ES2373857T3 - Derivados de espiroindolinona. - Google Patents

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ES2373857T3 ES09722134T ES09722134T ES2373857T3 ES 2373857 T3 ES2373857 T3 ES 2373857T3 ES 09722134 T ES09722134 T ES 09722134T ES 09722134 T ES09722134 T ES 09722134T ES 2373857 T3 ES2373857 T3 ES 2373857T3
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Abstract

Compuesto de fórmula en el que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxilo; W se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo; Y es hidrógeno o flúor; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1- 6 alquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables

Description

Derivados de espiroindolinona
5 La p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Protege la integridad celular y previene la propagación de clones de células permanentemente dañados por la inducción de interrupción de crecimiento o apoptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicado en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular que está íntimamente regulado por MDM2 a nivel celular. MDM2 y p53 forman un
10 bucle de control de realimentación. MDM2 puede unir p53 e inhibir su capacidad en transactivar genes p53regulados. Además, MDM2 media la degradación dependiente de ubiquitina de p53. La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando de esta manera el nivel celular de la proteína de MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que, tanto MDM2 como p53 se mantienen a un nivel bajo de células de proliferación normal. MDM2 es también un co- factor para E2F que juega un papel central en la regulación del ciclo
15 celular.
La proporción de MDM2 a p53 (E2F) está desregulada en muchos cánceres. Defectos moleculares de aparición frecuente en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, han demostrado que afectan la degradación de la proteína de MDM2. La inhibición de la interacción MDM2- p53 en células tumorales con p53 de tipo natural conduciría a la 20 acumulación de p53, interrupción del ciclo celular y/o apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de MDM2 pueden ofrecer un Nuevo enfoque a la terapia de cáncer como agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La factibilidad de esta estrategia ha sido demostrada por la utilización de diferentes instrumentos macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2- p53 (por ejemplo, anticuerpos, oligonucleótidos antesentido, péptidos). MDM2 une también E2F a través de una región de acoplamiento
25 conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53.
La presente invención se refiere a derivados de oxindol que actúan como antagonistas de interacciones de MDM2 y,
30 en la que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxi, W es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor 35 R1, R2, R3 y R4 del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 ó R3/R4 es hidrógeno y el otro no es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables 40 Preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es halógeno X es oxígeno, Y es hidrógeno, 45 R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R2 y R3 son seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido. 50 Más preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es cloro, X es oxígeno, Y es hidrógeno, 55 R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno,
R3 es un fenilo sustituido por meta- halógeno con o sin sustitución adicional y R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilo sustituido.
Todavía más preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es cloro, X es oxígeno, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R3 es 3- cloro- fenilo; y R2 es seleccionado de
-
halógeno;
-
OH;
-
alquilo (C1- C6), alquenilo (C2- C6) o alquinilo (C2- C6) que todos son no sustituidos o bien sustituidos una vez por hidroxiloo;
-
furilo, isoxazolilo, piridinilo o 1,2,3,6- tetrahidro- piridinilo que todos son no sustituidos o bien sustituidos una vez con - (C1-C6) alquilo, - O- (C1- C6) alquilo o - C(O)- O- (C1- C6) alquilo;
-
ciclohexilo; or
-
fenilo que es no sustituido o bien sustituido una, dos o tres veces con un sustituyentes seleccionado a partir de halógeno, (C2- C6) alquenilo, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) hidroxialquilo, - CF3, - O- (C1- C6) alquilo, - O- fenilo, - O- CF3, - C(O)- O- metilo, - C(O)- OH, - C(O), - C(O)- NH- metilo, - C(O)- N(metil)2, - CN, - NH- C(O)- O- (C1- C4) alquilo y - S- (C1- C4) alquilo.
Especialmente preferentes son compuestos de fórmula I en la que rac-(1R,6S)-3-bromo-6’-cloro-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)3-iodospiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-4-hidroxi-3-iodospiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-metilspiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(E)-(1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(E)-(1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(metiletenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(metiletenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1,2-dimetil-1-propenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1,2-dimetil-1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-(3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, (1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, (1S,6R)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(5-cloro-2-etoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-fenoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(4-cloro-2-etoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etoxi-5-metilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil)]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-furanil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[4-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1-ciclohexanil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[2-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[3-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-[3-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[3-(metoxicarbonil)fenil)]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-[4-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[4-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(3-carboxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-cianofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-cianofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-propoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-propoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metil-5-t-butilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2,4,6-trimetilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-t-butilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-metoxi-3-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxi-3-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-BOC-aminofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2,6-dihidro-2H-BOC-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2,6-dihidro-2H-BOC-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-formilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,5-bistrifluorometilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etilenfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etilenfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-metiltiofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metiltiofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-dimetilacetamidofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-3-dimetilacetamidofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,4-dimetilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-(3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.
El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen aproximadamente de 1 a 20 átomos de carbono, incluyendo grupos que tienen aproximadamente de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y en ciertas realizaciones de 1 a 4 átomos de carbono. Se incluyen entre los ejemplos de grupos alquilo, sin que ello sea limitativo, metilo, etilo, npropilo, i- propilo, n- butilo, s- butilo, t- butilo, n- pentilo y s- pentilo.
Tal como se utiliza en esta descripción, "cicloalquilo" está destinado a referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que consiste solamente en átomos de carbono, del que cualquier anillo puede estar saturado, y el término "cicloalquenilo" está destinado a referirse a cualquier sistema monocíclico o policíclico estable que consiste en átomos de carbono solamente, en que por lo menos uno de sus anillos se encuentra parcialmente no saturado. Se incluyen entre los ejemplos de cicloalquilos, sin que ello sea limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos tales como [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos, tales como [4.3.0]biciclononano, y biciclodecanos, tales como [4.4.0]biciclodecano (decalin) o compuestos espiro. Se incluyen entre los ejemplos cicloalquenilos, sin que ello sea limitativo, ciclopentenilo o ciclohexanilo.
El término "alquenilo" utilizado en esta descripción significa un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que contiene un enlace doble y que contiene de 2 a 6, preferentemente 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de estos "grupos alquenilo" vinil etenilo, alilo, isopropenilo, 1- propenilo, 2- metilo- 1- propenilo, 1- butenilo, 2- butenilo, 3- butenilo, 2- etilo- 1- butenilo, 3- metilo- 2- butenilo, 1- pentenilo, 2- pentenilo, 3- pentenilo, 4- pentenilo, 4- metilo- 3- pentenilo, 1- hexenilo, 2- hexenilo, 3- hexenilo, 4- hexenilo y 5- hexenilo.
El término "alquinilo" utilizado en esta descripción significa un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada no saturado que contiene un enlace triple y que contiene de 2 a 6, preferentemente 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de estos "grupos alquinilo” etinilo, 1- propinilo, 2- propinilo, 1- butinilo, 2- butinilo, 3- butinilo, 1- pentinilo, 2- pentinilo, 3- pentinilo, 4- pentinilo, 1- hexinilo, 2- hexinilo, 3- hexinilo, 4- hexinilo y 5- hexinilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza en las definiciones significa flúor, cloro, bromo o iodo, preferentemente flúor y cloro.
"Arilo" significa un radical monovalente, monocíclico o bicíclico, de hidrocarburo aromático carbocíclico, preferentemente un sistema de anillo aromático de 6- 10 miembros. Se incluyen entre los grupos arilo preferentes, sin que ello sea limitativo, fenilo, naftilo, tolilo y xiloilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Entre los grupos heteroarilo preferentes se incluyen, sin que ello sea limitativo, tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de arilo o heteroarilo bicíclico se debe comprender que un anillo puede ser arilo, mientras que otro es heteroarilo y ambos sustituidos o no sustituidos.
"Heterociclo" significa un hidrocarburo no aromático mono o bicíclico, sustituido o no sustituido de 5 a 8 miembros, en el que de 1 a 3 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Entre los ejemplos se incluyen pirrolidin- 2- ilo; pirrolidin- 3- ilo; piperidinilo; morfolin- 4ilo y similares.
"Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, O y S.
"Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior " se refiere a cualquiera de los grupos alquilo inferior mencionados fijados a un átomo de oxígeno. Se incluyen entre los grupos alcoxi inferior típicos metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Están incluidas además dentro del significado de alcoxi múltiples cadenas laterales alcoxi, por ejemplo, etoxi etoxi, metoxi etoxi, metoxi etoxi etoxi y similares y cadenas laterales alcoxi sustituidas, por ejemplo, dimetiloamino etoxi, dietiloamino etoxi, dimetoxi- fosforilo metoxi y similares.
En la descripción donde se indican los diferentes grupos pueden ser sustituidos por sustituyentes 1- 5, preferentemente sustituyentes 1- 3 seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo- alquileno inferior (formando por ejemplo, un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2- alcoxi inferior, tio- alcoxi inferior, alquilosulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilocarbonilo inferior, alquilocarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilo inferior- carbonilo- NH, fluoro- alquilo inferior, fluoro- alcoxi inferior, alcoxi inferiorcarbonilo- alcoxi inferior, carboxi- alcoxi inferior, carbamoilo- alcoxi inferior, hidroxi- alcoxi inferior, NH2- alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)- alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2- alcoxi inferior, benciloxi- alcoxi inferior, aminosulfonilo y alquilo inferior sustituidos por mono o dialquilo inferior que pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Son sustituyentes preferentes para los anillos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, carboxi, carboxi alcoxi inferior y CN. Son sustituyentes preferentes para alquilo; alcoxi y N(alquilo inferior)2.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto específico.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales convencionales por adición de ácido o sales por adición de base que conservan la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y que están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas adecuados, no tóxicos. Se incluyen entre las sales de muestra por adición de ácido las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p- toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoro acético y similares. Entre las sales de muestra por adición de sales se incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, medicamento) en una sal es una técnica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad física y química mejoradas de los compuestos. Ver, por ejemplo, Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems (6ª edición 1995) pág. 196 y 1456- 1457.
Los compuestos de fórmula I, así como sus sales que tienen, como mínimo, un átomo de carbono asimétrico, pueden encontrarse presentes como mezclas racémicas o diferentes esteroisómeros. Los diferentes isómeros pueden ser aislados por métodos de separación conocidos. Por ejemplo, cromatografía.
Los compuestos que se dan a conocer y que están cubiertos por la anterior fórmula I pueden mostrar tautomerismo
o isomerismo estructural. Se pretende que la invención comprenda cualquier forma tautomérica o estructural isomérica de estos compuestos o mezclas de estas formas y no está limitada ninguna forma tautomérica o estructural isomérica mostrada en la fórmula anterior I.
Los compuestos de la presente invención serán útiles en el tratamiento o control de desórdenes proliferativos de células, en particular desórdenes oncológicos. Estos compuestos y fórmulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, tumores de seno, colon, pulmón y próstata.
Por lo tanto, en otra realización, de acuerdo con la presente invención, se prevén compuestos de fórmula I, tal como se ha descrito en lo anterior, para su utilización como medicamentos.
En otra realización adicional, según la presente invención, se han previsto los compuestos de fórmula I, tal como se ha descrito en lo anterior, para su utilización como medicamentos para el tratamiento de tumores, en particular tumores sólidos, especialmente de seno, colon, pulmón y próstata.
En otra realización adicional, según la presente invención, se prevé la utilización de los compuestos de fórmula I que se han descrito para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de tumores, en particular tumores sólidos, especialmente de seno, colon, pulmón y próstata.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto objeto de tratamiento. La determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra dentro de los conocimientos de la técnica.
La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, según la presente invención, puede variar dentro de amplios límites y se puede determinar de manera conocida en la técnica. Esta dosificación se ajustará a las exigencias individuales en cada caso particular incluyendo el compuesto o compuestos específicos que se administran, la ruta de administración, la enfermedad tratada, así como el paciente tratado. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso aproximado de 70 kg debe ser apropiada una dosis diaria de unos 10 mg hasta unos 10.000 mg, preferentemente de unos 200 mg a unos 1.000 mg, si bien el límite superior puede ser superado según prescripción. La dosis se puede administrar en forma de dosis única o de dosis divididas o para administración parenteral se puede facilitar como infusión continua.
Las fórmulaciones de la presente invención incluyen las fórmulaciones adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las fórmulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en dosis unitarias y pueden ser preparadas por cualesquiera métodos bien conocidos en las técnicas de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis única variará dependiendo del individuo tratado, así como el modo específico de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un portador para producir una dosis única será en general la cantidad de compuesto de fórmula I que produce un efecto terapéutico. De modo general, partiendo de cien por ciento esta cantidad variará aproximadamente de 1 por ciento a noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de 5 por ciento a 70 por ciento aproximadamente y más preferente de 10 por ciento a 30 por ciento aproximadamente.
Los métodos de preparación de estas fórmulaciones o composiciones incluyen la etapa de llevar a asociación un compuesto de la presente invención con el portador y opcionalmente uno o varios ingredientes accesorios. En general, las fórmulaciones son preparadas al llevar a asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos o portadores sólidos finalmente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario, conformar el producto.
Las fórmulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden adoptar la fórmula de cápsulas, grageas, sobres, pastillas, tabletas, rombos (utilizando una base de sabor, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), materiales en polvo, gránulos o como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite o como elixir o jarabe o bien como pastillas utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede ser también administrado en forma de bolos, electuarios o pastas.
“Cantidad efectiva” significa una cantidad que es efectiva para impedir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto específico requerida para inhibir el 50% de una actividad específica medida. Se puede medir IC50, entre otros métodos, tal como se describirá a continuación.
Métodos sintéticos
La presente invención proporciona métodos para la síntesis de las espiroindolinonas. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por procesos conocidos en la técnica. Se indican procesos adecuados para sintetizar estos compuestos en los ejemplos. De manera general, los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con los sistemas de síntesis indicados a continuación.
Los esquemas sintéticos siguientes proporcionan tres métodos generales para la preparación de los compuestos de la invención, es decir, compuestos de fórmula I. Cada una de las rutas de síntesis descrita en cualquiera de los esquemas siguientes 1 a 3 forma una realización adicional de la presente invención.
En el método A mostrado en el esquema 1, un compuesto de fórmula IV es preparado a partir de una reacción Diels- Alder de un compuesto de fórmula II con Danishefsky dieno III a 140°C seguido de tratamiento con NaOH en solución acuosa en MeOH y pTsOH en tolueno. Un compuesto de fórmula IV es convertido en compuestos de fórmula Ia y Ib haciendo reaccionar I2 o PhNMe3Br3 para formar el intermedio V seguido de acoplamiento de Suzuki con varios ácidos borónicos de fórmula R- B(OH)2 (con R siendo R1 ó R2) en presencia de catalizadores de paladio.
En el método B, una forma protegida VI de la fórmula V es convertida en un compuesto de fórmula Ia por acoplamiento de Suzuki con varios ácidos borónicos en presencia de catalizadores de paladio seguido de desprotección con ácido. (Esquema 2).
10 En el método C, la fórmula V es convertida en un compuesto de fórmula VII por una reducción con NaBH4 en MeOH. Un compuesto de fórmula VII es convertido a continuación en un compuesto de fórmula Ia por acoplamiento de Suzuki con varios ácidos borónicos en presencia de catalizadores de paladio seguido de oxidación con MnO2. (Esquema 3).
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados de acuerdo con técnicas conocidas. Los siguientes ejemplos de referencia se facilitan para ayudar la comprensión de la presente invención, cuyo alcance 5 real se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
Etapas de síntesis general y materiales iniciales
Ejemplo 1a
Preparación del intermediario metilideno- 1,3- dihidro- indol- 2- ona E/Z sustituido II
15 Se añadió gota a gota pirrolidina (92 mmol) a una mezcla adecuada de oxindol (92 mmol) y aldehído (92 mmol) en metanol (100 mL). La mezcla fue entonces calentada a 70°C durante 3 h. Después se enfrió a 4°C, la mezcla fue filtrada y el precipitado resultante fue recogido, secado proporcionando una mezcla de metilideno- 1,3- dihidro- indol- 2- ona E/Z sustitutito II (>90 %).
20 Ejemplo 1b
A una suspensión de metilideno- 1,3- dihidro- indol- 2- ona E/Z substituido VII (15,0 mmol) en tolueno (50 mL) en un
25 tubo sellado se le añadió (3- metoxi- 1- metilen- aliloxi)- trimetil- silano (3,44 g, 20,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 140°C durante 24 horas. El disolvente se eliminó por concentración. El residuo se disolvió en MeOH (50 mL) y se trató con 4 N NaOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con AcOEt y lavada con agua y salmuera. Después de la concentración, el residuo fue purificado por columna flash para proporcionar rac- (6- alcooxespiro[ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona II y rac- espiro[5
30 ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona IV
Ejemplo 1c
Preparación de rac- (1R,6S)- 3- bromo- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)35
A una mezcla de compuesto rac- espiro[5- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (179,1 mg, 0,5 mmol) en THF (2 mL) se añadió gota a gota PhNMe3Br3(212,4 mg, 0,55 mmol) en THF (1 mL) a - 10 °C. Después de agitación a 40 temperatura ambiente durante toda la noche, se añadió cuidadosamente TEA (75,8 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt. La solución resultante fue lavada con agua y salmuera. La La capa orgánica fue secada sobre NaSO4. La concentración del disolvente proporcionó el
producto crudo que fue purificado por columna flash (SiO2, AcOEt/Hex = 5% a 40%) para proporcionar rac- (1R,6S)3- bromo- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (84,6 mg, 38,7%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C19H12BrCl2NO2+H [(M+H)+]: 435,9501, hallado: 435,9500.
5 Ejemplo 1d
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil) 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4 (1’H)- diona a partir de rac- espiro[5- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
Una solución de color marrón oscuro de rac- espiro[5- ciclohexan- 1;3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (2,14 g, 6,0 mmol), DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) e I2 (5,58 g, 18,0 mmol) en Py- CCl4 (1/1, 40 mL) se agitó en atmósfera de N2 a 15 oscuras, calentada a 50°C. El progreso de la reacción fue monitorizado por TLC (AcOEt/nHex = 1/3). Después de 4 horas, se dejó enfirar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y a continuación se diluyó con AcOEt. La solución resultante fue lavada con una solución de tiosulfato sódico acuosa saturada (3x30 mL) seguido de lavado con CuSO4 saturado y salmuera. La La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4. La concentración del disolvente dio como resultado el producto crudo (2,81 g, 96,9%), como un sólido marrón que fue triturado con AcOEt y Hex para
20 proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un sólido blancuzco (2,43 g, 83,7%) que fue utilizado en las etapas siguientes sin puirificación adicional: HRMS (ES+) m/z Calculado para C19H12Cl2lNO2 + H [(M+H)+]: 483,9363, hallado: 483,9364.
Ejemplo 2
Procedimiento general para la preparación de compuestos I
Método A
30 Preparación de compuestos Ia y Ib de rac- (6- substituido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4 (1’H)- diona por reacción de acoplamiento de Suzuki con ácido borónico.
35 Una suspensión de rac- (6- substituido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona adecuada V (1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,08 mmol), Cs2CO3 (2,0 mmol) y ácido borónico (2,0 mmol) en una mezcla de THF (5 mL) y agua (1 mL) en un tubo sellado fue calentada a 90- 110 °C durante toda la noche o a 120°C durante 15 minutos con un reactor de microondas. La reacción fue interrumpida por adición de NH4CL saturado después de enfriamiento a
40 temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con AcOEt y la La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4. El disolvente fue retirado por concentración. El residuo fue purificado por columna flash (5% - 30 % AcOEt en Hex) para dar formas racémicas de los compuestos Ia y Ib, o una columna quiral para proporcionar enantiómeros puros de los compuestos Ia y Ib.
45 Método B
Preparación de compuestos Ia a partir de rac- (6- substitutido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)diona V por medio de intermediario VI (esquema 2)
5 Etapa 1
Una suspensión de rac- (6- substituido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona V (2,93 mmol), etilen glicol (10 mL) y TsOH (0,53 mmol) en tolueno (30 mL) fue calentada a 150°C a reflujo durante 18 horas con retenedor Dean- Stark para eliminar el agua. La reacción fue interrumpida por adición de NaHCO3 saturado después
10 de enfriamiento a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con AcOEt y las capas orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera. El disolvente fue eliminado por concentración para proporcionar el cetal VI correspondiente, que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Etapa 2
Una suspensión de cetal VI (0,12 mmol), Pd(PPh3)4 (0,007 mmol), ácido borónico (0,24 mmol) y carbonato de cesio (0,24 mmol) en una mezcla de THF (5 mL) y agua (1 mL) en un tubo sellado fueron calentados con reactor de microondas CEM a 120°C durante 15 minutos. La reacción fue interrumpida con NH4Cl saturado y extraída con
20 AcOEt, secada sobre Na2SO4, evaporada bajo presión reducida. El residuo fue entonces purificado por columna flash (AcOEt/Hex = 1% -30%, 10 minutos) para proporcionar el producto de acoplamiento correspondiente que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
25 A la solución del producto anterior (0,07 mmol) en acetona/H2O (2,0 mL/0,2 mL) se le añadió PPTs (catalizador) y la mezcla de reacción fue calentada con reactor de microondas a 120°C durante 10 minutos. La reacción fue interrumpida con NH4Cl saturado y extraída con AcOEt, secada sobre Na2SO4, evaporada bajo presión reducida para proporcionar formas racémicas del compuesto Ia.
Método C
Preparación de compuestos Ia de rac- (6- substituido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona V por medio del intermediario VII(esquema 3)
Etapa 1
A una solución de rac- (6- substituido)- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona V (4,0 mmol) en MeOH (30 mL) se le añadió NaBH4 (8,0 mmol) en una parte y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
45 durante 5 minutos. La mezcla fue vertida en agua y extraída con AcOEt, secada sobre Na2SO4, evaporada bajo columna de presión reducida para proporcionar una mezcla del intermediario alcohol correspondiente rac- (6substituido)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona VII (100%) que fue utilizada en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
Una suspensión de rac- (6- substituido)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona adecuada (1,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,08 mmol), CS2CO3 (2,0 mmol) y ácido borónico (2,0 mmol) en una mezcla de THF (5 mL) y 5 agua (1 mL) en un tubo sellado, fue calentada a 90- 110 °C durante toda la noche o a 120°C durante 15 minutos con un reactor de microondas. La reacción fue interrumpida por adición de NH4Cl saturado después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con AcOEt y la La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4. El disolvente fue eliminado por concentración. El residuo fue purificado por columna flash (5% - 30 % AcOEt en Hex) para proporcionar rac- (6- substituido)- (3- substituido)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-
10 2’(1’H)- ona que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3
Una mezcla de rac- (6- substituido)- (3- substituido)- 4-hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (0,47mmol) y MnO2 (11,5 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) fue calentada a reflujo durante 16 horas. La mezcla fue filtrada 15 mediante Celite y concentrada. El residuo fue purificado por columna (AcOEt/Hex = 1% - 30%) para proporcionar formas racémicas del compuesto Ia.
Ejemplo 3
20 Preparación de rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3- clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano- 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"[3H]indol]- 2"(1"H)- ona
25 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 1), rac- (1 R,6S)-6’- cloro- 6- (3- clorofenil) 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (1,42 g, 2,93 mmol) fue reaccionado con etilenglicol (10 mL) y TsOH (0,53 mmol) en tolueno (30 mL) a 150°C durante toda la noche para prorporcionar rac- (4’R,5’S)- 6"cloro- 5’- (3- clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (1,36 g,
30 87,7 %) que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 4
Preparación de rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 35 2’(1’H)- ona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 1), rac- (1 R,6S)-6’- cloro- 6- (3- clorofenil)
40 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (1,94 g, 4,0 mmol) se redujo con NaBH4 (0,3 g, 8,0 mmol) en MeOH (30 mL) para proporcionar rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (1,94 g): HRMS (ES+) m/z Calculado para C19H14CI2INO2+H[(M+H)+]: 485.9519, hallado:485.9521.
45 Ejemplo 5
Preparación de rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (5- fluoro- 2- metilfenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 2), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3
5 clorofenil)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (48,6 mg, 0,1 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5- fluoro- 2 metilfenilborónico (30,8 mg, 0,2 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (5,6 mg, 0,005 mmol), Cs2CO3 (130,0 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de THF (1,6 mL) y agua (0,4 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120 °C durante 10 min con reactor de microondas para proporcionar rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3(5- fluoro- 2- metilfenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan-1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (32,8 mg, 70,1 %): HRMS (ES+)
10 m/z Calculado para C26H20Cl2FNO2+H [(M+H)+]: 468,0928., hallado: 468,0927.
Ejemplo 6
Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro-6- (3- clorofenil)- 3- (5- fluoro- 2- metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’15 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
20 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 3), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (5- fluoro- 2- metilfenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexen- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (32 mg, 0,068 mmol) se hizo reaccionar con MnO2 (200 mg) en CH2Cl2 (5 mL) y fueron calentados a reflujo durante 16 horas para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (5-fluoro- 2- metilfenil)espiro(2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona (27,5 mg, 86,2%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H18Cl2FNO2 + H [(M+H)+]: 466,0772, hallado:
25 466,0771.
Ejemplo 7
Preparación de rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’30 [3H]indol]- 2’(1’H)- ona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 2), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (335 clorofenil)- 4- hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (48,6 mg, 0,1 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5- fluro- 2- metilfenilborónico (30,8 mg, 0,2 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (5,6 mg, 0,005 mmol),
Cs2CO3 (130,0 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de THF (1,6 mL) y agua (0,4 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 10 minutos con un reactor de microondas para proiporcionar rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (32,8 mg, 70,1 %): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H20Cl2FNO2 + H [(M+H)+]: 468,0928., hallado: 468,0927.
Ejemplo 8
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (- 2- metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona, (1 R,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-
10 2’,4(1’H)- diona y (1S,6R)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
15 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 3), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (60 mg, 0,13 mmol) se hizo reaccionar con MnO2 (400 mg) en CH2Cl2 (10 mL) se calentaron a reflujo durante 4 horas para proiporcionar rac(1R,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (45,8 mg,
20 76,7%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 464,0815, hallado: 464,0814. rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona fue además separado por cromatografía quiral para proporcionar (1 R,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona y (1S,6R)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’-
25 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
Ejemplo 9
Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]30 2’,4(1’H)- diona
35 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (96,8 mg, 0,20 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2 metoxifenilborónico (60,4 mg, 0,40 mmol) en presencia de Pd(PCy3)2Cl2 (1,4 mg, 0,005 mmol), Cs2CO3 (130,0 mg, 0,40 mmol) en una mezcla de THF (1,6 mL) y agua (0,4 mL) en un tubo sellado calentado a 90 °C durante toda la
40 noche para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (- 2- metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (10,8 mg, 11,6%) y rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- metoxifenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (10,2 mg, 11,0%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0813.
Ejemplo 10
Preparación de rac- (1R, 6S)- 6’- cloro- 6-(3- clorofenil)- 3- (E)- (1- propenil)espiro[2-ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (E)- (1- propenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (48,4 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido (E)- 1 10 prepenilborónico (17,2 mg, 0,20 mmol) en presencia de Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), PPh3 (13,1 mg, 0,05 mmol),Cs2CO3 (65,0 mg, 0,20 mmol) en tolueno (2,0 mL) en un tubo sellado calentado a 140 °C durante 10 minutos con un reactor de microondas para proporcionar rac- (1R, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (E)- (1- propenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (6,3 mg, 15,8%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17Cl2NO2+ H [(M+H)+]: 398,0709. Hallado: 398,0708, y rac- (1S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (E)- (1
15 propenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (10,8 mg, 27,1%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17Cl2NO2+H [(M+H)+]: 398,0709. Hallado: 398,0707.
Ejemplo 11
20 Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (4- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (96,8 mg, 0,20 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4 metoxifenil borónico (60,4 mg, 0,40 mmol) en presencia de Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol), PPh3 (13,1 mg, 0,05 mmol), Cs2CO3 (130,3 mg, 0,40 mmol) en tolueno (3.0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 160 °C durante 20
30 minutos con un reactor de microondas para proporcionar rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (4metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (18,8 mg, 20,3%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0815, y rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (12,9 mg, 13,9%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3+H [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0815
Ejemplo 12
Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (metiletenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (metiletenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (métodoA), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
5 iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (48,4 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con 2- Isopropenil4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (35,4 mg, 0,20 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (5,8 mg, 0,005 mmol),CS2CO3 (133,2 mg, 0,40 mmol) en una mezcla de THF (3,0 mL) y agua (0.3 mL) fue calentado en un tubo sellado a 80°C durante 10 horas para proporcionar rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (metiletenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (10,8 mg, 27,1 %): HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17Cl2NO2 + H
10 [(M+H)+]: 398,0709. Hallado: 398,0710; y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (metiletenil)espiro[2- ciclohexan1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (6,3 mg, 15,8%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C22H17Cl2NO2+ H [(M+H)+]: 398,0709. Hallado: 398,0711.
Ejemplo 13
15 Preparación de rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1,2- dimetil- 1- propenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2(método C, etapa 2), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 4-hidroxi- 3- iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (48,6 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 1,2- dimetil- 1- propenilborónico (22,8 mg, 0,20 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (5,6 mg,
25 0,005 mmol), CS2CO3 (130,0 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de THF (1,6 mL) y agua (0,4 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 10 minutos con un reactor de microondas para proporcionar rac- (1R, 4S, 6S)- 6’cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1,2- dimetil- 1- propenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (35,5 mg, 82,9%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H23O2NO2 + H [(M+H)+]:428,1179., hallado: 428,1179.
30 Ejemplo 14
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1,2- dimetil- 1- propenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
35 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método C, etapa 3), rac- (1R, 4S, 6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (1,2- dimetil- 1- propenil)- 4- hidroxispiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’(1’H)- ona (30 mg, 0,071 mmol) se hizo reaccionar con MnO2 (200 mg) en CH2Cl2 (5 mL) se calentaron a 35°C durante 4 horas para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1,2- dimetil- 1- propenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’
5 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (19,8 mg, 66,0%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H21Cl2NO2+ H [(M+H)+]: 426,1022, hallado: 426,1021.
Ejemplo 15
10 Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
15 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (48,4 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3metoxifenil borónico (30,4 mg, 0,20 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (9,0 mg, 0,008 mmol), CS2CO3 (65,2 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de THF (1,6 mL) y agua (0,4 mL) fue calentado en un tubo sellado a 90°C durante toda la
20 noche para proporcionar rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (21,3 mg, 45,7%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3+ H [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0817, y rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- metoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (10,9 mg, 23,4%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0817.
Ejemplo 16
Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- Cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- etoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- etoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]30 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
35 iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (96,8 mg, 0,20 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2etoxifenilborónico (66,4 mg, 0,40 mmol) en presencia de Pd(PCy3)2 Cl2 (1,4 mg, 0,005 mmol), Cs2CO3 (130,0 mg, 0,40 mmol) en una mezcla de 1,4- dioxano (2,0 mL) y agua (1,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 90°C durante toda la noche para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (- 2- ethilfenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (12,8 mg, 13,4%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H21Cl2NO3 + H
40 [(M+H)+]: 478,0971. Hallado: 478,0970, y rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- etoxifenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (13,5 mg, 14,1%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H21Cl2NO3+ H [(M+H)+]: 478,0971. Hallado: 478,0969.
Ejemplo 17
Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (5- fluoro- 2- hidroxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
10 iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (242,0 mg, 0,50 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5fluoro- 2- hidroxifenil borónico (160,7 mg, 1,0 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (35,0 mg, 0,03 mmol), Cs2CO3 (325,8 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 130°C durante 10 minutos utilizando un reactor de microondas para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3(5- fluoro- 2- hidroxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (121,9 mg, 51,9%): HRMS (ES+) m/z
15 Calculado para C25H16Cl2FNO3 + H [(M+H)+]: 468,0564. Hallado: 468,0563.
Ejemplo 18
Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4- fluoro- 2- hidroxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’20 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
25 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (242,0 mg, 0,50 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4fluoro- 2- hidroxifenil borónico (160,7 mg, 1,0 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (35,0 mg, 0,03 mmol), CS2CO3 (325,8 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 130°C
30 durante 10 minutos utilizando un reactor de microondas para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)3- (4- fluoro- 2- hidroxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (73,1 mg, 31,2%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H16Cl2FNO3 + H [(M+H)+]: 468,0564. Hallado: 468,0562.
Ejemplo 19
35 Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 3- (5- cloro- 2- etoxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
5 clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5- cloro- 2- etoxifenil borónico (48,0 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120 °C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 3- (5- cloro- 2- etoxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2
10 ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (35,2 mg, 57,3%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H20Cl3NO3 + H [(M+H)+]: 512,0582. Hallado: 512,0580.
Ejemplo 20
15 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- fenoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
20 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2- fenoxifenil borónico (51,3 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con
25 pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- fenoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (15,0 mg, 23,7%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C31H21Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 526,0967. Hallado: 526,0971.
Ejemplo 21
30 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 3- (4- cloro- 2- etoxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5- cloro- 2- etoxifenil borónico (48,0 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue
5 calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’-cloro-3- (4-cloro-2-etoxifenil)- 6- (3-clorofenil) espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H] indol]- 2’, 4 (1’H)- diona (41,9 mg, 68,2%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H20Cl3NO3 + H[(M+H)+]512,0582. Hallado: 512,0578.
10 Ejemplo 22
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 3- (4- cloro- 2- metoxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5- cloro- 2- metoxifenil borónico (44,7 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd
20 (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 3- (4- cloro- 2- metoxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (37,6 mg, 62,8%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H18Cl3NO3 + H [(M+H)+]: 498,0425. Hallado: 498,0425.
Ejemplo 23
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- etoxi- 5- metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’-
[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2- etoxi- 5- metilfenil borónico (43,2 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd
35 (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1R, 6S)- 6’-cloro-6- (3- clorofenil)- 3- (2- etoxi- 5-metilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H] indol]- 2’,4(1’H)- diona (44,8 mg, 75,8%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H18Cl3NO3 + H [(M+H)+]: 492,1127. Hallado: 492,1128.
Ejemplo 24
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil)]espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
5 clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2-trifluorometoxi- fenil borónico (49,4 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)-6’- cloro-6-(3-clorofenil)- 3-[2-
10 (trifluorometoxi)fenil)]espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (46,7 mg, 75,1 %): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H16Cl2F3NO3 + H[(M+H)+]: 518,0532. Hallado: 518,0532.
Ejemplo 25
15 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- furanil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’, 4(1’H)diona
20 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- furanil borónico (26,9 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 min utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para
25 proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- furanil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (41,9 mg, 82,3%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C23H15Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 424,0502. Hallado: 424,0502.
Ejemplo 26
30 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4- hidroximetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
35 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4- hidroximetilfenil borónico (36,5 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4- hidroximetilfenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (28.3 mg, 50.8%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3 + H
5 [(M+H)+]: 464,0815. Hallado: 464,0814.
Ejemplo 27
Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3,5- dimetil- 4- isoxazolil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’10 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
15 clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1"H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3,5- dimetilesoxazol- 4- il borónico (33,8 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd (PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1R, 6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3,5- dimetil- 4- isoxazolil)
20 espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H] indol]- 2’,4(1’H)- diona (40,2 mg, 73,9%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C24H18Cl2N2O3 + H [(M+H)+]: 453,0767. Hallado: 453,0768.
Ejemplo 28
25 Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1- ciclohexanil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
30 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con ácido 1- ciclohexanil borónico (30,2 mg, 0,24 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con
35 pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (1- ciclohexanil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (33,2 mg, 61,0%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 438,1022. Hallado: 438,1024.
Ejemplo 29
40 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3-(2- hidroximetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (65,0 mg,
5 0,12 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2- hidroximetilfenil borónico (36,5 mg, 0,24 mmol) en presencia de
Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (78,0 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue
calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de
tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- hidroximetilfenil)espiro[2
ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (20,8 mg, 37,3%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3-H 10 [(M- H)+]: 462,0669. Hallado: 462,0667.
Ejemplo 30
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3-(3- hidroximetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]15 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (52,8 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- hidroximetilfenil borónico (30,4 mg, 0,20 mmol) en presencia de
20 Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (65,2 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- hidroximetilfenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (24,8 mg, 53,4%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3-H [(M- H)+]: 462,0669. Hallado: 462,0668.
Ejemplo 31
Preparación de rac- (1 S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- [3- (metoxicarbonil)fenil]espiro[2- ciclohexan- 1,3’
[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (52,8 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (metoxicarbonil)feni borónico (36,0 mg, 0,20 mmol) en presencia de 35 Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), CS2CO3 (65,2 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue
calentado en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac-(1 S,6S)-6’- cloro-6-(3-clorofenil)- 3-[3-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (25,1 mg, 51,0%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H19Cl2NO3+H [(M+H)+]: 492,0764. Hallado: 492,0763.
Ejemplo 32
Preparación de rac- (1S,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- [4- (metoxicarbonil)fenil]espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (52,8 mg, 15 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4- (metoxicarbonil)fenil borónico (36,0 mg, 0,20 mmol) en presencia de
Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (65,2 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue
calentado en un tubo sellado a 120 °C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de
tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1S, 6S)- 6’-cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- [4- (metoxicarbonil) fenil]
espiro [2- ciclohexan- 1,3’- [3H] indol]- 2’, 4 (1’H)- diona (29,6 mg, 60,2%): HRMS (ES+) m/z Calculado para 20 C26H19Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 492,0764. Hallado: 492,0761.
Ejemplo 33
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 3- (3- carboxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]25 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro- 5’- (3
clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (52,8 mg, 30 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- carboxifenil borónico (50,0 mg, 0,30 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4
(8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado
en un tubo sellado a 120°C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con
pTsOH para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 3- (3- carboxifenil)- 6- (3- clorofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’
[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (11,3 mg, 23,0%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H17Cl2NO4 + H [(M+H)+]: 478,0608. 35 Hallado: 478,0605.
Ejemplo 34
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- cianofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]40 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método B, etapa 2 y 3), rac- (4’R,5’S)- 6"- cloro EP 5’- (3clorofenil)- 2’- iododispiro[1,3- dioxolano - 2,1’- [2]ciclohexan- 4’,3"- [3H]indol]- 2"(1 "H)- ona (ejemplo 3) (52,8 mg, 5 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- cianofenil borónico (44,1 mg, 0,30 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120 °C durante 15 minutos utilizando un reactor de microondas seguido de tratamiento con pTsOH para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- cianofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona (29,5 mg, 64,3%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H17Cl2NO4 + H [(M+H)+]: 459,0662. Hallado:
10 459,0660.
Ejemplo 35
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- propoxifenil) espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]15 2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- propoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
20 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (48,4 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3propoxifenilborónico (36,0 mg, 0,20 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (8,0 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (98,0 mg, 0,30 mmol) en una mezcla de THF (2,5 mL) y agua (0,5 mL) fue calentado en un tubo sellado a 120 °C durante 15 minutos con un reactor de microondas para proporcionar rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- propoxifenil)
25 espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (11,5 mg, 23,4%): HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H23Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 492,1128. Hallado: 492,1127, y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- propoxifenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (12,8 mg, 26,0%):HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H23Cl2NO3 + H [(M+H)+]: 492,1128. Hallado: 492,1130.
30 Ejemplo 36
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- metil- 5- t butilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- metil5- tbutilfenil borónico (79,5 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0
5 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (3- metil- 5- t- butilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blanco (17,0 mg, 16,4%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C30H27Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 504,1492. Hallado: 504,1492
Ejemplo 37
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3-(2,4,6- trimetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
20 iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2,4,6trimetilfenil borónico (67,9 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La La capa orgánica separada y el disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2,4,6- trimetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo
25 blancuzco (6,0 mg, 6,1 %). HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H23Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 476,1179. Hallado: 476,1179
Ejemplo 38
30 Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (4- t- butilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4- tbutilfenil borónico (73,7 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) yTHF (4.0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas . La capa orgánica separada y
5 disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (4- t- butilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (3,0 mg, 3,0%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H25Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 490,1335. Hallado: 490,1334
Ejemplo 39
10 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- metoxi- 3- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxi- 3- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2
metoxipiridina- 3- borónico (63,3 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 20 2,0 mmol, 2M) y THF (4.0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa orgánica
separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó dos productos; rac
(1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- metoxi- 3- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
como polvo amarillo pálido (30,0 mg, 31,3%) HRMS (ES+) m/z Calculado para C25H18Cl2N2O3+ H [(M+H)+]: 465,0767.
Hallado: 465,0767 y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- metoxi- 3- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’25 [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (12,0 mg, 12,5%). HRMS (ES+) m/z Calculado para
C25H18Cl2N2O3+ H [(M+H)+]: 465,0767. Hallado: 465,0768
Ejemplo 40
30 Preparación de rac- (1R,6S)-6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- BOC- aminofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
35 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-BOCaminofenil borónico (62,0 mg, 0,28 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4.0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’
40 cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- BOCaminofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco(12,0 mg, 10,6%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C30H26Cl2N2O4 + H [(M+Na)+]: 571,1162. Hallado: 571,1164
Ejemplo 41
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2,6- dihidro- 2H- BOC- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2,6- dihidro- 2H- BOC- piridil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ester 2,6
dihidro- 2H- BOC- piridil borónico (128,0 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 15 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa
orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó dos
productos; rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2,6- dihidro- 2H- BOC- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’
[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (12,0 mg, 10,8%) HRMS (ES+) m/z Calculado para
C29H28Cl2N2O4+ H [(M+Na)+]: 561,1318. Hallado: 561,1319 y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3-(2,6- dihidro20 2H- BOC- piridil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (15,0 mg, 13,5%).
HRMS (ES+) m/z Calculado para C29H28Cl2N2O4+ H [(M+Na)+]: 561,1319. Hallado: 561,1318
Ejemplo 42
25 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- formilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona
30 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2formilfenil borónico (62,1 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa orgánica separada y
35 disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (2- formilfenil) espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo incoloro (13,5 mg, 14,2%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C26H17Cl2NO3 + H [(M+H)+]: #. Hallado: #
Ejemplo 43
40 Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3,5- bistrifluorometilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’[3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3,5bestrifluorofenil borónico (106,7 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL,
5 2,0 mmol, 2M) yTHF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas. La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3,5- bistrifluorometilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo incoloro (5,0 mg, 4,3%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H15Cl2F6NO2 + H [(M+H)+]: 568,0311. Hallado: 568,0309
Ejemplo 44
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (2- etilenfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- etilenfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-
15 2’,4(1’H)- diona
20 De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 2vinilbencil borónico (61,3 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó dos productos; rac- (1R,6S)- 6’
25 cloro- 6- (3- clorofenil)-2- (2- etilenfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (16,0 mg, 16,9%) HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H19Cl2NO2+ H [(M+H)+]: #. Hallado: # y rac(1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (2- etilenfenil) espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo incoloro (13,1 mg, 13,8%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H19Cl2NO2+ H [(M+)+]: 460,0866. Hallado: 460,0865
Ejemplo 45
Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- metiltiofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-2’,4(1’H)- diona y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- metiltiofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]-
35 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 35 metiltiofenilborónico (69,6 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó dos productos rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- metiltiofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (24,3 mg, 24,6%) HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H19Cl2NO2+ H [(M+H)+]: #. Hallado: # y rac
10 (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- metiltiofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo incoloro (22,4 mg, 22,6%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H19Cl2NO2+ H [(M+)+]: 480,0587. Hallado: 480,0588
Ejemplo 46
15 Preparación de rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3- dimetilacetamidofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona y rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3- 3- dimetilacetamido fenil)espiro[2ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3
iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3
dimetilacetamidobencil borónico (79,9 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 25 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La capa
orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó dos
productos rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 2- (3-dimetilacetamidofenil) espiro [2- ciclohexan-1,3’- [3H]
indol]- 2’, 4 (1’H)- diona [RO5289881- 000- 001] como un polvo blancuzco (21,0 mg, 20,2%) HRMS (ES+) m/z
Calculado para C28H22Cl2N2O3+ H [(M+H)+]: #. Hallado: # y rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (330 dimetilacetamidofenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H] indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (18,0 mg,
17,3%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C28H22Cl2N2O3+ H [(M+)+]: 505,1080. Hallado: 505,1082
Ejemplo 47
35 Preparación de rac- (1 R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3- (3,4- dimetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona
De forma similar al método descrito en el ejemplo 2 (método A), rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3- clorofenil)- 3iodospiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona (100,0 mg, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3,4
5 dimetilfenilborónico (62,1 mg, 0,41 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (19,0 mg, 0,015 mmol), K2CO3 (1,0 mL, 2,0 mmol, 2M) y THF (4,0 mL) fue calentado en un tubo sellado a 110 °C durante 14 horas . La capa orgánica separada y disolvente evaporado en vacío. La purificación por cromatografía flash proporcionó rac- (1R,6S)- 6’- cloro- 6- (3clorofenil)- 3- (3,4- dimetilfenil)espiro[2- ciclohexan- 1,3’- [3H]indol]- 2’,4(1’H)- diona como un polvo blancuzco (15,0 mg, 15,7%). HRMS (ES+) m/z Calculado para C27H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 461,2296. Hallado: 461,2295
Ejemplo 48
Ensayo de actividad in vitro
15 La capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 fue medida por ensayo HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en tiempo) en la que MDM2 marcada con GST recombinante se une a un péptido que se asemeja a la región interactuante MDM2 de p53 (Lane y otros). La union de la proteína GST- MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en un extremo N- terminal) se registra por FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia) entre Europium (Eu), etiquetado como anticuerpo anti- GST y conjugado de
20 estreptavidina Aloficocianina (APC).
La prueba se llevó a cabo en el fondo plano y negro de las placas de 384 pocillos (Costar) en un volumen total de 40 uL que contenían 90 nM de péptido biotinilado, 160 ng/ml de GST- MDM2, 20 nM de estreptavidina- APC (Perkin ElmerWallac), 2 nM Eu etiquetado como anticuerpo anti- GST (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero 25 bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM de tampón Tris- borato salino (TBS) tal como sigue: Añadir 10 uL de GST- MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en un tampón de reacción a cada pocillo. Añadir compuestos de 10 uL diluidos (1:5 dilución en tampon de reacción) para cada pocillo, mezclado por agitación. Añadir 20 uL de péptido p53 biotinilado (180 nM de solución de trabajo) cada pocillo en tampón de reacción y mezclar en un agitador. Incubar a 37°C durante 1 h. Añadir 20 uL de eestreptavidina- APC y mezcla de anticuerpo Eu- anti- GST (6 nM Eu- anti- GST
30 y 60 nM estreptavidina- APC solución de trabajo) en tampón TBS con 0,2% BSA, agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leyó utilizando un lector de placas con capacidad TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se ha especificado, los reactivos se adquirieron de Sigma Chemical Co.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula
    5
    en el que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxilo; W se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo;
    10 Y es hidrógeno o flúor; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno; y las sales farmacéuticamente
    15 aceptables.
  2. 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que W es halógeno; X es oxígeno;
    20 Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en C1- 6 alquilo , C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido,
    25 cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, y cicloalquenilo substituido.
  3. 3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que W es cloro; X es oxígeno;
    30 Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R3 es un meta- halógeno substituido fenil con o sin subsitución adicional y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1- 6, alquenilo C2- 6, arilo, y arilo substituido.
  4. 4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que W es cloro; X es oxígeno; Y es hidrógeno;
    40 R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R3 es 3- cloro- fenilo; y R2 es seleccionado de
    -
    halógeno; 45 - OH;
    -
    alquil (C1- C6), alquenilo (C2- C6) o alquinilo (C2- C6) que todos son no substituidos o bien substituidos una vez por hidroxilo;
    -
    furilo, isoxazolilo, piridinilo o 1,2,3,6- Tetrahidro- piridinilo que son también todos no substituidos o substituidos una
    vez con 50 - alquilo (C1- C6), alquilo - O- (C1- C6) o alquilo - C(O)- O- (C1- C6);
    -
    ciclohexilo; o
    -
    fenilo que puede ser no substituido o substituido una, dos o tres veces con un substituyente selecciondo a partir de halógeno, alquenilo (C2- C6), alquilo (C1- C6), hidroxialquilo (C1- C6), - CF3, alquilo - O- (C1- C6), fenilo - O- , - O- CF3, - C(O)- O- metilo, - C(O)- OH, - C(O), - C(O)- NH metilo, - C(O)- N(metilo)2, - CN, alquilo- NH- C(O)- O- (C1
    55 C4) y alquilo- S- (C1- C4).
  5. 5.
    Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en rac-(1R,6S)-3-bromo-6’-cloro-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)3-iodospiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-4-hidroxi-3-iodospiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H] indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-metilspiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(E)-(1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(E)-(1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(metiletenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(metiletenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1,2-dimetil-1-propenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1,2-dimetil-1-propenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,4S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)-4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’(1’H)-ona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(4-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, (1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, (1S,6R)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-fluoro-2-hidroxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(5-cloro-2-etoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-fenoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(4-cloro-2-etoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etoxi-5-metilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[2-(trifluorometoxi)fenil)]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-furanil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[4-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(1-ciclohexanil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[2-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[3-(hidroximetil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-[3-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[3-(metoxicarbonil)fenil)]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-[4-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-[4-(metoxicarbonil)fenil]espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-3-(3-carboxifenil)-6-(3-clorofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-cianofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-cianofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-propoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-propoxifenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metil-5-t-butilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2,4,6-trimetilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4 (1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(4-t-butilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-metoxi-3-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-metoxi-3-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-BOC-aminofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4 (1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2,6-dihidro-2H-BOC-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2,6-dihidro-2H-BOC-piridil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-formilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,5-bistrifluorometilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(2-etilenfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(2-etilenfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-metiltiofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-metiltiofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,
    rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-2-(3-dimetilacetamidofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3-3-dimetilacetamidofenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,6S)-6’-cloro-6-(3-clorofenil)-3-(3,4-dimetilfenil)espiro[2-ciclohexan-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.
  6. 6.
    Composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula
    en la que X es oxígeno o hidrógeno/ hidroxi,
    10 W es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno y flúor R1, R2, R3 y R4 son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1- 6 substituido, alquenilo C2- 6, alquinilo C2- 6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la
    15 condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables, junto con una sal farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamentos. 20
  8. 8. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamentos para el tratamiento de tumores, en particular, tumores sólidos, de manera específica tumores de senos, colon, pulmón y próstata.
    reacciona con I2 o PhNMe3Br3 para formar un intermediario de fórmula V 30
    seguido de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de fórmula R1- B(OH)2 y/o R2- B(OH)2 en presencia de 35 catalizadores de paladio para proporcionar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que todos los substituyentes tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y X es yodo o bromo.
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