ES2364784T3 - Derivados de espiroindolinona. - Google Patents
Derivados de espiroindolinona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2364784T3 ES2364784T3 ES07822025T ES07822025T ES2364784T3 ES 2364784 T3 ES2364784 T3 ES 2364784T3 ES 07822025 T ES07822025 T ES 07822025T ES 07822025 T ES07822025 T ES 07822025T ES 2364784 T3 ES2364784 T3 ES 2364784T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- chloro
- indole
- rac
- cyclohexane
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de las fórmulas **Fórmula** en las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno, R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, 10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
La presente invención se refiere a derivados de espiroindolinona, que actúan como antagonistas de las interacciones del mdm2 y por ello son útiles en su condición de agentes anticancerosos potentes y selectivos. Los compuestos presentes son de las fórmulas generales
H H
Ia y Ib
10 en las que X, Y, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados que se definen a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la protección contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular e impide la propagación de clones permanentemente dañados de 15 las células por inducción del paro de su crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un abanico de genes implicados en la regulación del ciclo celular y en la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular, que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 interviene en la degradación de la p52, dependiente
20 de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen a un nivel bajo en las células que proliferan normalmente. La MDM2 es además un cofactor de la E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.
25 La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) queda desregulada en muchos tipos de cáncer. Se ha constatado que los defectos moleculares que aparecen con frecuencia en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales de p53 de tipo salvaje podría conducir a la acumulación de la p53, paro del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas de la MDM2 pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en
30 combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se fija también sobre la E2F en la región de fijación conservada, al igual que la p53 y activa la transcripción de la ciclina A, dependiente de la E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53.
35 Tal como se acaba de mencionar, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas siguientes:
H H
Ia y Ib
en las que:
X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, 40 Y es hidrógeno,
R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la
condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula Ia, en la que:
X es halógeno,
Y es hidrógeno,
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno y
R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la
condición de que uno de R1/R3 sea un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones
adicionales.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula Ia en la que:
X es flúor, cloro o bromo,
Y es hidrógeno,
R2 es hidrógeno,
R4 es hidrógeno y
uno de R1/R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y el otro de
R1/ R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, arilo sustituido.
En todas las formas de ejecución de los compuestos de la invención, los sustituyentes del arilo son con preferencia halógeno (en particular Cl, F y Br), ciano (CN), alquilo inferior o alcoxi inferior.
Son especialmente preferidos los compuestos elegidos entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2R,6S)-6’-cloro-2-(3-tienil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, meso-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-tionil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metilpropil)-espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-iso-propenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tert-butil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.
El término “alquil” indica grupos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, incluidos los grupos que tienen de 1 a 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término “alquilo inferior” indica grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y spentilo.
Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que tenga de 3 a 12 átomos de carbono solamente, cualquiera de los anillos que lo componen puede ser saturado y el término “cicloalquenilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable que tenga de 3 a 12 átomos de carbono, por lo menos uno de los anillos que lo componen es parcialmente insaturado. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluidos los biciclooctanos por ejemplo el [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos por ejemplo el [4.3.0]biciclononano y biciclodecanos por ejemplo el [4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término “alquenilo o alquenilo inferior”, tal como se emplea aquí, significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de tales “grupos alquenilo” son el vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.
El término “alquinilo o alquinilo inferior” tal como se emplea aquí significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4. Los ejemplos de dichos “grupos alquenilo” son el etinilo, 1-propinilo, 2-metil-1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3butinilo, 2-etil-1-butinilo, 3-metil-2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 4-metil-3-pentinilo, 1hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
El término “halógeno” empleado en las definiciones significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro.
“Arilo” significa un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, que es con preferencia un sistema de anillo aromático de 6-10 eslabones. Los grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo. Los sustituyentes de arilo son con preferencia halógeno (en particular Cl, F y Br), ciano (CN), alquilo inferior y alcoxi inferior.
“Heteroarilo” significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que puede contener hasta dos anillos. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de que el arilo o heteroarilo sean bicíclicos, se da por supuesto de un anillo puede ser arilo y el otro heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos o sin sustituir.
“Heterociclo” significa un hidrocarburo no aromático, mono- o bicíclico, de 5 a 8 eslabones, sustituido o sin sustituir, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo y los grupos que se ilustran en los compuestos de los ejemplos.
“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S.
“Alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” indica cualquiera de los anteriores grupos alquilo inferior unidos a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, butiloxi y similares. Están incluidos también dentro del significado de alcoxi las cadenas laterales alcoxi múltiples, p.ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales alcoxi sustituido, p.ej., dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y los grupos que se ilustran en los compuestos de los ejemplos.
En esta descripción, cuando se indique, los diversos grupos pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando p.ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, (alquilo inferior)sufonilo, aminosulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carboniloxi, (alcoxi inferior)carbonilo, (alquilo inferior)-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonilalcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, aminosulfonilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior y alquilo inferior, que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Los sustituyentes preferidos de alquilo y de los anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.
“Farmacéuticamente aceptable”, referido por ejemplo a un vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable indica que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto en cuestión.
“Sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman con ácidos orgánico o inorgánicos no tóxicos adecuados o con bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoracético y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen a las derivadas de amoníaco, hidróxido de potasio, sodio o amonio cuaternario, por ejemplo del hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos para lograr mejores propiedades físicas y químicas, como son estabilidad, carácter higroscópico, fluidez y solubilidad, véase, p.ej. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457.
“Ésteres farmacéuticamente aceptables” indica un compuesto de la fórmula I, que contenga un grupo carboxilo, esterificado por métodos convencionales; dichos ésteres conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se descomponen “in vivo” (en el organismo) para regenerar el correspondiente ácido carboxílico activo.
Los compuestos de la fórmula Ia y Ib así como sus sales, que tengan por lo menos un átomo de carbono asimétrico, pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de los diferentes estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos separativos ya conocidos, p.ej. la cromatografía.
Los compuestos aquí descritos, representados por la anterior fórmula Ia o Ib, pueden presentar tautomería o isomería estructural. Se pretende que la invención abarque a todas las formas tautómeras o isómeras estructurales de estos compuestos y las mezclas de tales formas y que no se limite a una cualquiera de las formas tautómeras o isómeras estructurales que se representan mediante la anterior fórmula Ia o Ib.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención significa una cantidad del compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia de los expertos en la materia.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de manera ya conocida en la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a las peculiaridades individuales de cada caso concreto, incluidos el o los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar, así como el paciente en cuestión. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg, podría ser adecuada una dosis diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrar en forma de dosis única o dividirse en varias subdosis o, para la administración parenteral, puede administrarse en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en formas de dosificación unitarias y pueden fabricarse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente, que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma individual de dosificación, dependerá del sujeto a tratar así como del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma unitaria de dosificación será en general una cantidad de un compuesto de la fórmula I que produzca un efecto terapéutico. En general, pero no siempre, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y nueva por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento y el 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos para la fabricación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de mezclar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales. En general, estas formulaciones se fabrican mezclando de forma homogénea e íntima un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y después, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden adoptar la forma de cápsulas, sellos,
5 bolsitas, píldoras, tabletas, pastillas (incluida una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, granulados, o en forma de solución o de suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite o en forma de elixir o jarabe o en forma de pastillas (que incluyen una base inerte, por ejemplo gelatina y gelatina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente
10 activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.
La “cantidad eficaz” significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
15 La “IC50” indica la concentración de un compuesto particular, que se requiere para inhibir en un 50 % una actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, del modo descrito a continuación.
La presente invención proporciona métodos para la síntesis de espiroindolinonas. Los compuestos de la invención pueden obtenerse por procesos ya conocidos en química orgánica. Los procesos idóneos para la síntesis de estos 20 compuestos se facilitan en los ejemplos. En general, los compuestos de la invención pueden obtenerse con arreglo a los esquemas de síntesis que se presentan a continuación.
En los siguientes esquemas de síntesis se presentan dos métodos generales de obtención de los compuestos de la invención, a saber los compuestos de la fórmula Ia. En el método A, ilustrado en el esquema 1, se convierte una 25 indolona de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula Ia o Ib mediante una reacción de Diels-Alder con un sililenol-éter V y posterior tratamiento de los compuestos intermedios VIa y VIb con una base.
Esquema 1
R1
Y
calor
O
+
Y R1
R2N OX
H
X
N calor H
II III IV
O Si NaOH/MeOH
R2 Y
O O
O
XN imagen3
N
X
N HHXimagen3
N X HH
Ia Ib
VIbVIa
30 En el método B, representado en el esquema 2, se convierte un compuesto de la fórmula Ib en un compuesto de la fórmula Ia mediante una reacción de adición 1,4 con un reactivo de Grignard.
Esquema 2
OO
YY R4
O NN O XX
HH
IaIb
Se convierte un compuesto de la fórmula Ia en un compuesto de la fórmula Ib por tratamiento con microondas en presencia de un catalizador ácido (esquema 3). 5 Esquema 3
O
R1
R2
microondas
ONX
Himagen3
N
X H
Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se estable en las reivindicaciones anexas.
10 Ejemplo 1 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-clorofenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
H
PM = 290,2 C15H9Cl2NO
15 A una mezcla de 6-clorooxindol (16,2 g, 92 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-benzaldehído (12,9 g, 92 mmoles) (Aldrich) en metanol (109 ml) se le añade por goteo la pirrolidina (6,55 g, 92 mmoles) (Aldrich). Se calienta la mezcla a 70 C durante 3 h. Después de enfriar a 4 C, se filtra la mezcla, se recoge el precipitado resultante y se seca, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido
20 amarillo brillante (rendimiento = 25,2 g, 94,4 %).
Ejemplo 2
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(4-clorofenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
H
PM = 290,2 C15H9Cl2NO De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar el 6-clorooxindol (5,1 g, 29,8 mmoles) (Avocado) con 4-cloro-benzaldehído (4,3 g, 29,8 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de la E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 7,4 g, 85,4 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
5
Ejemplo 3
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-cloro-2-fluorfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
Cl
H
PM = 308,1 C15H8Cl2FNO
10 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (5,20 g, 31,2 mmoles) (Crescent) y 3-cloro-4-fluor-benzaldehído (5,0 g, 31,2 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-4-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 8,89 g, 92,5 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
15
Ejemplo 4
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-fluor-6-metilfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
F
H
PM = 287,7 C16H11ClFNO
20 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,17 g, 25 mmoles) (Avocado) y 3-fluor-6-metil-benzaldehído (3,45 g, 25 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3-fluor-6-metil-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 6,44 g, 89,8 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
25
Ejemplo 5
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3,5-difluorfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
F
H
PM = 291,7 C15H8ClF2NO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (1,05 g, 6,27 mmoles) (Avocado) y 3,5-difluor-benzaldehído (0,89 g, 6,27 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3,5-difluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 1,2 g, 66,7 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 6
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-ciano-fenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona N
H
PM = 280,7 C16H9ClN2O
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y 3-ciano-benzaldehído (3,3 g, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/ZE/Z-6-cloro-3-(3-ciano-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 5,4 g, 77,9 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 7 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-bromofenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
Br
H
PM = 334,6 C15H9BrClNO
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y 3-bromo-benzaldehído (4,64 g, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z- E/Z-6-cloro-3-(3-bromo-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 7,7 g, 93,9 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
20 Ejemplo 8 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(1-piridin-2-il-metilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 256,7 C14H9ClN2O
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y piridina-2-carbaldehído (2,96 g, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-piridin-2-ilmeteno-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 6,0 g, 94,6 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 9
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-metoxifenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona O
PM = 285,7 C16H12ClNO2
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Apollo) y 3-metoxi-benzaldehído (3,36 g, 24,7 mmoles) (Avocado) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/ZE/Z-6-cloro-3-(3-metoxi-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 4,9 g, 69,4 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10
Ejemplo 10
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-fluorfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
F
H
PM = 273,7 C15H9ClFNO
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y 3-fluor-benzaldehído (3,0 g, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/ZE/Z-6-cloro-3-(3-fluor-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 5,7 g, 85,1 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
20
Ejemplo 11
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(2-metilfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
H
PM = 269,7 C16H12ClNO
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y 2-metil-benzaldehído (2,96 g, 24,7 mmoles) (Avocado) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z- E/Z-6-cloro-3-(2-metil-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 5,7 g, 85,6 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 12
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-trifluormetilfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
FF
H
PM = 323,7 C16H9ClF3NO
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Crescent) y 3-trifluormetil-benzaldehído (3,4 ml, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-(3-trifluormetil-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 6,13 g, 76,7 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 13 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(2-metil-alilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 219,15 C12H10ClNO
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (2,06 g, 12,3 mmoles) (Apollo) y 2-metil-propenal (1,32 g, 12,3 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro3-(2-metil-alilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo (rendimiento = 0,16 g, 5,9 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
20 Ejemplo 14 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3,5-diclorofenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona Cl
H
PM = 324,6 C15H8Cl3NO
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (2,06 g, 12,3 mmoles) (Avocado) y 3,5-dicloro-benzaldehído (2,2 g, 12,3 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6-cloro-3-[1-(3,5-diclorofenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 3,0 g, 75,2 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 15
Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-[1-(3-metilfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona
H
PM = 269,7 C16H12ClNO
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (4,12 g, 24,7 mmoles) (Avocado) y 3-metil-benzaldehído (2,96 g, 24,7 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z6-cloro-3-[1-(3-metilfenil)-metilideno]-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 5,4 g, 73,3 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
10 Ejemplo 16 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(1-piridin-3-ilmetilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 256,7 C14H9ClN2O De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (2,06 g, 12,3 mmoles)
15 (Apollo) y piridina-3-carbaldehído (1,31 g, 12,3 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6cloro-3-(1-piridin-3-ilmetilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 2,4 g, 75,9 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 17
20 Obtención del compuesto intermedio E/Z-6-cloro-3-(1-tiofen-3-il-metilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona
PM = 261,7 C13H8ClNOS
De manera similar al método descrito en el ejemplo 1, se hacen reaccionar el 6-clorooxindol (2,06 g, 12,3 mmoles)
25 (Apollo) y tiofenil-carbaldehído (1,38 g, 12,3 mmoles) (Aldrich) en isopropanol, obteniéndose una mezcla de E/Z-6cloro-3-(1-tiofen-3-il-metilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido amarillo brillante (rendimiento = 2,7 g, 83,9 %), que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 18
30 Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S)6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (esquema 1)
Cl imagen3
Cl imagen3
Cl
O
O O
O N Cl O N N
Cl
Cl
5
10
15
20
25
30
35
40
En un tubo sellado, a una suspensión de la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-bencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,43 g, 15,0 mmoles) en tolueno (50 ml) se le añade el (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (3,44 g, 20,0 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 140 oC durante 24 h. Se elimina el disolvente por evaporación. Se disuelve el residuo en MeOH (50 ml) y se trata con NaOH 4 N (5 ml) a t.amb. durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con AcOEt y se lava con agua y salmuera. Después de la concentración se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (AcOEt del 5% al 30% en hexano), obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,46 g, 18,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EMHR (ES+) m/z calculado del C19H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 358,0396; hallado = 358,0395; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (1,11 g, 20,7%) en forma de sólido blanco amorfo. EMHR (ES+) m/z calculado del C19H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 358,0396; hallado = 358,0394; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (2,33 g, 39,8 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H17ClN3O2 + H [(M+H)+]: 390,0658; hallado = 390,0656.
Ejemplo 19
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(4clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl imagen3
OClCl
OO
O O
O
imagen3
N Cl Climagen3
N
O N
Cl De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(4-cloro-bencilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona (0,36 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,19 g, 1,0 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,03 g, 8,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 358,0396; hallado = 358,0395; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,09 g, 23,0%) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 358,0396; hallado = 358,0395; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona (0,15 g, 37,2 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H17ClN3O2 + H [(M+H)+]: 390,0658; hallado = 390,0654.
Ejemplo 20
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
OOO
FFF
O O
O
ClN Cl ClN
O N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cloro-2-fluorbencilideno)-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,90 g, 5,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,95 g, 5,0 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona (0,15 g, 4,2 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H12FCl2NO2 + H [(M+H)+]: 376,0302; hallado = 376,0299; rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (1,02 g, 28,5%) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H12FCl2NO2 + H [(M+H)+]: 376,0302; hallado = 376,0304; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (1,65 g, 42,3 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16FCl2NO3 + H [(M+H)+]: 408,0564; hallado = 408,0561.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 21
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-cianobencilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona (0,28 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,02 g, 5,7 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 349,0739; hallado = 349,0736; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,10 g, 28,6%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 349,0739; hallado = 349,0738; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,17 g, 44,7 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C21H17ClN2O3 + H [(M+H)+]: 381,1001; hallado = 381,1000.
Ejemplo 22
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Br imagen3
Br imagen3
Br
O
O O
O
N Cl
O N N
Cl
Cl
De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-bromobencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (0,33 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,02 g, 5,0 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H13BrClNO2 + H [(M+H)+]: 401,9891; hallado = 401,9889; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona (0,11 g, 27,5%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H13BrClNO2 + H [(M+H)+]: 401,9891; hallado = 401,9888; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,15 g, 34,9 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H17BrClNO3
+ H [(M+H)+]: 434,0153; hallado = 434,0152.
Ejemplo 23
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(2-piridinil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
O
N
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(piridina-2-il)-1,3-dihidroindol-2-ona (0,257 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(piridin-2-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,013 g, 3,9 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C18H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 325,0739; hallado = 325,0736.
Ejemplo 24
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-metoxifenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-metoxifenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-metoxibencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (0,29 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno a 140 oC durante 60 h, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-metoxifenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,020 g, 5,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16ClNO3 + H [(M+H)+]: 354,0892; hallado = 354,0891; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-metoxifenil)espiro[5
10 ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,086 g, 24,2%) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16ClNO3 + H [(M+H)+]: 354,0892; hallado = 354,0889.
Ejemplo 25
Obtención de la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
F
Cl
15 En un tubo sellado, a una suspensión de la E/Z-6-cloro-3-(3-fluorfenil)-1,3-dihidro-indol-2-ona (0,27 g, 1,0 mmoles) en tolueno (50 ml) se le añade el reactivo (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a 140 oC durante 24 h. Se enfría la solución a t.amb., se abre el tubo y se introduce en él una cantidad catalítica del p-TSA. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
20 durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se disuelve el residuo en CH2Cl2 (100 ml), se lava con una solución sat. de NaHCO3 (20 ml) y salmuera y se seca. Después de la concentración se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (AcOEt del 5 % al 40 % en hexano), obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3fluorfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,17 g, 50,0 %) en forma de sólido blanco amorfo. EMHR (ES+) m/z calculado del C19H13ClFNO2 + H [(M+H)+]: 342,0692; hallado = 342,0691.
25 Ejemplo 26 Obtención de la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
O
O
O
Cl
N NCl
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(2-metilbencilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona (0,27 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,016 g 4,6%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16ClNO2 + H [(M+H)+]: 338,0943; hallado = 338,0941; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
35 (0,038 g, 10,2 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C21H20ClNO3 + H [(M+H)+]: 370,1205; hallado = 370,1205.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 27
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3,5-diclorobencilideno)1,3-dihidro-indol-2-ona (0,32 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,01 g, 2,5 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H12Cl3NO2 + H [(M+H)+]: 392,007; hallado = 392,006; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,091 g, 23,3 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C19H12Cl3NO2 + H [(M+H)+]: 392,007; hallado = 392,006; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona (0,176 g, 41,9 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16Cl3NO3 + H [(M+H)+]: 424,0269; hallado = 424,0269.
Ejemplo 28
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
O O
O N ClN ClN O
Cl De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-metilbencilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona (0,27 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,016 g, 4,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16ClNO2 + H [(M+H)+]: 338,0943; hallado = 338,0943; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,101 g, 29,8 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H16ClNO2 + H [(M+H)+]: 338,0943; hallado = 338,0943; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona (0,117 g, 31,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C20H20ClNO3 + H [(M+H)+]: 370,1205; hallado = 370,1206.
Ejemplo 29
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(3-piridinil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-piridinil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
O
O
N Cl
N
Cl De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(piridina-3-il)-1,3-dihidroindol-2-ona (0,26 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(piridin-3-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,010 g, 3,2 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C18H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 325,0739; hallado = 325,0739; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,015 g, 4,6 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C18H13ClN2O2 + H [(M+H)+]: 325,0739; hallado = 325,0738.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 30
Obtención de la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(tien-3-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, la rac-(1R,2S)6’-cloro-2-(tien-3-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(tien-3-il)-6metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
SS S
O
O
Cl
N N NCl
Cl
De manera similar al método descrito en el ejemplo 16, se hace reaccionar la E/Z-6-cloro-3-(3-metilbencilideno)-1,3dihidro-indol-2-ona (0,26 g, 1,0 mmoles) con (3-metoxi-1-metileno-aliloxi)-trimetil-silano (0,21 g, 1,2 mmoles) en tolueno, obteniéndose la rac-(1R,2R)-6’-cloro-2-(tien-3-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,024 g, 7,3 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C17H12ClNO2S + H [(M+H)+]: 330,0350; hallado = 330,0351; la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(tien-3-il)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (0,109 g, 32,9 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C17H12ClNO2S + H [(M+H)+]: 330,0350; hallado = 330,0351; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(tien-3-il)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona (0,145 g, 40,3 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C18H16ClNO3S + H [(M+H)+]: 362,0612; hallado = 362,0613.
Ejemplo 31
Obtención de la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona a partir de la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (esquema 2)
Cl Cl
Ejemplo 32
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (esquema 3)
Cl
O
N
En un matraz equipado con septo y varilla agitadora se suspende una mezcla de CuCl (17,6 mg, 0,18 mmoles) y Ph3P (76,1 mg, 0,21 mmoles) en THF (2 ml). Después de agitar en atmósfera de argón a t.amb. durante 30 min se añade en una porción la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (100 mg, 0,28 mmoles). Después de agitar durante 10 min más se añade por goteo a 0ºC el bromuro de fenil-magnesio (3,0 M en éter, 0,28 ml, 0,84 mmoles) sobre la mezcla resultante durante 5 min. Después de agitar en atmósfera de argón entre 0oC y -10 oC durante 1 h, se mantiene la mezcla reaccionante en agitación sobre un baño de hielo durante una noche. Se añade una solución sat. de NH4Cl a la mezcla reaccionante. Se separa la fase orgánica. Por CCF/EM (AcOEt/hexano = 1/2) se constata la formación de una mezcla de dos isómeros de los productos deseados y sin productos secundarios. Luego se separa la mezcla por cromatografía de columna flash, obteniéndose la rac(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (85,6 mg, 79,0 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C25H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 436,0866; hallado = 436,0864.
Ejemplo 33
Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona
Cl
5 De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 5-fluor-2-metil-fenilmagnesio (0,5 M en THF, 0,84 ml, 0,42 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (24,9 mg, 37,8 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C26H20Cl2FNO2 + H [(M+H)+]: 468,0928; hallado = 468,0928.
10
Ejemplo 34
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)
diona
Cl
15 De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 3-metoxifenil-magnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (40,4 mg, 61,9 %), en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C26H21Cl2NO3+ H [(M+H)+]: 466,0971; hallado = 466,0971.
20
Ejemplo 35
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona
Cl
25 De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 3-fluorfenil-magnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (41,6 mg, 65,5 %), en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C25H18Cl2FNO2 + H [(M+H)+]: 454,0772; hallado = 454,0773.
30
Ejemplo 36
Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)
diona
Cl
35 De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 2-metilfenil-magnesio (2,0 M en éter, 0,35 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (28,6 mg, 45,3 %), en forma de sólido blanco amorfo. EMHR (ES+) m/z calculado del C26H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 450,1022; hallado = 450,1021.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 37
Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona
Cl
O
Oimagen3
F
Cl
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 3-cloro-5-fluorfenilmagnesio (0,5 M en THF, 1,40 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (45,6 mg, 66,6 %), en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C25H17Cl3FNO2 + H [(M+H)+]: 488,0382; hallado = 488,0380.
Ejemplo 38
Obtención de la meso-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O Cl
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 3-clorofenil-magnesio (0,5 M en THF, 1,40 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la meso-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (46,2 mg, 70,1 %), en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C25H18Cl3NO2 + H [(M+H)+]: 470,0476; hallado = 470,0476.
Ejemplo 39
- Obtención de
- la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)
- diona
- Cl
- imagen3
- O
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 3-metilfenil-magnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (43,8 mg, 69,4 %), en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C26H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 450,1022; hallado = 450,1019.
Ejemplo 40
Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-tionil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
Cl
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con yoduro de 3-tienilmagnesio (0,3 M en THF, 2,33 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tien-3il)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (8,6 mg, 13,9 %), en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C23H17Cl2NO2S + H [(M+H)+]: 442,0430; hallado = 442,0429.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 41
Obtención de la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
O
N
Cl
Cl N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (100 mg, 0,28 mmoles) con bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 0,3 ml, 0,30 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (8,2 mg, 7,6 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C21H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 388,0866; hallado = 388,0866; y la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (11,4 mg, 10,5 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C21H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 388,0866; hallado = 388,0865.
Ejemplo 42
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
O
N
Cl
Cl N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (9,8 mg, 18,1 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado de C21H17Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 386,0709; hallado = 386,0712; y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (14,5 mg, 26,9 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C21H17Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 386,0709; hallado = 386,0707.
Ejemplo 43
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
O
N
Cl
Cl N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (100 mg, 0,28 mmoles) con bromuro de isopropilmagnesio (1,0 M en THF, 0,56 ml, 0,56 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (18,3 mg, 16,9 %) en forma de sólido blanco amorfo. EMHR (ES+) m/z calculado de C22H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 402,1022; hallado = 402,1021 y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (15,6 mg, 14,4 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C22H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 402,1022; hallado = 402,1021.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 44
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metilpropil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona
Cl
O
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de sec-butilmagnesio (al 16% en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1metilpropil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (15,6 mg, 31,2 %) en forma de mezcla de diastereoisómeros, en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C23H23Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 416,1179; hallado = 416,1179.
Ejemplo 45
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona Cl O
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de 1-metil-propenilmagnesio (0,5 M en THF, 1,40 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (15,2 mg, 30,0 %) como isómero individual en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C23H21Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 414,1022; hallado = 414,1022.
Ejemplo 46
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-iso-propenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)diona
Cl
O
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de isopropenil-magnesio (0,5 M en THF, 1,40 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (28,6 mg, 56,4 %) como isómero individual, en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C22H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 400,0866; hallado = 400,0866.
Ejemplo 47
Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]2’,4(1’H)-diona
Cl
O
N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con el cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetilpropil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (18,2 mg, 30,3 %) como isómero individual en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C24H25Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 430,1335; hallado = 430,1333.
Ejemplo 48
5 Obtención de la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tert-butil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con el cloruro de tertbutilpropilmagnesio (1,0 M en THF, 0,70 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3
10 clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (15,5 mg, 26,6 %) como isómero individual en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C23H23Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 416,1179; hallado = 416,1178.
Ejemplo 49
15 Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
O
N
Cl
Cl N
De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con el bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0
20 M en éter, 0,35 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (19,6 mg, 32,7 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C24H23Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 428,1179; hallado = 428,1180 y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (6,2 mg, 10,3 %) en forma de sólido blanco amorfo. EM-HR (ES+) m/z calculado del C24H23Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 428,1179; hallado = 428,1178.
25
Ejemplo 50
Obtención de la rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y la rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona
Cl
O
O
O
N
Cl
Cl N
30 De manera similar al método descrito en el ejemplo xx, se hace reaccionar la rac-(1R,2S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)espiro[5-ciclohexeno-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (50 mg, 0,14 mmoles) con bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 1,4 ml, 0,70 mmoles) en THF, obteniéndose la rac-(1S,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (19,8 mg, 35,4 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C22H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 400,0866; hallado = 400,0865 y la rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3
35 clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona (17,1 mg, 30,5 %) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES+) m/z calculado del C22H19Cl2NO2 + H [(M+H)+]: 400,0866; hallado = 400,0866.
Ejemplo 51
Ensayo de actividad “in vitro”
40 Se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 con un ensayo de HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDM2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido semejante a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). Se registra la unión de la proteína de GST-MDM2 con el péptido p53 (biotinilado en su extremo N terminal) mediante la FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre un anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina (APC) conjugada con estreptavidina.
5 Se realiza el ensayo en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar) con un volumen total de 40 µl que contienen: 90 nM de péptido biotinilado, 160 ng/ml de GST-MDM2, 20 nM de APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón salino-tris-borato (TBS) del modo siguiente: se introducen 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos
10 (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 biotinilado (180 nM de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de una mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu y 60 nM solución de trabajo APC-estreptavidina) en tampón TBS con 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se leen los resultados mediante un lector
15 de placas idóneo para TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin Elmer-Wallac). Si no se indica otra cosa, los reactivos se adquieren a Sigma Chemical Co.
Los valores de IC50 indican que la actividad biológica de los compuestos de esta invención que se sitúa en concentraciones inferior a alrededor de 10 µM, tal como demuestran los valores recogidos en la siguiente tabla.
- compuesto del ejemplo
- IC50(µm) 0,2% BSA % inhib. máx.
- 18
- 2,8 84,6
- 22
- 3,7 81,5
- 24
- 2,6 91,6
- 26
- 2,8 90,5
- 29
- 0,8 99,6
- 30
- 5,2 79,9
- 31
- 3,9 84,5
- 32
- 1,6 95,3
- 33
- 6,6 73,6
- 34
- 1,1 99,0
- 35
- 4,0 88,3
- 36
- 3,6 86,7
- 38
- 1,4 94,4
- 39
- 1,1 94,1
- 40
- 1,5 90,3
- 41
- 0,3 99,0
- 42
- 0,2 99,0
- 43
- 1,4 98,9
Claims (9)
-
- REIVINDICACIONES
- 1. Un compuesto de las fórmulas
- O
- O
imagen1 H HIa o Ib5 en las queX se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo,Y es hidrógeno,R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, 10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 2. Un compuesto de la fórmula
imagen2 H15 Ia de conformidad con la reivindicación 1, en la que X es halógeno, Y es hidrógeno,20 R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y R1 y R3 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6 y alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido,alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la 25 condición de que uno de R1/R3 sea un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y sus sales farmacéuticamente aceptables. - 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: X es flúor, cloro o bromo,30 Y es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y uno de R1/R3 es un fenilo sustituido por halógeno en posición meta con o sin sustituciones adicionales y el otro deR1/ R3 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido,, alquenilo C2-C6, alquenilo 35 C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido.
- 4. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(4-clorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,40 rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cloro-2-fluorfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-cianofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-bromofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(2-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-metilfenil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,5 rac-(1R,2R,6S)-6’-cloro-2-(3-tienil)-6-metoxiespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-fenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.
- 5. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(5-fluor-2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,10 rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metoxifenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(2-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-cloro-5-fluorfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, meso-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-clorofenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,15 rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-metilfenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(3-tionil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-etilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.20
- 6. Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-vinilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-isopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,25 rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metilpropil)-espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1-metil-propenil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-iso-propenilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(1,1-dimetil-propil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1S,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-(tert-butil)espiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona,30 rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopentilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona, rac-(1R,2S,6R)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona y rac-(1R,2S,6S)-6’-cloro-2-(3-clorofenil)-6-ciclopropilespiro[ciclohexano-1,3’-[3H]indol]-2’,4(1’H)-diona.35 7. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de las fórmulas
imagen3 H HIa o Iben las que X se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno,40 R1, R2, R3 y R4 se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 o de R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno,y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 45 - 8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de un medicamento.
- 9. El uso según la reivindicación 8, en el que el medicamento es útil para el tratamiento o control de trastornos de 50 proliferación celular, incluidos los trastornos oncológicos.
- 10. El uso según la reivindicación 9, en el que los trastornos oncológicos son tumores sólidos, incluidos los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85803906P | 2006-11-09 | 2006-11-09 | |
| US858039P | 2006-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2364784T3 true ES2364784T3 (es) | 2011-09-14 |
Family
ID=38942414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07822025T Active ES2364784T3 (es) | 2006-11-09 | 2007-10-30 | Derivados de espiroindolinona. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7638548B2 (es) |
| EP (1) | EP2089360B1 (es) |
| JP (1) | JP2010509260A (es) |
| KR (1) | KR20090095563A (es) |
| CN (1) | CN101535255A (es) |
| AR (1) | AR063602A1 (es) |
| AT (1) | ATE512135T1 (es) |
| AU (1) | AU2007316740A1 (es) |
| CA (1) | CA2668398A1 (es) |
| CL (1) | CL2007003202A1 (es) |
| ES (1) | ES2364784T3 (es) |
| IL (1) | IL198319A0 (es) |
| MX (1) | MX2009004766A (es) |
| PE (1) | PE20081346A1 (es) |
| TW (1) | TW200829551A (es) |
| WO (1) | WO2008055812A1 (es) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8134001B2 (en) * | 2007-12-14 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US7776875B2 (en) * | 2007-12-19 | 2010-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US7723372B2 (en) * | 2008-03-19 | 2010-05-25 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| JP2012505880A (ja) * | 2008-10-14 | 2012-03-08 | ナショナル ユニバーシティ オブ シンガポール | 新規ベンジリデン−インドリノンとその医療及び診断用途 |
| US20100190814A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Li Chen | Spiroindolinone derivative prodrugs |
| US7928233B2 (en) * | 2009-02-10 | 2011-04-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyridine derivatives |
| US8217051B2 (en) * | 2009-02-17 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| US8076482B2 (en) | 2009-04-23 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3′-spiroindolinone derivatives |
| CN104876938A (zh) | 2009-11-12 | 2015-09-02 | 密歇根大学董事会 | 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂 |
| US8088815B2 (en) * | 2009-12-02 | 2012-01-03 | Hoffman-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| US8288431B2 (en) * | 2010-02-17 | 2012-10-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted spiroindolinones |
| US8217044B2 (en) | 2010-04-28 | 2012-07-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone pyrrolidines |
| PE20140408A1 (es) | 2010-11-12 | 2014-04-10 | Univ Michigan | Derivados espiro-oxindol como antagonistas de mdm2 |
| TR201807311T4 (tr) | 2011-03-10 | 2018-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Dispiropirolidin derivesi. |
| CN102180828A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-09-14 | 四川大学 | 手性吲哚啉酮螺五环骨架化合物及不对称合成 |
| MX346375B (es) | 2011-05-11 | 2017-03-16 | Univ Michigan Regents | Antagonistas de espiro-oxindol de mdm2. |
| TWI586668B (zh) | 2012-09-06 | 2017-06-11 | 第一三共股份有限公司 | 二螺吡咯啶衍生物之結晶 |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| CN103992334A (zh) * | 2014-05-29 | 2014-08-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法 |
| JP6564449B2 (ja) | 2015-02-20 | 2019-08-21 | 第一三共株式会社 | がんの併用治療法 |
| KR20170134462A (ko) | 2015-04-13 | 2017-12-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법 |
| EP3440082A1 (en) | 2016-04-06 | 2019-02-13 | The Regents of The University of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
| AU2017246452C1 (en) | 2016-04-06 | 2021-06-03 | The Regents Of The University Of Michigan | MDM2 protein degraders |
| CN109152843A (zh) | 2016-05-20 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Protac抗体缀合物及其使用方法 |
| US20190240210A1 (en) | 2016-10-17 | 2019-08-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment Method by Combined Use of MDM2 Inhibitor and DNA Methyltransferase Inhibitor |
| BR112021006647A2 (pt) | 2018-10-08 | 2021-07-13 | The Regents Of The University Of Michigan | degradores de proteína mdm2 de pequenas moléculas |
| WO2021188948A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
| WO2022183006A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds for programmable protein degradation and methods of use for the disease treatment |
| CN113149890B (zh) * | 2021-04-27 | 2023-01-03 | 华东理工大学 | 合成3-螺-2-吲哚酮类化合物的方法 |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
| CN116354786A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-06-30 | 北京化工大学 | 一种碗状并苯类化合物，制备及应用 |
| WO2024240858A1 (en) | 2023-05-23 | 2024-11-28 | Valerio Therapeutics | Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0947511A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of phenoxy acetic acid and of phenoxymethyl tetrazole having antitumor activity |
| HUP9902374A3 (en) * | 1999-07-15 | 2002-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates |
| AU2006216780B8 (en) * | 2005-02-22 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof |
| US7553833B2 (en) * | 2007-05-17 | 2009-06-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 3,3-spiroindolinone derivatives |
-
2007
- 2007-10-04 US US11/867,155 patent/US7638548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-30 MX MX2009004766A patent/MX2009004766A/es active IP Right Grant
- 2007-10-30 JP JP2009535672A patent/JP2010509260A/ja active Pending
- 2007-10-30 ES ES07822025T patent/ES2364784T3/es active Active
- 2007-10-30 AU AU2007316740A patent/AU2007316740A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 CN CNA2007800416354A patent/CN101535255A/zh active Pending
- 2007-10-30 EP EP07822025A patent/EP2089360B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-30 WO PCT/EP2007/061671 patent/WO2008055812A1/en not_active Ceased
- 2007-10-30 AT AT07822025T patent/ATE512135T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-30 KR KR1020097009486A patent/KR20090095563A/ko not_active Ceased
- 2007-10-30 CA CA002668398A patent/CA2668398A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-06 CL CL200703202A patent/CL2007003202A1/es unknown
- 2007-11-07 AR ARP070104959A patent/AR063602A1/es unknown
- 2007-11-07 PE PE2007001533A patent/PE20081346A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-07 TW TW096142122A patent/TW200829551A/zh unknown
-
2009
- 2009-04-23 IL IL198319A patent/IL198319A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE512135T1 (de) | 2011-06-15 |
| EP2089360B1 (en) | 2011-06-08 |
| AR063602A1 (es) | 2009-02-04 |
| CN101535255A (zh) | 2009-09-16 |
| US7638548B2 (en) | 2009-12-29 |
| KR20090095563A (ko) | 2009-09-09 |
| WO2008055812A1 (en) | 2008-05-15 |
| EP2089360A1 (en) | 2009-08-19 |
| TW200829551A (en) | 2008-07-16 |
| CA2668398A1 (en) | 2008-05-15 |
| MX2009004766A (es) | 2009-05-21 |
| IL198319A0 (en) | 2010-02-17 |
| CL2007003202A1 (es) | 2008-03-07 |
| PE20081346A1 (es) | 2008-10-24 |
| US20080114013A1 (en) | 2008-05-15 |
| AU2007316740A1 (en) | 2008-05-15 |
| JP2010509260A (ja) | 2010-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2377245T3 (es) | Derivados de 3,3-espiroindolinona como agentes anticáncerosos | |
| ES2382139T3 (es) | Derivados de espiroindolinona como inhibidores de MDM2-p53 | |
| EP2089360B1 (en) | Spiroindolinone derivatives | |
| ES2373857T3 (es) | Derivados de espiroindolinona. | |
| US8076482B2 (en) | 3,3′-spiroindolinone derivatives | |
| KR101052706B1 (ko) | 스피로인돌리논 유도체 | |
| KR20210032430A (ko) | 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물 | |
| JP2012517976A (ja) | 抗癌剤としての３，３’−スピロインドリノン誘導体 | |
| KR20110100678A (ko) | 스피로인돌리논 피리딘 유도체 | |
| ES2358365T3 (es) | Derivados de espiroindolinona. |