ES2378513T3

ES2378513T3 - Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posiciÃ³n 6 como inhibidores de CHK-1

Info

Publication number: ES2378513T3
Application number: ES09786799T
Authority: ES
Inventors: Sacha Ninkovic; John Frederick Braganza; Michael Raymond Collins; John Charles Kath; Hui Li; Daniel Tyler Richter
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2009-08-04
Publication date: 2012-04-13
Anticipated expiration: 2029-08-04
Also published as: JP2011530500A; EP2328890B1; JP5576370B2; CA2731368A1; WO2010016005A1; EP2328890A1; US20110144084A1; US8518952B2; CA2731368C; ATE542813T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**, en la que, n es 0, 1 ó 2;A es de la estructura **Fórmula** y A está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 R4; X1, X2, X3, X4 y X5 forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo; X1, X2, X3, X6 y X7 forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 átomos de nitrógeno en el anillo; X1 es N o C; X2 es N, NH o CH; X3 es N; cada uno de X4 y X5 es independientemente N o C; cada uno de X6 y X7 es independientemente N, NH o CH; B junto con X4 y X5 forman un anillo seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C5-C6 y cicloalquenilo C5-C6, cada uno de dichos heteroarilo de 5-6 miembros y heterocililo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, - CN, -ORb , -N (Rb) 2 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flúor, cloro y -CN; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; dos R3 unidos al mismo átomo del anillo, junto con el átomo del anillo al que están unidos, pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo 3-6 miembros; cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw; dos R3 unidos a dos átomos adyacentes en el anillo, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo y Rw; dos R3 unidos a dos átomos diferentes en el anillo con un átomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros, o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en: dichos alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical, junto con el azetidinilo (cuando n es 0), pirrolidinilo (cuando n es 1) o el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicíclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicíclico un total de 6-9 átomos en el anillo con 1-3 de los átomos en el anillo seleccionados entre O, N y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flúor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flúor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L- (cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L- (heterociclilo de 4-6 miembros), fenilo, -L-fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -L- (heteroarilo de 5-6 miembros), cicloalquenilo C5-C6, -L- (cicloalquenilo C5-C6), en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N (Ra) 2, -L-N (Ra) 2; (e) -ORa, -L-ORa; (f) -O-L-N (Ra) 2, -N (Rb) -L-ORa, -L-OL-N (Ra) 2, -L-N (Rb) -L-ORa; (g) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) N (Ra) 2, -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) N (Ra) 2; (h) N (Rb) - (L) p-C (O) Ra, -N (Rb) - (L) p-C (O) ORa, -N (Rb) - (L) p-C (O) N (Ra) 2, -L-N (Rb) - (L) p-C (O) Ra, -L-N (Rb) - (L) p-C (O) ORa, L-N (Rb) - (L) p-C (O) N (Ra) 2; (i) -O- (L) p-C (O) Ra, -O- (L) p-C (O) N (Ra) 2, -O- (L) p-C (O) O-Ra, -L-O- (L) p-C (O) Ra, -L-O- (L) pC (O) N (Ra) 2, -L-O- (L) p-C (O) O-Ra; (j) -S (O) 2Ra, -S (O) 2ORa, -S (O) 2N (Ra) 2, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) 2N (Ra) 2; (k) -O- (L) p-S (O) 2Ra, -O- (L) p-S (O) 2O-Ra, -O- (L) p-S (O) 2N (Ra) 2, -L-O- (L) p-S (O) 2Ra, -L-O- (L) p-S (O) 2O-Ra, -L-O- (L) pS (O) 2N (Ra) 2; (l) -N (Rb) - (L) p-S (O) 2Ra, -N (Rb) - (L) p-S (O) 2O-Ra, -N (Rb) - (L) p-S (O) 2N (Ra) 2, -L-N (Rb) - (L) p-S (O) 2Ra, -LN (Rb) - (L) p-S (O) 2O-Ra, -L-N (Rb) - (L) p-S (O) 2N (Ra) 2; y (m) -C (Ra) =N-CN, -L-C (Ra) =N-CN; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; (b) alquilo C1-C6 sustituido adicionalmente con 1-2 grupos seleccionados entre flúor, cloro, -CN, -ORb y -N (Rb) 2; (c) alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flúor, cloro, -CN, -ORb y -N (Rb) 2; (d) - (alquileno C1-C6) p (cicloalquilo C3-C6), - (alquileno C1-C6) p-fenilo, - (alquileno C1-C6) p- (heteroarilo de 5-6 miembros), - (alquileno C1C6) p- (heterociclilo de 4-6 miembros), - (alquileno C1-C6) p- (cicloalquenilo C5-C6), en el que cada alquileno C1-C6 está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flúor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 está opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry; o dos Ra conectados al mismo nitrógeno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros están opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, y cada L está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flúor, cloro, OH y -CN; cada R"', Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flúor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb) 2;(ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flúor, cloro, -CN, -ORb y -N (Rb) 2; (iii) -C (O) -Rb, -C (O) ORb, -C (O) -N (Rb) 2; (iv) -N (Rb) -C (O) -Rb, -N (Rb) -C (O) ORb, -N (Rb) -C (O) -N (Rb) 2; (v) -O-C (O) -Rb, O-C (O) ORb, -O-C (O) -N (Rb) 2; (vi) -S (O) 2-Rb, -S (O) 2-O-Rb, -S (O) 2-N (Rb) 2; (vii) -N (Rb) -S (O) 2-Rb, -N (Rb) S (O) 2-O-Rb, -N (Rb) -S (O) 2-N (Rb) 2; y (viii) -O-S (O) 2-Rb, -O-S (O) 2-O-Rb, -O-S (O) 2-N (Rb) 2; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flúor, cloro y CN; cada p es independientemente 0 ó 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posiciÃ³n 6 como inhibidores de CHK-1.

Campo de la invenciÃ³n

La presente invenciÃ³n se refiere a compuestos y a sales de los mismos farmacÃ©uticamente aceptables, a su sÃntesis 5 y a su uso como moduladores o inhibidores del punto de control quinasa 1 (CHK-1). Los compuestos de la presente invenciÃ³n son Ãºtiles para modular (por ejemplo inhibir) la actividad de CHK-1 y para el tratamiento de enfermedades

o afecciones mediadas por CHK-1, tales como, por ejemplo, patologÃas asociadas con el crecimiento celular anÃ³malo tal como cÃ¡ncer.

Antecedentes

10 En la tÃ©cnica se conoce bien que el punto de control quinasa 1 (CHK-1) que es una de las enzimas importantes que estÃ¡n implicadas en el mantenimiento del orden y fidelidad de sucesos en el ciclo celular y para la terapia contra el cÃ¡ncer se han propuesto inhibidores de CHK-1. (Science, 277, 1501-1505 (1997); Science, 277, 1497-1501 (1997)). (Cell, 91, 865-867 (1997); Science, 277, 1450-1451 (1997); Nature, 363, 368-371 (1993); Molec. Biol. Cell, 5, 147160 (1994)). Flaggs, G. y. col. (1997) Current Biology 7:977-986; Patentes de Estados Unidos Nos 6.967.198,

15 6.413.755, 6.383.744 y 6.211.164; y Publicaciones Internacionales Nos WO 01/16306, WO 01/21771, WO 00/16781, WO 02/070494 y WO 03/093297; y Tao, L. (2006) Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 6: 377-388).

Sumario de la InvenciÃ³n

La presente invenciÃ³n se refiere a un compuesto de fÃ³rmula (I)

20 en la que, n es 0, 1 Ã³ 2; preferentemente n es 1 Ã³ 2, mÃ¡s preferentemente, n es 2; A es de la estructura

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 R4;

25 X1, X2, X3, X4 y X5 forman un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 Ã¡tomos de nitrÃ³geno en el anillo; X1, X2, X3, X6 y X7 forman un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 Ã¡tomos de nitrÃ³geno en el anillo; X1 es N o C; X2 es N, NH o CH; X3 es N;

30 cada uno de X4 y X5 es independientemente N o C; cada uno de X6 y X7 es independientemente N, NH o CH; B junto con X4 y X5 forman un anillo seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6

miembros, cicloalquilo C5-C6 y cicloalquenilo C5-C6, cada uno de dichos heteroarilo de 5-6 miembros y heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroÃ¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, -CN, -ORb , -N(Rb)2 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN;

5 R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; dos R3 unidos al mismo Ã¡tomo del anillo, junto con el Ã¡tomo del anillo al que estÃ¡n unidos, pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclo de 3-6 miembros; cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw;

10 dos R3 unidos a dos Ã¡tomos adyacentes en el anillo, junto con los Ã¡tomos de anillo a los que estÃ¡n unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo y Rw;

15 dos R3unidos a, dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un

dicho alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical junto con el azetidinilo (cuando n es 0), pirrolidinilo (cuando n es 1) o el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico,

20 teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccinados entre O, N y S; el alquileno C1-C4 o a heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw;

cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6,

25 alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), fenilo, -L-fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), cicloalquenilo C5-C6, -L-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente

30 sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; (f) -O-L-N(Ra)2, -N(Rb)-L-ORa, -L-OL-N(Ra)2, -L-N(Rb)-L-ORa; (g) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C (O)N(Ra)2; (h) N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, -N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -L-N (Rb)-(L)p-C(O)ORa, L-N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2; (i) -O-(L)p-C(O)Ra, -O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -O-(L)p-C(O)O-Ra, -L-O-(L)p-C(O)Ra, -L-O-(L)pC(O)N(Ra)2, -L-O-(L)p-C(O)O-Ra. (j) -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2N(Ra)2, -L-S(O)2Ra, -L-S(O)2ORa, -L

35 S(O)2N(Ra)2; (k) -O-(L)p-S(O)Ra, -O-(L)p-S(O)2O-Ra, -O-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-O-(L)p-S(O)2Ra, -L-O-(L)p-S(O)2O-Ra, -L-O-(L)p-S(O)2N(Ra)2; (I) -N(Rb)-(L)p-S(O)2Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2O-Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)pS(O)2Ra, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2O-RaO, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2; y (m) -C(Ra)=N-CN, -L-C(Ra)=N-CN; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; (b) alquilo C1-C6 sustituido adicionalmente con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro,

40 -CN, -ORb y -N(Rb)2; (c) alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (d) -(alquileno C1-C6)p(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-fenilo, -(alquileno C1-C6)p-(heteroarilo de 5-6 miembros), -(alquileno C1C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que

45 cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz;

50 cada L es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN; cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2;

55 (iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2; (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2; (v) -O-C (O)-Rb,-O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2; (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb -S(O)2-N(Rb)2; (vii) -N(Rb)-S(O)2-Rb, -N(Rb)S(O)2-O-Rb, -N(Rb)-S(O)2-N(Rb)2; y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2;

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; cada p es independientemente 0 Ã³ 1;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

En una realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona un compuesto de fÃ³rmula II, y una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo.

10 En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona un compuesto de fÃ³rmula III, o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo,

en la que la estereoquÃmica del centro quiral marcado con "*" es la estereoquÃmica absoluta como se indica en la fÃ³rmula (III). En un aspecto de esta realizaciÃ³n, el compuesto tiene 80% o superior, preferentemente 90% o superior,

15 mÃ¡s preferentemente 95% o superior, e incluso mÃ¡s preferentemente 99% o superior, de exceso enantiomÃ©rico con respecto a la estereoquÃmica absoluta indicada en la fÃ³rmula III anterior.

En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona un compuesto de fÃ³rmula IV, o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo.

En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona un compuesto de fÃ³rmula V, o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo.

En un aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A es

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 R4.

en la que,

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro,-CN, -ORb, -N(Rb)2 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3

C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; y (g) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -LC(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2;

5 cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (d) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6

10 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry; o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN;

15 cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i): flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2;

(ii): alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y N(Rb)2;

(iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2; y

20 cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona compuesto de fÃ³rmula II,

en la que,

A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro,-CN, -ORb , -N(Rb)2 y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN;

(i) dos R3 unidos al mismo Ã¡tomo del anillo, junto con el Ã¡tomo del anillo al que estÃ¡n unidos, tambiÃ©n pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo 3-6 miembros; cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros estÃ¡ opcionalmente

10 sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre- oxo- y Rw; o

(ii) dos R3 unidos a dos Ã¡tomos adyacentes en el anillo, junto con los Ã¡tomos en el anillo a los que estÃ¡n unidos, tambiÃ©n pueden formar un anillo condesado seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo 5-6 miembros; dicho cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido

15 adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo- y Rw; o

(iii) dos R3unidos a, dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en:

20 dicho alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical junto con el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo- y Rw;

25 cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo 4-6 miembros), fenilo, -L-fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -L-(heteroarilo de 5-6

30 miembros), cicloalquenilo C5-C6, -L-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e)-ORa, -L-ORa; (f) -O-L-N(Ra)2, -N(Rb)-L-ORa, -L-OL-N(Ra)2, -L-N(Rb)-L-ORa; (g)-C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2; (h) -N(Rb)(L)p-C(O)Ra, -N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, -N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, -L

35 N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2; (i) -O-(L)p-C(O)Ra, -O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -O-(L)p-C(O)O-Ra, -L-O-(L)p-C(O)Ra, -L-O-(L)pC(O)N(Ra)2, -L-O-(L)p-C(O)O-Ra; y (m) -C(Ra)=N-CN, -L-C(Ra)=N-CN; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6;

(b): alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2;

(c): alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con

40 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (d) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), (alquileno C1-C6)p-fenilo, -(alquileno C1-C6)p-(heteroarilo de 5-6 miembros), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 46 miembros), -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

5 o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6, y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN;

10 cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2; (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2; (v) -O-C(O)-Rb, -O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2;

15 cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; cada p es independientemente 0 Ã³ 1;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

20 En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona compuesto de fÃ³rmula I,

en la que, n es 1 Ã³ 2, preferentemente n es 2;

A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; R1 es hidrÃ³geno; R2 se selecciona entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, -CN, -ORb , y alquilo C1-C3; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; ademÃ¡s, cuando n es 2, dos R3 unidos a, dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en:

10 dichos alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical junto con el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo- y Rw;

15 cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros

20 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d)-N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; y (f) -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; y (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (c) -(alquileno C1-C6)p(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡

25 opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry; o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN;

5 cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3 y -N(Rb)2; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN,-ORb y -N(Rb)2;

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y 10 CN; cada p es independientemente 0 Ã³ 1;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

En otra realizaciÃ³n preferida, la invenciÃ³n proporciona compuesto de fÃ³rmula I,

15 en la que,

n es 1 Ã³ 2, preferentemente n es 2; A es un heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en

A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; R1 es hidrÃ³geno; R2 se selecciona entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, -CN, -ORb y alquilo C1-C3; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6 opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -ORa, -L-ORa; y (e) -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)N(Ra)2; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; y (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (c) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), (alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry; o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN; cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb y alquilo C1-C6; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN;

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno y alquilo C1-C3;

cada p es independientemente 0 Ã³ 1;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

En un aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A es y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A es

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4.

10 y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 R4.

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4.

15 En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A es

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 R4. En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 R4.

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 R4.

15 y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 R4.

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 R4.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y 10 junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A es

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 R4.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, en el que A es

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 R4.

20 y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 R4.

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-4 R4.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es hidrÃ³geno,

15 En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 se selecciona entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro y -CN.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es alquilo C1-C3.

20 En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-6 flÃºor.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido

25 con 1-2 grupos seleccionados entre cloro y -CN.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es -ORb.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es -N(Rb)2.

30 En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es hidrÃ³geno.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es alquilo C1-C3.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-6 flÃºor.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre cloro y -CN.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es -ORb.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R2 es -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, R1 es hidrÃ³geno y R2 es hidrÃ³geno.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A estÃ¡ adicionalmente sustituido con 1-3 R4 seleccionados entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, A estÃ¡ adicionalmente sustituido con 1-3 R4 seleccionados entre el grupo que consiste en

(a): flÃºor, cloro y -CN; y

(b): alquilo C1-C6 opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(b): alquilo C1-C6, opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; y

(c): cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(d): -N(Ra)2, -L-N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(b): alquilo C1-C6 opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; y

(e): -ORa, -L-ORa.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(g): -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(b): alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; y

(h): -N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, -N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -L-N(Rb)-(L)pC(O)ORa, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(i): -O-(L)p-C(O)Ra, -O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -O-(L)p-C(O)O-Ra, -L-O-(L)p-C(O)Ra, -L-O-(L)p-C(O)N(Ra)2 -L-O-(L)pC(O)O-Ra

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(j): -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2N(Ra)2, -L-S(O)2Ra, -L-S(O)2ORa, -L-S(O)2N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(k): -O-(L)p-S(O)2Ra, -O-(L)p-S(O)2O-Ra, -O-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-O-(L)p-S(O)2Ra, -L-O-(L)p-S(O)2O-Ra, -L-O-(L)pS(O)2N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(l): -N(Rb)-(L)p-S(O)2Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2O-Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2Ra, -L-N(Rb)-(L)pS(O)2O-Ra, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(m): -C(Ra)=N-CN, -L-C(Ra)=N-CN.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

(a): hidrÃ³geno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6,

(b): alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y

(c): alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(a): hidrÃ³geno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6,

(d): -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-fenilo, -(alquileno C1-C6)p-(heteroarilo de 5-6 miembros), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros),-(alquileno C1-C6)p-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry.

(a): hidrÃ³geno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6,

o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada L es -alquileno C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada L es independientemente -alquileno C1-C6

: o alquenileno C2-C6.

: o alquinileno C2-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN y alquilo C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (v) -O-C(O)-Rb, -O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb - S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vii) -N(Rb)-S(O)2-Rb, -N(Rb)-S(O)2-O-Rb, -N(Rb)-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rw se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN y alquilo C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (v) -O-C(O)-Rb, -O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb, -S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rx se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN y alquilo C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (v) -O-C(O)-Rb, -O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vii) -N(Rb)-S(O)2-Rb, -N(Rb)-S(O)2-O-Rb, -N(Rb)-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Ry se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN y alquilo C1-C6.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (v) -O-C(O)-Rb, -O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 and (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (vii) -N(Rb)-S(O)2-Rb, -N(Rb)-S(O)2-O-Rb, -N(Rb)-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N (Rb)2; y (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2 y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rb es hidrÃ³geno.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno y alquilo C1-C3.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3 y perfluoroalquilo C1-C3.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-oxo-, flÃºor, cloro, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-oxo- y

(a): flÃºor, cloro y -CN; y

(b): alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(c): cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), fenilo, -L-fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), cicloalquenilo C5-C6, -L(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(d): -N(Ra)2, -L-N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(e): -ORa, -L-ORa.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(g): -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(-O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -oxo- y

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(i): -O-(L)p-C(O)Ra, -O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -O-(L)p-C(O)O-Ra, -L-O-(L)p-C(O)Ra, -L-O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -L-O-(L)pC(O)O-Ra.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(k): -O-(L)p-S(O)2Ra, -O-(L)p-S(O)2O-Ra, -O-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-O-(L)p-S(O)2Ra, -L-O-(L)p-S(O)2O-Ra', -L-O-(L)pS(O)2N(Ra)2.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(b): alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; y (m) -C(Ra)=N-CN, -L-C(Ra)=N-CN.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

(b): alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN;

ademÃ¡s, dos de los R3 unidos al mismo Ã¡tomo del anillo, junto con el Ã¡tomo del anillo al que estÃ¡n unidos, tambiÃ©n pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo 3-6 miembros; cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

ademÃ¡s, dos de los R3 unidos a dos Ã¡tomos adyacentes en el anillo, junto con los Ã¡tomos en el anillo a los que estÃ¡n unidos, forman un anillo condensado seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo, heteroarilo 5-6 miembros; dicho cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw.

(a): flÃºor, cloro y -CN;

ademÃ¡s, dos R3 unidos a dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros, o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en:

dichos alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical junto con el azetidinilo (cuando n es 0), pirrolidinilo (cuando n es 1) o el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre O, N y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw.

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada p es 0,

En otro aspecto preferido de la invenciÃ³n o cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente de la invenciÃ³n, y junto con otro cualquiera de los aspectos preferidos no incoherentes, cada p es 1.

La presente divulgaciÃ³n tambiÃ©n se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo en un mamÃfero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamÃfero una cantidad de un compuesto de FÃ³rmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato del mismo farmacÃ©uticamente aceptable, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo.

En una realizaciÃ³n de este procedimiento, el crecimiento celular anÃ³malo es cÃ¡ncer, incluyendo, pero sin limitaciÃ³n, mesotelioma, tumor hepatobiliar (conducto hepÃ¡tico y biliar), un tumor primario o secundario del SNC, un tumor primario o secundario cerebral, cÃ¡ncer de pulmÃ³n (NSCLC y SCLC), cÃ¡ncer de hueso, cÃ¡ncer pancreÃ¡tico, cÃ¡ncer de piel, cÃ¡ncer de cabeza o cuello, melanoma cutÃ¡neo o intraocular, cÃ¡ncer de ovario, cÃ¡ncer de colon, cÃ¡ncer rectal, cÃ¡ncer de la regiÃ³n anal, cÃ¡ncer de estÃ³mago, cÃ¡ncer gastrointestinal (gÃ¡strico, colorrectal y duodenal), cÃ¡ncer de mama, cÃ¡ncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cÃ¡ncer de esÃ³fago, cÃ¡ncer de intestino delgado, cÃ¡ncer del sistema endocrino, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula tiroidea, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula paratiroidea, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cÃ¡ncer de uretra, cÃ¡ncer de pene, cÃ¡ncer de prÃ³stata, cÃ¡ncer testicular, leucemia crÃ³nica o aguda, leucemia mieloide crÃ³nica, linfomas linfocÃticos, cÃ¡ncer de la vejiga, cÃ¡ncer de riÃ±Ã³n o urÃ©ter, carcinoma de cÃ©lulas renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma pituitario, cÃ¡ncer adrenocortical, cÃ¡ncer de la vesÃcula biliar, mieloma mÃºltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma o una combinaciÃ³n de uno o mÃ¡s de los cÃ¡nceres citados anteriormente.

En otra realizaciÃ³n de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anÃ³malo es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero sin limitaciÃ³n, soriasis, hipertrofia prostÃ¡tica benigna o restenosis.

En una realizaciÃ³n preferida de la presente invenciÃ³n el cÃ¡ncer se selecciona de cÃ¡ncer de pulmÃ³n (NSCLC y SCLC), cÃ¡ncer de cabeza o cuello, cÃ¡ncer de ovario, cÃ¡ncer de colon, cÃ¡ncer rectal, cÃ¡ncer de la regiÃ³n anal, cÃ¡ncer de estÃ³mago, cÃ¡ncer de mama, cÃ¡ncer de riÃ±Ã³n o urÃ©ter, carcinoma de cÃ©lulas renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal o una combinaciÃ³n de uno o mÃ¡s de los cÃ¡nceres citados anteriormente.

En otra realizaciÃ³n preferida de la presente invenciÃ³n el cÃ¡ncer se selecciona de cÃ¡ncer de pulmÃ³n (NSCLC y SCLC), cÃ¡ncer de ovario, cÃ¡ncer de colon, cÃ¡ncer rectal, cÃ¡ncer de la regiÃ³n anal, o una combinaciÃ³n de uno o mÃ¡s de los cÃ¡nceres citados anteriormente. En una realizaciÃ³n mÃ¡s preferida de la presente invenciÃ³n el cÃ¡ncer se selecciona de cÃ¡ncer de pulmÃ³n (NSCLC y SCLC), cÃ¡ncer de ovario, cÃ¡ncer de colon, cÃ¡ncer rectal o una combinaciÃ³n de uno o mÃ¡s de los cÃ¡nceres citados anteriormente.

En otra realizaciÃ³n de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anÃ³malo es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, sin limitaciÃ³n, soriasis, hipertrofia prostÃ¡tica benigna o restenosis.

La presente invenciÃ³n tambiÃ©n se refiere a una composiciÃ³n farmacÃ©utica para el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo en un mamÃfero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la FÃ³rmula I, como se ha definido anteriormente, o una sal o solvato del mismo farmacÃ©uticamente aceptable, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo y un vehÃculo farmacÃ©uticamente aceptable. En una realizaciÃ³n de dicha composiciÃ³n, dicho crecimiento celular anÃ³malo es cÃ¡ncer, incluyendo, pero sin limitaciÃ³n, mesotelioma, tumor hepatobiliar (conducto hepÃ¡tico y biliar), un tumor primario o secundario del SNC, un tumor primario o secundario cerebral, cÃ¡ncer de pulmÃ³n (NSCLC y SCLC), cÃ¡ncer de hueso, cÃ¡ncer pancreÃ¡tico, cÃ¡ncer de piel, cÃ¡ncer de cabeza o cuello, melanoma cutÃ¡neo o intraocular, cÃ¡ncer de ovario, cÃ¡ncer de colon, cÃ¡ncer rectal, cÃ¡ncer de la

regiÃ³n anal, cÃ¡ncer de estÃ³mago, cÃ¡ncer gastrointestinal (gÃ¡strico, colorrectal y duodenal), cÃ¡ncer de mama, cÃ¡ncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cÃ¡ncer de esÃ³fago, cÃ¡ncer de intestino delgado, cÃ¡ncer del sistema endocrino, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula tiroidea, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula paratiroidea, cÃ¡ncer de la glÃ¡ndula 5 adrenal, sarcoma de tejidos blandos, cÃ¡ncer de uretra, cÃ¡ncer de pene, cÃ¡ncer de prÃ³stata, cÃ¡ncer testicular, leucemia crÃ³nica o aguda, leucemia mieloide crÃ³nica, linfomas linfocÃticos, cÃ¡ncer de la vejiga, cÃ¡ncer de riÃ±Ã³n o urÃ©ter, carcinoma de cÃ©lulas renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, linfoma no Hodgkin, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma pituitario, cÃ¡ncer adrenocortical, cÃ¡ncer de la vesÃcula biliar, mieloma mÃºltiple, colangiocarcinoma, fibrosarcoma,

10 neuroblastoma, retinoblastoma o una combinaciÃ³n de uno o mÃ¡s de los cÃ¡nceres citados anteriormente. En otra realizaciÃ³n de dicha composiciÃ³n farmacÃ©utica, dicho crecimiento celular anÃ³malo es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, pero sin limitaciÃ³n, soriasis, hipertrofia prostÃ¡tica benigna o restenosis.

Como se usa en el presente documento, el sÃmbolo [------] cuando se incorpora en la estructura quÃmica de un sustituyente significa que el Ã¡tomo al que [------] estÃ¡ unido, es el punto de uniÃ³n de ese sustituyente a alguna

15 posiciÃ³n en otra molÃ©cula.

Por ejemplo, X en la molÃ©cula hipotÃ©tica CH3CH2-X puede definirse como que X es

caso en el que, la colocaciÃ³n de [------] unido a la posiciÃ³n numerada de forma arbitraria C-1, significa que C-1 del anillo fenilo estÃ¡ unido al carbono del metileno.

20 Los sÃmbolos " " y " " cuando se usan juntos en una sola molÃ©cula sin otra identificaciÃ³n adicional, por ejemplo, nombre quÃmico o acompaÃ±ando a la descripciÃ³n, indican Ãºnicamente la estereoquÃmica relativa de trans o cis cuando se aplican.

El sÃmbolo " " y los sÃmbolos " " usados juntos o por separado, junto con identificaciÃ³n de los mismos que representa la estereoquÃmica absoluta, por ejemplo, una indicaciÃ³n de "S" o "R" en la estructura quÃmica

25 correspondiente o el nombre quÃmico que les acompaÃ±a, indican la estereoquÃmica absoluta del centro quiral correspondiente.

"alquilo Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 1-19, n es un nÃºmero entero de 2 a 20 y n>m, se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de m a n Ã¡tomos de carbono, en el que n es un nÃºmero entero de 2 a 20. Un grupo alquilo Cm-Cn pude estar sin sustituir o sustituido adicionalmente con al menos 30 un sustituyente. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C12 incluyen, pero sin limitaciÃ³n metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares, incluyendo formas sustituidas de los mismos. AdemÃ¡s, el tÃ©rmino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado de 1 a 20 Ã¡tomos de carbono, o de 1 a 12 Ã¡tomos de carbono, o de 1 a 8 Ã¡tomos de carbono, o de 1 a 6 Ã¡tomos de carbono, o de 1 a 4 Ã¡tomos de carbono. Alquilo pude estar sin sustituir o sustituido

35 adicionalmente con al menos un sustituyente. Los sustituyentes adecuados en un grupo alquilo son los mismos que se han descrito para un grupo alquilo C1-C12.

Un "heteroalquilo de m a n miembros", en el que m es un nÃºmero entero de 2-19, n es un nÃºmero entero de 3 a 20 y n>m, se refiere a un alquinileno Cm-Cn, como se ha definido anteriormente, en el que de 1 a 3 grupos seleccionados entre

en los que "------" indica el punto de uniÃ³n del grupo con otras partes del alquilo Cm-Cn, y en el que los grupos anteriores (a) y (b) son componentes del alquilo Cm-Cn, estÃ¡n reemplazados con un grupo seleccionado, respectivamente, entre

y

Los ejemplos de heteroalquilo incluyen, pero sin limitaciÃ³n: -O-CH3, -NH-CH3, -N(CH3)-CH3, -S-CH3, -CH2-O-CH3, 10 CH2-N (H)-CH3 y -CH2-S-CH3.

"cicloalquilo Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 3-19, n es un nÃºmero entero de 4 a 20 y n > m, se refiere a un radical hidrocarburo cÃclico saturado que tiene de m a n Ã¡tomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede ser monocÃclico y, cuando sea admisible, puede ser bicÃclico o policÃclico. Un cicloalquilo tambiÃ©n puede ser un espirocÃclico. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente. Se obtienen

15 ejemplos ilustrativos de cicloalquilo a parir de, pero sin limitaciÃ³n, siguiente:

Carbociclilo Cm-Cn no aromÃ¡tico", en el que m es un nÃºmero entero de 3-19, n es un nÃºmero entero de 4 a 20 y n > m, se refiere a un grupo de anillo completamente de carbono monocÃclico de m a n miembros, un grupo del sistema de anillo completamente de carbono bicÃclico o multicÃclico, en el que uno o mÃ¡s de los anillos puede contener uno o 20 mÃ¡s dobles enlaces o un anillo aromÃ¡tico como parte del sistema de anillos bicÃclico o multicÃclico, pero el anillo monocÃclico, el sistema de anillos bicÃclico o multicÃclico no tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitaciÃ³n, de carbociclilo no aromÃ¡tico, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexadienilo, adamantanilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo y similares. Un carbociclilo no aromÃ¡tico puede estar sustituido o sin sustituir. Se obtienen ejemplos ilustrativos de carbociclilo no aromÃ¡tico a

25 partir de, pero sin limitaciÃ³n, los siguientes: "alquenilo Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 2-19, n es un nÃºmero entero de 3 a 20 y n >m, se refiere a un radical hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 12 Ã¡tomos de carbono. Un grupo

5 alquenilo Cm-Cn tiene uno o mÃ¡s dobles enlaces carbono-carbono, que pueden estar conjugados o sin conjugar, pero no forma un sistema de electrones pi completamente conjugado. Un grupo cicloalquenilo Cm-Cn puede ser monocÃclico, bicÃclico o policÃclico. Un cicloalquenilo tambiÃ©n puede ser un espirocÃclico. Un grupo cicloalquenilo Cm-Cn puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente.

"cicloalquenilo Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 4-19, n es un nÃºmero entero de 5 a 20 y n >m, se refiere

10 a un radical alquenilo cÃclico que tiene de m a n Ã¡tomos de carbono, y que tiene uno o mÃ¡s dobles enlaces carbonocarbono. Un grupo cicloalquilo Cm-Cn puede ser monocÃclico y, cuando sea admisible, puede ser bicÃclico o policÃclico. Un cicloalquilo Cm-Cn tambiÃ©n puede ser un espirocÃclico. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente. Se obtienen ejemplos ilustrativos de cicloalquilo a partir de, pero sin limitaciÃ³n, los siguientes:

"Alcoxi" o "alcoxilo" se refiere un -ORc, en el que Rc es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12 o (alquileno C1-C6)-(cicloalquilo C3-C12). Un "alcoxi C1-C12" o "alcoxilo C1-C12 " se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, en el que Rc tiene de 1 a 12 Ã¡tomos de carbono en total.

"Alcoxialquilo" se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que estÃ¡ sustituido con al menos un

20 grupo alcoxi como se define en el presente documento. Un "alquilalcoxi C2-C6" se refiere a un alquilalcoxi, en el que el nÃºmero total de carbonos del alquilo y su sustituyentes alcoxi estÃ¡ es de 2 a 6.

"Alquilamino" se refiere un -NRpRq, en el que cada Rp y Rq es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, (alquileno C1-C6)-(cicloalquilo C3-C12), con la condiciÃ³n de que RP y Rq no sean ambos H. Un "monoalquilamino" se refiere a un grupo alquilamino, como se define en el presente documento,

25 en el que uno de RP y Rq es H. Un "dialquilamino" se refiere a un grupo alquilamino, como se define en el presente documento, en el que uno de RP y Rq es H. Un "alquilamino C1-12 " se refiere a un grupo alquilamino que contiene de 1 a 10 Ã¡tomos de carbono.

"Alquinilo C2-C12 " se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2-12 Ã¡tomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. En el caso de que alquinilo C2-C12 tenga mÃ¡s de un doble 30 enlace carbono-carbono, los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar conjugados o sin conjugar. Un grupo alquinilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente. AdemÃ¡s, el tÃ©rmino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado de 2 a 20 Ã¡tomos de carbono, o de 2 a 12 Ã¡tomos de carbono, o de 2 a 8 Ã¡tomos de carbono, o de 2 a 6 Ã¡tomos de carbono, o de 2 a 4 Ã¡tomos de carbono, y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes

35 adecuados en un grupo alquinilo son los mismos que se han descrito para un grupo alquilo C1-C12.

"Arilo C6-C10" se refiere a un anillo policÃclico o anillo monocÃclico completamente de carbono de 6 a 10 Ã¡tomos de carbono que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Un grupo arilo C6-C10 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente. Los ejemplos de arilo C6-C10 incluyen, pero no se limitan a,

5 fenilo y naftilo. AdemÃ¡s, el tÃ©rmino "arilo" se refiere un anillo monocÃclico o anillo policÃclico completamente de carbono de 6 a 20 Ã¡tomos de carbono que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los ejemplos de arilo incluyen, pero sin limitaciÃ³n, antracenilo, fenantrenilo y fenilenilo.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocÃclico o condensado de 5 a 12 Ã¡tomos en el anillo que contiene

10 uno, dos, tres o cuatro heteroÃ¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O, y S, siendo el resto de los Ã¡tomos en el anillo C, y, ademÃ¡s, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Son ejemplos, sin limitaciÃ³n, de grupos heteroarilo sin sustituir, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazol, triazina y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes tÃpicos incluyen alifÃ¡tico C1-12, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo de 6-10 miembros, halÃ³geno,

15 NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, en el que R es un alifÃ¡tico C1-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros.

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocÃclicos tÃpicos incluyen, pero sin limitaciÃ³n:

pirrol furano tiofeno pirazol imidazol

isoxazol oxazol isotiazol tiazolilo 1,2,3-triazol

1,3,4-triazol 1-oxa-2,3-diazol 1-oxa-2,4-diazol 1-oxa-2,5-diazol

1-oxa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol

1-tia-3,4-diazol tetrazol piridina piridazina pirimidina (1-tia-3,4-diazolilo) (tetrazolilo) (piridinilo) (piridazinilo) (pirimidinilo)

pirazina 1,3,5-triazina (pirazinilo) triazinilo

Los ejemplos de grupos heteroarilo bicÃclicos incluyen, pero sin limitaciÃ³n:

benzorurano benzotiofeno indol benzoimidazol indazol (benzofuranilo) (benzotiofenilo) (indolilo) (benzoimidazolilo) (indazolilo)

benzotriazol pirrolo[2,3-b]piridina pirrolo[2,3-c]piridina pirrolo[3,2-c]piridina (benzotriazolilo) (pirrolo[2,3-b]piridinilo) (pirrolo[2,3-c]piridinilo) (pirrolo[3,2-c]piridirlilo)

pirrolo[3,2-b]piridina imidazo[4,5-b]piridina imidazo[4,5-c]piridina pirazolo[4,3-d]piridina (pirrolo[3,2-b]piridinilo) (imidazo[4,5-b]piridinilo) (imidazo[4,5-c]piridinilo) (pirazolo[4,3-d]piridinilo)

pirazolo[4,3-c]piridina pirazolo[3,4-c]piridina pirazolo[3,4-b]piridina isoindol (pirazolo[4,3-c]piridinilo) (pirazolo[3,4-c]piridinilo) (pirazolo[3,4-b]piridinilo) (isoindolilo)

indazol purina indolizina imidazo[1,2-a]piridina imidazo[1,5-a]piridina (indazolilo) (purinilo) (indolininilo) (imidazo[1,2-a]piridinilo) (imidazo[1,5-a]piridinilo)

pirazolo[1,5-a]piridina pirrolo[1,2-b]piridazina imidazo[1,2-c]pirimidina tienopirimidina (pirazolo[1,5-a]piridinilo) (pirrolo[1-2,b]piridazinilo) (imidazo[1,2-c]pirimidinilo) (tienopirimidinilo)

tienopirimidina (tienopirimidinilo)

quinolina isoquinolina cinolina quinazolina (quinolinilo) (isoquinolinilo) (cinnolinilo) (azaquinazolina)

quinoxalina ftalazina 1,6-naftiridina 1,7-naftiridina (quinoxalinilo) (ftalazinilo) (1,6-naftiridinilo) (1,7-naftiridinilo)

1,8-naftiridina 1,5-naftiridina 2,6-naftiridina 2,7-naftiridina

pirido[3,2-d]pirimidina pirido[4,3-d]pirimidina pirido[3,4-d]pirimidina (pirido[3,2-d]pirimidinilo) (pirido[4,3-d]pirimidinilo) (pirido[3,4-d]pirimidinilo)

pirido[2,3-d]pirimidina pirido[2,3-b]pirazina pirido[3,4-b]pirazina (pirido[2,3-d]pirimidinilo) (pirido[2,3-b]pirazinilo) (pirido[3,4-b]pirazinilo)

pirimido[5,4-d]pirimidina pirazino[2,3-b]pirazina pirimido[4,5-d]pirimidina (pirimido[5,4-d]pirimidinilo) (pirazino[2,3-b]pirazinilo) (pirimido[4,5-d]pirimidinilo)

"Heterociclilo" se refiere a un grupo monocÃclico o policÃclico que tiene de 3 a 12 Ã¡tomos en el anillo, en el que de 1 a

15 4 Ã¡tomos en el anillo son heteroÃ¡tomos seleccionados entre N, O y S. "HeteroalicÃclico" o "heterociclilo" tambiÃ©n pueden tener uno o mÃ¡s dobles enlaces. Sin embargo, "HeteroalicÃclico" o "heterociclilo" no tiene ningÃºn sistema de electrones pi completamente conjugado. "HeteroalicÃclico" o "heterociclilo" pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados incluyen, pero sin limitaciÃ³n:

20 oxirano tiarano aziridina oxetano tiatano azetidino tetrahidrofurano

tetrahidrotiofeno pirrolidina tetrahidropirano tetrahidrotiopirano (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinilo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopiranilo)

piperidina 1,4-dioxano 1,4-oxatiano morfolina 1,4-ditiano (piperidinilo) (1,4-dioxanilo) (1,4-oxatianilo) (morfolinilo) (1,4-ditianilo)

piperazina 1,4-azatiano oxepano tiepano azepano30 (piperazinilo) (1,4-azatianilo) (oxepanilo) (tiepanilo) (azepanilo)

1,4-dioxepano 1,4-oxatiepano 1,4-oxaazepano 1,4-ditiepano (1,4-dioxepanilo) (1,4-oxatiepanilo) (1,4-oxaazepanilo) (1,4-ditiepanilo) 1,4-tieazepano 1,4-diazepano tropano (1S,5R)-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano (1,4-tieazepanilo) (1,4-diazepanilo) (tropanilo) (1S,5R)-3-aza-biciclo[3,1,0]hexilo

Los ejemplos de grupos heterociclilo parcialmente insaturados incluyen, pero sin limitaciÃ³n:

3,4-dihidro-2H-pirano 5,6-dihidro-2H-pirano 2H-piran 2,3-dihidrobenzofuran (3,4-dihidro-2H-piranilo) (5,6-dihidro-2H-piranilo) (2H-piranilo) 2,3-dihidrobenzofuranilo

1,2,3,4-tetrahidropiridina 1,2,5,6-tetrahidropiridina isoindolina indolina10 (1,2,3,4-tetrahidropiridinilo) (1,2,5,6-tetrahidropiridinilo) isoindolinilo indolinilo

Un "dirradical" se refiere a un grupo que tiene dos valencias abiertas y estÃ¡ adicionalmente conectado con dos grupos diferentes, o forma un doble enlace con el mismo Ã¡tomo de un grupo, o forma dos enlaces sencillos con el mismo Ã¡tomo de un grupo. Son ejemplos de dirradicales, pero sin limitaciÃ³n, -CH2-, -O-, -O-CH2-, -(alquileno C1-C3)-NH- y -CH2-CH2-. Cuando un dirradical se denomina, por ejemplo, -O-CH2- o -(alquileno C1-C3)-NH-, se entiende que

15 cada extremo del dirradical puede conectarse por igual a otro resto. Por ejemplo, si K es define como A-L-B y L es un dirradical seleccionado entre -O-CH2- y -(alquileno C1-C3)-, se entiende que K se selecciona por tanto entre A-OCH2-B, A-CH2-O-B, y A-(alquileno C1-C3)-B. A y B se denominan en el presente documento restos orgÃ¡nicos diferentes.

Cuando se aÃ±ade "eno" despuÃ©s de "il" al final de cualquiera de los tÃ©rminos definidos anteriormente para formar un

20 nuevo tÃ©rmino, el nuevo tÃ©rmino se refiere a un dirradical formado por la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno del tÃ©rmino original del que se obtiene el nuevo tÃ©rmino. Por ejemplo, un alquileno se refiere a un grupo dirradical formado por la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno de un grupo alquilo y aquel "metileno" se refiere a un radical divalente -CH2- obtenido a partir de la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno del metilo. MÃ¡s ejemplos de dichos dirradicales incluyen, pero sin limitaciÃ³n: alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, fenileno, heterociclileno,

25 heteroarileno y (carbociclileno insaturado no aromÃ¡tico), que se obtienen a partir de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo, heteroarilo y (carbociclilo insaturado no aromÃ¡tico), respectivamente. Por ejemplo, "ciclopropileno" se refiere a

y

Por ejemplo, "alquileno C1-C2" se refiere a todos los siguientes: -CH2-, -CH(CH3)- y -CH2-CH2-.

Un "alquenileno Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 2-19, n es un nÃºmero entero de 3 a 20 y n > m, se refiere a un dirradical formado por la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno a partir de "alquenilo Cm-Cn", como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de un alquenileno incluyen, pero sin limitaciÃ³n: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,

35 CH=CH(CH3)- y -C(=CH-CH3)-.

Un "alquinileno Cm-Cn", en el que m es un nÃºmero entero de 2-19, n es un nÃºmero entero de 3 a 20 y n > m, se refiere a un dirradical formado por la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno de un "alquinilo Cm-Cn ", como se ha A "heteroalquileno de m a n miembros", en el que m es un nÃºmero entero de 2-19, n es un nÃºmero entero de 3 a 20 y n > m, se refiere a un dirradical formado por la eliminaciÃ³n de un Ã¡tomo de hidrÃ³geno de un " heteroalquilo de m a n miembros", como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de heteroalquileno incluyen, pero sin limitaciÃ³n: -O-CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-N(H)-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-CH(OCH3)-, -CH(OCH3)y -CH(NH2)-CH2-.

"oxo" o "-oxo-" se refiere a una sustituciÃ³n de doble enlace de oxÃgeno "=O".

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refieren ambos a -OH.

"Perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos sus Ã¡tomos de hidrÃ³geno estÃ¡n reemplazados con Ã¡tomos de flÃºor.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripciÃ³n incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripciÃ³n incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo estÃ¡ sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no estÃ¡ sustituido con el grupo alquilo.

Cuando un grupo estÃ¡ "opcionalmente sustituido" u "opcionalmente sustituido adicionalmente" con algunos sustituyentes, se refiere a un Ã¡tomo de carbono o nitrÃ³geno de este grupo, en el que uno o mÃ¡s Ã¡tomos de hidrÃ³geno estÃ¡n unidos al Ã¡tomo de carbono o nitrÃ³geno, dicho Ã¡tomo de carbono o nitrÃ³geno estÃ¡ opcionalmente sustituido con algunos otros sustituyentes. Por ejemplo, "R es H, alquilo C1-C3 o fenilo, y R estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, oxo y perfluoroalquilo C1-C3", significa que R es 1) H (cuando R es H, R no puede estar sustituido adicionalmente); 2) alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, oxo y perfluoroalquilo C1-C3; y 3) fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre -F y perfluoroalquilo C1-C3. La sustituciÃ³n opcional de oxo no se aplica cuando R es fenilo porque ningÃºn sÃ³lo Ã¡tomo del grupo fenilo posee dos Ã¡tomos de hidrÃ³geno que puedan sustituirse con oxo, es decir enlace =O. Cuando un grupo estÃ¡ adicionalmente sustituido con un "-(alquileno C1-C4)-", significa que el "-(alquileno C1-C4)-", junto con el Ã¡tomo de nitrÃ³geno o el Ã¡tomo de carbono del grupo al que "alquileno C1-C4" estÃ¡ unido, forman un carbono o heteroespirociclo.

Una "composiciÃ³n farmacÃ©utica" se refiere a una mezcla de uno o mÃ¡s de los compuestos descritos en el presente documento, o sales fisiolÃ³gica/farmacÃ©uticamente aceptables, solvatos, hidratos o profÃ¡rmacos de los mismos, con otros componentes quÃmicos, tales como vehÃculos y excipientes fisiolÃ³gica/farmacÃ©uticamente aceptables. El propÃ³sito de una composiciÃ³n farmacÃ©utica es facilitar la administraciÃ³n de un compuesto a un organismo.

Como se usa en el presente documento, un "vehÃculo fisiolÃ³gica/farmacÃ©uticamente aceptable " se refiere a un vehÃculo o diluyente que no provoca irritaciÃ³n excesiva a un organismo y no invalida la actividad biolÃ³gica y propiedades del compuesto administrado.

Un "excipiente farmacÃ©uticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte aÃ±adida a una composiciÃ³n farmacÃ©utica para facilitar adicionalmente la administraciÃ³n de un compuesto. Lo ejemplos, sin limitaciÃ³n, de excipientes incluyen carbonato cÃ¡lcico, fosfato cÃ¡lcico, diversos azÃºcares y tipos de almidÃ³n, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

Como se usa en el presente documento, la expresiÃ³n "sal farmacÃ©uticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que mantienen la eficacia biolÃ³gica y propiedades del compuesto precursor. Dichas sales incluyen:

(1): sales de adiciÃ³n de Ã¡cido, que pueden obtenerse por reacciÃ³n de la base libre del compuesto precursor con Ã¡cidos inorgÃ¡nicos, tales como Ã¡cido clorhÃdrico, Ã¡cido bromhÃdrico, Ã¡cido nÃtrico, Ã¡cido fosfÃ³rico, Ã¡cido sulfÃºrico y Ã¡cido perclÃ³rico, y similares, o con Ã¡cidos orgÃ¡nicos, tales como Ã¡cido acÃ©tico, Ã¡cido oxÃ¡lico, (D) o (L) Ã¡cido mÃ¡lico, Ã¡cido maleico, Ã¡cido metanosulfÃ³nico, Ã¡cido etanosulfÃ³nico, Ã¡cido p-toluenosulfÃ³nico, Ã¡cido salicÃlico, Ã¡cido tartÃ¡rico, Ã¡cido cÃtrico, Ã¡cido succÃnico o Ã¡cido malÃ³nico, y similares; o

(2): sales formadas cuando un protÃ³n Ã¡cido presente en el compuesto precursor se reemplaza con un iÃ³n metÃ¡lico, por ejemplo, un iÃ³n de metal alcalino, un iÃ³n de metal alcalinotÃ©rreo, o un iÃ³n de aluminio; o se coordina con una base orgÃ¡nica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

"PK" se refiere a proteÃna tirosina quinasa receptora (RTK), a tirosina quinasa no receptora o "celular" (CTK) y a serina-treonina quinasas (STK).

"ModulaciÃ³n" o "modular" se refiere a la modificaciÃ³n de la actividad catalÃtica de las RTK, CTK y STK. En particular, modular se refiere a la activaciÃ³n de la actividad catalÃtica de las RTK, CTK y STK, preferentemente la activaciÃ³n o "Actividad catalÃtica" se refiere al Ãndice de fosforilaciÃ³n de tirosina bajo la influencia, directa o indirecta, de las RTK y/o CTK o la fosforilaciÃ³n de serina y treonina bajo la influencia, directa o indirecta, de las STK.

"Contactar" se refiere a unir un compuesto de la presente invenciÃ³n y una PK diana de tal manera que el compuesto puede influir sobre la actividad catalÃtica de la PK, bien directamente, es decir interaccionando con la propia quinasa,

o indirectamente, interaccionando con otra molÃ©cula de la que depende la actividad catalÃtica de la quinasa. Tal "contacto" puede conseguirse "in vitro", es decir, en un tubo de ensayo, una placa de Petri o similar. En un tubo de ensayo, contactar puede implica sÃ³lo un compuesto y una PK de interÃ©s o puede implicar cÃ©lulas enteras. Las cÃ©lulas tambiÃ©n pueden mantenerse o cultivarse en placas de cultivo celular y ponerse en contacto con un compuesto de ese entorno. En este contexto, se ensaya la capacidad de un compuesto particular de influir sobre un trastorno relacionado con PK, es decir, la CI50 del compuesto, puede determinarse antes del uso de los compuestos in vivo con organismos vivos mÃ¡s complejos. Para cÃ©lulas fuera del organismo, existen mÃºltiples procedimientos y son bien conocidos por los expertos en la materia, para poner las PK en contacto con los compuestos incluyendo, pero sin limitaciÃ³n, microinyecciÃ³n celular directa y numeras tÃ©cnicas de transporte transmembrana.

"In vitro" se refiere a procedimientos realizados en un entorno artificial tal como, por ejemplo, sin limitaciÃ³n, en un tubo de ensayo o medio de cultivo.

"In vivo" se refiere a procedimientos realizados dentro de un organismo vivo tal como, pero sin limitaciÃ³n, un ratÃ³n, una rata o un conejo.

"Trastorno relacionado con PK", "trastorno activado por PK" y "actividad PK anÃ³mala" se refieren a una afecciÃ³n caracterizada por una actividad catalÃtica de PK inapropiada, es decir, excesiva o, mÃ¡s comÃºnmente escasa, donde la PK particular puede ser una RTK, una CTK o una STK. La actividad catalÃtica inapropiada puede surgir como el resultado de: (1) expresiÃ³n de PK en cÃ©lulas que normalmente no expresan PK, (2) expresiÃ³n de PK aumentada lo que conduce a proliferaciÃ³n, diferenciaciÃ³n o crecimiento celular no deseado o, (3) expresiÃ³n de PK disminuida que conduce a reducciones no deseadas en la proliferaciÃ³n, diferenciaciÃ³n y/o crecimiento. El exceso de actividad de una PK se refiere a la amplificaciÃ³n del gen que codifica una PK particular o la producciÃ³n de un nivel de actividad de PK que puede estar relacionada con un trastorno de proliferaciÃ³n, diferenciaciÃ³n y/o crecimiento celular (es decir, a medida que el nivel de la PK aumenta, la gravedad de uno o mÃ¡s de los sÃntomas del trastorno celular aumentan). La actividad escasa es, por supuesto; lo contrario, en la que la gravedad de uno o mÃ¡s sÃntomas de un trastorno celular aumenta a medida que el nivel de la actividad de PK disminuye.

"Trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o anular un trastorno celular mediado por PK y/o sus sÃntomas relacionados. Particularmente con respecto al cÃ¡ncer, estos tÃ©rminos significan simplemente que la expectativa de vida de un individuo que padece un cÃ¡ncer estarÃ¡ aumentada o que uno o mÃ¡s de los sÃntomas de la enfermedad se reducirÃ¡n. "Organismo" se refiere a cualquier entidad viva que comprende al menos una cÃ©lula. Un organismo vivo puede ser tan sencillo, por ejemplo, como una simple cÃ©lula eucariota Ãºnica o tan complejo como un mamÃfero, incluyendo un ser humano.

"Cantidad terapÃ©uticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se estÃ¡ a administrando que aliviarÃ¡ hasta algÃºn grado uno o mÃ¡s de los sÃntomas del trastorno que se estÃ¡ tratando. En lo que respecta al tratamiento del cÃ¡ncer, una cantidad terapÃ©uticamente eficaz se refiere a aquella cantidad que tiene al menos uno de los siguientes efectos:

(1): reducciÃ³n del tamaÃ±o del tumor:

(2): inhibiciÃ³n (es decir, ralentizaciÃ³n hasta algÃºn grado, preferentemente parar) de metÃ¡stasis tumoral:

(3): inhibiciÃ³n hasta algÃºn grado (es decir, ralentizaciÃ³n hasta algÃºn grado, preferentemente parar) del crecimiento tumoral, y

(4): alivio hasta algÃºn grado (o, preferentemente, eliminaciÃ³n) de uno o mÃ¡s de los sÃntomas asociados con el cÃ¡ncer.

"Supervisar" se refiere a observar o detectar el efecto de poner en contacto un compuesto con una cÃ©lula que expresa una PK particular. El efecto observado o detectado puede ser un cambio en el fenotipo celular, en la actividad catalÃtica de una PK o un cambio en la interacciÃ³n de una PK con un compaÃ±ero de uniÃ³n natural. En la materia se conocen bien tÃ©cnicas para observar o detectar tales efectos. El efecto se selecciona entre un cambio o una ausencia de cambio en un fenotipo celular, un cambio o ausencia de cambio en la actividad catalÃtica de dicha proteÃna quinasa o un cambio o una ausencia de cambio en la interacciÃ³n de dicha proteÃna quinasa con un compaÃ±ero de uniÃ³n natural en un aspecto final de la presente invenciÃ³n.

"Fenotipo celular" se refiere al aspecto exterior de una cÃ©lula o tejido o a la funciÃ³n biolÃ³gica de la cÃ©lula o tejido. Los ejemplos, sin limitaciÃ³n, de un fenotipo celular son el tamaÃ±o celular, el crecimiento celular, la proliferaciÃ³n celular, la diferenciaciÃ³n celular, la supervivencia celular, la apÃ³ptosis y la captaciÃ³n y uso de nutrientes. Tales caracterÃsticas fenotÃpicas pueden medirse por tÃ©cnicas bien conocidas en la materia.

"CompaÃ±ero de uniÃ³n natural" se refiere a un polipÃ©ptido que se une a una PK particular en una cÃ©lula. Los compaÃ±eros de uniÃ³n naturales pueden desempeÃ±ar un papel en la propagaciÃ³n de una seÃ±al en un procedimiento de transducciÃ³n de seÃ±al mediado por PK. Un cambio en la interacciÃ³n del compaÃ±ero de uniÃ³n natural con la PK puede manifestarse como una concentraciÃ³n aumentada o disminuida del complejo PK/compaÃ±ero de uniÃ³n natural

5 y, como resultado, en un cambio observable en la capacidad de la PK para mediar la transducciÃ³n de seÃ±al.

El tÃ©rmino "esteroisÃ³meros" se refiere a compuestos que poseen una constituciÃ³n quÃmica idÃ©ntica, pero difieren con respecto a la disposiciÃ³n de sus Ã¡tomos o grupos en el espacio. En particular, el tÃ©rmino "enantiÃ³meros" se refiere a dos esteroisÃ³meros de un compuesto que son imÃ¡genes especulares no superpuestas entre sÃ. Las expresiones "racÃ©mico" o "mezcla racÃ©mica", como se usa en el presente documento, se refieren a una mezcla 1:1 de

10 enantiÃ³meros de un compuesto particular. El tÃ©rmino "diastereÃ³meros", se refiere, por otro lado, a la relaciÃ³n entre un par de esteroisÃ³meros que comprenden dos o mÃ¡s centros asimÃ©tricos y que no son imÃ¡genes especulares entre sÃ.

DescripciÃ³n detallada

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden prepararse usando las vÃas de reacciÃ³n y esquemas sintÃ©ticos

15 descritos a continuaciÃ³n, empleando las tÃ©cnicas disponibles en la materia usando materiales de partida que se encuentran fÃ¡cilmente disponibles. La preparaciÃ³n de algunas realizaciones de la presente invenciÃ³n se describe con detalle en los siguientes ejemplos, pero los expertos habituales en la materia reconocerÃ¡n que las preparaciones descritas pueden adaptarse fÃ¡cilmente para preparar otras realizaciones de la presente invenciÃ³n. Por ejemplo, la sÃntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la presente invenciÃ³n puede realizarse por modificaciones

20 evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo apropiadamente grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la materia o realizando modificaciones de condiciones de reacciÃ³n rutinarias. Como alternativa, otras reacciones indicadas en el presente documento o conocidas en la materia se reconocerÃ¡n ya que poseen adaptabilidad para preparar otros compuestos de la presente invenciÃ³n.

Los compuestos de la estructura general representada por I se preparan de acuerdo con tres procesos sintÃ©ticos

25 generales; Procedimiento A y Procedimiento B descritos en el Esquema 1, Procedimiento C y Procedimiento D descritos en el Esquema 2 y Procedimiento E y Procedimiento F descritos en el Esquema 3.

Procedimiento A

El Compuesto I(A), en el que X es Cl, Br o I, se convierte en el Compuesto I(B), tratando I(A) con un heterociclo y

30 usando las condiciones de reacciÃ³n de Heck o con Ã¡cido borÃ³nico de la fÃ³rmula A-B(OH)2 o un Ã©ster borÃ³nico correspondiente, siguiendo condiciones de reacciÃ³n de Suzuki modificadas conocidas para los expertos en la materia, o con un trimetilestanilo o tributilestanilo de la fÃ³rmula A-Sn(R)3. En casos en los que el Compuesto I(B) contiene un heterociclo unido con N "A", Ã©ste puede obtenerse haciendo reaccionar el heterociclo adecuado con el Compuesto I(A), en el que X es F, Cl, Br o I, en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 220 ÂºC, durante un periodo de tiempo que varÃa de una hora a unos pocos dÃas. El Compuesto I(B) se convierte en el Compuesto I(C) por tratamiento con una amina del tipo I(E) en un disolvente adecuado, por ejemplo,

5 dimetilsulfÃ³xido, en presencia de una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 220 ÂºC, durante un periodo de tiempo que varÃa de una hora a unos pocos dÃas. Dependiendo del grupo de protecciÃ³n P usado, el Compuesto I(C) puede convertirse en el Compuesto I, tanto en condiciones Ã¡cidas, tales como HCl en un disolvente ,tal como dioxano, metanol o agua, o mediante hidrogenaciÃ³n usando un catalizador, tal como paladio sobre carbÃ³n, o en condiciones bÃ¡sicas a temperaturas que varÃan de 20 ÂºC a 200 ÂºC.

10 Procedimiento B

El Compuesto I(A), en el que X es F, Cl, Br o I se convierte en el Compuesto I(D) por tratamiento con una amina del tipo I(E) en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilsulfÃ³xido, en presencia de una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 220 ÂºC durante un periodo de tiempo que varÃa de una hora a unos pocos dÃas. El Compuesto I(D) se convierte en el Compuesto I(C) por tratamiento con un heterociclo, 15 siguiendo condiciones para la reacciÃ³n de Heck o con Ã¡cido borÃ³nico de la fÃ³rmula R1-B(OH)2 o un Ã©ster borÃ³nico correspondiente, siguiendo condiciones de reacciÃ³n de Suzuki modificadas conocidas para los expertos en la materia, o con un trimetilestanilo o tributilestanilo de la fÃ³rmula R1-Sn(R)3. En casos en los que el Compuesto I(C) contiene un heterociclo unido en N "A", Ã©ste puede obtenerse haciendo reaccionar el heterociclo adecuado con el Compuesto I(D), en el que X es F, Cl, Br o I en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, en presencia

20 de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 220 ÂºC durante un periodo de tiempo que varÃa de una hora a unos pocos dÃas. El Compuesto I puede obtenerse a partir del Compuesto I(C) eliminando un grupo de protecciÃ³n P como se ha descrito en el Procedimiento A.

Procedimiento C

25 En referencia al Esquema 2 anterior, el Compuesto I puede prepararse partiendo de la reacciÃ³n de aminaciÃ³n de paladio del Compuesto I(A), en el que X es F, Cl, Br o I y un 2-amino-nitrobenceno adecuado I(H) para proporcionar el Compuesto I(F) de acuerdo con Etapa 1. La reducciÃ³n del grupo nitro seguido de adiciÃ³n de acetato de formamidina para proporciona el benzoimidazol I(G). En la Etapa 3, el Compuesto I(G) se convierte en el Compuesto I por tratamiento con una amina del tipo I(E) en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilsulfÃ³xido, en presencia de una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 220 ÂºC durante un

5 periodo de tiempo que varÃa de una hora a unos pocos dÃas seguido de eliminaciÃ³n posterior del grupo de protecciÃ³n P como se ha descrito en la Etapa 3 del Procedimiento A.

Procedimiento D

El Compuesto I(D), obtenido de acuerdo con la etapa 1 del Procedimiento A como se describe en el Esquema 1, en el que X es Cl, Br o I puede convertirse en el Compuesto I(I) mediante una reacciÃ³n de aminaciÃ³n de paladio por

10 tratamiento con 2-amino-nitrobenceno I(H). La reducciÃ³n del grupo nitro seguido de la adiciÃ³n de acetato de formamidina proporciona el benzoimidazol I despuÃ©s de la eliminaciÃ³n posterior el grupo de protecciÃ³n P como se ha descrito en la Etapa 3 del Procedimiento A.

Procedimiento E

15 En referencia al Esquema 3 anterior, el Compuesto I puede prepararse partiendo de la reacciÃ³n de acoplamiento de Sonogashira del Compuesto I(A), en el que X es F, Cl, Br o I, y trimetilsililacetileno para proporcionar el Compuesto I(J). El tratamiento de I(J) con una base, tal como carbonato potÃ¡sico en un disolvente, tal como metanol, seguido de reacciÃ³n con el Compuesto I(K) y una base, tal como DBU en un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 150 ÂºC, proporciona el Compuesto I(L), que puede convertirse en el Compuesto I de

20 una manera descrita de acuerdo con la Etapa 3 del Procedimiento C en el Esquema 2.

El Compuesto I(D), obtenido de acuerdo con la etapa 1 del Procedimiento A como se describe en el Esquema 1, en el que X es F, Cl, Br o I, puede convertirse en el Compuesto I(M) mediante una reacciÃ³n de acoplamiento de Sonogashira mediada por paladio con trimetilsililacetileno. El tratamiento de I(M) con una base, tal como carbonato potÃ¡sico en un disolvente, tal como metanol, seguido de reacciÃ³n con el Compuesto I(K) y una base, tal como DBU en un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura elevada que varÃa de 40 ÂºC a 150 ÂºC, proporciona el Compuesto I deseado despuÃ©s de la eliminaciÃ³n del grupo protector P de una manera descrita de acuerdo con la Etapa 3 del Procedimiento A en el Esquema 1.

Los inventores tambiÃ©n han preparado aminas que no estÃ¡n disponibles en el mercado que usaron en la sÃntesis de los compuestos de la presente invenciÃ³n. La sÃntesis de estas aminas se describe siguiendo los Ejemplos EspecÃficos de la presente invenciÃ³n.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden tener Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos. Los enlaces de carbono

carbono de los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden representarse en el presente documento usando una lÃnea continua ( ), una cuÃ±a continua ( ), o una cuÃ±a de puntos ( ). El uso de una lÃnea continua para representar enlaces a Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos pretende indicar todos los posibles estereoisÃ³meros (por ejemplo, enantiÃ³meros especÃficos, mezclas racÃ©micas, etc.) en se Ã¡tomo de carbono estÃ¡n incluidas. El uso de una cuÃ±a continua o de puntos para representar enlaces a Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos pretende indicar que Ãºnicamente pretende incluirse el estereoisÃ³mero que se muestra. Es posible que compuestos de la invenciÃ³n contengan mÃ¡s de un Ã¡tomo de carbono asimÃ©trico. En esos compuestos, el uso de una lÃnea continua para representar enlaces a Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos pretende indicar que pretenden incluirse todos los estereoisÃ³meros posibles. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos de la presente invenciÃ³n puedan existir en forma de enantiÃ³meros y diastereÃ³meros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una lÃnea continua para representar enlaces a uno o mÃ¡s Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos en un compuesto de la invenciÃ³n y el uso de una cuÃ±a continua o de puntos para representar enlaces a otros Ã¡tomos de carbono asimÃ©tricos en el mismo compuesto pretende indicar que una mezcla de diastereÃ³meros estÃ¡ presente.

Las tÃ©cnicas convencionales para la preparaciÃ³n/aislamiento de enantiÃ³meros individuales incluyen sÃntesis quiral a partir de un precursor Ã³pticamente puro adecuado o resoluciÃ³n del racemato usando, por ejemplo, cromatografÃa lÃquida quiral a alta presiÃ³n (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor racÃ©mico) puede hacerse reaccionar con un compuesto Ã³pticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto contenga un resto Ã¡cido o bÃ¡sico, un Ã¡cido o base, tal como Ã¡cido tartÃ¡rico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomÃ©rica resultante puede separarse por cromatografÃa y/o cristalizaciÃ³n fraccionada y uno o ambos de los diastereÃ³meros convertirse en el enantiÃ³mero o enantiÃ³meros putos correspondientes por medios bien conocidos para los expertos en la materia. Los compuestos quirales de la invenciÃ³n (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantiomÃ©ricamente enriquecida usando cromatografÃa, tÃpicamente HPLC, sobre una resina asimÃ©trica como fase mÃ³vil que consiste en un hidrocarburo, tÃpicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, tÃpicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, tÃpicamente dietilamina al 0,1%. La concentraciÃ³n del eluato proporciona la mezcla enriquecida.

Los conglomerados estereoisomÃ©ricos pueden separarse por tÃ©cnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. VÃ©ase, por ejemplo "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994), la divulgaciÃ³n de los mismos se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Cuando un compuesto de la invenciÃ³n contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isÃ³meros geomÃ©tricos cis/trans (o Z/E). Los isÃ³meros cis/trans pueden separarse por tÃ©cnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografÃa y cristalizaciÃ³n fraccionada. Cuando pueden interconvertirse isÃ³meros estructurales mediante una barrera de baja energÃa, pueden aparecer isomerismos tautomÃ©ricos ("tautomerismos"). Ã‰stos pueden tomas la forma de tautomerismos de protÃ³n en compuestos de la presente invenciÃ³n que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o los denominados tautomerismos de valencia en compuestos que contienen un resto aromÃ¡tico. De ahÃ que un solo compuesto pueda mostrar mÃ¡s de un tipo de isomerismo. Se incluyen dentro del alcance de la invenciÃ³n todos los estereoisÃ³meros, isÃ³meros geomÃ©tricos y formas tautomÃ©ricas de los compuestos de la invenciÃ³n, incluyendo compuestos que muestran mÃ¡s de un tipo de isomerÃa, y mezclas de uno o mÃ¡s de los mismos.

Pueden prepararse sales de la presente invenciÃ³n de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia. Los ejemplos de sales incluyen, pero sin limitaciÃ³n, sales acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butina-1,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolitarsanilato, heptanoato, hexin-1,6dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, y-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metanosulfonato, metilsulfato, monohidrogenfosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, Los compuestos de la presente invenciÃ³n que son de naturaleza bÃ¡sica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diversos Ã¡cidos orgÃ¡nicos e inorgÃ¡nicos. Aunque dichas sales deben ser farmacÃ©uticamente aceptables para su administraciÃ³n a animales, normalmente es deseable en la prÃ¡ctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invenciÃ³n de la mezcla de reacciÃ³n en forma de una sal farmacÃ©uticamente inaceptable y despuÃ©s simplemente convertir esta Ãºltima en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta Ãºltima base libre en una sal de adiciÃ³n de Ã¡cidos farmacÃ©uticamente aceptable. Las sales de adiciÃ³n de Ã¡cidos de los compuestos bÃ¡sicos de la presente invenciÃ³n pueden prepararse tratando el compuesto bÃ¡sico con una cantidad sustancialmente equivalente del Ã¡cido mineral u orgÃ¡nico seleccionado, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgÃ¡nico adecuado, tal como metanol o etanol. DespuÃ©s de la evaporaciÃ³n del disolvente, se obtiene la sal del sÃ³lido deseado. La sal del Ã¡cido deseada tambiÃ©n puede precipitarse de una soluciÃ³n de la base libre en un disolvente orgÃ¡nico mediante la adiciÃ³n a la soluciÃ³n de un Ã¡cido mineral u orgÃ¡nico apropiado.

Aquellos compuestos de la presente invenciÃ³n que son de naturaleza Ã¡cida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacolÃ³gicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotÃ©rreos y, particularmente, las sales sÃ³dicas y potÃ¡sicas. Todas estas sales se preparan por tÃ©cnicas convencionales. Las bases quÃmicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacÃ©uticamente aceptables de bases de la presente invenciÃ³n son las que forman sales no tÃ³xicas de bases con los compuestos Ã¡cidos de la presente invenciÃ³n. Tales sales no tÃ³xicas de bases incluyen las que se obtienen a partir de cationes farmacolÃ³gicamente aceptables, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el tratamiento de del Ã¡cido libre con una base inorgÃ¡nica u orgÃ¡nica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidrÃ³xido de metal alcalino o hidrÃ³xido de metal alcalinotÃ©rreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgÃ¡nicas obtenidas a partir de aminoÃ¡cidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias secundarias y terciarias, y aminas cÃclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgÃ¡nicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Estas sales tambiÃ©n pueden prepararse por tratamiento de los compuestos Ã¡cidos correspondientes con una soluciÃ³n acuosa que contiene los cationes farmacolÃ³gicamente aceptables deseados, y despuÃ©s evaporando la soluciÃ³n resultante a sequedad, preferentemente a presiÃ³n reducida. Como alternativa, tambiÃ©n pueden prepararse mezclando soluciones alcanÃ³licas inferiores de los compuestos Ã¡cidos y el alcÃ³xido de metal alcalino deseado, y despuÃ©s evaporando la soluciÃ³n resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferentemente se emplean cantidades estequiomÃ©tricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacciÃ³n y rendimientos mÃ¡ximos del producto final deseado.

Si el compuesto de la invenciÃ³n es una base, la sal farmacÃ©uticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado disponible en la tÃ©cnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un Ã¡cido inorgÃ¡nico, tal como Ã¡cido clorhÃdrico, Ã¡cido bromhÃdrico, Ã¡cido sulfÃºrico, Ã¡cido nÃtrico, Ã¡cido fosfÃ³rico y similares, o con un Ã¡cido orgÃ¡nico, tal como Ã¡cido acÃ©tico, Ã¡cido maleico, Ã¡cido succÃnico, Ã¡cido mandÃ©lico, Ã¡cido fumÃ¡rico, Ã¡cido malÃ³nico, Ã¡cido pirÃºvico, Ã¡cido oxÃ¡lico, Ã¡cido glicÃ³lico, Ã¡cido salicÃlico, un Ã¡cido piranosidÃlico, tal como Ã¡cido glucurÃ³nico o Ã¡cido galacturÃ³nico, un alfa-hidroxi Ã¡cido, tal como Ã¡cido cÃtrico o Ã¡cido tartÃ¡rico, un aminoÃ¡cido, tal como Ã¡cido aspÃ¡rtico o Ã¡cido glutÃ¡mico, un Ã¡cido aromÃ¡tico, tal como Ã¡cido benzoico o Ã¡cido cinnÃ¡mico, un Ã¡cido sulfÃ³nico, tal como Ã¡cido p-toluenosulfÃ³nico o Ã¡cido etanosulfÃ³nico, o similares.

En el caso de compuestos que son sÃ³lidos, se entiende por los expertos en la materia que los compuestos y sales de la invenciÃ³n en diferentes formas cristalinas o polimÃ³rficas, o en una forma amorfa, se pretende que todas ellas estÃ©n dentro del alcance de la presente invenciÃ³n.

La invenciÃ³n tambiÃ©n incluye compuestos de la invenciÃ³n marcados isotÃ³picamente, en los que uno o mÃ¡s Ã¡tomos estÃ¡n reemplazados con un Ã¡tomo que tiene el mismo nÃºmero atÃ³mico, pero una masa atÃ³mica o nÃºmero mÃ¡sico diferente de la masa atÃ³mica o nÃºmero mÃ¡sico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isÃ³topos adecuados para su inclusiÃ³n en los compuestos de la invenciÃ³n incluyen isÃ³topos de hidrÃ³geno, tales como2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flÃºor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrÃ³geno, tales como 13N y 15N, oxÃgeno, tales como 15O, 17O y 18O, fÃ³sforo, tales como 32P y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de la invenciÃ³n marcados isotÃ³picamente, por ejemplo, los que incorporan un isÃ³topo radiactivo, son Ãºtiles en estudios de distribuciÃ³n de fÃ¡rmacos y/o sustratos en tejidos. Los isÃ³topos radiactivos tritio, 3H y carbono-14, 14C, son particularmente Ãºtiles para este propÃ³sito en vista de su facilidad de incorporaciÃ³n y sencillos medios de detecciÃ³n. La sustituciÃ³n con isÃ³topos mÃ¡s pesados tales como deuterio, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapÃ©uticas resultantes de una mayor estabilidad metabÃ³lica, por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificaciÃ³n, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustituciÃ³n con isÃ³topos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, pueden ser Ãºtiles en los estudios de TomografÃa de EmisiÃ³n de Positrones (PET) para examinar la ocupaciÃ³n del sustrato receptor.

Los compuestos marcados con isÃ³topos de la invenciÃ³n pueden prepararse generalmente por tÃ©cnicas Los compuestos de la invenciÃ³n pueden existir tanto en formas solvatadas como sin solvatar. El tÃ©rmino "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invenciÃ³n y una cantidad de una o mÃ¡s molÃ©culas de disolvente farmacÃ©uticamente aceptable. El tÃ©rmino "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los ejemplos de formas de solvato incluyen, pero sin limitaciÃ³n, compuestos de la invenciÃ³n en asociaciÃ³n con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfÃ³xido (DMSO), acetato de etilo, Ã¡cido acÃ©tico, etanolamina o mezclas de los mismos. Se contempla especÃficamente en la presente invenciÃ³n que una molÃ©cula de disolvente pueda estar asociada con una molÃ©cula de los compuestos de la presente invenciÃ³n, tal como un hidrato.

AdemÃ¡s, se contempla especialmente que en la presente invenciÃ³n, mÃ¡s de una molÃ©cula de disolvente pueda estar asociada con una molÃ©cula de los compuestos de la presente invenciÃ³n, tal como un dihidrato. AdemÃ¡s, se contempla especialmente que en la presente invenciÃ³n menos de una molÃ©cula de disolvente pueda estar asociada con una molÃ©cula de los compuestos de la presente invenciÃ³n, tal como un hemihidrato. AdemÃ¡s, se contemplan solvatos de la presente invenciÃ³n como solvatos de compuestos de la presente invenciÃ³n que mantienen la eficacia biolÃ³gica de la forma no hidratada de los compuestos.

Los profÃ¡rmacos del los compuestos descritos en el presente documento tambiÃ©n estÃ¡n dentro del alcance de la divulgaciÃ³n. Por tanto, ciertos derivados de los compuestos de la presente invenciÃ³n, pudiendo tener dichos derivados poca o ninguna actividad farmacolÃ³gica por sÃ mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo pueden convertirse en compuestos de la presente invenciÃ³n que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisiÃ³n hidrolÃtica. Dichos derivados se denominan "profÃ¡rmacos". Puede encontrarse informaciÃ³n adicional sobre el uso de profÃ¡rmacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Pueden producirse profÃ¡rmacos de acuerdo con la invenciÃ³n, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades presente adecuadas en los compuestos de la presente invenciÃ³n con ciertos restos conocidos para los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Algunos ejemplos de profÃ¡rmacos de acuerdo con la divulgaciÃ³n incluyen:

(i): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen una funcionalidad de Ã¡cido carboxÃlico (-COOH), un compuesto profÃ¡rmaco en el que el hidrÃ³geno de la funcionalidad Ã¡cido carboxÃlico del compuesto estÃ¡ reemplazado con alquilo(C1-C8) para formar el Ã©ster correspondiente;

(ii): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen una funcionalidad alcohol (-OH), un compuesto profÃ¡rmaco en el que el hidrÃ³geno de la funcionalidad alcohol del compuesto estÃ¡ reemplazado con alcanoiloximetilo(C1-C6) para formar el Ã©ter correspondiente; y

(iii) cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR, en las que R " H), un compuesto profÃ¡rmaco en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrÃ³genos de la funcionalidad amino del compuesto I estÃ¡/estÃ¡n reemplazados con alcanoÃlo(C1-C10) para formar la amida correspondiente.

Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profÃ¡rmaco pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente. AdemÃ¡s, ciertos compuestos de la presente invenciÃ³n pueden actuar por sÃ mismo como profÃ¡rmacos de otros compuestos de la presente invenciÃ³n.

En el Ã¡mbito de la divulgaciÃ³n tambiÃ©n se incluyen metabolitos de compuestos de la presente invenciÃ³n, es decir, compuestos formados in vivo despuÃ©s de la administraciÃ³n del fÃ¡rmaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invenciÃ³n incluyen:

(i): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un grupo metilo, un derivado hidroximetilo de los mismos (por ejemplo -CH3 --CH2OH);

(ii): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un grupo alcoxi, un derivado hidroxi de los mismos (por ejemplo –OR --OH);

(iii) cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un grupo amino terciario, un derivado amino secundario de los mismos (por ejemplo -NR1R2 --NHR1 o -NHR2);

(iv): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un grupo amino secundario, un derivado primario de los mismos (por ejemplo -NHR1 --NH2);

(v): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un resto fenilo, un derivado fenol de los mismos (por ejemplo -Ph - -PhOH); y

(vi): cuando los compuestos de la presente invenciÃ³n contienen un grupo amida, un derivado del Ã¡cido carboxÃlico de los mismos (por ejemplo. -CONH2 -COOH).

Los compuestos pueden administrarse en solitario o en combinaciÃ³n con uno o mÃ¡s de otros compuestos de la invenciÃ³n o en combinaciÃ³n con uno o mÃ¡s de otros fÃ¡rmacos (o como cualquier combinaciÃ³n de los mismos). Generalmente, se administrarÃ¡n como una formulaciÃ³n junto con uno o mÃ¡s excipientes farmacÃ©uticamente aceptables. El tÃ©rmino "excipiente" como se usa en el presente documento para describir cualquier principio distinto del compuesto (o compuestos) de la invenciÃ³n. La elecciÃ³n del excipiente dependerÃ¡, en gran medida, grado de factores tales como el modo de administraciÃ³n particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y de la naturaleza de la forma de dosificaciÃ³n.

Las composiciones farmacÃ©uticas adecuadas para administrar los compuestos de la presente invenciÃ³n y procedimientos para su preparaciÃ³n serÃ¡n fÃ¡cilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparaciÃ³n pueden encontrarse, por ejemplo, en ’Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19Âª ediciÃ³n (Mack Publishing Company, 1995), cuya divulgaciÃ³n se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

AdministraciÃ³n oral

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden administrarse por vÃa oral. La administraciÃ³n oral puede implicar la degluciÃ³n, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administraciÃ³n bucal o sublingual mediante las cuales el compuesto entra en la corriente sanguÃnea directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para la administraciÃ³n oral incluye formulaciones sÃ³lidas tales como comprimidos, cÃ¡psulas que contienen partÃculas, lÃquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo cargas lÃquidas), chicles, multi- y nano-partÃculas, geles, soluciones sÃ³lidas, liposomas, pelÃculas (incluyendo las mucoadhesivas), Ã³vulos, pulverizadores y formulaciones lÃquidas.

Las formulaciones lÃquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden usarse como cargas en cÃ¡psulas blandas o duras y tÃpicamente incluyen un vehÃculo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o mÃ¡s agentes emulsionantes y/o agentes de suspensiÃ³n. Las formulaciones lÃquidas tambiÃ©n pueden prepararse mediante la reconstrucciÃ³n de un sÃ³lido, por ejemplo, a partir de una bolsita.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n tambiÃ©n pueden usarse formas de dosificaciÃ³n de disoluciÃ³n rÃ¡pida, disgregaciÃ³n rÃ¡pida tales como las descritas, por ejemplo, en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001), cuya divulgaciÃ³n se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Para las formas de dosificaciÃ³n en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fÃ¡rmaco puede constituir del 1% en peso al 80% en peso de la forma de dosificaciÃ³n, mÃ¡s tÃpicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificaciÃ³n. AdemÃ¡s del fÃ¡rmaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato almidÃ³n sÃ³dico, carboximetilcelulosa sÃ³dica, carboximetilcelulosa cÃ¡lcica, croscarmelosa sÃ³dica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidÃ³n, almidÃ³n pregelatinizado y alginato sÃ³dico. Generalmente, el disgregante comprenderÃ¡ del 1% en peso al 25% en peso, preferentemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificaciÃ³n.

Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a la formulaciÃ³n en comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azÃºcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintÃ©ticas, polivinilpirrolidona, almidÃ³n pregelatinizado, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos tambiÃ©n pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverizaciÃ³n, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidÃ³n y fosfato de calcio dihidratado.

Los comprimidos tambiÃ©n pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sÃ³dico y polisorbato 80, y emolientes tales como diÃ³xido de silicio y talco. Cuando estÃ¡n presentes, los agentes tensioactivos estÃ¡n tÃpicamente en cantidades de desde el 0,2% al 5% en peso del comprimido y los emolientes tÃpicamente desde el 0,2% en peso al 1% en peso del comprimido.

Los comprimidos tambiÃ©n contienen generalmente lubricantes tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes generalmente estÃ¡n presentes en cantidades de desde el 0,25% en peso al 10% en peso, preferentemente desde el 0,5% en peso al 3% en peso del comprimido.

Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporÃferos, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.

Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas o partes de mezclas de comprimidos pueden, como alternativa, granularse en hÃºmedo, en seco, en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de la formaciÃ³n del comprimido. La formulaciÃ³n final puede incluir una o mÃ¡s capas y puede revestirse o no; o encapsularse.

La formulaciÃ³n de comprimidos se analiza con detalle en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cuya divulgaciÃ³n se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Las formulaciones sÃ³lidas para administraciÃ³n oral pueden formularse para ser de liberaciÃ³n inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberaciÃ³n modificada incluyen liberaciÃ³n retardada, sostenida, pulsÃ¡til, controlada, dirigida y programada.

En la Patente de Estados Unidos NÂº 6.106.864 se describen formulaciones adecuadas de liberaciÃ³n modificada. En Verma y col, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) pueden encontrarse detalles de otras tecnologÃas de liberaciÃ³n adecuadas tales como dispersiones de alta energÃa y partÃculas osmÃ³ticas y revestidas. El uso de chicle para conseguir la liberaciÃ³n controlada se describe en el documento WO 00/35298. Las divulgaciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

AdministraciÃ³n parenteral

Los compuestos de la presente invenciÃ³n tambiÃ©n pueden administrarse directamente en la corriente sanguÃnea, en el mÃºsculo o en un Ã³rgano interno. Los medios adecuados para la administraciÃ³n parenteral incluyen la administraciÃ³n intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutÃ¡nea. Los dispositivos adecuados para la administraciÃ³n parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y tÃ©cnicas de infusiÃ³n.

Las formulaciones parenterales son tÃpicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes tamponantes (preferentemente de un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, estas pueden formularse mÃ¡s adecuadamente como una soluciÃ³n no-acuosa estÃ©ril o como una forma seca para usar junto con un vehÃculo adecuado tal como agua apirÃ³gena, estÃ©ril.

La preparaciÃ³n de formulaciones parenterales en condiciones estÃ©riles, por ejemplo, por liofilizaciÃ³n pueden conseguirse fÃ¡cilmente usando tÃ©cnicas farmacÃ©uticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. La solubilidad de los compuestos de la presente invenciÃ³n usados en la preparaciÃ³n de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de tÃ©cnicas de formulaciÃ³n apropiadas, tales como la incorporaciÃ³n de agentes potenciadores de la solubilidad.

Las formulaciones para administraciÃ³n parenteral pueden formularse para ser de liberaciÃ³n inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberaciÃ³n modificada incluyen la liberaciÃ³n retardada, sostenida, pulsÃ¡til, controlada, dirigida y programada. Por tanto los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden formularse como un sÃ³lido, semisÃ³lido o lÃquido tixotrÃ³pico para administraciÃ³n como un depÃ³sito implantado que proporciona liberaciÃ³n modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprÃ³tesis vasculares revestidas con fÃ¡rmacos y microesferas de PGLA.

AdministraciÃ³n tÃ³pica

Los compuestos de la presente invenciÃ³n tambiÃ©n pueden administrarse por vÃa tÃ³pica en la piel o mucosa, es decir, por vÃa dÃ©rmica o transdÃ©rmica. Las formulaciones tÃpicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, vendajes, espumas, pelÃculas, parches dÃ©rmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. TambiÃ©n pueden usarse liposomas. Los vehÃculos tÃpicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina lÃquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetraciÃ³n, vÃ©ase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin y Morgan (octubre 1999). Otros medios de administraciÃ³n tÃ³pica incluyen la administraciÃ³n por electroporaciÃ³n, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyecciÃ³n con microaguja o sin aguja (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc.). Las divulgaciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Las formulaciones para administraciÃ³n tÃ³pica pueden formularse para ser de liberaciÃ³n inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberaciÃ³n modificada incluyen liberaciÃ³n retardada, sostenida, pulsÃ¡til, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n tambiÃ©n pueden administrarse por vÃa intranasal o por inhalaciÃ³n, tÃpicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una combinaciÃ³n en seco con lactosa o como partÃculas de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolÃpidos, tales como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador para polvo seco o como un pulverizador para aerosol a partir de un envase, una bomba, un pulverizador, un atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrodinÃ¡mica para producir un vapor fino) o un nebulizador presurizado, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para el uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosÃ¡n o ciclodextrina.

El envase, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado contiene una soluciÃ³n o suspensiÃ³n del compuesto (o compuestos) de la invenciÃ³n que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para liberar, por dispersiÃ³n, disoluciÃ³n o expansiÃ³n, el principio activo, un propulsor (o propulsores) como disolvente y un tensioactivo opcional tal, como triolato de sorbitÃ¡n, Ã¡cido oleico o un Ã¡cido oligolÃ¡ctico.

Antes del uso en una formulaciÃ³n de polvo seco o suspensiÃ³n, el producto farmacolÃ³gico se microniza a un tamaÃ±o adecuado para la administraciÃ³n por inhalaciÃ³n (tÃpicamente menor de 5 micrÃ³metros). Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituraciÃ³n apropiado, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluidizado, proceso con fluidos supercrÃticos para formar nanopartÃculas, homogeneizaciÃ³n a alta presiÃ³n o secado por pulverizaciÃ³n.

Las cÃ¡psulas (fabricadas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), vesÃculas y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invenciÃ³n, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidÃ³n y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en la forma del monohidrato, preferentemente lo Ãºltimo. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulaciÃ³n de soluciÃ³n adecuada para su uso en un atomizador que usa electrodinÃ¡mica para producir un vapor fino puede contener de 1 !g a 20 mg del compuesto de la invenciÃ³n por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 !l a 100 !l. Una formulaciÃ³n tÃpica incluye un compuesto de la invenciÃ³n, propilenglicol, agua estÃ©ril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.

A estas formulaciones de la invenciÃ³n destinadas para la administraciÃ³n inhalada/intranasal pueden aÃ±adirse saporÃferos adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sÃ³dica.

Las formulaciones para la administraciÃ³n inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberaciÃ³n inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, Ã¡cido poli(DL-lÃ¡ctico-co-glicÃ³lico) (PGLA). Las formulaciones de liberaciÃ³n modificada incluyen liberaciÃ³n retardada, sostenida, pulsÃ¡til, controlada, dirigida y programada.

En el caso de inhaladores o aerosoles para polvos secos, la unidad de dosificaciÃ³n se determina por medio de una vÃ¡lvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invenciÃ³n se disponen tÃpicamente para administrar una dosis medida o una "descarga" ("puff") que contiene una cantidad deseada del compuesto de la invenciÃ³n. La dosis diaria global puede administrarse en una sola dosis o, mÃ¡s normalmente, como dosis divididas a lo largo del dÃa.

AdministraciÃ³n rectal/intravaginal

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden administrarse por vÃa rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, un pesario o un enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas segÃºn sea apropiado.

Las formulaciones para administraciÃ³n rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberaciÃ³n retardada, sostenida, pulsÃ¡til, controlada, dirigida y programada.

AdministraciÃ³n ocular

Los compuestos de la invenciÃ³n tambiÃ©n pueden administrarse directamente en los ojos o en los oÃdos, tÃpicamente en forma de gotas de una suspensiÃ³n o soluciÃ³n micronizada en soluciÃ³n salina isotÃ³nica, con pH ajustado, estÃ©ril. Otras formulaciones adecuadas para la administraciÃ³n ocular y Ã³tica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas con gel absorbible, colÃ¡geno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polÃmero tal como Ã¡cido poliacrÃlico reticulado, poli alcohol vinÃlico, Ã¡cido hialurÃ³nico, polÃmero celulÃ³sico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metil celulosa o un polÃmero heteropolisacÃ¡rido, por ejemplo, goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones tambiÃ©n pueden administrarse por iontoforesis.

Otras tecnologÃas

Los compuestos de la presente invenciÃ³n pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polÃmeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, Ãndice de disoluciÃ³n, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administraciÃ³n anteriormente mencionados.

Se observÃ³ que los complejos fÃ¡rmaco-ciclodextrina eran, por ejemplo, generalmente Ãºtiles para la mayorÃa de las formas de dosificaciÃ³n y vÃas de administraciÃ³n. Pueden usarse complejos de inclusiÃ³n y de no inclusiÃ³n. Como una alternativa a la formaciÃ³n de complejos directa con el fÃ¡rmaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehÃculo, diluyente o solubilizante. MÃ¡s normalmente para estos fines se usan ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Publicaciones PCT Nos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

La cantidad del compuesto activo administrado dependerÃ¡ del sujeto que vaya a tratarse, de la gravedad del trastorno o afecciÃ³n, de la tasa de administraciÃ³n, de la presentaciÃ³n del compuesto y del criterio del mÃ©dico tratante. Sin embargo, una dosificaciÃ³n eficaz se encuentra tÃpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al dÃa, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 35 mg/kg/dÃa, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad serÃa de aproximadamente 0,07 a aproximadamente 7000 mg/dÃa, preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 2500 mg/dÃa. En algunos casos, pueden ser mÃ¡s que adecuados niveles de dosificaciÃ³n por debajo del lÃmite inferior del intervalo indicado anteriormente, mientras que en otros casos pueden usarse mayores dosis sin causar ningÃºn efecto secundario perjudicial, dividiÃ©ndose tales mayores dosis tÃpicamente en diversas dosis mÃ¡s pequeÃ±as para la administraciÃ³n a lo largo del dÃa.

Esta divulgaciÃ³n tambiÃ©n se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo en un mamÃfero que comprende administrar a dicho mamÃfero una cantidad de un compuesto de la presente invenciÃ³n, o una sal o solvato del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo, en combinaciÃ³n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitÃ³ticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibiÃ³ticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de la respuesta biolÃ³gica, anticuerpos, agentes citotÃ³xicos, antihormonas y antiandrÃ³genos.

En una realizaciÃ³n de la presente invenciÃ³n el agente antitumoral usado junto con un compuesto de la presente invenciÃ³n y las composiciones farmacÃ©uticas descritas en el presente documento, es un agente anti-angiogÃ©nico, un inhibidor de quinasa, un inhibidor de pan quinasa o un inhibidor del factor de crecimiento. Los inhibidores de pan quinasa preferidos incluyen Sutent™ (sunitinib), descrito en la Patente de Estados Unidos NÂº 6.573.293 (Pfizer, Inc, NY, USA). Los agentes anti-angiogÃ©nicos, incluyen, pero sin limitaciÃ³n, los siguientes agentes, tales como inhibidores del EGF, inhibidores del EGFR, inhibidores del VEGF inhibidores del VEGFR, inhibidores de TIE2, inhibidores del IGF1R, inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2) e inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9).

Los inhibidores del VEGF preferidos incluyen, por ejemplo, Avastina (bevacizumab), un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, California. Otros inhibidores del VEGF incluyen CP-547.632 (Pfizer Inc., NY, USA), AG13736 (Pfizer Inc.), ZD-6474 (AstraZeneca), AEE788 (Novartis), AZD-2171, VEGF Trap (Regeneron/Aventis), Vatalanib (conocido tambiÃ©n como PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG), Macugen (pegaptanib octasÃ³dico, NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); y angioenzima, una ribozima sintÃ©tica de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California) y combinaciones de los mismo.

Inhibidores del VEGF Ãºtiles en la realizaciÃ³n prÃ¡ctica de la presente invenciÃ³n se describen en las Patentes de Estados Unidos NÂº 6.534.524 y 6.235.764, las dos incorporadas en el presente documento en su totalidad para todos los fines. Otros inhibidores del VEGF se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440, WO 95/21613 y WO 99/61422, Patente de Estados Unidos 5.834.504, documento WO 98/50356, Patente de Estados Unidos 5.883.113 Patente de Estados Unidos 5.886.020, Patente de Estados Unidos 5.792.783, Patente de Estados Unidos 6.653.308, documentos WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596, WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755 y WO 98/02437, todos ellos incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad.

Otros compuestos anti-angiogÃ©nicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, Ã¡cido zoledrÃ³nico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ukraina, vitaxina y combinaciones de los mismos.

Otros antiproliferativos que pueden usarse en combinaciÃ³n con los compuestos de la presente invenciÃ³n incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteÃna transferasa e inhibidores de los receptores de tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos desvelados y reivindicados en los siguientes documentos: Patente de Estados Unidos 6.080.769; Patente de Estados Unidos 6.194.438; Patente de Estados Unidos 6.258.824; Patente de Estados Unidos 6.586447; Patente de Estados Unidos 6.071.935; Patente de Estados Unidos 6.495.564; Patente de Estados Unidos 6.150.377; Patente de Estados Unidos 6.596.735; Patente de Estados Unidos 6.479.513; documento WO 01/40217 y U.S. 2003-0166675. Cada una de las anteriores patentes y solicitudes de patente se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia.

Los inhibidores de PDGRr incluyen, pero sin limitaciÃ³n, los desvelados en las publicaciones de solicitud de patente internacional nÃºmeros WO 01/4021 y WO 2004/020431, cuyos contenidos se incorporan para todos los fines en su totalidad. Los inhibidores de PDGFr preferidos incluyen CP-673.451 y CP-868.596 de Pfizer y sus sales.

Los inhibidores del GARF incluyen AG-2037 de Pfizer (pelitrexol y sus sales). Los inhibidores del GARF Ãºtiles en la realizaciÃ³n prÃ¡ctica de la presente invenciÃ³n se desvelan en la Patente de Estados Unidos NÂº 5.608.082 que se incorpora para todos los fines en su totalidad.

Los ejemplos de inhibidores de COX-II Ãºtiles que pueden usarse junto con un compuesto de FÃ³rmula (I) y las composiciones farmacÃ©uticas descritas en el presente documento incluyen CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-189 (Lumiracoxib), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), SD-8381, 4-Metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol, 2-(4Etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol, T-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 y Arcoxia (etoricoxib). Adicionalmente, se desvelan inhibidores de COX-II en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos US 2005-0148627 y US 2005-0148777, cuyos contenidos se incorporan para todos los fines en su totalidad.

En una realizaciÃ³n particular el agente antitumoral es celecoxib (Patente de Estados Unidos NÂº 5.466.823), valdecoxib (Patente de Estados Unidos NÂº 5.633.272), parecoxib (Patente de Estados Unidos NÂº 5.932.598), deracoxib (Patente de Estados Unidos NÂº 5.521.207), SD-8381 (Patente de Estados Unidos NÂº 6.034.256, Ejemplo 175), ABT-963 (documento WO 2002/24719), rofecoxib (NÂº CAS 162011-90-7), MK-663 (o etoricoxib) como se describe en el documento WO 1998/03484, COX-189 (Lumiracoxib) como se describe en el documento WO 1999/11605, BMS-347070 (Patente de Estados Unidos 6.180.651), NS-398 (CAS 123653-11-2), RS 57067 (CAS 17932-91-3), 4-Metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirrol, 2-(4-Etoxifenil)-4-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1Hpirrol, o meloxicam.

Otros inhibidores Ãºtiles como agentes antitumorales usados en combinaciÃ³n con un compuesto de la presente invenciÃ³n y las composiciones farmacÃ©uticas desveladas en el presente documento incluyen aspirina y fÃ¡rmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que inhiben la enzima que fabrica las prostaglandinas (ciclooxigenasa I y II), dando como resultado niveles mÃ¡s bajos de prostaglandinas, que incluyen, pero sin limitaciÃ³n, los siguientes, Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofeno (Motrin), Quetoprofeno (Orudis), Nabumetona (Relafen), Piroxicam (Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosyn), Diclofenaco (Voltaren), Indometacina (Indocin), Sulindac (Clinoril), Tolmetina (Tolectin), Etodolac (Lodine), Quetorolac (Toradol), Oxaprozina (Daypro) y combinaciones de los mismos.

Los inhibidores de COX-I preferidos incluyen ibuprofeno (Motrin), nuprin, naproxeno (Aleve), indometacina (Indocin), nabumetona (Relafen) y combinaciones de los mismos.

Los agentes diana usados en combinaciÃ³n con un compuesto de la presente invenciÃ³n y las composiciones farmacÃ©uticas desvelados en el presente documento incluyen inhibidores de EGFr tales como Iressa (gefitinib, AstraZeneca), Tarceva (erlotinib o OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (cetuximab, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. y Abgenix Inc.), HR3 (Cuban Government), anticuerpos IgA (University of Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), proteÃnas de fusiÃ³n con EGFR, vacuna del EGF, inmunoliposomas anti-EGFr (Hermes Biosciences Inc.) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de EGFR preferidos incluyen Iressa, Erbitux, Tarceva y combinaciones de los mismos.

Otros agentes antitumorales incluyen aquellos seleccionados de inhibidores del receptor de erb o inhibidores del receptor de ErbB2 tales como CP-724,714 (Pfizer, Inc.), Cl-1033 (canertinib, Pfizer, Inc.), Herceptina (trastuzumab, Genentech Inc.), Omitarg (2C4, pertuzumab, Genentech Inc.), TAK-165 (Takeda), GW-572016 (Ionafarnib, GlaxoSmithKline), GW-282974 (GlaxoSmithKline), EKB-569 (Wyeth), PKI-166 (Novartis), dHER2 (Vacuna HER2, Corixa y GlaxoSmithKline), APC8024 (Vacuna HER2, Dendreon), anticuerpo biespecÃfico anti-HER2/neu (Decof Cancer Center), B7.her2.IgG3 (Agensys), AS HER2 (Research Institute for Rad Biology & Medicine), anticuerpos biespecÃficos trifuncionales (University of Munich) y mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc) y mAB 2B-1 (Chiron) y combinaciones de los mismos

Los agentes antitumorales selectivos de erb preferidos incluyen Herceptina, TAK-165, CP-724,714, ABX-EGF, HER3 y combinaciones de los mismos. Los inhibidores preferidos del receptor de pan erbb incluyen GW572016, Cl-1033, EKB-569, y Omitarg y combinaciones de los mismos.

Inhibidores de erbB2 adicionales incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760, WO 95/19970, Patente de Estados Unidos 5.587.458 y Patente de Estados Adicionalmente, otros agentes antitumorales pueden seleccionarse de los siguientes agentes, BAY-43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), Genasense (augmerosen, Genta), Panitumumab (Abgenix/Amgen), Zevalin (Schering), Bexxar (Corixa/GulaxoSmithKline), Abarelix, Alimta, EPO 906 (Novartis), discodermolida (XAA-296), ABT-510 (Abbott), Neovastat (Aetema), enzastaurina (Eli Lilly), Combrestatina A4P (Oxigene), ZD-6126 (AstraZeneca), flavopiridol (Aventis), CYC-202 (Cyclacel), AVE-8062 (Aventis), DMXAA (Roche/Antisoma), Thymitaq (Eximias), Temodar (temozolomide, Schering Plough), Revilimd (Celegene) y combinaciones de los mismos.

Otros agentes antitumorales pueden seleccionarse de los siguientes agentes, CyPat (acetato de ciproterona), Histerelina (acetato de histrelina), Plenaixis (depÃ³sito abarelix), Atrasentan (ABT-627), Satraplatino (JM-216), talomida (Thalidomide), Teratopa, Temilifeno (DPPE), ABI-007 (paclitaxel), Evista (raloxifeno), Atamestane (Biomed777), Xyotax (poliglutamato de paclitaxel), Targetina (bexarotina) y combinaciones de los mismos.

Adicionalmente, otros agentes antitumorales pueden seleccionarse de los siguientes agentes, Trizaona (tirapazamina), Aposyn (exisulind), Nevastat (AE-941), Ceplene (diclorhidrato de histamina), Oratecina (rubitecan), Virulicina, Gastrimmune (G17DT), DX-8951f (mesilato de exatecan), Onconasa (ranpimasa), BEC2 (mitumoab), Xcitrina (motexafina gadolinio) y combinaciones de los mismos.

Otros agentes antitumorales pueden seleccionarse de los siguientes agentes, CeaVac (CEA), NeuTrexin (glucoronato de trimetresato) y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales pueden seleccionarse de los siguientes agentes, OvaRex (oregovomab), Osidem (IDM-1), y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales pueden seleccionase de los siguientes agentes, Advexina (ING 201), Tirazona (tirapazamina), y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales pueden seleccionase de los siguientes agentes, RSR13 (efaproxiral), Cotara (131I chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales pueden seleccionase de los siguientes agentes, Canvaxina, vacuna GMK, PEG Interon A, Taxoprexina (DHA/paciltaxel), y combinaciones de los mismos.

Otros agentes antitumorales incluyen el inhibidor de MEK1/2 de Pfizer PD325901, el inhibidor de MEK de Array Biopharm ARRY-142886, el inhibidor de CDK2 de Bristol Myers BMS-387,032, el inhibidor de CDK de Pfizer PD0332991, AXD-5438 de AstraZeneca, y combinaciones de los mismos.

Adicionalmente, tambiÃ©n pueden usarse inhibidores mTOR tales como CCI-779 (Wyeth) y derivados de rapamicina RAD001 (Novartis) y AP-23573 (Ariad), inhibidores de HDAC, SAHA (Merck Inc./Aton Pharmaceuticals) y combinaciones de los mismos. Agentes antitumorales adicionales incluyen el inhibidor de aurora 2 VX-680 (Vertex) y el inhibidor de Chk1/2 XL844 (Exilixis).

Los siguientes agentes citotÃ³xicos, por ejemplo, uno o mÃ¡s seleccionados del grupo que consiste en epirrubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, Zinecard (dexrazoxano), rituximab (Rituxan), mesilato de imatinib (Gleevec) y combinaciones de los mismos, pueden usarse en combinaciÃ³n con un compuesto de la presente invenciÃ³n y las composiciones farmacÃ©uticas desveladas en el presente documento.

La presente invenciÃ³n tambiÃ©n contempla el uso de los compuestos de la presente invenciÃ³n junto con terapia hormonal, incluyendo pero sin limitaciÃ³n, exemestano (Aromasin, Pfizer Inc.), leuprorelina (Lupron o Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), anastrozol (Arimidex, Astrazeneca), gosrelina (Zoladex, AstraZeneca), doxercalciferol, fadrozol, formestano, citrato de tamoxifeno (tamoxifeno, Nolvadex, AstraZeneca), Casodex (AstraZeneca), Abarelix (Praecis), Trelstar, y combinaciones de los mismos.

La invenciÃ³n tambiÃ©n se refiere al uso de los compuestos de la presente invenciÃ³n junto con agentes de terapia hormonal tales como antiestrÃ³genos incluyendo, pero sin limitaciÃ³n, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara, Novartis), antiandrÃ³genos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex™ (4’-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3’-(trifluorometil) propionanilida, bicalutamida) y combinaciones de los mismos.

AdemÃ¡s, la invenciÃ³n proporciona un compuesto de la presente invenciÃ³n en solitario o en combinaciÃ³n con uno o mÃ¡s productos para el cuidado paliativo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetrÃ³n (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o combinaciones de los mismos.

Los agentes citotÃ³xicos particularmente preferidos incluyen Camptosar, Erbitux, Iressa, Gleevec, Taxotere y combinaciones de los mismos.

Como agentes antitumorales pueden usarse los siguientes inhibidores de toposiomerasa I: camptotecina; irinotecan HCl (Camptosar); edotecarina; oratecina (Supergen); exatecan (Daiichi); BN-80915 (Roche); y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de toposiomerasa II particularmente preferidos incluyen epirrubicina (Ellence).

Los agentes alquilantes incluyen, pero sin limitaciÃ³n N-Ã³xido de la mostaza del nitrÃ³geno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apacicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; compuestos alquilantes coordinados a platino incluyen, pero sin limitaciÃ³n, cisplatino, Paraplatino (carboplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, Eloxatina (oxaliplatino, Sanofi) o satraplatino y combinaciones de los mismos. Los agentes alquilantes particularmente preferidos incluyen Eloxatina (oxaliplatino).

Los antimetabolitos incluyen, pero sin limitaciÃ³n, metotrexato, ribÃ³sido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5fluorouracilo (5-FU) en solitario o en combinaciÃ³n con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, Alimta (premetrexed disÃ³dico, LY231514, MTA), Gemzar (gemcitabina, Eli Lilly), fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinÃ³sido de citosina, hidroxiurea, TS-1, melfalan, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disÃ³dico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorrelbina; o por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos desvelados en la Solicitud de Patente Europea NÂº 239362 tal como el Ã¡cido N-(5-[N-(3,4dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutÃ¡mico y combinaciones de los mismos. Los antibiÃ³ticos incluyen antibiÃ³ticos intercalantes e incluyen, pero sin limitaciÃ³n: aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, adriamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorrubicina, neocarcinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebeccamicina, estimalÃ¡mero, estreptozocina, valrrubicina, zinostatina y combinaciones de los mismos.

Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, las seleccionadas de inhibidores mitÃ³ticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere), paclitaxel y combinaciones de los mismos.

Los agentes citotÃ³xicos inhibidores de topoisomerasas incluyen uno o mÃ¡s agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarrubicina, amonafida, belotecan, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecan, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etopÃ³sido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupÃ³sido, topotecan, y combinaciones de los mismos.

Los agentes citotÃ³xicos inhibidores de toposiomerasas preferidos incluyen uno o mÃ¡s agentes seleccionados del grupo que comprende camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etopÃ³sido, SN-38, topotecan y combinaciones de los mismos.

Los agentes inmunolÃ³gicos incluyen interferones y diversos otros agentes potenciadores inmunitarios. Los interferones incluyen interferÃ³n alfa, interferÃ³n alfa-2a, interferÃ³n alfa-2b, interferÃ³n beta, interferÃ³n gamma-1a, interferÃ³n gamma-1b (Actinmune), o interferÃ³n gamma-n1 y combinaciones de los mismos. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbacina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleuquina, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab (Y-muHMFG1), Provenge (Dendreon) y combinaciones de los mismos.

Los modificadores de la respuesta biolÃ³gica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biolÃ³gicas, tales como, supervivencia, crecimiento o diferenciaciÃ³n de cÃ©lulas de tejidos para conducirlas a tener actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestina, lentinan, sizofiran, picibanil, ubenimex y combinaciones de los mismos.

Otros agentes anticancerosos que pueden usarse en combinaciÃ³n con un compuesto de la presente invenciÃ³n incluyen alitretinoÃna, ampligen, bexaroteno de atrasentan, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, finasteride, fotemustina, Ã¡cido ibandrÃ³nico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbacina, dacarbacina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, Telcyta (TLK-286, Telik Inc.), Velcade (bortemazib, Millenium), tretinoina y combinaciones de los mismos.

Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitaciÃ³n, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino y combinaciones de los mismos.

Los derivados de camptocetina incluyen, pero sin limitaciÃ³n, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9aminocamptotecina, irinotecan, SN-38, edotecarin, topotecan y combinaciones de los mismos.

Otros agentes antitumorales incluyen mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbacina, dacarbacina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina y combinaciones de los mismos.

TambiÃ©n pueden usarse agentes antitumorales capaces de potenciar respuestas inmunitarias antitumorales, tales como CTLA4 (antÃgeno 4 linfocÃtico citotÃ³xico) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4, tales como los compuestos MDX-010 (Medarex) y CTLA4 desvelados en la Patente de Estados Unidos 6.682.736; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteÃna transferasa, por ejemplo inhibidores de la farnesil proteÃna transferasa. Adicionalmente, anticuerpos CTLA4 especÃficos que pueden usarse en combinaciÃ³n con los compuestos de la presente invenciÃ³n que incluyen los desvelados en las Patentes de Estados Unidos

6.682.736 y 6.682.736 las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Anticuerpos IGF1R especÃficos que pueden usarse en los procedimientos de combinaciÃ³n de la presente invenciÃ³n incluyen los desvelados en el documento WO 2002/053596, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Los anticuerpos CD40 especÃficos que pueden usarse en la presente invenciÃ³n incluyen los desvelados en el documento WO 2003/040170 que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Como agentes antitumorales tambiÃ©n pueden emplearse agentes genoterapeÃºticos, tales como, TNFerade (GeneVec), que expresa el TNF alfa en respuesta a radioterapia.

En una realizaciÃ³n de la presente invenciÃ³n pueden usarse estatinas en combinaciÃ³n con un compuesto de la presente invenciÃ³n y composiciones farmacÃ©uticas del mismo. Las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reducatasa) pueden seleccionarse del grupo que consiste en Atorvastatina (Lipitor™, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol™, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor™, Merck Inc.), Simvastatina (Zocor™, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol™, Novartis), Cerivastatina (Baycol™, Bayer), Rosuvastatina (Crestor™, AstraZeneca), Lovostatina y Niacina (Advicor™, Kos Pharmaceuticals), derivados y combinaciones de los mismos.

En una realizaciÃ³n preferida la estatina se selecciona del grupo que consiste en Atovorstatina y Lovastatina, derivados y combinaciones de los mismos. Otros agentes Ãºtiles como agentes antitumorales incluyen Caduet.

Puesto que como puede desearse administrar una combinaciÃ³n de compuestos activos, por ejemplo, para los fines de tratar una enfermedad o afecciÃ³n particular, se encuentra dentro del Ã¡mbito de la presente invenciÃ³n que dos o mÃ¡s composiciones farmacÃ©uticas, al menos una de las cuales contenga un compuesto de acuerdo con la presente invenciÃ³n, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la coadministraciÃ³n de las composiciones. Por tanto el kit de la invenciÃ³n incluye dos o mÃ¡s composiciones farmacÃ©uticas individuales, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de la invenciÃ³n y medios para contener individualmente dichas composiciones, tal como un recipiente, frasco dividido o envase laminado dividido. Un ejemplo de dicho kit es el blister conocido usado para el envasado de comprimidos, cÃ¡psulas y similares.

El kit de la invenciÃ³n es particularmente adecuado para administrar formas de dosificaciÃ³n diferentes, por ejemplo, administraciÃ³n oral y parenteral, para administrar las composiciones individualmente a diferentes intervalos de dosificaciÃ³n o para ajustar las composiciones individuales entre sÃ. Para ayudar al cumplimiento, el kit incluye tÃpicamente instrucciones para la administraciÃ³n y puede proporcionarse con un recordatorio.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos y preparaciones, "BOC", "Boc" o "boc" significa N-terc-butoxicarbonilo, CBZ significa carbobenciloxi, DCM significa CH2Cl2, DIPEA o DIEA significa diisopropil etilamina, DMA significa N,Ndimetilacetamida, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfÃ³xido, "DPPP" significa 1,3bis(difenilfosfino)propano, "HOAc" significa Ã¡cido acÃ©tico, "IPA" significa alcohol isopropÃlico, "MTBE" significa metil tbutil Ã©ter, "NMP" significa 1-metil 2-pirrolidinona, TEA significa trietilamina, TFA significa Ã¡cido trifluoroacÃ©tico.

PreparaciÃ³n del Compuesto 1a: 3-(6-cloropirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

5 Una mezcla de (R)-1-BOC-3-aminopiperidina (200 mg, 1 mmol), 2,6-dicloropirazina (149 mg, 1 mmol) y diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) en NMP (2 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 30100%-hexanos), lo que dio el compuesto del tÃtulo 1a en forma de un aceite transparente (187 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 7,81 (s a, 2H), 5,00 (s a, 1H), 3,88 (s a, 1H), 3,72 (d, J = 12,6 Hz,

10 1H), 3,46 (s a, 1H), 3,35 (dd, J = 18,7, 6,1 Hz, 2H), 1,94 (s a, 1H), 1,53- 1,79 (m, 3H), 1,43 (s a, 9 H). CLEM M+1-Boc = 213.

PreparaciÃ³n del Compuesto 1b: 3-(6-(1H-benzo[d])midazo)-1-il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo

Se disolvieron bencimidazol (76 mg, 0,64 mmol), 1a (200 mg, 0,639 mmol) y CS2CO3 (312 mg, 0,959 mmol) en DMF

15 (2 ml). La mezcla se calentÃ³ a 80 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La fase orgÃ¡nica se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (etanol al 0-45%-EtOAc), lo que dio el compuesto del tÃtulo 1b en forma de un aceite transparente (80 mg, rendimiento del 32%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 - 8,04 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J =

20 8,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,44 (cd, J = 7,0, 5,0 Hz, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,31 - 1,43 (m, 3H), 1,01 - 1,13 (m, 5H). CLEM m/z 395 (M+H).

El Compuesto 1b (80 mg) se disolviÃ³ en 1,4-dioxanos (5 ml) y se tratÃ³ con HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml). Se formÃ³ un precipitado de color amarillo despuÃ©s de dos horas. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el sÃ³lido de color amarillo resultante se disolviÃ³ en MeOH (1 ml). La soluciÃ³n se pasÃ³ a travÃ©s de una columna SCX y se eluyÃ³ con 25 amoniaco 4 N en MeOH. La soluciÃ³n metanÃ³lica se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida lo que dio el compuesto deseado 1 en forma de un aceite incoloro (57 mg, rendimiento del 48%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,093,22 (m, 2H), 2,97 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,49-2,68 (m, 2H), 2,16 (dd, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 1,82 (ddd, J = 13,3, 3,8, 3,7 Hz, 1H), 1,60 - 1,73 (m, 1H), 1,48- 1,60 (m, 1H). CLEM m/z 295

30 (M+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto 2a: 3-(Tributilestanil)-imidazo[1,2-a]piridina

Se disolviÃ³ 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina (197 mg, 1 mmol) en THF (3 ml), se enfriÃ³ a -78 ÂºC, y se tratÃ³ con cloruro de isopropilmagnesio (108 mg, 1,05 mmol). La mezcla se calentÃ³ gradualmente a temperatura ambiente. DespuÃ©s de 1 h, la mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a -78 ÂºC, se tratÃ³ con cloruro de tri-n-butilestaÃ±o (326 mg, 1 mmol) y se calentÃ³ gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con NaHCO3 saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³, lo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 2a en forma de un aceite. El producto en bruto se usÃ³ en la siguiente etapa.

PreparaciÃ³n del Compuesto 2b: 3-(6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo

Una mezcla de 2a (en bruto), 1a (90 mg, 0,29 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (33 mg, 0,029 mmol) en oxileno (2 ml) se purgÃ³ con nitrÃ³geno y se calentÃ³ a 130 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 30100%-hexanos despuÃ©s MeOH al 0-20%-EtOAc), lo que dio el compuesto del tÃtulo 2b en forma de un aceite de color verdoso (89 mg, rendimiento del 78%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,67 (s a, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,63 - 7,77 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 3,3, Hz, 1H), 3,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,68-2,42 (m, 18 H). CLEM m/z 395 (M+1).

Una mezcla de 2b (89 mg) y HCl 4 N en dioxano (2 ml) se agitÃ³ a 23 ÂºC durante 2 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el sÃ³lido de color amarillo resultante se triturÃ³ con EtOAc, lo que dio el diclorhidrato del compuesto del tÃtulo 2 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (75 mg, rendimiento del 91%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,98 -10,14 (m, 1H), 9,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,22 (s a, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 - 8,13 (m, 3H), 7,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,40 (s a, 1H), 3,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,85 - 2,00 (m, 2H), 1,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H). CLEM m/z 295 (M+1).

PreparaciÃ³n de 3a: 3-(6-Cloropirazin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina

Una soluciÃ³n de 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina (10 g, 51 mmol) en THF (100 ml) se enfriÃ³ a -78 ÂºC, y se tratÃ³ con cloruro de isopropilmagnesio (26,7 ml, 53,3 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de color amarillo resultante se agitÃ³ de -78 ÂºC a -40 ÂºC durante 60 minutos, se enfriÃ³ a -78 ÂºC, se tratÃ³ con cloruro de tri-n-butilestaÃ±o (13,7 ml, 50,8 mmol) y se calentÃ³ a temperatura ambiente. La mezcla de reacciÃ³n se volviÃ³ homogÃ©nea despuÃ©s de 30 min. DespuÃ©s, el organoestanano en bruto se tratÃ³ con 2,6-dicloropirazina (15,1 g, 102 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,76 g, 1,52 mmol), yoduro de cobre (I) (48 mg, 0,254 mmol) y se purgÃ³ con nitrÃ³geno. La mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a reflujo durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (MeOH al 0-10%-DCM), lo que dio el compuesto del tÃtulo 3a en forma de un sÃ³lido de color amarillo (10,1 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,55 - 9,63 (m, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 - 8,61 (m, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 1H), 7,46 - 7,59 (m, 1H), 7,20 - 7,31 (m, 1H), .

PreparaciÃ³n de 3b: 3-(6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo

Una mezcla de fluoruro de cesio en DMSO (0,9 ml) se tratÃ³ con 3-(6-cloropirazin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridina 3a (100 mg, 0,434 mmol), (S)-1-BOC-3-aminopiperidina (124 mg, 0,62 mmol) y se calentÃ³ a 120 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso al 5% y se extrajo con MTBE. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio un aceite de color pardo (250 mg). El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa radial sobre gel de sÃlice (MeOH al 2-6%-EtOAc con NH4OH al 0,1%), lo que dio el compuesto del tÃtulo 3b en forma de un sÃ³lido de color blanquecino de MTBE-heptano (100 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 3,743,86 (m, 2- H), 1,97-2,07 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,43 (s, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 1H), 1,10 (s, 5H).

Una soluciÃ³n de 3b (75 mg, 0,19 mmol) en DCM (1 ml) se tratÃ³ con TFA (1 ml). DespuÃ©s de dos horas, el disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se disolviÃ³ en IPA al 10%/cloroformo, se lavÃ³ con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por HPLC preparativa (agua-acetonitrilo con TFA), lo que dio el compuesto del tÃtulo 3 en forma de un sÃ³lido de color beige de MTBE-heptano (25 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3,7,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,40 - 2,47 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,47 (d, J = 8,6 Hz,

Ejemplo 4 (Procedimiento A): 6-Imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina

PreparaciÃ³n del compuesto 4a: 3-(6-Cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazina

5 Una mezcla de imidazo[1,2-a]pirazina (2,0 g, 16,8 mmol), 2-bromo-6-cloropirazina (4,9 g, 25,2 mmol), acetato de paladio (II) (0,78 g, 3,36 mmol), trifenilfosfina (0,45 g, 1,7 mmol) y carbonato potÃ¡sico (2,3 g, 16,8 mmol) en dioxano (40 ml) se calentÃ³ a 75 ÂºC durante 24 h. La reacciÃ³n se filtrÃ³ en caliente, se aclarÃ³ con dioxano, y el filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto se recristalizÃ³ en EtOAc, lo que dio el compuesto del tÃtulo 4a en forma de un sÃ³lido de color beige (2,2 g, rendimiento del 55%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,43 (s, 2H), 9,29 (s,

10 1H), 8,87 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), .

Una mezcla de fluoruro de cesio (178 mg, 1,17 mmol), 4a (100 mg, 0,43 mmol) y 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (130 mg, 0,65 mmol) en DMSO (0,9 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC durante una noche. El producto en bruto se filtrÃ³ y se purificÃ³ por HPLC preparativa (agua-acetonitrilo con Ã¡cido acÃ©tico). El producto 4b se disolviÃ³ en MeOH (2 ml) y se tratÃ³ con HCl 4 N en dioxano (3 ml). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h

15 y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se disolviÃ³ en MeOH y se pasÃ³ a travÃ©s de una columna SCX, lo que dio el compuesto del tÃtulo 4 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (56 mg, rendimiento del 44%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,59 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,47 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,19 (s a, 1H), 3,48 (s a, 1H), 3,21 (s a, 1H), 2,90 (s a, 2H), 2,22 (s a, 1H), 2,03 (s a, 1H), 1,85 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H). CLEM m/z 296 (M+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto 5a: 3-(6-(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1

carboxilato de (3R)-terc-butilo

5 Una mezcla de 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,66 mmol), 1a (308 mg, 0,98 mmol), acetato de paladio (II) (30 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (17 mg, 0,07 mmol) y carbonato potÃ¡sico (90 mg, 0,66 mmol) en dioxano (1,2 ml) se calentÃ³ en un microondas a 130 ÂºC durante 30 min. La reacciÃ³n se filtrÃ³ y se purificÃ³ por HPLC preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo con Ã¡cido acÃ©tico), lo que dio 5a. Se disolviÃ³ 3-(6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo 5a en MeOH (2 ml) y se tratÃ³ con HCl 4 N en dioxano (3

10 ml). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyÃ³ con 2-MeTHF (30 ml), lo que dio el compuesto del tÃtulo 5 en forma de un sÃ³lido (45 mg, rendimiento del 19%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,98 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 4,30 (s a, 1H), 3,54 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 3,18 (s a, 2H), 2,29 (s a, 1H), 2,15 (s a, 1H), 1,97 (s a, 1H), 1,81 (s a, 1H). CLEM m/z 329 (M+1).

Ejemplo 6 (Procedimiento E): N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirazin-2-amina

PreparaciÃ³n del Compuesto 6a: 2-Cloro-6-(2-(trimetilsilil)etinil)pirazina

Una mezcla de 2-bromo-6-cloropirazina (0,976 g, 5 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,106 g, 0,15 mmol), DIEA (0,646 g, 5 mmol) y Cul (0,095 g, 0,5 mmol) en DMF se purgÃ³ con nitrÃ³geno y se tratÃ³ con trimetilsililacetileno (0,491 g, 5 mmol). La mezcla resultante se agitÃ³ a 23 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso

20 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-20%-hexanos), lo que dio el compuesto del tÃtulo 6a en forma de un aceite transparente (861 mg, rendimiento del 80%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,62 (s, 1H), " 8,61 (s, 1H), 0,29 (s, 9 H).

Una soluciÃ³n de 6a (861 mg, 4,09 mmol) en MeOH (10 ml) se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se tratÃ³ con carbonato potÃ¡sico (565 mg, 4,09 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a 0 ÂºC durante 6 h. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ y los sÃ³lidos se lavaron con metanol. El filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El sÃ³lido resultante se disolviÃ³ en acetato de etilo y

5 se lavÃ³ con agua y salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-20%-hexanos), lo que dio el compuesto del tÃtulo 6b en forma de un sÃ³lido de color castaÃ±o (91 mg, rendimiento del 16%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,66 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 6c: 3-(6-Cloropirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina

10 Una mezcla de 6b (91 mg, 0,66 mmol) y yoduro de 1-aminopiridinio (146 mg, 0,657 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentÃ³ a 50 ÂºC y se tratÃ³ con DBU (200 mg, 1,31 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se volviÃ³ de color pÃºrpura oscuro. DespuÃ©s de 4 h, la mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc metanÃ³lico. La fase de EtOAc se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-40%-hexanos), lo que dio

15 el compuesto del tÃtulo 6c en forma de un sÃ³lido de color amarillo (48 mg, rendimiento del 32%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,21 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,14 (t, J = 6,69 Hz, 1H). CLEM m/z 231 (M+1).

Una mezcla de 6c (92 mg, 0,4 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (160 mg, 0,8 mmol) y fluoruro de cesio (122 mg, 0,8 mmol) en DMSO (0,8 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC durante una noche. La reacciÃ³n se vertiÃ³ en agua 20 y se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 50-100%-hexanos), lo que dio el material protegido con Boc (133 mg). Una soluciÃ³n del material protegido con Boc en DCM (2 ml) y TFA (1 ml) se agitÃ³ durante 1 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por HPLC preparativa de fase inversa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 6 en forma de

25 un aceite de color verdoso (67 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,36 (dc, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,25 (d, J =12,9 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 1,96 (ddd, J = 14,3, 3,9, 3,8 Hz, 1H), 1,71 - 1,85 (m, J = 13,0, 9,6, 9,6, 3,4 Hz, 1H). CLEM 295 (M+1).

30 Ejemplo 7 (Procedimiento A): 6-(6-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina

PreparaciÃ³n del Compuesto 7a: 6-Metoxiimidazo[1,2-a]piridina

Una soluciÃ³n de 5-metoxipiridin-2-amina (5,0 g, 40,3 mmol) y cloroacetaldehÃdo (soluciÃ³n al 55% en agua- 32 g, 200 mmol) en etanol (200 ml) se calentÃ³ a reflujo durante una noche. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el aceite 35 de color pardo resultante se triturÃ³ usando MTBE metanÃ³lico, lo que dio el clorhidrato del compuesto del tÃtulo 7a en

PreparaciÃ³n del Compuesto 7b: 3-(6-Cloropirazin-2-il)-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina

5 Una mezcla de 7a (4,0 g, 20 mmol), 2,6-dicloropirazina (3,2 g, 22 mmol), acetato de paladio (II) (0,2 g, 0,87 mmol), trifenilfosfina (0,59 g, 2,2 mmol) y carbonato potÃ¡sico (3,0 g, 22 mmol) en dioxano (43 ml) se desgasificÃ³, se purgÃ³ con nitrÃ³geno y se calentÃ³ a 100 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se filtrÃ³ en caliente y los sÃ³lidos se lavaron con dioxano. El filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (metanol al 0-10% en 1:1 de EtOAc-heptano), lo que dio el compuesto

10 del tÃtulo 7b en forma de un sÃ³lido (2,5 g, rendimiento del 40%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,33 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). CLEM m/z 261 (M+1).

Una mezcla de fluoruro de cesio (110 mg, 0,72 mmol), 7b (75 mg, 0,29 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo (86,5 mg, 0,432 mmol) en DMF (1 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC durante una noche. El producto en bruto se filtrÃ³ y se purificÃ³ por HPLC preparativa de fase inversa (agua-acetonitrilo con Ã¡cido acÃ©tico) para obtener 7c. El 15 compuesto 7c protegido con BOC se disolviÃ³ en MeOH (3 ml) y HCl 4 N en dioxano (3 ml) y se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se disolviÃ³ en MeOH. La soluciÃ³n metanÃ³lica se pasÃ³ a travÃ©s de una columna SCX y el filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo 7 en forma de un sÃ³lido (34 mg, rendimiento del 37%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,41 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 2H),

20 4,10 (s a, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,17 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,80 (s a, 1H), 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,95 (s a, 1H), 1,69 (s a, 1H), 1,42 (s a, 2H). CLEM m/z 325 (M+1).

Ejemplo 8 (Procedimiento A): N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilpirazin-2-amina

PreparaciÃ³n del Compuesto 8a: Cloruro de 6-cloropirazin-2-carbonilo

25 Una mezcla de 2-cloro-6-carboxi-pirazina (1000 mg, 6,3 mmol) en ACN (20 ml) se tratÃ³ con cloruro de tionilo (800 ul). La mezcla resultante, que se volviÃ³ homogÃ©nea despuÃ©s de calentamiento, se calentÃ³ a reflujo durante 2 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio un aceite. El producto en bruto se usÃ³ en la siguiente etapa.

PreparaciÃ³n del Compuesto 8b: 6-Cloro-N'-(piridin-2-il)pirazin-2-carbohidrazida

El producto en bruto 8a se disolviÃ³ ACN (10 ml) y se tratÃ³ con una soluciÃ³n de 2-hidrazino piridina (688 mg, 6,3

30 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 18 h y los sÃ³lidos se recogieron y se lavaron con acetonitrilo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 8b en forma de un sÃ³lido de color naranja

PreparaciÃ³n del Compuesto 8c: 3-(6-Cloropirazin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

Una soluciÃ³n de 8b (120 mg, 0,48 mmol) y POCl3 (1 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 8 h. La mezcla se retirÃ³ del

5 calentamiento y se dejÃ³ reposar a TA durante 72 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el producto en bruto se tratÃ³ con agua. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgÃ¡nica se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo 8c en forma de un sÃ³lido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,69 (s a, 1H), 8,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,8 Hz,1 H), 8,13 (s a, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,26 (s a, 1H). CLEM m/z232 (M+H).

10 PreparaciÃ³n del Compuesto 8d: (3R)-3-[(6-[1,2,4]Triazolo[4,3-a]piridin-3-ilpirazin-2-il)amino]piperidin-1carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 8c (30 mg, 0,13 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (39 mg, 0,20 mmol) y fluoruro de cesio (52 mg, 0,26 mmol) en DMSO (1 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC durante 6 h. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se filtrÃ³ y el filtrado se diluyÃ³ con DCM (50 ml) y se lavÃ³ con agua (25 ml). El producto en bruto se purificÃ³ por

15 cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (etanol al 0-45%-EtOAc), lo que dio el compuesto del tÃtulo 8d en forma de un aceite de color Ã¡mbar. CLEM m/z de 396 (M+H).

Una soluciÃ³n de 8d (65 mg, 0,16 mmol), HCl 4 N en dioxano (2 ml) y dioxano (2,5 ml) se agitÃ³ durante 2 h. El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el sÃ³lido de color amarillo resultante se disolviÃ³ en metanol. La soluciÃ³n metanÃ³lica se pasÃ³ a travÃ©s de una columna SCX y se eluyÃ³ con amoniaco 4 N en MeOH. El disolvente se retirÃ³ a

20 presiÃ³n reducida, lo que dio lugar al compuesto del tÃtulo 8 en forma de un sÃ³lido de color pardo (27 mg, rendimiento del 70%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,32 (s a, 2H), 8,45 (s a, 3H), 3,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (s a, 1H), 2,67 - 2,93 (m, 2H), 1,98 - 2,08 (m, 1H), 1,81 - 1,90 (m, 1H), 1,50 - 1,74 (m, 2H). CLEM m/z 296 (M+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto 9a: 6-Cloro-N-(4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-2-nitrofenil)pirazin-2-amina

5 Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (25 g, 168 mmol), 4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-2-nitrobenzenamina (Tom, Norma Jacqueline; Ripin, David Harold Brown; Castaldi, Michael James Sol. Int. PCT (2004), WO 2004113322 A1) (40 g, 168 mmol), acetato de paladio (II) (1,5 g, 6,72 mmol), (Â±)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafinil [(Â±)-BINAP] (4,18 g, 6,72 mmol) y carbonato de cesio (76,7 g, 235,2 mmol) en tolueno (800 ml) se agitÃ³ a 90 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 durante 23 h. La mezcla se filtrÃ³ a travÃ©s de una capa de Celite y se lavÃ³ con EtOAc. El filtrado se evaporÃ³ a presiÃ³n

10 reducida y el producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre sÃlice (EtOAc:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:5), lo que dio el compuesto del tÃtulo 9a en forma de un sÃ³lido de color rojo (22,4 g, rendimiento del 37%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 9b: N1-(6-cloropirazin-2-il)-4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)benceno-1,2-diamina

Una suspensiÃ³n de 9a (30 g, 86 mmol) y Ni Raney (60 g) en MeOH (90 ml) se agitÃ³ en 0,01 MPa (1 psi) de atmÃ³sfera de hidrÃ³geno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ a travÃ©s de una capa de

15 Celite con enjuagues de MeOH. El filtrado se evaporÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo 9b en forma de un sÃ³lido de color blanco (27 g, rendimiento del 98%).

Una soluciÃ³n de 9b (27 g, 84 mmol) y acetato de formamidina (17,6 g, 168 mmol) en 2-metoxietanol (350 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 3 h. DespuÃ©s de la eliminaciÃ³n del disolvente a presiÃ³n reducida, el residuo se disolviÃ³ en EtOAc (2 l) y la soluciÃ³n se lavÃ³ con agua (1 l x 2), se secÃ³ sobre Na2SO4 anhidro y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida,

5 lo que dio el compuesto del tÃtulo 9c en forma de un sÃ³lido de color gris (23 g, 83%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 9d: 2-Metil-5-(6-(5-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazin-2ilamino)piperidin-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo

Una mezcla de 9c (150 mg, 0,45 mmol), 5-amino-2-metilpiperidin-1-carboxilato de (2R,5R)-bencilo (255 mg, 10,9 mmol) y fluoruro de cesio (138 mg, 0,91 mmol) en DMSO (0,9 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC durante 2,5 h. La reacciÃ³n se

10 vertiÃ³ en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se decantÃ³ y se concentrÃ³, lo que dio un aceite. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre sÃlice (EtOAc al 0-100%- hexanos), lo que dio el compuesto del tÃtulo 9d en forma de un aceite (100 mg, rendimiento del 40%).

Una soluciÃ³n de 9d (100 mg, 0,18 mmol) en MeOH (1,5 ml), se purgÃ³ con argÃ³n y se tratÃ³ con paladio sobre carbono (10%). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ en una atmÃ³sfera de hidrÃ³geno a temperatura y presiÃ³n ambiente 15 durante 24 h. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y el disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por HPLC preparativa de fase inversa accionada por EM, lo que dio el compuesto del tÃtulo 9 en forma de un sÃ³lido de color blanco (25 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,91 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,77 (s a, 1H), 2,54 - 2,65 (m, 1H), 2,37 - 2,45

20 (m, 1H), 2,04 - 2,12 (m, 1H), 1,66 - 1,75 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,30-1,36 (m, 1H), 1,18-1,29 (m, 1H), 1,05 (d, J = 8,0 Hz, 3H). CLEM m/z 409 (M+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto 10a: 3-(6-Cloropirazin-2-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo

25 Una mezcla de 2,6-dicloropirazina (0,149 mg, 1 mmol), Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-amino-pirrolidin-1carboxÃlico (0,205 g, 1,1 mmol) y diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,1 mmol) en NMP (2 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se repartiÃ³ entre EtOAc y agua. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico, se filtrÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio un aceite. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-100%-hexanos), lo que

6-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina

Una mezcla de 2a (0,204 g, 0,5 mmol), Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-cloro-pirazin-2-ilamino)-pirrolidin-1carboxÃlico (75 mg, 0,25 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina paladio (0) (29 mg, 0,025 mmol) en o-xileno (2 ml) se lavÃ³ 5 abundantemente al vacÃo con nitrÃ³geno y despuÃ©s se calentÃ³ a 130 ÂºC. DespuÃ©s de que se completara, la mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ y se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-100%-hexanos despuÃ©s MeOH al 0-20%-EtOAc), lo que dio el compuesto del tÃtulo 10b en forma de un aceite de color verdoso. El anÃ¡lisis CLEM dio una pureza de ~85%. El aceite de color verde 10b se disolviÃ³ en DCM (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agitÃ³ a 23 ÂºC hasta que se determinÃ³ que la reacciÃ³n se habÃa completado por CLEM. El 10 producto en bruto se purificÃ³ por HPLC de fase inversa (agua-acetonitrilo con AcOH) y las fracciones puras combinadas se concentraron a presiÃ³n reducida. El producto se disolviÃ³ en metanol (3 ml) y se neutralizÃ³ con carbonato de Sili-bond, lo que dio el compuesto del tÃtulo 10 en forma de un aceite (26 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,06 - 3,23 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 11,8,

15 4,2 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 13,3, 7,7 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J = 12,8, 4,9, 2,8 Hz, 1H). CLEM m/z 281 (M+H).

Ejemplo 11 (Procedimiento A): N-(4,4-difluoropiperidin-3-il)-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-amina

Se suspendiÃ³ NaH (60%, 60 g, 1,5 mol) en dioxano seco (500 ml) y se aÃ±adiÃ³ carbonato de dietilo (151 ml, 1,25 mol). La mezcla se calentÃ³ a 90 ÂºC, despuÃ©s una soluciÃ³n de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 g, 0,5 mol) en dioxano seco (300 ml) se aÃ±adiÃ³ gota a gota durante 2 h. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla la mezcla se agitÃ³ de forma continua durante 1 h. La mezcla enfriada se vertiÃ³ en hielo-agua con agitaciÃ³n. La mezcla se extrajo con EtOAc (1 l x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 l) y salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/Ã©ter de petrÃ³leo =

1:200 a 1:80), lo que dio el compuesto del tÃtulo 11a en forma de un aceite de color amarillo claro (115 g, 85%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11b: 3-Etil 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo

A una soluciÃ³n agitada de 11a (115 g, 0,42 mol) en CH2Cl2 anhidro (300 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota TFA (485 g, 4,2 mol) a 5-10 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ durante 1 h a esa temperatura. La mezcla se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se usÃ³ para la siguiente etapa sin ninguna purificaciÃ³n. El residuo (71,8 g, 0,42 mol) se disolviÃ³ en CH2Cl2 seco (300 ml) y despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ TEA seco (129 g, 1,26 mol). DespuÃ©s de esto, se aÃ±adiÃ³ gota a gota Cbz-Cl (80 g, 0,49 mol) a 0 ÂºC. La mezcla se agitÃ³ a t.a. durante 2 h. La mezcla se lavÃ³ con HCl 2 N (500 ml x 2), NaHCO3 ac. (800 ml) y salmuera (800 ml), se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo para dar un aceite de color amarillo, que se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/Ã©ter de petrÃ³leo = 1:20), lo que dio el compuesto del tÃtulo 11b en forma de un aceite de color amarillo claro (115 g, 89,8% en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,31-1,28 (m, 3H), 12,09 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 3,66-3,63 (m, 2H), 4,27-4,19 (m, 2H), 5,17 (s, 2H),7,38-7,30 (m, 5H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11c: 6-etil-1,4-ditia-8-azaespiro[4,5]decano-6,8-dicarboxilato de 8-bencilo

A una soluciÃ³n agitada del compuesto 11b (64 g, 0,21 mol) y 1,2-Ethaneditiol (21 ml, 0,25 mol) en CH2Cl2 seco (800 ml) se le aÃ±adiÃ³ rÃ¡pidamente InCl3 (28 g, 0,127 mol) en una porciÃ³n. La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla se purificÃ³ directamente por cromatografÃa en columna (EtOAc/Ã©ter de petrÃ³leo = 1: 30 a 1:10), lo que dio el compuesto del tÃtulo 11c en forma de un lÃquido incoloro (40 g, 50%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11d: ï¿½?cido 8-[(benciloxi)carbonil]-1,4-ditia-8-azaespiro[4,5]decano-6-carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 11c (39 g, 0,1 mol) en MeOH (400 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota NaOH ac. (40 g, 1,0 mol en 400 ml de H2O) por debajo de 40 ÂºC. La mezcla se agitÃ³ a t.a. (30 ÂºC) durante 4 dÃas. La mezcla se concentrÃ³ al vacÃo para retirar metanol. El residuo se acidificÃ³ a pH = 5 con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (500 ml x 4). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 11d en forma de un aceite de color amarillo (26,3 g, 74,6%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,931 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,951 (s, 1H), 3,271-3,251 (m, 1H), 3,291 (s, 4H), 3,731-3,571 (m, 2H), 4,011-3,981 (m, 2H), 4,311-4,191 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,36-7,28 (m, 5H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11e: 6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,4-ditia-8-azaespiro[4,5]decano-8carboxilato de bencilo

A una soluciÃ³n agitada del compuesto 11d (19,2 g, 54 mmol) en t-BuOH (250 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DPPA (18 g, 65 mmol) y Et3N (6,6 g, 65 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitÃ³ durante 3 h, despuÃ©s se calentÃ³ a 85 ÂºC y se agitÃ³ durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ para retirar la mayorÃa del disolvente. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã‰ter de petrÃ³leo:EtOAc = 50:1 a 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 11e en forma de un aceite de color amarillo (12,3 g, 54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,380 (s, 9H), 2,096-2,049 (m, 2H), 2,850 (m, 1H), 3,269-3,155 (m, 1H), 3,874-3,856 (m, 1H), 4,000 (m, 1H), 4,899-4,876 (d, 1H), 5,080-5,035 (m, 2H), 7,291-7,227 (m, 5H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11f: 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4,4-difluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo

Se disolviÃ³ 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (4,8 g, 17 mmol) en CH2Cl2 seco (100 ml) y se dejÃ³ en agitaciÃ³n en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. La mezcla se enfriÃ³ a - 78 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ poli(fluoruro de hidrÃ³geno) de piridinio (13 ml) mediante una jeringa de polietileno, seguido de la adiciÃ³n gota a gota del compuesto 11e (6,5 g, 15,3 mmol). DespuÃ©s de 10 min, la mezcla de reacciÃ³n, que era de color rojo intenso, se diluyÃ³ con hexano (1 l) y se filtrÃ³ a travÃ©s de una columna de alÃºmina bÃ¡sica. El extracto orgÃ¡nico se lavÃ³ con NaHCO3 y salmuera, se concentrÃ³ y sepurificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã‰ter de petrÃ³leo:EtOAc = 50:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 11f en forma de un aceite incoloro (1,2 g, 12,5%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,380 (s, 9H), 2,133-1,874 (m, 2H), 3,1593,101 (m, 1H), 4,078-3,927 (m, 3H), 4,687-4,670 (d, 1H), 5,274-5,030 (m, 2H), 7,300-7,210 (m, 5H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 11 g: 3-amino-4,4-difluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo

A una soluciÃ³n del compuesto 11f (2,0 g, 5,4 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se le aÃ±adiÃ³ TFA (10 ml) a 0 ÂºC. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. La soluciÃ³n de reacciÃ³n se diluyÃ³ con CH2Cl2 (400 ml), se lavÃ³ con NaHCO3 (ac., sat.). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³. El residuo se purificÃ³ por Chem-Flush, lo que dio el compuesto del tÃtulo 11g en forma de un aceite incoloro (1,3 g,

PreparaciÃ³n del Compuesto 11h: 4,4-difluoro-3-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]ammo}pipendin-15 carboxilato de bencilo

Una mezcla de 11g (0,24 g, 0,89 mmol), el compuesto 3a (0,218 g, 0,98 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,056 mmol), BINAP (38 mg, 0,06 mmol) y Cs2CO3 (1,0 g, 3 mmol) en tolueno anhidro (12 ml) se calentÃ³ rÃ¡pidamente a 120 ÂºC y se agitÃ³ durante 90 min. La mezcla se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se filtrÃ³. El filtrado se concentrÃ³ al vacÃo y se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 11h en forma de un sÃ³lido de color pardo (0,35 g, 86%).

10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 2,321-2,194 (m, 2H), 3,161 (m, 1H), 3,441-3,332 (m, 2H), 4,545-4,497 (m, 1H), 5,1604,850 (m, 2H), 7,133-7,005 (m, 2H), 7,392-7,359 (m, 3H), 7,942 (s a, 1H), 8,150 (s, 1H), 8,441 (s, 1H), 8,770 (s, 1H), 8,841-8,804 (m, 2H), 9,702-9,685 (d, 1H), .

Una soluciÃ³n del compuesto 11h (0,2 g, 0,43 mmol) en HCl conc. (4 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ a sequedad, lo que dio la sal clorhidrato del compuesto del tÃtulo 11 en forma de

15 un sÃ³lido de color amarillo (140 mg, 75%). RMN 1H (400 MHz, D20) 2,373-2,294 (m, 1H), 2,531-2,509 (1, 1H), 3,265-3,157 (m, 2H), 3,597-3,497 (m, 2H), 4,898-4,818 (m, 1H), 7,446-7,412 (t, 1H), 7,928-8,847 (m, 3H), 8,122 (s, 1H), 8,300 (s, 1H), 9,349-9,332 (d, 1H), .

20 PreparaciÃ³n del Compuesto 12a: 3-(Benciloxicarbonil)-4-((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo

A una soluciÃ³n de 3-(benciloxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo (1 g, 2,8 mmol) y

Et3N (0,4 g, 4,2 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (0,38 g, 3,36 mmol) a 0 ÂºC en una

atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla 25 de reacciÃ³n en bruto se vertiÃ³ en agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (20 ml x 3). Los extractos orgÃ¡nicos

combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del

tÃtulo 12a (1,1 g, 92%) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usÃ³ directamente para la siguiente

PreparaciÃ³n del Compuesto 12b: 3-(benciloxicarbonil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo

Una soluciÃ³n del compuesto 12a (1 g, 2,3 mmol) en DME (50 ml) se tratÃ³ secuencialmente con Nal (3,5 g, 23 mmol) y polvo de Zn (1,5 g, 23 mmol) a temperatura ambiente en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se calentÃ³ a reflujo en atmÃ³sfera de nitrÃ³geno durante 1 h y se enfriÃ³ a temperatura ambiente. La mezcla se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y el filtrado se repartiÃ³ entre EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con Na2SO3 acuoso saturado y salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4 anhidro, se filtrÃ³ y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo 12b en forma de un aceite de color amarillo claro (0,6 g, 77,9%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 12c: 3-amino-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo

Un recipiente de reacciÃ³n Parr se cargÃ³ con el compuesto 12b (0,6 g, 1,8 mmol), HOAc (0,5 g, 9 mmol), MeOH (20 ml) y Pd al 10%/C (0,2 g). El recipiente de reacciÃ³n se lavÃ³ abundantemente con hidrÃ³geno (0,34 MPa (50 psi)) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y la torta de filtro se enjuagÃ³ con MeOH (20 ml). El filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo 12c en forma de un aceite de color amarillo claro (0,3 g, 83%), que se usÃ³ para la siguiente reacciÃ³n sin purificaciÃ³n adicional.

PreparaciÃ³n del Compuesto 12d: 3-(6-(H-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino)-4-metilpirrolidin-1carboxilato de (3R,4R)-terc-butilo

Una mezcla del compuesto 12c (0,3 g, 1,5 mmol), el compuesto 3a (0,35 g, 1,5 mmol) y fluoruro de cesio (0,45 g, 3 mmol) en DMSO anhidro (2 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se diluyÃ³ con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3) y los extractos orgÃ¡nicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre gel de sÃlice (Ã©ter de petrÃ³leo-EtOAc, 2:1), lo que proporcionÃ³ el compuesto del tÃtulo 12d en forma de un aceite de color amarillo claro (0,4 g, 67%).

A una soluciÃ³n del compuesto 12d (0,25 g, 0,63 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota HCl 5 M en CH2Cl2 (0,6 ml, 3,1 mmol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida y el residuo se disolviÃ³ en Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y MeOH (100 ml). El disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida y el residuo resultante se tratÃ³ con CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se filtrÃ³ y el filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa preparativa de fluidos supercrÃticos, lo que dio el compuesto del tÃtulo 12 en forma de un aceite de color amarillo (0,15 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 9,76 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,55 - 3,27 (m, 4H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM m/z 295 (M+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto 13a: 2-cloro-6-[(Z)-2-etoxietenil]pirazina

5 A una soluciÃ³n de (Z)-1-bromo-2-etoxi-eteno (11,6 ml, 92,6 mmol, 1,1 equiv.) en THF (150 ml) a -78 ÂºC se le aÃ±adiÃ³ nBuLi (37 ml, 2,5 M en hexano, 92,6 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitÃ³ a -78 ÂºC durante 30 min para formar una soluciÃ³n incolora. Una soluciÃ³n de 2,3-dicloropirazina (12,8 g, 84 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml) se aÃ±adiÃ³ lentamente. La soluciÃ³n de color pardo resultante se agitÃ³ a -78 ÂºC durante 25 min hasta que se alcanzÃ³ su finalizaciÃ³n. La reacciÃ³n se interrumpiÃ³ con agua y se calentÃ³ a ta. La mezcla se diluyÃ³ con EtOAc y se lavÃ³ con

10 agua. La fase orgÃ¡nica se recogiÃ³ y se secÃ³ sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida (EtOAc al 15-30%/Heptano) sobre gel de sÃlice, lo que dio el compuesto del tÃtulo 13a (8,0 g, 51%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,41 (t, J = 7,18 Hz, 3H) 4,12 (c, J = 7,13 Hz, 2H) 5,44 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 13b: 3-(6-cloropirazin-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina

15 Se disolviÃ³ 13a (328 mg, 1,92 mmol) en dioxano-agua (6 ml:3 ml) y se tratÃ³ con NBS (285 mg, 1,60 mmol) en una porciÃ³n, lo que dio una soluciÃ³n de color amarillo claro. La soluciÃ³n se agitÃ³ durante 10 min a temperatura ambiente. Se aÃ±adiÃ³ 2-amino- 5-(trifluorometil)piridina (260 mg, 1,60 mmol) y la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ en el microondas durante 10 min a 100 ÂºC. La reacciÃ³n en bruto se diluyÃ³ con EtOAc (35 ml) y NaHCO3 (ac. sat.) (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (35 ml)

20 despuÃ©s se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/MeOH), lo que dio el compuesto del tÃtulo 13b en forma de un sÃ³lido de color beige (265 mg, 45%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,76 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 13c: (3R)-3-({6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirazin-2-il} 25 amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de 13b (75 mg, 0,25 mmol) y CsF (77 mg, 0,50 mmol) en DMSO ((0,5 ml) se le aÃ±adiÃ³ (3R)-3aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (47 mg, 0,25 mmol) y la suspensiÃ³n de color rojo se calentÃ³ en un baÃ±o de aceite a 120 ÂºC durante 2 h. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se diluyÃ³ con NaHCO3 (15 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAC (2 x 15 ml). Los extractos orgÃ¡nicos 30 combinados se lavaron con salmuera (25 ml), despuÃ©s se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/MeOH), lo que dio el compuesto del tÃtulo 13c en forma de un sÃ³lido de color verde oscuro (76 mg, 67%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,39 (d, J = 11,5 Hz, 9

H) 1,88 - 2,06 (m, 1H), 2,09 - 2,37 (m, 1H), 3,00 - 3,54 (m, 3H) 3,56 - 3,81 (m, 1H), 4,41 (s a, 1H), 7,56 -7,73 (m, 2H) 7,88 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,30 (d, J = 11,3 Hz, 1H). 13c (76 mg, 0,17 mmol) se disolviÃ³ en metanol (1,5 ml) para dar una soluciÃ³n de color verde oscuro. Se aÃ±adiÃ³ una soluciÃ³n de HCl 4 Ndioxano (0,5 ml) y la soluciÃ³n cambiÃ³ rÃ¡pidamente a un color amarillo-naranja. La agitaciÃ³n se continuÃ³ a TA durante

5 3 h y la reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ y se secÃ³. El sÃ³lido en bruto se recogiÃ³ en MTBE y una pequeÃ±a cantidad de MeOH, y el sÃ³lido se recogiÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 13 en forma de un sÃ³lido de color naranja (29 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,01 - 2,17 (m, 1H), 2,18 - 2,35 (m, 1H), 3,24 - 3,50 (m, 4H) 4,53 (s a, 1H), 7,84 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,44 (s a, 2H) 10,22 (s, 1H), .

10 Ejemplo 14 (Procedimiento A): 2-[3-(6-{[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6il]propan-2-ol

PreparaciÃ³n del Compuesto 14a: 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo

Se disolviÃ³ 14a (2,62 g, 15,4 mmol) en dioxano-agua (8 ml:4 ml) y se tratÃ³ con NBS (2,28 g, 12,8 mmol). La mezcla

15 de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 10 min. Se aÃ±adiÃ³ 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo (1,95 g, 12,8 mmol) y la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ en el microondas durante 10 min a 100 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se diluyÃ³ con EtOAc y NaHCO3 (ac. sat.). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, despuÃ©s se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/MeOH), lo que dio el compuesto del tÃtulo 14a en forma de un

20 sÃ³lido de color pardo (2,7 g, 76%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm7,76(dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,39 (s,1 H) 10,04 (s,1 H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 14b: 2-[3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propan-2-ol

A una soluciÃ³n heterogÃ©nea de color amarillo a 0 ÂºC de 14a (528 mg, 1,83 mmol) en THF anhidro (36 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota cloruro de metilmagnesio (3,0M en THF, 3,04 ml, 9,14 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³

25 hasta ta y se dejÃ³ en agitaciÃ³n durante 2,5 h. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ lentamente con NH4Cl (ac., sat.), despuÃ©s se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con agua y salmuera despuÃ©s se secÃ³ sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/MeOH), lo que dio el compuesto del tÃtulo 14b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (224 mg, 42%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,72 (s, 6 H) 7,53 - 7,61 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,42 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,82 - 9,92 (m, 1H), .

30 PreparaciÃ³n del Compuesto 14c: (3R,4R)-3-({6-[6-(2-hidroxipropan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirazin-2il}amino)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de 14b (88,6 mg, 0,307 mmol) y CsF (93,7 mg, 0,614 mmol) en DMSO (1 ml) se le aÃ±adiÃ³ (3R,4R)-3amino-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (61,5 mg, 0,307 mmol) y la mezcla se calentÃ³ en un baÃ±o de aceite a 120 ÂºC durante 4 h. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se diluyÃ³ con NaHCO3 y EtOAc. Las fases se separaron 35 y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera, despuÃ©s se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc/MeOH), lo que dio el compuesto del tÃtulo 14c en forma de un sÃ³lido de color amarillo (76 mg, rendimiento del 54%). RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,06 (d, J = 6,78 Hz, 3H) 1,47 (d, J = 7,72 Hz, 9 H) 1,61 (d,

14c (75 mg, 0,17 mmol) se disolviÃ³ en metanol (2 ml) para dar una soluciÃ³n de color verde. Se aÃ±adiÃ³ una soluciÃ³n de HCl 4 N-dioxano (0,4 ml) y la soluciÃ³n cambiÃ³ rÃ¡pidamente a un color amarillo-naranja. La agitaciÃ³n se continuÃ³ a TA durante 3 h y la mezcla de reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ y se secÃ³. El sÃ³lido en bruto se triturÃ³ con EtOAc y el sÃ³lido se recogiÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 14 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (70 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,01 (d, J = 6,78 Hz, 3H) 1,55 (d, J = 4,90 Hz, 6 H) 2,58 - 3,76 (m, 5H) 4,83 (s a, 1H), 7,88 - 8,17 (m, 4H) 8,48 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,50 (s a, 2H) 10,20 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 15a: (3R)-3-{[6-(6-Metoxi-1N-benzoimidazol-1-il)pirazin-2-il]amino}pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de 1-(6-cloropirazin-2-il)-6-metoxi-1H-benzoimidazol (4,00 g, 15,3 mmol) y (3R)-3-aminopirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (4,00 g, 21,5 mmol) en DMSO (70 ml) se le aÃ±adiÃ³ CsF (8,0 g, 50 mmol). La mezcla se

15 agitÃ³ a 90 ÂºC durante 12 h. La mezcla se inactivÃ³ con agua, se diluyÃ³ con EtOAc (400 ml). La fase orgÃ¡nica separada se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ con Na2SO4 y se concentrÃ³. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2/MeOH = 30:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 15a en forma de un sÃ³lido de color amarillo (4,0 g, 65%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 15b: 1-{6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2-il}-1N-benzoimidazol-6-ol

20 Se aÃ±adiÃ³ BBr3 (8 ml) a una soluciÃ³n de 15a (4,0 g, 9,6 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) a 0 ÂºC. La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se inactivÃ³ con hielo-agua (100 ml), se basificÃ³ con Na2CO3 (ac.) a pH = 10, se filtrÃ³ y se separÃ³, asentÃ¡ndose 15b en la fase acuosa, y se usÃ³ directamente en la siguiente etapa.

PreparaciÃ³n del Compuesto 15c: (3R)-3-{[6-(6-Hidroxi-1H-benzoimidazol-1-il)pirazin-2-il]amino}pirrolidin-1

carboxilato de terc-butilo

25 Una soluciÃ³n de (Boc)2O (2,0 g, 9,6 mmol) en CH3CN (25 ml) se aÃ±adiÃ³ a la soluciÃ³n de agua del compuesto. La mezcla 15b se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 12 h, despuÃ©s se filtrÃ³ y la torta de filtro se lavÃ³ con MeOH, lo que dio el compuesto del tÃtulo 15c en forma de un sÃ³lido de color blanco (1,4 g, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 8,716 (s, 1H), 8,224 (s, 1H), 7,921 (s, 1H), 7,776 (d, 1H), 7,610 (s, 1H), 7,523 (d, 1H), 6,825 (d, 1H), 4,487 (s, 1H), 3,615 (t, 1H), 2,228 (t, 1H), 1,935 (t, 1H), 1,416 (d, 9H).

30 PreparaciÃ³n del Compuesto 15d: (3R)-3-({6-[6-(propan-2-iloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]pirazin-2il}amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 15c (0,2 g, 0,5 mmol), i-Prl (111 mg, 0,650 mmol), Cs2CO3 (0,493 g, 1,5 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentÃ³ a 65 ÂºC durante 12 h. La mezcla resultante se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se filtrÃ³, el filtrado se concentrÃ³ al vacÃo, el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (metanol/diclorometano = 1:20), lo que dio el A una mezcla de 15d (180 mg, 0,41 mmol) en dioxano (5 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota HCl(g)/dioxano (10 ml) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitÃ³ durante 1 h. La mezcla se concentrÃ³ al vacÃo, el residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 15 en forma de un sÃ³lido de color amarillo claro (98 mg, 70,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,61 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,88-6,90 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,35-3,51 (m, 4H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,27 (d, 6H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 16a: 3,5-dicloro-2-metilpirazina

10 A una soluciÃ³n de n-BuLi (78 ml, 0,195 mol) en THF seco (1,5 l) se le aÃ±adiÃ³ TMP (27,5 g, 0,195 mol) a -65 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se calentÃ³ a 0 ÂºC y se agitÃ³ durante 30 min a esta temperatura, la mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ despuÃ©s de nuevo a -78 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ gota a gota 2,6-dicloropirazina (20 g, 0,13 mol) en THF (50 ml) a la mezcla. La mezcla se agitÃ³ durante 30 min a -78 ÂºC, despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ CH3I (65 g, 0,68 mol) y la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ lentamente a ta y se agitÃ³ durante 3 h. La mezcla se concentrÃ³ y se diluyÃ³ con H2O

15 (300 ml), se extrajo con DCM (4 x 100 ml). La fase orgÃ¡nica combinada se lavÃ³ con NH4Cl acuoso saturado y agua, se secÃ³ sobre Na2SO4, se concentrÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 16a (10 g, 47,6%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 16b: 3-(6-cloro-5-metilpirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina

Una mezcla de 16a (0,5 g, 3,07 mmol), imidazo[1,2-a]piridina (0,36 g, 3,07 mmol), K2CO3 (1,48 g, 10,71 mmol), PPh3

20 (80 mg, 0,30 mmol) y Pd(OAc)2 (50 mg) en 5 ml de dioxano se calentÃ³ a 120 ÂºC en radiaciÃ³n de microondas durante 30 min. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ y el filtrado se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa mediante gel de sÃlice (CH2Cl2:MeOH = 80:1), dando una mezcla de 16b y su regioisÃ³mero, que se separaron por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 16b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (0,12 g, 10%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 16c: (3R)-3-{[6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-metilpirazin-2-il]amino}piperidin-125 carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 16b (0,26 g, 1,06 mmol), (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,29 g, 1,59 mmol), t-BuONa (0,20 g, 2,12 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg) y BINAP (150 mg) en 100 ml de tolueno se calentÃ³ a reflujo durante una noche. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa mediante gel de sÃlice (CH2Cl2:MeOH = 50: 1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 16c en forma de un aceite de color amarillo (0,18 g, 42%).

30 Se agitÃ³ 16c (0,18 g, 0,44 mmol) en HCl(g)/MeOH (30 ml) durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 16 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (50 mg, 37%). RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 9,476 (d, 1H), 8,104 (d, 2H), 7,582 (d, 1H), 7,354 (t, 1H), 7,023 (t, 1H), 4,280 (m, 1H), 3,408 (d, 1H), 3,162 (d, 1H), 2,886 (m, 2H), 2,336 (s, 3H), 2,147 (d, 1H), 1,926 (m, 1H), 1,688 (m, 2H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 18a/17a: 6-cloro-3-(6-cloropirazin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina/6-cloro-1-(6cloropirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridina

Una mezcla de 6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (4,6 g, 30 mmol), 2,6-dicloropirazina (6 g, 40,5 mmol) y CsF (9,1 g, 60 mmol) en DMSO seco (80 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 20 h en una atmÃ³sfera de N2. La mezcla se vertiÃ³ en agua (50 ml) con agitaciÃ³n. El precipitado formado se recogiÃ³ por filtraciÃ³n. La torta de filtro se suspendiÃ³ en MeOH (20 ml) y se filtrÃ³ de nuevo. La torta de filtro se recogiÃ³ y se secÃ³ al vacÃo, lo que dio una

PreparaciÃ³n del Compuesto 18b/17b: (3R)-3-{[6-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)pirazin-2-il] amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo/(3R)-3-{[6-(6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)pirazin-2il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 Una mezcla de 18a y 17a (4,0 g. 15 mmol), el compuesto (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (sal de Ã¡cido cÃtrico) (8,8 g, 22,6 mmol) y CsF (6,8 g, 45 mmol) en DMSO seco (100 ml) se calentÃ³ a 130~140 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 durante 20 h. La mezcla de reacciÃ³n frÃa se vertiÃ³ en hielo-agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del tÃtulo

10 18b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (1,6 g, 24,5%) y 17b en forma de un sÃ³lido de color rojo (2,15 g, 33,8%). 18b: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,385 (a, 9H), 1,554 (m, 1H), 1,775 (m, 2H), 1,905 (m, 1H), 3,361 (m, 1H), 3,444 (m, 2H), 3,627 (m, 1H), 3,978 (m, 1H), 5,066 (a, 1H), 7,738 (s, 1H), 7,869 (s, 1H), 8,157 (s, 1H), 8,620 (s, 1H), 9,182 (s, 1H), ; 17b: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,382 (a, 9H), 1,561 (m, 1H), 1,738 (m, 2H), 1,993 (m, 1H), 3,400 (a, 3H), 3,789 (m, 3H), 3,938 (m, 1H), 5,069 (a, 1H), 7,880 (s, 1H), 7,931 (s, 1H), 8,165 (s, 1H), 8,536 (s, 1H),

15 8,884 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 18c: (3R)-3-{[6-(6-metoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)pirazin-2

il]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 18b (180 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (15,3 mg, 0,017 mmol), Bippyphos (10,6 mg, 0,02 mmol) y Cs2CO3 (136,9 mg, 0,42 mmol) en MeOH anhidro (3 ml) se agitÃ³ a 100 ÂºC en radiaciÃ³n de microondas durante 1 h.

20 La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 18c en forma de un sÃ³lido de color amarillo (100 mg, 56%).

Se aÃ±adiÃ³ gota a gota TFA (0,6 ml) a una soluciÃ³n de 18c (100 mg, 0,235 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2. DespuÃ©s, la soluciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 3 h. La soluciÃ³n se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El residuo se disolviÃ³ en agua (50 ml) y se lavÃ³ con EtOAc (40 ml). La soluciÃ³n acuosa se

25 basificÃ³ con Na2CO3 (ac.) a pH = 8-9. DespuÃ©s, la soluciÃ³n se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron Na2SO4 y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 18 en forma de un sÃ³lido de color amarillo claro (72 mg, 94,3%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,549 (m, 1H), 1,739 (m, 2H), 1,826 (m, 1H), 2,838 (m, 2H), 3,111 (m, 1H), 3,946 (s, 3H), 4,026 (d, 1H), 5,487 (s, 1H), 7,083 (s, 1H), 7,812 (s, 1H), 8,031 (s, 1H), 8,535 (s, 1H), 8,992 (s, 1H), .

30 PreparaciÃ³n del Compuesto 271c: (3R)-3-{[6-(6-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)pirazin-2-il] amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 17b (150 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol), Bippyphos (9 mg, 0,0175 mmol) y Cs2CO3 (342 mg, 1,05 mmol) en MeOH anhidro (3 ml) se calentÃ³ a 100 ÂºC en radiaciÃ³n de microondas durante 1 h. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 17c en forma

35 de un sÃ³lido de color amarillo claro (50 mg, 33,7%).

A una soluciÃ³n agitada de 17c (50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota TFA (0,3 ml) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se disolviÃ³ en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase acuosa se basificÃ³ a pH = 10 con K2CO3 y se extrajo con CHCl3/MeOH (proporciÃ³n 1:10, 30 ml x 3). Los

40 extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 17 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (25 mg, 65,8%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,536-1,495 (m, 1H), 1,703 (m, 2H), 1,796 (m, 1H), 2,786-2,706 (m, 3H), 3,101-3,066 (m, 1H), 3,935 (s, 3H), 3,950 (m, 1H), 5,486-5,471 (a, 1H), 7,229 (s, 1H), 7,798 (s, 1H), 7,972 (s, 1H), 8,376 (s, 1H), 8,634 (s, 1H), .

Ejemplo 19 (Procedimiento A): (2R,3R)-N-[6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]-2-metil-145 azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina

En un tubo cerrado hermÃ©ticamente se aÃ±adiÃ³ 7a (50 mg, 019 mmol), (2R,3R)-2-metil-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3

amina (49 mg, 0,23 mmol), Cs2CO3 (313 mg, 0,96 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), BINAP (12 mg, 0,019 mmol) y tolueno (2 ml). La soluciÃ³n de color pardo se colocÃ³ en un baÃ±o de aceite a 120 ÂºC y se calentÃ³ durante 16

h. La reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ y se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 19 en forma de un sÃ³lido de color castaÃ±o (12 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,05 (d, J = 7,07 Hz, 3H) 1,25 - 1,35 (m, 1H), 1,62 - 1,70 (m, 2H) 1,79 - 1,90 (m, 2H) 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,74 - 2,86 (m, 1H), 2,96-3,04 (m, 1H), 3,20 - 3,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) 4,07 - 4,16 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 7,58, 2,27 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,56 (d, J = 7,58 Hz, 1H), .

Ejemplo 20 (Procedimiento B): 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-carbonitrilo

10 PreparaciÃ³n del Compuesto 20a: 3,5-dicloropirazin-2-carbaldehÃdo

A THF (100 ml) se le aÃ±adiÃ³ n-BuLi (4 ml, 10 mmol) a -30 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2, se le aÃ±adiÃ³ 2,2,6,6tetrametilpiperidina (1,26 ml, 10,2 mol). La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 15 min. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de 2,6-dicloropirazina (1,3 g, 8,3 mmol) en THF (20 ml) a -78 ÂºC. La mezcla se agitÃ³ a - 78 ÂºC durante 1,5 h. Se aÃ±adiÃ³ formiato de etilo (1 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a -78 ÂºC durante

15 2 h mÃ¡s. La reacciÃ³n se interrumpiÃ³ con NH4Cl saturado (20 ml), se calentÃ³ a temperatura ambiente y se diluyÃ³ con acetato de etilo (150 ml). La fase orgÃ¡nica se separÃ³, se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ a sequedad. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (PE: EA de 30:1 a 5:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 20a en forma de un aceite (0,8 g, 54%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 20b: (E)-1-(3,5-dicloropirazin-2-il)-N-hidroximetanimina

20 A una soluciÃ³n de 20a (4,2 g, 23,7 mmol) en EtOH (100 ml) se le aÃ±adiÃ³ NH2OHÂ·HCl (1,88 g, 27 mmol) y NaOH acuoso (16 ml, 3 M). La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentrÃ³ para retirar EtOH. DespuÃ©s, el sÃ³lido se recogiÃ³ por filtraciÃ³n, se lavÃ³ con acetato de etilo (15 ml) y se secÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 20b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (1,6 g, 35%).

La soluciÃ³n de 20b (0,8 g, 4,1 mmol) en SOCl2 (20 ml) se agitÃ³ a 80 ÂºC durante 2 h. DespuÃ©s, la mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentrÃ³ a sequedad. Lo cual dio el compuesto del tÃtulo 20c en forma de un sÃ³lido de color amarillo claro (0,4 g, 56%).

5 PreparaciÃ³n del Compuesto 20d: (3R)-3-[(6-cloro-5-cianopirazin-2-il)amino]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una soluciÃ³n de 20c (0,6 g, 3,46 mmol) y (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g, 2 mmol) en n-BuOH (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitÃ³ a 50 ÂºC durante 5 h. La mezcla se concentrÃ³ a sequedad. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna

10 (CH2Cl2:CH3OH de 500:1 a 100:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 20d en forma de un sÃ³lido de color amarillo (0,7 g, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,37 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 5,78 (a, 1H ), 7,76 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 20e: (3R)-3-{[5-ciano-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin-1

carboxilato de terc-butilo

15 La mezcla de 20d (0,3 g, 0,89 mmol), imidazo[1,2-a]piridina (0,115 g, 0,98 mmol), PPh3 (0,024 g, 0,089 mmol), K2CO3 (0,43 g, 3,1 mmol) y Pd(OAc)2 (0,03 g, 0,13 mmol) en dioxano (35 ml) se agitÃ³ a 90 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ y el filtrado se concentrÃ³ a sequedad. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2:CH3OH de 200:1 a 50:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 20e en forma de un sÃ³lido de color amarillo (0,28 g, 75%).

20 A una soluciÃ³n de 20e (0,3 g, 0,7 mmol) en DCM (10 ml) se le aÃ±adiÃ³ TFA (2 ml) a 0 ÂºC. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentrÃ³ a sequedad. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 20 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (sal HCOOH, 0,1 g, 45%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 1,68-1,57 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 3,11 (d, 2H), 4,16 (a, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 9,30 (s, 1H), .

25 Ejemplo 21 (Procedimiento A): 3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}pirazolo[1,5-a]piridin-6-carbonitrilo

Una mezcla de Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-[6-(6-cloro-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirazin-2-ilamino]-piperidin-1carboxÃlico (129 mg, 0,3 mmol), cianuro de cinc (40 mg, 0,342 mmol), S-Phos (11,1 mg, 0,027 mmol) y Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol) en DMF-agua (1,36 ml, 99:1 de DMF:agua) se desgasificÃ³ durante 5 min y despuÃ©s se cargÃ³ de 30 nuevo con nitrÃ³geno. DespuÃ©s, la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a 150 ÂºC en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se diluyÃ³ con NaOH 2 N (1 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml), las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sÃ³dico y se concentraron al vacÃo hasta un aceite. El aceite en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (acetato de etilo al 0-100% en heptano), lo que dio Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-[6-(635 ciano-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirazin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxÃlico en forma de un aceite de color verdoso (70 mg). Se disolviÃ³ Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-[6-(6-ciano-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirazin-2-ilamino]-piperidin-1carboxÃlico (70 mg, 0,167 mmol) en DCM anhidro (2 ml), y despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ HCl 4 N en dioxano (0,417 ml, 10 equiv.). La mezcla resultante se tapÃ³ y se agitÃ³ a 23 ÂºC. DespuÃ©s de 4 h la mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 21 en forma de un sÃ³lido de color amarillo claro (64 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

40 ppm 1,54 - 1,68 (m, 1H), 1,79-2,01 (m, 2H) 2,01 -2,16 (m, 1H), 2,78-3,05 (m, 2H) 3,19 - 3,30 (m, 1H), 3,44 (ninguno, 1H), 4,27 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,54 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), ; CLEM M+1 320,2.

PreparaciÃ³n del Compuesto 22a: 2-(2,2-difluoroetoxi)-5-yodopirazina

5 A una soluciÃ³n de 2,2-difluoroetanol (0,74 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se le aÃ±adiÃ³ butÃ³xido sÃ³dico (1,13 g, 11,4 mmol) y se agitÃ³ durante 15 min. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ lentamente una soluciÃ³n de 2-bromo- 5-yodopirazina (2,5 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) durante 5 min. La mezcla de reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante 16 h. La mezcla se diluyÃ³ con acetato de etilo y se lavÃ³ con NH4Cl sat. La fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del

10 tÃtulo 22a (2,3 g, 90%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 22b: 2-(2,2-difluoroetoxi)-5-[(trimetilsilil)etinil]pirazina

A una soluciÃ³n de 22a (2,3 g, 8,04 mmol), (trimetilsilil)acetileno (1,4 ml, 9,65 mmol) y yoduro de cobre (0,15 g, 0,8 mmol) en una mezcla de THF (25 ml), DMF (25 ml) y trietilamina (10 ml) se le aÃ±adiÃ³ Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,24 mmol) a temperatura ambiente. DespuÃ©s de 30 min, la mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con acetato de etilo y se lavÃ³ con

15 agua. La fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida (EtOAc al 0-15%/Heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo 22b (2,2 g, 98%); CLEM: M+1 257.

PreparaciÃ³n del Compuesto 22c: 1-amino-5-(2,2-difluoroetoxi)-2-[(trimetilsilil)etinil]pirazin-1-io

A una soluciÃ³n de 22b (2,2 g, 6,9 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 ÂºC se le aÃ±adiÃ³ 2-((aminoxi)sulfonil]-1,3,5

20 trimetilbenceno (1,77 g, 8,24 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a 0 ÂºC y se calentÃ³ gradualmente a temperatura ambiente. DespuÃ©s de 3 h, la soluciÃ³n se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 22c. CLEM: M+1 272,

PreparaciÃ³n de 22d: 6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]pirazina

Una mezcla de 22c (1,9 g, 5,6 mmol) y carbonato potÃ¡sico (1,55 g, 11,2 mmol) en DMF (80 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con acetato de etilo y se lavÃ³ con agua. La fase 25 orgÃ¡nica se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa

PreparaciÃ³n del Compuesto 22e: (3R)-3-({6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]pirazin- 25 il}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 22d (135 mg, 0,68 mmol), (3R)-3-[(6-bromopirazin-2-il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (243 mg, 0,68 mmol), carbonato potÃ¡sico (188 mg, 1,36 mmol), trifenilfosfina (18,4 mg, 0,068 mmol) y acetato de paladio (7,9 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1,5 ml, 0,5 M) se calentÃ³ a 110 ÂºC durante 3 h. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con acetato de etilo y se lavÃ³ con agua. La fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre MgSO4, se filtrÃ³ y se

10 concentrÃ³. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida (EtOAc al 0-100%/Heptano) sobre gel de sÃlice, lo que dio el compuesto del tÃtulo 22e. CLEM: M+1 476.

A una soluciÃ³n de 22e (50 mg) en diclorometano (2 ml) se le aÃ±adiÃ³ HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 5 min. Se aÃ±adiÃ³ agua y se lavÃ³ con acetato de etilo. La fase acuosa se concentrÃ³ y el producto en bruto se purificÃ³ por HPLC de fase inversa, lo que dio el compuesto del tÃtulo

15 22. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,98 (m, 2H) 3,57 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,65 (td, J = 13,89, 4,04 Hz, 3H) 6,28 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), ; CLEM M + 1 376.

20 PreparaciÃ³n del Compuesto 23a: pirazolo[1,5-a]pirimidina

Una mezcla de 1H-pirazol-3-ilamina (32 g, 0,386 mol) y (E)-3-dimetilamino-propenal (38,2 g, 0,386 mol) en EtOH (500 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 6 h. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc = 10:1~2:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 23a en forma de un sÃ³lido de color blanco (30 g, 65%).

25 PreparaciÃ³n del Compuesto 23b: 3-(6-Cloro-pirazin-2-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina

A una soluciÃ³n agitada de 23a (30 g, 0,252 mol), 2-bromo-6-cloro-pirazina (58,5 g, 0,302 mol) y PPh3 (6,6 g, 0,0252 mol) en dioxano (300 ml) se le aÃ±adiÃ³ Cs2CO3 (82,1 g, 0,252 mol) y Pd(OAc)2 (11,3 g, 0,0504 mol). La mezcla se purgÃ³ con N2 x 3 y se agitÃ³ a reflujo durante 3 dÃas. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se filtrÃ³. El filtrado se concentrÃ³ y el residuo resultante se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del

30 tÃtulo 23b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (3,01 g, 5%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 23c: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-pirazin-2

ilammo)-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 23b (300 mg, 1,3 mmol), Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-amino-piperidin-1-carboxÃlico (310 mg, 1,3 mmol) y CsF (235,4 mg, 1,55 mmol) en DMSO anhidro (10 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 y se agitÃ³

35 durante una noche. La mezcla se enfriÃ³ a temperatura ambiente, se diluyÃ³ con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc = 3:1~1:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 23c en forma de un sÃ³lido de color amarillo (150 mg, 29%).

A una soluciÃ³n agitada de 23c (150 mg, 0,379 mmol) en DCM (10 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota TFA (0,3 ml) a 0 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentrÃ³. El residuo resultante se disolviÃ³ en agua (10 ml) y se extrajo con Et2O (5 ml x 3). DespuÃ©s, la fase acuosa se basificÃ³ a pH ~10 con Na2CO3 10 N y se extrajo con CHCl3/IPA (3:1) (10 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera

5 (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 23 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (sal HCOOH, 23 mg, 21%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,623-1,509 (m, 2H), 1,784-1,773 (m, 1H), 1,996-1,986 (m, 1H), 2,094-2,062 (m, 1H), 3,011-2,981 (m,4H), 4,018 (m, 1H), 7,025-7,108 (d, 1H), 7,196-7,168 (m, 1H), 7,789 (s, 1H), 8,709 (s, 1H), 8,758-8,748 (m, 1H), 8,808 (s, 1H), 9,242-9,220 (m, 1H), .

10 Ejemplo 24 (Procedimiento F): 3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo

PreparaciÃ³n del Compuesto 24a: Ã©ster metÃlico del Ã¡cido imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxÃlico

A una soluciÃ³n de 2-Bromo-1,1-dietoxi-etano (18,62 g, 0,095 mol) en H2O (80 ml) se le aÃ±adiÃ³ HBr ac. (2 ml). La mezcla resultante se calentÃ³ a 80 ÂºC durante 1,5 h y despuÃ©s se enfriÃ³ a 40 ÂºC. DespuÃ©s, una soluciÃ³n de 2- Ã©ster

15 metÃlico del Ã¡cido amino-isonicotÃnico (9,61 g, 0,063 mol) y NaHCO3 (6,615 g, 0,0788 mol) en CH3OH/H2O (3:1 400 ml) se aÃ±adiÃ³ gota a gota a la mezcla anterior. La mezcla resultante se calentÃ³ a 80 ÂºC durante 18 h. La mezcla se concentrÃ³ y se enfriÃ³ a temperatura ambiente, y el sÃ³lido se recogiÃ³ por filtraciÃ³n y se secÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 24a en forma de un sÃ³lido de color amarillo (9,5 g, 85,7%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 24b: Ã‰ster metÃlico del Ã¡cido 3-(6-cloro-pirazin-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-720 carboxÃlico

A una soluciÃ³n de 24a (2,6 g, 14,8 mmol) y 2,6-dicloro-pirazina (2,2 g, 14,8 mmol) en dioxano (60 ml) se le aÃ±adiÃ³ K2CO3 (2,04 g, 14,8 mmol) y PPh3 (0,388 g, 1,48 mmol). La mezcla se desgasificÃ³ en una atmÃ³sfera de N2 x 3. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ Pd(OAc)2 (0,26 g), despuÃ©s, la mezcla resultante se desgasificÃ³ de nuevo y se dejÃ³ a reflujo durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ para dar el producto en bruto, que se purificÃ³ por cromatografÃa en

25 columna, lo que dio el compuesto del tÃtulo 24b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (1,9 g, 44,2%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 24c: 3-(6-{[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]amino}pirazin-2

il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo

A una soluciÃ³n de 24b (0,814 g, 2,82 mmol) y (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,57 g, 2,82 mmol)

PreparaciÃ³n del Compuesto 24d: (3R)-3-{[6-(7-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin1-carboxilato de terc-butilo

Se disolviÃ³ 24c (0,56 g, 1,2 mmol) en una soluciÃ³n saturada de NH3 en CH3OH (60 ml), y la mezcla se calentÃ³ a 80~100 ÂºC durante 24 h. DespuÃ©s, la mezcla se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 24d.

PreparaciÃ³n del Compuesto 24e: 3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7carboxamida

24d en bruto (0,56 g), se disolviÃ³ en una soluciÃ³n de HCl 4 N/CH3OH (5 ml), y la mezcla se agitÃ³ a ta durante una noche. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ Na2CO3 ac. (5 ml) a la mezcla, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 4), y las fases orgÃ¡nicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentrÃ³ para dar el producto en bruto, que se purificÃ³ por prep. HPLC, lo que dio el compuesto del tÃtulo 24e en forma de un sÃ³lido de color blanco (78 mg, 18,7% en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,801-1,727 (m, 1H), 1,9751,860 (m, 1H), 2,162-2,2,113 (m, 1H), 2,277-2,245 (m, 1H), 3,105-3,040 (m, 2H), 3,350-3,326 (m, 1H), 3,606-3,576 (d, 3H), 4,327-4,281 (m, 1H), 7,601-7,579 (m, 1H), 7,882 (s, 1H), 8,224 (s, 1H), 8,365-8,355 (d, 2H), 8,508 (s, 1H), 9,67 (d, 1H), .

Una suspensiÃ³n de 24e (0,223 g, 0,51 mmol) en POCl3 (5 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfriÃ³ y se concentrÃ³ para retirar POCl3. La mezcla resultante se ajustÃ³ a pH = 8 con NaOH ac. 1 N. La mezcla resultante se liofilizÃ³ y se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 24 (77 mg, rendimiento del 48,1%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 1,560-1,552 (m, 1H), 1,775-1,760 (m, 1H), 1,962-1,913 (m, 1H), 2,177-2,145 (m, 1H), 2,875-2,740 (m, 2H), 3,350-3,326 (m, 1H), 3,406-3,386 (m, 1H), 4,127-4,081 (m, 1H), 7,375-7,354 (m, 1H), 7,882 (s, 1H), 8,331 (s, 1H), 8,409 (d, 2H), 8,733 (s, 1H), 9,816-9,693 (d, 1H), .

Ejemplo 25 (Procedimiento A): N-[(3R,5S)-5-(difluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin2-amina

A una soluciÃ³n de dicloruro de oxalilo (19,0 g, 0,15 mol) en diclorometano seco (180 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de DMSO seco (22,0 g, 0,30 mol) en diclorometano seco (60 ml) a -70 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas nitrÃ³geno. DespuÃ©s de agitar la mezcla a esta temperatura durante 30 min, se aÃ±adiÃ³ una soluciÃ³n de (2S,4S)-2(hidroximetil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (30,0 g, 0,1 mol) en diclorometano seco (120 ml). La mezcla se agitÃ³ durante at -70 ÂºC durante 1,5 h y despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ Et3N seco (60 ml). La agitaciÃ³n se mantuvo a -70 ÂºC durante aproximadamente 1,5 h. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con agua (50 ml) a -70 ÂºC y despuÃ©s se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% (400 ml x 3), Na2CO3 acuoso al 5% (400 ml x 3) y salmuera (400 ml x 3) en secuencia, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 25a en forma de un lÃquido de color pardo (29,0 g, 97%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25b: (2S,4S)-2-(difluorometil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de 25a (30,0 g, 0,099 mol) en diclorometano seco (450 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DAST (27,69, 2 ml, 0,21 mol) a -63 ÂºC. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con Na2CO3 acuoso al 5% (500 ml) a 0 ÂºC. Las fases de diclorometano se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 ml x 3). Las fases de diclorometano combinadas se lavaron con salmuera (300 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 20:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 25b en forma de un aceite de color amarillo (6,0 g, 19%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25c: (2S,4S)-2-(difluorometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una soluciÃ³n de 25b (3,0 g, 0,0093 mol) en HOAc/THF/H2O (1:1:1, 150 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacciÃ³n se basificÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~ 8 y despuÃ©s se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 4:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 25c en forma de un sÃ³lido de color blanco (1,0 g, 45%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25d: (2S,4S)-2-(difluorometil)-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

A una soluciÃ³n de 25c (1,5 g, 0,006 mol) y Et3N (1,6 g, 0,016 mol) en DCM seco (6 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (1,5 g, 0,015 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con EtOAc (50 ml), se lavÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% (50 ml x 2), Na2CO3 acuoso al 5% (50 ml x 2) y salmuera (50 ml x 2) en secuencia. DespuÃ©s, la fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 25d en forma de un aceite de color pardo (1,8 g, 90%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25e: (2S,4R)-4-azido-2-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una soluciÃ³n de 25d (1,8 g, 0,0057 mol) y NaN3 (0,6 g, 0,0086 mol) en DMF (60 ml) se agitÃ³ a 70 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas de N2 durante 3 h. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso al 10% (200 ml). La mezcla se extrajo con metil t-butil Ã©ter (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 25e en forma de un aceite de color naranja (1,5 g, 95%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25f: (2S,4R)-4-amino-2-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una soluciÃ³n de 25e (1,5 g, 0,0057 mol) y PPh3 (3,0 g, 0,0114 mol) en THF (50 ml) y agua (5 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo para dar un residuo, que se disolviÃ³ en EtOAc (50 ml). La fase de EtOAc se acidificÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% a pH ~ 4. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y despuÃ©s se basificÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~8. La fase acuosa basificada se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 25f en forma de un aceite de color amarillo (1,0 g, 76%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 25g: (2S,4R)-2-(difluorometil)-4-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin- 2il]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,15 g, 0,65 mmol), 25f (0,2 g, 0,85 mmol) y CsF (0,13 g, 0,85 mmol) en DMSO seco (1,3 ml) se calentÃ³ a reflujo durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y despuÃ©s se vertiÃ³ en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El

A una soluciÃ³n de 25g (0,11 g, 0,26 mmol) en CHCl3 (3,0 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota TMSI (0,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se 5 acidificÃ³ con HCl ac. 1 N a pH ~3 y se diluyÃ³ con agua (10 ml). La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (1:2, 30 ml x 3). La fase acuosa se liofilizÃ³ para dar un residuo, que se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 25 en forma de un jarabe amarillo (16,1 mg, 19%). RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,10-2,01 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,79-3,62 (m, 1H), 4,58-4,50 (m, 1H), 5,96-5,644 (m, 1H), 7,12-7,07 (t, 1H), 7,50-7,45 (t, 1H), 7,69-7,67 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,29, (s, 1H), 9,87-9,85 (d,

10 1H), .

Ejemplo 26 (Procedimiento A): N-[(3R,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirazin- 2amina

PreparaciÃ³n del Compuesto 26a: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4S)-2-metanosulfoniloximetil-415 (tetrahidropiran-2-iloxi)-pirrolidin- 1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n de Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4S)-2-hidroximetil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-pirrolidin-1-carboxÃlico (20,0 g, 0,066 mol) y Et3N (13,42 g, 0,133 mol) en DCM seco (50 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (11,4 g, 0,10 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con diclorometano (300 ml) y despuÃ©s se lavÃ³ con Ã¡cido

20 cÃtrico acuoso al 5% (200 ml x 3), Na2CO3 acuoso al 5% (200 ml x 3) y salmuera (200 ml x 3) en secuencia. La fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 26a en forma de un sÃ³lido de color blanco (21,0 g, 50%).

Una soluciÃ³n de 26a (21,0 g, 0,060 mol) en TBAF/THF (1,0 M, 200 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se diluyÃ³ con EtOAc (300 ml). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con agua (100 ml x 3), Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% (100 ml x 3), Na2CO3 acuoso al 5% (100 ml x 3) y salmuera (100 ml x 3) en secuencia, se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/ EtOAc 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 26b en forma de un aceite de color amarillo (10,0 g, 55%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 26c: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4S)-2-fluorometil-4-hidroxi-pirrolidin-1carboxÃlico

Una soluciÃ³n de 26b (10,0 g, 0,033 mol) en HOAc/THF/H2O (1:1:1, 300 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacciÃ³n se basificÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~8 y despuÃ©s se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cristalizaciÃ³n en Ã©ter de petrÃ³leo (15 ml), lo que dio el compuesto del tÃtulo 26c en forma de un sÃ³lido de color blanquecino (5,0 g, 69%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 26d: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4S)-2-fluorometil-4-metanosulfoniloxipirrolidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n de 26c (1,33 g, 0,006 mol) y Et3N (1,5 g, 0,015 mol) en DCM seco (6 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (1,3 g, 0,012 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con EtOAc (50 ml), se lavÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% (50 ml x 3), Na2CO3 acuoso al 5% (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 3) en secuencia. DespuÃ©s, la fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 26d en forma de un aceite de color naranja (1,8 g, 94%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 26e: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4R)-4-azido-2-fluorometil-pirrolidin-1carboxÃlico

Una soluciÃ³n de 26d (1,8 g, 0,006 mol) y NaN3 (0,6 g, 0,009 mol) en DMF (6 ml) se agitÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2 durante 3 h. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso al 10% (200 ml). La mezcla se extrajo con metil t-butil Ã©ter (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 26e en forma de un aceite de color naranja (1,5 g, 95%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 26f: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (2S,4R)-4-amino-2-fluorometil-pirrolidin-1carboxÃlico

Una soluciÃ³n de 26e (1,5 g, 0,006 mol) y PPh3 (3,2 g, 0,012 mol) en THF (50 ml) y agua (2 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo para dar un residuo, que se disolviÃ³ en EtOAc (100 ml). La fase de EtOAc se acidificÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 10% a pH ~ 4. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3) y despuÃ©s se basificÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~ 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 26f en forma de un aceite de color amarillo (0,9 g, 67%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 26g: (2S,4R)-2-(fluorometil)-4-{[6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirazin- 2il]amino}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (0,15 g, 0,65 mmol), 26f (0,21 g, 0,97 mmol) y CsF (0,15 g, 0,97 mmol) en DMSO seco (1,2 ml) se agitÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2 durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y despuÃ©s se vertiÃ³ en agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 1:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 26g en forma de un sÃ³lido de color amarillo (0,200 g, 77%).

A una soluciÃ³n de 26g (0,16 g, 0,39 mmol) en CHCl3 (3,0 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota TMSI (0,093 g, 0,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ para dar un residuo, que se disolviÃ³ con agua (10 ml) y acidificÃ³ con HCl 1 N a pH ~3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), despuÃ©s, la fase acuosa se basificÃ³ con Na2CO3 acuoso al 5% a pH ~9 y se extrajo con un disolvente mixto de CHCl3 e IPA (3:1, 30 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 26 en forma de un sirope de color pardo (100 mg, 83%). RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,12-1,98 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,80-362 (m, 1H), 4,60-4,41 (m, 3H), 7,03-6,98 (t, 1H), 7,42-7,37 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,16, (s, 1H), 8,60-8,52 (m, 3H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27a: 4-Hidroxi-piperidin-1-carboxÃlico Ã©ster bencÃlico del Ã¡cido

A una soluciÃ³n agitada de piperidin-4-ol (50 g, 0,495 mol) en THF (200 ml) se le aÃ±adiÃ³ NaOH acuoso 2 M (1000 ml),

5 y despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ gota a gota CbzCl (84,16 g, 0,495 mol) a la mezcla anterior a 0 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ durante 5 h, despuÃ©s se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con Ã¡cido cÃtrico saturado (100 ml), NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 27a en forma de un aceite incoloro (123 g, >100%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27b: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxÃlico

10 A una soluciÃ³n agitada de 27a (90 g, 0,38 mol) en CH2Cl2 (1,2 l) se le aÃ±adiÃ³ Et3N (46,4 g, 0,459 mol), despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ gota a gota cloruro de metanosulfonilo (43,6 g, 0,459 mol) a 0 ÂºC. La mezcla se agitÃ³ a 0 ÂºC durante 2,5 h, y

PreparaciÃ³n del Compuesto 27c: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido 3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxÃlico

Una soluciÃ³n agitada de 27b (210 g, 0,67 mol) en Et3N (1500 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 72 h. La mezcla se concentrÃ³, el residuo se disolviÃ³ con CH2Cl2 (1000 ml), se lavÃ³ con HCl ac. 1 mol/l (300 ml) y salmuera (200 ml), se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc =

200:1 a 50:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 27c en forma de un lÃquido de color amarillo (50 g, 35%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27d: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (1S,6R)-7-oxa-3-aza-biciclo[4,1,0]heptano-3carboxÃlico

Se aÃ±adiÃ³ en porciones m-CPBA (102,8 g, 0,52 mol) a una soluciÃ³n de 27c (100 g, 0,46 mol) en CH2Cl2 anhidro (1,0 l) a -15 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a ta durante 6 h. La mezcla se lavÃ³ con Na2SO3 acuoso saturado (300 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (300 ml) y despuÃ©s se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (THF:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:10), lo que dio el compuesto del tÃtulo 27d en forma de un lÃquido amarillento (86 g, 80%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27e: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-4-fluoro-3-hidroxi-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 27d (20 g, 85,8 mmol) y Et3N.3HF (13,8 g, 85,8 mmol) se calentÃ³ a 100 ÂºC durante 3 h. Se aÃ±adiÃ³ BF3Â·Ã©ter al 20% (30 ml) a temperatura ambiente, despuÃ©s la mezcla se lavÃ³ con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (THF:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:10), lo que dio el compuesto del tÃtulo 27e en forma de un aceite de color blanco (17 g, 79%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27f: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-4-fluoro-3-metanosulfoniloxi-piperidin-1carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 27e (1,8 g, 0,0071 mol) y trietilamina (1,45 g, 0,0142 mol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,22 g, 0,0107 mol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente durante 2 h. DespuÃ©s de que se completara, la mezcla de reacciÃ³n se lavÃ³ con cloruro de amonio saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 27f en forma de un aceite de color amarillo (2,1 g, 87%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27 g: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4R)-3-azido-4-fluoro-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 27f (2,1 g, 0,0063 mol) y azida sÃ³dica (1,5 g, 0,023 mol) en DMF (20 ml) se calentÃ³ a 90 ÂºC y se agitÃ³ durante 5 h. DespuÃ©s de que se completara, la mezcla de reacciÃ³n se lavÃ³ con NaOH ac. 1 N (300 ml x 2) y salmuera (200 ml), se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:50), lo que dio el compuesto del tÃtulo 27g en forma de un aceite incoloro (2,5 g, >100%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27h: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4R)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 27g (2,5 g, 8,99 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones trifenilfosfano (3,5 g, 13,5 mmol) durante 30 min a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. se aÃ±adieron 200 ml de amoniaco concentraron. DespuÃ©s, la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a reflujo. DespuÃ©s de que se completara, la mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente, se concentrÃ³ al vacÃo, se ajustÃ³ a pH = 1-2 con HCl 2 N y se lavÃ³ con EtOAc (50 ml en 6 porciones). La fase acuosa se hizo alcalina a pH = 12-13 y se extrajo con CH2Cl (50 ml x 2). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2:MeOH = 100:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 27h en forma de un aceite de color amarillo (1,2 g, 35%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 27i: (3S,4R)-4-Fluoro-3-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (115 mg, 0,49 mmol), 27h (50 mg, 0,2117 mmol) y CsF (80 mg, 0,651 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y despuÃ©s se repartiÃ³ con EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 27i en forma de un sÃ³lido de color amarillo (40 mg, 25%).

Una mezcla de 27i (60 mg, 0,144 mmol) y HCl conc. (10 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se evaporÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 27 en forma de un sÃ³lido de color pardo (10 mg, 23%). RMN 1H: MeOD 8 ppm 1,503-1,462 (m, 1H), 1,936-1,859 (m, 1H), 2,326-2,295

PreparaciÃ³n del Compuesto 28a: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4R)-4-fluoro-3-(4-nitro-benzoÃloxi)-piperidin-1

carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de trifenilfosfina (23,2 g, 0,089 mol) en THF (300 ml) se le aÃ±adiÃ³ DIAD (17,9 g, 0,089 mol) con agitaciÃ³n en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno a 0 ÂºC. La suspensiÃ³n de color amarillo pÃ¡lido resultante se agitÃ³

10 durante 40 min, despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ lentamente una soluciÃ³n de 27e (15 g, 0,059 mol) y Ã¡cido 4-nitrobenzoico (16,2 g, 0,089 mol) en THF (200 ml) durante 1,5 h. La soluciÃ³n de color naranja resultante se calentÃ³ a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante 48 h. La mezcla se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, y el aceite residual se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:40 a 1:10), lo que dio el compuesto del tÃtulo 28a en forma de un aceite de color amarillo (30 g, 30%).

15 PreparaciÃ³n del Compuesto 28b: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4R)-4-fluoro-3-hidroxi-piperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 28a (30 g, 74,6 mmol) en THF (300 ml) y H2O (300 ml) se le aÃ±adiÃ³ el LiOH (12,5 g, 0,30 mol) a 0 ÂºC. La mezcla de color naranja resultante se agitÃ³ durante 1,5 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:20), lo que dio el

20 compuesto del tÃtulo 28b en forma de un aceite de color amarillo (3,2 g, pureza del 76% por HPLC).

A una soluciÃ³n agitada de 28b (4,6 g, 0,0182 mol) y trietilamina (3,7 g, 0,0364 mol) en CH2Cl2 anhidro (50 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3,11 g, 0,0281 mol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacciÃ³n se lavÃ³ con cloruro de amonio saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 28c en forma de un aceite de color amarillo (5,5 g, >100%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 28d: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-azido-4-fluoro-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 28c (5,6 g, 0,166 mol) y azida sÃ³dica (2,16 g, 0,332 mol) en DMF (20 ml) se calentÃ³ a 90 ÂºC y se agitÃ³ durante 48 h. La mezcla de reacciÃ³n se lavÃ³ con NaOH 1 N (300 ml x 2) y salmuera (200 ml), se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc:Ã©ter de petrÃ³leo = 1:50), lo que dio el compuesto del tÃtulo 28d en forma de un aceite incoloro (2,7 g, 50%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 28e: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-amino-4-fluoro-piperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 28d (2,7 g, 9,7 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones trifenilfosfina (3,8 g, 14,57 mmol) durante 30 min a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. Se aÃ±adieron 200 ml de amoniaco concentrado. DespuÃ©s, la mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se concentrÃ³ al vacÃo, el residuo se ajustÃ³ a pH = 1-2 con HCl ac. 2 N y se lavÃ³ con EtOAc (50 ml x 2). La fase acuosa se hizo alcalina a pH = 12-13 y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 2). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2: MeOH = 100:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 28e en forma de un aceite de color amarillo (1,2 g, 48%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 28f: (3R,4R)-4-Fluoro-3-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (20 mg, 0,0869 mmol), 28e (44 mg, 0,175 mmol) y CsF (40 mg, 0,262 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y despuÃ©s se repartiÃ³ con EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). Las fases orgÃ¡nicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 28f en forma de un sÃ³lido de color amarillo (15 mg, 25%).

Una mezcla de 28f (60 mg, 0,144 mmol) y HCl conc. (10 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se evaporÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 28 en forma de un aceite de color amarillo (18 mg, 40%). RMN 1H: MeOD 8 ppm 1,936-1,859 (m, 1H), 2,326-2,295 (m, 1H), 2,9842,894 (m, 2H), 3,261-3,215 (m, 1H), 3,470-3438 (m, 1H), 4,360-4,308 (m, 1H), 4,660-4,610 (m, 1H), 7,017-6,983 (t, 1H), 7,368-7,351 (t, 1H), 7,596-7,564 (d, 1H), 7,744 (s, 1H), 8,098 (s, 1H), 8,184 (s, 1H), 9,549-9,532 (d, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 29a: (3S,4S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo

5 A una soluciÃ³n agitada de 27d (3 g, 12,9 mmol) en EtOH (30 ml) se le aÃ±adiÃ³ amoniaco al 30% (50 ml) a temperatura ambiente. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacciÃ³n se evaporÃ³ a sequedad, y el residuo se diluyÃ³ con CH2Cl2 (20 ml). Se aÃ±adiÃ³ (Boc)2O (1,8 g, 6 mmol) y la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/ EtOAc = 40:1 a 10:1), lo que dio Ã©ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-4

10 terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxÃlico (0,2 g, 14%) y el compuesto del tÃtulo 29a en forma de un aceite incoloro (0,2 g, 14%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 29b: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-metoxipiperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n a 0 ÂºC de 29a (1,5 g, 4,3 mmol) en THF (50 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones NaH (225 mg, 8,6 mmol).

15 DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a 0 ÂºC durante 0,5 h. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ gota a gota CH3I (0,6 g, 8,6 mmol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante 0,5 h. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc = 40:1 a 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 29b en forma de un aceite de color pardo (1,3 g, 83,3%).

A una soluciÃ³n a 0 ÂºC de 29b (100 mg, 0,275 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) se le aÃ±adiÃ³ TFA (93,95 mg, 0,824 mmol). DespuÃ©s, la mezcla resultante se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se ajustÃ³ a pH = 9 con NaHCO3 saturado (ac.), despuÃ©s se extrajo con EtOAc (20

5 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 29c, que se usÃ³ directamente en la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional (60 mg, 82%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 29d: (3S,4S)-3-{[2-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il]amino}-4

metoxipiperidin-1-carboxilato de bencilo

10 Una mezcla de 3-(4-cloropirimidin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (50 mg, 0,217 mmol), 29c (115 mg, 0,436 mmol) y CsF (99 mg, 0,651 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se diluyÃ³ con H2O (50 ml), despuÃ©s se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 29d en forma de un sÃ³lido de color amarillo (60 mg, 59%).

15 Una mezcla de 29d (80 mg, 0,187 mmol) en HCl conc. (10 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se evaporÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 29 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (50 mg, 83%). RMN 1H: MeOD 8 ppm 1,929-1,873 (m, 1H), 2,421-2,394 (m, 1H), 3,2613,215 (m, 2H), 3,470-3,438 (m, 1H), 3,481 (s, 3H), 3,624-3,537 (m, 2H), 4,395-4,349 (m, 1H), 7,130-7,096 (t, 1H), 7,497-7,459 (t, 1H), 7,696-7,673 (d, 1H), 7,885 (s, 1H), 8,222 (s, 1H), 8,319 (s, 1H), 9,676-9,659 (d, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 30/31a: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (6-metil-piridin-3-il)-carbÃ¡mico

A una soluciÃ³n de 6-metil-piridin-3-ilamina (50 g, 0,46 mol) y Et3N (80 g, 0,79 mol) en CH2Cl2 (800 ml) se le aÃ±adiÃ³ Boc2O (119 g, 0,55 mol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a ta durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se extrajo

PreparaciÃ³n del Compuesto 30/31b: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (6-metil-piperidin-3-il)-carbÃ¡mico

A una mezcla de 30/31a (25 g, 0,12 mol), EtOH (200 ml) y AcOH (25 ml) se le aÃ±adiÃ³ PtO2 (2,6 g, 11,5 mmol). La suspensiÃ³n se desgasificÃ³ al vacÃo y se purgÃ³ con H2 x 3. La mezcla se agitÃ³ en una atmÃ³sfera de H2 (0,38 MPa (55 psi)) a 50 ÂºC durante 72 h. La mezcla se filtrÃ³ y el filtrado se neutralizÃ³ con NaHCO3 acuoso. El disolvente se retirÃ³ y el residuo se extrajo con EtOAc (100 ml x 5). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 30/31b en forma de un aceite de color rojo (24 g, 95%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 30c: (2S,5R)-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-metilpiperidin-1-carboxilato de bencilo y 31c: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (2R,5R)-5-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-piperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n agitada de 30/31b (24 g, 0,092 mol) y NaHCO3 (48 g, 0,57 mol) en THF (300 ml) y H2O (1500 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota Cbz-Cl (24,5 g, 0,14 mol). La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retirÃ³ y el residuo se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml x 2) y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por SFC quiral, lo que dio el compuesto del tÃtulo 30c en forma de un aceite incoloro (10 g, 25%) y 31c en forma de un aceite incoloro (5 g, 13%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 30d: Sal HCl del Ã©ster bencÃlico del Ã¡cido (2S,5R)-5-amino-2-metil-piperidin-1carboxÃlico

Una soluciÃ³n de 30c (20 g, 0,057 mol) en HCl (g)/Et2O (4 N, 100 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 30d en forma de un sÃ³lido de color blanco (16 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,097-1,080 (d, 3H), 1,627-1,573 (m, 2H), 1,849-1,749 (m, 2H), 2,991-2,978 (m, 2H), 4,158-4,139 (d, 1H), 4,317-4,292 (m, 1H), 5,072 (s, 2H),7,386-7,305 (m, 5H), 8,392 (s, 3H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 31d: Sal HCl del Ã©ster bencÃlico del Ã¡cido (2R,5R)-5-amino-2-metil-piperidin-1carboxÃlico

Una soluciÃ³n de 31c (10 g, 0,029 mol) en HCl (g)/Et2O (4 N, 100 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 31d en forma de un sÃ³lido de color blanco (7 g, 64%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,095-1,077 (d,3H), 1,395-1,321 (m, 1H), 1,722-1,718 (m, 1H), 1,919-1,896 (m, 2H), 3,226-3,184 (d, 1H), 3,379 (s, 1H), 3,994-3,957 (d, 1H), 4,315 (s, 1H), 5,072 (s, 2H), 7,381-7,309 (m, 5H), 8,208 (s, 3H).

PreparaciÃ³n del Compuesto 30e: (2S,5R)-5-{[6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}-2-metil- piperidin1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,1 g, 0,43 mmol), 30d (0,108 g, 0,43 mmol) y CsF (0,13 g, 0,86 mmol) en DMSO anhidro (2 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 y se agitÃ³ durante una noche. La mezcla se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se aÃ±adiÃ³ agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 30e en forma de un sÃ³lido de color amarillo (0,14 g, 73%).

Una mezcla de 30e (0,2 g, 0,45 mmol) en HCl concentrado (20 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con agua (60 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase acuosa separada se neutralizÃ³ con Na2CO3 saturado a pH ~7 y se concentrÃ³ para dar un residuo. El residuo se suspendiÃ³ en THF (80 ml) y se sometiÃ³ a reflujo durante 30 min, despuÃ©s se filtrÃ³. Este procedimiento se repitiÃ³ x 3. Los filtrados se combinaron y se concentraron para dar un residuo, que se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 30 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (sal formiato, 47 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,175-1,154 (d, 3H), 1,655-1,636 (m, 1H), 1,966-1,839 (m, 2H), 2,984-2,912 (m, 2H), 3,455-3,173 (m, 1H), 4,4484,148 (d, 1H), 7,114-7,070 (t, 1H), 7,493-7,397 (m, 2H), 7,736-7,706 (d, 1H), 7,926 (s, 1H), 8,311 (s, 1H), 8,3788,363 (d, 1H), 9,695-9,651 (d, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 31e: (2R,5R)-5-{[6-(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}-2-metil- piperidin1-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,1 g, 0,43 mmol), 31d (0,108 g, 0,43 mmol) y CsF (0,13 g, 0,86 mmol) en DMSO anhidro (2 ml) se calentÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de N2 y se agitÃ³ durante una noche. La mezcla se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se aÃ±adiÃ³ agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 31e en forma de un aceite de color amarillo claro (0,17 g, 89%).

Una mezcla de 31e (0,2 g, 0,45 mmol) en HCl concentrado (20 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con agua (60 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase acuosa separada se neutralizÃ³ con Na2CO3 saturado a pH ~7 y se concentrÃ³ para dar un residuo. El residuo se suspendiÃ³ en THF (80 ml) y se sometiÃ³ a reflujo durante 30 min, despuÃ©s se filtrÃ³. Este procedimiento se repitiÃ³ x 3. Los filtrados se combinaron y se concentraron para dar un residuo, que se purificÃ³ por HPLC preparativa, lo que dio el compuesto

5 del tÃtulo 31 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (sal formiato, 58 mg, 41%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,162-1,141 (d, 3H), 1,537-1,393 (m, 2H), 1,834-1,804 (m, 1H), 2,277-2,116 (m, 1H), 2,584-2,512 (d, 1H), 2,7382,623 (m, 2H), 3,925-3,887 (d, 1H), 7,138-7,005 (t, 1H), 7,237-7,215 (d, 1H), 7,445-7,391 (t, 1H), 7,743-7,713 (d, 1H), 7,797 (s, 1H), 8,260 (s, 1H), 8,380-8,353 (d, 1H), 9,721-9,699 (d, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 32a: 3-(6-(7-(2-Isopropoxietoxi)H-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2

ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo

A una soluciÃ³n de 2-isopropoxietanol (195 mg, 1,87 mmol) en DMSO (50 ml) se le aÃ±adiÃ³ NaH (75 mg, 1,87 mmol) a

15 temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 h. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ 3-(6(7-cloro-H-imidazo(1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo (400 mg, 0,935 mmol). La mezcla resultante se calentÃ³ a 80 ÂºC durante 24 h. DespuÃ©s, la mezcla se enfriÃ³ y se aÃ±adieron 50 ml de H2O. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 4). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), seguido de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentrÃ³, lo que dio el

20 compuesto del tÃtulo 32a que se usÃ³ directamente para la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional (400 mg).

A una soluciÃ³n de 32a (420 mg, 0,84 mmol) en MeOH (50 ml) se le aÃ±adiÃ³ HCl 4 N en MeOH (10 ml). La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 32 en forma de un sÃ³lido de color blanco (39,5 mg, 10,7% en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,107-1,122 (d, 6H), 1,428-1,509 (m, 2H), 1,663-1,684 (m, 1H), 1,987

25 2,010 (m, 1H), 2,404-2,492 (m, 1H), 2,813-2,844 (d, 1H), 3,130-3,160 (d, 2H), 3,610-3,671 (m, 1H), 3,721-3,743 (t, 3H), 4,173-4,195 (t, 2H), 6,799-6,825 (d, 1H), 7,061-7,095 (m, 2H), 7,738 (s, 1H), 8,200-8,242 (d, 2H), 9,597-9,617 (d, 1H), .

30 Una mezcla de 3-(6-Cloro-pirazin-2-il)-6-fluoro-pirazolo[1,5-a]piridina (124 mg, 0,5 mmol), Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-amino-piperidin-1-carboxÃlico (120 mg, 0,6 mmol) y fluoruro de cesio (152 mg, 0,8 mmol) en DMSO (1 ml) se calentÃ³ a 120 ÂºC. Cuando se determinÃ³ que la reacciÃ³n se habÃa completado por CLEM, la mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a 23 ÂºC, despuÃ©s se diluyÃ³ con acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavÃ³ con salmuera, despuÃ©s se secÃ³ con sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa sobre gel de sÃlice (metanol al 0-30% en acetato de etilo). El material purificado se disolviÃ³ en dimetilsulfÃ³xido (3 ml), despuÃ©s se aÃ±adiÃ³ una soluciÃ³n de metÃ³xido sÃ³dico en metanol (1 ml). La mezcla resultante se calentÃ³ a 120 ÂºC durante 12 h. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a 23 ÂºC y despuÃ©s se diluyÃ³ con acetato de etilo y agua. La fase

5 orgÃ¡nica se concentrÃ³ para dar un aceite, despuÃ©s se purificÃ³ por HPLC prep. de fase inversa, lo que dio el compuesto del tÃtulo 33. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,76 (c, J = 9,60 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,71, 10,20 z, 1H), 2,13 (d, J = 14,40 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 11,12-Hz, 1H), 3,00 - 3,18 (m, 2H) 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,61 (d, J = 10,61 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H) 4,22 - 4,43 (m, 1H), 7,21 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H); CLEM: M+1 325.

10 Ejemplo 34 (Procedimiento G): 6-[5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazo-1-il]-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin3-il]pirazin-2-amina

PreparaciÃ³n del Compuesto 34a: 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitroanilina

En un matraz de fondo redondo se aÃ±adieron secuencialmente 4-bromo-2-nitroanilina (500 mg, 2,30 mmol), 1-metil

15 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (575 mg, 2,76 mmol), tolueno (15 ml), EtOH (8 ml), Na2CO3 (ac.) (1250 mg, 11,5 mmol) y tetraquis paladio (106 mg, 0,0920 mmol). La suspensiÃ³n de color rojo se calentÃ³ a reflujo durante 1,5 h. La soluciÃ³n se enfriÃ³ y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se tratÃ³ con EtOAc, NaHCO3 y salmuera, y se secÃ³ sobre MgSO4. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (EtOAc al 10-30%-DCM). Los sÃ³lidos se trituraron con MTBE, lo que dio el compuesto del tÃtulo 34a en forma de un sÃ³lido de color rojo (341

20 mg, 68%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 34b: (3R,4R)-3-metil-4-[(6-{[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenil]amino}pirazin-2il)amino]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

En un matraz de fr. de 250 ml se aÃ±adieron 34a (200 mg, 0,917 mmol) y (3R,4R)-3-[(6-cloropirazin-2-il) amino]-4metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (287 mg, 0,917 mmol), que se disolvieron en o-xilenos (5 ml) con agitaciÃ³n. 25 La mezcla se desgasificÃ³ con N2 durante 10 min. Se aÃ±adieron al matraz Pd2(dba)3 (53,1 mg, 0,0180 mmol), Xantphos (10,6 mg, 0,0180 mmol) y KOtBu (162 mg, 1,40 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a 130 ÂºC durante 2 h en una atmÃ³sfera de N2. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ a travÃ©s de una capa de Celite y se lavÃ³ con varios volÃºmenes de tolueno. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo. El residuo se recogiÃ³ en EtOAc (50 ml). DespuÃ©s, lo extractos orgÃ¡nicos se lavaron con H2O (2 x 50 ml), se filtraron a travÃ©s de jeringa de separaciÃ³n de fases y se concentraron al 30 vacÃo para proporcionar un residuo rojizo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Heptano/EtOAc, 0100%), lo que dio el compuesto del tÃtulo 34b en forma de un aceite rojizo (123 mg, 27%). En un vial para microondas de 2 ml se aÃ±adieron 34b (60 mg, 0,12 mmol) y Ã¡cido fÃ³rmico (2 ml). Se aÃ±adiÃ³ cloruro de estaÃ±o-2H2O (85 mg, 0,38 mmol). El recipiente de reacciÃ³n se cerrÃ³ hermÃ©ticamente y se calentÃ³ por microondas a 130 ÂºC durante 20 min. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en un embudo de sep. de 125 ml y se diluyÃ³ con H2O. La fase ac.

PreparaciÃ³n del Compuesto 35a: (3S,4S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de

bencilo

Una soluciÃ³n de 27d (75 g, 0,323 mol) en NH3Â·H2O (800 ml) y EtOH (500 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente

10 durante 48 h. La soluciÃ³n de reacciÃ³n se evaporÃ³ a sequedad y despuÃ©s se diluyÃ³ con CH2Cl2 (2 l). A la soluciÃ³n diluida se le aÃ±adiÃ³ (Boc)2O (140 g, 0,646 mol) y despuÃ©s se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 4 h. La soluciÃ³n de reacciÃ³n se evaporÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc = 10:1 a 3:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 35a en forma de un sÃ³lido de color blanco (30 g, 13%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 35b: (3S,4S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-etoxipiperidin-1-carboxilato de 15 bencilo

A una soluciÃ³n de 35a (7,5 g, 21,4 mmol) en THF (250 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones NaH (60%, 1,7 g, 42,8 mmol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a 0 ÂºC durante 0,5 h. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ gota a gota CH3CH2I (6,6 g, 42,8 mmol) a la temperatura. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la soluciÃ³n resultante se calentÃ³ a temperatura ambiente y se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se separÃ³ entre H2O (200

20 ml) y EtOAc (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/ EtOAc = 50:1 a 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 35b en forma de un aceite de color amarillo (1,7 g, 21%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 35c: (3S,4S)-3-amino-4-etoxipiperidin-1-carboxilato de bencilo

25 A una soluciÃ³n de 35b (1,7 g, 4,5 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) se aÃ±adiÃ³ TFA (9 ml) a 0 ÂºC. La soluciÃ³n resultante se dejÃ³ calentar temperatura ambiente y se agitÃ³ durante 2 h. La soluciÃ³n de reacciÃ³n se concentrÃ³ y el residuo se ajustÃ³ a pH ~ 9 con NaHCO3 ac. sat. y despuÃ©s se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo 35c en forma de un aceite de color amarillo (1,2 g, 100%).

30 PreparaciÃ³n del Compuesto 35d: (3S,4S)-4-etoxi-3-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin-1carboxilato de bencilo

A una mezcla de 3-(6-cloropirazin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (230 mg, 1,087 mmol), 35c (302 mg, 1,087 mmol), BINAP (28 mg) y Cs2CO3 (708 mg, 2,174 mmol) en tolueno seco (1,5 ml) se le aÃ±adiÃ³ rÃ¡pidamente Pd(dba)2 (26 mg) en una atmÃ³sfera de N2. La mezcla se agitÃ³ a 120 ÂºC durante 1 h. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y despuÃ©s se repartiÃ³ entre EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera (20 ml), se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo 35d, que se usÃ³ directamente en la

5 siguiente etapa.

Una mezcla de 35d (500 mg, 1,05 mmol) en HCl con. (40 ml) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacciÃ³n se ajustÃ³ a pH ~9 con NH3Â·H2O. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 4). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo 35 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (67 mg, 18%). RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm

10 1,04 (t, 3H), 1,55-1,50 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 3,0,5-3,02 (m, 1H), 3,39-3,38 (m, 1H), 3,503,46 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 9,81 (d, 1H); CLEM: M+1 339,4.

15 PreparaciÃ³n del Compuesto 36a: 3,5-Dibromopirazin-2-ol

A una soluciÃ³n agitada de 3,5-dibromopirazin-2-amina (30 g, 0,12 mol) en AcOH (300 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota H2SO4 conc. (50 ml) a 15-25 ÂºC. DespuÃ©s, a la soluciÃ³n resultante se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de NaNO2 (16,6 g, 0,24 mol) en agua (100 ml) a 10-15 ÂºC durante un periodo de 1,5 h. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a 10-15 ÂºC durante 1 h. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en agua (3 l) y se extrajo con EtOAc (1 l x

20 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (1 l x 3) y salmuera (1 l) en secuencia, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo 36a en forma de un sÃ³lido de color amarillo (24 g, 79,4%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 7,44 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 36b: 3,5-dibromo-2-metoxipirazina

A una soluciÃ³n agitada de 36a (8 g, 0,031 mol) en THF seco (100 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de

25 CH2N2 en Et2O (0,7 N, 134 ml, 0,093 mol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a t.a. durante 0,3 h. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 36b en forma de un sÃ³lido de color amarillo (5,5 g, 32,6%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,963 (s, 3H), 8,060 (s, 1H), .

PreparaciÃ³n del Compuesto 36c: (3R)-3-[(6-Bromo-3-metoxipirazin-2-il)amino]piperidin-1-carboxilato de terc30 butilo

Una soluciÃ³n de 36b (1,26 g, 4,7 mmol), DIPEA (1,22 g, 9,4 mmol) y (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (1,12 g, 5,64 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitÃ³ a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 10:1 a 3:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 36c en forma de un sirope de color amarillo (0,3 g, 16,5%). RMN 1H (400

35 MHz, DMSO) 8 ppm 1,177 (s, 9H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,90-1,80 (m 1H), 3,10-2,75 (m, 3H), 3,85-3,55 (m, 3H), 3,889 (s, 3H), 6,837 (s, 1H), 7,355 (s, 1H), .

Una soluciÃ³n de 36c (0,3 g, 0,77 mmol), imidazo[1,2-a]piridina (0,16 g, 1,39 mmol), K2CO3 (0,43 g, 0,31 mmol), P(Ph)3 (20,3 mg, 0,077 mmol) y una cantidad catalÃtica de Pd(OAc)2 (25 mg) en dioxano (5 ml) se agitÃ³ a la 5 temperatura de reflujo en una atmÃ³sfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a t.a., se diluyÃ³ con EtOAc (100 ml) y la mezcla resultante se lavÃ³ con salmuera (30 ml x 2), se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 10:1 a 2:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo 36d en forma de un sirope de color amarillo (0,12 g, 36,5%). A una soluciÃ³n agitada de 36d (0,12 g, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le aÃ±adiÃ³ TFA (0,2 ml) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la soluciÃ³n resultante

10 se agitÃ³ a ta durante 5 h. Se aÃ±adiÃ³ agua (5 ml) y la mezcla resultante se agitÃ³ a ta durante 5 min. La fase ac. se separÃ³ y se purificÃ³ por HPLC prep. en condiciones de TFA, lo que dio el compuesto del tÃtulo 36 en forma de un sÃ³lido de color blanco (sal TFA, 30,3 mg, 33,0%). RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm 1,828-1,776 (m, 2H), 2,164-2,047 (m, 2H), 3,084-3,030 (m, 2H), 3,335-3,302 (m, 1H), 3,530-3,508 (m, 1H), 4,019 (s, 3H), 4,328 (m, 1H), 7,480-7,449 (t, 1H), 7,691 (s, 1H), 7,954-7,937 (m, 2H), 8,130 (s, 1H), 9,164-9,147 (d, 1H), .

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

37: 6-(7-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,29 (s a, 1H), 1,47-1,63 (m, 1H), 1,71 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,81 -1,93 (m, 1H), 2,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,52-2,76 (m, 2H), 3,03 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,97 - 4,12 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 7,8, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H); CLEM: M+1 325. Procedimiento A (Ejemplo 7)

38: 6-(7-Metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,77 (s a, 1H), 1,99 (s a, 1H), 2,11 (s a, 1H), 2,24 (s a, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,09 (s a, 2H), 3,36 (s a, 1H), 3,58 (s a, 1H), 4,39 (s a, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (s a, 1H), 9,70 (s a, 1H); CLEM: M+1 309. Procedimiento B (Ejemplo 5)

39: N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,80 (s a, 2H), 1,98 (s a, 2H), 2,19 (s a, 1H), 3,01 (s a, 1H), 3,15 (s a, 2H), 4,21 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,35 (s a, 2H), 10,12 (s, 1H); CLEM: M+1 363. Procedimiento B (Ejemplo 5)

(ContinÃºa)

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

40: N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,48 (s, 2H), 1,67 (s a, 1H), 1,88 (s, 2H), 2,02 (s a, 1H), 2,43 (s a, 1H), 2,83 (s a, 1H), 3,17 (s a,1 H), 3,80 (s a, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H); CLEM: M+1 363. Procedimiento A (Ejemplo 7)

41: 6-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,56 (s a, 1H), 1,73 (s a, 1H), 1,91 (s a, 1H), 2,15 (s a, 1H), 2,66 (s a, 2H), 3,03 (s a, 1H), 3,36 (s a, 1H), 4,02 (s a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,58 (s a, 1H); CLEM: M+1 301. Procedimiento A (Ejemplo 4)

42: 6-(7-Etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,30 (t, J = 7,6, Hz, 3H), 1,93 (s a, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,90 (c, 3H), 7,76 (s a, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,79 (s, 1H); CLEM: M+1 323. Procedimiento A (Ejemplo 7)

43: 6-(6-Isopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,27 -1,35 (m, 7 H), 1,40 -1,51 (m, 2H), 1,63 - 1,72 (m, 1H), 1,96 - 2,04 (m, 1H), 2,76 2,84 (m, 1H), 2,96 - 3,14 (m, 3H), 3,83 - 3,97 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,09 Hz, 1H); CLEM: M+1 337. Procedimiento A (Ejemplo 7)

44: 6-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,49 -1,66 (m, 1H), 1,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,79 (c, J = 10,2 Hz, 1H), 2,84-2,98 (m, 1H), 3,20 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,41 (s a, 1H), 7,83 (s a, 1H), 8,02 (s, 2H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,18 (s.a., 1H), 9,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 10,18 (s.a., 1H); CLEM: M+1 329. Procedimiento A (Ejemplo 7)

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

45: Cis N-[4-fluoropirrolidin-3-il]-6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 3,25 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,91 (m, 3H), 5,04 (ddd, J = 19,3, 15,8, 7,8 Hz, 1H), 5,33 - 5,53 (m, 1H), 7,03 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H); CLEM: M+1 299. Procedimiento E (Ejemplo 6)

46: Trans N-[4-fluoropirrolidin-3-il]-6-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilpirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,41 - 3,59 (m, 3H), 3,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,51 (m, 1H), 4,91 - 5,23 (m, 1H), 7,03 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 9,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H); CLEM: M+1 299. Procedimiento E (Ejemplo 6)

6-{5-[(3-Metiloxetan-3-il)metoxi]-1H-benzoimidazol1-il}-N-[(3R)

piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 1,48 (s,

3H) 1,70 - 1,82 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,07 - 2,18 (m, 1H), 2,18

47: 2,28 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 2H) 3,33-3,37 (m, 1H), 3,61 (dd, J = 12,38, 3,54 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H) 4,23-4,33 (m, 1H), 4,49 (d, J = 5,81

Hz, 2H) 4,71 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,15 (dd,

J = 8,97, 2,40 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,24

(s, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H). Procedimiento C (Ejemplo 9)

6-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,87-1,95 (m, 1H), 2,19 - 2,28

48: (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,12-3,24 (m, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 1H), 4,43-4,48 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,73 (d, J =

9,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,71 (d, J = 7,0

Hz, 1H), ; APCI CLEM m/z 281 (M+H). Procedimiento A (Ejemplo 3).

6-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,13 -2,27 (m, 1H), 2,43 - 2,58

49: (m, 1H), 3,34-3,41 (m, 1H), 3,45 - 3,59 (m, 2H), 3,65 - 3,73 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),

8,49 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), ; APCI CLEM m/z 287 (M + H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-Metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,98 (s a, 1H), 2,33 (s a,

50: 1H), 2,42 (s, 3H), 3,15 (s a, 3H), 3,37 (s a, 1H), 4,52 (s a, 1H), 7,32

(s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,76 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,63

(s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4, usar dicloropirazina).

51: 6-(7-Metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,86 - 1,92 (m, 1H), 2,25 - 2,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,90 - 2,97 (m, 1H), 3,01 -3,09 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 4,44-4,59 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), ; APCI CLEM 295 (M + H). Procedimiento A, (Ejemplo 4, usar dicloropirazina).

6-(7-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,82 - 1,89 (m, 1H), 2,17

2,32 (m, 1H), 2,80 - 2,94 (m, 1H), 2,96 - 3,06 (m, 1H), 3,06 - 3,16 (m,

52: 1H), 3,22 - 3,29 (m, 1H), 3,90 - 3,95 (m, 3H), 4,36 - 4,52 (m, 1H),

6,79 (dd, J = 7,7, 2,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H),

8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H). Procedimiento B

(Ejemplo 10).

53: N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,63 -1,78 (m, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 2,80 2,89 (m, 1H), 2,91 - 2,99 (m, 1H), 3,09 - 3,20 (m, 1H), 4,23 - 4,37 (m, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), ; APCI CLEM m/z 349 (M + H). Procedimiento A (Ejemplo 7)

6-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metilpiperidin-3-il)pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,45 (s, 3H), 1,57 - 1,76 (m,

2H), 1,87-2,07 (m, 1H), 2,11 -2,23 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 1H), 2,92

54: 3,02 (m, 1H), 3,09 - 3,24 (m, 1H), 3,91 -4,07 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 - 7,75 (m, 1H), 7,97 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 8,13 (m, 1H), 8,32 (s,

1H), 8,21 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,36 (d, J =

6,8 Hz, 1H), 9,60 (d, J = 14,4 Hz, 1H), ; CLEM m/z 309.

Procedimiento A (Ejemplo 4)

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina: RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,80 - 1,86 (m, 2H), 1,95 -

55: 1,99 (m, 1H), 2,02 - 2,06 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,31 -3,37 (m, 1H), 5,99 (dd, J = 9,7,2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), ; CLEM m/z 311

(M + H). Procedimiento A, (Ejemplo 7).

6-(7-Etilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H),

1,67 - 1,80 (m, 1H), 2,04 - 2,19 (m, 1H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80

56: (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,09 - 3,20 (m, 1H), 4,24 - 4,39 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz,

1H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,31 (s, 1H),

8,32 (s, 1H), 9,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), ; CLEM m/z 309 (M + H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-Isopropilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,23 -1,37 (m, 6 H),

57: 2,19 - 2,35 (m, 2H), 3,10 - 3,50 (m, 4H), 4,57 (s a, 1H), 8,01 - 8,13

(m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,85 - 8,95 (m, 1H), 9,59 (s, 1H). Procedimiento

A (Ejemplo 7)

58: 6-(5-Metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,73 -1,94 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 13,35, 7,55 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H) 2,88 (dd, J = 11,71, 4,91 Hz, 1H), 2,99 - 3,10 (m, 1H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 11,96, 6,42 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 6,80 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,81, 6,80 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4, usar dicloropirazina).

6-(2-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,63 - 1,83 (m, 1H), 1,87 -

59: 2,03 (m, 1H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,06 - 3,19 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 4,23 - 4,42 (m,

1H), 8,01 (s, 1H), 8,22 - 8,44 (m, 2H), 8,53 (s, 1H); CLEM: M+1 315.

Procedimiento A (Ejemplo 4)

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-Imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,59 - 1,72 (m, 1H), 1,74-1,89

(m, 1H), 1,92 - 2,06 (m, 2H), 2,69 - 2,81 (m, 1H), 2,83 -3,01 (m, 1H),

60: 3,21-3,30 (m, 1H), 3,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,26 (s a, 1H), 7,51 (dd,

J = 9,1,4,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,80

(s, 1H), 8,86 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,19 (d, J = 10,8

Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

61: Trans 6-(2-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-(6-metilpiperidin-3il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,40 -1,56 (m, 1H), 1,69-1,85 (m, 1H), 1,86 - 1,97 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,82 (c, J = 11,2 Hz, 1H), 3,13 - 3,29 (m, 1H), 3,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,26-4,46 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,26 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 9,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4, se usÃ³ CBZ en lugar de Boc como grupo protector para el nitrÃ³geno del anillo de la pare de la 3-amino piperidina)

62: Cis 6-(2-Metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-(6-metilpiperidin-3il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,71 -1,85 (m, 2H), 1,86 -1,98 (m, J = 4,5 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,20 - 3,32 (m, 2H), 3,34 - 3,45 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 7,92 (s, 2H), 8,15 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,35 - 8,43 (m, 1H), 9,04 - 9,41 (m, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4, se usÃ³ CBZ en lugar de Boc como grupo protector del nitrÃ³geno del anillo de la parte de 3-amino piperidina)

6-(1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3S)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN

1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,46 -1,60 (m, 1H), 1,59 -1,74 (m, 1H),

1,82 (ddd, J = 13,4, 3,8, 3,7 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,10

63: 2,21 (m, 1H), 2,53 (dd, J = 11,9, 9,8 Hz, 1H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 2,96 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,95-4,07 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H),

7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,14 (s,

1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H); CLEM: M+1 295.

Procedimiento B (Ejemplo 1).

6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,48-1,64 (m, 1H), 2,67 (s, 3H)

64: 2,74 - 2,84 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,07 - 3,25 (m, 2H) 3,27 - 3,37 (m, 1H), 3,42 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) 4,10-4,29 (m, 1H),

7,76 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (d, J = 3,78 Hz, 2H) 8,49

(s a, 1H), 9,39 (s a, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(7-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm 3,58 (dd, J =

13,26, 2,91 Hz, 1H), 3,67 - 3,85 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 13,14, 6,82

65: Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 14,02, 3,92 Hz, 1H), 5,39 - 5,56 (m, 1H), 7,55

(dd, J = 7,45, 1,89 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,26 Hz, 1H),

8,43 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,67 (d, J = 7,33 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

66: N-[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 3,44 - 3,74 (m, 3H), 3,88 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 1H), 4,77 - 4,88 (m, 1H), 5,44 (d, J = 52,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,43-8,69 (m, 3H); CLEM m/z 299 (M+H). Procedimiento E (Ejemplo 6).

N-[(3R,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-imidazo[1,2-a]piridin-3

ilpirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,19-2,11 (m,

67: 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 1H), 4,704,39 (m, 3H), 7,09-7,06 (t, 1H), 7,45-7,43 (t, 1H), 7,65-7,63 (d, 1H),

7,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28, (s, 1H), 9,76-9,74 (d, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 26).

6-(1-Bencil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0,98 -1,11 (m,

1H), 1,13 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,31 -1,47 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H),

68: 1,91 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,39 - 2,49 (m, 1H), 2,67 - 2,83 (m, 1H),

3,08 - 3,21 (m, 1H), 3,59 - 3,79 (m, 1H), 5,78 (dd, 2H) 7,08 (d, J =

7,05 Hz, 2H) 7,20 - 7,38 (m, 3H) 7,42 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,96 (s,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

69: N-[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)pirazin-2-il]azepan-3-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,58 - 1,79 (m, 2H) 1,78 -1,95 (m, 5H) 2,04 - 2,17 (m, 1H), 2,42 (s, 3H) 2,96 - 3,14 (m, 3H) 3,88 (s, 3H) 4,10 - 4,31 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

70: 6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R,6S)-6-metilpiperidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,27 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,89 (s, 3H) 1,92 - 2,07 (m, 2H) 2,41 (s, 3H) 2,99 - 3,17 (m, 2H) 3,43- 3,55 (m, 2H) 3,86 (s, 3H) 4,08-4,18 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

71: 6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,29 (d, J = 6,29 Hz, 3H) 1,47-1,65 (m, 2H) 1,96-2,05 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H), 2,41 (s, 3H) 3,03-3,17 (m, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) 4,05 - 4,18 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,94 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(1-Bencil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,06 -1,32 (m, 2H) 1,52

72: (d, J = 14,60 Hz, 1H), 1,61 -1,72 (m, 1H), 2,20 - 2,23 (m, 3H) 2,63 2,73 (m, 1H), 2,81 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,28 - 3,55 (m, 1H), 5,62

5,91 (m, 2H) 6,98 (t, J = 6,29 Hz, 3H) 7,27 - 7,33 (m, 2H) 7,46 (s,

1H), 7,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,90 - 2,05 (m, 1H), 2,17 - 2,30

73: (m, 1H), 2,30 - 2,36 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) 3,04 - 3,19 (m, 1H), 3,20 - 3,31 (m, 2H) 3,95 (s, 3H) 4,38 - 4,53 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,13 (s,

1H), 8,17 (s, 1H), 9,36 (s a, 1H), 9,48 (s a, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

N-[6-(1-bencil-2-metil-1H-imidazol-5-il)pirazin-2-il]azepan-3-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm1,16-1,31 (m, 1H), 1,35 -1,44

(m, 1H), 1,45 -1,58 (m, J = 7,30 Hz, 3H) 1,58 - 1,67 (m, 1H), 1,87 (s,

74: 3H) 2,56 - 2,64 (m, 1H), 2,64 - 2,77 (m, 2H) 3,56 - 3,66 (m, J = 8,56

Hz, 1H), 5,68 - 5,86 (m, 2H) 6,95 (t, J = 8,31 Hz, 3H) 7,26 - 7,32 (m,

2H) 7,44 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,96 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo

4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(1-Bencil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,41 -1,54 (m, 1H),

75: 1,67 - 1,78 (m, 1H), 2,21 - 2,25 (m, 3H) 2,52 - 2,59 (m, 1H), 2,65 - 2,76 (m, 2H) 2,82 - 2,94 (m, 1H), 3,82 - 4,01 (m, J = 6,55 Hz, 1H),

5,76 (s, 2H) 6,96 (d, J = 7,05 Hz, 2H) 7,21 - 7,38 (m, 3H) 7,46 (s,

1H), 7,69 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,90 (s, 1H),

76: 2,33 (s, 3H) 3,01 (d, J = 15,61 Hz, 1H), 3,17 - 3,27 (m, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) 4,39 (d, J = 17,88 Hz, 1H), 5,13 (d, J =

52,12 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). Procedimiento

A (Ejemplo 4).

6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,89 (s, 3H)

77: 3,18-3,32 (m, 2H) 3,74 - 3,83 (m, 2H) 4,35 (s, 3H) 5,35 - 5,83 (m,

1H), 7,32 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

78: N-[(3R,5S)-5-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-[7(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,47-2,24 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 1H), 4,79-4,56 (m, 3H), 7,34-7,32 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,42-8,39 (d, 2H), 9,88-9,86 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 26).

79: 6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(fluorometil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,12-2,04 (m, 2H), 3,03-3,09 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 1H), 4,62-4,40 (m, 3H), 7,41-7,38 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,55-8,52 (m, 2H), 8,76 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 26).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

80: N-(6-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilpirazin-2-il)azepan-3-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 -1,75 (m, 4H) 1,88 (s, 3H) 1,90 - 2,02 (m, 1H), 2,63 - 2,73 (m, 1H), 2,79 (t, J = 5,79 Hz, 2H) 3,05 (dd, J = 13,47, 4,41 Hz, 1H), 3,93 - 4,14 (m, J = 7,05 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,19, 4,41 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,32, 1,76 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,53, 1,51 Hz, 1H), 8,83 (s,1 H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

N-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-6-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilpirazin

2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,83 (s,

81: 3H) 2,52-2,67 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 29,84,13,47 Hz, 1H), 4,13 - 4,38 (m, 1H), 4,97 - 5,40 (m, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 2H) 7,99 (s, 1H), 8,23

(dd, J = 9,19,1,64 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,70(dd, J = 4,53, 1,51 Hz,

1H), 8,86 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

N-[(3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-6-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilpirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,80 - 1,87 (m, 3H)

82: 2,64 - 2,75 (m, 1H), 2,92 - 3,11 (m, 2H) 4,22 - 4,46 (m, 1H), 5,05 (d, J = 54,39 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,06, 4,53 Hz, 2H) 7,94 (s, 1H), 8,21

8,32 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,66, 1,64 Hz, 1H), 8,94 (s,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-N-[(3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il]pirazin

2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,96

1,03 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,29 Hz, 3H) 1,27 - 1,50 (m, 2H) 1,57 - 1,72

83: (m, 1H), 1,89 (s, 3H) 1,91 - 1,96 (m, 1H), 2,59 - 2,69 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 12,59, 2,77 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 12,59 Hz, 1H), 3,95-4,08

(m, 1H), 7,14 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,19, 4,41 Hz, 1H),

8,05 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,32, 1,76 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,73 (dd,

J = 4,41, 1,64 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-Imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il]pirazin

2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,02 (d, J

= 6,29 Hz, 3H) 1,16 - 1,28 (m, 1H), 1,28 -1,44 (m, 1H), 1,62 - 1,75

84: (m, 1H), 1,86 (s, 3H) 2,03 (d, J = 11,83 Hz, 1H), 2,22 - 2,34 (m, 1H), 3,19 - 3,35 (m, 1H), 3,67 - 3,90 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,30 Hz, 1H),

7,36 (dd, J = 9,19, 4,41 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,19, 1,64

Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,53, 1,51 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

(1S,4R,6R)-2-Aza-biciclo[2,2,1]hept-6-il-[6-(2-metil-imidazo[2,1

b]tiazol-5-il)-pirazin-2-il]-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

85: ppm 1,39 -1,51 (m, 1H), 1,73 -1,84 (m, 1H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,20 - 2,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,65 - 2,73 (m, 1H), 3,13 (s a, 2H), 4,17

(s a, 1H), 4,35-4,53 (m, 1H), 7,91 - 8,06 (m, 2H), 8,29-8,45 (m, 3H),

8,53 (s a, 1H), 9,80 (s a, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7

carboxamida. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,801-1,727 (m,

1H), 1,975-1,860 (m, 1H), 2,162-2,2,113 (m, 1H), 2,277-2,245 (m,

86: 1H), 3,105-3,040 (m, 2H), 3,350-3,326 (m, 1H), 3,606-3,576 (d, 3H),

4,327-4,281 (m, 1H), 7,601-7,579 (m, 1H), 7,882 (s, 1H), 8,224 (s,

1H), 8,365-8,355 (d, 2H), 8,508 (s, 1H), 9,67 (d, 1H). Procedimiento

F (Ejemplo 24)

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,63 (d, J = 9,82 Hz,

1H), 1,80 (dd, J = 10,07, 3,78 Hz, 1H), 1,92 - 2,03 (m, 1H), 2,03

87: 2,15 (m, 1H), 2,97 (d, J = 3,78 Hz, 2H) 3,18 (d, J = 18,38 Hz, 1H),

3,28 - 3,43 (m, 1H), 4,23 (s, 1H), 7,94 - 8,00 (m, 1H), 8,03 - 8,07 (m,

2H) 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,36 (d, J = 3,27

Hz, 1H), 9,88 (s a, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,37 (d, 3H)

88: 1,62- 1,76 (m, 2H) 2,07-2,18 (m, 1H), 2,25 - 2,39 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,93 (t, J = 11,96 Hz, 1H), 3,56 - 3,69 (m, 1H), 4,12 - 4,34 (m,

1H), 8,04 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 6,04, 1,51 Hz, 2H) 8,34 (s, 1H), 8,76

(s, 1H), 9,85 (d, J = 4,28 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

89: N-[(3R,5S)-5-(difluorometil)pirrolidin-3-il]-6-[7(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,19-2,10 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 6,10-5,81 (m, 1H), 7,35-7,33 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,99-9,97 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 3,12 (t, J =

90: 10,83 Hz, 1H), 3,45 - 3,49 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 4,63 - 4,82 (m, 1H), 5,20 - 5,49 (m, 1H), 7,36 - 7,48 (m, 1H),

7,68 (dd, J = 9,69, 4,91 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (s,

1H), 9,63 (dd, J = 5,16, 1,89 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,72 -1,85 (m, 1H),

2,04 - 2,21 (m, 1H), 2,88 - 2,99 (m, 2H) 3,00 - 3,09 (m, 1H), 3,19 (dd,

91: J = 11,46, 6,17 Hz, 1H), 4,26 -4,38 (m, 1H), 7,44 - 7,56 (m, 1H), 7,67

(d, J = 6,04 Hz, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),

8,46 (s, 1H), 9,88 (dd, J = 5,54, 2,27 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 2,77 (dd, J

= 11,83, 4,28 Hz, 1H), 2,87 - 3,09 (m, 2H) 3,41 (dd, J = 11,83, 6,80

92: Hz, 1H), 4,15-4,39 (m, 1H), 5,06 (d, J = 52,88 Hz, 1H), 7,39 (d, J =

4,78 Hz, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 1H), 7,84 (s, 1H),

8,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,93 (dd, J = 5,54, 2,01 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,6S)-6-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,15 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,48 -1,65 (m, 2H) 1,71 -1,86 (m, 1H), 1,90 (ninguno,

93: 1H), 1,97 (d, J = 13,09 Hz, 1H), 2,91 (s a, 1H), 3,05 (dd, J = 12,72, 2,64 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 12,59 Hz, 1H), 3,93 - 4,22 (m, 1H), 7,44 -

7,51 (m, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 9,82, 5,54 Hz, 1H),

7,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,75 (dd, J = 5,54, 2,27 Hz,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,05 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,29 -1,48 (m, 1H), 1,55 -1,71 (m, 2H) 2,01 (d, J = 7,81

94: Hz, 1H), 2,58 - 2,73 (m, 1H), 2,87 - 3,09 (m, 2H) 4,00 (d, J = 5,79 Hz,

1H), 7,28 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 1H), 7,74 - 7,84 (m,

1H), 8,04 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,78 (dd, J = 5,41, 2,14

Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,09 (d, J =

6,04 Hz, 3H) 1,19 -1,37 (m, 1H), 1,46 -1,61 (m, 1H), 1,63 - 1,73 (m,

95: 1H), 2,17 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 2,58 - 2,67 (m, 1H), 2,94 (d, J = 12,09

Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,45

7,55 (m, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 2H) 8,33 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,86 (dd,

J = 5,41, 2,14 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,03 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,31 - 1,44 (m, 1H), 1,63 (d, J = 9,06 Hz, 2H) 1,89 (s,

96: 3H) 1,90 - 1,98 (m, J = 5,04 Hz, 1H), 2,59 - 2,68 (m, 1H), 2,90 - 3,07

(m, 2H) 3,98 (d, J = 5,79 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,92 (s,

1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,07 (d, J =

6,04 Hz, 3H) 1,16 -1,32 (m, 1H), 1,45 -1,61 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m,

97: 1H), 1,89 (s, 3H) 2,07 - 2,21 (m, 1H), 2,56 -2,63 (m, 1H), 2,95 (d, J =

12,09 Hz, 1H), 3,28 - 3,55 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,74 (s,

1H), 7,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s a, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

N-(3-metilpirrolidin-3-il)-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-3

il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,65 (s, 1H),

98: 1,90 (s, 3H) 1,92 - 2,13 (m, 4H) 2,40 - 2,52 (m, 3H) 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H) 3,14 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,36 - 3,46 (m, 2H) 4,02 (d, J =

11,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,43 (m, 2H) 7,37 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (s,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-(3-metilpirrolidin-3-il)pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,74 (s, 2H) 1,90 (s, 3H) 2,06

99: 2,22 (m, 2H) 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,36 - 3,45 (m, 2H) 3,95 - 4,08 (m, 1H), 7,06 - 7,19 (m, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 1H), 7,65 - 7,73 (m, 1H),

7,83 - 7,88 (m, 1H), 8,19 - 8,23 (m, 1H), 8,29 - 8,34 (m, 1H), 9,40

9,60 (m, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

100: 6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(difluorometil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,00-1,95 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 5,915,63 (m, 1H), 7,30-7,28 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,44-8,39 (m, 2H), 8,64 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, Ã“XIDO DE DEUTERIO) 8 ppm 1,29 (d, J

= 6,57 Hz, 3H) 1,45 - 1,63 (m, 1H), 1,67 - 1,86 (m, 1H), 1,97 (dd, J =

101: 11,75, 2,91 Hz, 1H), 2,07 - 2,22 (m, 1H), 2,94 (td, J = 12,76, 3,03 Hz, 1H), 3,12 - 3,28 (m,1 H) 3,34 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 4,08 (td, J =

10,67, 3,92 Hz, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 1H), 7,90 (d, J = 5,31 Hz, 3H)

8,12 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,48 (d, J = 7,07 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, Ã“XIDO DE DEUTERIO) 8

ppm 1,23 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,73 - 1,87 (m, 1H), 1,93 (s a,3 H)

102: 2,99-3,17 (m, 1H), 3,23-3,39 (m, 1H), 3,65 - 3,81 (m, 1H), 4,38 - 4,51

(m, 1H), 7,53 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,91 - 8,10 (m, 2H) 8,12-8,25 (m,

1H), 8,35 (s, 1H), 9,47 (d, J = 7,33 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,6S)-6-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,03 (d, J =

103: 6,29 Hz, 3H) 1,20 -1,40 (m, 6 H) 1,41 -1,51 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,79 - 2,93 (m, 3H) 3,00 (d, J = 13,09 Hz, 1H), 3,88 - 4,01 (m, J

= 9,06 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,81 Hz, 2H)

8,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, Ã“XIDO DE DEUTERIO) 8

ppm 1,34 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 1,48 - 1,69 (m, 1H), 1,72- 1,90 (m, 1H),

104: 1,94-2,08 (m, 1H), 2,10 - 2,27 (m, 1H), 2,87 - 3,09 (m, 1H), 3,19 -

3,33 (m, 1H), 3,39 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 4,01 - 4,22 (m, 1H), 7,49

7,68 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,39 (s, 1H),

9,52 (d, J = 7,33 Hz, 4H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, Ã“XIDO DE DEUTERIO) 8 ppm 1,21 (d, J

105: = 7,07 Hz, 3H) 1,69 - 1,84 (m, 1H), 1,85 - 2,02 (m, 3H) 2,97 - 3,12 (m, 1H), 3,20 - 3,34 (m, 1H), 3,63 - 3,78 (m, 1H), 4,36 - 4,51 (m, 1H),

7,47 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 7,84 - 8,03 (m, 3H) 8,15 (s, 1H), 8,33 (s,

1H), 9,46 (d, J = 7,07 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,29 (s, 1H),

1,30 (s, 3H) 1,32 (s, 2H) 1,41 1,58 (m, 1H), 1,67- 1,84 (m, 1H), 1,86

106: 1,99 (m, 1H), 2,15 (d, J = 13,60 Hz, 1H), 2,74-2,88 (m, J = 11,58 Hz, 1H), 3,01 -3,11 (m, 2H) 3,15 - 3,26 (m, J = 9,57 Hz, 1H), 3,38 (d, J =

11,08 Hz, 1H), 4,32 - 4,43 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,35 (s,

1H), 8,46 (s, 1H), 9,24 - 9,42 (m, 1H), 9,90 (d, J = 12,34 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,31 (t, 3H) 1,39 - 1,59

(m, 2H) 1,64 - 1,77 (m, 1H), 1,98 - 2,05 (m, J = 9,06 Hz, 1H), 2,45

107: (dd, J = 11,46, 8,94 Hz, 1H), 2,81 -2,91 (m, 3H) 3,16 (d, J = 11,58

Hz, 1H), 3,69 - 3,90 (m, J = 3,02 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,30 Hz, 1H),

7,76 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,01 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,30 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 1,34 - 1,42 (m, 1H), 1,51 -1,68

108: (m, 2H) 1,91 - 2,03 (m, 1H), 2,56 - 2,65 (m, 1H), 2,84 (c, 2H) 2,90

3,00 (m, 2H) 3,97 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,91

(s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,14 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,32 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 1,48 - 1,68 (m, 1H), 1,69- 1,82

109: (m, 1H), 2,08 - 2,18 (m, J = 12,34 Hz, 1H), 2,61 - 2,71 (m, 1H), 2,73 -

2,82 (m, 1H), 2,87 (c, 2H) 3,05 (d, J = 12,34 Hz, 1H), 3,67 (d, J =

12,34 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,93 (s, 1H),

8,19 (s, 1H), 8,28 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-isopropilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,6R)-6

metilpiperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

ppm 1,03 (d, J = 6,29 Hz, 3H) 1,14-1,28 (m, J = 13,85 Hz, 1H), 1,27

110: 1,35 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 1,73 (d, J = 12,59 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 13,35 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 10,70 Hz, 1H), 2,58 - 2,70 (m,

1H), 3,09 - 3,23 (m, 1H), 3,69 - 3,85 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,55 Hz,

1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-isopropilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2

metilpiperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

ppm 1,24 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,33 (d, 6 H) 1,59 - 1,69 (m, J = 6,04

111: Hz, 1H), 1,70 - 1,82 (m, 1H), 1,83 - 2,00 (m, 2H) 2,95 (t, J = 11,83

Hz, 1H), 3,14 - 3,27 (m, 3H) 3,46 - 3,59 (m, 1H), 4,15 - 4,39 (m, 1H),

7,61 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (s, 2H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-isopropilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2

metilpiperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

ppm 1,31 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,34 (d, 6 H) 1,38- 1,51 (m, 1H), 1,66

112: 1,97 (m, 2H) 2,07 - 2,25 (m, 1H), 2,76 - 3,00 (m, 1H), 3,05-3,21 (m,

1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,31 Hz, 1H),

7,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,820- 1,711 (m, 1H),

2,308-2,289 (m, 1H), 3,041-2,958 (m, 2H), 3,167-3,132 (m, 1H),

113: 3,302-3,259 (m, 1H), 4,433-4,417 (m, 1H), 4,778-4,763 (d, 1H),

7,237-7,233 (d, 1H), 7,713 (s, 1H), 8,229 (s, 1H), 8,386 (s, 1H),

8,417-8,393 (d, 1H), 8,552-8,549 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo

7).

6-(2-isopropilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,6S)-6

metilpiperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

ppm 1,04 (d, J = 6,29 Hz, 3H) 1,33 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 1,42 -1,52

114: (m, 1H), 1,59 - 1,78 (m, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 2,59 - 2,74 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 12,46, 2,64 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 12,34 Hz, 1H), 3,11 -

3,22 (m, 1H), 3,90 - 4,03 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,91 (s,

1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,231-2,199 (m, 1H), 2,510-2,459

115: (m, 1H), 3,570-3,306 (m, 3H), 3,710-3,665 (m, 1H), 4,773-4,732 (m, 1H), 7,037-7,000 (m, 1H), 7,442-7,403 (m, 1H), 7,734 (s, 1H), 8,239

(s, 1H), 8,435-8,413 (d, 1H), 8,533 (s, 1H), 8,614-8,596 (d, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,059-1,041

(m, 3H), 2,544-2,488 (m, 1H), 2,764-2,743 (m, 1H), 2,991-2,952 (m,

116: 1H), 3,355-3,308 (m, 1H), 3,469-3,426 (m, 1H), 4,552-4,524 (m, 1H),

4,919-4,902 (m, 1H), 7,239-7,234 (d, 1H), 7,756 (s, 1H), 8,211 (s,

1H), 8,384-8,358 (m, 2H), 8,549-8,547 (d, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,719-1,700 (m, 2H),

117: 2,012-1,910 (m, 1H), 2,898-2,760 (m, 3H), 3,249-3,220 (d, 1H), 4,015-4,007 (m, 1H), 5,004-4,996 (m, 1H), 7,240-7,236 (d, 1H), 7,717

(s, 1H), 8,184 (s, 1H), 8,409-8,380 (m, 2H), 8,543 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)imidazo[1,2

a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm

1,220-1,375 (m, 5H), 1,648 (m, 1H), 1,922-2,022 (m, 1H), 2,402

118: 2,492 (m, 1H), 2,824-2,898 (d, 1H), 3,116-3,158 (d, 2H), 3,726 (s,

1H), 4,093 (s, 0,324H), 5,467-5,531 (m, 1H), 6,892-6,917 (dd, 1H),

7,083-7,102 (d, 1H), 7,406-7,412 (s, 1H), 7,755 (s, 1H), 8,210-8,252

(d, 2H), 9,654-9,673 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 32).

N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]-6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,061-1,043 (m, 3H),

2,547-2,511 (m, 1H), 2,748-2,700 (m, 1H), 2,970-2,930 (m, 1H),

119: 3,349-3,303 (m, 1H), 3,475-3,433 (m, 1H), 4,559-4,529 (m, 1H),

4,788-4,469 (m, 1H), 6,885-6,851 (m, 1H), 7,303-7,286 (d, 1H), 7,730

(s, 1H), 8,233 (s, 1H), 8,410 (s, 1H), 8,410-8,394 (d, 1H), 8,521-8,504

(d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il)-N-[(3R)-piperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,50 - 1,71

(m, 1H), 1,72 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 2,06 (m, 2H) 2,72 -2,81 (m, 1H),

120: 2,83 (s, 3H) 2,91 (d, J = 14,60 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 10,58 Hz, 1H),

3,41 (d, J = 20,40 Hz, 1H), 3,46 - 3,60 (m, J = 11,83 Hz, 1H), 4,09

4,23 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina.

RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,945-1,929 (m, 1H), 2,332-2,241

121: (m, 1H), 3,093-3,052 (m, 1H), 3,236-3,172 (m, 2H), 3,552-3,506 (m, 1H), 4,486-4,473 (m, 1H), 7,209-7,181 (m, 1H), 7,699-7,386 (d, 1H),

7,818 (s, 1H), 8,771-8,758 (m, 2H), 8,816 (s, 1H), 9,250-9,229 (m,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 23).

6-{7-[1-(metoximetil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[(3R)

piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm

122: 0,902-0,996 (t, 3H), 1,467-1,888 (m, 8H), 1,998-2,067 (d, 2H), 2,9262,957 (m, 2H), 3,510-3,557 (m, 3H), 3,959 (s, 1H), 4,625-4,649 (m,

1H), 6,792-6,812 (d, 1H), 7,144 (s, 2H), 7,716 (s, 1H), 8,206-8,369

(m, 3H), 9,545-9,565 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 32).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

(1S,4R,6R)-N-(6-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilpirazin-2-il)-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,21 (d, J = 9,82 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 1,79 (d, J =

123: 10,07 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 11,71 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 4,22 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,11

(t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,29 - 7,54 (m, 2H) 7,72 (d, J = 9,06 Hz, 1H),

7,89 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,27 Hz, 2H) 9,69 (d, J = 6,80 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

(1S,4R,6R)-N-[6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8

ppm 1,11-1,28 (m, 1H), 1,60 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 10,32

124: Hz, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 9,57 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,89 (s, 3H) 4,10 - 4,22 (m, 1H), 6,82 (dd,

J = 7,68, 2,64 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,04

Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,54 (d, J = 7,81 Hz,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

(1S,4R,6R)-N-[6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)pirazin-2-il]-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,09 (d, J = 15,61 Hz, 1H), 1,45 - 1,62 (m, 1H), 1,68 - 1,78 (m, J

125: = 9,32 Hz, 1H), 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,48 (d, J = 1,26 Hz, 3H) 2,64 - 2,71 (m, 1H), 2,82 - 2,94 (m, J = 9,82 Hz, 1H), 3,51 - 3,63 (m, 1H),

4,09 - 4,22 (m, J = 9,82 Hz, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,94 (s,

1H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,51 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

(1S,4R,6R)-N-[6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,05 - 1,21 (m, 1H), 1,51 - 1,68 (m, 2H) 2,07 - 2,23 (m, 1H), 2,39

126: - 2,46 (m, 1H), 2,59 - 2,70 (m, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 3,53 - 3,60 (m, 1H), 3,99 - 4,18 (m, 1H), 7,29 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,45 - 7,56

(m, 1H), 7,79 (dd, J = 9,82, 5,54 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),

8,45 (s, 1H), 9,85 (dd, J = 5,67, 2,14 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

(1S,4R,6R)-N-[6-(2-isopropilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)pirazin-2-il]

2-azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 0,88 - 1,00 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,55 Hz, 6 H) 1,39 -1,51 (m, 2H)

127: 2,03 (t, J = 15,23 Hz, 1H), 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,49 - 2,55 (m, 1H),

2,68 - 2,82 (m, 1H), 3,95 - 4,14 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,05 Hz, 1H),

7,76 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

(1S,4R,6R)-N-[6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)pirazin-2-il]-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 0,94 - 1,05 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 1,44 -1,51 (m, 1H),

128: 1,53 - 1,62 (m, 1H), 1,98 - 2,14 (m, 1H), 2,32 - 2,36 (m, 1H), 2,56 (d,

J = 8,81 Hz, 1H), 2,74 - 2,87 (m, 3H) 4,08 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,10

(d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (s,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, Ã“XIDO DE DEUTERIO) 8

ppm 1,06 (d, J = 7,07 Hz, 3H) 2,59 - 2,83 (m, 1H), 3,04 - 3,23 (m,

129: 1H), 3,31 - 3,50 (m, 1H), 3,50 - 3,62 (m, 1H), 3,63 - 3,75 (m, 1H),

4,08 (d, J = 7,33 Hz, 0H) 7,53 (dd, J = 7,45, 1,89 Hz, 1H), 8,02 (s,

1H), 8,07 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (d, J =

7,58 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,4R)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-imidazo[1,2-a]piridin-3

ilpirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,99 - 3,18 (m,

1H), 3,42 (dd, J = 11,37, 7,33 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,13, 6,82 Hz,

130: 1H), 3,70 - 3,88 (m, 2H) 4,57 - 4,82 (m, 2H) 5,15 (c, J = 7,07 Hz, 1H),

7,75 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 8,02 - 8,19 (m, 2H) 8,21 (s a, 1H), 8,48 (s a,

1H), 8,78 (s, 1H), 9,91 (d, J = 6,82 Hz, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,11 (d, J = 6,29 Hz,

3H) 1,19-1,38 (m, 2H) 1,48 - 1,64 (m, 1H), 1,71 (d, J = 12,59 Hz, 1H),

131: 2,11 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 2,55 - 2,73 (m, 2H) 2,99 (d, J = 11,58 Hz,

1H), 7,05 - 7,20 (m, 2H) 7,31 - 7,48 (m, 1H), 7,72 (d, J = 9,06 Hz,

1H), 7,79 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,75 (d, J = 6,80 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,09 (d, J = 6,04 Hz,

3H) 1,18 - 1,38 (m, 1H), 1,47 - 1,60 (m, 1H), 1,69 (d, J = 12,59 Hz,

132: 1H), 1,99-2,26 (m, 1H), 2,54 - 2,77 (m, 2H) 2,96 (d, J = 11,58 Hz,

1H), 6,87 - 7,17 (m, 2H) 7,40 (dd, J = 8,31, 7,30 Hz, 1H), 7,72 (d, J =

9,06 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,76 (d, J = 7,30

Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,05 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,16 -1,33 (m, 1H), 1,42 -1,58 (m, 1H), 1,67 (d, J =

133: 12,84 Hz, 1H), 2,01 - 2,18 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 2H) 2,91 (d, J =

11,83 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H) 3,38 - 3,47 (m, 2H) 6,92 - 7,18 (m, 1H),

7,73 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (d, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,05 (d, J =

134: 6,29 Hz, 3H) 1,16 -1,30 (m, 1H), 1,45 -1,58 (m, 1H), 1,63- 1,78 (m, 1H), 2,04 - 2,20 (m, 1H), 2,92 (d, J = 13,60 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,56

Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,53 -1,70 (m, 1H),

135: 1,74 - 1,89 (m, 1H), 1,92 - 2,04 (m, 1H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,92 - 3,07 (m, 2H), 3,13 - 3,25 (m, 1H), 3,38 - 3,41 (m, 1H),

4,26 (s a, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),

9,20 (s, 2H), 9,35 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-6-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)imidazo[1,2

a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm

136: 1,541-1,556 (d, 3H), 1,753-1,844 (m, 1H), 2,171-2,393 (m, 1H), 2,910-3,276 (m, 4H), 4,476 (s, 1H), 5,540-5,602 (m, 1H), 6,934-6,992

(m, 1H), 7,402-7,564 (m, 2H), 7,841-7,859 (m, 1H), 8,339-8,403 (m,

2H), 9,711-9,730 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 32).

3-{6-[(3R)-pipendin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7-ol.

RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,435-1,523 (m, 2H), 1,692-1,702

137: (s, 1H), 2,0240-2,029 (d, 1H), 2,840-2,870 (d, 2H), 3,182-3,341 (m, 2H), 3,930 (s, 1H), 6,706-6,724 (d, 1H), 6,828 (s, 1H), 7,033-7,050

(d, 1H), 7,724 (s, 1H), 8,159 (s, 1H), 8,236 (s, 1H), 9,514-9,609 (d,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,16 (t, J = 7,30 Hz,

2H) 1,22 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,60 - 1,73 (m, 1H), 1,76 - 1,97 (m, 2H)

138: 2,80 - 3,01 (m, 2H) 4,18 - 4,43 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,05 Hz, 1H),

7,42 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,32

Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,36 (s, 2H) 9,64 (d, J = 7,05 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(2S,3S)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,10 -1,23 (m, 5H) 1,48

- 1,64 (m, 1H), 1,67 - 1,83 (m, 2H) 1,84 - 1,94 (m, J = 8,31 Hz, 1H),

139: 2,88 (c, J = 7,30 Hz, 2H) 3,10 (d, J = 12,59 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H),

7,10 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,24 - 7,44 (m, 2H) 7,68 (d, J = 9,06 Hz,

1H), 7,91 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,79 Hz, 2H) 9,62 (d, J = 7,05 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 4).

140: 6-(2-metil imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,14 (d, J = 7,05 Hz, 3H) 2,54 (d, J = 1,51 Hz, 3H) 2,68 - 2,81 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 11,58, 7,55 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 12,09, 6,55 Hz, 1H), 4,71 - 4,80 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,51 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

141: 6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,14 (d, J = 7,05 Hz, 3H) 2,54 (d, J = 1,51 Hz, 3H) 2,68 - 2,81 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 11,58, 7,55 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 12,09, 6,55 Hz, 1H), 4,71 - 4,80 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,51 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-metoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 1,610 (s, 1H), 1,858 (m,

142: 9H), 2,886-2,831 (m, 3H), 3,195 (d, 1H), 3,892 (s, 3H), 4,118 (s, 1H),

5,551 (s, 1H), 7,012 (d, 1H), 7,550 (s, 1H), 7,735-7,713 (d, 1H), 7,885

(s, 1H), 8,099 (s, 1H), 8,425 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5R)-5-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,40-1,32 (d,

3H), 2,029-1,987 (m, 1H), 2,225-2,181 (m, 1H), 3,242-3,140 (m, 1H),

143: 3,3,972-3,653 (m, 2H), 4,605-4,508 (m, 1H), 7,457-7,430 (m, 2H),

8,366 (s, 1H), 8,439-8,415 (d, 1H), 8,618-8,523 (m, 1H), 8,757 (s,

1H), 8,788 (s, 1H), 9,002 (m, 1H), 9,152 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 4).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-N-[(3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,589-1,573 (d, 3H),

144: 2,273-2,196 (m, 1H), 2,499-2,454 (m, 1H), 3,518-3,432 (m, 1H), 3,892-3,845 (m, 1H), 4,119-4,061 (m, 1H), 4,973-4,861 (m, 1H),

7,618-7,580 (m, 1H), 8,095-8,019 (m, 3H) 8,472 (s, 1H), 8,689 (s,

1H), 9,927-9,909 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

145: N-[(3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-il]-6-pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,524-1,425 (d, 3H), 2,207-2,130 (m, 1H), 2,418-2,372 (m, 1H), 3,471-3,433 (m, 1H), 3,845-3,800 (m, 1H), 4,067-3,976 (m, 1H), 4,811-4,789 (m, 1H), 7,058-7,025 (t, 1H), 7,458-7,440 (t, 1H), 7,740 (s, 1H), 8,335 (s, 1H), 8,464-8,418 (d, 1H), 8,569 (s, 1H), 8,643-8,626 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-N-[(3R,6R)-6-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,03 (d, J = 6,29 Hz,

3H) 1,13 -1,27 (m, 1H), 1,30 -1,42 (m, 1H), 1,62 -1,74 (m, 1H), 2,04

146: 2,13 (m, 1H), 2,34 - 2,42 (m, 1H), 2,53 - 2,59 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m,

1H), 3,63 - 3,79 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06

(d, J = 4,78 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,26 Hz,

1H), 9,61 (dd, J = 4,53, 1,26 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

(1S,4R,6R)-N-(6-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilpirazrn-2-il)-2

azabiciclo[2,2,1]heptan-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,02 - 1,09 (m, 1H), 1,48 -1,58 (m, J = 2,77 Hz, 1H), 1,67 (d, J =

147: 9,82 Hz, 1H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,40 (s.a., 1H), 2,61 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 2,80 - 2,92 (m, 1H), 3,46 (s a, 1H), 3,93 - 4,20 (m, 1H), 7,33 (d,

J = 7,05 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H),

8,57 (s, 1H), 9,18 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 9,57 (dd, J = 4,66, 1,38 Hz,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-[7-(3,3-dimetilbutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(3R)-piperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 0,984 (s, 9H),

1,566-1,785 (m, 4H), 1,954-2,087 (m, 2H), 2,873-2,979 (m, 2H),

148: 3,202-3,233 (d, 1H), 3,459 (d, 1H), 4,130-4,165 (t, 1H), 6,754-6,779

(dd, 2H), 7,171-7,1771 (d, 1H), 7,298-7,314 (d, 1H), 7,789 (s, 1H),

8,129 (s, 0,21H), 8,250 (s, 1H), 8,346 (s, 1H), 8,661 (s, 1H), 9,452

9,471 (d, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 32).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

149: 6-(6-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,407 (t, 3H), 2,296-1,749 (m, 4H), 3,056 (m, 2H), 3,807-3,709 (m, 2H), 4,216-4,199 (m, 2H), 4,396 (m, 1H), 7,387 (d, 1H), 7,623-7,618 (d, 1H), 7,867-7,844 (d, 1H), 8,247 (s, 1H), 8,362 (s, 1H), 10,006 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

150: 6-(6-isopropoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,407 (d, 6H), 2,2961,749 (m, 4H), 3,210-3,056 (m, 2H), 3,807-3,547 (m, 3H), 4,396 (m, 1H), 4,807-4,723 (m, 1H), 7,357 (d, 1H), 7,605 (s, 1H), 7,854 (d, 1H), 8,228 (s, 1H), 8,375 (s, 1H), 9,987 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

151: (3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-6il)metanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,63-1,66 (m, 1H), 1,88-2,04 (m, 3H), 2,94 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,86 (m a, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,938,06 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,21 (s a, 2H), 9,81 (s, 1H). CLEM: M+1 325,2. Procedimiento B (Ejemplo 5).

152: 6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-fenilpirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,90 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 3,31 (s, 3H) 3,50 (s, 1H), 3,89 (s, 3H) 4,66 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98 - 7,08 (m,5 H) 7,21 (d, J = 7,05 Hz, 2H) 7,53 (s, 1H), 8,08 (d, J = 15,61 Hz, 2H) 9,51 (d, J = 7,81 Hz, 1H); CLEM: M+1 387,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

153: 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm-1,53 (s, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 2,02 (s, 1H), 2,55 (s, 3H) 2,79 (s, 2H) 3,06 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,35 (s, 2H) 7,57 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); CLEM: M + 1309,1. Procedimiento B (Ejemplo 5).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-{7-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[(3R)

pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,40 (s, 3H) 1,89-2,18 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 13,26, 6,69 Hz, 1H),

154: 3,15 - 3,21 (m, 1H), 3,31 - 3,40 (m, 2H) 3,52 (dd, J = 12,00, 6,19 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H) 4,35 (d, J = 5,81 Hz, 2H) 4,53 (d, J = 5,81 Hz, 3H)

6,87 (dd, J = 7,58, 2,27 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,61 (d, J

= 5,31 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,12 - 8,32 (m, 2H) 8,39 (s, 1H), 9,55 (d,

J = 7,83 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 32).

6-{7-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[(3R)

piperidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,39 (s, 3H) 1,46 - 1,56 (m, 1H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,73 - 1,85 (m,

155: 1H), 1,97 - 2,12 (m, 1H), 2,54 - 2,56 (m, 1H), 2,60 - 2,77 (m, 2H) 2,93 - 3,06 (m, 1H), 3,86 - 3,97 (m, 1H), 4,19 (s, 2H) 4,34 (d, J = 5,81 Hz,

2H) 4,52 (d, J = 5,56 Hz, 2H) 6,87 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,09 -7,27 (m,

2H) 7,77 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,58 (d, J = 7,58 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 32).

156: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5R)-5-metoxipiperidin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,75-1,80 (m, 1H), 2,42-2,56 (m, 1H), 2,91 -3,04 (m, 1H), 3,14 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 3,43 - 3,50 (m, 3H) 3,56 (d, J = 13,14 Hz, H) 3,66 (s, 3H) 3,92 (s a, 1H), 4,54 -4,70 (m, 1H), 7,63 (t, J = 6,69 Hz, 1H), 7,98 - 8,17 (m, 3H) 8,39 (s a, 1H) 8,72 (s, 1H), 9,88 (d, J = 6,82 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,05 - 2,24

157: (m, 2H), 3,24 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,54 - 3,77 (m, 3H), 4,05 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 7,70 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,99 -

8,15 (m, 3H), 8,22 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,58 (s a, 1H),

9,79 - 9,98 (m, 2H); CLEM: M+1 325. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-{(3R,5S)-5-[(propan-2

iloxi)metil]pirrolidin-3-il}pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO

d6) 8 ppm 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,99 - 2,22 (m, 2H), 3,53 - 3,72

158: (m, 5H), 3,97 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 7,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H),

7,90 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,02 (s a, 1H), 9,57 (s a, 1H),

9,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H); CLEM: M+1 353. Procedimiento A (Ejemplo

7).

N-[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]-2-azabiciclo[2,2,1]heptan

6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 -1,56 (m, 1H),

1,71 -1,82 (m, 1H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,13 - 2,33 (m, 1H), 2,63 - 2,70

159: (m, 1H), 2,94-3,20 (m, 2H), 4,18 (s a, 1H), 4,32-4,50 (m, 1H), 7,53

7,70 (m, 1H), 7,96 - 8,16 (m, 4H), 8,34 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,94 (s,

1H), 9,74 - 9,89 (m, 2H); CLEM: M+1 307. Procedimiento A (Ejemplo

7).

N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[2-(propan-2-il)imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,36 (d, J =

6,8 Hz, 6 H), 1,54- 1,69 (m, 1H), 1,75- 1,88 (m, 1H), 1,90-2,01 (m,

160: 1H), 2,01 -2,12 (m, 1H), 2,89 - 3,05 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,30

- 3,39 (m, 1H), 3,39 - 3,50 (m, 1H), 4,31 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H),

7,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,21 (s a, 1H),

9,51 (s a, 1H); CLEM: M+1 343. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,30 (d, J =

161: 6,8 Hz, 3H), 1,63 - 2,04 (m, 4H), 2,58 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,92 - 3,02 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 4,36 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H),

8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 9,46 (s a, 2H); CLEM: M+1

329. Procedimiento A (Ejemplo 7).

3-{6-[(1S,4R,6R)-2-azabiciclo[2,2,1]hept-6-ilamino]pirazin-2

il}imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6)

8 ppm 0,96 -1,09 (m, 1H), 1,46 -1,57 (m, 1H), 1,62 - 1,70 (m, 1H),

162: 1,81 (s, 2H), 2,00 - 2,21 (m, 1H), 2,85 (s a, 1H), 4,09 (s a,1 H), 7,27

7,37 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,39 (s,

1H), 8,47 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H); CLEM: M+1

332. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,02 (d, J = 6,55 Hz,

3H) 1,25 -1,44 (m, 1H), 1,51 -1,69 (m, 2H) 1,93 - 2,05 (m, 1H), 2,59

163: 2,70 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 6,55, 2,27 Hz, 2H) 4,00 (d, J = 6,29 Hz,

1H), 7,13 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 8,05 - 8,12 (m, 2H) 8,35 (s, 1H), 8,58

(s, 1H), 9,17 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 9,53 (d, J = 4,03 Hz, 1H); CLEM:

M+1 310,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

164: 6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,03 (d, J = 6,55 Hz, 4H) 1,39 (dd, J = 5,92, 2,90 Hz, 1H), 1,53 - 1,68 (m, 2H) 2,00 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 2,88 - 3,04 (m, 2H) 3,98 (d, J = 5,79 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,41 - 7,52 (m, 1H), 7,70 - 7,85 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,78 (dd, J = 5,54,2,27 Hz, 1H); CLEM: M+1 327,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]-6-[2-(propan-2-il)imidazo[2,1-

b][1,3]tiazol-5-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,00 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,33 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,34 -1,39

165: (m, 1H), 1,51 - 1,62 (m, 1H), 1,98 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 2,55 - 2,69 (m, 2H) 2,84 - 2,97 (m, 2H) 3,12 - 3,22 (m, 2H) 3,96 (d, J = 11,58 Hz,

1H), 6,97 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),

8,26 (d, J = 1,51 Hz, 1H); CLEM: M+1 357,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,03 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,31 (t, 3H) 1,39 (dd, J = 9,06, 3,02 Hz, 1H), 1,52 - 1,70

166: (m, 2H) 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,58 - 2,70 (m, 1H), 2,79 - 2,88 (m, 2H)

2,91 - 3,05 (m, 2H) 4,00 (d, J = 5,54 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,81 Hz,

1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H); CLEM: M

+1 343,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 (d, J = 6,04 Hz,

3H) 1,16 -1,34 (m, J = 11,08, 4,03 Hz, 1H), 1,44-1,60 (m, 1H), 1,62-

167: 1,70 (m, 1H), 2,05 - 2,18 (m, J = 13,09 Hz, 1H), 2,54 - 2,60 (m, 1H), 2,83 -2,99 (m, 1H), 3,33-3,56 (m, J = 11,08 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,81

Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,78 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,59 (s,

1H), 9,19 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 9,60 (d, J = 4,53 Hz, 1H); CLEM: M+1

310,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,07 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,18 -1,32 (m, 1H), 1,46 -1,58 (m, J = 12,34 Hz, 1H),

168: 1,60 - 1,71 (m, 1H), 2,17 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 2,55 - 2,61 (m, 2H) 2,92 (d, J = 11,83 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,44 - 7,56 (m,

1H), 7,73 - 7,85 (m, 2H) 7,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,86

(dd, J = 5,67, 2,39 Hz, 1H); CLEM: M+1 327,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3-il]-6-[2-(propan-2-il)imidazo[2,1-

b][1,3]tiazol-5-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,04 (d, J = 6,04 Hz, 3H) 1,14 -1,30 (m, 1H), 1,29 - 1,35 (m, 1H),

169: 1,36 (dd, J = 6,80,1,01 Hz, 6 H) 1,40 -1,53 (m, 1H), 1,60 -1,70 (m, 1H), 2,01 -2,11 (m, J = 10,32 Hz, 1H), 2,84 - 2,96 (m, J = 11,83 Hz,

1H), 3,09 - 3,24 (m, 1H), 3,33 - 3,57 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,81 Hz,

1H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,26 Hz, 1H);

CLEM: M+1 357,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,04 (d, J =

6,04 Hz, 3H) 1,15 - 1,30 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 1,41 -1,55

170: (m, 1H), 1,61-1,73 (m, 1H), 2,03-2,16 (m, J = 15,86 Hz, 1H), 2,75

2,86 (m, 2H) 2,88 - 2,94 (m, J = 11,83 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,31 Hz,

1H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H); CLEM: M+1

343,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 (d, J = 6,29 Hz,

3H) 1,18-1,35 (m, 1H), 1,44- 1,60 (m, J = 11,83 Hz, 1H), 1,62- 1,70

171: (m, 1H), 2,11 (d, J = 10,58 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,83 Hz, 1H), 3,39

3,57 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,53

Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 9,60 (d,

J = 3,78 Hz, 1H); CLEM: M+1 310,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,07 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,15 -1,33 (m, 1H), 1,41 -1,59 (m, J = 11,83 Hz, 1H),

172: 1,61 - 1,70 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,83 - 3,00 (m, 1H), 3,31 - 3,51 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,41 -

7,53 (m, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,44 (s,

1H), 9,86 (dd, J = 5,79, 2,27 Hz, 1H); CLEM: M+1 327,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3-il]-6-[2-(propan-2-il)imidazo[2,1

b][1,3]tiazol-5-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,03 (d, J = 6,29 Hz,3 H) 1,17-1,32 (m, 1H), 1,36 (dd, J = 6,80,

173: 1,26 Hz, 6 H) 1,40 - 1,54 (m, 1H), 1,59 - 1,72 (m, 1H), 2,02 - 2,12 (m, J = 15,86 Hz, 1H), 2,79 - 2,94 (m, 1H), 3,11 -3,21 (m, 1H), 3,43 - 3,56

(m, 1H), 7,05 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (s,

1H), 8,32 (d, J = 1,26 Hz, 1H); CLEM: M+1 357,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,04 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,16 - 1,28 (m, 1H), 1,33 (t, 3H) 1,39 - 1,56 (m, 1H),

174: 1,58 -1,73 (m, 1H), 2,01 - 2,14 (m, J = 14,86 Hz, 1H), 2,80 - 2,86 (m,

2H) 2,86 - 2,93 (m, 1H), 3,40 - 3,50 (m, 2H) 7,05 (d, J = 8,56 Hz, 1H),

7,74 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H); CLEM: M+1

343,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,00 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,29 -1,43 (m, 1H), 1,55-1,67 (m, 2H) 1,90 - 2,04 (m,

175: 1H), 2,47 (s, 3H) 2,55 - 2,70 (m, 1H), 2,88 - 2,99 (m, 2H) 3,94 (d, J =

6,29 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H),

8,14 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H); CLEM: M+1 329,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,05 (d, J =

6,04 Hz, 3H) 1,15 -1,30 (m, 1H), 1,43 -1,60 (m, 1H), 1,67 (d, J = 3,02

176: Hz, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 2,93 (d, J = 14,35 Hz, 1H), 3,37 - 3,50

(m, J = 28,96 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,93 (s,

1H), 8,15 (s, 1H), 8,31 (s a, 1H); CLEM: M+1 329,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,05 (d, J =

6,29 Hz, 3H) 1,15 -1,30 (m, 1H), 1,39 -1,57 (m, 1H), 1,63- 1,72 (m,

177: 1H), 2,01 -2,19 (m, 1H), 2,53 - 2,59 (m, 1H), 2,92 (d, J = 12,09 Hz,

1H), 3,41 (d, J = 10,58 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,74 (s,

1H), 7,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31 (s a, 1H); CLEM: M+1 329,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,5R)-5-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,28 - 1,36

(m, 1H), 1,40 (d, J = 6,55 Hz, 3H) 1,90 - 2,06 (m, 1H), 2,14 - 2,24 (m,

178: J = 2,77 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H) 3,61 - 3,73 (m, J = 7,30 Hz, 1H), 3,79

3,93 (m, 1H), 4,55 - 4,72 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,38 (s,

1H), 8,46 (s, 1H), 9,38 (s a, 1H), 9,71 (s a, 1H); CLEM: M+1 315,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2S,3S)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,98 (d, J =

6,67 Hz, 3H) 1,18 - 1,27 (m, 2H) 1,29 - 1,40 (m, 1H), 1,52 - 1,65 (m, J

179: = 4,28 Hz, 1H), 1,83 - 1,98 (m, 1H), 2,85 - 2,97 (m, J = 13,85 Hz, 2H)

3,84 - 3,99 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 4,41, 1,13 Hz, 1H),

7,95-8,01 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,47 (s, 1H); CLEM: M+1 315,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,99 (d, J =

6,55 Hz, 3H) 1,28 - 1,44 (m, 1H), 1,52 - 1,64 (m, 1H), 1,88 - 1,97 (m,

180: 1H), 2,85 - 2,99 (m, 2H) 3,87 - 4,05 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,55 Hz,

1H), 7,44 (dd, J = 4,41, 1,13 Hz, 1H), 7,89 - 8,03 (m, 2H) 8,16 (s,

1H), 8,48 (d, J = 2,27 Hz, 1H); CLEM: M+1 315,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,86 (d, 3H)

181: 2,33 (t, J = 1,89 Hz, 1H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 3,03 - 3,14 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 4,53, 1,01 Hz, 1H), 7,83 (s,

1H), 8,01 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,03 Hz, 1H); CLEM: M+1

301,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

N-[(3R,4R)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5

il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,93 - 3,12 (m,

1H), 3,38 (dd, J = 7,55, 1,01 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 12,21, 6,67 Hz,

182: 1H), 3,69 - 3,81 (m, 2H) 4,58 - 4,62 (m, 1H), 4,70 - 4,75 (m, 1H), 5,05

(c, J = 7,39 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,53 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,05 (s,

1H), 8,31 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,53 Hz, 1H); CLEM: M+1 319,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

183: N-[(3R,4R)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(2-metilimidazo[2,1b][1,3]tiazol-5-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,55 (s, 3H) 2,94 - 3,14 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 11,20, 7,93 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,34, 6,55 Hz, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 1H), 4,61 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 3,90 Hz, 1H), 5,01 (c, J = 7,47 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H); CLEM: M+1 333,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,4R)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]-6-[2-(propan-2-il)imidazo[2,1

b][1,3]tiazol-5-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm

1,44 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 2,97 - 3,16 (m, 1H), 3,33 - 3,37 (m, 1H),

184: 3,37 - 3,46 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 12,21, 7,18 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 12,21, 8,18 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 11,96, 7,43 Hz, 1H), 4,61 (dd, J =

4,78,1,76 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 4,78, 1,76 Hz, 1H), 5,03 (c, J = 6,80

Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);

CLEM: M+1 361,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(2-etilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-N-[(3R,4R)-4

(fluorometil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD)

8 ppm 1,40 (t, J = 7,43 Hz, 3H) 2,93 (c, 2H) 2,97 - 3,16 (m, 1H), 3,40

185: (dd, J = 11,83, 1,26 Hz, 1H), 3,52 - 3,60 (m, 1H), 3,65 - 3,80 (m, 2H)

4,62 (dd, J = 4,41, 3,15 Hz, 1H), 4,74 (t, 1H), 5,01 (c, J = 7,30 Hz,

1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,29 (s, 1H); CLEM: M+1

347,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

3-{6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7

carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,59 -1,77 (m,

1H), 2,02-2,17 (m, 1H), 2,70 -2,78 (m, 1H), 2,80-2,89 (m, 1H), 2,89

186: 2,99 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, J = 6,04 Hz, 1H), 4,19-4,32 (m, 1H), 7,41

(dd, J = 7,30, 1,76 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H),

8,40 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,88 (d, J = 7,30

Hz, 1H); CLEM: M+1 306,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

3-(6-{[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2-il)imidazo[1,2

a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,87 (d,

J = 6,80 Hz, 3H) 2,26 - 2,39 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 11,20, 5,67 Hz,

187: 1H), 3,11 (dd, J = 10,58,7,05 Hz, 1H), 3,19-3,26 (m, 2H) 4,26 - 4,44 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,30,1,51 Hz, 1H),

7,95 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,84

(d, J = 7,55 Hz, 1H); CLEM: M+1 320,2. Procedimiento A (Ejemplo

7).

188: 3-(6-{[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il]amino}pirazin-2il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, ACETONITRILO-d3) 8 ppm 1,73 - 1,79 (m, 1H), 1,81 -1,88 (m, 2H), 2,08 - 2,12 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 11,08, 4,03 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 11,08, 5,79 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,41 - 3,49 (m, J = 5,79 Hz, 1H), 4,25 - 4,46 (m, 1H), 5,75 - 5,96 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 7,30, 1,76 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,88 (dd, J = 7,30, 1,01 Hz, 1H); CLEM: M+1 350,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

3-(6-{[(3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2-il)imidazo[1,2

a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15 (d,

J = 6,29 Hz, 3H), 1,52- 1,73 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,25 - 2,35

189: (m, 1H), 2,72 - 2,80 (m, J = 16,37 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 4,78 Hz, 1H), 4,20 - 4,44 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 7,43, 1,64 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,04

Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,64 (s,

1H), 9,87 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 320,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4R)-4-metoxipirrolidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,94 (dd, J = 11,08, 8,06

Hz, 1H), 3,13 - 3,28 (m, 2H), 3,34 - 3,37 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,01

190: 4,09 (m, 1H), 4,48 - 4,60 (m, 1H), 7,11 -7,18 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m,

1H), 7,69 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),

9,75 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 311,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

3-(6-{[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2-il)imidazo[1,2

a]piridin-7-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,16 (d, J

= 7,05 Hz, 3H), 2,69 - 2,83 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 11,71, 9,19 Hz, 1H),

191: 3,34- 3,39 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 11,58, 7,30 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 12,09, 6,29 Hz, 1H), 4,77 - 4,84 (m, J = 5,04 Hz, 1H), 7,56 (dd, J =

7,30, 1,76 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,39 (s,

1H), 8,52 (s, 1H), 9,73 (d, J = 7,30 Hz, 1H); CLEM: M+1 338,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-(propoximetil)pirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0,86 - 0,98 (m,

3H), 1,47 -1,65 (m, 2H), 1,91 - 2,08 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 11,33, 5,04

192: Hz, 1H), 3,37 - 3,59 (m, 6 H), 4,32 - 4,59 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 1H),

7,39 - 7,48 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),

8,24 (s, 1H), 9,82 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 353,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,5S)-5-(etoximetil)pirrolidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3

il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,18 (dd, 6 H),

1,91 -2,13 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 11,46, 4,91 Hz, 1H), 3,41 - 3,56 (m,

193: 4H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 4,34 - 4,61 (m, 1H), 7,02-7,16 (m, 1H), 7,41

-7,52 (m, 1H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,27 (s,

1H), 9,85 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 339,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-(propan-2-il)pirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0,89 -1,03 (m, 6

H), 2,12 - 2,30 (m, 1H), 3,22 - 3,25 (m, 1H), 3,26 - 3,32 (m, 1H), 3,40

194: - 3,48 (m, 1H), 3,48 - 3,58 (m, 2H), 4,75 (t, J = 4,53 Hz, 1H), 6,94 -

7,07 (m, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,83 (s,

1H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,56 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1

323,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

195: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4R)-4-(2,2,2trifluoroetoxi)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 3,21 - 3,34 (m, 2H), 3,48 - 3,66 (m, 2H), 3,67 - 3,79 (m, 1H), 4,04 -4,18 (m, 2H),4,53 (s a, 1H), 4,80-4,91 (m, 1H), 7,11 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 7,35 - 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,59 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 379,1. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,4R)-4-etilpirrolidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0,90 - 0,97 (m, 3H), 1,37 -

1,50 (m, 1H), 1,51 - 1,64 (m, 1H), 2,23 - 2,36 (m, J = 8,06 Hz, 1H),

196: 2,71 - 2,85 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 11,58, 4,28 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 10,95, 7,68 Hz, 2H), 4,52 - 4,71 (m, 1H), 7,10 (t, J = 6,42 Hz, 1H),

7,36 - 7,53 (m, 1H), 7,59 - 7,76 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 - 8,28 (m,

2H), 9,79 (d, J = 7,05 Hz, 1H); CLEM: M+1 309,2. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

197: N-[(3R,4R)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz , METANOL- d4) 8 ppm 9,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 -7,62 (m, J = 9,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 1H), 6,91 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,57 - 4,40 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 5,7, 10,7 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 8,3, 10,3 Hz, 1H), 3,13 - 2,93 (m, 1H), 1,761,59 (m, 1H), 0,86-0,70 (m, 1H), 0,54-0,39 (m, 2H), 0,26 - 0,12 (m, 2H); CLEM: M+1 321,1. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,71 -1,90 (m, 1H), 2,02

(dd, J = 10,48, 4,17 Hz, 1H), 2,14 (s a, 1H), 2,26 (s a, 1H), 3,04 -

198: 3,23 (m, 2H) 3,38 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,57 - 3,73 (m, 1H), 4,40

4,57 (m, 1H), 7,54 -7,69 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,50 (dd,

J = 9,60, 5,56 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,79 - 8,90 (m, 1H); CLEM: M+1

313. Procedimiento E (Ejemplo 6).

6-(4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, D20) 8 ppm 2,76 (s a, 1H), 2,92 (s a, 1H),

199: 3,14 (s a,2H) 3,94 - 4,18 (m, 2H) 4,36 (s a, 1H), 4,56 (s a, 1H), 5,24 (s a, 1H), 7,94 - 8,05 (m, 1H), 8,13 - 8,24 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,95

(s, 1H), 9,34 - 9,45 (m, 2H); CLEM: M+1 313. Procedimiento E

(Ejemplo 6).

200: 6-(4-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,19 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 2,72 - 2,87 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 12,51, 3,92 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,62, 7,33 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 12,51, 6,44 Hz, 1H), 4,95 - 5,08 (m, 1H) 7,05 - 7,17 (m, 1H), 7,27 7,39 (m, 1H), 8,00 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,62 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H); CLEM: M + 1313. Procedimiento E (Ejemplo 6).

[(3R,4R)-4-{[6-(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirazin-2

il]amino}pirrolidin-3-il]metanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

201: 2,66 (s a, 1H), 3,14 - 3,37 (m, 2H) 3,38 - 3,64 (m, 5H) 4,74 - 4,92 (m, 1H), 7,52 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,37

(s, 1H), 8,48 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,26 (s a,

1H), 9,61 (s a, 1H); CLEM: M+1 345. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,02 (d, J =

6,57 Hz, 3H) 2,61 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 2,99 - 3,13 (m, 1H), 3,13

202: 3,29 (m, 1H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 3,51 - 3,64 (m, 1H), 4,64-4,80 (m,

1H), 7,44 - 7,71 (m, 2H) 7,89 (s, 1H) 8,37 (s, 1H), 8,42 - 8,59 (m, 1H),

8,77 (s, 1H), 9,12 (s a, 1H), 9,39 (s a,1 H) 9,55 (s a, 1H); CLEM: M+1

313. Procedimiento E (Ejemplo 6).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

(3R,5R)-5-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}piperidin-3

ol. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,25 - 1,48 (m, 1H), 1,68 - 1,93

(m, 1H), 2,17 - 2,50 (m, 1H), 2,60 - 2,84 (m, 1H), 2,98 (s a, 1H), 3,11

203: - 3,28 (m, 1H), 3,48 - 3,67 (m, 1H), 4,22- 4,52 (m, 1H), 4,69 - 4,84

(m, 1H), 6,99 - 7,23 (m, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 1H),

7,79 (s a, 1H), 8,20 - 8,38 (m, 2H) 8,53 (s a, 1H), 9,69 - 9,93 (m, 1H);

CLEM: M+1 311. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, CD30D) 8 ppm 1,17 (d, J = 7,07 Hz, 3H)

1,82-2,13 (m, 2H) 2,34 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 3,05-3,23 (m, 1H), 3,35 -

204: 3,48 (m, 2H) 3,63 (dd, J = 12,88, 3,54 Hz, 1H), 4,51 (s a, 1H), 7,70 (t,

J = 6,69 Hz, 1H), 8,00 - 8,19 (m, 2H) 8,29 (s a, 1H), 8,45 (s a, 1H),

8,77 (s, 1H), 9,86 (d, J = 6,82 Hz, 1H); CLEM: M+1 309.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

205: 6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,19 (d, J = 7,07 Hz, 3H) 1,87-2,11 (m, 2H) 2,27-2,45 (m, 1H), 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,36 - 3,48 (m, 2H) 3,55 - 3,71 (m, 1H), 4,40 - 4,60 (m, 1H), 7,60 - 7,84 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,87 (d, J = 7,33 Hz, 1H); CLEM: M+1 343/345. Procedimiento A (Ejemplo 7).

206: N-[(3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,20 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,83 - 2,08 (m, 2H) 2,26 - 2,45 (m, 1H), 3,09 -3,22 (m, 1H), 3,36 -3,45 (m, 2H) 3,73 (dd, J = 12,63, 3,54 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 6,69 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,40 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,07 Hz, 1H); CLEM: M+1 309. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(8-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,48 (s a, 2H), 1,71 (s

207: a, 2H), 2,02 (s a, 1H), 2,53 - 2,57 (m, 4H), 2,86 (s a, 1H), 3,18 (s a, 1H), 3,81 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,80 (s,

1H), 8,32 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 9,61 (s a, 1H); CLEM: M+1 309,2.

Procedimiento A (Ejemplo 4).

6-(1H-benzoimidazol-1-il)-N-(pirrolidin-3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H

(400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,90 (s a, 1H), 2,30 (s a, 1H) 2,95 (s a, 1H),

208: 3,11 (s a, 2H) 3,35 (s, 1H), 4,52 (s a, 1H), 7,41 (s a, 2H) 7,76 (s a,

1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (s, 2H) 8,81 (s, 1H); CLEM: M+1 281,2.

Procedimiento B (Ejemplo 1).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-[(3R,4R)-4

metilpirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm

1,17 (d, J = 7,05 Hz, 3H), 2,80 (t, J = 5,79 Hz, 1H), 3,22 (dd, J =

11,58, 9,06 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,34, 4,78 Hz, 1H), 3,57 - 3,68

209: (m, 3H), 3,77 (dd, J = 12,09, 6,55 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,89 (c, J =

5,88 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,30, 1,76 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,01 Hz,

1H), 8,16 (d, J = 11,08 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 13,60 Hz, 2H), 8,64 (s,

1H), 9,81 (d, J = 7,55 Hz, 1H); CLEM: M+1 375,2. Procedimiento B

(Ejemplo 5).

N-[(3R,4R)-4-ciclopentilpirrolidin-3-il]-6-(7-metoxiimidazo[1,2

a]piridin-3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,18

210: -1,31 (m,8H), 1,56 (s a, 2H), 1,79 (s.a., 1H), 3,05 (s, 1H), 3,94 (s, 4H) 3,13 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 7,81, 2,52 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,52 Hz,

1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,58 (d, J = 8,06 Hz, 1H);

CLEM: M+1 379,2. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,4R)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(7-metoxiimidazo[1,2

a]piridin-3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 0,25

211: (s a, 2H), 0,58 (s a, 2H), 3,48 - 3,68 (m, 2H), 3,94 (s, 4H), 6,80 (dd, J = 7,68, 2,64 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,77 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (s,

1H), 8,31 (s, 1H), 9,56 (d, J = 8,31 Hz, 1H); CLEM: M+1 351,2.

Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 ppm 2,270~2,160 (m, 1H),

212: 2,501~2,381 (m, 1H), 3,650~3,361 (m, 4H), 3,998 (s, 3H), 4,65 (m,

1H), 7,431~7,365 (t, 1H), 7,640 (s, 1H), 7,921~7,830 (m, 2H), 8,069

(s, 1H), 9,201~9,150 (d, 1H). Procedimiento B (Ejemplo 36).

6-{7-[2-(propan-2-iloxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[(3R)

pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm

1,241-1,275 (m, 6H), 1,670-1,682 (m, 1H), 2,049-2,137 (m, 1H),

213: 2,677-3,125 (m, 3H), 3,624-3,685 (m, 2H), 3,698-3,758 (m, 2H),

4,200-4,412 (m, 3H), 6,831-6,850 (d, 1H), 7,113 (s, 1H), 7,244-7,260

(d, 2H), 7,742-7,779 (m, 1H), 8,219-8,331 (m, 2H), 9,663-9,731 (d,

1H); CLEM: M+1 383,5. Procedimiento A (Ejemplo 32).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,913-1,684 (m, 2H),

214: 2,110-2,056 (m, 2H), 2,957 (m, 2H), 3,584 (d, 1H), 3,854 (s, 3H), 4,259 (m, 1H), 4,605 (s, 1H), 7,056 (d, 1H), 7,256 (s, 1H), 7,942

7,935 (d, 2H), 8,211 (s, 1H), 8,495 (s, 1H), 8,758 (s, 1H); CLEM: M+1

339,3. Procedimiento A (Ejemplo 15).

N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-[5-(propan-2-iloxi)-1H-benzoimidazol-1

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,407 (d, 6H),

215: 2,296-1,749 (m, 4H), 3,056 (m, 2H), 3,807-3,609 (m, 3H), 4,396 (s,

1H), 4,875-4,723 (m, 1H), 7,389 (d, 2H), 8,228 (t, 2H), 8,375 (s, 1H),

10,064 (s, 1H); CLEM: M+1 353,4. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-(6-metoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,81 (m, 1H), 2,19 (m,

216: 1H), 3,23-3,32 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 6,90-7,00 (d, 1H),

7,63 (d, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H);

CLEM: M+1 311,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,3 (m, 3H), 1,5-2,0 (m,

217: 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7-3,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 7,0 (m,

1H), 7,3 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H); CLEM:

M+1 325,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

218: 6-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,5-2,3 (m, 2H), 2,5-3,2 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,0-4,3 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5-8,0 (d, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H); CLEM: M+1 311,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-(6-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,35 (m, 3H), 1,78 (m,

219: 1H), 2,15 (m, 1H), 2,78-3,26 (m, 4H), 4,10 (m, 2H), 4,40 (m, 1H),

6,95 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H),

8,77 (s, 1H); CLEM: M+1 325,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-[6-(ciclopropilmetoxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 0,32 (m, 2H),

220: 0,58 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,70-3,26 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,74 (m,

2H), 7,93 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H); CLEM: M+1 351,2.

Procedimiento A (Ejemplo 15).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

221: 6-[5-(ciclopropilmetoxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 0,35 (d, 2H), 0,59 (d, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,5-2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7-3,4 (m, 4H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H); CLEM: M+1 351,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-[5-(propan-2-iloxi)-1H-benzoimidazol-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 ppm 1,3 (d, 6H),

222: 1,5-2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7-3,4 (m, 5H),4,4 (m, 1H), 4,6 (m, 1H),

7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,7-8,0 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H), 8,8 (s, 1H);

CLEM: M+1 339,1. Procedimiento A (Ejemplo 15).

223: 6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-3-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 2,228 (m, 1H), 2,423 (m, 4H), 3,555 (m, 4H), 4,569 (s, 1H), 7,107 (t, 1H), 7,447 (t, 1H), 7,681 (d, 1H), 8,249 (d, 2H), 9,631 (d, 1H); CLEM: M+1 295,3. Procedimiento A (Ejemplo 16).

6-(5-metoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,913-1,684 (m, 2H),

224: 2,110-2,056 (m, 2H), 2,957 (m, 2H), 3,584 (d, 1H), 3,854 (s,3H), 4,259 (m, 1H), 4,605 (s, 1H), 7,056 (d, 1H), 7,256 (s, 1H), 7,942

7,935 (d, 2H), 8,211 (s, 1H), 8,495 (s, 1H), 8,758 (s, 1H); CLEM: M+1

325. Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,35 (d, J =

6,2 Hz, 3H) 1,42 -1,61 (m, 1H), 1,93 (s a, 2H) 2,13 - 2,30 (m, 1H),

225: 2,80 - 3,03 (m, 1H), 3,19 - 3,33 (m, 2H) 3,87 - 4,07 (m, 1H), 7,77 (d, J

= 8,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,6, 1,1 Hz, 1H), 7,94 - 8,08 (m, 1H), 8,39

(s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,98 - 9,26 (m, 1H), 9,60 (d, J = 12,6 Hz, 1H),

9,78 (s, 1H). Procedimiento D (Ejemplo 13).

6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,07 (d, J =

6,0 Hz, 3H) 1,22-1,40 (m, 1H), 1,42-1,62 (m, 1H), 1,64- 1,76 (m, 1H),

226: 2,02-2,16 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 2H) 2,90 - 3,06 (m, 2H) 7,29 (d, J =

8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz,

1H), 8,28 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

Procedimiento D (Ejemplo 13).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

N-[(2S,3R)-2-metilpiperidin-3-il]-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2

a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,07 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 1,22 - 1,40 (m, 1H), 1,42 - 1,62 (m, 1H),

227: 1,64- 1,76 (m, 1H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 2H) 2,90 - 3,06

(m, 2H) 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,86 (s,

1H), 7,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s,

1H), 10,15 (s, 1H). Procedimiento D (Ejemplo 13).

N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2

a]piridin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H) 1,59 -1,91 (m, 2H) 2,01 (d, J = 13,2 Hz, 2H)

228: 3,02 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,59 (s a, 1H),

4,35 (s a, 1H), 7,91 - 8,04 (m, 1H), 8,04 - 8,21 (m, 2H) 8,45 (s, 1H),

8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,26 -9,41 (m, 1H), 9,43 - 9,76

(m, 1H), 10,23 (s, 1H). Procedimiento D (Ejemplo 13).

6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,04 (d, J =

229: 7,0 Hz, 3H) 2,56 - 2,83 (m, 1H), 2,98 - 3,20 (m, 1H), 3,22 - 3,48 (m, 2H) 3,47 - 3,71 (m, 1H), 4,45 - 4,72 (m, 1H), 7,95-8,02 (m, 1H), 8,04

8,11 (m, 2H) 8,13 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,68 (s a, 2H)

9,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H). Procedimiento D (Ejemplo 13).

6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(4,4-difluoropiperidin-3

il)pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,54 - 2,72

230: (m, 2H) 2,87 - 3,29 (m, 2H) 3,32 - 3,61 (m, 2H) 4,85 - 5,21 (m, 1H), 7,93 - 8,03 (m, 1H), 8,04 - 8,11 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7

Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,96 (s a, 1H).

Procedimiento D (Ejemplo 13).

N-(4,4-difluoropiperidin-3-il)-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin

3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,25

231: 2,66 (m, 2H) 3,00 - 3,29 (m, 2H) 3,29 - 3,54 (m, 2H) 4,84 - 5,19 (m, 1H), 7,99 - 8,06 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,13 - 8,18 (m, 1H), 8,30 (d, J

= 8,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,72 - 9,94 (m, 2H) 9,97 (s,

1H). Procedimiento D (Ejemplo 13).

2-(3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-6

il)propan-2-ol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,57 (d, J = 1,70

232: Hz, 6 H) 1,62 - 2,13 (m, 4H) 2,99 (s a,2H) 3,08 - 3,45 (m, 2H) 4,36 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 7,99 - 8,16 (m, 3H) 8,42 (s, 1H),

8,95 (s, 1H), 9,15 (s a, 1H), 9,33 (s a, 1H), 10,00 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 14).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-6

amina. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,37 - 1,63 (m, 1H),

1,79 - 1,97 (m, 2H) 2,01 - 2,18 (m, 1H), 2,85 - 3,06 (m, 2H) 3,11 -

233: 3,27 (m, 1H), 3,30 - 3,47 (m, 1H), 4,44 (s a, 1H), 7,54 (dd, J = 9,5,

2,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79

(s, 1H), 9,13 (s a, 1H), 9,22 (s a, 1H), 9,79 (s a, 1H). Procedimiento D

(Ejemplo 13).

6-{5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1H-benzoimidazol-1-il}-N-[(3R,4R)-4

metilpirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL

d4) 8 ppm 0,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,44 - 2,53 (m, 1H),

234: 2,62 - 2,70 (m, 1H), 2,83 - 2,91 (m, 1H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,41 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,57 (c, J = 6,7 Hz,

1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J

= 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H),

8,70 (s, 1H); CLEM: M+1 395. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,60 -1,70 (m, 1H),

1,74- 1,87 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 2,89 - 3,03

235: (m, 2H), 3,14 - 3,21 (m, 1H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 4,24 (s a, 1H), 8,02

(s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,09 - 8,20 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),

9,41 (s a, 2H), 9,90 (s a, 1H); CLEM: M+1 313. Procedimiento D

(Ejemplo 13).

236: 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,04 - 2,25 (m, 2H), 3,28 - 3,40 (m, 4H) 3,58 (s, 1H), 3,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 3,97 -4,11 (m, 1H), 4,63 (s a, 1H), 8,008,11 (m, 2H) 8,11 -8,17 (m, 1H), 8,21 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,35 (s a, 1H), 9,92 (s a, 1H), 9,98 (s a, 1H); CLEM: M+1 343,2. Procedimiento D (Ejemplo 13).

[(2S,4R)-4-{[6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)pirazin-2

il]amino}pirrolidin-2-il]metanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

2,01 - 2,13 (m, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,19 - 3,28 (m,

237: 1H), 3,54 - 3,59 (m, 2H), 3,61 - 3,68 (m, 1H), 3,72 - 3,80 (m, 1H),

3,90 (s a, 1H), 4,68 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,41 (s,

1H), 8,44 (s, 1H), 8,50 (s a, 1H), 9,33 (s a, 1H), 9,86 (s a, 1H);

CLEM: M + 1331. Procedimiento A (Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

[(2S,4R)-4-{[6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]amino}pirrolidin-2

il]metanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm2,03 - 2,23 (m, 2H),

238: 3,17 - 3,25 (m, 1H), 3,50 - 3,67 (m, 2H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 3,88 (s a, 1H), 4,67 (s a, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 1H), 7,96 - 8,15 (m, 4H), 8,47

(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 9,73 (s a, 1H), 9,89 (d, J = 7,1

Hz, 1H); CLEM: M+1 310. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-6-(7-metilimidazo[1,2

a]piridin-3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,87 - 2,15 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,30 - 3,50 (m, 1H),

239: 3,36 - 3,62 (m, 3H), 3,93 (s a, 1H), 4,55 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz,

1H), 7,59 (s a, 1H), 7,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,34 (s,

1H), 8,47 (s, 1H), 8,91 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 9,52 (d, J = 6,8 Hz,

1H); CLEM: M+1 339. Procedimiento A (Ejemplo 7).

6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-{(3R,5S)-5-[(propan-2

iloxi)metil]pirrolidin-3-il}pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO

d6) 8 ppm 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 1,96 - 2,21 (m, 2H), 2,50 - 2,54

240: (m, 3H), 3,49 - 3,76 (m, 5H), 3,97 (s a, 1H), 4,65 (s a, 1H), 7,25 (d, J

= 6,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),

8,42 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,12 (s a, 1H), 9,60 (s a, 1H), 9,63 (d, J =

7,8 Hz, 1H); CLEM: M+1 367. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,5S)-5-(etoximetil)pirrolidin-3-il]-6-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin

3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,16 (t, J

= 6,8 Hz, 3H), 2,01 - 2,21 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,47 - 3,68 (m, 6 H),

241: 4,01 (s a, 1H), 4,64 (s a, 1H), 7,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H),

7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,19

(s a, 1H), 9,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H); CLEM: M+1 353. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-{(3R,5S)-5-[(propan-2

iloxi)metil]pirrolidin-3-il}pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO

242: d6) 8 ppm 1,12 (s a, 6 H), 1,95 - 2,19 (m, 2H), 3,19 (s a, 1H), 3,53 - 3,72 (m, 4H), 3,87 - 4,08 (m, 4H), 4,65 (s, 1H), 7,33 (s a, 2H), 8,03 (s

a, 1H), 8,43 (s a, 1H), 8,74 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 9,69 (s a, 2H);

CLEM: M+1 383. Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,5S)-5-(etoximetil)pirrolidin-3-il]-6-(7-metoxiimidazo[1,2

a]piridin-3-il)pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,04 - 2,19 (m, 2H), 3,15 - 3,24 (m, 1H), 3,28

243: - 3,38 (m, 1H), 3,49-3,61 (m, 3H), 3,63 - 3,71 (m, 2H), 4,01 (s, 3H),

4,65 (s a, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,94 - 8,07 (m, 1H), 8,43 (s a,

1H), 8,73 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 9,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,73 (s a,

1H); CLEM: M+1 369. Procedimiento A (Ejemplo 7).

244: 6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,03 - 2,19 (m, 2H), 3,17 - 3,28 (m, 4H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,61 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,93 - 4,04 (m, 1H), 4,62 (s a, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,43 (s, 2H), 9,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H); CLEM: M+1 359. Procedimiento D (Ejemplo 13).

[(2S,4R)-4-{[6-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2

il]amino}pirrolidin-2-il]metanol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm

1,96 - 2,22 (m, 2H), 3,11 - 3,26 (m, 2H), 3,53 - 3,69 (m, 2H), 3,74

245: 3,76 (m, 1H), 3,85-3,93 (m, 1H), 4,60 - 4,69 (m, 1H), 5,41 (s a, 1H),

7,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,44

(s, 2H), 9,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H); CLEM: M+1 345. Procedimiento D

(Ejemplo 13).

246: 6-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,09 - 2,27 (m, 2 H.), 3,28 (s a., 3H), 3,51 - 3,69 (m, 4H), 3,96 - 4,08 (m, 1H), 4,57 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,42 - 8,50 (m, 2H), 9,82 (s, 1H); CLEM: M+1 359. Procedimiento D (Ejemplo 13).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,810 (m, 2H), 2,116 (m,

247: 2H), 2,608 (s, 3H), 3,076 (m, 2H), 3,284 (m, 1H), 3,518 (m, 1H),

4,236 (m, 1H), 7,665 (t, 1H), 8,117 (m, 3H), 8,523 (s, 1H), 9,234 (d,

1H). Procedimiento A (Ejemplo 16, usar 16b-1).

N-[(3R)-4,4-difluoropiperidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,93 - 2,16 (m, 1H), 2,16

- 2,35 (m, 1H), 2,71 - 2,97 (m, 2H) 3,00 - 3,16 (m, 1H), 3,16-3,25 (m,

248: 1H), 4,40 - 4,70 (m, 1H), 6,98 - 7,22 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,83 Hz,

1H), 7,67 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,28 (s, 1H),

9,71 (d, J = 6,82 Hz, 1H); CLEM: M+1 331. Procedimiento A

(Ejemplo 11).

N-[(3S)-4,4-difluoropiperidin-3-il]-6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,96 - 2,19 (m, 1H), 2,18

249: - 2,38 (m, 1H), 2,71 - 3,00 (m, 2H) 3,02 - 3,18 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 1H), 4,44 - 4,69 (m, 1H), 7,04 - 7,28 (m, 1H), 7,44 - 7,56 (m, 1H),

7,62 - 7,76 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,73 (d, J

= 6,82 Hz, 1H); CLEM: M+1 331. Procedimiento A (Ejemplo 11).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,5S)-5-metoxipiperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,79 - 0,93 (m, 1H),

1,22 - 1,29 (m, 1H), 1,61 -1,77 (m, 1H), 2,23 - 2,36 (m, 1H), 2,79-2,92

250: (m, 1H), 3,06 - 3,15 (m ,1 H) 3,37 (s, 3H) 3,78 - 3,90 (m, 1H), 4,33 -

4,47 (m, 1H), 7,31 - 7,53 (m, 1H), 7,62 - 7,75 (m, 1H), 7,81 - 7,93 (m,

1H), 7,98 (s a, 2H) 8,44 (s, 1H), 8,81 (s a, 2H) 9,38 (s a, 1H), 9,71 -

9,87 (m, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

251: N-[(3R)-piperidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirazin-2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 - 1,54 (m, 1H), 1,54 - 1,70 (m, 1H), 1,73 - 1,86 (m, 1H), 1,92 (s, 3H) 2,00 - 2,14 (m, 1H), 2,57 - 2,73 (m, 2H) 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,21 - 3,23 (m, 1H), 3,92 - 4,06 (m, 1H), 7,11 - 7,26 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,81 - 8,92 (m, 2H) 9,85 (s, 1H). Procedimiento E (Ejemplo 6).

N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirazin

2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,04 (d, J

252: = 6,32 Hz, 3H) 1,32 - 1,47 (m, 1H), 1,56 - 1,68 (m, 2H) 1,91 (s, 3H) 1,94 - 2,04 (m, 1H), 2,58 - 2,73 (m, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 2H) 4,07-4,16

(m, 1H), 6,96-7,12 (m, 1H), 7,96 - 8,05 (m, 2H) 8,30 (s, 1H), 8,79

8,88 (m, 2H) 9,82 (s, 1H). Procedimiento E (Ejemplo 6).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

N-[(3R,4R)-4-metilpirrolidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)pirazin

2-amina, sal acetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,89 (d, J

= 7,07 Hz, 3H) 1,89 (s, 3H) 2,35 - 2,45 (m, 1H), 2,55 - 2,58 (m, 1H),

253: 2,74 - 2,85 (m, 1H), 3,13 - 3,19 (m, 2H) 3,20-3,30 (m, 2H) 4,44 - 4,58

(m, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,34

(s, 1H), 8,80 - 8,89 (m, 2H) 9,88 (s, 1H). Procedimiento E (Ejemplo

6).

6-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 -1,54 (m, 2H)

254: 1,66 - 1,72 (m, 1H), 1,85 - 1,92 (m, 4H) 1,98 - 2,03 (m, 1H), 2,42 - 2,47 (m, 1H), 2,80 - 2,85 (m, 1H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m,

1H), 7,55 - 7,63 (m, 1H), 7,96 (d, J = 13,89 Hz, 2H) 8,33 (s, 1H), 9,30

(s, 1H), 9,40 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

6-(6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,40 -1,58 (m, 2H)

255: 1,65 - 1,70 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 4H) 1,99-2,07 (m, 1H), 2,44 - 2,47 (m, 1H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 11,87, 3,03 Hz, 1H), 3,72 -

3,82 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,29 (s, 2H)

8,89 (s, 1H), 9,17 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

2-metil-2-{[(1-{6-[(3R)-pipendin-3-ilamino]pirazin-2-il}-1H

benzoimidazol-5-il)oxi]metil}propano-1,3-diol. RMN 1H (400 MHz,

DMSO-d6) 8 ppm 0,92 (s, 3H) 1,42 - 1,62 (m, 2H) 1,67 - 1,79 (m,

1H), 1,91 (s, 3H) 1,95 - 2,07 (m, 1H), 2,79-2,94 (m, 1H), 3,12-3,22

256: (m, 1H), 3,23 - 3,29 (m, 1H), 3,34 - 3,47 (m, 5H) 3,84 (s, 3H) 4,47 (t,

J = 5,31 Hz, 2H) 6,99 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,53

Hz, 1H), 7,44 (s,1 H) 7,90 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,22 (s,

HCl 0,25 N para abrir el anillo).

6-(6-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,43 (t, J = 6,69

Hz, 3H) 1,49 -1,65 (m, 1H), 1,65 -1,77 (m, 1H), 1,77-1,88 (m, 1H),

257: 2,10-2,22 (m, 1H), 2,49 - 2,71 (m, 2H) 2,90 - 3,07 (m, 1H), 3,22 - 3,29

(m, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 1H), 4,34 - 4,44 (m, 2H) 7,45 (s, 1H), 7,89 (s,

1H), 8,11 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 17/18).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-etoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,22 -1,37 (m,

1H), 1,45 (t, J = 7,07 Hz, 3H) 1,52-1,67 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 1H),

258: 1,81 -1,97 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,50 - 2,75 (m, 2H) 3,01 (d, J =

12,88 Hz, 1H), 3,92 - 4,10 (m, 1H), 4,37 (c, J = 7,07 Hz, 2H) 7,08 (s,

1H), 7,89 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3S,4S)-4-metoxipiperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,79 -1,95 (m, 1H),

2,19 - 2,36 (m, 1H), 2,87 - 3,09 (m, 2H) 3,18 - 3,29 (m, 1H), 3,32 (s,

259: 3H) 3,35 - 3,52 (m, 3H) 3,69 (dd, J = 13,64, 5,31 Hz, 1H), 4,38 - 4,47

(m, 1H), 7,81 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 7,99 - 8,13 (m, 4H) 8,44 (s, 1H),

8,99 (s, 1H), 9,29 (s a, 1H), 9,82 - 10,01 (m, 2H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,4R)-4-metoxipiperidin-3-il]pirazin

2-amina (sal HCl). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,80 - 1,93

(m, 1H), 2,18-2,34 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 2H) 3,16 - 3,30 (m, 1H),

260: 3,32 (s, 3H) 3,37 - 3,44 (m, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 2H) 3,66 - 3,73 (m,

1H), 4,38 - 4,46 (m, 1H), 7,80 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 7,96 - 8,20 (m, 4H)

8,45 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H), 9,92 (d, J = 6,82 Hz, 2H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

N-[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-6-(pirazolo[1,5-a]piridin-3

il)pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,81 - 1,93

261: (m, 5H) 2,83 - 2,91 (m, 1H), 3,23 - 3,34 (m, 6 H) 3,43 - 3,48 (m, 1H), 4,25 - 4,33 (m, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 2H) 7,72 - 7,85 (m, 2H) 8,37 (s,

1H), 8,46 (s, 1H), 9,88 (d, J = 2,02 Hz, 1H). Procedimiento E

(Ejemplo 6).

3-(6-{[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3-il]amino}pirazin-2-il)imidazo[1,2

a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm

262: 1,35 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,84 - 2,20 (m, 5H) 3,16 - 3,20 (m, 1H), 3,81 (s a, 1H), 4,40 - 4,53 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),

8,41 (s, 1H), 8,44 - 8,55 (m, 1H), 9,73 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 7).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

3-(6-{[(3R,4R)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2

il)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL

d4) 8 ppm 0,11 (s, 1H), 0,16 - 0,23 (m, 1H), 0,43 (s a,1 H) 0,53 (s a,

263: 1H), 0,87 (s a, 2H) 1,73 - 1,85 (m, 1H), 3,04 - 3,13 (m, 1H), 3,20

3,28 (m, 1H), 3,37 - 3,43 (m, 1H), 3,65 (s a, 1H), 4,66 - 4,74 (m, 1H),

7,57 - 7,66 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9,85 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,37 (s,

1H), 8,45 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 7).

3-(6-{[(3R,4R)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}pirazin-2

il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL

d4) 8 ppm 0,00 - 0,11 (m, 1H), 0,11 - 0,23 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,44

264: - 0,58 (m, 1H), 0,74 - 0,90 (m, 1H), 1,75 -1,82 (m, 1H), 3,2-3,25 (m, 1H), 3,30 - 3,33 (m, 1H), 3,42 - 3,49 (m, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 1H),

4,67 - 4,74 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s,

1H), 8,35 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,78 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 7).

(2S,3S)-N-[6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirazin-2-il]-2-metil-1

azabiciclo[2,2,2]octan-3-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8

ppm 1,05 (d, J = 7,07 Hz, 3H) 1,25 -1,35 (m, 1H), 1,62 -1,70 (m, 2H)

265: 1,79 - 1,90 (m, 2H) 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,74 - 2,86 (m, 1H), 2,96 3,04 (m, 1H), 3,20 - 3,25 (m, 1H), 3,88 (s, 3H) 4,07 - 4,16 (m, 1H),

6,84 (dd, J = 7,58, 2,27 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,17 (d, J

= 8,08 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,56 (d, J =

7,58 Hz, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 19).

266: 6-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,81 - 1,93 (m, 5H) 2,83 - 2,91 (m, 1H), 3,23 - 3,34 (m, 6 H) 3,43 - 3,48 (m, 1H), 4,25 - 4,33 (m, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 2H) 7,72 - 7,85 (m, 2H) 8,37 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,88 (d, J = 2,02 Hz, 1H). Procedimiento E (Ejemplo 6).

3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2

carbonitrilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 ppm 2,05 (m, 1H), 2,25

267: (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 3,5-3,3 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 7,61 (m, 1H),

8,01 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,38 (s, 2H),

9,58 (s, 1H), 9,71 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 19).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-metoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R,5S)-5

(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, D20):

8 ppm 1,429-1,394 (m, 3H),2,344-2,237 (m, 2H), 3,419 (m, 3H),

268: 3,516-3,447 (m, 1H), 3,715-3,625 (m, 2H), 3,798-3,761 (m, 2H),

4,223-4,109 (m, 3H), 4,652-4,621 (m, 3H), 7,297-7,269 (m, 1H),

7,470 (s, 1H), 7,782-7,759 (d, 1H), 8,119 (s, 1H), 8,161 (s, 1H), 9,530

(s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 15).

6-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin

3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, D2O): 8 ppm 1,459-1,424

269: (m, 3H), 2,334-2,281 (m, 2H), 3,507-3,41 (m, 4H), 3,733-3,636 (m, 2H), 3,807-3,771 (m, 1H), 4,222-4,170 (m, 3H), 7,282-7,253 (m, 1H),

7,365 (s, 1H), 8,011-7,988 (d, 1H), 8,112 (s, 1H), 8,195 (s, 1H), 9,556

(s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 15).

N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-6-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,59 - 1,76

(m, 1H), 2,05 (dd, J = 12,99, 6,77 Hz, 1H), 2,72 - 2,84 (m, 2H), 2,94

270: (ddd, J = 10,43, 7,32, 7,14 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 11,35, 6,22 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 6,68, 3,43 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 7,62 (dd, J

= 9,33, 1,65 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 8,38 (s,

1H), 8,55 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); CLEM: M+1 349,1. Procedimiento A

(Ejemplo 7).

6-(6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,799 (m, 1H), 2,195 (m,

271: 1H), 2,872 (m, 1H), 2,948 (m, 1H), 3,189 (m, 1H), 3,038 (m, 1H),

4,343 (m, 1H), 7,847 (s, 1H), 8,095 (s, 1H), 8,207 (s, 1H), 8,698 (s,

1H), 8,912 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

6-[6-(morfolin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-N-[(3R)-piperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,668 (m, 2H),

272: 1,900 (m, 1H), 2,854-2,804 (m, 2H), 2,900 (m, 1H), 3,115 (m, 1H), 3,426-3,370 (m, 5H), 3,769-3,745 (m,4H), 4,100 (m, 1H), 7,121 (s,

1H), 7,887 (s, 1H), 8,084 (s, 1H), 8,531 (s, 1H), 8,587 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

273: 6-(6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,604-1,547 (m, 1H), 1,704-1,644 (m, 1H), 1,870-1,837 (m, 2H), 2,202-2,179 (m, 1H), 2,702-2,588 (m, 5H), 3,015-2,984 (m, 1H), 3,285 (m, 1H), 4,0063,959 (m, 1H), 7,915 (s, 1H), 8,013 (s, 1H), 8,171 (s, 1H), 8,855 (s, 1H), 8,898 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

274: 6-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,817-1,766 (m, 1H), 2,218-2,166 (m, 1H), 2,842-2,802 (m, 1H), 3,042-2,940 (m, 2H), 3,239 (m, 1H), 4,373 (m, 1H), 7,704 (s, 1H), 7,842 (s, 1H), 8,146 (s, 1H), 9,020 (s, 1H), 9,298 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

275: 6-[6-(azetidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-N-[(3R)-piperidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,549 (m, 2H), 1,719 (m, 1H), 2,027-2,005 (m, 1H), 2,357-2,301 (m, 2H), 2,5792,471 (m, 2H), 2,861-2,830 (m, 1H), 3,162 (m, 1H), 3,901 (m, 1H), 4,008 (m, 4H), 6,793 (s, 1H), 7,795 (s, 1H), 7,970 (s, 1H), 8,412 (s, 1H), 8,539 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

276: 6-(6-etoxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin2-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,384 (m, 3H), 1,778 (m, 2H), 2,296 (m, 1H), 3,041 (m, 2H), 3,143 (m, 1H), 3,246 (m, 1H), 4,395 (m,3H), 5,284 (m, 1H), 7,244 (s, 1H), 7,817 (s, 1H), 8,048 (s, 1H), 8,393 (s, 1H), 8,644 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

277: 6-(6-metoxi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,940 (m, 1H), 2,250 (m, 1H), 2,923 (m, 2H), 3,086 (m, 1H), 3,245 (m, 1H), 3,957 (s, 3H), 4,390 (s, 1H), 5,232 (d, 1H), 7,266 (s, 1H), 7,811 (s, 1H), 8,044 (s, 1H), 8,393 (s, 1H), 8,664 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

6-(6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,794-1,766 (m, 1H),

278: 2,200-2,148 (m, 1H), 2,592 (s, 3H), 2,829-2,790 (m, 1H), 3,160-2,910

(m, 2H), 4,382-4,367 (m, 1H), 7,841 (s, 1H), 8,001 (s, 1H), 8,085 (s,

1H), 8,762 (s, 1H), 8,807 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

6-(6-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,715 (m, 2H),

279: 1,895 (m, 1H), 2,212 (m, 1H), 2,640 (m, 2H), 2,710 (s, 3H), 3,032 (m, 1H), 3,312 (m, 1H), 4,043 (m, 1H), 7,677 (s, 1H), 7,929 (s, 1H), 8,245

(s, 1H), 9,100 (s, 1H), 9,472 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo

17/18).

6-(6-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin

2-amina. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8 ppm 1,814 (m, 1H),

280: 2,223 (m, 1H), 2,593 (s, 3H), 2,975 (m, 1H), 3,031 (m, 2H), 3,209 (m,

1H), 4,405 (m, 1H), 7,553 (s, 1H), 7,826 (s, 1H), 8,147 (s, 1H), 8,965

(s, 1H), 9,392 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

281: 6-(6-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,970-1,836 (m, 2H), 2,826-2,786 (m, 1H), 3,3933,323 (m, 1H), 3,4573,249 (m, 7H) 4,358-4,304 (m, 1H), 7,827 (s, 1H), 8,087 (s, 1H), 8,209 (s, 1H), 8,692 (s, 1H), 8,883 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

282: 6-(6-cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-[(3R,5S)-5(metoximetil)pirrolidin-3-il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 2,072-1,988 (m, 2H), 2,922-2,882 (m, 1H), 3,5423,400 (m, 7H), 4,502 (m, 1H), 7,834 (s, 1H), 7,952 (s, 1H), 8,264 (s, 1H), 9,142 (s, 1H), 9,413 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

283: 6-[6-(morfolin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,774-1,762 (m, 1H), 2,165-2,150 (m, 1H), 2,826-2,787 (m, 1H), 2,910-2,896 (m, 1H), 3,030-3,002 (m, 1H), 3,192-3,147 (m, 1H), 3,413-3,390 (t,4H), 3,7723,749 (t,4H), 4,368 (m, 1H), 7,311 (s, 1H), 7,813 (s, 1H), 8,036 (s, 1H), 8,523 (s, 1H), 8,588 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 17/18). GGG

284: 6-(6-etoxipirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-[(3R)-piperidin-3-il]pirazin-2amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,46 (t, J = 7,07 Hz, 3H) 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 2H) 2,11 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,04 (t, J = 8,59 Hz, 2H) 3,58 (dd, J = 12,00, 4,67 Hz, 1H), 4,35 (c, J = 7,07 Hz, 3H) 7,79 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); CLEM: M+1 340. Procedimiento E (Ejemplo 22).

6-(6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-N-[(2R,3R)-2-metilpiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 1,15-1,25

(m, 1H), 1,32 (d, J = 6,57 Hz, 3H) 1,67-1,73 (m, 1H), 1,80 - 1,87 (m,

285: 1H), 1,95 - 2,01 (m, 2H) 2,57 (s, 3H) 2,95 -3,03 (m, 1H), 3,22 - 3,29

(m, 1H), 4,33 - 4,39 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,18 - 8,25 (m, 1H), 8,47

(s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,19 (s a, 2H) 9,46 (s a, 1H). Procedimiento D

(Ejemplo 13).

6-(6-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3S,4S)-4-metoxipiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, D20): 8 ppm 1,425-1,391 (m,

3H), 1,832-1,701 (m, 1H), 2,595-2,498 (m, 1H), 3,139-3,046 (m, 2H),

286: 3,615-3,409 (m, 5H), 3,708-3,698 (m, 1H), 4,188-4,157 (m, 2H),

4,368-4,358 (m, 1H), 7,308-7,285 (d, 1H), 7,550 (s, 1H), 7,807-7,784

(d, 1H), 8,134 (s, 1H), 8,194 (s, 1H), 9,500 (s, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 15).

6-(5-etoxi-1H-benzoimidazol-1-il)-N-[(3S,4S)-4-metoxipiperidin-3

il]pirazin-2-amina. RMN 1H (400 MHz, D2O): 8 ppm 1,425-1,391 (m,

3H), 1,813-1,785 (m, 1H), 2,530-2,484 (m, 1H), 3,182-3,041 (m, 2H),

287: 3,525--3,414 (m, 4H), 3,656-3,615 (m, 1H), 3,740-3,684 (m, 1H),

4,218-4,166 (m, 2H), 4,352-4,316 (m, 1H), 7,279-7,251 (m, 1H),

7,366 (s, 1H), 8,019-7,996 (d, 1H), 8,110 (s, 1H), 8,191 (s, 1H), 9,493

(s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 15).

288: 2-[5-(6-{[(3R,5S)-5-(metoximetil)pirrolidin-3-il]amino}pirazin-2il)imidazo[2,11-b][1,3]tiazol-2-il]propan-2-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,68 (s, 6 H), 1,93 - 2,13 (m, 2H), 2,83 -3,01 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 - 3,62 (m, 3H), 4,17 - 4,36 (m, 1H), 4,38 - 4,52 (m, 1H), 7,60 - 7,78 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,05 - 8,18 (m, 1H), 8,45 (s, 1H). Procedimiento A (Ejemplo 14).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

2-(5-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[2,1-b][1,3]tiazol

2-il)propan-2-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,50 - 1,67 (m,

289: 2H), 1,67 (s, 6 H), 1,78 - 1,92 (m, 1H), 2,07 - 2,29 (m, 1H), 2,48 2,81 (m, 2H), 2,91 - 3,07 (m, 1H), 3,28 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 3,90-4,03

(m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).

Procedimiento A (Ejemplo 14).

2-[(3-{6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7

il)oxi]etanol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 2,07 - 2,25 (m, 2H)

2,35 - 2,54 (m, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 3H) 3,54 - 3,66 (m, 1H), 3,95 (t, J

290: = 4,43 Hz, 2H) 4,19 (t, J = 4,52 Hz, 2H) 4,67 (d, J = 3,20 Hz, 1H),

6,86 (d, J = 5,46 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H),

8,28 (s, 1H), 9,56 (d, J = 7,72 Hz, 1H); CLEM: M+H 341.

Procedimiento A (Ejemplo 32).

(2S)-2-[(3-{6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2

a]piridin-7-il)oxi]propan-1-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,31

(d, J = 6,40 Hz, 3H) 2,10 - 2,26 (m, 1H), 2,36 - 2,55 (m, 1H), 3,33 -

291: 3,42 (m, 1H), 3,42 - 3,55 (m, 2H) 3,55 - 3,68 (m, 1H), 3,89 - 4,06 (m, 2H) 4,10 - 4,26 (m, 1H), 4,60 - 4,74 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 7,63, 2,54

Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,26 (s,

1H), 9,51 (d, J = 7,72 Hz, 1H); CLEM: M+H 355. Procedimiento A

(Ejemplo 32).

(2S)-2-[(3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2

a]piridin-7-il)oxi]propan-1-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,37

(d, J = 6,03 Hz, 3H) 1,67 - 1,81 (m, 1H), 1,82 - 1,93 (m, 1H), 2,04 -

292: 2,17 (m, 1H), 2,19 - 2,32 (m, 1H), 2,94 - 3,15 (m, 2H) 3,47 - 3,61 (m, 1H), 3,74 (d, J = 5,09 Hz, 2H) 4,14 - 4,33 (m, 1H), 4,56 - 4,74 (m,

1H), 4,96 (d, J = 19,03 Hz, 1H), 6,78-6,91 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,26

Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,48 (d, J = 7,54 Hz,

1H); CLEM: M+H 369. Procedimiento A (Ejemplo 32).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

(2S)-1-[(3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2

a]piridin-7-il)oxi]propan-2-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,31

(d, J = 6,40 Hz, 3H) 1,63 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,90 (m, 1H), 1,99 -

293: 2,14 (m, 1H), 2,17-2,31 (m, 1H), 2,91 - 3,10 (m, 2H) 3,27 (s.a., 1H), 3,44 - 3,61 (m, 1H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,11 - 4,31 (m, 2H) 6,88 (dd, J

= 7,72, 1,88 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,24

(s, 1H), 9,49 (d, J = 7,54 Hz, 1H); CLEM: M+H 369. Procedimiento A

(Ejemplo 32).

(2R)-2-[(3-{6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2

a]piridin-7-il)oxi]propan-1-ol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,27 -

1,36 (m, 3H) 3,38 (dd, J = 12,90, 4,80 Hz, 1H), 3,47 - 3,60 (m, 2H)

294: 3,67 (dd, J = 12,06, 6,22 Hz, 1H), 4,06 -4,15 (m, 1H), 4,16 - 4,27 (m,

2H) 4,67-4,79 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,46

(s, 1H), 9,65-9,71 (m, 1H); CLEM: M+H 355. Procedimiento A

(Ejemplo 32).

2-[(3-{6-[(3R)-piperidin-3-ilamino]pirazin-2-il}imidazo[1,2-a]piridin-7

il)oxi]etanol. RMN 1H (300 MHz, MeOD) 8 ppm 1,73 (t, J = 10,83 Hz,

1H), 1,79-1,90 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,92

295: 3,05 (m, 2H) 3,23 (s a, 1H), 3,43 - 3,60 (m, 1H), 3,95 (t, J = 4,52 Hz,

2H) 4,19 (t, J = 4,52 Hz, 3H) 6,88 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H),

7,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,50 (d, J = 7,54 Hz, 1H), ;

CLEM M + H 356. Procedimiento A (Ejemplo 32).

6-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirazin-2

amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,928 (m, 1H), 2,290 (m,

296: 1H), 2,588 (s, 3H), 3,002 (m, 1H), 3,109 (m, 1H), 3,212 (m, 1H), 3,230 (m, 1H), 4,441 (m, 1H), 7,050 (t, 1H), 7,445 (t, 1H), 7,651 (s,

1H), 7,841 (s, 1H), 7,963 (s, 1H), 9,189 (d, 1H). Procedimiento A

(Ejemplo 16, usar 16b-1).

Ej.: Estructura Nombre, Datos y Procedimientos de PreparaciÃ³n

297: [6-(6-Etoxi-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-pirazin-2-il]-((3R,5S)-5metoximetil-pirrolidin-3-il)-amina. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,43 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 2,16 - 2,33 (m, 2H), 3,26 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,57 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 7,07, 3,28 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,15 (s, 1H). CLEM: M+1 370. Procedimiento A (Ejemplo 298)

Ejemplo 298 (Procedimiento A): [6-(6-Etoxi-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-pirazin-2-il]-((3S,4S)-4-metoxi-piperidin3-il)-amina

Ejemplos EspecÃficos Adicionales

PreparaciÃ³n del Compuesto 298a: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-3-[6-(7-bromo-6-etoxi-imidazo[4,5c]piridin-3-il)-pirazin-2-ilamino]-4-metoxi-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 7-bromo-6-etoxi-3H-imidazo[4,5-c]piridina (100 mg, 0,413 mmol), 2,6-dicloro pirazina (61,5 mg, 0,413 mmol) y CsF (126 mg, 0,826 mmol) en 1 ml de DMSO se calentÃ³ a 80 ÂºC durante 6 h. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente, se aÃ±adiÃ³ Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-3-amino-4-metoxi-piperidin-1carboxÃlico (100 mg, 0,434 mmol), se continuÃ³ calentando a 120 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se enfriÃ³ a temperatura ambiente y se vertiÃ³ en 15 ml de H2O, se formÃ³ un sÃ³lido. El sÃ³lido se filtrÃ³ y se aÃ±adieron 20

5 ml de MeOH, el material insoluble se filtrÃ³ y se enjuagÃ³ con 10 ml de MeOH. El filtrado se concentrÃ³ y se sometiÃ³ a cromatografÃa en ISCO con EtOAc 100% para dar el compuesto del tÃtulo 298a en forma de un aceite de color pardo (90 mg, 40%).

PreparaciÃ³n del Compuesto 298b: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3S,4S)-3-[6-(6-etoxi-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)

pirazin-2-ilamino]-4-metoxi-piperidin-1-carboxÃlico

10 Una mezcla de 298a (89 mg, 0,16 mmol), Pd al 10%/C hÃºmedo (41 mg, 0,39 mmol) y formiato amÃ³nico (89 mg, 1,3 mmol) se calentÃ³ a reflujo durante 1,5 h. La reacciÃ³n se filtrÃ³, el disolvente se evaporÃ³ y el producto en bruto se sometiÃ³ a cromatografÃa en una ISCO con EtOAc al 100% para dar el compuesto del tÃtulo 298b en forma de un aceite (46 mg, 60%).

298b (46 mg, 0,098 mmol) se disolviÃ³ en 1 ml de CH2Cl2 anhidro, se aÃ±adieron 0,5 ml de HCl 4 M en dioxano, la

15 mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporÃ³; el residuo se secÃ³ al vacÃo. El residuo se disolviÃ³ en 15 ml de MeOH al 5% /CH2Cl2, se aÃ±adieron 10 ml de H2O y 1 ml de NaHCO3 sat., la fase acuosa se extrajo con MeOH al 5%/CH2Cl2, las fases orgÃ¡nicas se combinaron y se secaron al vacÃo para dar el compuesto del tÃtulo 298 en forma de un sÃ³lido de color gris (32 mg, 88%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,43 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,83 (c, J = 9,68 Hz, 1H), 2,42 (s a, 1H), 3,02-3,13 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 3,39 (d, J =

20 13,89 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,58 (ddd, J = 8,21, 4,04, 3,92 Hz, 2H), 4,34 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 4,29 (dt, J = 8,15, 4,14 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,09 (s a, 1H). CLEM: M+1 370,

PreparaciÃ³n del Compuesto 299a: Ã‰ster metÃlico del Ã¡cido 4-bromo-5-metil-pirazol-1-carboxÃlico

Se aÃ±adiÃ³ bis(trimetilsilil)amida de litio en hexano (0,7 ml, 0,7 mmol, 1 M) a una soluciÃ³n de 4-bromo-3-metil-1H

5 pirazol (100 mg, 0,62 mmol) en una atmÃ³sfera de N2 a -78 ÂºC, y la mezcla se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. La mezcla se enfriÃ³ de nuevo a -78 ÂºC, se aÃ±adiÃ³ gota a gota cloroformiato de metilo (0,7 mmol, 0,054 ml), se continuÃ³ agitando a -78 ÂºC, la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se tratÃ³ con NH4Cl, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporÃ³ y el producto en bruto se

10 sometiÃ³ a cromatografÃa en una ISCO con EtOAc al 10%/Heptano, se obtuvieron 128 mg de un sÃ³lido de color blanco en forma de una mezcla 1:1 del compuesto del tÃtulo 299a y Ã©ster metÃlico del Ã¡cido 4-bromo-3- metil-pirazol1-carboxÃlico.

PreparaciÃ³n del Compuesto 299b: Ã‰ster metÃlico del Ã¡cido 4-bromo-5-bromometil-pirazol-1-carboxÃlico

Se aÃ±adieron bromo-N-succinimida (105 mg, 0,59 mmol) y perÃ³xido de benzoÃlo (2 mg, 0,008 mmol) a una soluciÃ³n

15 de la mezcla 1:1 de 299a y Ã©ster metÃlico del Ã¡cido 4-bromo-3-metil-pirazol-1-carboxÃlico (128 mg, 0,58 mmol) en CCl4 (6 ml), y la mezcla se agitÃ³ y se calentÃ³ a reflujo durante 6 h. La succinimida formada se retirÃ³ por filtraciÃ³n y el

PreparaciÃ³n del Compuesto 299c: 3-Bromo-pirazolo[1,5-c]pirimidina

A una mezcla de 30 mg de 299b anterior, isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (20 mg, 0,1 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (4,8 mg, 0,02 mmol) a -10 ÂºC se le aÃ±adiÃ³ 1 ml de CH2Cl2:soluciÃ³n acuosa al 30% de NaOH 1:1. DespuÃ©s de agitar durante 20 min, la mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre Na2SO4, se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un producto en bruto, que se sometiÃ³ a cromatografÃa en una ISCO con EtOAc al 20%/Heptano para dar 3 mg del compuesto del tÃtulo 299c en forma de un sÃ³lido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,43 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,20 (s, 1H). CLEM: M+1 198, 200.

PreparaciÃ³n del Compuesto 299d: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-trimetilstannanil-pirazin-2-ilamino)piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-cloro-pirazin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxÃlico (200 mg, 0,64 mmol), diestanano de hexametilo (419 mg, 1,28 mmol), 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol (7,1 mg, 0,032 mmol), cloruro de litio (81,3 mg, 1,92 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (74 mg, 0,064 mmol) en 5 ml de 1, 4dioxano, se desgasificÃ³ y se purgÃ³ con nitrÃ³geno, y se calentÃ³ a reflujo durante una noche. La reacciÃ³n se filtrÃ³ y el disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se sometiÃ³ a cromatografÃa en una ISCO con EtOAc al 50%/Heptano para dar 180 mg de un aceite en forma de una mezcla 1:1 del compuesto del tÃtulo 299d y Ã©ster tercbutÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-cloro-pirazin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxÃlico que se usÃ³ para la siguiente etapa sin separaciÃ³n adicional.

PreparaciÃ³n del Compuesto 299e: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (R)-3-(6-pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il-pirazin-2ilamino)-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de 299c (25 mg, 0,13 mmol), 167 mg de 299d y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 0,013 mmol) en 4 ml de tolueno se calentÃ³ en un microondas a 160 ÂºC durante 10 min. La reacciÃ³n se filtrÃ³ y el disolvente se retirÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se cargÃ³ en una placa de TLC prep. (EtOAc al 60%/Heptano), lo que dio una mezcla del compuesto del tÃtulo 299e y el dÃmero de pirazina. El compuesto del tÃtulo 299e se purificÃ³ adicionalmente mediante una HPLC prep. accionada por masas en forma de un aceite (13,7 mg, 28%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,42 (s a, 9 H), 1,64 (s a, 2H), 1,71 (s a, 1H), 1,80 (s a, 1H), 2,06 (dd, J = 11,49, 7,45 Hz, 1H), 3,31 (s a, 1H), 3,60 (s a, 1H), 4,01 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,97 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 8,22 (s a, 2H), 8,52 (s, 1H), 9,29 (s, 1H). CLEM: M+1 396.

299e (13,7 mg, 0,035 mmol) se disolviÃ³ en 1 ml de CH2Cl2 anhidro, se aÃ±adiÃ³ 1 ml de HCl 4 M en dioxano se aÃ±adiÃ³, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 h. Se aÃ±adieron 6 ml de CH2Cl2 anhidro, la mezcla se tratÃ³ con ultrasonidos. El sÃ³lido se filtrÃ³ y se enjuagÃ³ con 6 ml de CH2Cl2 y se secÃ³ al vacÃo para dar el compuesto del tÃtulo 299 en forma de un sÃ³lido de color amarillo (10,7 mg, 75%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1,83 (s a, 1H), 2,00 (s a, 1H), 2,14 (s a, 1H), 2,25 (s a, 1H), 3,09 - 3,21 (m, 2H), 3,36 (s a, 2H), 3,67 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 7,87 (s a, 1H), 8,18 (d, J = 5,81 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,56 (s, 1H). CLEM: M+1 296.

PreparaciÃ³n del Compuesto Ia: Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido trans-(racÃ©mico)-3-hidroxi-4-fenil-pirrolidin-15 carboxÃlico

Se disolviÃ³ Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido oxa-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxÃlico (3 g, 16 mmol), en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) y se aÃ±adiÃ³ gota a gota a una soluciÃ³n de bromuro de fenilmagnesio (1,5 equiv., 24,3 ml de una soluciÃ³n 1,0 M) y yoduro de cobre (0,05 equiv.) a 0 ÂºC. La reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a temperatura ambiente y se agitÃ³ durante 18 h. La reacciÃ³n se enfriÃ³ a 0 ÂºC, se detuvo con una soluciÃ³n saturada de NH4Cl y se extrajo con

10 EtOAc. El extracto orgÃ¡nico se lavÃ³ con NaHCO3 y salmuera y se secÃ³ sobre Na2SO4, y el disolvente se eliminÃ³. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre SiO2 (EtOAc al 15-40%/Heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo Ia en forma de un aceite de color amarillo (3,59 g).

PreparaciÃ³n del Compuesto Ib: Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido cis-(racÃ©mico)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2il)-4-fenil-pirrolidin-1-carboxÃlixo

15 Ia (3,59 g) se disolviÃ³ en 2-Me-THF, se aÃ±adieron ftalimida (2,35 g, 1,2 equiv.) y PPh3 (4,23 g, 1,2 equiv.) y se agitÃ³ durante 1 h. La reacciÃ³n se enfriÃ³ a 0 ÂºC, se aÃ±adiÃ³ lentamente DIAD (3,4 g, 1,2 equiv.) y la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a TA y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se concentrÃ³ y se disolviÃ³ en EtOAc, se lavÃ³ con NaOH 2 M y salmuera y se secÃ³ sobre Na2SO4. El disolvente se eliminÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre SiO2 (EtOAc al 25%/heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo Ib en forma de un sÃ³lido de color blanco (3,8

20 g).

Ib (800 mg) se disolviÃ³ en etanol (20 ml) y se tratÃ³ con hidrazina (10 equiv.) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacciÃ³n se filtrÃ³ para retirar los sÃ³lidos y el filtrado se concentrÃ³ del etanol (3 x 10 ml), lo que dio el compuesto del tÃtulo I en forma de un aceite transparente (440 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 3,11 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,44 (dd, J = 7,05, 4,78 Hz, 4H) 4,32 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,76 Hz, 3H) 7,33

25 (d, J = 7,30 Hz, 2H).

PreparaciÃ³n del Compuesto IIa: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido trans-(racÃ©mico)-3-Hidroxi-4-metoxi-pirrolidin-1carboxÃlico

5 Se disolviÃ³ Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido 6-oxa-3-aza-biciclo[3,1,0]hexano-3-carboxÃlico (3 g, 16 mmol) en 2-Me-THF (10 ml), se aÃ±adiÃ³ una soluciÃ³n de metÃ³xido sÃ³dico en metanol (10 ml de una soluciÃ³n al 25%) y la reacciÃ³n se agitÃ³ a ta durante una noche. La reacciÃ³n se detuvo con NH4Cl sat. y se concentrÃ³, despuÃ©s de la extracciÃ³n con EtOAc, el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre SiO2 (EtOAc al 35%/heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo IIa en forma de un aceite transparente (1,05 g).

10 PreparaciÃ³n del Compuesto IIb: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido cis-(racÃ©mico)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol2-il)-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxÃlico

IIa (1,05 g) se disolviÃ³ en 2-Me-THF, se aÃ±adieron ftalimida (853 mg, 1,2 equiv.) y PPh3 (1,54 g, 1,2 equiv.) y se agitaron durante 1 h. La reacciÃ³n se enfriÃ³ a 0 ÂºC, se aÃ±adiÃ³ lentamente DIAD (1,24 g, 1,2 equiv.) y la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar a TA y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se concentrÃ³ y se disolviÃ³ en EtOAc, se lavÃ³ con

15 NaOH 2 M y salmuera y se secÃ³ sobre Na2SO4. El disolvente se retirÃ³ y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre SiO2 (EtOAc al 30%/heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo IIb en forma de un aceite transparente (1,886 g).

IIb (1,886 g) se disolviÃ³ en etanol (20 ml) y se tratÃ³ con hidrazina (10 equiv.) a temperatura ambiente durante 24 h. La reacciÃ³n se filtrÃ³ para eliminar los sÃ³lidos y el filtrado se concentrÃ³ en etanol (3 x 10 ml), lo que dio el compuesto

20 del tÃtulo II en forma de un aceite transparente (570 mg, 25%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,45 (s, 10 H) 3,06 (s, 1H), 3,39 (s, 6 H) 3,56 (s, 2H) 3,65 (s, 1H), .

Se aÃ±adieron 5-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo (22 g, 140 mmol), Ã¡cido acÃ©tico (250 ml) y rodio sobre alÃºmina (2,2 g, 21 mmol) en un reactor de 1 l. La mezcla se hidrogenÃ³ a 1,38 MPa (200 psi) y 50 ÂºC durante 18 h. La reacciÃ³n se dejÃ³ enfriar, despuÃ©s se filtrÃ³ a travÃ©s de un papel de filtro de microfibras y se concentrÃ³ al vacÃo, lo que proporcionÃ³ un residuo viscoso incoloro. El residuo se destilÃ³ azeotrÃ³picamente con tolueno y se secÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo IIIa (25,4 g, 78%).

IIIa (25,4 g) se disolviÃ³ en THF (250 ml). Se aÃ±adiÃ³ bicarbonato sÃ³dico acuoso, sat., seguido de la adiciÃ³n gota a gota de Boc anhÃdrido (28,5 g, 130,6 mmol). La mezcla se agitÃ³ durante 24 h. Se aÃ±adiÃ³ acetato de etilo y la fase orgÃ¡nica se extrajo, se lavÃ³ con salmuera y se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico. El residuo se concentrÃ³ y se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (acetato de etilo al 20% en heptanos a 50%). La zona activa recogida de KMnO4/PMA dio el compuesto del tÃtulo IIIb en forma de un aceite incoloro (19,7 g).

PreparaciÃ³n del Compuesto IIIc: 3-Metil Ã©ster de 1-bencil Ã©ster del Ã¡cido 5-hidroxi-piperidin-1,3-dicarboxÃlico (racÃ©mico)

IIIb (19,7 g) se disolviÃ³ en acetato de etilo (250 ml) y se aÃ±adiÃ³ HCl 4 M en dioxano (125 ml). La mezcla se agitÃ³ durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se disolviÃ³ en THF (250 ml), la mezcla se enfriÃ³ a 0 ÂºC, despuÃ©s se diluyÃ³ con bicarbonato sÃ³dico saturado. Se aÃ±adiÃ³ en a gota a gota cloroformiato de bencilo (15 g, 84 mmol). La mezcla se agitÃ³ durante una noche. Las fases orgÃ¡nicas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ sobre sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (acetato de etilo del 20% al 50% en heptanos). La zona activa principal de PMA/uv se recogiÃ³, lo que dio el compuesto del tÃtulo IIIc en forma de un aceite incoloro (14,1 g).

PreparaciÃ³n del Compuesto IIId: 3-Metil Ã©ster de 1-bencil Ã©ster del Ã¡cido (3R,5R)-5-hidroxi-piperidin-1,3dicarboxÃlico

Se separaron 14,1 g de mezcla de diastereÃ³meros usando procedimientos de SFC quiral, lo que dio el compuesto del tÃtulo IIId. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,78 - 1,87 (m, 1H), 2,76 - 2,89 (m, 1H), 3,07 - 3,22 (m, 1H), 3,28

-: 3,45 (m, 2H) 3,56 (s a, 3H) 3,73-3,81 (m, 1H), 3,83-4,04 (m, 1H), 4,83-4,96 (m, 1H), 4,99- 5,13 (m, 2H) 7,26-7,44 (m, 5H).

PreparaciÃ³n del Compuesto IIIe: 3-Metil Ã©ster de 1-bencil Ã©ster del Ã¡cido (3R,5R)-5-metoxi-piperidin-1,3dicarboxÃlico

En un recipiente cerrado hermÃ©ticamente se aÃ±adiÃ³ IIId (300 mg, 1,02 mmol), Ã³xido de plata (II) (237 mg, 1,02 mmol) y yodometano (2,05 ml, 0,5 M). La mezcla se calentÃ³ a reflujo 16 h. La reacciÃ³n se filtrÃ³ y se concentrÃ³ al vacÃo. El material en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-100%/Heptanos), lo que dio el compuesto del tÃtulo IIIe en forma de un aceite transparente (186 mg, 59%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,57 (s, 3H) 1,70 - 1,90 (m, 1H), 2,10-2,26 (m, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 2,98 - 3,09 (m, 1H), 3,25 - 3,32 (m, 1H), 3,37 - 3,41 (m, 1H), 3,41 - 3,54 (m, 1H), 3,64 - 3,69 (m, 2H) 4,10 - 4,17 (m, 1H), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 5,13 (d, 2H) 7,29 - 7,44 (m, 5H). CLEM m/z 308 (M+1).

En un matraz se aÃ±adiÃ³ IIIe (182 mg, 0,592 mmol), LiOH (28 mg, 1,18 mmol) y MeOH:agua 3:1 (6 ml). La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentrÃ³ y se neutralizÃ³ a pH 5 con HCl 1 N. El compuesto se purificÃ³ por HPLC prep., lo que dio el compuesto del tÃtulo IIIf en forma de un aceite transparente (140 mg, rendimiento del 80%). CLEM m/z 294 (M+1)

PreparaciÃ³n del Compuesto IIIg: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3R,5R)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-metoxipiperidin-1-carboxÃlico

IIIf (140 mg) se disolviÃ³ en tBuOH (2,5 ml, 0,2 M) y se tratÃ³ con TEA (93 ul, 0,67 mmol). DespuÃ©s, la mezcla se tratÃ³ con DPPA (0,124 ml, 0,572 mmol) y se calentÃ³ a 90 ÂºC durante 16 h. Se diluyÃ³ con agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc 5 x 20 ml. Se secÃ³ sobre Na2SO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³. Se purificÃ³ mediante Biotage, EtOAc al 0-100%/Heptanos, lo que dio el compuesto del tÃtulo IIIf en forma de un aceite transparente (100 mg, 58%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1,21 -1,33 (m, 1H), 1,35 - 1,53 (m, 9 H) 1,84 - 1,92 (m, 1H), 2,90 - 3,16 (m, 1H), 3,28 - 3,50 (m, 5H) 3,50 - 3,71 (m, 1H), 3,74 - 4,27 (m, 2H) 5,08 - 5,27 (m, 2H) 7,28 - 7,40 (m, 5H). CLEM m/z 365 (M+1).

Una soluciÃ³n del IIIf (100 mg, 0,274 mmol) en diclorometano (5 ml) se aÃ±adiÃ³ HCl 4 M en dioxano (0,137 ml, 0,548 mol) y se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo III en forma de una goma de color castaÃ±o (44 mg, 61%). CLEM m/z 265 (M+1)

PreparaciÃ³n del Compuesto IVa: 3-Oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1-terc-butilo (170,0 g, 0,736 mol) y PPh3

5 (237,0 g, 0,88 mol) en THF seco (1,5 l) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DIAD (178,35 g, 0,88 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. El anÃ¡lisis TLC (Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 3:1) indicÃ³ que el compuesto 1A se habÃa consumido por completo. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (gel de sÃlice, Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 6:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo IVa en forma de un sÃ³lido de color blanco (110,0 g,

10 rendimiento: 72,0%).

PreparaciÃ³n del Compuesto IVb: (2S,4S)-4-Hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1-terc-butilo

Una soluciÃ³n de IVa (47,0 g, 0,22mol) y NaOAc (36,0 g, 0,44 mol) en MeOH seco (1,0 l) se agitÃ³ a 40 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2 durante una noche. El disolvente se retirÃ³ al vacÃo. El residuo se repartiÃ³ entre agua (1,0 l) and EtOAc (1,0 l). La fase orgÃ¡nica se separÃ³. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml x 2). Las fases de EtOAc

15 combinadas se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo IVb en forma de un sÃ³lido de color blanco (53,0 g, rendimiento: 98,0%).

PreparaciÃ³n del Compuesto IVc: (2S,4R)-4-Azidopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1-terc-butilo

A una soluciÃ³n de IVb (70,0 g, 0,286 mol) en THF seco (700 ml) se le aÃ±adieron PPh3 (75,0 g, 0,286 mol) y DEAD

PreparaciÃ³n del Compuesto IVd: (2S,4R)-4-Aminopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1-terc-butilo

A una soluciÃ³n agitada de IVc (77,3 g, 0,286 mol) en THF (0,7 l) se le aÃ±adiÃ³ en porciones PPh3 (80,0 g, 0,684 mol), seguido de la adiciÃ³n de agua (12,87 ml, 0,75 mol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a 65 ÂºC durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se diluyÃ³ con diclorometano (1,0 l). La fase de diclorometano se acidificÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 10% a pH 4~5 y despuÃ©s se extrajo con diclorometano (500 ml x 2) para eliminar impurezas. La fase acuosa se basificÃ³ con Na2CO3 acuoso saturado a pH 8-9 y despuÃ©s se extrajo con CH2Cl2 (500 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo en forma de un aceite de color amarillo (37,0 g, rendimiento: 53%).

PreparaciÃ³n del Compuesto IVe: (2S,4R)-4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1-terc-butilo

A una soluciÃ³n de IVd (37,0 g, 0,15 mol) y Cbz-Cl (30,7 g, 0,18 mol) en dioxano (370 ml) se le aÃ±adiÃ³ NaOH acuoso (10%, 370 ml). La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se repartiÃ³ entre agua (1,0 l) y EtOAc (1,0 l). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (1,0 l x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo para dar el producto en bruto, que se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (gel de sÃlice, Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc de 3:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo IVe en forma de un sirope incoloro (45,0 g, rendimiento: 79,2%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,38-7,32 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 4H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 2H), 1,45-1,40 (d, 9H).

PreparaciÃ³n del Compuesto IVf: (2S,4R)-4-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensiÃ³n agitada de LiAlH4 (1,2 g, 31,73 mmol) en THF seco (100 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de IVe (8,0 g, 21,15 mmol) en THF seco (20 ml) a 0 ÂºC. La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con NaOH acuoso al 10% (10 ml) a 0 ÂºC y despuÃ©s se diluyÃ³ con EtOAc (500 ml). La mezcla resultante se filtrÃ³ y se lavÃ³ con EtOAc (300 ml). La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera (200 ml), se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo para producir un producto en bruto, que se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (gel de sÃlice, Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc de 4:1 a 2:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo IVf en forma de un sirope incoloro (3,0 g, 41%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 7,51-7,47 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 3H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).

IVf (800 mg, 2,3 mmol) se disolviÃ³ en EtOAc (30 ml) y MeOH (10 ml) y la soluciÃ³n transparente resultante se tratÃ³ con Pd(OH)2 al 20% sobre carbono (80 mg) e hidrÃ³geno (1 atm). DespuÃ©s de 18 horas, la mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ y el filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida, lo que dio el compuesto del tÃtulo IV en forma de un sÃ³lido de color blanco (490 mg, rendimiento del 99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 4,66 (s a, 1H), 3,63 - 3,77 (m, 1H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,15 - 3,36 (m, 3H), 2,82-2,96 (m, 1H), 1,89 - 2,04 (m, 1H), 1,78 (s a, 1H), 1,51 -1,64 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). CLEM m/z 117 (M-BOC+1).

PreparaciÃ³n del Compuesto Va: (1S,4S)-3-Oxo-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina (100 g, 0,443 mol) y PPh3 (227 g, 0,866 mol) en

5 THF seco (1 l) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DEAD (151 g, 0,866 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 20:1~5:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo Va en forma de un sÃ³lido de color amarillo (106,5 g).

PreparaciÃ³n del Compuesto Vb: 2-Metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo

10 A una soluciÃ³n de Va (135 g, 0,634 mol) en MeOH seco (1000 ml) se le aÃ±adiÃ³ NaN3 (41,5 g, 0,634 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacciÃ³n se calentÃ³ a 40 ÂºC y se agitÃ³ durante 18 h. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo para retirar la mayorÃa del disolvente por debajo de 30 ÂºC. El residuo se vertiÃ³ en 500 ml de agua y se extrajo con CH2Cl2 (200 ml x 4). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico, se filtraron y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo Vb en forma de un

15 sÃ³lido de color blanco (140,5 g, 90,5%).

PreparaciÃ³n del Compuesto Vc: (2S,4S)-4-{[terc-Butil(dimetil)sNil]oxi}pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil 1

terc-butilo:

A una soluciÃ³n de Vb (90 g, 0,36 mol) e imidazol (50 g, 0,734 mol) en DMF seca (1 l) se le aÃ±adiÃ³ en porciones TBSCI (82,7 g, 0,551 mol) a 0 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y

20 se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se vertiÃ³ en 1 l de agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 5). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico, se filtraron y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo Vc en forma de un aceite incoloro que se usÃ³ en la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional (125,5 g).

A una suspensiÃ³n de LiAIH4 (38 g, 1,0 mol) en THF seco (1 l) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de Vc (180 g, 0,5 mol) en THF seco (1 l) a -20 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se mantuvo a -20 ÂºC y se agitÃ³ durante 3 h. La reacciÃ³n se interrumpiÃ³ aÃ±adiendo gota a gota 10% de NaOH acuoso. El sÃ³lido precipitado se retirÃ³ por filtraciÃ³n y el filtrado se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo Vd en forma de un aceite de color amarillo claro (86,5 g, 52,2%).

PreparaciÃ³n del Compuesto Ve: (2S,4S)-4-([terc-Butil(dimetil)silil]oxi)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de Vd (35 g, 0,106 mol) en THF seco (500 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones NaH (6,4 g, 0,159 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. La mezcla se agitÃ³ a esta temperatura durante 1 h. Se aÃ±adiÃ³ gota a gota Mel a esta mezcla a 0 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se vertiÃ³ en hielo/agua con agitaciÃ³n y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 4). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico, se filtraron y se concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 50:110:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo Ve en forma de un aceite de color amarillo claro (20 g, 54,8%).

PreparaciÃ³n del Compuesto Vf: (2S,4S)-4-Hidroxi-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una soluciÃ³n de Ve (31 g, 89,72 mmol) y TBAF (47 g, 0,179 mol) en THF (400 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 24 h. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna ultrarrÃ¡pida (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 30:1 ~ 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo Vf (20,2 g, 97,35%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

PreparaciÃ³n del Compuesto Vg: (2S,4R)-4-Azido-2-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de Vf (20 g, 86,47 mmol) y PPh3 (27,2 g, 0,104 mol) en THF seco (200 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DIAD (21 g, 0,104 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ gota a gota DPPA(28,6 g, 0,104 mol). DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. El anÃ¡lisis TLC (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 4:1) mostrÃ³ que la reacciÃ³n se habÃa completado. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo por debajo de 30 ÂºC. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 100:1-20:1), lo que dio compuesto del tÃtulo Vg (15,1 g, 67,7%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

Una mezcla de Vg (15 g, 58,6 mmol) y Pd(OH)2/C (2,0 g) en MeOH (200 ml) se hidrogenÃ³ en una atmÃ³sfera de H2 (0,17 MPa (25 psi), temperatura ambiente) durante 48 h. La mezcla se filtrÃ³ a travÃ©s de una capa de Celite. El filtrado se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2:MeOH = 100:1-15:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo V (9,8 g, 72,8%) en forma de un aceite de color pardo.

PreparaciÃ³n del Compuesto Via: (2S,4S)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil de 1-terc-butilo

Una soluciÃ³n de Vb (170 g, 0,694 mol), 3,4-dihidro-2H-pirano (174,9 g, 2,082 mol) y Tos-OH (4,0 g) en Ã©ter seco (2 l) se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 3 h. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo VIa (239,5 g) en forma de un aceite de color amarillo que se usÃ³ en la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIb: (2S,4S)-2-(Hidroximetil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspensiÃ³n de LiAlH4 (34,9 g, 0,917 mol) en THF seco (1000 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de VIa (150 g, 0,459 mol) en THF seco (1000 ml) a -20 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se mantuvo a -20 ÂºC y se agitÃ³ durante 3 h. La reacciÃ³n se interrumpiÃ³ aÃ±adiendo gota a gota 10% de NaOH acuoso. El sÃ³lido precipitado se retirÃ³ por filtraciÃ³n y el filtrado se concentrÃ³ al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna ultrarrÃ¡pida (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 50:1-5:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo VIb (105 g, 76,5%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIc: (2S,4S)-2-(etoximetil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:

A una soluciÃ³n de VIb (50 g, 0,166 mol) en THF seco (600 ml) se le aÃ±adiÃ³ en porciones NaH (13,3 g, 0,332 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. La mezcla se agitÃ³ a esta temperatura durante 1 h. Se aÃ±adiÃ³ gota a gota yodoetano (77,2 g, 0,498 mol) a esta mezcla a 0 ÂºC. La mezcla de reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se vertiÃ³ en hielo/agua con agitaciÃ³n y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 5). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sÃ³dico, se filtraron y se concentraron al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo VIc (51,5 g) en forma de un aceite de color pardo, que se usÃ³ en la siguiente etapa sin purificaciÃ³n adicional .

Una soluciÃ³n de VId (51,0 g, 0,155 mol) en HOAc/H2O (1:1, 500 ml) se calentÃ³ a 40 ÂºC y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se basificÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~8 y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 5). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato sÃ³dico, se filtraron y se

5 concentraron al vacÃo. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo:acetato de etilo = 30:110:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo VId (20,6 g, 54,2%) en forma de un aceite de color pardo.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIe: (2S,4R)-4-Azido-2-(etoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de VId (22 g, 89,8 mmol) y PPh3 (28,2 g, 108 mmol) en THF seco (400 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota DIAD (21,8 g, 108 mmol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de nitrÃ³geno. DespuÃ©s, se aÃ±adiÃ³ gota a gota DPPA(29,6 g, 108

10 mmol). DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se dejÃ³ calentar hasta temperatura ambiente y se agitÃ³ durante una noche. La reacciÃ³n se concentrÃ³ al vacÃo por debajo de 30 ÂºC. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo: acetato de etilo = 100:1~10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo VIe (15,4 g, 63,6%) en forma de un aceite incoloro.

Una mezcla de VIe (15 g, 55,6 mmol) y Pd(OH)2/C (2,0 g) en MeOH (200 ml) se hidrogenÃ³ en un atmÃ³sfera de H2

15 (0,17 MPa (25 psi), temperatura ambiente) durante 5 h. La mezcla se filtrÃ³ a travÃ©s de una capa de Celite. El filtrado se concentrÃ³ al vacÃo y el residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (CH2Cl2:MeOH = 100:1-20:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo VI (11,05 g, 81,5%) en forma de un aceite de color pardo.

Ejemplo VII: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-amino-4-metil-piperidin-1-carboxÃlico

20 PreparaciÃ³n del Compuesto VIIa: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-4metil-piperidin-1-carboxÃlico

A una soluciÃ³n de Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido trans-3-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxÃlico (1,78 g, 8,28 mmol) (WO 01/87838), ftalimida (1,46 g, 9,94 mmol) y resina TPP (4,14 g) en THF anhidro (30 ml) a 23 ÂºC, se le aÃ±adiÃ³ DIAD (2,4 ml, 12,4 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a 23 ÂºC durante 48 h, despuÃ©s, la resina se retirÃ³ por filtraciÃ³n y

25 el filtrado se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El aceite en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida usando gel de sÃlice (EtOAc al 0-50%-Heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo VIIa (1,6 g, rendimiento del 47%).

Una soluciÃ³n del VIIa (1,6 g) en EtOH (15 ml) se tratÃ³ con hidrato de hidrazina (2,3 ml, 46 mmol) y la mezcla resultante se calentÃ³ a 80 ÂºC durante 12 h. DespuÃ©s, la mezcla de reacciÃ³n se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar

30 un aceite y se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida usando gel de sÃlice, eluyendo con EtOAc al 30-100% en heptano, lo que dio el compuesto del tÃtulo VII en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,95 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 1,16-1,34 (m, 2H) 1,45 (s, 9 H) 1,71 (d, J = 3,54 Hz, 1H), 2,84 (s a, 2H) 2,99 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,76 - 3,86 (m, 1H), 3,85 - 4,01 (m, 1H). CLEM: M+1=215.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIIIa: Difenil Ã©ster de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-il Ã©ster del Ã¡cido fosfÃ³rico

5 A una soluciÃ³n de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol (322 mg, 1 mmol) en THF (3,3 ml) enfriada a 0 ÂºC se le aÃ±adiÃ³ DBU (164 ul, 1,1 mmol) seguido de difenilfosforil azida (237 ul, 1,1 mmol). La reacciÃ³n se dejÃ³ en agitaciÃ³n a 23 ÂºC durante 18 horas. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con bicarbonato sÃ³dico saturado (1 ml) y despuÃ©s se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase de EtOAc se lavÃ³ con salmuera, despuÃ©s se secÃ³ con Na2SO4 y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice

10 (EtOAc al 0-60%-heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo VIIIa en forma de un aceite transparente (2,8 g, 81%).

PreparaciÃ³n del Compuesto VIIIb: (3R,5R)-3-Azido-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina

Una soluciÃ³n de VIIIa (1,1 g, 2,0 mmol) en tolueno (6,7 ml) se tratÃ³ con azida de tetrabutilamonio (1,14 g, 4 mmol) a 100 ÂºC durante 18 horas. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida hasta un aceite y se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-40%-heptano), lo que dio el compuesto del tÃtulo VIIIb en forma de un aceite transparente (466 mg, rendimiento del 67%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMOd) 0,05 (d, J = 8,59 Hz, 6 H) 0,89 (s, 9 H) 1,53 - 1,71 (m, 1H), 1,88 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 2,11 -2,25 (m, 1H), 2,43 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 2,54 - 2,77 (m, 2H) 3,46-3,71 (m, 2H) 3,82 (s a, 1H), 4,05 (dt, J = 7,77, 3,82 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,04 Hz, 5H). CLEM: M+H=347.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIIIc: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido [(3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-piperidin-3-il]-carbÃ¡mico

Una soluciÃ³n de VIIIb (430 mg, 1,24 mmol) en THF (6,2 ml) se tratÃ³ con H2O (3 gotas) y una soluciÃ³n 1 M de trimetil fosfina en tolueno (3,72 ml, 3,72 mmol). La mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a 23 ÂºC durante 18 horas y despuÃ©s se concentrÃ³ para dar un aceite a presiÃ³n reducida. El aceite en bruto se disolviÃ³ en DCM (5 ml), se enfriÃ³ a 0 ÂºC, despuÃ©s se tratÃ³ con piridina (125 ul) y Boc2O (297 mg) durante 5 horas. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con agua (5 ml) y DCM (5 ml). La fase de DCM se lavÃ³ con salmuera, despuÃ©s se secÃ³ con Na2SO4 y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El aceite en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida sobre gel de sÃlice (EtOAc al 0-60%-heptano) para dar el compuesto del tÃtulo VIIIc en forma de un aceite transparente (394 mg, rendimiento del 75%). CLEM: M+H= 421.

PreparaciÃ³n del Compuesto VIIId: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3R,5R)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-(terc-butildimetil-silaniloxi)-piperidin-1-carboxÃlico

Una mezcla de VIIIc (394 mg, 0,937 mol) y Pd al 10%/C (40 mg) en EtOH (10 ml) se hidrogenÃ³ a 1 atm. y 23 ÂºC usando un globo. DespuÃ©s de 18 horas, la mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y despuÃ©s se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El aceite en bruto se disolviÃ³ en DCM (5 ml) y despuÃ©s se enfriÃ³ a 0 ÂºC. Se aÃ±adiÃ³ piridina (103 ul), seguido de CBZ-Cl (144 ul). DespuÃ©s de 5 horas, la mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con NaHCO3 saturado y despuÃ©s se repartiÃ³ entre diclorometano y agua. La fase orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ con Na2SO4 y despuÃ©s se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El aceite en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa ultrarrÃ¡pida usando gel de sÃlice (EtOAc al 0-50%-Heptano) para dar el compuesto del tÃtulo VIIId en forma de un aceite incoloro. (304 mg, rendimiento del 70%). CLEM: M+1-Boc = 365.

Una soluciÃ³n de VIIId (101 mg, 0,217 mmol) en DCM (1 ml) se tratÃ³ con HCl 4 N en dioxano (0,5 ml, 2 mmol). La mezcla resultante se agitÃ³ a 23 ÂºC durante 6 horas y despuÃ©s se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar un aceite. El aceite en bruto se repartiÃ³ entre acetato de etilo (10 ml) y agua (3 ml). La fase acuosa se neutralizÃ³ con bicarbonato sÃ³dico saturado (1 ml). Las fases se separaron y la orgÃ¡nica se lavÃ³ con salmuera (3 ml), despuÃ©s se secÃ³ con Na2SO4 y se concentrÃ³ a presiÃ³n reducida para dar el compuesto del tÃtulo VIII en forma de un aceite incoloro. (56 mg, rendimiento del 92%). CLEM: M+H = 251.

PreparaciÃ³n del Compuesto IXa: Ã‰ster bencÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-fluorometil

pirrolidin-1-carboxÃlico

5 Una soluciÃ³n de Ã©ster terc-butÃlico del Ã¡cido ((3R,4R)-1-bencil-4-fluorometil-pirrolidin-3-il)-carbÃ¡mico (1 g, 3,24 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenÃ³ a 1 atm con paladio al 10% sobre carbono (100 mg) durante 24 horas. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y despuÃ©s se concentrÃ³ para dar un aceite. La amina en bruto se disolviÃ³ en diclorometano (8 ml), despuÃ©s se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ diisopropiletilamina (619 ul, 3,57 mmol), seguido de cloroformiato de bencilo (507 ul, 3,57 mmol, 1,1 equiv.). La reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ para dar un

10 aceite y despuÃ©s se purificÃ³ por cromatografÃa sobre gel de sÃlice eluyendo con EtOAc al 0-20% en Heptano, lo que dio el compuesto del tÃtulo IXa en forma de un aceite incoloro (811 mg). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 1,45 (s, 9 H) 2,67 (s a, 1H), 3,24 - 3,49 (m, 2H) 3,63 - 3,80 (m, 2H) 4,27 - 4,53 (m, 2H) 4,53 - 4,66 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 9,73, 4,93 Hz, 1H), 5,14 (s a, 2H) 7,37 (s a, 5H); CLEM: M+1-Boc = 253.

A una soluciÃ³n de IXa (811 mg, 2,30 mmol) en diclorometano (7,6 ml) a 23 ÂºC se le aÃ±adiÃ³ HCl 4 N en dioxano (2,88

15 ml, 11,5 mmol). La mezcla resultante se agitÃ³ durante 3 horas. La mezcla de reacciÃ³n en bruto se concentrÃ³ para dar un aceite y despuÃ©s se repartiÃ³ entre bicarbonato sÃ³dico saturado y acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavÃ³ con salmuera, se secÃ³ con sulfato sÃ³dico y se concentrÃ³ para dar el compuesto del tÃtulo IX en forma de un aceite transparente (526 mg). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 2,46 - 2,65 (m, 1H), 3,22 - 3,41 (m, 2H) 3,55 3,66 (m, 2H) 3,66 - 3,73 (m, 1H), 4,45 - 4,76 (m, 2H) 5,05 - 5,22 (m, 2H) 7,37 (d, J = 4,55 Hz, 5H); CLEM: M+1 =

20 253.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xa: (2S,4S)-2-{[(metilsuffonil)oxi]metil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de VIb (70,0 g, 0,232 mol) y Et3N (47,0 g, 0,465 mol) en DCM seco (170 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (40,0 g, 0,349 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con EtOAc (500 ml) y despuÃ©s se lavÃ³ con Ã¡cido cÃtrico acuoso al 5% (300 ml x 3), Na2CO3 acuoso al 5% (300 ml x 3) y salmuera (300 ml x 3) en secuencia. La fase orgÃ¡nica se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo Xa (90,0 g, 80%) en forma de un aceite de color amarillo.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xb: (2R,4S)-2-Metil-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo

Una soluciÃ³n de Xa (32,0 g, 0,084 mol) en THF (60 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota LiEt3BH/THF (1,0 M, 370 ml) a 0 ÂºC durante 1 hora. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacciÃ³n se inactivÃ³ con hielo-agua, despuÃ©s se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron en secuencias con una soluciÃ³n acuosa al 5% de Ã¡cido cÃtrico (500 ml x 3), Na2CO3 acuoso saturado (500 ml x 3) y salmuera (500 ml x 3) , se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo para dar un residuo, que se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (gel de sÃlice, Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo Xb (15,0 g, 66%) en forma de un aceite incoloro.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xc: (2R,4S)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una soluciÃ³n de Xb (15,0 g, 0,053 mol) en HOAc/THF/H2O (1:1:1, 300 ml) se calentÃ³ a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacciÃ³n se neutralizÃ³ con NaHCO3 sÃ³lido a pH ~7 y despuÃ©s se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo para producir un residuo, que se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (gel de sÃlice, Ã©ter de petrÃ³leo/EtOAc 10:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo Xc (8,2 g, 77%) en forma de un sÃ³lido de color blanco.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xd: (2R,4S)-2-metil-4-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de Xc (9,5 g, 0,047 mol) y Et3N (9,5 g, 0,095 mol) en DCM seco (60 ml) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota MsCl (8,1 g, 0,071 mol) a 0 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla de reacciÃ³n se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciÃ³n se diluyÃ³ con EtOAc (500 ml) y despuÃ©s se filtrÃ³.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xe: (2R,4R)-4-Azido-2-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 Una soluciÃ³n de Xd (13,2 g, 0,047 mol) y NaN3 (6,1 g, 0,095 mol) en DMF (200 ml) se agitÃ³ a 80 ÂºC en una atmÃ³sfera de gas N2 durante dos horas. La mezcla de reacciÃ³n se vertiÃ³ en NaHCO3 acuoso al 5% (400 ml). La mezcla se extrajo con Ã©ter (200 ml x 3). Las fases orgÃ¡nicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacÃo. Se desplazÃ³ Et2O con metanol (150 ml x 3), lo que dio una soluciÃ³n del compuesto del tÃtulo Xe en metanol (~100 ml), que se usÃ³ para la siguiente etapa sin purificaciÃ³n

10 adicional.

Una mezcla de Xe y Pd al 10%/C (1,5 g) en metanol (100 ml) se hidrogenÃ³ en una atmÃ³sfera de H2 (0,34 MPa (50 psi)) a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacciÃ³n se filtrÃ³ y el filtrado se concentrÃ³ al vacÃo, lo que dio el compuesto del tÃtulo X (7,8 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 3,99-3,81 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,09-2,90 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,18-1,09 (d, 2H); CLEM:

15 M+H = 201.

PreparaciÃ³n del Compuesto XIa: (2R)-2-{[(E)-(4-metoxifenil)metilideno]amino}-2-feniletanol

Una soluciÃ³n de (2R)-2-amino-2-feniletanol (148 g, 1,08 mol) y 4-metoxibenzaldehÃdo (147 g, 1,08 mol) en tolueno (2

PreparaciÃ³n del Compuesto XIb: (2R)-2-[3-(4-metoxifenil)oxaziridin-2-il]-2-feniletanol

Una soluciÃ³n de XIa (265 g, 1,03 mol) en CH2Cl2 (2 l) se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se agitÃ³ usando un agitador mecÃ¡nico. A la mezcla frÃa se le aÃ±adiÃ³ en porciones m-CPBA (267 g, 1,55 mol) durante aproximadamente 0,5 h. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla resultante se agitÃ³ a 0 ÂºC durante 0,5 h mÃ¡s. DespuÃ©s los sÃ³lidos se eliminaron por filtraciÃ³n al vacÃo y los sÃ³lidos se enjuagaron CH2Cl2. El filtrado se lavÃ³ con K2CO3 ac. al 10%, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo XIb (279,4 g, 100%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usÃ³ para la siguiente reacciÃ³n sin purificaciÃ³n adicional.

PreparaciÃ³n del Compuesto XIc: (2R)-2-(hidroxiamino)-2-feniletanol

Se disolviÃ³ XIb (279,4 g, 1,03 mol) en MeOH (2 l) y se aÃ±adiÃ³ en una porciÃ³n clorhidrato de hidroxilamina (143,2 g, 2,06 mol). DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. Se aÃ±adiÃ³ gota a gota HCl conc. (175 ml) a la mezcla de reacciÃ³n y se concentrÃ³. El residuo se diluyÃ³ con agua (210 ml) y se extrajo con EtOAc (6 x 2 l) hasta que no pudo extraerse mÃ¡s material de partida. La fase acuosa se hizo bÃ¡sica a pH = 9 mediante la adiciÃ³n cuidadosa de Na2CO3 sÃ³lido. La soluciÃ³n acuosa se extrajo con CHCl2 (3 x 1 l), los extractos orgÃ¡nicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizÃ³ en EtOAc/Hexano (1:1, 200 ml), lo que dio el compuesto del tÃtulo XIc (37 g, 23,4%) en forma de un sÃ³lido de color blanco pÃ¡lido.

PreparaciÃ³n del Compuesto XId: N-Prop-2-en-1-ilglicinato de etilo

A una soluciÃ³n enfriada con hielo de K2CO3 (331,7 g, 2,4 mol), Nal (360 g, 2,4 mol), DMF (1 l), trietilamina (484,8 g, 4,8 mol) y prop-2-en-1-amina (82 g, 1,44 mol) se le aÃ±adiÃ³ lentamente una soluciÃ³n de bromoacetato de etilo (200 g, 1,2 mol) en DMF (100 ml) mediante un embudo de adiciÃ³n durante 0,5 h. El baÃ±o de hielo se retirÃ³ despuÃ©s de que se completara la adiciÃ³n, y la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtrÃ³ y se enjuagÃ³ con Et2O. Se aÃ±adiÃ³ NaCl ac. saturado frÃo (2 l) al filtrado y la mezcla se extrajo con Et2O (1 l x 3). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, lo que dio el compuesto del tÃtulo XId (150 g, 87,3%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usÃ³ directamente para la siguiente reacciÃ³n sin purificaciÃ³n adicional.

PreparaciÃ³n del Compuesto XIe: N-(terc-butoxicarbonil)-N-prop-2-en-1-ilglicinato de etilo

A una soluciÃ³n de XId (150 g, 1,05 mol) en MeOH (2 l) se le aÃ±adiÃ³ trietilamina (106 g, 1,05 mol), la soluciÃ³n se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ gota a gota Boc2O (229 g, 1,05 mol) durante aproximadamente 0,5 h. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentrÃ³ y el residuo se diluyÃ³ con EtOAc (1 l). La mezcla se lavÃ³ secuencialmente con agua y NaCl ac. sat., se secÃ³ sobre Na2SO4 y se concentrÃ³. El residuo se purificÃ³ por destilaciÃ³n a presiÃ³n reducida (p.e. ~100 ÂºC/0,5 mm de Hg), lo que dio el compuesto del tÃtulo XIe (180 g, 70%) en forma de un aceite incoloro transparente.

PreparaciÃ³n del Compuesto Xlf: (2-oxoetil)prop-2-en-1-ilcarbamato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de XIe (87 g, 0,358 mol) en CH2Cl2 (1 l) se le aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de DIBAL-H (715 ml de 1,0 M en CH2Cl2, 0,715 mol) durante 1 h a -78 ÂºC. DespuÃ©s de la adiciÃ³n, la mezcla se agitÃ³ adicionalmente a -78 ÂºC durante 2 horas y se inactivÃ³ mediante la adiciÃ³n de NH4Cl ac. sat. (100 ml) y HCl 2 N (350 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (1 l x 2). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por destilaciÃ³n a presiÃ³n reducida (p.e. ~90 ÂºC/0,5 mm de Hg), lo que dio el compuesto del tÃtulo XIf (45 g, 63,1%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

PreparaciÃ³n del Compuesto XIg: (3aR,6aR)-1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]tetrahidro-1N-pirrolo[3,4-c]isoxazol5(3H)-carboxilato de terc-butilo

A una soluciÃ³n de XIc (26 g, 0,17 mol) en CH2Cl2 (560 ml) se le aÃ±adiÃ³ MgBr2 (45 g, 0,17 mol). La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 30 min y se aÃ±adiÃ³ isopropanol (10,2 g, 0,17 mol). La mezcla se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 10 min y se aÃ±adiÃ³ gota a gota una soluciÃ³n de XIf (34,7 g, 0,17 mol) en CH2Cl2 (140 ml). La mezcla resultante se calentÃ³ a 35 ÂºC durante una noche. La reacciÃ³n se vertiÃ³ en una soluciÃ³n de hielo/ NaHCO3 ac. sat. (1 l) y posteriormente se diluyÃ³ con CH2Cl2 (1 l). Las fases se separaron y el extracto orgÃ¡nico se lavÃ³ con NaCl ac. sat. , se secÃ³ sobre Na2SO4, se filtrÃ³ y se concentrÃ³. El producto en bruto se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo:EtOAc = 2:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo XIg (30 g, 52,9%) en forma de un aceite de color amarillo claro.

PreparaciÃ³n del Compuesto XIh: (3R,4R)-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

5 PreparaciÃ³n del Compuesto Xli: Ã‰ster terc-butÃlico del Ã¡cido (3R,4R)-3-benciloxicarbonilamino-4-hidroximetilpirrolidin-1-carboxÃlico

Xlh (19 g, 0,09 mol) se disolviÃ³ en THF-H2O (v/v, 2:1, 750 ml). La mezcla se enfriÃ³ a 0 ÂºC y se aÃ±adiÃ³ NaHCO3 sÃ³lido (30,2 g, 0,36 mol), seguido de cloroformiato de bencilo (18,4 g, 0,108 mol). La mezcla resultante se agitÃ³ a temperatura ambiente durante 2 horas, despuÃ©s se vertiÃ³ en HCl 1 N/hielo (1 l). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos orgÃ¡nicos combinados se lavaron con agua, NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificÃ³ por cromatografÃa en columna (Ã©ter de petrÃ³leo: EtOAc = 2:1), lo que dio el compuesto del tÃtulo XIi (12 g, 38%) en forma de un sÃ³lido de color blanco.

Una mezcla de XIi (701 mg, 2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (70 mg) en metanol (5 ml) se hidrogenÃ³ a 1 atm y 23 ÂºC. El anÃ¡lisis TLC EtOAc-Heptanos (1:1) indicÃ³ que la reacciÃ³n se habÃa completado. La mezcla de

15 reacciÃ³n en bruto se filtrÃ³ a travÃ©s de Celite y despuÃ©s se concentrÃ³ para dar el compuesto del tÃtulo XI (220 mg) en forma de un sÃ³lido de color blanco.

Ensayo biolÃ³gico, datos de Ki y datos de ensayo celular

DeterminaciÃ³n de la Ki

DeterminaciÃ³n de la Ki, ensayo basado en espectrofotometrÃa: en DMSO, se diluyeron en serie inhibidores de CHK1 y a una soluciÃ³n que contenÃa 1 nM de CHK1 (dominio quinasa) en un tampÃ³n Tris.HCl 50 mM, pH 7,5 que contenÃa MgCl2 25 mM, NaCl 400 mM, piruvato quinasa 80 ug/ml, lactato deshidrogenasa 40 ug/ml, fosfoenolpiruvato 4 mM, NADH 200 uM y DMSO al 2,5% (despuÃ©s de la adiciÃ³n del inhibidor), se aÃ±adiÃ³ una alÃcuota de estas diluciones. DespuÃ©s de una incubaciÃ³n previa de 15 minutos, se iniciÃ³ la reacciÃ³n enzimÃ¡tica por la adiciÃ³n simultÃ¡nea del pÃ©ptido Syntide 2 (a una concentraciÃ³n final de 125 uM) y ATP (a una concentraciÃ³n final de 150 uM). La producciÃ³n

25 de ADP desde ATP, catalizada por quinasa, que acompaÃ±Ã³ a la fosforiltransferasa al sustrato Syntide 2 se acoplÃ³ a la oxidaciÃ³n de NADH a travÃ©s de las actividades de la piruvato quinasa y la lactato deshidrogenasa. La conversiÃ³n de NADH a NAD+ se controlÃ³ por la disminuciÃ³n en la absorbancia a 340 nm (s=6,22 cm-1mM-1) usando un lector microplaca de Molecular Devices Spectormax Plus (Sunnyvale, CA) o BMG LABTECH Inc (Offenburg, Alemania).

La inhibiciÃ³n de CHK1 se analizÃ³ ajustando los datos a la siguiente ecuaciÃ³n para determinar la Kiap:

en la que [E]o e [I]o son la enzima activa y la concentraciÃ³n de inhibidor, respectivamente; Ki es la constante de uniÃ³n de inhibiciÃ³n y Km es la constante de Michaelis-Menten para el ATP; Vi y Vo son los Ãndices de oxidaciÃ³n del sustrato en presencia y en ausencia de inhibidor, respectivamente.

DeterminaciÃ³n de la CE50 (Ensayo celular):

35 El ensayo ELISA de fosforilaciÃ³n de histona H3 detecta cÃ©lulas que entran en mitosis y representa el ensayo primario in vitro basado en cÃ©lulas, usado para medir la fuerza celular de los compuestos anulando el punto de control G2, inducido por lesiones del ADN en cÃ©lulas HeLa o en cÃ©lulas MiaPaCa. Se realizaron ensayos con sustancias candidatas para determinar la potencia en cuanto a su capacidad para inhibir la detenciÃ³n de G2 inducida por camptotecina, medida por un aumento en la fosforilaciÃ³n de Histona H3 sobre Ser10, un marcador de entrada en mitosis.

Se usÃ³ el kit de ELISA de tipo Sandwich PathScan para la Fosfo-Histona H3 (Ser10) (seÃ±alizaciÃ³n celular, NÂº 7155) y el ensayo se realizÃ³ de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Las placas de cultivo tisular se sembraron con cÃ©lulas HeLa o cÃ©lulas MiaPaCa y durante una noche se permitiÃ³ la uniÃ³n. DespuÃ©s, las cÃ©lulas se trataron con camptotecina durante 8 horas para inducir lesiones en el ADN. Las sustancias candidato o los 45 diluyentes se aÃ±adieron despuÃ©s en presencia de nocodozol durante 16 horas. DespuÃ©s, las cÃ©lulas se realizÃ³ la lisis celular con tampÃ³n de DiseÃ±os de Ensayo (NÂº 80-1114) complementado con inhibidores de proteasa y se congelaron durante una noche. DespuÃ©s, los lisados celulares completos reciÃ©n preparados se descongelaron y se aÃ±adieron a la placa ELISA agitando durante 3 horas. Entre todas las etapas posteriores las placas se lavaron 4 veces con PBST. Se aÃ±adiÃ³ el anticuerpo de detecciÃ³n fosfo Histone H3 (ser10) biotinilado durante 1 hora, seguido de la adiciÃ³n del anticuerpo secundario de estreptavidina unido a peroxidasa de rÃ¡bano picante durante 1 hora. Se

5 A continuaciÃ³n se muestran los datos de Ki del Domino Quinasa CHK-1 y los datos de CE50 del ensayo celular de CHK-1 de los compuestos de los Ejemplos 1-299. En la columna "Ki", cuando no se dispone de datos Ki, las entradas de datos con formato en "%" son datos de inhibiciÃ³n en porcentaje. Las entradas de datos en la columna "CE50" con un * son datos obtenidos usando cÃ©lulas Mia Paca-2 en lugar de cÃ©lulas HeLa. Los datos no disponibles se indican con n/d.

10 Tabla 3 valor de Ki y de CE50 de los compuestos

Ejemplo NÂº Ki (!M) CE50 (!M)

1 0,0132 0,0703 2 0,00324 0,0343 3 0% 0,486 4 0,00774 0,0928* 5 0,00249 0,0183* 6 0,00254 0,0318 7 0,00165 0,0167* 8 16,7% n/d 9 0,131 10

10 0,0236 0,244 11 101% 0,0621 12 0,0275 0,0684 13 0,0128 0,513* 14 0,0336 4,21 * 15 43,5% 10 16 0,0194 0,0811 * 17 0,00641 0,0595* 18 0,00123 0,0191 * 19 0,167 10* 20 0,93 10* 21 0,00602 0,0688* 22 n/d n/d 23 36,1% 10 24 0,00638 0,178* 25 0,0702 10 26 63,9 n/d 27 0,0539 5,58 28 0,00477 0,205

(ContinÃºa)

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

29: 0,00551 0,0868*

30: 0,147 0,634

31: 0,0273 0,183

32: n/d n/d

33: 0,00100 0,00727*

34: 0,00338 0,0290

35: 0,00388 0,0409

36: n/d n/d

37: 0,00203 0,0210*

38: 0,0080 0,0400

39: 0,0170 0,677

40: 0,00443 0,104

41: 0,007 0,0258

42: 0,007 0,0293

43: 0,00669 0,0646

44: 0,00251 0,0210

45: 0,585 n/d

46: 29,7% 7,97

47: 0,0246 0,0522

48: 0,165 0,600

49: 0,0117 0,142

50: 0,0174 0,148

51: 0,00960 0,0956

52: 0,00955 0,0729

53: 0,037 0,459

54: 0,118 1,11

55: 0,023 0,229

56: 0,0112 0,126

57: 0,00609 0,373

58: 0% n/d

59: 0,00300 0,00909

60: 1,00 8,32

61: 0,0379 0,119

(ContinÃºa)

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

62: 0,0735 0,694

63: 35,5% n/d

64: 1,11 10

65: 0,0330 0,501

66: 0,0127 0,344

67: 0,0800 0,507

68: 0% n/d

69: 0,60% n/d

70: 0% n/d

71: 0% n/d

72: 1,4% n/d

73: 0% n/d

74: 5,8% n/d

75: 6,7% n/d

76: 1,6% n/d

77: 0% n/d

78: 0,0371 3,56

79: 0,00568 0,184

80: 1,00 n/d

81: 1,00 n/d

82: 1,00 n/d

83: 1,00 n/d

84: 1,00 n/d

85: 0,0131 0,795

86: 0,00168 0,295*

87: 0,00863 0,127*

88: 0,0907 10

89: 0,261 10

90: 0,0705 10

91: 0,0187 0,497

92: 0,0875 10

93: 0,0890 3,33

94: 0,0206 0,370

95: 0,0375 10

(ContinÃºa)

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

96: 0,00270 0,0243

97: 0,00862 0,151

98: 1,00 10

99: 0,0284 10

100: 0,0146 3,53

101: 0,0554 10

102: 0,00310 10

103: 0,0265 0,0696

104: 0,0364 10

105: 0,0206 10

106: 0,0218 0,271

107: 0,00285 0,0316

108: 0,0102 0,0470

109: 0,0284 0,190

110: 0,0173 0,589*

111: 0,00363 0,0224

112: 0,0127 1,11

113: 95,5% 0,103

114: 0,0123 0,230

115: 0,00330 0,169

116: 0,00197 0,0203

117: 0,000802 0,0329

118: 0,00527 1,11

119: 0,00538 0,0267

120: 0,0343 0,686*

121: 16,5% 10

122: 0,0110 1,06

123: 0,00322 0,0229*

124: 0,00229 10

125: 0,000663 0,0350

126: 0,00588 0,140

127: 0,00891 1,06

128: 0,00179 0,172

129: 0,000929 0,0108*

(ContinÃºa)

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

130: 0,00486 0,139*

131: 0% 10

132: 18,3% 10

133: 0,0214 10

134: 0% 10

135: 0,0126 0,208*

136: 0,0520 0,966

137: 0,00240 0,256*

138: 0,142 0,188

139: 0,00970 10

140: 0,00107 0,0192

141: 0,0100 0,0778

142: 0,00149 0,125*

143: 0,00111 0,119

144: 0,00318 0,167*

145: 0,0081 0,389

146: 0,0190 0,493

147: 0,0129 0,295

148: 104% 10

149: 0,00677 10

150: 0,00591 0,284

151: 0,00107 0,0787

152: 0,00147 0,00560

153: 2,2% n/d

154: 0,00390 0,602*

155: 0,00100 0,0461 *

156: 0,0284 0,314

157: 0,0217 0,0733*

158: 0,0498 0,129*

159: 0,0208 0,166

160: 0,00107 0,0257*

161: 0,00147 0,00566*

162: 30 0,321*

163: 0,0140 0,248*

(ContinÃºa)

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

164: 0,0184 10

165: 0,00109 0,123

166: 0,00479 0,123

167: 0,101 10

168: 0,0227 10

169: 45,9% 1,85

170: 0,0111 0,414

171: 21,7% 10

172: 0,178 10

173: 0,0237 10

174: 0,0169 10

175: 0,0137 0,197

176: 0,00954 0,0112

177: 49,1% 10

178: 0,00201 0,0312

179: 29,1% 0,294

180: 0,00150 10

181: 0,00720 0,0261*

182: 98,9% n/d

183: 0,00540 0,0530

184: 109% 0,0664

185: 0,00540 0,0664

186: 0,0240 0,664

187: n/d n/d

188: 0,0578 0,663*

189: 0,0179 0,626*

190: 0,156 1,32

191: 0,00470 5,07

192: 0,0292 0,187*

193: 0,0265 0,102

194: 0,0136 0,00776

195: 0,0734 0,0785

196: 0,0320 0,0168

197: 0,00305 0,00482*

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

198: 0,00109 0,0234

199: 0,00782 0,106*

200: 26,1% 0,127*

201: 0,00488 0,0489

202: 0,0184 0,0194

203: 0,00409 0,134*

204: 0,0545 0,0749*

205: 0,0383 0,0552*

206: 0,0482 0,240*

207: 21% n/d

208: 0,195 n/d

209: 0,00130 0,123

210: 0,00285 n/d

211: 0,00254 0,00459*

212: n/d n/d

213: 0,00358 10

214: 0,000935 0,0122*

215: 0,00678 0,0358

216: 0,0155 0,0358

217: 0,00699 0,0364*

218: 0,00512 10

219: 48,4% 0,979

220: 17,9% n/d

221: 0,00334 0,370

222: 42,5% 10

223: 0,0681 0,329

224: 0,00239 0,0303

225: 0,0179 0,0649*

226: 0,00460 0,00717*

227: 0,0920 1,00*

228: 0,00650 0,0245*

229: 0,00440 0,00975*

230: 0,00920 0,0768*

231: 0,0286 20*

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

232: 0,00260 0,100*

233: 0,00340 0,0755*

234: 0,00250 0,0899*

235: 0,00680 0,0679*

236: 0,0876 0,479*

237: 0,00298 0,0467*

238: 0,00490 0,0871 *

239: 0,0722 0,201 *

240: 0,0616 0,171 *

241: 0,0450 0,201 *

242: 0,0280 0,129*

243: 0,0248 0,172*

244: 0,0159 0,0603*

245: 0,00472 0,0859*

246: 0,0353 0,229

247: 0,192 1,11*

248: 0,0453 10

249: 0,00450 0,0322

250: 0,0488 1,62*

251: 0,0100 0,255*

252: 0,0693 1,11*

253: 0,0856 1,03*

254: 0,0283 0,542*

255: 0,0345 0,597*

256: 0,00126 0,0537*

257: 0,0126 0,166*

258: 0,00438 0,0984*

259: c0,00382 0,0388*

260: 0,233 0,549*

261: 0,0149 0,0370*

262: 0,0564 0,303

263: 0,374 n/d

264: n/d n/d

265: 0,00537 0,244*

Ejemplo NÂº: Ki (!M) CE50 (!M)

266: 0,0787 0,548*

267: 27,0 10*

268: 0,0658 1,48*

269: 0,00976 0,0730*

270: n/d n/d

271: 0,118 4,77*

272: 0,0408 2,01*

273: n/d n/d

274: n/d n/d

275: n/d n/d

276: n/d n/d

277: n/d n/d

278: n/d n/d

279: n/d n/d

280: n/d n/d

281: n/d n/d

282: n/d n/d

283: n/d n/d

284: n/d n/d

285: 0,0213 0,0910*

286: n/d n/d

287: n/d n/d

288: n/d n/d

289: n/d n/d

290: n/d n/d

291: n/d n/d

292: n/d n/d

293: n/d n/d

294: n/d n/d

295: n/d n/d

296: 0,334 4,08

297: 0,105 n/d

298: 0,00527 n/d

299: 0,00411 n/d

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fÃ³rmula (I),

en la que,

5 n es 0, 1 Ã³ 2; A es de la estructura

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 R 4; X1, X2, X3, X4 y X5 forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 Ã¡tomos de nitrÃ³geno en el anillo;

10 X1, X2, X3, X6 y X7 forman un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-4 Ã¡tomos de nitrÃ³geno en el anillo; X1 es N o C; X2 es N, NH o CH; X3 es N; cada uno de X4 y X5 es independientemente N o C;

15 cada uno de X6 y X7 es independientemente N, NH o CH; B junto con X4 y X5 forman un anillo seleccionado entre fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C5-C6 y cicloalquenilo C5-C6, cada uno de dichos heteroarilo de 5-6 miembros y heterocililo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroÃ¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, - CN, -ORb , -N(Rb)2 y

20 alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; dos R3 unidos al mismo Ã¡tomo del anillo, junto con el Ã¡tomo del anillo al que estÃ¡n unidos, pueden formar un anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo 3-6 miembros; cada uno de dichos

25 cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw; dos R3 unidos a dos Ã¡tomos adyacentes en el anillo, junto con los Ã¡tomos en el anillo a los que estÃ¡n unidos, pueden formar un anillo condensado seleccionado entre cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; dichos cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, heterociclilo

30 de 3-6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros estÃ¡n opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre oxo y Rw; dos R3 unidos a dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros, o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en:

dichos alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical, junto con el azetidinilo (cuando n es 0), pirrolidinilo (cuando n es 1) o el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre O, N y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), fenilo, -L-fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, -L-(heteroarilo de 5-6 miembros), cicloalquenilo C5-C6, -L-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; (f) -O-L-N(Ra)2, -N(Rb)-L-ORa, -L-OL-N(Ra)2, -L-N(Rb)-L-ORa; (g) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2; (h) N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, -N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)Ra, -L-N(Rb)-(L)p-C(O)ORa, L-N(Rb)-(L)p-C(O)N(Ra)2; (i) -O-(L)p-C(O)Ra, -O-(L)p-C(O)N(Ra)2, -O-(L)p-C(O)O-Ra, -L-O-(L)p-C(O)Ra, -L-O-(L)pC(O)N(Ra)2, -L-O-(L)p-C(O)O-Ra; (j) -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2N(Ra)2, -L-S(O)2Ra, -L-S(O)2ORa, -L-S(O)2N(Ra)2;

(k)

-O-(L)p-S(O)2Ra, -O-(L)p-S(O)2O-Ra, -O-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-O-(L)p-S(O)2Ra, -L-O-(L)p-S(O)2O-Ra, -L-O-(L)pS(O)2N(Ra)2; (l) -N(Rb)-(L)p-S(O)2Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2O-Ra, -N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2Ra, -LN(Rb)-(L)p-S(O)2O-Ra, -L-N(Rb)-(L)p-S(O)2N(Ra)2; y (m) -C(Ra)=N-CN, -L-C(Ra)=N-CN; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; (b) alquilo C1-C6 sustituido adicionalmente con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (c) alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (d) -(alquileno C1-C6)p(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-fenilo, -(alquileno C1-C6)p-(heteroarilo de 5-6 miembros), -(alquileno C1C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquenilo C5-C6), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 4-6 miembros y cicloalquenilo C5-C6 estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡n opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN; cada R"', Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2;

(iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2; (iv) -N(Rb)-C(O)-Rb, -N(Rb)-C(O)ORb, -N(Rb)-C(O)-N(Rb)2; (v) -O-C(O)-Rb, O-C(O)ORb, -O-C(O)-N(Rb)2; (vi) -S(O)2-Rb, -S(O)2-O-Rb, -S(O)2-N(Rb)2; (vii) -N(Rb)-S(O)2-Rb, -N(Rb)S(O)2-O-Rb, -N(Rb)-S(O)2-N(Rb)2; y (viii) -O-S(O)2-Rb, -O-S(O)2-O-Rb, -O-S(O)2-N(Rb)2;

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; cada p es independientemente 0 Ã³ 1;

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicaciÃ³n 1, en el que el compuesto es de la fÃ³rmula II
3. El compuesto o sal de la reivindicaciÃ³n 1, en el que n es 1 y el compuesto es de la fÃ³rmula IV.
4. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que

y A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, -CN, -ORb, -N(Rb)2, y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; y (g) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -LC(O)ORa, -L-C(O)N(Ra)2; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (d) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡n opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 opcional y adicionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN; cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluroalquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -N(Rb)2; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2;

(iii) -C(O)-Rb, -C(O)ORb, -C(O)-N(Rb)2; y

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN.
5.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es hidrÃ³geno.
6.

El compuesto o sal de la reivindicaciÃ³n 1, en el que,

n es 1 Ã³ 2; A es un heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en

A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; R1 es hidrÃ³geno;

10 grupo que consiste en:

dichos alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical, junto con el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre N, O y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados

entre oxo- y Rw; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6

5 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -N(Ra)2, -L-N(Ra)2; (e) -ORa, -L-ORa; y (f) -C(O)Ra, C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)Ra, -L-C(O) ORa, -L-C(O)N(Ra)2; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y

10 perfluoroalquilo C1-C6; y (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N(Rb)2; (c) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

15 o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN;

20 cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb, alquilo C1-C6, perfluroalquilo C1-C3 y -N(Rb)2; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN,-ORb y -N(Rb)2; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y

25 CN; y cada p es independientemente 0 Ã³ 1,
7. El compuesto o sal de la reivindicaciÃ³n 1, en el que,

n es 1 Ã³ 2, A estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-5 R4; R1 es hidrÃ³geno; R2 se selecciona entre hidrÃ³geno, flÃºor, cloro, -CN, -ORb y alquilo C1-C3; R3 representa 1-6 sustituyentes opcionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo- y R0; cada R4 es independientemente R0; cada R0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) flÃºor, cloro y -CN; (b) alquilo C1-C6 opcionalmente adicionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN; (c) cicloalquilo C3-C6, -L-(cicloalquilo C3-C6), heterociclilo de 4-6 miembros, -L-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada cicloalquilo C3-C6 y heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 Rx; (d) -ORa,-L-ORa; y (e) -C(O)N(Ra)2, -L-C(O)N(Ra)2; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (a) hidrÃ³geno, alquilo C1-C6 y perfluoroalquilo C1-C6; y (b) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN, -ORb y -N (Rb)2; (c) -(alquileno C1-C6)p-(cicloalquilo C3-C6), -(alquileno C1-C6)p-(heterociclilo de 4-6 miembros), en el que cada alquileno C1-C6 estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN, en el que cada uno de dichos cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 4-6 miembros estÃ¡ opcional e independientemente sustituido adicionalmente con 1-3 Ry;

o dos Ra conectados al mismo nitrÃ³geno forman un heterociclilo de 3-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho heterociclilo de 3-10 miembros y dicho heteroarilo de 5-10 miembros estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 Rz; cada L es independientemente alquileno C1-C6 y cada L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-3 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, OH y -CN; cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en

(i) flÃºor, cloro, -CN, -ORb y alquilo C1-C6; (ii) alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y -CN;

cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno y alquilo C1-C3; y cada p es independientemente 0 Ã³ 1.
8.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es hidrÃ³geno y R2 es hidrÃ³geno.
9.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que A estÃ¡ adicionalmente sustituido con 1-3 R4 seleccionados entre el grupo que consiste en

(a)

flÃºor, cloro y -CN; y

(b)

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN.
10.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 adicionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro, -CN,-ORb y -N(Rb)2.
11.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que cada L es -alquileno C1-C6 y L estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente.
12.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada Rw, Rx, Ry y Rz se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en flÃºor, cloro, -CN y alquilo C1-C6.
13.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrÃ³geno y alquilo C1-C3.
14.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en oxo-, flÃºor, cloro, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3.
15.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -oxo- y

(a)

flÃºor, cloro y -CN;

(b)

alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, cada uno de los mismos estÃ¡ opcionalmente sustituido adicionalmente con 1-6 grupos seleccionados entre flÃºor, cloro y CN;

ademÃ¡s, dos R3 unidos a, dos Ã¡tomos diferentes en el anillo con un Ã¡tomo del anillo entre ellos, pueden formar un alquileno C1-C4, un heteroalquileno de 2-4 miembros, o un dirradical seleccionado entre el grupo que consiste en:

10 dicho alquileno C1-C4, heteroalquileno de 2-4 miembros y dirradical, junto con el azetidinilo (cuando n es 0), pirrolidinilo (cuando n es 1) o el piperidinilo (cuando n es 2) forman un sistema de anillos puenteado bicÃclico, teniendo dicho sistema de anillos puenteado bicÃclico un total de 6-9 Ã¡tomos en el anillo con 1-3 de los Ã¡tomos en el anillo seleccionados entre O, N y S; el alquileno C1-C4 o un heteroalquileno de 1-4 miembros estÃ¡ opcionalmente

15 sustituido adicionalmente con 1-5 grupos seleccionados entre -oxo- y Rw.
16.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que cada p es 0.
17.

El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que cada p es 1.
18.

Una composiciÃ³n farmacÃ©utica que comprende el compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, y un vehÃculo farmacÃ©uticamente aceptable.

20 19. El uso del compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para la preparaciÃ³n de un medicamento para el tratamiento del cÃ¡ncer.
20.

Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en el tratamiento de cÃ¡ncer.
21.

Una combinaciÃ³n de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 que, en combinaciÃ³n con un agente antitumoral, seleccionado del grupo que consiste en, inhibidores mitÃ³ticos, agentes alquilantes,

25 antimetabolitos, antibiÃ³ticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de toposiomerasas, modificadores de la respuesta biolÃ³gica, anticuerpos, agentes citotÃ³xicos, antihormonas, antiandrÃ³genos, agentes anti-angiogÃ©nicos, inhibidor de quinasa, inhibidor de pan quinasa e inhibidor del factor de crecimiento, es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo, para su uso en un mamÃfero en el tratamiento del crecimiento celular anÃ³malo.