ES2369898T3 - Nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina. - Google Patents

Nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina. Download PDF

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Toshiaki Sunazuka
Kenichiro Nagai
Hideaki Shima
Haruko Yamabe
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] donde Me es un grupo metilo, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o R1 y R2 que en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula [II] que se muestra a continuación donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =O, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III] donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] donde Me es un grupo metilo, D es O o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH), o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V] donde Me es un grupo metilo, o su sal farmacológicamente aceptable.

Description

Nuevos derivados de dihidropseudoeritromicina.
La presente invención se refiere a un derivado de dihidropseudoeritromicina. Particularmente, la presente invención se refiere a un nuevo derivado de dihidropseudoeritromicina que es superior en la acción antiinflamatoria y estable.
Técnica anterior
La eritromicina (macrólido anular de 14 miembros) es difícil de utilizar como agente antiinflamatorio porque presenta simultáneamente una función antiinflamatoria y una función antibacteriana. Para resolver este problema, se ha informado acerca de un derivado de pseudoeritromicina (anillo de 12 miembros, véase THE KITASATO INSTITUTE, serie EM700, WO2002/14338 y WO2004/39823) que presenta una acción antiinflamatoria pero no presenta acción antibacteriana. Un compuesto representativo es el EM703 que se muestra en la siguiente fórmula:
El derivado de pseudoeritromicina mencionado anteriormente presenta el problema de que su acción farmacológica no se percibe de forma suficiente mediante la administración oral, ya que el derivado se descompone en parte por la acción de un ácido y se vuelve comparativamente inestable.
Una forma dihidro obtenida mediante reducción para resolver el problema es estable para el ácido y muestra una buena acción farmacológica mediante administración oral. Aunque la preparación de Faghih R, Nellans HN, Lartey PA, Petersen A, Marsh K, Bennani YL, Plattner JJ. de 9-deoxo-4"-deoxy-6,9-epoxyerythromycin lactams "motilactides": potent and orally active prokinetic agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(7): 805-10 describe derivados de dihidropseudoeritromicina, todos ellos son formas 4"-deshidroxi de cladinosa (azúcar en la posición 3). El documento describe que los derivados de dihidropseudoeritromicina muestran una baja actividad de promoción de la motilidad gastrointestinal, pero no describe una acción antiinflamatoria.
La patente europea EP-A-1 256 587 divulga derivados de pseudoeritromicina que presentan 8-9 enlaces dobles de carbono en el anillo de macrólido como compuestos antiinflamatorios.
Descripción de la invención
La presente invención apunta a evitar la acción antibacteriana de la eritromicina y a desarrollar un compuesto que tiene solamente una función antiinflamatoria, particularmente, para desarrollar un derivado de pseudoeritromicina estable.
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios intensivos en un intento por resolver el problema mencionado anteriormente y lograron evitar la acción antibacteriana mediante el uso de un anillo de 12 miembros y la reducción adicional del compuesto para proporcionar una forma dihidro, por lo cual se mejora la estabilidad para proporcionar un ácido, lo que resulta en la conclusión de la presente invención. Por lo tanto, la presente invención proporciona lo que se describe a continuación.
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] donde Me es un grupo metilo,
R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido no sustituido,
R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo,
A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la siguiente fórmula [II]
donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =O, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo 15 acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, un sustituyente representado por la siguiente fórmula [IV] que figura a continuación
donde Me es un grupo metilo, D es O o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH), o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V]
donde Me es un grupo metilo,
o su sal farmacológicamente aceptable.
[2] El compuesto de [1] mencionado anteriormente, donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, o su sal farmacológicamente aceptable.
[3] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A y B en combinación muestran =O o su sal farmacológicamente aceptable.
[4] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo o su sal farmacológicamente aceptable.
[5] El compuesto de [1] o [2] mencionado anteriormente, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II]
donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o su sal farmacológicamente aceptable.
[6] El compuesto de [5] mencionado anteriormente, donde R4 es un átomo de hidrógeno o su sal farmacológicamente aceptable.
[7] El compuesto de cualquiera de [1] a [6] mencionados anteriormente, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo a benciloxicarbonilo o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
[8] El compuesto de [7] mencionado anteriormente, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido por halógeno
o su sal farmacológicamente aceptable.
[9] El compuesto de [7] mencionado anteriormente, donde el grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido formado por R1 y R2 en combinación con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o un anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
[10] El compuesto de cualquiera de [1] a [9] mencionados anteriormente, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o su sal farmacológicamente aceptable.
[11] El compuesto de [10] mencionado anteriormente, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o grupo benzoílo sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
[12] El compuesto que se describe a continuación
(1)
9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(2)
de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(3)
de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(4)
bis-de (3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(5)
bis-de (3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(6)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(7)
de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(8)
de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(9)
de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(10)
12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(11)
de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(12)
4",13-O-diacetilo-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(13)
2'-O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(14)
de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(15)
2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(16)
de (3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(17)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(18)
2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(19)
de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato
(20)
de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(21)
de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato
(22)
de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
(23)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13isopropilideno acetal o
(24)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,
o su sal farmacológicamente aceptable.
[13] El compuesto que figura a continuación
(1)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
(2)
de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido o
(3)
de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato,
o su sal farmacéuticamente aceptable.
[14] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de [1] a [13] mencionados anteriormente o su sal farmacológicamente aceptable como un ingrediente activo.
[15] La composición farmacéutica de [14] mencionado anteriormente, para el uso en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
[16] La composición farmacéutica de [15] mencionado anteriormente, donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria intestinal.
Descripción detallada de la Invención
En el compuesto representado por la fórmula [I] mencionada anteriormente, las estructuras estéricas en la posición 8 y en la posición 9 no se encuentran limitadas de forma particular. El compuesto de la presente invención abarca todos los estereoisómeros en la posición 8 y en la posición 9.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquilo” es un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-nonilo, un grupo n-decilo, un grupo n-undecilo, un grupo n-dodecilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo isopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 2-pentilo, un grupo 3-pentilo, un grupo 2-hexilo, un grupo terc-octilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 1adamantilo y similares, preferentemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono (grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo etc.).
En la presente memoria descriptiva, el “grupo acilo” es un grupo formilo, un grupo acilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo acilo que tiene un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el grupo arilo es un grupo hidrocarburo aromático monocíclico -tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de estos incluyen un grupo fenilo, un grupo bifenilo, un grupo naftilo, un grupo antrilo, un grupo fenantrilo y similares. Los ejemplos del grupo acilo incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloílo, un grupo hexanoílo, un grupo acriloílo, un grupo metacriloílo, un grupo crotonoílo, un grupo isocrotonoílo, un grupo benzoílo, un grupo naftoílo y similares, preferentemente un grupo acetilo y al grupo benzoílo.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo acilo sustituido o no sustituido” significa un grupo acilo no sustituido (como se define anteriormente) o un grupo acilo sustituido. Los ejemplos de sustituyentes incluyen halógeno (yodo, bromo, cloro, fluoro), un grupo alquilo (como se define anteriormente), un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo sustituido por halógeno, un grupo alcoxi sustituido por halógeno y similares, preferentemente un halógeno. Como se utiliza en la presente, el grupo alcoxi es un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo-cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo 1-metiletoxi, un grupo butoxi, un grupo 2-metilpropoxi, un grupo 1,1-dimetiletoxi, un grupo pentoxi, un grupo 3-metilbutoxi, un grupo hexoxi, un grupo 4-metilpentoxi, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclobutiloxi, un grupo ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi y similares. El grupo alquilo sustituido por halógeno y el grupo alcoxi sustituido por halógeno son un grupo alquilo (como se define anteriormente) y un grupo alcoxi (como se define anteriormente), que se encuentran cada uno sustituido por uno o una pluralidad de halógenos (como se define anteriormente).
En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido” significa un grupo alquilo sustituido por arilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido. El “grupo alquilo sustituido por arilo” es un grupo alquilo (como se define anteriormente) sustituido por un grupo arilo (como se define anteriormente) como un grupo fenilmetilo (grupo bencilo), un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo (grupo tritilo), un grupo feniletilo (grupo fenetilo), un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 2-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo bifenilmetilo, un grupo naftilmetilo y similares, preferentemente un grupo bencilo. Los ejemplos del sustituyente del grupo alquilo sustituido por arilo incluyen un grupo alcoxi (como se define anteriormente), un halógeno (como se define anteriormente), un grupo alquilo (como se define anteriormente), un grupo hidroxilo, un grupo alquilo sustituido por halógeno (como se define anteriormente), un grupo alcoxi sustituido por halógeno (como se define anteriormente) y similares, preferentemente un halógeno.
A menos que se indique lo contrario, las posiciones y números de estos sustituyentes son opcionales y no se limitan de forma particular. Cuando se sustituyen en uno o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo” significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que se encuentra sustituido por un grupo arilo (como se define anteriormente). Los ejemplos de estos incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo tritiloxicarbonilo, un grupo difenilmetiloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo y similares, preferentemente un grupo benciloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquenilo” significa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un enlace no saturado (enlace doble). Los ejemplos de estos incluyen un grupo alilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo ciclohexenilo y similares. Se prefiere el grupo alilo.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo alquinilo” significa un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono o un grupo alquinilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y un enlace no saturado (enlace triple). Los ejemplos de estos incluyen un grupo propargilo y un grupo 1pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido” significa un grupo heterocíclico alicíclico no sustituido o un grupo heterocíclico alicíclico sustituido. El “heterociclo alicíclico” es un monociclo libre de enlaces dobles conjugados en el número máximo, que se forma mediante el enlace del átomo de
carbono con al menos un heteroátomo como un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y similares. Los ejemplos específicos de estos incluyen un anillo de pirrolina, un anillo de pirrolidina, un anillo de imidazolina, un anillo de imidazolidina, un anillo de pirazolina, un anillo de pirazolidina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina, un anillo de morfolina y similares. Se prefiere un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina y un anillo de pirrolidina y se prefiere particularmente un anillo de morfolina y un anillo de piperazina. Los ejemplos del sustituyente del grupo heterocíclico alicíclico incluyen un grupo alquilo (como se define anteriormente), un grupo arilo (como se define anteriormente), un grupo carbonilo (por ejemplo, el grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo mencionado anteriormente) y similares.
R1 and R2 son preferentemente iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o R1 and R2 que en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido. Más preferentemente, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido por halógeno o R1 and R2 que en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de morfolina sustituido o no sustituido, un anillo de piperidina o un anillo de pirrolidina (preferentemente un anillo de morfolina o un anillo de piperazina). Los ejemplos del sustituyente del grupo heterocíclico alicíclico incluyen un grupo alquilo (como se define anteriormente), un grupo arilo (como se define anteriormente), un grupo carbonilo (como se define anteriormente) y similares. Se prefiere un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo y aún más preferentemente un grupo benciloxicarbonilo.
R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo, más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo.
A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la siguiente fórmula [II]
donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o A y B que en combinación preferentemente muestran =O. R4 es particular y preferentemente un átomo de hidrógeno.
R es preferentemente un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido.
Los ejemplos específicos de los compuestos preferidos de la presente invención se muestran en las siguientes tablas; no obstante, el compuesto de la presente invención no se limita a ellas. La definición de cada símbolo en la presente memoria descriptiva es la que se describe a continuación.
Me: grupo metilo, Et: grupo etilo, iPr: grupo isopropilo, nHex: grupo n-hexilo, Ac: grupo acetilo, Bzl: grupo bencilo, pCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición para, pBr-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo bromo en la posición para, pF-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo fluoro en la posición para, pI-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo yodo en la posición para, oCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición orto, mCl-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo cloro en la posición meta, pCF3-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo trifluorometilo en la posición para, pOMe-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo metoxi en la posición para, Cbz: un grupo benciloxicarbonilo, pBr-Bz: un grupo benzoílo sustituido por un grupo bromo en la posición para, pMe-Bzl: un grupo bencilo sustituido por un grupo metilo en la posición para.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4
Compuesto No. (EM) (Ejemplo No.)
R1 R2 R3 R4 R5 R6
903 (Ejemplo 4)
H H H H H H
901 (Ejemplo 2)
H Me H H H H
912 (Ejemplo 13)
H Bzl H H H H
928 (Ejemplo 29)
H pCl-Bzl H H H H
900 (Ejemplo 1)
Me Me H H H H
933 (Ejemplo 34)
Me Et H H H H
940 (Ejemplo 41)
Me iPr H H H H
962 (Ejemplo 62)
Me nHex H H H H
902 (Ejemplo 3)
Me Bzl H H H H
904 (Ejemplo 5)
Bzl Bzl H H H H
905 (Ejemplo 6)
Me pCl-Bzl H H H H
919 (Ejemplo 20)
Me pCF3-Bzl H H H H
920 (Ejemplo 21)
Me pBr-Bzl H H H H
921 (Ejemplo 22)
Me pF-Bzl H H H H
922 (Ejemplo 23)
Me oCl-Bzl H H H H
923 (Ejemplo 24)
Me mCl-Bzl H H H H
924 (Ejemplo 25)
Me pI-Bzl H H H H
959 (Ejemplo 59)
Me pOMe-Bzl H H H H
957 (Ejemplo 57)
Me alilo H H H H
929 (Ejemplo 30)
Me propinilo H H H H
958 (Ejemplo 58)
Me pMe-Bzl H H H H
961 (Ejemplo 61)
Me SO2Me H H H H
960 (Ejemplo 60)
Me Ac H H H H
Compuesto No. (EM) (Ejemplo No.)
R1 R2 R3 R4 R5 R6
911 (Ejemplo 12)
Me Me H Ac Ac H
913 (Ejemplo 14)
Me Me Ac H H H
927 (Ejemplo 28)
Me Me pBr-Bz H H H
930 (Ejemplo 31)
Me Cbz Cbz H H H
914 (Ejemplo 15)
morfolina H H H H
955 (Ejemplo 55)
piperidina H H H H
956 (Ejemplo 56)
pirrolidina H H H H
965 (Ejemplo 63)
N-Cbz-piperazina H H H H
966 (Ejemplo 64)
piperazina H H H H
Compuesto No. (EM) (Ejemplo No.)
R1 R2 R3 R5 R6
910 (Ejemplo 11)
Me Me H H H
934 (Ejemplo 35)
Me H H H H
941 (Ejemplo 42)
H H H H H
915 (Ejemplo 16)
Me Me Ac H H
916 (Ejemplo 17)
Me Me Ac C=O
925 (Ejemplo 26)
Me pCl-Bzl H H H
926 (Ejemplo 27)
morfolina H H H
946 (Ejemplo 46)
morfolina H C=O
948 (Ejemplo 48)
morfolina Ac C=O
931 (Ejemplo 32)
Me Cbz Cbz H H
936 (Ejemplo 37)
Me Cbz Cbz C=O
942 (Ejemplo 43)
Me Cbz Cbz C(CH3)2
950 (Ejemplo 50)
morfolina H C(CH3)2
951 (Ejemplo 51)
morfolina Ac C(CH3)2
Compuesto No.(EM) (Ejemplo No.)
R1 R2 R3 R5 R6
918 (Ejemplo 19)
Me Me H C=O
917 (Ejemplo 18)
Me Me Ac C=O
938 (Ejemplo 39)
Me H H C=O
944 (Ejemplo 45)
Me H H C(CH3)2
949 (Ejemplo 49)
Me pCl-Bzl H H H
939 (Ejemplo 40)
Me pCl-Bzl H C=O
947 (Ejemplo 47)
Me pCl-Bzl H C(CH3)2
937 (Ejemplo 38)
Me Cbz Cbz C=O
943 (Ejemplo 44)
Me Cbz Cbz C(CH3)2
935 (Ejemplo 36)
morfolina H C=O
932 (Ejemplo 33)
morfolina Ac C=O
953 (Ejemplo 53)
morfolina H C(CH3)2
952 (Ejemplo 52)
morfolina Ac C(CH3)2
954 (Ejemplo 54)
morfolina H H H
Tabla 5
Compuesto No. (EM) (Ejemplo No.)
R1 R2 R3 R4 D
906 (Ejemplo 7)
Me Me H H O
907 (Ejemplo 8)
Me Me H H N-OH
908 (Ejemplo 9)
Me Me H H H, OH
909 (Ejemplo 10)
Me Me H H
Los compuestos particularmente preferidos son (1) 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (2) de(3'-N-metil)-9dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (3) de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,
(4)
bis-de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (5) bis-de(3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (6) de (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,
(7)
de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (8) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (9) de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido, (10) 12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (11) de(3-O-cladinosil)-9-dihidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (12) 4",13-O-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (13) 2'-O-acetil9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (14) de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido, (15) 2'-O-acetilde(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (16) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (17) de(3'-N-metil)-3'-N-(pclorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido, (18) 2'-O-acetil de(3-O-cladinosil)-9dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (19) de(3-Ocladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato, (20) de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato, (21) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-carbonato, (22) de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-carbonato, (23) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal y (24) de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-Ocladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido.
Los compuestos preferidos adicionales son (3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido, de (3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido y de(3'-N-metil)-3'-N-(pclorobencil)-de(3-0-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato.
El procedimiento de producción del compuesto de la presente invención no se encuentra limitado de forma particular y, por ejemplo, puede producirse de conformidad con los siguientes procedimientos y similares. Asimismo, los ejemplos de la presente memoria descriptiva más concretamente muestran los procedimientos de producción de los compuestos preferidos de la presente invención. Los entendidos en la técnica pueden producir cualquier compuesto de la presente invención mediante la referencia a las siguientes explicaciones generales y las explicaciones específicas de los ejemplos, y mediante la modificación o cambio de forma adecuada de los materiales de partida, condiciones de reacción, reactivos y similares como fuera necesario.
Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula [I] anterior, un compuesto donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la fórmula [II] mencionada anteriormente pueden producirse de conformidad con un procedimiento mostrado en el esquema que figura a continuación.
(eritromicina A)
5 Es decir, de conformidad con las referencias (a) I.O. Kibwage, R. Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Translactonization of Erythromycins, J. Org. Chem., 52, 990-996, 1987, (b) H.A. Kirst, J.A. Wind, J.W. Paschal, Synthesis of Ring-Constracted Derivatives of Erythromycin, J. Org. Chem. 52, 4359-4362, 1987, la eritromicina A se trató con ácido acético glacial para proporcionar 8,9-anhidroeritromicina A 6,9-hemicetal (EM201). A continuación, el compuesto se calentó bajo reflujo en la presencia de carbonato de potasio en metanol para proporcionar 8,9
10 anhidro-pseudoeritromicina A 6,9-hemicetal (EM701).
Después, se realizó una hidrogenación catalítica mediante el uso de óxido de platino y ácido difluoroacético en ácido acético para sintetizar 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900).
A continuación, el compuesto se trató con yodo y acetato de sodio para proporcionar de(3'-N-metil)-9dihidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM901), que se trató de forma adicional con yodo y metóxido de sodio
15 para proporcionar bis-de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM903).
Mediante el uso de EM901 o EM903 mencionados anteriormente, pueden sintetizarse varios derivados que son los compuestos de la presente invención, como de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM902) mediante varias alquilaciones, acilaciones y similares.
Por otra parte, de los compuestos representados por la formula [I] mencionada anteriormente, puede producirse un
20 compuesto donde A y B en combinación muestran =O, o A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxilo, por ejemplo, de conformidad con un procedimiento que se muestra en el esquema que figura a continuación.
trifosgeno, piridina
Específicamente, el 9-dihidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900) mencionado anteriormente como material de partida se trata con cloruro de benciloxicarbonilo para proporcionar de (3'-N-metil)-2'-O-3'-Nbis(benciloxicarbonilo)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM930), que después se trata con ácido clorhídrico en acetonitrilo para proporcionar de (3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidropseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM931). El EM931 mencionado anteriormente se somete a hidrogenación catalítica mediante el uso de un catalizador de hidróxido de paladio para sintetizar de (3-O-cladinosil)-de(3'-N-metil)-9dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM934). El EM931 se trata con trifosgeno en piridina para proporcionar de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis (benciloxicarbonilo)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (EM936), que después se oxida con el reactivo de Dess-Martin para proporcionar de(3'-N-metil)-2'-O-3'-Nbis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM937), que se somete además a hidrogenación catalítica mediante el uso de un catalizador de hidróxido de paladio para sintetizar de(3-O-cladinosil)-de(3'-N-metil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (EM938).
Mediante el uso de EM934 y EM938 mencionados anteriormente o similares, se realizan varias alquilaciones, acilaciones y similares para sintetizar varios derivados, que son los compuestos de la presente invención como de(3'-Nmetil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM925).
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables que pueden formarse mediante el compuesto de la presente invención incluyen sales de ácido inorgánico como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato y similares, sales de ácido orgánico como succinato, fumarato, acetato, metanosulfonato, toluenosulfonato y similares, sales de metal alcalino, sales de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos como sal de magnesio, sal de calcio y similares, sales de amonio como sal de amonio, sal de alquilamonio, etc. y similares.
Asimismo, los solvatos del compuesto mencionado anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable también se encuentran comprendidos en la presente invención. Los ejemplos de solventes incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo y similares.
Debido a que el compuesto de la presente invención y su sal farmacéuticamente aceptable muestran una acción antiinflamatoria superior en mamíferos que incluyen a seres humanos y bovinos, equinos, perros, ratones, ratas y similares, pueden utilizarse preferentemente para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de las enfermedades correspondientes incluyen Enfermedades Inflamatorias Intestinales (IBD) como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y similares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), bronquitis crónica, enfermedad respiratoria, fibrosis cística, panbronquiolitis difusa (DPB), neumonia, fibrosis pulmonar, sinusitis, bronquioectasia, síndrome sinobronquial, neumonia instersticial (neumonitis), otitis media exudativa, psoriasis, polaquiuria, cistitis insterticial y similares.
Como ingrediente activo del agente farmacéutico de la presente invención, puede utilizarse una o más sustancias seleccionadas de los compuestos mencionados anteriormente y sus sales así como sus hidratos y solvatos. La vía de administración del agente farmacéutico de la presente invención no se encuentra limitada de forma particular y el agente puede administrarse por vía oral o parenteral. Como agente farmacéutico de la presente invención, la sustancia mencionada anteriormente puede administrarse de forma directa a los pacientes. No obstante, preferentemente debe administrarse como una preparación en forma de una composición farmacéutica que contiene un ingrediente activo y un aditivo farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable. Como aditivo farmacológicamente y farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse, por ejemplo, excipientes, desintegrantes o auxiliares de desintegración, aglutinantes, agentes de recubrimiento, tintes, diluyentes, bases, solubilizantes o auxiliares de solubilización, agentes de isotonicidad, reguladores de pH, estabilizadores, propelentes, adhesivos y similares. Los ejemplos de una preparación adecuada para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos finos, gránulos, líquidos, jarabes y similares y los ejemplos de una preparación adecuada para la administración parenteral incluyen inyecciones, fluidos intravenosos, ungüentos, cremas, absorbentes percutáneos, gotas para los ojos, gotas para los oídos, inhaladores, supositorios y similares. No obstante, la forma de preparación no se limita a estos.
La preparación adecuada para la administración oral puede contener, como un aditivo, por ejemplo, excipientes como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina y similares; desintegrantes o auxiliares de la desintegración como carboximetilcelulosa, almidón, calcio de carboximetilcelulosa y similares; aglutinantes como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y similares; lubricantes como estearato de magnesio, talco y similares; bases como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol, gelatina, kaolina, glicerol, agua purificada, grasas saturadas y similares. La preparación adecuada para la inyección o fluido intravenoso puede contener aditivos para la preparación como un solubilizante o un auxiliar de solubilización capaz de constituir una inyección acuosa o una inyección que para disolver al momento de utilizarla (por ejemplo, agua destilada para la inyección, solución salina, propilenglicol y similares); agente de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro de sodio, D-manitol, glicerol y similares); reguladores de pH (por ejemplo, ácido inorgánico, ácido orgánico, base inorgánica u orgánica, etc.) y similares.
Aunque la dosis del agente farmacéutico de la presente invención debería variarse de forma adecuada según el tipo de enfermedad para la cual se aplica, el objeto de la profilaxis o tratamiento, las condiciones de los pacientes como la edad, peso corporal, síntomas y similares, la dosis diaria para un adulto generalmente es de aproximadamente 0,05 -500 mg del ingrediente activo mediante administración oral. En general, la dosis mencionada anteriormente puede administrarse en una o varias porciones por día o puede administrarse cada pocos días. Cuando se utilizan dos o más tipos de ingredientes activos, la cantidad total se establece dentro de este intervalo.
Ejemplos
La presente invención se explica en más detalle a continuación mediante la referencia a los ejemplos de síntesis de materiales de partida, los ejemplos, los ejemplos experimentales y los ejemplos de formulación que no deben interpretarse de manera restrictiva. Todas las publicaciones citadas a lo largo de la presente invención se incorporan en su totalidad a la presente a modo de referencia. A menos que se especifique lo contrario, los reactivos, aparatos y materiales que se utilizan en la presente invención se encuentran disponibles comercialmente.
Síntesis de material de partida – Ejemplo 1
Síntesis de 8,9-anhidroeritromicina A 6,9-hemicetal (EM201)
Una solución (710,0 mL) de EMA (eritromicina A; 104,4 g, 16,90 mmol) en ácido acético helado se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y se agregó lentamente solución de NaHCO3 acuoso para neutralizar la solución. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl3 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (99,30 g). El producto bruto que se obtuvo se disolvió en CHCl3 (250
mL) y la solución se recristalizó mediante la adición de hexano (50 mL) para proporcionar EM201 (74,50 g, 71%) como un polvo blanco. EM201 Rf=0,63 (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=15:1:0,2)
Síntesis del material de partida del ejemplo 2 Síntesis de 8,9-anhidropseudoeritromicina A 6,9-hemicetal (EM701)
A una solución (150,0 mL) de EM201 (7,600 g, 10,60 mmol) en MeOH se agregó K2CO3 (1,400 g, 10,60 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el
10 residuo se disolvió en solución de NaHCO3 acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl3 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (9,300 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=10:0,5:0,01-10:1:0,05) para proporcionar EM701 (5,900 g, 78%) como un polvo blanco.
EM701
15 Rf=0,47(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=15:1:0,2)
Ejemplo 1
Síntesis de 9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM900)
A ácido acético (AcOH; 7,000 mL) se agregaron PtO2 (476,2 mg, 2,100 mmol) y CF2HCOOH (299,0 µl, 4,750 mmol)
20 y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a 5 atm y temperatura ambiente durante 1 hr. Se agregó una solución (7,000 mL) de EM701 (1,000 g, 1,400 mmol) en AcOH y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a 5 atm y temperatura ambiente durante 4 hr. Después se agregó CH3CO2NH4 (7,000 g), la mezcla se agitó y se filtró y el filtrado se concentró. La solución concentrada se extrajo con CHCl3 y el extracto se lavó con solución saturada de NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica lavada se secó sobre Na2SO4, el residuo se filtró y el filtrado se concentró para
25 proporcionar un producto bruto (968,4 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,02-30:1:0,02) para proporcionar EM900 (767,7 mg, 76%) como un polvo blanco.
EM900
Rf=0,53(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=15:1:0,2);
30 HR-MS m/z:718,4767[M+H]+, Calc. para C37H68NO12:718,4742[M+H]
Ejemplo 2 Síntesis de de (3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM901)
A una solución de EM900 (706,3 mg, 0,984 mmol) en metanol (MeOH) (9,840 mL) se agregaron sodio acetato
5 (AcONa; 403,6 mg, 4,920 mmol), I2 (499,5 mg, 1,968 mmol) y solución saturada de NaHCO3, se confirmó que la mezcla era básica con un indicador universal y se agitó a 50°C durante 20 min. Después de agitar, se agregó Na2S2O3 (400,0 mg) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl3. Después de lavar con una solución mezcla de salmuera y NH4OH ac, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (700,0 mg). El producto bruto que se
10 obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,130:1:0,1) para proporcionar EM901 (546,5 mg, 79%) como un polvo blanco.
EM901
Rf=0,53(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=10:1:0,2)
HR-MS m/z:704,4615[M+H]+, Calc. para C36H66NO12:704,4585[M+H]
15 Ejemplo 3
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM902)
A una solución (850,0 µl) de EM901 (60,00 mg, 0,0852 mmol) en CHCl3 se agregaron diisopropiletilamina (i-Pr2NEt; 74,00 µl, 0,426 mmol) y bromuro de bencilo (BnBr; 51,00 µl, 0,426 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 20 temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (70,10 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM902 (62,30 mg, 92%) como un
25 polvo blanco.
EM902
HR-MS m/z:794,5073[M+H]+, Calc. para C43H72NO12:794,5055[M+H]
Ejemplo 4
Síntesis de bis-de (3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM903)
Una solución (15,80 mL) de Na (21,80 mg, 0,9480 mmol) en MeOH se enfrió a 0°C, se agregaron EM901 (111,5 mg, 0,1580 mmol) e I2 (200,5 mg, 0,7900 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de Ar a 0°C durante 40 min. Después de agitar, se agregó Na2S2O3 (100,0 mg) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reac
5 ción se extrajo con CHCl3. Después de lavar con una solución mezcla de salmuera y NH4OH ac, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (100,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM903 (98,40 mg, 90%) como un polvo blanco.
EM903
10 Rf=0,43(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=10:1:0,2)
HR-MS m/z:690,4431[M+H]+, Calc. para C35H64NO12:690,4429[M+H]
Ejemplo 5
Síntesis de bis-de(3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM904)
Bajo atmósfera de Ar, una solución (580,0 µl) de EM903 (20,00 mg, 0,0290 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se agregaron benzaldehído (3,100 µl, 0,0300 mmol), AcOH (2,500 µl, 0,0440 mmol) y NaBH(OAc)3(9,300 mg, 0,0440 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 hr. Después de agitar, se agregaron benzaldehído (14,80 µl, 0,1430 mmol), AcOH (8,300 µl, 0,1460 mmol) y NaBH(OAc)3 (31,00 mg, 0,1460 mmol) y la mezcla se calentó a tem
20 peratura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (7,000 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (23,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM904 (15,80 mg, 63%) como un polvo blanco.
25 EM904
HR-MS m/z:870,5385[M+H]+, Calc. para C49H76NO12:870,5368[M+H]
Ejemplo 6
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM905)
A una solución (280,0 µl) de EM901 (20,00 mg, 0,0280 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (24,40 µl, 0,14 mmol) y p-ClBnBr (bromuro de p-clorobencilo: 28,80 mg, 0,1400 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (7,000 mL) y la mezcla se
5 extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (24,10 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM905 (21,60 mg, 93%) como un polvo blanco.
EM905
10 Rf=0,59(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,2)
HR-MS m/z:828,4657[M+H]+, Calc. para C43H71NO12Cl:828,4665 [M+H]
Ejemplo 7
Síntesis de de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM906)
15 Bajo atmósfera de N2, una solución (14,00 mL) de EM900 (301,4 mg, 0,420 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a 0°C, se agregó Pb(OAc)4 (300,0 mg, 0,6720 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (25,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (305,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante croma
20 tografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM906 (154,7 mg,56%) como un polvo blanco.
EM906
HR-MS m/z:658,4172 [M+H]+, Calc. para C34H60NO11:658,4166[M+H]
Ejemplo 8
25 Síntesis de de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-hidroxioxime-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM907)
Bajo atmósfera de N2, una solución (1,100 mL) de EM906 (147,6 mg, 0,2250 mmol) en EtOH se enfrió a 0°C, se agregó NH2OH·HCl (48,00 mg, 0,6750 mmol), se agregó por goteo piridina (1,1 mL, 13,60 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (5 mL) y la mezcla se extrajo con
5 CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (162,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM907 (140,4 mg, 93%) como un polvo blanco.
EM907
10 HR-MS m/z:673,4256[M+H]+, Calc. para C34H61N2O11:673,4275[M+H]
Ejemplo 9
Síntesis de de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM908)
Bajo atmósfera de N2, una solución (3,000 mL) de EM906 (39,00 mg, 0,0593 mmol) en MeOH se enfrió a -78°C, se
15 agregó NaBH4 (22,40 mg, 0,5930 mmol) y la mezcla se agitó a -78°C durante 1,5 hr. Después de agitar, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con CHCl3, se agregó salmuera (30,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (40,30 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM908
20 (30,80 mg, 79%) como un polvo blanco.
EM908
HR-MS m/z:660,4319[M+H]+, Calc. para C34H62NO11:660,4323 [M+H]
Ejemplo 10
Síntesis de 12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM909)
Sulfato de Martin
Bajo atmósfera de N2, a una solución (1,500 mL) de EM900 (106,8 mg, 0,1490 mmol) en CH2Cl2 se agregó sulfato de Martin (250,0 mg, 0,3720 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,0 hr. Después de agitar, se agregó sulfato de Martin (50,00 mg, 0,0740 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada
5 de NaHCO3 (5,000 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (110,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=40:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM909 (34,60 mg, 33%) como un polvo blanco.
EM909
10 HR-MS m/z:700,4655[M+H]+, Calc. para C37H66NO11:700,4636[M+H]
Ejemplo 11
Síntesis de de(3-0-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM910)
A una solución (1,390 mL) de EM900 (100,0 mg, 0,1390 mmol) en MeOH se agregó CSA (ácido camforsulfónico:
15 48,60 mg, 0,2090 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaH-CO3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (99,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM910 (18,70 mg, 24%) como un polvo blanco.
20 EM910
HR-MS m/z:560,3813[M+H]+, Calc. para C29H54NO9:560,3799[M+H]
Ejemplo 12
Síntesis de 4",13-O-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM911)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (1,390 mL) de EM900 (100,0 mg, 0,1390 mmol) en piridina se agregaron DMAP (4-(N,N-dimetilamino)piridina: 1,698 mg, 0,0139 mmol) y Ac2O (78,69 µl, 0,8340 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron DMAP (1,698 mg, 0,0139 mmol) y Ac2O (78,69 µl, 0,8340 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución de ácido cítrico al 10% (10,00 mL) y la mezcla 5 se extrajo con AcOEt. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (120,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar un producto resultante (116,0 mg) como un polvo blanco. Una solución (1,390 mL) del producto resultante (116,0 mg) en MeOH se agitó a 50°C durante 12 hr. Después de agitar, la solución se concentró para
10 proporcionar un producto bruto (117,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM911 (104,5 mg, 94%) como un polvo blanco.
EM911
HR-MS m/z:802,4973[M+H]+, Calc. para C41H72NO14:802,4953[M+H]
15 Ejemplo 13
Síntesis de bis-de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM912)
benzaldehído, 1,2-dicloroetano
Bajo atmósfera de Ar, una solución (580,0 µl) de EM903 (20,00 mg, 0,0290 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a
20 0°C, se agregaron benzaldehído (3,100 µl, 0,0300 mmol), AcOH (2,500 µl, 0,0440 mmol) y NaBH(OAc)3(9,300 mg, 0,0440 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 hr. Después de agitar, se agregaron benzaldehído (14,80 µl, 0,1430 mmol), AcOH (8,300 µl, 0,1460 mmol) y NaBH(OAc)3 (31,00 mg, 0,1460 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (7,000 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica
25 se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (23,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM912 (6,900 mg, 31%) como un polvo blanco.
EM912
HR-MS m/z:780,4900[M+H]+, Calc. para C42H70NO12:780,4898 [M+H]
30 Ejemplo 14
Síntesis de 2'-O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM913)
Acetona
Bajo atmósfera de N2, a una solución (8,950 mL) de EM900 (641,9 mg, 0,8950 mmol) en acetona se agregó Ac2O (506,7 µl, 5,370 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto
5 bruto (670,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-20:1:0,1) para proporcionar EM913 (602,3 mg, 89%) como un polvo blanco.
EM913
HR-MS m/z:760,4879[M+H]+, Calc. para C39H70NO13:760,4847[M+H]
10 Ejemplo 15
Síntesis de de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM914)
Bajo atmósfera de Ar, a una solución (7,000 mL) de EM903 (24,20 mg, 0,0350 mmol) en CH3CN se agregaron i
15 Pr2NEt (61,00 µl, 0,3500 mmol) y bis(2-bromoetil)éter (44,00 µl, 0,3500 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 20 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (61,00 µl, 0,3500 mmol) y bis(2-bromoetil)éter (44,00 µl, 0,3500 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (7,000 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un
20 producto bruto (36,50 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM914 (23,60 mg, 89%) como un polvo blanco.
EM914
Rf=0,44(CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,2)
25 HR-MS m/z:760,4885[M+H]+, Calc. para C39H70NO13:760,4847[M+H]
Ejemplo 16
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM915)
c
30 A EM913 (104,5 mg, 0,1380 mmol) se agregó HCl 1,0N ac (1,380 mL) y la mezcla se agitó durante 5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (20,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (91,10 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrá
pida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-20:1:0,1) para proporcionar EM915 (37,60 mg, 46%) como un polvo blanco. EM915 HR-MS m/z:602,3899[M+H]+, Calc. para C31H56NO10:602,3904[M+H]
Ejemplo 17
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM916)
Bajo atmósfera de N2, una solución (1,100 mL) de EM915 (32,90 mg, 0,0547 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a -78°C, se agregó piridina (79,10 µl, 0,6560 mmol), se agregó por goteo una solución (2,200 mL) de trifosgeno (32,30 mg, 0,1090 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 hr. Después de agitar, se agregó piridina (106,2 µl, 1,312 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NH4Cl (15,00 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (35,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM916 (25,00 mg, 73%) como un polvo blanco.
EM916
HR-MS m/z:628,3697[M+H]+, Calc. para C32H54NO11:628,3697 [M+H]
Ejemplo 18
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM917)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (782,0 µl) de EM916 (24,50 mg, 0,0391 mmol) en CH2Cl2 se agregó periodinano Dess-Martin (165,8 mg, 0,3910 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó periodinano Dess-Martin (165,8 mg, 0,3910 mmol) y la mezcla se agitó durante 41 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (15,00 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (31,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM917 (19,50 mg, 80%) como un polvo blanco.
EM917 MS m/z:626[M+H]+
Ejemplo 19 Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM918)
5 (225,0 µl) de EM917 (14,10 mg, 0,0225 mmol) en MeOH se calentó hasta 50°C, y la mezcla se agitó durante 30 hr. Después de agitar, la mezcla se concentró para proporcionar un producto bruto (14,20 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,1) para proporcionar EM918 (12,20 mg, 92%) como un polvo blanco.
EM918
10 HR-MS m/z:584,3452[M+H]+, Calc. para C30H50NO10:584,3435[M+H]
Ejemplo 20
Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-(p-trifluorometilbencil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM919)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (520,0 µl) de EM901 (36,70 mg, 0,0522 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt
15 (45,50 µl, 0,2610 mmol) y p-CF3BnBr (bromuro de p-trifluorometilbencilo: 62,40 mg, 0,2610 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (45,50 µl, 0,2610 mmol) y p-CF3BnBr (62,40 mg, 0,2610 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se con
20 centró para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM919 (33,30 mg, 74%) como un polvo blanco.
EM919
HR-MS m/z:862,4966[M+H]+, Calc. para C44H71NO12F3:862,4928[M+H]
25 Ejemplo 21
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-bromobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM920)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (574,0 µl) de EM901 (40,40 mg, 0,0574 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (50,00 µl, 0,2870 mmol) y p-BrBnBr (bromuro de p-bromobencilo: 71,70 mg, 0,2870 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (50,00 µl, 0,2870 mmol) y p-BrBnBr 5 (71,70 mg, 0,2870 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (50,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (53,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar
10 EM920 (33,30 mg, 67%) como un polvo blanco.
EM920
HR-MS m/z:872,4158[M+H]+, Calc. para C43H71NO12Br:872,4160[M+H]
Ejemplo 22
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-fluorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM921)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (607,0 µl) de EM901 (42,70 mg, 0,0607 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (53,00 µl, 0,3040 mmol) y p-FBnBr (bromuro de p-fluorobencilo: 37,90 µl, 0,3040 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (53,00 µl, 0,3040 mmol) y p-FBnBr (37,90 µl, 0,3040 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hr. Después de agitar, se agregó solución
20 saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM921(42,40 mg, 86%) como un polvo blanco.
25 EM921
HR-MS m/z:812,4985[M+H]+, Calc. para C43H71FNO12:812,4960[M+H]
Ejemplo 23
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(o-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM922)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (597,0 µl) de EM901 (42,00 mg, 0,0597 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (77,50 µl, 0,8960 mmol) y o-ClBnBr (104,0 µl, 0,5970 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (38,80 µl, 0,2990 mmol) y o-ClBnBr (52,00 µl, 0,2990 mmol) y la mez5 cla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM922 (48,60 mg,
10 98%) como un polvo blanco.
EM922
HR-MS m/z:828,4646[M+H]+, Calc. para C43H71ClNO12:828,4665[M+H]
Ejemplo 24
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(m-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM923)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (634,0 µl) de EM901 (44,60 mg, 0,0634 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (55,20 µl, 0,3170 mmol) y m-ClBnBr (41,60 µl, 0,3170 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (55,20 µl, 0,3170 mmol) y m-ClBnBr (41,60 µl, 0,3170 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de
20 Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (55,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM923 (45,10 mg, 86%) como un polvo blanco.
25 EM923
HR-MS m/z:828,4689[M+H]+, Calc. para C43H71ClNO12:828,4665 [M+H]
Ejemplo 25
Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-(p-yodobencil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM924)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (580,0 µl) de EM901 (40,80 mg, 0,0580 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt
(50,50 µl, 0,2900 mmol) y p-IBnBr (bromuro de p-yodobencilo: 86,10 mg, 0,2900 mmol) y la mezcla se agitó a tempe
ratura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (50,50 µl, 0,2900 mmol) y p-IBnBr (86,10
5 mg, 0,2900 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución
saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de
Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el
filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (55,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar 10 EM924 (48,20 mg, 90%) como un polvo blanco.
EM924
HR-MS m/z:920,4011[M+H]+, Calc. para C43H71NO12I:920,4021[M+H]
Ejemplo 26
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 15 (EM925)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (689,0 µl) de EM934 (37,60 mg, 0,0689 mmol), que se obtuvo en el Ejemplo 35 que se menciona más adelante, en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (120,0 µl, 0,6890 mmol) y p-ClBnBr (141,6 mg, 0,6890 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución
20 saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM925 (33,00 mg, 72%) como un polvo blanco.
25 EM925
HR-MS m/z:670,3705[M+H]+, Calc. para C35H57ClNO9:670,3722[M+H]
Ejemplo 27
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM926)
(937,0 µl) de EM914 (71,20 mg, 0,0937 mmol) en CH3CN se agregó HCl 1,0N ac (937,0 µl) y la mezcla se agitó durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (50,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se
5 concentró para proporcionar un producto bruto (60,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM926 (25,30 mg, 44%) como un polvo blanco.
EM926
HR-MS m/z:602,3884[M+H]+, Calc. para C31H56NO10:602,3904[M+H]
10 Ejemplo 28
Síntesis de 2'-O-(p-bromobenzoil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM927)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (4,200 mL) de EM900 (100,8 mg, 0,1400 mmol) en CH3CN se agregaron Et3N (58,30 µl, 0,4200 mmol) y p-BrBzCl (cloruro de p-bromobenzoílo: 30,70 mg, 0,1400 mmol) y la mezcla se agitó du
15 rante 1,0 hr. Después de agitar, se agregó solución de NH3 acuoso (6,000 mL) y la mezcla se concentró para proporcionar un producto bruto (126,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM927 (107,4 mg, 85%) como un polvo blanco.
EM927
20 HR-MS m/z:900,4091[M+H]+, Calc. para C44H71NO13Br:900,4109[M+H]
Ejemplo 29
Síntesis de bis-de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM928)
Bajo atmósfera de N2, una solución (1,440 mL) de EM903 (49,60 mg, 0,0719 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se agregaron p-clorobenzaldehído (10,60 mg, 0,0755 mmol), AcOH (6,180 µl, 0,1080 mmol) y NaBH(OAc)3 (22,90 mg, 0,1080 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 hr, se calentó a temperatura ambiente
5 y se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (50,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (62,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM928 (32,30 mg, 55%) como un polvo blanco.
10 EM928
HR-MS m/z:814,4515[M+H]+, Calc. para C42H69ClNO12:814,4508[M+H]
Ejemplo 30
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-propargil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM929)
A una solución (12,67 mL) de EM900 (909,3 mg, 1,267 mmol) en MeOH se agregaron AcONa (519,7 mg, 6,335 mmol), I2 (643,2 mg, 2,534 mmol) y solución saturada de NaHCO3, se confirmó que la mezcla era básica utilizando un indicador universal y se agitó a 50°C durante 20 min. Después de agitar, se agregó Na2S2O3 (400,0 mg) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl3. Después de lavar con una 20 solución mezcla de salmuera y NH4OH, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto. Bajo atmósfera de N2, se agregaron i-Pr2NEt (1,100 mL, 6,335 mmol) y 3-bromopropina (471,9 µl, 6,335 mmol) a una solución (12,67 mL) del producto bruto que se obtuvo (892,0 mg, 1,267 mmol) en CHCl3, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (1,100 mL, 6,335 mmol) y 3-bromopropina (471,9 µl, 6,335 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambien
25 te durante 12 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (200,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (940,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM929 (600,1 mg, 64%) como un polvo blanco.
30 EM929
HR-MS m/z:742,4730[M+H]+, Calc. para C39H68NO12:742,4742[M+H]
Ejemplo 31
Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM930)
A una solución (69,80 mL) de EM900 (5,004 g, 6,975 mmol) en EtOAc se agregó NaHCO3 (8,790 g, 104,6 mmol), se agregó por goteo CbzCl (cloruro de benciloxicarbonilo: 14,93 mL, 104,6 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70°C y se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó Et3N y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de
5 reacción se extrajo con EtOAc. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (7,000 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM930 (6,365g, 94%) como un polvo blanco.
EM930
10 HR-MS m/z:994,5170[M+Na]+, Calc. para C52H77NO16Na:994,5140[M+Na]
Ejemplo 32
Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de (3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM931)
A una solución (104,6 mL) de EM930 (5,081 g, 5,230 mmol) en CH3CN se agregó HCl 1,0N ac (52,30 mL) y la mezcla se agitó durante 4 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (400,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (4,312 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se
20 purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM931 (4,028 g, 95%) como un polvo blanco.
EM931
HR-MS m/z:814,4384[M+H]+, Calc. para C44H64NO13:814,4378[M+H]
Ejemplo 33
25 Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolinopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM932) periodinano Dess-Martin
Bajo atmósfera de N2, a una solución (4,560 mL) de EM948 (152,5 mg, 0,228 mmol), que se obtuvo en el Ejemplo 48 que se menciona más adelante, en CH2Cl2 se agregó periodinano Dess-Martin (165,8 mg, 0,391 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (50,00 mL) y la mezcla se extrajo
5 con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (160,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM932 (151,1 mg, 90%) como un polvo blanco.
EM932
10 HR-MS m/z:668,3642[M+H]+, Calc. para C34H54NO12:668,3646[M+H]
Ejemplo 34
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-etil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM933)
Bajo atmósfera
15 de N2, a una solución (586,0 µl) de EM901 (41,20 mg, 0,0586 mmol) en CH3CN se agregaron i-Pr2NEt (102,1 µl, 0,5860 mmol) y bromoetano (43,70 µl, 0,5860 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. Después de agitar, la mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante 134 hr. Además, se agregaron i-Pr2NEt (102,1 µl, 0,5860 mmol) y bromoetano (43,70 µl, 0,5860 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 14 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (40,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con
20 solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM933 (42,40 mg, 86%) como un polvo blanco.
EM933
25 HR-MS m/z:732,4911[M+H]+, Calc. para C38H70NO12:732,4898 [M+H]
Ejemplo 35
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM934)
Bajo atmósfera de N2, a EM931 (108,4 mg, 0,1330 mmol) se agregaron Pd(OH)2 (21,70 mg) y EtOH (2,660 mL) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 hr. Después de agitar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (150,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se
5 purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM934 (70,30 mg, 97%) como un polvo blanco.
EM934
HR-MS m/z:546,3622[M+H]+, Calc. para C28H54NO9:546,3642[M+H]
Ejemplo 36
10 Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-carbonato (EM935)
Una solución (6,280 mL) de EM932 (104,6 mg, 0,157 mmol) en MeOH se calentó hasta 50°C y se agitó durante 68 hr. Después de agitar, la mezcla se concentró para proporcionar un producto bruto (101,2 mg). El producto bruto que 15 se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM935 (98,00 mg, 100%) como un polvo blanco.
EM935
HR-MS m/z:626,3533[M+H]+, Calc. para C32H52NO11:626,3540[M+H]
Ejemplo 37
20 Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de (3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM936)
Bajo atmósfera de N2, una solución (49,80 mL) de EM931 (2,027 g, 2,492 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a -78°C, se 25 agregó piridina (2,420 mL, 29,90 mmol), se agregó por goteo una solución (99,70 mL) de trifosgeno (1,479 g, 4,984 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla se calentó desde -78°C a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 hr. Después de
agitar, se agregó solución saturada de NH4Cl (400,0 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (1,900 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM936 (1,882 g, 90%) como un polvo blanco.
EM936
HR-MS m/z:862,4000[M+Na]+, Calc. para C45H61NO14Na:862,3990[M+Na]
Ejemplo 38
Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM937)
solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (1,700 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM937 (1,668 g, 97%) como un polvo blanco.
EM937
HR-MS m/z:838,4012[M+H]+, Calc. para C45H60NO14:838,4014[M+H]
Ejemplo 39
Síntesis de de (3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-N-metil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato (EM938)
Bajo atmósfera de N2, a EM937 (1,461 g, 1,745 mmol) se agregaron Pd(OH)2 (292,2 mg) y EtOH (34,90 mL) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 hr. Después de agitar, se agregó Pd(OH)2 (292,2 mg) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2,5 hr. Además, después de agitar, se agregó Pd(OH)2 (146,1 mg) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (1,302 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM938 (967,3 mg, 97%) como un polvo blanco.
EM938
HR-MS m/z:570,3307[M+H]+, Calc. para C29H48NO10:570,3278[M+H]
Ejemplo 40
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-carbonato (EM939)
5 A una solución (5,330 mL) de EM938 (303,4 mg, 0,533 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (928,4 µl, 5,330 mmol) y p-ClBnBr (1,095 g, 5,330 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (50,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (350,1 mg). El pro
10 ducto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM939 (342,5 mg, 93%) como un polvo blanco.
EM939
HR-MS m/z:694,3353[M+H]+, Calc. para C36H53NO10Cl: 694,3358 [M+H]
Ejemplo 41
15 Síntesis de 9-dihidro-de(3'-N-metil)-3'-N-i-propil-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM940)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (564,0 µl) de EM901 (39,70 mg, 0,0564 mmol) en CH3CN se agregaron i-
Pr2NEt (98,20 µl, 0,5840 mmol) e i-PrI (2-yodopropano: 56,30 µl, 0,5640 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante
134 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (98,20 µl, 0,5840 mmol) e i-PrI (56,30 µl, 0,5640 mmol) y la mezcla 20 se agitó a 50°C durante 26,5 hr. Además, se agregaron i-Pr2NEt (196,4 µl, 1,128 mmol) e i-PrI (112,6 µl, 1,128
mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 97,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de
Na2S2O3 (30,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución
saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró
para proporcionar un producto bruto (50,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante 25 cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM940
(16,10 mg, 38%) como un polvo blanco.
EM940
HR-MS m/z:746,5043[M+H]+, Calc. para C39H72NO12:746,5055 [M+H]
Ejemplo 42
30 Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-bis-de(3'-N-metil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM941)
Una solución (161,1 mL) de Na (222,2 mg, 9,666 mmol) en MeOH se enfrió a 0°C, se agregaron EM934 (878,6 mg, 1,611 mmol) y I2 (2,044 g, 8,055 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hr. Después de agitar, se agregó Na2S2O3 (6,000 g) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extra
5 jo con CHCl3. Después de lavar con solución mezcla de salmuera y NH4OH, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (870,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=30:1:0,110:1:0,1) para proporcionar EM941 (549,7 mg, 64%) como un polvo blanco.
EM941
10 HR-MS m/z:532,3509[M+H]+, Calc. para C27H50NO9:532,3486[M+H]
Ejemplo 43
Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM942)
15 A una solución (8,434 mL) de EM931 (686,5 mg, 0,843 mmol) en DMF (dimetilformamida) se agregaron PPTS (p-Toluenosulfonato de piridinio: 2,120 g, 8,434 mmol), Me2C(OMe)2 (acetona dimetil acetal: 5,497 mL, 44,70 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 21 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con H2O, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en hexano:AcOEt=1:1
20 y la solución se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (700,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM942 (697,6 mg, 97%) como un polvo blanco.
EM942
25 HR-MS m/z:876,4503[M+Na]+, Calc. para C47H67NO13Na:876,4510[M+Na]
Ejemplo 44
Síntesis de de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-cetopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM943)
periodinano Dess-Martin
Bajo atmósfera de N2, a una solución (11,30 mL) de EM942 (482,6 mg, 0,565 mmol) en CH2Cl2 se agregó periodinano Dess-Martin (479,3 mg, 1,130 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de
5 Na2S2O3, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (1,700 g). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM943 (480,0 mg, 100%) como un polvo blanco.
EM943
10 HR-MS m/z:874,4383[M+Na]+, Calc. para C47H65NO13Na:874,4354 [M+Na]
Ejemplo 45
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-N-metil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13isopropilideno acetal (EM944)
15 Bajo atmósfera de N2, a EM943 (406,8 mg, 0,478 mmol) se agregaron Pd(OH)2 (81,4 mg) y EtOH (9,56 mL) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (300,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM944 (275,6 mg, 99%) como un polvo blanco.
20 EM944
HR-MS m/z:584,3795[M+H]+, Calc. para C31H54NO9:584,3799 [M+H]
Ejemplo 46
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato (EM946)
Bajo atmósfera de N2, una solución (8,620 mL) de EM926 (259,3 mg, 0,431 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a -78°C, se agregó piridina (418,3 µl, 5,172 mmol), se agregó por goteo una solución (17,24 mL) de trifosgeno (255,8 mg, 0,862 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla se calentó desde -78°C a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NH4Cl (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (285,3 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM946 (265,7 mg, 98%) como un polvo blanco.
EM946
HR-MS m/z:628,3669[M+H]+, Calc. para C32H54NO11:628,3697[M+H]
Ejemplo 47
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM947)
A una solución (3,960 mL) de EM943 (230,9 mg, 0,396 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (689,8 µl, 3,960 mmol) y p-ClBnBr (813,7 mg, 3,960 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 2 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (30,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (279,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM947 (250,0 mg, 89%) como un polvo blanco.
EM947
HR-MS m/z:708,3847 [M+H]+, Calc. para C38H59NO9Cl:708,3878[M+H]
Ejemplo 48
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-carbonato (EM948)
Acetona
Bajo atmósfera de N2, a una solución (3,340 mL) de EM946 (209,7 mg, 0,334 mmol) en acetona se agregó Ac2O (189,0 µl, 2,004 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Además, después de agitar, se agregó Ac2O (189,0 µl, 2,004 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (210,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM948 (202,9 mg, 91%) como un polvo blanco.
HR-MS m/z:670,3809[M+H]+, Calc. para C39H56NO12:670,3803[M+H]
Ejemplo 49
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9epóxido (EM949)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (2,120 mL) de EM947 (75,3 mg, 0,106 mmol) en THF (tetrahidrofurán) se agregó TsOH (ácido p-Toluenosulfónico: 41,30 mg, 0,217 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó TsOH (41,30 mg, 0,217 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 hr. Además, se agregó TsOH (201,4 mg, 1,059 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (20,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (80,12 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM949 (43,2 mg, 61%) como un polvo blanco.
EM949
HR-MS m/z:690,3353 [M+Na]+, Calc. para C35H54NO9ClNa:690,3385[M+Na]
Ejemplo 50
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM950)
A una solución (3,910 mL) de EM926 (235,3 mg, 0,391 mmol) en DMF se agregaron PPTS (982,0 mg, 3,910 mmol) y Me2C(OMe)2 (2,550 mL, 20,72 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (30,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró. El concentrado se disolvió en hexano:AcOEt=1:1 y la solución se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (250,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM950 (236,6 mg, 94%) como un polvo blanco.
EM950
HR-MS m/z:642,4221 [M+H]+, Calc. para C34H60NO10:642,4217 [M+Na]
Ejemplo 51
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM951)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (2,820 mL) de EM950 (181,1 mg, 0,282 mmol) en acetona se agregó Ac2O (79,80 µl, 0,846 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 hr. Además, se agregó Ac2O (425,6 µl, 4,512 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (25,00 mL) y la mezcla se
5 extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (210,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM951 (192,0 mg, 100%) como un polvo blanco.
EM951
10 HR-MS m/z:684,4318[M+H]+, Calc. para C36H62NO11:684,4323[M+H]
Ejemplo 52
Síntesis de 2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolinopseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM952)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (3,900 mL) de EM951 (132,3 mg, 0,194 mmol) en CH2Cl2 se agregó periodinano Dess-Martin (164,4 mg, 0,388 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (25,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el
20 filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (151,0 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM952 (121,6 mg, 92%) como un polvo blanco.
EM952
HR-MS m/z:682,4163[M+H]+, Calc. para C36H60NO11:682,4166[M+H]
25 Ejemplo 53
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9epóxido 12,13-isopropilideno acetal (EM953)
Una solución (5,440 mL) de EM952 (92,4 mg, 0,136 mmol) en MeOH se calentó hasta 50°C y se agitó durante 36 hr. Después de agitar, la solución se concentró para proporcionar un producto bruto (101,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH
5 ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM953 (85,50 mg, 98%) como un polvo blanco.
EM953
HR-MS m/z:640,4053 [M+H]+, Calc. para C34H58NO10: 640,4061 [M+H]
Ejemplo 54
Síntesis de de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,910 epóxido (EM954)
Bajo atmósfera de N2, a una solución mezcla (1,770 mL) de EM953 (56,6 mg, 0,0885 mmol) en THF y H2O (4:1) se agregó TsOH (33,70 mg, 0,177 mmol) y la mezcla se agitó durante 28 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica
15 se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (60,12 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM954 (44,9 mg, 85%) como un polvo blanco.
EM954
HR-MS m/z:600,3749[M+H]+, Calc. para C31H54NO10:600,3748 [M+Na]
20 Ejemplo 55
Síntesis de de(3'-dimetilamino)-3'-piperidino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM955)
1,5-dibromopentano
Bajo atmósfera de N2, a una solución (31,80 mL) de EM903 (109,5 mg, 0,159 mmol) en CH3CN se agregaron i25 Pr2NEt (554,0 µl, 3,180 mmol) y 1,5-dibromopentano (433,0 µl, 3,180 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 0,5
hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (1,300 mL, 9,540 mmol) y 1,5-dibromopentano (1,660 mL, 9,540 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 21 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (102,7 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM955 (98,20 mg, 82%) como un polvo blanco.
EM955
HR-MS m/z:758,5054 [M+H]+, Calc. para C40H72ZNO12:758,5055[M+H]
Ejemplo 56
Síntesis de de(3'-dimetilamino)-3'-pyrroridino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM956)
1,4-dibromobutano
Bajo atmósfera de N2, a una solución (32,80 mL) de EM903 (112,9 mg, 0,164 mmol) en CH3CN se agregaron i-Pr2NEt (571,3 µl, 3,280 mmol) y 1,4-dibromobutano (388,7 µl, 3,280 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 hr. Después de agitar, se agregaron i-Pr2NEt (1,710 mL, 9,840 mmol) y 1,4-dibromobutano (1,170 mL, 9,840 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 22 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (100,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (100,7 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM956 (75,10 mg, 62%) como un polvo blanco.
EM956
HR-MS m/z:744,4893 [M+H]+, Calc. para C39H70NO12:744,4898[M+H]
Ejemplo 57
Síntesis de de(3'-N-metil)-3'-N-alil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM957)
se agregaron i-Pr2NEt (263,0 µl, 1,510 mmol) y yoduro de alilo (137,1 µl, 1,510 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (80,50 mg). El pro
ducto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1-30:1:0,1) para proporcionar EM957 (60,50 mg, 54%) como un polvo blanco. EM957 HR-MS m/z:744,4911[M+H]+, Calc. para C39H70NO12:744,4898[M+H]
Ejemplo 58 Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-(p-metilbencil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM958)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (680,0 µl) de EM901 (47,80 mg, 0,0680 mmol) en CHCl3 se agregaron i-Pr2NEt (236,9 µl, 1,360 mmol) y p-MeBnCl (178,7 µl, 1,360 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó NaI (203,9 mg, 1,360 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (15,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de Na2S2O3, solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (40,30 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM958 (24,20 mg, 45%) como un polvo blanco.
EM958
HR-MS m/z:808,5217 [M+H]+, Calc. para C44H74NO12:808,5211[M+H]
Ejemplo 59
Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-(p-metoxibencil)-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM959)
p-Anisaldehído
1,2-dicloroetano
Bajo atmósfera de N2, una solución (3,180 mL) de EM901 (112,1 mg, 0,159 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se agregaron p-anisaldehído (39,50 µl, 0,326 mmol), AcOH (27,30 µl, 0,477 mmol) y NaBH(OAc)3(101,1 mg, 0,477 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (20,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (100,00 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=100:1:0,1-10:1:0,1) para proporcionar EM959 (63,40 mg, 48%) como un polvo blanco.
EM959
HR-MS m/z:824,5173 [M+H]+, Calc. para C44H74NO13:824,5160 [M+H]
Ejemplo 60
Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-acetil-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM960)
Bajo atmósfera de N2, una solución (3,540 mL) de EM901 (124,9 mg, 0,177 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a 0°C, se agregó Ac2O (25,10 µl, 0,266 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (10,00 mL) y la mezcla se extrajo
5 con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (140,2 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM960 (132,0 mg, 100%) como un polvo blanco.
EM960
10 HR-MS m/z:768,4538 [M+Na]+, Calc. para C38H67NO13Na:768,4510[M+Na]
Ejemplo 61
Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-metanosulfonil-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM961)
Bajo atmósfera de N2, una solución (3,040 mL) de EM901 (107,0 mg, 0,152 mmol) en CH2Cl2 se enfrió a 0°C, se
15 agregó MsCl (23,50 µl, 0,304 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 hr, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 hr. Después de agitar, se agregó MsCl (47,00 µl, 0,608 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de NaHCO3 (20,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (111,1 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante croma
20 tografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM961 (75,80 mg, 64%) como un polvo blanco.
EM961
HR-MS m/z:804,4183 [M+Na]+, Calc. para C37H67NO14SNa:804,4180 [M+Na]
Ejemplo 62
25 Síntesis de de(3'-N-metil)-9-dihidro-3'-N-n-pentil-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM962)
valeraldehído,
1,2-dicloroetano
Bajo atmósfera de N2, una solución (3,780 mL) de EM901 (131,5 mg, 0,189 mmol) en 1,2-dicloroetano se enfrió a 0°C, se agregaron n-valeraldehído (41,10 µl, 0,387 mmol), AcOH (32,50 µl, 0,567 mmol) y NaBH(OAc)3(120,2 mg, 0,567 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Después de agitar, se agregó
5 solución saturada de NaHCO3 (20,00 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (120,5 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:NH4OH ac=50:1:0,1) para proporcionar EM962 (118,8 mg, 81%) como un polvo blanco.
EM962
10 HR-MS m/z:774,5383 [M+H]+, Calc. para C41H76NO12:774,5368 [M+H]
Ejemplo 63
Síntesis de de(3'-dimetilamino)-3'-(4"'-N-benciloxicarbonilpiperazinil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9epóxido (EM965)
Bajo atmósfera de N2, a una solución (61,6 mL) de EM903 (213 mg, 0,308 mmol) en CH3CN se agregaron i-Pr2NEt (537 µl, 3,08 mmol) y bis (2-bromoetil) carbamato de bencilo (760 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 hr. Después de agitar, se agregó solución saturada de Na2S2O3 (60,0 mL) y la mezcla se extrajo con CHCl3. Después de lavar con solución saturada de NH4Cl y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El residuo se
20 filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto bruto (250 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:30%NH4OH ac=100:1:0,1) para proporcionar EM965 (169 mg, 61%) como un polvo blanco.
IR (KBr) ν cm-1; 3469, 2971, 2935, 2883, 1708, 1625, 1455, 1378, 1267, 1166, 1110, 1054, 1022
13C NMR (67,5 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 177,2 (C-1), 139,1 (2C, 4"'-NCO2CH2Ph, 4"'-NCO2CH2PhC-1), 128,9 (4"'
25 NCO2CH2PhC-3,5), 128,4 (4"'-NCO2CH2PhC-2,6), 127,1 (4"'-NCO2CH2PhC-4), 104,1(C-1'), 97,9 (C-1"), 83,9 (C-9), 83,2 (C-6), 82,9 (C-5), 80,5 (C-3), 78,1 (C-4"), 77,3 (C-12), 75,9 (C-13), 74,8 (C-11), 72,3 (C-3"), 70,8 (C-2'), 68,9 (C5'), 65,3 (2C, C-5", C-3'), 60,1 (4"'-NCO2CH2Ph), 53,6 (2C,3'-N(CH2CH2)2NZ), 49,2 (3"-OCH3), 46,7 (2C,C-2,3'-N(CH2CH2)2NZ), 41,7 (C-7), 36,6 (C-4), 35,2 (C-2"), 33,8 (C-10), 33,7 (C-8), 22,5 (13-CH2CH3), 22,3 (6-CH3), 21,5 (3"-CH3), 21,1 (5'-CH3), 18,0 (5"-CH3), 17,6 (8-CH3), 16,9 (12-CH3), 16,1 (10-CH3), 14,1 (2-CH3), 12,0 (13-CH2CH3),
30 9,6 (4-CH3)
Ejemplo 64
Síntesis de de(3'-dimetilamino)-3'-piperazinil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido (EM966)
Bajo atmósfera de N2, se agregaron Pd(OH)2 (24,2 mg) y EtOH (2,70 mL) a EM965 (122 mg, 0,137 mmol) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 hr. Después de agitar, la mezcla se concentró para proporcionar un producto bruto (150 mg). El producto bruto que se obtuvo se separó y se purificó mediante
5 cromatografía ultrarrápida en columna (CHCl3:MeOH:30%NH4OH ac=100:1:0,1-50:1:0,1) para proporcionar EM966 (54,2 mg, 52%) como un polvo blanco.
IR (KBr) ν cm-1; 3451, 2973, 2935, 2884, 2786, 1706, 1631, 1457, 1382, 1270, 1166, 1078, 1018
13C NMR (67,5 MHz, CDCl3) δ (ppm): 177,3 (C-1), 103,3 (C-1'), 98,0 (C-1"), 83,9 (C-9), 83,2 (C-6), 82,6 (C-5), 80,4 (C-3), 78,1 (C-4"), 77,2 (C-12), 75,9 (C-13), 74,8 (C-11), 72,4 (C-3"), 68,6 (2C, C-2', C-5'), 65,4 (2C, C-5", C-3'), 52,1
10 (2C, 3'-N(CH2CH2)2NH), 49,1 (3"-OCH3), 46,6 (C-2), 41,8 (C-7), 40,6 (2C, 3'-N(CH2CH2)2NH), 36,4 (C-4), 35,2 (C-2"), 33,7 (C-10, C-8), 33,5 (C-4'), 22,5 (13-CH2CH3), 22,1 (6-CH3), 21,5 (3"-CH3), 20,8 (5'-CH3), 18,1 (5"-CH3), 17,6 (8-CH3), 17,0 (12-CH3), 16,0 (10-CH3), 13,9 (2-CH3), 12,0 (13-CH2CH3), 10,2 (4-CH3)
Ejemplo experimental 1
Como un índice de la acción antiinflamatoria del compuesto de la presente invención, se midió la actividad que pro
15 mueve la inducción de la diferenciación de la célula THP-1. La medición se realizó de la forma que se muestra a continuación.
Las células THP-1 (ATCC No. TIB-202) se ajustaron a una concentración de 2×105 células/ml con un medio (RPMI 1640), se agregó PMA a una concentración final de 1 -2 µM y la mezcla se dispensó en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en 100 µl. La solución (100 µl) que contenía la sustancia de prueba se ajustó a una concentración
20 adecuada con el medio y se agregó a cada pocillo. La mezcla se agitó mediante leve agitación de la placa y se incubó a 37°C, en condiciones de CO2 al 5% durante 72 -96 horas. Cada pocillo se lavó con PBS, se agregó un medio que contenía el reactivo de medición de células viable SF (Nacalai Tesque) en 100 µl/pocillo y la mezcla se incubó en condiciones de 37°C, 5% CO2 durante 3 -5 horas. La absorbancia se midió con un lector de placa.
Los resultados de la actividad que promueve la inducción de la diferenciación de la THP-1 medida anteriormente se
25 muestran en la tabla 6. En la tabla, el valor de actividad es la menor concentración necesaria para que el compuesto de prueba muestre un valor de actividad del 50% relativo al valor de actividad de la eritromicina A a 100 µM en este experimento.
Tabla 6 Actividad que promueve la inducción de la diferenciación de la THP-1: la menor concentración necesaria para que cada compuesto muestre una actividad del 50% relativa al valor de actividad de la eritromicina A a 100 µM.
Compuesto No. (EM)
Actividad que promueve la inducción de la diferenciación de la THP-1
900
30
901
30
902
30
903
30
904
10
905
3
Compuesto No. (EM)
Actividad que promueve la inducción de la diferenciación de la THP-1
906
30
907
30
908
10
909
30
910
100
911
10
913
30
914
100
917
30
918
30
925
30
932
10
935
30
936
10
939
3
946
100
947
10
949
10
Ejemplo experimental 2
5 Utilizada como un índice del efecto del tratamiento del compuesto de la presente invención sobre la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, se examinó la acción de la colitis inducida por sulfonato de trinitrobenceno (en adelante referido como TNBS) mediante el uso de ratas.
Mediante el uso de ratas SD de ocho semanas de edad anestesiadas con pentobarbital por vía rectal, la solución TNBS se inyectó en el recto de los animales después ayuno durante 24 horas o más y abstención de agua durante 5 10 horas o más. Después de la inyección, se insertó un tapón de silicona en el ano para realizar el tratamiento durante 3,5 – 4 horas, mediante lo cual se preparó el modelo de colitis. Dos días después de la administración de TNBS, se seleccionaron animales modelo basándose en el puntaje de sangre oculta en la materia fecal (sangre oculta en la materia fecal, diapositiva 5 shionogi II, Shionogi & Co. Ltd.), el peso corporal y los cambios en el peso corporal, condiciones de alimentación, puntaje de observación alrededor del ano y sangrado. Se administró el fármaco de prueba 15 a los animales modelo dos veces al día durante 6 días. Al día siguiente de la administración final del fármaco, se extrajo el intestino grueso (aproximadamente 15 cm del ano) después de la decapitación y el sangrado y se puntuó
el nivel de daño mediante el procedimiento de (Wallace, J. L. et al, Inhibition of leukotriene synthesis markedly accelerates healing in a rat model of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 96, 2936 (1989)) y en base a este se evaluó la eficacia.
Los resultados se muestran en la tabla 7. Se encontró que el compuesto de la presente invención presenta el efecto de mejorar la úlcera inducida por TNBS en el intestino grueso.
Tabla 7
Grupo de prueba
Dosis (mg/kg)/día n Valor de inflamación en la úlcera
Control (0,5% CMC-Na)
- 15 4,27±0,38
EM905
10 × 2 14 3,29±0,22
EM905
30 × 2 15 2,67±0,40*
EM914
10 × 2 15 2,93±0,41
EM914
30 × 2 13 2,69±0,33*
*:p<0,05
Ejemplo experimental 3
Se midió la actividad antibacteriana del compuesto de la presente invención y la eritromicina de conformidad con el
10 procedimiento de medición de sensibilidad antibacteriana del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS). Los resultados se muestran en la tabla 8. Los valores de la concentración inhibitoria mínima (MIC) (µg/ml) de cada compuesto contra la bacteria se muestran en dicha tabla. Se encontró que el compuesto de la presente invención no presenta la actividad antibacteriana que posee la eritromicina.
Tabla 8
MIC (µg/mL)
Línea celular/material
eritromicina EM900 EM901 EM905 EM914 EM939
S. aureus FDA209P 2002.1.31
≤0,5 >128 >128 >128 >128 >64
S. aureus Smith 2002.1.31
≤0,5 >128 >128 >128 >128 >64
S. aureus 8325 (pEP2104)
64 >128 >128 >128 >128 >64
S. epidermidis IFO12648 2002.1.31
≤0,5 >128 >128 >128 - >64
M. luteus ATCC9341 2002.1.31
≤0,5 128 >128 >128 - >64
E. faecalis ATCC21212 2002.1.31
1 >128 >128 >128 >128 >64
E. coli NIHJ JC-2 2002.1.31
64 >128 >128 >128 >128 >64
K. pneumoniae NCTN9632 2002.1.31
32 >128 >128 >128 >128 >64
S. marcescens IFO12648 2002.2.1
128 >128 >128 >128 >128 >64
E. aerogen NCTC10006 2002.2.1
128 >128 >128 >128 >128 >64
A. calcoaceticus IFO2552 2002.2.1
4 >128 >128 >128 >128 >64
Ejemplo de formulación
La composición farmacéutica de la presente invención puede producirse mediante un procedimiento utilizado convencionalmente en el campo pertinente y mediante el uso de aditivos para las preparaciones. Aunque a continuación se muestra un ejemplo de formulación típico del agente farmacéutico de la presente invención, la composición far
5 macéutica de la presente invención no se limita a este.
(1) comprimido
En un comprimido, cada compuesto ejemplar 1 -500 mg
Contiene como aditivo, citrato de sodio, almidón de maíz, povidona, sodio de carmelosa , acetoftalato de celulosa, propilenglicol, macrogol, éster de ácido graso de sorbitán y aceite de ricino.
10 (2) ungüento En 1 g, cada compuesto ejemplar 10 mg (valor) Contiene como aditivo, parafina líquida liviana y vaselina.
(3) inyección
Se agrega agua destilada (10 ml) para la inyección a cada compuesto ejemplar (500 mg, valor) para proporcionar
15 una solución al 5%, que se diluye con solución de inyección de glucosa, solución salina fisiológica (para inyección) y similares para proporcionar una solución de infusión por goteo intravenoso.
Aplicabilidad industrial
La presente invención puede proporcionar un derivado de dihidropseudoeritromicina que presenta una acción antiinflamatoria superior y es estable.
20 Aquí va el texto del título con el mismo formato que el resto de la descripción.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I]
    5 donde Me es un grupo metilo,
    R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo alquilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, o R1 y R2 que en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido,
    10 R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo sustituido o no sustituido o un grupo alquiloxicarbonilo sustituido por arilo,
    A es un átomo de hidrógeno, B es un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula [II] que se muestra a continuación
    15 donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o A y B en combinación muestran =O, R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
    donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, un susti20 tuyente representado por la siguiente fórmula [IV]
    donde Me es un grupo metilo, D es O o N-OH, o D es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo (-H, -OH), o un sustituyente representado por la siguiente fórmula [V]
    25 donde Me es un grupo metilo,
    o su sal farmacológicamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula [III]
    donde Me es un grupo metilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo, o R5 y R6 en combinación muestran un grupo carbonilo o un grupo alquileno sustituido o no sustituido, o su sal farmacológicamente aceptable.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde A y B en combinación muestran =O o su sal farmacológicamente aceptable.
  4. 4.
    El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo hidroxi o su sal farmacológicamente aceptable.
  5. 5.
    El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un átomo de hidrógeno y B es un grupo representado por la siguiente fórmula [II]
    donde Me es un grupo metilo y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo o su sal farmacológicamente aceptable.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es un átomo de hidrógeno o su sal farmacológicamente aceptable.
  7. 7.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo
    o R1 y R2 en combinación forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 3 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido por halógeno o su sal farmacológicamente aceptable.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 7, donde el grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido formado por R1 y R2 en combinación con el átomo de nitrógeno adyacente es un anillo de morfolina, un anillo de piperidina, un anillo de piperazina o anillo de pirrolidina sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
  10. 10.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o un grupo benciloxicarbonilo o su sal farmacológicamente aceptable.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10, donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o grupo benzoílo sustituido o no sustituido o su sal farmacológicamente aceptable.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1 representado por:
    (1)
    9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (2)
    de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (3)
    de(3'-N-metil)-3'-N-bencil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (4)
    bis-de(3'-N-metil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (5)
    bis-de(3'-N-metil)-bis-(3'-N-bencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (6)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (7)
    de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-oxo-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (8)
    de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-12-hidroxioxima-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (9)
    de[12-(1-hidroxipropil)]-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (10)
    12,13-epoxi-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (11)
    de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (12)
    4&quot;,13-O-diacetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (13)
    2'-O-acetil-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (14)
    de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (15)
    2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
    (16)
    de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
    (17)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (18)
    2'-O-acetil-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
    (19)
    de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato
    (20)
    de(3'-N-metil)-2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
    (21)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato
    (22)
    de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13-carbonato
    (23)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13isopropilideno acetal o
    (24)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido,
    o su sal farmacológicamente aceptable.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1 representado por:
    (1)
    9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (2)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido
    (3)
    de(3'-dimetilamino)-3'-morfolino-9-dihidro-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido o
    (4)
    de(3'-N-metil)-3'-N-(p-clorobencil)-de(3-O-cladinosil)-9-dihidro-3-ceto-pseudoeritromicina A 6,9-epóxido 12,13carbonato,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o su sal farmacológicamente aceptable como un ingrediente activo.
  15. 15.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o su sal farmacológicamente aceptable o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, preferentemente una enfermedad inflamatoria intestinal.
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