ES2373684T3 - Derivados de n-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos como inhibidores de los receptores mglur5, serotonina (5-ht) y noradrenalina y su utilización en la producción de medicamentos. - Google Patents

Derivados de n-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos como inhibidores de los receptores mglur5, serotonina (5-ht) y noradrenalina y su utilización en la producción de medicamentos. Download PDF

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Ruth Jostock
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Abstract

Medicamento que contiene al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en [1] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico, [3] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico, [4] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico, [5] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico, [6] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetil-propionamida, [7] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida, [8] (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico, [9] 3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [10] N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida, [11] (4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico, [12] (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico, [13] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida, [14] N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida, [15] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida, [16] N-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida, [17] (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico, [18] N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida, [19] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida, [20] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida, [21] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida, [23] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida, [24] (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2- carboxílico, [25] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida, [26] N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida, [27] 3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [28] N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida, [29] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida, [30] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida, [31] N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida, [32] 3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [33] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida, [34] 3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [35] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil- benzamida, [36] 2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [37] 3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [38] 4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [39] 2-metoxi-N-[4-(2',2,2-trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [40] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida, [41] (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico, [42] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida, [43] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida, [44] 2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida, [45] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida, [46] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida, [47] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida, [48] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida, [49] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida, [50] (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico, [51] 4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida, [52] 2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [53] 3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida, [54] 2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [55] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida, [56] 2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida, [57] (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico, [58] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida, [59] 3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [60] 2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida, [61] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida, [62] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida, [63] (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico, [64] 2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida, [65] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida, [66] 2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida, [67] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico, [68] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida, [69] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida, [70] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida, [71] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida, [72] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida, [73] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico, [74] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)2,2-difenilacetamida, [75] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2- carboxílico, [76] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butiramida, [77] 4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzamida, [78] 2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [79] 3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometil-benzamida, [80] 2,3,4-trifluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [81] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2- carboxílico, [82] 3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida, [83] 2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometil-benzamida, [85] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico, [86] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida, [88] N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida, [89] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida, [90] N-benzo[d]isoxazol-3-il-nicotinamida, [91] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico, [92] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico, [93] 2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [94] 4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [95] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [96] 4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [97] 2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [98] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida, [99] N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida, [100] 3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [101] (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico, [102] (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico, [103] 2-bromo-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [104] 4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [105] 2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [106] (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico, [107] N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida, [108] 2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [109] 4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [110] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida, [111] 2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida, [112] (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico, [113] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida, [114] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-clorobenzamida, [115] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida, [116] (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico, [117] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida, [118] N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [119] 4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [120] 2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [121] 4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [122] 2-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [123] 3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [124] 4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [125] 2-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [126] 2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [127] 2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [128] 2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida, [129] (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico, [130] N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida, [131] 2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [132] (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico, [133] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida, [134] (5-bromo-enzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico, [135] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida, [136] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida, [137] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida, [138] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida, [139] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-dimetoxibenzamida, [140] 2-bromo-N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [141] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida, [142] N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida, [143] 3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [144] 4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [145] N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida, [146] (5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico, [147] N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [148] 4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [149] 2-fluor-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [150] (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico, [151] (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico, [152] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, [153] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida, [154] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida, [155] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida, [156] N-(4-metoxibenzo[d]i

Description

Derivados de n-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos como inhibidores de los receptores mglur5, serotonina (5-ht) y noradrenalina y su utilización en la producción de medicamentos.
La presente invención se refiere a derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de dichos compuestos para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos básicos. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor. La necesidad de una acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina, son eficaces para la terapia de dolores severos a muy severos. Sin embargo, con frecuencia presentan efectos secundarios no deseables, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento o desarrollo de tolerancia. Además, a menudo no son suficientemente eficaces en caso de dolor neuropático, padecido en particular por pacientes con tumores.
Por ello, un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos que fueran particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento del dolor.
Otro objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición nuevos compuestos que fueran adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores mGluR5 (mGluR5 = receptor de glutamato metabotrópico 5) y/o los receptores de la serotonina (5-HT) y/o de noradrenalina.
Sorprendentemente se ha comprobado que los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmulas generales I y Ia, mostradas más abajo, presentan una excelente afinidad por el receptor mGluR5, por el receptor de la serotonina-(5-HT) y por el receptor de noradrenalina y, por consiguiente, son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, tales receptores mGluR5 (mGluR5 = receptor de glutamato metabotrópico 5) y/o de la serotonina (5-HT) y/o de noradrenalina.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene al menos un derivado de Nbenzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de fórmula general I,
esto es, un medicamento que contiene al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en
[1]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[3]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[4]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico,
[5]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico,
[6]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetil-propionamida,
[7]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
[8]
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
[9]
3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[10]
N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida,
[11]
(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
[12]
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
[13]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida,
[14]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida,
[15]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida,
[16]
N-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida,
[17]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[18]
N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
[19]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
[20]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[21]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida,
[22]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida,
[23]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[24]
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2-carboxílico,
[25]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
[26]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[27]
3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[28]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
[29]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[30]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
[31]
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[32]
3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[33]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
[34]
3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[35]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
[36]
2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[37]
3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[38]
4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[39]
2-metoxi-N-[4-(2’,2,2-trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[40]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
[41]
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[42]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[43]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[44]
2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[45]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
[46]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[47]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
[48]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[49]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[50]
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[51]
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[52]
2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[53]
3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
[54]
2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[55]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
[56]
2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[57]
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[58]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[59]
3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[60]
2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,
[61]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[62]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
[63]
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[64]
2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[65]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
[66]
2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[67]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[68]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[69]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[70]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
[71]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[72]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida,
[73]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico,
[74]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)2,2-difenilacetamida,
[75]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[76]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butiramida,
[77]
4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometi benzamida,
[78]
2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[79]
3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometilbenzamida,
[80]
2,3,4-trifluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[81]
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[82]
3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[83]
2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometilbenzamida,
[85]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico,
[86]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida,
[87]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,6-difluorobenzamida,
[88]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
[89]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida,
[90]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-nicotinamida,
[91]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico,
[92]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico,
[93]
2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[94]
4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[95]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[96]
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[97]
2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[98]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida,
[99]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
[100]
3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[101]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
[102]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[103]
2-bromo-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[104]
4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[105]
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[106]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[107]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[108]
2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[109]
4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[110]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[111]
2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[112]
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
[113]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[114]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-clorobenzamida,
[115]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
[116]
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[117]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[118]
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[119]
4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[120]
2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[121]
4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[122]
2-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[123]
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[124]
4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[125]
2-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[126]
2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[127]
2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[128]
2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[129]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
[130]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[131]
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[132]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[133]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida,
[134]
(5-bromo-enzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[135]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[136]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida,
[137]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida,
[138]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida,
[139]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-dimetoxibenzamida,
[140]
2-bromo-N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[141]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[142]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[143]
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[144]
4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[145]
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida,
[146]
(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
[147]
N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[148]
4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[149]
2-fluor-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[150]
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[151]
(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[152]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[153]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida,
[154]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[155]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[156]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
[157]
2-cloro-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[158]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[159]
(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
[160] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[161] (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
[162] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclopropanoico,
[163] 2-metil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
[164] 3,3-dimetil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
[165] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclohexanoico,
[166] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[167] N-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nitrobenzamida,
[168] N-[4-(4-metilbenciloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-4-propilbenzamida,
[169] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[170] 3,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[171] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-nitrobenzamida,
[172] 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[173] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
[174] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[176] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida y
[177] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes,
y en caso dado también uno o más adyuvantes fisiológicamente compatibles.
El medicamento según la invención es particularmente adecuado para la regulación del receptor mGluR5, preferentemente para la inhibición del receptor mGluR5, y/o para la regulación del receptor de noradrenalina, preferentemente para la inhibición de la reabsorción de noradrenalina, y/o para la regulación del receptor de la serotonina-(5-HT), preferentemente para la inhibición de la reabsorción de serotonina y, por consiguiente, también para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores mGluR5 y/o receptores de noradrenalina y/o receptores de serotonina.
Preferentemente el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migrañas; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o de medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para modular la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
De forma especialmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); estados de ansiedad; ataques de pánico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos.
De forma totalmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para la regulación del receptor mGluR5, preferentemente para la inhibición del receptor de mGluR5, y/o para la regulación del receptor de noradrenalina, preferentemente para la inhibición de la reabsorción de noradrenalina, y/o para la regulación del receptor de serotonina-(5-HT), preferentemente para la inhibición de la reabsorción de serotonina.
Es preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores mGluR5 y/o los receptores de la noradrenalina y/o los receptores de la serotonina.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
Es totalmente preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); estados de ansiedad; ataques de pánico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos.
Todavía más preferente es la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
El medicamento según la invención es adecuado para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y lactantes.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido. Además de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de sus racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, el medicamento según la invención contiene normalmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, sustancias aromáticas y aglutinantes.
La selección de los adyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención utilizados en el medicamento según la invención se pueden presentar en un depósito, en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, como preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a administrar vía oral o percutánea también pueden liberar los correspondientes derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención de forma retardada. En principio, al medicamento según la invención se le pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La preparación de los medicamentos según la invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A.R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la exposición.
La cantidad de derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención correspondientes a administrar a los pacientes es variable y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de dichos compuestos según la invención.
Otro objeto de la presente solicitud consiste en derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general Ia,
esto es, derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada, seleccionados de entre el grupo consistente en
[1]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[3]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[4]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico,
[5]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico,
[6]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetil-propionamida,
[7]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
[8]
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
[9]
3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[10]
N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida,
[11]
(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
[12]
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
[13]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida,
[14]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida,
[15]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida,
[16]
N-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida,
[17]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[18]
N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
[19]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
[20]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[21]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida,
[23]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[24]
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2-carboxílico,
[25]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
[26]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[27]
3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[29]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[30]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
[31]
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[32]
3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[33]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
[34]
3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[35]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
[36]
2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[37]
3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[38]
4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[39]
2-metoxi-N-[4-(2’,2,2-trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[40]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
[41]
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[42]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[43]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[44]
2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[45]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
[46]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[47]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
[48]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[49]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[50]
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[51]
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[52]
2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[53]
3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
[54]
2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[55]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
[56]
2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[57]
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[58]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[59]
3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[60]
2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,
[61]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[62]
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
[63]
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[64]
2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[65]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
[66]
2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[67]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[68]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[69]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
[70]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
[71]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[72]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida,
[73]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico,
[74]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)2,2-difenilacetamida,
[75]
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
[76]
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butiramida,
[77]
4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzamida,
[78]
2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[79]
3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometil-benzamida,
[80]
2,3,4-trifluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[81]
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[82]
3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
[83]
2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometil-benzamida,
[85]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico,
[86]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida,
[88]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
[89]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida,
[90]
N-benzo[d]isoxazol-3-il-nicotinamida,
[91]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico,
[92]
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico,
[94]
4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[96]
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[100]
3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[101]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
[102]
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[104]
4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[105]
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[106]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
[107]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
[109]
4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[110]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[111]
2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
[112]
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
[113]
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[115]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
[116]
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
[117]
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[119]
4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[121]
4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[123]
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[124]
4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[126]
2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[127]
2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[128]
2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
[129]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
[130]
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[131]
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[132]
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[133]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida,
[134]
(5-bromo-enzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[135]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[137]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida,
[138]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida,
[141]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
[142]
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
[143]
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[144]
4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[145]
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida,
[146]
(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
[148]
4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[150]
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[151]
(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[153]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida,
[154]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[155]
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[156]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
[157]
2-cloro-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
[158]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
[159]
(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
[160]
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
[161]
(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
[162] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclopropanoico,
[163] 2-metil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
[164] 3,3-dimetil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
[165] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclohexanoico, 5 [166] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
[167] N-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nitrobenzamida,
[168] N-[4-(4-metilbenciloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-4-propilbenzamida,
[169] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
[170] 3,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)benzamida, 10 [171] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-nitrobenzamida,
[172] 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-1-carboxílico,
[173] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
[174] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
[176] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida y
15 [177] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
20 Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula general Ia arriba indicados, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general IIa,
donde R1a a R4a tienen el significado definido por los compuestos arriba citados,
se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un
25 compuesto de fórmula general R5a-C(=O)-X, en la que R5a tiene el significado definido por los compuestos arriba citaos y X representa un grupo saliente, preferentemente un grupo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro,
o se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un compuesto de fórmula general R5a-C(=O)-OH, en la que R5a tiene
30 el significado anteriormente mencionado, para obtener un compuesto arriba descrito, y este compuesto en caso dado se aísla y/o se purifica.
El siguiente Esquema 1 también muestra el procedimiento según la invención para la preparación de derivados de Nbenzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención. El procedimiento según la invención también es adecuado para la preparación de derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos
35 de la fórmula general I arriba mostrada según la invención.
Esquema 1
En la etapa 1 se someten a reacción los 2-fluorobenzonitrilos sustituidos de fórmula general IIIa en la que R1a a R4a tienen el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y diclorometano, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal alcoholato de metal alcalino, de forma especialmente preferente en presencia de una sal de metal alcalino seleccionada de entre el grupo consistente en metanolato de potasio, metanolato de sodio, terc-butilato de potasio y terc-butilato de sodio, con ácido acetohidroxámico (A), preferentemente a temperaturas de 20ºC a 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general IIa.
En la etapa 2, los compuestos de la fórmula general IIa arriba mostrada se someten a reacción con los ácidos carboxílicos de fórmula general R5a-C(=O)-OH, en la que R5a tiene el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida y diclorometano, en caso dado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido de hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanoaminio (HATU), hexafluoro-fosfato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), en caso dado en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada de entre carbonato de potasio y carbonato de cesio, o una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferiblemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general Ia.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general IIa se someten a reacción con derivados de ácido carboxílico o de ácido carbónico de fórmula general R5a-C(=O)-X en la que X representa un grupo halógeno, preferentemente cloro o bromo, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en dietil éter, piridina, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida y diclorometano, preferentemente en presencia de al menos una base orgánica o inorgánica, por ejemplo trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina, diisopropilamina, hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos y carbonatos de metales alcalinotérreos, de forma especialmente preferente en presencia de una base orgánica seleccionada de entre trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina, preferiblemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general Ia.
Las reacciones arriba descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo condiciones usuales y familiares para los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión o el orden de adición de los componentes. En caso dado, los especialistas pueden determinar el modo óptimo de proceder de acuerdo con las condiciones correspondientes mediante sencillos ensayos preliminares.
Los compuestos de la fórmula IIa arriba mostrada y de fórmulas generales R5a-C(=O)-OH y R5a-C(=O)-X se pueden adquirir en el mercado y/o se pueden preparar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas.
Si así se desea y/o requiere, cada uno de los productos intermedios y finales obtenidos de acuerdo con las reacciones arriba descritas se puede purificar y/o aislar siguiendo los métodos usuales conocidos por los especialistas. Procedimientos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en columna o cromatografía preparatoria.
Todos los pasos de procedimiento arriba descritos y también la purificación y/o el aislamiento de productos intermedios
o finales se pueden llevar a cabo parcial o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno o de argón.
Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba según la invención se pueden aislar tanto en forma de bases libres o ácidos libres como en forma de las sales correspondientes, en particular como sales fisiológicamente compatibles.
Las bases libres de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba según la invención correspondientes, al igual que los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Las bases libres de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba correspondientes y los estereoisómeros correspondientes también se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes con el ácido libre o con una sal de un sucedáneo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Correspondientemente, los ácidos libres de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba y los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar en sales fisiológicamente compatibles correspondientes mediante reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales amónicas [NHxR4-x]+, en las que x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado.
En caso dado, los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba según la invención y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de solvatos, preferentemente en forma de hidratos, mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Si, después de su preparación, los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de las fórmulas generales I y Ia mostradas más arriba según la invención se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diestereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Otro objeto de la invención consiste en un medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general Ia según la invención, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes fisiológicamente compatibles.
El medicamento según la invención es particularmente adecuado para la regulación del receptor mGluR5, preferentemente para la inhibición del receptor de mGluR5, y/o para la regulación del receptor de noradrenalina, preferentemente para la inhibición de la reabsorción de noradrenalina, y/o para la regulación del receptor de serotonina(5-HT), preferentemente para la inhibición de la reabsorción de serotonina y, por consiguiente, también para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores mGluR5 y/o los receptores de la noradrenalina y/o los receptores de la serotonina.
Preferentemente el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
De forma especialmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); estados de ansiedad; ataques de pánico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina
o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos.
De forma totalmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para la regulación del receptor mGluR5, preferentemente para la inhibición del receptor de mGluR5, y/o para la regulación del receptor de noradrenalina, preferentemente para la inhibición de la reabsorción de noradrenalina, y/o para la regulación del receptor de serotonina-(5-HT), preferentemente para la inhibición de la reabsorción de serotonina.
Es preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores de mGluR5 y/o los receptores de noradrenalina y/o los receptores de serotonina.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
Es totalmente preferente la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático; migraña; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); estados de ansiedad; ataques de pánico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos.
Todavía más preferente es la utilización de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
El medicamento según la invención es adecuado para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y lactantes.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido. Además de al menos un derivado de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido de la fórmula general Ia arriba mostrada, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y diastereoisómeros y rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, el medicamento según la invención contiene normalmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, sustancias aromáticas y aglutinantes.
La selección de los adyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención utilizados en el medicamento según la invención se pueden presentar en un depósito, en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, como preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a administrar por vía oral o percutánea también pueden liberar los correspondientes derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención de forma retardada. En principio, al medicamento según la invención se le pueden añadir otros principios activos conocidos por los especialistas.
La preparación de los medicamentos según la invención tiene lugar con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A.R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la exposición.
La cantidad de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general Ia arriba mostrada según la invención correspondientes a administrar a los pacientes es variable y depende, por ejemplo, del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de dichos compuestos según la invención.
Métodos farmacológicos
I. Método para determinar la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y 5HT
Para realizar los estudios in vitro se aislaron sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata tal como se describe en la publicación “The isolation of nerve endings from brain” de E.G. Gray y V.P. Whittaker, J. Anatomy 96, páginas 79-88, 1962. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente exposición.
El tejido (hipotálamo para determinar la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y médula y puente para determinar la inhibición de la reabsorción de 5HT) se homogeneizó en sacarosa 0,32M enfriada con hielo (100 mg de tejido/ 1 ml) en un homogeneizador de vidrio con émbolo de teflón utilizando cinco impactos ascendentes y descendentes completos a 840 revoluciones/minuto. El homogeneizado se centrifugó durante 10 minutos a 4ºC y a 1000g. Después de una centrifugación subsiguiente a 17.000g durante 55 minutos, se obtuvieron los sinaptosomas (fracción P2), que se suspendieron de nuevo en glucosa 0,32M (0,5 mU 100 mg del peso original). La reabsorción se midió en cada caso en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Se utilizó un volumen de 250 µl y la incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) bajo atmósfera de O2.
El tiempo de incubación fue de 7,5 minutos en el caso de la [3H]-NA y de 5 minutos en el caso de la [3H]-5-HT. A continuación, las 96 muestras se filtraron a través de una placa de microtitulación Unifilter GF/B® (Packard) y se lavaron con 200 ml de tampón incubado con ayuda de un “Brabdel Cell-Harvester MPXRI-96T”. La placa Unifilter GF/B se secó durante 1 hora a 55ºC. A continuación, la placa se cerró con un sello Back seal® (Packard) y se añadieron 35 µl de líquido de centelleo por pocillo (Ultima Gold®, Packard). Después de cerrar la placa con un sello Top seal® (Packard) y tras ajustar el equilibrio (aproximadamente 5 horas), se midió la radiactividad en un “Trilux 1450 Microbeta” (Wallac).
Para el transportador de NA se calcularon los siguientes datos característicos:
Reabsorción de NA: Km = 0,32 ± 0,11 µM
La cantidad de proteína utilizada en la determinación arriba descrita correspondía a los valores dados a conocer en la literatura, por ejemplo tal como se describe en “Protein measurement with the folin phenol reagent”, Lowry y col., J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951. La literatura también ofrece descripciones detalladas de métodos correspondientes, por ejemplo en M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand y B. Witffert (1996), Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036. Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y sirven como parte de la presente exposición.
II. Método para determinar la afinidad por el receptor de mGluR5
Se prepara un homogeneizado de cerebro de cerdo mediante homogeneización (Polytron PT 3000, Kinematica AG,
10.000 revoluciones por minuto durante 90 segundos) de hemisferios cerebrales sin médula, cerebelo ni puente, en tampón pH 8,0 (30 mM Hepes, Sigma, número de pedido H3375 + 1 Tablette Complete a 100 ml, Roche Diagnostics, número de pedido 1836145) en una proporción 1:20 (peso cerebral/volumen) y centrifugación diferencial a 900g y 40.000g. En unas cargas de incubación de 250 µl en placas de microtitulación de 96 pocillos se incuban en cada caso 450 µg de proteína de homogeneizado de cerebro con 5nM 3[H]-MPEP (Tocris, número de pedido R1212) (MPEP = 2metil-6-(3-metoxifenil)-etilpiridina) y los compuestos a analizar (10 µM en el ensayo) en tampón (como se indica más arriba) a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después, las cargas se filtran con ayuda de un Brandel Cell Harvester (Brandel, TYP Robotic 9600) sobre placas Unifilter con esteras de filtro de fibra de vidrio (Perkin Elmer, número de pedido 6005177) y a continuación se lava con el tampón (como se indica más arriba) 3 veces con 250 µl por muestra en cada caso. A continuación, las placas de filtro se secan durante 60 minutos a 55ºC. Luego se añaden a cada pocillo 30 µl de escintilador Ultima GoldTM Szintillator (Packard BioScience, número de pedido 6013159) y 3 horas después se miden las muestras en el ß-Counter (Mikrobeta, Perkin Elmer). La unión no específica se mide mediante adición de 10 µM MPEP (Tocris, número de pedido 1212).
La invención se explica a continuación por medio de ejemplos. Estas explicaciones se dan únicamente a modo ilustrativo y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Abreviaturas
ac. Acuoso APCI Ionización química a presión atmosférica DCM Diclorometano
5 DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EtOAc Acetato de etilo sat. Saturado h Horas
10 min Minutos NMR Espectroscopía de resonancia magnética nuclear TA Temperatura ambiente Los productos químicos y disolventes utilizados han sido adquiridos comercialmente de los proveedores habituales
(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o han sido sintetizados
15 mediante métodos usuales conocidos por los especialistas. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 -0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt. 20 Las proporciones de mezcla de los disolventes, los agentes eluyentes o para los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen. La analítica se realizó mediante espectroscopía de masas y NMR.
Instrucciones generales para la preparación de ejemplos de derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos
25 Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general Ia según la invención se pueden obtener a partir de 2-fluorobenzonitrilos sustituidos de fórmula general IIIa en dos etapas, tal como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 1. Instrucciones generales para la preparación de benzo[d]isoxazol-3-il-aminas sustituidas de fórmula general IIa
Un ácido acetohidroxámico (A) (1,1 equivalentes) se suspendió, bajo atmósfera de gas inerte, en DMF (1,45 ml por mmol del compuesto de fórmula general IIIa). Se añadió terc-butilato de potasio (1,1 equivalentes) y la mezcla de 5 reacción se agitó durante 30 minutos a TA, se combinó con el compuesto de fórmula general IIIa (1 equivalente) y se agitó durante 1 hora a 50ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción, ésta se añadió a una mezcla de una disolución acuosa saturada de NaCl (0,9 ml por mmol de A) y EtOAc (0,9 ml por mmol de A) y se agitó durante 30 minutos. Después se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo varias veces con EtOAc (en cada caso 0,8 ml por mmol de A). Las fases orgánicas reunidas se lavaron varias veces con una disolución acuosa saturada de NaCl (en cada caso
10 0,8 ml por mmol de A) y se secaron sobre MgSO4, el disolvente se eliminó en vacío.
Cuando era necesario formar el clorhidrato correspondiente para la purificación, el residuo se recogió en cada caso en metil etil cetona (8,7 ml por g de residuo). Después de añadir agua (0,1 ml por g de residuo), se añadió gota a gota trimetilclorosilano (0,7 ml por g de residuo) bajo agitación lenta y enfriamiento con hielo. Para la cristalización, la mezcla de reacción se enfrió a 4ºC. El precipitado formado se filtró y se secó en el desecador con ayuda de pentóxido de
15 fósforo como secante.
De este modo se obtuvieron los siguientes compuestos de fórmula general IIa, en caso dado en forma del clorhidrato o diclorhidrato correspondiente.
[A1] Benzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A2] 4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-ilamina
5 (DMSO, 300 MHz) = 2,32 (s, 3 H); 5,24 (s, 2 H); 6,74 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 6,94 (d, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,20 (d, 2
H, J = 8,3 Hz);7,38 (dd, 3 H, J = 10,9 Hz, J = 9,0 Hz). [A3] 4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-ilamina [A4] Diclorhidrato de 4-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ilamina
5 (DMSO, 300 MHz) = 6,09 (ancho s, 4 H); 7,25 (dd, 1 H, J = 0,8 Hz, J = 7,5 Hz); 7,41 -7,55 (m, 2 H). [A5] 4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-ilamina [A6] Clorhidrato de benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
5 (DMSO, 300 MHz) = 6,39 (t, 1 H, J = 8,7 Hz); 6,62 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 7,27 (dd, 1 H, J = 6,8 Hz, J = 8,3 Hz); 8,10 (ancho s, 3 H).
[A7] Clorhidrato de N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina 5 (DMSO, 300 MHz) = 7,39 (dt, 1 H, J = 2,2 Hz, J = 9,0 Hz); 7,49 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, J = 9,0 Hz); 7,78 (dd, 1 H, J = 2,2 Hz, J = 7,5 Hz).
5 (DMSO, 300 MHz) = 3,04 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H); 6,70 (t, 1 H, J = 8,7 Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 8,7 Hz); 7,15 (d, 1
H, J = 7,9 Hz); 7,33 (d, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,41 -7,58 (m, 1 H).
[A8]
4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-ilamina
5
5 (DMSO, 300 MHz) = 4,91 -5,11 (m, 2H); 5.80 (ancho s, 2 H), 7,08 -7,31 (m, 2 H); 7,73 -7,85 (m, 1 H).
[A9]
5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A10]
5-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A11]
Clorhidrato de 5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A12] 6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A13] Clorhidrato de 6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamina MS (APCI) = 204 [M++1]; 184 [M++1 -HF]
15
5 (DMSO, 300 MHz) = 7,29 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz); 7,59 (d, 1 H, J = 1,9 Hz); 7,93 (d, 1 H, J = 8,3 Hz);
8,73 (ancho s, 1 H).
[A14]
6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamina
[A15]
7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-ilamina
20
5 (DMSO, 300 MHz) = 6,53 (s, 2 H); 7,22 (dt, J = 4,2 Hz, J = 7,5 Hz); 7,37 (dd, 1 H, J = 10,9 Hz, J = 12,0 Hz); 7,66 (d, 1 H, J = 7,9 Hz).
[A16]
4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3,6-diamina
2. Instrucciones generales para la conversión de las benzo[d]isoxazol-3-ilaminas sustituidas en derivados de Nbenzo[d]isoxazol-3-ilamina sustituidos de fórmula general Ia
a. Síntesis manual
Las benzo[d]isoxazol-3-il-aminas sustituidas de fórmula general IIa (2 equivalentes) se disolvieron en piridina (0,5 ml por mmol de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de fórmula general IIa). La mezcla de reacción se enfrió a 15ºC, se combinó lentamente con el cloruro de ácido carboxílico correspondiente R5a-C(=O)-Cl (1 equivalente) y se agitó durante una noche. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se vertió en agua (8,5 ml por mmol de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de fórmula general IIa). El precipitado formado se aspiró, se lavó con agua, se secó en vacío y se recristalizó a partir de tolueno.
Los siguientes derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-ilamina sustituidos según la invención se prepararon tal como se describe en el punto 2a.
Ejemplos de compuestos
1. Benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico
5 (DMSO, 600 MHz) = 7,26 (t,1 H, J = 4,5 Hz); 7,37 (t, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,63 -7,71 (m, 2 H); 7,93 (d, 1 H, J = 4,5 Hz); 8,10 (d, 1 H, J = 7,6 Hz); 8,21 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 11,53 (s, 1 H).
3.
Benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico
5 (DMSO, 600 MHz) = 7,39 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 7,61 -7,73 (m, 4 H); 8,00 -8,13 (m, 5 H); 8,76 (s, 1 H); 11,61 (s, 1 H).
4.
Benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico
5 (DMSO, 600 MHz) = 1,71 -1,75 (m, 6 H); 1,97 -2,02 (m, 6 H); 2,04 -2,07 (m, 3 H); 7,32 (dd, 1 H, J = 6,8 Hz, J = 7,5 Hz); 7,58 -7,67 (m, 2 H); 7,84 (dd, 1 H, J = 6,8 Hz, J = 7,5 Hz); 10,38 (s, 1 H).
5.
Benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico
5 (DMSO, 600 MHz) = 1,22 -1,51 (m, 3 H); 1,52 -1,80 (m, 3 H); 1,81 -1,95 (m, 2 H); 1,98 -2,13 (m, 2 H); 2,45 -2,64 (m, 1 H); 7,23 -7, (m, 1 H); 7,46 -7,65 (m, 2 H); 8,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 9,12 (s, 1H).
6.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetilpropionamida
5 (DMSO, 600 MHz) = 1,31 (s, 9 H); 7,33 (t, 1 H, 7,5 Hz); 7,59 -7,65 (m, 2 H); 7,83 -7,86 (m, 1 H); 10,47 (s, 1 H).
b. Síntesis automática
En primer lugar se elaboraron las siguientes soluciones madre: Solución I: Solución 0,1M de la benzo[d]isoxazol-3-ilamina sustituida de fórmula general IIa en piridina. Solución II: Solución 0,5M del cloruro de ácido carboxílico de fórmula general R5a-C(=O)-Cl en piridina. Solución III: Solución 0,1M de trietilamina en piridina. La solución I (1 ml) se cargó en un recipiente de vidrio con rosca seco con tapa de diafragma a TA y se mezcló con la
solución II (1 ml) y la solución III (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a TA en un reactor Treffer (firma Zymark, Rüsselheim, Alemania) y se mezcló con ácido clorhídrico 1M (2 ml) en una Quench-Station (firma Zymark, Rüsselheim, Alemania), con lo que se ajustó a un valor pH 3. Treinta minutos después se añadió con pipeta DCM (2 ml) en el bloque de transferencia y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en el Spin-Reaktor. La “pulga de agitación” se retiró por filtración y el recipiente se enjuagó con DCM (2 ml).
Después se retiró y recogió la fase orgánica. La fase acuosa se mezcló con DCM (1,5 ml), se trató en un Vortexer y se mezcló intensamente en el Spin-Reaktor. Después de centrifugar, se retiraron las fases orgánicas y se reunieron con la primera fase orgánica. La fase acuosa se extrajo análogamente por segunda vez con DCM. A continuación, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante un cartucho de sulfato de magnesio y el disolvente se retiró con un sistema de evaporación GeneVac HT Series 1 (GeneVac, Wiesbaden, Alemania).
Los siguientes derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-ilamina sustituidos según la invención se prepararon tal como se describe en el punto 2b.
Ejemplos de compuestos
7.
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida MS (APCI) = 359 [M+ + 1]
8.
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-amida de ácido ciclopropanoico MS (APCI) = 281 [M (79Br)+ + 1]; 283 [M (81Br)+ + 1], 213.
9.
3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 325 [M(35Cl35Cl)+ + 1]; 327 [M(35Cl37Cl)+ + 1]; 329 [M(37Cl37Cl)+ + 1]
10.
N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida MS (APCI) = 299 [M+ + 1], 150
11.
(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalin-1-carboxílico MS (APCI) = 304 [M+ + 1], 155.
12.
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico MS (APCI) =313 [M+ + 1], 161.
13.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 307 [M+ + 1]; 287.
14.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida MS (APCI) = 307 [M(35Cl35Cl)+ + 1]; 309 [M(35Cl37Cl)+ + 1]; 311 [M(37Cl37Cl)+ + 1]
15.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida MS (APCI) = 275 [M+ + 1]
16.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida MS (APCI) = 300 [M+ + 1]
17.
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico MS (APCI) = 263 [M+ 1], 153.
18.
N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida MS (APCI) =237 [M+ + 1], 153.
19.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 359 [M (35Cl)+ + 1]; 361[M (37Cl)+ + 1].
20.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metox-benzamida MS (APCI) = 303 [M (35Cl)+ + 1]; 305 [M (37Cl)+ + 1], 135.
21.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida
MS (APCI) = 373 [M (79Br)+ + 1]; 375 [M (81Br)+ + 1].
22.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida MS (APCI) = 347 [M (79Br)+ + 1]; 349 [M (81Br)+ + 1].
23.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 385 [M (79Br)+ + 1]; 387 [M (81Brt)+ + 1].
24.
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2-carboxílico MS (APCI) = 375 [M (79Br)+ + 1]; 377 [M (81Br)+ + 1]
25.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida MS (APCI) = 297 [M (79Br)+ + 1]; 299 [M (81Br)+ + 1], 213.
26.
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) =325 [M+ + 1]; 305.
27.
3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 325 [M(35Cl35Cl)++1]; 327 [M(35Cl37Cl)++1]; 329 [M(37Cl37Cl)+ +1]
28.
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida MS (APCI) = 271 [M+ + 1]; 119.
29.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 403 [M (79Br)+ + 1]; 405 [M (81Br)+ + 1], 363, 191.
30.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida MS (APCI) = 353 [M (79Br)+ + 1]; 355 [M (81Br)+ + 1], 312, 216, 141.
31.
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 321 [M+ + 1], 301, 173.
32.
3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 271 [M+ + 1].
33.
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 297 [M+ + 1]
34.
3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) =271 [M+ + 1]
35.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 418 [M+ + 1].
36.
2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 415 [M (79Br)+ + 1]; 417 [M (81Br)+ + 1]
37.
3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 371 [M (35Cl)+ + 1]; 373 [M (37Cl)+ + 1], 139.
38.
4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 393 [M+ + 1], 161.
39.
2-metoxi-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 367 [M+ + 1], 134.
40.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida MS (APCI) = 399 [M (35Cl)+ + 1]; 401 [M (37Cl)+ + 1]
41.
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico MS (APCI) = 323 [M+ + 1]
42.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida MS (APCI) = 363 [M (35Cl)+ + 1]; 365 [M (37Cl)+ + 1]
43.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 403 [M (79Br)+ + 1]; 405 [M (81Br)+ + 1]
44.
2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida
MS (APCI) = 403 [M(35Cl35Cl79Br)+ + 1]; 405 [M(35Cl37Cl79Br)+ + 1], [Me(35Cl35Cl81Br)+ + 1], 407 [M(37Cl37Cl79Br)+
+ 1], [M(37Cl35Cl81Br)+ + 1], 409 [M(37Cl37Cl81Br)+ + 1]
45.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 403 [M (79Br)+ + 1]; 405 [M (81Br)+ + 1]
46.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 403 [M (79Br)+ + 1]; 405 [M (81Br)+ + 1]
47.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida MS (APCI) = 371 [M (79Br)+ + 1]; 373 [M (81Br)+ + 1]
48.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida MS (APCI) = 359 [M (79Br)+ + 1]; 361 [M (81Br)+ + 1]
49.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida MS (APCI) = 353 [M (79Br)+ + 1]; 355 [M (81Br)+ + 1]
50.
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico MS (APCI) = 307 [M (79Br)+ + 1]; 309 [M (81Br)+ + 1]
51.
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 343 [M+ + 1]
52.
2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 343 [M(35Cl35Cl)++1]; 345 M(35Cl37Cl)++1]; 347 M(37Cl37Cl)++1]
53.
3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 343 [M+ + 1]
54.
2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 311 [M+ + 1]
55.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida MS (APCI) = 383 [M+ + 1]
56.
2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida MS (APCI) = 292 [M (35Cl)+ + 1]; 294 [M (37Cl)+ + 1]; 256 [M+ -HCl]
57.
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico MS (APCI) = 307 [M+ + 1]
58.
N-(74-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida MS (APCI) = 298 [M+ + 1]
59.
3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida MS (APCI) = 293 [M+ + 1]
60.
2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 343 [M+ + 1]
61.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida MS (APCI) = 287 [M+ + 1], 135 [M+ -benzoisoxazol]
62.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida MS (APCI) = 343 [M+ + 1], 167 [CHPh2+]
63.
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico MS (APCI) = 247 [M+ + 1]
64.
2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida
MS (APCI) = 276 [M(35Cl35Cl)+ + 1]; 278 M(35Cl37Cl)+ + 1]: 280 M(37Cl37Cl)+ + 1]. 191 [M(35Cl35Cl)+ benzoisoxazol]
65.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida MS (APCI) = 247 [M+ + 1], 159 [M+ -benzoisoxazol]
66.
2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida
MS (APCI) = 317 [M(35Cl35Cl)+ +1]; 319 [M(35Cl37Cl)+ + 1], 321 [M(37Cl37Cl)+ + 1], 281 [M(35Cl35Cl)+ -HCl],
67.
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico MS (APCI ) = 332 [M+ + 1], 155 [M+ -benzoisoxazol]
68.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida MS (APCI) = 324 [M+ + 1], 147 [M+ -benzoisoxazol]
69.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida MS (APCI) = 324 [M+ + 1], 147 [M+ -benzoisoxazol]
70.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 368 [M+ + 1], 191 [M+ -benzoisoxazol]
71.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida MS (APCI) = 312 [M+ + 1], 135 [M+ -benzoisoxazol]
72.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida MS (APCI) = 262 [M+ + 1]
73.
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico MS (APCI) = 288 [M+ + 1], 178 [benzoisoxazol +1]
74.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida MS (APCI) = 372 [M+ + 1], 178 [benzoisoxazol +1]
75.
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico MS (APCI) = 372 [M+ + 1]
76.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutiramida MS (APCI) = 372 [M+ + 1]
77.
4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 423 [M+ + 1], 191 [M+ -benzoisoxazol]
78.
2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 423 [M(35Cl35Cl)++1]; 425 [M(35Cl37Cl)++1], 427 [M(37Cl37Cl)++1]
79.
3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 423 [M+ + 1], 191 [M+ -benzoisoxazol]
80.
2,3,4-trifluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 391 [M+ + 1], 159 [M+ -benzoisoxazol]
81.
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico MS (APCI) = 387 [M+ + 1], 155 [M+ -benzoisoxazol]
82.
3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida MS (APCI) = 373 [M+ + 1], 141 [M+ -benzoisoxazol]
83.
2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometil-benzamida MS (APCI) = 373 [M+ + 1], 141 [M+ -benzoisoxazol]
85.
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico
86.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida
87.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,6-difluorobenzamida
88.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida
89.
N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida
90.
N-benzo[d]isoxazol-3-ilnicotinamida
91.
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico
92.
benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico
93.
2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
94.
4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
95.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
96.
4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
97.
2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
98.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida
99.
N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida
100.
3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
101.
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico
102.
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico
103.
2-bromo-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
104.
4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
105.
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
106.
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico
107.
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida
108.
2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
109.
4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
110.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida
111.
2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida
112.
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico
113.
N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida
114.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-clorobenzamida
115.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida
116.
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico
117.
N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida
118.
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
119.
4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
120.
2-cloro-N-(5-metil-enzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
121.
4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
122.
2-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
123.
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
124.
4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
125.
2-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
126.
2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
127.
2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
128.
2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida
129.
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico
130.
N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida
131.
2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
132.
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico
133.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida
134.
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico
135.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida
136.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida
137.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida
138.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida
139.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-dimetoxibenzamida
140.
2-bromo-N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
141.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida
142.
N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida
143.
3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
144.
4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
145.
N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida
146.
(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico
147.
N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
148.
4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
149.
2-fluor-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
150.
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico
151.
(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico
152.
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
153.
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida
154.
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida
155.
N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida
156.
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida
157.
2-cloro-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
158.
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida
159.
(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico
160.
N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida
161.
(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico
162.
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclopropanoico
163.
2-metil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida
164.
3,3-dimetil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida
165.
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclohexanoico
166.
[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico
167.
N-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nitrobenzamida
168.
N-[4-(4-metilbenciloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-4-propilbenzamida
169.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida
170.
3,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)benzamida
171.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-nitrobenzamida
172.
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico
173.
(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico
174.
N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida
176.
N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida
177.
N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida
Datos farmacológicos
La inhibición de la reabsorción de noradrenalina (inhibición de reabsorción de NA) y la inhibición de la reabsorción de serotonina (inhibición de reabsorción de 5-HT) de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención se determinó tal como se describe más arriba.
Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención presentan una excelente afinidad por el receptor de noradrenalina y por el receptor de 5HT.
Inhibición de la reabsorción de NA
Compuesto según Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhibición de reabs. de NA [%] conc. 10 µM
7
H H H OCH3 CH(fenilo)2 63
8
H H Br H ciclopropilo 62
9
H F H H 3,5-Cl2-fenilo 67
10
H H H NH2 4-NO2-fenilo 66
11
H H H NH2 1-naftilo 71
12
H H H F 2-benzo[b]tiofeno 60
40
H Cl H H 4-I-Ph 61
41
H Cl H H 2-naftilo 61
42
H Cl H H 3,4-F2Ph 64
19
H Cl H H 3-CF3-2-F-Ph 63
43
H Br H H 2-CF3-4-FPh 66
44
H Br H H 2,4-Cl2-5-FPh 61
45
H Br H H 4-CF3-3-F-Ph 64
46
H Br H H 5-CF3-3-F-Ph 65
47
H Br H H 2,3,4-F3Ph 66
48
H Br H H 4-n-Pr-Ph 61
49
H Br H H 3,4-F2-Ph 65
50
H H Br H 2-furilo 66
51
F H H H 2-CF3-4-F-Ph 71
52
F H H H 2,4-Cl2-5-FPh 70
53
F H H H 4-CF3-3-F-Ph 69
54
F H H H 2,3,4-F3Ph 63
55
F H H H 4-I-Ph 69
56
F H H H 2-Cl-3-piridinilo 72
57
F H H H 2-naftilo 67
58
F H H H 4-n-Pr-Ph 64
59
F H H H 3,4-F2-Ph 67
Compuesto según Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhibición de reabs. de NA [%] conc. 10 µM
60
F H H H 3-CF3-2-F-Ph 66
61
F H H H 3-OMe-Ph 66
62
F H H H CHPh2 63
63
F H H H 2-furilo 64
64
H H H NMe2 2,4-Cl2-5-F-Ph 63
65
H H H NMe2 2,3,4-F3-Ph 68
66
H H H NMe2 2-Cl-3-piridinilo 64
67
H H H NMe2 2-naftilo 73
68
H H H NMe2 4-n-Pr-Ph 73
69
H H H NMe2 3,4-F2-Ph 67
70
H H H NMe2 3-CF3-2-F-Ph 66
71
H H H NMe2 3-OMe-Ph 65
72
H H H NMe2 C(CH3)3 66
73
H H H NMe2 ciclohexilo 70
74
H H H NMe2 CHPh2 70
75
H H H NMe2 2-furilo 64
76
H H H NMe2 (CF2)2CF3 67
77
H H H OCH2CF3 2-CF3-4-F-Ph 70
78
H H H OCH2CF3 2,4-Cl2-5-FPh 66
79
H H H OCH2CF3 4-CF3-3-F-Ph 62
80
H H H OCH2CF3 2,3,4-F3Ph 66
81
H H H OCH2CF3 2-naftilo 65
82
H H H OCH2CF3 3,4-F2-Ph 68
83
H H H OCH2CF3 3-CF3-2-F-Ph 65
Inhibición de la reabsorción de 5-HT
Compuesto según Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhibición de reabs. de NA [%] conc. 10 µM
13
H H H H 2-CF3-fenilo 84
14
H H H H 3,4-Cl2-fenilo 69
15
H H H H 2,3-F2-fenilo 86
16
H H H N(CH3)2 3-F-fenilo 72
Compuesto según Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhibición de reabs. de NA [%] conc. 10 µM
17
H F H H 2-tiofeno 77
18
H F H H 1-metilpropilo 70
19
H Cl H H 2-F-3-CF3-fenilo 77
20
H Cl H H 3-OCH3-fenilo 77
21
H Br H H 4-(terc-butil)-fenilo 81
22
H Br H H 2-OCH3-fenilo 79
23
H Br H H 2-CF3-fenilo 86
24
H Br H H adamantilo 79
25
H Br H H 1-metilpropilo 86
26
H H F H 2-CF3-fenilo 82
27
H H F H 3,4-Cl2-fenilo 89
28
H H F H 2-CH3-fenilo 91
29
H H Br H 2-F-5-CF3-fenilo 83
30
H H Br H 2,4-F2-fenilo 79
31
H H CH3 H 2-CF3-fenilo 69
32
H H CH3 H 3-F-fenilo 89
33
H H H OCH3 3,5-(CF3)2-fenilo 85
34
H H H OCH3 3,5-F2-fenilo 78
35
H H H N(CH3)2 3,5-(CF3)2-fenilo 86
36
H H H OCH2CF3 2-Br-fenilo 84
37
H H H OCH2CF3 3-Cl-fenilo 90
38
H H H OCH2CF3 4-(terc-butil)-fenilo 77
39
H H H OCH2CF3 2-OCH3-fenilo 82
La afinidad de los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I según la invención por el receptor de mGluR5 se determinó tal como se describe más arriba.
Los derivados de N-benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención muestran una excelente afinidad por el receptor de mGluR5.
Inhibición del receptor de mGluR5
Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhb. unión recep. mGluR5 por 3[H]-MPEP en % (10 µM)
85
H H H H 3-heptilo 63,19
86
H H H H 2-butilo 39,59
87
H H H H 2,6-F2-fenilo 37,01
Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhb. unión recep. mGluR5 por 3[H]-MPEP en % (10 µM)
88
H H H H 3-F-4-CF3-fenilo 30,03
89
H H H H 2,3,6-F3-fenilo 51,10
90
H H H H 3-piridilo 50,28
91
H H H H 3-(5-metil)isoxazolilo 35,00
92
H H H H 2-benzo[b]tiofenilo 55,98
93
F H H H 2-Cl-fenilo 35,39
94
F H H H 4-(terc-butil)fenilo 30,79
95
F H H H fenilo 45,82
96
F H H H 4-F-fenilo 30,47
98
F H H H 2-OCH3-fenilo 32,01
99
F H H H 2-CH3-fenilo 43,05
100
H F H H 3,5-F2-fenilo 33,33
101
H F H H 1-naftilo 48,99
102
H F H H adamantilo 52,11
103
H H F H 2-Br-fenilo 41,17
104
H H F H 4-(terc-butil)fenilo 44,61
28
H H F H 2-CH3-fenilo 35,00
105
H H F H 2,4-F2-fenilo 53,77
106
H H F H 2-naftilo 33,72
107
H H F H 4-propilfenilo 42,12
108
H Cl H H 2-Cl-fenilo 34,73
109
H Cl H H 4-(terc-butil)fenilo 35,20
110
H Cl H H 4-F-2-CF3-fenilo 35,96
111
H Cl H H 2,4-Cl2-5-F-fenilo 43,05
112
H Cl H H 3-heptilo 35,12
113
H Cl H H 2-butilo 49,16
49
H Br H H 3,4-F2-fenilo 36,90
114
H Br H H 2-Cl-fenilo 37,51
115
H Br H H 3,4-Cl2-fenilo 35,84
116
H Br H H 2-tiofenilo 37,71
117
H Br H H 2,2-dimetilpropilo 30,78
118
H H CH3 H fenilo 69,01
119
H H CH3 H 4-Br-fenilo 37,90
Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhb. unión recep. mGluR5 por 3[H]-MPEP en % (10 µM)
120
H H CH3 H 2-Cl-fenilo 47,86
121
H H CH3 H 4-F-fenilo 32,22
122
H H CH3 H 2-F-fenilo 41,03
123
H H CH3 H 3-CH3-fenilo 89,70
124
H H CH3 H 4-(terc-butil)fenilo 43,51
125
H H CH3 H 2-CH3-fenilo 40,62
126
H H CH3 H 2,3-F2-fenilo 39,49
127
H H CH3 H 2,4-F2-fenilo 43,22
128
H H CH3 H 3-(2-Cl)-piridilo 33,12
129
H H F H ciclopropilo 38,82
130
H H F H 2,2-dimetilpropilo 31,64
131
H H F H 2,4-F2-fenilo 42,52
132
H H F H 3-(2,5-dimetil)furanilo 36,88
30
H H Br H 2,4-F2-fenilo 45,22
133
H H Br H 2,3-F2-fenilo 34,56
134
H H Br H 3-(2,5-dimetil)furanilo 43,11
135
H H Br H 2-butilo 40,00
136
H H Br H 2,6-F2-fenilo 40,76
137
H H Br H 3,4-(OCH3)2-fenilo 31,25
138
H H Br H 4-CH3-fenilo 31,96
139
H H Br H 2,6-(OCH3)2-fenilo 41,55
140
H H Br H 2-Br-fenilo 38,42
141
H H Br H 5-F-2-CF3-fenilo 33,08
142
H H Br H 3-OCH3-fenilo 37,84
32
H H CH3 H 3-F-fenilo 40,06
143
H H CH3 H 3-CH3-fenilo 44,66
144
H H CH3 H 4-CN-fenilo 48,79
145
H H CH3 H 1-fenilpropilo 43,51
146
H H CH3 H 2-pentilo 33,97
147
H H H F fenilo 31,35
148
H H H F 4-Cl-fenilo 79,45
149
H H H F 2-F-fenilo 32,45
150
H H H F adamantilo 53,18
Ejp.
R1 R2 R3 R4 R5 Inhb. unión recep. mGluR5 por 3[H]-MPEP en % (10 µM)
151
H H H Cl adamantilo 74,05
152
H H H Cl fenilo 31,62
153
H H H Cl 3-CH3-fenilo 63,76
154
H H H Cl 2-butilo 30,02
155
H H H Cl 2,2-dimetilpropilo 52,37
156
H H H OCH3 2-CH3-fenilo 33,76
157
H H H OCH3 2-Cl-fenilo 32,39
158
H H H OCH3 2-CF3-fenilo 36,13
159
H H H OCH3 3-heptilo 43,24
160
H H H OCH3 2-butilo 53,97
161
H H H OCH3 2-pentilo 38,49
39
H H H OCH2CF3 2-OCH3-fenilo 30,50
36
H H H OCH2CF3 2-Br-fenilo 30,31
77
H H H OCH2CF3 4-F-2-CF3-fenilo 37,98
82
H H H OCH2CF3 3,4-F2-fenilo 41,99
162
H H H OCH2CF3 ciclopropilo 30,99
163
H H H OCH2CF3 2-butilo 35,96
164
H H H OCH2CF3 2,2-dimetilpropilo 33,37
165
H H H OCH2CF3 ciclohexilo 38,04
166
H H H OCH2CF3 3-(2,5-dimetil)furanilo 32,39
167
H H H OCH2(4-CH3-fenilo) 3-NO2-fenilo 39,74
168
H H H OCH2(4-CH3-fenilo) 4-propilfenilo 32,20
169
H H H N(CH3)2 3-F-5-CF3-fenilo 36,77
170
H H H N(CH3)2 3,4-Cl2-fenilo 37,97
171
H H H N(CH3)2 3-NO2-fenilo 42,31
73
H H H N(CH3)2 ciclohexilo 30,05
172
H H H N(CH3)2 adamantilo 51,40
173
H H H N(CH3)2 2-benzo[b]tiofenilo 43,55
174
H H H N(CH3)2 2,2-dimetilpropilo 30,66
176
F NH2 F F 2,6-F2-fenilo 36,07
177
F NH2 F F 2,4-F2-fenilo 30,80

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en
    [1]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [3]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [4]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico,
    [5]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico,
    [6]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetil-propionamida,
    [7]
    N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
    [8]
    (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
    [9]
    3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [10]
    N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida,
    [11]
    (4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
    [12]
    (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
    [13]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida,
    [14]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida,
    [15]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida,
    [16]
    N-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida,
    [17]
    (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [18]
    N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
    [19]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
    [20]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [21]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida,
    [23]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [24]
    (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2-carboxílico,
    [25]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
    [26]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [27]
    3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [28]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
    [29]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [30]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
    [31]
    N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [32]
    3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [33]
    N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
    [34]
    3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [35]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
    [36]
    2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [37]
    3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [38]
    4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [39]
    2-metoxi-N-[4-(2’,2,2-trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [40]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
    [41]
    (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [42]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [43]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [44]
    2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [45]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
    [46]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [47]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
    [48]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [49]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [50]
    (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [51]
    4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [52]
    2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [53]
    3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
    [54]
    2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [55]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
    [56]
    2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [57]
    (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [58]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [59]
    3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [60]
    2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,
    [61]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [62]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
    [63]
    (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [64]
    2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [65]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
    [66]
    2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [67]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [68]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [69]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [70]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
    [71]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [72]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida,
    [73]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico,
    [74]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)2,2-difenilacetamida,
    [75]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [76]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butiramida,
    [77]
    4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzamida,
    [78]
    2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [79]
    3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometil-benzamida,
    [80]
    2,3,4-trifluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [81]
    [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [82]
    3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [83]
    2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometil-benzamida,
    [85]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico,
    [86]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida,
    [88]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
    [89]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida,
    [90]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-nicotinamida,
    [91]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico,
    [92]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico,
    [93]
    2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [94]
    4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [95]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [96]
    4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [97]
    2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [98]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metoxibenzamida,
    [99]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
    [100]
    3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [101]
    (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
    [102]
    (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [103]
    2-bromo-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [104]
    4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [105]
    2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [106]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [107]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [108]
    2-cloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [109]
    4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [110]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [111]
    2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [112]
    (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
    [113]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [114]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-clorobenzamida,
    [115]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
    [116]
    (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [117]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [118]
    N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [119]
    4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [120]
    2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [121]
    4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [122]
    2-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [123]
    3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [124]
    4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [125]
    2-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [126]
    2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [127]
    2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [128]
    2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [129]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
    [130]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [131]
    2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [132]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
    [133]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida,
    [134]
    (5-bromo-enzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
    [135]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [136]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida,
    [137]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida,
    [138]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida,
    [139]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-dimetoxibenzamida,
    [140]
    2-bromo-N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [141]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [142]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [143]
    3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [144]
    4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [145]
    N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida,
    [146]
    (5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
    [147]
    N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [148]
    4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [149]
    2-fluor-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [150]
    (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [151] (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [152] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [153] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida,
    [154] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [155] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [156] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
    [157] 2-cloro-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [158] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [159] (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
    [160] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [161] (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
    [162] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclopropanoico,
    [163] 2-metil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
    [164] 3,3-dimetil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
    [165] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclohexanoico,
    [166] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido 2,5-dimetilfuran--carboxílico,
    [167] N-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nitrobenzamida,
    [168] N-[4-(4-metilbenciloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-4-propilbenzamida,
    [169] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [170] 3,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [171] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-nitrobenzamida,
    [172] 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [173] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
    [174] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [176] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6 difluorobenzamida y
    [177] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes,
    y en caso dado también uno o más adyuvantes fisiológicamente compatibles.
  2. 2.
    Medicamento según la reivindicación 1 para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
  3. 3.
    Medicamento según la reivindicación 1 para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados
    40 cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
  4. 4.
    Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
  5. 5.
    Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamaciones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
  6. 6.
    Compuesto seleccionado entre el grupo consistente en
    [1] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [3] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [4] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-2-carboxílico,
    [5] benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido ciclohexanoico,
    [6] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,2-dimetil-propionamida,
    [7] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
    [8] (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
    [9] 3,5-dicloro-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [10] N-(4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-nitrobenzamida,
    [11] (4-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
    [12] (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
    [13] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-trifluorometil-benzamida,
    [14] N-benzo[d]isoxazol-3-il-3,4-diclorobenzamida,
    [15] N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3-difluorobenzamida,
    [16] N-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluorobenzamida,
    [17] (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [18] N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
    [19] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
    [20] N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [21] N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-terc-butilbenzamida,
    [23]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [24]
    (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-2-carboxílico,
    [25]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metil-butiramida,
    [26]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [27]
    3,4-dicloro-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [29]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [30]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
    [31]
    N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [32]
    3-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [33]
    N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
    [34]
    3,5-difluor-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [35]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,5-bis-trifluorometil-benzamida,
    [36]
    2-bromo-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [37]
    3-cloro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [38]
    4-terc-butil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [39]
    2-metoxi-N-[4-(2’,2,2-trifluorometoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [40]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
    [41]
    (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [42]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [43]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [44]
    2,4-dicloro-N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [45]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
    [46]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [47]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
    [48]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [49]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [50]
    (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [51]
    4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida,
    [52]
    2,4-dicloro-5-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [53]
    3-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-trifluorometil-benzamida,
    [54]
    2,3,4-trifluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [55]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-yodobenzamida,
    [56]
    2-cloro-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [57]
    (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [58]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [59]
    3,4-difluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [60]
    2-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-trifluorometil-benzamida,
    [61]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [62]
    N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-difenilacetamida,
    [63]
    (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [64]
    2,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [65]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,3,4-trifluorobenzamida,
    [66]
    2-cloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [67]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [68]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [69]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-difluorobenzamida,
    [70]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2-fluor-3-trifluorometil-benzamida,
    [71]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [72]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2-dimetilpropionamida,
    [73]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclohexanoico,
    [74]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)2,2-difenilacetamida,
    [75]
    (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido furan-2-carboxílico,
    [76]
    N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butiramida,
    [77]
    4-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-2-trifluorometil-benzamida,
    [78]
    2,4-dicloro-5-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [79]
    3-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-4-trifluorometil-benzamida,
    [80]
    2,3,4-trifluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [81]
    [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [82]
    3,4-difluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]benzamida,
    [83]
    2-fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-trifluorometil-benzamida,
    [85]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 2-etilhexanoico,
    [86]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2-metilbutiramida,
    [88]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fluor-4-trifluorometil-benzamida,
    [89]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-2,3,6-trifluorobenzamida,
    [90]
    N-benzo[d]isoxazol-3-il-nicotinamida,
    [91]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico,
    [92]
    benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido benzo[b]tiofen-3-carboxílico,
    [94]
    4-terc-butil-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [96]
    4-fluor-N-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [100]
    3,5-difluor-N-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [101]
    (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-1-carboxílico,
    [102]
    (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [104]
    4-terc-butil-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [105]
    2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [106]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido naftalen-2-carboxílico,
    [107]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-propilbenzamida,
    [109]
    4-terc-butil-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [110]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [111]
    2,4-dicloro-N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluorobenzamida,
    [112]
    (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
    [113]
    N-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [115]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-diclorobenzamida,
    [116]
    (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido tiofen-2-carboxílico,
    [117]
    N-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [119]
    4-bromo-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [121]
    4-fluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [123]
    3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [124]
    4-terc-butil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [126]
    2,3-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [127]
    2,4-difluor-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [128]
    2-cloro-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)nicotinamida,
    [129]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido ciclopropanoico,
    [130]
    N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [131]
    2,4-difluor-N-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [132]
    (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
    [133]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,3-difluorobenzamida,
    [134]
    (5-bromo-enzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
    [135]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [137]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,4-dimetoxibenzamida,
    [138]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-4-metilbenzamida,
    [141]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-5-fluor-2-trifluorometil-benzamida,
    [142]
    N-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metoxibenzamida,
    [143]
    3-metil-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [144]
    4-ciano-N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [145]
    N-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-2-fenilbutiramida,
    [146]
    (5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
    [147]
    4-cloro-N-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [150]
    (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [151]
    (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [153]
    N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metilbenzamida,
    [154]
    N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [155] N-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [156] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbenzamida,
    [157] 2-cloro-N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [158] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-trifluorometil-benzamida, 5 [159] (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-etilhexanoico,
    [160] N-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-2-metilbutiramida,
    [161] (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido 2-metilpentanoico,
    [162] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclopropanoico,
    [163] 2-metil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida, 10 [164] 3,3-dimetil-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]butiramida,
    [165] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido ciclohexanoico,
    [166] [4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amida de ácido 2,5-dimetilfuran-3-carboxílico,
    [167] N-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nitrobenzamida,
    [168] N-[4-(4-metilbenciloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-4-propilbenzamida, 15 [169] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-fluor-5-trifluorometil-benzamida,
    [170] 3,4-dicloro-N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)benzamida,
    [171] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-nitrobenzamida,
    [172] 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-ilamida de ácido adamantan-1-carboxílico,
    [173] (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)amida de ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico, 20 [174] N-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3,3-dimetilbutiramida,
    [176] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,6-difluorobenzamida y
    [177] N-(6-amino-4,5,7-trifluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-2,4-difluorobenzamida,
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros o rotámeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de 25 enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o rotámeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  7. 7. Procedimiento para la producción de un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general IIa,
    en la que R1a a R4a tienen el significado definido por los compuestos según la reivindicación 6,
    se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un compuesto de fórmula general R5a-C(=O)-X, en la que R5a tiene el significado definido por los compuestos según la reivindicación 6 y X representa un grupo saliente, preferentemente un grupo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro,
    o se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, con al menos un compuesto de fórmula general R5a-C(=O)-OH, en la que R5a tiene el significado definido por los compuestos según la reivindicación 6, para obtener un compuesto según la reivindicación 6, y este compuesto en caso dado se aísla y/o se purifica.
  8. 8.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 6 y en caso dado uno o más adyuvantes fisiológicamente compatibles.
  9. 9.
    Medicamento según la reivindicación 8 para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
  10. 10.
    Medicamento según la reivindicación 8 para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamación; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
  11. 11.
    Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 6 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral y dolor neuropático.
  12. 12.
    Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 6 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; migraña; hemicránea paroxística crónica; depresiones; incontinencia urinaria; tos; asma; glaucoma; tinnitus; inflamaciones; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados cognitivos carenciales (attention deficit syndrom (ADS) -síndrome de atención deficiente); epilepsia; narcolepsia; diarrea; gastritis; úlcera gástrica; prurito; estados de ansiedad; ataques de pánico; esquizofrenia; isquemias cerebrales; espasmos musculares; calambres; síndrome de reflujo gastroesofágico; abuso de alcohol y/o drogas, preferentemente abuso de nicotina o cocaína y/o medicamentos; dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos, preferiblemente para la profilaxis y/o la disminución de síndromes de abstinencia en caso de dependencia de alcohol y/o drogas, preferentemente dependencia de nicotina o cocaína y/o medicamentos; para la profilaxis y/o la disminución del desarrollo de tolerancia a medicamentos y/o drogas, en particular medicamentos basados en opioides; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis y/o para la antinatriuresis.
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