ES2367268T3 - Compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibodores de quinasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 es o R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un alquilo, un alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilamino, hidroxialquilo, amino, amida, amida, carbamato, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo, arilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, -OR9 y NR10R11; n es 2, 3, 4, 5 ó 6; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, o tomados junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido, sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno; alquilo, hidroxialquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, conteniendo opcionalmente dicho anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido al menos dos heteroátomos; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, NRcc( C=O)Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; m es 0, 1, 2 ó 3; L es OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-; R9 es H, alquilo, alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamino; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tio-alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; y Ar1 es arilo, arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, incluyendo hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que está sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permite cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, al

Description

Campo de la invención

En la presente memoria se desvela al menos un derivado de pirrolotriazina, al menos una composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de pirrolotriazina descrito en el presente documento, y al menos un derivado de pirrolotriazina desvelado en el presente documento para su uso en un procedimiento para tratar al menos una afección asociada con quinasa.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades hiperproliferativas, tales como, por ejemplo, el cáncer generalmente se caracterizan por una proliferación celular incontrolada y/o alteración de la muerte celular programada. La pérdida de la capacidad de una célula para controlar la proliferación celular con frecuencia se produce por una alteración genética en las rutas celulares responsables de la regulación de las funciones celulares incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, el metabolismo, progresión del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. Como resultado, un enfoque para tratar enfermedades hiperproliferativas ha implicado fijar como diana al menos una proteína implicada en la regulación de estas funciones celulares.

Las proteína quinasas son al menos una clase de proteínas que se han identificado como proteínas que desempeñan un papel importante en la regulación de las funciones celulares. De hecho, muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasas. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas proliferativas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas.

Las proteína quinasas son un grupo grande y diverso de enzimas que se dividen en grupos basándose en los aminoácidos particulares (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) a los que se dirige una quinasa particular. Por ejemplo, las tirosina quinasas receptoras y no receptoras se dirigen a tirosina quinasa y las quinasas dependientes de ciclina (CDK) y las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK) se dirigen tanto a tirosina como a serina/treonina.

Las proteína quinasas a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, tirosina quinasas receptoras (RTK) tales como, por ejemplo, factores de crecimiento que incluyen, por ejemplo, tirosina quinasa receptora de tipo III (Flt3); tirosina quinasas no receptoras tales como, por ejemplo, quinasas Src, incluyendo, por ejemplo, quinasas Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk, quinasas Btk, quinasas Csk, quinasas ZAP70 y quinasas Kak; serina/treonina quinasas tales como, por ejemplo, quinasas S6 ribosómicas p90 (RSK), incluyendo, por ejemplo, RSK1/p90Rsk, RSK2, RSK3 y RSK4, proteína quinasas de punto de control, incluyendo, por ejemplo, CHK1 y CHK2, AURORA quinasas, incluyendo, por ejemplo, aurora-A, aurora-B y aurora-C, y la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3); quinasas dependientes de ciclina (CDK) incluyendo, por ejemplo, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK 7, y proteína 2 de control de la división celular (CDC2); y proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK), tales como, por ejemplo, proteína quinasa 1 activada por mitógeno (ERK), MAPK3, MAPK7, proteína quinasa 8 activada por mitógeno (JNK1), proteína quinasa 14 activada por mitógeno (p38 alfa), MAPK 10, proteína quinasa JNK 3 alfa, proteína quinasa activada por estrés JNK 2, y MAPK 14.

Más recientemente, se descubrió que las Aurora quinasas están implicadas en el crecimiento de diversos tipos de células cancerosas, y como resultado se están fijando como diana para desarrollar tratamientos potenciales para cánceres. Por consiguiente, se han realizado esfuerzos para desarrollar inhibidores de Aurora quinasas que sean terapéuticamente eficaces contra células cancerosas. Se conocen inhibidores de quinasas tales como los compuestos descritos en la solicitud PCT Nº WO 2004/009784, que inhiben la actividad tirosina quinasa de receptores de factores de crecimiento tales como VEGFR-2 y FGFR-1.

sumario de la invención

Se describen en el presente documento compuestos de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es

imagen1

imagen2

5 R2 es H o alquilo inferior;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, -OR9 y NR10R11;

n es 2, 3, 4, 5 ó 6;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo sustituido, o tomados junto con el N al que están unidos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente

10 al menos dos heteroátomos;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo y alquilo sustituido;

m es 0, 1, 2 ó 3;

L es -OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-;

R9 es H, alquilo, alquilo sustituido, alquilamino o alquilamino sustituido;

15 R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H, alquilo y alquilo sustituido; y

Ar1 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

Adicionalmente, se describe en el presente documento al menos una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I); opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente al menos un agente anti-cáncer diferente.

20 Adicionalmente, aún se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento de al menos una enfermedad proliferativa, comprendiendo dicho procedimiento normalmente las etapas de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I); administrando opcionalmente simultáneamente o secuencialmente al menos un agente anti-cáncer diferente; y administrando simultáneamente o secuencialmente al menos un

25 tratamiento anticanceroso diferente.

Adicionalmente, todavía más se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre (i) 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2

30 (hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo [2,1

35 f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il) benzamida; y N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}-1,3-tiazol-5-carboxamida; y (ii) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las características y ventajas de la invención pueden apreciarlas más fácilmente los expertos en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Se apreciará que ciertas características de la invención que, por motivos de claridad, se han descrito anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden también combinarse para formar una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, pueden también combinarse con el fin de formar sub-combinaciones de las mismas.

Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitantes.

A menos que se indique otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en singular también pueden incluirse en plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno o una, o uno o una o más.

Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones expuestas en cualquier patente, solicitud de patente y/o publicación de solicitud de patente.

Las definiciones de términos usados para describir la invención se exponen a continuación en el presente documento. A menos que se indique otra cosa, la definición inicial proporcionada para un grupo o término se aplica cada vez que dicho grupo o término se usa de forma individual o como parte de otro grupo.

A lo largo de toda la memoria descriptiva, pueden elegirse grupos y sustituyentes de los mismos por un experto en el campo para proporcionar restos y compuestos estables.

A menos que se indique otra cosa, se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.

Los términos "alquilo" y "alk" se refieren a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos a modo de ejemplo "alquilo" y/o "alk" incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, nbutilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, dietilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.

La expresión "alquilo sustituido", se refiere a un grupo alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo sustituido, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxialquilo, amino disustituido, amida, amida sustituida, carbamato, carbamato sustituido, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida sustituida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilcarbonilo, heteroalquilo sustituido, heteroalquenilo, heteroalquenilo sustituido, heteroalquinilo, heteroalquinilo sustituido, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo.

La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Es importante apreciar que aunque la expresión "alquilo inferior" se incluye dentro de la definición de "alquilo", el uso de la expresión "alquilo inferior" no pretende limitar la definición del término "alquilo" de forma explicita o implícita a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene de 5 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metilo; etilo; propilo; isopropilo; n-butilo; t-butilo; isobutilo; pentilo; e isopentilo.

La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a un alquilo inferior sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un alquilo, alquilo sustituido o sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar.

El término "arilo" se refiere a anillos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo. Los grupos arilo a modo de ejemplo incluyen pero sin limitación, por ejemplo, grupos fenilo; naftalenilo; bifenilo; y difenilo. Cuando están presentes dos anillos aromáticos, los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (por ejemplo, bifenilo), o estar condensados (por ejemplo, naftalenilo).

La expresión "arilo sustituido" se refiere a un arilo sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidrógeno; alquilo; alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, 5 arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo sustituido, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, amino disustituido, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida sustituida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi-alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, 10 alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,

15 arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo.

Los términos "ariloxi", "arilamino", "arilalquilamino", "ariltio", "arilalcanoilamino", "arilsulfonilo", "arilalcoxi", "arilsulfinilo", "arilheteroarilo", "arilalquiltio", "arilcarbonilo", "arilalquenilo" o "arilalquilsulfonilo" se refieren a un arilo o arilo sustituido unido a un oxígeno; un amino; un alquilamino; un tio; un alcanoilamino; un sulfonilo; un alcoxi; un

20 sulfinilo; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquiltio; un carbonilo; un alquenilo; o un alquilsulfonilo, respectivamente

El término "arilsulfonilaminocarbonilo" se refiere a un arilsulfonilo unido a un aminocarbonilo.

Los términos "ariloxialquilo", "ariloxicarbonilo" o "ariloxiarilo" se refieren a un ariloxi unido a un alquilo o alquilo sustituido; un carbonilo; o un arilo o arilo sustituido, respectivamente.

25 El término "arilalquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno unido a al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza por un arilo o arilo sustituido. Los arilalquilos típicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2naftileten-1-ilo, naftobencilo y 2-naftofeniletan-1-ilo.

El término "arilalquiloxi" se refiere a un arilalquilo unido a través de un enlace oxígeno (-O-arilalquilo).

30 Las expresiones "ariltioalquilo" o "arilsulfinilalquilo" se refieren a un ariltio o un arilsulfinilo, respectivamente, unido a un alquilo o alquilo sustituido.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos cíclicos aromáticos, tales como, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 16 miembros que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillos que contiene átomos de carbono. El anillo que contiene átomos de

35 carbono puede contener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El grupo heteroarilo puede estar unido a otro resto en cualquier punto de unión disponible.

Los grupos heteroarilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, furilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo [es decir,

40 ], piridazinilo [es decir,

], pirimidinilo [es decir,

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], pirazinilo [es decir,

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] y triazinilo. A menos que se haga referencia a un punto de unión específico, por ejemplo, como en pirid-2-ilo, piridazin-3-ilo, éste tiene por objeto que dichos grupos heteroarilo puedan estar unidos a otro resto en cualquier punto de unión disponible.

Los grupos heteroarilo bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, quinolinilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzofurilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo) y triazinilazepinilo.

La expresión "heteroarilo sustituido" se refiere a un heteroarilo sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, arilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "arilo sustituido" como un sustituyente arilo ejemplar.

Los términos "heteroariloxi", "heteroarilalquenilo", "heteroarilheteroarilo", "heteroarilalquilo", "heteroarilalcoxi", "heteroariltio", "heteroarilsulfonilo" o "heteroarilalquilotio" se refieren a un heteroarilo o heteroarilo sustituido unido a un oxígeno; un alquenilo o alquenilo sustituido; un heteroarilo o heteroarilo sustituido; un alquilo o alquilo sustituido; un alcoxi; un tio; un sulfonilo; o un alquiltio, respectivamente.

El término "heteroariloxialquilo" se refiere a un heteroariloxi unido a un alquilo o alquilo sustituido.

La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos estable, completamente saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene al menos un heteroátomo. En una realización, el al menos un heteroátomo se selecciona entre nitrógeno, azufre y/o oxígeno. En otra realización, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En otra realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno. En una realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre. En todavía una realización más, el anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y oxígeno.

Los anillo heterocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo y homopiperazinilo.

La expresión "anillo heterocíclico sustituido" se refiere a un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, arilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "arilo sustituido" como un sustituyente arilo ejemplar.

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 3 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Los cicloalquilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a un cicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible en el anillo cicloalquilo, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo.

Los cicloalquilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, El término "heterocicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo saturado o insaturado en el que uno o más carbonos (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan are independientemente por al menos un heteroátomo seleccionado entre O y N.

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La expresión "heterocicloalquilo sustituido" se refiere a un heterocicloalquilo sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible con al menos un alquilo, alquilo sustituido o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar.

Los términos "heterocicloalquilalquilo" o "heterocicloalquilsulfonilo" se refieren a un heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido unido a un alquilo o alquilo sustituido o a sulfonilo, respectivamente.

El término "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, aromático o no aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del heterociclo que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los heteroátomos N y S pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo N puede opcionalmente cuaternizarse. El heterociclo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.

Los heterociclos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, homopiperazinilo, 2-oxohomopiperazinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiranilo, triazinilo y triazolilo.

Los heterociclos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-oxo-1Hindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, indazolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo y tienotienilo.

La expresión "heterociclo sustituido" se refiere a un heterociclo sustituido en cualquier punto de unión disponible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un alquilo, alquilo sustituido, o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar.

Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se refieren a un alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los que uno o más de los átomos de carbono (y cualquiera de los átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan cada uno por el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NRa-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NRa, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, S(O)-, -S(O)2-, un -SnH2-, en los que Ra es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido.

Las expresiones "heteroalquilo sustituido", "heteroalquenilo sustituido" o "heteroalquinilo sustituido" se refieren a un heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, respectivamente, sustituido con al menos un alquilo, alquilo sustituido, o un sustituyente que se ha descrito anteriormente al definir el término "alquilo sustituido" como un sustituyente alquilo ejemplar.

El término "hidroxialquilo" se refiere a un -RbOH, en el que Rb es un alquilo o alquilo sustituido.

El término "amino" se refiere a -NH2.

El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un amino que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido entre alquilo, alquenilo y cicloalquilo. Por lo tanto, aminoalquilo se refiere al grupo -RcNRdRe, en el que Rc es un alquilo y Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con la condición de que Rd y Re no sean ambos hidrógeno.

La expresión "aminoalquilo sustituido" se refiere a un aminoalquilo en el que al menos uno de los restos alquilo, alquenilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 2 grupos seleccionados entre los que se indican en el presente documento como apropiados para el resto indicado. Por lo tanto, por ejemplo, un aminoalquilo sustituido se refiere al grupo -RcNRdRe, en el que Re es un alquilo o alquilo sustituido y Rd y Re se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que Rd y Re no sean ambos hidrógeno, ya que en este caso el grupo es amino y aminoalquilo no sustituido.

El término "alquilamino" se refiere a un amino que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido entre alquilo, alquenilo y cicloalquilo. Por lo tanto, alquilamino se refiere al grupo NRfRg, en el que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con la condición de que al menos uno de Rf o Rg sea un alquilo.

La expresión "alquilamino sustituido" se refiere a un alquilamino en el que al menos uno de los restos alquilo, alquenilo o cicloalquilo está sustituido con al menos un, preferentemente de 1 a 4, más preferentemente de 1 a 2 grupos seleccionados entre los que se indican en el presente documento como apropiados para el resto indicado. Por lo tanto, por ejemplo, un alquilamino sustituido se refiere al grupo -NRfRg, en el que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rf o Rg sea un alquilo y al menos uno de Rf o Rg sea un resto sustituido.

La expresión "amino disustituido" se refiere a un amino que tiene ambos hidrógenos reemplazados por un grupo elegido entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. Por lo tanto, por ejemplo, un amino disustituido se refiere al grupo -NRhRi, en el que Rh y Ri se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.

Los términos "haloalquilo" o "haloalcoxi" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; o un alcoxi, respectivamente, unido a un solo halógeno o múltiples halógenos. Los haloalquilos a modo de ejemplo que contienen múltiples halógenos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, -CHCl2 y -CF3. Los haloalcoxi a modo de ejemplo que contienen múltiples halógenos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, trifluorometoxi (-OCF3).

El término "alcoxi" se refiere a un alquilo, alquilo sustituido, alcanoílo, alcanoílo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a través de un enlace oxígeno (-O-alquilo, -O-alquilo sustituido, -O-alcanoílo, -O-alcanoílo sustituido, -O-cicloalquilo o -O-cicloalquilo sustituido). Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, heptoxi, pentoxi, decanoxi, undecanoxi y dodecanoxi.

Los términos "alcoxialquilo" o "alcoxiariltio" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; o un ariltio, respectivamente, unido a un alcoxi.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo y alilo.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo

5 a modo de ejemplo.

El término "cicloalquenilo" se refiere a un alquenilo ciclado.

La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un alquenilo sustituido ciclado.

El término "alcanoílo" se refiere a un alquilo unido a través de un carbonilo (es decir - C(=O)Rj, en el que Rj es un alquilo).

10 La expresión "alcanoílo sustituido" se refiere a un alcanoílo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir la expresión "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo.

15 Los términos "alcanoilamino", "arilcarbonilamino", "alquilcarbonilamino" o "arilsulfonilamino" se refieren a un alcanoílo o alcanoilo sustituido; un arilcarbonilo; un alquilcarbonilo; o un arilsulfonilo, respectivamente, unido a un amino.

El término "alcanoiloxi" se refiere a un alcanoílo o alcanoílo sustituido unido a un oxígeno.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12

20 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etinilo; propinilos, tal como, por ejemplo, prop-1-in-1-ilo y prop-2-in-1-ilo; y butinilos, tal como, por ejemplo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo y but-3-in-1-ilo.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un alquinilo sustituido con al menos un sustituyente, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes en cualquier punto de unión disponible. Los

25 sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, y los sustituyentes que se han descrito anteriormente al definir el término "alquilo sustituido" como sustituyentes alquilo a modo de ejemplo.

El término "alquilsulfona" se refiere a -RkS(=O)2Rk, en la que Rk es un alquilo o alquilo sustituido.

El término "oxo" se refiere al radical divalente =O.

30 El término "carbamato" se refiere al grupo -OC(=O)NH2.

El término "amida" se refiere al grupo -C(=O)NH2.

El término "sulfonamida" se refiere al grupo -SO2NH2.

Los términos "amida sustituida", "sulfonamida sustituida" o "carbamato sustituido" se refieren a una amida, sulfonamida o carbamato, respectivamente, que tiene al menos un hidrógeno reemplazado por un grupo elegido

35 entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido.

Una amida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -C(=O)NRmRn, en el que Rm y Rn se seleccionan independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rm o Rn sea un resto sustituido.

Una sulfonamida sustituida, por ejemplo, se refiere al grupo -SO2NRoRp, en el que Ro y Rp se seleccionan

40 independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Ro o Rp sea un resto sustituido.

Un carbamato sustituido, por ejemplo, se refiere al grupo -OC(=O)NRqRr, en el que Rq y Rr se seleccionan independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, con la condición de que al menos uno de Rq o Rr sea un resto sustituido.

45 El término "ureido" se refiere al grupo NHC(=O)NH2.

El término "ciano" se refiere al grupo -CN.

Los términos "cicloalquilalquilo" o "cicloalquilalcoxi" se refieren a un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a un alquilo o alquilo sustituido; o un alcoxi, respectivamente.

El término "nitro" se refiere al grupo -N(O)2.

El término "tio" se refiere al grupo -SH.

El término "tioalquilo" se refiere al grupo -SRs, en el que Rs es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.

El término "alquiltio" se refiere al grupo RtS, en el que Rt es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.

El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(=O)2Ru, en el que Ru es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.

El término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(=O)Rv, en el que Rv es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido.

El término "carboxi" se refiere al grupo -C(=O)OH.

Los términos "carboxialcoxi" o "alcoxicarbonilalcoxi" se refieren a un carboxi, o un alcoxicarbonilo, respectivamente, unido a un alcoxi.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(=O)ORw, en el que Rw es un alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

El término "arilalcoxicarbonilo" se refiere a un arilo o arilo sustituido unidoa a un alcoxicarbonilo.

Los términos "alquilcarboniloxi" o "arilcarboniloxi" se refieren al grupo -OC(=O)Rz, en el que Rx es un alquilo o alquilo sustituido, o un arilo o arilo sustituido, respectivamente.

El término "carbamoílo" se refiere a los grupos -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHRy y/o -OC(=O)NRyRz, en los que Ry y Rz se seleccionan independientemente entre alquilo y alquilo sustituido.

El grupo -NRaa(C=O)Rbb se refiere a un grupo en el que Raa se selecciona entre hidrógeno y alquilo inferior, y Rbb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, arilo y arilo sustituido.

El término "carbonilo" se refiere a un -C(=O).

Los términos "alquilcarbonilo", "aminocarbonilo", "alquilaminocarbonilo", "aminoalquilcarbonilo" o "arilaminocarbonilo" se refieren a un alquilo o alquilo sustituido; un amino; un alquilamino o alquilamino sustituido; un aminoalquilo o aminoalquilo sustituido; o un arilamino, respectivamente, unido a un carbonilo.

Los términos "aminocarbonilarilo" o "aminocarbonilalquilo" se refieren a un aminocarbonilo unido a un arilo o arilo sustituido; o un alquilo o alquilo sustituido, respectivamente.

El término "sulfonilo" se refiere al grupo S(=O)2.

El término "sulfinilo" se refiere a un S(=O).

El término "carboxialquilo" se refiere a un alquilo o alquilo sustituido unido a un carboxi.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye todas las especies de mamíferos. Una especie de mamíferos incluye, pero sin limitación, por ejemplo, seres humanos y animales domésticos, tales como, por ejemplo, perros, gatos y caballos.

Los términos "sal" o "sales", como se emplean en el presente documento, representan sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y/o bases orgánicas e inorgánicas, y dichos términos, como se usan en el presente documento, incluyen adicionalmente zwitteriones ("sales internas").

El término "zwitteriones", como se emplea en el presente documento, representa compuestos que contienen tanto un resto básico, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, piridina e imidazol; como un resto ácido, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un ácido carboxílico.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se emplea en el presente documento, indica que la materia objeto que se va a identificar como "farmacéuticamente aceptable" es adecuada y fisiológicamente aceptable para su administración a un paciente. Por ejemplo, la expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables" representa sal o sales adecuadas y fisiológicamente aceptables.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden formar sales. Como resultado, cuando se hace referencia a un compuesto de Fórmula (I) en el presente documento, dicha referencia incluye, a menos que se indique otra cosa, sales del mismo. En una realización, los compuestos de Fórmula (I) forman sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) forman sales que pueden, por ejemplo, usarse para aislar y/o purificar los compuestos de Fórmula (I). Las sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con, por ejemplo, una cantidad equivalente de ácido o base en un medio que permita a la sal formada de esta manera retirarse por precipitación, o aislarse mediante liofilización.

La sales ácidas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con ácidos inorgánicos y/u orgánicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, acetatos, tales como los formados con ácido acético o trihaloacético; adipatos; alginatos; ascorbatos; aspartatos; benzoatos; bencenosulfonatos; bisulfatos; boratos; butiratos; citratos; canforatos; canforsulfonatos; ciclopentanopropionatos; digluconatos; dodecilsulfatos; etanosulfonatos; fumaratos; glucoheptanoatos; glicerofosfatos; hemisulfatos; heptanoatos; hexanoatos; clorhidratos; bromhidratos; yodhidratos; hidroxietanosulfonatos, tal como, por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos; lactatos; maleatos; metanosulfonatos; naftalenosulfonatos, tales como, por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos; nicotinatos; nitratos; oxalatos; pectinatos; persulfatos; fenilpropionatos, tales como, por ejemplo, 3-fenilpropionatos; fosfatos; picratos; pivalatos; propionatos; salicilatos; succinatos; sulfatos, tales como, por ejemplo, los formados con ácido sulfúrico; sulfonatos; tartratos; tiocianatos; y toluenosulfonatos, tales como, por ejemplo, tosilatos y undecanoatos. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

Las sales básicas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con bases inorgánicas y/u orgánicas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, sales de amonio; sales de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, sales sódicas, de litoi y potásicas: sales de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, sales cálcicas y magnésicas; sales formadas con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (tal como, por ejemplo, N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-Dglicamidas u t-butil aminas; sales formadas con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina; y sales formadas usando agentes, tales como, por ejemplo, haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), y haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) para cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

Todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de Fórmula (I), en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura también se contemplan en el presente documento. Específicamente, todos los enantiómeros, tautómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), así como mezclas, compuestos, compuestos racémicos, mezclas racémicas y racematos producidos a partir de los mismos se contemplan en el presente documento. Incluso más particularmente, todos los isómeros ópticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) que incluyen isómeros puros o sustancialmente puros ópticamente activos, es decir, isómeros ópticamente activos libres de otros isómeros.

Cuando se desea un compuesto que contiene un enantiómero individual de un compuesto de Fórmula (I), dicho compuesto puede obtenerse por resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica a partir de materiales de partida isoméricamente puros, o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio,

o un material de partida puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos, y separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de racematos mediante, por ejemplo, procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización. Los centros quirales de los compuestos descritos en el presente documento pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974.

Adicionalmente, en el presente documento se contemplan profármacos y/o solvatos de los compuestos de Fórmula (I).

El término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta conversión química a través de procedimientos metabólicos y/o químicos in vivo para producir un compuesto y/o derivado de Fórmula (I), o una sal y/o solvato del mismo. Son bien conocidas en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 112, pág. 309-396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, pág. 113-191 (1991); y

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).

El término "solvato", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto producido por la interacción química de al menos un disolvente con al menos un soluto que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I). Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, hidratos.

Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como peso molecular, condiciones de reacción y así sucesivamente que están precedidos por la palabra "aproximadamente" se entenderán únicamente como aproximaciones a fin de que puedan usarse ligeras variaciones superiores e inferiores del número indicado para conseguir sustancialmente los mismos resultados que el número indicado. Por consiguiente, a menos que se

5 indique otra cosa, los parámetros numéricos precedidos por la palabra "aproximadamente" son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas pretendidas para obtenerse por la invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico ha de interpretarse en función del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo convencionales.

10 Debe apreciarse que cada uno de los diversos intervalos indicados pretende ser continuo para incluir cada parámetro numérico entre el valor mínimo y e lmáximo indicado de cada intervalo. Se apreciará adicionalmente que, aunque sin la intención de limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico ha de interpretarse de manera coherente con el número indicado de cifras significativos para cada parámetro numérico y aplicando técnicas de redondeo convencionales. Además, incluso se apreciará que,

15 aunque sin la intención de limitar la aplicabilidad de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, incluso aunque un número pueda incluirse dentro de un intervalo numérico en el que al menos uno de los números mínimos y máximos del intervalo esté o no precedido por la palabra "aproximadamente", cada valor numérico incluido en el intervalo puede o no estar precedido por la palabra "aproximadamente". Por ejemplo, un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 incluye de aproximadamente 1, aproximadamente 2,2,

20 aproximadamente 3,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 5, 5, aproximadamente 6, 6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 8,8, aproximadamente 9,9 y aproximadamente 10; un intervalo de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 3,2 incluye de aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, 1,2, aproximadamente 1,3, 1,3, aproximadamente 1,4, 1,4, aproximadamente 1,5, 1,5, aproximadamente 1,6, 1,6, aproximadamente 1,7, 1,7, aproximadamente 1,8, 1,8, aproximadamente 1,9, 1,9, aproximadamente 2,0, 2,0, aproximadamente 2,1, 2,1,

25 aproximadamente 2,2, 2,2, aproximadamente 2,3, 2,3, aproximadamente 2,4, 2,4, aproximadamente 2,5, 2,5, aproximadamente 2,6, 2,6, aproximadamente 2,7, 2,7, aproximadamente 2,8, 2,8, aproximadamente 2,9, 2,9, aproximadamente 3,0, 3,0, aproximadamente 3,1,3,1, y aproximadamente 3,2; y un intervalo de aproximadamente 1 a 4 incluye aproximadamente 1, 2, aproximadamente 2, 3, aproximadamente 3, y 4.

Además, cuando se da una cantidad, concentración u otro valor o parámetro como una lista de los valores

30 superiores y los valores inferiores, dichas listas pretenden incluir todos los intervalos formados al emparejar cualquier valor superior con cualquier valor inferior, independientemente de si los intervalos se desvelan por separado.

En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (I):

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35 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n, m y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento.

En una realización, R1 es

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en la que Ar1 y L son como se han definido anteriormente en el presente documento. 40 En otra realización, R1 es

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en la que R7, R8, m, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento. En una realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido.

5 En otra realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido. En otra realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo

heterocíclico sustituido de 5 ó 6 miembros sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo e hidroxialquilo.

10 En todavía otra realización, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

En otra realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido que contiene un heteroátomo más seleccionado entre O y 15 N. En una realización más, R5 y R6 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un morfolinilo. En todavía una realización más, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. En todavía una realización más, R2 es metilo, etilo o isopropilo. En otra realización más, R3, R4, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior. 20 En todavía una realización más, cada uno de R3, R4, R7 y R8 es hidrógeno. En todavía una realización más, L es -C(=O)NH- o NHC(=O)-.

En otra realización más, Ar1 es arilo o arilo sustituido. En otra realización más, Ar1 es un arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo inferior y OR12, en el que R12 es un alquilo inferior.

25 En todavía una realización más, Ar1 es

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en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y metilo. En una realización más, Ar2 es

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30 en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno.

En otra realización, Ar2 es

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en la que R13 es hidrógeno o halógeno. En una realización más, Ar2 es

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5

en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno.

En una realización más, m es 0.

En todavía una realización más, n es 3.

Además, en el presente documento se describe al menos una composición farmacéutica que comprende al menos

10 un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un agente anti-cáncer diferente.

También se describe en el presente documento al menos un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un procedimiento para tratar al menos una enfermedad proliferativa, comprendiendo normalmente dicho procedimiento las etapas de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo

15 con la Fórmula (I), opcionalmente administrando de forma simultánea o secuencial al menos otro agente anticanceroso, y administrando opcionalmente de forma simultánea o secuencial al menos otro tratamiento anticanceroso.

La expresión “tratamiento anticanceroso” incluye, pero sin limitación, por ejemplo, radioterapia y cirugía.

La expresión “otro agente anticanceroso” incluye cualquier agente conocido útil para tratar cáncer. Los ejemplos de

20 dichos otros agentes anticancerosos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, agentes antiangiogénicos tales como, por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina v3, angiostatina y razoxano; antiestrógenos tales como, por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno; progestógenos tales como, por ejemplo, acetato de megestrol, hidroxiprogesterona y medroxiprogesterona; inhibidores de aromatasa tales como, por ejemplo, anastrozol, testolactona, letrozol, borazol y exemestano; antihormonas tales como, por ejemplo,

25 aminoglutetimida; estrógenos sintéticos tales como, por ejemplo, clorotrianiseno, dietilestilbestrol y 17 etinilestradiol; andrógenos sintéticos tales como, por ejemplo, propionato de dromostanolona, fluoximesterona, y metiltestosterona; antiprogestógenos; antiandrógenos tales como, por ejemplo, flutamida; nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; andrógenos tales como, por ejemplo, testosterona; glucocorticoides sintéticos tales como, por ejemplo, metilprednisolona, triamcinolona, prednisolona y prednisona; agonistas y antagonistas de LHRH tales

30 como, por ejemplo, acetato de goserelina y leuprolida; inhibidores de testosterona 5-dihidrorreductasa tales como, por ejemplo, finasterida; inhibidores de farnesiltransferasa; agentes anti-invasión tales como, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa; inhibidores de VEGF tales como, por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF (Avastin) y moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, ZD6474, SU6668, Vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632 y

35 CEP-7055; Inhibidores de Her 1 y Her 2 incluyendo, por ejemplo, anticuerpos anti-Her 2 (Herceptina); inhibidores de EGFR tales como, por ejemplo, gefitinib, erlotinib, ABX-EGF, EMD72000, 11F8 y cetuximab; inhibidores de Eg5 tales como, por ejemplo, SB-715992, SB-743921 y MKI-833; inhibidores de pan Her tales como, por ejemplo, canertinib, EKB-569, CI-1033, AEE-788, XL-647, mAb 2C4 y GW-572016; inhibidores de Src tales como, por ejemplo, Gleevac y Dasatinib; inhibidores de MEK-1; inhibidores de MAPK; inhibidores de PI3 quinasa; inhibidores de Met; otros

40 inhibidores de Aurora quinasa; inhibidores de PDGF tales como, por ejemplo, imatinib; inhibidores de IGF1R tales como, por ejemplo, los desvelados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0044203 A1; otros inhibidores de tirosina quinasa receptora y no receptora; otros inhibidores de serina/treonina quinasa; inhibidores de CDK; antimetabolitos tales como, por ejemplo, metotrexato, idatrexato, trimetrexato, 5-fluorouracilo, tegafur, citarabina, fludarabina, 6-tioguanina, DON (d-oxo-norleucina o AT-125) y 6-mercaptopurina; antibióticos

45 antitumorales intercalantes tales como, por ejemplo, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitoxantrona y mitramicina; derivados de platino tales como, por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; agentes alquilantes tales como, por ejemplo, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, dacarbazina, hexametil melamina, estramustina y tiotepa; agentes antimitóticos tales como, por ejemplo, vinblastina, vinflunina, Taxol (paclitaxel), Taxotere (docetaxel), 7-Ometiltiometilpaclitaxel, 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3’-terc-butil-3’-N-terc-butiloxicarbonil-4-desacetil-3’desfenil-3’-N-desbenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel, C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, análogos de epotilona, es decir, ixabepilona y derivados de los mismos; inhibidores de la señalización de integrina; inhibidores de topoisomerasa tales como, por ejemplo, etopósido, tenipósido, amsacrina, doxorubicina, daunorubicina, irinotecán y topotecán; inhibidores del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridoles; modificadores de la respuesta biológica tales como, por ejemplo, interferón alfa; anticuerpos monoclonales tales como, por ejemplo, rituximab y gemtuzumab ozogamicina; inhibidores de proteosoma tales como, por ejemplo, Velcade® (bortezomib); SN-8; procarbazina; L-asparaginasa; derivados de piridobenzoindol; inhibidores de ribonucleótido reductasa; inhibidores de mTOR; leucovorina; VM-26; interleucinas; y factores de crecimiento hematopoyéticos.

Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse de acuerdo con los compuestos de Fórmula (I) de la invención incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, enfermedades asociadas con Aurora quinasa tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades óseas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades metabólicas, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos neurológicos proliferativos y neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, alergias y asma, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con hormonas.

En una realización, se usa al menos un compuesto de Fórmula (I) para tratar cáncer.

Los cánceres en cuyo tratamiento se pueden usar los compuestos de Fórmula (I) incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, carcinoma, incluyendo, por ejemplo, el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer microcítico de pulmón), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos del linaje linfoide tales como, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodking, linfoma no Hodking, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide tales como, por ejemplo, leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, incluyendo, por ejemplo, fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores tales como, por ejemplo, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

En la presente memoria también se describen adicionalmente compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}-1,3-tiazol-5-carboxamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Debido al papel clave que desempeñan las proteína quinasas para regular la proliferación celular en general, los inhibidores de dichas quinasas pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, haciendo de esta manera que dichos inhibidores sean útiles para tratar cualquier proceso de enfermedad caracterizado por una proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glumerulonefritis, reestenosis después de angioplastía o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden modular la apoptosis y, por lo tanto, pueden ser útiles para tratar cánceres, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, los cánceres ya mencionados en el presente documento anteriormente; tratar infecciones virales, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus; prevenir el desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH; tratar enfermedades autoinmunes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune; tratar trastornos neurodegenerativos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; tratar síndromes mielodisplásicos; tratar anemia aplásica; tratar lesiones isquémicas asociadas con infartos de miocardio, ictus y lesión de reperfusión; tratar arritmias; tratar aterosclerosis; tratar enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas; tratar enfermedades hematológicas incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; tratar enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, osteoporosis y artritis; tratar rinosinusitis sensible a la aspirina; tratar fibrosis quística; tratar esclerosis múltiple; tratar enfermedades renales; y tratar dolor de cáncer.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular y, como resultado, podrían ser útiles en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, VIH; virus del papiloma humano; herpesvirus, poxvirus; virus de Epstein-Barr; virus Sindbis; y adenovirus.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de un cáncer invasivo mediante el bloqueo del inicio del acontecimiento mutagénico o el bloqueo de la progresión de las células premalignas que ya han experimentado una lesión, o mediante la inhibición de la recaída del tumor.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis tumoral y la metástasis.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden emplearse adicionalmente como adyuvante a una cirugía. Por ejemplo, al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede usarse en combinación con terapia de anticuerpos, o junto con una vacuna/agentes moduladores inmunes usados para tratar cáncer.

En una realización el paciente es un animal.

En otra realización el paciente es un ser humano.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad del tratamiento específico de sitio o de la cantidad de fármaco a suministrar.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede suministrarse, por ejemplo, por vía oral a través de cualquier forma oral aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, comprimidos; trociscos; grageas; suspensiones acuosas u oleosas; polvos o gránulos dispersables; emulsiones; cápsulas blandas o duras; jarabes; y elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas. Para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede contener al menos un agente seleccionado entre agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes.

Un comprimido puede prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico adecuado para la fabricación de comprimidos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, diluyentes inertes tales como, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico y fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes tales como, por ejemplo, almidón, gelatina, polivinilpirrolidona y goma arábiga; y agentes lubricantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Además, un comprimido puede dejarse sin revestir o revestirse por técnicas conocidas para enmascarar el mal sabor de un fármaco de sabor desagradable, o para retrasar la disgregación y absorción del principio activo en el tracto gastrointestinal manteniendo de esta manera los efectos del principio activo durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, pueden usarse materiales para enmascarar el sabor solubles en agua incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, o materiales de retraso en el tiempo incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, etilcelulosa y acetato butirato de celulosa.

Las cápsulas de gelatina dura pueden prepararse, por ejemplo, mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un diluyente sólido inerte incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, carbonato cálcico; fosfato cálcico; y caolín. Las cápsulas de gelatina blanda pueden prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un vehículo soluble en agua incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, polietilenglicol; y medios oleosos tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida y aceite de oliva.

Una suspensión acuosa puede prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un excipiente adecuado para la fabricación de una suspensión acuosa, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes tales como, por ejemplo, un fosfátido natural, tal como, por ejemplo, lecitina; productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos tales como, por ejemplo, estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como, por ejemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol; y productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como, por ejemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Una suspensión acuosa también puede contener al menos un conservante tal como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo; al menos un agente colorante; al menos un agente aromatizante; y/o al menos un agente edulcorante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, sacarosa, sacarina y aspartamo.

Las suspensiones oleosas pueden prepararse, por ejemplo, suspendiendo al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete; aceite de oliva; aceite de sésamo; y aceite de coco, o en aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina líquida. Una suspensión oleosa también puede contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas; parafina dura; y alcohol cetílico. Para proporcionar una suspensión oleosa apetecible, puede añadirse a la suspensión oleosa al menos uno de los agentes edulcorantes ya descritos anteriormente en el presente documento, y/o al menos un agente saporífero. Una suspensión oleosa puede contener además un conservante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un antioxidante tal como, por ejemplo, hidroxianisol butilado y alfa-tocoferol.

Los polvos y gránulos dispersables pueden prepararse mezclando al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) con al menos un agente dispersante y/o humectante; al menos un agente de suspensión; y/o al menos un conservante. Los agentes dispersantes adecuados, agentes humectantes y agentes de suspensión son como ya se han descrito anteriormente. Además, los polvos y gránulos dispersables también pueden contener excipientes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, agentes edulcorantes; agentes aromatizantes; y agentes colorantes, y/o conservantes incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico.

Una emulsión de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede prepararse como una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede proporcionarse, pero sin limitación, por ejemplo, por un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de oliva y aceite de cacahuete; un aceite mineral tal como, por ejemplo parafina líquida; y mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, fosfátidos naturales tales como, por ejemplo, lecitina de soja; ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. Una emulsión también puede contener un agente edulcorante, un agente aromatizante, un conservante y/o un antioxidante.

Los jarabes y elixires pueden contener un agente edulcorante incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo glicerol; propilenglicol; sorbitol y sacarosa. Los jarabes y elixires también pueden contener un demulcente, un conservante, un agente saporífero, un agente colorante y/o un antioxidante.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) también puede suministrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, subcutánea y/o intramuscular a través de cualquier forma inyectable aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, soluciones acuosas estériles que comprenden vehículos y disolventes aceptables, tales como, por ejemplo, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico; microemulsiones estériles de aceite en agua; y suspensiones acuosas u oleaginosas.

Una microemulsión inyectable estéril de aceite en agua puede prepararse 1) disolviendo al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) en una fase oleosa, tal como, por ejemplo, una mezcla de aceite de soja y lecitina; combinando el compuesto que contiene la fase oleosa con una mezcla de agua y glicerol; y 3) procesando la combinación para formar una microemulsión.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede introducirse en el torrente sanguíneo de un paciente mediante la administración de una solución inyectable y/o microemulsión que contiene el compuesto de Fórmula (I) tal como, por ejemplo, una inyección local en embolada. Si se desea mantener una concentración circulante constante del compuesto de Fórmula (I), puede usarse un dispositivo de liberación intravenosa continua tal como, por ejemplo, una bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS.TM. modelo 5400.

Una suspensión acuosa u oleaginosa estéril puede prepararse de acuerdo con procedimientos ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse una solución o suspensión acuosa estéril con un diluyente o disolvente aceptable para la vía parenteral no tóxico tal como, por ejemplo, 1,3-butanodiol; y puede prepararse una suspensión oleaginosa estéril con un medio de suspensión o disolvente aceptable no tóxico estéril tal como, por ejemplo, aceites fijos estériles incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos; y ácidos grasos incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, ácido oleico.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede administrarse adicionalmente, por ejemplo, a través de cualquier forma rectal aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, un supositorio. Un supositorio puede prepararse mezclando al menos un compuesto de Fórmula (I) con un excipiente no irritante adecuado que sea líquido a la temperatura rectal pero sólido al menos a una temperatura inferior a la temperatura rectal. Los excipientes no irritantes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, manteca de cacao; gelatina glicerinada; aceites vegetales hidrogenados; mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares; y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede administrarse adicionalmente mediante cualquier vía tópica aceptable y adecuada incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, cremas; pomadas; jaleas; soluciones; suspensiones, parches transdérmicos; inhaladores intranasales, etc. Para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá colutorios y gárgaras.

Las composiciones a modo de ejemplo para la administración por aerosol nasal o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.

Una “cantidad eficaz” de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día.

El nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular, sin embargo, puede variarse y generalmente depende de una diversidad de factores que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, la biodisponibilidad del compuesto o compuestos de Fórmula (I) específico en la forma administrada; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto o compuestos específicos de Fórmula (I); la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el modo y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación con fármacos; y la gravedad de la afección particular.

Si se formula como una dosis fija, un producto de combinación puede usar, por ejemplo, una dosificación del compuesto de Fórmula (I) dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y la dosificación de otro agente/tratamiento anticanceroso dentro del intervalo de dosificación aprobado para dicho agente/tratamiento anticanceroso conocido. Si un producto de combinación es inapropiado, el compuesto de Fórmula (I) y el otro agente/tratamiento anticanceroso puede administrarse, por ejemplo, simultánea o secuencialmente. Si se administra secuencialmente, la invención no se limita a ninguna secuencia de administración particular. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse antes o después de la administración del agente o tratamiento anticanceroso conocido.

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden formularse o coadministrarse con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular en la administración de terapias asociadas con las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con agentes para prevenir náuseas, hipersensibilidad y/o irritación gástrica, tales como, por ejemplo, antieméticos y antihistamínicos H1 y H2.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de Fórmula (I), puede usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians Desk Reference (PDR) (vademécum de especialidades farmacéuticas de Estados Unidos) o como se determina de otra manera por un experto en la materia.

En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas I y II y el conocimiento general de un experto en la técnica. Los tautómeros y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la invención. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden estar la forma libre o de hidrato, y pueden obtenerse mediante los procedimientos ilustrados en los Esquemas I y II. Las abreviaturas usadas en las Etapas 1-4 del Esquema I y las Etapas 1-5 del Esquema II son como se definen en los Ejemplos expuestos a continuación en el presente documento.

Esquema I

imagen1

X = halógeno

Etapa 1: El compuesto III puede obtenerse tratando el compuesto II con una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, seguido de una reacción adicional con un agente de alquilación correspondiente a temperatura elevada.

Etapa 2: El compuesto IV puede obtenerse tratando el compuesto III con un reactivo de cloración, tal como, por

ejemplo POCl3, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina.

Etapa 3: El compuesto VI puede obtenerse mediante el acoplamiento del compuesto IV consustituido de forma apropiada V en presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, DMA. 10

un anilina

Etapa 4: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) se obtiene tratando el compuesto VI con

una amina

primaria o secundaria funcionalizada apropiadamente en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio.

Esquema 20

imagen1

X = halógeno

R17 = alquilo inferior

5 Etapa 1: El compuesto VIII puede obtenerse tratando el compuesto VII con una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, seguido de una reacción adicional con un agente de alquilación correspondiente a temperatura elevada.

Etapa 2: El compuesto IX puede obtenerse tratando el compuesto VIII con un reactivo de cloración, tal como, por ejemplo POCl3, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina.

10 Etapa 3: El compuesto XI puede obtenerse mediante el acoplamiento del compuesto IX con un aminotiazol carboxilato sustituido de forma apropiada X en presencia de un reactivo, tal como, por ejemplo, DMT; un agente de secado, tal como, por ejemplo, NaH al 60 % en aceite mineral; y un disolvente, tal como, por ejemplo, ácido acético.

Etapa 4: El compuesto XII puede obtenerse hidrolizando el compuesto XI para dar el ácido carboxílico

15 correspondiente en condiciones convencionales, por ejemplo hidróxido de litio en THF/MeOH/agua, seguido del tratamiento posterior con una anilina apropiada en presencia de una base, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina.

Etapa 5: Un compuesto de acuerdo con Fórmula (I) puede obtenerse tratando el compuesto XII con, por ejemplo, una amina primaria o secundaria funcionalizada apropiadamente en presencia de un catalizador, tal como,

20 por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio.

Es importante apreciar que pueden prepararse fácilmente otros compuestos de Fórmula (I) usando procedimientos conocidos generalmente por un experto en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, los diversos procedimientos de preparación usados en los Ejemplos expuestos a continuación en el presente documento.

ENSAYOS

Al menos un compuesto de Fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos de la misma, se han ensayado en al menos un ensayo descrito a continuación y la actividad mostrada como un inhibidor de al menos uno de Aurora quinasa A, B y/o C.

Ensayo Basado en células para la fosforilación de Histona H3

Para determinar la capacidad de compuestos para inhibir la función de las Aurora quinasas en células humanas, se analizó el estado de fosforilación de la Histona H3 (HH3) en la Serina 10. HH3 es una proteína de cromatina fosforilada al menos en dos restos de serina incluyendo Ser-10 y Ser-28. La Ser-10 en la HH3 centromérica se fosforila en la fase G2 del ciclo celular y por mitosis. La Ser-10 está fosforilada en el cromosoma entero. La fosforilación en este sitio en HH3 regula el inicio de la condensación de cromatina y parece necesitar las Aurora quinasas.

Usando estos conocimientos, se creó un ensayo de western en la célula para medir el grado de fosforilación de HH3 por Aurora quinasas en células detenidas en la mitosis. Específicamente, se cultivaron células de cáncer colorrectal HCT-116 en una placa de 96 pocillos y se dejaron crecer durante 6 horas. Después de 6 horas, se añadió Nocodazol a los pocillos a una concentración final de 15 ug/ml, y las células se incubaron durante 16 horas más. El tratamiento con Nocodazol hizo que las células se detuvieran en la mitosis con una fosforilación máxima de HH3. Al final del tratamiento con Nocodazol de 16 horas, las células se trataron con diversas concentraciones de compuestos dentro del alcance de la Fórmula (I) durante aproximadamente 2 horas para determinar la capacidad de dichos compuestos de Fórmula (I) de invertir la fosforilación de HH3 dependiente de Aurora quinasa. Al final del experimento, las células tratadas con compuesto de Fórmula (I) y de control se fijaron en formaldehído al 4 % y después se tiñeron con anticuerpo policlonal de conejo específico para el epítopo que contenía Ser-10 fosforilada (Upstate Nº 06-570). Al mismo tiempo, las células también se tiñeron usando un anticuerpo monoclonal contra una proteína constitutiva (anti-actina, Chemicon 1501R) para controlar el número de células en cada pocillo. Los anticuerpos primarios se detectaron usando anticuerpos secundarios marcados con colorante Alexa (anti-ratón-800 (Rockland Nº 610-131121), y anti-conejo-680 (Molecular Probes Nº A21076)). Las placas de ensayo posteriormente se analizaron con respecto a la fluorescencia en los dos canales (800 y 680) usando un instrumento Licor Odyssey. La fluorescencia específica para fosfo-HH3 se normalizó a fluorescencia específica para actina. Se determinó el porcentaje de inhibición de la fosforilación de HH3 con respecto a las células tratadas con vehículo para cada concentración de compuesto de Fórmula (I) ensayado. También se determinó la concentración necesaria para proporcionar un 50 % de inhibición de la fosforilación de HH3 (CI50 de P-HH3) para cada compuesto de Fórmula (I) ensayado.

Análisis fenotípico de células tratadas con inhibidores de Aurora Quinasa

El papel de las Aurora quinasas en la regulación de una división celular apropiada se ha estudiado ampliamente. La alteración genética de estas quinasas en organismos modelo y células de mamífero ha demostrado fenotipos específicos asociados con una pérdida de la función de la Aurora quinasa. Específicamente, los defectos mitóticos incluyendo la aparición de células poliploides debido a un fallo en la citocinesis es un fenotipo marcado y medible en células que carecen de actividad Aurora quinasa. Además, estas células poliploides experimentan apoptosis tras los intentos posteriores en la división celular. Basándose en estos fenotipos bien caracterizados, se desarrolló un ensayo funcional para medir simultáneamente la poliploidía y la apoptosis en células tratadas con inhibidores de Aurora quinasa.

El contenido de ADN puede cuantificarse fácilmente añadiendo yoduro de propidio (IP) a células fijadas. El yoduro de propidio se une al ADN celular y emite fluorescencia cuando se ilumina. La fluorescencia es directamente proporcional al contenido de ADN celular. Como resultado, se puede determinar el porcentaje de células en una población en cada fase del ciclo celular y también el porcentaje de células con un contenido de ADN mayor que 4N (células poliploides) usando citometría de flujo.

Se dispone de numerosas técnicas para detectar la apoptosis en células de mamífero. Un acontecimiento que se produce en la mayoría de los tipos celulares una vez que la célula se ha destinado a la muerte celular apoptótica es la escisión proteolítica específica de la proteína nuclear Poli-ADP Ribosa Polimerasa (PARP). Esta escisión se realiza por el efector de apoptosis caspasa, CASP-3 y CASP-7. Se dispone de anticuerpos comerciales que detectan el fragmento de 85 kDa de la PARP escindida (PARP-p85) presente en las células apoptóticas pero no la PARP de longitud completa presente en las células vivas. Estos anticuerpos son útiles para determinar la fracción de células apoptóticas en una población en un momento dado.

Combinando la tinción con PI para el contenido de ADN y la tinción para PARP-p85, se creó un ensayo para rastrear la inducción tanto de la poliploidía como de la apoptosis en células tratadas con diversas concentraciones de diversos compuestos de Fórmula (I). Las células tratadas se analizaron de acuerdo con dicho ensayo una diversidad de veces después del tratamiento. Usando este ensayo, pudieron identificarse compuestos de Fórmula (I) que inducían poliploidía después de 24 horas de tratamiento y apoptosis a las 48 horas después del tratamiento, y esto fue coherente con la inhibición específica de las Aurora quinasas.

Ensayos de citotoxicidad celular

Para determinar los efectos a largo plazo sobre células tratadas con compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), se usó un ensayo de citotoxicidad para medir la viabilidad celular global después de 72 horas de exposición al compuesto del Fórmula (I). El ensayo de citotoxicidad usa sales de tetrazolio solubles, MTS (Promega Corporation; Madison, WI) que se convierten metabólicamente en un producto coloreado en las células vivas pero no en las células muertas.

Se sembraron células en placas de cultivo de 96 pocillos. Después de 24 horas, se añadió el compuesto de Fórmula

(I) y se diluyó en serie. Después de 72 horas de exposición, se determinó el porcentaje de inhibición de conversión de MTS con respecto a las células tratadas con vehículo para cada concentración de compuesto de Fórmula (I) ensayada. También se determinó la concentración necesaria para proporcionar una inhibición del 50 % de conversión de MTS (CI50 de MTS) para cada compuesto de Fórmula (I) ensayado.

El ensayo de citotoxicidad se realizó al menos en 12 líneas celulares de cáncer humanas incluyendo mama (BT-549, DU4475, MDA-MB-468, MDA-MB-231), próstata (PC-3, DU145, LNCaP), pulmón (NCI-H446, SHP-77), ovario (A2780), colon (HCT116), y hematológico (CCRF-CEM). Este panel de líneas celulares permitió determinar las sensibilidades relativas de las diversas líneas a la destrucción celular por cada compuesto de Fórmula (I) ensayado.

Ensayo Bioquímico Murino

Se clonó un ADNc correspondiente a la secuencia codificante de Aurora A de ratón de longitud completa (gi:46391089, nucleótidos 52-1305) en un sistema vector de expresión de proteínas de baculovirus que introducía un marcador de purificación His6 en el extremo amino de la proteína (His-mAurA). Se cultivaron cinco litros de células Sf9 hasta 2 x 106 células/ml y se infectaron con el baculovirus His-mAurA recombinante usando una multiplicidad de infección de 3. Las células se recogieron 48 horas después de la infección. Dos sedimentos celulares, que contenían cada uno 5 x 109 células, se congelaron rápidamente en hielo seco y se almacenaron a -80 ºC.

Para purificar His-mAurA recombinante, los sedimentos celulares se descongelaron en hielo y se resuspendieron en 200 ml de Tampón de Lisis que contenía: Tris HCl 50 mM pH 8, NaCl 300 mM, Glicerol al 5 %, Inhibidores de Proteasa 1X con EDTA (Complete Tabs, Roche Biochemicals), DTT 1 mM y ortovanadato sódico 1 mM. Las células se rompieron por una breve sonicación. El material insoluble se sedimentó por centrifugación a 4 ºC. El material soluble se retiró a un recipiente limpio y el volumen se ajustó a 200 ml con Tampón de Lisis. La fracción soluble se aplicó dos veces a una columna de resina Ni-Nta pre-equilibrada en Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa). La resina se lavó con 50 ml de Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa). La proteína se eluyó en Tampón de Lisis (sin inhibidores de proteasa) que contenía concentraciones crecientes de Imidazol (25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 y 300 mM). Se recogieron fracciones de 24 ml y se analizaron con respecto al contenido de proteína His-mAurA usando SDS-PAGE. Se reunieron las fracciones que contenían proteína purificada y se añadió glicerol al 15 % antes del almacenamiento a -80 ºC. La proteína tenía una pureza mayor del 80 % y se determinó que la concentración era de 0,15 mg/ml por el ensayo de proteínas BioRad.

La actividad de la Aurora A murina purificada se ensayó en un formato de placa de 96 pocillos usando un sustrato peptídico con la secuencia de aminoácidos RRRRRRRRRRRISDELMDATFADQEAK (PAKtide). Las reacciones se realizaron a un volumen final de 50 ul que contenía: 15 g de His-mAurA, PAKtide 125 mM, ATP 10 uM, 0,5 uCi/pocillo de 33P-ATP, Tris-HCl 40 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, DTT 0,5 mM y 0,1 mg/ml de BSA. Después de dejar que la reacción continuara durante 30 minutos a 30 ºC, se transfirieron 25 ul a una placa de filtro Millipore (Nº de cat. MAPHNOB50). Las placas de filtro se secaron durante 1 hora. Después del secado, se añadieron 35 ul de agente de centelleo (Microscint20) y se midió el nivel de fosfato radiactivo (33-P) incorporado en el sustrato PAKtide por HismAurA en un lector de placas TOPcount.

Para ensayar la capacidad de los compuestos de Fórmula (I) de inhibir la actividad de la Aurora A, el ensayo descrito anteriormente se realizó en presencia de una diversidad de concentraciones de compuesto de Fórmula (I) que variaban de aproximadamente 0,001 uM a aproximadamente 40 uM. Los ensayos de compuesto de Fórmula (I) se realizaron en presencia de DMSO a una concentración final del 1 %. Se ensayaron al menos 3 pocillos individuales a cada concentración de compuesto y se determinó el porcentaje de inhibición medio con respecto a los pocillos tratados con vehículo. Se calculó la concentración de compuesto de Fórmula (I) necesaria para inhibir la actividad de His-mAurA al 50 % de la actividad de los pocillos tratados con vehículo para cada compuesto de Fórmula (I) (Concentración Inhibidora del 50 %; CI50).

Valores de CI50

Al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente por medio de un valor de CI50 comprendido entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 M. En una realización, al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente por medio de un valor de CI50 menor de aproximadamente 1,0 M. En otra realización, al menos un compuesto de Fórmula (I) mostró actividad en al menos uno de los ensayos mencionados anteriormente a través de un valor de CI50 menor de aproximadamente 0,5 M.

Ejemplos

La invención se define adicionalmente en los siguientes Ejemplos. Ha de apreciarse que estos Ejemplos se dan únicamente a modo de ilustración. A partir del análisis anterior y este Ejemplo, un experto en la técnica puede determinar las características básicas de esta invención, y sin apartarse del alcance de la misma, puede hace

5 diversos cambios y modificaciones a la invención para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no se limita por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación en el presente documento, sino que se define por las reivindicaciones adjuntas al mismo.

Todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) a menos que se indique otra cosa en el presente documento.

Todas las reacciones se realizaron con agitación magnética continua en una atmósfera de nitrógeno o argón secos.

10 Todas las evaporaciones y concentraciones se realizaron en un evaporador rotatorio. Se usaron reactivos disponibles en el mercado que se recibieron sin purificación adicional. Los disolventes eran de grados anhidros disponibles en el mercado y se usaron sin secado o purificación adicional. Se realizó cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice (EMerck Kieselgel 60, 0,040-0,060 mm).

En el presente documento se emplearon las siguientes abreviaturas: HCl: ácido clorhídrico, TFA: ácido

15 trifluoroacético, CH3CN: acetonitrilo, MeOH: metanol, MgSO4: sulfato de magnesio, NaHCO3: bicarbonato sódico, DMA: dimetilamina, Cs2CO3: carbonato de cesio, POCl3: oxicloruro de fósforo, EtOH: etanol, CH2Cl2: diclorometano, HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, NaH: hidruro sódico, HOAc: ácido acético, THF: tetrahidrofurano, DMF: dimetil formamida, Bn: bencilo, Me: metilo, Et: etilo, min: minuto(s), h: hora(s), l: litro, ml: mililitro, l: microlitro, g: gramo(s), mg: miligramo(s), mol: moles, mmol: milimol o milimoles, mequiv.:

20 miliequivalente, TA o ta: temperatura ambiente, t. ret.: tiempo de retención de HPLC (minutos), sat.: saturado, ac.: acuoso, TLC: cromatografía de capa fina, HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento, RP HPLC: HPLC de fase inversa, HPLC prep.: HPLC preparativa de fase inversa, CL/EM: cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas, EM: espectrometría de masas, RMN: resonancia magnética nuclear, y p.f.: punto de fusión.

25 Condiciones de HPLC:

En los Ejemplos 1-8 el t. ret. de HPLC analítica de fase inversa se obtuvo con una columna Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm, 4 ml/min caudal, elución de gradiente lineal de 4 min (a menos que se indique otra cosa en el presente documento, todos los gradientes comenzaron con el 100 % del disolvente A (MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %) y el 0 % de disolvente B, y finalizaron con el 100 % de disolvente B (MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %) y

30 el 0 % de disolvente A). La detección UV se realizó a 220 nm.

El análisis por HPLC preparativa de fase inversa (RP) se realizó con un gradiente de elución lineal usando mezclas de H2O/MeOH tamponadas con ácido trifluoroacético al 0,1 % y detección a 220 nm en una de las siguientes columnas: Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (caudal = 9 ml/min), o YMC S10 ODS 50 x 500 mm (caudal = 50 ml/min), o YMC S10 ODS 30 x 500 mm (caudal = 20 ml/min).

35 Todos los productos finales se caracterizaron por RMN 1H, RP HPLC, espectrometría de masas de ionización por electronebulización (IEN EM) o ionización a presión atmosférica (IPA EM). Los espectros de RMN 1H se obtuvieron en un instrumento de 500 MHz JEOL o un instrumento de 400 MHz Bruker. Los espectros de RMN 13C se registraron a 100 ó 125 MHz. Las intensidades de campo se expresaron en unidades de  (partes por millón, ppm) con respecto a los picos de disolvente, y las multiplicidades de picos se denominaron como se indica a continuación: s, singlete; d,

40 doblete; dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; c, cuadruplete; s a, singlete ancho; m, multiplete.

Ejemplo 1

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4

il]amino}pirimidin-2-il)benzamida

imagen4

1A. 6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona

imagen1

Una mezcla de 6-hidroxi-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1,5 g, 9,08 mmol, que se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en la solicitud de patente provisional con número de serie 60/583459), Cs2CO3 (3,0 g,

5 9,08 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (894 l, 9,08 mmol) en H2O/CH3CN/MeOH (10 ml:5 ml:2 ml) se calentó a 50 ºC durante 18 h. A la reacción se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (300 l, 3,05 mmol) y el calentamiento continuó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se añadieron 10 ml de H2O. Un precipitado sólido se recogió por filtración, se aclaró con 10 ml de H2O/MeOH y se secó al vacío, dando 1,45 g (66 %) de 1A. T. ret. de RP HPLC: 2,38 min y (M+H)+: 242.

10 1B: 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina

imagen1

Se añadieron POCl3 (2 ml, 23 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 5,79 mmol) a una solución de 1A en tolueno (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N frío, NaHCO3 ac. frío y salmuera. La

15 fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 1,4 g (rendimiento del 93 %) de 1B. T. ret. de RP HPLC: 3,26 min.

1C. 3-cloro-4-fluoro-N-(5-nitropirimidin-2-il)benzamida

imagen1

A 5-nitropirimidin-2-amina (1,0 g, 7,1 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico (1,7 g, 9,7

20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 4 h y se dejó enfriar a ta. Se añadieron 15 ml de H2O. Un precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 seguido de EtOAc al 10 %/CH2Cl2, dando 1,16 g (rendimiento del 55 %) de 1C. T. ret. de RP HPLC: 2,22 min y (M+H)+: 297.

1D. N-(5-aminopirimidin-2-il)-3-cloro-4-fluorobenzamida

imagen1

25 A 1C (1,16 g, 3,92 mmol) en una mezcla de 60 ml de EtOH y 10 ml de MeOH se le añadió Pt al 10 %/C (300 mg). La reacción se agitó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 1,5 h, se filtró y se concentró, dando 850 mg (rendimiento del 80 %) de 1D. T. ret. de RP HPLC: 1,58 min y (M+H)+: 267.

1E. 3-cloro-N-(5-(6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)pirimidin-2-il)-4-fluorobenzamida

imagen1

A 1B (500 mg, 1,9 mmol) en DMA (10 ml) se le añadió 1D (520 mg, 1,9 mmol). La reacción se agitó a 40 ºC y después se añadió gota a gota HCl 4 N en dioxano (0,48 ml, 1,9 mmol). La reacción se calentó a 70 ºC durante 2 h y se dejó enfriar a ta. A la reacción se le añadió éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter, dando 858 mg (rendimiento del 80 %) de 1E en forma de una sal diclorhidrato. T. ret. de RP HPLC: 3,31 min.

1F. 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il] amino}pirimidin-2-il)benzamida

imagen1

Al compuesto 1E (80 mg, 0,14 mmol) en DMA (0,7 ml) se le añadieron sucesivamente piperidin-4-ilmetanol (71 mg,

10 0,61 mmol), diisopropiletilamina (70 l, 0,4 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,035 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 4, se dejó enfriar a ta y se purificó por HPLC prep. La concentración de las fracciones apropiadas se siguió de la adición de agua y carbonato potásico sat. a pH 12. Un precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua y se secó, dando 31,4 mg (rendimiento del 40 %) de 1F. T. ret. de RP HPLC: 2,40 min y (M+H)+: 569.

15 Ejemplos 2-8

Los Ejemplos 2 a 8, que se exponen en la Tabla 1 que se indica a continuación en el presente documento, se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha usado en la preparación del Ejemplo 1.

Tabla 1

Ejemplo

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+

2

hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,4 555

(cont.) (cont.)

Ejemplo

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+

3

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,29 571

4

3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,31 571

5

N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}-oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amimo}pirimidin-2-il)benzamida 1,92 517

6

N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 1,94 503

7

3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,05 538

Ejemplo

Compuesto T. ret. de HPLC (min) (M+H)+

8

3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2-il)benzamida 2,05 521

Ejemplo 9

N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}1,3-tiazol-5-carboxamida

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9A. 6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona

imagen1

Una mezcla de 6-hidroxi-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (1,5 g, 9,08 mmol, que se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en la solicitud de patente provisional con número de serie 60/583459), Cs2CO3 (3,0 g,

10 9,08 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (894 l, 9,08 mmol) en H2O/CH3CN/MeOH (10 ml:5 ml:2 ml) se calentó a 50 ºC durante 18 h. A la reacción se le añadió 1-bromo-3-cloropropano (300 l, 3,05 mmol) y el calentamiento continuó a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se añadieron 10 ml de agua. El precipitado sólido se recogió por filtración, se aclaró con 10 ml de H2O/MeOH y se secó al vacío, dando 1,45 g (66 %) de 9A. T. ret. de RP HPLC: 2,38 min y (M+H)+: 242.

15 9B: 4-cloro-6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina

imagen1

Se añadieron POCl3 (2 ml, 23 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 5,79 mmol) a una solución del compuesto 9A en tolueno (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó sucesivamente con HCl 0,5 N frío, NaHCO3 ac. frío y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, dando 1,4 g (rendimiento del 93 %) de 9B. T. ret. de RP HPLC: 3,26 min.

9C. 2-(6-(3-Cloropropoxi)-5-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)tiazol-5-carboxilato de metilo

imagen1

5 A una mezcla de 9B (780 mg, 3 mmol) y 2-aminotiazol-5-carboxilato de metilo (470 mg, 3 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (340 mg, 8,5 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción-se agitó durante 2 h a ta y se añadió 1 ml de HOAc. Posteriormente, se añadió agua, produciendo 1,03 g de 9C (rendimiento del 90 %) en forma de un precipitado de color amarillo. El precipitado se recogió posteriormente por filtración, se aclaró con agua y se secó. T. ret. de RP HPLC: 3,74 min y (M+H)+: 382.

10 9D. Ácido 2-(6-(3-cloropropoxi)-5-metilpirolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)tiazol-5-carboxílico

imagen1

Una mezcla de 9C (1,03 g, 2,71 mmol) y LiOH·H2O (300 mg, 7,14 mmol) en THF/MeOH/H2O (8 ml:8 ml:4 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua seguido de HCl 2 N, produciendo 856 mg de 9D (rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se recogió

15 posteriormente por filtración. T. ret. de RP HPLC: 3,35 min. y CL/EM (M+H)+: 368.

9E. N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il] amino}-1,3tiazol-5-carboxamida

imagen1

A una solución de 9D (54 mg,0,147 mmol), 3-fluoroanilina (21 mg, 0,189 mmol) y diisopropiletilamina (78 l, 0,448

20 mmol) en DMA (0,8 ml) se le añadió HATU (114 mg, 0,300 mmol). Después de 4 h de agitación a 60 ºC, se añadieron piperidin-4-ilmetanol (120 mg, 1,04 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h y se dejó enfriar a ta. Se añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. La purificación por HPLC prep. proporcionó 11,5 mg (rendimiento del 12 %) de la sal TFA de 9E en forma de un sólido de color amarillo. T. ret. de RP HPLC: 2,95 min y CL/EM (M+H)+: 540.

25

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula (I)

   imagen1

   o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: 5 R1 es

   imagen2

   R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono;

   R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un

   grupo alquilo sustituido que contiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos en cualquier posición disponible y 10 sustituible con al menos un alquilo, un alquilo sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos

   un sustituyente, incluyendo alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo,

   arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquilamino,

   hidroxialquilo, amino, amida, amida, carbamato, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, sulfonamida, alquilsulfona,

   heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, 15 cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi,

   carbamoílo, -NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquenilo, alquinilo, alquinilo, arilo, arilo, heteroarilo, heteroarilo, heteroariloxi,

   arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo,

   alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquinilo, arilamino,

   arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, 20 alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo, -OR9 y NR10R11;

   n es 2, 3, 4, 5 ó 6;

   R5 y R6 se seleccionan independientemente entre alquilo,

   y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo

   hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, 25 alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida,

   alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo,

   alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd,

   alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo,

   heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, 30 arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo,

   arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo,

   o tomados junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 miembros o un anillo heterocíclico sustituido, sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno; alquilo, hidroxialquilo, 35 hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo,

   40 arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo, conteniendo opcionalmente dicho anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido al menos dos heteroátomos;

   R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo,

   y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, NRcc(C=O)Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo;

   m es 0, 1, 2 ó 3;

   L es OC(=O)NH-, -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- o -NHS(=O)2-;

   R9 es H, alquilo,

   alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilamino;

   R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H,

   alquilo,

   y alquilo sustituido, sustituido en cualquier posición disponible y sustituible con al menos un sustituyente, incluyendo hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, hidroxialquilo, amida, carbamato, ureido, ciano, sulfonamida, alquilsulfona, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tio-alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, -NRcc(C=O) Rdd, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, heterociclo, alquilcarbonilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilamino, arilalquilamino, alcanoilamino, arilamino, arilalcanoilamino, ariltio, arilalquiltio, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo; y

   Ar1 es arilo,

   arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permita cualquier anillo condensado o unido al mismo, incluyendo hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo, arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo, heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilaminocarbonilo,

   heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que está sustituido en cualquier posición del anillo disponible y sustituible, o en el que la valencia permite cualquier anillo condensado o unido al mismo, con al menos un arilo, hidrógeno, alquilo, hidroxi (-OH), alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiariltio, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ariloxi, arilalquilo, arilalquiloxi, alcanoílo, alcanoiloxi, alcanoilamino, amino, aminoalquilo, alquilamino, aminocarbonilo,

   arilamino, arilalquilamino, arilalcoxi, ureido, ciano, sulfonamida, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo,

   cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, nitro, tio, tioalquilo, alquiltio, alquilsulfonilo,

   alquilsulfinilo, carboxi, carboxialquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, carbamoílo, alquenilo, alquinilo,

   5 arilo, arilsulfonilamino, arilalquenilo, ariloxicarbonilo, ariltio, ariltioalquilo, arilalquiltio, ácido sulfónico, heteroarilo,

   heteroariltio, heteroariloxi, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroarilalquilotio, heteroariloxialquilo,

   alquilcarbonilo, aminocarbonilarilo, aminocarbonilalquilo, arilazo, alcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilo,

   alquilaminocarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino,

   arilcarbonilamino, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterocicloalquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilalquilo 10 y arilsulfonilaminocarbonilo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O, S y N;

   y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

   15 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido que contiene al menos dos heteroátomos seleccionados entre O y N;

   y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

3. 4.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos 20 para formar un morfolinilo.

4. 5.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

5. 6.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es metilo, etilo o isopropilo.

6. 7.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3, R4, R7 y R8 se seleccionan independientemente 25 entre H y un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

7. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cada uno de R3, R4, R7 y R8 es independientemente

   H.
8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o heterocíclico sustituido;

   30 y en el que el heterocíclico sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

9. 10.

   Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 y R6 se toman junto con el N al que están unidos para formar un anillo heterocíclico sustituido de 5 ó 6 miembros, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo e hidroxialquilo.

10. 11.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es -C(=O)NH- o -NHC(=O)-.

    35 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es arilo o arilo sustituido; y en el que el arilo sustituido está sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.
11. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Ar1 es un arilo sustituido, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre H, halógeno, ciano, un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y OR12, en el que R12 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

    40 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 3.
12. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar1 es

    imagen1

    en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H, halógeno y metilo.

13. 16.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0.

14. 17.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

    imagen1

    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento.
15. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

    imagen1

    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R2, R3, R4, R5, R6, n, L y Ar1 son como se han definido anteriormente en el presente documento.

    10 19. Una composición farmacéutica que comprende

    a) al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1;

    b) opcionalmente al menos un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable; y

    c) opcionalmente al menos un agente anti-cáncer distinto.
16. 20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en un procedimiento para el 15 tratamiento de al menos una afección asociada a quinasa.

17. 21.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha afección asociada a quinasa es una enfermedad proliferativa.

18. 22.

    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto

    20 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18; administrar de manera opcional simultáneamente o secuencialmente al menos un agente anti-cáncer diferente, y administrar de manera opcional simultáneamente o secuencialmente al menos un tratamiento anticanceroso diferente.
19. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la afección asociada a quinasa se selecciona entre cáncer, enfermedad ósea, enfermedad inflamatoria, enfermedad

    25 autoinmune, enfermedad metabólica, enfermedad vírica, enfermedad fúngica, trastornos neurológicos y degenerativos, enfermedad de Alzheimer, alergias y asma, enfermedad cardiovascular y enfermedad relacionada con hormonas.
20. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

    (i) 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il

    30 amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida;

    35 3-cloro-4-fluoro-N-(5-{[6-({3-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin-2il)benzamida; N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}pirimidin2-il)benzamida;

    5 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-{[6-({3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il]amino}pirimidin-2-il)benzamida; y N-(3-fluorofenil)-2-{[6-({3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propil}oxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il]amino}

    10 1,3-tiazol-5-carboxamida; y

    (ii) una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.