ES2368266T3 - Derivados de ciclohexano espirocíclicos de efecto analgésico. - Google Patents

Abstract

Derivado de ciclohexano espirocíclico de fórmula general I, donde R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R 1 y R 2 iguales a H al mismo tiempo; o los grupos R 1 y R 2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR 11 CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R 11 igual a H, alquilo(C1-5) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); R 3 representa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-8), CF3, alquilo(C1-6); W representa NR 4 , O o S; y R 4 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); COR 12 ; CSR 12 ; SO2R 12 ; siendo R 12 igual a H, alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); (CHR a )qOR 13 , q = 0, 1 o 2, y R a = H, metilo o etilo; NR 14 R 15 ; R 5 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 6 representa H, OR 13 , COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo; o arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3); R 7 , R 8 , R 9 y R 10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C1-5), fenilo o bencilo; siendo R 13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 14 y R 15 representan, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-5); o R 14 y R 15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R 16 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado; X representa O, S, SO, SO2 o NR 17 ; donde R 17 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COR 12 o SO2R 12 ; en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de efecto analgésico

La presente invención se refiere a derivados de ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos para la producción de medicamentos.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción.

Los opioides clásicos, como la morfina, son eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus efectos secundarios conocidos, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son menos eficaces en caso de dolor neuropático o incidental, padecidos en particular por pacientes con tumores.

El documento WO 04 043967 también da a conocer derivados de ciclohexano espirocíclicos, pero éstos portan en la posición 1 del anillo ciclohexano una función amino en lugar de un grupo aminometilo.

Los documentos WO 2005/063769, WO 2005/066183 y WO 2006/018184 también dan a conocer derivados de ciclohexano espirocíclicos con diferentes estructuras.

Un objeto de la presente invención consiste en proponer nuevas sustancias de efecto analgésico que sean adecuadas para la terapia del dolor, en particular también del dolor crónico y neuropático. Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I

donde

R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6;

siendo R11 igual a H, alquilo(C1-5) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3);

R3 representa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-8), CF3, alquilo(C1-6);

W representa NR4, O o S; y R4 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3); COR12; CSR12; SO2R12;

siendo R12 igual a H, alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); (CHRa)qOR13, q = 0, 1 o 2, y Ra = H, metilo o etilo; NR14R15;

R5 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8)

o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

R6 representa H, OR13, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple

o múltiple o no sustituido; fenilo; o arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3);

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), fenilo o bencilo;

siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8)

o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

R14

y R15 representan, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-5); o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R16 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado;

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; donde R17 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COR12 o SO2R12;

en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Cuando un sustituyente, por ejemplo R13, aparece varias veces en diferentes posiciones dentro de un compuesto, por ejemplo en forma de los grupos R7 -R10 en el significado OR13, el sustituyente, en este caso R13, puede tener diferentes significados para dos o más grupos dentro de una sustancia.

Los compuestos presentan afinidad por el receptor opioide µ.

En el sentido de esta invención, las expresiones “alquilo(C1-3)”, “alquilo(C1-5)” o “alquilo(C1-8)” incluyen grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 3 átomos de C, de 1 a 5 átomos de C o de 1 a 8 átomos de C, respectivamente; es decir, alcanilos(C1-3), alquenilos(C2-3) y alquinilos(C2-3), alcanilos(C1-5), alquenilos(C2-5) y alquinilos(C2-5) o alcanilos(C1-8), alquenilos(C2-8) y alquinilos(C2-8) respectivamente. Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexilo, hexenilo, hexinilo, heptilo, octilo y 1-etilpentilo. El metilo, el etilo y el propilo son especialmente preferentes.

En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” significa hidrocarburos aromáticos, entre otros fenilos y naftilos. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. El grupo fenilo es especialmente ventajoso.

La expresión “heteroarilo” representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en el que los heteroátomos son iguales o diferentes y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquiera de las posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo tener lugar la unión con los compuestos de estructura general I a través de cualquiera de los miembros posibles del anillo del grupo heteroarilo. El grupo tienilo es especialmente preferente.

Para los fines de la presente invención, la expresión "arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3)" significa un alquilo(C1-3) y un arilo o heteroarilo con los significados arriba definidos y que el grupo arilo o heteroarilo está unido al compuesto de estructura general I a través de un grupo alquilo(C1-3). En el sentido de la presente invención son especialmente preferentes el bencilo y el fenetilo.

En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo” se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6) o bencilo, debiendo entenderse por “grupos sustituidos de forma múltiple” aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o en el mismo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C, como en el caso del CF3 o -CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes.

En el sentido de esta invención, por “sustituido de forma simple o múltiple” en relación con “arilo” y “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); en un átomo o en caso dado en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes. En este contexto, los sustituyentes preferentes para "arilo" y "heteroarilo" son -F y -Cl.

En el sentido de esta invención, por el concepto “sal formada con un ácido fisiológicamente compatible” se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato es especialmente preferente. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1λ6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son especialmente preferentes.

Por el concepto "(CH2)3-6" ó "(CH2)4-5" se ha de entender -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-o CH2-CH2-CH2-CH2-y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.

Son preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos de fórmula general I en los que R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-6), no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo; o R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, o (CH2)3-5, en particular (CH2)3.

Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos en los que R1 y R2 representan CH3.

En los derivados de ciclohexano según la invención:

R3 representa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6);

en particular

R3 representa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, OH, OCH3, CF3 o CH3; tienilo; o un grupo fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, OH, OCH3, CF3 o CH3 unido a través de una cadena alquilo(C1-3).

Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano en los que R3 representa fenilo sustituido de forma simple con Cl o F o no sustituido, fenetilo o tienilo.

También son preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos en los que el grupo R5 representa H, CH3, COOH, COOCH3 o CH2OH; en particular R5 es igual a H o CH3.

Además son preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos en los que el grupo R6 representa H.

También son preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos de fórmula general I en los que R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3, N(CH3)2, NO2 o fenilo;

preferentemente los grupos R8 y R9 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2 o NO2, mientras que los grupos R10 y R7 son iguales a H. Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos de fórmula general I en los que R8 representa H, F o CH3, mientas que los grupos R7, R9 y R10 son iguales a H. También son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano sustituidos en los que X representa O o

NR17, siendo R17 igual a H, CH3, C2H5, acetilo, fenilo, bencilo o COR12; en particular R17 representa H o COR12. Preferentemente, W representa NH. Además es preferible que R12 represente fenilo, fenetilo, fenetenilo, 1-metilfenetenilo, o bencilo no sustituido o

sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquiilo(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); tienilo o benzotienilo, en caso dado puenteado a través de una cadena CH2 o CH2CH2, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en caso dado puenteado a través de una cadena CH2 o CH2CH2, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C16), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6) o bencilo; (CHRa)qOR13, q = 1 o 2, y Ra = H o metilo;

en particular R12 representa fenilo, ciclohexilo, metil-terc-butilo, 3,4-dimetoxibencilo, 1-metilfenetenilo, 4-clorofenoximetilo, 2-clorofenetenilo, 2-benzotienilo, metilo, fenetenilo, metoximetilo, trienilmetilo, benciloximetilo, etilciclopentilo, ciclopropilo, 2-etilpentilo, 1-metiletilo, etilo, 4-fluorobencilo, 3-cloro-2-benzotienilo, ciclopentilo, 3-metoxibencilo, 2fenoxietilo, 5-metil-2-benzotienilo, 2-metilpropilo, fenetilo o 1-etilpropilo.

Son especialmente preferentes los derivados de ciclohexano espirocíclicos del siguiente grupo: 17) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 18) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 19) 1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 20) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 21) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 22) 1,1-[3-(4-clorofenil-(dimetilamino)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 23) ciclohexil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-metanona 24) fenil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-metanona 25) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 26) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 27) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol 28) 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 29) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 30) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 35) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 36) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 37) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 38) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 40) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 41) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 42) citrato de 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 43) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 44) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 51) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 52) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 53) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 54) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 55) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 56) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona 57) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 58) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1

ona

59) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

60) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

61) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1

ona

62) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

63) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

64) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3fenilprop-2-en-1-ona

65) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

66) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

67) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

68) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3

fenilprop-2-en-1-ona

69) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

70) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno}

71) 2-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

72) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2clorofenil)prop-2-en-1-ona

73) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

74) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

75) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop2-en-1-ona

76) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

77) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

78) 2-(1-benzotien-1-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

79) 2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

80) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1-ona

81) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

82) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

83) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

84) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

85) 2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

86) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1ona

87) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

88) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

89) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

90) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

91) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

92) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

93) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

94) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

95) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

96) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

97) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

98) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

99) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

100) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

101) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

102) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

103) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

104) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

105) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

106) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 107) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 108) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 109) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 110) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 111) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 112) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 113) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 114) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 115) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 116) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 117) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 118) 2-(2-etilhexanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 119) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 120) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 121) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 122) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 123) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 124) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 125) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 126) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 127) 2-(2-fenoxipropanoíl)-[1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 128) 2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]-{1,1-[3-dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 129) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-1ona 130) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1

ona 131) 2-(3-fenilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 132) 2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 133) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 134) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il]-3-metilbutan-1-ona 135) (3-fenilpropanoil)-1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 136) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 137) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 138) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-2-il}-3-metilbutan-1-ona 139) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-etilbutan-1-ona 140) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

diazafluoreno} 5 141) 2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 142) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1ona en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles. 10 Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención. Las sustancias según la invención se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis:

donde Y es H o trimetilsililo.

15 Para preparar los compuestos de fórmula general I se someten a reacción las cetonas de fórmula general A con heteroaromáticos de fórmula general B bajo adición de ácido o de su éster trimetilsilílico, por ejemplo éster trimetilsilílico de los ácidos trifluorometanosulfónico, acético, fosfórico, metanosulfónico o trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano.

Para preparar las cetonas de fórmula general A se protege la función ceto del éster de ácido 4-oxo20 ciclohexanoico

siendo E un grupo alquilo(C1-6), preferentemente etilo, de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas,

Mediante la adición de una amina de fórmula general R3R4NH y un cianuro, por ejemplo KCN o NaCN, el aldehído D se somete a reacción bajo adición de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol o etanol, para obtener el nitrilo E.

10 E

El nitrilo E se somete a reacción con un reactivo de Grignard de fórmula general R2MgHal, siendo Hal igual a

Br, Cl o I, o un compuesto organometálico de fórmula general R2Li, en un disolvente orgánico, por ejemplo dietil éter,

dioxano o tetrahidrofurano, para obtener un compuesto de fórmula general F.

Los grupos protectores se disocian mediante los métodos usuales, con lo que se obtiene la cetona A.

Los compuestos de fórmula general B se pueden obtener comercialmente o su preparación es conocida en el estado actual de la técnica o se deriva del estado actual de la técnica de modo evidente para los especialistas. Las siguientes referencias son particularmente relevantes a este respecto: Jirkovsky y col., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne y col., J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange y col., J. Med. Chem., 41, 1998, 4486 4491; Ellingboe y col., J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson y col., Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama y col., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck y col., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada y col., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden y col., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412.

Los posibles diastereoisómeros producidos durante las síntesis se pueden separar mediante métodos de separación de diastereoisómeros conocidos por los especialistas, por ejemplo mediante cromatografía, en particular en gel de sílice, fase normal o fase inversa. La RP-HPLC es especialmente adecuada para la separación de diastereoisómeros (fase móvil acetonitrilo/agua o metanol/agua).

Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X es NR17 y R17 representa COR12

o SO2R12 se pueden obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X representa NH con un anhídrido o con un cloruro de ácido bajo adición de una base, por ejemplo trietilamina. Esta reacción tiene lugar preferentemente bajo irradiación con microondas.

Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X es igual a SO o SO2 se pueden obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X es igual a S con un agente oxidante, por ejemplo H2O2.

Se ha comprobado que las sustancias según la invención no sólo se unen al receptor opioide µ, sino que también inhiben la reabsorción de serotonina y noradrenalina. Los inhibidores de la reabsorción de noradrenalina y serotonina tienen un efecto antidepresivo y ansiolítico, pero también son adecuados para el tratamiento del dolor (Analgesics -From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002, pp. 265-284).

Las sustancias según la invención son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido según la invención y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

Además de como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, apósitos o aerosoles. La selección de los materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y pulverizaciones. Los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención de forma retardada. En principio también se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.

La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, el tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,005 a 20 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg, de al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención.

El medicamento puede contener un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención en forma de enantiómero y/o diastereoisómero puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.

Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión y/o como ansiolítico.

Los derivados de ciclohexano espirocíclicos sustituidos de fórmula general I también son adecuados para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos y letargo.

Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido de fórmula general I para producir un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos y letargo.

Ejemplos

Síntesis de las cetonas 11 – 16

Las cetonas 11 –16 se prepararon en una síntesis de cinco etapas a partir de 4-oxociclohexanoato de etilo.

1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo 2

A temperatura ambiente se agitó durante 20 horas 4-oxociclohexanoato de etilo 1 (52,8 g, 0,31 mol, Merck, número de pedido 814249), etilenglicol (67,4 g, 1,08 mol) y ácido p-toluensulfónico (0,7 g) en tolueno (160 ml), la solución de reacción se vertió en dietil éter (300 ml) y se lavó con agua, con una disolución de bicarbonato de sodio y otra de cloruro de sodio. La solución se secó (Na2SO4), se concentró en vacío y el líquido incoloro que quedó se procesó posteriormente sin purificarlo.

Rendimiento: 66,5 g (100%)

1H-NMR (CDCl3): 1,24 (t, 3 H); 1,53 (m, 2 H); 1,76 (m, 4 H); 192 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 4,11 (q, 2 H).

13C-NMR (CDCl3): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s).

1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbaldehído 3

Una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de etilo 2 (32,13 g, 150 mmol) en tolueno absoluto (160 ml) se mezcló gota a gota, bajo argón, a una temperatura de -70 a -65ºC, con hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,5M en tolueno, 102 ml, 153 mmol) y se agitó durante 30 minutos. A continuación la carga se extinguió a una temperatura de -70 a -60ºC mediante la adición de metanol (80 ml). La solución de reacción se calentó a TA se mezcló con una disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml) y la solución de reacción se aspiró a través de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó dos veces con acetato de etilo y la solución acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío.

Rendimiento: 24,01 g (94%), aceite amarillo.

1H-NMR (CDCl3): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H).

13C-NMR (CDCl3): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).

Dimetilamino-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-acetonitrilo 4

A una mezcla de ácido clorhídrico 4N (37 ml) y metanol (22 ml) se le añadió, bajo enfriamiento con hielo, una solución acuosa al 40 por ciento de dimetilamina (85 ml, 0,67 mol), 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carbaldehído 3 (240 g, 0,141 mol) y cianuro de potasio (22,05 g, 0,338 mol). La mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente y a continuación se extrajo, después de añadir agua (80 ml), con dietil éter (4 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío, con lo que se obtuvo el producto en forma de un sólido blanco.

Rendimiento: 25,2 g (81%)

Punto de fusión: 48-51ºC

1H-NMR (CDCl3): 1,23 – 2,03 (n, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H).

13C-NMR (CDCl3): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41,90 (q); 64,30 (t); 64,36 (t); 108,33 (d); 115,94 (s).

[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-4-fluorofenil-metil]dimetilamina 5

(R3=4-fluorofenilo)

Una solución 1M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (220 ml, 220 mmol) se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (19,89 g, 88 mmol) en THF absoluto (160 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4) y se concentró.

Rendimiento: 31 g (> 100%)

13C-NMR (CDCl3): 26,78 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s).

[(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenil-metil]dimetiamina 6

(R3=3-fluorofenilo)

Una solución 1M de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en THF (208 ml, 208 mmol) se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (23,45 g, 104 mmol) en THF absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró.

Rendimiento: 30,33 g (99%)

1H-NMR (CDCl3): 1,12 (m, 1 H); 1,26 (m, 1 H); 1,46 – 1,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).

13C-NMR (CDCl3): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161,15 (s); 163,58 (s).

[(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-fenilmetil]dimeti-amina 7 (R3 = fenilo)

Una solución al 25 por ciento de cloruro de fenilmagnesio (144 ml, 262,5 mmol) en THF se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (23,56 g, 105 mmol) en THF absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4) y se concentró.

Rendimiento: 28,9 g (100%)

13C-NMR (CDCl3): 27,05; 28,13; 34,48; 34,57; 36,94 (s); 41,64 (q); 64,15 (d); 74,33 (d); 109,02 (s); 126,70 (s); 127,49 (s); 129,12 (s); 136,57 (s).

[1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-3-fenilpropil]dimetilamina 8 (R3 = fenetilo)

Una solución 1M de cloruro de feniletilmagnesio en THF (242 ml, 242 mmol) se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (21,93 g, 97 mmol) en THF absoluto (180 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró.

Rendimiento: 34 g (> 100%)

13C-NMR (CDCl3): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).

[(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)tiofen-2-ilmetil]dimetilamina 9 (R3 = 2-tiofeno)

Una solución 1M de bromuro de tiofen-2-il-magnesio en THF (20 ml, 20 mmol) se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (2,24 g, 10 mmol) en THF absoluto (10 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró.

Rendimiento: 2,8 g (100%) 13C-NMR (CDCl3): 27,72; 27,88; 34,27; 39,28; 41,10; 64,11; 68,89; 108,88; 123,55; 125,88; 127,53; 139,50.

[(4-clorofenil)-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)metil]-dimetilamina 0 (R3 = 4-clorofenilo)

Una solución 1M de bromuro de 4-clorofenilmagnesio en éter (200 ml, 200 mmol) se mezcló gota a gota, bajo argón y enfriamiento con hielo, con una solución del aminonitrilo 4 (22,43 g, 100 mmol) en éter absoluto (100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. Para procesar la mezcla de reacción, se añadió bajo enfriamiento con hielo una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró.

Rendimiento: 30,9 g (100%)

13C-NMR (CDCl3): 26,65; 28,11; 34,46; 34,60; 37,28; 41,76; 64,17; 73,80; 108,88; 127,72; 129,53; 132,39; 135,33.

4-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanona 1 (R3 = 4-fluorofenilo)

El producto crudo del cetal 5 (26 g, 88 mmol) se disolvió en agua (40 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (59 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo con dietil éter (2 x 100 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró.

Rendimiento: 21,36 g (98%)

13C-NMR (CDCl3): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211,44 (s).

4-[dimetilamino-(3-fluorofenil)metil]ciclohexanona 2 (R3 = 3-fluorofenilo)

El cetal 6 (30,3 g, 103 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Después se aisló la cetona en forma de un sólido incoloro.

Rendimiento: 22,4 g (87%)

Punto de fusión: 72-75ºC

13C-NMR (CDCl3): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71; 129,03; 129,11; 139,00; 161,16; 163,60; 211,40 (s).

4-(dimetilamino-fenil-metil)ciclohexanona 3 (R3 = fenilo)

El cetal 7 (28,9 g, 0,105 mol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Después se aisló la cetona en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 18,2 g (75%)

1H-NMR (CDCl3): 1,20 (1 H, m); 1,33 (1 H, m); 1,74 (1 H, m) 2,17 (6 H, s, N(CH3)2); 2,70 (6 H, m); 3,10 (1 H, d, C8-H); 7,07 (2 H, m, Carom-H); 7,23 (3 H, m, Carom-H).

13C-NMR (CDCl3): 29,13 (t); 30,56 (t); 36,90 (d); 40,61 (t); 40,82 (t); 41,89 (q); 73,79 (d); 127,05 (d); 127,67 (d); 129,00 (d); 136,13 (s); 211,79 (s).

4-(1-dimetilamino-3-fenilpropil)ciclohexanona 4 (R3 = fenetilo)

El producto crudo del cetal 8 (29,6 g, 97 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Después se aisló la cetona en forma de un aceite incoloro.

Rendimiento: 16,9 g (58%)

13C-NMR (CDCl3): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41,01 (t); 41,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211,70 (s).

4-(dimetilaminotiofen-2-ilmetil)ciclohexanona 5 (R3 = 2-tiofeno)

El cetal 9 (2,80 g, 10 mmol) se disolvió en agua (4,4 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (6,4 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 10 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), se secó y se concentró. Después se aisló la cetona en forma de un aceite.

Rendimiento: 1,79 g (75%)

13C-NMR (CDCl3): 30,02; 30,18; 38,84; 40,29; 39,28; 41,17; 68,24; 123,88; 126,01; 126,34; 138,77; 211,49.

4-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona 6 (R3 = 4-clorofenilo)

El cetal 10 (30,98 g, 100 mmol) se disolvió en agua (44 ml), se mezcló con ácido clorhídrico concentrado (64 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a TA. La mezcla de reacción se extrajo por agitación con dietil éter (2 x 100 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5N bajo enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), se secó y se concentró. Después se aisló la cetona en forma de un aceite.

Rendimiento: 21,9 g (82%)

13C-NMR (CDCl3): 28,88; 30,45; 36,89; 40,49; 40,74; 41,83; 73,12; 127,87; 130,16; 132,75; 134,70; 211,35.

Síntesis de derivados de 1,1-[3-(dimetilaminoarilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (R3 = 4-fluorofenilo) 7

La cetona 11 (250 mg, 1,0 mmol) y triptamina (161 mg, 1,0 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (10 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El aceite que quedó se disolvió en EtOH (5 ml), cristalizándose el compuesto espiro durante una noche en un refrigerador.

Rendimiento: 260 mg (62%)

Punto de fusión: 120-130ºC

13C-NMR (CDCl3): 23,19; 24,69; 25,86; 36,50; 36,79; 38,39; 39,26; 41,58; 52,24; 74,30; 108,33; 110,49; 114,34; 114,55; 118,04; 119,20; 121,34; 127,44; 130,40; 132,34; 135,26; 140,59; 160,45; 162,87.

1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (R3 = 3-fluorofenilo) 8

La cetona 12 (249 mg, 1 mmol) y triptamina (160 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (10 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo que quedó se recristalizó a partir de EE/hexano.

Rendimiento: 170 mg (43%)

Punto de fusión: 226-229ºC 13C-NMR (DMSO-d6): 23,77; 24,23; 32,97; 33,19; 35,89; 38,14; 40,78; 57,02; 72,79; 104,87; 111,12; 113,74; 115,15; 115,35; 117,87; 118,70; 121,52; 124,95; 125,46; 129,45; 134,77; 135,72; 138,35; 158,02; 160,49; 162,89.

1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

(R3 = fenilo) 9

La cetona 13 (1,15 g, 5 mmol) y triptamina (0,80 mg, 5 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (50 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (20 ml), se añadió TFA (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo que quedó se recristalizó a partir de EE/hexano y a continuación se purificó mediante cromatografía flash con MeCN/MeOH/NH4Cl 0,5M (9:1:1).

Rendimiento: 0,84 g (45%), 1 diestereoisómero

Punto de fusión: 182-184ºC

13C-NMR (CDCl3): 23,17; 24,92; 25,84; 36,48; 36,76; 38,14; 39,24; 41,53; 52,24; 74,96; 108,24; 110,48; 118,00; 119,14; 121,27; 126,75; 127,43; 127,55; 129,20; 135,34; 136,44; 140,68.

Citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (R3 = fenetilo) 0

La cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) y triptamina (161 mg, 1,0 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (10 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El aceite que quedó se disolvió en EtOH (5 ml), se añadió ácido cítrico 1,5M en EtOH (1 ml) y se concentró en vacío. El compuesto espiro se cristalizó mediante procesamiento a fondo con acetonitrilo.

Rendimiento: 458 mg (77%)

Punto de fusión: 130-135ºC

13C-NMR (CDCl3): 23,25; 25,22; 26,31; 29,41; 35,38; 35,46; 36,40; 36,96; 39,32; 39,84; 40,84; 41,06; 41,22; 52,09; 68,11; 108,26; 110,52; 111,03; 118,00; 119,15; 121,29; 125,57; 127,44; 128,17; 128,23; 128,43; 128,87; 135,26; 140,69; 142,73.

1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (R3 = 2-tiofeno) 1

La cetona 15 (474 mg, 2 mmol) y triptamina (320 mg, 2 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (20 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (10 ml), se añadió TFA (2 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El aceite que quedó se disolvió en EtOH (5 ml), cristalizándose el compuesto espiro durante una noche en un refrigerador.

Rendimiento: 258 mg (27%)

Punto de fusión: 167-168ºC

13C-NMR (CDCl3): 23,19; 25,60; 25,71; 36,43; 36,62; 39,26; 40,56; 41,08; 52,20; 69,78; 108,24; 110,50; 118,00; 119,15; 121,30; 123,73; 126,00; 126,46; 127,40; 135,25; 139,51; 140,61.

1,1-[3-(4-clorofenil-(dimetilamino)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (R3 = 4-clorofenilo) 2

La cetona 16 (264 mg, 1 mmol) y triptamina (161 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 18612) se disolvieron en MeOH (10 ml) y la solución se agitó a TA durante una noche. La solución de reacción se concentró en vacío, se recogió con dicloroetano (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a TA. Después de añadir NaOH 1N (5 ml) y CH2Cl2 (20 ml), la mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El aceite que quedó se disolvió en EtOH (5 ml), cristalizándose el compuesto espiro durante una noche en un refrigerador.

Rendimiento: 191 mg (47%)

Punto de fusión: 102-104ºC

13C-NMR (CDCl3): 23,18; 24,62; 25,79; 36,46; 36,76; 38,26; 39,25; 41,59; 52,22; 74,39; 108,32; 110,48; 118,02; 119,18; 121,33; 127,42; 127,78; 130,36; 132,45; 135,15; 135,25; 140,55.

Síntesis de {1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2il}metanonas

Ciclohexil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}metanona (R3 = 4fluorofenilo, R17 = ciclohexilo) 3

Se cargó 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 17 (75 mg, 0,19 mmol) disuelto en acetonitrilo (2 ml) en un recipiente de vidrio apto para microondas y se irradió en un horno de microondas durante 10 minutos a 120ºC con cloruro de ácido ciclohexanoico (35 mg, 0,24 mmol), N-etil-diisopropilamina (31 mg, 0,24 mmol) y DMAP (2 mg, 0,02 mmol). La suspensión formada se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo otras dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se aspiraron y se concentraron. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash con acetato de etilo/hexano (2:1 con 5% de trietilamina).

Rendimiento: 73%

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 0,88 -1,18 (m, 5 H) 1,19 -1,34 (m, 2 H) 1,35 -1,45 (m 2 H) 1,46 -1,55 (m, 1 H) 1,55 1,78 (m, 5 H) 1,77 -1,90 (m, 1 H) 2,07 (s, 7 H) 2,55 -2,68 (m, 3 H) 2,70 -2,84 (m, 1 H) 2,87 -3,06 (m, 2 H) 3,64 -3,89 (m, 2 H) 6,92 -6,93 (m, 1 H) 6,96 -7,05 (m, 1 H) 7,08 -7,17 (m, 2 H) 7,17 -7,24 (m, 2 H) 7,24 -7,33 (m, 2 H) 10,69 (s, 1 H)

Fenil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}metanona (R3 = 4fluorofenilo, R17 = fenilo) 4

Se cargó 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 17 (75 mg, 0,19 mmol) disuelto en acetonitrilo (2 ml) en un recipiente de vidrio apto para microondas y se irradió en un horno de microondas durante 10 minutos a 120ºC con cloruro de benzoílo (33 mg, 0,24 mmol), N-etil-diisopropilamina (31 mg, 0,24 mmol) y DMAP (2 mg, 0,02 mmol). La suspensión formada se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo otras dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se aspiraron y se concentraron. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash con acetato de etilo/hexano (2:1 con 5% de trietilamina).

Rendimiento: 98%

1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 1,09 -1,29 (m, 3 H) 1,45 -1,57 (m, 1 H) 1,77 -1,91 (m 2 H) 1,91 -2,00 (m, 1 H) 2,05 2,20 (m, 7 H) 2,78 -3,03 (m, 3 H) 3,03 -3,18 (m, 1 H) 3,44 -3,66 (m, 2 H) 6,93 (t, J=7,18 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 -7,20 (m, 4 H) 7,26 (dd, J=7,93, 5,67 Hz, 2 H) 7,30 (dd, J=17,37, 8,31 Hz, 2 H) 7,39 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 7,48 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H)

Síntesis de derivados de 1,1-[3-(dimetilamino-(aril)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol

1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4-fluorofenilo) 5

Se disolvieron la cetona 11 (250 mg, 1,0 mmol) y triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadió NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 113 mg (29%)

13C-NMR (CDCl3): 22,87; 24,75; 26,21; 36,02; 38,45; 41,08; 60,02; 72,62; 74,75; 107,44; 110,98; 114,65; 114,85; 118,36; 119,76; 121,83; 127,35; 130,70; 132,87; 135,78; 139,24; 160,77; 163,19.

Citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 3-fluorofenilo)

Se disolvió la cetona 12 (498 mg, 2 mmol) y triptofol (322 mg, 2 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (20 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2,028 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, el precipitado formado se aspiró se recogió en NaOH 2N (5 ml) y cloruro de metileno (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío.

Rendimiento: 460 mg (58%), sólido poroso, 2 diastereoisómeros

13C-NMR (DMSO-d6): 20,95; 22,21; 22,40; 29,64; 29,75; 31,00; 34,07; 41,10; 43,12; 58,86; 65,03; 71,66; 71,88; 72,05; 73,29; 104,93; 110,74; 114,03; 114,23; 115,69; 115,85; 117,52; 117,79; 118,20; 120,37; 120,49; 125,53; 126,26; 129,61; 129,68; 135,22; 135,33; 137,29; 139,26; 139,66; 160,57; 162,99; 170,94; 174,85.

Citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol (R3 = fenilo) 7

Se disolvió la cetona 13 (462 mg, 2 mmol) y triptofol (322 mg, 2 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (100 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2,03 mmol). La carga se agitó durante 6 horas a TA, se añadió NaOH 2N (5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío.

Rendimiento: 740 mg (99%), sólido poroso, 2 diastereoisómeros

El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y se mezcló con ácido cítrico (2 mmol). En un refrigerador se depositó un aceite, la solución se decantó y el residuo se mezcló con éter. De este modo se formó un precipitado incoloro, que se aspiró y secó.

Rendimiento: 431 mg (38%), 2 diastereoisómeros

Punto de fusión: 162-165ºC

13C-NMR (CDCl3): 22,55; 22,93; 24,77; 25,59; 25,85; 34,68; 35,08; 37,89; 41,65; 42,72; 59,67; 59,82; 72,34; 72,58; 73,20; 75,05; 107,03; 110,65; 117,98; 118,09; 119,39; 121,46; 126,36; 126,72; 127,02; 127,16; 127,53; 127,78; 129,18; 129,43; 135,19; 135,44; 136,60; 137,57; 138,45; 139,03.

1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = fenetilo) 8

Se disolvió la cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) y triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 187 mg (46%), aceite amarillo

13C-NMR (CDCl3): 22,59; 25,04; 26,42; 29,36; 35,36; 35,77; 35,84; 39,19; 41,23; 59,73; 68,08; 72,20; 107,00; 110,68; 118,07; 119,37; 121,45; 125,54; 127,01; 128,15; 128,22; 135,45; 138,98; 142,75.

1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 2-tiofeno) 9

Se disolvió la cetona 15 (237 mg, 1 mmol) y triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 241 mg (63%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,61; 23,60; 24,32; 33,37; 33,46; 36,41; 41,81; 59,82; 60,43; 65,77; 72,34; 72,84; 107,13; 110,72; 118,07; 119,40; 121,50; 123,88; 126,23; 126,42; 126,63; 135,37; 138,77; 140,10.

1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol (R3 = 4-clorofenilo) 0

Se disolvió la cetona 16 (265 mg, 1 mmol) y triptofol (161 mg, 1 mmol, Acros, número de pedido 14060) en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío.

Rendimiento: 404 mg (99%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,54; 23,10; 24,38; 25,80; 33,95; 34,16; 34,70; 35,65; 37,95; 41,74; 42,23; 59,68; 59,80; 71,10; 72,29; 74,48; 107,06; 110,66; 118,10; 121,49; 121,62; 127,00; 127,75; 127,96; 130,33; 132,40; 135,32; 135,45; 138,87.

Síntesis de derivados 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(aril)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol

(5-fluor-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)acetato de etilo 4

La 5-fluorisatina 32 (10 mmol, Lancaster, número de pedido 14553) se disolvió en una mezcla etanol/piridina/ácido acético (50 ml, 15:5:2), se mezcló con malonato de etil-potasio 33 (1,87 g, 11 mmol) y se calentó durante 14 horas bajo reflujo. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:1). Para la elaboración, la mezcla de disolventes se separó por destilación en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo por agitación con agua (50 ml). Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml en cada caso). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2N (50 ml), se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron a 20 ml en vacío. Después se fue añadiendo hexano a la solución hasta que comenzó la cristalización del producto. Para completar la cristalización, la carga se enfrió durante 12 horas a 10ºC. El sólido se aspiró y se secó en vacío.

Rendimiento: 89%

Punto de fusión: 133-135ºC

2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol 1

El producto aldol 34 (10 mmol) se disolvió en THF absoluto (20 ml) bajo atmósfera de Ar. A continuación, la carga se mezcló con BH3xTHF (40 ml, solución 1M, 40 mmol) bajo enfriamiento por baño de agua y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml en cada caso). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron en vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo. El producto obtenido después de retirar el disolvente consistía en un aceite suficientemente puro que cristalizó espontáneamente. Los datos 1H-NMR correspondían a la literatura: T. V. RajanBabu, B. L. Chendard,

M. A. Petti, J. Org. Chem. 1986, 51, 1704 -1712.

6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4-fluorofenilo) 5

Se disolvió la cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 31 (179 mg, 1,0 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 214 mg (52%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,37; 22,97; 23,07; 25,04; 33,51; 34,11; 34,78; 42,02; 59,68; 71,13; 72,99; 103,10; 103,33; 107,62; 107,66; 109,66; 109,92; 111,19; 111,29; 114,63; 114,84; 127,00; 130,79; 131,88; 133,04; 140,67; 156,52; 159,05; 160,78; 163,22.

6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 3-fluorofenilo) 6

La cetona 12 (249 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 31 (179 mg, 1,0 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 213 mg (52%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,37; 23,10; 24,71; 33,68; 33,81; 34,48; 42,01; 59,68; 71,05; 72,91; 103,11; 103,34; 107,57; 107,61; 5 109,59; 109,86; 111,25; 111,35; 113,97; 114,19; 115,97; 116,17; 125,10; 127,04; 127,13; 129,26; 129,34; 131,90; 140,01; 140,07; 140,75; 156,72; 159,05; 161,47; 163,92.

6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol (R3 = fenilo) 7

La cetona 13 (231 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 31 (179 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una

10 noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 215 mg (55%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,40; 22,74; 23,07; 25,47; 34,31; 34,51; 34,95; 42,68; 59,69; 72,63; 73,15; 103,03; 103,25; 107,56;

15 107,61; 109,50; 109,76; 111,27; 111,36; 126,86; 126,96; 127,28; 127,92; 129,60; 131,82; 137,78; 140,59; 156,67; 159,00.

6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4-clorofenilo) 8

La cetona 16 (265 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 31 (179 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una

20 noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 160 mg (37%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,38; 22,91; 25,00; 26,91; 33,89; 34,10; 34,65; 42,02; 42,23; 59,69; 71,27; 72,97; 103,09; 103,32;

25 107,64; 107,69; 109,68; 109,95; 111,27; 111,37; 126,98; 127,08; 128,10; 130,75; 131,89; 132,98; 135,88; 140,60; 156,73; 159,06.

Síntesis de derivados 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(aril)metil)-pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4b]indol

La síntesis del 1-(5-metil-1H-indol-3il)propan-2-ol 39 se llevó a cabo de forma análoga al método descrito por

S.J. Garden, R. B. da Silva y A.C. Pinto en Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412. 3-hidroxi-5-metil-3-(2-oxopropil)-1,3-dihidroindol-2-ona 7

Una 5-metilisatina 45 (10 mmol, Lancaster, número de pedido 8009) se disolvió en acetona 46 (50 ml), se mezcló con K2CO3 (138 mg, 1 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF (eluyente: acetato de etilo). Para la elaboración, la solución de reacción se concentró a 40 ml en vacío, con lo que comenzó a precipitar el producto en la solución resultante. Para completar la precipitación, la solución se enfrió a aproximadamente 10ºC en un refrigerador durante una noche. El producto precipitado se aspiró y se secó en vacío. Eliminando por completo la acetona y disolviendo el residuo resultante en acetato de etilo se pudo aislar más producto de reacción. El sólido formado durante la precipitación subsiguiente con hexano se aspiró y se secó en vacío.

Rendimiento: 74%

Punto de fusión: 158ºC

1-(5-metil-1H-indol-3-il)propan-2-ol 9

El producto aldol 47 (10 mmol) se disolvió en THF absoluto (20 ml) bajo atmósfera de Ar. A continuación, la carga se mezcló con BH3xTHF (30 ml, solución 1M, 30 mmol) bajo enfriamiento por baño de agua y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml en cada caso). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron en vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo. El producto crudo obtenido después de retirar el disolvente se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano: 1:2).

Rendimiento: 78%

3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4-fluorofenilo)

La cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 209 mg (50%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 22,13; 22,35; 23,50; 24,87; 25,77; 26,00; 26;21; 26,75; 27,34; 30,30; 30,61; 33,68; 34,28; 35,42; 36,08; 38,29; 38,45; 42,04; 42,07; 42,52; 42,62; 65,65; 65,75; 72,92; 74,68; 77,44; 107,61; 110,62; 114,55; 114,58; 114,78; 115,07; 118,06; 118,17; 123,12; 123,30; 127,49; 128,88; 130,73; 130,81; 130,97; 131,04; 132,80; 132,86; 132,89; 134,14; 134,30; 139,65; 160,75; 163,17.

3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 3-fluorofenilo)

La cetona 12 (249 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 277 mg (65%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,55; 21,80; 22,02; 23,35; 25,25; 30,05; 33;21; 33,87; 34,90; 35,49; 38,01; 41,71; 42,10; 42,18; 65,43; 71,24; 75,57; 75,33; 74,70; 107,32; 110,32; 113,84; 114,04; 115,87; 116,07; 117,76; 122,81; 122,93; 125,00; 126,69; 128,60; 129,07; 129,16; 133,87; 138,97; 140,04; 140,09; 161,27; 163,70.

Citrato de 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = fenilo) 2

La cetona 13 (231 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (10 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido trifluorometanosulfónico (0,09 ml, 1,014 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadió NaOH 2N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El aceite que quedó se disolvió en etanol (3 ml) y se mezcló con ácido cítrico (1,2 mmol). Dado que no se cristalizó ningún sólido, la solución se concentró, se sometió a ebullición con acetonitrilo (20 ml) y los cristales formados se aspiraron.

Rendimiento: 160 mg (27%), 2 diastereoisómeros

Punto de fusión: 245-250ºC

13C-NMR (DNSO-d6): 20,77; 21,22; 21,77; 22,22; 22,63; 27,88; 29;66; 31,01; 31,98; 32,22; 36,69; 40,94; 43,55; 64,65; 65,49; 71,66; 72,34; 104,72; 110,39; 117,13; 121,80; 126,36; 126,46; 127,24; 127,75; 129,29; 133,85; 139,89; 170,90; 175,90; 175,48.

3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = fenetilo) 3

La cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 159 mg (37%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,93; 24,95; 26,41; 29,42; 30,06; 34,13; 35;38; 35,58; 38,09; 39,29; 41,21; 65,42; 68,11; 68,26; 72,51; 107,13; 110,32; 117,84; 122,81; 125,56; 127,22; 128,18; 128,21; 128,56; 134,03; 139,40; 142,85; 142,89.

3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4-clorofenilo)

La cetona 16 (265 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 39 (189 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 300 mg (68%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,55; 22,01; 23,39; 24,59; 25,43; 25,82; 27;03; 29,99; 30,04; 30,29; 33,39; 33,86; 33,95; 34,84; 35,00; 35,80; 37,76; 37,98; 41,65; 41,71; 42,22; 42;33; 65,36; 65,43; 71,25; 72,57; 73,39; 74,43; 107,14; 107,33; 110,29; 117,72; 122,81; 123,01; 126,61; 127,20; 127,69; 128,56; 130,37; 132,40; 132,80; 133,86; 134,02; 135,27; 135,38; 135,81; 138,82; 139,29.

Síntesis de derivados 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(aril)metil)-pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4b]indol

5-fluor-3-hidroxi-3-(2-oxopropil)-1,3-dihidroindol-2-ona 8

5 Una 5-fluoroisatina 32 (10 mmol, Lancaster, número de pedido 14553) se disolvió en acetona 46 (50 ml), se mezcló con K2CO3 (138 mg, 1 mmol) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF (eluyente: acetato de etilo). Para la elaboración, la acetona se retiró por completo en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo. El filtrado se concentró a 20 ml y se mezcló con hexano hasta que comenzó la precipitación. Para completar la precipitación, la solución se enfrió

10 a aproximadamente 10ºC en un refrigerador durante una noche. El producto precipitado se aspiró y se secó en vacío. El producto crudo así obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano (1:4).

Rendimiento: 90%

Punto de fusión: 153-155ºC

Los datos 1H-NMR correspondían a la literatura: G.K. Jnasneshwara, V.H. Deshpande, Synthetic Communn. 1999, 29, 15 20, 3627 -3633.

1-(5-fluor-1H-indol-3-il)propan-2-ol 9

El producto de aldol 48 (10 mmol) se disolvió en THF absoluto (20 ml) bajo atmósfera de Ar. A continuación, la carga se mezcló con BH3xTHF (30 ml, solución 1M, 30 mmol) bajo enfriamiento por baño de agua y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló mediante CCF. Una vez finalizada la

20 reacción, la solución de reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml). Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml en cada caso). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron en vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo. El producto obtenido después de retirar el disolvente consistía en un aceite suficientemente puro que cristalizó espontáneamente.

25 Rendimiento: 92%

Punto de fusión: 74 -76ºC

Eventualmente es necesario activar los 3-(2-hidroxipropil)-1H-indoles obtenidos para la síntesis subsiguiente de los compuestos espiro. Esto se lleva a cabo mediante sililación de la función alcohol.

5-fluor-3-(2-trimetilsilaniloxi-propil)-1H-indol 0

El alcohol 49 (10 mmol) se disolvió en THF absoluto (15 ml) bajo exclusión de humedad, se mezcló con trimetilclorosilano (2,1 ml, 15,3 mmol) y hexametildisilazano (4,9 ml, 23,3 mmol) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El desarrollo de la reacción se controló por cromatografía de capa fina. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en vacío. A continuación, el residuo que quedó en forma de un aceite viscoso se recogió en dietil éter (30 ml) y se mezcló con NaHCO3 saturado (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et2O (15 ml en cada caso). Las fases orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4 y se concentraron en vacío. El producto obtenido presentaba al principio forma de un aceite, que cristalizó espontáneamente. Para una mayor purificación, el producto crudo obtenido se recristalizó a partir de hexano.

Rendimiento: 88%

Punto de fusión: 56 -58ºC

6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 4fluorofenilo) 1

La cetona 11 (249 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El producto se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 348 mg (82%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27;01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 3fluorofenilo) 2

La cetona 12 (249 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 80 mg (19%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27;01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = fenilo) 3

La cetona 13 (231 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 128 mg (31%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,96; 22,81; 24,61; 25,61; 25,94; 27;01; 29,87; 30,29; 33,99; 35,30; 35,90; 37,77; 37,90; 41,65; 42,75; 42,87; 65,27; 65,36; 72,60; 72,97; 75,28; 102,89; 103,31; 107,84; 108,00; 109,28; 109,54; 111,06; 111,26; 126,74; 127,33; 127,49; 127,78; 129,20; 129,49; 131,92; 132,15; 136,56; 137,79; 140,61; 141,31; 156,50; 158,83.

6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = fenetilo) 4

La cetona 14 (259 mg, 1,0 mmol) y el derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (2:1).

Rendimiento: 149 mg (34%), sólido poroso 13C-NMR (CDCl3): 21,74; 21,94; 24,31; 24,52; 25,61; 25,83; 27;01; 29,85; 30,28; 33,36; 33,83; 37,70; 37,91; 38,09; 41,68; 41,71; 42,33; 65,27; 72,57; 74,34; 103,06; 103,29; 107,84; 107,87; 109,20; 109,46; 111,07; 111,16; 114,23; 114,43; 127,30; 127,40; 130,39; 130,46; 130,65; 132,17; 132,50; 141,21; 156,50; 158,82; 160,42; 162,85.

6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (R3 = 45 clorofenilo) 5

La cetona 16 (265 mg, 1 mmol) y el derivado de triptofol 50 (265 mg, 1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo argón y se mezclaron con ácido metanosulfónico (106 mg, 1,1 mmol). La carga se agitó durante una noche a TA, se añadieron NaOH 1N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y

10 se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash con acetato de etilo/ciclohexano (1:2).

Rendimiento: 93 mg (21%), sólido poroso

13C-NMR (CDCl3): 21,61; 24,27; 25,41; 25,61; 26,88; 29,72; 30;15; 33,81; 37,58; 37,78; 41,52; 42,34; 43,44; 65,28; 75,52; 74,34; 103,17; 103,40; 107,95; 108,00; 109,35; 109,61; 111,14; 111,24; 127,39; 127,49; 127,84; 128,08; 130,49; 130,75; 132,23; 132,56; 135,23; 141,26; 156,69; 159,01.

15 Síntesis automática

En un recipiente de reacción de vidrio apto para microondas se introdujo 1 ml del derivado de 1,1[3(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (0,1M en DCM, 100 µmol) y se mezcló con 1 ml de la solución de cloruro de ácido correspondiente (0,2M en DCM, 200 µmol) y 0,5 ml de solución de Netildiisopropilamina (0,4M, 200 µmol). A continuación, el recipiente de reacción de vidrio apto para microondas se selló y

20 se irradió durante 10 minutos a 120ºC en el horno de microondas (Biotage) (agitación previa 10 s, nivel de absorción normal).

Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se transfirió a un recipiente graduado y se concentró hasta sequedad en un GeneVac. La purificación se llevó a cabo mediante RP-HPLC.

Mediante este método se sintetizaron los siguientes compuestos. La analítica se realizó mediante 25 espectrometría de masas.

Nº

Nombre M/z

56

1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona 472,4 [M++1]

57

2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 552,4 [M++1]

58

1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ona 329,4 [M++1]

59

2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno 518,4 [M++1]

60

2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 542,4; 544,4 [M++1]

61

1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ona 531,3; 533,3 [M++1] 266,4; 268,4

62

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}3,3-dimetilbutan-1-ona 490,4 [M++1]

63

2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 570,4 [M++1]

64

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ona 536,4 [M++1]

65

2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 560,3; 562,3 [M++1]

Nº

Nombre M/z

66

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona 490,4 [M++1]

67

2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 570,4 [M++1]

68

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ona 536,4 [M++1]

69

2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 502,4 [M++1]

70

2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 560,3; 562,3 [M++1]

71

2-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 552,3 [M++1]

72

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ona 556,3, 558,3 [M++1]

73

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona 506,4, 508,3 [M++1]

74

2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 586,4, 588,3 [M++1]

75

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1-ona 552,4, 554,2 [M++1]

76

2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 518,4, 520,4 [M++1]

77

2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 576,3, 578,3 [M++1]

78

2-(1-benzotien-1-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 568,3, 570,3 [M++1]

79

2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno} 416,3 [M++1]

80

1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1-ona 504,3 [M++1]

81

2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno} 446,3 [M++1]

82

2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno} 498,3 [M++1]

83

2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M++1]

84

acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno} 434,3 [M++1]

85

2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 516,4 [M++1]

86

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1-ona 522,4 [M++1]

87

2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 516,4 [M++1]

Nº

Nombre M/z

88

2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

89

acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno} 434,3 [M++1]

90

2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 516,3 [M++1]

91

2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 460,3 [M++1]

92

2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 464,3 [M++1]

93

2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 516,3 [M++1]

94

2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

95

2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 532,3, 534,4 [M++1]

96

2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 476,3, 478,3 [M++1]

97

2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 480,3, 482,3 [M++1]

98

2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 532,2, 534,2 [M++1]

99

2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 556,3, 558,3 [M++1]

100

2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 499,7 [M++1]

101

2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametileno]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno} 443,6 [M++1]

102

2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno} 429,6 [M++1]

103

2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 533,7 [M++1]

104

2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 509,7 [M++1]

105

2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilaminofenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 568,2 [M++1]

106

2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 517,7 [M++1]

107

2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 461,6 [M++1]

108

2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 447,6 [M++1]

109

2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 487,7 [M++1]

Nº

Nombre M/z

110

2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 527,7 [M++1]

111

2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 517,7 [M++1]

112

2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 461,6 [M++1]

113

2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 447,6 [M++1]

114

2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 551,7 [M++1]

115

2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 487,7 [M++1]

116

2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 527,7 [M++1]

117

2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 586,2 [M++1], 588,2

118

2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 534,2 [M++1], 536,2

119

2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 478,1 [M++1], 480,1

120

2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno} 464,1 [M++1], 466,1

121

2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 568,2 [M++1], 570,1

122

2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 504,1 [M++1], 506,1

123

2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 544,1 [M++1], 546,1

124

2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 602,6 [M++1], 604,6, 606,6

125

2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 469,7 [M++1]

126

2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

127

2-(2-fenoxipropanoíl)-[1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

128

2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]-{1,1-[3-dimetilamino-(3fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 566,3 [M++1]

129

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-1-ona 476,3 [M++1]

130

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1-ona 524,3 [M++1]

131

2-(3-fenilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 506,3 [M++1], 508,3

Nº

Nombre M/z

132

2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 556,3 [M++1], 558,3

133

2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 556,3 [M++1], 558,3

134

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il]-3-metilbutan-1-ona 492,3 [M++1], 494,3

135

(3-fenilpropanoil)-1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1], 542,3

136

2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M++1]

137

2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 522,3 [M++1]

138

1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno-2-il}-3-metilbutan-1-ona 458,3 [M++1]

139

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-2-etilbutan-1-ona 490,3 [M++1]

140

2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

141

2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)-metil)pentametilen]3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 540,3 [M++1]

142

1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1-ona 524,3 [M++1]

Análisis de la eficacia de los compuestos según la invención

5 Método para determinar la afinidad por el receptor opiáceo µ humano

La afinidad de receptor por el receptor opiáceo µ humano se determina en una carga homogénea en placas de microtitulación. Para ello, unas series de diluciones de las sustancias a ensayar se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora (15-40 µg de proteína por 250 µl de carga de incubación) de células CHO-K1, que expresan el receptor opiáceo µ humano (preparación de membrana receptora RB

10 HOM de la firma PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [3H]naloxona (NET719, firma PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg, Alemania), en un volumen total de 250 µl. Como tampón de incubación se utilizan 50 mmol/l de Tris-HCl complementados con un 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica se añaden además 100 µmol/l de naloxona. Después de transcurrir

15 noventa minutos de incubación, las placas de microtitulación se centrifugan durante 20 minutos a 1.000 g y se mide la radiactividad en un ß-Counter (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania). Se determina el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo de su unión al receptor opiáceo µ humano con una concentración de las sustancias de prueba de 1 µmol/l, y se indica como la inhibición porcentual de la unión específica. Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de las sustancias de prueba se calculan las

20 concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través de una conversión mediante la relación de Cheng-Prusoff se obtienen los valores Ki para las sustancias de ensayo.

Inhibición de la reabsorción de noradrenalina (NA) y serotonina (5HT)

Para poder realizar estos estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata. En cada caso se utiliza la llamada fracción “P2”, que se prepara de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker (E.G. Gray y V.P. Whittaker (1962), J. Anat. 76, 79-88). Para la reabsorción de NA, estas partículas vesiculares se aíslan del hipotálamo de cerebros de ratas macho.

En la literatura se puede obtener una descripción detallada del método (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 1029-1036).

5 Writhing inducido por fenilquinona

El análisis de la eficacia analgésica se llevó a cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I. C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 -240). Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de prueba, recibieron una administración

10 vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing, es decir, presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona.

15 Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución Cremophor al 5%. Todas las sustancias se analizaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% inhibición) de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:

Todos los compuestos según la invención analizados mostraron un marcado efecto analgésico. 20 Tabla 1: Inhibición de la reabsorción de noradrenalina de los compuestos 18 – 21; 26 -28; 35; 38; 53

X

R3 R5 R8 Reabsorción de noradrenalina, % inhibición [10 µM]

18

NH 3-fluorofenilo H H 58

19

NH Fenilo H H 65

20

NH Fenetilo H H 91

21

NH 2-tiofeno H H 50

26

O 3-fluorofenilo H H 49

27

O fenilo H H 64

28

O fenetilo H H 52

35

O 4-fluorofenilo F H 50

38

O 4-clorofenilo F H 59

53

O fenilo F CH3 47

Tabla 2: Inhibición de la reabsorción de 5HT de los compuestos 17 -22; 25 -30; 35; 37; 38; 40; 42; 51 -54

X

R3 R5 R8 Reabsorción de serotonina, % inhibición [10 µM]

17

NH 4-fluorofenilo H H 83

18

NH 3-fluorofenilo H H 64

19

NH fenilo H H 91

20

NH fenetilo H H 84

21

NH 2-tiofeno H H 72

X

R3 R5 R8 Reabsorción de serotonina, % inhibición [10 µM]

22

NH 4-clorofenilo H H 76

25

O 4-fluorofenilo H H 68

26

O 3-fluorofenilo H H 59

27

O fenilo H H 73

28

O fenetilo H H 57

29

O 2-tiofeno H H 45

30

O 4-clorofenilo H H 56

35

O 4-fluorofenilo F H 55

37

O fenilo F H 68

38

O 4-clorofenilo F H 57

40

O 4-fluorofenilo CH3 CH3 47

42

O fenilo CH3 CH3 64

51

O 4-fluorofenilo F CH3 39

52

O 3-fluorofenilo F CH3 68

53

O fenilo F CH3 60

54

O fenetilo F CH3 55

Tabla 3: Afinidad µ de los compuestos 17 –22; 25 – 30; 35 –80; 40 –44; 51 –55 Tabla 4: Writhing inducido por fenilquinona

X

R3 R5 R8 Recep. opioide µ [1 µM], % inhib. Recep. opioide µ, Ki [µM]

17

NH 4-fluorofenilo H H 46 n.d.

18

NH 3-fluorofenilo H H 74 0,260

19

NH fenilo H H 81 0,180

20

NH fenetilo H H 97 0,034

21

NH 2-tiofeno H H 62 n.d.

22

NH 4-clorofenilo H H 33 n.d.

25

O 4-fluorofenilo H H 86 0,350

26

O 3-fluorofenilo H H 94 0,033

27

O fenilo H H 99 0,026

28

O fenetilo H H 92 0,110

29

O 2-tiofeno H H 99 0,015

30

O 4-clorofenilo H H 84 0,170

35

O 4-fluorofenilo F H 98 0,067

X

R3 R5 R8 Recep. opioide µ [1 µM], % inhib. Recep. opioide µ, Ki [µM]

36

O 3-fluorofenilo F H 102 0,046

37

O fenilo F H 74 0,037

38

O 4-clorofenilo F H 84 0,260

40

O 4-fluorofenilo CH3 CH3 68 n.d.

41

O 3-fluorofenilo CH3 CH3 88 0,300

42

O fenilo CH3 CH3 101 0,029

43

O fenetilo CH3 CH3 42 n.d.

44

O 4-clorofenilo CH3 CH3 72 0,490

51

O 4-fluorofenilo F CH3 46 n.d.

52

O 3-fluorofenilo F CH3 53 n.d.

53

O fenilo F CH3 97 0,082

54

O fenetilo F CH3 21 n.d.

55

O 4-clorofenilo F CH3 58 n.d.

Ejemplo nº

% de inhibición de la reacción Writhing (dosificación en mg/kg vía intravenosa)

17

52 (10)

20

45 (10)

27

53 (10)

29

73 (10)

30

45 (10)

41

40 (10)

44

48 (10)

Afinidad por el receptor opioide µ de los compuestos producidos mediante síntesis automática (mediciones únicas con una concentración de ensayo de 1 µM)

Receptor opioide µ, [1 µmol], % de inhibición

56

36

57

55

58

50

59

29

60

26

Receptor opioide µ, [1 µmol], % de inhibición

61

6

62

12

63

29

64

15

65

17

66

26

67

25

68

19

69

26

70

31

71

-

72

24

73

24

74

37

75

13

76

15

77

17

78

11

79

4

80

41

81

0

82

31

83

50

84

41

85

50

86

12

87

-

88

11

89

10

90

-

91

25

92

22

93

19

94

32

Receptor opioide µ, [1 µmol], % de inhibición

95

18

96

18

97

20

98

21

99

35

100

65

101

74

102

55

103

13

104

39

105

-

106

-

107

-

108

-

109

21

110

14

111

13

112

-

113

13

114

-

115

-

116

20

117

-

118

35

119

40

120

29

121

-

122

-

123

20

124

-

125

29

126

50

127

55

128

16

Receptor opioide µ, [1 µmol], % de inhibición

129

74

130

49

131

51

132

65

133

71

134

47

135

38

136

75

137

68

138

58

139

25

140

47

141

47

142

30

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1. Derivado de ciclohexano espirocíclico de fórmula general I,

   donde

   5 R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

   o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6;

   siendo R11 igual a H, alquilo(C1-5) o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de

   10 forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C1-3);

   R3 representa fenilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); un grupo fenilo unido a través de una cadena alquilo(C1-3), en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple

   15 con F, Cl, CN, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-8), CF3, alquilo(C1-6);

   W representa NR4, O o S; y

   R4 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo

   20 alquilo(C1-3); COR12; CSR12; SO2R12;

   siendo R12 igual a H, alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no

   25 sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); (CHRa)qOR13, q = 0, 1 o 2, y Ra = H, metilo o etilo; NR14R15;

   R5 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;

   o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un 30 alquilo(C1-3);

   R6 representa H, OR13, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo; o arilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3);

   R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OR13, CN, COOR13, NR14R15; 35 alquilo(C1-5), fenilo o bencilo;

   siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3);

   R14 R15 R14 R15

   y representan, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-5); o y forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R16 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado;

   X representa O, S, SO, SO2 o NR17; donde R17 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; COR12 o SO2R12;

   en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

2. 2.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-6), no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo; o R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2 o (CH2)3-5.

3. 3.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 representan CH3.

4. 4.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa fenilo sustituido de forma simple con Cl o F o no sustituido, fenetilo o tienilo.

5. 5.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R5 representa H o CH3.

6. 6.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R6 representa H.

7. 7.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos R8 y R9 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2 o NO2, mientras que los grupos R10 y R7 son H.

8. 8.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R8 representa H, F o CH3, mientas que los grupos R7, R9 y R10 son H.

9. 9.

   Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R17 representa H o COR12.

10. 10.

    Derivado de ciclohexano sustituido según la reivindicación 1, caracterizado porque R12 representa fenilo, fenetilo, fenetenilo, 1-metilfenetenilo o bencilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquiilo(C1-6)-OH)2, NO2, SH, Salquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C16); tienilo o benzotienilo, en caso dado puenteado a través de una cadena CH2 o CH2CH2, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)-OH, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6), CF3, alquilo(C1-6); o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en caso dado puenteado a través de una cadena CH2 o CH2CH2, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)-OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)-OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), CO2H, CO2-alquilo(C1-6) o bencilo; (CHRa)qOR13, q = 1 o 2, y Ra = H o metilo;

11. 11.

    Derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 del siguiente grupo:

    17) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    18) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    19) 1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    20) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    21) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    22) 1,1-[3-(4-clorofenil-(dimetilamino)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    23) ciclohexil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-metanona 24) fenil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-metanona 25) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 26) 1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 27) citrato de 1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol 28) 1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 29) 1,1-[3-(dimetilamino-(tiofen-2-il)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 30) 1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 35) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 36) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 37) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol 38) 6-fluor-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 40) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 41) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 42) citrato de 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 43) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 44) 3,6-dimetil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 51) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 52) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 53) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(fenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 54) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(feniletil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 55) 6-fluor-3-metil-1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol 56) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1-ona 57) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 58) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop-2-en-1

    ona

    59) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno

    60) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    61) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1

    ona

    62) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

    63) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    64) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3fenilprop-2-en-1-ona

    65) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    66) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

    67) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    68) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3fenilprop-2-en-1-ona

    69) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    70) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    71) 2-(1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    72) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-(2clorofenil)prop-2-en-1-ona

    73) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3,3-dimetilbutan-1ona

    74) 2-[(3,4-dimetoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    75) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-metil-3-fenilprop2-en-1-ona

    76) 2-(ciclohexilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    77) 2-[(4-clorofenoxi)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    78) 2-(1-benzotien-1-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    79) 2-acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    80) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1-ona

    81) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    82) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    83) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    84) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    85) 2-(3-ciclopentilpropanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    86) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilprop-2-en-1ona

    87) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    88) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    89) acetil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    90) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    91) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    92) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    93) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    94) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    95) 2-(3-ciclopentilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno}

    96) 2-(ciclopropilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 97) 2-(metoxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 98) 2-(2-tienilacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 99) 2-(benciloxiacetil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 100) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 101) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 102) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 103) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 104) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 105) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 106) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 107) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 108) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 109) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 110) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 111) 2-(2-etilhexanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 112) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 113) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 114) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 115) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 116) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 117) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 118) 2-(2-etilhexanoíl)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametileno]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 119) 2-isobutiril-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 120) 2-propionil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 121) 2-(1-benzotien-3-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 122) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 123) 2-[(4-fluorofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 124) 2-(3-cloro-1-benzotien-2-ilcarbonil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)-metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 125) 2-ciclopentilcarbonil-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} 126) 2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno} 127) 2-(2-fenoxipropanoíl)-[1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno} donde los grupos R1-R10 y W y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en el que un educto de fórmula A

    128)

    2-[5-metilbenzotien-2-ilcarbonil]-{1,1-[3-dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno}ç

    129)

    1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-metilbutan-1

    ona

    5

    130) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(3-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1

    ona

    131)

    2-(3-fenilpropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    132)

    2-[(3-bromofenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    133)

    2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    10

    134) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il]-3-metilbutan-1-ona

    135)

    (3-fenilpropanoil)-1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-clorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    136)

    2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    137)

    2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    138)

    1-{1,1-[3-(dimetilamino-fenilmetil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-2-il}-3-metilbutan-1-ona

    15

    139) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-2-etilbutan-1-ona

    140)

    2-[(3-metoxifenil)acetil]-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9

    diazafluoreno}

    141)

    2-(2-fenoxipropanoil)-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)-pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno}

    20

    142) 1-{1,1-[3-(dimetilamino-(4-fluorofenil)metil)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoren-2-il}-3-fenilpropan-1ona

    en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o

    diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos

    fisiológicamente compatibles.

12. 12.

    Procedimiento para preparar un derivado de ciclohexano espirocíclico de fórmula I

    se somete a reacción bajo adición de ácido o de su éster trimetilsilílico, por ejemplo éster trimetilsilílico de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general B

    teniendo los grupos R1-R10 y W el significado indicado en la reivindicación 1 y siendo Y igual a H o trimetilsililo.
13. 13. Procedimiento para preparar derivados de ciclohexano espirocíclicos según la fórmula I

    donde los grupos R1-R10 y W tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y X representa NR17 y R17 COR12 o SO2R12, procedimiento en el que un derivado de ciclohexano espirocíclico donde X representa NH se somete a reacción con un anhídrido o un cloruro de ácido bajo adición de una base, por ejemplo trietilamina, preferentemente bajo irradiación con microondas.

    15 14. Medicamento que contiene al menos un derivado de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, en caso dado en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, y que en caso dado contiene aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.

    20 15. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, en caso dado en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
14. 16. Utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la reivindicación 1, en caso dado en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento de la depresión, incontinencia urinaria, diarrea, prurito, abuso de alcohol y drogas, dependencia de medicamentos, letargo y/o como ansiolítico.