ES2377849T3 - Compuestos amino-heterocíclicos - Google Patents

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Patrick Robert Verhoest
Caroline Proulx-Lafrance
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con deuno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste enalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo y haloalquilo (C1-C4); R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), 10 haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientementeseleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4); R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4); E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C (O) -; R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), hidroxialquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), halo, ciano, fenilo, morfolinilo, alquil (C1-C4) -amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo.

Description

Compuestos amino-heterocíclicos
Solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio en virtud de la sección 119(e) del título 35 de USC de la solicitudprovisional de EE.UU. nº de serie 60/917.333 presentada el 11 de junio de 2007.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de fosfodiesterasatipo 9 (“PDE9”). Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidinona para usoen el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades y trastornos influenciados por la modulación de PDE9.
Antecedentes de la invención
Los nucleótidos cíclicos guanosina monofosfato cíclico (GMPc) y adenosina monofosfato cíclico (AMPc) sonimportantes segundos mensajeros y, por tanto, son fundamentales para el control y la regulación de una multitud deeventos celulares, tanto fisiológicos como patofisiológicos, en una amplia variedad de órganos.
El GMP cíclico se forma a partir de GTP mediante la reacción catalítica de la guanilil ciclasa (GC), que se activa por óxido nítrico (NO). El GMP cíclico activa a su vez proteínas quinasas dependientes de GMPc (GKc), que median laseñalización localizada y global. Una variedad de procesos fisiológicos en los sistemas cardiovascular, nervioso einmunitario están controlados por la ruta NO/GMPc, que incluye conductancia de canales de iones, glucogenolisis,apóptosis celular y relajación de músculo liso. En los vasos sanguíneos, la relajación de músculos lisos vasculareslleva a la vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo.
La familia de enzimas de la fosfodiesterasa (PDE) hidroliza GMPc y AMPc. La enzima PDE9 se ha identificado comoun miembro novedoso de la familia de enzimas PDE que hidroliza selectivamente GMPc respecto a AMPc. VéaseFisher y col., J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564 (1998). Se ha encontrado que PDE9 está presente en una variedad de tejidos humanos, concretamente los testículos, cerebro, intestino delgado, músculo esquelético,corazón, pulmón, timo y bazo, además de en células de músculo liso dentro de la vasculatura humana de una variedad de tejidos.
Estudios recientes han implicado directamente la disfunción de la señalización de NO/GMPc/GKc en la enfermedadde Alzheimer. Por ejemplo, se demostró que la alteración de la potenciación a largo plazo (LTP), un correlatofisiológico del aprendizaje y la memoria, mediante el péptido β-amiloide era resultado de una insuficiencia de la señalización de NO/GMPc. Puzzo y col., J. Neurosci., 25(29):6887-6897 (2005). Además, en ratas que mostraban deficiencias en tareas de memoria debido a la disminución de acetilcolinesterasa en el prosencéfalo (que estáasociado con enfermedad de Alzheimer), la administración de un mimético de óxido nítrico aumentó la actividad deGC e invirtió las deficiencias cognitivas en tareas de memoria. Bennett y col., Neuropsychopharmacology, 32:505513 (2007). Por tanto, se cree que los agentes terapéuticos que pueden potenciar la cascada de señalización deGC/NO/GMPc/GKc pueden ser útiles como una nueva solución al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos.
Reduciendo o evitando la hidrólisis de GMPc mediante PDE9, los inhibidores de PDE9 elevan el nivel intracelular de GMPc, potenciando o prolongando así sus efectos. Se ha encontrado que un aumento en la concentración de GMPcen ratas lleva a una mejora en el aprendizaje y la memoria en pruebas de reconocimiento social y de objetos. Véase,por ejemplo, Boess y col., Neuropharmacology, 47:1081-1092 (2004). Se ha demostrado que la inhibición de PDE9 aumenta la LTP. Hendrix, BMC Pharmacol., 5 (sup. 1):55 (2005).
Por consiguiente, existe la necesidad de inhibidores de PDE9 que sean eficaces en el tratamiento de afecciones quepueden regularse o normalizarse mediante la inhibición de PDE9.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R, R1, R2 y R3 son como se definen en este documento.
La presente invención también se refiere a composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y queademás comprenden opcionalmente un segundo agente farmacéutico.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para inhibir PDE9 en un mamífero en necesidadde tal inhibición, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad inhibidora de PDE9 de a) uncompuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o b) una composición farmacéutica quecomprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para tratar una enfermedad neurodegenerativaen un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidadterapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para promover la neurorrestauración en unmamífero en necesidad de tal neurorrestauración, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención todavía se refiere adicionalmente a un procedimiento para mejorar deficiencias cognitivas ytratar alteraciones cognitivas en un mamífero en necesidad de tal mejora o tratamiento, que comprende la etapa deadministrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con las anteriores y resto de las ventajas y rasgos de la invención que serán evidentes en lo sucesivo, la naturalezade la invención puede entenderse más claramente mediante referencia a la siguiente descripción detallada de lainvención y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende novedosos inhibidores de PDE9 selectivos de fórmula (I),
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8),heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tressustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4),alcoxi (C1-C4), halo y haloalquilo (C1-C4);
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C5), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6),heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionadosdel grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4);
E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C(O)-;
R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo,cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándoseindependientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4),hidroxialquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), halo, ciano, fenilo,
morfolinilo, alquil (C1-C4)-amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo. Preferentemente, R se selecciona del grupo que consiste en etilo, isopropilo, trifluoroetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorociclohexilo, metoxifenilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo; R1 es hidrógeno o metilo; R2 es metilo, trifluoroetilo, trifluorobutilo, pirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo o ER5; R3 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o ciclopropilo; E es -CH2- o -C(O)-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo sustituido o sin sustituir, morfolinilo, fenilo, naftilo, benciloxi, pirimidinilo, piridinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirazolilo, bencimidazolilo, cinolinilo, naftidrinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, benzotiadiazolilo, tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, dihidrobenzodioxinilo, imidazolilo, dihidrobenzofuranilo, triazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, benzodioxinilo, tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, tetrahidrobenzotiazolilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinilo y dihidropirrolo[1,2-b]pirazolilo. Más preferentemente, R se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y tetrahidro-2H
piranilo; R1 es hidrógeno; R2 es ER5; R3 es metilo o etilo; E es -CH2-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo y 5-metilpirazin-2-ilo. En otras realizaciones preferidas, el compuesto es: 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
6-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-ciclop-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(35,45)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(quinoxalin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(4,4-difluorociclohexil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-isopropil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-1-[(8-fluoroquinolin-2-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-isopropil-6-{(v)-1-[(6-metoxiquinolin-4-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(35,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro
4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxaIin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 6-[(3S,4S)-1-(35-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-[(35,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona;
6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona;
6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-1-(2-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-45-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1
il}metil)benzonitrilo;
3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-45-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo; 4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-45-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1
il}metil)benzonitrilo;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(1H-pirazol-1-il)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro-6-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(1H-imidazol-1-il)bencil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluoro-4-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4-metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-naftilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-etoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans}-4-metil-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoxi-4-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1-naftilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluoro-6-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-etoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(4-cloro-2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrilo; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrilo; 6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(difluorometoxi)bencil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etilpirimidin-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-isopropilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(isoxazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-etoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]-4-pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-isopropoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluoro-3-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-isopropoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-4-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(mesitilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrilo; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluoro-5-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3-4-trans)-1-(3,5-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,4,4-trifluorobutil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(ciclopentilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-1-[2-(benciloxi)etil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3,5,6-trimetilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoxi-5-metilbencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2-clorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-diclorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-propilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
4-ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona;
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; o 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la invención muestran actividad farmacológica, que incluye inhibir selectivamente PDE9, lo que los hace adecuados para el tratamiento, prevención y/o control en eltratamiento de afecciones que pueden regularse o normalizarse mediante la inhibición de PDE9.
Los compuestos y productos intermedios de la presente invención pueden nombrarse tanto según los sistemas denomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) como CAS (Servicio de Resúmenes Químicos, Columbus, OH).
Definiciones
Ciertos términos usados en este documento se definen generalmente del siguiente modo:
El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos en este documento puede indicarse mediante un sufijo que designa en número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto. Por tanto,por ejemplo, alquilo (C1-C6) se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, ambos inclusive.
El término “alcoxi” se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente lineal o ramificado unido a un átomo de oxígeno que está unido a una estructura central. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares.
El término “alquilo” significa un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente lineal o ramificado. Ejemplosde grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término “alquenilo” significa un radical de hidrocarburo alifático parcialmente insaturado lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo (también conocido como “vinilo”),alilo, 1-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, n-pentenilo y similares. El término “alquenilo” engloba radicales que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o alternativamente orientaciones “Z” y “E”.
El término “alquinilo” significa un radical de hidrocarburo alifático parcialmente insaturado lineal o ramificado que
tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen 1-propinilo, 2-propinilo (también conocidocomo “propargilo”), 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo y similares.
El término “arilo” denota un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico, por ejemplo, antracenilo, bencilo,fluorenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo y similares. El término “arilo” también pretende incluir los derivadosparcialmente hidrogenados de tales sistemas de anillo, por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El término “ariloxi” denota un radical arilo unido a un átomo de oxígeno que está unido a una estructura central, talcomo benciloxi.
El término “cicloalquilo” denota un grupo cicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término “halógeno” o “halo” representa átomos y radicales de cloro, bromo, flúor y yodo.
El término “haloalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo o cicloalquilo en el que al menos un radical hidrógeno estáreemplazado con un radical halógeno. Si más de un hidrógeno está reemplazado con halógeno, los halógenospueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4,4,4trifluorobutilo, 4,4-difluorociclohexilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo y similares.
El término “haloalcoxi” se refiere a un radical alcoxi en que al menos un radical hidrógeno está reemplazado con un radical halógeno. Si más de un hidrógeno está reemplazado con halógeno, los halógenos pueden ser iguales odiferentes. Ejemplos de radicales haloalcoxi incluyen difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, clorometoxi,bromometoxi y similares.
El término “heteroarilo” como se usa en este documento incluye sistemas de anillo insaturado heterocíclico quecontienen uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los radicales heteroarilo pueden estar unidosmediante un átomo de carbono o un heteroátomo. El término “heteroarilo” también pretende incluir los derivadosparcialmente hidrogenados de tales sistemas de anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furanilo (tambiénconocido como “furilo”), imidazolinilo, imidazolilo (también conocido como “1,3-diazolilo”), indolilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piranilo, pirazinilo (también conocido como “1,4-diazinilo”), pirazolilo (también conocido como “1,2-diazolilo”), pirazolinilo, pirazilo, piridazinilo (también conocido como “1,2-diazinilo”), piridilo (también conocido como piridinilo), pirimidinilo (también conocido como “1,3-diazinilo” y “pirimidilo”), pirrolilo,tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiofuranilo (también conocido como “tiofenilo”), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo y similares.
El término “heteroarilo” también engloba radicales en los que 2 ó 3 anillos están condensados juntos, en los que al menos tal anillo contiene un heteroátomo como un átomo de anillo, que incluye radicales en los que (a) un anilloheterocicloalquilo está condensado con un anillo arilo o heteroarilo, o (b) un anillo cicloalquilo está condensado con un anillo heteroarilo. Ejemplos de heteroarilos de 2 anillos condensados incluyen benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, tetrahidrobenzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo (también conocido como “benzotiofenilo,” “tionaftenilo” y “benzotiofuranilo”), benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzoxazolilo, cromanilo, isocromanilo, cromenilo, cinolinilo(también conocido como “1,2-benzodiazinilo”), imidazopiridinilo (por ejemplo imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[4,5c]piridinilo), indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, oxatiolopirrolilo, pteridinilo,ftalazinilo, purinilo (también conocido como “imidazo[4,5-d]pirimidinilo”), piranopirrolilo, pirazoloazepinilo, tetrahidropirazoloazepinilo (por ejemplo tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinilo), pirazolopiridinilo, tetrahidropirazolopiridinilo (por ejemplo tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo), pirazolopirimidinilo (por ejemplo pirazolo[3,4-d]pirimidinilo), piridopirazinilo (por ejemplo pirido[2,3-b]pirazinilo), piridopiridinilo, pirrolopirazolilo, dihidropirrolopirazolilo (por ejemplo dihidropirrolo[1,2-b]pirazolilo), quinazolinilo (también conocido como “1,3benzodiazinilo”), quinolinilo (también conocido como “1-benzazinilo”), isoquinolinilo (también conocido como “2benzazinilo”), quinolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ditianaftalenilo, tienofuranilo (por ejemplo tieno[3,2b]furanilo) y similares.
Ejemplos de heteroarilos de 3 anillos condensados incluyen acridinilo, diazaantrilo, triazafenantreno, carbazolilo,carbolinilo, furocinolinilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo,tiantrenilo, xantrenilo y similares.
El término “heterocicloalquilo” denota un grupo cicloalquilo saturado monocíclico o policíclico, en el que al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Si elheterociclo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los radicalesheterocicloalquilo pueden estar unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo. Ejemplos de gruposheterocicloalquilo incluyen azetidinilo, dioxaciclohexilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo,piperidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiazanilo y similares.
Un grupo cíclico puede estar unido a otro grupo en más de un modo. Si no se especifica una disposición de uniónparticular, entonces se piensa en todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término “piridilo” incluye 2-, 3- o 4piridilo (2-, 3- o 4-piridinilo).
El término “mamífero” significa animales que incluyen, por ejemplo, perros, gatos, vacas, ovejas, cabras, caballos yseres humanos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos.
El término “oxo” significa un grupo carbonilo formado por la combinación de un átomo de carbono y un átomo deoxígeno.
El término “paciente” incluye pacientes tanto humanos como no humanos.
La frase “farmacéuticamente aceptable” indica que el excipiente, vehículo, diluyente y/o sal designados es generalmente química y/o físicamente compatible con el resto de componentes que comprenden la formulación, y esfisiológicamente compatible con el receptor de la misma.
El término “sales” se refiere a sales tanto orgánicas como inorgánicas de un compuesto de fórmula (I). Tales salespueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto, profármaco o estereoisómero de fórmula (I) con un ácido o base orgánico o inorgánicoadecuado y aislando la sal así formada. Sales aniónicas representativas incluyen las sales de bromhidrato,clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato,malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, bencenosulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Sales catiónicas representativas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio ysimilares. Véase generalmente, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci, 66, 1-19 (1977).
Una sal de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando disoluciones de un compuesto defórmula (I) y el ácido o base deseados, según convenga. La sal puede precipitar en la disolución y recogersemediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente.
El término “radical” denota un grupo de átomos que se comporta como un único reactivo en una reacción química,por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere propiedades características a un compuestoque lo contiene, o que permanece sin variaciones durante una serie de reacciones o transformaciones.
El símbolo “-” representa un enlace covalente.
La frase “disolvente inerte a la reacción” o “disolvente inerte” se refiere a un disolvente, o mezcla de disolventes, queno interacciona con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos de un modo que afecteadversamente sus propiedades deseadas.
Los términos “tratar,” “tratando,” “tratado” o “tratamiento” como se usan en este documento incluyen usos o resultados preventivos (por ejemplo, profilácticos), paliativos o curativos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Aquellos expertos en la materia apreciarán que, a menos que se especifique lo contrario,todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros, y mezcla racémicas de los mismos) delos compuestos novedosos y productos intermedios descritos, ilustrados y/o tratados en este documento estándentro del alcance de la invención reivindicada. Además, a menos que se especifique lo contrario, la presenteinvención engloba todos los isómeros geométricos y de posición. Se prefiere el enantiómero (3S,4S) de la configuración de pirrolidinilo central.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferenciasfisico-químicas mediante procedimientos muy conocidos para aquellos expertos en la materia, tales como mediantecromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómerosindividuales en los enantiómeros puros correspondientes. Procedimientos adicionales incluyen la resolución demezclas racémicas usando sales quirales, además de cromatografía quiral.
Aquellos expertos en la materia reconocerán adicionalmente que los compuestos de fórmula (I) pueden existir enforma cristalina como hidratos, en los que las moléculas de agua están incorporadas dentro de la estructuracristalina de los mismos, y como solvatos, en los que las moléculas de un disolvente están incorporadas en suinterior. Todas las formas de hidrato y solvato se consideran parte de esta invención.
Los médicos apreciarán que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros tautoméricos, es decir,que el equilibrio existe entre dos isómeros que están en rápido equilibrio entre sí. Un ejemplo común de tautomeríaes la tautomería ceto-enólica, es decir,
El grado en el que un tautómero está presente respecto al otro depende de diversos factores, que incluyen elmodelo de sustitución y tipo de disolvente. Otros ejemplos según la presente invención serán reconocidos poraquellos expertos en la materia. Todas las formas tautómeras de fórmula (I) están incluidas dentro del alcance de lainvención, a menos que se especifique lo contrario.
La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de la invención. El término “profármaco” serefiere a un precursor de fármaco que, tras la administración, libera el fármaco in vivo mediante un proceso químico
o fisiológico (por ejemplo, llevándose a pH fisiológico o mediante actividad enzimática). El profármaco puede ser porsí mismo biológicamente activo, o puede convertirse en un compuesto biológicamente activo (por ejemplo mediantemetabolismo o hidrólisis) durante su tiempo de permanencia en el cuerpo. Una discusión de la preparación y uso de profármacos se proporciona por Higuchi y Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, vol. 14 de A.C.S.Symposium Series, y en “Bioreversible Carriers in Drug Design,” ed. Edward B. Roche, American PharmaceuticalAssociation y Pergamon Press, 1987. Todos los profármacos de los diversos compuestos de fórmula (I) están dentro
del alcance de la presente invención.
La presente invención también engloba compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados que son idénticos aaquellos referidos en este documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por unátomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmenteencontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula (I) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N,18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamenteaceptables de los mismos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otrosátomos están dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Seprefieren particularmente isótopos tritiados, es decir, 3H y 14C, debido a su facilidad de preparación y detectabilidad.Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar ciertas ventajasterapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo, o reducción de los requisitos de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararsegeneralmente llevando a cabo procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplosde más adelante, mediante sustitución de un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamentemarcado fácilmente disponible.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, y opcionalmente un vehículo, excipiente odiluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, la composición farmacéutica es de una cantidad eficaz para la inhibición de la enzima PDE9 en un mamífero. En otra realización preferida, el mamífero esun ser humano.
La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto inhibidor de PDE9 como se proporciona en la fórmula (I) y uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Si se administra una combinación deagentes activos, entonces pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente, en formas farmacéuticasseparadas o combinadas en una única forma farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención también incluyecomposiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuestode fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo; y (c) un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Pueden seleccionarse diversos agentes farmacéuticamente activos para uso conjunto con los compuestos de fórmula (I) dependiendo de la enfermedad, trastorno o afección que vaya a tratarse. Agentes farmacéuticamenteactivos que pueden usarse en combinación con las composiciones de la presente invención incluyen, sin limitación:
(i)
inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como clorhidrato de donepezilo (E2020, ARICEPT, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM), sulfato de fisostigmina (ESERINE), metrifonato, neostigmina, piridostigmina (MESTINON), ambenonio (MYTELASE), demarcario, Debio992 (también conocido como ZT-1), rivastigmina (EXELON), ladostigil (también conocido como TV3326), NP-0361, bromhidrato de galantamina (RAZADYNE,RIMINYL, NIVALIN), tacrina (COGNEX), maleato de velnacrina, memoquina, huperzina A (HUP-A), fenserina yedrofonio (ENLON, TENSILON);
(ii)
β-amiloide (o fragmentos del mismo), tales como Aβ1-15 conjugado con epítopo de unión a pan HLA-DR (PADRE),ACC-001, ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 y V-950;
(iii) anticuerpos contra β-amiloide (o fragmentos del mismo), tales como bapineuzumab (también conocido comoAAB-001), AAB-002, ACI-01-Ab7, BAN-2401, Ig intravenosa (GAMMAGARD), LY2062430 (m266 humanizado), PF04360365 (también conocido como RN-1219), RN-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091, y aquellos descritos en las publicaciones de patente internacional n.os WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, en las publicaciones de patente de EE.UU. n.os US2003/0073655, US2004/0192893, US2005/0048049, US2005/0019328, en las publicaciones de patente europea n.os EP0994728 y 1257584 y en la patente de EE.UU. nº 5.750.349;
(iv)
agentes reductores o inhibidores de amiloides (incluyendo aquellos que reducen la acumulación y fibrilación de amiloides) tales como bisnorcimserina (también conocida como BNC), pioglitazona, PBT2, flurbiprofeno (ANSAID,FROBEN) y su enantiómero R tarenflurbilo (también conocido como MPC-7869; FLURIZAN), nitroflurbiprofeno,fenoprofeno (FENOPRON, NALFON), ibuprofeno (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), lisinato de ibuprofeno, ácidomeclofenámico, meclofenamato sódico (MECLOMEN), indometacina (INDOCIN), diclofenac sódico (VOLTAREN), diclofenac potásico, sulindac (CLINORIL), sulfuro de sulindac, diflunisal (DOLOBID), naproxen (NAPROSYN), naproxen sódico (ANAPROX, ALEVE), enzima degradadora de insulina (también conocida como insulisina), elextracto de gingko biloba EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), tramiprosato (NC-758, CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisato (NC-503, FIBRILLEX, KIACTA), compuesto W (ácido 3,5-bis(4-nitrofenoxi)benzoico), NGX-96992, neprilisina (también conocida como endopeptidasa neutra (NEP)), escilo-inositol (también conocido como escilitol,ELND005, AZD-103), atorvastatina (LIPITOR), sinvastatina (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3 e inhibidores de RAGE (receptor para productos finales de glicación avanzada);
(v)
agonistas de los receptores alfa-adrenérgicos, tales como clonidina (CATAPRES), metaraminol (ARAMINE), metildopa (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (también conocida comoneosinefrina), metoxamina, cirazolina, guanfacina (INTUNIV), lofexidina, xilazina, modafinilo (PROVIGIL), adrafinilo yarmodafinilo (NUVIGIL);
(vi) agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos (beta bloqueantes) tales como carteolol, esmolol(BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN),propanolol (INDERAL), sotalol (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol(SECTRAL, PRENT), nadolol (CORGARD), tartrato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina y SR 59230A (Sanofi);
(vii) anticolinérgicos, tales como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benztropina (COGENTIN), trihexifenidilo (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN),escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbromuro de escopolamina (PARMINE), dicicloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXITROL), bromuro de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINE), ciclizina, clorhidrato de imipramina (TOFRANIL), maleato deimipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) y glicopirrolato (ROBINUL);
(viii) anticonvulsivos, tales como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL), fenitoína sódica (PHENYTEK), fosfenitoína (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex sódico (DEPAKOTE), gabapentina (NEURONTIN), pregabalina (LYRICA), topirimato (TOPAMAX), ácido valproico (DEPAKENE), valproato sódico (DEPACON), 1-bencil-5-bromouracilo, progabida, beclamida y primidona (MYSOLINE);
(ix)
antipsicóticos, tales como lurasidona (también conocida como SM-13496), aripiprazol (ABILIFY), clorpromazina(THORAZINE), haloperidol (HALDOL), decanoato de flupentixol (DEPIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN),pimozida (ORAP), decanoato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina,loxapina (LOXITANE), mesoridazina, molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina, trifluoperazina(STELAZINE), clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA),melperona, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), sertindol, sulpirida (MERESA, DOGMATYL, SULPITIL), amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) y bifeprunox;
(x)
bloqueantes de los canales de calcio tales como nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), amlodipina (NORVASC, ISTIN,AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nicardipina (CARDENE), nifedipina (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 y su compuesto parental nimodipina (NIMOTOP), nisoldipina (SULAR), nitrendipina, lacidipina (LACIPIL, MOTENS), lercanidipina (ZANIDIP), diltiazem (CARDIZEM), verapamilo (CALAN, VERELAN) y enecadina (también conocidacomo NS-7);
(xi)
inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), tales como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) y tropolona;
(xii) estimulantes del sistema nervioso central, tales como cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina,fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (tambiénconocido como dimetilaminoetanol), metilfenidato (DAYTRANA), clorhidrato de metilfenidato (RITALIN),dexmetilfenidato (FOCALIN), anfetamina (sola o en combinación con otros estimulantes del SNC, por ejemploADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina y sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESOXYN), lisdexanfetamina (VYVANSE) y benzfetamina (DIDREX);
(xiii) corticosteroides, tales como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato deprednisolona (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), fosfato sódico de prednisolona (ORAPRED ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) y succinato sódico de metilprednisolona (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agonistas de los receptores de dopamina, tales como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL),cabergolina (DOSTINEX), dihidrexidina, dihidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (DOPERGIN),pergolida (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexol (MIRAPEX), quinpirol, ropinirol (REQUIP) yrotigotina (NEUPRO);
(xv) antagonistas de los receptores de dopamina, tales como tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE), 7hidroxiamoxapina, droperidol (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM), L-741742, L-745870,racloprida, SCH-23390, ecopipam, SKF-83566 y metoclopramida (REGLAN);
(xvi) inhibidores de la recaptación de dopamina tales como maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (tambiénconocida como GBR-12909) y su éster decanoato DBL-583 y amineptina;
(xvii) agonistas del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABA), tales como baclofen (LIORESAL, KEMSTRO), pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) y clometiazol;
(xviii) inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer (también conocido como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (péptido sintético de la proteína básica de la mielina), fumarato de dimetilo, fingolimod (también conocidocomo FTY720), roquinimex (LINOMIDE), laquinimod (también conocido como ABR-215062 y SAIK-MS), ABT-874 (anticuerpo humano anti-IL-12), rituximab (RITUXAN), alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (ZENAPAX) y natalizumab (TYSABRI);
(xix) inmunodepresores tales como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), micofenolato mofetil (CELLCEPT), micofenolato sódico (MYFORTIC), azatioprina (AZASAN, IMURAN), mercaptopurina (PURI-NETHOL), ciclofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), clorambucilo (LEUKERAN), cladribina(LEUSTATIN, MILINAX), alfa-fetoproteína, etanercept (ENBREL) y 4-benciloxi-5-((5-undecil-2H-pirrol-2-iliden)metil)2,2’-bi-1H-pirrol (también conocido como PNU-156804);
(xx) interferones, que incluyen interferón beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferón beta-1b (BETASERON,
BETAFERON);
(xxi) levodopa (o su éster etílico o metílico), sola o en combinación con un inhibidor de DOPA descarboxilasa (porejemplo carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA, V1512), benserazida (MADOPAR), α-metildopa, monoflurometildopa, difluorometildopa, brocresina o m-hidroxibencilhidrazina);
(xxii) antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodil (también conocido como PD-196.860 oCl-1041), ketamina (KETALAR), delucemina (también conocida como NPS 1506), dexanabinol (también conocido como HU-211), dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodil (también conocido como CP-101.606), himantano, idantadol (también conocido como V-3381), lancicemina (también conocida como AR-R 15896), levorfanol (DROMORAN), metadona, (DOLOPHINE), neramexano (también conocido como MRZ 2/579), perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), ibogaína, voacangina, tiletamina,riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel y remacimida;
(xxiii) inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), tales como selegilina (EMSAM), clorhidrato de selegilina (ldeprenilo, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE),moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida (también conocida como PNU-151774E), isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagelina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), iproclozida, toloxatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelano, desoxipeganina, harmina (tambiénconocida como telepatina o banasterina), harmalina, linezolid (ZYVOX, ZYVOXID) y pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL);
(xxiv) agonistas de los receptores muscarínicos (particularmente el subtipo M1), tales como cloruro de betanecol (DUVOID, URECHOLINE), pilocarpina (SALAGEN), NGX267, arecolina, L-687306, L-689660, yoduro de furtretonio(FURAMON, FURANOL), bencenosulfonato de furtretonio, p-toluenosulfonato de furtretonio, McN-A-343, oxotremorina y carbacol (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);
(xxv) agonistas de los receptores nicotínicos, tales como epibatidina, ABT-089, ABT-594, AZD-0328, R-4996 (también conocida como MEM-63908), TC-5619 y EVP-6124;
(xxvi) fármacos neuroprotectores tales como oxima de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-ona, AL-108, ACD3480 (también conocido como TC-1734), bis(4-β-D-glucopiranosiloxibencil)-2-β-D-glucopiranosil-2-isobutiltartrato (tambiénconocido como dactilorina B o DHB), xaliprodeno (XAPRILA), clorhidrato de dimebolina (DIMEBON), disufentona (NXY-059, CEROVIVE), ácido arúndico (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), citicolina (también conocida como 5’difosfocolina de citidina), edaravona (RADICUT), AEOL-10150, AGY-94806 (también conocido como SA-450 y Msc1), factor estimulante de colonias de granulocitos (AX-200), BAY-387271 (también conocido como KN-387271), DPb99, HF-0220 (17-β-hidroxiepiandrosterona), HF-0420 (también conocido como oligotropina), 5’-fosfato de piridoxal (también conocido como MC-1), microplasmina, S-18986, piclozotan (también conocido como SUN-N4057), NP031112, L-seril-L-metionil-L-alanil-L-lisil-L-glutamil-glicil-L-valina y SUN-N8075;
(xxvii) inhibidores de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina), tales como atomoxetina (STRATTERA), doxepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), amoxapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboxetina (EDRONAX, VESTRA), viloxazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), bupropion (WELLBUTRIN) y radaxafina;
(xxviii) otros inhibidores de PDE9, tales como BAY 73-6691 y aquellos descritos en la publicación de patente deEE.UU. n.os US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372 y US2006/0106035;
(xxix) otros inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), que incluyen (a) inhibidores de PDE1 (por ejemplo vinpocetina(CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) y aquellos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.235.742), (b) inhibidoresde PDE2 (por ejemplo eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), BAY 60-7550, y aquellos descritos en la patentede EE.UU. nº 6.174.884), (c) inhibidores de PDE4 (por ejemplo rolipram, Ro 20-1724, ibudilast (KETAS), piclamilast(también conocido como RP73401), CDP840, cilomilast (ARIFLO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (también conocido como GRC 3886), tetomilast (también conocido como OPC-6535), lirimifast, teofilina (UNIPHYL, THEOLAIR), arofilina (también conocida como LAS-31025), doxofilina, RPR-122818, o mesembrina), y (d)inhibidores de PDE5 (por ejemplo sildenafilo (VIAGRA, REVATIO), tadalafilo (CIALIS), vardenafilo (LEVITRA,VIVANZA), udenafilo, avanafilo, dipiridamol (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-8010, zaprinast, PF-489791, UK357903, DA-8159, y aquellos descritos en las solicitudes de patente internacional n.ºs WO05/049616, WO06/120552 y WO07/122466);
(xxx) quinolinas, tales como quinina (incluyendo sus sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato),cloroquina, hidroxicloroquina (PLAQUENIL), mefloquina (LARIAM) y amodiaquina (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);
(xxxi) inhibidores de la β-secretasa, tales como WY-25105, tartrato de (+)-fenserina (POSIPHEN), LSN-2434074 (también conocido como LY-2434074), PNU-33312, KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-acetil-D-arginil-L-arginina), loxistatina (también conocida como E64d) y CA074Me;
(xxxii) inhibidores de la γ-secretasa, tales como LY-411.575, LY-685.458, ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-N-[2-etil-1(S)(hidroximetil)butil]bencenosulfonamida,
(xxxiii) antagonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT1A), tales como espiperona, levopindolol, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, lecozotan (también conocido como SRA-333);
(xxxiv) antagonistas de los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX1175, MS-245, LY-483518 (también conocido como SGS518), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544, Ro 63-0563, RO
65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB742457 y PRX-07034;
(xxxv) inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL),escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina y tesofensina;
(xxxvi) factores tróficos, tales como factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento del fibroblasto básico (FGFb), neurotrofina-3 (NT-3), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), y agentes que estimulan la producción local de factores tróficos tales como propentofilina, idebenona yAIT-082 (NEOTROFIN); y similares.
La invención también incluye procedimientos para inhibir PDE9 en un mamífero que comprenden administrar almamífero en necesidad de tal inhibición una cantidad inhibidora de PDE9 de: (a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo, excipiente o diluyentefarmacéuticamente aceptable; bien solo o en combinación con un segundo agente como se describe anteriormente.
La invención también incluye procedimientos para tratar afecciones mediadas por la inhibición de PDE9 en unmamífero, que comprenden administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamenteeficaz de: (a) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en unvehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; bien solo o en combinación con un segundo agentedescrito anteriormente.
Las afecciones que pueden tratarse, controlarse o prevenirse mediante los procedimientos de la presente invenciónincluyen enfermedades y trastornos asociados con neurodegeneración tales como: enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA; también conocida como enfermedad de Lou Gehrig o enfermedad de las neuronas motoras), ataxia-telangiectasia, enfermedad de Batten(también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), demencia de Binswanger (encefalopatíaarteriosclerótica subcortical), trastornos bipolares, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad deCanavan, demencia inducida por quimioterapia, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, síndrome de Down, degeneración lobar frontotemporal (incluyendo demencia frontotemporal, demencia semántica y afasia no fluente progresiva), enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker, glaucoma, enfermedad (corea) de Huntington, demencia asociada a VIH, hipercinesias, enfermedad deKennedy, síndrome de Korsakoff (síndrome amnésico-confabulatorio), enfermedad de Krabbe, demencia con cuerpos de Lewy, afasia progresiva logopénica, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa tipo 3), esclerosis múltiple, atrofia de múltiples sistemas (atrofia olivopontocerebelosa), miastenia grave, enfermedad deParkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, demencia presenil (deterioro cognitivo leve),esclerosis lateral primaria, afasia progresiva primaria, demencia inducida por radiación, enfermedad de Refsum(enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico), enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, esquizofrenia, demencia semántica, demencia senil, síndrome de Shy-Drager, ataxias espinocerebelosas, atrofias musculares espinales, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), tabesdorsal, discinesia tardía, amiloidosis vascular y demencia vascular (demencia multi-infarto).
Preferentemente, la enfermedad o trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer.
Otras afecciones y trastornos asociados con PDE9 que pueden tratarse o controlarse mediante los procedimientosde la presente invención incluyen trastornos del aparato genitourinario tales como disfunción sexual, trastorno por déficit de atención (ADD), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), diabetes, trastornos o enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión sistémica, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiacacongestiva, enfermedad de las arterias coronarias, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, trombosis, afeccionesde permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo angioplastia coronaria transluminal pospercutánea), enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, angina (incluyendo angina estable, inestable y variante (Prinzmetal)) y cualquier afección en la que la mejora del flujo sanguíneo lleva a una mejora de la funcióndel órgano final.
La presente invención también se refiere a procedimientos para promover la neurorrestauración y la recuperaciónfuncional en pacientes que padecen lesión traumática o no traumática del cerebro, médula espinal o nerviosperiféricos. Las lesiones cerebrales traumáticas incluyen tanto lesiones cerradas de cabeza (en la que el cráneo no está roto) como lesiones abiertas o penetrantes de cabeza (en las que un objeto perfora el cráneo y abre una brechaen la duramadre), en las que el traumatismo repentino (por ejemplo, accidentes, caídas, agresiones) producen undaño al tejido cerebral mediante rotura, estiramiento, hematoma o inflamación. Las causas de las lesiones cerebrales no traumáticas incluyen aneurisma, accidente cerebrovascular, meningitis, privación de oxígeno debido aanoxia, hipoxia o isquemia, tumor cerebral, infección (por ejemplo encefalitis), intoxicación, abuso de sustancias y similares. La presente invención es útil para el tratamiento de deterioro cognitivo y disfunción cognitiva resultante delesiones cerebrales, además de enfermedades y trastornos neurodegenerativos.
La presente invención también se refiere a procedimientos para prevenir las afecciones anteriormente descritas enun mamífero, que incluye al ser humano, que comprende las etapas de administrar al mamífero una cantidad de: (a)un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo,excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; bien solo o en combinación con un segundo agente como se
describe anteriormente, como parte de una pauta posológica de dosificación apropiada diseñada para prevenir dichaafección.
La presente invención también se refiere a procedimientos para mejorar deficiencias cognitivas que incluyendeficiencias en la percepción, concentración, aprendizaje, memoria, comunicación, razonamiento y resolución deproblemas.
La pauta posológica de dosificación apropiada, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosisdel compuesto dependerán, entre otros, del compuesto de fórmula (I) de esta invención que vaya a usarse, el tipo decomposiciones farmacéuticas que vayan a usarse, las características del sujeto que vaya a tratarse y el tipo y lagravedad de las afecciones que vayan a tratarse. En general, una dosis eficaz para compuestos de fórmula (I), osales farmacéuticamente aceptables de los mismos, está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3.500 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tiene una masa corporal deaproximadamente 70 kg normalmente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg aaproximadamente 50 mg por kg de masa corporal, y preferentemente de aproximadamente 0,2 a 2,5 mg por kg, endosis diarias únicas o divididas. La administración puede ser en dosis únicas (por ejemplo, una vez al día) omúltiples o mediante infusión constante.
Puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y masa delsujeto que va a tratarse, la vía de administración prevista, el compuesto particular que va a administrarse y similares.La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un sujeto mamífero particularestá dentro de la capacidad de un experto que tiene el beneficio de la presente divulgación.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse mediante una variedad de vías de administración convencionales que incluyen por vía oral, bucal, sublingual, ocular, tópica (por ejemplo, transdérmica), parenteral(por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), rectal, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,intravesical, local (por ejemplo, polvo, pomada o gota), nasal y/o formas farmacéuticas para inhalación o usando unaformulación “instantánea”, es decir, que permite que la medicación se disuelva en la boca sin la necesidad de usaragua. Como reconocerá un experto en la materia, la pauta posológica de dosificación apropiada, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de fórmula (I), o elprofármaco del mismo, que va a usarse, el tipo de composiciones farmacéuticas que van a usarse, las características del sujeto que va a tratarse y/o la gravedad de las afecciones que van a tratarse.
Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con cantidades de principios activos sonconocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción para aquellos expertos en esta materia. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19ª Ed. (1995).
Excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticos adecuados para tales composiciones incluyen diluyentes sólidosinertes o cargas, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticasformadas mediante la combinación de un compuesto de esta invención y excipientes, vehículos o diluyentesfarmacéuticamente aceptables se administran fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, pastillas para chupar, jarabes, disoluciones inyectables y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos ygránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (ovehículo) farmacéutico convencional inerte tal como citrato de sodio, carbonato cálcico o fosfato dicálcico, o (a)cargas o sustancias de relleno, tales como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y gomaarábiga; (c) humectantes, tales como por ejemplo glicerol; (d) agentes de disgregación, tales como por ejemplo agaragar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico;
(e) retardadores de la disolución, tales como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como porejemplo compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes mojantes, tales como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como por ejemplo caolín y bentonita; y/o (i) lubricantes, tales comopor ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio omezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas farmacéuticas pueden comprenderadicionalmente agentes de tamponamiento.
Las formas farmacéuticas sólidas pueden formularse como formas farmacéuticas de liberación modificada y liberación pulsátil que contienen excipientes tales como aquellos detallados anteriormente para las formasfarmacéuticas de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de lavelocidad de liberación, estando estos recubiertos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de lavelocidad de liberación incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosasódica, etilcelulosa, acetato de celulosa, poli(óxido de etileno), goma xantana, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas farmacéuticas de liberación modificada y liberación pulsátil pueden contener uno o una combinación de excipientes modificadores dela velocidad de liberación.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente formulaciones de dosificación de rápida dispersión o disolución (FDDF). Los términos dispersión o disolución como se usan en este documentopara describir FDDF dependen de la solubilidad de la sustancia del fármaco usada, es decir, si la sustancia delfármaco es insoluble, puede prepararse una forma farmacéutica de rápida dispersión, y si la sustancia del fármacoes soluble, puede prepararse una forma farmacéutica de rápida disolución.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras que usan tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles
de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse conrecubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros muy conocidos para un experto en la materia.También pueden comprender agentes opacificantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el (los)compuesto(s) activo(s) en un modo retrasado, sostenido o controlado. Ejemplos de composiciones incorporadas que pueden emplearse son sustancias poliméricas y ceras. El (Los) compuesto(s) activo(s) también pueden estar enforma microencapsulada, cuando corresponda, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones,jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma farmacéutica líquidapuede contener diluyente inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo etanol, isopropanol, carbonato de etilo, benzoato de bencilo,propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen demaíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias y similares.
Además del (de los) compuesto(s) activo(s), la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente agentes de suspensión, tales como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano,celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares. También pueden incluirse edulcorantes, agentes aromatizantes y de perfumado.
Las composiciones farmacéuticas de la invención puede comprender adicionalmente adyuvantes, tales como agentes conservantes, mojantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las presentes composiciones puede llevarse a cabo con diversos agentes antibacterianos yantifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede desearse incluiragentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede afectarse por el uso de agentes que pueden retrasar la absorción, por ejemplomonoestearato de aluminio y gelatina.
Para administración parenteral pueden emplearse disoluciones en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o en disoluciones acuosas estériles. Tales disoluciones acuosas deberían estar adecuadamente tamponadas, si fuera necesario, y el diluyente líquido se vuelve en primer lugar isotónico mediante suficientesolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estériles empleados están fácilmente disponibles mediante técnicas convencionales conocidas para aquellos expertos en lamateria.
Para administración intranasal o administración mediante inhalación, los compuestos de fórmula (I) se administranconvenientemente en forma de una disolución o suspensión a partir de un recipiente pulverizador con bomba que seaprieta o bombea por el paciente o como una presentación de pulverizador de aerosol desde un envase presurizado
o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad dedosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El envasepresurizado o nebulizador puede contener una disolución o suspensión de un compuesto de esta invención. Lascápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto o compuestos de la invención y una base de polvo adecuada talcomo lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden configurarse para tratamientos en usoveterinario, en los que un compuesto de la presente invención, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, osolvato o profármaco veterinariamente aceptable del mismo, se administra como una formulación adecuadamente aceptable según la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará la pauta posológica de dosificación y lavía de administración que serán más apropiadas para un animal particular.
En general, los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puedenprepararse según las rutas a modo de ejemplo descritas en los esquemas y ejemplos de más adelante, además demediante otros procedimientos preparativos convencionales conocidos o evidentes a la luz de la presente descripción para un experto en la materia. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.
Algunos de los compuestos de partida para las reacciones descritas en los esquemas y ejemplos se preparan comose ilustran en este documento. Todos los otros compuestos de partida pueden obtenerse a partir de fuentescomerciales generales, tales como Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas experimentales tienen los significados indicados: Los procedimientos descritos en los presentes esquemas y ejemplos están previstos solamente para fines deilustración de la presente invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma.
μl – microlitro
M -multiplete
da -doblete ancho
MHz-megahercio
ma -multiplete ancho
min -minuto(s)
BOC -t-butoxicarbonilo
MeOH -metanol
sa – singlete ancho
mg -miligramo
CDCl3 -cloroformo deuterado
ml -mililitro
CD3OD -metanol deuterado
mmol -milimoles
dd -doblete de dobletes
MPLC -cromatografía líquida de media presión
DMF -dimetilformamida
EM -espectroscopia de masas
DMSO -dimetilsulfóxido
RMN -resonancia magnética nuclear
dt -doblete de tripletes
ppm -partes por millón
EtOAc -acetato de etilo
psi -libras por pulgada cuadrada
EtOH -etanol
S -singlete
h (por ejemplo, 1 h, 2 h) -hora(s)
SPA -ensayo de proximidad de centelleo
H (por ejemplo, 1H, 2H) -hidrógeno(s)
t -triplete
Hz – hercio
THF -tetrahidrofurano
IPA -alcohol isopropílico
Tris -tris(hidroximetil)aminometano
J -constante de acoplamiento spin-spin
CL -cromatografía líquida
El esquema 1 ilustra múltiples rutas para formar hidrazinas alifáticas que pueden utilizarse para preparar los
5 compuestos de esta patente. Las cetonas pueden convertirse en la imina de hidrazida y reducirse con borano o cianoborohidruro de sodio. También pueden utilizarse otros agentes reductores. A continuación, el grupo boc puedeeliminarse con ácido para formar el producto intermedio de hidrazina deseado. Alternativamente, los alcoholesalifáticos pueden convertirse en hidrazinas protegidas por boc mediante tratamiento con trifenilfosfina y diazacarboxilato de di-t-butilo. Los grupos boc pueden eliminarse de nuevo con ácido para liberar la hidrazina. La
10 síntesis de hidrazinas aromáticas es muy conocida en la bibliografía mediante la conversión de anilinas en hidrazinas mediante química de diazotización seguida por reducción.
Esquema 1
Los productos intermedios de pirrolidina pueden formarse mediante acoplamiento de ésteres alfa-beta insaturados
15 con N-(metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina que está comercialmente disponible mediante catálisis con ácido. Esta química se ilustra más adelante en la sección experimental y también mediante numerosos ejemplosbibliográficos tales como Hosomi y col., Chem. Lett. 13(7) 1117-1120, 1984. Las pirrolidinas también se han sintetizado en un modo enantiomérico puro o empleando auxiliares quirales en el éster (véase Nichols y col., Org.Lett., 8(7), 1495-1498, 2006) o utilizando una bencilamina quiral en la química de cicloadición (véase Haight y col.,
20 Org. Proc. Res. Dev., 8(6), 897-902, 2004).
Esquema 2
A continuación, las hidrazinas pueden acoplarse en presencia de una base tal como metóxido de sodio o trietilaminacon 2-(etoximetilen)malononitrilo o variantes sustituidas para dar los aminocianopirazoles deseados. El grupo ciano 5 puede oxidarse mediante una variedad de reactivos, pero se han utilizado dos condiciones para preparar los compuestos para esta patente. El ácido sulfúrico concentrado o peróxido de hidrógeno con hidróxido de amonio haproporcionado los amino-amida-pirazoles. A continuación, los amino-amida-pirazoles pueden acoplarse con ésteresen presencia de una base tal como t-butóxido de potasio con calentamiento. El disolvente preferido para estareacción ha sido tetrahidrofurano y en algunos casos pueden emplearse agentes deshidratantes tales como tamices
10 moleculares para mejorar los rendimientos del acoplamiento.
Esquema 3
A continuación, el grupo bencilo puede eliminarse en condiciones de hidrogenación convencionales paraproporcionar la amina secundaria que está lista para posterior funcionalización. La amina puede alquilarse con15 haluros de alquilo en presencia de base o química de aminación reductora utilizando una variedad de agentes reductores de tipo hidruro pueden proporcionar los compuestos deseados.
Esquema 4
EJEMPLOS
Los ejemplos siguientes están previstos para ilustrar realizaciones particulares de la invención y preparaciones de lamisma y no pretenden limitar en ningún modo la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos empleados se obtuvieron comercialmente.
EJEMPLO 1
(a) 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
10 A una disolución de clorhidrato de 1-(2-metoxifenil)hidrazina (3 g, 0,017 mol) en etanol (50 ml) se añadió 2(metoximetilen)malononitrilo (1,89 g, 0,9 eq) y metóxido de sodio (1,92 g, 2,1 eq). La mezcla de reacción se calentóa reflujo durante 18 h y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La faseorgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC en Biotageeluyendo con 20-60% de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto del título en 53% de rendimiento (1,9 g). 400
15 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,64 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 4,51 (sa, 2H), 3,87 (s, 3H); EM: (M+H m/z = 215,2).
(b) 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una disolución de 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,53 g) en hidróxido de amonio saturado (30
20 ml) se añadió una disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (6 ml). La reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y se inactivó lentamente con 60 ml de una disolución saturada de sulfato de sodio. La faseacuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografíaMPLC en Biotage eluyendo con 2-6% de metanol/cloruro de metileno proporcionó 1,38 g (84%) del compuesto deltítulo. 400 MHz RMN 1H (DMSO) δ 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,03 (t,
J= 6,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); EM: (M+H m/z = 233,2).
(c) (3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
A una disolución de (E)-but-2-enoato de metilo (1,6 g) se añadió tolueno (30 ml), N-(metoximetil)(fenil)-N
5 ((trimetilsilil)metil)metanamina (3,7 g) y ácido trifluoroacético (1,5 g). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se inactivó con bicarbonato sódico saturado, se extrajo concloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía MPLC eluyendo con 20-30% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto del título (1,5 g).400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,53-2,44
10 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,23 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A (3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (241 mg) y 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4carboxamida (200 mg) se añadió una disolución de t-butóxido de potasio (1 M) en THF (4,31 ml, 5 eq). La mezcla de15 reacción se calentó a reflujo durante 16 h y se vertió sobre bicarbonato sódico saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC en Biotageeluyendo con 1-4% de metanol/cloruro de metileno con 0,5% de hidróxido de amonio saturado proporcionó 79 mgdel compuesto del título. 400 MHz RMN 1H (DMSO) δ 8,16 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,09 (m,1H), 6,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,37 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65
20 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,1 Hz, 3H); EM: (M+H m/z = 416,1).
EJEMPLO 2
6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
25 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 2H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,412,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,17 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 378,1).
EJEMPLO 3 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El racemato se separó en una columna de HPLC quiral Chiralcel OD, fase móvil 90/10 heptano/EtOH, tR = 6,807,
5 para proporcionar el enantiómero. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,27-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H),2,52-2,48 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,18 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 378,1).
Chiralcel OD, fase móvil 90/10 heptano/IPA, tR = 9,433.
10 EJEMPLO 4
(a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Una disolución de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona (970 mg) en 25 ml de etanol se añadió a una botella Parr. Se añadió ácido acético (2,5 ml) y Pd(OH)2 (500 mg).15 La mezcla de reacción se colocó en un hidrogenador a 40 psi (276 KPa) durante 16 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre disolución saturada de bicarbonato y
cloruro de metileno. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 6x con cloruro de metileno. La fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 429 mg del compuesto del título. 400
MHz RMN 1H (CD3OD) δ 9,25 (sa, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,46-3,4420 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,13-1,87 (m, 6H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,20 (d, J= 6,2 Hz, 3H). EM: (M+H m/z =
288,1).
(b) 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
25 A una disolución de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) en dimetilformamida (1 ml) se añadió carbonato de cesio (2 eq) y 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (1,2 eq) y la mezclade reacción se calentó a 60ºC durante 90 min. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato sódico saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificaciónmediante cromatografía MPLC en Biotage eluyendo con 20-60% de acetato de etilo/hexanos proporcionó 40 mg del
30 compuesto del título. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,51 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,79 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,165,08 (m, 1H), 4,24-3,97 (m, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,731,56 (m, 5H), 1,24 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 434,1).
EJEMPLO 5 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)
5 4-metil-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 2-cloropirimidina. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,29 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,60 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 5,085,04 (m, 1H), 4,06-3,87 (m, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12 (q, J= 7,9 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,17 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 366,1).
EJEMPLO 6
10 6-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una disolución de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) encloruro de metileno (1 ml) se añadió trietilamina (2,5 eq) y cloruro de benzoílo (1,2 eq) y la mezcla de reacción seagitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato sódico saturado, se
15 extrajo con cloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía MPLC en Biotage eluyendo con 2-4% de metanol/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título (27 mg). 400 MHzRMN 1H (CDCI3) δ 8,06-8,03 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,92 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 1H), 2,11-1,80 (m,3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,56-1,30 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 392,1).
20 EJEMPLO 7
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
A una disolución de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) en
25 1,2-dicloroetano (2 ml) se añadió ácido acético (2 eq), nicotinaldehído (1,5 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4 h, se vertió sobre bicarbonato sódico saturado, se extrajocon cloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediantecromatografía MPLC en Biotage eluyendo con 1-4% de metanol/cloruro de metileno/0,5% de hidróxido de amonioproporcionó el compuesto del título (47 mg). 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,55 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H),
30 7,36 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,05-2,38 (m, 4H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,21 (m, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 379,1).
EJEMPLO 8 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)
5 4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 3(trifluorometil)benzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 5,16-5,09 (m,1H), 3,80 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 7H), 1,741,68 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 446,0).
EJEMPLO 9
10 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin
15 2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,22-8,15 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,50 (m, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,17 (m, 1H),2,87 (m, 1H), 2,73-2,45 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 6H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,23 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 429,1).
EJEMPLO 10
20 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin
25 4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,92-8,89 (m, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,10-2,30 (m, 5H), 2,15-1,93 (m,6H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 429,1).
EJEMPLO 11
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H30 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6(trifluorometil)nicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,63 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,7 (d, J= 7,80 Hz, 1H), 5,12
5 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (q, J= 13,2, 16,2, Hz, 2H), 3,32 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,12-2,88 (m, 6H), 1,74-1,64 (m, 3H), 1,32 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 447,0).
EJEMPLO 12
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinoxalin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,86 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 7,79-7,70(m, 2H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 3,46 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J= 9,5 Hz, 1H),
15 2,90-2,88 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,18 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,11-1,91 (m, 6H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,23 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 430,1).
EJEMPLO 13
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinoxalin-6-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,155,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m,
25 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 430,1).
EJEMPLO 14
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por pirimidin5-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 9,16 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,27 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 6H),1,74-1,63 (m, 3H), 1,26-1,19 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 380,1).
10 EJEMPLO 15
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por
15 formaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,04 (s, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,15-1,90 (m, 7H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 302,2).
EJEMPLO 16
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-420 ona
A una disolución de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) endimetilformamida (1,5 ml) se añadió carbonato sódico (30 mg) y 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (1,1 eq). La mezcla dereacción se calentó a 40ºC durante 3 días. Se añadieron 3 eq adicionales de 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano junto con25 carbonato de cesio (2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió sobre bicarbonato sódico saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y seconcentró. La purificación mediante MPLC en Biotage eluyendo con 0,5-2% de metanol/cloruro de metileno/0,5% dehidróxido de amonio proporcionó el compuesto del título (9 mg). 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 5,16-5,10(m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 5H), 1,72-1,57 (m, 6H), 1,22
30 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 370,1).
EJEMPLO 17
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 2metilnicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,40-8,39 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,30 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,95 Hz, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,662,62 (m, 4H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z =
10 393,2).
EJEMPLO 18
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
15 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin5-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 9,10-9,09 (m, 1H), 8,13 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, J= 7,88 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 7,88 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,52 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 4,21 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,1 (d, J= 9,95 Hz, 1H), 2,8-2,79 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,37-2,31 (m,
20 1H), 2,10-1,88 (m,7H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,17 (d, J= 6,64 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 429,2).
EJEMPLO 19
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
25 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin3-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,40 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,151,87 (m, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 429,2).
EJEMPLO 20
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6metilnicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,37 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 7,9, 2,1 Hz, 1H),
10 7,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,32 (t, J= 8,71 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 4H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,19 (d,J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 393,2).
EJEMPLO 21
(a) (3,4-trans)-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de (3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo, pero sustituyendo por (E)-4-metilpent-2-enoato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,31-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 3H), 2,31-2,27 (m, 2H), 1,61-1,56 (m,1H), 1,27-4,25 (m, 1H), 0,86 (t, J= 2,9 Hz, 6H). EM: (M+H m/z = 262,2).
20 (b) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-isopropilpirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHz RMN
25 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 7H), 1,69-1,60 (m, 3H), 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 406,1).
EJEMPLO 22
(a) 5-amino-1-ciclopentil-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-ciclopentilhidrazina y 2-(1-metoxietiliden)malononitrilo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): δ 4,24 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
(b) 5-amino-1-ciclopentil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)10 1H-pirazol-4-carboxamida pero sustituyendo por 5-amino-1-ciclopentil-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): δ 5,39 (a, 2H), 5,32 (a, 2H), 4,26 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
15 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,45-7,20 (m, 5H), 5,13-4,96 (m, 1H), 3,853,61 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,181,80 (m, 6H), 1,79-1,50 (m, 3H), 1,2-1,1 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 392,5).
20 EJEMPLO 23
(a) 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
de hidróxido de paladio. La mezcla de reacción se colocó en un hidrogenador a 45 psi (310,5 KPa) de gas H2 durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar el compuesto deltítulo como una sal de HCI. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,89-3,84 (m, 1H), 3,72-3,67(m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,08-1,85 (m,7H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,19-1,10 (m,3H). EM: (M+H m/z = 288,2).
(b) 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)
10 4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,111,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 430,1).
15 EJEMPLO 24
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 2
20 fenilacetaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,44 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 5H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 7H), 1,73-1,67(m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 392,1).
EJEMPLO 25
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,425 d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)
4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,01 (dd, J= 31,5, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,31 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,12-1,87(m, 7H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,18 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 409,1).
EJEMPLO 26
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por picolinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,63-8,62 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,03 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 3,41 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,83-2,82 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,13-1,89 (m,7H), 1,74-1,64 (m, 2H),
15 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 379,1).
EJEMPLO 27
1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 3metilpicolinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J= 7,5, 1H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 3,97 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 5,54 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 7H), 1,72-1,64
25 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 393,1).
EJEMPLO 28
(a) (3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de (3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo, pero sustituyendo por (E)-pent-2-enoato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3)δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H),1,59-1,50 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 0,87 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 262,2).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 5,13-5,07 (m, 1H), 3,78 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 12,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,19-1,44 (m,
15 11H), 0,92 (t, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 392,1).
EJEMPLO 29
(a) (3,4-trans)-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de (3,4-trans)-1-bencil-4
20 metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo pero sustituyendo por (E)-3-ciclopropilacrilato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,47-2,43 (m,1H), 1,84-1,78 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 1H), 0,45-0,36 (m, 2H), 0,20-0,06 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 260,2).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
5 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHzRMN 1H (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,32 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,01 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,201,87 (m, 8H), 1,71-1,65 (m, 2H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,52-0,48 (m, 2H), 0,19-0,09 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 393,1).
10 EJEMPLO 30
(a) 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-isopropilhidrazina. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 4,2215 4,16 (m, 3H), 1,45 (d, J= 6,6 Hz, 6H). EM: (M+H m/z = 151,1).
(b) 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H 20 (CDCI3) δ 7,67 (s, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 1,37 (d, J= 6,6 Hz, 6H). EM: (M+H m/z = 169,1).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1
25 isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H), 1,48 (d, J= 7,1 Hz, 6H), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 352,1).
EJEMPLO 31 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El racemato se separó en una columna de HPLC quiral Chiralcel OD, fase móvil 90/10 heptano/EtOH, tR = 8,917, para proporcionar el enantiómero. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H),2,29-2,25 (m, 1H), 1,48 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 352,1).
EJEMPLO 32
(a) 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,02 (s,1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m,
15 1H), 1,49 (dd, J= 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 262,2).
(b) 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)
20 4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinolin-2-carbaldehído. 400 MHzRMN 1H (CD3OD) δ 8,31 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,68(m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 3,05-2,96 (m,2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,49 (q, J= 6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 403,1).
EJEMPLO 33
1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6-carbaIdehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,84-8,81 (m, 2H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H),4,01-3,87 (m, 2H), 3,14-3,93 (m, 4H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,47 (dd, J= 6,6, 1,2 Hz, 6H), 1,15 (d, J=
10 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 404,1).
EJEMPLO 34
1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
15 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinolin-3-carbaldehído. 400 MHzRMN 1H (CD3OD) δ 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,05-3,02
20 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,46 (dd, J= 6,6, 2,3 Hz, 6H), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 403,1).
EJEMPLO 35
(a) (3,4-trans)-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de (3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo, pero sustituyendo por (E)-4,4,4-trifluorobut-2-enoato de metilo. 400 MHz RMN1H (CDCI3) δ 7,33-7,22 (m, 5H), 4,16 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H),2,90-2,76 (m, 3H), 2,70-2,66 (m, 1H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 302,1).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1
10 ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 5,15-5,11 (m, 1H), 3,83 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,34 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,555,50 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 0,86-0,83 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 432,0).
EJEMPLO 36
15 (a) 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H) ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,11-5,08 (m,
20 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 1,49 (dd, J= 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 262,2).
(b) 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
25 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 11,0 (sa, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,13 (d, J= 8,7, 1H), 8,01-7,92 (m, 3H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,37 (t, J= 8,3, 1H), 3,05 (d, J= 9,9, 1H), 2,86-2,85 (m, 1H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,07-2,01
30 (m, 1H), 1,48 (dd, J= 15,3, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 404,1).
EJEMPLO 37 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)
5 4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinolin-3-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 11,0 (sa, 1H), 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,907,88 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,03-3,83 (m, 2H), 3,40 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,68-2,67 (m, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,48 (dd, J= 6,6,
10 16,59 Hz, 6H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 403,1).
EJEMPLO 38
1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
15 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 5-metilpirazin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,16-5,05 (m, 1H), 4,02 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J= 14,1 Hz, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,38 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,08 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,62-2,54 (m,
20 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 6H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,24-1,16 (m,3H). EM: (M+H m/z = 394,1).
EJEMPLO 39
6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
25 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J= 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J= 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 366,1).
EJEMPLO 40 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El racemato se separó en una columna de HPLC quiral Chiralcel OJ, fase móvil 80/20 heptano/EtOH, tR = 9,177,
5 para proporcionar el enantiómero. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J= 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m,1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J= 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 366,2).
EJEMPLO 41
1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,410 d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 2-metilpirimidina-5-carbaldehído.
15 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,68 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,48 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,15 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 368,1).
EJEMPLO 42
6-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazoI-4-carboxamida y 1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,01 (s,1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 3,84 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J= 12,4 Hz, 1H),
25 3,30-3,26 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,01 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 3H), 2,11-1,90 (m, 7H), 1,71-1,65 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 364,1).
EJEMPLO 43
1-isopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 6-metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,02 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73-3,53 (m, 2H), 3,39-3,33 (m,1H), 3,30 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 6H), 1,19 (d, J= 6,6
10 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 383,2).
EJEMPLO 44
(a) 6-((3,4-trans)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4
15 metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H),3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J= 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 276,1).
(b) 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-420 ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-((3,4trans)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinolin-3-carbaldehído. 400 MHz RMN
25 1H (CD3OD) δ 8,86 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,02-2,94 (m,3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,48 (d, J= 6,6 Hz, 6H) 10,87 (t, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 417,0).
EJEMPLO 45
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-((3,4trans)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 6-metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN1H (CDCI3) δ 10,83 (sa, 1H), 8,02 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,29 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,87 (m,
10 1H), 2,55 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 7H), 0,91 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 397,0).
EJEMPLO 46
6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-((3,4trans)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,83 (sa, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,79 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,15-7,92 (m, 3H), 4,99-4,92 (m, 1H), 3,98
20 3,86 (m, 2H), 3,35 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,25-2,2 (m, 1H), 2,02 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 7H), 0,91 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 418,1).
EJEMPLO 47
1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 1,3-dimetil-1H-pirazol-5carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 5,95-5,94 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,66 (q, J= 14,5 Hz, 2H), 3,33 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H),2,44-2,41 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 3H), 2,12-1,90 (m, 5H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 396,1).
EJEMPLO 48
1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]piridina-3-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,68 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,57 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 3,32 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,94-2,80 (m,
15 2H), 2,78-2,77 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,11-1,83 (m, 11H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,17 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 422,1).
EJEMPLO 49
1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (dd, J= 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m,
25 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,37 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 8H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 432,1).
EJEMPLO 50
1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 5-metilpirazin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 11,4 (sa, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H),3,78-3,67 (m, 1H), 3,33 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,04 (6, J= 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 1,46 (dd, J= 11,6 ,6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 368,1).
EJEMPLO 51
6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y cinolin-3-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,49 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H),
15 7,79-7,71 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 5H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,22 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 430,1).
EJEMPLO 52
(a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,19-1,92 (m, 7H), 1,75 (m, 2H), 1,23-1,19 (m,
25 3H).
b)1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(quinoxalin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H),5,13-5,10 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17 (t, J= 9,9 Hz, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 6H), 1,71-1,65 (m, 1H).
EJEMPLO 53
1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 2-metilpirimidina-4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,60 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,40 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,53
15 2,47 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 394,1).
EJEMPLO 54
1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 2-(dimetilamino)pirimidina-4carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,24-8,21 (m, 1H), 8,00-7,99 (m, 1H), 6,52-6,50 (m, 1H), 5,13-5,10 (m,1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,17-3,11 (m,7H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H),
25 2,44-2,38 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,66-1,65 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 423,1).
EJEMPLO 55
(a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4
30 metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4ciclopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,087,94 (m, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 7H), 1,781,67 (m, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,47-0,44 (m, 2H), 0,13-0,08 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 314,2).
(b)1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4ciclopropilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 5-metilpirazin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,52 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,35 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H),
10 1,96-1,91 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 1H), 0,59-0,83 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,23-0,11 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 420,1).
EJEMPLO 56
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4ciclopropilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinoxalin-6-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3)δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,96-7,94 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,35 (t,
20 J= 8,3 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15-1,88 (m, 6H), 1,74-1,62 (m, 3H), 0,91-0,87 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,21-0,09 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 456,1).
EJEMPLO 57
1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
25 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4ciclopropilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y formaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 5,19-5,11 (m, 1H), 3,31 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,14-3,13 (m, 1H), 3,06 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (s, 3H),2,14-1,91 (m, 7H), 1,75-1,64 (m, 3H), 0,91-0,82 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,20-0,14 (m, 2H). EM: (M+H m/z =
30 328,2).
EJEMPLO 58 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
5 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1etil-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,833,80 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,99 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,44-2,378 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,47 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J= 10,3 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 338,1).
EJEMPLO 59
10 (a) 6-((3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H),
15 3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J= 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 276,1).
(b) 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-((3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il)-1isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 2-metilpirimidin-5-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,8 (sa, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,02 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,952,92 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,98 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,48 (t, J=
25 6,6 Hz, 6H), 1,46-1,42 (m, 1H), 3,08 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 382,2).
EJEMPLO 60
(a) 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina
A una disolución de tetrahidropiran-4-ona (71,6 g, 715 mmol) en metanol (2 l) se añadió terc-butilcarbazato (100 g,758 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacciónse concentró a presión reducida hasta sequedad para dar un sólido blanco (154 g). A una suspensión del sólidoblanco (154 g, 715 mmol) en agua (1 l) se añadió ácido acético (500 ml, 8,73 mol) y la mezcla se agitó durante 30min para obtener una disolución transparente. A esta disolución se añadió poco a poco NaCNBH3 sólido (44,5 g, 708 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla se transfirió a un matrazde 12 l, se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con NaOH 1 N (8,73 l, 8,73 mol). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 3 l) y se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se filtró y se concentró para dar un sólido blanco (164 g, contiene ∼15% de derivado de N-acetil-N’-Boc-hidrazina). La cromatografía [sílice, acetato de etilo/MeOH (95:5)] dio 94 g de bochidrazina pura al 90%. Una disolución de boc-hidrazina (50 g, 231 mmol) en metanol (500 ml) se añadió a una disolución de HCI en dioxano (462 ml, 1,85 mol, 4,0 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lanoche. La concentración de la mezcla de reacción a presión reducida dio el compuesto del título como un sólidoblanco (43 g, 98%). 400 MHz RMN 1H (DMSO) δ 3,85-3,82 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 117,2).
(b) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
A una mezcla de diclorhidrato de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina (18 g, 96 mmol) en 200 ml de EtOH se añadióEt3N (30 g, 40 ml, 288 mmol) a 0ºC (baño de hielo). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, luego se añadiólentamente una disolución de 2-(etoximetilen)malononitrilo (12 g, 96 mmol) en 100 ml de EtOH para mantener latemperatura de reacción por debajo de 5ºC. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a reflujo durante 2 h. Después de eliminarse el disolvente a vacío, el residuo se lavó con 300 ml de agua.El sólido se recogió, se lavó con 200 ml de agua adicionales, 200 ml de 1:1 de hexano y éter, se secó para dar 17 gde sólido amarillo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,02 (dd, J= 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J= 1,7 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 193,1).
(c) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una disolución con agitación de 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (∼228 mmol) en etanol (300 ml) se trató con H2O2 acuosa al 35% (100 ml) seguido por amoniaco acuoso (300 ml). La mezcla de reacción seagitó durante 48 h a temperatura ambiente y luego se inactivó con tiosulfato de sodio saturado ac (800 ml) y seconcentró a presión reducida para eliminar la mayoría del etanol. El sólido resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con agua (2 x 200 ml) y éter (2 x 150 ml). El sólido se secó a vacío hasta peso constante (31 g, 65% derendimiento durante 2 etapas). 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,67 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,03 (dd, J= 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J= 1,7 Hz, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H). EM: (M+H m/z = 382,2).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación vigorosa durante la noche. El análisisde la mezcla de reacción por EM/CL indicó el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrióhasta temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El resto se repartió entre CH2CI2 y H2O y las fases 5 acuosas y orgánicas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo restante se purificó mediantecromatografía (gel de sílice, 1% de Et3N en EtOAc) para dar el compuesto del título (7,8 g, 70% de rendimiento)como un sólido blanquecino. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,144,09 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,66-2,27 (m, 4H), 2,10
10 1,83 (m,3H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 394,2).
EJEMPLO 61
6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
15 El racemato del ejemplo 60 se separó en una columna de HPLC quiral Chiralcel OD-H, fase móvil 70/30 heptano/EtOH, tR = 11,465, para proporcionar el enantiómero. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,37 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J= 9,9 Hz , 1H), 2,79 (dd, J= 6,3, 2,5 Hz , 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 394,2).
20 EJEMPLO 62
(a) (3,4-trans)-1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de (3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo, pero sustituyendo por (E)-5,5,5-trifluoropent-2-enoato de metilo. 400 MHz25 RMN 1H (CDCI3) δ 7,32-7,21 (m, 5H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,90-2,63 (m, 4H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3H), 0,88-0,85 (m, 1H).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclopentil-1H-pirazol-4-carboxamida y (3,4-trans)-1-bencil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo. 400MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,12-5,08 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,42 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,34-1,89 (m, 6H), 1,81-1,62 (m, 4H).
EJEMPLO 63
(a) 1-(4,4-difluorociclohexil)hidrazina
A una disolución de 4,4-difluorociclohexanol (0,9 g) en tolueno se añadió trifenilfosfina (2,6 g) y di-t
10 butildiazacarboxalato (1,82 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y se añadió metanol (13 ml). A la disolución de metanol se añadió HCI en dioxano (4 M, 13 ml). La mezcla de reacciónse agitó durante 3 h y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases sesepararon y la fase acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, sefiltró y se concentró. El compuesto del título se usó sin purificación en la preparación de 5-amino-1-(4,4
15 difluorociclohexil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 2,15-2,07 (m, 4H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,681,58 (m, 2H). (M+H m/z = 279,0).
b) 5-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)20 1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-(4,4-difluorociclohexil)hidrazina. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 7,5 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 8H).
(c) 5-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)25 1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-1-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,22-1,90 (m, 8H).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(4,4-difluorociclohexil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 4,734,67 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,38 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 5H), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 428,1).
EJEMPLO 64
(a) 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)10 1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazina. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,40 (sa, 2H).
(b) 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)15 1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (DMSO) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (sa, 1H), 6,78 (sa, 1H) 6,58 (m, 2H), 4,88 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,44-7,41(m, 3H), 4,96-4,88 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,57-3,37 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 3H). EM: (M+H m/z = 392,1).
25 EJEMPLO 65
1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 1,5-naftiridin-4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 9,09-9,08 (m, 1H), 8,95-8,87 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H),
5 7,67-7,64 (m, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz , 1H), 3,19 (d, J= 9,5 Hz , 1H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,12 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 1,48 (dd, J= 9,9, 6,6 Hz, 6H), 1,18 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 404,2).
EJEMPLO 66
1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-410 ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 1,8-naftiridin-4-carbaldehído. 400
15 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 9,15(dd, J= 4,1, 1,7 Hz, 1H), 9,07 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J= 8,3, 1,66 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,46 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,26 (t, J= 8,3 Hz , 1H), 3,03 (d, J= 9,5 Hz , 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 6H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 404,1).
EJEMPLO 67
20 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d}pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y quinolin-4-carbaldehído. 400 MHz
25 RMN 1H (CDCI3) δ 10,63 (sa, 1H), 8,85 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,777,69 (m, 2H), 7,39 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,13 (d, J= 3,3 Hz, 2H), 3,32 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,04 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,48 (dd, J= 12,9, 7,1 Hz, 6H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 403,2).
EJEMPLO 68
30 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y pirido[2,3-b]pirazin-8-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,00 (sa, 1H), 9,16-9,10 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,634,58 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,48 (dd, J= 10,8, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 405,2).
EJEMPLO 69
1-isopropil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 6-metoxi-1,5-naftiridin-4carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,78 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,17 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,49 (dd, J= 11,6, 6,6 Hz, 6H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 434,2).
EJEMPLO 70
6-{(3,4-trans)-1-[(8-fluoroquinolin-2-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 8-fluoroquinolin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,27-8,25 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H),5,04-4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,50 (dd, J= 11,2, 6,6 Hz, 6H), 1,22 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 421,2).
EJEMPLO 71
1-isopropil-6-{(v)-1-[(6-metoxiquinolin-4-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona y 6-metoxiquinolin-4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,87 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,70 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,08-4,02 (m, 3H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,48 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 433,2).
EJEMPLO 72
(a) 5-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-ciclobutilhidrazina. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 4,484,40 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H). EM: (M+H m/z 163,1).
(b) 5-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)10 1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
15 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1ciclobutil-1H-pirazol-4-carboxamida. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (d, J= 3,32 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,255,20 (m, 1H), 3,79-3,57 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, 3H), 2,53-2,38 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 3H), 1,25-1,12 (m, 3H). EM: (M+H m/z 464,2).
EJEMPLO 73
20 (a) 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se disolvió 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona (5,6 g) en 100 ml de metanol y se añadió a una botella de Parr. Se añadió hidróxido de paladio (3,76 g) juntocon 3,56 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se colocó en un hidrogenador a 40 psi (276
25 KPa) de H2 durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 4,47 g del compuesto del título como la sal de cloruro de hidrógeno. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 4,49 (m,1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,74-3,57 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,90(m, 2H), 1,22 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 304,2).
(b) 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una disolución de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4
5 d]pirimidin-4(5H)-ona (493 mg) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió ácido acético (174 mg), 2-metilpirimidin-5carbaldehído (236 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (635 mg). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durantela noche. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía CombiFlashpara proporcionar el compuesto del título (146 mg). 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,63 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,68 (d, J= 5,0 Hz, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,28 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,9 Hz,
10 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,49-2,27 (m, 3H), 1,97 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 410,2).
EJEMPLO 74
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por clorhidrato de 6-[(3,4-trans)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4(5H)-ona. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,55 (sa, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,11
20 4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,28 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,96 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 0,91 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 424,3).
EJEMPLO 75
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H25 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-metilpirazin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H),30 4,83-4,79 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 3H). EM:
(M+H m/z 410,3).
EJEMPLO 76
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,03 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H),
10 3,62-3,3,54 (m, 3H), 3,33 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 3H), 1,95-1,82 (m,3H), 1,19 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 425,3).
EJEMPLO 77
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin-3-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,86 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,57 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H),
20 4,11-4,07 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,33 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H),1,19 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 445,1).
EJEMPLO 78
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H25 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero
sustituyendo por 2-metilpirimidin-4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,59 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,53 (m,2H), 3,40 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,14 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,47-2,27 (m, 3H),2,10-2,08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 410,2).
EJEMPLO 79
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
10 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-metilnicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,38 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J= 2,07 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,07 Hz, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,78-3,57 (m, 4H), 3,31-3,28 (m,1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,14(d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 409,2).
15 EJEMPLO 80
6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro
4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
20 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 6-(trifluorometil)nicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 8,64 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,30 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H),2,38-2,30 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 412,2).
25 EJEMPLO 81
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5
dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCl3) δ 10,83 (sa, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,41 (d, J= 15,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, J= 4,98 Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 4,00-3,96
5 (s, 4H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,30 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 449,2).
EJEMPLO 82
6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H10 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,81
15 4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,31 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 2H), 2,17-2,16 (m, 6H), 1,96-1,81 (m,2H), 1,18 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 412,2).
EJEMPLO 83
(a) 1-ciclobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 8,03 (s,1H), 5,39 (m, 1H), 3,79-3,38 (m, 4H), 3,08-2,71 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). EM: (M+H m/z
25 464,2).
(b) 1-ciclobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(230 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 1-ciclobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona. 400 MHz RMN
1H (CDCI3) δ 10,79 (sa, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 5H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,03-1,81 (m, 4H), 1,18 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 480,2).
EJEMPLO 84
6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero
10 sustituyendo por benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,97 (sa, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,38 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,04 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 452,1).
EJEMPLO 85
15 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero
20 sustituyendo por quinoxalin-2-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 11,57 (sa, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,26 (dd, J= 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 4,00-3,96(m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,44 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,70-2,69 (m, 1H),2,39-2,31 (m, 2H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,23 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 446,2).
EJEMPLO 86
25 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por quinolin-4-carbaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,68 (sa, 1H), 8,83 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,258,22 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,54 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,882,86 (m, 1H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 3H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 445,1).
EJEMPLO 87
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
A una disolución de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4(5H)-ona (3,98 g) en dimetilformamida (60 ml) se añadió 2-piridilcarbaldehído (1,63 g) seguido por ácidoacético (1,34 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (4,99 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos atemperatura ambiente y se inactivó con 24 ml de disolución de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH9 con disolución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo 3x con acetato de etilo y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 3,6 g del compuesto del título. La base libre se disolvió en acetato de etiloy se añadieron 25 ml de HCI/acetato de etilo y se agitó. El sólido blanco se filtró y secó para proporcionar 5,10 g delcompuesto del título como una sal de diclorhidrato. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,64-8,63 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 3H), 3,80-3,76 (m,1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 495,2).
EJEMPLO 88
(a) 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo, pero sustituyendo por 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazina y 2-(1metoxietiliden)malononitrilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). EM: (M+H m/z 207,0).
(b) 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4 carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). EM: (M+H m/z 225,0).
(c) 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4
5 metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-3metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y (3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo.400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,51-7,30 (m, 5H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,63-3,48(m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,10-2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50-2,24 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H), ,61-1,41 (m, 3H), 1,19(d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 408,1).
10 EJEMPLO 89
6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
15 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 3-fluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,357,30 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 7,05 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H),3,80-3,77 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,36 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 3,01 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 412,4).
20 EJEMPLO 90
6-[(3S,4S)-1-(3,5-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
25 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 3,5-difluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H),6,93-6,90 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,81-4,80 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H),3,30-3,26 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,26-2,53 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H),2,18-2,14 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,18 (6, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 430,4).
EJEMPLO 91
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 4-(trifluorometil)benzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,517,49 (m, 2H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,34 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H),
10 2,05-2,00 (m, 1H), 1,81-1,82 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 462,4).
EJEMPLO 92
3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
15 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)ona y nicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,53 (m, 2H), 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,744,68 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 1H), 3,34 (t, J= 8,7
20 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,95 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 409,2).
EJEMPLO 93
(a) 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
25 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3S,4S)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 4,85-4,81 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 3H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,60-2,53(m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,12 (d, J= 6,2 Hz, 3H). EM: (M+H m/z = 249,1).
(b) 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)
10 ona. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,63 (s, 2H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,28 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,48-2,29 (m, 2H), 1,98 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,80 (m, 3H), 1,19 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 424,2).
EJEMPLO 94
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro15 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)
20 ona y 6-metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,03 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,32 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H),1,92-1,78 (m, 3H), 1,30-1,18 (m, 2H), 10,86 (t, J= 76,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 439,2).
EJEMPLO 95
25 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 6-metilpicolinaIdehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,99-3,95(m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,42 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44-2,29 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 409,1).
EJEMPLO 96
6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 4-fluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,367,33 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 3H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 412,1).
EJEMPLO 97
(a) 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por (3,4-trans)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de etilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 408,1).
(b) 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona
El racemato de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona se separó en una columna de HPLC quiral Chiralcel OJ-H, fase móvil 80/20 CO2/MeOH, tR = 3,27, para proporcionar el enantiómero. Analítica: columna AD, fase móvil 85/15 heptano/EtOH, tR = 12,896. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,951,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 408,1).
EJEMPLO 98
6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 2-fluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,477,42 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,69-3,56 (m, 3H), 3,20-2,93 (m,4H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,14 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 412,1).
10 EJEMPLO 99
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
15 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 2-(trifluorometil)benzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 10,58 (sa,1H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88(m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,39 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H),2,06-2,03 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 462,1).
20 EJEMPLO 100
6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
25 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 2,4-difluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H),7,40-7,38 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,81-4,77 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,32 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 3H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 430,2).
EJEMPLO 101
6-[(3S,4S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
5 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 4-metoxibenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 4,82-4,08 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 3H), 3,35 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,95
10 1,82 (m, 3H), 1,18 (d, J= 7,1 Hz, 3H).
EJEMPLO 102
(a) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)15 1H-pirazol-4-carbonitrilo pero sustituyendo por 1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)hidrazina. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,44 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 4H). EM: (M+H m/z 209,1).
(b) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 5-amino-1-(2-metoxifenil)
20 1H-pirazol-4-carboxamida, pero sustituyendo por 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 7,67 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 4H). EM: (M+H m/z 227,1).
(c) 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3,4-trans)-1-bencil-4metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por 5-amino-1(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida y (3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo proporcionó el compuesto del título. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 5H), 4,60-4,53 (m, 1H),3,86-3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,60-2,31 (m, 3H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 410,2).
EJEMPLO 103
6-[(3S,4S)-1-(2-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
10 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 2-metoxibenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,297,22 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,62-3,54 (m,
15 2H), 3,34 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,01 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,41-2,27 (m,3H), 1,92-1,82 (m, 3H), 1,18 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 424,1).
EJEMPLO 104
6-[(3S,4S)-1-(3-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
20 El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 3-metoxibenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,277,21 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,81 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s,
25 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 424,1).
EJEMPLO 105
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 3-(trifluorometil)benzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,02 (s,1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,71-3,69 (m,1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,36 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,21 (d, J= 6,6 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 462,1).
EJEMPLO 106
6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por cianoborohidruro de sodio y 2,6-difluorobenzaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H),7,30-7,22 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,34 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,16 (d, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 430,1).
EJEMPLO 107
(a) 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, pero sustituyendo por 6-[(3S,4S)-1-bencil-4etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. 400 MHz RMN 1H (CD3OD)δ 8,02 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,34-3,34 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,68 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 318,2).
(b) 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una disolución de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona(4,4 g) en dimetilformamida (62 ml) se añadió ácido acético (2,4 ml), 5-metilpirazin-2-carbaldehído (2 g) ytriacetoxiborohidruro de sodio (5,27 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con disolución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo 3x con cloruro de metileno, sesecó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía MPLC en Biotageeluyendo con 1-4% de metanol/cloruro de metileno/0,5% de hidróxido de amonio saturado proporcionó el compuesto del título (3,9 g). 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,52-8,48 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,114,01 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 1H) , 3,60-3,53 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,63-2,57(m, 1H), 2,53 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 0,950,92 (m, 3H). EM: (M+H m/z 424,2).
EJEMPLO 108
6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2
10 metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, pero sustituyendo por clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4(5H)-ona, cianoborohidruro de sodio y 6-metoxinicotinaldehído. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,04 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,78 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 3H),3,72-3,70 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,32 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,40-2,28 (m,
15 2H), 2,21 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 439,2).
EJEMPLO 109
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
d]pirimidin-4-ona
20 A una disolución de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4(5H)-ona (51 mg) en acetonitrilo (1 ml) se añadió carbonato de potasio (88 mg) y bromhidrato de 2(bromometil)piridina (40 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 72 h en un vial cerradoherméticamente. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápidaCombiFlash para proporcionar el compuesto del título. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 11,50 (sa, 1H), 8,63 (dd, J= 1,7,
25 0,83, Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 4,124,02 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,39 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,90 (m,1H), 2,37-2,12 (m, 4H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 0,94 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 409,1).
EJEMPLO 110
30 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
A una disolución de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4(5H)-ona (73 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió trietilamina (62 mg) y cloruro de 2-quinoxaloílo (40mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla dereacción se inactivó con bicarbonato sódico saturado, se extrajo con cloruro de metileno, se secó con sulfato demagnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida CombiFlash eluyendo con 24% de MeOH/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 12,78-12,62 (m, 1H), 9,41 (d, J= 7,5, Hz, 1H), 8,18-8,00 (m, 3H), 7,87-7,73 (m, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,55-3,86 (m, 6H), 3,61-3,53(m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H),1,01-0,88 (m, 3H). EM: (M+H m/z 474,2).
EJEMPLO 111
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona
A una disolución de clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4(5H)-ona (7,75 g) (véase la preparación en la etapa (a) del ejemplo 73) en dimetilformamida (115 ml) se añadió triflato de hierro (900 mg), clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (4,5 g) y carbonato de cesio (22,2 g) y lamezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice y sepurificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0-15% de metanol/acetato de etilo/1% de hidróxido de amoniosaturado para proporcionar el compuesto del título (6 g). 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 12,30 (sa, 1H), 8,63 (d, J= 5,0, Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J= 5,0, Hz, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,47 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,462,24 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 396,2).
EJEMPLO 112
2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-45-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4(5H)-ona, cianoborohidruro de sodio y 2-formilbenzonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 11,68 (sa, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,61-6,55 (m,2H), 3,37 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,66-1,49 (m,2H), 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 433,2).
EJEMPLO 113
3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4(5H)-ona, cianoborohidruro de sodio y 3-formilbenzonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,73-7,41 (m,4H), 4,79 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,022,97 (m, 2H), 2,71-2,70 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,61-1,60 (m, 1H), 1,511,49 (m, 1H), 0,91 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 433,2).
EJEMPLO 114
4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-45-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo
El compuesto del título se proporcionó siguiendo el procedimiento para la preparación de 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, perosustituyendo por clorhidrato de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4(5H)-ona, cianoborohidruro de sodio y 4-formilbenzonitrilo. 400 MHz RMN 1H (CDCI3) δ 11,82 (sa, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,70 (m,1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m,1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, 1H), 1,61-1,59 (m, 1H), 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 3H). EM: (M+H m/z 433,2).
Protocolos biológicos
La utilidad de los compuestos de fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento o la prevención de enfermedades (tales como se detallan en este documento) en mamíferos (porejemplo seres humanos) puede demostrarse mediante la actividad de los mismos en ensayos convencionalesconocidos para un experto en la materia, incluyendo el ensayo descrito a continuación. Tales ensayos tambiénproporcionan un medio por el cual las actividades de los compuestos de fórmula (I) pueden compararse con lasactividades de otros compuestos conocidos.
Actividad inhibidora de fosfodiesterasa 9 (PDE9)
El ensayo de PDE9 se realizó usando el ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de fosfodiesterasa (GEHealthcare Life Sciences). El ensayo se llevó a cabo en placas de microtitulación de fondo transparente de 96pocillos (Costar 3632, Corning Inc). La enzima PDE9 recombinante humana se generó en células SF-9, lossedimentos de células se sonicaron en tampón (TRIS 20 mM, benzamidina 2 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM, PMSF 100 μM, pH 7,5 con HCI), se centrifugaron a 40.000 x g durante 20 min a 4ºC. Los sobrenadantes se almacenaron a -80ºC. Se diluyó fosfato de [8-3H]guanosina 3’,5’-cíclico (TRK 392, GE Healthcare Life Sciences) entampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, pH 7,5, que contenía MgCI2 1,3 mM) de forma que la concentración final de lospocillos era 50 nM. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO, se diluyeron en H2O desionizada (DI) y se diluyeron en serie en 20% de DMSO/80% de H2O para una concentración final de 2% de DMSO. Para el ensayo, la PDE9 se diluyó con tampón de ensayo de forma que el 20% o menos del sustrato se hidrolizó para dar 5’GMP. Cada pocillo de ensayo contenía 10 μl del compuesto de prueba o disolvente, 40 μl de [3H]GMPc y 50 μl de enzima, el valor de fondo se determinó mediante una alta concentración de un inhibidor de PDE. El ensayo se inició con laadición de la enzima y se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 30 min. El ensayo se terminó con la adiciónde 10 μl de un inhibidor de PDE9 que era suficiente para inhibir totalmente la actividad enzimática, inmediatamente seguido por la adición de 50 μl por pocillo de perlas de SPA. Las placas se cerraron herméticamente, se removieroncon vórtex, se dejaron reposar durante >300 min, luego se contaron en un Wallac TriLux MicroBeta LSC.
Nº de ejemplo
G5678A (U):CI50 Nº de ejemplo G5678A (U):CI50 Nº de ejemplo G5678A (U):CI50
3
9,46 nM 43 36,4 nM 80 3,72 nM
4
624 nM 44 10,9 nM 81 2,92 nM
5
558 nM 45 38,7 nM 82 5,18 nM
6
57,1 nM 46 8,53 nM 83 24,5 nM
(continuación)
Nº de ejemplo
G5678A (U):CI50 Nº de ejemplo G5678A (U):CI50 Nº de ejemplo G5678A (U):CI50
7
11,6 nM 47 5,53 nM 84 1,87 nM
8
11,2 nM 48 40,7 nM 85 0,903
9
2,84 nM 49 4,55 nM 86 1,44 nM
10
4,98 nM 50 125 nM 87 5,72 nM
11
18,9 nM 51 8,19 nM 88 17,9 nM
12
7,23 nM 52 26,0 nM 89 1,70 nM
13
6,61 nM 53 7,30 nM 90 1,41 nM
14
26,0 nM 54 14,7 nM 91 6,69 nM
17
16,2 nM 55 6,55 nM 92 23,3 nM
18
8,26 nM 56 4,81 nM 93 24,3 nM
19
2,68 nM 57 122 nM 94 14,2 nM
20
7,06 nM 58 334 nM 95 3,92 nM
21
34,5 nM 59 7,37 nM 96 7,13 nM
22
43,6 nM 60 44,8 nM 97(a) 7,20 nM
23
1,32 nM 61 7,35 nM 97(b) 5,56 nM
24
119 nM 62 520 nM 98 7,93 nM
25
9,07 nM 63 123 nM 99 12,8 nM
26
11,4 nM 64 873 nM 100 22,7 nM
27
7,45 nM 65 17,1 nM 101 7,94 nM
28
6,86 nM 66 18,1 nM 102 19,7 nM
29
2,17 nM 67 9,74 nM 103 15,2 nM
31
23,2 nM 68 36,7 nM 104 3,98 nM
32
5,19 nM 69 30,7 nM 105 3,29 nM
33
6,29 nM 70 10,2 nM 106 8,06 nM
34
4,33 nM 71 16,1 nM 107 4,33 nM
35
53,8 nM 72 40,1 nM 108 3,11 nM
36
5,08 nM 73 6,01 Nm 109 4,21 nM
37
3,23 nM 74 6,14 nM 110 2,59 nM
38
5,75 nM 75 5,46 nM 111 12,5 nM
39
58,1 nM 76 3,50 nM 112 1,37 nM
40
44,5 nM 77 1,24 nM 113 <1,00
41
63,8 nM 78 4,35 nM 114 2,31 nM
42
268 nM 79 3,72 nM
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon según los procedimientos expuestos anteriormente: 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107
Nº de ejemplo
Estructura Nombre IUPAC G5678A (U):CI50 Masa exacta Peso molec. m/z (M+1)obs. Tiempo de retención
115
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[3-(1Hpirazol-1-il) bencil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 40,4 nM 443,243 557,579 444,28 2,71
116
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(2metilpiridin-4-il) metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 34,0 nM 392,233 620,556 393,32 2,04
117
6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro6-fluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 126 nM 429,173 543,951 430,23 2,7
118
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 74 nM 405,253 519,57 406,32 2,9
119
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[2(difluorometoxi)bencil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 32,8 nM 443,213 557,522 444,28 2,82
120
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(2-etoxipiridin-3il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 62,7 nM 422,243 650,582 423,3 2,66
121
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5a]piridin-3ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 83,9 nM 421,259 535,573 422,33 2,43
122
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-ilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 56,4 nM 435,227 549,552 436,28 2,68
123
1-ciclopentil-6-{{3,4trans)-1-[4-(1H-imidazol1-il)bencil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 39,3 nM 443,243 557,579 444,29 2,11
124
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,5diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 80,9 nM 445,144 560,406 446,19 2,92
125
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4-metoxi-3metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 55,2 nM 421,248 535,569 422,31 2,89
126
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3-dihidro-1benzofuran-7-ilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 88,7 nM 419,232 533,553 420,31 2,75
127
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 61,7 nM 413,203 527,496 414,28 2,73
128
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(5-fluoro-2metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 70,9 nM 425,223 539,532 426,29 2,8
129
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-fluoro-4metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 71,8 nM 425,223 539,532 426,29 2,75
130
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-fluoro-4metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 60,0 nM 409,228 523,533 410,28 2,87
131
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(2-metil1,3-tiazol-5il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 41,9 nM 398,189 512,557 399,23 2,32
132
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(4-isopropil-1,3tiazol-2-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 37,5 nM 426,22 540,611 427,28 2,83
133
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(1,3-dimetil-1HpirazoI-5-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 33,7 nM 395,243 509,535 396,31 2,35
134
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3-difluoro-4metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 93,5 nM 427,218 541,523 428,29 2,89
135
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-{[6-(1Hpirazol-1-il)piridin-2il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 91,6 nM 444,239 672,592 445,3 2,59
136
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(4metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 132 nM 391,237 505,543 392,31 2,81
137
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(2naftilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 54,5 nM 427,237 541,576 428,3 2,97
138
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(2-metoxipiridin3-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 47,7 nM 408,227 636,555 409,29 2,5
139
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-etoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 97,5 nM 421,248 535,569 422,33 2,88
140
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[4-(1H1,2,4-triazol-1il)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 26,8 nM 444,239 558,567 445,3 2,42
141
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-metoxi-4metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 53,1 nM 421,248 535,569 422,3 2,94
142
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(1naftilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 47,5 nM 427,237 541,576 428,3 2,93
143
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-fluoro-4metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 35,1 nM 425,223 539,532 426,29 2,73
144
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,5dimetoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 99,6 nM 437,243 551,568 438,29 2,79
145
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(5metilisoxazol-3il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 77,4 nM 382,212 496,492 383,27 2,5
146
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-fluoro-6metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 165 nM 425,223 539,532 426,29 2,76
147
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,4difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 79,8 nM 413,203 527,496 414,28 2,72
148
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4-fluoro-3metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 36,0 nM 425,223 539,532 426,29 2,79
149
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3-dihidro-1,4benzodioxin-5-ilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 47,1 nM 435,227 549,552 436,28 2,73
150
I 6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro4-fluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 93,5 nM 429,173 543,951 430,23 2,82
151
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,4dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 117 nM 405,253 519,57 406,32 2,92
152
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,5dimetoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 42,2 nM 437,243 551,568 438,29 2,8
153
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-etoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 54,4 nM 421,248 535,569 422,28 2,88
154
6-[(3,4-trans)-1-(4-cloro2-fluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 175 nM 429,173 543,951 430,23 2,88
155
3-{[(3,4-trans)-3-(1ciclopentil-4-oxo-4,5dihidro-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-il)-4metilpirrolidin-1il]metil}benzonitrilo 27,9 nM 402,217 516,526 403,25 2,61
156
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,5difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 40,8 nM 413,203 527,496 414,27 2,69
157
2-{[(3,4-trans)-3-(1ciclopentil-4-oxo-4,5dihidro-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-il)-4metilpirrolidin-1il]metil}benzonitrilo 56,4 nM 402,217 516,526 403,26 2,6
158
6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro4-fluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 50,9 nM 429,173 543,951 430,21 2,91
159
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[4(difluorometoxi)bencil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 59,9 nM 443,213 557,522 444,26 2,88
160
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(3metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 43,4 nM 391,237 505,543 392,29 2,8
161
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,4difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 40,4 nM 413,203 527,496 414,26 2,8
162
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,5dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 60,1 nM 405,253 519,57 406,32 2,92
163
6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro2-fluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 53,4 nM 429,173 543,951 430,22 2,85
164
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 78,9 nM 445,144 560,406 446,15 2,94
165
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(1,3tiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 54,2 nM 384,173 498,53 385,22 2,35
166
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-fluoro-2metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 68,3 nM 409,228 523,533 410,26 2,83
167
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(2metilpirimidin-5il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 40,7 nM 393,228 507,519 394,3 2,21
168
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(2-etilpirimidin5-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 30,7 nM 407,243 521,546 408,31 2,36
169
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4isopropilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 117 nM 419,269 533,597 420,34 3,1
170
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(1-etil-1Hpirazol-4-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 74,6 nM 395,243 509,535 396,31 2,37
171
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(4-metoxipiridin3-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 51,3 nM 408,227 636,555 409,29 2,05
172
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(isoxazol-5ilmetil)-4-metilpirrolidin-3il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 67,0 nM 368,196 482,465 369,25 2,29
173
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4-etoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 64,0 nM 421,248 535,569 422,29 2,85
174
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-{[6-(1-hidroxi-1metiletil)piridin-3-il]metil}4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 42,0 nM 436,259 664,609 437,32 2,14
175
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(2,2-dimetil-2,3dihidro-1-benzofuran-5il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 74,8 nM 447,264 561,607 448,3 2,96
176
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,4dimetoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 27,1 nM 437,243 551,568 438,29 2,59
177
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(5metilpirazin-2il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 42,2 nM 393,228 507,519 394,3 2,32
178
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(imidazo[1,2a]piridin-2-ilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 44,7 nM 417,228 531,541 418,27 2,14
179
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(2-fenil1,3-oxazol-4il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 47,2 nM 444,227 558,563 445,27 2,88
180
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(2metilbencil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 83,8 nM 391,237 505,543 392,3 2,77
181
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2isopropoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 134 nM 435,264 549,596 436,33 3
182
6-[(3,4-trans)-1-(cinolin-3ilmetil)-4-metilpirrolidin-3il]-1-ciclopentil-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 22,5 nM 429,228 543,552 430,26 2,53
183
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[3(difluorometoxi)bencil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 29,8 nM 443,213 557,522 444,26 2,87
184
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4-fluoro-3metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 90,0 nM 409,228 523,533 410,26 2,87
185
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[4-(1Hpirazol-1il)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 33,5 nM 443,243 557,579 444,27 2,69
186
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(2,7dimetilimidazo[1,2a]piridin-3-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 155 nM 445,259 559,595 446,27 2,19
187
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,5diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 70,9 nM 445,144 560,406 446,16 3,04
188
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(4isopropoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 72,7 nM 435,264 549,596 436,3 2,98
189
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-{[2-(1-hidroxi-1metiletil)piridin-4-il]metil}4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 23,7 nM 436,259 664,609 437,21 2,13
190
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(4,5,6,7tetrahidro-1,3benzotiazol-2ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 55,4 nM 438,22 552,622 439,27 2,81
191
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(mesitilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 198 nM 419,269 533,597 420,34 3
192
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,6diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 236 nM 445,144 560,406 446,14 2,75
193
4-{[(3,4-trans)-3-(1ciclopentil-4-oxo-4,5dihidro-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-6-il)-4metilpirrolidin-1il]metil}benzonitrilo 57,7 nM 402,217 516,526 403,25 2,61
194
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-fluoro-5metoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 54,7 nM 425,223 539,532 426,29 2,75
195
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,6dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 198 nM 405,253 519,57 406,31 2,83
196
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(4-metoxi-3,5dimetilpiridin-2-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 187 nM 436,259 664,609 437,32 2,76
197
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,5dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 53,5 nM 405,253 519,57 406,33 2,96
198
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,4dimetilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 93,6 nM 405,253 519,57 406,31 2,94
199
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(1-metil1H-bencimidazol-2il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 35,3 nM 431,243 545,568 432,29 2,64
200
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(4-metil3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 176 nM 448,259 676,62 {449,3} {2,78}
201
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(3fenilpropil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 146 nM 405,253 519,57 {406,3} {2,93}
202
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[2(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 104 nM 445,209 559,513 {446,2} {2,9}
203
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(4,4,4trifluorobutil)pirrolidin-3il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 83,7 nM 397,209 511,469 {398,2} {2,69}
204
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-metoxibencil)4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 9,56 nM 407,232 521,542 {408,3} {2,74}
205
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(ciclopentilmetil)4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 286 nM 369,253 483,537 {370,2} {2,72}
206
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,4dimetoxibencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 68,4 nM 437,243 551,568 {438,2} {2,82}
207
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[4(morfolin-4ilmetil)bencil]pirrolidin-3il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 46,2 nM 476,29 590,649 {477,3; 477,3} {1,94; 2,1 7}
208
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3benzotiadiazol-5-ilmetil)4-metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 7,13 nM 435,184 549,578 {436,2} {2,66}
209
6-{(3,4-trans)-1-[2(benciloxi)etil]-4metilpirrolidin-3-il}-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 52,9 nM 421,248 535,569 {422,2} {2,85}
210
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,6difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 16,2 nM 413,203 527,496 {414,2} {2,62}
211
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-metoxibencil)4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d}pirimidin-4-ona 39,8 nM 407,232 521,542 {408,2} {2,76}
212
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(3,5,6trimetilpirazin-2il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 9,98 nM 421,259 535,573 {422,3} {2,51}
213
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,4diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 124 nM 445,144 560,406 {446,1} {2,98}
214
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-4-metil-1-(5,6,7,8tetrahidro-4Hpirazolo[1,5-a]azepin-3ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 15,7 nM 435,275 549,6 {436,3} {2,59}
215
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3-fluorobencil)4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 11,5 nM 395,212 509,506 {396,2} {2,73}
216
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2,3-dihidro-1benzofuran-5-ilmetil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 17,4 nM 419,232 533,553 {420,2} {2,71}
217
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-metoxi-5metilbencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 25,0 nM 421,248 535,569 {422,3} {2,91}
218
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(2-fluorobencil)4-metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 15,6 nM 395,212 509,506 {396,2} {2,67}
219
6-[(3,4-trans)-1-(2clorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 48,4 nM 411,183 525,961 {412,2} {2,78}
220
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,4diclorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4 H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 28,0 nM 445,144 560,406 {446,1} {3,04}
221
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3benzotiadiazol-4-ilmetil)4-metilpirrolidin-3-il]-1ciclopentil-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 12,7 nM 435,184 549,578 {436,2} {2,67}
222
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(2propilpirimidin-5il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 6,03 nM 421,259 535,573 {422,3} {2,52}
223
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-1-[(1-etil-1Hpirazol-5-il)metil]-4metilpirrolidin-3-il}-1,5dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 14,4 nM 395,243 509,535 {396,3} {2,39}
224
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[2(trifluorometoxi)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 116 nM 461,204 575,512 {462,2} {2,96}
225
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[4(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 34,9 nM 445,209 559,513 {446,2} {3,01}
226
1-ciclopentil-6-{(3,4trans)-4-metil-1-[(1-metil1H-imidazo[4,5-c]piridin2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 3,78 nM 432,239 660,581 {433,2} {2,03}
227
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(3,5difluorobencil)-4metilpirrolidin-3-il]-1,5dihidro-4 H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona 7,42 nM 413,203 527,496 {414,2} {2,79}
228
1-ciclopentil-6-[(3,4trans)-1-(5,6-dihidro-4Hpirrolo[1,2-b]pirazol-3ilmetil)-4-metilpirrolidin-3il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona 49,1 nM 407,243 521,546 {408,3} {2,37}
Aunque en el presente documento se han descrito ciertas realizaciones actualmente preferidas de la invención, paralos expertos en la materia a la que la invención se refiere será evidente que pueden hacerse variaciones ymodificaciones en las realizaciones descritas sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Por consiguiente, se pretende que la invención esté limitada sólo hasta el grado requerido por las reivindicacionesadjuntas y las normas jurídicas aplicables.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 R se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con deuno a tres sustituyentes, seleccionándose independientemente los sustituyentes del grupo que consiste enalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halo y haloalquilo (C1-C4);
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4),10 haloalquilo (C1-C4) y ciclopropilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, y ER5, en el que el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientementeseleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4);
    15 R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4),cicloalquilo (C3-C6) y haloalquilo (C1-C4);
    E se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -C(O)-;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, arilo, ariloxi y heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes,
    20 seleccionándose independientemente tales sustituyentes del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), hidroxialquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4),cicloalquilo (C3-C8), halo, ciano, fenilo, morfolinilo, alquil (C1-C4)-amino, pirazolilo, triazolilo e imidazolilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R se selecciona del grupo que consiste en etilo, isopropilo, trifluoroetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 25 difluorociclohexilo, metoxifenilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
    R1 es hidrógeno o metilo;
    R2 es metilo, trifluoroetilo, trifluorobutilo, pirimidinilo, trifluorometilpirimidinilo o ER5;
    R3 es metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo o ciclopropilo;
    E es -CH2- o -C(O)-;
    30 R5 se selecciona del grupo que consiste en ciclopentilo, morfolinilo, fenilo, naftilo, benciloxi, pirimidinilo, piridinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, pirazolilo, bencimidazolilo, cinolinilo, naftidrinilo, pirido[2,3b]pirazinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, benzotiadiazolilo, tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, dihidrobenzodioxinilo,imidazolilo, dihidrobenzofuranilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzodioxinilo, tiazolilo, imidazo[1,2a]piridinilo, tetrahidrobenzotiazolilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinilo y
    35 dihidropirrolo[1,2-b]pirazolilo sustituido o sin sustituir.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y tetrahidro-2H-piranilo; R1 es hidrógeno; R2 es ER5;
    40 R3 es metilo o etilo; E es -CH2-; y R5 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, pirimidin-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo y 5-metilpirazin-2-ilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
    ona;
    1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona; y 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin
    4-ona;
    1-isopropil-6-{(3S(4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
    ona;
    1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4
    ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; y 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5
    dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(35-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H
    pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4
    d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-1-(4-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4ona;
    6-[(3S,4S)-1-(2-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-1-(3-metoxibencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)bencil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobencil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-ona;
    2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo;
    3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo; y
    4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1il}metil)benzonitrilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, que es 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    La composición de la reivindicación 8, que comprende además un segundo agente farmacéutico.
  10. 10.
    La composición de la reivindicación 9, en la que el segundo agente farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en donepezilo, galantamina, memantina, rivastigmina y tacrina.
  11. 11.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para inhibir PDE9 en un mamífero en necesidad de tal inhibición.
  12. 12.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un mamífero en necesidad de tal tratamiento.
  13. 13.
    El compuesto para tratar una enfermedad neurodegenerativa de la reivindicación 12, en el que la enfermedadneurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
  14. 14.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para promover la neurorrestauración en un mamífero en necesidad de tal neurorrestauración. .
  15. 15.
    Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,para mejorar deficiencias cognitivas en un mamífero en necesidad de tal mejora.
  16. 16.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que el mamífero es un ser humano.
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