ES2367820T3 - Derivados de la pirimidina y sus usos como pesticidas. - Google Patents

Derivados de la pirimidina y sus usos como pesticidas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula en donde X1 y X2 son cada uno independientemente halógeno; y A es un radical de fórmula en donde (R1)1-5 tiene 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, R2R3N-alquilo C1-C4, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno-alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, alcanoil C1-C4, halógeno 10 alcanoil C1-C4, alcanoilamino C1-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, SO2 NR2R3, alquilsulfonilo C1-C4 amino, alquilsulfoniloxi C1-C4 , halógeno-alquilsulfoniloxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4 o, halógenoalquilsulfonilo C1-C4 o, alquilo C1-C4 sulfinilo, halo-alquilo C1-C4 sulfinilo, NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de O, S y N ; o A es un radical de fórmula en donde el anillo (a) indica un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros que es anillado en la posición 3- y 4-; o A es un radical heterocíclico que tiene de 3 a 9 átomos de C y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterocíclico es no sustituido o además sustituido por un alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno o NR2R3; y R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, que es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4, en forma libre o en forma de sal.

Description

La presente invención se relaciona con novedosos compuestos de 5-aminopirimidina 2,4,6-trisustituidos, los procesos para su fabricación, su uso en el control de ectoparásitos, especialmente insectos y ácaros, de animales 5 no-humanos, especialmente animales domésticos y de ganado productivo, y adicionalmente las composiciones de pesticidas que contienen uno o más de estos compuestos.
WO 2005/85211 revela un gran grupo de 4,6-bis-fenoxi-5-amino-pirimidinas con varios sustituyentes en la posición 2, entre ellos 4,6-bis-(4-fluoro-3-[trifluorometil]-fenoxi)-5-aminopirimidina el cual es sustituido en la posición 2 por un fenil. Las propiedades biológicas, en particular la eficacia contra ectoparásitos, de este compuesto son, sin embargo,
10 poco satisfactorias en el campo de control de plagas. Por consiguiente, existe una necesidad de encontrar otros compuestos con propiedades pesticidas mejoradas, especialmente para el control de ectoparásitos. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que 4,6-bis-(4-ha)ogeno-3-[trifluorometil]fenoxi)-5-aminopirimidinas con un sustituyente fenil heterocíclico o sustituido en la posición 2, tiene propiedades superiores en el control de ectoparásitos.
15 Por lo tanto, la presente invención en un aspecto se relaciona con un compuesto de fórmula
imagen1
en donde X1 y X2 son cada uno independientemente halógeno; y A es un radical de fórmula
imagen1
20 en donde (R1)1-5 tiene 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, R2R3N-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno-alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, alcanoil C1-C4, halógenoalcanoil C1-C4, alcanoilamino C1-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, SO2NR2R3 alquilo C1-C4 sulfonilamino, alquilsulfoniloxi C1-C4 , halógeno-alquilsulfoniloxi C1-C4 , alquilsulfonilo C1-C4 , halógeno
25 alquilsulfonilo C1-C4 , alquilsulfinilo C1-C4 , halo-alquilsulfinilo C1-C4 , NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de O, S y N ; o A es un radical de fórmula
imagen1
en donde anillo (a) indica un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros que es anillado en la posición 3- y 4-;
o A es un radical heterocíclico que tiene de 3 a 9 átomos de C y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterocíclico es no sustituido o además sustituido por un alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno o NR2R3; y
R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 el cual es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4, en forma libre o en forma de sal.
Otra modalidad de la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula anterior (1), en donde X1 y X2 son como se definen anteriormente, A es un radical de la fórmula (2) dada anteriormente, y (R1)1-5 tiene 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, R2R3N-alquilo C1-C4, halógeno, ciano, nitro, hidroxi,alcoxi C1-C4, halógeno-alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, alcanoil C1-C4, halógeno-alcanoil C1-C4, alcanoilamino C1-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H SO2NR2R3, alquilsulfonilamino C1-C4, alquilsulfoniloxi C1-C4, halógeno-alquilsulfoniloxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, halógenoalquilsulfonilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 , halo-alquilsulfinilo C1-C4 , NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de O, S y N ; y R2 y R3 son cada uno como se define anteriormente.
Alquilo - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógenoalquilo, hidroxilo-alquilo, alcoxi-alquilo, R2R3N-alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o alquilsulfoniloxi alquilsulfonilamino - es, en cada caso, con la debida consideración del número específico de átomos de carbono en el grupo o compuesto en cuestión, ya sea de cadena lineal, i.e. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, o ramificada, por ejemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo o isohexilo. Los significados preferidos de alquilo son metilo, etilo o n- o isopropilo, en particular alquilo C1-C2 y especialmente metilo
o etilo.
Alcoxi - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos - es por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi; preferiblemente alcoxi C1-C2, y especialmente metoxi o etoxi.
Halógeno - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos - preferiblemente significa, por ejemplo, yodo, bromo, cloro o flúor, preferiblemente cloro o flúor.
Halógeno-sustituido por grupos que contienen carbono y compuestos, tales como halógeno-alquilo, halógeno-alcoxi C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, halógeno-alcanoil C1-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, halógeno-alquilsulfoniloxi C1-C4 o halógeno-alquilsulfonilo C1-C4, puede ser parcialmente halogenado o perhalogenado, por lo cual en el caso de múltiple halogenación, los sustituyentes del halógeno pueden ser idénticos o diferentes. Ejemplos de halógenoalquilo preferido - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alcoxi o halógeno-alquiltio, - son metilo el cual es mono- a trisustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CHF2 o CF3; etilo el cual es mono- a pentasustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHCIF, CF2CHBrF o CCIFCHCIF; propilo o isopropilo, mono- a heptasustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CH2CHBrCH2Br; CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 o CH(CF3)2; butilo o uno de sus isómeros, mono- a nona-sustituido por flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF3)CHFCF3 o CH2(CF2)2CF3; pentilo o uno de sus isómeros sustituido una vez a once veces por flúor, cloro y/o bromo, tal como CF(CF3)(CHF)2CF3 o CH2(CF2)3CF3; y hexilo o uno de sus isómeros sustituido una vez a trece veces por flúor, cloro y/o bromo, tal como (CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 o C(CF3)2(CHF)2CF3.
Ejemplos de alcanoil - como un grupo per se y como elemento estructural de otros grupos y compuestos tales como halógeno-alcanoil, alcanoilamino o halógeno-alcanoilamino - son propionilo o en particular acetilo.
Ejemplos de radicales heterocíclicos o anillos heterocíclicos son tienilo, furanilo, pirrilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidilo, striazinilo, 1,2,4-triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benztriazolilo, indolilo o indazolilo, que cada uno además puede ser sustituido, por ejemplo, por un alquilo C1-C2 o halógeno.
X1 y X2 son diferentes o preferiblemente idénticos y son cada uno más preferiblemente cloro o flúor, en particular flúor.
Los significados preferidos de R2 y R3 son hidrógeno o alquilo C1-C2, el cual es no sustituido o sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio. Los significados más preferidos de R2 y R3 son hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo.
Los radicales NR2R3 preferidos son amino, metilamino, etilamino, N.N-dimetilamino, N,N-dietilamino y N-2hidroxietilamino, en particular amino o N,N-dimetil- o dietilamino.
Ejemplos de R2R3N-alquilo C1-C4 son R2R3N-etilo o, en particular R2R3N-metilo, en donde el significado dado anteriormente y las preferencias aplican para R2 y R3. Los radicales R2R3N-alquilo C1-C4 preferidos son aminometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y N,N-dietilaminometilo.
R1 como un radical heterocíclico C3-C5 puede ser, por ejemplo, cualquiera de los radicales heterocíclicos mencionados anteriormente que tienen 3 a 5 átomos de C, en su estructura básica. Ejemplos de radicales heterocíclicos preferidos R1 son 1,3-dioxolan-2-il, 2-metilo-1,3-dioxolan-2-il, N-pirrolidinilo o un radical de la fórmula
imagen1
en donde Y es NH, N-alquilo C1-C2, O o S, preferiblemente NH, NCH3 o O, y en particular O.
Los radicales R1 preferidos son alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un halógeno-, tiol-, alcoxi C1-C2- o
10 hidroxilo-, hidroxilo, alcoxi C1-C4 no sustituido o sustituido halógeno-, tiol, alquiltio C1-C4, halógeno, alquilsulfinilo C1C2, alquilsulfonilo C1-C2, alquilsulfonilamino C1-C2, acetil, acetilamino, un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo C1-C2 en donde cada uno de los significados dados anteriormente y las preferencias para R2 y R3 aplican, y un radical de fórmula
imagen1
15 en donde Y es NH, N-alquilo C1-C2, O o S, preferiblemente NH, NCH3 o O, y en particular O.
Incluso los radicales R1 más preferidos incluyen alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por alcoxi C1-C2- o hidroxilo-, hidroxilo, alcoxi C1-C2 no sustituido o sustituido o halógeno-, alquiltio C1-C2, halógeno, un radical NR2R3 o R2R3Nmetilo, en donde cada uno de los significados dados anteriormente y las preferencias para R2 y R3 aplican, y un radical de la fórmula (4) dada anteriormente, en donde Y es O.
20 Los radicales R1 particularmente preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, 1- o 2-hidroxietilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N,N-dimetilamino, N-mono- o N,N-dietilamino, N-2hidroxietilamino, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo y morfolinilo.
El número de radicales R1 en el anillo A fenilo es de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente 1 a 3, y en particular 1 o 2. Los radicales R1 pueden estar presentes en la posición o-, m- y/o p-, preferiblemente en la posición
25 m-, en relación con el átomo de C, el cual se une al anillo pirimidina.
Un radical A fenil preferido es un radical de fórmula
imagen1
en donde para R1a los significados y las preferencias dados anteriormente para R1 aplican, y R1b es H o tiene independientemente uno de los significados dados anteriormente para R1. Una modalidad preferida particularmente
30 de la presente invención se refiere a un radical de la fórmula (2a) dada anteriormente en donde R1b es H, halógeno, alcoxi C1-C2, alquilo C1-C2, halo-alquilo C1-C2 o halo-alcoxi C1-C2, en particular H, y para R1a los significados y las preferencias dados anteriormente para R1 aplican. Una modalidad aún más preferida se refiere a un radical de fórmula (2a), en donde R1b es H, cloro, flúor, metilo, trifluorometil, metoxi o trifluorometoxi, en particular H, y para R1a los significados y las preferencias dados anteriormente para R1 aplican.
En el caso A indica un radical de fórmula (3), el anillo (a) indica, por ejemplo, un fenil anillado, anillo ciclopentilo o ciclohexilo que además puede ser sustituido, por ejemplo por un sustituyente como se proporciona antes para R1. Preferiblemente, el anillo (a) anillado es un anillo heterocíclico de 6-miembros o, en particular, de 5-miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S y que es alquilo C1-C2 no sustituido
o además sustituido. Los anillos (a) anillados particularmente preferidos son un anillo heterocíclico de 5-miembros que tiene 1 o 2 átomos de N- o O-.
Un radical A preferido es de fórmula
imagen1
en donde Y es -NH-, -N(alquilo C1-C2 y, -O- o -S- y Z es CH o N, o más preferiblemente, Y es -NH- o -N(alquilo C110 C2)-y Z es CH; y Y1 es -O-.
En el caso A indica un radical heterocíclico, dicho radical A es preferiblemente un anillo de 5- o 6-miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical además puede ser sustituido, por ejemplo, por un alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado. Ejemplos de radicales heterocíclicos apropiados se mencionan antes. Los radicales A heterocíclicos
15 preferidos son los radicales heteroaromáticos.
Ejemplos de radicales A heterocíclicos preferidos son tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido, por ejemplo, por un halógeno o alquilo C1-C2. El radical heterocíclico se puede unir vía el átomo de C en la posición o- o m-, en el caso de un anillo de 6miembros también en la posición p-, en relación con el heteroátomo. Los radicales heterocíclicos A particularmente
20 preferidos son tien-2- o -3-il, el cual es no sustituido o sustituido por metilo o cloro; benzotien-3-il; furan-2- o -3-il; pirazol-3- o -4-il; N-metilo-pirazol-3- o -4-il o piridina-3- o -4-il.
Una modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde X1 y X2 son cada uno flúor o cloro; y A es
(i) un radical de la fórmula (2) dada arriba, en donde (R1)1-5 es 1 a 4, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes iguales o
25 diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un halógeno-, tiol-, alcoxi C1-C2- o hidroxilo-; hidroxilo; alcoxi C1-C4 no sustituido o sustituido por un halógeno-; tiol; alquiltio C1-C4; halógeno; alquilsulfinilo C1-C2; alquilsulfonilo C1-C2; alquilsulfonilamino C1-C2; acetil; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo C1-C2, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 el cual es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4; y un radical de la fórmula (4) dada
30 anteriormente, en donde Y es NH, N-alquilo C1-C2, O o S; o es
(ii) un radical de la fórmula dada anteriormente (3), en donde el anillo (a) anillado es un anillo heterocíclico de 6miembros o, en particular, de 5-miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; o es
(iii) es un radical heterocíclico de 5- o 6-miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados
35 del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical además puede ser sustituido, por ejemplo, por alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado.
Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde X1 y X2 son cada uno flúor; y A es
(i) un radical de la fórmula (2a) dada anteriormente, en donde R1a es alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un
40 alcoxi C1-C2- o hidroxilo- hidroxilo; alcoxi C1-C2 no sustituido o sustituido por un halógeno-; alquiltio C1-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-metilo, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2, el cual es no sustituido o sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y R1b es H, halógeno, alcoxi C1-C2, alquilo C1-C2, halo-alquilo C1-C2 o halo-alcoxi C1-C2; o es
(ii) un radical de la fórmula (3a) o (3b) dada anteriormente, en donde Y es -NH-, -N(alquilo C1-C2), - O- o -S- y Z es CH o N; y Y1 es -O-; o es
(iii) un radical tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido, por ejemplo, por un halógeno o alquilo C1-C2.
5 Una modalidad preferida particularmente de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde X1 y X2 son cada uno flúor; y A es un radical de la fórmula (2a) dada anteriormente, en donde R1a es metilo, etilo, isopropilo, 1- o 2-hidroxietilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N,N-dimetilamino, N-mono- o N,N-dietilamino, N-2-hidroxietilamino, N,N-dimetilaminometilo, N,Ndietilaminometilo o morfolinilo; y R1b es H, cloro, flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, en particular H.
10 Incluso otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1) dada anteriormente, en donde X1 y X2 son cada uno flúor; y A es tien-2- o -3-il, siendo no sustituido o sustituido por un metilo o cloro; benzotien-3-il; furan-2- o -3-il; pirazol-3- o -4-il; N-metilo-pirazol-3- o -4-il o piridina-3- o -4-il.
Los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, en forma libre o en forma de sal respectivamente, se pueden preparar por un proceso, por ejemplo caracterizado en que un compuesto de fórmula
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en donde A es como se define anteriormente y Q1 y Q2 son grupos salientes, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
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en donde X1 es como se define anteriormente, y el intermedio se hace reaccionar posteriormente o al mismo tiempo 20 con un compuesto de fórmula
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en donde X2 es como se define anteriormente,
si se desea, un compuesto de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método o por otro medio, respectivamente en forma libre o en forma de sal, se convierte en otro compuesto de fórmula (1), una mezcla de isómeros obtenible de
25 acuerdo con el método se separa y el isómero deseado aislado y/o un compuesto libre de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal o una sal de un compuesto de fórmula (1) obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre de fórmula (1) o en otra sal.
Los compuestos de fórmula (5), (6a) y (6b) se conocen o pueden ser producidos análogamente a los compuestos conocidos.
Los socios de reacción se pueden hacer reaccionar con otros como son, i.e. sin la adición de un solvente o diluente, por ejemplo en la fusión. En la mayoría de los casos, sin embargo, la adición de un solvente o diluente inerte, o una 5 mezcla de estos, es de ventaja. Ejemplos de tales solventes o diluentes son: hidrocarburos aromáticos, alifáticos y alicíclicos e hidrocarburos halogenados, tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, tetralina, clorobenceno, diclorobenceno, bromobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroetano o tetracloroetano; éteres, tales como dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil éter, terbutil metil éter, etilenglicol monometil éter, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol dimetileter,
10 dimetoxidietileter, tetrahidrofurano o dioxano; cetonas tales como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o ácido hexametilfosfórico triamida; nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetil sulfóxido. Se prefiere la N,N-dimetilformamida, la N-metilpirrolidona o el tetrahidrofurano.
Los grupos salientes Q preferidos son halógenos, especialmente cloro.
15 Las bases apropiadas para facilitar la reacción son por ejemplo hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, hidruros, amidas, alcanolatos, acetatos, carbonatos, dialquilamidas o alquilsililamidas; alquilaminas, alquilenodiaminas, opcionalmente N-alquiladas, opcionalmente insaturadas, cicloalquilaminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio, así como aminas carbocíclicas. Aquellas que se pueden mencionar a modo de ejemplo son hidróxido de sodio, hidruro, amida, metanolato, acetato, carbonato, potasio ter-butanolato, hidróxido, carbonato,
20 hidruro, diisopropilamida de litio, potasio bis(trimetilsilil)-amida, hidruro de calcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexilo- N,N-dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,Ndimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benciltrimetilamonio, así como 1,5diazabiciclo[5.4.0]undec-5-eno (DBU). Se prefieren el hidruro de sodio o carbonato de potasio.
La reacción ventajosamente tiene lugar en un rango de temperatura de ca. 60˚C a ca. 120˚C, preferiblemente de ca. 25 80˚C a ca. 100˚C.
Otro proceso preferido para la fabricación de los compuestos de fórmula (1) se caracteriza en que
(i) un compuesto de fórmula
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en donde Q1 y Q2 son grupos salientes, en primer lugar se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (6a) 30 dada anteriormente y posteriormente o al mismo tiempo con un compuesto de la fórmula (6b) dada anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula
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en donde X1 y X2 son como se definen anteriormente:
(ii) el compuesto de fórmula (1a) luego se convierte a un derivado reactivo de la fórmula
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en donde X1 y X2 son como se definen anteriormente, y X3 es, por ejemplo, halógeno, en particular bromo, o es un derivado metálico, por ejemplo B(OH)2 o Si(OEt)3; y
(iii) el compuesto de la fórmula (1 b) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
A-X4 (7),
en donde A es como se describe anteriormente y X4 es un derivado metálico, por ejemplo Si(OEt)3 o preferiblemente B(OH)2, o es halógeno, con la condición que uno de X3 y X4 sea halógeno y el otro sea un derivado metálico.
La formación del compuesto de fórmula (1a) procede como se describe anteriormente de la reacción del compuesto de la fórmula (5) con los compuestos de fórmula (6a) y (6b). La halogenación del compuesto de fórmula (1a) se realiza apropiadamente de acuerdo con los procesos conocidos por ejemplo de los libros de texto de química orgánica. Los procesos para sintetizar un derivado metálico de fórmula (1b) o (7) también son conocidos por un experto en el oficio. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (1b) o (7) en donde X3 o X4 es halógeno, en particular bromo, se metaliza con un compuesto organometálico, por ejemplo n-butillitio, a una temperatura baja, y el compuesto metalorgánico resultante además se hace reaccionar con un éster del ácido de ácido bórico o silícico y a continuación se hidroliza. La reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (1b) con un compuesto de fórmula (7), en donde uno de X3 y X4 es halógeno, por ejemplo bromo, y el otro es un derivado metálico, por ejemplo B(OH)2, también se conoce en el oficio (así llamada reacción Suzuki-Miyaura). La etapa, por lo general se realiza en un solvente aprótico tal como tolueno con la exclusión de oxígeno y ventajosamente puede ser catalizado por un derivado metálico, por ejemplo un derivado de Pd, Cu o Zn.
Las sales de los compuestos de Fórmula (1) pueden ser producidos de manera conocida. Las sales de adición de ácido, por ejemplo, se obtienen de compuestos de la fórmula (1) mediante el tratamiento con un ácido apropiado o un reactivo de intercambio iónico apropiado, y las sales con bases se obtienen mediante el tratamiento con una base apropiada o un reactivo de intercambio iónico apropiado
Las sales de compuestos de la fórmula (1) se pueden convertir en los compuestos libres de la fórmula (1) por medios usuales, sales de adición de ácido por ejemplo mediante el tratamiento con una composición básica apropiada o con un reactivo de intercambio iónico apropiado, y las sales con bases por ejemplo mediante el tratamiento con un ácido apropiado o un reactivo de intercambio iónico apropiado.
Las sales de compuestos la fórmula (1) se pueden convertir en otras sales de compuestos de la fórmula (1) de una manera conocida; las sales de adición de ácido se pueden convertir por ejemplo en otras sales de adición de ácido, por ejemplo tratando una sal de un ácido inorgánico, tal como un clorhidrato, con una sal metálica apropiada, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un ácido, por ejemplo con acetato de plata, en un solvente apropiado, en el cual una sal inorgánica resultante, por ejemplo cloruro de plata, es insoluble y por lo tanto precipita de la mezcla de reacción.
Dependiendo del método y/o las condiciones de reacción, los compuestos la fórmula (1) con características que forman sales se pueden obtener en forma libre o en la forma de sales.
Los compuestos de la fórmula (1) también se pueden obtener en la forma de sus hidratos y/o también pueden incluir otros solventes, utilizados por ejemplo cuando sea necesario para la cristalización de compuestos presentes en forma sólida.
Los compuestos de la fórmula (1) pueden estar opcionalmente presentes como isómeros ópticos y/o geométricos o como una mezcla de estos. La invención se refiere tanto a los isómeros puros y con todas las mezclas isoméricas posibles, y se entiende anteriormente y en adelante como hacerlos así, incluso si los detalles estereoquímicos no se mencionan específicamente en cada caso.
Las mezclas diasteroisoméricas de los compuestos de la fórmula (1), que se obtienen por el proceso o por otro medio, se pueden separar de manera conocida, sobre la base de las diferencias físico-químicas en sus componentes, en los diastereoisómeros puros, por ejemplo por cristalización fraccional, destilación y/o cromatografía.
La separación de las mezclas de enantiómeros que se obtienen, por consiguiente se puede lograr por métodos conocidos, por ejemplo por recristalización de un solvente activo ópticamente, por cromatografía en adsorbentes quirales, por ejemplo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en acetil celulosa, con la asistencia de microorganismos apropiados, mediante la división con enzimas inmovilizadas específicas, a través de la formación de compuestos de inclusión, por ejemplo utilizando éteres de corona quirales, por lo cual solo un enantiómero es complejo.
De acuerdo con la invención, aparte de la separación de mezclas de isómeros correspondientes, generalmente métodos conocidos de síntesis diastereoselectiva o enantioselectiva también se pueden aplicar para obtener diastereoisómeros puros o enantiómeros, por ejemplo llevando a cabo el método de la invención utilizando eductos con la estereoquímica correspondiente apropiada.
Es ventajoso aislar o sintetizar el isómero biológicamente más activo, por ejemplo enantiómero, siempre que los componentes individuales tienen diferente eficacia biológica.
Los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son valiosos ingredientes activos para utilizar en el control de plagas. Son particularmente apropiados en el control de ectoparásitos y en cierta medida también para el control de endoparásitos de y en animales y en el campo de higiene, mientras que es bien tolerado por animales de sangre caliente.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los ectoparásitos son en particular insectos, ácaros (ácaros y garrapatas), y crustáceos (piojo de mar). Estos incluyen insectos de los siguientes órdenes: Lepidoptera, Coleoptera, Homoptera, Hemiptera, Heteroptera, Diptera, Dictyoptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que se pueden mencionar en particular son aquellos que molestan a humanos o animales y llevan patógenos, por ejemplo moscas tales como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia chloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, moscas mordedoras tales como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxis calcitrans, moscas del caballo (Tabanids) con las subfamilias de Tabanidae tales como Haematopota spp. (por ejemplo Haematopota pluvialis) y Tabanus spp, (por ejemploTabanus nigrovittatus) y Chrysopsinae tales como Chrysops spp. (por ejemplo Chrysops caecutiens); Hippoboscids tales como Melophagus ovinus (ovejas garrapata); moscas tsetsé, tales como Glossinia spp,; otros insectos mordedores como mosquitos, tales como Ceratopogonidae (mosquitos mordedores), Simuliidae (moscas negras), Psychodidae (moscas de la arena); pero también insectos chupadores de sangre, por ejemplo mosquitos, tales como Anopheles spp, Aedes spp y Culex spp, pulgas, tales como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides canis (pulgas de gatos y perros), Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, piojos chupadores de sangre (Anoplura) tales como Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; pero también piojos masticadores (Mallophaga) tales como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis y otro Bovicola spp.. Los ectoparásitos también incluyen miembros del orden Acarina, tales como ácaros (por ejemplo Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, Psoroptes ovis y Psorergates spp. y garrapatas. Conocidos representativos de las garrapatas son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis, Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, Margaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y Ornithodoros y similares, que preferiblemente infestan animales de sangre caliente incluyendo animales de granja, tales como vacas, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tales como gallinas, pavos, gallinas de Guinea y gansos, animales de peletería tales como visones, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como animales de compañía tales como hurones, cobayas, ratas, hámsteres, gatos y perros, pero también humanos.
Los compuestos de la fórmula (1) de acuerdo con la invención también son activos contra todos o los estadios de desarrollo individual de las plagas de animales que muestran sensibilidad normal, así como aquellas que muestran resistencia a los parasiticidas ampliamente utilizados. Esto es especialmente cierto para insectos resistentes y miembros del orden Acarina. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención puede manifestarse directamente por sí mismo, i.e. matando las plagas ya sea inmediatamente o después de que algún tiempo ha transcurrido, por ejemplo cuando la muda ocurre, o destruyendo sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión, buena eficacia correspondiente a una velocidad pesticida (mortalidad) de al menos 50 a 60%.
Los compuestos de la fórmula (1) también se pueden utilizar contra plagas de higiene, especialmente del orden Diptera de las familias Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Orthoptera, Dictyoptera (por
ejemplo la familia Blattidae (cucarachas), tales como Blatella germanica, Blatfa orientalis, Periplaneta americana) e Hymenoptera (por ejemplo las familias Formicidae (hormigas) y Vespidae (avispas).
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (1) también son efectivos contra ectoparásitos de peces, especialmente la sub-clase de Copepoda (por ejemplo el orden de Siphonostognatoidae (piojo de mar), mientras que es bien tolerado por los peces.
Ciertos compuestos de la fórmula (1) también parecen ser efectivos contra ciertas especies de helmintos.
Los helmintos son comercialmente importantes porque causan serias enfermedades en mamíferos y aves de corral, por ejemplo en ovejas, cerdos, cabras, vacas, caballos, burros, camellos, perros, gatos, conejos, cobayas, hámsteres, pollos, pavos, gallinas de Guinea y otras aves de granja, así como aves exóticas. Los nemátodos típicos son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Los tremátodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepática.
La buena actividad pesticida de los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de las plagas mencionadas, más preferiblemente a una tasa de mortalidad mayor de 90%, más preferiblemente de 95-100%. Los compuestos de fórmula (1) preferiblemente se emplean interna y externamente de forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes convencionalmente utilizados en el oficio de formulación y por consiguiente pueden ser procesados de una manera conocida para proporcionar, por ejemplo, formulaciones líquidas (por ejemplo unción dorsal puntual, unción dorsal continua, en aerosol, emulsiones, suspensiones, soluciones, concentrados emulsificables, concentrados en solución), formulaciones semi-sólidas (por ejemplo cremas, ungüentos, pastas, geles, preparaciones liposomales) y preparaciones sólidas (por ejemplo comprimidos de aditivos de alimentos incluyendo por ejemplo, cápsulas, polvos incluyendo polvos solubles, gránulos, o inmersiones del ingrediente activo en sustancias poliméricas, como implantes y micropartículas). Como con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos previstos y las circunstancias prevalentes.
La formulación, i.e. preparaciones que contienen el ingrediente activo de fórmula (1), o las combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido, semi-sólido o líquido, se producen de una manera conocida per se, por ejemplo mediante la mezcla íntima, amasado o dispersión de los ingredientes activos con composiciones de excipientes, por lo cual la compatibilidad fisiológica de los excipientes de la formulación, se debe tener en consideración.
Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes (alifáticos y aromáticos), tales como alcohol bencílico, etanol, propanol, isopropanol o butanol, alcoholes grasos, tales como alcohol oleílico y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol éter, etilenglicol, etilenglicol monometil o -etil éter y butil dioxitol, carbonatos, tales como propileno carbonato, cetonas, tales como ciclohexanona, isoforona o diacetanol alcohol y polietilenglicoles, tales como PEG 300. Además, las composiciones pueden comprender solventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, ésteres de ácidos grasos, tales como etil oleato o isopropilpalmitato, aceites vegetales, tales como aceite de colza, castor, coco, o soja, mono-, di-, triglicéridos sintéticos como por ejemplo gliceril monoestearato y triglicéridos de cadena media y también, si es apropiado, aceites de silicona. Los ingredientes mencionados también pueden servir como portadores de formas de aplicación de partículas.
Como ingredientes de la construcción de estructura base resp. de un ungüento, los siguientes excipientes pueden ser utilizados: Las sustancias a base de petróleo, tales como Vaselina o parafinas, bases a partir de grasa de lana, como por ejemplo lanolina o alcoholes de lanolina, polietilenglicoles como por ejemplo macrogoles y bases lipídicas como por ejemplo fosfolípidos o triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenados
El uso de emulsionantes, agentes humectantes y agentes de dispersión también puede ser necesario, en general, las lecitinas como lecitina de soja, sales de ácidos grasos con metales alcalinos y alcalinotérreos, sulfatos de alquilo como sodio cetilestearil sulfato, colatos, alcoholes grasos como alcohol cetílico, esteroles como colestesterol, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan como polisorbato 20, ésteres de ácidos grasos sorbitan como sorbitan mono laureato, ésteres de ácidos grasos y éteres de polioxietileno de alcohol graso como poloxil oleil éter, copolímeros bloqueadores de polioxipropileno polioxietileno como por ejemplo Pluronic™, ésteres de sacarosa como diestearato de sacarosa, poligliceril ésteres de ácidos grasos como oleato de poliglicerol y ésteres de ácidos grasos como por ejemplo etil oleato o isopropilmiristato.
Las formulaciones también pueden incluir agentes de gelificación y espesantes, como por ejemplo derivados del ácido poliacrílico, éteres de celulosa, polivinil alcoholes, polivinilpirrolidonas y dióxido de silicio de dispersión fina.
Como agentes poliméricos con propiedades de liberación controlada, se pueden aplicar los derivados fabricados mediante, por ejemplo ácido poliláctico, ácido coglicólico poliláctico, poli ortoéster, polietileno carbonato, poli anhídridos y matrices a base de almidón y PVC.
La adición de potenciadores de penetración como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácidos grasos y alcoholes grasos, puede ser necesaria.
También se pueden adicionar, los conservantes como ácido sórbico, alcohol bencílico y parabenos, y antioxidantes como por ejemplo alfa tocoferol.
El ingrediente activo o las combinaciones del ingrediente activo también se pueden aplicar en cápsulas, como cápsulas de gelatina dura o cápsulas suaves.
Los aglutinantes para comprimidos y bolos pueden ser sustancias naturales poliméricas modificadas químicamente que son solubles en agua o en alcohol, tales como derivados de almidón, celulosa o proteína (por ejemplo metilcelulosa, carboximetil celulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tales como zeína, gelatina y similares), así como polímeros sintéticos, tales como polivinil alcohol, polivinil pirrolidona etc. Los comprimidos también contienen rellenos (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio), deslizantes (por ejemplo dióxido de silicio coloidal) y desintegrantes (por ejemplo derivados de celulosa) y cubiertas resistentes al ácido, como por ejemplo ésteres de ácido acrílico.
Los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros biocidas. Se pueden combinar con pesticidas que tienen la misma esfera de actividad por ejemplo para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo para amplificar el rango de actividad. También pueden ser sensibles para adicionar los así llamados repelentes. Dado que los compuestos de fórmula (I) son adulticidas, i.e. puesto que son efectivos en particular contra el estadio adulto de los parásitos diana, la adición de pesticidas que en cambio atacan los estadios juveniles de los parásitos puede ser muy ventajosa. De esta manera, la mayor parte de aquellos parásitos que producen gran daño económico estará cubierta. Además, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden dar lugar a efectos sinérgicos, i.e. la cantidad total de ingrediente activo se puede reducir, lo que es deseable a partir de un punto de vista ecológico. Los grupos preferidos de socios de combinación y los socios de combinación especialmente preferidos se denominan a continuación, por lo cual las combinaciones pueden contener uno o más de estos socios además de un compuesto de fórmula (1).
Los socios apropiados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo los insecticidas y acaricidas con un mecanismo diverso de actividad, que se nombran a continuación y han sido conocidos por alguien de habilidad en el oficio desde hace mucho tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de la quitina, reguladores de crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan como adulticidas; insecticidas de banda ancha, acaricidas de banda ancha y nematicidas; y también los antihelmínticos bien conocidos y sustancias que disuaden los insectos y/o ácaros, dichos repelentes o desprendedores. Ejemplos no-limitantes de apropiados insecticidas y acaricidas se revelan, por ejemplo, en WO2005/058802 en las páginas 13-15, No. 1. a 185.. Ejemplos no-limitantes de antihelmínticos apropiados se nombran, por ejemplo, en WO 2005/058802 en la página 16, Nrs. (A1) a (A12). Ejemplos no-limitantes de apropiados repelentes y desprendedores son: (i) DEET (N, N-dietil-m-toluamida), (ii) KBR 3023 N-butilo- 2-oxicarbonil-(2-hidroxi)-piperidina, y (iii) Cimiazol = N,-2,3-dihidro-3metil-1,3-tiazol-2-ilideno-2,4-xilideno.
Dichos socios en la mezcla son perfectamente conocidos por los especialistas en este campo. La mayoría se describen en varias ediciones del Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, y otros en las diferentes ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA o en literatura de patentes. Una lista de socios apropiados incluyendo una referencia se revela en WO 2005/058802 en las páginas 16-21, No.
(I) a (CLXXXIII).
Como consecuencia de los detalles anteriores, otro aspecto de la presente invención se relaciona con una preparación de la combinación para el control de parásitos de animales de sangre caliente, caracterizada en que esta contiene, además de un compuesto de fórmula (1), al menos otro ingrediente activo que tiene la misma o diferente esfera de actividad y al menos un portador fisiológicamente aceptable. La presente invención no se restringe a combinaciones de dos veces.
Como regla, las composiciones insecticidas y acaricidas de acuerdo con la invención contienen 0.1 a 99% en peso, especialmente 0.1 a 95% en peso de uno o más de los ingredientes activos de fórmula (1), 99.9 a 1% en peso, especialmente 99.8 a 5% en peso de una mezcla sólida o líquida, incluyendo 0 a 25% en peso, especialmente 0.1 a 25% en peso de un agente tensoactivo.
La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que se tratan pueden tener lugar por vía tópica, peroral, parenteral o subcutánea, la composición que está presente, por ejemplo, en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, (empapados), polvos, comprimidos, bolos, cápsulas, collares, marcas auriculares y formulaciones de unción dorsal continua.
Se entiende que las formulaciones tópicas preferidas, se refieren a una solución lista para su uso en forma de una formulación de unción dorsal puntual, unción dorsal continua o en aerosol, que por lo general consiste de una dispersión o suspoemulsión o una combinación de ingredientes activos y auxiliares de dispersión. La expresión método de unción dorsal puntual o unción dorsal continua se entiende que se refiere a un concentrado listo para su uso que tiene la intención de ser aplicado por vía tópica y localmente en el animal. Este tipo de formulación está destinado a ser aplicado directamente a un área relativamente pequeña del animal, preferiblemente en la parte trasera y nalgas del animal o en uno o varios puntos a lo largo de la línea de la espalda y las nalgas. Se aplica como un volumen bajo de aproximadamente 0.05 a 1 ml por kg, preferiblemente aproximadamente 0.1 ml por kg, con un volumen total de 0.1 a 100 ml por animal, preferiblemente limitado a un máximo de aproximadamente 50 ml. Sin embargo, no hace falta decir que el volumen total tiene que ser adaptado al animal que está en necesidad del tratamiento y claramente será diferente, por ejemplo, en gatos jóvenes y en vacas. Estas formulaciones de unción dorsal continua y unción dorsal puntual se designan para esparcir todo el animal dando protección o tratamiento a casi cualquier parte del animal. Aunque así la administración se lleva a cabo mediante la aplicación con un hisopo o aerosol de la formulación de unción dorsal continua o unción dorsal puntual a un área relativamente pequeña de la cubierta, se observa que a partir de la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre amplias zonas de la piel debido a la naturaleza de la dispersión de los componentes en la formulación y la asistencia por los movimientos del animal.
Las formulaciones de unción dorsal continua o unción dorsal puntual en conformidad contienen portadores, que promueven la dispersión rápida en la superficie de la piel o en la cubierta del animal huésped, y generalmente se consideran como aceites de dispersión. Los portadores apropiados son por ejemplo soluciones oleosas; soluciones alcohólicas e isopropanólicas tales como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleilico; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxílicos, tales como isopropil miristato, isopropil palmitato, ácido laúrico oxalato, ácido oleico oleil éster, ácido oleico decil éster, hexil laurato, oleil oleato, decil oleato, ésteres de ácido caprico de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C12-C18; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos, tales como dibutil ftalato, diisopropil isoftalato, ácido adípico diisopropil éster, di-n-butil adipato o también soluciones de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo glicoles. Puede ser ventajoso para un agente de dispersión que esté adicionalmente presente, tal como un conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son la 2-pirrolidona, 2-(Nalquilo)pirrolidona, la acetona, el polietilenglicol y los éteres y los ésteres de este, propileno glicol o triglicéridos.
Las soluciones oleosas incluyen por ejemplo aceites vegetales tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de linaza o aceite de castor. Los aceites vegetales también pueden estar presentes en forma epoxidada. Las parafinas y aceites de silicona también se pueden utilizar.
Una formulación unción dorsal continua o unción dorsal puntual generalmente contiene de 1 a 98.9 % en peso de un compuesto de fórmula (1), 0.1 a 80 % en peso del agente de dispersión y 1 a 98.9 % en peso del solvente.
El método de unción dorsal continua o unción dorsal puntual es especialmente ventajoso para su uso en animales de rebaño tales como vacas, caballos, ovejas o cerdos, en los cuales es difícil o requiere mucho tiempo para tratar todos los animales por vía oral o por inyección. Debido a su sencillez, este método, por supuesto, también puede ser utilizado para todos los otros animales, incluyendo animales domésticos individuales o mascotas, y es muy favorecido por los cuidadores de los animales, ya que a menudo se puede llevar a cabo sin la presencia de un veterinario especialista.
Dado que se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final generalmente utilizará formulaciones diluidas. Sin embargo, esto depende del modo de administración. Los productos administrados por vía oral, se utilizan con mayor frecuencia en forma diluida o como aditivos de los piensos, mientras que las formulaciones comerciales de unción dorsal continua y unción dorsal puntual normalmente son concentrados listos para su uso
Tales composiciones también pueden contener otros aditivos, tales como estabilizadores, agentes anti-espuma, reguladores de viscosidad, agentes aglutinantes o fijadores, así como otros ingredientes activos, con el fin de lograr efectos especiales.
Las composiciones de insecticidas y acaricidas de este tipo, que se utilizan por el usuario final, de manera similar forman un constituyente de la presente invención
En cada uno de los procesos de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones de control de plagas de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de fórmula (1) se pueden utilizar en todas sus configuraciones esteáricas o en las mezclas de estos.
La invención también incluye un compuesto de fórmula (1) para utilizar en un método de protección profiláctica de
5 los animales, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parásitos, el cual se caracteriza en que los ingredientes activos de fórmula (1) o las formulaciones del ingrediente activo preparadas del mismo se administran a los animales como un aditivo al pienso, o a las bebidas o también en forma sólida o líquida, por vía oral o por inyección o parenteral. La invención también incluye los compuestos de fórmula
(1) de acuerdo con la invención para su uso en uno de los citados procesos.
10 Los siguientes ejemplos sirven simplemente para ilustrar la invención sin restringirla, el término ingrediente activo que representa cualquier sustancia como se describe en los ejemplos de preparación. En particular, las formulaciones preferidas se fabrican de la siguiente manera: (% = porcentaje en peso)
Ejemplos de formulación
1. Granulado a) b)
(i) ingrediente activo 5% 10 % Caolín 94% -ácido silícico altamente disperso 1% -attapulgite -90 %
15 El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno, se atomiza en el portador y el solvente posteriormente se concentra por evaporación bajo vacío. Los granulados de esta clase se pueden mezclar con el pienso del animal
(ii) ingrediente activo 3% polietilenglicol(mw 200) 3% Caolín(mw=peso molecular) 94%
El ingrediente activo finamente molido se aplica uniformemente en un mezclador al caolín, que ha sido humedecido con polietilenglicol. De esta manera, se obtienen los gránulos revestidos libres de polvo.
2. Comprimidos o bolos
20 I ingrediente activo 33.00 % metilcelulosa 0.80 % ácido silícico, altamente disperso 0.80 % almidón de maíz 8.40 % II lactosa, cristalina 22.50 %
25 almidón de maíz 17.00 % celulosa microcristalina 16.50 % estearato de magnesio 1.00 %
I Metil celulosa se agita en agua. Después de que el material se hincha, el ácido silícico se agita y la mezcla se suspende homogéneamente. El ingrediente activo y el almidón de maíz se mezclan. La suspensión acuosa se trabaja en esta mezcla y se amasa hasta obtener una masa. La masa resultante se granula a través de un tamiz de 12 M y se seca.
II Los 4 excipientes se mezclan bien.
III Las mezclas preliminares obtenidas de acuerdo con I y II se mezclan y se comprimen en forma de comprimidos o bolos.
3. Inyectables
A. Vehículo oleoso (liberación lenta)
(i)
ingrediente activo 0.1-1.0 g
aceite de cacahuete
a 100 ml
(ii)
ingrediente activo 0.1-1.0 g
aceite de sésamo
a 100 ml
Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite mientras que se agita y, si es necesario, con un ligero calentamiento, a continuación después del enfriamiento se lleva al volumen deseado y se filtra estéril a través de un apropiado filtro de membrana con un tamaño de poro de 0.22 µm.
B Solvente miscible en agua (velocidad media de liberación)
(i)
ingrediente activo 0.1-1.0 g 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 40 g 1,2-propanodiol a 100 ml
(ii)
ingrediente activo 0.1-1.0 g dimetil cetal glicerol 40 g 1,2-propanodiol a 100 ml
Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del solvente mientras que se agita, se lleva al volumen deseado y se filtra estéril a través de un apropiado filtro de membrana con un tamaño de poro de 0.22 µm.
C. Solubilizado acuoso (liberación rápida)
(i)
ingrediente activo 0,1-1,0 g aceite de castor polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g 1,2-propanodiol 20 g alcohol bencílico 1 g agua a inyectar a 100 ml
(ii)
ingrediente activo 0.1-1.0 g
sorbitan monooleato polietoxilado (20 unidades de óxido de etileno) 8 g 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (glicerol formal) 20 g alcohol bencílico 1 g agua a inyectar a 100 ml
Preparación: El ingrediente activo se disuelve en los solventes y el agente tensoactivo, y se lleva con agua al volumen deseado. La filtración estéril a través de un filtro de membrana apropiado de 0.22 µm de tamaño de poro.
4. Unción dorsal continua
(i)
ingrediente activo 5 g
isopropil miristato
10 g
isopropanol
a 100 ml
(ii)
ingrediente activo 2 g
hexil laurato
5 g
triglicéridos de cadena media
15 g
etanol
a 100 ml
(iii)
ingrediente activo 2 g
oleil oleato
5 g
N-metil-pirrolidona
40 g
isopropanol
a 100 ml
5. Unción dorsal puntual
(i)
ingrediente activo 10-15 g
dietilenglicol monoetileter
a 100 ml
(ii)
ingrediente activo 10-15 g
octil palmitato
10 g
isopropanol
a 100 ml
(iii)
ingrediente activo 10-15 g
isopropanol
20 g
alcohol bencílico
a 100 ml
6. En aerosol
(i)
ingrediente activo 1 g
isopropanol
40 g
propileno carbonato a 100 ml
(ii) ingrediente activo 1 g
propileno glicol 10 g
isopropanol a 100 ml
Los sistemas acuosos preferiblemente también pueden ser utilizados para una aplicación oral y/o intraruminal.
Las composiciones también pueden contener otros aditivos, tales como estabilizadores, por ejemplo cuando sea apropiado aceites vegetales epoxidados (aceite de coco epoxidado, aceite de colza, o aceite de soja); antiespumantes, por ejemplo aceite de silicona, conservantes, reguladores de viscosidad, aglutinantes, fijadores, así como fertilizadores u otros ingredientes activos para lograr efectos especiales.
Además las sustancias o los aditivos biológicamente activos, que son neutros hacia los compuestos de fórmula (1) y no tienen un efecto dañino en el animal huésped que se trata, así como sales minerales o vitaminas, también pueden ser adicionados a las composiciones descritas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. No limitan la invención. La letra “h” es sinónimo de hora. Los materiales iniciales se conocen y parcialmente están disponibles comercialmente o se pueden producir en analogía con los métodos conocidos per se.
Ejemplos de preparación:
Ejemplo 1: 4,6-bis-(4-flu oro-3-(trifluorometil )fenoxi)-pirimidin-5-ilamina
Disueltos en 70 ml de DMF, 40.8 g 4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenol se agitan bajo una atmósfera de gas inerte y se enfría a 10˚C. A esto, se le adicionan 5.8 g de hidruro de sodio lentamente bajo agitación vigorosa. La mezcla luego se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Luego, una solución de 19.9 g de 4,6-Dicloro-5aminopirimidina en 50 ml de DMF se adiciona gota a gota y la mezcla de reacción se calienta durante 24 h a 80˚C. Después de apagar con agua y la concentración a presión reducida la mezcla cruda se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y cloruro de sodio saturado y finalmente se secan sobre sulfato de magnesio y carbón. El residuo oleoso de color marrón oscuro se disuelve en 100 ml de dietileter y se trata con 100 ml de hexano. El compuesto de título resultante se cristaliza como un sólido incoloro con un punto de fusión de 104-105˚C.
Ejemplo 2: 2-Bromo-4,6-bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-pirimidin-5-ilamina
3.9ml de bromo en 50ml de ácido acético se adicionan gota a gota a una solución de 34g de 4,6-bis-(4-fluoro-3(trifluorometil) fenoxi)-pirimidin-5-ilamina en 150ml de ácido acético bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. 2ml de bromo en 25ml de ácido acético se adicionan gota a gota. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y luego se vierte sobre 2.51 hielo/agua. El precipitado se recolecta por filtración, se disuelve en 400ml de diclorometano, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y luego se concentra con vacío para proporcionar 29g de un sólido de color marrón. El sólido además se purifica por filtración sobre silica gel y se vuelve a cristalizar a partir de diisopropileter para proporcionar 23g de 2Bromo-4,6-bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-pirimidin-5-ilamina (mp. 184-186˚C).
Ejemplo 3: 2-(3-Dimetilamino-fenil)-4.6-bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-pirimidin-5-ilamina
23g de 2-Bromo-4,6-bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenoxi)-pirimidin-5-ilamina se disuelven bajo nitrógeno junto con 10.7g de 3-(N,N-dimetilamino) ácido fenilborónico, 0.4g de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 27.5g de K3PO4 y 0.7g de 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil en 450ml de tolueno. La mezcla se calienta a 75˚C durante 24h, se diluye con dietileter, se lava con agua y a continuación se seca sobre MgSO4. Los solventes se retiran con vacío. 14.8g del compuesto de título se aíslan como un polvo de color blanco (mp. 110-111 ˚C) después de la purificación por filtración y se vuelve a cristalizar a partir de ciclohexano.
Las sustancias mencionadas en las siguientes Tablas 1, 1 a, 1b, 2, 2a y 2b se preparan análogamente al método descrito anteriormente.
La Tabla 1 proporciona 34 compuestos de fórmula en donde los significados de R1’, R1", R1"’, R1"" y R1""’ se dan en la Tabla 1. Tabla 1:
imagen1
No
R1’ R1" R1’" R1"" R1"’" mp (˚C)
1.1
H H CF3 H H 128-129
1.2
H H OCH3 H H 158-160
1.3
H H Cl H H 156-158
1.4
H Cl H H H 142-144
1.5
Cl H H H H 106-109
1.6
OCH3 H H H H 128-130
1.7
H OCH3 H H H 110-112
1.8
H Cl H Cl H 157-160
1.9
H CH3 H H H 128-130
1.10
H CH(CH3)2 H H H 79-81
1.11
H S-CH3 H H H 89-91
1.12
H OCH3 H OCH3 H 143-144
1.13
H F H H H 113-115
1.14
H C(O)CH3 H H H 140-141
1.15
H OCF3 H H H 142-143
1.16
H S(O)CH3 H H H 155-156
1.17
H S(O)2CH3 H H H 140-142
1.18
H CH(OH)CH3 H H H
(continuación)
No
R1’ R1" R1’" R1"" R1"’" mp (˚C)
1.19
H NHC(O)CH3 H H H 205-206
1.20
H OH H H H 173-175
1.21
H NHS(O)2CH3 H H H 151-153
1.22
F H H H F 79-81
1.23
H CH3 F H H 130-132
1.24
H H H H 142-144
1.25
H OCH3 H H F 85-87
1.26
H NH2 H H H 128-129
1.27
H CH2OCH3 H H H 116-118
1.28
H CH2N(CH3)2 H H H
1.29
H N(CH3)2 F H H
1.30
H H H H 149-150
1.31
H H H H
1.32
H imagen1 H H H 118-119
1.33
H imagen1 H H H 104-105
1.34
H N(CH3)2 H H H 110-111
La Tabla 1a proporciona 34 compuestos de fórmula en donde los significados de R1’, R1", R1’’’, R1"" y R1""’ se dan en la Tabla 1. La Tabla 1b proporciona 34 compuestos de fórmula
imagen1
imagen1
en donde los significados de R1’, R1", R1’’’, R1"" y R1""’ se dan en la Tabla 1. La Tabla 2 proporciona 12 compuestos de fórmula
imagen1
en donde los significados de A se dan en la Tabla 2. Tabla 2: (continuación)
No
A mp (˚C)
2.1
imagen1 128-129
2.2
122-124
2.3
imagen1
2.4
imagen1 99-102
2.5
106-108
No
A mp (˚C)
2.6
108-111
2.7
127-129
2.8
imagen1 100-102
2.9
128-130
2.10
imagen1 124-125
2.11
170-171
2.12
138-140
La Tabla 2a proporciona 12 compuestos de fórmula
imagen1
en donde los significados de A se dan en la Tabla 2. La Tabla 2b proporciona 12 compuestos de fórmula
imagen2
en donde los significados de A se dan en la Tabla 2.
Ejemplos Biológicos:
1. Actividad in vitro contra Dermanyssus gallinae (ácaros rojos del pollo) - Selección de Rendimiento Elevado (HTS).
Una población de ácaros hembras limpias se utiliza para sembrar una placa de 96-pozos de formato apropiado que
10 contiene las sustancias de prueba que se evalúan para actividad parasitaria. Cada compuesto se prueba por dilución en serie con el fin de determinar su Dosificación Efectiva Media (MED). Los ácaros se dejan en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y luego se incuban a 25˚C y 60% de humedad relativa (RH) por 5 días, durante los cuales el compuesto de efecto de prueba se controla. La actividad acaricida se confirma si los ácaros se mueren sin que hayan puesto los huevos. La puesta de huevos y el posterior desarrollo de ácaros también se
15 registran para identificar la posible actividad reguladora de crecimiento.
Los compuestos número 1.3, 1.4, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8 y 2.12 todos muestran en la HTS una eficacia de más del 60% a 200 ppm.
2. Actividad in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (garrapatas del perro) - HTS.
Una población de garrapatas adultas se utiliza para sembrar una placa de 96-pozos de formato apropiado que
20 contiene las sustancias de prueba que se evalúan para actividad parasitaria. Cada compuesto se prueba por dilución en serie con el fin de determinar su MED. Las garrapatas se dejan en contacto con el compuesto de prueba por 10 minutos y luego se incuban a 28˚C y 80% de humedad relativa (RH) por 7 días, durante los cuales el compuesto de efecto de prueba se controla. La actividad acaricida se confirma si y cuando las garrapatas adultas se mueren.
Los compuestos número 1.2, 1.4, 1.7, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.18, 1.23, 1.25, 1.27, 1.30, 1.32, 1.33, 1.34,
25 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.7, 2.8 y 2.9, todos muestran en la HTS una eficacia de más del 60% a 640 ppm. Por el contrario, el compuesto 2-fenil-4,6-bis-(4-fluoro-3-[trifluorometil]fenoxi)-5-amino-pirimidina conocido de WO2005/85211 no muestra ninguna eficacia acaricida significante en esta prueba.
3. Actividad in vitro contra Ctenocephalides felis (pulga del gato) - HTS.
Una población de pulgas adultas mezcladas se coloca en una placa de 96-pozos de formato apropiado que permite 30 que las pulgas accedan y se alimenten en sangre tratada vía un sistema de alimentación artificial. Cada compuesto se prueba por dilución en serie con el fin de determinar su MED. Las pulgas se alimentan de sangre tratada por 24 horas, tras lo cual el efecto del compuesto se registra. La actividad insecticida se determina sobre la base del número de pulgas muertas recuperadas del sistema de alimentación.
Los compuestos número 1.7, 1.11, 1.18, 1.21, 1.32, 1.33, 1.34, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.6 y 2.7 todos muestran en la HTS
5 una eficacia insecticida de más del 60% a 100 ppm. Por el contrario, el compuesto 2-fenil-4,6-bis-(4-fluoro-3[trifluorometil] fenoxi)-5-amino-pirimidina conocido de WO 2005/85211, no muestra ninguna eficacia insecticida significante en esta prueba.
4.Prueba In-vivo contra ninfas de Rhipicephalus sanquineus en gerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus)
El día 0, los gerbos se tratan con el compuesto de prueba a una dosis determinada mediante una aplicación con
10 aerosol (o unción dorsal puntual). El día +1 (+2), los animales se infestan con ninfas de R. sanguineus. Las garrapatas se dejan en los animales hasta la saciedad completa. Siete días después de la infestación las ninfas cayeron completamente llenas de sangre se recolectan y cuentan. Se mantienen hasta la muda para evaluar también la actividad de regulación del crecimiento del compuesto de prueba. La eficacia en la matanza (y la regulación del crecimiento) se expresa como una reducción del número de garrapatas (y número de garrapatas
15 mudadas) en comparación con un grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot. Una reducción del número de garrapatas de más del 60 %, en particular más del 70 %, se considera como un prerrequisito mínimo para un desarrollo comercial de un compuesto. Además, dicha eficacia matando sería puesta en práctica con la dosis mínima por razones de seguridad y ambientales.
Compuesto
Dosificación [mg/kg] % reducción del número de garrapatas
1.7
3.2 91
1.9
10 74
1.10
10 81
1.18
10 85
1.23
10 99
1.27
3.2 78
1.30
3.2 79
1.34
3.2 85
2.2
3.2 89
2.3
3.2 81
20 Ninguna eficacia matando significante fue observada con el compuesto 2-fenil-4,6-bis-(4-fluoro-3-[trifluorometil] fenoxi)-5-amino-pirimidina conocido de WO 2005/85211 a estas bajas concentraciones.
25
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citadas en la descripción
•
WO 200585211 A [0002] [0113] [0115] [0117]
•
WO 2005058802 A [0066] [0067]

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    imagen1
    en donde X1 y X2 son cada uno independientemente halógeno; y A es un radical de fórmula
    imagen1
    en donde (R1)1-5 tiene 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, halógeno-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, R2R3N-alquilo C1-C4, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno-alcoxi C1-C4, tiol, alquiltio C1-C4, halógeno-alquiltio C1-C4, alcanoil C1-C4, halógeno
    10 alcanoil C1-C4, alcanoilamino C1-C4, halógeno-alcanoilamino C1-C4, COOR2, CONH2, CONR2R3, SO3H, SO2 NR2R3, alquilsulfonilo C1-C4 amino, alquilsulfoniloxi C1-C4 , halógeno-alquilsulfoniloxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4 o, halógenoalquilsulfonilo C1-C4 o, alquilo C1-C4 sulfinilo, halo-alquilo C1-C4 sulfinilo, NR2R3 y un radical heterocíclico C3-C5 que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de O, S y N ;
    o A es un radical de fórmula
    imagen1
    15
    en donde el anillo (a) indica un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros que es anillado en la posición 3- y 4-;
    o A es un radical heterocíclico que tiene de 3 a 9 átomos de C y de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes
    seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical heterocíclico es no sustituido o además sustituido 20 por un alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, halógeno o NR2R3; y
    R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, que es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4,
    en forma libre o en forma de sal.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 y X2 son cada uno flúor.
    25 3. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es un radical de fórmula (2).
  3. 4. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde (R1)1-5 tiene 1 o 2 sustituyentes iguales
    o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por halógeno-, tiol-, alcoxi C1-C2- o hidroxilo-; hidroxilo; alcoxi C1-C4 no sustituido o sustituido por halógeno-; tiol; alquiltio C1-C4; halógeno; alquilsulfinilo C1-C2; alquilsulfonilo C1-C2; alquilsulfonilamino C1-C2; acetil; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo C1-C2, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 que es no sustituido o sustituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4; y un radical de fórmula
    imagen1
    en donde Y es NH, N-alquilo C1-C2, O o S.
  4. 5. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde A es un radical de fórmula
    imagen2
    en donde R1a es alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un alcoxi C1-C2- o hidroxilo-; hidroxilo; alcoxi C1-C2 no sustituido o sustituido por halógeno-; alquiltio C1-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo C1-C2 , en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2, el cual es no sustituido o sustituido por cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y R1b es H, halógeno, alcoxi C1-C2, alquilo C1-C2, halo
    15 alquilo C1-C2 o halo-alcoxi C1-C2, en particular H.
  5. 6. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R1a es metilo, etilo, isopropilo, 1- o 2hidroxietilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, cloro, flúor, amino, N-mono- o N,N-dimetilamino, N-mono
    o N,N-dietilamino, N-2-hidroxietilamino N,N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo y morfolinilo, y R1b es H.
  6. 7. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es un radical de fórmula
    imagen3
    en donde Y es -NH-, -N(alquilo C1-C2)-, -O- o -S-, en particular -NH- o -N(alquilo C1-C2)-; y Z es CH o N, en particular.
  7. 8. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es un radical heterocíclico de 5
    o 6-miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, O y S,
    25 cuyo radical además es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado.
  8. 9. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 8, en donde A es tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo; cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por halógeno o alquilo C1-C2.
    30 10. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es (i) un radical de la fórmula (2) dada arriba, en donde (R1)1-5 tiene 1 a 5, preferiblemente 1 o 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un halógeno-, tiol-, alcoxi C1-C2- o hidroxilo; hidroxilo; alcoxi C1-C4 no sustituido o sustituido por un halógeno-; tiol; alquiltio C1-C4; halógeno; alquilsulfinilo C1-C2; alquilsulfonilo C1-C2; alquilsulfonilamino C1-C2; acetil; acetilamino; un radical NR2R3 o R2R3N-alquilo C1-C2, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, el cual es no sustituido o sustituido por un halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4, tiol o alquiltio C1-C4; y un radical de la fórmula
    imagen1
    en donde Y es NH, N-alquilo C1-C2, O o S; o es
    (ii) un radical de la fórmula dada anteriormente
    10
    imagen1
    en donde el anillo (a) anillado es un anillo heterocíclico de 6-miembros o uno de 5-miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; o es
    (iii) un radical heterocíclico de 5- o 6-miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del
    grupo que consiste de N, O y S, cuyo radical además es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 15 o halógeno, y/o puede portar un anillo benzo anillado.
  9. 11. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde A es
    (i) un radical de la fórmula dada anteriormente
    imagen1
    en donde R1a es un alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido por un alcoxi C1-C2- o hidroxilo-, hidroxilo; alcoxi C1-C2
    20 sustituido o no sustituido por un halógeno-; alquiltio C1-C2; halógeno; un radical NR2R3 o R2R3N-metilo, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C2, el cual es no sustituido o sustituido por un cloro hidroxilo, metoxi, etoxi, tiol, metiltio o etiltio; o morfolinilo; y R1b es un H, halógeno, alcoxi C1-C2, alquilo C1-C2, halo-alquilo C1-C2 o halo-alcoxi C1-C2; o es
    (ii) un radical de la fórmula en donde Y es -NH-, -N(alquilo C1-C2), -O- o -S-, Z es CH o N; y Y1 es -O-; o es
    imagen1
    (iii) un radical tienilo; furanilo; pirrolilo; benzotienilo; benzofuranilo; pirazolilo, piridinilo; o pirimidinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por un halógeno o alquilo C1-C2.
  10. 12.
    Composición para el control de parásitos, que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, además de un portador y/o un dispersante.
  11. 13.
    Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizar en el control de parásitos.
  12. 14.
    Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para utilizar en un proceso de control de parásitos en y de animales de sangre caliente.
  13. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula (1), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en y de animales de sangre caliente.
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