ES2378011T3 - N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapéutico de las mismas - Google Patents

N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapéutico de las mismas Download PDF

Info

Publication number
ES2378011T3
ES2378011T3 ES08838702T ES08838702T ES2378011T3 ES 2378011 T3 ES2378011 T3 ES 2378011T3 ES 08838702 T ES08838702 T ES 08838702T ES 08838702 T ES08838702 T ES 08838702T ES 2378011 T3 ES2378011 T3 ES 2378011T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
bipyrrolidinyl
amide
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08838702T
Other languages
English (en)
Inventor
Werngard Czechtizky
Zhongli Gao
William J. Hurst
Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2378011T3 publication Critical patent/ES2378011T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) : en el que R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) o CF3; R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 están opcionalmente sustituidos una o más veces con un sustituyente seleccionado entre halógeno o CN; con la condición de que R4 y R5 no sean simultáneamente 1 hidrógeno; o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido una o más veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un enantiómero o diastereómero del mismo

Description

N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapeutico de las mismas
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Campo de la Invencion
5 La presente invenci6n se refiere a una serie de N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas. Los compuestos de esta invenci6n son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son utiles como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevenci6n de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Ademas, la presente invenci6n tambien describe metodos para la preparaci6n de N-fenil-bipirrolidin ureas
10 sustituidas e intermedios para ello.
Descripcion de la tecnica
La histamina es una molecula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, celulas de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiol6gicas de la histamina estan mediadas por cuatro receptores definidos farmacol6gicamente (H1, H2, H3 y H4). Todos los receptores de histamina presentan
15 siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteina G (GPCR).
El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacol6gicamente, con el desarrollo de antihistaminicos clasicos (antagonistas), tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo de los receptores H1 del sistema inmunitario se
20 usa comunmente para el tratamiento de reacciones alergicas, el receptor H1 tambien se expresa en diversos tejidos perifericos y en el sistema nervioso central (SNC). En el cerebro, el receptor H1 esta implicado en el control de la vigilia, el estado de animo, el apetito y la secreci6n hormonal.
El receptor H2 tambien se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente
25 para mejorar ulceras gastricas, inhibiendo la secreci6n de acido gastrico mediada por histamina por las celulas parietales. Los antagonistas clasicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.
Debe observarse tambien que la funci6n del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulaci6n inmunitaria y los procesos inflamatorios.
Los receptores H3 tambien se han identificado farmacol6gicamente en el SNC, coraz6n, pulm6n y
30 est6mago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homologia de secuencia (H1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). El receptor H3 es un autorreceptor presinaptico en las neuronas histaminergicas del cerebro y un heterorreceptor presinaptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periferico. Ademas de la histamina, el receptor H3 tambien modula la liberaci6n y/o sintesis de otros neurotransmisores, incluyendo
35 acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulaci6n presinaptica de la liberaci6n de histamina por el receptor H3 permite una regulaci6n significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando multiples rutas de senalizaci6n de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiol6gicos. En realidad, un amplio numero de datos preclinicos indican que el receptor H3 desempena un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueno-vigilia y la
40 homeostasis de la energia.
Los moduladores de la funci6n de H3 pueden ser utiles en el tratamiento de la obesidad y de trastornos del sistema nervioso central (esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, deficit de la atenci6n/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, depresi6n y epilepsia), trastornos del sueno (narcolepsia e insomnio), trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio), trastornos respiratorios (asma) y
45 trastornos gastrointestinales. Vease, en general, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Abr 14; 71(8):110313 y Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Abr; 6(2):77-88, 59.
Recientemente, se ha descrito que los compuestos que estan relacionados estructuralmente en cierta medida con los compuestos de la presente invenci6n son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH), vease especificamente la Patente de Estados Unidos 7.223.788. Se
50 debe senalar, no obstante, que no se ha descrito la actividad de los compuestos descritos en ese documento en el sitio del receptor H3.
Por consiguiente, es un objeto de esta invenci6n proporcionar una serie de N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.
Tambien es un objeto de esta invenci6n proporcionar procesos para la preparaci6n de las N-fenil5 bipirrolidin ureas sustituidas descritas en la presente memoria.
Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicaci6n de la presente invenci6n seran evidentes a partir de la descripci6n detallada que aparece a continuaci6n.
COMPENDIO DE LA INVENCION
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los compuestos de f6rmula (I) son utiles como
10 antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Los compuestos de f6rmula I no se describen especificamente, ni se ejemplifican, ni se sugiere su actividad como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, en la Patente de Estados Unidos 7.223.788 que se ha mencionado anteriormente en la presente memoria. Ademas, se ha descubierto ahora sorprendentemente que los compuestos de f6rmula
(I) son activos selectivamente s6lo en los receptores H3 y exhiben baja actividad en el sitio receptor de 15 MCH-1, aspecto que resulta incluso mas evidente a partir de la descripci6n detallada que sigue.
Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I):
en el que
R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre 20 hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;
R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si entre el grupo que consiste en hidr6geno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno o
25 CN; con la condici6n de que R4 y R5 no sean simultaneamente hidr6geno; o
R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre
30 el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino.
Esta invenci6n incluye ademas diversas sales de los compuestos de f6rmula (I), incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de f6rmula (I).
En otros aspectos de esta invenci6n, se proporcionan tambien diversas composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de f6rmula (I), asi como tambien su uso terapeutico para aliviar
35 diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La terminologia, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "alquilo (C1-C6)" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, 40 n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi (C1-C4)", "tioalquilo (C1-C4)" "alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "hidroxialquilo (C1-C4)", "alquilcarbonilo (C1-C4)", "alcoxicarbonilo (C1C4)-alquilo (C1-C4)", "alcoxicarbonilo (C1-C4)", "aminoalquilo (C1-C4)", "alquilamino (C1-C4)", "alquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "dialquilcarbamoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4)", "mono-o di
alquilamino (C1-C4)-alquilo (C 1-C4)", "aminoalquilcarbonilo (C1-C4)", "difenilalquilo (C1-C4)", "fenilalquilo (C1-C4)", "fenilcarbonilalquilo (C1-C4)" y "fenoxialquilo (C1-C4)" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Tal como se emplea en esta memoria, la expresi6n cicloalquilo incluye todos los radicales ciclicos
5 conocidos. Los ejemplos representativos de "cicloalquilo" incluyen, sin ninguna limitaci6n, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Las expresiones derivadas, tales como cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcarbonilo deben interpretarse en consecuencia.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "alquenilo (C2-C6)" incluye etenilo y grupos propenilo,
10 butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma analoga, la expresi6n "alquinilo (C2-C6)" incluye etinilo y propinilo, y grupos butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "acilo (C1-C4)" tiene el mismo significado que "alcanoilo (C1-C6)", que tambien puede representarse estructuralmente como "R-CO-", donde R es un
15 grupo alquilo (C1-C3) como se ha definido en la presente memoria. Ademas, la expresi6n "alquilcarbonilo (C1-C3)" significa lo mismo que acilo (C1-C4). Especificamente, "acilo (C1-C4)" se refiere a formilo, acetilo o etanoilo, propanoilo, n-butanoilo, etc. Las expresiones derivadas tales como "aciloxi (C1-C4)" y "aciloxialquilo (C1-C4)" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "perfluoroalquilo C1-C6" significa que todos los atomos
20 de hidr6geno de dicho grupo alquilo estan reemplazados por atomos de fluor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo y grupos heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresi6n derivada "perfluoroalcoxilo C1-C6" debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "arilo (C6-C10)" se refiere a fenilo o naftilo sustituido o
25 sin sustituir. Los ejemplos especificos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" tambien incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuaci6n en la presente memoria o uno conocido en la tecnica. La expresi6n derivada, "aril (C6-C10)-sulfonilo", debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "aril (C6-C10)-alquilo (C1-C4)" se refiere a que el grupo
30 arilo (C6-C10) como se ha definido en la presente memoria esta unido ademas a un grupo alquilo (C1-C4) como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresi6n "heteroarilo" incluye todos los radicales aromaticos que contienen heteroatomos conocidos. Los radicales heteroarilo de 5 miembros
35 representativos incluyen furanilo, tienilo o tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los radicales heteroarilo de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos representativos de radicales heteroarilo biciclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares.
40 Como se usa en este documento, la expresi6n "heterociclo" incluye todos los radicales ciclicos conocidos que contienen heteroatomos reducidos. Los radicales heterociclo de 5 miembros representativos incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-tiazolinilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo y similares. Los radicales heterociclo de 6 miembros representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares. Otros radicales heterociclo diversos incluyen, sin limitaci6n,
45 aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo y similares.
"Hal6geno" significa cloro, fluor, bromo y yodo.
Tal y como se usa en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.
Como se usa en la presente memoria, la expresi6n "vehiculo farmaceuticamente aceptable" significa un
50 disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no t6xico, que se mezcla con el compuesto de la presente invenci6n, con el fin de permitir la formaci6n de una composici6n farmaceutica, es decir, una forma de dosificaci6n que se pueda administrar al paciente. Es un ejemplo de dicho vehiculo un aceite farmaceuticamente aceptable que se utiliza de forma tipica para la administraci6n parenteral.
El termino "sales farmaceuticamente aceptables", tal como se emplea en esta memoria, significa que las 55 sales de los compuestos de la presente invenci6n pueden utilizarse en preparaciones medicinales. Sin
embargo, pueden resultar utiles otras sales en la preparaci6n de los compuestos de acuerdo con la invenci6n o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invenci6n incluyen las sales de adici6n de acidos que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una soluci6n del compuesto de acuerdo con la invenci6n con una 5 soluci6n de un acido farmaceuticamente aceptable, tal como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido nitrico, acido sulfamico, acido sulfurico, acido metanosulf6nico, acido 2-hidroxietanosulf6nico, acido ptoluenosulf6nico, acido fumarico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido malico, acido asc6rbico, acido succinico, acido glutarico, acido acetico, acido propi6nico, acido salicilico, acido cinamico, acido 2fenoxibenzoico, acido hidroxibenzoico, acido fenilacetico, acido benzoico, acido oxalico, acido citrico, acido tartarico, acido glic6lico, acido lactico, acido piruvico, acido mal6nico, acido carb6nico o acido fosf6rico. Tambien pueden formarse sales de metales acidas, tales como monohidrogeno-ortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Ademas, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como sales mono-o di-acidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Ademas, cuando los compuestos de la invenci6n tienen un resto acido, sus sales
15 farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o de potasio, sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Como se emplea en esta memoria, el termino "profarmaco" tendra el significado generalmente aceptado en la tecnica. Dicha definici6n incluye un producto quimico farmacol6gicamente inactivo que cuando se metaboliza o transforma quimicamente por un sistema biol6gico tal como el sistema de un mamifero, se convierte en una sustancia farmacol6gicamente activa.
La expresi6n "estereois6meros" es un termino general utilizado para todos los is6meros de las moleculas individuales que se diferencian s6lo en la orientaci6n de sus atomos en el espacio. Incluye tipicamente los is6meros de imagen especular que habitualmente se forman debido a al menos un centro asimetrico
25 (enanti6meros). Cuando los compuestos segun la invenci6n tienen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereois6meros, y tambien algunas moleculas individuales pueden existir como is6meros geometricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invenci6n pueden existir en una mezcla de dos o mas formas estructuralmente diferenciadas que estan en equilibrio rapido, que habitualmente se conocen como taut6meros. Los ejemplos representativos de taut6meros incluyen taut6meros ceto-enol, taut6meros fenol-ceto, taut6meros nitroso-oxima, taut6meros iminaenamina, etc. Debe entenderse que todos estos is6meros y sus mezclas en cualquier proporci6n se incluyen dentro del alcance de la presente invenci6n.
Como se usan en la presente memoria, "R" y "S" son terminos usados comunmente en la quimica organica para denotar una configuraci6n especifica de un centro quiral. El termino "R" (rectus) se refiere a
35 la configuraci6n de un centro quiral con una relaci6n de prioridades de grupos en la direcci6n de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El termino "S" (sinister) se refiere a la configuraci6n de un centro quiral con una relaci6n de prioridades de grupos en direcci6n contraria de las agujas del reloj (de mayor al segundo menor) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en reglas de secuencia en las que la prioridad se basa en primer lugar en el numero at6mico (en orden de numero at6mico decreciente). Una lista y un analisis de las propiedades se incluye en Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewes N. Mander, editores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
Ademas del sistema (R)-(S), el sistema D-L mas antiguo tambien puede utilizarse en esta memoria para
45 indicar la configuraci6n absoluta, en especial con respecto a los aminoacidos. En este sistema, una f6rmula en proyecci6n Fischer se orienta para que el carbono numero 1 de la cadena principal este arriba. El prefijo "D" se usa para representar la configuraci6n absoluta del is6mero en la que el grupo funcional (determinante) se encuentra en el lado derecho del carbono del centro quiral y "L", es el is6mero en el que se encuentra en el lado izquierdo.
El termino "solvato" como se emplea en esta memoria, significa un agregado que consiste en un i6n o molecula de soluto con una o mas moleculas de disolvente. Igualmente, un "hidrato" significa un i6n o molecula de soluto con una o mas moleculas de agua.
En un sentido amplio, se contempla que el termino "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos organicos. En algunas de las realizaciones especificas que se dan a conocer en la
55 presente memoria, el termino "sustituido" significa sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, perfluoroalquilo C1-C6, fenilo, hidroxilo, -CO2H, un ester, una amida, alcoxilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, perfluoroalcoxilo C1-C6, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-alquilo inferior y -N(alquilo inferior)2. Sin embargo, en estas realizaciones tambien se puede utilizar cualquier otro sustituyente adecuado conocido por los expertos en la materia.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afecci6n mencionado.
La expresi6n "enfermedades neurodegenerativas" incluye la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la enfermedad de Huntington.
5 La expresi6n "ataque nervioso" se refiere a cualquier dano al tejido nervioso y cualquier minusvalia o muerte que resulte de ello. La causa del ataque nervioso puede ser metab6lica, t6xica, neurot6xica, iatrogenica, termica o quimica, e incluye, sin limitaci6n, isquemia, hipoxia, accidentes cerebrovasculares, traumatismos, cirugia, presi6n, efecto de masa, hemorragia, radiaci6n, vasoespasmos, enfermedad neurodegenerativa, infecci6n, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotr6fica (ELA), procesos de
10 mielinaci6n/desmielinaci6n, epilepsia, trastornos cognitivos, anomalias del glutamato y sus efectos secundarios.
El termino "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o mejorar el ataque nervioso, y proteger, reanimar o revivir tejido nervioso que ha sufrido un ataque nervioso.
La expresi6n "evitar la neurodegeneraci6n" incluye la capacidad de prevenir la neurodegeneraci6n en
15 pacientes diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, o que estan en riesgo de sufrir una enfermedad neurodegenerativa. La expresi6n tambien incluye prevenir una posterior neurodegeneraci6n en pacientes que ya sufren o tienen sintomas de una enfermedad neurodegenerativa.
El termino "tratar" se refiere a:
(i) prevenir una enfermedad, trastorno o afecci6n para que no se produzca en un paciente que pueda
20 estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afecci6n, pero que aun no se ha diagnosticado que lo padezca;
(ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afecci6n, es decir, detener su desarrollo; y
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, provocar la regresi6n de la enfermedad, trastorno y/o estado.
25 Por lo tanto, de acuerdo con la practica de esta invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula I:
en el que
R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;
30 R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si entre el grupo que consiste en hidr6geno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre hal6geno o CN; con la condici6n de que R4 y R5 no sean simultaneamente hidr6geno; o
35 R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino.
40 Esta invenci6n incluye ademas diversas sales de los compuestos de f6rmula (I), incluyendo diversos enanti6meros o diastere6meros de los compuestos de f6rmula (I). Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria y por medio de ejemplos especificos que se expondran a continuaci6n, todas las sales que se puedan formar, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables, son parte de esta invenci6n. Como se ha indicado tambien anteriormente y se indicara a continuaci6n en la presente memoria, todas las formas enanti6meras y diastereois6meras concebibles de los compuestos de f6rmula
(I) son parte de esta invenci6n.
5 En una de las realizaciones, se describe el compuesto de f6rmula (I) de esta invenci6n, en la que R y R2 son metilo; R1 es metilo o hidr6geno y R3es hidr6geno. En otra realizaci6n de esta invenci6n, se describe el compuesto de f6rmula (I), en la que R4 es hidr6geno
y R5 es fenilo o bencilo, donde el fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre cloro o CN.
10 En otra realizaci6n mas de esta invenci6n se describe el compuesto de f6rmula (I), en la que R4 es
hidr6geno y R5 se selecciona entre n-hexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tiofen-2-ilmetilo. En otra realizaci6n mas se describen compuestos de f6rmula (I), en la que R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman pirrolidina que esta opcionalmente sustituida una vez con N-acetil-metilamino.
15 En otra realizaci6n mas de esta invenci6n se describe el compuesto de f6rmula (I), en la que R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman piperidina, piperazina o morfolina, que estan opcionalmente sustituidas una o mas veces con metilo, etilo, fenilo o acetilo.
En otra realizaci6n de esta invenci6n se describe el compuesto de f6rmula (I), en la que R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman 1,3-dihidro-isoindolilo. 20 En un aspecto adicional de esta invenci6n, se pueden enumerar, sin limitaci6n, los siguientes compuestos incluidos en el alcance de la presente invenci6n: 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 25 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-urea; 1-hexil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 30 1-ciclohexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 35 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; 1-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea;
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1
carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1carboxilico;
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-etil-piperazin-1
carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; y [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico.
Todos los compuestos mencionados anteriormente pueden tambien incluir las correspondientes sales
siempre que sea posible, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de esta invenci6n, pueden enumerarse los siguientes compuestos, incluidos por el compuesto de f6rmula (I) de la presente invenci6n, sin limitaci6n:
1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-urea; 1-hexil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea;
1-ciclohexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; y 1-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea.
Nuevamente, todas las sales concebibles de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo las
sales farmaceuticamente aceptables, son parte de la presente invenci6n. En un aspecto adicional de esta invenci6n, pueden enumerarse los siguientes compuestos dentro del alcance de la presente invenci6n:
[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1
carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1carboxilico;
[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-etil-piperazin-1
carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; y [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico.
Nuevamente, todas las sales concebibles de los compuestos mencionados anteriormente, incluyendo las sales farmaceuticamente aceptables, son parte de la presente invenci6n.
En otro aspecto de la presente invenci6n, el compuesto de la presente invenci6n puede representarse mediante una forma esteroisomerica especifica de f6rmula (II):
en la que R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente en la presente memoria.
5 Los compuestos de esta invenci6n pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. De forma especifica, varios de los materiales de partida usados en la preparaci6n de los compuestos de esta invenci6n son conocidos o estan disponibles en el mercado. Los compuestos de esta invenci6n, y varios de los compuestos precursores, tambien pueden prepararse mediante metodos usados para preparar compuestos similares, como se resena en la bibliografia, y como
10 se describe a continuaci6n en la presente memoria. Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, se han descrito algunos compuestos estructuralmente similares en la Patente de Estados Unidos N° 7.223.788. Vease tambien R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH editores, 1989.
Tambien es bien conocido que en diversas reacciones organicas puede ser necesario proteger los grupos
15 funcionales reactivos, tales como, por ejemplo, los grupos amino, para evitar su participaci6n no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica convencional y conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, vease T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Por ejemplo, los grupos protectores de amino adecuados incluyen, sin limitaci6n, sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo,
20 benciloxicarbonilo o terc -butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden retirar posteriormente por hidr6lisis o hidrogenaci6n, segun sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen trifluoroacetilo [-C(=O)CF3] que se puede retirar por hidr6lisis catalizada con una base, o una resina de fase s6lida unida a un grupo bencilo, como una resina de Merrifield unida a un grupo 2,6-dimetoxibencilo (enlazador de Ellman) o a un 2,6-dimetoxi-4-[2-(poliestirilmetoxi)etoxi]bencilo,
25 que se puede retirar por hidr6lisis catalizada con un acido, por ejemplo, TFA.
Mas especificamente, los compuestos descritos en la presente memoria y los diversos precursores utilizados para ello pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-4, en los que R, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para la F6rmula I, a menos que se indique lo contrario.
30 Por ejemplo, el Esquema 1 ilustra la preparaci6n del intermedio [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (4), en la que R es como se define en la presente memoria. Primero, en la etapa 1, Esquema 1, se condensa una pirrolidinona adecuadamente protegida (por ejemplo terc-butiloxicarbonilo (boc)) de f6rmula (1) con una pirrolidina sustituida deseada de f6rmula (2) mediante cualquiera de los procedimientos de aminaci6n reductora conocidos para formar un intermedio de f6rmula (3). Por ejemplo, dichas reacciones de
35 condensaci6n en general se realizan en presencia de agentes reductores tales como triacetoxiborohidruro en una atm6sfera inerte, tal como una atm6sfera de nitr6geno. La reacci6n se puede realizar a temperaturas y presiones subambiente, ambiente o superambiente. Tipicamente, dichas reacciones se realizan a temperatura ambiente y a presi6n atmosferica de nitr6geno. La mezcla de reacci6n se trata despues usando procedimientos conocidos por el experto en la materia para aislar el intermedio de
40 f6rmula (3).
En la etapa 2, Esquema 1, el intermedio (3) se desprotege luego para formar la [1,3']-pirrolidinil-pirrolidina deseada de f6rmula (4). Dichas reacciones de desprotecci6n en general se realizan en condiciones acidas, por ejemplo, en presencia de acido clorhidrico a temperaturas sub-ambiente a ambiente, por ejemplo en el intervalo de temperaturas de aproximadamente -10°C hasta la temperatura ambiente. No
45 obstante, pueden tambien utilizarse otras temperaturas de reacci6n adecuadas, dependiendo de la naturaleza del intermedio de f6rmula (3).
El Esquema 2 ilustra la preparaci6n de is6meros enantiomericamente puros de la [1,3']pirrolidinilpirrolidina de f6rmula (9), en la que R es como se define en la presente memoria. En la etapa 1, Esquema 2, se trata alcohol de pirrolidina adecuadamente protegida (por ejemplo boc) de f6rmula (5) con cloruro de
5 p-toluenosulfonilo para formar el intermedio de f6rmula (6). Esta reacci6n se puede realizar usando procedimientos conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y DMAP en un disolvente organico adecuado, preferiblemente un disolvente apr6tico tal como diclorometano en condiciones de temperatura sub-ambiente o ambiente.
En la etapa 2, Esquema 2, el intermedio de f6rmula (6) se condensa con una pirrolidina deseada de
10 f6rmula (7). Nuevamente, dichas reacciones de condensaci6n se pueden realizar usando cualquiera de los procedimientos conocidos por el experto en la materia, con el fin de obtener el compuesto intermedio de f6rmula (8). Tipicamente, dichas reacciones de condensaci6n se llevan a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en presencia de disolventes tales como acetonitrilo en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
15 En la etapa 3, Esquema 2, el intermedio de f6rmula (8) se hace reaccionar despues con un acido, tal como acido clorhidrico en un disolvente adecuado, tal como dioxano, para formar el is6mero estereoespecifico deseado de [1,3']pirrolidinil-pirrolidina (9). Se ha descubierto ahora que los compuestos intermedios de f6rmula (9) pueden formarse facilmente de acuerdo con el procedimiento de esta invenci6n con alta pureza enantiomerica, cuyos detalles especificos se proporcionan a continuaci6n mediante
20 diversos ejemplos. En general, la pureza enantiomerica se puede determinar por HPLC quiral.
El Esquema 3 ilustra la preparaci6n del intermedio de amino-fenil-pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (12), en la que R, R1 y R2 son como se han definido anteriormente. En la etapa 1, Esquema 3, se condensa el 25 nitrobenceno adecuadamente sustituido de f6rmula (10), en la que X es un grupo saliente adecuado, tal como Cl, F, Br o triflato (OTf), con la [1,3']pirrolidinil-pirrolidina de f6rmula (4) con el fin de formar un intermedio de f6rmula (11). Dichas reacciones de condensaci6n pueden realizarse nuevamente usando cualquiera de los procedimientos conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, dicha reacci6n de condensaci6n se puede realizar en un disolvente polar tal como DMSO en presencia de una base tal
30 como carbonato potasico en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente.
En la etapa 2, Esquema 3, el intermedio de f6rmula (11) se reduce por hidrogenaci6n u otros metodos quimicos conocidos, tal como usando cloruro de estano en acido clorhidrico, para formar el intermedio clave (12).
5 El Esquema 4 ilustra la preparaci6n de compuestos de f6rmula (I) de esta invenci6n. En el Metodo A, el intermedio de f6rmula (12) se hace reaccionar con una amina de f6rmula (13) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado que contiene carbonilo tal como, por ejemplo, carbonil diimidazol en presencia de un disolvente adecuado. De nuevo, estas reacciones pueden realizarse usando cualquiera de los procedimientos de acoplamiento conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, dicha reacci6n de
10 acoplamiento puede realizarse en un disolvente polar tal como DMF en condiciones de temperatura ambiente a super-ambiente. En general, dichas reacciones se realizan a un intervalo de temperaturas de aproximadamente 60°C a 120°C.
Como alternativa, el compuesto de f6rmula (I) tambien puede prepararse de acuerdo con el Metodo B, 15 Esquema 4. En este enfoque, el intermedio de f6rmula (12) se hace reaccionar con una amina de f6rmula
(13) en presencia de p-(clorocarboniloxi)-nitro-benceno. De nuevo, esta reacci6n puede realizarse usando cualquiera de los metodos conocidos por un experto en la materia. En general, dichas reacciones se realizan en un disolvente adecuado en condiciones de temperatura sub-ambiente a ambiente. Sin embargo, tambien pueden usarse temperaturas super-ambiente en ciertas situaciones dependiendo de la
20 naturaleza de los intermedios de f6rmula (12) y (13) empleados.
Como ya se observ6 anteriormente en la presente memoria, los compuestos de esta invenci6n se pueden
convertir facilmente en sales. Mas particularmente los compuestos de la presente invenci6n son de
caracter basico y, como tales, los compuestos de esta invenci6n son utiles en forma de la base libre o en
forma de una sal de adici6n de acidos farmaceuticamente aceptable de los mismos. Las sales de adici6n 25 de acidos pueden ser una forma de uso mas conveniente; y, en la practica, el uso de la forma de sal
equivale intrinsecamente al uso de la forma de base libre. Los acidos que se pueden usar para preparar
las sales de adici6n de acido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la
base libre, sales farmaceuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son at6xicos para el
paciente en las dosis farmaceuticas de las sales, de forma que los efectos inhibitorios beneficiosos 30 inherentes a la base libre no se invalidan por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se
prefieren las sales farmaceuticamente aceptables de dicho compuesto basico, las sales de adici6n de
acidos son utiles como fuentes de la forma de base libre aunque la sal particular, de por si, se desee s6lo como un producto intermedio, por ejemplo, cuando la sal se forma s6lo con fines de purificaci6n e identificaci6n o cuando se usa como producto intermedio en la preparaci6n de una sal farmaceuticamente aceptable por procedimientos de intercambio i6nico.
En otro aspecto de esta realizaci6n, una enfermedad especifica, un trastorno o una afecci6n que puede
5 tratarse con el compuesto de esta invenci6n incluye, sin limitaci6n, los siguientes: trastornos del sueno (los ejemplos especificos incluyen, sin limitaci6n, narcolepsia, trastornos del sueno con alteraci6n del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos peri6dicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicaci6n, etc.), trastornos neurol6gicos (los ejemplos especificos que se pueden enumerar incluyen, aunque sin limitarse
10 a ellos, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, epilepsia y dolor neuropatico), trastornos neuropsicol6gicos y trastornos cognitivos (algunos de los ejemplos especificos incluyen, aunque sin limitaci6n, esquizofrenia, deficit de la atenci6n/trastorno de hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, depresi6n, trastorno afectivo estacional y deterioro cognitivo).
Como se describe a continuaci6n en la presente memoria a modo de ejemplos especificos, los
15 compuestos de f6rmula (I) se unen a los receptores H3 y demuestran agonismo inverso frente a la actividad funcional de H3. Por lo tanto, los compuestos de la presente invenci6n pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades o afecciones mejoradas por ligandos del receptor H3. Mas especificamente, los compuestos de la presente invenci6n son ligandos del receptor H3 que modulan la funci6n del receptor H3 antagonizando la actividad del receptor. Ademas, los compuestos de esta
20 invenci6n pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o pueden ser antagonistas que bloquean completamente la acci6n de los agonistas activadores del receptor. Adicionalmente, los compuestos de esta invenci6n pueden ser tambien agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor H3, o pueden ser agonistas que activan el receptor. Por lo tanto, los compuestos de esta invenci6n pueden actuar de manera diferencial como antagonistas,
25 agonistas inversos y/o agonistas parciales, dependiendo del resultado funcional, del tono de histamina y/o del contexto tisular. Por consiguiente, las actividades diferenciales de estos compuestos pueden permitir su utilidad para mejorar los multiples estados patol6gicos ya mencionados especificamente anteriormente.
Por lo tanto, en un aspecto de la presente invenci6n se proporciona un metodo para tratar una enfermedad en un paciente, seleccionandose dicha enfermedad entre el grupo que consiste en trastornos
30 del sueno, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, deficit de atenci6n/trastorno de hiperactividad y depresi6n, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I).
Un especialista en la tecnica apreciara con facilidad que las patologias y enfermedades indicadas expresamente en este documento no pretenden ser limitativas, sino ilustrar la eficacia de los compuestos
35 de la presente invenci6n. Por lo tanto, se ha de entender que los compuestos de esta invenci6n pueden usarse para tratar cualquier enfermedad provocada por los efectos de los receptores H3. Es decir, como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invenci6n son moduladores de los receptores H3 y pueden administrarse de manera eficaz para mejorar cualquier estado patol6gico mediado en su totalidad o en parte por los receptores H3.
40 Todas las diversas realizaciones de los compuestos de esta invenci6n dadas a conocer en la presente memoria se pueden usar en el metodo para tratar diversos estados patol6gicos, como se describe en la presente memoria. Como se ha indicado en la presente memoria, los compuestos usados en el metodo de esta invenci6n son capaces de inhibir los efectos del receptor H3 y, con ello, aliviar los efectos y/o afecciones debidos a la actividad de los receptores H3.
45 En otra realizaci6n del metodo de esta invenci6n, los compuestos de esta invenci6n pueden administrarse mediante uno cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica. De forma especifica, los compuestos de esta invenci6n pueden administrarse por via oral, intramuscular, subcutanea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o t6pica.
Finalmente, en otra realizaci6n mas de esta invenci6n, se proporciona tambien una composici6n
50 farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de f6rmula (I), incluyendo los enanti6meros, estereois6meros y taut6meros de dicho compuesto y las sales, solvatos o derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la f6rmula I descrita en la presente memoria.
Como se describe en la presente memoria, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n presentan
55 actividad inhibidora de H3 y, por lo tanto, son utiles para tratar cualquier enfermedad, afecci6n o trastorno causado por los efectos de H3 en un paciente. De nuevo, como se ha descrito anteriormente, todas las realizaciones preferidas de los compuestos de esta invenci6n, como se describen en la presente memoria, se pueden utilizar para preparar las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria.
Preferiblemente, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n se encuentran en formas de dosificaci6n unitaria, como comprimidos, pildoras, capsulas, polvos, granulos, disoluciones o 5 suspensiones parenterales esteriles, pulverizados liquidos o en aerosoles dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administraci6n oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administraci6n por inhalaci6n o insuflaci6n. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administraci6n una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparaci6n de liberaci6n prolongada para inyecci6n intramuscular. Se puede contemplar un polimero erosionable que contenga el principio activo. Para preparar composiciones s6lidas tales como comprimidos, se mezcla el principio activo principal con un vehiculo farmaceutico, por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos, tales como almid6n de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros 15 diluyentes farmaceuticos, por ejemplo agua, formando una composici6n de preformulaci6n s6lida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invenci6n, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Cuando se indica que estas composiciones de preformulaci6n son homogeneas, significa que el ingrediente activo esta disperso de modo uniforme por toda la composici6n, de forma que la composici6n puede subdividirse con facilidad en formas de dosificaci6n unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, pildoras y capsulas. Despues, esta composici6n de preformulaci6n s6lida se subdivide para formar en formas de dosificaci6n unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invenci6n. Las formas de dosificaci6n unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 6 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la nueva composici6n pueden revestirse o
25 componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificaci6n que permita la ventaja de una acci6n prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificaci6n interno y uno de dosificaci6n externo, estando este ultimo en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica, que sirve para resistir a la disgregaci6n en el est6mago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o que se retrase su liberaci6n. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entericos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimeros con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa.
Las formas liquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invenci6n pueden incorporarse para su administraci6n por via oral o mediante inyecci6n incluyen disoluciones acuosas, jarabes
35 aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algod6n, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asi como elixires y vehiculos farmaceuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensi6n adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales como tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa s6dica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden administrarse mediante uno cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica. En general, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden administrarse por via oral, intramuscular, subcutanea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o t6pica. Las administraciones preferidas de la composici6n farmaceutica de esta invenci6n son por via oral
45 e intranasal. Para administrar la composici6n de esta invenci6n se puede usar cualquiera de los metodos conocidos para administrar composiciones farmaceuticas mediante via oral o intranasal.
En el tratamiento de los diversos estados patol6gicos como se describe en este documento, un nivel de dosificaci6n adecuado es desde aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial desde aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un regimen de 1 a 4 veces al dia.
Esta invenci6n se ilustra mas a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invenci6n.
Ejemplos (Generales)
Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuaci6n, los terminos y
55 expresiones que se emplean en estos tienen los significados indicados: 1"kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "lg" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "lb" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "lmol" se refiere a micromoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se refiere a litros, "ml" se
refiere a mililitros, "ll" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "°C" se refiere a grados Celsius, "Rf " se refiere a factor de retenci6n, "mp" o "m.p." se refiere a punto de fusi6n, "desc." se refiere a descomposici6n, "bp" o "b.p." se refiere a punto de ebullici6n, "mm de Hg" se refiere a presi6n en milimetros de mercurio, "cm" se refiere a centimetros, "nm" se refiere a nan6metros, "abs." se refiere a 5 absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentraci6n en g/ml, "DMSO" se refiere a dimetilsulf6xido, "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida, "CDI" se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol, "DCM" o "CH2Cl2" se refiere a diclorometano, "DCE" se refiere a 1,2-dicloroetano, "HCl" se refiere a acido clorhidrico, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "PBS" se refiere a soluci6n tamponada con fosfato, "IBMX" se refiere a 3-isobutil-1-metilxantina, "PEG" se refiere a polietilenglicol, "MeOH" se refiere a metanol, "MeNH2" se refiere a metilamina, "N2" se refiere a gas nitr6geno, "iPrOH" se refiere a alcohol isopropilico, "Et2O" se refiere a eter etilico, "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "heptano" se refiere a n-heptano, resina "HMBA-AM" se refiere a resina aminometilica de acido 4-hidroximetilbenzoico, "PdCl2(dppf)2" se refiere a complejo de DCM y dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II), "HBTU" se refiere a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "DIEA" se refiere 15 a diisopropiletilamina, "CsF" se refiere a fluoruro de cesio, "MeI" se refiere a yoduro de metilo, "AcN", "MeCN" o "CH3CN" se refiere a acetonitrilo, "TFA" se refiere a acido trifluoroacetico, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "NMP" se refiere a -metil-2-pirrolidinona, "H2O" se refiere a agua, "BOC" se refiere a t-butiloxicarbonilo, "salmuera" se refiere a una soluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "lM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "N" se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografia en capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografia liquida de alto rendimiento, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resoluci6n, "L.O.D." se refiere a perdida en el secado, "lCi" se refiere a microcurios, "i.p." se refiere a la via intraperitoneal, "i.v." se refiere a la via intravenosa, anhid. = anhidro; ac = acuoso; min = minuto/s; h = horas; d = dias; sat. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; c = cuartete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a =
25 ancho; CL = cromatografia liquida; EM = espectrometria de masas; ESI/MS = ionizaci6n por electropulverizaci6n/espectrometria de masas; TR = tiempo de retenci6n; M = i6n molecular, "-" = aproximadamente.
Las reacciones se realizan, en general, en una atm6sfera de nitr6geno. Los disolventes se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacio en un evaporador rotatorio. Los analisis de TLC se realizan en placas de gel de silice 60 F254 de EM Science, con observaci6n mediante irradiaci6n de UV. La cromatografia de resoluci6n rapida se realiza utilizando cartuchos de gel de silice precargados de Alltech. Los espectros de 1H RMN se realizan a 300 MHz en un espectr6metro Gemini 300 o Varian Mercury 300 con una sonda ASW de 5 mm, y habitualmente se registran a temperatura ambiente en un disolvente deuterado, tal como D2O, DMSO-D6 o CDCl3, a menos que se indique lo contrario. Los valores de los
35 desplazamientos quimicos ( 0) se indican en partes por mill6n (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patr6n interno.
Los experimentos de Cromatografia Liquida de Alta Presi6n -Espectrometria de Masas (LCMS) para determinar los tiempos de retenci6n (TR) e iones masicos asociadas se realizan usando uno de los siguientes metodos:
Los espectros de masas (EM) se registran usando un espectr6metro de masas Micromass. En general, el metodo utilizado fue ionizaci6n por electropulverizaci6n positiva, masa de exploraci6n m/z de 100 a 1000.
La cromatografia liquida se efectu6 en un Hewlett Packard 1100 Series Binary Pup.f. & Degasser; los detectores auxiliares utilizados fueron: detector UV Hewlett Packard 1100 Series,
45 longitud de onda = 220 nm y la temperatura del detector Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) = 46°C, presi6n de nitr6geno = 4 bar.
LCT: Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a
95:5 (3 min). Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 4 lM, 1 ml/min.
MUX: Columna: YMC Jsphere 33 x 2, 1 ml/min.
Gradiente de (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
LCT2: YMC Jsphere 33 x 2 4 lM, (AcN+0,05% de TFA):(H2O+0,05% de TFA) = 5:95 (0 min) a
95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min).
QU: YMC Jsphere 33 x 2 1 ml/min, (AcN+acido f6rmico al 0,08% ):(H2O+acido f6rmico 0,1%) =
5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)
Los siguientes ejemplos describen los procedimientos utilizados para la preparaci6n de diversos materiales de partida empleados en la preparaci6n de los compuestos de esta invenci6n.
COMPUESTOS INTERMEDIOS Compuesto intermedio (i) Ester terc-butilico de acido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico
A una soluci6n de N-BOC-3-pirrolidinona (4,22 g, 22,9 mmol) y 2-metilpirrolina (1,95 g, 22,9 mmol) (la sal
10 de HCl se prepar6 por adici6n de 22,9 ml de HCl 1 M en eter a la soluci6n en DCM de 2-metilpirrolina, luego se evapor6) en DCE (60 ml) se le anadi6 lentamente triacetoxiborohidruro s6dico en N2 a ta. La soluci6n lechosa de color amarillo se agit6 a ta durante una noche. LC/MS -m/z 255 y 199 (base y MtBu).
La reacci6n se interrumpi6 con una soluci6n ac. de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa
15 acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con bicarbonato s6dico (10 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto en bruto se purific6 en una columna de gel de silice, eluyendo con DCM y MeOH al 7,5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido, 5,50 g (rendimiento: 94%). MS: 255 (M+H+); CCF: 0,5 (MeOH al 10% en DCM).
20 Compuesto intermedio (ii)
Hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo
Se trat6 ester terc-butilico del acido 2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio (i) obtenido anteriormente, 5,50 g, 21,62 mmol) con 20 ml de HCl 4 M en dioxano a 0°C. La soluci6n se agit6 en una 25 atm6sfera de nitr6geno a ta durante una noche. El analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) no detect6 el material de partida. Se pas6 N2 por la soluci6n con agitaci6n. La descarga se pas6 por una soluci6n de KOH para absorber el HCl durante 30 min. Los disolventes se retiraron por evaporaci6n a sequedad para obtener el compuesto del titulo en forma de un material gomoso higrosc6pico, 5,3 g (-100%). Este material se us6 sin purificaci6n adicional en las etapas subsiguientes, como se ilustra a continuaci6n.
30 LCMS: TR = 0,35 minutos, MS: 155 (M+H).
1H RMN (D2O, 300 MHz): 4,30 (m), 3,85 (m), 3,76 (s), 3,5 (m), 3,46 (m), 3,32 (m), 2,66 (m), 2,28 (m), 2,10 (m), 1,46 (bs).
Compuesto intermedio (iii) 2-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo
El hidrocloruro de 2-metil-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (ii) obtenido anteriormente, 5,3 g, 21,6 mmol, 1,12
5 equiv.) se disolvi6 en DMSO anhidro (30 ml). A esta soluci6n se le anadi6 5-fluoro-2-nitrotolueno (3,00 g, 18,78 mmol, 1 equiv.), seguido de carbonato potasico en polvo (8,9 g, 65 mmol). La suspensi6n se calent6 en un bano de aceite hasta 85°C durante 4 h, momento en que se consumi6 el material de partida segun se determin6 mediante analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM) y LC/MS. A la suspensi6n se le anadieron 20 ml de agua y 50 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
10 adicionalmente con DCM (20 ml x 2). Se lavaron los extractos de DCM combinados con bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml x 2), se secaron (carbonato de potasio anhidro), se filtraron y se concentraron a vacio. El producto bruto se purific6 en columna de gel de silice, eluyendo con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido de color amarillo despues del secado, 5,47 g (100%). MS: 290 (M+H+).
15 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,10 (d, 9 Hz, 1H), 6,36 (d. ancho, 9 Hz, 1H), 6,28 (s a, 1H), 3,4-3,2 (m, 5H), 3,00-2,78 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 6H), 1,5 (m, 1H), 1,06 (m, 3H).
Compuesto intermedio (iv)
4-(2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
20 Se desaire6 una soluci6n de 2-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3']bipirrolidinilo (Intermedio (iii) obtenido anteriormente, 2,23 g, 7,7 mmol) en MeOH y se introdujo nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 Pd-C (al 10%). Esta mezcla se agit6 en una atm6sfera de H2 a ta durante 8 h. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacci6n se habia completado. La mezcla se pas6 por un lecho corto de Celite y se aclar6 con metanol. El filtrado se concentr6 a sequedad y se sec6 adicionalmente a alto
25 vacio para proporcionar un liquido de color pardo-rojizo despues del secado a alto vacio para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido de color negro gomoso, 1,73 g (86%). Este material se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional y se almacen6. MS: 260 (M+H+).
Compuesto intermedio (v)
Ester terc-butilico del acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico
Un matraz de fondo redondo se carg6 con cloruro de p-toluenosulfonilo (16,01 g, 83,98 mmol, 1,5 equiv.) y 150 ml de DCM anhidro. Se enfri6 la disoluci6n en un bano de agua con hielo, se someti6 a vacio y se purg6 con nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de (3R)-(-)-N-BOC-3-hidroxipirrolidina (adquirida de Aldrich, 10,47 g, 55,99 mmol) en 50 ml de DCM, seguido de DMAP (0,66 g) y trietilamina (16,2 ml). La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche a una temperatura de aproximadamente 0°C a ta. El analisis por TLC (MeOH al 5% en DCM para el material de partida y DCM
5 para el producto) mostr6 que la reacci6n se habia completado. La reacci6n se interrumpi6 mediante la adici6n de amina soportada con polimero (8 g), se agit6 durante 30 min y se anadieron 100 ml de DCM. La capa organica se lav6 con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se sec6 (K2CO3), se filtr6 a traves de un lecho corto de gel de silice y se concentr6 para obtener el compuesto del titulo en forma de un liquido, 15,82 g (82,8%).
10 MS: 363 (M+Na+); TLC (DCM) Fr = 0,3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,80 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, 7,8 Hz, 2H), 5,04 (s ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s ancho, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Compuesto intermedio (vi)
Ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
Se disolvieron ester terc-butilico del acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico (Intermedio
(v) obtenido anteriormente, 15,82 g, 46,4 mmol, 1 equiv.) y S-(+)-2-metil-piperidina (adquirida en Advanced Asymmetrics, 7,88 g, 92,79 mmol, 2 equiv.) en CH3CN anhidro (150 ml). A esta soluci6n incolora se le anadi6 K2CO3en polvo (malla 325 98+%, 14,11 g, 102,08 mmol, 2,2 equiv.) a ta. La
20 suspensi6n se calent6 en un bano de aceite mantenido a 80°C durante 24 h. El analisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para material de partida, MeOH al 7,5% en DCM para producto) mostr6 que el material de partida se habia consumido casi por completo. El analisis por LC/MS mostr6 una cantidad muy pequena de MP a m/z 363, y el producto a 255.
La suspensi6n se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en agua (25 ml) y DCM (80 ml), las dos
25 capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron sucesivamente con bicarbonato s6dico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre carbonato potasico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purific6 sobre una columna de gel de silice, eluyendo con MeOH en DCM (del 0 al 7,5%) para obtener el compuesto del titulo en forma de un producto gomoso, 7,91 g (67%). LCMS: TR = 1,27 minutos, EM: 255 (M+H).
30 1H NMR ( 300MHz, CDCl3 ), 0 (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (vii)
Ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
35 El compuesto del titulo se prepara de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (vi) por condensaci6n de ester terc-butilico del acido 3-(3R)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico (Intermedio (v) obtenido anteriormente) y R-(-)-2-metilpiperidina (adquirida en Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,05 minutos, EM: 255 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (viii) Ester terc-butilico del acido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico
Un matraz de fondo redondo se carg6 con 80 ml de DCM anhidro. El disolvente se evacu6 y se purg6 con nitr6geno. A este disolvente se le anadieron (3S)-1-BOC-3-pirrolidinol (adquirido en Astatech, 16,32 g, 33,8 mmol) y DMAP (0,4 g). La soluci6n se enfri6 en un bano de hielo-agua. A esta soluci6n fria se transfiri6 una soluci6n de cloruro de p-tolueno-sulfonilo (9,67 g, 50,87 mmol, 1,5 equiv.) en 20 ml de DCM. 10 El bano de agua con hielo se retir6 y la soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno durante una noche. El analisis por TLC (MeOH en DCM al 5% para el material de partida, visualizaci6n con I2; DCM para producto, UV) mostr6 que la reacci6n se habia completado. La reacci6n se inactiv6 por adici6n de amina soportada por polimero (4,5 g), se agit6 30 min, despues se anadieron 50 ml de DCM y se filtr6. La almohadilla de filtraci6n se lav6 con DCM. La capa organica se lav6 con H3PO4 (1 M, 2 x 50 ml), seguido
15 de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se sec6 (K2CO3), se filtr6 y se concentr6 para dar un liquido. Esto se purific6 en una columna de gel de silice de 110 g en Analogix, usando MeOH al 0-2% en DCM para obtener el producto puro, 8,82 g (77% de rendimiento).
TLC (DCM) Fr = 0,3. CL: TR = 3,55 min, 100% puro en base al i6n total, MS: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (base).
20 1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 7,81 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, 8,7 Hz, 2H), 5,04 (s. ancho, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Compuesto intermedio (ix)
Ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
25 Se disolvieron ester terc-butilico del acido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico (Intermedio
(viii) obtenido anteriormente) (6,82 g, 19,97 mmol, 1 equiv.) y S-(+)-2-metil-piperidina (adquirida en Advanced Asymmetrics, 3,40 g, 40 mmol, 2 equiv.) en CH3CN acuoso (65 ml). A esta soluci6n incolora se le anadi6 K2CO3 en polvo (malla 325, 98+%, 6,10 g, 44.2 mmol, 2.2 equiv.) a ta. La suspensi6n se calent6 con agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno en un bano de aceite mantenido a 80°C durante 24 h. El 30 analisis por TLC (MeOH al 3% en DCM para material de partida, MeOH al 7,5% en DCM para producto) mostr6 que el material de partida se habia consumido casi por completo. El analisis por LC/MS mostr6 una cantidad muy pequena de material de partida a m/z 363. La suspensi6n se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en agua (25 ml) y DCM (80 ml), las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron sucesivamente con
35 bicarbonato s6dico (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto en bruto se purific6 sobre una columna de gel de silice (70 g) en Analogix, eluyendo con MeOH en DCM (de 0 a 7,5%) para obtener 4,08 g (80,3%) del compuesto del titulo en forma de una goma. LCMS: TR = 1,14 minutos, MS: 255 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 3,30 (m, 1H), 3,14 (s. ancho, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (x) ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico
El compuesto del titulo se prepara de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (ix) por condensaci6n de ester terc-butilico del acido 3-(3S)-(tolueno-4-sulfoniloxi)-pirrolidin-1-carboxilico (Intermedio (viii) obtenido anteriormente) y R-(-)-2-metilpiperidina (adquirida en Advanced Asymmetrics). LCMS: TR = 1,09 minutos, EM: 255 (M+H).
10 1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,06 (d, 6,2 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xi)
2(2S)-Metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
15 Se trat6 ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (7,91 g, 31,14 mmol) con 28,8 ml de HCl en dioxano a 0°C. La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a ta durante una noche. Los analisis por TLC (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS no detectaron el material de partida. Se pas6 nitr6geno a traves de la soluci6n con agitaci6n. La descarga se pas6 por una soluci6n de KOH para absorber el HCl durante 1 h. El disolvente se retir6 por evaporaci6n a sequedad para obtener el
20 compuesto del titulo en forma de un producto gomoso espeso e higrosc6pico (sal 2HCl, hidratada -Composici6n exacta desconocida), 8,07 g (-100%). MS: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz), 0 (ppm): 11,6 (s. ancho, 1H), 9,1 (s. ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,33,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio (xii)
25 2(2S)-Metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xi) por hidr6lisis acida de ester terc-butilico del acido 2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio
(vi) obtenido anteriormente).
30 LCMS: TR = 0,37 minutos, EM: 155 (M+H).
1H RMN: (D2O, 300 MHz), 0 (ppm): 11,6 (s ancho, 1H), 9,1 (s ancho, 1H) 4,12 (m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,33,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz,3H)
Compuesto intermedio (xiii) 2(2R)-Metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xi) por 5 hidr6lisis acida de ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio
(vii) obtenido anteriormente).
Compuesto intermedio (xiv) 2(2R)-Metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
10 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xi) por hidr6lisis acida de ester terc-butilico del acido 2-(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-carboxilico (Intermedio
(x) obtenido anteriormente). MS: 155.
1H RMN: (D2O, 300 MHz), 0 (ppm): 11,6 (s. ancho, 1H), 9,1 (s. ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,33,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6,0 Hz, 3H).
15 Compuesto intermedio (xv)
2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
Se disolvi6 2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo (0,23 g, 1,2 mmol) en DMSO anhidro (5 ml) recogido en un matraz. A esta soluci6n se le anadi6 5-fluoro-2-nitrotolueno (223 mg, 1,44 mmol), seguido de carbonato
20 potasico en polvo anhidro (662 mg, 4,8 mmol). La suspensi6n se calent6 en un bano de aceite a 85°C (temperatura del bano) durante 4 h, momento en que se consumi6 tal como se determin6 mediante analisis por TLC (MeOH al 5%/DCM) y LC/MS. MS mostr6 290 (base).
A la suspensi6n se le anadieron 2 ml de agua y 5 ml de DCM. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron con
25 bicarbonato s6dico (5 ml) y salmuera (5 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purific6 en columna de gel de silice, se eluy6 con MeOH al 5% en DCM para obtener el compuesto del titulo en forma de un s6lido amarillo tras el secado, 5,47g (100%). LCMS: TR = 1,38 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 8,10 (d, 9,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H),
30 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7 Hz, 8,8 Hz,1H), 2,84 (sextuplete, 6,6 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (c, 8,1 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m, 2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analitica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocratico al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presi6n de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TR = 10,92 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xvi) 2-(2S)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por 5 condensaci6n de 2(2S)-metil-[1,3'(3S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
10 Las condiciones de HPLC quiral analitica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocratico al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presi6n de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TR = 8,16 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xvii)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por condensaci6n de 2(2R)-metil-[1,3'(3S)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,41 minutos, MS: 290 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 8,10 (d, 9,1Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,5 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,4 Hz, 1H),
20 3,654(m, 2H), 3,37 (m, 3H), 2,99 (dt, 3,7Hz, 8,8Hz,1H), 2,84 (sextuplete, 6,6Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (q , 8,1Hz, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,11 (m ,2H) 1,87 (m,1H), 1,08 (d, 6,2Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analitica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocratico al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presi6n de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TR = 11,93 min; 100% de ee.
25 Compuesto intermedio (xviii)
2-(2R)-Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo
El compuesto del titulo se prepar6 sustancialmente de la misma manera que el intermedio (xv) por condensaci6n de 2(2R)-metil-[1,3'(3R)]bipirrolidinilo y 5-fluoro-2-nitrotolueno. LCMS: TR = 1,43 minutos,
30 MS: 290 (M+H).
1H NMR (300MHz, CDCl3), 0 (ppm): 8,10 (d, 9,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (d, 2,2 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,00-2,78 (dt, 3,5 Hz, 8,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,08 (d, 6,2 Hz, 3H).
Las condiciones de HPLC quiral analitica utilizadas fueron las siguientes: isopropanol isocratico al 100% con 5 ml/min de IPAmina al 0,5%, presi6n de salida 150 bar, 200 nM. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: TR = 8,95 min; 100% de ee.
Compuesto intermedio (xix) 2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
Se desgasific6 una soluci6n de 2-(2S)-metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo (2,02 g, 6,98 mmol) en MeOH (40 ml) y se introdujo nitr6geno. A esta soluci6n se le anadi6 Pd-C (al 10%, 0,2 g). Esta mezcla se agit6 en una atm6sfera de H2 a ta. durante 4 h, momento en el que los analisis por TLC
10 (MeOH al 10% en DCM) y LC/MS mostraron que la reacci6n se habia completado, y el producto se detect6 por MS a 261. La mezcla se pas6 por un lecho corto de Celite y se aclar6 con metanol. Se concentr6 el filtrado hasta sequedad y se sec6 adicionalmente para producir el compuesto del titulo en forma de un liquido de color pardo rojizo tras el secado en alto vacio, 1,81 g (100%). LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
15 Este material se us6 inmediatamente sin conservaci6n y/o purificaci6n adicional.
Compuesto intermedio (xx)
2-Metil-4-(2-(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xx) por 20 hidrogenaci6n de 2-(2S)Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxi) 2-Metil-4-(2-(2R)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
25 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xx) por hidrogenaci6n de 2-(2R)Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'S)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Compuesto intermedio (xxii) 2-Metil-4-(2(2R)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del intermedio (xx) por hidrogenaci6n de 2-(2R)Metil-1'-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3'(3'R)]bipirrolidinilo. LC/MS: 260, TLC (MeOH al 10% en DCM): 0,3 Fr.
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico
10 Una mezcla de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (34 mg, 0,13 mmol, mezcla diastereomerica), piperidina (12 mg, 0,14 mmol) y carbonil diimidazol (26 mg, 0,16 mmol) en 3 ml de DMF se calent6 a 80°C durante 14 h, se filtr6 y se evapor6. La RP-HPLC dio 10 mg (16%) del compuesto del titulo.
LCMS: TR = 1,05 minutos, EM: 357,3 (M+H).
Ejemplo 2
15 Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metilamino)-pirrolidin-1-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina y 20 carbonil diimidazol. MS: 428,3 (M+H).
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de 1-ciclohexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por 25 acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ciclohexilamina y carbonil diimidazol. MS: 371,3 (M+H).
Ejemplo 4
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-fenil-piperazin-1carboxilico
5 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 4-fenil-piperazina y carbonil diimidazol. MS: 434,3 (M+H).
Ejemplo 5
Trifluoroacetato [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de del acido 4-metil-piperazin-110 carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 4-metil-piperazina y carbonil diimidazol. MS: 372,3 (M+H).
15 Ejemplo 6
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por 20 acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 1,3-dihidro-isoindol y carbonil diimidazol. MS: 391,3 (M+H).
Ejemplo 7 Trifluoroacetato de 1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
25 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3-cianoanilina y carbonil diimidazol. MS: 390,2 (M+H).
Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con tiofen-2-ilmetil amina y carbonil diimidazol. MS: 385,2 (M+H).
Ejemplo 9 Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
10 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3,5-dicloro-bencil amina y carbonil diimidazol. MS: 461,2 (M+H).
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 1-ciclohexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ciclohexil amina y carbonil diimidazol. MS: 385,3 (M+H).
Ejemplo 11 20 Trifluoroacetato de 1-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con tiofen-2-ilmetilamina y carbonil diimidazol. MS: 399,2 (M+H).
Ejemplo 12 Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por 5 acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3,5-dicloro-fenil amina y carbonil diimidazol. MS:433,2 (M+H).
Ejemplo 13
Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 1-piperazin-1-il-etanona y carbonil diimidazol. MS: 400,3 (M+H).
Ejemplo 14
15 Trifluoroacetato de [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)pirrolidin-1-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina y carbonil 20 diimidazol. MS: 414,3 (M+H).
Ejemplo 15 Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3,5-dicloro-fenil amina y carbonil diimidazol. MS: 447,2 (M+H).
Ejemplo 16 Trifluoroacetato de 1-ciclohexil-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ciclohexil amina y carbonil diimidazol. MS: 385,3 (M+H).
10 Ejemplo 17
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metilpiperazin-1-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por 15 acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con N-metil-piperazina y carbonil diimidazol. MS: 386,3 (M+H).
Ejemplo 18
Trifluoroacetato de [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidroisoindol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 1,3-dihidro-isoindol y carbonil diimidazol. MS: 405,3 (M+H).
Ejemplo 19 Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3,5-dicloro-fenilamina y carbonil diimidazol. MS: 447,2 (M+H).
Ejemplo 20
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida acido 4-metil-piperazin-1carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con N-metil-piperazina y carbonil diimidazol. MS: 386,3 (M+H).
Ejemplo 21
15 Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidroisoindol-2-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 1,3-dihidro-isoindol y carbonil 20 diimidazol. MS: 405,3 (M+H).
Ejemplo 22
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetilpiperazin-1-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 1-piperazin-1-il-etanona y carbonil diimidazol. MS: 414,3 (M+H).
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con 3-ciano-fenilamina y carbonil diimidazol. MS: 404,3 (M+H).
10 Ejemplo 24
Trifluoroacetato de [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por 15 acoplamiento de 3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con piperidina y carbonil diimidazol. MS: 371,3 (M+H).
Ejemplo 25
Trifluoroacetato de 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del Ejemplo 1 por acoplamiento de (2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenilamina con 3,5-dicloro-bencilamina y carbonil diimidazol. MS: 371,3 (M+H).
Ejemplo 26 [2-Metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico
Etapa 1: Se disolvi6 2-metil-4-(2-(2S)metil-[1,3']-(3'S)bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina (50 mg, 0,2 mmol) en
5 DCM (5 ml). La soluci6n se enfri6 con un bano de agua con hielo. A esta soluci6n fria se le anadi6 una soluci6n de cloroformiato de nitro-fenilo (68 mg, 0,34 mmol, 1,8 equiv.) en 1 ml de DCM, seguido de 0,5 ml de piridina. La soluci6n se agit6 en una atm6sfera de nitr6geno a 0°C durante 30 min y despues a ta durante 1,5 h. El intermedio mostr6 un Fr de 0,75 en TLC (Metanol al 10% en DCM); LC/MS: Tiempo de retenci6n: 3,172 min, MS: 425.2. Este intermedio en soluci6n se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n
10 adicional.
Etapa 2: A la mezcla de reacci6n anterior se le anadieron 200 mg de morfolina a ta. La soluci6n de color parduzco transparente se agit6 a ta durante una noche. El analisis por TLC (metanol al 10% en DCM) mostr6 la desaparici6n del carbamato intermedio, y el producto a Fr 0,55. MS: 373.3. La reacci6n se interrumpi6 mediante la adici6n de 3 ml de una soluci6n saturada de bicarbonato s6dico y 3 ml de DCM. 15 Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 ml x 2). Los extractos de DCM combinados se lavaron sucesivamente con bicarbonato s6dico (2 ml) y salmuera (2 ml x 2), se secaron (carbonato potasico anhidro), se filtr6 y se concentr6 al vacio. El producto en bruto se purific6 sobre una columna de gel de silice, eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para obtener el compuesto del titulo 29,6 mg (rendimiento de 32%) en forma de un s6lido despues del secado. LC/MS:
20 Tiempo de retenci6n: TR = 1.32 min, MS = 373,3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,19 (d, 9,3Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,021,75 (m, 3H), 1,56-1,40 (m, 4H), 1,14 (d, 5,8Hz, 3H).
Ejemplo 27
25 1-Ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 26 por acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ciclohexil-metilamina con un rendimiento de 52%. LCMS: TR = 2,93 minutos, MS: 399,31 (M+H).
30 1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,06 (d, 8,2 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,73 (m, 4H), 4,46 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 4H), 3,02 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 10H), 1,49 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,15 (d, 6,2 Hz, 3H), 0,85 (m, 1H).
Ejemplo 28
[2-Metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 26 por acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con morfolina con un rendimiento de 81%. LC/MS: Tiempo de retenci6n: TR = 1.27 min, MS = 373.3.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,19 (d, 9,7 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,40-3,26 (m, 4H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,06-1,73 (m, 4H), 1,56-1,40 (m, 2H), 1,15 (d, 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 29
1-Ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
10 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 26 por acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con ciclohexil-metilamina con un rendimiento de 71%. LCMS: TR = 3,04 minutos, MS: 399,31 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,06 (d, 8,3Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,73 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,43-3,25 (m, 5H), 3,02 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,06-1,96 (m,
15 4H), 1,85-1,60 (m, 10H), 1,49 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,16 (d, 6,3Hz, 3H), 0,85 (m, 1H).
Ejemplo 30
[2-Metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-etil-piperazin-1carboxilico
20 El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 26 por acoplamiento de 2 -metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con N-1-etil-piperazina con un rendimiento de 76%. LCMS: TR = 2,15 minutos, MS: 400,30 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,06 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,43-3,25 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,58 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,06-1,40 (m,
25 6H), 1,85-1,60 (m, 5H).
E�EMPLO 31
1-Hexil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea
El compuesto del titulo se prepar6 de una manera sustancialmente igual a la del ejemplo 26 por 30 acoplamiento de 2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenilamina con hexilamina con un rendimiento de 79%. LCMS: TR = 3,09 minutos, MS: 387,32 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 0 (ppm): 7,05 (d, 8,3 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,43-3,14 (m, 8H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,09-1,75 (m, 4H), 1,48 (m, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,16 (d, 6,2 Hz, 3H), 0,86 (m, 3H).
Ejemplos biologicos
5 Ejemplo 32
Este Ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como ligandos del receptor H3. Se ha demostrado que los compuestos de esta invenci6n desplazan la uni6n del radioligando [3H]-metilhistamina a las membranas celulares de mamiferos que expresan el receptor H3 de rhesus (Macacca mu/atta). Estos compuestos presentan constantes de afinidad (Ki) de H3 rhesus en el intervalo 10 de 1 lM a <1 nM. Adicionalmente, se ha demostrado que los compuestos de esta invenci6n, mediante el ensayo de uni6n de radioligando GTPyS, inhiben la actividad funcional constitutiva de los H3 de rhesus en membranas celulares. Esta inhibici6n de la uni6n basal del radioligando GTPyS mediada por H3 de rhesus demuestra que los compuestos de esta invenci6n son utiles como agonistas inversos. Estos compuestos reducian la uni6n del radioligando GTPyS de H3 de rhesus un 0-40% por debajo de los
15 niveles basales.
Se prepararon membranas de H3 de rhesus a partir de la estirpe celular Flp-In T-REx 293 (Invitrogen) transfectada establemente con pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen) que contenia el receptor H3 de 445 aminoacidos del mono rhesus (Macacca mu/atta) (N° Genbank AY231164). Se amplificaron los cultivos transfectados establemente en matraces de cultivo de tejido mediante metodos de cultivo de tejido 20 convencionales, y se indujeron a expresar H3 de rhesus por exposici6n a 500 ng/ml de tetraciclina (Cellgro) durante 24 horas. Despues de la inducci6n, se disociaron las celulas de los matraces utilizando Cell Stripper (Cellgro). Se centrifugaron las celulas (1K x g, 5 min) y se congel6 el sedimento en un bano de hielo seco y etanol para desestabilizar las membranas celulares. Se resuspendi6 el sedimento celular congelado en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a 10 ml/1000 cm2 de celulas recogidas. La suspensi6n
25 celular se retir6 con una aguja de calibre 18 (2-3x) seguida de otra de calibre 23 (2-3x) para desestabilizar adicionalmente las membranas celulares. La suspensi6n celular se centrifug6 (40K x g, 30 min). El sedimento de membranas celulares se resuspendi6 en HEPES 5 mM (pH 7,4, Invitrogen) a una concentraci6n final de proteina de 10 mg/ml. Las membranas de H3 de rhesus se conservaron en nitr6geno liquido antes del uso en ensayos de uni6n de los radioligandos [3H]-Metilhistamina y GTPyS.
30 Se efectu6 el ensayo de uni6n del radioligando de H3 de rhesus usando membranas de receptor H3 de rhesus (preparadas como se ha descrito anteriormente), [3H]-metilhistamina (Perkin Elmer) y perlas WGA SPA (ensayo de centelleo por proximidad con aglutinina de germen de trigo) (Amersham). Se efectu6 el ensayo en placas Opti-Plates de 96 pocillos (Packard). Cada reacci6n contenia 50 ll de membranas de H3 de rhesus (20-30 lg de proteina total), 50 ll de perlas WGA SPA (0,1 lg) y 50 ll de [3H]
35 metilhistamina 83 Ci/mmol (concentraci6n final 2 nM) y 50 ll de compuesto de ensayo. Se diluyeron los compuestos de esta invenci6n y/o el vehiculo con tamp6n de uni6n a partir de soluciones madre de DMSO 10 mM. Las placas de ensayo se sellaron con TopSeal (Perkin Elmer) y se mezclaron en un agitador (25°C, 1 hora). Se leyeron las placas de ensayo en un contador de centelleo TopCount (Packard). Se analizaron los resultados mediante la transformaci6n de Hill y se determinaron los valores
40 de Ki mediante la ecuaci6n de Cheng-Prusoff. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo N°
ki de uni6n de H3 de rhesus (nM) Agonismo inverso: % inhibici6n de uni6n basal de GTPyS en H3 de Rhesus
1
6,0 -
2
89,7 -
3
4,1 -
4
10,6 -
5
25.7 -
6
11,1 -
7
7,7 -
8
2,0 -
9
28,9 -
10
11,2 -
11
8,4 -
12
19,1 -
13
34,1 -
14
35,5 -
15
22,2 -
16
4,6 -
17
10,5 -
18
10,8 -
19
43,0 -
20
12,7 -
21
8,0 -
22
23,0 -
23
6,3 -
24
29,0 -
25
18,1 -
Ejemplo 33
Este Ejemplo ilustra la afinidad selectiva de los compuestos de la presente invenci6n en los receptores H3 y presentan baja actividad en el sitio receptor de MCH-1.
La afinidad de H3 de los compuestos de la presente invenci6n se midi6 de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Ejemplo 32.
La actividad de los compuestos de esta invenci6n en el sitio receptor de MCH-1, si existe, se midi6 por los procedimientos que se indican a continuaci6n.
5 Compuestos de ensayo: Los compuestos de esta invenci6n se almacenaron en placas de microtitulaci6n de 96 pocillos (1 ll, 10 mM, DMSO al 100%). Cada una de las muestras de ensayo se diluy6 con 249 ll de DMSO al 100% (diluci6n 1:250). Los compuestos de ensayo se diluyeron adicionalmente 1:4 (DMSO al 0,1%) durante el ensayo, dando como resultado una concentraci6n final de compuestos de ensayo de esta invenci6n de 10 lM. Control negativo: Se transfirieron 40 lM de MCH-1 en tamp6n de ensayo con
10 DMSO al 0,4% a las placas de microtitulaci6n de diluci6n para control, lo cual dio como resultado una concentraci6n final de 10 lM.
Blanco: Se transfiri6 tamp6n de ensayo que contenia DMSO al 0,4% a las placas de microtitulaci6n de diluci6n para los blancos.
Procedimiento de ensayo: Las placas de filtro con 250 ml de soluci6n de PEI al 0,5%/pocillo se incubaron
15 durante 2 horas a temperatura ambiente. El PEI se retir6 por filtraci6n al vacio justo antes del pipeteo (Univac Polyfiltronic/Whatman). Se anadi6 la soluci6n del compuesto preparada anteriormente (50 lL), o MCH-1 (control negativo) o Tamp6n/DMSO (control positivo) a una placa de microtitulaci6n de 96 pocillos con fondo redondo. Despues, se anadieron 50 ll de soluci6n de [125J]-ligando seguido de 100 ll de suspensi6n de membrana. Las placas se cerraron con las tapas y se incubaron durante 60 min a 25°C.
20 Las muestras se transfirieron a una placa de filtro GF/B. La mezcla de reacci6n se retir6 por filtraci6n al vacio, se lav6 4 veces con 300 ll de tamp6n de lavado enfriado con hielo y la soluci6n de lavado se retir6 por filtraci6n al vacio. Despues, la capa de goma del fondo de la placa se retir6 y los filtros se secaron durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron 25 ll de c6ctel de escintilaci6n y las placas se cerraron hermeticamente, se anadieron soportes de placa y se incubaron durante 1 hora a temperatura
25 ambiente. Despues, se midi6 la radiactividad, configuraciones de patr6n de 125J, 30 s/pocillo. A partir de esto, se midi6 el porcentaje de inhibici6n de uni6n del ligando.
Resultados: En general, los compuestos de la presente invenci6n exhibieron un valor ki de uni6n de H3 de rhesus en el intervalo de aproximadamente 90 nM a menos de 10 nM, mientras que el porcentaje de inhibici6n de la uni6n del ligando en el receptor MCH-1 fue inferior a 50% en la concentraci6n de 10 lM.
30 Este Ejemplo comparativo demuestra que los compuestos de la presente invenci6n pueden ser mas de mil veces mas selectivos en el sitio del receptor H3 que en el sitio receptor de MCH-1.
Ejemplo 34
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n para aumentar la vigilia en modelos animales.
35 Ratas Sprague Dawley macho (Charles River, Francia), que pesaban 250 � 10 g, se anestesiaron con
�oletilR 50 (60 mg/kg ip) y se colocaron en un aparato estereotaxico. Se atornillaron electrodos corticales (pequenos electrodos de rosca de acero inoxidable de 0,9 mm de diametro) en el hueso sobre la corteza sensitivomotora (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por detras de la sutura fronto-parietal), la corteza visual (1,5 mm lateral a la sutura media y 1,5 mm por delante de la sutura parieto-occipital) y
40 sobre el cerebelo (electrodo de referencia). Los electrodos corticales se conectaron a un conector (Winchester, 7 derivaciones) y se fijaron con cemento dental al craneo.
Despues de tres semanas de recuperaci6n post-operatoria, los animales se introdujeron en cilindros de plexiglass (60 cm de diametro) con libre acceso a agua y alimento. La temperatura del ambiente se mantuvo constante (21 � 1 �C) y las luces encendidas entre 7 a.m. y 7 p.m. Las ratas se registraron de 10
45 a.m. a 4 p.m. durante tres dias consecutivos: el dia de control (D1), el dia del farmaco (D2) y el dia posterior al farmaco (D3). Se administr6 vehiculo (D1 y D3) o farmaco (D2) 15 min antes de los registros.
Se registr6 la actividad de las cortezas sensitivomotora y visual por comparaci6n con el electrodo de referencia dispuesto sobre la corteza cerebelar. Se diferenciaron tres etapas:
• vigilia (W) caracterizada por actividad electrocortical rapida de bajo voltaje (ECoG);
50 • sueno NREM (sin movimiento ocular rapido o sueno de ondas lentas: SWS) caracterizado por un incremento de la actividad electrocortical; desarrollo de ondas lentas de gran amplitud con algunas rafagas de husos de sueno;
• sueno REM (movimiento ocular rapido o sueno parad6jico: PS) caracterizado por hipersincronizaci6n del ritmo teta en el area visual.
El analisis de la senal de ECoG se realiz6 automaticamente mediante un sistema computarizado que discrimina entre las diversas fases del sueno usando analisis espectral secuencial de periodos de diez 5 segundos (programa informatico de Deltamed "Coherence").
Los compuestos de la presente invenci6n se disolvieron en MTC tween la 0,6% y se administraron por via oral (po). El volumen de inyecci6n fue 0,5 ml/100 g de peso corporal.
Se usaron dos tipos de analisis para cuantificar los efectos de los compuestos de la presente invenci6n sobre las variables de sueno-vigilia: el analisis de un periodo de una hora y de un periodo de seis horas.
10 Los resultados se expresan en minutos (analisis del periodo de una hora) o como porcentaje de los valores de control (100%). El analisis estadistico de los datos se llev6 a cabo usando la prueba t de Student para valores emparejados a fin de determinar las variaciones significativas de los valores de control.
Ejemplo 35
15 Prueba de vocalizaciones ultrasonicas inducidas por estres en ratas adultas
Este Ejemplo ilustra el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento utilizado se adapt6 a partir de la tecnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and 20 benzodiazepines". Psychopharmacology 97: 147-8. Se dispusieron las ratas para una sesi6n de entrenamiento en una jaula con suelo enrejado de acero inoxidable (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Se suministraron cuatro choques electricos (0,8 mA, 3 s) cada 7 s y posteriormente se registraron las vocalizaciones ultras6nicas (UV, 22 KHz) con el sistema Ultravox (Noldus, Wageningen, Paises Bajos) durante 2 min. Se us6 un detector de ultrasonido modificado (modelo Mini-3 bat) conectado a un 25 micr6fono para transformar el sonido ultras6nico en sonido audible. Despues, la senal se filtr6 y se envi6 a un ordenador en el que el programa informatico Ultravox registr6 cada tanda de UV que duraba mas de 10 ms. Las ratas se seleccionaron en base a la duraci6n de su UV (�40 s) y se sometieron a la prueba 4 h despues del entrenamiento. Para la prueba, las ratas se dispusieron en la misma jaula que se utiliz6 para el entrenamiento. Se suministr6 un choque electrico (0,8 mA, 3s) y posteriormente se registr6 UV
30 (duraci6n y frecuencia) con el sistema Ultravox durante 2 min. Los compuestos de la presente invenci6n se administraron por via oral 60 min antes de la prueba.
Ejemplo 36
Ensa�o de nado forzado en ratas
Este Ejemplo ilustra tambien el estudio de eficacia de los compuestos de la presente invenci6n como 35 agentes antidepresivos en modelos animales.
El procedimiento era una modificaci6n del descrito por Porsolt et a/. (1977) "Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments". Nature 266: 730-2. Las ratas se introdujeron en cilindros de vidrio individuales (40 cm de alto, 17 cm de diametro) que contenian agua (21°C) hasta una altura de 30 cm. Se realizaron dos sesiones de nado (una sesi6n de entrenamiento de 15 minutos seguida de una
40 prueba de 6 minutos 24 h despues). Despues de cada sesi6n de nado, las ratas se colocaron bajo una lampara de calor para evitar la hipotermia. Se midi6 la duraci6n de la inmovilidad durante la prueba de 6 min. Los compuestos de esta invenci6n se administraron por via oral dos veces (15 min despues de la sesi6n de entrenamiento y 60 min antes de la prueba).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1� Un compuesto de f6rmula (I) :
    en el que
    5 R, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro se seleccionan entre hidr6geno, alquilo (C1-C4) o CF3;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre si entre el grupo que consiste en hidr6geno, n-hexilo, fenilo, bencilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; donde dichos R4 y R5 estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con un sustituyente
    10 seleccionado entre hal6geno o CN; con la condici6n de que R4 y R5 no sean simultaneamente hidr6geno; o
    R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman un anillo heterociclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, 1,3-dihidro-isoindolilo, donde dicho anillo heterociclico esta opcionalmente sustituido
    15 una o mas veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo, N-acetilo y N-acetil-metilamino; o una sal farmaceuticamente aceptable o un enanti6mero o diastere6mero del mismo. 2� El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en el que R y R2son metilo; 20 R1 es metilo o hidr6geno; R3 es hidr6geno;
    R4 es hidr6geno; y R5 es fenilo o bencilo, en donde fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de cloro o CN; o
    25 R5 se selecciona de n-hexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o tiofen-2-ilmetilo; o
    R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman pirrolidina que esta opcionalmente sustituida una vez con N-acetil-metilamino; o R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman piperidina, piperazina o
    morfolino, que estan opcionalmente sustituidos una o mas veces con metilo, etil, fenilo o acetilo; o 30 R4 y R5 tomados junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos forman 1,3-dihidro-isoindolilo. 3� El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea;
    1-(3-ciano-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea;
    1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea;
    35 1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea;
    1-(3,5-dicloro-fenil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-(3,5-dicloro-bencil)-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-urea; 1-hexil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexil-3-[2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-ciclohexilmetil-3-[2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-urea; 1-[4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; 1-[3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-3-tiofen-2-ilmetil-urea; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1
    carboxilico;
    [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido piperidin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-metil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-fenil-piperazin-1-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-acetil-piperazin-1-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 4-etil-piperazin-1
    carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3' (3'S)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [2-metil-4-(2(2S)-metil-[1,3'(3'R)]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido morfolin-4-carboxilico; [4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; [2-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida de acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico; y
    [3-metil-4-(2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-amida del acido 1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilico;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. 4� El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que tiene la f6rmula (II):
    5 en la que R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicaci6n 1.
    5� Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o f6rmula (II) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmaceuticamente aceptable o su enanti6mero o diaestere6mero en combinaci6n con al menos un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
    10 6� Uso de un compuesto de f6rmula (I) segun la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente en combinaci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para la preparaci6n de una composici6n farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un trastorno del sueno, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, trastorno cognitivo, trastorno de hiperactividad con deficit de la atenci6n y depresi6n.
    15 7� El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 6, en el que el trastorno del sueno se selecciona del grupo que consiste en narcolepsia, trastorno del sueno con alteraci6n del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueno, movimientos peri6dicos de las extremidades y sindrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y sopor debido a efectos colaterales de una medicaci6n.
    8� El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 6, en el que la enfermedad es el trastorno cognitivo.
    20 9� El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 6, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.
    10� El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 6, en el que la enfermedad es la depresi6n o la demencia.
ES08838702T 2007-10-17 2008-10-14 N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapéutico de las mismas Active ES2378011T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98060607P 2007-10-17 2007-10-17
US980606P 2007-10-17
PCT/US2008/079763 WO2009052068A1 (en) 2007-10-17 2008-10-14 Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2378011T3 true ES2378011T3 (es) 2012-04-04

Family

ID=40248052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08838702T Active ES2378011T3 (es) 2007-10-17 2008-10-14 N-fenil-bipirrolidin ureas sustituidas y uso terapéutico de las mismas

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8222290B2 (es)
EP (1) EP2215058B1 (es)
JP (1) JP5380455B2 (es)
KR (1) KR20100082349A (es)
CN (1) CN101903341B (es)
AT (1) ATE534625T1 (es)
AU (1) AU2008312641A1 (es)
CA (1) CA2702933C (es)
CY (1) CY1112391T1 (es)
DK (1) DK2215058T3 (es)
ES (1) ES2378011T3 (es)
HR (1) HRP20120166T1 (es)
IL (1) IL205002A0 (es)
MA (1) MA31889B1 (es)
MX (1) MX2010003948A (es)
MY (1) MY148807A (es)
NZ (1) NZ584692A (es)
PL (1) PL2215058T3 (es)
PT (1) PT2215058E (es)
RS (1) RS52221B (es)
RU (1) RU2478094C2 (es)
SI (1) SI2215058T1 (es)
WO (1) WO2009052068A1 (es)
ZA (1) ZA201002114B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2702834C (en) 2007-10-17 2013-01-15 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof
MY151348A (en) 2007-10-17 2014-05-15 Sanofi Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
AU2008312638B2 (en) * 2007-10-17 2013-05-16 Sanofi-Aventis Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
KR20090129927A (ko) 2008-06-13 2009-12-17 주식회사 엘지화학 발열체 및 이의 제조방법
US10412788B2 (en) 2008-06-13 2019-09-10 Lg Chem, Ltd. Heating element and manufacturing method thereof
CN101983181B (zh) * 2008-06-13 2015-10-14 Lg化学株式会社 加热件及其制备方法
JP5784110B2 (ja) 2010-05-11 2015-09-24 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロアリールテトラヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造及び治療上の使用
AR081383A1 (es) 2010-05-11 2012-08-29 Sanofi Aventis N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
TW201206939A (en) 2010-05-11 2012-02-16 Sanofi Aventis Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
TW201202251A (en) 2010-05-11 2012-01-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
EP2569296A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-phenyl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
JP2013529198A (ja) * 2010-05-11 2013-07-18 サノフイ 置換されたｎ−ヘテロシクロアルキルビピロリジニルフェニルアミド誘導体、その製造及び治療上の使用
EP2569303A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
MX2013005454A (es) * 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
SI2694492T1 (sl) * 2011-02-23 2015-11-30 Suven Life Sciences Limited Nove spojine kot ligandi histaminskega receptorja H3

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20020507A1 (es) * 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
EP1556046A1 (en) * 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
ES2335305T3 (es) 2005-03-17 2010-03-24 Eli Lilly And Company Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor h3 de histamina.
WO2006107661A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
MX2007016216A (es) * 2005-07-01 2008-03-11 Lilly Co Eli Agenes del receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
AU2006308167A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
CA2702834C (en) 2007-10-17 2013-01-15 Sanofi-Aventis Substituted n-phenyl-pyrrolidinylmethylpyrrolidine amides and therapeutic use thereof
AU2008312638B2 (en) 2007-10-17 2013-05-16 Sanofi-Aventis Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
MY151348A (en) 2007-10-17 2014-05-15 Sanofi Aventis Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK2215058T3 (da) 2012-03-12
MY148807A (en) 2013-05-31
ZA201002114B (en) 2010-12-29
AU2008312641A1 (en) 2009-04-23
MA31889B1 (fr) 2010-12-01
CN101903341B (zh) 2012-10-03
HK1146056A1 (en) 2011-05-13
NZ584692A (en) 2011-12-22
SI2215058T1 (sl) 2012-03-30
IL205002A0 (en) 2010-11-30
PL2215058T3 (pl) 2012-04-30
CY1112391T1 (el) 2015-12-09
US20100173908A1 (en) 2010-07-08
ATE534625T1 (de) 2011-12-15
CN101903341A (zh) 2010-12-01
WO2009052068A1 (en) 2009-04-23
PT2215058E (pt) 2012-03-06
EP2215058B1 (en) 2011-11-23
RS52221B (sr) 2012-10-31
CA2702933C (en) 2012-12-18
EP2215058A1 (en) 2010-08-11
HRP20120166T1 (hr) 2012-03-31
RU2010119554A (ru) 2011-11-27
RU2478094C2 (ru) 2013-03-27
MX2010003948A (es) 2010-04-30
KR20100082349A (ko) 2010-07-16
CA2702933A1 (en) 2009-04-23
JP2011500697A (ja) 2011-01-06
JP5380455B2 (ja) 2014-01-08
US8222290B2 (en) 2012-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2372332T3 (es) N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico.
ES2374116T3 (es) N-fenil-bipirrolidina carboxamidas sustituidas y su uso terapéutico.
ES2392122T3 (es) N-fenil-pirrolidinilmetilpirrolidin amidas sustituidas y uso terapéutico de las mismas
CA2702933C (en) Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof
ES2441221T3 (es) Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinonas sustituidas usadas como moduladores de H3
ES2507574T3 (es) Tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas, su preparación y su uso terapéutico
BRPI0922822A2 (pt) espiro pirrolidinona e piperdinona de tetraidropirano substituído, preparação e uso terapêutico do mesmo
HK1146056B (en) Substituted n-phenyl-bipyrrolidine ureas and therapeutic use thereof