BRPI1011043B1 - fenilureias e fenilamidas substituídas como ligantes de receptor de vaniloide, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

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Thomas Christoph
Klaus Schiene
Jean De Vry
Nils Damann
Sven Frormann
Bernhard Lesch
Jeewoo Lee
Yong-Soo Kim
Myeon-Seop Kim
Derek John Saunders
Hannelore Stockhausen
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Abstract

COMPOSTOS DE FENILUREIAS E FENILAMIDAS SUBSTITUÍDAS COMO LIGANTES DE RECEPTOR DE VANILOIDE, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, SEU USO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se as fenilureias e fenilamidas substituídas, aos processos para a preparação das mesmas, as composições farmacêuticas contendo estes compostoo emprego destes compostos para preparar composições farmacêuticas.

Description

[001] A presente invenção se refere a fenilureias e fenilamidas substituídas, aos processos para a preparação das mesmas, às composições farmacêuticas contendo estes compostos e também ao emprego destes compostos para preparar composições farmacêuticas.
[002] O tratamento de dor, em particular de dor neuropática, é muito importante na medicina. Existe uma demanda em todo o mundo para terapias de dor efetivas. A necessidade urgente para ação para um tratamento orientado no alvo e focado no paciente de estados crônicos e não crônicos de dor, isto sendo entendido significar o tratamento satisfatório e bem-sucedido de dor para o paciente, é também docu-mentado no grande número de estudos científicos que recentemente surgiu no campo dos analgésicos aplicados ou pesquisa básica na nocicepção.
[003] O receptor de vaniloide de subtipo 1 (VR1/TRPV1), o qual é frequentemente também referido como o receptor de capsaicina, é um ponto de partida adequado para o tratamento de dor, em particular de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral , particularmente, preferivelmente de dor neuropática. Este receptor é estimulado inter alia por vaniloides tal como capsaicina, calor e prótons e desempenha um papel central na formação da dor. Além disso, é importante para um grande número de outros processos fisiológicos e patofisiológicos e é um alvo adequado para a terapia de um grande número de outros distúrbios tais como, por exemplo, enxaqueca, depressão, doenças neurodegenerativas, distúrbios cognitivos, estados de ansiedade, epilepsia, tosses, diarreia, prurido, inflamações, distúrbios do sistema cardiovascular, distúrbios de alimentação, dependência de medicação, abuso de medicação e em particular incontinência urinária.
[004] Existe uma demanda para outros compostos tendo propriedades comparáveis ou melhores, não apenas com relação à afinidade aos receptores 1 de vaniloide (receptores de VR1/TRPV1) per si (potência, eficácia).
[005] Desse modo, pode ser vantajoso melhorar a estabilidade metabólica, a solubilidade nos meios aquosos ou a permeabilidade dos compostos. Estes fatores podem possuir um efeito benéfico sobre a biodisponibilidade oral ou pode alterar o perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinâmico); isto pode induzir um período mais benéfico de eficácia, por exemplo.
[006] Uma interação fraca ou não existente com as moléculas transportadoras, que estão envolvidas na ingestão e na excreção das composições farmacêuticas, deve também estar relacionada com a indicação de biodisponibilidade melhorada e, no máximo, interações baixas das composições farmacêuticas. Além disso, as interações com as enzimas envolvidas na decomposição e na excreção das composições farmacêuticas devem também ser tão baixas quanto possível, como tais resultados do teste também sugerem que, no máximo, interações baixas, ou absolutamente nenhuma alteração, das composições farmacêuticas devem ser esperadas.
[007] Era portanto um objetivo da invenção fornecer novos compostos tendo vantagens sobre os compostos da técnica anterior. Os compostos devem ser adequados em particular como ingredientes farmacológicos ativos nas composições farmacêuticas, preferivelmente nas composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, por receptores 1 de vaniloide (receptores de VR1/TRPV1).
[008] Este objetivo é alcançado pelo assunto objeto das reivindicações.
[009] Surpreendentemente foi constatado que os compostos substituídos da Fórmula Geral (I), como abaixo indicado, exibem afinidade importante ao receptor de vaniloide de subtipo 1 (receptor de VR1/TRPV1) e são, portanto particularmente adequados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, pelos receptores 1 de vaniloide(VR1/TRPV1). Os compostos substituídos de Fórmula Geral (I), como abaixo indicado, também possuem atividade anti-inflamatória.
[0010] A presente invenção portanto, se refere aos compostos substituídos da Fórmula Geral (I),
Figure img0001
[0011] na qual
[0012] X representa CR3 ou N,
[0013] em que R3 representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída;
[0014] A representa N ou CR5b,
[0015] n representa 0, 1, 2, 3 ou 4; preferivelmente 1, 2, 3 ou 4,
[0016] R° representa C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída;
[0017] R1 representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1 pontificada por meio deCi-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; C(=O)-R°; C(=O)-OH; C(=O)-OR°; C(=O)-NHR°; C(=O)-N(R°)2; OH; O-R°; SH; S-R°; S(=O)2-R°; S(=O)2-OR°; S(=O)2-NHR°; S(=O)2-N(R°)2; NH2; NHRO; N(RO)2; NH-S(=O)2-R°; N(R°)(S(=O)2-R°); OU SCI3; preferivelmente representa C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída; C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1 pontificada por meio deCi-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída; C(=O)-R°; C(=O)-OH; C(=O)-OR°; C(=O)-NHR°; C(=O)-N(R°)2; OH; O-R°; SH; S-R°; S(=O)2-R°; S(=O)2-OR°; S(=O)2-NHR°; S(=O)2-N(R°)2; NH2; NHRO; N(RO)2; NH-S(=O)2-R°; N(R°)(S(=O)2-R°); OU SCh;
[0018] R2 representa H; R°; F; Cl; Br; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; CH2CF3; OOFS; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; OU SF5; preferivelmente representa H; R°; F; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; OU SF5;
[0019] R4 representa H; F; Cl; Br; I; OH; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída;
[0020] R5a representa H; OH; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída;
[0021] R5b representa H; ou R°;
[0022] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os uma C3-10 cicloalquila ou uma heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída;
[0023] R6, R7, R8, R9θ R10 cadaAuθ1independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2: R°: C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(RO)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°: NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2! NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R0)2j NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=0)20R°; NR°-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR°; NRO_S(=0)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; ou S(=O)2N(R°)2;
[0024] preferivelmente R6, R7, R9 e R10 cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh: OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(RO)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCI2; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R0)2j
[0025] preferivelmente R8representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3, CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2: NH2; NH-R°; N(R0)2j NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R°)2; em que, se R8denota R° e R° representa heteroarila, a referida heteroarila é selecionada do grupo consistindo em benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, furila (furanila), imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoquinolinila, isoxazoila, isotiazolila, indolila, naftiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pirazolila, piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirrolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, purinila, fenazinila, tienila (tiofenila), triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila e triazinila;
[0026] na qual "alquila substituída", "heterociclila substituída"e "cicloalquila substituída" se refere, com relação aos correspondentes resíduos, a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR0; O-C(=O)-R°: O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°: NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°: NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°: NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°: S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R°)2;
[0027] na qual "cicloalquila1substituída"e "heterociclila1substituída" se refere, com relação aos correspondentes resíduos, a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R°)2;
[0028] na qual "arila substituída" e "heteroarila substituída" se refere, com relação aos correspondentes resíduos, a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(RO)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; ou S(=O)2N(R°)2;
[0029] preferivelmente na qual "arila substituída" se refere, com relação aos correspondentes resíduos, à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°: S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R0)2;
[0030] preferivelmente na qual "heteroarila substituída" se refere, com relação aos correspondentes resíduos, à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°: C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR0; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°: O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R°; N(RO)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; ou S(=O)2N(R°)2;
[0031] na forma dos compostos livres; os tautômeros; os N-óxidos; 0 racemato; os enantiômeros, diastereômeros, misturas dos enantiômeros ou diastereômeros ou de um diastereômero ou enantiômero individual; ou na forma dos sais de bases ou ácidos fisiologicamente compatíveis; ou se apropriado na forma de solvatos.
[0032] Os termos "alquila"ou "C1-10 alquila", "C1-8 alquila", "C1-6 alquila", "C1-4 alquila" compreende no sentido desta invenção resíduos de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado acíclico, isto é C1-10 resíduos alifáticos, C1-8 resíduos alifáticos, C1-6 resíduos alifáticos e C1-4 resíduos alifáticos, os quais podem ser respectivamente ramificados ou não ramificados e também não substituídos ou mono ou polissubstituídos, contendo de 1 a 10 ou de 1 a 8 ou de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono, isto é C1-10 alcanilas, C2-10 alquenilas e C2-10 alquinilas ou C1-8 alcanilas, C2-8 alquenilas e C2-8 alquinilas ou C1-6 alcanilas, C2-6 alquenilas e C2-6 alquinilas ou C1-4 alcanilas, C2-4 alquenilas e C2-4 alquinilas. Neste caso, as alquenilas compreendem pelo menos uma ligação dupla C-C e as alquinilas compreendem pelo menos uma ligação tripla C-C. Preferivelmente, a alquila é selecionada do grupo compreendendo metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, isobutila, sec.-butila, terc.-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, etenila (vinila), etinila, propenila (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinila (-CH-CHCH, -C=C-CH3), butenila, butinila, pentenila, pentinila, hexenila e hexinila, heptenila, heptinila, octenila, octinila, nonenila, noninila, decenila e decinila.
[0033] Os termos "cicloalquila" ou "C3-io cicloalquila" e "cicloalquila1" ou "C3-io cicloalquila1" significam para os propósitos desta invenção hidrocarbonetos alifáticos cíclicos (cicloalifáticos) contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, isto é C3-w-resíduos cicloalifáticos, em que os hidrocarbonetos podem ser saturados ou insaturados (porém não aromáticos), não substituídos ou mono ou polissubstituídos. A cicloalquila pode ser ligada à respective estrutura geral superordenada por meio de qualquer membro de anel possível e desejado do resíduo de cicloalquila. Os resíduos de cicloalquila podem também ser con-densados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos, isto é com cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila que pode sucessivamente ser não substituída ou mono ou polissubstituída. Os resíduos de cicloalquila podem além disso ser simplesmente ou multiplamente pontificados tal como, por exemplo, no caso de adamantila, biciclo[2.2.1]heptila ou biciclo[2.2.2]octila. Preferivelmente, a cicloalquila é selecionada do grupo compreendendo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, adamantila,
Figure img0002
ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila.
[0034] Os termos "heterociclila" ou "heterocicloalquila" e "heterociclila1" ou "heterocicloalquil1"compreendem cicloalquilas alifáticas saturadas ou insaturadas (porém não aromáticas) tendo de três a dez, isto é 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, membros de anel, na qual pelo menos um, se apropriado também dois ou três átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo ou um grupo de heteroátomo cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em O, S, S(=O)2, N, NH e N(CI-8alquila), preferivelmente N(CHs), em que os membros de anel podem ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. As heterociclilas são desse modo resíduos heterocicloalifáticos. A heterociclila pode ser ligada à estrutura geral superordenada por meio de qualquer membro de anel possível e desejado do resíduo de heterociclila. Os resíduos de heterociclila podem portanto ser condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados (hetero)cíclicos ou aromáticos ou heteroaromáticos, isto é com cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila que podem sucessivamente ser não substituídas ou mono ou polissubstituídas. Os resíduos de heterociclila do grupo compreendendo azetidinila, aziridinila, azepanila, azocanila, diazepanila, ditiolanila, diidroquinolinila, diidropirrolila, dioxanila, dioxolanila, dioxepanila, diidroindenila, diidropiridinila, diidrofuranila, diidroisoquinolinila, diidroindolinila, diidroisoindolila, imidazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxiranila, oxetanila, pirrolidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, piperidinila, pirazolidinila, piranila, tetraidropirrolila, tetraidropiranila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroindolinila, tetraidrofuranila, tetraidropiridinila, tetraidrotiofenila, tetraidropiridoindolila, tetraidronaftil, tetraidrocarbolinila, tetraidroisoxazolopiridinila, tiazolidinila e tiomorfolinila são preferidos.
[0035] O termo "arila" significa no sentido desta invenção hidrocarbonetos aromáticos tendo até 14 membros de anel, incluindo fenilas e naftilas. Cada resíduo de arila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído, em que os substituintes de arila podem ser iguais ou diferentes e em qualquer posição possível e desejada da arila. A arila pode ser ligada à estrutura geral superordenada por meio de qualquer membro de anel possível e desejado do resíduo de arila. Os resíduos de arila podem ser também condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos, isto é com cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila que podem sucessivamente ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. Exemplos de resíduos de arila condensados são benzodioxolanila e benzodioxanila. Preferivelmente, arila é selecionada do grupo contendo fenila, 1 -naftila e 2-naftila que podem ser respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos. A arila particu-larmente preferida é fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída.
[0036] O termo "heteroarila" representa um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1, se apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são cada qual selecionados independentemente um do outro do grupo S, N e O e o resíduo de heteroarila pode ser não substituído ou mono ou polissubstituído; no caso de substituição da heteroarila, os substituintes podem ser iguais ou diferentes e estar em qualquer posição possível e desejada da heteroarila. A ligação à estrutura geral superordenada pode ser realizada por meio de qualquer membro de anel possível e desejado do resíduo de heteroarila. A heteroarila pode também ser parte de um sistema bi ou policíclico tendo até 14 membros de anel, em que o sistema de anel pode ser formado com outros anéis saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos ou aromáticos ou heteroaromáticos, isto é com cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila que podem sucessivamente ser não substituídos ou mono ou polissubstituídos. É preferível para o resíduo de heteroarila ser selecionado do grupo compreendendo benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, furila (furanila), imidazolila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, isoquinolinila, isoxazoila, isotiazolila, indolila, naftiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pirazolila, piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirrolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, purinila, fenazinila, tienila (tiofenila), triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila ou triazinila. Furila, piridila e tienila são particularmente preferidos.
[0037] Os termos "arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, heterociclila1ou cicloalquila1pontificados por meio de CMalquila ou Ci-β alquila" significam no sentido da invenção que CM alquila ou Ci-e alquila e arila ou heteroarila ou heterociclila ou cicloalquila ou heterociclila1 ou cicloalquila1 possuem os significados acima definidos e o resíduo de arila ou heteroarila ou heterociclila ou cicloalquila ou heterociclila1 ou cicloalquila1 é ligado à respectiva estrutura geral superordenada por meio de um grupo CM alquila ou Ci-e alquila. A cadeia alquila do grupo alquila pode em todos os casos ser ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída. A cadeia alquila do grupo alquila pode além disso ser em todos os casos saturada ou insaturada, isto é pode ser um grupo alquileno, isto é um grupo CM alquileno ou um grupo Ci-e alquileno, um grupo alquenileno, isto é um grupo C2-4 alquenileno ou um grupo C2-8 alquenileno, ou um grupo alquinileno, isto é um grupo C2-4 alquinileno ou um grupo C2-8 alquinileno. Preferivelmente, C1-4 alquila é selecionada do grupo compreendendo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C H(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3) -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-C H=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, -CH2-C=C-CH2e -C=C-C=Ce Ci-8alquila é selecionada do grupo compreendendo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3 )-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C (CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3), -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(C H3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-C H2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C=C-, -C=C-CH 2-, -CHC-CH2-CH2-, -CEC-CH(CH3)-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-C=C-, -C= C-C(CH3)2-, -CEC-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CEC-CH2-CH2-, -CEC-C=C-CH 2e -C=C-CH2-C=C-.
[0038] Em relação a "alquila", "heterociclila" e "cicloalquila", o termo "mono ou polissubstituído" se refere no sentido desta invenção a simples ou múltipla, por exemplo, dupla, tripla ou quádrupla, substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por substituintes selecionados do grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CN; =0; =NH; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCI2; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R0)2! NH2; NH-R°; N(RO)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; ou S(=O)2N(R°)2; em que 0 termo "resíduos polissubstituídos" se refere aos resíduos do tipo que são polissubstituídos, por exemplo di-, triou tetrassubstituídos, em diferentes ou nos mesmos átomos, por exemplo, trissubstituídos no mesmo átomo C, como no caso de CF3 ou CH2CF3, ou em vários pontos, como no caso de CH(OH)-CH=CH-CHCh. Um substituinte pode ser apropriado para sua parte sucessivamente ser mono ou polissubstituído. A substituição múltipla pode ser realizada empregando-se os mesmos ou empregando-se diferentes substituintes.
[0039] Em relação à "cicloalquila1" e "heterociclila1", 0 termo "mono ou polissubstituída" se refere no sentido desta invenção à simples ou múltipla, por exemplo dupla, tripla ou quádrupla, substituição de um ou mais átomos de hidrogênio cada qual independentemente um do outro por substituintes selecionados do grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CN; =0; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR°; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R°)2; em que o termo "resíduos polissubstituídos" se refere aos resíduos do tipo que são multiplamente, por exemplo di-, triou tetrassubstituídos, em diferentes ou nos mesmos átomos, por exemplo, trisubstituídos no mesmo átomo de C, como no caso de 1,1 -diflúorcicloexila, ou em vários pontos, como no caso de 1,2-diflúorcicloexila. Um substituinte pode ser apropriado para sua parte sucessivamente ser mono ou polissubstituída. A substituição múltipla pode ser realizada empregando-se os mesmos ou diferentes substituintes.
[0040] Preferidos substituintes de "alquila", "heterociclila" e "cicloalquila" são selecionados do grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =0; =NH; R°; C(=O)(R° ou H); C(=O)O(R° ou H); C(=O)N(R° ou H)2; OH; OR°; O-C(=O)-R°; O-(Ci-8 alquil)-OH; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-8alquila; OCF3; N(R° ou H)2; N(R° OU H)-C(=O)-R°: N(R° OU H)-C(=O)-N(R° OU H)2; SH; SCF3; SR°; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° OU H) e S(=O)2-N(R° ou H)2.
[0041] Os substituintes de "alquila", "heterociclila" e "cicloalquila" particularmente preferidos são selecionados do grupo consistindo em F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =0; Ci-8alquila; arila; heteroarila; C3-10 cicloalquila; heterociclila; arila, heteroarila, C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de Ci-8alquila; CHO; C(=O)Ci-8alquila; C(=O)arila; C(=O)heteroarila; CO2H; C(=O)O-Ci-8alquila; C(=O)O-arila; C(=O)O-heteroarila; CONH2; C(=O)NH-Ci-s alquila; C(=O)N(CI-8alquilai C(=O)NH-arila; C(=O)N(aril)2; C(=O)NH-heteroarila; C(=O)N(heteroaril)2; C(=O)N(CI-8 alquil)(arila); C(=O)N(CI-8 alquil)(heteroarila); C(=O)N(heteroaril)(arila); OH; O-Ci-8alquila; OCF3; O-(Ci-8 alquil)-OH; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-8alquila; O-benzila; O-arila; O-heteroarila; O-C(=O)Ci-8alquila; O-C(=O)arila; O-C(=O)heteroarila; NH2 ; NH-CI-8alquila; N(CI-8 alquila)2; NH-C(=O)CI-8alquila; NH-C(=O)-arila; NH-C(=O)-heteroarila; SH; S-Ci-8alquila; SCF3; S-benzila; S-arila; S-heteroarila; S(=O)2Ci-8alquila; S(=O)2 arila; S(=O)2 heteroarila; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8alquila; S(=O)2O-arila; S(=O)2O-heteroarila; S(=O)2-NH-CI-8alquila; S(=O)2-NH-arila; e S(=O)2-NH-CI-8 heteroarila.
[0042] Os substituintes de "cicloalquila1" e "heterociclila1"preferidos são selecionados do grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =0; R°; C(=O)(R° ou H); C(=O)O(R° ou H); C(=O)N(R° ou H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R°; O-(Ci-8 alquil)-OH; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-β alquila; OCF3; SH; SCF3; SR°; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° OU H) e S(=O)2-N(R° ou H)2.
[0043] Os substituintes de "cicloalquila1" e "heterociclila1" particularmente preferidos são selecionados do grupo consistindo em F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =0; C1-8 alquila; arila; heteroarila; C3-10 cicloalquila; heterociclila; arila, heteroarila, C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila; CHO; C(=O)Ci-8 alquila; C(=O)arila; C(=O)heteroarila; CO2H; C(=O)O-Ci-8 alquila; C(=O)O-arila; C(=O)O-heteroarila; CONH2; C(=O)NH-CI-8 alquila; C(=O)N(Ci-s alquila^; C(=O)NH-arila; C(=O)N(aril)2; C(=O)NH-heteroarila; C(=O)N(heteroaril)2; C(=O)N(Ci-s alquil)(arila); C(=O)N(Ci-s alquil)(heteroarila); C(=O)N(heteroaril)(arila); OH; O-C1-8 alquila; OCF3; O-(Ci-8 alquila)-OH; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-8 alquila; O-benzila; O-arila; O-heteroarila; O-C(=O)Ci-8 alquila; O-C(=O)arila; O-C(=O)heteroarila; SH; S-C1-8 alquila; SCF3; S-benzila; S-arila; S-heteroarila; S(=O)2Ci-8 alquila; S(=O)2arila; S(=O)2 heteroarila; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8 alquila; S(=O)2O-arila; S(=O)2O-heteroarila; S(=O)2-NH-CI-8 alquila; S(=O)2-NH-arila; e S(=O)2-NH-CI-8 heteroarila.
[0044] Em relação à "arila" e "heteroarila", 0 termo "mono ou polissubstituído" se refere no sentido desta invenção a simples ou múltipla, por exemplo, dupla, tripla ou quádrupla, substituição de um ou mais átomos de hidrogênio do sistema de anel cada qual independentemente um do outro por substituintes selecionados do grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; R°; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; OR0; O-C(=O)-R°: O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R°; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R°; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O-R°; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR0-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; SR°; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; OU S(=O)2N(R°)2, em um ou se apropriado diferentes átomos, em que um substituinte pode ser apropriado para sua parte sucessivamente ser mono ou polissubstituído. A substituição múltipla é realizada empregando-se iguais ou diferentes substituintes.
[0045] Em uma modalidade particular preferida substituintes de "arila" são + CN.
[0046] Os substituintes de "arila" e "heteroarila" preferidos são F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R°; C(=O)(R° ou H); C(=O)O(R° ou H); C(=O)N(R° ou H)2; OH; OR°; O-C(=O)-R°; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-8alquila; OCF3; N(R° ou H)2; N(R° OU H)-C(=O)-R°; N(R° OU H)-C(=O)-N(R° OU H)2; SH; SCF3; SR°; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° OU H); S(=O)2-N(R° OU H)2.
[0047] Os substituintes de "arila" e "heteroarila" particularmente preferidos são selecionados do grupo consistindo em F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; Ci-8alquila; arila; heteroarila; C3-10 cicloalquila; heterociclila; arila, heteroarila, C3-io cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila; CHO; C(=O)Ci-8alquila; C(=O)arila; C(=O)heteroarila; CO2H; C(=O)O-Ci-8alquila; C(=O)O-arila; C(=O)O-heteroarila; CONH2; C(=O)NH-CI-8alquila; C(=O)N(CI-8 alquila)2; C(=O)NH-arila; C(=O)N(aril)2; C(=O)NH-heteroarila; C(=O)N(heteroaril)2; C(=O)N(Ci-s alquil)(arila); C(=O)N(Ci-s alquil)(heteroarila); C(=O)N(heteroaril)(arila); OH; O-C1-8 alquila; OCF3; O-(Ci-β alquil)-OH; O-(Ci-8 alquil)-O-Ci-s alquila; O-benzila; O-arila; O-heteroarila; O-C(=O)Ci-8 alquila; O-C(=O)arila; O-C(=O)heteroarila; NH2;NH-CI-8alquila; N(Ci-s alquil)2j NH-C(=O)CI-8alquila; NH-C(=O)-arila; NH-C(=O)-heteroarila; SH; S-C1-8 alquila; SCF3; S-benzila; S-arila; S-heteroarila; S(=O)2Ci-8 alquila; S(=O)2arila; S(=O)2 heteroarila; S(=O)2OH; S(=O)2O-Ci-8 alquila; S(=θ)2θ-arila; S(=θ)2θ-heteroarila; S(=O)2-NH-CI-8alquila; S(=O)2-NH-arila; S(=O)2-NH-CI-8 heteroarila.
[0048] Os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes, por exemplo, por R1, R2 e R3 (1a geração de substituintes) os quais são por sua parte se apropriado substituídos (2a geração de substituintes). Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem por sua parte ser ressubstituídos (3a geração de substituintes). Se, por exemplo, R1 = arila (1a geração de substituinte), em seguida a arila pode por sua parte ser substituída, por exemplo, com C1-8 alquila (2a geração de substituinte). Isto produz 0 grupo funcional aril-Ci-8 alquila. C1-8 alquila pode em seguida por sua parte ser ressubstituído, por exemplo, com Cl (3a geração de substituinte). Em geral, isto em seguida produz 0 grupo funcional aril-Ci-s alquil-CI.
[0049] Entretanto, em uma modalidade preferida, a 3a geração de substituintes pode não ser ressubstituída, isto é, então não existe a 4a geração de substituintes.
[0050] Em outra modalidade preferida, a 2a geração de substituintes pode não ser ressubstituída, isto é, não existe mesmo qualquer 3a geração de substituintes. Em outras palavras, nesta modalidade, no caso da Fórmula Geral (I), por exemplo, os grupos funcionais para R1 a R10 podem cada qual se apropriado ser substituído; portanto, os respectivos substituintes podem então por sua parte não ser ressubstituídos.
[0051] Em alguns casos, os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes os quais são ou carregam resíduo de arila ou heteroarila, respectivamente não substituído ou mono ou polissubstituído, ou que formam juntos com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo(s) conectando-os, como o membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo, uma arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída. Igualmente estes resíduos de arila ou heteroarila e os sistemas de anel aromático formados desta forma podem, se apropriado, ser condensados com C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, ou com arila ou heteroarila, isto é, com uma C3-10 cicloalquila tal como ciclopentila ou uma heterociclila tal como morfolinila, ou uma arila tal como fenila ou a heteroarila tal como piridila, em que os resíduos de C3-10 cicloalquila ou heterociclila, resíduos de arila ou he-teroarila condensados desta forma podem por sua parte ser respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[0052] Em alguns casos, os compostos de acordo com a invenção são definidos por substituintes os quais são ou carregam um resíduo de C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente não substituído ou mono ou polissubstituído, ou os quais formam juntos com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo(s) conectando-os, como 0 membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída. Igualmente estes resíduos de C3-10 cicloalquila ou heterociclila e os sistemas de anel alifático formados podem, se apropriado, ser condensados com arila ou heteroarila ou com C3-10 cicloalquila ou heterociclila, isto é com uma arila tal como fenila ou heteroarila tal como piridila ou C3-10 cicloalquila tal como cicloexila ou heterociclila tal como morfolinila, em que os resíduos de arila ou heteroarila ou os resíduos de C3-10 cicloalquila ou heterociclila condensados desta forma podem por sua parte ser respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos.
[0053] Dentro do escopo da presente invenção, o símbolo
Figure img0003
[0054] empregado nas fórmulas denota uma ligação de um resíduo correspondente à respectiva estrutura geral superordenada.
[0055] O termo "(R° ou H)" dentro de um resíduo significa que R° e H pode ocorrer dentro deste resíduo em qualquer combinação possível. Desse modo, por exemplo, o resíduo "N(R° ou H)2H pode representar "NH2", "NHR°" e "N(R°)2". Se, como no caso de "N(R°)2", R° ocorre multiplamente dentro de um resíduo, então R° pode respectivamente possuir significados iguais ou diferentes: no presente exemplo de "N(R°)2", R° pode, por exemplo, representar arila duas vezes, desse modo produzindo 0 grupo funcional "N(aril)2", ou R° pode representar uma vez arila e uma vez C1-10 alquila, desse modo produzindo 0 grupo funcional "N(aril)(Ci-io alquila)".
[0056] Se um resíduo ocorre multiplamente dentro de uma molécula, tal como, por exemplo, 0 resíduo R°, então este resíduo pode possuir respectivamente diferentes significados para vários substituintes: se, por exemplo, ambos R1 = R° e R2 = R°, então R° pode representar R1 = arila e R° pode representar R2 = C1-10 alquila.
[0057] O termo "sal formado com um ácido fisiologicamente compatível" se refere no sentido desta invenção aos sais dos respectivos ingredientes ativos com ácidos inorgânicos ou orgânicos os quais são fisiologicamente compatíveis em particular quando empregado em seres humanos e/ou outros mamíferos. Cloridrato é particularmente preferido. Exemplos de ácidos fisiologicamente compatíveis são: ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Ácido cítrico e ácido hidroclórico são particularmente preferidos.
[0058] Sais fisiologicamente compatíveis com cátions ou bases são sais do respectivo composto como um ânion com pelo menos um, preferivelmente inorgânico, cátion os quais são fisiologicamente compatíveis em particular quando empregado em seres humanos e/ou outros mamíferos. Particularmente preferidos são os sais dos metais de álcali e alcalino terrosos, porém também sais de amónio [NHXR4-X]+, na qual x = 0,1,2, 3 ou 4 e R representam um resíduo de C1-4 alquila ramificado ou não ramificado, em particular sais de cálcio, magnésio ou (mono-) ou (di)sódio, (mono-) ou (di)potássio.
[0059] Em modalidades preferidas dos compostos de acordo com a invenção of Fórmula Geral (I), n representa 1,2, 3 ou 4, preferivelmente 1, 2 ou 3, particularmente preferivelmente 1 ou 2, mais particularmente preferivelmente 1.
[0060] Outras modalidades preferidas dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) possuem a Fórmula Geral (la), (lb), (lc) ou (Id):
Figure img0004
Figure img0005
[0061] Os compostos das fórmulas gerais (la) e (Ib) são mais particularmente preferidos.
[0062] Em uma modalidade particular preferida da presente invenção R1 é # H.
[0063] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), o resíduo
[0064] R1 representa H; C1-10 alquila, C(=0)-Ci-io alquila, C(=0)-NH-Ci-io alquila, C(=O)-N(Ci-w alquila^, O-C1-10 alquila, S-C1-10 alquila, NH(Ci-io alquila), N(Ci-io alquila)2, NH-C(=0)-Ci-io alquila, NH-S(=0)2-CI-IO alquila, N(Ci-io alquil)-S(=0)2-Ci-io alquila, S(=0)2-Ci-io alquila, S(=0)2-NH-Ci-io alquila, S(=0)2-N(Ci-io alquila)2, na qual C1-10 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, fenila e piridila, em que fenila ou piridila são respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH;
[0065] ou C3-10 cicloalquilal ou heterociclilal, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, 0-Ci-4 alquila, OCF3, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, fenila e piridila, em que fenila ou piridila são respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CMalquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquil)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH;
[0066] ou C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1 pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, fenila e piridila, em que fenila ou piridila são respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH; onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila;
[0067] ou C(=0)-C3-io cicloalquila, O-C3-10 cicloalquila, S-C3-10 cicloalquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, fenila e piridila, em que fenila ou piridila são respectivamente não substituídos ou mono ou polissubstituídos com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, Nθ2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquil)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH;
[0068] ou arila, heteroarila, C(=O)-arila, C(=O)-heteroarila, O-arila, O-heteroarila, NH(arila), N(aril)2, NH(heteroarila), N(heteroaril)2, NH-C(=O)-arila, NH-C(=O)-heteroarila, NH-S(=O)2-arila, NH-S(=O)2-heteroarila, S(=O)2-arila, S(=O)2-heteroarila ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquil)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, S(=O)2OH e NH-S(=O)2-CI-4 alquila, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH e O-C1-4 alquila.
[0069] Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), 0 resíduo
[0070] R1 representa a subestrutura (T1)
Figure img0006
[0071] na qual
[0072] Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12,
[0073] em que R12 representa H; C1-8 alquila ou S(=O)2-Ci-8 alquila, na qual C1-8 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, NH2, NH-C1-4 alquila e N(CI-4 alquila)2;
[0074] 0 representa 0 ou 1,
[0075] R11aeR11b cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, NH-C1-4 alquila, N(CI-4 alquil)2, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, O-C1-4 alquila, OH e OCF3;
[0076] na condição que se R11a e R11b são ligados ao mesmo átomo de carbono, apenas um dos substituintes R11a e R11b pode representar OH, OCF3, NH2, O-C1-4 alquila, NH-C1-4 alquila ou N(CI-4alquila^;
[0077] m representa 0, 1,2, 3 ou 4;
[0078] Z representa C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH; C3-10 cicloalquila1 ou heterociclila1, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, S(=O)2OH, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=0)20H; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquil)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, S(=O)2OH, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquil)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH.
[0079] Se m # 0, em seguida os resíduos R11a e R11bpodem, levando em consideração a condição anterior, ambos no mesmo átomo de carbono e em diferentes átomos de carbono, cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, NH-C1-4 alquila, N(CI-4 alquil)2, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, O-C1-4 alquila, OH e OCF3.
[0080] Preferivelmente, 0 resíduo
[0081] R1 representa subestrutura (T1) na qual
[0082] Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12,
[0083] em que R12 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; S(=O)2-metila; S(=O)2-etila;
[0084] 0 representa 0 ou 1;
[0085] R11a e R11bcada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; CH2CF3; OH; O-metila; O-etila; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-metila; N(metil)2; NH-etila; N(etil)2; ou N(metil)(etila);
[0086] na condição que se R11a e R11bsão ligados ao mesmo átomo de carbono, apenas um dos substituintes R11a e R11bcan represent OH; OCF3; O-metila; O-etila; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; NH2; NH-metila; N(metil)2j NH-etila; N(etil)2; ou N(metil)(etila);
[0087] m representa 0, 1 ou 2;
[0088] Z representa CMalquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0, O-CM alquila, OCF3, C(=O)-OH e CF3; fenila, naftil, furil, piridila ou tienila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-CMalquila, OCF3, CMalquila, CF3, NH2, NH(CMalquila), N(CM alquil)2, SH, S-CMalquila, SCF3, benzila e fenila, em que a benzila e fenila podem ser respecti-vamente não substituídas ou mono ou polissubstituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-CMalquila, OCF3, CM alquila, CF3, NH2, NH(CMalquila), N(CM alquil)2, SH, S-CMalquila e SCF3; C3-IO cicloalquila1 ou heterociclila1, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-CMalquila, OCF3, CMalquila, CF3, benzila, fenila e piridila, em que benzila, fenila e piridila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-CMalquila, OCF3, CMalquila, CF3, NH2, NH(CMalquila), N(CM alquil)2, SH, S-CMalquila e SCF3.
[0089] Se m # 0, então os resíduos R11a e R11bpodem, levando em consideração a condição anterior, ambos no mesmo átomo de carbono e em diferentes átomos de carbono, cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; CH2CF3; OH; O-metila; O-etila; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-metila; N(metil)2j NH-etila; N(etil)2; ou N(metil)(etila).
[0090] Particularmente preferivelmente, 0 resíduo
[0091] R1 representa subestrutura (T1) na qual
[0092] Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12,
[0093] em que R12 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; S(=O)2-metila; S(=O)2-etila;
[0094] 0 representa 0 ou 1;
[0095] R11aeR11b cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; OH; O-metila; O-etila;
[0096] na condição que se R11a e R11b são ligados ao mesmo átomo de carbono, apenas um dos substituintes R11a e R11b pode representar OH; O-metila; O-etila;
[0097] m representa 0, 1 ou 2;
[0098] Z representa C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, e CF3; C3-10 cicloalquil1, saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, benzila e fenila, em que benzila e fenila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, e SCF3; morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila, 4-metilpiperazinila, piperazinila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, benzila e fenila, em que benzila e fenila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3 e SCF3; fenila, naftila, piridila ou tienila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, benzila e fenila, em que benzila e fenila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3 e SCF3.
[0099] Se m # 0, então os resíduos R11a e R11b podem, levando em consideração a condição anterior, ambos no mesmo átomo de carbono e em diferentes átomos de carbono, cada qual independentemente um do outro representar H; F; Cl; Br; I; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; OH; O-metila; O-etila.
[00100] Mais particularmente preferivelmente, o resíduo
[00101] R1 representa subestrutura (T1) na qual
[00102] Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12,
[00103] em que R12 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; S(=O)2-metila;
[00104] o representa 0 ou 1;
[00105] R11aeR11b cada qual independentemente um do outro representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila;
[00106] m representa 0, 1 ou 2;
[00107] Z representa C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila; C3-10 cicloalquil1, saturada ou insaturada, morfolinila, piperidinila, 4-metilpiperazinila, piperazinila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila e C1-4 alquila; fenila ou piridila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3.
[00108] Se m # 0, então os resíduos R11a e R11b podem, ambos no mesmo átomo de carbono e em diferentes átomos de carbono, cada qual independentemente um do outro representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila.
[00109] Em uma modalidade particular preferida da presente invenção R2 é # Br e # Cl.
[00110] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), 0 resíduo
[00111] R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 S(=O)2OH, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2I NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH; C3-io cicloalquila ou heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, OCF3, C(=O)-OH e CF3; ou C3-io cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, OCF3, C(=O)-OH e CF3, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo con-sistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0 e O-C1-4 alquila; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4alquila^, SH, S-C1-8 alquila, SCF3, S(=O)2OH, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila podem ser respectivamente não substituídas ou mono ou polissubstituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CM alquila^, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH; OU arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-8 alquila, SCF3, S(=O)2OH, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila^, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=O)2OH, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0 e O-C1-4 alquila.
[00112] Preferivelmente, 0 resíduo
[00113] R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, =0, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3; C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, OCF3 e CF3; ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de C1-8 alquila, saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, =0, C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, OCF3 e CF3, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída; arila ou heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila^, SH, S-C1-8 alquila, SCF3, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituída ou mono ou po-lissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-8 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=0)20H; ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo con-sistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-8 alquila, SCF3, benzila, fenila, piridila e tienila, em que benzila, fenila, piridila, tienila pode ser respectivamente não substituídas ou mono ou polissubstituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-8 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e S(=0)20H, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída.
[00114] Particularmente preferivelmente,
[00115] R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e OH; C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída; ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de C1-4 alquila, saturada ou insaturada, não substituída, onde a cadeia alquila pode ser ramificada ou não ra-mificada, saturada ou insaturada, não substituída; ou fenila, piridila, tienila, respectivamente não substituídas ou mono ou polissubstituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH e SCF3; ou fenila, piridila ou tienila pontificada por meio de C1-4 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH e SCF3, onde a cadeia alquila pode ser ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída.
[00116] Mais particularmente preferivelmente, 0 substituinte
[00117] R2 é selecionado do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CN; ciclopropila; ciclobutila; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída, ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3.
[00118] Particularmente preferivelmente, 0 substituinte
[00119] R2 representa H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ciclopropila; ciclobutila; fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída com urn ou mais substituintes selecionados independentemente urn do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3;
[00120] Especialmente particularmente preferivelmente, R2 representa terc.-butila ou CF3.
[00121] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I),
[00122] X representa CR3 ou N, preferivelmente CR3,
[00123] em que R3 representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e OH;
[00124] Preferivelmente,
[00125] X representa CR3 ou N, preferivelmente CR3,
[00126] em que R3 representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; ou CF3.
[00127] Particularmente preferivelmente,
[00128] X representa CR3 ou N, preferivelmente CR3,
[00129] em que R3 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ou CF3.
[00130] Mais particularmente preferivelmente,
[00131] X representa CR3 ou N, preferivelmente CR3,
[00132] em que R3 representa H ou CH3, mais preferido H.
[00133] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), 0 resíduo
[00134] R4 representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila;
[00135] A representa N ou CR5b;
[00136] R5arepresenta H; OH; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila;
[00137] R5b representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila; C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila; ou C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila; ou arila, heteroarila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, S(=O)2OH e NH-S(=O)2-CI-4 alquila; ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3, S(=O)2OH e NH-S(=O)2-CI-4alquila, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila;
[00138] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila.
[00139] Preferivelmente, 0 resíduo
[00140] R4 representa H; ou C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída;
[00141] A representa N ou CR5b;
[00142] R5a representa H; ou C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída;
[00143] R5b representa H; C1-10 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH e O-C1-4 alquila; C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e C1-4 alquila; ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de C1-4 alquila, saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubs-tituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e C1-4 alquila, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída; ou fenila ou piridila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e NH-S(=O)2-CI-4alquila; ou fenila ou piridila pontificada por meio de C1-4 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4alquila), N(CI-4 alquila)2, SH, S-C1-4 alquila, SCF3 e NH-S(=O)2-CI-4alquila, onde a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída,
[00144] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os a C3-10 cicloalquila ou a heterociclila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila.
[00145] Particularmente preferivelmente, 0 resíduo
[00146] R4 representa H; metila; etila; n-propila; ou isopropila;
[00147] A representa N ou CR5b;
[00148] R5a representa H ou CH3, preferivelmente H, se A re presenta N;
[00149] ou R5a representa H ou CH3, preferivelmente H, se A representa CR5b,
[00150] em que R5b representa H; ou C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída; ou fenila ou benzila, em cada caso não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CF3, O-C1-4 alquila, OCF3 e C1-4 alquila,
[00151] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os a C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, preferivel-mente saturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH, =0 e O-C1-4 alquila, preferivelmente não substituída.
[00152] Mais particularmente preferivelmente, 0 resíduo
[00153] A representa N ou CR5b;
[00154] R4 representa H;
[00155] R5a representa H;
[00156] R5b representa H; ou C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; cicloexila, não substituída; ou fenila ou benzila, em cada caso não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, O-C1-4 alquila, CF3, OCF3 e C1-4 alquila,
[00157] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os a C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída.
[00158] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), os resíduos
[00159] R6, R7, R8, R9 e R10 são cada qual selecionado indepen dentemente um do outro do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CN; NO2: CF3; CF2H; CFH2; CF2CI; CFCh; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2CI; OCFCh; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2CI; SCFCh; NH2; C(=O)-NH2; C1-10 alquila, C1-10 alquil-OC1-10 alquila, C(=0)-NH-Ci-io alquila, O-C1-10 alquila, NH(Ci-io alquila), N(Ci-io alquila)2, NH-C(=0)-Ci-io alquila, N(Ci-io alquil)-C(=0)-Ci-io alquila, NH-S(=0)2-CI-IOalquila, S-C1-10 alquila, SO2-C1-10 alquila, Sθ2-NH(Ci-io alquila), S02-N(CI-IO alquila)2, na qual C1-10 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, N(CI-4 alquil)-S(=O)2-Ci-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3;
[00160] C3-10 cicloalquila, heterociclila ou C3-10 cicloalquila ou hete rociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, C1-4 alquila, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, N(CI-4 alquil)-S(=O)2-Ci-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila;
[00161] arila, heteroarila, C(=O)-NH-arila, C(=O)-NH-heteroarila, NH-C(=O)-arila, NH(C=O)-heteroarila, NH(arila), NH(heteroarila), N(arila)2, N(heteroarila)2 ou arila ou heteroarila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CM alquil)2, SH, S-C1-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila.
[00162] Em outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), os resíduos
[00163] R6 e R10 cada qual representa H.
[00164] Em uma outra modalidade preferida dos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I), os resíduos
[00165] R6 e R10 são cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila e NH-S(=O)2-CI-4 alquila, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída;
[00166] e os resíduos R7, R8 e R9 são cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C1-4 alquila, C1-4 alquil-OC1-4 alquila, C(=O)-NH-CI-4 alquila, O-C1-4 alquila, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-C(=O)-CI-4 alquila, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, S-C1-4 alquila, SO2-C1-4 alquila, SO2-NH(CI-4 alquila), SO2-N(CI-4 alquila)2, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3; C3-10 cicloalquila, heterociclila ou C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4alquila, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-S(=O)2-Ci-4 alquila, N(CI-4 alquil)-S(=O)2-Ci-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado the cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila; fenila, piridila, furil, tienila, C(=O)-NH-fenila, NH-C(=O)-fenila, NH(fenila), C(=O)-NH-piridila, NH-C(=O)-piridila, NH(piridila) ou fenila ou piridila pontificada por meio de C1-8 alquila, em que fenila, piridila, furila ou tienila são respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila.
[00167] Preferivelmente,
[00168] R6 R7, R9 e R10 são cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CF3; OCF3; SCF3; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila e NH-S(=O)2-CI-4 alquila, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída;
[00169] e R8 é selecionado do grupo consistindo em H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C1-4 alquila, C1-4 alquil-O-Ci-4 alquila, C(=O)-NH-CI-4 alquila, O-C1-4 alquila, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-C(=O)-CI-4 alquila, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, S-C1-4 alquila, SO2-C1-4 alquila, SO2-NH(CI-4 alquila), SO2-N(CI-4 alquila)2, na qual C1-4 alquila pode ser respectivamente saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CF3, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3; C3-10 cicloalquila, heterociclila ou C3-10 cicloalquila ou heterociclila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, NH2, NH(CI-4 alquila), N(CI-4 alquila)2, NH-S(=O)2-CI-4 alquila, N(CI-4 alquil)-S(=O)2-Ci-4 alquila, SH, S-C1-4 alquila, S(=O)2-Ci-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado the cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila; fenila, piridila, furil, tienila, C(=O)-NH-fenila, NH-C(=O)-fenila, NH(fenila), C(=O)-NH-piridila, NH-C(=O)-piridila, NH(piridila) ou fenila ou piridila pontificada por meio de C1-8 alquila, em que fenila, piridila, furila ou tienila são respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila e SCF3, e em que se apropriado the cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída, mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br; I, OH e O-C1-4 alquila.
[00170] Particularmente preferivelmente,
[00171] R6 e R10 cada qual representa H;
[00172] R7 e R9 cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila;
[00173] R8 representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(metila); C(=O)-NH(etila); C(=O)-N (metila)2; C(=O)-N(etila)2; CMalquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou monoou dissubstituidacom OH; NH-C(=O)-metila; NH-C(=O)-etila; CH2-NH-S(=O)2-metila; CH2-NH-S(=O)2-etila; NH-S(=O)2-metila; NH-S(=O)2-etila; S-metila; S-etila; S(=O)2-metila; S(=O)2-etila; S(=O)2-NH-metila; S(=O)2-NH-etila; S(=O)2-N(metila)2; S(=O)2-N(etila)2; CH2-S(=O)2-(metila); CH2-S(=O)2-etila); OC1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; C1-4 alquil-O-CM alquil-O-CM alquila, , C3-10 cicloalquila ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída, e em que se apropriado the cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída; piperidinila; piperazinila; 4-metilpiperazinila; morfolinila; dioxidoisotiazolidinila; fenila, piridila, furil, tienila, C(=O)-NH-fenila, NH-C(=O)-fenila, NH(fenila), C(=O)-NH-piridila, NH-C(=O)-piridila, NH(piridila), em que fenila, piridila, tienila ou furila são respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila e SCF3.
[00174] Em uma outra, modalidade particularmente preferida, os compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) possuem a Fórmula Geral (If)
Figure img0007
na qual
[00175] X representa CR3ou N,
[00176] em que R3representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ou CF3;
[00177] A representa N ou CR5b;
[00178] R1 representa subestrutura (T1)
Figure img0008
[00179] na qual
[00180] Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12,
[00181] em que R12representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; S(=O)2-metila;
[00182] 0 representa 0 ou 1;
[00183] R11aeR11bcada qual independentemente urn do outro representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila;
[00184] m representa 0, 1 ou 2;
[00185] Z representa C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ra mificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila; C3-10 cicloalquil1, saturada ou insaturada, morfolinila, tetraidropiranila, piperidinila, 4-metilpiperazinila, piperazinila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila e C1-4 alquila; fenila ou piridila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3;
[00186] R2 representa H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ciclopropila; ciclobutila; fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3;
[00187] R4 representa H; metila; etila; n-propila; ou isopropila;
[00188] R5a representa H ou CH3 if A representa N; ou
[00189] representa H; metila; etila; n-propila; isopropil if A representa CR5b;
[00190] R5b representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; ciclopentila; cylohexyl; ou fenila ou benzila, em cada caso não substituídas ou mono-, diou trissubstituídas com um, dois ou três substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3;
[00191] ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os a C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída,
[00192] R7 e R9 cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; C1-4 alquila, O-C1-4 alquila; F; Cl; Br; I;
[00193] R8 representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(metila); C(=O)-NH(etila); C(=O)-N (metila)2; C(=O)-N(etila)2; C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou monoou dissubstituída com OH; NH-C(=O)-metila; NH-C(=O)-etila, CH2-NH-S(=O)2-metila; CH2-NH-S(=O)2-etila; NH-S(=O)2-metila; NH-S(=O)2-etila; S-metila; S-etila; S(=O)2-metila; S(=O)2-etila; S(=O)2-NH-metila; S(=O)2-NH-etila; S(=O)2-N(metila)2; S(=O)2-N(etila)2; CH2-S(=O)2-metila; CH2-S(=O)2-etila; OC1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; C1-4 alquil-O-Ci-4 alquil-O-Ci-4 alquila, C3-10 cicloalquila, ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de C1-8 alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída; piperidinila; piperazinila; 4-metilpiperazinila; morfolinila; dioxidoisotiazolidinila; fenila, piridila, furil, tienila, C(=O)-NH-fenila, NH-C(=O)-fenila, NH(fenila), C(=O)-NH-piridila, NH-C(=O)-piridila, NH(piridila), em que fenila, piridila, tienila ou furila são respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila e SCF3.
[00194] Particularmente preferidos são os compostos de acordo com a invenção do grupo 1 N-((3-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 2 (S)-N-((3-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 3 N-((3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido) fenil)propanamida; 4 (S)-N-((3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 5 N-((3-terc-butil-1 -hexil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 6 (S)-N-((3-terc-butil-1 -hexil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 7 N-((3-terc-butil-1 -cicloexi 1-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 8 (S)-N-((3-terc-butil-1 -cicloexenil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 9 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-N-((3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 10 N-((3-cloro-1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 11 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-N-((3-(4-flúorfenil)-1 -feπil-1 H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 12 N-((3-terc-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)feπil)propanamida; 13 N-((3-terc-butil-1 -(4-terc-buti Ifeπ i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 14 N-((3-terc-butil-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 15 (S)-N-((3-terc-butil-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 16 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 17 (S)-N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 18 N-((3-terc-butil-1 -(3-cloro-4-flúorfenil)-1 H-p i razo l-5-i I )m et i I )-2-(3-f I úor4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 19 (E)-N-((3-terc-butil-1 -(4-m et i lesti ri I)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 20 N-((3-terc-butil-1 -(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 21 N-((1 -(4-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 22 (R)-N-((1 -(4-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 23 (S)-N-((1 -(4-clorofeni l)-3-(triflúorm etil)-1 H-pirazol-5-il)meti l)-2-(3-f lúor -4--(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 24 N-((1 -(3-clorofen il)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 25 (R)-N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3-f lúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 26 (S)-N-((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il )meti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 27 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metóxi-4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 28 N-((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metóxi-4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 29 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m etil )-2-(3,5-dif lúor4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 30 N-((1 -(3-clorofenil)-3-(trif lúorm etil )-1 H-pirazol-5-il )m etil)-2-(3,5-diflúorfenil)propanamida; 31 2-(4-bromo-3-flúorfenil)-N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 Hpirazol-5-il)metil)propanamida; 32 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofeπil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(4-isobuti Ifenil)propanamida; 33 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofeπil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidometil)fenil)propaπamida; 34 N-((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(furan-3-il)fenil)propanamida; 35 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofeπil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti I )-2-(2-f lúorbifen i I-4il)propanamida; 36 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti I )-1 H-pirazol-5-i I )m eti I )-2-(4-( 1,2-dihidroxietil)-3-flúorfenil)propanamida; 37 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti I )-1 H-pirazol-5-il)metilamiπo)-1 -oxo propan-2-il)-2-flúorbenzamida; 38 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti I )-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-N-etilbenzamida; 39 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti I )-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-2-flúor-N-fenilbenzamida; 40 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-N-(4-flúorfenil)benzamida; 41 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-N-(4-(triflúormetil)fenil)benzamida; 42 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-N-(piridin-4-il)benzamida; 43 N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(4-(trif luormetóxi)fenil)propanamida; 44 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,5-dibromo -4-hidroxifenil)acetamida; 45 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,5-dibromo -4-hidroxifenil)propanamida; 46 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3,5-dif lúor-4-hidroxifenil)propanamida; 47 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)m etil)-2-(3,5-dif lúor-4-metoxifenil)propanamida; 48 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-metóxi-3,5dimetilfenil)acetamida; 49 N-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)propanamida; 50 N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(4-clorofeπilamino)fenil)propanamida; 51 N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(4-metoxifeπilamiπo)fenil)propanamida; 52 2-(4-amino-3,5-diflúorfenil)-N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(triflúormetil)-1 Hpirazol-5-il)metil)propanamida; 53 2-(4-acetamido-3-flúorfenil)-N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(triflúormetil)-1 Hpirazol-5-il)metil)propanamida; 54 N-(4-( 1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúorm etil)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxopropan-2-il)-2-flúorfenil)benzamida; 55 N-( (3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-[4-( 1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-flúorfenil]propanamida; 56 N-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)propanamida; 57 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)meti l)-3-(3,5-dif lúorfenil)ureia; 58 1 -(4-bromo-3-flúorfenil)-3-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i I) metil)ureia; 59 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i I )m eti I )-3-(4-(trif lúorm eti I)fenil)ureia; 60 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(diflúormetóxi)fenil)ureia; 61 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)meti l)-3-(3,5-dif lúor-4metoxifenil)ureia; 62 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-metóxi-3,5dimetilfenil)ureia; 63 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-(metilsulfonil)feπil)ureia; 64 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(fenilamino) fenil)ureia; 65 4-(3-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)ureido)-N-(4flúorfenil)benzamida; 66 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-(3-flúorfenil)acetamida; 67 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-cicloexil-2-(3flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acetamida; 68 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-p-tolilacetamida; 69 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-cloro-4-(metiltio)fenil)propanamida; 70 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)propanamida; 71 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metiltio)fenil)propanamida; 72 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonil)fenil)propanamida; 73 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúorfenil)acetamida; 74 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúorfenil)acetamida; 75 N-[[5-terc-butil-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfoπamido)fenil]propionamida; 76 N-[[2-(3-clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor -4-(metaπossulfonamido)fenil]propionamida; 77 N-[(5-terc-butil-2-cicloexil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 78 N-[[2-cicloexil-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 79 N-[(5-terc-butil-2-piridin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 80 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-piridin-3-il-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]propionamida; 81 N-[[5-terc-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 82 N-[[5-terc-butil-2-(3,3-diflúorciclobutanecarbonil)-2H-pirazol-3-il]-metil]2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 83 N-[[2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 84 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 85 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(hidroximetil)fenil]propionamida; 86 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 87 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3-flúorfenil)acetamida; 88 4-[1-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metilcarbamoil]etil]-2-flúorbenzamida; 89 4-[1-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metilcarbamoil]etil]-N-piridin-2-il-benzamida; 90 2-[3-flúor-4-(hidroximetil)fenil]-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2Hpirazol-3-il]-metil]propionamida; 91 2-[3-flúor-4-(2-hidroxietil)fenil]-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2Hpirazol-3-il]-metil]propionamida; 92 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 93 2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 94 2-[4-( 1,2-d ihidroxieti l)-3-f lúorfen i l]-N-[[2-piperid in-1 -il-5-(triflúormetil)-2 H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 95 2-(3-flúorfenil)-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil ]acetamida; 96 2-f lúor-4-[ 1 -[[2-piperid in-1 -i l-5-(trif lúorm eti l)-2 H-pirazol-3-i l]-m etilcarbamoil]etil]benzamida; 97 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-[(4-flúorfenil)metilmetilamino]-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 98 N-[[5-terc-butil-2-(2,2,2-triflúoretilam ino)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 99 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)fenil]propionamida; 100 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 101 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 102 N-[(2-butóxi-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-metil]-2-(3-flúorfenil)acetamida; 103 N-[[2-ciclopentilóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 104 N-[[2-ciclopentilóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 105 2-(3-flúorfenil)-N-[[2-[(4-metoxifenil)metóxi]-5-(triflúormetil)-2H-pirazol -3-il]-metil]acetamida; 106 N-[[5-terc-butil-2-(3-ciano-5-flúorfenóxi)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3flúorfenil)acetamida; 107 N-[[2-(cicloexilsulfanil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 108 N-[[2-(benzenossulfonil)-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3-flúorfenil)acetamida; 109 N-[[2-cicloexil-5-(trifIúormetiI)-2H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 110 N-[[2-cicloexil-5-(trifIúormetiI)-2H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-(3-fIúorfenil)acetamida; 111 4-[1 -[[2-cicloexi l-5-(trif lúormeti l)-2 H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metilcarbamoil]etil]-2-flúorbenzamida; 112 2-[3-fIúor-4-(hidroximetiI)fenil]-N-[[2-hexil-5-(trifIúormetiI)-2H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metil]propionamida; 113 4-[1 -[[2-ciclobutiI-5-(trifIúormetiI)-2H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metilcarbamoil]-etil]-2-flúorbenzamida; 114 N-[[5-terc-butil-2-(3,3-diflúorciclobutanecarbonil)-2H-[1,2,4]triazol-3il]-metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 115 N-[[5-terc-butil-2-(3-ciano-5-flúorfenóxi)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metiI]2-(3-flúorfenil)acetamida; 116 N-[[2-(benzenossulfonil)-5-terc-butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-(3flúorfenil)acetamida; 117 N-((1 -(3-clorofeniI)-3-(trifIúormetiI)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúorfeπil)-2-metilpropanamida; 118 N-((3-terc-butiI-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-iI)metiI)-1 -(3-flúorfenil)ciclopropancarboxam ida; 119 N-((1 -(3-clorofeniI)-3-(trifIúormetiI)-1H-pirazol-5-iI)metiI)-1 -(3-flúorfeπil) ciclobutancarboxamida; 120 N-((1 -(3-clorofeniI)-3-(trifIúormetiI)-1H-pirazol-5-iI)metiI)-1 -(3-flúorfenil)ciclopentancarboxamida; 121 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm eti I)-1H-p i razo l-5-i I )m et i I )-1 -(3-flúorfenil)cicloexancarboxamida; 122 1 -((3-te rc-but i I-1 -(4-f I úorfen i I )-1 H-p i razo l-5-i I) m eti I )-3-(3-f lúorf en i I )ureia 123 3-((1 -(3-clorofeniI)-3-(trifIúormetiI)-1 H-pirazol-5-iI)metiI)-1 -(3-flúorfenil)-1 -metilureia; 124 N-((1 -(3-cloro-4-flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)-metil)-2(3-flúor-4-(metilsulfonilmetil)fenil)propanamida; 125 N-((3-terc-butiI-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-iI)metiI)-2-(4-ciclopropiI -3-flúorfenil)propanamida; 126 1 -((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm et i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-ciclopropil-3-flúorfenil)ureia; 127 N-((3-terc-butil-1 -(piridin-2-iI)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 128 N-((1 -(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-iI)metiI)-2-(3-fIúor-4-(metiIsulfoπilmetil)fenil)propaπamida; 129 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)-N-((1-(piridin-2-ilmetilamino)-3(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 130 N-((1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúorfenil)acetamida; 131 2-(3-flúorfenil)-N-((1 -pentil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)acetamida; 132 2-(3-flúorfenil)-N-((1-(4-metoxibenzil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)acetamida; 133 N-((3-terc-butil-1-(2,2,2-triflúoretilamino)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúorfenil)acetamida; 134 N-((1 -(3-clorofeniI)-4-metil-3-(trifIúormetiI)-1 H-pirazol-5-iI)metiI)-2-(3flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 135 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-1,2,4-triazol-5-iI)metiI)-2-(3-fIúorfenil)acetamida; 136 2-(3-flúorfenil)-N-((1 -(piridin-3-il)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)acetamida; 137 N-((1 -cicloexil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 138 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)-N-((1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3(triflúormetil)-l H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 139 1 -((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm et i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(ciclopropiletinil)-3-flúorfenil)ureia; 140 N-((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(triflúormetil)fenil)acetamida; 141 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(triflúormetil)fenil)propanam ida; 142 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-((2metoxietóxi)metil)fenil)propanamida; 143 4-(1 -((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 -oxo propan-2-il)-N-fenilbenzamida; 144 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4-morfolinfenil)ureia; 145 N-((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamid)fenil)-3-fenilpropanamida; 146 N-(5-((2-(3-flúorfenil)acetamida)metil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol1-il)benzamida; 147 N-((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,5-diflúor4-hidroxifenil)acetamida;
[00195] respectivamente na forma dos compostos livres; racemato; enantiômeros, diastereômeros, misturas dos enantiômeros ou diastereômeros ou de um enantiômero individual ou diastereômero; ou na forma dos sais de bases ou ácidos fisiologicamente compatíveis; ou na forma de solvatos.
[00196] Além disso, preferência pode ser dada aos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) que causam um deslocamento de 50% de capsaicina, que está presente em uma concentração de 100 nM, em um ensaio de FLIPR com células CHO K1 que foram transfectadas com o gene VR1 humano em uma concentração de menos do que 2.000 nM, preferivelmente menos do que 1.000 nM, particularmente preferivelmente menos do que 300 nM, mais particularmente preferivelmente menos do que 100 nM, ainda mais preferivelmente menos do que 75 nM, adicionalmente preferivelmente menos do que 50 nM, mais preferivelmente menos do que 10 nM.
[00197] No processo, o influxo de Ca2+ é quantificado no ensaio FLIPR com o auxílio de uma tintura sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Baixos) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA), como anteriormente descrito.
[00198] A presente invenção também se refere a um processo para preparar os compostos da Fórmula Geral (I) acima indicados, de acordo com o qual pelo menos um composto de Fórmula Geral (II),
Figure img0009
[00199] na qual X, R1, R2, R4 e n possuem um dos significados anteriores, é reagido em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, com um composto de Fórmula Geral (III) ou (IV),
Figure img0010
[00200] na qual Hal representa um halogênio, preferivelmente Cl ou Br, e R5a, R5b, R6, R7, R8, R9 e R10 cada qual apresenta um dos significados anteriores, em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, para formar um composto de Fórmula Geral (I),
Figure img0011
[00201] na qual A representa CR5b eX, R1, R2, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9, R10 e n possuem um dos significados anteriores;
[00202] ou em que pelo menos um composto de Fórmula Geral (II),
Figure img0012
[00203] na qual X, R1, R2, R4 e n possuem um dos significados anteriores, é reagido para formar um composto de Fórmula Geral (V)
Figure img0013
[00204] na qual X, R1, R2, R4 e n possuem um dos significados anteriores, em um meio de reação, na presença de cloroformiato de fenila, se apropriado na presença de pelo menos uma base e/ou um reagente de acoplamento, e o referido composto é, se apropriado, purificado e/ou isolado, e um composto de Fórmula Geral (V) é reagido com um composto de Fórmula Geral (VI),
Figure img0014
[00205] na qual R6, R7, R8, R9 e R10possuem um dos significados anteriores, em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, para formar um composto de Fórmula Geral (I),
Figure img0015
[00206] na qual A representa N e X, R1, R2, R4, R5a, R6, R7, R8 R9 e R10 e n possuem um dos significados anteriores.
[00207] A reação dos compostos das fórmulas gerais (II) e (VI) acima indicada com os ácidos carboxílicos da Fórmula Geral (III) acima indicada para formar os compostos da Fórmula Geral (I) acima indicada é realizada preferivelmente em um meio de reação selecionado do grupo consistindo em dietil éter, tetraidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano e correspondentes misturas, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em hexaflúorfosfato de 1-benzotriazolilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP), dicicloexilcarbodiimida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1 J'-carbonildiimidazol (CDI), N-[(dimetilamino)-1H-1, 2, 3-triazolo[4, N-óxido de hexaflúorfosfato de 5-b]piridino-1 -il-metileno]-N-metilmetanaminio (HATU), hexaflúorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetraflúorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt), se apropriado na presença de pelo menos uma base orgânica, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina e diisopropiletilamina, preferivelmente em temperaturas de -70°C a 100°C.
[00208] Alternativamente, a reação dos compostos das fórmulas gerais (II) acima indicadas e (VI) com haletos de ácido carboxílico Fórmula Geral (IV) acima indicada, na qual Hal representa um halogênio como o grupo de saída, preferivelmente um átomo cloro ou bromo, para formar os compostos da Fórmula Geral acima indicada (I) é realizada em um meio de reação preferivelmente selecionado do grupo consistindo em dietil éter, tetraidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano e as correspondentes misturas, se apropriado na presença de uma base orgânica ou inorgânica, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina e diisopropilamina, em temperaturas de -70°C a 100°C.
[00209] Os compostos das formulas (II), (III), (IV), (V) e (VI) acima indicadas são cada qual comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparadas empregando-se processos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica.
[00210] As reações descritas anteriormente podem cada qual ser realizadas sob as condições convencionais com as quais a pessoa versada na técnica é familiar, por exemplo, com relação a pressão ou a ordem na qual os componentes são adicionados. Se apropriado, a pessoa versada na técnica pode determinar o procedimento ideal sob as respectivas condições realizando testes preliminares simples. Os produtos intermediários e finais obtidos empregando-se as reações anteriormente descritas podem cada qual ser purificados e/ou isolados, se desejado e/ou requerido, empregando-se métodos convencionais conhecidos pela versada na técnica. Processos de purificação adequados são, por exemplo, processos de extração e processos cromatográficos tal como cromatografia de coluna ou cromatografia prepara-tiva. Todos as etapas do processo anteriormente descrito, bem como a respectiva purificação e/ou isolamento dos produtos intermediários ou finais, podem ser realizadas parcialmente ou completamente sob uma atmosfera de gás inerte, preferivelmente sob uma atmosfera de nitrogênio.
[00211] Os compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e também os correspondentes estereoisômeros podem ser isolados igualmente na forma de suas bases livres, seus ácidos livres e também na forma dos correspondentes sais, em particular os sais fisiologicamente compatíveis.
[00212] As bases livres dos respectivos compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e também os correspondentes estereoisômeros podem ser convertidos nos correspondentes sais, preferivelmente os sais fisiologicamente compatíveis, por exemplo, pela reação com um ácido inorgânico ou orgânico, preferivelmente com ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, 5-oxoprolina de ácido monometilsebácico, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ou 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetil glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico e/ou ácido aspártico. As bases livres dos respectivos compostos substituídos da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e dos correspondentes estereoisômeros podem também ser convertidas nos correspondentes sais fisiologicamente compatíveis empregando-se ácido livre ou um sal de um aditivo de açúcar, tal como, por exemplo, sacarina, ciclamato ou acessulfamo.
[00213] Consequentemente, os ácidos livres dos compostos substituídos da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e dos correspondentes estereoisómeros podem ser convertidos nos correspondentes sais fisiologicamente compatíveis pela reação com uma base adequada. Exemplos incluem os sais de metal de álcali, sais de metal alcalino terroso ou sais de amónio [NHxR4-x]+, na qual x = 0, 1,2, 3 ou 4 e R representam um resíduo de C1-4 alquila ramificado ou não ramificado.
[00214] Os compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e dos correspondentes estereoisómeros podem se apropriado, tipo os correspondentes ácidos, os sais ou bases correspondentes destes compostos, também ser obtidos na forma de seus solvatos, preferivelmente na forma de seus hidrates, empregando-se os métodos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica.
[00215] Se os compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada são obtidos, após a preparação destes, na forma de uma mistura de seus estereoisómeros, preferivelmente na forma de seus racemates ou outras misturas de seus vários enantiômeros e/ou diastereômeros, eles podem ser separados e se apropriado isolados empregando-se os processos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica. Exemplos incluem processos de separação cromatográfica, em particular processos de cromatografia líquida sob pressão normal ou sob pressão elevada, preferivelmente processos MPLC e HPLC, e também processos de cristalização fracionai. Estes processos permitem os enantiômeros individuais, por exemplo, sais diastereoméricos formados por meio de HPLC de fase estacionária quiral ou por meio de cristalização com ácidos quirais, por exemplo, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10-canforsulfônico, serem separados um do outro.
[00216] Os compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral (I) anteriormente mencionada e os correspondentes estereoisômeros e também os respectivos correspondentes ácidos, bases, sais e solvatos são toxicologicamente seguros e são portanto, adequados como ingredientes farmacêuticos ativos nas composições farmacêuticas.
[00217] A presente invenção portanto, também se refere a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção da formula (I) acima indicada, em cada caso se apropriado na forma de um de seus estereoisômeros puros, em particular enantiômeros ou diastereômeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisômeros, em particular os enantiômeros e/ou diastereômeros, em qualquer relação de mistura desejada, ou respectivamente na forma de um sal correspondente, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, e também, se apropriado, um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis.
[00218] Estas composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas em particular para a regulação de 1-(VR1/TRPV1) do receptor de vaniloide, preferivelmente para a inibição de 1-(VR1/TRPV1) do receptor de vaniloide e/ou para a estimulação de 1-(VR1/TRPV1) do receptor de vaniloide, isto é eles exercem um efeito agonístico ou antagonístico.
[00219] Também, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferivelmente adequadas para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, pelos receptores-1 de vaniloide.
[00220] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para administração em adultos e crianças, incluindo crianças de 1 a 3 anos e bebês.
[00221] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser encontrada como uma forma farmacêutica líquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo, na forma de soluções de injeção, gotas, sucos, xaropes, sprays,suspensões, comprimidos, remendos, cápsulas, emplastros, supositórios, unguentos, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou na forma multiparticulada, por exemplo, na forma de péletes ou grânulos, se apropriado prensados em comprimidos, decantados em cápsulas ou suspensos em um líquido, e também ser administrada a mesma.
[00222] Além de pelo menos um composto substituído da formula (I) acima indicada, se apropriado, na forma de um de seus estereoisômeros puros, em particular enantiômeros ou diastereômeros, seu racemate ou na forma de misturas dos stereoisômeros, em particular os enantiômeros ou diastereômeros, em qualquer relação de mistura desejada, ou se apropriado na forma de um sal correspondente ou respectivamente na forma de um correspondente solvate, a composição farmacêutica de acordo com a invenção convencionalmente contém outros auxiliares farmacêuticos fisiologicamente compatíveis os quais podem, por exemplo, ser selecionados do grupo consistindo em excipientes, cargas, solventes, diluentes, substâncias tenso-ativas, tinturas, conservantes, agentes de jateamento, aditivos de deslizamento, lubrificantes, aromas e aglutinantes.
[00223] A seleção dos auxiliares fisiologicamente compatíveis e também as quantidades destes a ser empregada depende da composição farmacêutica que deve ser aplicada oralmente, subcutaneamente, parenteralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, retalmente ou localmente, por exemplo, às infecções da pele, das membranas mucosas e dos olhos. As preparações na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, grânulos, péletes, gotas, sucos e xaropes são preferivelmente adequadas para aplicação oral; soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis e também sprayssão preferivelmente adequados para aplicação parenteral, tópica e inalativa. Os compostos substituídos, de acordo com a invenção, empregados na composição farmacêutica de acordo com a invenção em um repositório na forma dissolvida ou em um emplastro, agentes de promoção de penetração na pele sendo adicionados se apropriado, são preparações de aplicação percutânea adequadas. As formas de preparação oralmente ou percutaneamente aplicáveis podem liberar o respectivo composto substituído de acordo com a invenção também de uma maneira retardada.
[00224] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas com o auxílio de meios convencionais, dispositivos, métodos e processos conhecidos na técnica, tais como são descritos, por exemplo, em "Remington’s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, em particular na Parte 8, capítulos 76 a 93. A correspondente descrição é introduzida deste modo a título de referência e forma parte da descrição. A quantidade a ser administrada ao paciente dos respectivos compostos substituídos de acordo com a invenção da Fórmula Geral acima indicada I pode variar e é por exemplo dependente do peso ou idade do paciente e também do tipo de aplicação, a indicação e a se-veridade do distúrbio. Convencionalmente, 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,05 a 75 mg/kg, particularmente preferivelmente de 0,05 a 50 mg de pelo menos um tal composto de acordo com a invenção é aplicado por kg do peso corporal do paciente.
[00225] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente adequada para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor selecionado do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral; dor na junta; hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionadas do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); distúrbios e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações dos olhos; irritações da pele; doenças da pele neurótica; doenças da pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios de alimentação, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente aos opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumentar a vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos grave; para aumentar a libido; para modular a atividade de movimento; para ansiólise; para anestesia local e/ou para inibir os efeitos colaterais indesejáveis, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, causados pela administração de agonistas de receptor 1 de vaniloide (receptor de VR1/TRPV1), preferivelmente selecionados do grupo consistindo em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00226] Particularmente preferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral; dor na junta; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente desenvolvimento de tolerância a opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool.
[00227] Mais particularmente preferivelmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e visceral dor, e/ou incontinência urinária.
[00228] A presente invenção também se refere ao emprego de pelo menos um composto de acordo com a invenção e também, se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para a regulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide, preferivelmente para a inibição do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide e/ou para a estimulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide.
[00229] Preferência é dada ao emprego de pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também, se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, pelos receptores 1 de vaniloide.
[00230] Particular preferência é dada ao emprego de pelo menos um composto de acordo com a invenção e também, se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral e dor nas juntas.
[00231] Particular preferência é dada ao emprego de pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); distúrbios e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidentes vas-culares cerebrais; irritações dos olhos; irritações da pele; doenças da pele neurótica; doenças da pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios de alimentação, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente aos opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na depen-dência de álcool; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumentar a vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos grave; para aumentar a libido; para modular a atividade de movimento; para ansiólise; para anestesia local e/ou para inibir os efeitos colaterais indesejáveis, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, causados pela administração do agonista do receptor 1 de vaniloide (receptor de VR1/TRPV1), preferivelmente selecionado do grupo consistindo em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00232] Mais preferência particular é dada ao emprego de pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral; dor na junta; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente desenvolvimento de tolerância a opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool.
[00233] Particular preferência é dada ao emprego de pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado de um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de dor, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e visceral dor, e/ou incontinência urinária.
[00234] A presente invenção também se refere a pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a regulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide, preferivelmente para a inibição do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide e/ou para a estimulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide.
[00235] Preferência é dada a pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, pelos receptores 1 de vaniloide.
[00236] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionado do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral e dor na junta.
[00237] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionadas do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); distúrbios e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidentes vas-culares cerebrais; irritações dos olhos; irritações da pele; doenças da pele neurótica; doenças da pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios de alimentação, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente aos opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na depen-dência de álcool; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumentar a vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos grave; para aumentar a libido; para modular a atividade de movimento; para ansiólise; para anestesia local e/ou para inibir os efeitos colaterais indesejáveis, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, causados pela administração dos agonistas do receptor 1 (receptor VR1/TRPV1) de vaniloide, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00238] Mais preferência particular é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionado do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral; dor na junta; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente desenvolvimento de tolerância a opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool.
[00239] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o tratamento e/ou profilaxia de dor, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e visceral dor, e/ou incontinência urinária.
[00240] A presente invenção também se refere a pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego na regulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide, preferivelmente para o emprego na inibição do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide e/ou para a estimulação do receptor 1-(VR1/TRPV1) de vaniloide.
[00241] Preferência é dada a pelo menos um composto substituído de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios ou doenças que são mediados, pelo menos em alguns casos, pelos receptores 1 de vaniloide.
[00242] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego no tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionado do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral e dor nas juntas.
[00243] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego no tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionadas do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); distúrbios e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações dos olhos; irritações da pele; doenças da pele neurótica; doenças da pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios de alimentação, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente aos opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumentar a vigilância; para o tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos grave; para aumentar a libido; para modular a atividade de movimento; para ansiólise; para anestesia local e/ou para inibir os efeitos colaterais indesejáveis, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, causados pela administra-ção de agonistas do receptor 1 (receptor VR1/TRPV1) de vaniloide, preferivelmente selecionado do grupo consistindo em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
[00244] Mais preferência particular é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego no tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionado do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral; dor nas juntas; enxaqueca; depressão; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionadas do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferivelmente distúrbios de memória; inflamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana mucosa nasal; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente desenvolvimento de tolerância a opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool.
[00245] Particular preferência é dada a pelo menos um composto de acordo com a invenção e também se apropriado a um ou mais auxiliares farmaceuticamente compatíveis para o emprego no tratamento e/ou profilaxia de dor, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática e visceral dor, e/ou incontinência urinária.
Métodos farmacológicos I. Teste functional realizado no receptor 1 (receptor VRI/TRPV1) de vaniloide
[00246] O efeito agonístico ou antagonístico das substâncias a serem testadas no receptor 1 (VR1/TRPV1) de vaniloide de espécie de rato pode ser determinado empregando-se o seguinte ensaio. Neste ensaio, o influxo de Ca2+ através do canal receptor é quantificado com o auxílio de uma tintura sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Baixos) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA). Método: Meio completo: 50 mL de mistura de nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) com 10% em volume de FCS (soro de bezerro fetal, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha, calor inativado); 2mM de L-glutamina (Sigma, Munique, Alemanha); 1% em peso de solução de AA (solução de antibiótico/antimiótico, PAA, Pasching, Áustria) e 25 ng/mL de meio de NGF (2,5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha)
[00247] Placa de cultura celular: revestida de Poli-D-lisina, as placas de 96 cavidades escuras tendo uma base clara (placa escura/clara de 96 cavidades, BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) são adicionalmente revestidas com laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha), a laminina sendo diluída com PBS (PBS livre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) para uma concentração de 100 pg/mL. As alíquotas tendo uma concentração de laminina de 100 pg/mL são removidas e armazenadas a -20°C. As alíquotas são diluídas com PBS em uma relação de 1:10 para 10 pg/mL de laminina e respectivamente 50 pL da solução são pipetados em um rebaixo na placa de cultura celular. As placas de cultura celular são incubadas durante pelo menos duas horas a 37°C, o excesso de solução é removido pela sucção e os rebaixos são cada qual lavados duas vezes com PBS. As placas de cultura celular revestidas são armazenadas com o excesso de PBS que não é removido até exatamente antes da alimentação das células.
Preparação das células:
[00248] A coluna vertebral é removida dos ratos decapitados e colocada imediatamente em tampão de HBSS frio (solução de salina tamponada por Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha), isto é tampão localizado em um banho de gelo, misturado com 1% em volume (porcentagem de volume) de uma solução AA (solução de antibiótico/antimiótico, PAA, Pasching, Áustria). A coluna vertebral é cortada longitudinalmente e removida junto com fáscias do canal vertebral. Subsequentemente, os gânglios de raiz dorsal (DRG) são removidos e novamente armazenados em tampão de HBSS frio misturados com 1% em volume de uma solução de AA. Os DRG, dos quais todos os nervos espinhais e vestígios de sangue foram removidos, são transferidos em cada caso a 500 pL de colagenase tipo 2 fria (PAA, Pasching, Áustria) e incubados durante 35 minutos a 37°C. Após a adição de 2,5% em volume de tripsina (PAA, Pasching, Áustria), a incubação é continuada durante 10 minutos a 37°C. Após concluir a incubação, a solução de enzima é cuidadosamente pipetada e 500 pL de meio complete são adicionados a cada um dos DRG remanescentes. Os DRG são respectivamente suspensos várias vezes, retirados através de cânulas N° 1, N° 12 e N° 16 empregando-se uma seringa e transferidos a um tupo de 50 mL Falcon o qual é carregado até 15 mL com meio completo. Os conteúdos de cada tubo Falcon são respecti-vamente filtrados através de um elemento de filtro de 70 pm Falcon e centrifugados durante 10 minutos a 1.200 rpm e RT. A pélete resultante é respectivamente absorvida em 250 pL de meio completo e a contagem celular é determinada.
[00249] O número de células na suspensão é fixado em 3 x 105 por mL e 150 pL desta suspensão são em cada caso introduzidos em um rebaixo nas placas de cultura celular revestidas como anteriormente descrito. No incubador as placas são deixadas durante dois a três dias a 37°C, 5% em volume de CO2 e 95% de umidade relativa. Subsequentemente, as células são carregadas com 2 pM de Fluo-4 e 0,01% em volume de F127 Plurônico (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Baixos) em tampão de HBSS (solução de salina tamponada por Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) durante 30 minutos a 37°C, lavadas 3 vezes com tampão de HBSS e após outra incubação durante 15 minutos em temperatura ambiente empregadas para medição de Ca2+ em um ensaio de FLIPR. A fluorescência dependente de Ca2+ é neste caso medida antes e após a adição de substâncias (Àex = 488 nm, Àem = 540 nm). A quantificação é realizada medindo-se a intensidade de fluorescência mais alta (FC, contas de fluorescência) ao longo do tempo.
Ensaio de FLIPR:
[00250] O protocolo de FLIPR consiste em 2 adições de substância. Primeiro os compostos a serem testados (10 pM) são pipetados nas células e 0 influxo de Ca2+ é comparado com 0 controle (capsaicina 10 pM). Isto fornece o resultado em % de ativação com base no sinal de Ca2+ após a adição de 10 pM de capsaicina (CP). Após 5 minutos de incubação, 100 nM de capsaicina são aplicados e o influxo de Ca2+é também determinado.
[00251] Os antagonistas e agonistas dessensibilizantes induzem a supressão do influxo de Ca2+. A % de inibição é calculada comparada à inibição máxima alcançável com 10 pM de capsaicina.
[00252] Análises triplas (n=3) são realizadas e repetidas em pelo menos 3 experimentos independentes (N=4).
[00253] Partindo da porcentagem de deslocamento causada por diferentes concentrações dos compostos a serem testados da Fórmula Geral I, as concentrações inibitórias de IC50 que causam um deslocamento de 50% de capsaicina foram calculadas. Os valores de K para as substâncias de teste foram obtidos por conversão por meio da equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Testes funcionais realizados no receptor de vaniloide (VR1)
[00254] O efeito agonístico ou antagonístico das substâncias a serem testadas no receptor 1 de vaniloide (VR1) pode também ser determinado empregando-se 0 seguinte ensaio. Neste ensaio, 0 influxo de Ca2+ através do canal é quantificado com 0 auxílio de uma tintura sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Países Baixos) em uma leitora de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA).
Método:
[00255] As células de ovário de hamster Chinês (células CHO K1, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Reino Unido) são estavelmente transfectadas com 0 gene VR1. Para 0 teste funcional, estas células são semeadas nas placas de 96 cavidades escuras revestidas com poli-D-lisina tendo uma base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) em uma densidade de 25.000 células/cavidade. As células são incubadas durante a noite a 37°C e 5% de CO2 em um meio de cultura (mistura de nutriente de F12 de Ham, 10% em volume de FCS (soro de bezerro fetal), 18 pg/mL de L-prolina). No dia seguinte as células são incubadas com Fluo-4 (Fluo-4 2 pM, 0,01% em volume de F127 Plurônico, Sondas Moleculares em HBSS (solução de salina tamponada por Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) durante 30 minutos a 37°C. Subsequentemente, as placas são lavadas três vezes com tampão de HBSS e após outra incubação durante 15 minutos em temperatura ambiente empregadas para medição de Ca2+ em um ensaio de FLIPR. A fluorescência dependente de Ca2+ é medida antes e após a adição das substâncias a serem testadas (comprimento de onda Àex = 488 nm, Àem = 540 nm). A quantificação é realizada medindo-se a intensidade de fluorescência mais alta (FC, contas de fluorescência) ao longo do tempo.
Ensaio de FLIPR:
[00256] O protocolo de FLIPR consiste em 2 adições de substância. Primeiro os compostos a serem testados (10 pM) são pipetados nas células e 0 influxo de Ca2+ é comparado com 0 controle (capsaicina 10 pM) (% de ativação com base no sinal de Ca2+ após a adição de 10 pM de capsaicina). Após incubação de 5 minutos, 100 nM de capsaicina são aplicados e 0 influxo de Ca2+é também determinado.
[00257] Os antagonistas e agonistas dessensibilizantes induziram a supressão do influxo de Ca2+. A % de inibição é calculada comparada à inibição máxima alcançável com 10 pM de capsaicina.
[00258] Partindo da porcentagem de deslocamento causado por diferentes concentrações dos compostos a serem testados da Fórmula Geral I, as concentrações inibitórias de IC50 que causam um deslocamento de 50 por cento de capsaicina foram calculadas. Os valores de K para as substâncias de teste foram obtidos por conversão por meio da equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
III. Teste de Formalina realizado em camundongos
[00259] No teste de formalina, o teste para determinar o efeito antinociceptive dos compostos de acordo com a invenção é realizado em camundongos machos (RMNI, de 20 a 30 g de peso corporal, Iffa, Credo, Bélgica).
[00260] No teste de formalina como descrito por D. Dubuisson e outro(s), Pain 1977, 4, 161-174, uma distinção é estabelecida entre a primeira fase (inicial) (0 a 15 minutos após a injeção de formalina) e a segunda fase (tardia) (15 a 60 minutos após a injeção de formalina). A fase inicial, como uma reação imediata à injeção de formalina, é um modelo de dor aguda, enquanto a fase tardia está relacionada a um modelo de dor persistente (crônica) (T.J. Coderre e outro(s), Pain 1993, 52, 259-285). As correspondentes descrições na literatura são intro-duzidas deste modo como forma de referência e formam parte da descrição.
[00261] Os compostos de acordo com a invenção são testados na segunda fase do teste de formalina para obter informação sobre os efeitos das substâncias sobre a dor crônica/inflamatória.
[00262] O momento no qual os compostos de acordo com a invenção são apliados antes da injeção de formalina é selecionado como uma função do tipo de aplicação dos compostos de acordo com a invenção. 10 mg das substâncias teste/kg de peso corporal são aplicados intravenosamente 5 minutos antes da injeção de formalina que é realizada por uma única injeção subcutânea de formalina (20 pL, 1% de solução aquosa) no lado dorsal da pata traseira direita, desse modo induzindo nos animais teste de movimento livre uma reação nociceptiva que manifesta-se de lamber e morder acentuadamente a pata em questão.
[00263] Subsequentemente, o comportamento nociceptivo é continuamente detectado observando-se os animais durante um período de teste de três minutos na segunda fase (tardia) do teste de formalina (21 a 24 minutos após a injeção de formalina). A ação da dor é quantificada adicionando-se os segundos durante os quais os animais apresentam de lamber e morder a pata em questão durante o período de teste.
[00264] A comparação é realizada respectivamente com os animais de controle aos quais são fornecidos veículos (0,9% de solução de cloreto de sódio aquosa) no lugar dos compostos de acordo com a invenção antes da administração de formalina. Com base na quantificação da ação da dor, o efeito da substância é determinado no teste de formalina como uma mudança de porcentagem relativa ao correspondente controle.
[00265] Após a injeção de substâncias tendo um efeito antinociceptive no teste de formalina, o comportamento descrito dos animais, isto é, lamber e morder, é reduzido ou eliminado.
IV. Teste da eficácia analgésica no teste de contorcimento
[00266] O teste de eficácia analgésica nos compostos de acordo com a invenção da Fórmula Geral I foi realizado por contorcimento induzido por Fenilquinona em camundongos (modificado de acordo com I.C. Hendershot e J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). A correspondente descrição na literature é introduzida deste modo como forma de referência e forma parte da descrição.
[00267] Camundongos machos RMNI pesando de 25 a 30 g foram empregados para este propósito. 10 minutos após a administração intravenosa dos compostos a serem testados, grupos de 10 animais por dose de composto receberam 0,3 mL/camundong de uma solução aquosa a 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma, Deisenhofen, Alemanha; solução preparada adicionando-se 5% em peso de etanol e armazenagem em um banho de água a 45°C) aplicada intraperitonealmente. Os animais foram colocados individualmente em gaiolas de observação. Um contador de botão de pressão foi empregado para registrar o número de movimentos de distensão induzidos pela dor (que são conhecidos como reações de contorcimento = diretamente do torso com distensão das extremidades traseiras) durante 5 a 20 minutos após a administração de fenilquinona. O controle foi fornecido por animais que receberam apenas solução de salina fisiológica. Todos os compostos foram testados na dosagem padrão de 10 mg/kg. V. Ensaio de hipotermia realizado em camundongos Descrição do método:
[00268] O ensaio de hipotermia é realizado em camundongos machos RMNI (pesando 25-35 gramas, reprodutor IFFA CREDO, Brussels, Bélgica). Os animais foram mantidos sob condições padronizadas: ritmo claro/escuro (de 6:00 a 18:00 fase de luz; de 18:00 a 6:00 fase escura), RT 19-22°C, umidade relativa 35-70%, 15 mudanças de ar ambiente por hora, movimento de ar <0,2 m/segundo. Os animais receberam alimentação padrão (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiãten GmbH, Soest, Alemanha) e água de torneira. Água e alimentação retirados durante o experimento. Todos os animais foram empregados apenas uma vez durante o experimento. Os animais tiveram um período de aclimatização de pelo menos 5 dias.
[00269] A aplicação aguda de capsaicina (agonista de VR-1) resulta em uma gota na temperatura de núcleo do corpo em ratos e camundongos devido a estimulação de sensores de calor. Apenas antagonistas de receptor de VR-1 especificamente efetivos podem antagonizar a hipotermia induzida por capsaicina. Por contraste, a hipotermia induzida por morfina não é antagonizada por antagonistas de VR-1. Este modelo é portanto adequado para identificar as substâncias com as propriedades antagonísticas de VR-1 por meio de seu efeito na temperatura corporal.
[00270] A medição da temperature do núcleo foi realizada empregando-se um termômetro digital (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, USA). O elemento de leitura é neste caso inserido no reto dos animais.
[00271] Para fornecer um valor básico individual para cada animal, a temperature corporal é medida duas vezes em um intervalo de aproximadamente meia hora. Um grupo de animais (n = 6 a 10) em seguida recebe uma aplicação intraperitoneal (i.p.) de capsaicina 3 mg/kg e veículo (grupo de controle). Outro grupo de animais recebe a substância a ser testada (i.v. ou p.o.) e adicionalmente capsaicina (3 mg/kg) i.p. A substância teste é aplicada i.v. 10 minutos, ou p.o 15 minutos, antes de capsaicina. A temperatura corporal é em seguida medida 7,5/15 e 30 minutos após a capsaicina (i.v. + i.p.) ou 15/30/60/90/120 minutos (p.o. + i.p.) após a capsaicina. Além disso, um grupo de animais é tratado com a substância teste apenas e um grupo com veículo apenas. A avaliação ou a representação dos valores medidos como a média +/-SEM dos valores absolutos é realizada como uma representação gráfica. O efeito antagonístico é calculado como a porcentagem de redução da hipotermia induzida por capsaicina.
VI. Dor neuropática em camundongos
[00272] A eficácia em dor neurótica foi testada empregando-se o modelo de Bennett (lesão de constrição crônica; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107).
[00273] Três ligaduras desatadas são atadas ao redor do nervo isquiádico direito de camundongos RMNI anestesiados Ketavet/Rompun pesando 16-18 g. Os animais desenvolveram hipersensibilidade da pata enervada causada pelo nervo lesionado, qual hipersensibilidade é quantificada, após uma fase de recuperação de uma semana, durante um período de aproximadamente três semanas por meio de uma placa de metal fria (temperatura 4°C) (alodinia fria). Os animais são observados nesta placa durante um período de 2 minutos e as reações de retirada da pata lesionada são contadas. Com base no pré-valor antes da aplicação da substância, o efeito da substância durante um certo período de tempo é determinado em vários pontos de tempo (por exemplo, 15, 30,45, ou 60 minutos após a aplicação) e a área resultante sob a curva (AUC) e/ou a inibição de alodinia fria nos pontos de medição individual é/são expressas como uma porcentagem do efeito relativa ao controle de veículo (AUC) ou ao valor de partida (pontos de medição individual). O tamanho do grupo é n=10, a significância de um efeito antialodínico (*=p<0,05) é determinado com o auxílio de uma análise da variação com medidas repetidas e análise post hocBonferroni.
[00274] A invenção será descrita posteriormente com o auxílio de alguns exemplos. Esta descrição é destinada meramente como forma de exemplo e não limita a ideia geral da invenção.
Exemplos
[00275] A indicação "equivalentes" ("eq.") significa equivalents molares, "TA" significa temperatura ambiente, "M" e "N" são indicações de concentração em mol/L, "aq." significa aquoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solução, "conc." significa concentrado. Outras abreviações: AcOH ácido acético d dias BOP hexaflúorfosfato de 1-benzotriazolilóxi-tris-(dimetilamino)fosfônio salmoura solução de cloreto de sódio saturada (solução de NaCI) bipi 2,2'-bipiridina/2,2'-bipiridila Boc terc-butiloxicarbonila DCC N,N'-dicicloexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EDCI cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EE acetato de etila ether dietil éter EtOH etanol sat. saturado h hora(s) H2O água HOBt N-hidroxibenzotriazol LAH hidreto de alumínio de lítio LG grupo de saída m/z relação massa-para-carga MeOH metanol min minutos MS espectrometria de massa NA não disponível NEt3 trietilamina Rf fator de retenção SC cromatografia de coluna em sílica gel THF tetraidrofurano TFA ácido triflúoracético TLC cromatografia de camada fina vv relação de volume
[00276] As produções dos compostos preparados não foram otimi-zadas.
[00277] Todas as temperaturas são incorretas.
[00278] Todos os materiais de partida que não estão explicitamente descritos foram comercialmente disponíveis (os detalhes dos fornecedores tal como por exemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. podem ser encontrados no Symyx® Available Chemicals Database of MDL, San Ramon, US, por exemplo) ou a síntese destes já foi precisamente descrita na literatura especialista (as normas experimentais podem ser observadas no Reaxys® Database de Elsevier, Amsterdam, NL, por exemplo) ou podem ser preparados empregando-se os métodos convencionais conhecidos pela pessoa versada na técnica.
[00279] A fase estacionária empregada para a cromatografia de coluna foi sílica gel 60 (0,0-0 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt. Os testes de cromatografia de camada fina foram realizados empregando-se placas pré-revestidas de HPTLC, sílica gel 60 F 254, de E. Merck, Darmstadt.
[00280] As relações de mistura dos solventes, solventes móveis ou para os testes cromatográficos são respectivamente especificadas em volume/volume.
[00281] Todos os produtos intermediários e os compostos exemplares foram analiticamente caracterizados por meio de espectroscopia de 1H-RMN. Além disso, os testes de espectrometria de massa (MS, indicação de m/z para [M+H]+) foram realizados para todos os compostos exemplares e produtos intermediários selecionados. Esquema de reação geral (esquema 1a):
Figure img0016
[00282] Na etapa j01 um haleto de ácido J-0, no qual Hal preferivelmente representa Cl ou Br, pode ser esterificado empregando-se methanol para formar o composto J-l por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica seja familiar.
[00283] Na etapa j02 o pivalato de metila J-l pode ser convertido em um oxoalquilnitrilo J-ll, em que X = CR3, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como por exemplo empregando-se alquila nitrilo R3CH2-CN, se apropriado na presença de uma base.
[00284] Na etapa j03 o composto J-ll pode ser convertido em um derivado de pirazolila substituído por amino J-lll, em que X = CR3, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como por exemplo, empregando-se hidrato de hidrazina, com ciclização.
[00285] Na etapa j04 o composto de amino J-lll pode primeiro ser convertido em um sal de diazônio por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, empregando-se nitrito, e o sal de diazônio pode ser convertido em um derivado de pirazolila substituído por ciano J-IV, em que X = CR3, com a eliminação de nitrogênio empregando-se um cianeto, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento.
[00286] Na etapa j05 o composto J-IV pode ser substituído na posição N por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo empregando-se um haleto R1-Hal, se apropriado na presença de uma base e/ou um reagente de acoplamento, em que Hal é preferivelmente Cl, Br ou I, ou empregando-se um ácido borônico B(OH)2R1OU um éster de ácido borônico correspondente, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base e o composto J-V, em que X = CR3, pode desta forma ser obtido. Se R1 for ligado à Fórmula Geral (I) por meio de um heteroátomo (se R1 repre-senta a subestrutura (T-1), por exemplo, em que o representa 1 e Y pode representar inter alia O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12), em seguida a substituição pode ser realizada empregando-se os métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, com o auxílio de ácido hidroxilamina-O-suIfónico e a subsequente conversão em aminas secundárias ou terciárias, em que Y = NR13. No caso de Y = O, a substituição pode ser realizada empregando-se os métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, com o auxílio de reagentes de peróxi e a subsequente conversão em éter. No caso de Y = S(=O)2, a substituição pode ser realizada por sulfonilação com cloretos de sulfonila, por exemplo. No caso de Y = S, a preparação pode por exemplo ser realizada pela reação com dissulfetos ou então com cloretos de sulfenila ou amidas de sulfeno, ou então pela transformação no mercaptano por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica e a subsequente conversão em tioéter.
[00287] Alternativamente, uma segunda trilha de síntese, na qual na etapa k01 um éster K-0 é primeiro reduzido para formar o aldeído K-l por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, empregando-se reagentes de hidrogenação adequados tais como hidretos de metal, é adequado para preparar o composto J-V, em queX = CR3.
[00288] Na etapa k02 o aldeído K-l pode em seguida ser reagido com uma hidrazina K-V, que pode ser obtida na etapa k05, partindo da amina primária K-IV, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, para formar a hidrazina K-ll por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica com a eliminação da água.
[00289] Na etapa k03 a hidrazina K-ll pode ser halogenada, preferivelmente clorinada, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica com a ligação dupla intacta, tal como, por exemplo, empregando-se um reagente de clorinação tal como NCS, e o composto K-lll pode desta forma ser obtido.
[00290] Na etapa k04 o haleto de hidrazonoila K-lll pode ser convertido em um composto substituído por ciano J-V, em que X = CR3, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como por exemplo empregando-se um nitrilo substituído por halogênio, com ciclização.
[00291] Na etapa j06 o composto J-V pode ser hidrogenado por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo empregando-se um catalisador adequado tal como paládio/carbono ativado ou empregando-se reagentes de hidrogenação adequados, e o composto (II) pode ser desta forma obtido.
[00292] Na etapa j07 o composto (II) pode ser convertido no composto (V) por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como por exemplo empregando-se cloroformiato de fenila, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base. Além dos métodos descritos no presente documento para preparar ureias assimétricas empregando-se cloroformiato de fenila, existem outros processos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, com base no emprego de derivados de ácido carbônico ativado ou isocianatos, se apropriado.
[00293] Na etapa j08 a amina (VI) pode ser convertida no composto de ureia (I) (em que A = N). Isto pode ser alcançado pela reação com (V) por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de a base.
[00294] Na etapa j09 a amina (II) pode ser convertida na amida (I) (em que A = C-R5b). Isto pode, por exemplo, ser ativado pela reação com um haleto de ácido, preferivelmente um cloreto da fórmula (IV) por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base ou por reação com um ácido da fórmula (III), se apropriado na presença de um reagente de acoplamento adequado, por exemplo, HATU ou CDI, se apropriado com a adição de uma base. Também, a amina (II) pode ser convertida na amida (I) (em que A = C-R5b) por reação de um composto (IVa) por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença da base.
[00295] Para preparar os compostos (II), em que X = N, é necessário tomar uma terceira rotina de síntese de acordo com o Esquema de reação geral 1b. Os compostos (II) os quais são em seguida obtidos, em que X = N, podem subsequentemente ser também reagidos de acordo com as etapas acima descritas j07-j09.
Esquema de reação geral (esquema 1b):
[00296] Na etapa 101 um alquil éster de ácido carboxílico L-0, preferivelmente um metil ou etil éster, pode ser reagido com hidrato de hidrazina para formar a hidrazida L-1 por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar
Figure img0017
.
[00297] Na etapa I02 o nitrila substituído por amino L-2 ou os sais deste pode ser reagido com anidrido de boc para formar o uretano L-3 por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar.
[00298] Na etapa I03 L-1 e L-3 podem ser condensados na presença de uma base, preferivelmente um alcoolato de álcali, particularmente preferivelmente metanolato de sódio, para formar o triazol L-4, em que X = N, por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar.
[00299] Na etapa I04 o composto L-4, em que X = N, pode ser substituído na posição N por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, de uma maneira similar à etapa j05 de acordo com o esquema de reação geral 1a por meio dos métodos descritos anteriormente, e o composto L-5, em que X = N, pode ser desta forma obtido.
[00300] Na etapa I05 o grupo éster em L-4 pode ser eliminado na presença de um ácido, preferivelmente ácido triflúoracético ou ácido hidroclórico, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, e a amina (II) pode ser desta forma obtida.
[00301] Os compostos de acordo com Fórmula Geral (I), em que A = N, podem ser também preparados por uma sequência de reação de acordo com o esquema de reação geral 1c.
Esquema de reação geral (esquema 1c)
Figure img0018
[00302] Na etapa v1 o composto (VI) pode ser convertido no composto (Via) por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como por exemplo empregando-se cloroformiato de fenila, se apropriado na presença de um reagente de acoplamento e/ou uma base. Além dos métodos descritos no presente documento para preparar ureias assimétricas empregando-se cloroformiato de fenila, existem outros processos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, com base no emprego de derivados de ácido carbônico ativados ou isocianatos, se apropriado.
[00303] Na etapa v2 a amina (II) pode ser convertida no composto de ureia (I) (em que A = N). Isto pode ser alcançado pela reação com (Via) por meio dos métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar, se apropriado na presença de uma base.
[00304] Os métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar para realizar as etapas de reação j01 a j09 e também k01 a k05 e 101 a I05 bem como v1 e v2 podem ser inferidos das atividades padrão na química orgânica tal como, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6a edição, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A e B, Springer, 5a edição, 2007; equipe de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Além disso, outros métodos e também referências de literatura podem ser divulgados nas bases de dados comuns tal como, por exemplo, a base de dados Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL ou a base de dados SciFinder® da Sociedade de Química Americana, Washington, US.
Síntese dos produtos intermediários: 1. Síntese de 3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol-5-il-metanamina (etapas 101-106)
[00305] Etapa j01: cloreto de pivaloíla (J-0) (1 eq., 60 g) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de MeOH (120 mL) dentro de 30 minutos a 0°C e a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. Após a adição de água (120 mL), a fase orgânica separada foi lavada com água (120 mL), secada sobre sulfato de sódio e codestilada com diclorometano (150 mL). O produto líquido J-l foi capaz de ser obtido em 98,6% de pureza (57 g).
[00306] Etapa j02: NaH (50% em óleo de parafina) (1,2 eq., 4,6 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (120 mL) e a mistura foi agitada durante alguns minutos. Acetonitrila (1,2 eq., 4,2 g) foi adicionado gota-a-gota dentro de 15 minutos e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos. O pivalato de metila (J-l) (1 eq., 10 g) foi adicionado gota-a-gota dentro de 15 minutos e a mistura reacional foi refluxada durante 3 horas. Após completar a reação, a mistura reacional foi colocada em água gelada (200 g), acidificada ao pH 4,5 e extraída com diclorometano (12 x 250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, destiladas e após a recristalização do hexano (100 mL) 5 g do produto (J-ll) (51% de rendimento) foi capaz de ser obtido como uma substância marrom sólida.
[00307] Etapa j03: Em temperatura ambiente 4,4-dimetil-3-oxopentanenitrila (J-ll) (1 eq., 5 g) foi absorvido em EtOH (100 mL), misturado com hidrato de hidrazina (2 eq., 4.42 g) e refluxado durante 3 horas. O resíduo obtido após a remoção do EtOH por destilação foi absorvido em água (100 mL) e extraído com EE (300 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido sob vácuo e o produto (J-lll) (5 g, 89% de produção) foi obtido como um sólido vermelho claro após a recristalização de hexano (200 mL).
[00308] Etapa j04: 3-Terc-butil-1H-pirazol-5-amina (J-lll) (1 eq., 40 g) foi dissolvido em HCI diluído (120 mL de HCI em 120 mL de água) e misturado gota-a-gota com NaNO2(1,03 eq., 25 g em 100 mL) a 0 5°C durante um período de 30 minutos. Após agitar durante 30 minutos, a mistura reacional foi neutralizada com Na2COs. Um sal de diazônio obtido pela reação de KCN (2,4 eq., 48 g), água (120 mL) e CuCN (1,12 eq., 31 g) foi adicionado gota-a-gota à mistura reacional dentro de 30 minutos e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos a 75°C. Após completar a reação, a mistura reacional foi extraída com EE (3 x 500 mL), as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação (SÍO2, 20% EE/hexano) do resíduo por cromatografia de coluna produziu um sólido branco (J-IV) (6,5 g, 15,1% de produção). Etapa j05 (método 1):
[00309] 3-terc.-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (J-IV) (10 mmols) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60%) (12,5 mmols) em DMF (20 mL) em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando. Após agitar durante 15 minutos, iodeto de metila (37,5 mmols) foi adicionado gota-a-gota a esta mistura reacional em temperatura ambiente. Após agitar durante 30 minutos a 100°C, a mistura reacional foi misturada com água (150 mL) e extraída com diclorometano (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e solução de NaCI saturada (100 mL) e secados sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente sob vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, várias misturas de EE e cicloexano como o solvente móvel) e o produto J-V foi obtido. Etapa j06: Método 1:
[00310] J-V foi dissolvido junto com paládio sobre carbono (10%, 500 mg) e HCI concentrado (3 mL) em MeOH (30 mL) e exposto a uma atmosfera de hidrogênio durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash(SÍO2, EE) e 0 produto (II) foi desta forma obtido.
Método 2:
[00311] J-V foi dissolvido em THF (10 mL) e BH3*S(CH3)2 (2,0 M em THF, 3 mL, 3 equivalentes) foi adicionado a ele. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 8 horas, 2 N de HCI aquoso (2 N) foi adicionado a ele e a mistura reacional foi refluxada durante outros 30 minutos. A mistura reacional foi misturada com solução de NaOH aquosa (2N) e lavada com EE. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI aquoso saturado e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido sob vácuo e 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna (SiO2, várias misturas de diclorometano e metanol como 0 solvente móvel) e 0 produto (II) (3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metanamina) é desta forma obtido.2. A seguir outros produtos intermediários foram sintetizados de uma maneira similar empregando-se 0 processo anteriormente descrito sob 1.: 3-terc-buti I-1 -hexil-1 H-pirazol-5-il-metanamina 3. Alternativamente, a etapa j05 pode também ser realizada como segue (método 2\. Etapa |05 (método 2):
[00312] Uma mistura de 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (J-IV) (10 mmol), um ácido borônico B(OH)2R1 ou um éster de ácido borônico correspondente (20 mmol) e acetato de cobre (II) (15 mmol) é colocado em diclorometano (200 mL), misturado com piridina (20 mmol) ao mesmo tempo em que agitando em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 16 horas. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, várias misturas de EE e cicloexano como 0 solvente móvel) e 0 produto J-V é desta forma obtido.
[00313] A seguir outros produtos intermediários foram preparados desta forma (etapas j01 -j06):
Figure img0019
4. Síntese de 1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il-metanamina (etapas k01-k05 e j06)
[00314] Etapa k01: LAIH (hidreto de alumínio de lítio) (0,25 eq., 0,7g) foi dissolvido em dietil éter seco (30 mL) sob uma atmosfera de gás protetora e agitado durante duas horas em temperatura ambiente. A suspensão obtida foi absorvida em dietil éter (20 mL). Etil-2,2,2-triflúoracetato (K-0) (1 eq., 10 g) foi absorvido em dietil éter seco (20 mL) e adicionado gota-a-gota à suspensão a -78°C durante um período de uma hora. A mistura foi em seguida agitada durante outras duas horas a -78°C. EtOH (95%) (2,5 mL) foi em seguida adicionado gota-a-gota, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e colocada em água gelada (30 mL) com H2SO4 concentrado (7,5 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada sob vácuo e o produto de reação K-l foi imediatamente introduzido na próxima etapa de reação k02.
[00315] Etapa k05: 3-cloroanilina (K-IV) (1 eq., 50 g) foi dissolvida a -5 a 0°C em HCI concentrado (300 mL) e agitada durante 10 minutos. Uma mistura de NaNO2 (1,2 eq., 32,4 g), água (30 mL), SnCl2*2H2O (2,2 eq., 70,6 g) e HCI concentrado (100 mL) foi adicionado gota-a-gota durante um período de 3 horas ao mesmo tempo mantendo a temperatura. Após agitar durante outras duas horas a -5 a 0°C, a mistura reacional foi fixada ao pH 9 empregando-se solução de NaOH e extraída com EE (250 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SÍO2, 8% EE/hexano) produziu 40 g (72% de produção) de (3-clorofenil)hidrazina (K-IV) como um óleo marrom.
[00316] Etapa k02: 0 aldeído (K-l) (2 eq., 300 mL) obtido de k01 e (3-clorofenil)hidrazina (K-IV) (1 eq., 20 g) foi colocado em EtOH (200 mL) e refluxado durante 5 horas. O solvente foi removido sob vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, hexane) e 0 produto (25 g, 72% de produção) K-ll foi obtido como um óleo marrom.
[00317] Etapa k03: A hidrazina K-ll (1 eq., 25 g) foi dissolvida em DMF (125 mL). N-clorossucinimida (1,3 eq., 19,5 g) foi adicionado em porções em temperatura ambiente dentro de 15 minutos e a mistura foi agitada durante 3 horas. O DMF foi removido por destilação e 0 resíduo foi absorvido em EE. O EE foi removido sob vácuo, 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SÍO2, hexano) e 0 produto K-lll (26,5 g, 92% de produção) foi obtido como um óleo colorido rosado.
[00318] Etapa k04: Em temperatura ambiente 0 cloreto de hidrazonoila K-lll (1 eq., 10 g) foi absorvido em tolueno (150 mL) e misturado com 2-cloroacrilonitrila (2 eq., 6,1 mL) e TEA (2 eq., 10,7 mL). Esta mistura reacional foi agitada durante 20 horas a 80°C. A mistura foi em seguida diluída com água (200 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, 5% EE/hexano) e 0 produto (5,5 g, 52% de produção) foi obtido como um sólido branco J-V. Etapa j06 (método 3):
[00319] O carbonitrila J-V (1 eq., 1 g) foi dissolvido em solução de amónia metanólica (150 mL, 1:1) e hidrogenado em um cubo H (1 MPa (10 bar), 80°C, 1 mL/minuto, 0,25 mol/L). Após a remoção do solvente sob vácuo, (1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetiI)-1 H-pirazol-5-il)metanamina (II) foi capaz de ser obtido como um sólido branco (0,92 g, 91% de produção). 5. A seguir outros produtos intermediários foram sintetizados de uma maneira similar empregando-se 0 processo anteriormente descrito sob 4
Figure img0020
6. Preparação de ácidos selecionados de Fórmula Geral (III) 6.1 Síntese de ácido 2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)Drooanoico
Figure img0021
[00320] Etapa a: cloreto de 4-bromo-2-flúorbenzeno sulfonila (9,15 mmols, 2,5 g) foi dissolvido em diclorometano (75 mL) em temperatura ambiente, misturado com dimetilamina (2 mol/L em MeOH) (18,3 mmols, 9,15 mL) e agitado durante duas horas em temperatura ambiente após a adição da piridina (32 mmols, 2,58 mL). A mistura reacional foi misturada com água (75 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EE (2 x 75 mL), as fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente sob vácuo, 2,51 g (97% de produção) do produto pode ser obtido.
[00321] Etapa b: O produto da etapa a (8,9 mmols, 2,5 g) e etil-2-cloropropionato (11,5 mmols, 1,57 g) foram dissolvidos em DMF (15 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás protetor. Subsequentemente, manganês (17,7 mmols, 0,974 g), dibrometo de (2,2'-bipiridina) níquel (II) (0,62 mmol, 0,231 g) e TFA (0,23 mmol, 18 pL) foram adicionados e agitados durante 48 horas a 50°C. Após o resfriamento da mistura reacional à temperatura ambiente, a mistura foi hidrolizada com 1 N de HCI (25 mL) e a mistura foi extraída com dietil éter (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL) e solução de NaCI aquosa saturada (25 mL) e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, diclorometano/MeOH = 15:1) e 0 produto foi desta forma obtido.
[00322] Etapa c: O produto da etapa b (5,9 mmols, 1,8 g) foi dissolvido em uma mistura de THF-água (15 mL, 2:1), LiOH (17,8 mmols, 0,414 g) foi adicionado e refluxado durante 10 horas. A mistura reacional foi extraída com dietil éter (25 mL), a fase aquosa foi acidificada ao pH 2 empregando-se 1 N de HCI e extraída com EE (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e 0 solvente foi concentrado à secura sob vácuo. O ácido 2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)propanoico (C) pode ser obtido em 48 % de produção (0,78 g). 6.2 Síntese de ácido 2-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)acético
Figure img0022
[00323] Etapa a: Bromo-2,6-dimetilanisol (23,2 mmols, 5 g), CuBr (46,5 mmols, 6,67 g) e malonato de dietila (46,5 mmols, 7,09 mL) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30 mL). NaH (60% em óleo mineral) (51,1 mmols, 1,225 g) foi adicionado vagarosamente em temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando e a mistura foi agitada durante 10 horas a 100°C. Após o resfriamento da mistura reacional, um sólido marrom foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia de coluna (SÍO2, EE/cicloexano, 1: 2) produz 0,87 g (13% de produção) do dietil éster de ácido malônico.
[00324] Etapa b: O dietil ester de ácido malônico (0,34 mmol, 0,1 g) obtido foi em seguida dissolvido em 2 N de NaOH /THF:H2O (1:1) (350 pL) e refluxado durante 3 horas. Após acidificar a mistura reacional ao pH 1 empregando-se HCI concentrado, a mistura foi agitada durante outra hora em temperatura ambiente. A solução foi em seguida fixada ao pH 13 empregando-se 1 N de NaOH e extraída com dietil éter (20 mL). A fase aquosa foi fixada ao pH 5 empregando-se 1 N de HCI e extraída com EE (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCI saturada, secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. Após a remoção do solvente sob vácuo, 0,021 g (32% de produção) do ácido 2-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)acético desejado pode ser obtido. 6.3 Síntese de ácido 2-(3,5-diflúor-4-hidroxifenil)acético (empregado para a síntese do composto exemplo n° 147)
Figure img0023
[00325] Etapa a: 4-bromo-2,6-diflúorfenol (5 g, 23,92 mmols) foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL) em frasco de base redonda de 250 mL equipado com atmosfera de argônio. Carbonato de potássio (5 g, 35,55 mmols) foi adicionado e agitado durante 10 minutos, seguido pela adição de brometo de benzila (4,5 g, 26,31 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. TLC exibiu (hexano, Rt 0,8) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material bruto, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100-200, eluente: 5% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto puro (7 g, 95,8%).
[00326] Etapa b: Em um frasco de base redonda de 50 mL com dois gargalos o produto da etapa a (2 g, 6,68 mmols), cloroacetato de etila (1,06 g, 8,69 mmols), e dimetilformamida (14 mL) foram carregados. O sistema foi desgaseificado e recarregado com argônio seguido pela adição de Mn (735 mg, 13,36 mmol) e NiBr2.bipi (202 mg, 0,53 mmol). Finalmente, ácido triflúoracético (14 pL) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada e recarregada com argônio. Em seguida foi aquecida a 65°C durante uma hora e meia. TLC exibiu (10% de acetato de etila em hexano, Rf: 0,4) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e HCI (4N, 0,5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material bruto o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100-200, eluente: 10% de acetato de etila em hexano) para fornecer 700 mg de produto. 1H RMN (DMSO-dθ, 400 MHz): δ 7,54 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
[00327] Etapa c: O produto da etapa b (700 mg, 2,6 mmols) foi dissolvido em THF (4 mL). LiOH (4 mL, 1M, 4 mmols) foi adicionado a ele. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. TLC exibiu (60% de acetato de etila em hexano, Rt 0,2) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e lavada com acetato de etila (2 x 30 mL). A parte aquosa foi acidificada com 4N de HCI (pH ~ 2) e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). Ela foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 500 mg de composto puro. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,45 (s, 1H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).
[00328] Etapa d: O produto da etapa c (1,4 g, 5 mmols) foi dissolvido em EtOH (14 mL). Paládio sobre carbono (140 mg, 10% Pd) foi adicionado a ele sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi hidrogenada em pressão de hidrogênio de 3,5153 kg/cm2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 16 horas. TLC exibiu (em acetato de etila, Rt 0,1) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi filtrada sobre leito de celita e lavada com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (800 mg, 84,5%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,38 (bs, 1H), 10,03 (bs, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,49 (s, 2H); LCMS [M-H]: 187. 6.4 Síntese de ácido 2-(3,5-diflúor-4-hidroxifenil)propanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 46)
Figure img0024
[00329] Etapa a: A uma solução agitada de 4-bromo-2,6-diflúorfenol (8 g, 38,27 mmols) em dimetil formamida (80 mL), carbonato de potássio (7,9 g, 57,41 mmols) foi adicionado e agitado durante 15 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, brometo de benzila (7,85 g, 45,93 mmols) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos. Ela foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 hora. Água (800 mL) foi adicionado a ela e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer o bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100-200; eluente: 5% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto (10,2 g, 87,8%).
[00330] Etapa b: A uma solução agitada do produto da etapa a (5 g, 16,72 mmols) em tolueno (120 mL), bis(pinacolato)diboro (5 g, 19,68 mmosl) foi adicionado e desoxigenado duas vezes. Fenóxido de potássio (3,3 g, 24,61 mmol), PdCh(PPh3)2 (0,35 g, 0,49 mmol) e PPhs (0,26 g, 0,98 mmol) foram adicionados simultaneamente a ela e novamente desoxigenados com argônio. A reação foi aquecida a 60°c e mantida na mesma temperatura durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e o filtrado foi tomado em acetato de etila (200 mL) e foi lavado com água (2 x 100 mL). A camada orgânica final foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica: malha 100 200, eluente: 3% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto (3,0 g, 51,9%).1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ7,357,42 (m, 6H), 7,24 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 1,27 (s, 12H).
[00331] Etapa c: A uma solução agitada do produto da etapa b (2,5 g, 7,22 mmols) em uma mistura de tolueno e EtOH (1:1,20 mL) composto 4 (2,53 g, 10,83 mmols) foi adicionado e desoxigenado duas vezes. PdCh (dppf) (264 mg, 0,36 mmol) e 2M de solução de carbonato de sódio (7,2 mL) foi adicionado simultaneamente e finalmente aquecida a 90°c durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para obter o composto puro (1,2 g, 54,5%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 7,35-7,44 (m, 5H), 7,27 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,14(s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,7 (s, 3H).
[00332] Etapa d: O produto da etapa c (2,5 g, 8,21 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (25 mL) e foi tomado em um frasco de hidrogenação Parr seguido por paládio sobre carvão (300 mg, 10% de Pd) e foi hidrogenado a 3,5153 kg/cm2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 10 horas. A mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e foi concentrada para obter o composto bruto (1,6 g, 90%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 10,08 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,70-3,76 (q, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,34 (d, 3H).
[00333] Etapa e: A uma solução agitada do produto da etapa d (2,0 g, 9,25 mmols) em THF (19 mL), solução aquosa de LiOH (1M, 19 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. TLC exibiu a conversão completa do material de partida. O solvente orgânico foi concentrado e água (50 mL) foi adicionado ao resíduo. Esta parte aquosa foi lavada com acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi acidificada com 1N de HCI até o pH 2 e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer produto desejado (1,7 g, 91%). 1H RMN (DMSO-dθ, 400 MHz): δ 12,3 (bsO, 1H), 10,03 (bs, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,58-3,61 (q, 1H), 1,30 (d, 3H); GCMS (m/z)[M-Hj: 201. 6.5 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(triflúormetil)fenil)acético (empregado para a síntese do composto exemplo n° 140)
Figure img0025
[00334] Etapa a: Em um frasco de base redonda de 50 mL com dois gargalos 4-bromo-2-flúor-1-(triflúormetil)benzeno (0,5 g, 2,05 mmols), cloroacetato de etila (328 mg, 2,67 mmols), e dimetilformamida (4 mL) foram carregados. O sistema foi desgaseificado e recarregado com argônio seguido pela adição de Mn (225 mg, 4,1 mmols) e NiBr2.bipi (62 mg, 0,16 mmol). Finalmente, TFA (4,1 pL) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada e recarregada com argônio. Em seguida ela foi aquecida a 65°C durante uma hora. TLC exibiu (10% de acetato de etila em hexano, Rt 0,2) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e HCI (4N, 0,5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 40 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o material bruto o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto puro (490 mg, 27%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 7,54 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
[00335] Etapa b: O produto da etapa a (1,48 g, 6 mmols) foi dissolvido em THF (9 mL). LiOH (9 mL, 1M, 9 mmols) foi adicionado a ela. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. TLC exibiu (60% de acetato de etila em hexano, Rt 0,2) a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e lavada com acetato de etila (2 x 40 mL). A parte aquosa foi acidificada com 4N de HCI (pH ~ 2) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão redu-zida para fornecer produto desejado (1,2 g, 94%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,58 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,74 (s, 2H); LCMS [M-H-CO2]: 177. 6.6 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(triflúormetil)fenil)propanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 141)
Figure img0026
[00336] Etapa a: A uma solução agitada de 4-bromo-2-flúor-1-(triflúormetil)benzeno (5 g, 20,57 mmols) em 6.7 -dioxano (400 mL), bis(pinacolato)diboro (5,2 g, 20,57 mmols) foi adicionado e desoxigenado duas vezes. Acetato de potássio (6,05 g, 61,72 mmols), PdCl2(PPh3)2 (0,43 g, 0,61 mmol) foram adicionados a ela e novamente desoxigenado. A reação foi aquecida a 100°c durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e evaporada à secura. Ela foi tomada em acetato de etila (200 mL) e foi lavada com água (2 x 100 mL). A camada orgânica final foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada à secura para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica: malha 100-20, eluente: 5% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto (4 g, 67%).
[00337] Etapa b: A uma solução agitada do produto da etapa a (4 g, 13,78 mmols) em tolueno (50 mL) 2-(triflúormetilsulfonilóxi)acrilato de etila (4,1 g, 17,92 mmols) foi adicionado e desoxigenado duas vezes. Pd(PPh3)4(0,8 g, 0,68 mmol) foi adicionado e novamente desoxigenado. 2M de solução de carbonato de sódio (16 mL) foi adicionado e aquecido a 60°c durante 10 horas. A mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada à secura para fornecer o composto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para obter 1,8 g do composto puro (52,6%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 7,78 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,77 (s, 3H).
[00338] Etapa c: O produto da etapa b (1,8 g, 7,62 mmols) em (20 mL) foi dissolvido em acetato de etila e foi tomado em um Frasco de hidrogenação Parr seguido por paládio sobre carvão (180 mg, 10% de Pd) e foi hidrogenado a 3,5153 kg/cm2 (344,74 kPa (50 psi)) durante 10 horas. A mistura reacional foi filtrada através de leito de celita e foi concentrada para obter 1,7 g do composto bruto (94%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 7,73 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,99 (q, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).
[00339] Etapa d: A uma solução agitada do produto da etapa c (1,7 g, 6,79 mmols) em THF (12 mL), 1M de LiOH (12 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. TLC exibiu a conversão completa do material de partida. O solvente orgânico foi concentrado e água (50 mL) foi adicionado ao resíduo. Esta parte aquosa foi lavada com acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi acidificada com 1N de HCI até o pH 2 e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e evaporada à secura para obter o composto (1,3 g, 81%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12,59 (bs, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,86 (q, 1H), 1,40 (d, 3H); GCMS (m/z): 236. 6.7 Síntese de ácido 2-(4-ciclopropil-3-flúorfenil)propanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 125)
Figure img0027
[00340] Etapa a: A uma suspensão de iodeto de potássio (9 g, 94,42 mmols) e nitrito de isoamila (4,89 mL, 36,34 mmols) em acetonitrila (30 mL), uma solução de cloridrato de 4-ciclopropil-3-flúoranilina (3,4 g, 18,18 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado a 0°C. Após a adição a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 horas. Acetonitrila foi evaporado; o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (250 mL), lavado com água (2 x 100 mL), solução de salmoura (50 mL), secado (Na2SO4) e concentrado. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 Sílica gel) empregando-se éter de petróleo como eluente para fornecer um líquido amarelo (4,1 g, 57,6%).
[00341] Etapa b: Uma solução do produto da etapa a (1,9 g, 7,25 mmols) e metil-2-bromopropanato (2,22 mL, 18,12 mmols) em dimetilformamida (20 mL) foi desgaseificada com argônio, adicionado 2,2’-bipiridila (0,113 g, 0,723 mmol), NiBr2 (158 mg, 0,723 mmol), pó de Mn (796 mg, 14,49 mmols), TFA (cat) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada em 75°C durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter (200 mL), lavada com água (100 mL), solução de salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 Sílica gel) empregando-se 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produto como líquido amarelo claro (520 mg, 32%).
[00342] Etapa c: A uma solução de produto da etapa b (1,2 g, 5,4 mmols) em MeOH (3 mL), THF (6 mL), H2O (6 mL), LÍOH.H2O (900 mg, 21,61 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa residual foi diluída com água (75 mL), lavada com acetato de etila (50 mL) para remover as impurezas. A camada aquosa foi acidificada (pH~4) empregando-se 1N de HCI aquoso (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada lavada com solução de salmoura (15 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 Sílica gel) empregando-se 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer 0 composto título como líquido amarelo claro (650 mg, 58%). 6.8 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-((2-metoxietóxi)metil)fenil)propanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 142)
Figure img0028
[00343] Etapa a: Uma suspensão de ácido 2-bromoacrílico (10 g, 66,66 mmols), BnBr (9 mL, 73,72 mmols) e carbonato de potássio (18 g, 133,3 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi agitada em 80°C durante 3 horas até o consumo completo. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer um líquido amarelo (10 g, 62,8%).
[00344] Etapa b: A uma solução agitada de 4-bromo-2-flúor benzaldeído (15 g, 79,36 mmols) em MeOH (100 mL) a 0°C a -5°C, adicionado NaBHL (6,0 g, 158,73 mmols) em porções iguais e agitada em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água gelada (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo aquoso obtido foi extraído com acetato de etila (2x200 mL); a camada de acetato de etila foi lavada com solução de salmoura (50 mL), secada sobre NaSO4 anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um óleo incolor (15 g, 99%).
[00345] Etapa c: A uma solução agitada do produto da etapa b (10g, 49,02 mmols) em THF (250 mL) a 0°C, adicionado 60% de NaH (2,93 g, 73,53 mmols) vagarosamente em porções. Após a adição, a suspensão foi aquecida a 50°C durante 30 minutos, resfriada à temperatura ambiente, adicionado 1-bromo-2-metóxi etano (5 mL, 53,92 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi diluída com água gelada (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo aquoso obtido foi extraído com acetato de etila (2x150 mL); a camada de acetato de etila combinada foi lavada com solução de salmoura (50 mL), secada sobre NaSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se 5% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produto como líquido amarelo (6 g, 47%).
[00346] Etapa d: Uma suspensão agitada de produto da etapa c (6 g, 22,8 mmols), bis(pinacolato)diboro (5,8 g, 22,8 mmols), acetato de potássio (6,7 g, 68,4 mmols) em THF (50 mL) foi desoxigenada purgando-se com uma corrente de argônio durante 30 minutos, e adicionado Pd (PPh3)2Ch (36,5 mg, 0,228 mmol), o purgamento foi continuado durante outros 10 minutos. A mistura reacional foi agitada em 100°c durante uma hora. A mistura reacional foi concentrada e o composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se 10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produto como um óleo amarelo claro (5 g, 61,7%).
[00347] Etapa e: Uma suspensão do produto da etapa d (5 g, 16,129 mmols), carbonato de césio (15,7 g, 48,38 mmols) em dimetilformamida (50 mL) foi desoxigenada purgando-se com argônio durante 30 minutos em temperatura ambiente. Pd(dppf)Ch (657 mg, 0,806 mmol) foi adicionado e o purgamento foi continuado. Após 10 minutos, o produto da etapa a (4,6 g, 19,35 mmols) foi adicionado e agitado em 100°C durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (200 mL), filtrada através de uma almofada de celita, lavada com acetato de etila (2x25 mL). O filtrado foi lavado com água (2x100 mL), salmoura (50 mL), secado sobre NaSO4 anidroso, filtrado e concentrado. O composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se 10% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o produto como óleo marrom claro (1,4 g, 25%).
[00348] Etapa f: Uma suspensão do produto da etapa e (2,8 g, 8,139 mmols), 10% de Pd/C (300 mg) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada (balão de pressão) em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi filtrada através de almofada de celita, lavada com MeOH (2x15 mL). O filtrado combinado foi concentrado e o composto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se 30% de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para fornecer o composto título como óleo incolor (1,2 g, 57,7%). 6.9 Síntese de ácido 2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)propanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 143)
Figure img0029
[00349] Etapa a: Uma solução de ácido sulfúrico (118 mL) em água (500 mL) foi adicionada ao ácido 4-aminobenzoico (150 g, 1094 mmols) e agitados os conteúdos durante 10 minutos a 0°C. Em seguida uma solução de nitrito de sódio (98,1 g, 1420 mmols, 1,3 eq) em água (500 mL) foi adicionado gota-a-gota durante duas horas a 0°C e agitados os conteúdos durante uma hora na mesma temperatura.
[00350] Em outro frasco de base redonda, uma solução de ácido sulfúrico (118 mL) em água (500 mL) foi adicionado ao iodeto de potássio (253,3 g, 1520 mmols, 1,4 eq) e agitados os conteúdos durante 15 minutos a 0°C. A solução de diazônio acima preparada foi adicionada gota-a-gota a 0°C durante duas horas. A mistura reacional total foi deixada agitar durante uma hora a 0°C e mais tarde durante outra uma hora a 40°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etil-hexano, Rf~0,1). Na conclusão da reação, água gelada (500 mL) foi adicionado e filtrados os conteúdos. O resíduo foi lavado com solução de sulfato de sodiotio (2 x 1OO mL) e secado para obter o produto bruto como sólido colorido marrom escuro (125 g, bruto).
[00351] Etapa b: A uma solução do produto bruto da etapa a (125 g) em acetona (800 mL), carbonato de potássio (103 g, 750 mmols, 1,5 eq) e agitada durante algum tempo em temperatura ambiente. DMS (76,2 g, 600 mmols, 1,2 eq) tomado em acetona (500 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos e a mistura reacional foi deixada agitar durante 8 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etil-hexano, Rf~0,6). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram filtrados sobre um leito de celita e lavados com acetona (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi tomado em diclorometano (250 mL) e lavado com água gelada (2 xi 00 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e o bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5% de acetato de etil-hexano) para produzir o produto requerido como um sólido branco (60 g, 45%).
[00352] Etapa c: A uma solução do produto da etapa b (10 g, 39 mmols) em dimetilformamida (DMF) (150 mL, 15 vezes), 2-cloropropionato (14 g, 110 mmols, 3 eq) foi adicionado e agitados os conteúdos durante 30 minutos ao mesmo tempo que o gás de nitrogênio está sendo borbulhado. Manganês (4,2 g, 70 mmols, 2 eq) foi adicionado e agitados os conteúdos durante 30 minutos sob atmosferad de NΣNiBr2.bipridina (1,42 g, 2,6 mmols, 0,07 eq) foi adicionado e agitado durante 30 minutos sob atmosfera de N2. Em seguida 15-20 gotas de TFA foi adicionado agitados os conteúdos durante uma hora. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etil-hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, água (30 mL) foi adicionado e agitados os conteúdos durante 30 minutos. Em seguida os conteúdos foram filtrados e 0 leito foi lavado com hexano (2 x 50 mL). O filtrado foi extraído com hexano (4 x 100 mL) e a camada aquosa obtida foi extraída com hexano (2 x 50 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e 0 bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 3% de acetato de etil-hexano) para produzir 0 produto requerido como um líquido colorido vermelho (6 g, 70%).
[00353] Etapa d: A uma solução agitada de produto da etapa c (6 g, 27 mmols) em MeOH (60 mL, 10 vezes), uma solução de hidróxido de sódio (2,7 g, 67 mmols, 2,5 eq) em água (60 mL, 10 vezes) foi adicionado gota-a-gota em temperatura ambiente. A mistura reacional total foi deixada agitar durante 3 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etil-hexano, Rf~0,1). Como a reação não agitou completamente, os conteúdos de reação foram deixados agitar durante outras 5 horas. Novamente, TLC foi checado e confirmado que 0 material de partida desapareceu. Metanol foi destilado completamente e 0 resíduo foi resfriado a 0°C. Em seguida os conteúdos foram acidificados ao pH~2 com 6N de solução de HCI e 0 sólido expelido foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto requerido como um sólido não totalmente branco (4,5 g, 86%).
[00354] Etapa d: A uma solução agitada de produto da etapa d (2,5 g, 12 mmols) em MeOH seco (25 mL, 10 vezes), cloreto de TMS (1,39 g (1,64 mL), 12 mmols, 1 eq) foi adicionado gota-a-gota e a mistura reacional foi deixada agitar durante duas horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etil-hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, MeOH foi completamente destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em diclorometano (50 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 mL) seguido por hexano (50 mL). Em seguida a camada aquosa foi resfriada a 0°C, acidificada com uma solução de HCI a 6N pH~2 e o sólido expelido foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (1,54 g, 61%).
[00355] Etapa f-g: A uma solução agitada de produto da etapa e (2,3 g, 10 mmols) em diclorometano (23 mL), cloreto de oxalila (2,08 g (1,44 mL), 16 mmols, 1,5 eq) seguido por quantidade catalítica de dimetilformamida foram adicionados em temperatura ambiente. Os conteúdos de reação foram agitados durante 20 minutos em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (5% de acetato de etil-hexano, Rf~0,7). Como a reação não agitou completamente, os conteúdos de reação foram aquecidos a 40°C e agitados durante uma hora na mesma temperatura. Novamente TLC foi checada e foi confirmado que o material de partida desapareceu. Diclorometano foi completamente destilado sob pressão reduzida. Em outro frasco de base redonda, TEA (trietilamina) (3,2 g (2,5 mL), 25 mmol, 2,5 eq) foi adicionado a uma solução de anilina (0,83 g, 9 mmols) em diclorometano (10 mL) e agitados os conteúdos durante 15 minutos a 0°C. Em seguida o cloreto de ácido acima preparado foi tomado em diclorometano (13 mL) e adicionado gota-a-gota a 0°C e a mistura reacional total foi deixada agitar durante uma hora a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (5% de acetato de etil-hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, água (10 mL) foi adicionado e as camadas formadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (3 g, 96%).
[00356] Etapa h: A uma solução de produto da etapa g (3 g, 10 mmols) em THF (30 mL, 10 vezes), água (30 mL, 10 vezes) foi adicionado e os conteúdos de reação foram agitados durante 15 minutos em temperatura ambiente. Em seguida LiOH (0,5 g, 21 mmols, 2 eq) foi adicionado e a mistura reacional total foi deixada agitar durante 5 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (5% de acetato de etil-hexano, Rf~0,1). Na conclusão da reação, THF foi completamente destilado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 mL) seguido por hexano (50 mL). Em seguida a camada aquosa foi resfriada a 0°C, acidificada para pH ~2 com uma solução de HCI a 6N e o sólido expelido foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (2,15 g, 75%). 6.70 Esquema geral para a síntese dos ácidos 2-(4-sulfonamidofenil)oropanoicos Esquema 2:
Figure img0030
[00357] Na etapa j10 a fenila substituída por nitro J-VII pode ser reagida para formar o composto J-VIII por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo em uma reação de substituição empregando-se um éster separadamente halogenado, preferivelmente separadamente clorinado ou brominado J-VI, se apropriado na presença de uma base.
[00358] Se apropriado, o éster separadamente halogenado, preferivelmente separadamente clorinado J-VI, para o que R5b # H, pode ser preparado em uma etapa precedente k06 de um éster de ácido carboxílico de dialogênio K-V, em que o halogênio é preferivelmente Br ou Cl, por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, a fim desta forma introduzir o resíduo R5b (R5b # H) em J-VI.
[00359] Se, na etapa j10, o emprego é feito de compostos J-VI para os quais R5a e R5b são cada qual H ou para os quais o substituinte é R5b = H, em seguida os grupos funcionais nas posições R5a e R5b ou na posição R5b podem cada qual ser introduzidos na seqüência de síntese em um último ponto no tempo, por exemplo, após a etapa j10 e antes da etapa j11. Neste caso, os compostos J-VIII, nos quais R5b = H, ou compostos J-VIII, nos quais R5a e R5bcada qual = H, são reagidos em uma outra etapa j10a e j10b respectivamente, os quais são cada qual realizados entre as etapas j10 e j11, para formar os compostos J-VIII-a, nos quais R5b# H, ou compostos J-VIII-b, nos quais R5a e R5bcada qual í H. Os compostos J-VIII-a e J-VIII-b podem subsequentemente ser reagidos também na etapa j11.
[00360] Na etapa j11 a função nitro do composto J-VIII (ou J-VIII-a ou J-VIII-b) pode ser convertida em um derivado de anilina J-IX por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, por hidrogenação com hidrogênio ou pela redução por soluções de sal de metal acídico.
[00361] Na etapa j12 o composto de anilina J-IX pode ser reagido para formar o composto J-X por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, empregando-se um halogenado, preferivelmente clorinado composto de sulfonila da fórmula R°-S(=O)2-Hal, preferivelmente R°-S(=O)2-CI, se apropriado na presença de uma base.
[00362] J-X pode ser reagido para formar o composto J-XI imediatamente na etapa j13 empregando-se uma clivagem de éster conhecida pela pessoa versada na técnica, por exemplo, empregando-se uma base ou um ácido. Entretanto, alternativamente, a função de sulfonil amino de J-X pode na etapa j14 primeiro ser N-substituída para formar o composto J-XII por meio dos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, empregando-se um haleto R°-Hal, preferivelmente um iodeto R°-l, e a clivagem de éster anteriormente mencionada para formar J-XIII pode em seguida subsequentemente ser realizada na etapa j15.
[00363] Os métodos com os quais a pessoa versada na técnica é familiar para realizar as etapas de reação j10 a j15 e também k06 podem ser inferidos das atividades padrão na Química orgânica tal como, por exemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley &Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parts A e B, Springer, 5a edição, 2007); equipe de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Além disso, outros métodos e também referências de literatura podem ser expedidos bases de dados comuns tal como, por exemplo, a base de dados Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, NL ou a base de dados SciFinder® da Sociedade Química Americana, Washington, US. 6.10.1 Síntese dos ácidos 2-(3-flúor-4-(sulfonamido)fenil)Drooanoico
Figure img0031
[00364] Etapa j10: Sob uma atmosfera de nitrogênio, 3 equivalentes de terc-butilóxido de potássio são suspensos em DMF e resfriados a -40°C. Uma mistura deo-flúornitrobenzeno (J-VII) (1 equivalente) e etil-2-cloropropionato (J-VI) (1,2 equivalente) é em seguida adicionado ao mesmo tempo que mantendo esta temperatura e a mistura é agitada durante 10 minutos. A mistura reacional é diluída com ácido acético e com água a -40°C. A fase aquosa é em seguida repetidamente extraída com 20% de EE em hexano, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada e secadas sobre sulfato de magnésio. A fase orgânica concentrada é purificada por cromatografia de coluna (SÍO2,10% de EE/hexano), como um resultado do qual 0 produto J-VIII é obtido.
[00365] Etapa j11: Uma suspensão de J-VIII (1 equivalente) e paládio sobre carbono ativado (10% de Pd) em EtOH é hidrogenado durante uma hora sob uma atmosfera de hidrogênio. A suspensão é removida por filtração, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna (SÍO2, EE/hexano) e J-IX é desta forma obtido.
[00366] Etapa j12: J-IX (1 equivalente) é colocado em diclorometano e piridina e resfriado a 0°C. Os compostos de Fórmula Geral CI-S(=O)2-R° (1,5 equivalentes) são adicionados gota-a-gota a 0°C e a mistura reacional é agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Após resfriada da mistura a 0°C, a mistura é acidificada para pH 3 empregando-se 4 N de HCI aquoso. A fase orgânica é repetidamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura. A purificação (SÍO2, EE/hexano) por cromatografia de coluna produz 0 produto desejado J-X.
[00367] Etapa j13: 1 equivalente de J-X é dissolvido em uma mistura 2:1 de THF/águae agitado durante 15 minutos. 3 equivalentes de LiOH, 0 qual é também dissolvido em uma mistura 2:1 THF/água, são adicionados a esta solução e a suspensão é agitada durante duas horas a 45 °C. Ao mesmo tempo que resfriando, a fase aquosa é fixada ao pH 1 empregando-se 4 N de HCI aquoso e repetidamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida e o produto J-XI é desta forma obtido. 6.10.2 Síntese de ácido 2-(3,5-diflúor-4-(metilsulfonamido)fenil)oropanoico
Figure img0032
[00368] Etapa j10: KOtBu (31,85 mmols, 3,57 g) foi dissolvido em DMF (30 mL) e resfriado a -45°C. Uma mistura de etil-2-cloropropionato (15,9 mmols, 2 mL) e 1,3-diflúor-2-nitrobenzeno (15,7 mmols, 2,5 g) foi vagarosamente adicionado gota-a-gota à solução, o qual foi mantido a -40°C, e após a adição a mistura foi agitada durante outra 1 hora. Para prepararação, a mistura reacional foi ajustada ao pH 4 empregando-se 16 % de HCI e diluída com água (150 mL). A mistura foi extraída com EE (3 x 50 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e solução de NaCI saturada (2 x 50 mL) e secadas sobre sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente sob vácuo, o produto foi obtido como um óleo (4,12 g, 99 % de produção).
[00369] Etapa j11: O diflúornitrofenilpropanoato (10 mmols, 2,59 g) foi dissolvido em EtOH/EE (200 mL, 1 : 1) e hidrogenado em um cubo-H (0,1 MPa (1 bar), 25 °C, 1 mL/minuto, 0,25 mol/L). Após a remoção do solvente sob vácuo, o diflúoraminopropionato pode ser obtido como um óleo (2,27 g, 99 % de produção).
[00370] Etapa j12: O diflúoraminofenilpropanoato (5 mmols, 1,15 g) foi dissolvido em piridina (4 mL), resfriado a 0°C sob uma atmosfera de gás protetor e misturado gota-a-gota com cloreto de metanossulfonila (7,5 mmols, 582 pL). Após agitar durante uma hora a 0°C, a mistura reacional foi misturada com água (25 mL) ao mesmo tempo sendo resfriada com gelo, fixada ao pH 1 empregando-se 16% de HCI e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob vácuo. A purificação (SÍO2, cicloexano/EE 2:1) do resíduo por cromatografia de coluna produziu 0,458 g de produto (28 % de produção).
[00371] Etapa j13: O produto da mesilação (1,46 mmol, 0,45 g) foi dissolvido em THF/água (5 mL, 2:1), LiOH (4,39 mmols, 0,105 g) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 12 horas. Água (25 mL) e dietil éter (25 mL) foram adicionados à mistura reacional. Após a separação da fase, a fase aquosa foi acidificada ao pH 2 empregando-se HCI e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e 0 solvente foi removido sob vácuo. O produto foi obtido como um sólido branco (0,402 g, 98 % de produção). 6.10.3 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4(metissulfonilamino)fenil)Drooanoico
Figure img0033
[00372] Etapa j10: Terc. butilóxido de potássio (1.000 g, 8,93 mols) foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e a suspensão obtida após a adição von 4 I de DMF foi resfriada à -40°C. Uma mistura deo-flúornitrobenzeno (420 g, 2,97 mols) e etil-2-cloropropionato (488 g, 3,57 mols) foi adicionado ao mesmo tempo mantendo esta temperatura e agitado durante 10 minutos. A mistura reacional foi saciada com HOAc a -40°C e diluída com 30 I de água. A fase líquida foi repetidamente extraída com 20% de EE em hexano (3 x 151), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4 x 10 I) e NaCI aquoso saturado (10 I) e secadas sobre MgSO4. A fase orgânica concentrada foi puri-ficada por cromatografia de coluna (sílica gel. malha 100 200, eluente: 10% EE em hexano) e produziu 483 g do nitroéster (67,3 %). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ [ppm] 8,01 (t, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 4,064,19 (m, 2H), 3,76 (q, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,22 (t, 3H). HPLC: 97 %.
[00373] Etapa j11: O nitroéster (250 g, 0,248 mol) e MeOH (1,1 I), seguido por paládio sobre carbono ativado (10 g, 10% de Pd), foram introduzidos em um hidrogenador Parr de 2 I sob uma atmosfera de nitrogênio, estimulados com nitrogênio e hidrogenados a 3,16377 kg/cm2 (310,26 kPa (45 psi)) durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi removida por filtração e lavada com 1 I de MeOH. O líquido marrom obtido após a concentração da fase orgânica foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10% de EE em hexano). 118,8 g do amino éster (54,24 %) foram ob-tidos. 1H RMN (DMSO-dθ, 400 MHz): δ [ppm] 6,88 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,55-3,60 (q, 1H), 1,29 (d, 3H), 1,15 (t, 3H). HPLC qualitativo: 99 %.
[00374] Etapa j12: O amino éster (110 g, 0,52 mol) foi colocado em 900 mL de diclorometano e piridina (63 mL, 0,78 mol) e resfriado a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (44,4 mL, 0,57 mol) foi adicionado gota-a-gota a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Após o resfriamento da mistura a 0°C, a mistura foi acidificada ao pH 3 empregando-se 4 N de HCI. A fase orgânica foi repetidamente extraída com diclorometano (3 x 600 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x1 I) e solução de NaCI aquosa saturada (1 x 1 I), secadas sobre MgSO4 e concentradas à secura. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente; 15% de EE em hexano) produziu 85,8 g de produto (56,9 %). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,01-4,10 (m,2H), 3,80 (q, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,13 (t, 3H). HPLC qualitativo: 99 %.
[00375] A Etapa j13 é realizada como descrito sob 6.10.2. 6.10.4 Síntese de ácido N-metil-2-(3-flúor-(4-metissulfonilamino) fenil) Propanoico
Figure img0034
[00376] As Etapas j10 a j12 são realizadas como descrito sob 6.10.3.
[00377] Etapa j14: 1 equivalente de 2-[3-flúor-4(metilsulfonilamino)fenil]propanoato de etila foi adicionado a uma suspensão de 1,25 equivalentes de NaH (60%) em DMF e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. 3,75 equivalentes de iodeto de metila foram adicionados em porções a esta mistura reacional e a mistura foi agitada durante 1,5 hora a 100°C e vagarosamente resfriada à temperatura ambiente. Após a adição de água, a mistura reacional foi extraída duas vezes com EE, as fases orgânicas combinadas foram repetidamente lavadas com solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre MgSO4 e concentradas. O produto bruto J-XI foi também processado imediatamente na etapa j15.
[00378] Etapa j15: 1 equivalente de J-XI foi dissolvido em uma mistura 2:1 de THF/água e agitado durante 15 minutos. 3 equivalentes de LiOH, o qual é também dissolvido em uma mistura 2:1 de THF/água, são adicionados a esta solução e a mistura é agitada durante duas horas a 45 °C. Ao mesmo tempo que resfriando, a fase aquosa é fixada ao pH 1 empregando-se 4 N de HCI e repetidamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. 6.11 Síntese de outros ácidos 2-(3-flúor-(4-metissulfonilamido)fenil)-Drooanoico e acético 6.11.1 Ácidos em que R5b = c1 _10alquila (preferivelmente CH3, CH2-CH3, CH2-CH2-CH3)
[00379] O substituinte R5b é introduzido em uma etapa de reação j10a intermédio entre jio ej1l como no esquema 2.
Figure img0035
[00380] As Etapas j10 e também j11 a j13 são realizadas como acima descrito.
[00381] Etapa j10a: 0,75 equivalente de iodeto de alquila (R5b-I) são vagarosamente adicionados gota-a-gota a uma solução de J-VIII (1 equivalente) e NaH (0,6 equivalentes) em DMF a 0°C e a batelada de reação é agitada durante aproximadamente 10 minutos. Mais tarde, a mistura reacional é saciada com 1 N de solução de HCI, diluída com água e repetidamente extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. Uma outra purificação do produto bruto pode ser realizada por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10 20% de EE em hexano), como um resultado do qual 0 produto J-VIII-a é obtido. 6.11.2 Ácidos nos quais R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os uma C3-10 cicloalquila
[00382] Os substituintes R5a e R5b são introduzidos em uma etapa de reação j10b intermédio entre j10 e j11 como no esquema 2.
Figure img0036
[00383] Etapa j10:
[00384] A 0°C uma mistura de acetato de 3-flúorfenila (1 equivalente) e ácido sulfúrico (0,261 equivalentes) é adicionada gota-a-gota a uma solução de ácido nítrico (1 equivalente) e a mistura é agitada durante duas horas. A mistura reacional é diluída com água gelada e repetidamente extraída com EE. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia de coluna (eluente: EE/ hexano) e J-VIII é desta forma obtido.
[00385] Etapa j10b:
[00386] NaH (10 equivalentes) é vagarosamente adicionado ao J-VIII (1 equivalente) dissolvido em THF seco, a mistura é agitada durante 10 minutos e o correspondente composto 1,1-dialogenalquila, preferivelmente um composto de dibromoalquila (5 equivalentes), é em seguida adicionado. Dentro de 30 minutos a mistura é aquecida à temperatura ambiente aquecida e saciada com solução de NH4CI aquosa saturada. Após a preparação aquosa, 0 produto bruto obtido é purificado por cromatografia flash (eluente: EE/ hexano) e J-VIII-b é desta forma obtido.
[00387] As Etapas j11 a j13 são realizadas como anteriormente descrito. 6.11.3 Síntese de ácido 2-cicloexil-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acético:
Figure img0037
[00388] Etapa k06: 2-cloro-2-cicloexil acetato de etila
[00389] 170 mL de THF seco foram misturados com 100 mL de 1 M de complexo de BH3-THF (100 mmols) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Dentro de 5 minutos 12,3 mL de cis-1,5-ciclooctadieno (100 mmols) foram adicionados gota-a-gota a esta mistura, em que a temperatura subiu a 45 °C. A mistura reacional foi fervida ao refluxo durante 1,5 hora, resfriada a 45 °C, misturada com 10,1 mL de cicloexeno (100 mmols) e agitada durante outras 2 horas a 45 °C. Após 0 resfriamento da batelada de reação em um banho de gelo, 12,2 mL de dicloroacetato de etila (100 mmols) foram adicionados em 50 mL de terc. butanol, a mistura foi agitada durante 15 minutos e dentro de outros 15 minutos 1 M de terc. butilado de potássio (100 mmols, 100 mL) foi adicionado gota-a-gota. A mistura reacional foi agitada durante outros 15 minutos, misturado com 33 mL de 3 M de solução de acetato de sódio (100 mmols) e 22,5 mL de 30% de H2O2 (750 mmols) foram cuidadosamente adicionados gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e subsequentemente salinizada com NaCI; A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Após a lavagem do resíduo sólido com terc. BME, terc. BME de cicloexano (9:1), terc. BME e EE, 7,6 g (37,4 %) de produto pode ser obtido. Etapa j10: 2-cicloexil-2-(3-flúor-4-nitrofenil)acetato de etila
[00390] 8,2 g de terc. butilato de potássio foram dissolvidos em 70 mL de DMF e resfriado a -45°C. Para este propósito, uma mistura de 2-cloro-2-cicloexilacetato de etila (36,6 mmols, 7,5 g) e 1-flúor-2-nitrobenzeno (36,6 mmols, 3,9 mL) foi cuidadosamente adicionada gota-a-gota e agitada durante outros 20 minutos. A mistura reacional foi fixada ao pH 4 empregando-se 16% de HCI, diluída com 25 mL de água e extraída com EE (3 x 50 mL). Uma vez combinadas, as fases orgânicas foram lavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100-200, eluente: 10% de EE em cicloexano) e produziu 5,5 g (49%) de produto.
[00391] Etapa j11: 2-(4-amino-3-flúorfenil)-2-cicloexilacetato de etila
[00392] O 2-cicloexil-2-(3-flúor-4-nitrofenil)acetato de etila foi dissolvido em uma mistura 1:1 de EtOH e EE (420 mL) e hidrogenado em um cubo-H (0,1 MPa (1 bar), 25°C, 1 mL/minuto e 0,25 mol/L). Após a remoção do solvente e secagem, 5 g (renovação quantitativa) de produto pode ser obtido.
[00393] Etapa j12: 2-cicloexil-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acetato de etila
[00394] O composto de amina (5 g, 17,9 mmols) foi dissolvido em 15 mL de piridina, resfriado a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e misturado com 2 mL de cloreto de metanossulfonila (26,8 mmols) e agitado durante outra 1 hora a 0°C. A mistura reacional foi misturada com 15 mL de água ao mesmo tempo que sendo resfriada com gelo e fixada ao pH 1 empregando-se 16% de HCI. Após a extração da mistura com diclorometano (3 x 50 mL), as fases orgânicas foram combiandas, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 50% de EE em cicloexano), produzindo 5,4 g (85,4%) de produto. Etapa j13: Ácido 2-cicloexil-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido) fenil)acético
[00395] O fenilacetato (15,2 mmols, 5,4 g) foi dissolvido em uma mistura de 30 mL de THF e 15 mL de água, misturado com 1,09 g de LiOH (45,7 mmols) e fervido ao refluxo durante 6 horas e agitado durante outras 12 horas em temperatura ambiente. 15 mL de água foram adicionados à mistura reacional e as fases foram separadas. A fase aquosa foi acidificada empregando-se HCI e repetidamente extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCu, concentradas e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 50% de EE em cicloexano). Produção de 1,05 g (21%). 6.11.4 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-fenilacético:
Figure img0038
[00396] Etapa k06: 2-cloro-2-fenilacetato de etila
[00397] Cloreto de acetil clorofenila (53 mmols, 7,6 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de trietilamina (63,5 mmols, 8,7 mL) em metanol a 0°C e a mistura foi subsequentemente agitado durante 3,5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida colocada em 100 mL de água e repetidamente extraída com EE (3 x 100 mL). Uma vez combinadas, as fases orgânicas foram secadas sobre MgSO4, concentradas sob vácuo e 8,76 g (83,4%) de produto foi obtido.
[00398] Etapa j10: 2-(3-flúor-4-nitrofenil)-2-fenilacetato de etila
[00399] 9,8 g de terc. butilato de potássio foram dissolvidos em 90 mL de DMF e resfriado a -45°C. Para este propósito, uma mistura de 2-cloro-2-fenilacetato de etila (43,8 mmols, 8,7 g) e 1-flúor-2-nitrobenzeno (43,8 mmols, 4,6 mL) foi cuidadosamente adicionada gota-a-gota e a mistura foi agitada durante outros 20 minutos. A mistura reacional foi fixada ao pH 4 empregando-se 16% de HCI, diluída com 25 mL de água e extraída com EE (3 x 50 mL). Uma vez combinadas, as fases orgânicas foram lavadas com água e solução de NaCI aquosa saturada, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100-200, eluente: 10% de EE em cicloexano) e produziu 5,9 g (44,9 %) de produto.
[00400] Etapa j11: 2-(4-amino-3-flúorfenil)-2-fenilacetato de etila
[00401] O 2-fenil-2-(3-flúor-4-nitrofenil)acetato de etila foi dissolvido em uma mistura 1:1 de EtOH e EE (465 mL) e hidrogenado em um cubo-H (0,1 MPa (1 bar), 25 °C, 1 mL/minuto e 0,25 mol/L). Após a remoção do solvente e secagem, 5,2 g (97,5%) de produto pode ser obtido.
[00402] Etapa j12: 2-fenil-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acetato de etila
[00403] O composto de amina (5,2 g, 19 mmols) foi dissolvido em 15 mL de piridina, resfriado a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio e misturado com 2,2 mL de cloreto de metanossulfonila (28,5 mmol) e agitado durante outra 1 hora a 0°C. A mistura reacional foi misturada com 15 mL de água ao mesmo tempo que sendo resfriada com gelo e fixada ao pH 1 empregando-se 16 % de HCI. Após a extração da mistura com diclorometano (3 x 50 mL), as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 50% de EE em cicloexano), produzindo 5,8 g (87 %) de produto.
[00404] Etapa j13: ácido 2-fenil-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acético
[00405] O fenilacetato (16,5 mmols, 5,8 g) foi dissolvido em uma mistura de 32 mL de THF e 16 mL de água, misturado com 1,18 g de LiOH (49,5 mmols) e fervido ao refluxo durante 15 horas. 15 mL de água foram adicionados à mistura reacional e as fases foram separadas. A fase aquosa foi acidificada empregando-se HCI e repetidamente extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, concentradas e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 50% de EE em cicloexano). Produção de 3,3 g (61,3 %). 6.11.5 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-(3-flúorfenil)acético (empregado para a síntese do composto exemplo n° 66):
Figure img0039
[00406] Etapa a: Ácido 2-(3-flúorfenil)-2-hidroxiacético (12 g, 70,5 mmols), foi dissolvido em THF (120 mL). Cloreto de tionila (10 g, 84,6 mmols) foi adicionado a ele. Quantidade catalítica de dimetilformamida (1 mL) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com diclorometano (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 12 g de composto bruto.
[00407] Etapa b: O produto bruto da etapa a (12 g) foi dissolvido em benzeno (240 mL). EtOH (120 mL) e ácido sulfúrico (2 mL) foram adicionados a ele. A mistura reacional foi refluxada durante 4 horas empregando-se o aparato Dean stark. TLC (5% de acetato de etil-Hexano, Rf= 0,7) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (200 mL). A parte aquosa foi extraída com 20% de acetato de etila em hexano (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um composto líquido amarelo claro (8,2 g, 59,5%).
[00408] Etapa c: A uma suspensão agitada de butóxido terciário de potássio (8,5 g, 75,75 mmols) em dimetilformamida (50 mL), uma mistura do produto da etapa b (8,2 g, 38 mmols) e 1 -flúor-2nitrobenzene (5,34 g, 38 mmols) em dimetilformamida (30 mL) foi adicionado a -30°c. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. TLC (10% de acetato de etil-Hexano, Rf= 0,6) exibiu o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (800 mL) e extraída com 20% de acetato de etila em hexano (3 x 200 mL). Em seguida, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida forneceu um composto líquido marrom, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um composto líquido marrom claro (3,2 g, 26%)
[00409] Etapa d: Em um frasco de base redonda de 250 mL o produto da etapa c (3,2 g, 10 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (50 mL). Paládio sobre carvão (150 mg, 10% de Pd) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Ele foi agitado sob pressão de hidrogênio atmosférica durante 12 horas. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf= 0,3) exibiu a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi filtrada sobre leito de celita e o leito foi lavado com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada para fornecer um resíduo amarelo, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de amina puro (2,3 g, 79%).
[00410] Etapa e: O produto da etapa d (2,3 g, 7,8 mmols) foi dissolvido em diclorometano (35 mL). Piridina (1,9 mL, 23,4 mmols) foi adicionado a ele. Cloreto de metanossulfonila (1,1 g, 9,4 mmols) foi adicionado gota-a-gota à mistura reacional a 0°C e agitado durante 16 horas em temperatura ambiente. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf= 0,2) exibiu o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer um composto sólido, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 15% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto puro (2,8 g, 96%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 7,55 (t, 1H), 7,30-7,35 (q, 1H), 6,98 -7,18 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 4,21 4,27 (q, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
[00411] Etapa f: O produto da etapa e (2,8 g, 7,5 mmols), foi dissolvido em THF (30 mL). Solução de LiOH aquosa (1M, 23 mL, 23 mmols) foi adicionado gota-a-gota a 0°c a ele. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. TLC (30% de acetato de etil-Hexano, Rf = 0,05) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (70 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (70 mL) e a parte aquosa foi acidificada com 2N de HCI até pH = 3 4. A parte aquosa acidificada foi em seguida extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto sólido branco. (1,8 g, 70%). 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 12,99 (bs, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,08 7,41 (m, 7H), 5,16 (s, 1H), 3,01 (s, 3H); Massa (M+1): 342. 6.11.6 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-p-tolilacético (empregado para a síntese do composto exemplo n° 68):
Figure img0040
[00412] Etapa a: Cianeto de sódio (7,3 g, 149,8 mmols) foi dissolvido em água (30 mL) e cloreto de amónio (13,3 g, 249,6 mmols) foi adicionado a ele. 4-Metilbenzaldeído (15 g, 124,8 mmols) em MeOH (25 mL) foi adicionado à mistura reacional e agitado em temperatura ambiente durante dois dias. TLC (5% de acetato de etil-Hexano, Rf = 0,4) exibiu o consumo completo do material de partida. Água (100 mL) e benzeno (100 mL) foi adicionado à mistura reacional e agitado durante 10 minutos. A camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido amarelo composto (17 g, bruto).
[00413] Etapa b: O produto bruto da etapa a (17 g) foi dissolvido 6N de HCI (136 mL) e refluxado durante 20 horas. HCI foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOH (2 x 200 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Finalmente, acetato de etila (250 mL) foi adicionado e agitado em 70°c durante uma hora. Um sólido surgiu no resfriamento e foi filtrado através de um funil de vidro sinterizado para fornecer o composto sólido amarelo cristalino (15 g, bruto).
[00414] Etapa c: O produto da etapa b (15 g, 74,4 mmols) foi dissolvido em HCI (300 mL) e foi resfriado à -5°C. Solução de nitrito de sódio (9,75 g, 141,3 mmol) em água (45 mL) foi adicionado gota-a-gota durante o período de 30 minutos. Após a adição completa, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (em acetato de etila Rf = 0,3) exibiu o consumo completo do material de partida. A parte aquosa foi extraída em acetato de etila (3 x 250 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 200 mL) e finalmente com salmoura (200 mL). A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo (12,5 g, bruto).
[00415] Etapa d: O produto da etapa c (10 g, 54 mmols) foi dissolvido em benzeno (200 mL). EtOH (100 mL) e ácido sulfúrico (2 mL) foi adicionado a ele. A mistura reacional foi refluxada durante 4 horas. TLC (em 5% de acetato de etila -Hexano, Rf = 0,7) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (200 mL). A parte aquosa foi extraída com 20% de acetato de etila em hexano (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um composto líquido amarelo claro (10 g, 87%).
[00416] Etapa e: A uma suspensão agitada de butóxido terciário de potássio (10,6 g, 94 mmols) em dimetilformamida (60 mL), uma mistura do produto da etapa d (10 g, 47 mmols) e 1-flúor-2-nitrobenzeno (6,6 g, 47 mmols) em dimetilformamida (40 mL) foi adicionado a -30°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. TLC (10% de acetato de etil-Hexano, Rf = 0,6) exibiu o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (1 L) e extraída com 20% de acetato de etila em hexano (3 x 250 mL). Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida forneceu um composto amarelado, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um líquido amarelo composto (10,4 g, 68%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 8,12 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,16-7,23 (m, 4H), 5,38 (s, 1H), 4,13-4,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
[00417] Etapa f: Em um frasco de base redonda de 500 mL o produto da etapa e (10,4 g, 33 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (150 mL). Paládio sobre carvão (520 mg, 10% de Pd) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Ele foi agitado sob pressão de hidrogênio atmosférica durante 12 horas. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf= 0,3) exibiu a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi filtrada sobre leito de celita e o leito foi lavado com acetato de etila (3 x 100 mL). A camada orgânica foi concentrada para fornecer um resíduo amarelo, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10% de acetato de etila em he-xano) para fornecer o composto de amina puro (8 g, 85%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 7,10-7,15 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,68 (t, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,07-4,12 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
[00418] Etapa g: O produto da etapa f (8 g, 27,8 mmols) foi dissolvido em diclorometano (120 mL). Piridina (6,7 mL, 83,5 mmols) foi adicionado a ele. Metanossulfonilcloreto (3,8 g, 33,4 mmols) foi adicionado gota-a-gota à mistura reacional a 0°C e agitado durante 16 horas em temperatura ambiente. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf = 0,2) exibiu a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (3 x 200 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer um composto sólido, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 15% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto puro (8,8 g, 78,6%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 9,57 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,12-7,21 (m, 6H), 5,16 (s, 1H), 4,10-4,16 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
[00419] Etapa h: O produto da etapa g (4 g, 10,9 mmols), foi dissolvido em THF (60 mL). A solução de LiOH aquosa (1M, 33 mL, 33 mmols) foi adicionada gota-a-gota a 0°C a ele. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. TLC (30% de acetato de etil-Hexano, Rf= 0,05) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (70 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 mL) e a parte aquosa foi acidificada com 2N de HCI até o pH = 3 4. A parte aquosa acidificada foi em seguida extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A parte orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um composto sólido branco (3,1 g, 84%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 9,57 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,12-7,21 (m, 6H), 5,16 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 6.11.7 Síntese de ácido 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-3-fenilpropanoico (empregado para a síntese do composto exemplo n° 145):
Figure img0041
[00420] Etapa a: O ácido 2-amino-3-fenilpropanoico (10 g, 60,5 mmols) foi dissolvido em HCI concentrado (200 mL) e foi resfriado à -5°C. Solução de nitrito de sódio (7,9 g, 115 mmols) em água (30 mL) foi adicionado gota-a-gota durante o período de 30 minutos. Após a adição completa, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. TLC (em 50% de acetato de etil-Hexano, Rf = 0,4) exibiu o consumo completo do material de partida. A parte aquosa foi extraída em acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica total foi lavada com água (2 x 200 mL) e finalmente com salmoura (200 mL). A camada orgânica lavada foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido amarelo (12 g, bruto).
[00421] Etapa b: O produto da etapa a (12 g, 65 mmols) dissolvido em benzeno (240 mL). EtOH (120 mL) e ácido sulfúrico (2 mL) foi adicionado a ele. A mistura reacional foi refluxada durante 4 horas empregando-se o aparato Dean stark. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf= 0,6) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com 30% de acetato de etila em hexano (3 x 200 mL). A camada orgânica total foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo amarelado, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200; eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um composto líquido amarelo claro. (10g, 87%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 7,23-7,35 (m, 5H), 4,81 (q, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,10-3,34 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
[00422] Etapa c: A uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (14,3 g, 127 mmols) em dimetilformamida (90 mL), uma mistura do produto da etapa b (13,5 g, 63,5 mmols) e 1-flúor 2-nitrobenzeno (7,12 g, 63,5 mmols) em dimetilformamida (50 mL) foi adicionado a -30°c. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. TLC (10% de acetato de etil-Hexano, Rf= 0,4) exibiu o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi diluída com água (1,5 L) e extraída com 20% de acetato de etila em hexano (3 x 250 mL). Em seguida a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso. A remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida forneceu um composto amarelado, o qual foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 2% de acetato de etila em hexano) para fornecer um sólido marrom claro (14,5 g, 72%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 6,64-7,24 (m, 8H), 3,96 (q, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,18(q, 1H), 2,90 (q, 1H), 1,02 (t, 3H).
[00423] Etapa d: Em um frasco de base redonda de 500 mL o produto da etapa c (14,5 g, 45,7 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (300 mL). Paládio sobre carvão (.700 mg, 10% de Pd) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Foi agitado sob pressão de hidrogênio atmosférica durante 12 horas. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf= 0,4) exibiu a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi filtrada sobre leito de celita e lavada com acetato de etila (3 x 150 mL). A camada orgânica foi concentrada para fornecer um resíduo amarelado, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 10% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto de amina pura (12,5 g, 95%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 6,64-7,24 (m, 8H), 5,06 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,18(q, 1H), 2,90 (q, 1H), 1,02 (t, 3H).
[00424] Etapa e: O produto da etapa d (12,5 g, 43,5 mmols) foi dissolvido em diclorometano (190 mL). Piridina (10,5 mL, 130,5 mmols) foi adicionado a ele. Metanossulfonilcloreto (6 g, 47,85 mmols) foi adicionado gota-a-gota à mistura reacional a 0-5°C e agitado durante 16 horas em temperatura ambiente. TLC (20% de acetato de etila em hexano, Rf = 0,2) exibiu a conversão completa do material de partida. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (3 x 200 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada para fornecer um composto sólido, o qual foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200, eluente: 20% de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto puro (13,5 g, 85%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 9,57 (s, 1H), 7,14-7,34 (m, 8H), 3,94-4,04 (m, 3H), 3,25 (q, 1H), 2,97-3,02 (m, 4H), 1,03 (t, 3H).
[00425] Etapa f: O produto da etapa e (4 g, 11 mmols), foi dissolvido em THF (60 mL). A solução de LiOH (1M, 33 mL, 33 mmols) foi adicionada gota-a-gota a 10-15°C a ele. A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. TLC (em 30% de acetato de etil-Hexano, Rf= 0,05) exibiu o consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (150 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (150 mL) e a parte aquosa foi acidificada com 2N de solução de HCI aquosa até o pH= 3-4. A parte aquosa acidificada foi em seguida extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida forneceu um composto sólido branco (3 g, 81%).1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 12,53 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,15-7,33 (m, 8H), 3,91 (t, 1H), 3,26 (q, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (t, 1H). MS m/z (M+1): 338. 7. Preparação de aminas selecionadas da Fórmula Geral (VI) 7.1 Síntese de cloridrato de 4-ciclopropil-3-flúoranilina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 126)
Figure img0042
[00426] Etapa a: A uma mistura de 4-bromo 3-flúor anilina (5 g, 26,4 mmols) em água (40 mL), foi adicionado Boc-anidrido (6,4 g, 29,09 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas até o consumo completo. À solução clara água (50 mL) foi adicionado para obter o precipitado branco, o sólido filtrado, lavado com água (2x20 mL) e secado sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (5,82 g, 76%).
[00427] Etapa b: Uma suspensão contendo o produto da etapa a (1 g, 3,46 mmols), ácido ciclopropil borônico (0,74 mmol), tricicloexil fosfina (0,387 mg, 1,38 mmol), fosfato de tripotássio (3,67 g, 17,38 mmols) em tolueno (10 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada purgando-se Ar durante 30 minutos e Pd(OAc)2(155 mg, 0,69 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em um tubo selado a 110°C durante 20 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 mL), lavada com água (2 x 30mL), solução de salmoura (25 mL), secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A purificação por cromatografia de co luna (sílica gel; malha 100 200; eluente: 2% de acetato de etil-éter de petróleo) forneceu um sólido branco (600 mg, 69%).
[00428] Etapa c: Ao produto da etapa b (2,65 g, 10,55 mmols), uma solução de HCI em dietil éter (60 mL) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitado em temperatura ambiente durante 36 horas. O sólido foi filtrado, lavado com éter (3x10 mL), pentano (3x10 mL) e secado para fornecer o composto desejado como sólido branco (810 mg, 43%). 7.2 Síntese de 4-(ciclopropiletinil)-3-flúoranilina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 139)
Figure img0043
[00429] Etapa a: A uma solução agitada de 4-iodo 3-flúor anilina (2,25 g, 9,49 mmols) em THF (25 mL) a 0°C a -5°C, Cul (90 mg, 0,47 mmol) e EtaN (3,5 mL, 25,62 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi desoxigenada purgando-se com uma corrente de Argônio durante 30 minutos a -5°C. A adição de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (346 mg, 0,47 mmol) e o purgamento foi continuado. Após 10 minutos, ciclopropil acetileno (0,72 mL, 8,54 mmols) foi adicionado a -5°C e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com éter (200 mL), filtrada através de almofada de celita, lavada com éter (2x25 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (malha 100-200 sílica gel) empregando-se hexano como eluente para fornecer o composto título como líquido marrom claro (750 mg, 45%). 8. Preparação de fenil ésteres de carbamato selecionados de Fórmula Geral (Via) ou (V) e fenil ésteres de Fórmula Geral (IVa) 8.1 Síntese de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de metil fe- nila (empregado para a síntese dos compostos exemplo n° 57-β5, 122 e 144)
Figure img0044
[00430] Etapa a: A uma solução de (3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (5 g, 18 mmols) em dimetilformamida (25 mL, 5 vezes), carbonato de potássio (9,16 g, 66 mmols, 3,5 eq) foi adicionado e resfriado os conteúdos a 0°C. Em seguida cloroformiato de fenila (3,28 g (2,65 mL), 20 mmols, 1,1 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 15 minutos e a mistura reacional total foi agitada durante outros 15 minutos a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etil-hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram filtrados, o filtrado foi diluído com água gelada (100 mL) e o produto extraído com acetato de etila (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de acetato de etil-hexano) para produzir o produto requerido como um sólido branco (3,2 g, 45%). 9. Preparação de derivados de pirazol selecionados adicionais de acordo com a Fórmula Geral (II) 9.1 Síntese de (1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese dos compostos exemplo n° 84 e 134)
Figure img0045
[00431] Etapa a: A uma solução de diispropilamina (40,8 g (57 mL), 0,404 mol, 2,3 eq) em THF (400 mL), n-BuLi (1,6 molar) (24,7 g (258,3 mL, 0,38 mol, 2,2 eq) foi adicionado gota-a-gota durante duas horas a 20°C e agitado os conteúdos durante 30 45 minutos a 0°C. Resfriados os conteúdos a 75°C, uma solução de 2,2,2-triflúoracetato de etila (25 g, 0,17 mol) em THF (200 mL) foi adicionado gota-a-gota durante duas horas. A mistura reacional foi agitada inicialmente durante uma hora a 75°C e mais tarde durante outra 1 hora em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etila/hexano, Rf~0,5). Na conclusão da reação, saciada a reação com água gelada (700 mL) e os solvents foram destilados completamente. O resíduo lavado com DCM (3 x 300 mL), acidificado os conteúdos com 30% de solução de HCI e o produto extraído com éter (3 x 400 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e 0 bruto obtido foi destilado sob vácuo para produzir 0 produto a 35°C/0,1 mm como um líquido incolor (17 g, 64% de produção).
[00432] Etapa b: Um produto da etapa a (10 g, 0,066 mol) foi tomado em HCI etanólico (300 mL, 30 vezes) e 3-clorofenila hidrazina (9,43 g, 0,066 mol, 1 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante duas horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram concentrados e o resíduo tomado em água (200 mL). Basificado os conteúdos a um pH~12 com 1N de solução de NaOH e filtrados os conteúdos. O sólido obtido foi tomado em acetato de etila (200 mL), secado os conteúdos sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido colorido vermelho (12 g, 65% de produção).
[00433] Etapa c: Brometo cúprico (11,33 g, 0,0511 mol, 1,2 eq) foi tomado em acetonitrila (176 mL) e aquecido a 150°C. Em seguida nitrito de n-butila (6,59 g (7,47 mL), 0,063 mol, 1,5 eq) foi adicionado seguido por uma solução de produto da etapa b (11,75 g, 0,042 mol) em acetonitrila (176 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos a 150°C e agitado durante 15 minutos. O progresso da reação foi monitorado por TLC (5% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, acetonitrila foi destilado, o resíduo foi tomado em água gelada (300 mL) e o produto extraído com acetato de etila (5 x 100 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e o bruto obtido foi submetido à cromatografia de coluna (sílica gel, hexano puro). O produto puro não foi isolado e uma mistura foi obtida como um líquido colorido vermelho (16 g, bruto) e o mesmo produto empregado durante a próxima etapa.
[00434] Etapa d: A uma solução do produto da etapa c (13 g, 0,038 mol) em NMP (130 mL, 10 vezes), cianeto de cobre (6,8 g, 0,076 mol, 2 eq), iodeto de sódio (100 mg, catalítico) foram adicionados. A mistura reacional foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 180°C e deixada agitar durante 8 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (5% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, diluído os conteúdos de reação com água (200 mL) e o produto extraído com acetato de etila (5 x 100 mL). O extrato combinado foi lavado com água gelada (5 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 2% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido colorido amarelo claro (8 g)-
[00435] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (5 g, 0,017 mol) em THF seco (30 mL, 6 vezes), Borano-THF em THF (70 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos a 0 5°C. A mistura reacional foi vagarosamente aquecida a 50°C e deixada agitar durante 12 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (75% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Na conclusão da reação, acidificados os conteúdos a 0 5°C com HCI concentrado a 0°C e agitados os conteúdos durante duas horas em temperatura ambiente. Em seguida basificados os conteúdos a um pH~12 com 10% de solução de NaOH e o produto extraído com acetato de etila (5 x 50 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com 10% de éter/hexano e secado para produzir 0 produto requerido como um sólido colorido branco (3 g, 59% de produção, mp 82 86°C). 9.2 Síntese de clorídrato de (1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 128)
Figure img0046
[00436] Etapa a: A uma solução de etóxido de sódio (recentemente preparada dissolvendo-se sódio (1 g, 8,2 mmols, 1,2 eq) em EtOH (30 mL)), oxalato de dietila (0,92 mL, 6,85 mmols, 1 eq) foi adicionado em temperatura ambiente seguido pela adição de metil cetona de ciclopropila (0,74 mL, 7,5 mmols, 1,1 eq) gota-a-gota a 0°C. A mistura reacional foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Água gelada (10 mL) foi adicionado e EtOH foi evaporada sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi diluída com 2 N de HCI aquoso (15 mL) e extraída com dietil éter (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um líquido marrom claro (400 mg, 31%).
[00437] Etapa b: A uma solução do produto da etapa a (200 mg, 0,543 mmol, 1 eq) em EtOH (8 mL), cloridrato de metoxilamina (30% de solução em água, 0,4 mL, 0,651 mmol, 1,2 eq) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura reacional agitada durante uma hora. EtOH foi evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa residual foi extraída com acetato de etila (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido amarelo claro (180 mg, 78%).
[00438] Etapa c: Uma mistura do produto da etapa b (1,1 g, 5,164 mmols, 1 eq) e cloridrato de 3-clorofenil hidrazina (1,84 g, 10,27 mmols, 2 eq) foi tomada em ácido acético (20 mL), 2-metóxi EtOH (10 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 105°C durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com acetato de etila (60 mL). A camada orgânica lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A Purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200; eluente: acetato de etil-éter de petróleo (4:96)) forneceu um semi-sólido marrom claro (1,15g, 77%).
[00439] Etapa d: A uma solução do produto da etapa c (2,5 g, 8,62 mmols, 1 eq) em THF (15 mL) -MeOH (9 mL) água (3 mL), LiOH (1,08 g, 25,71 mmols, 3 eq) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o pH do resíduo foi ajustado a ~3 usando 2 N de HCI aquoso (1,2 mL). A camada aquosa acídica foi extraída com acetato de etila (2 x 60 mL); a camada orgânica combinada lavada com água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secada (Na2SC>4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido não totalmente branco (1,4 g, 62%).
[00440] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (1,4 g, 5,34 mmols, 1 eq) em 1,4-dioxano (30 mL), piridina (0,25 mL, 3,2 mmols, 0,6 eq) e (Boc)2O (1,4 mL, 6,37 mmols, 1,2 eq) foram adicionados a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. Bicarbonato de amónio (0,84 g, 10,63 mmol, 2 eq) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com 2N de HCI (20 mL), água (10 mL), solução de salmoura (10 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel: malha 100 200; eluente: acetato de etil-éter de petróleo (16:84)) forneceu um sólido branco (1 g, 72%).
[00441] Etapa f: A uma solução de produto da etapa e (2 g, 7,66 mmols, 1 eq) em THF (25 mL), BH3.DMS (1,44 mL, 15,32 mmols, 2 eq) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada à 0°C e MeOH (15 mL) foi adicionado e a mistura reacional aquecida ao refluxo durante uma hora. A mistura reacional foi trazida à temperatura ambiente e 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter (15 mL), resfriado a 0°C e uma solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado (pH da mistura reacional ~4). O sólido precipitado foi filtrado e lavado com dietil éter (5 mL, três vezes) para fornecer o composto de sal de cloridrato como um sólido branco (600 mg, 28%). 9.3 Síntese de (3-terc-butil-1-(pirídin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 127)
Figure img0047
[00442] Etapa a: A uma solução de 2-cloropiridina (20 g, 0,17 mol) em etanol (100 mL, 5 vezes), hidrato de hidrazina (132 mL, 6,6 vezes) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (40% de acetato de etila/hexano, Rf~0,1). Como a reação não terminou, continuou em refluxo durante outras 15 horas e monitorada por TLC. Na conclusão da reação, cloridrato de hidrazina etanólica foi completamente destilado a 100°C, o resíduo foi tomado em DCM (500 mL) e lavado os conteúdos com solução de carbonato de sódio saturada (100 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido de baixa fusão (11 g, bruto). O bruto obtido foi diretamente empregado durante a próxima etapa.
[00443] Etapa b: A uma solução agitada do produto da etapa a (11 g, bruto) em etanol (110 mL, 10 vezes), 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrila (11,3 g, 0,09 mol, 0,9 eq) foi adicionado em porções seguido por quantidade catalítica de HCI. A mistura reacional foi aquecida à 100°C e refluxada durante 6 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, etanol foi destilado, o resíduo foi tomado em água (200 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 100 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e o bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (18 g).
[00444] Etapa c: A uma solução do produto da etapa b (4 g, 0,01 mol) em acetonitrila (80 mL), cloreto cúprico (12,3 g, 0,09 mol, 5 eq) foi adicionado. Uma solução de nitrito de terc-butila (2,8 (3,3 mL), 0,023 mol, 1,5 eq) em acetonitrila (40 mL (total 120 mL, 30 vezes)) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos e a massa reacional total foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, acetonitrila foi destilado, o resíduo foi tomado em água (100 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 4% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um líquido colorido amarelo claro (2,1 g, 48% de produção).
[00445] Etapa d: A uma solução agitada do produto da etapa c (2,1 g, 0,008 mol) em NMP (21 mL, 1 vez), cianeto de cobre (1,56 g, 0,017 mol, 2 eq) foi adicionado em porções seguido por uma quantidade catalítica de iodeto de sódio foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 180°C e mantida nesta temperatura durante 4 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,5). Na conclusão da reação, diluídos os conteúdos de reação com acetato de etila, filtrados os conteúdos através de leito de celita e o filtrado lavado com água gelada (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e o bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 6 8% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (0,8 g, 40% de produção).
[00446] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (1,5 g, 0,006 mol) em metanol (20 mL), quantidade catalítica de níquel raney. A mistura reacional foi hidrogenada durante uma hora a 4,211836 kg/cm2 (60 psi). O progresso da reação foi monitorado por TLC (15% de acetato de etila/hexano, Rf~0,1). No desaparecimento do material de partida, filtrados os conteúdos sobre leito de celita e lavados com metanol. O filtrado foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 6% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto título como um óleo colorido cremoso (1,4 g, 97% de produção). 9.4 Síntese de cloridrato de (1-(piridin-3-il)-3-(tríflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 136)
Figure img0048
[00447] Etapa a: A uma solução gelada de piridin-3-amina (40 g, 425,5 mmols) em HCI concentrado (500 mL) a 0°C, uma solução de NaNO2 (35,23 g, 510,6 mmols) em água (40 mL) foi adicionada gota-a-gota mantendo a temperatura em 0°C durante 15 minutos. Após a adição, a solução foi agitada durante 20 minutos. Esta solução foi adicionada a uma solução de SnCh (177,5 g, 936,3 mmols) em HCI concentrado (100 mL) gota-a-gota mantendo a temperatura em 0°C durante 20 minutos e a solução amarela resultante foi agitada em 0°C durante 30 minutos. O sólido amarelo obtido foi filtrado, lavado com água (3 x 50 mL) e secado para fornecer o produto (106,5 g, bruto) como sólido amarelo.
[00448] Etapa b: A uma suspensão gelada de NaH (60% de dispersão em óleo, 29,26 g, 731,7 mmols) em 1,4-dioxano (450 mL), acetonitrila (38,46 mL, 731,7 mmols) foi adicionado gota-a-gota a 0°C e agitado durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada a -5°C, e 2,2,2-triflúoracetato de etila (83,12 g, 585,36 mmols) foi vagarosamente adicionado e a mistura reacional deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, saciada com MeOH (150 mL), diluída com acetato de etila (300 mL) e o pH ajustado em ~4 empregando-se HCI aquoso diluído. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x250 mL). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (250 mL), solução de salmoura (200 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um líquido marrom (57 g). O composto bruto foi empregado como tal sem outra purificação.
[00449] Etapa c: Uma solução do produto da etapa b (57 g, bruto; 416,05 mmols) e o produto da etapa a (60,5 g, 416,05 mmols) em EtOH (650 mL) foi agitada ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada; o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (2 L), lavado com água (2 x 500 mL), solução de salmoura (500 mL), secado (Na2Sθ4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel; malha 100 200; eluente: 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu um sólido amarelo (31,48 g).
[00450] Etapa d: A uma suspensão gelada de iodeto de potássio (51,3 g, 309,21 mmols) e nitrito de isoamila (41,16 mL, 309,21 mmols) em acetonitrila seco (350 mL), uma solução do produto da etapa c (23,5 g, 103,07 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado gota-a-gota a 0°C e a mistura reacional foi agitada em 100°C durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada; 0 resíduo obtido foi diluído com acetato de etila (1 L), lavado com água (2x400 mL), solução de salmoura (200 mL), secado (toSCU), filtrado e concentrado para fornecer um resíduo. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel; malha 100 200; eluente: 30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceu um sólido amarelo claro (16,52 g, 37%).
[00451] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (16,5 g, 48,67 mmols) em NMP seco (150 mL), CuCN (6,53 g, 73,0 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em 200°C durante duas horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, saciada com etileno diamina (50 mL) e diluída com acetato de etila (800 mL). A suspensão obtida foi filtrada através de leito de celita, lavada com acetato de etila (2 x 100 mL). O filtrado combinado foi lavado com água (2x 300 mL), solução de salmoura (250 mL), secado (Na2SC>4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. A purificação por cromatografia de coluna (sílica gel; malha 100 200; eluente: 20-30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer um sólido amarelo (5,12 g, 44%).
[00452] Etapa f: A uma solução do produto da etapa e (4,5 g, 18,9 mmols) em NH3metanólico saturado (50 mL), Níquel Raney (3 g, úmido, lavado com MeOH (4x 5 mL)) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada em um hidrogenador Parr a 2,81224 kg/cm2 (275,79 kPa (40 Psi)) de pressão em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi agitado em HCI saturado em éter (50 mL) durante duas horas. Éter foi decantado, o sólido obtido foi lavado com éter (3x10 mL), secado por vácuo para fornecer o composto produto como sólido marrom claro (1,2 g, 23%). 9.5 Síntese de 5-(aminometil)-3-terc-butil-N-(2,2,2-triflúoretil)-1H-pirazol-1-amina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 98)
Figure img0049
[00453] Etapa a: A uma solução de terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (5 g, 0,033 mol) em metanol (100 mL, 20 vezes), níquel Raney (5 g, 1 vez) foi adicionado e a mistura reacional foi hidrogenada durante 1 2 horas a 4,92142 kg/cm2 (482,63 kPa (70 psi)). O progresso da reação foi monitorado por TLC (40% de acetato de etila I hexano, Rf~O,1). Na conclusão da reação, filtrados os conteúdos de reação e o leito foi lavado com metanol (100 mL). O metanol foi completamente destilado e o bruto obtido como um líquido colorido amarelo claro (5 g, bruto) foi diretamente empregado durante a próxima etapa.
[00454] Etapa b: A uma solução agitada do produto da etapa a (5 g, bruto) em metanol (50 mL, 10 vezes), carbonato de sódio (5,1 g, 0,04 mol, 1,5 eq) foi adicionado e agitado durante 15 minutos. Resfriados os conteúdos a 0°C, anidrido de Boc (6,97 g, 1,1 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos e a mistura reacional total foi agitada durante 30 minutos a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etila/hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, metanol foi completamente destilado, o resíduo foi tomado em água (100 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x WO mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e o bruto foi recristalizado de hexano para produzir o produto requerido como um sólido branco (4,5 g).
[00455] Etapa c: A uma solução agitada do produto da etapa b (5 g, 0,019 mol) em DMF (50 mL, 10 vezes), hidróxido de sódio (7,9 g, 0,19 mol, 1 Oeq) foi adicionado. Resfriados os conteúdos a 0°C, ácido hidroxilamina-o-sulfônico (6,4 g, 0,057 mol, 3 eq) foi adicionado em porções durante 30 minutos e a mistura reacional foi agitada durante duas horas a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, despejados os conteúdos de reação em gelo moído (200 g) e filtrados os conteúdos. O sólido obtido foi tomado em hexano (100 mL), filtrado e secado para produzir o produto requerido como um sólido branco (4 g, 75% de produção).
[00456] Etapa d: A uma solução agitada do produto da etapa c (2 g, 0,001 mol) em etanol (20 mL, 10 vezes), éter contendo triflúoracetaldeído (1,41 g em 50 mL (0,014 mol, 2 eq)) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, etanol foi completamente destilado e o bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, hexano) para produzir o produto requerido como um sólido branco (2 g, 77% de produção).
[00457] Etapa e: A uma solução agitada do produto da etapa d (1,7 g, 0,0048 mol) em metanol (170 mL), 10% de Pd/C (0,5 g, catalítico) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas sob pressão de balão de hidrogênio. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,3). Na conclusão da reação, filtrados os conteúdos sobre leito de celita e o leito lavado com metanol. Metanol destilado do filtrado e o bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (alumina básica, hexano) para produzir o produto título como um sólido branco (1,02 g, 50% de produção, mp 80 -83°C).
[00458] Etapa f: A uma solução agitada do produto da etapa e composto-Boc (1,0 g), DCM (20 mL) foi adicionado em temperatura ambiente e agitado durante cerca de 20 minutos. Esta mistura reacional foi resfriada a 0 5 °C e passada por gás de HCI durante cerca de 30 minutos. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano/50% de acetato de etila/hexano). Na conclusão da reação, destilar DCM. Adicionar água (20 mL) em seguida extrair o composto com 20% de IPA/CHCI3 e a camada foram separados. A camada orgânica foi destilada sob pressão reduzida e secada sob vácuo elevado. O bruto foi obtido lavando-se com heptano e secando sob vácuo elevado. O composto foi obtido 0 líquido viscoso colorido amarelo claro (0,65 g, 91% de produção). 9.6 Síntese de (1-(4-metoxibenzil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 132)
Figure img0050
[00459] Etapa a: DMAP (4,25 g, 0,034 mol, 0,01 eq) foi adicionado ao DCM (3 litros) e resfriados os conteúdos a 10°C. Anidrido triflúoracético (765 g (510 mL), 3,2 mols, 1,05 eq) foi adicionado seguido por etil vinil éter (250 g, 3,04 mols) foi adicionado gota-a-gota durante 45 minutos a 10°C. Em seguida a mistura reacional total foi inicialmente agitada durante 8 horas a 0°C e mais tarde durante a noite em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram saciados com solução de NaHCOa saturada (600 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ex-traída com DCM (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 1 litro), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um líquido colorido marrom (450 g, bruto).
[00460] Etapa b: Dicloridrato de hidrazina (225 g, 2,14 mols, 1,6 eq) foi tomado em etanol (1400 mL) e bem agitado. TEA (135,4 g (185,4 mL), 1,34 mol, 1 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 45 minutos em temperatura ambiente. Em seguida o produto da etapa a (225 g, bruto) foi adicionado gota-a-gota em temperatura ambiente e a mistura reacional total foi refluxada durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, etanol foi completamente destilado , o resíduo foi tomado em água gelada (500 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 400 mL). O extrato combinado foi lavado com água gelada (300 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como sólido não totalmente branco (195 g).
[00461] Etapa c: NaH (33,08 g (19,85, 60%), 1,5 eq) foi adicionado à pequena quantidade de hexano e bem agitado durante 10 minutos. Hexano foi decantado, DMF seco (500 mL) foi adicionado gota-a-gota sob atmosfera de N2 e bem agitado. Uma solução do produto da etapa b (75 g, 0,55 mol) em DMF (125 mL) foi adicionado gota-a-gota sob atmosfera de N2. Em seguida uma solução de cloreto de 4-metoxilbenzoila (86,3 g, 0,55 mol, 1 eq) em DMF (125 mL) foi adicionado gota-a-gota e a mistura reacional total foi deixada agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi moni-torado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram derramados em água gelada (500 mL) e 0 produto extraído com acetato de etila (2 x 400 mL). Em seguida os conteúdos foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto requerido como um líquido colorido marrom (125 g, 88% de produção).
[00462] Etapa d: Diisopropil amina (28,4 (39,4 mL), 1,2 eq) foi tomado em THF (500 mL), bem agitado e resfriados os conteúdos a 0°C. n-BuLi (234,4 mL, 1,5 eq) foi adicionado gota-a-gota a 0°C e resfriados os conteúdos a 78°C. Uma solução do produto da etapa c (62 g, 0,24 mol) em THF (200 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos e agitados os conteúdos durante outros 30 minutos a 78°C. Em seguida gás de CO2 seco foi borbulhado através da mistura reacional durante 1,5 hora e 0 progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,1). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram derramados em água gelada (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL) em condição básica. A camada aquosa foi acidificada com 20% de solução de HCI e extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (42 g, 58% de produção).
[00463] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (50 g, 0,16 mol) em DCM (750 mL, 15 vezes), a quantidade catalítica de DMF foi adicionada e resfriada a 0°C. Cloreto de tionila (99,3 g (61 mL), 0,83 mol, 5 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos a 0°C. A mistura reacional total foi vagarosamente aquecida à temperatura de refluxo e deixada ao refluxo durante duas horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). No desaparecimento do material de partida, DCM foi completamente destilado. O cloreto de ácido acima preparado foi dissolvido em DCM (500 mL) e adicionado gota-a-gota à solução de amónia aquosa (600 700 mL) a 0°C. A mistura reacional total foi deixada agitar durante uma hora e 0 progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,7). Na conclusão da reação, água gelada (200 mL) foi adicionado e 0 produto extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto requerido como um sólido não totalmente branco (37 g, bruto). O bruto obtido foi diretamente empregado durante a próxima etapa.
[00464] Etapa f: LAH (4,7 g, 0,12 mol, 1 eq) foi adicionado à pequena quantidade de hexano e bem agitado durante 10 minutos. O hexano foi decantado e THF (250 mL) foi adicionado ao LAH sob condição fria. Em seguida uma solução do produto da etapa e (37 g, 0,12 mol) em THF (120 mL) foi adicionada gota-a-gota durante 30 minutos a 0°C e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (50% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Como a reação agitou completamente, LAH (2,3 g) foi adicionado e refluxado durante outras 4 horas. Neste tempo a reação foi completamente agitada. Em seguida os conteúdos de reação foram vagarosamente adicionados à solução saturada de sulfato de sódio (1 litro) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 500 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido não totalmente branco (32,5 g). O bruto obtido foi diretamente empregado durante a próxima etapa.
[00465] Etapa g: A uma solução do produto da etapa f ((80 g, 0,28 mol) em DCM (600 mL) resfriada a 0°C, TEA (22,7 g (30,2 mL), 0,026 mol, 0,8 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos. Em seguida, anidrido de Boc (61,2 g (62,5 mL), 0,28 mol, 1 eq) tomado em DCM (200 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 20 30 minutos a 0°C. A mistura reacional total inicialmente agitada durante 30 minutos a 0°C e altera durante outros 30 minutos em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,6). Na conclusão da reação, DCM foi completamente destilado, o resíduo foi tomado em água gelada (500 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 300 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O bruto obtido foi recristalizado de hexano (200 mL) para produzir 0 produto requerido como um sólido não totalmente branco (80 g, 74% de produção).
[00466] Etapa h: O produto da etapa g (5 g, 0,012 mol) foi tomado em DCM (30 mL, 6 vezes) e resfriado a 0°C. Gás de Hcl foi borbulhado através da mistura reacional durante 45 minutos a 0°C. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Na conclusão da reação, DCM foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em água gelada (200 mL) e o produto extraído com 20% de acetato de etila/hexano (2 x 100 mL). A camada aquosa foi basificada a um pH~10 com 2N de solução de NaOH e extraída com acetato de etila (5 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 mL), secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um líquido colorido amarelo (2,4 g, 64% de produção). 9.7 Síntese de N-(5-(aminometil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-1 -iDbenzamida (empregado para a síntese do composto exemplo n° 146)
Figure img0051
[00467] Etapa a: A uma solução agitada de (1 -(4-metoxibenzil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (20 g, 0,052 mol) em tolueno (300 mL, 15 vezes) resfriada a 0°C, cloreto de alumínio (17,34 g, 0,129 mol, 2,5 eq) foi adicionado em porções durante 30 minutos. A mistura reacional foi vagarosamente aquecida a 50 60°C e deixada agitar durante duas horas na mesma temperatura. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,1). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram saciados com HCI diluído, água gelada (300 mL) foi adicionado e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido colorido marrom (4,6 g). O bruto obtido foi diretamente empregando durante a próxima etapa.
[00468] Etapa b: A uma solução agitada do produto da etapa a (5,7 g, 0,034 mol) em DCM (37 mL) resfriada a 0°C, TEA (1,74 g (2,4 mL), 0,017 mol, 0,5 eq) foi adicionado gota-a-gota durante 10 minutos. Em seguida anidrido de Boc (3,76 g (3,9 mL), 0,017 mol, 0,5 eq) tomado em DCM (20 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 1015 minutos a 0°C. A mistura reacional total inicialmente agitada durante 30 minutos a 0°C e altera durante outros 30 minutos em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,6). Como a reação não agitou completamente, anidrido de Boc (0,3 eq) foi adicionado e agitado durante outros 15 minutos em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC e constatou-se que a reação agitou completamente. DCM foi completamente destilado, o resíduo foi tomado em água gelada (300 mL) e o produto extraído com acetato de etila (2 x 200 mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (7 g, 76% de produção).
[00469] Etapa c: Uma solução do produto da etapa b (10 g, 0,037 mol) em DMF (50 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma mistura de NaH (1,85 g, 0,077 mol, 1,2 eq) em DMF (50 mL) durante 45 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, 0,5M de solução de monocloro amina (322 mL) foi adicionado gota-a-gota durante 30 minutos e a mistura reacional total foi deixada agitar durante 20 minutos em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de acetato de etila/hexano, Rf~0,5). Na conclusão da reação, os conteúdos de reação foram saciados com solução de Na2S20s saturada em condição fria e o produto foi extraído com acetato de etila (5 x 1OO mL). O extrato combinado foi secado sobre sulfato de sódio, concentrado sob pressão reduzida e o bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 4% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (4 g, 62% de produção).
[00470] Etapa d: A uma solução do produto da etapa c (1,2 g, 0,0042 mol) em tolueno (12 mL, 10 vezes), carbonato de potássio (1,18 g, 2 eq), água (12 mL, 10 vezes) e TBAB (0,137 g, 0,0004 mol, 0,1 eq) foram adicionados. Em seguida os conteúdos foram agitados durante 15 minutos e resfriados a 0°C. Cloreto de benzoila (0,72 g, 0,005 mol, 1,2 eq) tomado em tolueno (6 mL) foi adicionado gota-a-gota a 0°C e a mistura reacional total foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (30% de acetato de etila/hexano, Rf~0,6). Na conclusão da reação, água gelada (100 mL) foi adicionado, a camada orgânica separada e a camada aquosa extraída com acetato de etila (5 x 75 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 xioo mL) e secada sobre sulfato de sódio. Em seguida os conteúdos foram concentrados sob pressão reduzida e 0 bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 3% de acetato de etila/hexano) para produzir 0 produto requerido como um líquido colorido amarelo claro (1,1 g, 67% de produção).
[00471] Etapa e: A uma solução do produto da etapa d (1,1 g, 0,0028 mol) em DCM (11 mL, 10 vezes) resfriado a 0°C, ácido triflúoracético (2,2 mL, 2 vezes) foi adicionado gota-a-gota. A mistura reacional total foi deixada agitar durante 1-1,5 hora em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Na conclusão da reação, DCM foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em água gelada (200 mL), basificado com solução de NaHCOs saturada e o produto extraído com acetato de etila (4 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com água (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sí-lica gel, 10% de acetato de etila/hexano) para produzir 0 produto requerido como um sólido branco (0,24 g, 30% de produção). 9.8 Síntese de 5-(aminometil)-N-(piridin-2-ilmetil)-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-1-amina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 129)
Figure img0052
[00472] Etapa a: A uma solução de(1-amino-3-(triflúormetil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de terc-butila (2 g, 0,0071 mol) em metanol (15 mL), picolinaldeído (1,14 g (1 mL), 0,016 mol, 1,5 eq) tomado em metanol (5 mL) foi adicionado. Em seguida, a mistura reacional foi acidificada com ácido acético (0,2 mL, catalítico) e aquecida ao refluxo durante 24 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,4). Na conclusão da reação, metanol foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em água gelada (200 mL) e o produto extraído com acetato de etila (4 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com água (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e 0 acetato de etila foi completamente destilado. O bruto obtido foi recristalizado de hexano (10 mL) para produzir 0 produto requerido como um líquido (2 g, 76% de produção).
[00473] Etapa b: A uma solução do produto da etapa a (2 g, 0,0054 mol) em metanol (20 mL, 10 vezes) resfriado a 0°C, NaBH4 (0,2 g, 0,0054 mol, 1 eq) foi adicionado vagarosamente. A mistura reacional total foi deixada agitar durante uma hora em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Na conclusão da reação, metanol foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em água gelada (100 mL) e 0 produto extraído com acetato de etila (5 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com água (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de acetato de etila/hexano) para produzir 0 produto requerido sólido colorido amarelo claro (1,1 g, 57% de produção).
[00474] Etapa c: A uma solução do produto da etapa b composto Boc (1,1 g) em DCM (11 mL, 10 vezes) resfriado a 0°C, ácido triflúoracético (2,2 mL, 2 vezes) foi adicionado gota-a-gota. A mistura reacional total foi deixada agitar durante 1-1,5 hora em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (10% de acetato de etila/hexano, Rf~0,2). Na conclusão da reação, DCM foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em água gelada (200 mL), basificado com solução de NaHCOs saturada e 0 produto extraído com acetato de etila (4 x 50 mL). O extrato combinado foi lavado com água (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido branco (0,425 g, 53% de produção). 9.9 Síntese de (3-terc-butil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-il)metanamina (empregado para a síntese do composto exemplo n° 108)
Figure img0053
[00475] Etapa a: A uma solução agitada de 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carbonitrila (3 g, 20 mmols) em diclorometano (30 mL, 10 vezes) TEA (2,44 g (3,36 mL), 24 mmols, 1,2 eq) foi adicionado a 0°C. Em seguida cloreto de fenilsulfonila (2,84 g (2 mL), 10 mmols, 0,8 eq) foi adicionado a 0°C e a massa de reação foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. O progresso da reação foi monitorado por TLC (20% de acetato de etil-hexano, Rf~ 0,6). Na conclusão da reação, água gelada (20 mL) foi adicionado à mistura reacional, a camada orgânica foi separada e lavada com 1N de HCI (2 x 20 mL seguido por água (2x15 mL), secados os conteúdos sobre sulfato de sódio, concentrados sob pressão reduzida e o bruto obtido foi recristalizado de hexano para produzir o produto requerido como um sólido não totalmente branco (4 g, 68%).
[00476] Etapa b: A uma solução do produto da etapa a (2,3 g, 7 mmols) em THF (23 mL, 10 vezes) Borano-DMS (1,81 g (23,8 mL, 20 mmols, 3 eq) foi adicionado gota-a-gota a 0 5°C. Em seguida a mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 5 horas. O progresso da mistura reacional foi monitorado por TLC (75% de acetato de etil-hexano, Rf~0,6). Na conclusão da reação, saciada a mistura reacional com HCI diluído abaixo de 5°C e agitados os conteúdos durante 12 horas. Novamente, TLC foi monitorado (75% de acetato de etil-hexano, Rf~0,4). Em seguida, os conteúdos de reação foram derramados em água gelada (100 mL) e o composto extraído com acetato de etila (4 x 40 mL). A camada aquosa foi basificada com 2N de solução de NaOH a 0 5°C e 0 composto extraído com acetato de etila (5 x 20 mL). O extrato combinado foi lavado com água (2 x 50 mL), secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para obter 0 produto bruto como líquido colorido amarelo claro (750 mg).
Síntese dos compostos exemplares: 1. Preparação de amidas (A = CR5b)
[00477] As direções gerais para reagir aminas da Fórmula Geral (II) com ácidos carboxílicos de Fórmula Geral (III) ou os derivados de ácido carboxílico da Fórmula Geral (IV) para formar os compostos da Fórmula Geral (I), em que A = CR5b (amidas), como no esquema 1a (etapa j09). 1.1 Método A .
[00478] O ácido da Fórmula Geral (III) (1 equivalente), a amina da Fórmula Geral (II) (1,2 equivalentes) e EDCI (1,2 equivalentes) são agitados em DMF (10 mmols de ácido/20 mL) durante 12 horas em temperatura ambiente e água é subsequentemente adicionado a ele. A mistura reacional é repetidamente extraída com EE, a fase aquosa é saturada com NaCI e subsequentemente re-extraída com EE. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 1 N de HCI e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e 0 solvente é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia flash(SÍO2, EE/hexano em diferentes relações tal como 1:2) e 0 produto (I) é desta forma obtido. 1.2 Método B-.
[00479] O ácido da Fórmula Geral (III) (1 equivalente) e a amina das fórmulas gerais (II) (1,1 equivalentes) são dissolvidos em diclorometano (1 mmol de ácido em 6 mL) e misturados com EDCI (1,5 equivalentes), HOBt (1,4 equivalentes) e trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. A mistura reacional é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e o produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, n-hexano/EE em diferentes relações tal como 2:1) e (I) é desta forma obtido. 1.3 Método C:
[00480] O ácido da Fórmula Geral (III) (1 equivalente) é primeiro misturado com um agente de clorinação, preferivelmente com cloreto de tionila e a mistura obtida desta forma é fervida sob refluxo e 0 ácido (III) é desta forma convertido no cloreto de ácido correspondente (IV). A amina das fórmulas gerais (II) (1,1 equivalentes) é dissolvida em diclorometano (1 mmol de ácido em 6 mL) e misturada com trietilamina (3 equivalentes) a 0°C. A mistura reacional é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e 0 produto bruto é purificado por meio de cromatografia de coluna (SÍO2, n-hexano/EE em diferentes relações tal como 2:1) e (I) é desta forma obtido. 1.4 Método D:
[00481] O fenil éster (IVa) obtido (1 equivalente) e a amina correspondente (II) (1,1 equivalentes) são dissolvidos em THF (10 mmols da mistura reacional em 120 mL) e agitados durante 16 horas em temperatura ambiente após a adição de DBU (1,5 equivalentes). Após a remoção do solvente sob vácuo, 0 resíduo obtido é purificado por meio de cromatografia flash(SÍO2, EE/hexano em diferentes relações tal como 1:1) e (I) é desta forma obtido.
[00482] Os seguintes compostos exemplares 1-56, 66-80, 117-121, 124-125, 127-138, 140-143 e 145-147 foram obtidos empregando-se um dos métodos anteriormente descritos.
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2. Preparação de ureias (A = N)
[00483] As direções gerais para reagir as aminas da Fórmula Geral (II) ou (VI) com cloroformiato de fenila para formar os compostos da fórmula (V) ou (Via) (etapa j07 e etapa v1, respectivamente) e a subseqüente reação dos compostos da fórmula (V) com as aminas da Fórmula Geral (VI) ou dos compostos da fórmula (Via) com as aminas da Fórmula Geral (II) para formar os compostos da Fórmula Geral (I), em que A = N, como no esquema 1a e 1c (etapa j08 e etapa v2, respectivamente):
[00484] Etapa j07/etapa v1: A amina da Fórmula Geral (II) ou (VI) (1 equivalente) é colocado em diclorometano (10 mmols de amina em 70 mL) e cloroformiato de fenila (1,1 equivalente) é adicionado a ela em temperatura ambiente e a mistura é agitada durante 30 minutos. Após a remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é purificado por meio de cromatografia flash(SÍO2, dietil éter/hexano em diferentes relações tal como 1:2) e (V) ou (Via) é desta forma obtido.
[00485] Etapa j08/etapa v2: O fenil éster de ácido carbâmico (V) ou (Via) obtido (1 equivalente) e a correspondente amina (VI) ou (II) (1,1 equivalente) são dissolvidos em THF (10 mmols da mistura reacional em 120 mL) e agitado durante 16 horas em temperatura ambiente após a adição de DBU (1,5 equivalentes). Após a remoção do solvente sob vácuo, 0 resíduo obtido é purificado por meio de cromatografia flash (SÍO2, EE/hexano em diferentes relações tal como 1:1) e (I) é desta forma obtido.
[00486] Os seguintes compostos exemplares 57-65, 122-123, 126, 139 e 144 foram obtidos empregando-se um dos métodos anteriormente descritos.
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Figure img0062
[00487] Os métodos ilustrados anteriormente para sintetizar os compostos de acordo com a invenção permitem uma pessoa versada na técnica também sintetizar os seguintes compostos exemplares 81-116:
Figure img0063
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[00488] Os dados espectrométricos de massa são citados posteriormente como forma de exemplo para os seguintes compostos exemplares:
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Dados farmacológicos
[00489] A afinidade dos compostos de acordo com a invenção para o receptor 1 de vaniloide (receptor de VR1/TRPV1) foi determinada como anteriormente descrito (métodos farmacológicos I e II respectivamente).
[00490] Os compostos de acordo com a invenção da fórmula acima indicada (I) exibem afinidade importante com o receptor VR1/TRPV1 (Tabela 1).
[00491] Na Tabela 1 as abreviações abaixo possuem os seguintes significados: Cap = capsaicina AG = agonista pAG = agonista parcial pH = após estímulo de pH NADA = N-araquidonoila dopamina NE = nenhum efeito FTm = teste de formalina realizado em camundongos
[00492] O valor após o símbolo indica a concentração na qual a inibição (como uma porcentagem) foi respectivamente determinado. Tabela 1.
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Claims (5)

1. Compostos substituídos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula Geral (If),
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na qual X representa CR3 ou N, sendo que R3 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ou CF3; A representa N ou CR5b; R1 representa a subestrutura (T1)
Figure img0075
na qual Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) ou NR12, em que R12 representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; S(=O)2-metila; 0 representa 0 ou 1; R11aeR11b cada qual independentemente um do outro representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; m representa 0, 1 ou 2; Z representa C1-4 alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila; C3-10 cicloalquila1, saturada ou insaturada, morfolinila, tetraidropiranila, piperidinila, 4-metilpiperazinila, piperazinila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado, independentemente, um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4 alquila e C1-4 alquila; fenila ou piridila, respectivamente não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, C1-4 alquila, CF3, SH, S-C1-4 alquila, SCF3; R2 representa H; F; I; CF3; CN; metila; etila; n-propila; isopropila; n-butila; sec.-butila; terc.-butila; ciclopropila; ciclobutila; fenila, não substituída ou mono ou polissubstituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3; R4 representa H; metila; etila; n-propila; ou isopropila; R5a representa H ou CH3 se A representa N; ou representa H; metila; etila; n-propila; isopropila se A representa CR5b; R5b representa H; metila; etila; n-propila; isopropila; ciclopentila; cicloexila; ou fenila ou benzila, em cada caso não substituída ou mono, di ou trissubstituída com um, dois ou três substituintes cada qual selecionado independentemente um do outro do grupo consistindo em C1-4 alquila, O-C1-4 alquila, F, Cl, Br, I, CF3 e OCF3; ou R5a e R5b formam juntos com 0 átomo de carbono conectando-os a C3-10 cicloalquila, saturada ou insaturada, não substituída, R7 e R9cada qual independentemente um do outro representa H; F; Cl; Br; I; CMalquila, O-C1-4 alquila; F; Cl; Br; I; R8representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; C(=O)-NH2; C(=O)-NH(metila); C(=O)-NH(etila); C(=O)-N (metil)2; C(=O)-N(etil)2; CMalquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída ou mono ou dissubstituída com OH; NH-C(=O)-metila; NH-C(=O)-etila; CH2-NH-S(=O)2-metila; CH2-NH-S(=O)2-etila; NH-S(=O)2-metila; NH-S(=O)2-etila; S-metila; S-etila; S(=O)2-metila; S(=O)2-etila; S(=O)2-NH-metila; S(=O)2-NH-etila; S(=O)2-N(metil)2; S(=O)2-N(etil)2; CH2-S(=O)2-metila; CH2-S(=O)2-etila; OCM alquila, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, não substituída; CM alquil-O-CM alquil-O-CM alquila, C3-10 cicloalquila, ou C3-10 cicloalquila pontificada por meio de CM alquila, respectivamente saturada ou insaturada, não substituída, e em que se apropriado a cadeia alquila pode ser respectivamente ramificada ou não ramificada, saturada ou insaturada, não substituída; piperidinila; piperazinila; 4-metilpiperazinila; morfolinila; dioxidoisotiazolidinila; fenila, piridila, furila, tienila, C(=O)-NH-fenila, NH-C(=O)-fenila, NH(fenila), C(=O)-NH-piridila, NH-C(=O)-piridila, NH(piridila), em que fenila, piridila, tienila ou furila são respectivamente não substituídas ou mono ou polissubstituídas com um ou mais substituintes selecionados, independentemente, um do outro do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4 alquila, OCF3, CM alquila, CF3, SH, S-CM alquila e SCF3, na forma dos compostos livres; os tautômeros; os N-óxidos; 0 racemato; os enantiômeros, misturas dos enantiômeros ou de um enantiômero individual; ou na forma dos sais de ácidos ou bases fisiologicamente compatíveis.
2. Compostos substituídos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo: 3 N-((3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 4 (S)-N-((3-terc-buti 1-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 5 N-((3-terc-buti 1-1 -hexil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 6 (S)-N-((3-terc-butil-1 -hexil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 7 N-((3-terc-butil-1 -cicloexil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 8 (S)-N-((3-terc-butil-1 -cicloexenil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 9 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-N-((3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol5-il)metil)propanamida; 11 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-N-((3-(4-flúorfenil)-1 -fenil1 H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 12 N-((3-terc-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 13 N-((3-terc-butil-1 -(4-terc-buti Ifen i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 14 N-((3-terc-butil-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 15 (S)-N-((3-terc-butil-1 -(4-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)fenil)propanamida; 16 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)feπil)propanamida; 17 (S)-N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)feπil)propaπamida; 18 N-((3-terc-butil-1 -(3-cloro-4-flúorfenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 20 N-((3-terc-butil-1 -(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)feπil)propaπamida; 21 N-((1 -(4-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)feπil)propaπamida; 22 (R)-N-((1 -(4-clorofeπ i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 23 (S)-N-(( 1 -(4-clorofeni l)-3-(triflúorm etil )-1 H-pirazol-5-il)meti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 24 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfoπamido)feπil)propanamida; 25 (R)-N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti I )-1 H-pirazol-5-i I )m eti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfoπamido)fenil)propaπamida; 26 (S)-N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(triflúorm etil )-1 H-pirazol-5-il)meti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfoπamido)fenil)propaπamida; 27 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metóxi-4(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 28 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metóxi4-(metilsulfonamido)fenil)propaπamida; 29 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3,5-dif lúor-4(metilsulfonamido)fenil)propanamida; 30 N-((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)m eti l)-2-(3,5diflúorfenil)propanamida; 31 2-(4-bromo-3-flúorfenil)-N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 Hpirazol-5-il)metil)propanamida; 32 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(4-isobuti Ifen i I)propanamida; 33 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3-f lúor4-(metilsulfonamidometil)feπil)propanamida; 34 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3-f lúor4-(furan-3-il)fenil)propanamida; 35 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(2-f lúorbifen i I4-il)propanamida; 36 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(4-( 1,2dihidroxietil)-3-flúorfenil)propanamida; 37 4-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-2-flúorbenzamida; 384-(1 -((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-N-etilbenzamida; 394-( 1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-2-flúor-N-fenilbenzamida; 40 4-(1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)1-oxopropan-2-il)-N-(4-flúorfenil)benzamida; 41 4-(1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-N-(4-(triflúormetil)fenil)benzamida; 42 4-(1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-N-(piridiπ-4-il)beπzamida; 43 N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4(triflúormetóxi)fenil)propanamida; 44 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)m etil)-2-(3,5dibromo-4-hidroxifenil)acetamida; 45 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)m etil)-2-(3,5dibromo-4-hidroxifenil)propaπamida; 46 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofeπil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-(3,5-dif lúor4-hidroxifenil)propanamida; 47 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)m eti l)-2-(3,5-dif lúor4-metoxifenil)propanamida; 48 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-metóxi-3,5dimetilfeπil)acetamida; 49 N-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)propanamida; 50 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(4clorofenilamino)fenil)propaπamida; 51 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(4-metoxifenilamino)fenil)propanamida; 52 2-(4-amino-3,5-diflúorfenil)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)1 H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 53 2-(4-acetamido-3-flúorfenil)-N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(triflúormetil)-1 Hpirazol-5-il)metil)propanamida; 54 N-(4-(1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúorm etil)-1 H-pirazol-5-il)metilamino)1-oxopropan-2-il)-2-flúorfenil)benzamida; 55 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i l)m eti l)-2-[4-( 1,1 -dioxidois otiazolidin-2-il)-3-flúorfenil]propanam ida; 56 N-((3-terc-butil-1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-flúorfenil)propanamida; 57 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)meti l)-3-(3,5-dif lúorfenil)ureia; 58 1 -(4-bromo-3-flúorfenil)-3-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol5-il)metil)ureia; 59 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i I )m eti I )-3-(4-(trif lúormetil)-fenil)ureia; 60 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(difluormetóxi)-fenil)ureia; 61 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)meti l)-3-(3,5-dif lúor-4metoxifenil)ureia; 62 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-metóxi-3,5dimetilfenil)ureia; 63 1 -((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4(metilsulfonil)fenil)ureia; 64 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(fenilamino)fenil)ureia; 65 4-(3-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)ureido)-N-(4flúorfenil)benzamida; 66 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamido)fenil)-2-(3-flúorfenil)acetamida; 67 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-cicloexil-2-(3flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)acetamida; 68 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamido)fenil)-2-p-tolilacetamida; 69 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-cloro-4(metiltio)fenil)propanamida; 70 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-cloro-4 metilsulfonil)fenil)propanamida; 71 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metiltio)fenil)propanamida; 72 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonil)fenil)propanamida; 73 N-((3-terc-buti 1-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-i I )m eti l)-2-(3-f lúorfen i I)acetamida; 74 N-((1 -(3-clorofen i l)-3-(trif lúorm eti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúorfenil)acetamida; 75 N-[[5-terc-butil-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 76 N-[[2-(3-clorofenil)-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 77 N-[(5-terc-butil-2-cicloexil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 78 N-[[2-cicloexil-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propioπamida; 79 N-[(5-terc-butil-2-piridin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-metil]-2-[3-flúor-4(metaπossulfonamido)fenil]propioπamida; 80 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-piridin-3-il-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]propionamida; 81 N-[[5-terc-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor4-(metaπossulfonamido)fenil]propionamida; 82 N-[[5-terc-butil-2-(3,3-diflúorciclobutanocarbonil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 83 N-[[2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 84 N-[[2-(dipropilam ino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 85 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor4-(hidroximetil)fenil]propionamida; 86 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 87 N-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3flúor-fenil)acetamida; 88 4-[1-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metilcarbamoil]etil]-2-flúorbenzamida; 89 4-[1-[[2-(dipropilamino)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metilcarbamoil]-etil]-N-piridiπ-2-il-beπzamida; 90 2-[3-flúor-4-(hidroximetil)fenil]-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2Hpirazol-3-il]-metil]propionamida; 91 2-[3-flúor-4-(2-hidroxietil)fenil]-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2Hpirazol-3-il]-metil]propionamida; 92 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-piperidin-1-il-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 93 2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 94 2-[4-(1,2-d ihidroxieti l)-3-f lúorf en i l]-N-[[2-piperid in-1 -i l-5-(trif lúormeti I )2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 95 2-(3-flúorfenil)-N-[[2-piperidin-1 -il-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]metil]acetamida; 96 2-f lúor-4-[ 1 -[[2-piperid in-1 -i l-5-(trif lúorm eti l)-2 H-pirazol-3-i l]-m eti Icarbamoil]etil]benzamida; 97 2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]-N-[[2-[(4-flúorfenil)metilmetilamino]-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida; 98 N-[[5-terc-butil-2-(2,2,2-triflúoretilam ino)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 99 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(hidroximetil)fenil]propionamida; 100 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 101 N-[[2-butóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 102 N-[(2-butóxi-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-metil]-2-(3-flúorfenil) acetamida; 103 N-[[2-ciclopentilóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 104 N-[[2-ciclopentilóxi-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 105 2-(3-flúorfenil)-N-[[2-[(4-metoxifenil)metóxi]-5-(triflúormetil)-2H-pirazol3-il]-metil]acetamida; 107 N-[[2-(cicloexilsulfanil)-5-(triflúormetil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-[3flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 108 N-[[2-(benzenossulfonil)-5-terc-butil-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(3-flúorfenil)-acetamida; 109 N-[[2-cicloexi l-5-(trif I úorm eti I )-2 H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[4-(metanossulfonamido)-3-metoxifenil]propionamida; 110 N-[[2-cicloexi l-5-(trif I úorm eti I )-2 H-[ 1,2,4]triazo l-3-i l]-m eti l]-2-(3-f I úor fenil)-acetamida; 111 4-[1 -[[2-cicloexi l-5-(trif lúormeti l)-2 H-[ 1,2,4]triazol-3-il]-metilcarbamoil] etil]-2-flúorbenzamida; 112 2-[3-f I úor-4-( h id roxi m et i I )fen i l]-N-[[2-hexi l-5-(trif I úorm et i I )-2 H-[ 1,2,4] triazol-3-il]-metil]propionamida; 113 4-[1-[[2-ciclobutil-5-(triflúormetil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metilcarbamoil]etil]2-flúorbenzamida; 114 N-[[5-terc-butil-2-(3,3-diflúorciclobutanecarbonil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]-2-[3-flúor-4-(metanossulfonamido)fenil]propionamida; 116 N-[[2-(benzenossulfonil)-5-terc-butil-2H-[1,2,4]triazo l-3-i l]-m eti l]-2-(3flúorfenil)acetamida; 117 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm eti I)-1H-p i razo l-5-i I )m et i I )-2-(3-f I úorfenil)-2-metilpropanamida; 118 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-p i razo l-5-i I) m et i I )-1 -(3-flúorfenil)ciclopropancarboxam ida; 119 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm eti I)-1H-p i razo l-5-i I )m et i I )-1 -(3-flúorfenil)-ciclobutancarboxamida; 120 N-((1 -(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-1 -(3-flúorfenil)-ciclopentancarboxamida; 121 N-((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm eti I)-1H-p i razo l-5-i I )m et i I )-1 -(3-flúorfenil)-cicloexancarboxamida; 122 1 -((3-te rc-but i I-1 -(4-f I úorfen i I )-1 H-p i razo l-5-i I) m eti I )-3-(3-f lúorf en i I) ureia 123 3-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-1 -(3-flúorfenil)-1-metilureia; 124 N-((1-(3-cloro-4-flúorfenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2(3-flúor-4-(metilsulfonilmetil)fenil)propanamida; 125 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(4-ciclopropil-3flúorfenil)propanamida; 126 1-((1-(3-clorofenil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-ciclopropil-3-flúorfenil)ureia; 127 N-((3-terc-butil-1 -(p i rid i π-2-i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 128 N-((1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonilmetil)fenil)propanamida; 129 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)-N-((1-(piridin-2-ilmetilamino)-3(triflúormetil)-l H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 130 N-((1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúorfenil)acetamida; 131 2-(3-flúorfenil)-N-((1 -pentil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)acetamida; 132 2-(3-flúorfenil)-N-((1-(4-metoxibenzil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol5-il)-metil)acetamida; 133 N-((3-terc-butil-1-(2,2,2-triflúoretilamino)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúorfenil)acetamida; 134 N-((1 -(3-clorofen i I )-4-m eti l-3-(trif I úorm eti I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 135 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-1,2,4-triazo l-5-i I) m et i I )-2-( 3-f I úor fenil)-acetamida; 136 2-(3-flúorfenil)-N-((1-(piridin-3-il)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il) metil)-acetamida; 137 N-((1-cicloexil-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamidmetil)fenil)propanamida; 138 2-(3-flúor-4-(metilsulfonamidmetil)fenil)-N-((1-(tetraidro-2H-piran4-il)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-il)metil)propanamida; 139 1 -((1 -(3-clorofen i I )-3-(trif I úorm et i I )-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-(ciclopropiletinil)-3-flúorfenil)ureia; 140 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(triflúormetil)fenil)acetamida; 141 N-((1 -(3-clorofeni l)-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(triflúormetil)fenil)propanamida; 142 N-((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4((2-metoxietóxi)metil)fenil)propanamida; 143 4-(1 -((1 -(3-clorofeni l)-3-(triflúormetil )-1 H-pirazol-5-il)metilamino)-1 oxopropan-2-il)-N-fenilbenzamida; 144 1 -((3-terc-butil-1 -(3-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il)metil)-3-(3-flúor-4morfolinil-fenil)ureia; 145 N-((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-flúor-4(metilsulfonamidil-fenil)-3-fenilpropanamida; 146 N-(5-((2-(3-flúorfenil)acetamida)metil)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol1-il)-benzamida; 147 N-((1 -(3-clorofeni I )-3-(trif lúormeti l)-1 H-pirazol-5-il )m etil )-2-(3,5-dif lúor4-hidroxifenil)acetamida; respectivamente na forma dos compostos livres; racemato; enantiômeros, misturas dos enantiômeros ou de um enantiômero individual; ou na forma dos sais de bases ou ácidos fisiologicamente compatíveis.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um composto substituído, como definido na reivindicação 1 ou 2, na forma de um estereoisômero individual ou a mistura do mesmo, os compostos livres e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis, e também, se apropriado, aditivos adequados e/ou auxiliares e/ou, se apropriado também, ingredientes ativos.
4. Uso de pelo menos um composto substituído, como definido na reivindicação 1 ou 2, na forma de um estereoisômero individual ou mistura do mesmo, composto livre e/ou seus sais fisiologicamente compatíveis, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento e/ou profilaxia de um ou mais distúrbios selecionados do grupo consistindo em dor, preferivelmente de dor selecionada do grupo consistindo em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor na junta; hiperalgesia; alodinia; causalgia; enxaqueca; depressão; afecção nervosa; lesões axonais; doenças neurodegenerativas, preferivelmente selecionadas do grupo consistindo em esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferivelmente, estados de deficiência cognitiva, particularmente, preferivelmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferivelmente, selecionadas do grupo consistindo em asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosses; incontinência urinária; bexiga superativa (OAB); distúrbios e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidentes vasculares cerebrais; irritações dos olhos; irritações da pele; doenças da pele neuróticas; doenças da pele alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; in-flamações, preferivelmente inflamações do intestino, dos olhos, da bexiga, da pele ou da membrana da mucosa nasal; diarreia; prurido; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios de alimentação, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicação; abuso de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicação; desenvolvimento de tolerância à medicação, preferivelmente aos opioides naturais ou sintéticos; dependência de droga; uso de drogas; sintomas de abstinência na dependência de droga; dependência de álcool; uso de álcool e sintomas de abstinência na dependência de álcool; para diurese; para antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para aumentar a vigilância; para o tratamento de feri-mentos e/ou queimaduras; para o tratamento de nervos grave; para aumentar a libido; para modular a atividade de movimento; para ansiólise; para anestesia local e/ou para inibir efeitos colaterais indesejáveis, preferivelmente selecionados do grupo consistindo em hipertermia, hipertensão e broncoconstrição, causados pela administração dos agonistas do receptor 1 de vaniloide (receptor de VR1/TRPV1), preferivelmente selecionados do grupo consistindo em capsaicina, resiniferatoxina, olvanila, arvanila, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanila e capsavanila.
5. Processo para preparar um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto de Fórmula Geral (II),
Figure img0076
na qual X, R1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e n representa 1, se reagido em um meio de reação, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, com um composto de Fórmula Geral (III) ou (IV),
Figure img0077
na qual Hal representa um halogênio, preferivelmente, Cl ou Br, R6 e R10 cada qual representa hidrogênio, e R5a, R5b, R7, R8 e R9cada qual é como definido na reivindicação 1, se apropriado na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado na presença de pelo menos uma base, para formar um composto de Fórmula Geral (I),
Figure img0078
na qual A representa CR5b, n representa 1, R6 e R10 cada qual representa hidrogênio, e X, R1, R2, R4, R5a, R5b, R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1; ou sendo que pelo menos um composto de Fórmula Geral (II).
Figure img0079
na qual X, R1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e n representa 1, é reagido para formar um composto de Fórmula Geral (V)
Figure img0080
na qual X, R1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e n representa 1, em um meio de reação, na presença de cloroformiato de fenila, se apropriado na presença de pelo menos uma base e/ou um reagente de acoplamento, e o referido composto é, se apropriado, purificado e/ou isolado, e um composto de Fórmula Geral (V) é reagido com um composto de Fórmula Geral (VI),
Figure img0081
na qual R7, R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1, e R6 e R10 cada qual representa hidrogênio, em um meio de reação, se apropriado, na presença de pelo menos um reagente de acoplamento adequado, se apropriado, na presença de pelo menos uma base, para formar um composto de Fórmula Geral (I),
Figure img0082
na qual A representa N, n representa 1, R6e R10cada qual representa hidrogênio, e X, R1, R2, R4, R5a, R7, R8e R9são como definidos na reivindicação 1.
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