ES2372854A1 - Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos. procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana. - Google Patents
Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos. procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana.La presente invención describe nuevos compuestos 2,7,12,17-arilporficenos de fórmula general 1 y complejos metálicos derivados de éstos. Asimismo se describe un procedimiento para su obtención. La invención describe asimismo el empleo de los nuevos 2,7,12,17-arilporficenos como fotosensibilizadores en Terapia Fotodinámica Antimicrobiana para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos.
Description
Derivados catiónicos de
2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de
preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica
antimicrobiana.
La presente invención se refiere a
2,7,12,17-arilporficenos de fórmula general 1, y a
un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo
al empleo de los 2,7,12,17-arilporficenos de fórmula
general 1, como Fotosensibilizadores en Terapia Fotodinámica
Antimicrobiana (TFA).
Los antibióticos son fármacos que eliminan
selectivamente bacterias patógenas dañinas para el organismo
causantes de diversas infecciones que pueden llegar a ser en algunos
casos letales para el hombre. Desde principios del siglo XX se han
desarrollado antibióticos cada vez más eficaces que han contribuido
a un control de las enfermedades infecciosas más comunes. No
obstante, ciertas cepas de bacterias han ido desarrollando
mecanismos de adaptación que las han hecho resistentes a la acción
de los tratamientos quimioterapéuticos clásicos (A. J. Alanis,
Arch. Med. Res. 2005, 36,
697-705).
Por ello, se han propuesto tratamientos
alternativos a los que, por su mecanismo de acción, las bacterias no
puedan o les sea difícil desarrollar resistencia como la Terapia
Fotodinámica (M. R. Hamblin, T. Hasan. Photochem. Photobiol.
Sci. 2004, 3, 436-450). En esta
modalidad terapéutica, la combinación de 1) un fármaco
fotosensibilizador que se acumula selectivamente en los
microorganismos en presencia de las células del organismo, 2) luz y
3) oxígeno genera especies oxidantes tóxicas para el microorganismo
que finalmente lo llevan a la muerte. En principio, es difícil que
los microorganismos desarrollen resistencia a estas especies
oxidantes dado su gran poder oxidante, su carácter inespefícico y su
corto tiempo de vida.
Una estrategia similar es aplicable a los hongos
que son responsables de enfermedades como la candidiasis (Candida
albicans) (J. C. Junqueira, J. S. Martins, R. L. Faria, C. E. D.
Colombo, A. O. C. Jorge, Lasers Med. Sci. 2009,
24, 877-884).
Estructuralmente, los Fármacos
Fotosensibilizadores que han mostrado ser eficaces tanto frente a
bacterias gram positivas como gram negativas son compuestos que
contienen cationes amonio sustituidos (-[N^{+}RR'R'']). El número
y la localización de estas cargas son clave para la selectividad y
la capacidad de internalización del fármaco lo cual finalmente
determina su actividad antimicrobiana (M. Merchat, G. Bertolini, P.
Giacomini, A. Villanueva, G. Jori. J. Photochem. Photobiol.
B. 1996, 32, 153-157). En la
actualidad, diversas familias de Fármacos Fotosensibilizadores se
han propuesto para su aplicación en la Terapia Fotodinámica
Antimicrobiana, entre ellas cabe destacar las fenotiazinas, los
fulerenos, las porfirinas, las clorinas, las ftalocianinas y los
porficenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los porficenos (2, R=H) son macrociclos (E.
Vogel, M. Köcher, H. Schmickler, J. Lex, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1986, 25, 257-259), isómeros
estructurales de la porfirina, cuyas propiedades son muy
prometedoras en el campo de la Terapia Fotodinámica del Cáncer (PDT)
(E. Vogel, C. Richert, T. Benninghaus, M. Müller, A. D. Cross,
Cytopharm, Inc., U.S. 5,409900) así como en la Terapia Fotodinámica
Antimicrobiana (G. Jori, Cytopharm, Inc., U.S.
6,107326).
6,107326).
Los Fotosensibilizadores descritos para Terapia
Fotodinámica Antimicrobiana basados en porficenos son conjugados de
tipo porficeno-polímero. Este polímero es de tipo
poliamínico como, por ejemplo, la poli-glicina (L.
Polo, A. Segalla, G. Bertoloni, G. Jori, K. Schaffner, E. Reddi,
J. Photochem. Photobiol., B 2000, 59,
152-158). Estos conjugados se construyen mediante la
formación de un único puente amida, éter o éster entre la posición 9
del macrociclo y el polímero (3). Hasta la fecha las posiciones
periféricas unidas a los pirroles, notadas como 2, 7, 12, 17, no se
han utilizado para la incorporación de aminas (-[N^{+}RR'R'']) en
el macrociclo. La posibilidad de la incorporación, a voluntad, de
aminas cuaternizadas (sales de amonio) en estas posiciones en
porfirinas (T. Yamashita, T. Uno, Y. Ishikawa, Bioorg. Med.
Chem. 2005, 13, 2423-2430) ha
abierto la puerta a la obtención de derivados con un número de
grupos amino cuaternarios predeterminado y con una geometría fijada
en sistemas similares a los porficenos que permitirán la modulación
de la actividad Antimicrobiana del Fotosensibilizador.
A diferencia de los porficenos previamente
descritos para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (cfr. estructura
3), los compuestos de la presente invención presentan en su
estructura grupos arílicos en las posiciones 2, 7, 12, 17 lo cual
proporciona un desplazamiento del máximo de absorción del
fotosensibilizador hacia la zona roja del espectro de
UV-vis lo cual es beneficioso para su aplicación
práctica en clínica dada la mayor penetración de la luz roja en la
piel.
A pesar del número creciente de compuestos
útiles para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana propuestos hasta la
fecha, existe en el estado de la técnica la necesidad de
proporcionar nuevos porficenos catiónicos alternativos con un número
de cargas determinado para su uso en Terapia Fotodinámica
Antimicrobiana.
La figura 1 presenta el efecto fotodinámico
producido por el tribromuro
2,7,12-tris(\alpha-piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil)
porficeno sobre una suspensión de 10^{7} células/mL de Candida
krusei.
La presente invención se relaciona en un aspecto
con compuestos que presentan la siguiente fórmula general 1,
donde
- G_{1}
- representa:
- (i)
- -N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde R_{3}, R_{4} y R_{5} cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R_{5} representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;
- \quad
- o
- (ii)
- -N^{+}R_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático;
- G_{2}
- representa -OR_{6}, donde R_{6} es alquilo o tiene el mismo significado que G_{1}
- R_{1}
- representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o -CH_{2}G_{1} donde G_{1} tiene el mismo significado definido arriba;
- R_{2}
- representa:
- a)
- hidrógeno cuando R_{1} representa hidrógeno; o
- b)
- un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, teniendo R_{2} y R_{1} el mismo significado; o
- c)
- -CH_{2}OR_{6} cuando G_{2} representa -OR_{6}, y R_{1} representa -CH_{2}OR_{6}, donde R_{6} es alquilo; o
- d)
- -CH_{2}G_{1} cuando G_{2} y G_{1} tienen el mismo significado y R_{1} representa -CH_{2}G_{1}, teniendo G_{1} el mismo significado definido arriba
y
donde
- A^{-}
- representa un anión con una o dos cargas negativas; e
- y
- representa el número de contraaniones entre 1 y 16 necesario para que el compuesto sea neutro.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos alquilo adecuados según la presente
invención son grupos lineales o ramificados, con 1 a 6 átomos de C
siempre que no se diga lo contrario. Ejemplos incluyen metilo,
etilo, n-propilo, iso-butilo, etc.
Grupos cicloalquilo adecuados según la presente
invención incluyen grupos cicloalquilo de entre 3 a 7 átomos en el
anillo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El grupo cicloalquilo de la presente invención pueden estar además
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo formado por alquilo; alcoxilo, amino, sal de amonio de
fórmula N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde R_{3}, R_{4}, R_{5}
tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido
carboxílico
Grupos cicloalquilalquilo adecuados según la
presente invención incluyen los grupos cicloalquilo definidos arriba
unidos a un grupo alquileno C_{1}-C_{6}. En el
contexto de la presente invención un grupo alquileno
C_{1}-C_{6}, se refiere a un radical
hidrocarbonado divalente saturado.
Grupo arilo adecuado según la presente invención
incluye grupos arilo carbocíclicos de 6 a 14 átomos de carbono como
por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, etc., que pueden
estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de
amonio de fórmula N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde R_{3},
R_{4}, R_{5} tienen el mismo significado mencionado
anteriormente éster y ácido carboxílico.
Grupo aralquilo adecuado según la presente
invención incluye los grupos arilos definidos arriba unidos a un
grupo alquileno C_{1}-C_{6}. Ejemplos incluyen
bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, etc. La cadena
alquílica del grupo aralquilo puede estar susituida con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo,
amino, sal de amonio de fórmula N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde
R_{3}, R_{4}, R_{5} tienen el mismo significado mencionado
anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Un heterociclo alifático según la presente
invención se refiere a un anillo heterocíclico alifático saturado o
insaturado de 3-7 miembros que opcionalmente
contiene adicionalmente O, NR_{7} o S, como miembro del anillo
donde R_{7} representa un grupo alquilo. Ejemplos incluyen:
aziridina, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, piridazolidina,
imidazolina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, etc.
Según la presente invención el heterociclo alifático puede estar
además opcionalmente susitutido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de
amonio de fórmula N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde R_{3},
R_{4}, R_{5} tienen el mismo significado mencionado
anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Un heterociclo aromático según la presente
invención se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6
miembros que opcionalmente contiene adicionalmente O, N o S como
miembro del anillo. Ejemplos incluyen: pirrol, isotiazol, isoxazol,
tiazol, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, quinoleína,
isoquinoleína, etc. Según la presente invención el heterociclo
aromático puede estar además opcionalmente susitutido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo,
amino, sal de amonio de fórmula N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde
R_{3}, R_{4}, R_{5} tienen el mismo significado mencionado
anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Según la presente invención un alcoxilo es un
grupo -OR_{6}, donde R_{6} representa un grupo alquilo. Según la
presente invención un grupo amino es un grupo -NR_{8}R_{9} donde
R_{8} y R_{9} iguales o diferentes entre sí pueden ser H o
alquilo. Según la presente invención un éster es un grupo
-COOR_{6}, donde R_{6} representa un grupo alquilo. Según la
presente invención un ácido carboxílico es un grupo -COOH.
El anión A^{-} puede ser en principio
cualquier anión con una o dos cargas negativas en función del número
de grupos de amonio cuaternario presentes. Preferiblemente el anión
es un anión farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo
cloruro, clorato, perclorato, sulfato, fosfato, bifosfato, bromato,
bromuro, ioduro, nitrato, y aniones orgánicos tales como acetato,
benzoato, succinato, bicarbonato, malato, maleato, fumarato,
tartrato, citrato, lactato, metanosulfonato,
p-tolucnsulfonato, salicilato, estearato etc.
Los compuestos de la invención se caracterizan
por estar simétricamente sustituidos en el sentido de que R_{1} y
R_{2} tienen el mismo significado. En algunos compuestos de la
invención además de que R_{1} y R_{2} tengan el mismo
significado, G_{1} y G_{2} también tienen el mismo significado
entre ellos y opcionalmente el mismo a su vez que R_{1} y
R_{2}.
En una realización particular del compuesto de
la invención:
- G_{2} tiene el mismo significado que G_{1};
- R_{1} y R_{2}, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH_{2}-G_{1} o un grupo -CH_{2}-OR_{6} donde R_{6} es un grupo alquilo; y
- G_{1} representa un heterociclo aromático (de fórmula -N^{+}R_{3}R_{4}), opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular en el compuesto
de la invención los sustituyentes R_{1}, R_{2},
-CH_{2}G_{1}, -CH_{2}G_{2} están respectivamente sobre la
posición, orto, meta o para, preferiblemente
para, en el radical fenileno en las posiciones
2,7,12,17-del porficeno.
En otra realización particular el número n^{+}
está comprendido entre 2 y 6.
En otra realización particular del compuesto de
la invención
- G_{2} tiene el mismo significado que G_{1};
- R_{1} y R_{2}, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH_{2}-G_{1} o un grupo -CH_{2}-OR_{6} donde R_{6} es un grupo alquilo; y
- G_{1} representa un heterociclo aromático (de fórmula -N^{+}R_{3}R_{4}), opcionalmente sustituido con un grupo alquilo;
- los sustituyentes R_{1}, R_{2}, -CH_{2}G_{1}, -CH_{2}G_{2} están respectivamente sobre la posición para en el radical fenileno en las posiciones 2,7,12,17-del porficeno y el número n^{+} está comprendido entre 2 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el compuesto de
fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:
- [1]
- Tetrabromuro de 2,7,12,17-tetrakis (\alpha-piridinio-p-tolil) porficeno
- [2]
- Tribromuro de 2,7,12-tris(\alpha-piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno
- [3]
- Dibromuro de 2,7-bis (\alpha-piridinio-p-tolil)-12,17-difenil porficeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la invención se refiere a un
procedimiento de obtención de los compuestos porficenos de la
invención. Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de la
invención, comprende las siguientes dos etapas:
- (i)
- desprotección del alcohol bencílico y tratamiento con un agente activante; y
- (ii)
- tratamiento del compuesto obtenido en (i) con una amina terciaria de fórmula general NR_{3}R_{4}R_{5},
- \quad
- donde R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado definido para el compuesto de la invención de fórmula general 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La primera etapa (i) comprende, de forma
simultánea o consecutiva, a) el tratamiento de un compuesto de
partida de fórmula general 4 con un reactivo de desprotección del
alcohol de las posiciones bencílicas y b) el tratamiento con un
agente activante que introduce un grupo saliente X en reacciones de
sustitución nucleófila por ejemplo un halógeno como el Br. El
compuesto resultante de la etapa (i) es un compuesto porficeno de
fórmula general 5.
Los reactivos de desprotección de alcoholes
bencílicos son ácidos de Brönsted o Lewis convencionales y por tanto
bien conocidos para un experto en la materia como por ejemplo ácido
trifluoroacético o BBr_{3}. En el contexto de la presente
invención un agente activante es un reactivo capaz de introducir en
la posición bencílica un grupo saliente X. Ejemplos de agentes
activantes son entre otros PBr_{3}, SOCl_{2},
(PhO)_{3}PCH_{3}I y haluros de tosilo.
Los grupos salientes X según la presente
invención son buenos grupos salientes convencionales y bien
conocidos para un experto en la materia que se utilizan típicamente
en reacciones de sustitución nucleófila (March's Advanced Organic
Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. M. Smith, J. March.
Wiley 6^{th} edition. 2007. ISBN: 0471720917). Ejemplos
ilustrativos son halógenos, preferiblemente Br y I y tosilatos,
entre otros. Estos grupos son necesarios para la introducción de las
aminas terciarias en la etapa siguiente.
Esta etapa (i) de
desprotección-activación se representa en el Esquema
1, donde R_{1}, R_{2} y R_{6} tienen los significados
anteriormente definidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Los compuestos de partida de fórmula general 4
se obtienen por métodos convencionales descritos en la literatura
(D. Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org
Lett, 2009, 11, 77-79). Estos
compuestos pueden ser: simétricamente sustituidos (R_{1} = R_{2}
= -CH_{2}OR_{6}) o asimétricamante sustituidos (R_{1}= R_{2}
= hidrógeno y R_{1} = R_{2} = un sustituyente, que se selecciona
de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, ciano, halógeno, OH y -OR donde R representa un grupo
alquilo).
Los compuestos 5a, 5b y 5c se obtienen después
de la etapa (i) cuando se parte de un compuesto de fórmula general 4
simétricamente sustituido donde R_{1} = R_{2} =
-CH_{2}OR_{6}. Esta etapa (i) conduce en general a una mezcla
más o menos enriquecida en cada uno de los compuestos
5a-c lo cual depende, entre otros factores, del
tiempo de reacción del tratamiento con el reactivo de desprotección.
En general, los compuestos 5a-c se pueden aislar y
purificar por procedimientos convencionales por ejemplo, métodos
cromatográficos para obtenerlos a escala preparativa.
Por otra parte cuando el producto de partida es
un compuesto asimétrico de fórmula general 4 cuyos sustituyentes
R_{1} y R_{2} son insensibles al tratamiento de la etapa (i), es
decir, cuando R_{1} y R_{2} iguales entre sí, son hidrógeno o un
sustituyente como se ha definido arriba (R_{1} = R_{2} =
hidrógeno y R_{1} = R_{2} = un sustituyente, que se selecciona
de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, ciano, halógeno, OH y -OR donde R representa un grupo
alquilo), se obtiene en general una mezcla de compuestos 5d y 5e más
o menos enriquecida en cada uno de ellos. A continuación, los
compuestos 5d y 5e se separan por métodos convencionales de
aislamiento y purificación tales como los métodos cromatográficos
preparativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
La segunda etapa (ii) del procedimiento de la
invención comprende tratar un porficeno de fórmula general 5 con una
amina terciaria. El tratamiento puede hacerse directamente
utilizando la propia amina terciaria como disolvente, por ejemplo la
piridina, o con la amina terciaria en presencia de un disolvente
inerte para rendir la sal de amonio cuaternaria correspondiente
(Esquema 2).
La amina terciaria utilizada presenta la fórmula
general N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde los sutituyentes tienen
el significado anteriormente definido.
En una realización particular los tratamientos
a) y b) de la etapa (i) se llevan a cabo simultáneamente con ácido
bromhídrico en disolución de ácido acético en un disolvente inerte.
El disolvente inerte es un disolvente que no interfiere en la
reacción y puede seleccionarse de un amplio grupo de disolventes
orgánicos convencionales. En una realización particular de la etapa
(i) se utiliza un disolvente de tipo clorado, preferentemente
diclorometano. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente a
temperatura ambiente bajo agitación.
Si los compuestos de fórmula general 1 se
obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente
enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas puede separarse
mediante procedimientos convencionales que los expertos en la
técnica conocen, por ejemplo procedimientos cromatográficos o
cristalización con reactivos qui-
rales.
rales.
Los porficenos, en general, pueden formar
fácilmente complejos con metales divalentes, tales como Zn, Mg, Pd,
Ni, Pt, Cu o Sn, por tratamiento con las sales metálicas
correspondientes por ejemplo los acetatos o cloruros en un
disolvente como ácido acético glacial o dimetilformamida,
generalmente en caliente. En este sentido la invención se relaciona
asimismo con un complejo formado por reacción entre un compuesto de
la invención y una sal de un metal divalente seleccionado del grupo
formado por Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu y Sn, preferentemente con Pd.
Los compuestos de fórmula general 1 de la
presente invención pueden ser convenientemente formulados como
formulaciones terapéuticas para la administración a pacientes que
tienen la necesidad de una terapia fotodinámica para el tratamiento
de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos
patógenos.
Por tanto en un aspecto la invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto
de fórmula general 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Ejemplos de estas composiciones incluyen composiciones
que comprenden liposomas o microvesículas, los cuales incorporan el
compuesto y pueden presentarse como dispersiones, soluciones,
lociones, geles, entre otras, para su aplicación tópica. Todas estas
composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas por el experto en
la materia mediante procedimientos de galénica bien conocidos.
En otro aspecto la invención se relaciona con un
compuesto de fórmula general 1 para su uso en el tratamiento y/o
prevención de enfermedades o condiciones causadas por
microorganismos patógenos mediante Terapia Fotodinámica (FTA).
Dichas enfermedades causadas por microorganismos patógenos son entre
otras, las causadas por bacterias patógenas (gram positivas o gram
negativas), hongos y protozoos por ejemplo: acné, infecciones
dentales como periodontitis o caries, candidiasis o leishmaniasis
entre otras.
Después de la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de uno o más porficenos de la presente
invención en una composición farmacéutica o preparación, a un
paciente en necesidad de tratamiento que presenta una condición o
enfermedad tratable, el área del cuerpo del paciente afectada se
expone a una cantidad terapéuticamente eficaz de luz que presente la
longitud de onda adecuada para ser absorbida por el porficeno
correspondiente. El establecimiento de la misma es algo obvio para
un experto en la materia. En general la luz presenta una longitud de
onda comprendida entre 400-800 nm. La irradiación
del porficeno genera especies reactivas de oxígeno, entre ellas
oxígeno singlete, que se consideran las especies activas
responsables de la destrucción del microorganismo
patógeno.
patógeno.
La terapia fotodinámica utilizando un compuesto
de la invención presenta la ventaja de que resulta selectiva y
mínimamente nociva para los tejidos sanos.
En otro aspecto la invención se relaciona con un
método para destruir o prevenir poblaciones de un microorganismo
patógeno que comprende aplicar un compuesto de la presente invención
sobre un objeto e irradiar el mismo de forma secuencial o simultánea
con una luz en el rango de 400-800 nm. En una
realización particular el objeto a esterilizar o desinfectar se
puede sumergir en una composición líquida que comprende el compuesto
de la invención e irradiar con una fuente de luz adecuada como una
lámpara de sodio o halógena o un tubo fluorescente. La inmersión y
la aplicación de radicación se llevan a cabo durante un tiempo que
puede ser variable hasta conseguir la esterilización; el ajuste de
los parámetros puede ser fácilmente determinado en cada caso por el
experto en la materia. Dicho objeto puede ser cualquiera en
principio, por ejemplo una prótesis o un instrumento quirúrgico.
A continuación, para una mejor comprensión de la
presente invención, sin que deban ser interpretados como
limitaciones del alcance de la misma, se exponen los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
204 mg (0,26 mmol) de
2,7,12,17-tetrakis(p-(metoximetil)fenil)
porficeno (preparado según se describe en: D.
Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org Lett,
2009, 11, 77-79) se disuelven en 200
mL de diclorometano anhidro. A continuación, se adicionan gota a
gota 43 mL (425 mmol) de solución de bromuro de hidrógeno (33 wt. %
en ácido acético) manteniendo la temperatura a 4ºC mediante un baño
agua-hielo. Al cabo de 3 horas se añaden a la mezcla
de reacción 200 mL de agua a 4ºC. Se separan las fases en un embudo
de decantación y la fase orgánica se lava con disolución saturada de
NaHCO_{3}. El extracto orgánico se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se elimina a presión reducida. Los compuestos 5c y 5b se
aíslan por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla de ciclohexano/diclorometano (1:1 v/v).
Compuesto 5c: 20 mg, (Rto = 8%). ^{1}H-NMR (400
MHz, CDCl_{3}): \delta = 9.91 (s, 4H), 9.69 (s, 4H), 9.70 (s,
4H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 8H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 8H),
7.80 (d, 2H), 4.79 (s, 8H), 3.60 (s, 2H). Compuesto 5b: 25 mg, (Rto
= 10%), ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
= 9.93 (s, 1H), 9.92 (s, 3H), 9.70 (s, 4H), 8.32 (d, J = 8.0
Hz, 8H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 7.80 (d, 2H), 4.79 (s,
6H), 4.75 (s, 2H); 3.58 (s, 3H). ^{13}C-NMR (100
MHz, CDCl_{3}3): \delta = 137.6, 136.8, 132.1, 132.0, 131.6,
131.5, 129.9, 129.4, 128.6, 74.8, 33.7, 29.9. UV/Vis (tolueno): 666
(46060), 631 (47100), 588 (34630), 396 (82680), 380 (102100). HRMS
(ESI-TOF) m/z
C_{49}H_{37}Br_{3}N_{4}O calculado, 937.0550; experimental,
937.0578.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25 mg (0,036 mmol) de
2,7-bis(p-(metoximetil)fenil)-12,17-difenil
porficeno (preparado de forma análoga al
2,7,12,17-tetrakis(p-(metoximetil)fenil)
porficeno utilizando una mezcla equimolar de los dialdehídos
correspondientes según se describe en: D.
Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org
Lett, 2009, 11, 77-79 y S. Nonell,
N. Bou, J. I. Borrell, J. Teixidó, A. Villanueva, A. Juarranz and M.
Cañete, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3405) se
disuelven en 25 mL de diclorometano anhidro. A continuación, se
adicionan gota a gota 5 mL de solución de bromuro de hidrógeno (33
wt. % en ácido acético) manteniendo la temperatura a 4ºC mediante un
baño agua-hielo. Al cabo de 3 horas se añaden a la
mezcla de reacción 50 mL de agua a 4ºC. Se separan las fases en un
embudo de decantación y la fase orgánica se lava con disolución
saturada de NaHCO_{3}. El extracto orgánico se seca sobre
MgSO_{4} y el disolvente se elimina a presión reducida. El
compuesto 5d se aísla por utilizando cromatografía de columna de gel
de sílice utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano/diclorometano (1:1 v/v). Se obtienen 27 mg del porficeno
5d. (Rto = 95%). ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 9.90 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 9.67 (d, J = 4.0
Hz, 4H), 8.32 (m, 8H), 7.83 (m, 8H), 7.69 (m, 2H), 4.79 (s, 4H),
3.73 (s, 2H).
25 mg de
2,7,12-tris(p-(bromometil)fenil)-17-(p-(metoximetil)fenil)
porficeno se disuelve en la mínima cantidad de piridina anhidra
(aprox. 2 mL). La solución se calienta a 80ºC durante 2 h. Al cabo
de las cuales aparece un sólido que se separa por centrifugación. El
producto crudo se lava con éter ter-butílico (3x 5 mL) y se
seca a vacío. Se obtienen 25 mg del porficeno tricationico 1b como
un polvo verde oscuro (Rto. = 85%). ^{1}H-NMR (400
MHz/ppm, d_{6}-DMSO): 10.19 (sa, 4H), 10.05 (sa,
4H), 9.47 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 8.76 (t, 3H), 8.50 (d, 6H),
8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.34 (t, 6H), 8.06 (d, J =
9.2 Hz, 6H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (t, 2H), 8.06 (d,
J = 9.2 Hz, 12H); 6.18 (s, 6H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 2H),
3.49 (s, 3H). ^{13}C-NMR (100 MHz/ppm,
d_{6}-DMSO): 146.7, 145.5, 144.7, 144.1, 143.8,
143.5, 142.7, 142.4, 142.0, 138.9, 137.0, 135.0, 134.8, 134.5,
134.1, 132.4, 131.6, 130.3, 129.1, 128.9, 125.9, 115.3, 73.9, 63.6,
58.3. UV/Vis (MeOH): 656 (112200), 624 (99890), 582 (80850), 391
(190700), 375 (232400). HRMS (ESI-TOF) m/z
C_{52}H_{47}N_{4}O_{4}^{2+} calculado, 466.7072;
experimental, 466.7066.
25 mg de
2,7,12-tris(p-(bromometil)fenil)-17-(p-(metoximetil)fenil)
porficeno se disuelve en la mínima cantidad de piridina anhidra
(aprox. 2 mL). La solución se calienta a 80ºC durante 2 h. Al cabo
de las cuales aparece un sólido que se separa por centrifugación. El
producto crudo se lava con éter ter-butílico (3 x 5 mL) y se
seca a vacío. Se obtienen 26 mg del porficeno tetracationico 1a como
un polvo verde oscuro (Rto. = 80%). ^{1}H-NMR (400
MHz/d_{6}-DMSO): 10.19 (s, 4H), 10.05 (s, 4H),
9.44 (d, J = 9.2 Hz, 8H), 8.76 (t, 4H), 8.50 (d, J =
9.2, 8H), 8.40 (t, 8H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 8H), 6.16 (s,
8H). IR (KBr/cm^{-1}): 3432, 2924, 2854, 1733, 131, 1483, 1452,
1384, 1110, 965.
- Concentración del porficeno: 10 \mum.
- Incubación oscura (tiempo anterior a la incubación): 30 min.
- Cantidad de células microbianas: 10^{7} células/ml.
- Medio de irradiación: tampon fosfato salino (phosphate-buffered saline), pH 7,4.
- Fuente de luz: Sorisa Photocare, irradiación con LEDs de luz roja de 635\pm10 nm.
- Fluencia de irradiación: 35 mW/cm.
- Tiempo de irradiación: 10 min.
La figura 1 presenta el efecto fotodinámico
producido por el porficeno sobre una suspensión de 10^{7}
células/mL de Candida krusei. El contaje celular se realizó
mediante diluciones decimales seriadas de las suspensiones celulares
tratadas.
Se presentan en la figura 1 el control sin
tratar, control con porficeno sin irradiación, control sin porficeno
e irradiación y, por último, el resultado de la irradiación con
porficeno. Mientras que ningún efecto es observado al introducir
porficeno o luz individualmente, la combinación de ambos factores a
una concentración de 10 \muM y una dosis de 15 J/cm^{2} resultó
suficiente para reducir la población de Candida krusei más de
5 unidades logarítmicas, eliminando pues > 99,999% de la
población. Estos resultados se resumen en la siguiente Tabla 1:
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula general 1,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- G_{1}
- representa:
- (i)
- -N^{+}R_{3}R_{4}R_{5} donde R_{3}, R_{4} y R_{5} cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R_{5} representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;
- \quad
- o
- (ii)
- -N^{+}R_{3}R_{4} donde R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático;
- G_{2}
- representa -OR_{6} donde R_{6} es alquilo o tiene el mismo significado que G_{1}
- R_{1}
- representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o -CH_{2}G_{1} donde G_{1} tiene el mismo significado definido arriba;
- R_{2}
- representa:
- a)
- hidrógeno cuando R_{1} representa hidrógeno; o
- b)
- un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, teniendo R_{2} y R_{1} el mismo significado; o
- c)
- -CH_{2}OR_{6} cuando G_{2} representa -OR_{6}, y R_{1} representa -CH_{2}OR_{6}, donde R_{6} es alquilo; o
- d)
- -CH_{2}G_{1} cuando G_{2} y G_{1} tienen el mismo significado y R_{1} representa -CH_{2}G_{1}, teniendo G_{1} el mismo significado definido arriba
y
donde
- A^{-}
- representa un anión con una o dos cargas negativas; e
- y
- representa el número de contraaniones entre 1 y 16 necesario para que el compuesto sea neutro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1
donde:
- G_{2} tiene el mismo significado que G_{1};
- R_{1} y R_{2}, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH_{2}-G_{1} o un grupo -CH_{2}-OR_{6} donde R_{6} es un grupo alquilo; y
- G_{1} representa un heterociclo aromático, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 donde
los sustituyentes R_{1}, R_{2}, -CH_{2}G_{1},
-CH_{2}G_{2} están respectivamente sobre la posición, orto,
meta o para, preferiblemente para, en el radical
fenileno en las posiciones 2,7,12,17-del
porficeno.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde el número n^{+} está comprendido
entre 2 y 6.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 seleccionado entre:
- [1]
- Tetrabromuro de 2,7,12,17-tetrakis(\alpha-piridinio-p-tolil) porficeno
- [2]
- Tribromuro 2,7,12-tris(\alpha-piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno
- [3]
- Dibromuro del 2,7-bis(\alpha-piridinio-p-tolil)-12,17-difenil porficeno.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores
que comprende:
- (i)
- desprotección del alcohol bencílico y tratamiento con un agente activante; y
- (ii)
- tratamiento del compuesto obtenido en (i) con una amina terciaria de fórmula general NR_{3}R_{4}R_{5},
- \quad
- donde R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el reactivo de desprotección de alcohol bencílico es un ácido
de Brönsted o Lewis.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7,
en el que el agente activante es PBr_{3}, SOCl_{2},
(PhO)_{3}PCH_{3}I o un haluro de tosilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 6 en el
que la etapa (i) se lleva a cabo por tratamiento con ácido
bromhídrico en disolución de ácido acético en un disolvente
inerte.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 9, en el que amina terciaria de fórmula general
NR_{3}R_{4}R_{5} se utiliza en la etapa (ii) simultáneamente
como disolvente de reacción o se utiliza en presencia de un
disolvente inerte.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que la amina terciaria es el disolvente piridina.
12. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general 1 y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el compuesto está incorporado en
liposomas o micro vesículas.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 o 13, para su administración tópica.
15. Compuesto de fórmula general 1 para su uso
en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones
causadas por microorganismos patógenos mediante Terapia
Fotodinámica.
16. Compuesto de fórmula general 1 según la
reivindicación 15, para su uso en el tratamiento y/o prevención de
enfermedades o condiciones causadas por bacterias patógenas gram
positivas o gram negativas, hongos y protozoos.
17. Un método para destruir o prevenir
poblaciones de un microbio patógeno que comprende aplicar un
compuesto de de fórmula general 1 sobre un objeto e irradiar de
forma secuencial o simultánea con una luz que presenta una longitud
de onda comprendida entre 400-800 nm.
18. Complejo formado por reacción entre un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una
sal de un metal divalente seleccionado del grupo formado por Zn, Mg,
Pd, Ni, Pt, Cu y Sn.
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- 2011-06-27 WO PCT/ES2011/070460 patent/WO2012001194A1/es not_active Ceased
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Non-Patent Citations (1)
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| D Sánchez-García et al, Organic Letters 2009, vol 11, número 1, pags 77-79. "One-pot synthesis of substituted 2,2¿-bipyrroles. A straightforward route to aryl porphycenes", página 78 esquema 1 y tabla 1 * |
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