ES2366895T3 - Antidepresivos para la profilaxis y la terapia de la fibrosis quística. - Google Patents
Antidepresivos para la profilaxis y la terapia de la fibrosis quística. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2366895T3 ES2366895T3 ES03792402T ES03792402T ES2366895T3 ES 2366895 T3 ES2366895 T3 ES 2366895T3 ES 03792402 T ES03792402 T ES 03792402T ES 03792402 T ES03792402 T ES 03792402T ES 2366895 T3 ES2366895 T3 ES 2366895T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- infection
- ceramide
- cells
- membrane
- inhibitors
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 11
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 claims abstract description 63
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims abstract description 42
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 42
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 23
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 16
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 13
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002732 sphingomyelin phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 43
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 23
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 3
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011107 Diacylglycerol Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010062677 Diacylglycerol Kinase Proteins 0.000 description 2
- 229930183931 Filipin Natural products 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229950000152 filipin Drugs 0.000 description 2
- IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N filipin Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N 0.000 description 2
- IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N filipin III Natural products CCCCCC(O)C1C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)C(C)=CC=CC=CC=CC=CC(O)C(C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VDRZDTXJMRRVMF-UONOGXRCSA-N D-erythro-sphingosine Natural products CCCCCCCCCC=C[C@@H](O)[C@@H](N)CO VDRZDTXJMRRVMF-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 229940122171 Sphingomyelinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- -1 amide ester Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004323 caveolae Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005101 cell tropism Effects 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 208000030229 desmoplastic infantile ganglioglioma Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Utilización de inhibidores de la esfingomielinasa ácida y/o de inhibidores de productos de la reacción catalizada por esta enzima, particularmente de ceramida, para la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o la terapia de fibrosis quística, caracterizada por el hecho de que los inhibidores son antidepresivos, siendo los antidepresivos amitriptilina, imipramina y/o desipramina.
Description
[0001] La presente invención se refiere a la utilización de sustancias activas que son adecuadas para la profilaxis y/o la terapia de la fibrosis quística.
[0002] Ya que las enfermedades infecciosas siguen siendo un problema médico muy grande en el mundo entero, los estudios para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades de este tipo han sido desde hace mucho tiempo objeto de una investigación intensiva. Por ejemplo se dedican constantemente enormes costos al desarrollo de nuevos antibióticos. Estos antibióticos son necesarios para poder combatir bacterias, hongos, protozoos o parásitos como agentes patógenos de las enfermedades infecciosas. En particular ha de tenerse en cuenta en este caso la evolución constante de nuevas resistencias de los patógenos, lo cual es cada vez más problemático.
[0003] Una dificultad particular representa el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por virus o priones. Debido a la ausencia de un metabolismo propio, estos agentes patógenos no se pueden combatir con antibióticos, de modo que generalmente solo es posible un tratamiento de los síntomas.
[0004] Para mejorar la profilaxis y la terapia de enfermedades infecciosas y particularmente para soportar los problemas mencionados, la invención se enfrenta a la tarea de proveer sustancias activas que son adecuadas particularmente para la profilaxis y la terapia de la fibrosis quística.
[0005] La tarea se resuelve por utilización de inhibidores, como está descrito en las reivindicaciones 1 y 2.
[0006] Según la invención se usan para la profilaxis y/o la terapia de la fibrosis quística inhibidores de la esfingomielinasa ácida y/o inhibidores de productos que surgen por la reacción catalizada de la esfingomielinasa ácida según las reivindicaciones. A estos productos pertenece particularmente la ceramida que se produce por la disociación de esfingolípidos. Ensayos que han dado lugar a esta nueva utilización de inhibidores de esto tipo, mostraban que por ello se puede impedir efectivamente la infección de células eucarióticas con diferentes organismos patógenos, por ejemplo bacterias, virus, hongos y parásitos. Junto a la profilaxis y/o la terapia de enfermedades infecciosas, los inhibidores citados pueden ser utilizados también con ventaja para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, cuya evolución clínica contribuye al menos por las infecciones, es decir la fibrosis quística.
[0007] Estos resultados sorprendentes se basan en que se precisan unas plataformas de membrana ricas en ceramidas en la membrana celular de células eucarióticas para una infección de células eucarióticas con agentes patógenos. Estas plataformas mayores en la membrana celular de las células eucarióticas se forman por la fusión de distintos dominios muy pequeños en la membrana celular, los llamados rafts (balsas). Estas balsas consisten en colesterol y esfingolípidos, en particular la esfingomielina, que se asocian muy firmemente entre sí, por lo cual se separan de los fosfolípidos de la membrana celular y forman estos pequeños dominios distintos. El esfingolípido existente más frecuentemente en balsas es la esfingomielina, que consiste en el residuo de ceramida muy hidrófobo y el grupo de cabeza hidrófilo de fosforilcolina. La ceramida es un éster amídico de la base esfingoide D-eritro-esfingosina y un ácido graso, normalmente con una longitud de cadena de C16 a C26. Los enlaces por puentes de hidrógeno y las interacciones hidrófobas de van der Waal entre el sistema anular de colesterol y esfingolípidos o entre los grupos de cabeza de los esfingolípidos dan lugar a una asociación lateral de los esfingolípidos y del colesterol en la membrana celular y una separación espontánea de los demás fosfolípidos (Brown D.A., Londres E. (1998). Funciones de balsas lipídicas en membranas biológicas. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 14: 111-367; Harder T., Simons K. (1997). Caveolae, DIGs, y las dinamicas de microdominios del colesterol de esfingolípidos. Curr. Opin. Cell. Biol. 9: 534-542). Por ello surgen los dominios de membranas muy pequeños, distintos y ricos en esfingolípidos y colesterol denominados balsas (rafts). Extrayendo de las balsas el colesterol que funciona probablemente como espaciador entre los esfingolípidos con sus grupos de cabeza relativamente grandes, se destruye la estructura y la función de las balsas.
[0008] Según la invención se identificó un mecanismo que media la formación de plataformas de membrana a partir de las balsas, el agrupamiento, la agregación de receptores en estas plataformas de membrana y la infección de células con bacterias patógenas y virus. Por ejemplo tras la estimulación por CD95 o el receptor CD40, la infección con Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Neisseriae gonorhoeae o también la infección de células humanas con rinovirus, en balsas da lugar a una liberación de ceramida de la esfingomielina. La formación de ceramida en balsas, a causa de las propiedades biofísicas de la ceramida, da lugar a una fusión de balsas pequeñas de plataformas demasiado grandes y ricos en ceramidas en la membrana celular.
[0009] Los resultados que dieron lugar a la invención, mostraban que estas pequenas balsas son fusionadas por la enzima esfingomielinasa ácida y por la ceramida, que es liberada por la reacción catalizada por esta enzima, obteniendo las plataformas más grandes mencionadas.
[0010] Una importancia fisiológica de estas plataformas ha sido descrita ya recientemente por Grassmé et al. (J. Biol. Chem. 276, 20589-20596 (2001); J. Immunol. 168, 298-307 (2002)). Los autores podían demostrar que las plataformas ricas en ceramida servían de mediación de señales del espacio extracelular al interior celular. Al mismo tiempo es inducida una translocación de la enzima esfingomielinasa ácida hacia el lado exterior de la membrana por activación de diferentes receptores, p. ej. CD95 y CD40. Aquí la esfingomielinasa ácida libera la ceramida de la esfingomielina, que es agregada espontáneamente en las balsas. Por ello da lugar a la transformación de balsas en áreas muy hidrófobas de la membrana. Estos agregados de ceramida muestran además la tendencia a fusionarse espontáneamente en plataformas de membrana más grandes. En estas plataformas de membrana ricas en ceramida se agregan receptores activados como CD95 y CD40, lo cual es necesario para la mediación de una señal por estos receptores en la célula.
[0011] Lo interesante que ahora podía demostrarse dentro del marco de la invención es que estas plataformas permiten adicionalmente una penetración de organismos patógenos por medio de estas secciones de membrana correspondientes. En la formación de estas "puertas de entrada" para organismos patógenos en la célula eucariótica está implicado terminantemente la enzima esfingomielinasa ácida, ya que las ceramidas, como productos de la reacción catalizada por esta enzima, forman las plataformas de membrana. Este proceso se desencadena, dado que por los agentes patógenos, por medio de un mecanismo hasta ahora desconocido, se induce la esfingomielinasa ácida a ser transportada en vesículas intracelulares en la superficie celular o en el lado exterior de la membrana. Allí es causada por la enzima la degradación de la esfingomielina con respecto a la ceramida en la membrana. Esta relevancia de plataformas de membrana ricas en ceramidas para infecciones con bacterias patógenas y virus podía ser demostrada por los inventores particularmente en el ejemplo de la infección de células mamalias con Pseudomonas aeruginosa. La infección de células mamalias con P. aeruginosa activa la esfingomielinasa ácida y induce con ella la liberación de la ceramida.
[0012] Otra tarea de la enzima esfingomielinasa ácida ha sido descrita ya por Grassmé et al. (Cell, Vol. 91, 605-615, 1997) en relación con la invasión de gonococos en células eucarióticas. Los autores podían demostrar que la esfingomielinasa ácida está involucrada en una cadena de transducción de señales en la célula huésped que media la invasión de una determinada cepa de gonococos. Importantes son en este caso ciertas proteínas de superficie sobre la bacteria patógena, las llamadas proteínas OPA. Estas se unen a un receptor específico de la célula huésped eucariotica, de modo que se activa la fosfolipasa C y se forma el diacilglicerol. Este diacilglicerol a su vez activa la esfingomielinasa ácida, de modo que por la reacción catalizada por esta enzima se forma la ceramida. Esta señalización en cascada sin embargo sólo podía ser inducida por ciertas bacterias o cepas. Particularmente la inducibilidad de esta señalización en cascada dependía de las proteínas OPA en la bacteria. Aquí se trata por lo tanto de un mecanismo completamente distinto y muy especial en comparación con el mecanismo de invasión o de infección general descubierto en relación con la invención por medio de las plataformas de membrana arriba citadas.
[0013] Por el impedimento según la invención de la conformación de las plataformas de membrana y/o la destrucción de plataformas de membrana ya formadas se impide una penetración de los agentes patógenos en la célula huésped. Esto se logra dentro del marco de invención preferiblemente por la utilización de inhibidores según las reivindicaciones de la esfingomielinasa ácida y/o de inhibidores según las reivindicaciones de los productos de la reacción catalizada por esta enzima. Respecto a los métodos convencionales de tratamiento de las enfermedades infecciosas tiene esto la ventaja de que la meta para la sustancia activa se encuentra en la célula huésped, es decir la célula eucariota a infectar. Por la presente se da a conocer un inhibidor de la infección general que puede ser utilizado para una variedad de agentes patógenos muy diferentes (por ejemplo, bacterias, virus, parásitos, protozoos y hongos). Esto es una ventaja decisiva, por ejemplo, referente al uso de antibióticos, que deben ser dirigidos cada uno específicamente contra el agente patógeno a combatir. Por el uso divulgado es posible proceder contra las infecciones virales, lo cual generalmente no ha sido posible de esta manera. Además, por el uso divulgado se huye del problema de las resistencias desarrolladas de los agentes patógenos, ya que la sustancia activa no está dirigida contra el agente patógeno mismo, sino contra las reacciones provocadas por este agente patógeno en la célula huésped.
[0014] La invención abarca además de los inhibidores, que influyen directamente sobre la actividad de la esfingomielinasa ácida, también las sustancias activas, que influyen en las fases previas de la enzima y/o los mecanismos de activación de la enzima en el ámbito de las pretensiones. Además las sustancias activas pueden actuar también sobre la formación, la estabilización, la movilización y/o la translocación de las vesículas intracelulares, en las cuales la enzima se halla en la célula.
[0015] Además, la invención comprende la utilización de inhibidores según las reivindicaciones, que influyen en el efecto biológico de los productos, que surgen por la reacción enzimática de la esfingomielinasa ácida. En estos productos se trata particularmente de la ceramida que forma un componente esencial de las plataformas de membrana. La invención abarca consecuentemente inhibidores según las reivindicaciones, que modifican y particularmente desactivan, neutralizan o destruyen la ceramida. Por ejemplo pueden utilizarse según la invención sustancias que aumentan la tasa de degradación de la ceramida y se ajustan a las reivindicaciones. Aquí particularmente es preferida la enzima glucosil-ceramida transferasa, la cual por ejemplo puede ser reforzada por métodos biológico-moleculares, en su expresión y con ello puede ser reforzada en su actividad y/o que puede ser activada por otros reguladores. Además, los inhibidores pueden impedir según las reivindicaciones el almacenaje en conjunto de las ceramidas, de modo que se perjudica la formación de una plataforma. Adicionalmente, la invención comprende la utilización de inhibidores según las reivindicaciones, que influyen en la funcionalidad de las plataformas de membrana ricas en ceramidas ya formadas y/o que impiden a priori la formación de las plataformas de membrana.
[0016] Ventajosamente, las sustancias activas farmacológicas se utilizan como inhibidores, de los cuales es sabido que inhiben la enzima esfingomielinasa ácida. Según la invención son usados en este caso los antidepresivos tricíclicos y/o tetracíclicos amitriptilina y imipramina. Los antidepresivos tricíclicos por ejemplo pueden provocar una degradación proteolítica de la enzima, de modo que la enzima ya no puede ser activa y se impide una formación de ceramidas. Por esta disminución de la liberación de ceramida se impide la formación de la plataforma dentro de la membrana celular, de modo que no da lugar a una infección de la célula.
[0017] Aquí se trata de sustancias activas farmacológicas conocidas (genéricas), que esencialmente no desarrollan efectos secundarios. Para la utilización según la invención pueden ser utilizadas estas sustancias activas en forma de administraciones habituales, en particular la administración oral, intravenosa, intramuscular, tópica o también por inhalación. Además son adecuadas las dosificaciones habituales para la utilización según la invención. Sin embargo el efecto según la invención puede ser logrado también con dosificaciones reducidas.
[0018] Además de los inhibidores citados puede ser usada también la desipramina.
[0019] En la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, cuyo historial es influenciado por infecciones, es decir la fibrosis quística, eventualmente puede ser ventajoso combinar varias de las sustancias activas según la invención.
[0020] Una ventaja particular de la invención es que los puntos de ataque de las sustancias activas (inhibidores), es decir particularmente la esfingomielinasa ácida o la ceramida, se encuentran en la superficie celular. Estas metas por lo tanto pueden ser logradas bien para las sustancias activas, sin que fuese necesario. La invención comprende además una composición farmacéutica para la utilización en la profilaxis y/o en la terapia de la fibrosis quística que contiene al menos una sustancia activa conforme a la utilización según la invención, los antidepresivos tricíclicos y/o tetracíclicos, la amitriptilina y/o la imipramina.
[0021] Además, la invención comprende una composición farmacéutica para la aplicación en la profilaxis y/o la terapia de la fibrosis quística al menos contiene una cantidad eficaz de desipramina. Como formas de administración son adecuadas por ejemplo las pastillas, supositorios, soluciones para inyecciones o soluciones de infusión.
[0022] Finalmente, la invención comprende el tratamiento de enfermedades, cuyo historial es influenciado por infecciones, es decir la fibrosis quística, con lo cual los inhibidores son administrados según las reivindicaciones, los cuales influyen, preferiblemente inhiben, la enzima esfingomielinasa ácida y/o productos de la reacción catalizada por esta enzima, en particular la ceramida. Este tratamiento se realiza de manera profiláctica y/o durante o después de una infección ocurrida. Un tratamiento preventivo puede ser realizado en caso de riesgo de infección general o preferiblemente en caso de un riesgo de infección aguda. Relativo a otras características de este tratamiento según la invención se hace referencia a la descripción arriba citada.
[0023] Las características citadas y otras características de la invención resultan de la sucesiva descripción de ejemplos en relación con las reivindicaciones secundarias y las figuras. Al mismo tiempo, las características individuales pueden ser realizadas en cada caso por si solas o varias en combinación entre sí. Los ejemplos y las figuras rigen como referencias. En las ilustraciones se muestran:
Fig. 1: La esfingomielinasa ácida (ASM) se activa por la infección con rinovirus.
Fig. 2: Los rinovirus inducen la liberación de la ceramida.
Fig. 3: La amitriptilina y la imipramina inhiben la infección de células humanas con rinovirus en función de la
dosis. Fig. 4: El efecto citotóxico del rinovirus se inhibe por la amitriptilina o la imipramina. Fig. 5: VIH gp120 induce la liberación de la ceramida en linfocitos T humanos. Fig. 6: La estimulación celular con gp120 induce plataformas de membrana ricas en ceramidas.
Ejemplos
1. Infección con rinovirus [0024] Los resultados de los ensayos con rinovirus manifiestan que la infección de células epiteliales humanas con diferentes rinovirus (cepa HRV 14 y 16) da lugar a una activación de la esfingomielinasa ácida (Fig. 1) y a una liberación de la ceramida (Fig. 2).
a) Una infección de células epiteliales humanas (células epiteliales HeLa o humanas ex vivo) activa dentro de un tiempo de 10 a 15 minutos la esfingomielinasa ácida (ASM) al triple hasta el cuádruplo. Esto se mostró en el ejemplo de células HeLa. Los resultados están resumidos en la figura 1. Las células fueron infectadas con el rinovirus (cepa 14, MOl de 25) y se midió la actividad de la esfingomielinasa en lisatos celulares. Para ello fueron lavadas las células después de la infección, recogidas en 250 mM de acetato de sodio (pH 5,0), 1,3 mM de ácido etilendiaminotetraacético AEDT y 0,05 % de NP40, quebradas por tratamiento con ultrasonido con un sonicator de barra con energía baja y fueron incubadas con [14C] de esfingomielina (0,5 µCi/prueba, 54,5 mCi/mmol; NEN) durante 30 min. El ensayo enzimático in vitro fue interrumpido por adición de 800 µl de una mezcla de 2:1 de CHCl3 y CH3OH (v/v) así como 200 µl de H2O y se midió por scintigrafía la liberación de [14C] fosforilcolina en el sobrante acuoso por extracción orgánica. Se mostraron los valores medios ± desviación estándar de tres experimentos. Una preincubación de las células con un inhibidor de la esfingomielinasa ácida, i.e. amitriptilina, bloquea la actividad de la esfingomielinasa ácida.
b) La estimulación de la esfingomielinasa ácida correlacionada con una liberación de ceramida de las células infectadas. Esto se representa en la figura 2. Una infección de células epiteliales humanas (HeLa) da lugar a una liberación de ceramida dentro de pocos minutos tras la infección. Para ello, las células HeLa a su vez fueron infectadas con rinovirus (cepa 14). La medición de ceramida se realizó mediante un ensayo de diacilglicerol (DAG)quinasa (Grassmé et al., Cell 91, 605-615, 1997). La ceramida fue reconstruida por adición de DAG-quinasa y [32P]ATP para obtener ceramida [32P]. La ceramida fosforilada se deshizo por cromatografía de capa delgada y se determinó de manera scintigráfica. Se representan los valores medios ± la desviación típica de tres experimentos. Una preincubación de las células con amitriptilina suprime la liberación de la ceramida.
c) La infección de células epiteliales humanas con rinovirus induce la formación de plataformas de membrana ricas en ceramidas. Tanto la esfingomielinasa ácida como también la ceramida pueden encontrarse sobre la superficie en plataformas de membrana, a las cuales se ligan también los rinovirus, tras una infección. Como verificación experimental para ello, las células epiteliales nasales humanas fueron infectadas con la cepa de rinovirus 14 durante 20 minutos, fijadas y teñidas con anticuerpos anticeramida monoclonales (Alexis) marcados con Cy3. En el microscopio confocal se manifestó poco tiempo después de la infección la formación de una plataforma de membrana rica en ceramidas. Las células no infectadas no prestentaban ceramida alguna sobre la superficie celular.
d) Una inhibición farmacológica de la esfingomielinasa ácida bloquea la infección de células epiteliales humanas por los rinovirus en función de la dosis hasta una inhibición casi completa de la infección. Como fármacos se utilizaron los medicamentos (antidepresivos) imipramina y amitriptilina que bloquean hasta el 98 % de la actividad de la esfingomielinasa ácida dentro de 20 minutos en experimentos de control. La infección de células epiteliales humanas por los rinovirus fue medida en análisis citométricos de flujo del efecto citopático de los virus. Ya que los rinovirus inducen en estas células la muerte celular, la muerte celular puede ser usada como medida para una infección de las células. La curva del efecto de la dosis de la inhibición de la infección de células epiteliales humanas por imipramina y amitriptilina está representada en la figura 3. Para ello, las células epiteliales humanas HeLa fueron infectadas durante 24 h con la cepa del rinovirus 14 y se midió el efecto citotóxico de los virus por citometría de flujo después de la coloración con anexina FITC. La amitriptilina o imipramina que inhiben la esfingomielinasa ácida, fueron añadidas a las células durante 30 minutos antes de la infección de los rinovirus en un fluido exento de suero. Los datos demuestran que los fármacos inhiben la infección viral casi completamente. La amitriptilina y la imipramina mismas no tenían efecto citotóxico alguno sobre las células. Se muestran los valores medios ± la desviación típica de tres experimentos.
e) El efecto citotóxico de los rinovirus es inhibido por la amitriptilina o la imipramina. La Fig. 4 muestra el análisis representativo por citometría de flujo de la inhibición de la infección de células HeLa por los rinovirus tras el tratamiento con amitriptilina. Para ello, las células epiteliales HeLa humanas fueron infectadas con diferentes cepas de rinovirus (RV14, RV16) durante 24 h. La infección se mide con ayuda del efecto citotóxico de los virus y se determinaron por coloración de las células con anexina FITC en un citómetro de flujo. Un desplazamiento a la derecha de la curva significa un aumento del enlace de anexina FITC y es por ello una medida para la muerte celular. La amitriptilina o la imipramina como inhibidores de la esfingomielinasa ácida fueron añadidas a las células en un fluido exento de suero durante 30 minutos antes de la infección con los rinovirus. Los datos demuestran que los fármacos inhiben la infección viral casi completamente. Se muestra el efecto de la amitriptilina, se realzaron los datos analógicos para la imipramina. La representación a la izquierda en la figura 4 muestra el efecto sin adición de
sustancias activa,s la representación a la derecha muestra el efecto con la adición de sustancias activas.
f) Mediante un tratamiento de células HeLa con anticuerpos anticeramidas, una infección de las células con rinovirus es inhibida casi completamente. Para realizar los ensayos correspondientes se añadieron anticuerpos anticeramidas (Fa. Alexis) en una concentración de 5 ng/ml con los virus (cepas de rinovirus 2, 14 y 16) a las células. La infección de las células con los rinovirus fue inhibida aproximadamente en 95%.
2. Infección con VIH
[0025] VIH infecta las células humanas esencialmente por el enlace de la molécula gp120 del virus con el receptor CD4. Sin el enlace de gp120 con CD4 solamente da lugar a una infección ineficiente de células con VIH . La molécula gp120 forma con la molécula gp41 un complejo oligomérico, en el cual gp120 está presente como un trímero. El enlace de gp120 con la molécula CD4 sobre linfocitos T modifica la conformación de gp120, particularmente da lugar a una variación de la conformación del bucle variable, por lo cual es descubierto el punto de enlace del llamado coreceptor. Por medio de este punto de enlace, gp120 se une a un coreceptor, en la mayoría de los casos los receptores de citoquina CCR5 o CXCR4. de 14 coreceptores diferentes, de una importancia grande in vivo sin embargo parecen ser solamente CCR5 o CXCR4. Por el enlace de VIH con CD4 y otros coreceptores se inicia la acogida del virus en la célula (Clapham P.R., McKnight A. (2001). Receptores de HIV-1 y el tropismo celular. British Medical Bulletin (Boletín Médico Británico) 58: 43-59).
[0026] La molécula CD4 se encuentra ya de manera constitutiva, es decir, también en células no infectadas, en balsas. Después de la infección con VIH da lugar a una redistribución de CD4 y a una concentración de CD4 en un área relativamente pequeña de la membrana celular (Popik W., Alce T.M., Au W.C. (2002). El virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 usa una balsa lipídica colocalizada CD4 y receptores quimioquinos para la entrada productiva en las células CD4+T. J. of Virology 76: 4709-4722). Este fenómeno de un enriquecimiento local, muy alto, de una molécula se denomina agrupamiento o agregación. CD4 es colocalizado después de la infección en estos grupos con GM1, un marcador típico para balsas, y también CCR5 y CXCR4, que se reclutan tras el estímulo en las plataformas de membrana formadas nuevas. Si se destruyen balsas por preincubación de las células con reactivos, que extraen el colesterol, se impidió en estos estudios tanto la agregación de CD4 después de la infección como también la infección de las células T mismas. El enlace del virus con CD4 por lo contrario no estaba modificado. Esto demuestra ya que las balsas de membrana hacen un papel sobresaliente en la infección de células humanas con VIH. Los mecanismos, que parecen mediar la fusión de muchas pequeñas balsas en grandes plataformas de membrana, que sirven de la agregación de CD4 así como del reclutamiento de coreceptores, y que parecen mediar finalmente la infección, eran sin embargo desconocidos hasta ahora.
[0027] Los siguientes resultados muestran por medio de un estímulo de linfocitos T humanos con gp120 recombinante, que VIH usa plataformas de membrana ricas en ceramidas, para infectar células humanas.
a) Dentro de pocos minutos, gp 120 induce la liberación de la ceramida en linfocitos T humanos. La Fig. 5 muestra el tratamiento de linfocitos humanos CD4-positivos con 10 µg/ml de gp120 recombinante. Dentro de un tiempo de 1 minuto se libera la ceramida. La ceramida fue determinada con un ensayo de DAG-quinasa.
b) La liberación de la ceramida de linfocitos T humanos tras el estímulo con gp120 correlaciona con la formación de plataformas de membrana ricas en ceramidas en la membrana celular de células estimuladas, en los cuales la molécula CD4 se colocaliza y forma una agrupación. La Fig. 6 muestra que el estímulo celular con gp 120 induce plataformas de membrana ricas en ceramidas. El estímulo de células T humanas CD4-positivas con gp120 (10 µg/ml) dentro de un tiempo de 2 minutos da lugar a la formación de plataformas de membrana ricas en ceramidas. La formación de dominios de membranas ricas en ceramidas se determinó tras el marcado de las células con un anticuerpo anti-ceramida marcado con Cy3 mediante una microscopia fluorescente. En estas plataformas de membrana ricas en ceramidas se agrega CD4 que se representó con un anticuerpo marcado con FITC. Los análisis cuantitativos de la formación de plataformas de membrana ricas en ceramidas demuestran que 50 ± 7% de todos los linfocitos T CD4-positivos presentan una plataforma de membrana rica en ceramidas 5 minutos después del estímulo con gp120.
3. Infección con Pseudomonas aeruginosa
[0028] La importancia de plataformas de membrana ricas en ceramidas para infecciones con bacterias patógenas y virus se manifestó en el ejemplo de la infección de células mamalias con Pseudomonas aeruginosa. La activación de la esfingomielinasa ácida y la liberación de la ceramida fueron observadas tanto in vitro tras la infección de células epiteliales Chang, WI-38 fibroblastos, de fibroblastos de pulmón ex-vivo, de células epiteliales traqueales cultivadas ex-vivo como también in vivo en células epiteliales de la traquea tras la infección con P. aeruginosa. La liberación de la ceramida tras la infección se efectúa en balsas que se reorganizan por la ceramida liberada en plataformas de membrana grandes. La ceramida liberada y la esfingomielinasa ácida están localizadas en las plataformas de membrana nuevas formadas tras la infección con P. aeruginosa.
[0029] La importancia de la esfingomielinasa ácida para la formación de plataformas de membrana tras la infección con P. aeruginosa se manifiesta en la ausencia completa de plataformas de membrana ricas en ceramidas tras la infección de células deficientes en esfingomielinasa ácida. El papel que hacen las plataformas de membrana ricas en ceramidas para la infección con P. aeruginosa fue examinado en células deficientes en esfingomielinasa ácida o por destrucción de balsas con fármacos que interfieren con el metabolismo de colesterol. En estos fármacos se trata de -ciclodextrina, nistatina y filipina. La extracción de colesterol de las balsas de membrana conduce a un colapso de las balsas. In vivo las balsas fueron destruidas en el pulmón por lavado pulmonar con -ciclodestrina, nistatina y filipina o se usaron ratones normales y deficientes en esfingomielinasa ácida. Los resultados muestran que las plataformas de membrana ricas en ceramidas regulan la internalización de las bacterias en células epiteliales, la muerte de células infectadas y la liberación de citoquinas proinflamatorias.
[0030] La importancia in vivo de estos diagnósticos se mostró en ensayos de infección con ratones normales y deficientes en esfingomielinasa ácida. Mientras que los ratones normales curan una infección pulmonar con P. aeruginosa dentro de pocos días, los ratones deficientes en esfingomielinasa ácida eran muy sensibles con respecto a una infección pulmonar con
P. aeruginosa y fallecían a los pocos días de una sepsis tras el comienzo de la infección.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Utilización de inhibidores de la esfingomielinasa ácida y/o de inhibidores de productos de la reacción catalizada por esta enzima, particularmente de ceramida, para la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis y/o la terapia de fibrosis quística, caracterizada por el hecho de que los inhibidores son antidepresivos, siendo los antidepresivos amitriptilina, imipramina y/o desipramina.
-
- 2.
- Amitriptilina, imipramina y/o desipramina para la utilización en la profilaxis y/o la terapia de fibrosis quística.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10239531 | 2002-08-23 | ||
| DE10239531A DE10239531A1 (de) | 2002-08-23 | 2002-08-23 | Prophylaxe und Therapie von Infektionserkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2366895T3 true ES2366895T3 (es) | 2011-10-26 |
Family
ID=31197464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03792402T Expired - Lifetime ES2366895T3 (es) | 2002-08-23 | 2003-08-21 | Antidepresivos para la profilaxis y la terapia de la fibrosis quística. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7812015B2 (es) |
| EP (1) | EP1531826B1 (es) |
| JP (1) | JP4733980B2 (es) |
| CN (1) | CN100502875C (es) |
| AT (1) | ATE508749T1 (es) |
| AU (1) | AU2003255468B2 (es) |
| CA (1) | CA2497582C (es) |
| DE (1) | DE10239531A1 (es) |
| ES (1) | ES2366895T3 (es) |
| WO (1) | WO2004017949A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1913955A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Gerhard, Markus | Novel method for treating H.pylori infections |
| WO2008112297A2 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Yale University | Methods of treating cancer by interfering with igf-i receptor signaling |
| JP5924863B2 (ja) * | 2007-05-06 | 2016-05-25 | スローン ケタリング インスティテュート フォア キャンサー リサーチ | Ｇｉ症候群及び移植片対宿主病を治療及び予防する方法 |
| DE102007063535A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Cycnad Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder symptomatischen Behandlung von zystischer Fibrose |
| LT2753346T (lt) | 2011-09-07 | 2020-08-10 | Mount Sinai School Of Medicine | Ceramidazė ir ląstelių diferenciacija |
| AU2013266069B2 (en) * | 2012-05-25 | 2018-03-15 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Methods for treating GI syndrome and graft versus host disease |
| ES2897825T3 (es) | 2012-06-01 | 2022-03-02 | Icahn School Med Mount Sinai | Niveles de ceramida en el tratamiento y prevención de infecciones |
| PT2968479T (pt) | 2013-03-14 | 2019-08-07 | Icahn School Med Mount Sinai | Composições terapêuticas de ceramidase ácida e métodos de fabrico e utilização |
| IL260690A (en) | 2018-07-19 | 2018-12-31 | Yeda Res & Dev | Sphingosine derivatives and their use against pulmonary bacterial infections |
| EP4295864A3 (en) | 2018-09-28 | 2024-03-13 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Phenylpropionic acid derivatives for modulating pathogen activity |
| DE102018217334A1 (de) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel |
| KR102422449B1 (ko) * | 2019-10-18 | 2022-07-20 | 연세대학교 산학협력단 | 결핵 및 비결핵항산균 감염 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US11298412B2 (en) | 2020-07-16 | 2022-04-12 | Harbins Ruhr Bioscience, Inc. | Sphingoid compounds for prophylaxis and/or therapy of coronaviridae infection |
| JPWO2024085170A1 (es) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | ||
| CN120204184A (zh) * | 2025-02-17 | 2025-06-27 | 深圳市第三人民医院(深圳市肝病研究所) | 阿米替林和/或其衍生物的应用、结核分枝杆菌抑制剂和药物组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5373005A (en) * | 1988-04-20 | 1994-12-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections |
| FR2647343B1 (fr) * | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
| US5233024A (en) | 1991-04-09 | 1993-08-03 | The Brigham & Women's Hospital | Anti-idiotypic monoclonal antibodies for mucoid pseudomonas aeruginosa, their preparation and use |
| US5569677A (en) * | 1995-06-05 | 1996-10-29 | Smithkline Beecham Corporation | Diphenyl-2-propenoates for treating diseases associated with leukotriene B4 |
| US5885786A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-23 | John Wayne Cancer Institute | Methods for screening of substances for inhibition of multidrug resistance |
| WO1999041373A2 (en) | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human transport-associated molecules |
| US6248528B1 (en) * | 1998-04-06 | 2001-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP1133318B1 (en) | 1998-12-04 | 2007-03-14 | California Institute of Technology | Supramolecular complexes containing therapeutic agents |
| AU3900000A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Chiron Corporation | Human fgf gene and gene expression products |
| CA2413878A1 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders |
| US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
| AUPS017702A0 (en) | 2002-01-25 | 2002-02-14 | Atopic Pty Ltd | Methods and compositions for the treatment of asthma and related disorders |
-
2002
- 2002-08-23 DE DE10239531A patent/DE10239531A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-08-21 CA CA2497582A patent/CA2497582C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-21 WO PCT/EP2003/009254 patent/WO2004017949A2/de not_active Ceased
- 2003-08-21 AT AT03792402T patent/ATE508749T1/de active
- 2003-08-21 ES ES03792402T patent/ES2366895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 AU AU2003255468A patent/AU2003255468B2/en not_active Ceased
- 2003-08-21 CN CNB038244055A patent/CN100502875C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-21 EP EP03792402A patent/EP1531826B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 JP JP2004530234A patent/JP4733980B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-21 US US10/524,815 patent/US7812015B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-15 US US12/882,912 patent/US20110059949A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100502875C (zh) | 2009-06-24 |
| CA2497582A1 (en) | 2004-03-04 |
| WO2004017949A3 (de) | 2004-04-29 |
| AU2003255468B2 (en) | 2010-04-29 |
| US20050209219A1 (en) | 2005-09-22 |
| US7812015B2 (en) | 2010-10-12 |
| JP2006505527A (ja) | 2006-02-16 |
| AU2003255468A1 (en) | 2004-03-11 |
| CA2497582C (en) | 2013-11-19 |
| JP4733980B2 (ja) | 2011-07-27 |
| EP1531826B1 (de) | 2011-05-11 |
| ATE508749T1 (de) | 2011-05-15 |
| CN1688316A (zh) | 2005-10-26 |
| EP1531826A2 (de) | 2005-05-25 |
| US20110059949A1 (en) | 2011-03-10 |
| WO2004017949A2 (de) | 2004-03-04 |
| DE10239531A1 (de) | 2004-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2366895T3 (es) | Antidepresivos para la profilaxis y la terapia de la fibrosis quística. | |
| RU2769317C2 (ru) | Способы лечения гриппа | |
| Alipoor et al. | COVID-19: molecular and cellular response | |
| Sohag et al. | Revisiting potential druggable targets against SARS‐CoV‐2 and repurposing therapeutics under preclinical study and clinical trials: A comprehensive review | |
| CN103237546B (zh) | 抗病毒的含有叠氮化物的化合物 | |
| US20140303086A1 (en) | Endothelium protective materials and methods of use | |
| US20180235995A1 (en) | Rna interference therapeutics against ebola virus | |
| Staničová et al. | Amantadine: an antiviral and antiparkinsonian agent | |
| US10765664B2 (en) | Treatment of infectious diseases | |
| Yang et al. | Nanoengineered Red Blood Cells Loaded with TMPRSS2 and Cathepsin L Inhibitors Block SARS‐CoV‐2 Pseudovirus Entry into Lung ACE2+ Cells | |
| CN103228271B (zh) | 抗病毒的含有叠氮化物的化合物 | |
| CA3178985A1 (en) | Treatment of known and unknown viral infection with lipid agents | |
| BRPI0708073A2 (pt) | fármacos para tratamento de infecções com vìrus da influenza | |
| See et al. | WIN 54954 treatment of mice infected with a diabetogenic strain of group B coxsackievirus | |
| Xu et al. | Follistatin‐like 1 protects against doxorubicin‐induced cardiotoxicity by preventing mitochondrial dysfunction through the SIRT6/Nrf2 signaling pathway | |
| RU2695336C1 (ru) | Композиция на основе пептида, подавляющего репликацию вируса гриппа А | |
| US20220177559A1 (en) | Compositions and methods to treat viral infection and co-morbidities | |
| US20230391837A1 (en) | Methods of treating, ameliorating, and/or preventing covid-19 infection and related inflammation | |
| KR20250160837A (ko) | 자가면역질환의 진단용 조성물 | |
| CN115590961A (zh) | Smad3抑制剂治疗covid-19急性肾损伤 | |
| Kuck | Mitochondrial DNA damage-associated molecular patterns mediate the response to bacteria-induced lung injury | |
| HK1185543B (en) | Anti- viral azide-containing compounds | |
| HK1185542A (en) | Anti- viral azide containing compounds | |
| HK1185542B (en) | Anti- viral azide containing compounds |