ES2366152T3 - Tratamiento de cancer de mamíferos utilizando productos naturales o aceites esenciales o componentes de las especies de pistacia. - Google Patents
Tratamiento de cancer de mamíferos utilizando productos naturales o aceites esenciales o componentes de las especies de pistacia. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2366152T3 ES2366152T3 ES04022793T ES04022793T ES2366152T3 ES 2366152 T3 ES2366152 T3 ES 2366152T3 ES 04022793 T ES04022793 T ES 04022793T ES 04022793 T ES04022793 T ES 04022793T ES 2366152 T3 ES2366152 T3 ES 2366152T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cancer
- essential oil
- ding
- cells
- pistacia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 241000543704 Pistacia Species 0.000 title claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 12
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 title abstract description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 26
- 244000160949 Pistacia integerrima Species 0.000 claims abstract description 13
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 235000003445 Pistacia Nutrition 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 claims description 3
- 101100186820 Drosophila melanogaster sicily gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005428 Pistacia lentiscus Species 0.000 abstract description 38
- 240000006705 Pistacia terebinthus Species 0.000 abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 89
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 51
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 36
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 35
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 32
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 31
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 28
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 28
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 28
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 26
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 26
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 235000004768 Pistacia lentiscus Nutrition 0.000 description 15
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 15
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 14
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 13
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 13
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 13
- 229920000175 Pistacia lentiscus Polymers 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 6
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 5
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 5
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Natural products CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 5
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- KGEKLUUHTZCSIP-HOSYDEDBSA-N [(1s,4s,6r)-1,7,7-trimethyl-6-bicyclo[2.2.1]heptanyl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1C2(C)C KGEKLUUHTZCSIP-HOSYDEDBSA-N 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 3
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- 208000007416 Aberrant Crypt Foci Diseases 0.000 description 2
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 2
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 2
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 2
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940115397 bornyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N carene Chemical compound C1C(C)=CCC2C(C)(C)C12 BQOFWKZOCNGFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- XZRVRYFILCSYSP-OAHLLOKOSA-N (-)-beta-bisabolene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)[C@H]1CCC(C)=CC1 XZRVRYFILCSYSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-GFUGXAQUSA-N (-)-beta-caryophyllene Chemical group C1CC(/C)=C/CCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-GFUGXAQUSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 4-terpineol Chemical compound CC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WRYLYDPHFGVWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- -1 Carbon isoprenoids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 240000007857 Castanea sativa Species 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000279 Emilia sonchifolia Species 0.000 description 1
- 235000002139 Emilia sonchifolia Nutrition 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- GVVPGTZRZFNKDS-YFHOEESVSA-N Geranyl diphosphate Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/COP(O)(=O)OP(O)(O)=O GVVPGTZRZFNKDS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000006595 Griess deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019218 Mannose-6-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2C([NH2+]CC[NH3+])=CC=CC2=C1 MZNYWPRCVDMOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000008075 Pistacia terebinthus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003447 Pistacia vera Nutrition 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930003651 acyclic monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002841 acyclic monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- XZRVRYFILCSYSP-UHFFFAOYSA-N beta-Bisabolene Natural products CC(C)=CCCC(=C)C1CCC(C)=CC1 XZRVRYFILCSYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001862 carum carvi l. seed oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003609 chemorepellent Effects 0.000 description 1
- 239000002838 chemorepellent Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000021540 dietary phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000018927 edible plant Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N geranyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O GVVPGTZRZFNKDS-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- GAIBLDCXCZKKJE-UHFFFAOYSA-N isogermacrene D Natural products CC(C)C1CCC(C)=CCCC(=C)C=C1 GAIBLDCXCZKKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- ZQIOPEXWVBIZAV-ZKYCIREVSA-N lanostane Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@]2(C)CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 ZQIOPEXWVBIZAV-ZKYCIREVSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091006026 monomeric small GTPases Proteins 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012946 outsourcing Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 102000036213 phospholipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011000 phospholipid binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010071062 pinene cyclase I Proteins 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000722 protumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N trans-caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/22—Anacardiaceae (Sumac family), e.g. smoketree, sumac or poison oak
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un aceite esencial obtenido de una planta del género Pistacia seleccionada de P. vera y P. integerrima para fabricar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en mamíferos, incluyendo a los humanos, mediante la administración de una cantidad efectiva.
Description
Tratamiento de cáncer de mamíferos utilizando
productos naturales o aceites esenciales o componentes de las
especies de pistacia.
La presente invención hace referencia, en
general, a productos naturales terapéuticamente efectivos y
compuestos farmacéuticos que contienen aceite esencial vegetal de la
especie Pistacia, o componentes, para la prevención o el tratamiento
de cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, tales como por ejemplo
cáncer de mama.
Es conocido que la naturaleza representa una
gran fuente de medicamentos terapéuticamente activos (Buffoni 1996).
En efecto, el uso de plantas u otros productos naturales para
objetivos terapéuticos se remonta básicamente al comienzo de la
humanidad (Farnsworth 1985; Cragg 1997).
Las plantas, como todo lo demás, pueden
considerarse una mezcla de diferentes sustancias que a pesar de un
destino metabólico diversificado se mantienen en un equilibrio
perfecto. Varios medicamentos contienen principios activos con
diversas actividades farmacológicas, algunas de las cuales son
fundamentales para algún uso terapéutico específico. De este modo,
la fitoterapia no debería considerarse una cura alternativa, sino
más bien un sector importante de la farmacoterapia.
De hecho, los remedios fitoterapéuticos a menudo
se asocian a los medicamentos de síntesis que, en varios casos, son
sólo para completar terapias "naturales".
Los productos naturales representaron durante
tiempo una excelente fuente de medicinales para el tratamiento del
cáncer. Los antitumorales de origen natural que se utilizan con
éxito en la práctica clínica son por lo tanto varios y algunos de
ellos son muy bien conocidos tales como por ejemplo el taxol,
aislado de Taxus brevifolia; la vinicristina y la
viniblastina, aisladas de Vinca rosea; etopósido y
tenipósido, derivados semisintéticos de podofilotoxina, aislados de
Podophyllum peltatum. Los productos naturales, además, dada
su variedad estructural, continúan atrayendo el interés en el campo
antitumoral (Farnsworth 1990; Cragg 1999).
Entre los productos naturales vegetales que
tienen una potencial actividad farmacológica, los aceites
esenciales, mezclas puras de sustancias orgánicas, juegan un papel
central. Incluso en la misma especie la composición de un aceite
esencial es muy variable debido a la elevada sensibilidad vegetal a
diferentes condiciones climáticas. Los aceites esenciales
generalmente se obtienen mediante compresión o hidrodestilación. La
destilación en corriente de vapor es el método de extracción
utilizado más ampliamente. Dada la composición muy compleja de los
aceites esenciales y los muchos cambios cuantitativos que ocurren
durante el ciclo vegetativo de la planta, su caracterización es
bastante difícil.
El género Pistacia (Anacardaceae) incluye varias
especies y está constituida por matorrales o pequeños árboles,
arbustos con corteza resinosa.
Las especies encontradas en el área mediterránea
son:
- -
- P. vera
- -
- P. terebinthus
- -
- P. lentiscus.
El aceite obtenido por los frutos secos de
Pistacia vera se usa poco y está presente sólo en un número
limitado de preparados farmacéuticos, mientras que el aceite
esencial extraído de la resina del Pistacia terebinthus ha
demostrado ejercer una actividad antiinflamatoria significativa en
un modelo experimental de inflamación auricular en ratas
(Giner-Larza 2000). Desde luego mucho más utilizado
en su lugar es el medicamento llamado caucho o mastique de lentiscus
extraída del Pistacia lentiscus. Este se utiliza en píldoras
como expectorante, mientras que su actividad tónica y astringente es
explotada para el tratamiento de diarreas infantiles. El mastique
también es masticado por su ligera actividad antiséptica oral y a
veces es asociado también al alcanfor, la sandáraca y el bálsamo de
Perú para eliminar el mal aliento. El hallazgo de la resina
lentiscus en momias que datan hasta el siglo VII a.C. muestra que
los egipcios utilizaron esta sustancia para embalsamar los muertos
explotando su actividad antiséptica (Colombini
2000).
2000).
También es sabido que:
- \ding{51}
- el extracto de agua de Pistacia lentiscus, rico en potasio, sodio y magnesio, induce una actividad hipotensora en las ratas (Sanz 1987, 1988), probablemente debido a la presencia de n-butanólico y etilo en el extrac- to;
- \ding{51}
- el aceite esencial obtenido de la hidrodestilación de la resina de lentiscus ejerce una actividad antibacteriana in vitro más marcada hacia la bacteria gram+, respecto a la gram-. Identificar en el aceite esencial, una acción antibacteriana "natural" es de interés también porque podría reemplazar las sustancias conservantes, a menudo sospechosas de toxicidad, cancerogenicidad y teratogenicidad (Magiatis 1999);
- \ding{51}
- entre los varios extractos obtenidos por hojas de P. lentiscus criodesecadas, la decocción es el único que tiene in vitro, una buena actividad antibacteriana en cultivos de Staphylococcus aureus, Sarcina lutea y Escherichia coli y tiene una actividad antimicótica modesta, probada en cultivos celulares de Torulapsis glabrata y Candida parapsilosis;
- \ding{51}
- la resina del lentiscus, incluso cuando se usa en dosis bajas, actúa rápidamente contra la úlcera péptica gracias a su efectividad contra Helicobacter pylori (Huwez 1998, Marone 2001);
- \ding{51}
- el córtex y las hojas de Pistacia lentiscus se utilizan contra la diarrea y la gonorrea.
Los aceites esenciales del género Pistacia son
ricos en monoterpenos, que de hecho representan la mayor parte de
los componentes. Los monoterpenos son compuestos dietéticos no
nutritivos que se encuentran también en los aceites esenciales de
muchas plantas comestibles tales como cítricos, cerezas, menta
verde, eneldo, alcaravea, y otros. Sus funciones naturales pueden
ser como quimiotácticos o quimiorepelentes, ya que son responsables
en gran parte de la fragancia agradable de la planta. Estos simples
carbono isoprenoides 10 son derivados de la vía mevalonato en
plantas pero no son producidos en mamíferos. Por ejemplo, en la
menta verde y otras plantas, el d-limoneno es
formado por la ciclización de geranilpirofosfato por la enzima
limoneno sintasa (Croteau 1987). El limoneno entonces sirve como un
precursor para otros monoterpenos monocíclicos vegetales tales como
la carvona, el carveol y el perilil alcohol (Elson 1994).
Los efectos antitumorales de los monoterpenos
dietéticos se consiguen con poca o ninguna toxicidad del huésped
(Elson 1994, Crowell 1994 a, b, Evans 1995). Un número de
monoterpenos dietéticos tiene actividad antitumoral, exhibiendo no
sólo la capacidad de prevenir la formación o el progreso del cáncer,
sino de remitir tumores malignos existentes. El limoneno y el
perilil alcohol tienen una actividad quimiopreventiva bien
establecida contra muchos tipos de cáncer. De hecho, el
d-limoneno tiene una amplia gama de actividades
antitumorales (Elson 1994, Crowell 1994). El limoneno dietético
reduce la incidencia de linfomas espontáneos en ratones p53^{-/-}
(Hursting 1995). Además, el limoneno tiene una actividad
quimiopreventiva contra cánceres espontáneos y químicamente
inducidos de mama, piel, hígado, pulmón, y preestómago en roedores,
así como cáncer de mama oncogen ras inducido en ratas (Gould 1994).
Además, cuando se administra bien en forma pura, bien como aceite de
cáscara de naranja (95% d-limoneno), el limoneno
inhibe el desarrollo de cánceres químicamente inducidos de mama
(Elegbede 1984, Elson 1988, Maltzman 1989, Wattenberg 1983), de piel
(Elegbede 1986 a), de hígado (Dietrich 1991), de pulmón y
preestómago (Wattenberg 1989, 1991) en roedores (revisado en Crowell
y Gould 1994, Elson y Yu 1994, Elson 1995). En modelos de
carcinogénesis mamaria en ratas, los efectos quimiopreventivos del
limoneno son evidentes durante la fase de iniciación de
7-12 dimetilbenz(a)antraceno
(DMBA)^{2} - cáncer inducido (Elson 1988) y durante la fase
de promoción de cánceres inducidos por DMBA y nitrosometilurea
(NMU), (Elson 1988, Matzman 1989). Kawamori et al. (1996)
informaron de que el desarrollo de focos de cripta aberrante
inducidos por azoximetano en el colon de ratas se redujo
significativamente cuando se les administró 0,5% de limoneno en el
agua para beber. Un ensayo clínico de fase I comprobando la
actividad quimioterapéutica del limoneno contra el cáncer está en
progreso (McNamee
1993).
1993).
El aceite de semilla de alcaravea, y su
principal monoterpeno, carvona, previenen el desarrollo del
carcinoma químicamente inducido de pulmón y preestómago cuando se
administra antes del carcinógeno (Wattenberg 1989). Además, el
carveol (Crowell 1992) y el mentol (Russin 1989) tienen actividad
quimiopreventiva contra el cáncer de mama inducido por DMBA en ratas
cuando se suministran como el 1% de la dieta sólo durante la fase de
iniciación. El geraniol, un monoterpeno dietético acíclico, tiene
actividad antitumoral in vivo contra la leucemia murina,
hepatoma y células melanoma (Shoff 1991, Yu 1995) cuando se
administra antes y después del trasplante de célula tumoral.
Además, muchos estudios animales han mostrado
que el perilil alcohol es un agente quimioterapéutico muy potente
contra varios tipos de cáncer, incluyendo el pancreático, el de mama
y el de hígado (Crowell 1999) y que tiene actividad quimiopreventiva
de fase de promoción contra el cáncer de hígado inducido en ratas
(Mills 1995) y que es muy efectivo para prevenir recurrencias
tumorales o tumores secundarios en animales tratados con un régimen
de quimioterapia (Haag 1994). El perilil alcohol tiene actividad
quimioterapéutica contra el cáncer pancreático en dosis que causan
poca toxicidad para el huésped (Stark 1995). El perilil alcohol
redujo el crecimiento de tumores pancreáticos trasplantados en
hámsteres a menos de la mitad que el de los controles. Además, una
porción significativa de tumores pancreáticos tratados con perilil
alcohol fueron completamente remitidos, mientras que ninguno de los
tumores de control regresionaron (Stark 1995). La quimioterapia con
perilil alcohol también reduce la tasa de crecimiento de carcinomas
prostáticos trasplantados en ratas desnudas (Jeffers 1995). De esta
forma, los monoterpenos tienen actividad quimitoerapéutica contra un
número de tipos sólidos, incluyendo el cáncer pancreático, uno de
los más refractarios de todos los cánceres humanos a terapias de
cáncer disponibles. La eficacia de la quimioterapia con perilil
alcohol contra el cáncer humano se probará en los próximos ensayos
clínicos de fase 1 (Phillips 1995).
Tanto el limoneno (Elegbede 1986 b, Haag 1992) y
el perilil alcohol (Haag 1994) tienen actividad quimioterapéutica
contra tumores mamarios en ratas, provocando la completa regresión
de >80% de tumores mamarios inducidos por DMBA o NMU establecidos
con limoneno y el aromatasa inhibidor
4-hidroxiandrostenodiona fue más efectivo que
cualquiera de los medicamentos por sí sola.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Varios mecanismos de acción pueden explicar las
actividades quimioterapéuticas de los monoterpenos. Los efectos
quimiopreventivos bloqueadores del limoneno y otros monoterpenos
durante la fase de iniciación de la carcinogénesis mamaria
probablemente son debidos a la inducción de enzimas
carcinogen-metabolizantes de fase II, resultando en
la desintoxicación carcinogénica. La actividad quimiopreventiva
supresora de tumores de la fase post iniciación de los monoterpenos
puede ser debida en parte a la inhibición de la isoprenilación de
pequeñas proteínas G asociadas al crecimiento celular tales como p21
ras por limoneno, perilil alcohol, y sus metabolitos (Crowell 1991,
1994). Esta inhibición ocurre al nivel de las proteínas prenil
transferasas. Además, el perilil alcohol afecta la vía mevalonato
inhibiendo la biosíntesis ubiquinona así como la conversión de
latosterol en colesterol (Ren 1994). La quimioterapia de tumores
mamarios químicamente inducidos con monoterpenos resulta en la
rediferenciación del tumor (Haag 1992). En los tumores mamarios
tratados con limoneno la expresión del receptor del factor de
crecimiento II de tipo
manosa-6-fosfato-insulina
y el factor de crecimiento transformador \beta1 se aumentan en los
tumores regresivos diferenciados es, pero no en el pequeño número de
tumores que no responden al limoneno (Jirtle 1993). Además, los
efectos antitumorales de monoterpenos dietéticos se consiguen con
poca o ninguna toxicidad del huésped (Elson 1994, Crowell 1994, a,
b, Evans 1995). En resumen, una variedad de monoterpenos dietéticos
han demostrado ser efectivos en la quimioprevención y quimioterapia
del cáncer. Ahora la investigación de monoterpenos progresa hacia
ensayos clínicos humanos para la actividad quimioterapéutica. Los
monoterpenos poseen también muchas características de agentes
quimiopreventivos ideales, a saber, eficaz actividad antitumoral,
disponibilidad comercial, bajo coste, biodisponibilidad oral, baja
toxicidad y nuevos mecanismos de acción diferentes a los de los
medicamentos quimioterapéuticas convencionales contra el cáncer,
haciendo que sea factible empezar a considerarlos para las pruebas
de quimioprevención en el cáncer humano (Crowell 1996).
Varios estudios se han realizado con el objetivo
de identificar la composición química del aceite obtenido de las
hojas de P. lentiscus. Concluyendo que según el área
geográfica de origen los diversos aceites están caracterizados por
un monoterpeno inusual, el mirceno está presente en particular en
19-25% en el aceite que viene de España y Sicilia
(Calabro 1974, Boelens 1991) a partir del análisis de los estudios
realizados en la literatura; el \alpha-pineno está
presente en el 16% en los que vienen de Francia (Buil 1975); el
terpeno-4-ol está presente en el 22%
del aceite que viene de Cerdeña (Castola 2000) y
\delta-3-careno en el aceite de
Egipto 65% (De Pooter 1991). Los miembros presentes en menor
cantidad son unos pocos sesquiterpenos, lo que:
D-germacreno (9%) (Boelens 1991),
\beta-cariofileno (3,5-9%) (Buil
1975, Boelens 1991), \delta-cadineno y
\alpha-cadinolo (6% de todos) (Buil 1975), el
\beta-bisaboleno,
\beta-burboneno y óxido de cariofileno (alrededor
del 3-4% de todos) (De Pooter 1991). Las
concentraciones de los monoterpenos, además, cambian
significativamente si el aceite es obtenido de la fruta. En
particular, comparando dos aceites, uno viniendo de España (Boelens
1991) y uno de Australia (Wyllie 1990), se obtiene, que componente
hay más, respectivamente mirceno (72 y 39%),
\alpha-pineno (10 y 28%) y el limoneno (87 y
11%).
Los aceites obtenidos para hidrodestilación por
el mastique que viene de España y Grecia en su lugar están
caracterizados por un elevado contenido de
\alpha-pineno (65-86%) y un bajo
contenido de mirceno (3-25%) (Scurbis 1975,
Papageorgiou 1981; Katsiotis 1984; (Boelens 1991).
De interés particular es el trabajo de Magiatis
y coll. (1999) quienes, utilizando cromatografía de gas y
espectroscopia de masas, identificaron 69 miembros de treoles
esenciales de P. lentiscus, variedad chia, obtenidos
respectivamente a partir de las hojas, las ramas y el mastique.
GR 1 003 868 muestra el uso de un producto que
deriva de la planta Pistacia lentiscus variedad chia de la
familia Anacardiaceae como un antioxidante, como inductor
cicatrizante y como citostático.
WO 03/092712, que es citada como técnica
anterior según el artículo 54 (3) EPC, muestra la actividad
citostática o citotóxica del Pistacia lentiscus variedad
chia.
Karpozilos A et al., "El tratamiento de
cáncer en la antigüedad griega", European Journal of Cancer,
Pergamon Press, Oxford, GB, volumen 40, nº 14, Septiembre 2004,
páginas 2033-2040, que es citado como técnica
anterior según el artículo 54 (3) EPC, que muestra que Archígenes de
Apameia, Galeno de Pergamo y Oribasio de Pérgamo informaron del uso
de P. terebinthus en el tratamiento del cáncer.
La presente invención trata del uso de productos
naturales de Pistacia o aceites esenciales y/o componentes,
naturales o sintéticos o mezclas o derivados, y posiblemente otros
productos naturales suyos relacionados para la prevención y el
tratamiento del cáncer. En particular la presente invención hace
referencia al uso de lo mencionado anteriormente, bien mediante
administración oral o parenteral, también como adyuvante en
combinación con otras curas, en régimenes preventivos o terapéuticos
dirigidos hacia la inhibición del crecimiento celular o a matar
células tumorales en humanos y otras especies animales.
Objetos adicionales y ventajas esperadas de la
presente invención se establecerán en parte en la descripción que
sigue, o pueden aprenderse practicando o utilizando la presente
invención.
Los objetos y las ventajas pueden ser realizados
o conseguidos mediante las características y combinaciones
particularmente citadas en las reivindicaciones anexadas.
Debe entenderse que en la descripción general
anterior y la siguiente descripción detallada proveen la base
experimental para la invención, son ejemplares y explicativas sólo y
no han de verse como restrictivas de la invención tal y como se
reivindica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra el efecto citotóxico del
aceite de Lentiscus de Portugal.
Las figuras 2a, 2b, y 2c muestran el efecto
citotóxico de componentes de aceite único.
La figura 3 muestra el efecto citotóxico de DM1C
en células MCF-7.
La figura 4 muestra el efecto citotóxico de
DM2A1 en células 2008 y LoVo.
La figura 5 muestra el efecto citotóxico de DM3Z
en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 6 muestra el efecto citotóxico de DMF1
en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 7 muestra el efecto citotóxico de DMP
en células 2008.
La figura 8 muestra el efecto citotóxico de DMG2
en células LoVo.
La figura 9 muestra el efecto citotóxico de DM3P
en células LoVo
La figura 10 muestra el efecto citotóxico de
DM72 en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 11 muestra el efecto citotóxico de
DM2Z en células 2008.
La figura 12 muestra el efecto citotóxico de
DM1Z en células 2008 y LoVo.
La figura 13 muestra el efecto citotóxico de
DMF3 en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 14 muestra el efecto citotóxico de
DMV2X en células LoVo.
La figura 15 muestra el efecto citotóxico de
DMV5X en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 16 muestra el efecto citotóxico de
DM4a en células LoVo.
La figura 17 muestra el efecto citotóxico de
DM4p en células 2008 y LoVo.
La figura 18 muestra el efecto citotóxico de
DM5a en células 2008.
La figura 19 muestra el efecto citotóxico de
DM4C en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 20 muestra el efecto citotóxico de DMK
en células 2008.
La figura 21 muestra el efecto citotóxico de
DMF2 en células MCF-7, 2008 y LoVo.
La figura 22 muestra el efecto citotóxico de
DM1P en células MCF-7.
La figura 23 muestra el efecto citotóxico de
DMG1 en células MCF-7 y 2008.
La figura 24 muestra el efecto citotóxico de
DM2C en células LoVo.
La figura 25 muestra el efecto citotóxico de
DM3C en células LoVo.
La figura 26 muestra el efecto citotóxico de
DM2P en células LoVo.
La figura 27 muestra el efecto citotóxico de
DM1S en células MCF-7.
La figura 28 muestra el efecto citotóxico de
DMNP en células 2008 y LoVo.
La figura 29 muestra resultados del análisis
citofiuorimétrico.
La figura 30 muestra una evaluación de la
concentración de nitrito.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención hace referencia al uso
para fabricar un medicamento para tratar o prevenir cáncer en
mamíferos, incluyendo humanos, que comprende la administración de
una cantidad efectiva de un aceite esencial obtenido de una planta
del género Pistacia seleccionada de P. vera y P.
integerrima.
La presente invención también hace referencia al
uso de acetato de bornilo para fabricar un medicamento para tratar
el adenocarcinoma de colon y ovarios.
"Productos obtenidos de una planta del género
Pistacia" tal y como se usa en la presente especificación y
reivindicaciones, significa cualquier parte de una planta del género
Pistacia, tal como hojas, ramitas, semillas, raíces, frutos,
agallas, bayas, ramas, flores, y cualquier producto natural de una
planta del género Pistacia, tales como resinas, productos obtenidos
de una planta del género Pistacia por cualquier técnica, por ejemplo
pero no limitado a la extracción, el molido, o tratamientos
químicos, físicos o físico-químicos.
"Planta del género Pistacia" tal y como se
utiliza en la presente especificación y reivindicaciones significa
una de la especia P. vera y P. integerrima. En un
ejemplo de realización de la presente invención, la planta del
género Pistacia es de origen europeo y asiático.
En particular la presente invención hace
referencia al uso de los aceites esenciales mencionados
anteriormente, mediante administración oral o parenteral, también
como adyuvante en combinación con otras curas en regímenes
preventivos y terapéuticos dirigidos hacia la inhibición del
crecimiento celular o para matar células tumorales en humanos y
otras especies animales.
Las características y ventajas de la presente
invención resultarán aparentes de forma más clara apreciadas a
partir de la siguiente descripción de datos experimentales que
indican la actividad antitumoral in vitro de los aceites
esenciales extraídos de varias especies de Pistacia.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partes aéreas (hojas y ramitas, ramas,
frutos, frutos secos, semillas, flores y agallas) de las plantas se
recolectaron en diferentes estaciones y a varias horas del día en
tres regiones italianas diferentes: Veneto (P. terebinthus);
la Toscana (P. lentiscus); Sicilia (P. vera). Otras
muestras se recolectaron fuera de Italia: una de las muestras de
P. lentiscus se recogió en Portugal, mientras que las plantas
de P. integerrima se recolectaron en Nepal.
Las partes de planta en la mayoría de los casos
se recolectaron y luego se enjuagaron, secaron y congelaron a -21ºC
dentro de las tres horas a partir de su recolección. El material fue
entonces hidrodestilado a los pocos meses. El material vegetal
expuesto a la hidrodestilación consistió en hojas, flores, frutos,
ramas, agallas y frutos secos de P. terebinthus, P. lentiscus, P.
vera y/o P. integerrima. Las muestras se lavaron y
secaron con cuidado y se preservaron a baja temperatura (-21º) para
mantener su composición fitoquímica inalterada hasta el momento de
la destilación. Todas las muestras, antes a de ser expuestas a
destilación, fueron picadas para obtener el máximo rendimiento de
extracción y hacer
el proceso de difusión de la esencia más fácil (Boelens 1991, De Pooter 1991, Magiatis 1999, Papageorgiu 1981).
el proceso de difusión de la esencia más fácil (Boelens 1991, De Pooter 1991, Magiatis 1999, Papageorgiu 1981).
\vskip1.000000\baselineskip
El equipo utilizado para la extracción de los
aceites esenciales consistió en un contenedor de acero inoxidable
(10 l), en el que se añadió 1750 ml de agua destilada, separada del
medicamento picado por una rejilla de acero, para evitar el contacto
directo del medicamento con el agua de extracción. La muestra es
compactada por otra rejilla para evitar el manejo del medicamento
durante el procedimiento de extracción y al mismo tiempo dejar que
el vapor de agua fluya libremente hacia abajo. Hasta este punto el
contenedor de acero está cerrado. La caldera está equipada con un
termómetro, para poder comprobar en todo momento de la destilación
la temperatura en la caldera, y también está conectado a una columna
de destilación en acero, que lleva un refrigerante a la extremidad
superior, siempre en acero, con agua corriente refrigerante. El agua
en el contenedor de gama a la ebullición desarrolla vapor que yendo
más allá de la rejilla, solapa el medicamento y extrae las esencias
contenidas, yendo más allá de la rejilla, el vapor es dirigido a lo
largo de la columna de destilación y condensado en el refrigerante;
la mezcla de agua-esencias a este punto es recogida
en un cilindro graduado que contiene algún éter etílico para
disolver el aceite esencial extraído por el vapor, que por su
naturaleza liofílica, presenta una mayor afinidad para el solvente.
La fase orgánica es entonces tratada con natrium sulfato anhidro,
filtrada y evaporada (Boelens 1991, De Pooter 1991, Magiatis 1999,
Papageorgiou 1981). La destilación normalmente duró hasta cuatro
horas con calentamiento constante; el peso inicial medio de la
muestra fue: hojas (450 g), ramas (250 g), bayas (100 g), flores
(270 g). El rendimiento para las diversas partes de la planta,
expresada como porcentaje del peso inicial mojado fue: hojas
(0,05%), ramas (0,06%), bayas (0,11%), flores (0,08%), agallas
(0,40%).
La composición química de los aceites esenciales
obtenidos por P. lentiscus, P. terebinthus, P. vera y P.
integerrima fue determinada mediante análisis gascromatográfico
acoplado a un especio fotómetro de masa detector (GC/MS) utilizando
un sistema operativo Hewlett-Packard
6890-5973 en modalidad provista El (ionización
electrónica con potencial 70 eV), equipado con columna capilar
HP-5 MS (30 m x 0,25 mm), con grosor de la película
igual a 0,25 m, fase estacionaria de polidimetil siloxano al 95%. Se
operó aplicando un programa de temperatura empezando de 60ºC para
los primeros tres minutos subiendo hasta 280º con una velocidad de
3ºC/min. durante 5 minutos; el Injector se mantuvo a 200ºC. El
espectro obtenido se comparó con los espectros de masa de Wiley
(Boelens 1991, De Pooter 1991, Magiatis 1999, Papageorgiou
1981).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de muestras: la solución madre de
aceites esenciales (9%) se preparó en DMSO (1%) y en medio de
cultivo (90%). Todos los procedimientos se realizaron bajo
condiciones estériles. Antes de cada experimento las soluciones
madre se diluyeron con medio de crecimiento y se usaron
inmediatamente.
Líneas celulares: la toxicidad se evaluó
en tres líneas celulares de adenocarcinoma humano: ovárico (2008),
mama (MCF-7), colon (LoVo).
La línea celular de adenocarcinoma ovárico
humano 2008, amablemente suministrado por el profesor G. Marveti
(Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Modena) y fue
mantenido en RPMI 1640 medio suplementado con 10% FCS (suero fetal
de ternera) inactivado por calor, 1% antibióticos (todos lo
productos de Biochrom KG Seromed, Berlín) y 1% 2 mM glutamina
(Merck).
Las líneas celulares de adenocarcinoma de mama
humano MCF-7, suministradas por el instituto de
Zooprofilaxis experimental de Lombardía y Emilia (Brescia, Italia),
fueron cultivados en MEM con sales de Eagle, más diez 10% de suero
fetal de ternera inactivado por calor, 1% antibióticos y piruvato
sódico (todos productos de Biochrom KG Seromed), 1% 200 mM glutamina
(Merck).
La línea celular de adenocarcinoma de colon
humano LoVo, amablemente suministrado por el Dr. G. Toffoli, Centro
de Referencia Oncológico, Aviano, Italia. La línea celular fue
cultivada en Ham's F12 con la adición de 10% de suero fetal de
ternera inactivado por calor, 1% glutamina 200 mM (Merk), y 1%
piruvato sódico (Seromed Biochrom KG, Berlín).
Citotoxicidad: las células (1x10^{5}
células/ml) fueron sembradas en placas de tejido de 96 pocillos
(Falcon) y tratadas 24 horas después con cada aceite esencial a
diferentes concentraciones. Después de tres horas de exposición, el
medio fue descartado, las placas fueron lavadas con PBS estéril y
luego añadidas con medio de crecimiento.
El efecto citotóxico fue evaluado mediante sales
de tetrazolio ensayo de reducción (MTT) después de 21 horas de
incubación. Una cantidad de 20 \muL de solución MTT (5 mg/ mL en
PBS) se añadió a cada pocillo, y placas fueron incubadas durante 4
horas a 37ºC. Se añadió DMSO (150 \muL) a todos los pocillos y se
mezcló concienzudamente para disolver los cristales azul oscuro. La
absorbancia se midió en un lector de placa de microcultivo (Titertek
Multiscan) utilizando una longitud de onda de ensayo de 570 nm y una
longitud de onda de referencia de 630 nm.
Análisis estadístico: el IC_{50} se
determinó mediante análisis de regresión lineal, después de
transformación logit (Rodbard 1975) y la curva de
respuesta-dosis más adecuada fue elaborada por
Software "GraphPad Prism Version 3.0". Para cada ensayo los
experimentos se realizaron por triplicado y cada aceite esencial fue
probado por triplicado en tres líneas celulares diferentes.
Ensayo nitrito: la concentración de
nitrito en el medio de cultivo se midió como un indicador de
producción de óxido nítrico utilizando reacción Griess. Cien
microlitros de cada sobrenadante se mezclaron con el mismo volumen
de reactivo Griess A (1% sulfanilamida en 5% de ácido fosfórico) y
después de diez minutos, se añadió 100 ml de reactivo Griess B (0,1%
diclorhidrato de naftiletilendiamina en agua). Después de 15 minutos
la absorbancia de la mezcla se determinó en 543 nm.
Citofluorimetría: las células se
recogieron y enjuagaron dos veces con PBS frío y luego se
resuspendieron en tampón de unión 1X a una concentración de 1 x 106
células/ml. Transferencia de 100 \mul de la solución (1 x 105
células) a un tubo de cultivo de 5 ml. 5 \mul de Annexin
V-FITC y 5 \mul de PI fueron añadidos. Las células
son agitadas suavemente en un vórtex e incubadas durante 15 minutos
a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad. 400 \mul de tampón
de unión 1X fueron entonces añadidos a cada tubo y muestras
analizadas por citometría de flujo al cabo de una hora. Annexin V es
una proteína de unión de fosfolípidos dependiente
35-36 kDa Ca2+ que tiene una elevada afinidad para
el PS, y se enlaza con células con PS expuesto. Anexin V puede ser
conjugado a fluorocromos tales como Yoduro de Propidio (PI). Este
formato retiene su elevada afinidad para el PS y de este modo sirve
como una sonda sensible para el análisis de flujo citométrico de
células que están experimentando apoptosis. Puesto que la
externalización del PS ocurre en las fases tempranas de apoptosis,
la coloración Annexin V-FITC puede identificar la
apoptosis en una fase más temprana que los ensayos basados en
cambios nucleares tales como fragmentación de ADN. La coloración
Annexin V-FITC precede la pérdida de integridad de
membrana que acompaña a las últimas etapas de la muerte celular que
resulta de los procesos apoptóticos o necróticos. Por lo tanto, la
coloración con Annexin V-FITC es utilizada
típicamente junto con un colorante vital tal como Yoduro de Propidio
para permitir al investigador identificar células apoptóticas
tempranamente (Annexin V-FITC positivo, PI
negativo). Por ejemplo, células que son viables son Annexin
V-FITC y PI negativo; células que están en apoptosis
temprana son Annexin V-FITC positivo y PI negativo;
y células que están en apoptosis tardía o ya muertas son tanto
Annexin V-FITC como PI positivo. Este ensayo no
distingue per se entre células que ya han sufrido muerte
apoptótica y las que han muerto como resultado de una vía necrótica
porque en cada caso, las células muertas colorearán tanto con
Annexin FITC como con PI. Sin embargo, cuando la apoptosis es medida
con el tiempo, las células pueden a menudo ser rastreadas de Annexin
V-FITC y PI negativo (viable, o apoptosis no
medible), a Annexin V-FITC positivo y PI negativo
(apoptosis temprana, la integridad de membrana está presente) y
finalmente a Annexin V-FITC y PI positivo (apoptosis
de etapa final y muerte). El movimiento de células a través de estas
tres etapas sugiere la apoptosis. En contraste, una única
observación indicando que las células son tanto Annexin
V-FITC como PI positivas por sí misma revela menos
información acerca del proceso mediante el cual las células
sufrieron la muerte.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Annexin V-FITC
- 2.
- Yoduro de Propidio
- 3.
- 10X Annexin V tampón de unión
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Lavar las células dos veces con PBS frío y luego resuspender las células en tampón de unión 1X a una concentración de 1 x 106 células/ml.
- 2.
- Transferir 100 \mul de la solución (1 x 105 células) a un tubo de cultivo de 5 ml.
- 3.
- Añadir 5 \mul de Annexin V-FITC y 5 \mul de PI.
- 4.
- Mezclar suavemente las células e incubar durante 15 minutos a temperatura ambiente (25ºC) en la oscuridad.
- 5.
- Añadir 400 \mul de tampón de unión 1X a cada tubo. Analizar mediante citometría de flujo al cabo de una hora.
- Los resultados se muestran en la tabla 1a, Tabla 1b y Tabla 1c.
- Los resultados mostrados en la tabla 1a y tabla 1b no hacen referencia a la invención reivindicada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
A continuación hay algunos ejemplos de
resultados obtenidos evaluando la citotoxicidad de diversos aceites
esenciales contra las líneas celulares tumorales seleccionadas
(MCF-7, LoVo y 2008) y mostraron que el aceite de
las hojas del P. lentiscus portugués (véase tabla 1 a para la
composición) fue activo para inducir un efecto citotóxico (Figura 1)
con IC_{50} de 248 (242,3-255,7) \mug/ml en
células MCF-7, 181,5 (166,5-197,7)
\mug/ml en células 2008 y 181,4 (163,7-201,3)
\mug/ml en células LoVo. El efecto citotóxico también fue ensayado
utilizando algunos de los componentes únicos del aceite y el único
componente testado activo, en nuestras condiciones experimentales,
fue acetato de bornilo (figura 2), pero cuando este compuesto se
utilizó a la concentración equivalente del aceite, resultó inactivo
(figura 2). Entre los componentes únicos testados, el limoneno, que
ha sido informado en la literatura como que tiene efectos
antitumorales, no demostró ser activo en nuestras condiciones
experimentales.
Otros resultados mostraron que los aceites
esenciales de Pistacia fueron capaces de reducir el crecimiento
celular. En particular, DM1C (aceite extraído de una muestra de
hojas de P. lentiscus) resultó activo para inducir la
citotoxicidad en líneas celulares MCF-7 con
IC_{50} de 239,8 (137,5-418,3) \mug/ml (figura
3). DM2A1 (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad tanto en
líneas celulares 2008 como LoVo con IC_{50} de 220,4
(107,0-454,2) \mug/ml y 398,8
(368,3-431,8) \mug/ml, respectivamente (Fig. 4)
DM3Z (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad tanto en
líneas celulares MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de
707,5 (613,1-816,4) \mug/ml, 412,1
(330,4-514,0) \mug/ml y 460,2
(350,1-604,7) \mug/ml, respectivamente (Fig. 5).
DMF1 (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad tanto en
líneas celulares MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de
499,4 (447,9-556,9) \mug/ml, 667,2
(494,3-900,7) \mug/ml y 452,0
(403,1-506,9) \mug/ml, respectivamente (Fig. 6).
DMP (aceite extraído de de una muestra de bayas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares 2008 con IC_{50} de 519,4
(439,3-614,1) \mug/ml (Fig 7). DMG2 (aceite
extraído de una muestra de bayas de P. lentiscus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares LoVo con
IC_{50} de 407,5 (371,3-447,1) \mug/ml (Fig 8).
DM3P (aceite extraído de una muestra de bayas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares LoVo con IC_{50} de 539,3
(475,0-621,3) \mug/ml (Fig. 9). DM72 (aceite
extraído de una muestra de ramas de P. lentiscus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares
MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de 356,1
(295,1-429,7) \mug/ml, 388,0
(334,6-450,0) \mug/ml y 369,1
(334,1-407,7) \mug/ml, respectivamente (Fig. 10).
DM2Z (aceite extraído de una muestra de ramas de P.
lentiscus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares 2008 con IC_{50} de 375,7
(201,1-702,0) \mug/ml (Fig. 11).
DM1Z (aceite extraído de una muestra de hojas de
P. terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad
tanto en líneas celulares 2008 como LoVo con IC_{50} de 411,7
(336,4-462,5) \mug/ml y 439,9
(311,5-621,2) \mug/ml, respectivamente (Fig. 12).
DMF3 (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de
501,2 (429,6-584,7) \mug/ml, 464,1
(384,0-560,9) \mug/ml y 464,4
(421,9-511,3) \mug/ml, respectivamente (Fig. 13).
DMV2X (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares LoVo con IC_{50} de 427,6
(411,7-444,2) \mug/ml (Fig. 14). DMV5X (aceite
extraído de una muestra de hojas de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares
MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de 392,0
(357,1-430,4) \mug/ml, 325,0
(238,9-442,1) \mug/ml y 410,1
(383,4-438,6) \mug/ml, respectivamente (Fig. 15).
DM4a (aceite extraído de una muestra de hojas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares LoVo con IC_{50} de 406,7
(367,2-450,4) \mug/ml (Fig. 16). DM4p (aceite
extraído de una muestra de hojas de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad tanto en líneas celulares 2008
como LoVo con IC_{50} de 398,0 (367,0-431,5)
\mug/ml y 400,4 (270,0-593,6) \mug/ml,
respectivamente (Fig. 17). DM5a (aceite extraído de una muestra de
hojas de P. terebinthus) resultó activo para inducir la
citotoxicidad en líneas celulares 2008 con IC_{50} de 371,5
(292,0-472,8) \mug/ml (Fig. 18). DM4C (aceite
extraído de una muestra de hojas de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares
MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de 572,6
(424,8-771,8) \mug/ml, 509,2
(428,9-604,4) \mug/ml y 394,2
(275,7-563,7) \mug/ml, respectivamente (Fig. 19).
DMK (aceite extraído de una muestra de bayas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares 2008 con IC_{50} de 557,8
(487,8-637,8) \mug/ml (Fig. 20). DMF2 (aceite
extraído de una muestra de bayas de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares
MCF-7, 2008 y LoVo con IC_{50} de 512,9
(323,6-812,9) \mug/ml, 453,2
(403,7-508,7) \mug/ml y 411,8
(276,4-613,6) \mug/ml, respectivamente (Fig. 21).
DM1P (aceite extraído de una muestra de agallas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares MCF-7 con IC_{50} de 254,9
(243,3-267,1) \mug/ml (Fig. 22). DMG1 (aceite
extraído de una muestra de agallas de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares
MCF-7 y 2008 con IC_{50} de 503,3
(470,9-537,9) \mug/ml y 591,9
(509,2-688,0) \mug/ml, respectivamente (Fig. 23).
DM2C (aceite extraído de una muestra de flores de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares LoVo con IC_{50} de 441,0
(404,4-481,0) \mug/ml (Fig. 24). DM3C (aceite
extraído de una muestra de flores de P. terebinthus) resultó
activo para inducir la citotoxicidad en líneas celulares LoVo con
IC_{50} de 345,2 (297,8-400,1) \mug/ml (Fig.
25). DM2P (aceite extraído de una muestra de ramas de P.
terebinthus) resultó activo para inducir la citotoxicidad en
líneas celulares LoVo con IC_{50} de 405,6
(355,5-462,7) \mug/ml (Fig. 26).
DM1S (aceite extraído de una muestra de frutos
secos de P. vera) resultó activo para inducir la
citotoxicidad en líneas celulares MCF-7 con
IC_{50} de 280,8 (252,4-312,3) \mug/ml (Fig.
27).
DMNP (aceite extraído de una muestra de agallas
de P. integerrima) resultó activo para inducir la
citotoxicidad tanto en líneas celulares 2008 como LoVo con IC_{50}
de 359,0 (328,1-392,9) \mug/ml y 444,7
(418,3-472,8) \mug/ml, respectivamente (Fig.
28).
Sólo DM1S y DMNP son aceites utilizados en la
invención reivindicada.
Las actividades de DM2A1, DM1Z, DM3Z, así como
la del aceite de Portugal también fueron testadas con dos ensayos
citofluorimétricos para analizar la naturaleza de la muerte celular
(Annexin V más Yoduro de Propidio; producción NO), que resultaron
mayoritariamente en muerte apoptótica para todos los aceites.
Los ensayos citofluométricos indicaron un efecto
citotóxico con los mismos aceites fig. 29-30.
Los resultados obtenidos evaluando la
concentración de nitrito en el medio de cultivo de células 2008
tratado para 1,5 y 3 h con DM2A1, DM1Z y DM3Z indicaron la
activación de mecanismos apoptóticos. Debería señalarse que estos
resultados estuvieron de acuerdo también con los estudios
citotóxicos, de hecho aumentando el NO detectado en medio,
aumentando el efecto citotóxico: DM2A1 fue el aceite más citotóxico
en células 2008 y fue capaz de inducir la mayor producción de
NO.
\vskip1.000000\baselineskip
\ding{226}Boelens M. H.,
Jemenez R. Chemical composition of the essential oil from the
gum and various parts of Pistacia lentiscus L. (Mastic Giim
Tree). Flav. Fragr. J., 6:271-275,
1991.
\ding{226}Buffoni F. La natura come
fonte inesauribile di farmaci. Acta Phytotherapeutica., 2,
3-6, 1996.
\ding{226}Buil P. et al.
Contribution à la connaissance de la composition chimique de
l'essence de lentisque de Provence. Riv. Ital. EPPOS Cosmet
Aerosol., 56:245-252, 1975.
\ding{226}Calabro G., Curro P.
Costituenti degli oli essenziali Nota IV. Essenza di. lentisco.
Essence Deriv. Agrum., 44:82-92,
1974.
\ding{226}Castola V. et al.
Intraspecific chemical variabilità of the essential oil of
Pistacia lentiscus L. from Corsica. Biochem. System.
Ecol., 28:79-88, 2000.
\ding{226}Chander S. K.,
Lansdown A. G. B., Luqmani Y. A., Gomm J. J.,
Coope R. C., Gould M. N. & Coope R. C.
Gould M. N. & Coombes R. C. Effectiveness of
combined limonene and 4-hydroxyandrostenedione in
the treatment of NMU-induced rat mammary tumors.
Br. J. Cancer., 69:879-882.
\ding{226}Colombini M. P. et
al. Characterization of the balm of an Egyptian mummy from the
seventh century B.C. Studies in Conservation.,
45:19-29, 2000.
\ding{226}Conner D. E.,
Beuchat L. R. Sensitivity of heat stressed yeasts to
essential oils of plants. Appl. Environ. Microbiol,
47:229-233, 1984.
\ding{226}Cragg G. M. et al.
Natural products in drug discovery and development. J. Nat
Prod., 60:52-60, 1997.
\ding{226}Cragg G. M., Newman
D. J. Discovery and development of antineoplastic agents from
natural sources. Cancer Invest, 17:153-163,
1999.
\ding{226}Croteau R. Biosynthesis and
catabolism of monoterpenoids. Chem. Rev.,
87:929-954, 1987.
\ding{226}Crowell P. L.,
Kennan W. S., Haag J. D., Ahmad S.,
Vedejs E. & Gould M. N. Chemoprevention of mammary
carcinogenesis by hydxoxylated derivatives of d-limonene.
Carcinogenesis., 13:1261-1264,
1992.
\ding{226}Crowell P. L.,
Elson, Bailey, H. H., C. E., Elegbede A.,
Haag J. H., Gould M. N. Human metabolism of the
experimental cancer therapeutic agent d-limonene. Cancer
Chemother. Pharmacol, 35:31-37, 1994
(a).
\ding{226}Crowell P. L., Gould
M. N. Chemoprevention and therapy of cancer by d-limonene.
CRC. Crit. Rev. Oncogenesis., 5:1-22,
1994 (b).
\ding{226}Crowell P. L. et al.
Dietary Phytochemicals in Cancer Prevention and Treatment. Plenum
Press, New York, 1996.
\ding{226}Crowell P. L. Prevention
and therapy of cancer by dietary monoterpenes. J. Nutr.,
129(3):775S-778S, 1999.
\ding{226} De Pooter H. L. et
al. Essential oil of the leaves of three Pistacia species grown
in Egypt. Flav. Fragr. J., 6:229-232,
1991.
\ding{226}Dietrich D. R. &
Swenberg J. A. The presence of
\alpha_{2u}-globulin is necessary for
d-limonene promotion of male rat kidney tumors. Cancer
Res., 51:3512-3517, 1991.
\ding{226}Elegbede J. A.,
Elson C. E., Qureshi A., Tanner M. A. &
Gould M. N. Inhibition of DMBA-induced
mammary cancer by the monoterpene d-limonene.
Carcinogenesis., 5:661-665, 1984.
\ding{226}Elegbede J. A.,
Maltzman T. H., Verma A. K., Tanner M. A. &
Gould M. N. Mouse skin tumor promoting activity of orange
peel oil and d-limonene: a reevaluation.
Carcinogenesis., 7:2047-2049, 1986
(a).
\ding{226}Elegbede J. A.,
Elson C. E., Tanner M. A., Qureshi A. &
Gould M. N. Regression of rat primary mammary tumors
following dietary d-limonene. J. Natl Cancer Inst,
76:323-325, 1986 (b).
\ding{226}Elson C. E.,
Maltzman T. H., Boston J. L., Tanner M. A.
& Gould M. N. Anti-carcinogenic activity
of d-limonene during the initiation and
promotion-progression stages of
DMBA-induced rat mammary carcinogenesis.
Carcinogenesis., 9:331-332, 1988.
\ding{226}Elson C. E., Yu S.
G. The chemoprevention of cancer by
mevalonate-derived constituents of fruits and
vegetables. J. Nutr., 124:607-614,
1994.
\ding{226}Elson C. E. Suppression of
mevalonate pathway activities by dietary isoprenoids: protective
roles in cancer roles in cancer and cardiovascuar disease. J.
Nutr., 125:1666S-1672S, 1995.
\ding{226}Evans E., Arneson
D., Kovatch R., Supko J., Morton T.,
Siemann L., Cannon R., Tomaszewski J.,
Smith A. Toxicology and pharmacology of perillyl alcohol
(NSC-641066) in rats and dogs. Proc. Am. Assoc.
Cancer. Res., 36:366, 1995.
\ding{226}Farnsworth N. R. et
al. Medicinal plants in therapy. Bull. World Health
Organ., 63:965-981, 1985.
\ding{226}Farnsworth N. R. The role
of ethnopharmacology in drug development. Ciba Found Symp.,
154:2-11, 1990.
\ding{226}Giner-Larza
Eva M. et. al. On the anti-infiammatory and
anti-phospholipase A_{2} activity of extract from
lanostane-rich species. ETH.J.,
73:61-69, 2000.
\ding{226}Gould M. N., Moore
C. J., Zhang R., Wang B., Kennan W. S. &
Haag J. D. Limonene chemoprevention of mammary carcinoma
induction following direct in situ transfer of
v-Ha-ras. Cancer Res.,
54:3540-3543, 1994.
\ding{226}Haag J. D.,
Lindstrom M. J. & Gould M. N.
Limonene-induced regression of mammary carcinomas.
Cancer Res., 52:4021-4026, 1992.
\ding{226}Haag J. D. &
Gould M. N. Mammary carcinoma regression induced by perillyl
alcohol, a hydroxylated analog of limonene. Cancer. Chemother.
Pharmacol, 34;477-483, 1994.
\ding{226}Hursting S. D.,
Perkins S. N., Haines D. C., Ward J. M. &
Phang J. M. Chemoprevention of spontaneous tumorigenesis in
p53-knockout mice. Cancer Res.,
55:3949-3953, 1995.
\ding{226}Huwez F. U. et al.
Mastic Gum Kills Helicobacter pylori. N. Engl. J.
Med., 339(26):365, 1998.
\ding{226}Jeffers L., Church
D., Gould M. and Wilding G, The effeet of perillyl
alcohol on the proliferation of human prostatic cell lines. Proc.
Am. Assoc. Cancer Res., 36:303, 1995.
\ding{226}Jirtle R. L., Haag
J.D., Ariaza E., Gould M. N. Increased mannose
6-phosphate/insulin-like growth
factor II receptor and transforming growth fact b 1 levels during
monoterpene-induced regression of mammary tumors.
Cancer Res., 53:3849-3853, 1993.
\ding{226}Kawamori T., Tanaka
T., Hirose Y., Ohnishi M. & Mori H.
Inhibitory effects of d-limonene on the development of
colonic aberrant crypt foci induced by azoxymethane in F344 rats.
Carcinogenesis., 17:369-372, 1996.
\ding{226}Kawata S., Nagase
T., Yamasaki E., Ishiguro H., Matsuzwawa Y.
Modulation of the mevalonate pathway and cell growth by pravastatin
and d-limonene in a human hepatoma cell line (Hep
G2). Br. J. Cancer., 69:1015-1020,
1994.
\ding{226}Magiatis P. et al.
Chemical Composition and Antimicrobial Activity of the Essential
Oils of Pistacia lentiscus var.chia. Planta Med.,
65(8):749-752, 1999.
\ding{226}Maltzman T. H., Hurt
L. M., Elson C. E., Tanner M. A. & Gould M.
N. The prevention of nitrosomethylurea-induced
mammary tumors by d-limonene and orange oil.
Carcinogenesis. 10:781-785, 1989.
\ding{226}Marone P. et al.
Bacterial activity of Pistacia lentiscus mastic gum agaisnt
Helicobacter pylori. J. Chemoth.,
13(6):611-614, 2001.
\ding{226}McNamee D. Limonene trial
in cancer. Lancet., 342:801, 1993.
\ding{226}Mills J. J., Chari
R. S., Boyer I. J., Gould M. N, & Jirtle R.
L. Induction of apoptosis in liver tumors by the monoterpene
perillyl alcohol. Cancer Res. 9 55:979-983,
1995.
\ding{226}Papageorgiou V. P. et
al. GLC-MS computer analysis of the essential
oil of mastic gum. Chim. Chronica, New Ser.,
10:119-124, 1981.
\ding{226}Phillips L. R.,
Malspeis L. & Supko J. G. Pharmacokinetics of
active drug metabolites after oral administration of perillyl
alcohol, an investigational antineoplastic agent, to the dog.
Drug Metab. Dispos., 23:676-680.
\ding{226}Ray M., Kratz D.,
Lewis K., Hohl R. J. Effects of combinations of
lovastatin and monoterpenes on ras processing, Proc of AACR.,
36:428, 1995.
\ding{226}Ren Z. and Gould M.
N. Inhibition of ubiquinone and cholesterol synthesis by the
monoterpene perillyl alcohol. Cancer Lett.
76:185-190, 1994.
\ding{226}Rodbard D and
Frazier G. R. Statistical analysis of radioligand assay data.
Methods Enzymol. 37:3-22; 1975.
\ding{226}Russih W. A., Hoesly
J. D., Elson C. E., Tanner M. A. & Gould M.
N. Inhibition of rat mammary carcinogenesis by monoterpenoids.
Carcinogenesis., 10:2161-2165,
1989.
\ding{226}Sanz M. J. et al.
In vivo hypotensive activity of Pistacia lentiscus L.
Phytother. Res., 2(4):201-203,
1988.
\ding{226}Scurbis B., Markakis
P. Essential oil of mastic gum. Int. Flavours Food Addit.,
6:349, 1975.
\ding{226}Shoff S. M., Grummer
M., Yatvin M. B. & Elson C. E.
Concentration-dependent increase of murine P388 and
B16 population doubling time by the acyclic monoterpene geraniol.
Cancer Res., 51:37-42, 1991.
\ding{226}Stark M. J. et al.
Chemotherapy of pancreatic cancer with the monoterpene perillyl
alcohol. Cancer lett., 96(1):15-21,
1995.
\ding{226}Wattenberg L. W. Inhibition
of neoplasia by minor dietary constituents. Cancer Res.,
43:2448s-2453s, 1983.
\ding{226}Wattenberg L. W.,
Sparnins. V. L. & Barany G. Inhibition of
N-nitrosodiethylamine carcinogenesis in mice by
naturally occurring organosulfur compounds and monoterpenes.
Cancer Res., 49:2689-2694, 1989.
\ding{226}Wattenberg L. W., &
Coccia J. B. Inhibition of
4-methylnitrosoamino)-1-butanone
carcinogenesis in mice by d-limonene and citrus fruit oils.
Carcinogenesis,. 12:115-117, 1991.
\ding{226}Wyllie S. G. et al.
Volatile components of the fruits of Pistacia lentiscus.
J. Food Sci., 55:1325-1326, 1990.
\ding{226}Yu S. G.,
Hildebrandt L. A. & Elson C. E. Geraniol, an
inhibitors of mevalomate biosynthesis, suppresses the growth of
hepatomas and melanomas transplanted to rats and mice. J.
Nutr., 125:2763-2767, 1995.
Claims (10)
1. Uso de un aceite esencial obtenido de una
planta del género Pistacia seleccionada de P. vera y P.
integerrima para fabricar un medicamento para tratar o prevenir
el cáncer en mamíferos, incluyendo a los humanos, mediante la
administración de una cantidad efectiva.
2. Uso de la reivindicación 1, en el que las
plantas del género Pistacia seleccionadas de P. vera y P.
integerrima son de origen europeo y asiático.
3. Uso de la reivindicación 1, en el que el
aceite esencial es un aceite esencial obtenido a partir de semillas
de P. vera de origen italiano.
4. Uso de la reivindicación 3, en el que el
aceite esencial es un aceite esencial obtenido a partir de semillas
de P. vera de Sicilia.
5. Método de la reivindicación 1 en el que el
aceite esencial es un aceite esencial de las agallas de P.
integerrima de origen asiático.
6. Método de la reivindicación 5 en el que el
aceite esencial es un aceite esencial obtenido a partir de las
agallas de P. integerrima de Nepal.
7. Uso de la reivindicación 1 en el que el
cáncer es adenocarcinoma de mama y el aceite esencial es
seleccionado del grupo consistente en aceites esenciales obtenidos
de los frutos secos de P. vera de Italia.
8. Uso de la reivindicación 1 en el que el
cáncer es adenocarcinoma ovárico y el aceite esencial es un aceite
esencial obtenido a partir de las agallas de P. integerrima
de Nepal.
9. Uso de la reivindicación 1 en el que el
cáncer es adenocarcinoma de colon y el aceite esencial es obtenido a
partir de agallas de P. integerrima de Nepal.
10. Uso de (-)-acetato de
bornilo para fabricar un medicamento para tratar o prevenir un
cáncer seleccionado del grupo consistente en adenocarcinoma de colon
y adenocarcinoma ovárico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/676,101 US20050074509A1 (en) | 2003-10-02 | 2003-10-02 | Cancer treatment using natural plant products or essential oils extracted from some pistacia species or components |
| US676101 | 2003-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2366152T3 true ES2366152T3 (es) | 2011-10-17 |
Family
ID=34314017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04022793T Expired - Lifetime ES2366152T3 (es) | 2003-10-02 | 2004-09-24 | Tratamiento de cancer de mamíferos utilizando productos naturales o aceites esenciales o componentes de las especies de pistacia. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050074509A1 (es) |
| EP (1) | EP1520585B1 (es) |
| AT (1) | ATE507837T1 (es) |
| DE (1) | DE602004032502D1 (es) |
| ES (1) | ES2366152T3 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0326518D0 (en) * | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Compton Developments Ltd | Anti-cancer compounds |
| US8722105B2 (en) | 2009-03-04 | 2014-05-13 | Zadik Hazan | Compositions of polymeric myrcene |
| CA2754564C (en) | 2009-03-04 | 2017-09-12 | Regenera Pharma Ltd. | Therapeutic uses of mastic gum fractions |
| BR112013005300B1 (pt) | 2010-09-07 | 2021-11-09 | Regenera Pharma Ltd | Composição que compreende extratos ácidos de goma mástique |
| IL237621A0 (en) | 2015-03-08 | 2015-06-30 | Regenera Pharma Ltd | Use of isolated fractions of the gum goddess to treat optic neuropathy |
| WO2018047175A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Regenera Pharma Ltd. | Compositions comprising triterpenoids and uses thereof for treating optic neuropathy |
| BR112019004500A2 (pt) | 2016-09-08 | 2019-05-28 | Regenera Pharma Ltd | composições compreendendo extratos ácidos de goma de mastique e utilizações das mesmas para o tratamento de neuropatias óticas |
| IT201700016726A1 (it) | 2017-02-15 | 2018-08-15 | Phytoitalia Srl | Frazioni arricchite in terpeni esenti da politerpeni estratte dal mastice di chios, dispositivi cosmetici, nutraceutici e medici, e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| US10143197B1 (en) * | 2017-07-12 | 2018-12-04 | Mamoudou Setamou | Insect attractants |
| WO2019170239A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Phytoitalia Srl | Terpene enriched fractions free from polyterpenes extracted from chios mastic gum and cosmetic, nutraceutical, medical devices and pharmaceutical compositions containing them |
| CN116637092A (zh) * | 2023-06-28 | 2023-08-25 | 首都医科大学附属北京世纪坛医院 | 柠檬烯作为胱硫醚-β-合成酶抑制剂中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
| GR1003868B (el) * | 2001-02-06 | 2002-04-19 | Lavipharm S.A. | Αξιολογηση των επουλωτικων, αντιοξειδωτικων και κυτταροστατικων ιδιοτητων της μαστιχας και των συστατικων της, και οι εφαρμογες τους |
| ATE441423T1 (de) | 2002-05-01 | 2009-09-15 | Lavipharm Sa | Verwendung von mastix und dessen ätherischen ílen zur verhinderung oder bekämpfung von mikrobieller infektionen |
| JP2004083443A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-18 | Hideji Watanabe | マスティックを用いた歯周病予防・治療用組成物及び歯周病予防・治療方法 |
-
2003
- 2003-10-02 US US10/676,101 patent/US20050074509A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-24 AT AT04022793T patent/ATE507837T1/de active
- 2004-09-24 ES ES04022793T patent/ES2366152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-24 EP EP04022793A patent/EP1520585B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-24 DE DE602004032502T patent/DE602004032502D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-28 US US11/090,013 patent/US20050163876A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602004032502D1 (de) | 2011-06-16 |
| US20050074509A1 (en) | 2005-04-07 |
| EP1520585B1 (en) | 2011-05-04 |
| ATE507837T1 (de) | 2011-05-15 |
| HK1075825A1 (en) | 2005-12-30 |
| US20050163876A1 (en) | 2005-07-28 |
| EP1520585A1 (en) | 2005-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lifongo et al. | A bioactivity versus ethnobotanical survey of medicinal plants from Nigeria, West Africa | |
| Zouari-Bouassida et al. | Seasonal variation in essential oils composition and the biological and pharmaceutical protective effects of Mentha longifolia leaves grown in Tunisia | |
| Grumezescu et al. | Ingredients extraction by physicochemical methods in food | |
| Dharmaraj | Polyalthia longifolia Sonn: An ancient remedy to explore for novel therapeutic agents | |
| Choudhury et al. | Development of single node cutting propagation techniques and evaluation of antioxidant activity of Curcuma aeruginosa Roxburgh rhizome | |
| ES2366152T3 (es) | Tratamiento de cancer de mamíferos utilizando productos naturales o aceites esenciales o componentes de las especies de pistacia. | |
| Bueno Pérez et al. | Bioactive constituents of Indigofera spicata | |
| Priyanka et al. | Ocimum gratissimum: a review on ethnomedicinal properties, phytochemical constituents, and pharmacological profile | |
| Wunderlich et al. | Plant-derived compounds as an alternative treatment against parasites in fish farming: a review | |
| Ornelas García et al. | Bougainvillea glabra Choisy (Nyctinaginacea): review of phytochemistry and antimicrobial potential | |
| Raus de Baviera et al. | Cistus albidus L.—review of a traditional mediterranean medicinal plant with pharmacological potential | |
| Dube et al. | Review of the traditional uses, Phytochemistry, and pharmacological activities of Rhoicissus Species (Vitaceae) | |
| Debnath et al. | Neem (Azadirachta indica A. Juss): a multifaceted tree & an elixir in the traditional system of Indian medicine | |
| Munodawafa | Screening of some traditional medicinal plants from Zimbabwe for biological and anti-microbial activity | |
| Baral et al. | Spatial variation in constituents of essential oils from fruit pericarp of Zanthoxylum armatum DC of Nepali origin and their antibacterial activity | |
| Nambooze et al. | Anticancer Properties of Graviola (Annona muricata Lin.): A Comprehensive Mechanistic Review. | |
| Ololade et al. | Characterization of essential oil from the seed of Eucalyptus cloeziana and evaluation of its modes of medicinal potentials | |
| Ambali et al. | Ethnobotanical survey of plants used for cancer treatment in akinyele local government of Ibadan, Nigeria and preliminary cytotoxic activity of selected plants | |
| Nyaitondi et al. | Anti-bacterial properties and GC-MS analysis of extracts and essential oils of selected plant product | |
| Abdel et al. | Cymbopogon schoenanthus (L.) Spreng: A comprehensive review on phytochemical and pharmacological biodiversity | |
| Abirami et al. | Phytochemical composition and andrographolide content of Kalmegh (Andrographis paniculata) grown in Andaman Islands | |
| Singh et al. | Therapeutic Phytoconstituents-I | |
| Marekerah | A survey on the biological activities of selected plants used to manage diarrhoea and cancer in Vumba, Zimbabwe | |
| Serain et al. | Antitumoral photoinduced effects of crude extract, fractions, and naphthoquinones from Sinningia magnifica (Otto & A. Dietr.) Wiehler (Gesneriaceae) in a bioguided study | |
| Thaakur | Free radical scavenging activity of Jasminum sambac |