ES2379268T3

ES2379268T3 - Composiciones hemostáticas y dispositivos

Info

Publication number: ES2379268T3
Application number: ES05254033T
Authority: ES
Inventors: Dwayne L. Looney; Guanghui Zhang; Sonia Martins
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2012-04-24
Anticipated expiration: 2025-06-28
Also published as: CA2510823C; EP1632252A1; ATE546168T1; DK1632252T3; JP2006015144A; CA2510823A1; EP1632252B1; US8119160B2; US20050284809A1

Abstract

Una pluralidad de particulas empaquetadas que comprenden poros intersticiales que tienen un volumen de poros y un diametro medio de poro eficaz para proporcionar una absorcion mejorada de fluidos fisiologicos o un medio acuoso dentro de dichos poros intersticiales cuando se ponen en contacto con los mismos, en comparacion con una pluralidad de particulas no empaquetadas del mismo material, comprendiendo dichas particulas un material biocompatible y teniendo un diametro medio adecuado para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis, en la que la pluralidad de particulas empaquetadas comprende una proteina y comprende poros intersticiales que tienen un volumen de poros de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 centimetros cubicos por gramo y un diametro medio de poro de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 micrometros.

Description

Composiciones hemostaticas y dispositivos

Campo de la invención

La presente invencion se refiere a una pluralidad de particulas empaquetadas de un material biocompatible

5 adecuado para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo que requiere hemostasis, a composiciones hemostaticas y a dispositivos medicos que contienen dichas particulas y a procedimientos para fabricar dichas particulas empaquetadas.

Antecedentes de la invención

Los materiales hemostaticos basados en proteinas, tales como colageno y gelatina, estan disponibles en el mercado

10 en forma de esponja solida, en forma fibrilar y en forma de polvo suelto o no empaquetado para su uso en procedimientos quirurgicos. La mezcla del polvo suelto o no empaquetado con un fluido tal como solucion salina o trombina puede formar una pasta o suspension que es util como composicion hemostatica para su uso en casos de hemorragia difusa, particularmente en superficies irregulares o areas dificiles de alcanzar, dependiendo de las condiciones de mezcla y las relaciones relativas de los materiales.

15 Las suspensiones convencionales se preparan en el punto de uso por agitacion mecanica y mezcla de polvo suelto y liquido para proporcionar uniformidad de la composicion. La mezcla del polvo y el fluido puede realizarse en un recipiente, tal como un vaso de precipitados. Dicha mezcla requiere la transferencia del polvo desde su recipiente original al vaso de precipitados, la adicion del fluido al vaso de precipitados que contiene el polvo y despues el amasado de la mezcla para formar la pasta. Solo despues de haber formado la pasta de esta manera, la pasta

20 puede ponerse en un medio de liberacion o aplicador, por ejemplo una jeringa, y aplicarse en la herida. Como alternativa, se ha intentado precargar una jeringa (Jeringa I) con polvo de gelatina suelto, y una segunda jeringa (Jeringa II) con liquido. Cuando es el momento de fabricar una pasta, las Jeringas I y II se conectan a traves de un cierre luer y la solucion de la Jeringa II se introduce en la Jeringa I. Al intentar pasar la solucion y el polvo repetidamente entre las Jeringas I y II, puede formarse o no una pasta homogenea. Con frecuencia, en una situacion

25 quirurgica no puede obtenerse una pasta hemostatica con una relacion optima entre polvo y liquido debido a la mezcla insuficiente del polvo y el liquido en una jeringa. Cuando primero se mezcla el polvo con un liquido, el polvo se hidrata rapidamente formando un gel, bloqueando de esta manera cualquier penetracion adicional del liquido en la masa de polvo. Por lo tanto, no puede conseguirse una pasta homogenea. Aunque dichos procedimientos de mezcla sean satisfactorios para formar una pasta, el tiempo y esfuerzo mecanico necesario para formar la pasta son

30 indeseables o incluso inaceptables.

Dichos procedimientos de mezcla y manipulaciones requieren mucho tiempo y pueden comprometer potencialmente la esterilidad de la pasta hemostatica. Seria deseable que pudiera proporcionarse una composicion hemostatica que eliminara la necesidad de dichas condiciones de mezcla indeseables. Las presentes invenciones proporcionan una pluralidad de particulas empaquetadas y composiciones que absorben mas facilmente liquidos acuosos, de forma

35 que no se necesitan los requisitos de mezcla indeseables indicados anteriormente para formar suspensiones hemostaticas fluidas, y/o que absorben mas facilmente fluidos fisiologicos cuando se ponen en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis.

Sumario

La invencion se refiere a una pluralidad de particulas empaquetadas que tienen poros intersticiales, en las que los

40 poros intersticiales tienen un volumen de poros y un diametro medio de poros eficaces para proporcionar una mejor absorcion de fluidos fisiologicos o un medio acuoso en los poros intersticiales cuando se ponen en contacto con los mismos, en comparacion con una pluralidad de particulas no empaquetadas de la misma composicion, y en las que las particulas estan hechas de un material biocompatible y tienen un diametro medio adecuado para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis, a composiciones

45 hemostaticas que contienen dicha pluralidad de particulas empaquetadas, a procedimientos para fabricar la pluralidad de particulas empaquetadas y a dispositivos medicos que contienen y son adecuados para liberar dicha pluralidad de particulas empaquetadas y composiciones en un sitio que requiere hemostasis.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (500X) de una particula de 50 colageno. La Figura 2 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (200X) de una pluralidad de particulas de colageno sueltas. La Figura 3 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (100X) de una pluralidad de particulas de colageno empaquetadas de acuerdo con la presente invencion. 55 La Figura 4 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (750X) de una pluralidad de particulas de colageno empaquetadas de acuerdo con la presencia invencion. La Figura 5 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (2000X) de una particula de

gelatina. La Figura 6 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (100X) de una pluralidad de particulas de gelatina sueltas. La Figura 7 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (50X) de una pluralidad de particulas de gelatina empaquetadas de acuerdo con la presente invencion. La Figura 8 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (200X) de una pluralidad de particulas de gelatina empaquetadas de acuerdo con la presente invencion.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, "comprimido" y "condensado" se usan en el significado habitual de estas palabras en el contexto de la nomenclatura convencional usada para definir y describir la densidad de los polvos. Condensado y empaquetado se usan indistintamente en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "esteril" significa sustancialmente sin germenes y/o microorganismos vivos y como se reconoce y describe adicionalmente por las normas gubernamentales relacionadas con las composiciones y dispositivos medicos descritos y reivindicados en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "hemostatico"

o "propiedades hemostaticas" significa la capacidad de detener o minimizar una hemorragia, como entenderia un experto en la materia de la hemostasis que significan dichos terminos, y como se ejemplifica adicionalmente en los ejemplos de la memoria descriptiva.

En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a una pluralidad de particulas de un material biocompatible adecuado para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis y a composiciones que son eficaces para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis y que comprenden la pluralidad de particulas de la invencion. La pluralidad de particulas se empaquetan, por ejemplo por compresion, formando una estructura o cuerpo que comprende la pluralidad de particulas que se han empaquetado, de tal manera que se crean poros intersticiales, o canales, dentro de la pluralidad de particulas empaquetadas. Las expresiones "poros intersticiales" y "canales intersticiales" se usan indistintamente en el presente documento. Tras la compresion de las particulas sueltas, se reducen los espacios entre las particulas sueltas no empaquetadas formandose de esta manera los poros o canales intersticiales. Los poros proporcionan un volumen de poros particular en la pluralidad de particulas empaquetadas. Debe indicarse que las particulas por si mismas son sustancialmente no porosas y no contribuyen apreciablemente al volumen de poros. Sin embargo, las particulas pueden plegarse sobre si mismas tras la compresion formando poros que contribuyen al volumen total de poros.

El diametro medio de poros de los poros intersticiales es eficaz para facilitar la hidratacion de las particulas empaquetadas cuando se ponen en contacto con liquidos en los que las particulas son sustancialmente insolubles, por ejemplo, fluidos fisiologicos o una solucion acuosa tal como solucion salina, mejorando la penetracion o absorcion del liquido en los poros intersticiales, en comparacion con la absorcion del mismo liquido en una pluralidad de particulas del mismo material que no se han comprimido o empaquetado. Aunque no se pretende limitar el alcance de la invencion, se cree que los liquidos entran rapidamente en los canales humedeciendo las particulas por un fenomeno denominado flujo capilar.

El flujo capilar aprovecha la naturaleza del agua de formar enlaces de hidrogeno prevalentes. La naturaleza de formacion de enlaces de hidrogeno del agua da lugar a su alta cohesividad y alta tension superficial. Cuando el agua esta en contacto con un capilar con una superficie hidrofila, el flujo capilar anula la gravedad y puede producirse en todas las direcciones. El efecto capilar no es especifico para una geometria cilindrica y se produce tambien cuando dos placas estan muy proximas. En la presente invencion estan presentes tanto poros cilindricos como canales no cilindricos creados por proximidad de las placas formadas tras la compresion de las particulas. De acuerdo con la ecuacion de Young-Laplace, la elevacion capilar (es decir, la longitud de desplazamiento del fluido) es inversamente proporcional al diametro medio del capilar:

En la que L es la longitud de la elevacion capilar, y d es el diametro de un capilar. Dentro del intervalo de un flujo capilar de 10-2 a 102 micrometros, cuanto mas estrecho es el capilar, mas se desplaza el agua.

En el caso de particulas sueltas, es decir, no empaquetadas o no condensadas, el agua entra en contacto con cada particula de forma pasiva o por la gravedad. Por el contrario, en el caso de las particulas empaquetadas de la presente invencion, se cree que los poros intersticiales atraen agua activamente humedeciendo las superficies de las particulas.

El volumen de poros de los poros intersticiales creados por el empaquetamiento de las particulas es eficaz para absorber el liquido a una mayor velocidad de absorcion proporcionada por el diametro medio de poros deseado. El volumen real de poros necesario para facilitar la absorcion del liquido dependera, en parte, de la concentracion relativa del liquido y las particulas y de la consistencia buscada tras la hidratacion de las particulas empaquetadas.

La combinacion de la mayor velocidad de absorcion del liquido en los poros intersticiales proporcionada por el diametro medio de poros y el volumen de poros formados tras el empaquetamiento de las particulas proporciona una mejor humectacion e hinchamiento de la pluralidad de particulas cuando se ponen en contacto con el liquido, en comparacion con la humectacion e hinchamiento de una pluralidad de particulas sueltas del mismo material por el mismo liquido. El volumen real de poros y el diametro medio de poros que es eficaz para proporcionar dichas propiedades mejoradas pueden depender del material que constituye las particulas, asi como del uso y la consistencia deseados de las particulas hidratadas.

Estas propiedades mejoradas de la pluralidad de particulas empaquetadas de la presente invencion proporcionan mejores composiciones hemostaticas secas que las que tienen que reconstituirse en el sitio de uso por un medico justo antes del uso, o que las que se ponen directamente sobre o dentro de una herida o sitio quirurgico del cuerpo que requiere hemostasis. En ciertas realizaciones, las propiedades hemostaticas mejoradas se indican como se desvela en el presente documento mas adelante.

En el caso de las particulas o composiciones empaquetadas a reconstituir en un sitio antes del uso, la mezcla de las composiciones secas que comprenden la pluralidad de particulas empaquetadas con, por ejemplo, una solucion salina se mejora de tal forma que se necesita menos fuerza mecanica y menos tiempo para formar una pasta hemostatica uniforme, sustancialmente homogenea. Dichas composiciones de la presente invencion mantienen propiedades fisicas deseadas eficaces para proporcionar fluidez, extruibilidad y/o inyectabilidad en el punto y momento de uso. Ademas, debido a la menor manipulacion de las composiciones por expertos medicos en el punto de uso, pueden evitarse o reducirse los problemas relacionados con la puesta en peligro de la esterilidad de la composicion hemostatica.

En el caso de particulas o composiciones empaquetadas hemostaticas secas que se van a poner directamente sobre o dentro de una herida o sitio quirurgico, la mayor humectacion e hinchamiento de la composicion hemostatica por fluidos fisiologicos del cuerpo puede proporcionar mejoras significativas en el tiempo transcurrido hasta la hemostasis. Dichas realizaciones tambien conducen mas al uso con ciertos dispositivos medicos adecuados para y usados para aplicar composiciones hemostaticas a una herida o sitio quirurgico. En dichos casos, la composicion hemostatica puede aplicarse topicamente, por ejemplo en un sitio de puncion del cuerpo como el que puede crearse por cateterizacion. La composicion tambien puede ponerse al menos parcialmente en un tracto de tejido del cuerpo.

Las composiciones hemostaticas de la presente invencion pueden consistir, o consistir esencialmente en la pluralidad de particulas empaquetadas, o pueden comprender ademas cantidades eficaces de aditivos funcionales. Por "aditivo funcional" se entiende que el aditivo proporciona algun efecto fisico, biologico o terapeutico a la composicion. Por "cantidad eficaz" se entiende la cantidad necesaria para proporcionar a las composiciones las propiedades funcionales para las que se esta anadiendo el aditivo. La cantidad eficaz tambien se limita por la cantidad maxima que puede anadirse sin producir efectos fisicos o biologicos perjudiciales.

La diversidad de agentes biologicos que pueden usarse junto con la pluralidad de particulas empaquetadas de la invencion es enorme. En general, los agentes biologicos que pueden administrarse a traves de composiciones hemostaticas de la invencion incluyen, sin limitacion, agentes antiinfecciosos tales como antibioticos y antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorecticos; antihelminticos; antiartriticos; agentes antiasmaticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiureticos; antidiarreicos; antihistaminicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrana; antiemeticos; antineoplasicos; farmacos contra el Parkinson; antipuriticos; antipsicoticos; antipireticos, antiespasmodicos; anticolinergicos; simpatomimeticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes de los canales de calcio y beta-bloqueantes tales como pindolol y antiarritmicos; antihipertensivos; diureticos; vasodilatadores incluyendo coronarios generales, perifericos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y resfriados, incluyendo descongestionantes; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnoticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatoliticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; proteinas obtenidas por ingenieria genetica o naturales, polisacaridos, glicoproteinas o lipoproteinas; oligonucleotidos, anticuerpos, antigenos, colinergicos, quimioterapeuticos, agentes radiactivos, agentes osteoinductores, neutralizadores de heparina citostaticos, procoagulantes y agentes hemostaticos tales como protrombina, trombina, fibrinogeno, fibrina, fibronectina, heparinasa, Factor X/Xa, Factor VII/VIIa, Factor IX/IXa, Factor XI/XIa, Factor XII/XIIa, factor tisular, batroxobina, ancrod, ecarina, Factor de von Willebrand, colageno, elastina, albumina, gelatina, glicoproteinas de la superficie de plaquetas, vasopresina, analogos de vasopresina, epinefrina, selectina, veneno procoagulante, inhibidor de activador de plasminogeno, agentes activadores de plaquetas y peptidos sinteticos que tienen actividad hemostatica.

Ademas, se pueden anadir aglutinantes u otros aditivos para ayudar al procesamiento de las particulas empaquetadas. Dichos aglutinantes o aditivos pueden incluir, pero sin limitacion, cera de candelilla, almidon, celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polietilenglicol, poli(oxido de etileno) o poloxamero. Pueden anadirse sales inorganicas o acidas, tales como cloruro sodico, fosfato sodico y acetato sodico para acelerar el proceso de hidratacion.

Las particulas empaquetadas y composiciones de la presente invencion pueden prepararse en diversas formas, conformaciones y tamanos. Pueden estar en forma de tapones, discos, varillas, tubos, cilindros conicos, esferas,

semiesferas, comprimidos, pastillas, microesferas o incluso particulas finas. Las estructuras comprimidas formadas de esta manera presentan mejores propiedades de humectabilidad y/o hinchabilidad en agua cuando se comparan con composiciones hemostaticas de particulas no condensadas/sueltas. Las composiciones de la presente invencion pueden usarse tal cual o mezcladas con solucion salina, introducirse en un dispositivo medico tal como una jeringa u otros aplicadores conocidos usados para dispensar composiciones hemostaticas fluidas, y el dispositivo que contiene la composicion puede esterilizarse por irradiacion ionizante.

En ciertas realizaciones de la presente invencion, las particulas y/o composiciones pueden irradiarse con un nivel, por ejemplo, de irradiacion ionizante tal que proporcione esterilidad a los materiales. Dicha irradiacion puede incluir irradiacion con haces de electrones o gamma. El nivel de irradiacion y las condiciones de esterilizacion, incluyendo el tiempo durante el cual se irradian las composiciones, son los que proporcionan composiciones esteriles como se define en el presente documento. Las condiciones de esterilizacion son similares a las utilizadas actualmente en la preparacion de polvos sueltos hemostaticos disponibles actualmente. Una vez que se tiene la ventaja de la presente divulgacion, un experto en la materia podra determinar facilmente el nivel de irradiacion necesario para proporcionar composiciones esteriles.

Puede usarse una diversidad de polimeros naturales, semisinteticos o sinteticos biocompatibles para formar las particulas solidas usadas en la presente invencion. El polimero seleccionado debe ser sustancialmente insoluble en el liquido usado para reconstituir la composicion o en fluidos fisiologicos. Preferentemente, los polimeros biodegradables insolubles en agua usados son humectables, hinchables en agua y proporcionan una actividad hemostatica mecanica, quimica y/o biologica. Los polimeros que pueden usarse incluyen, sin limitacion, proteinas y polisacaridos. Los polisacaridos que pueden usarse incluyen celulosa oxidada, quitosano, quitina, alginato, alginato oxidado, almidon oxidado y perlas de dietilaminoetil celulosa.

El polimero biocompatible usado para preparar las particulas en ciertas realizaciones es una proteina reticulada o desnaturalizada, tal como gelatina, colageno, fibrinogeno o fibronectina. Un polvo de colageno adecuado para su uso en la presente invencion puede prepararse mezclando la capa hemostatica absorbible topica INSTAT® hasta el tamano de particula deseado. El colageno usado para fabricar las capas INSTAT® se reticula quimicamente con diisocianato. Un polvo de gelatina adecuado para su uso en la presente invencion es polvo de gelatina hemostatico Surgifoam®. El polvo Surgifoam® es un polvo de gelatina reticulada deshidrotermicamente. Por "reticulado deshidrotermicamente" se entiende que el material de gelatina se calienta por encima de 100 DC al vacio para formar reticulaciones mediante la eliminacion de agua. Las reticulaciones se deben a la formacion de un ester o amida entre grupos funcionales. Tanto INSTAT como Surgifoam se preparan formando primero una esponja proteica y despues triturando la esponja en particulas sueltas que tienen un diametro medio de aproximadamente 40 micrometros a aproximadamente 1.200 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 100 micrometros a aproximadamente 1.000 micrometros, como se determina por difraccion laser. El procedimiento de mezcla implica una fuerte accion de cizalla, que produce particulas de naturaleza parecida a una cinta. Las particulas con estructura de cinta no fluyen libremente debido al enmaranamiento de las particulas y a la alta relacion de aspecto de las particulas, pero se hidratan facilmente. Tanto la capa hemostatica absorbible topica INSTAT® como el polvo de gelatina hemostatico Surgifoam® estan disponibles en Johnson & Johnson Wound Management, una division de Ethicon, Inc., Somerville New Jersey.

Como se indica en el presente documento, el volumen de poros intersticiales de la pluralidad de particulas empaquetadas y el diametro medio de los poros intersticiales son claves para proporcionar tanto las propiedades hemostaticas como las propiedades fisicas descritas en el presente documento a las composiciones de la presente invencion.

Cuando las particulas comprenden una proteina tal como colageno o gelatina, la densidad de las particulas comprimidas de la presente invencion puede ser de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,8 gramos por centimetro cubico. El diametro medio de los poros intersticiales de las particulas de proteina condensadas generalmente puede ser de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 micrometros, y en algunas realizaciones de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 micrometros. El volumen de poros intersticiales en dichas realizaciones puede ser de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 10 centimetros cubicos por gramo, y en algunas realizaciones de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 centimetros cubicos por gramo.

Cuando la pluralidad de particulas empaquetadas comprende particulas de colageno, el diametro medio de los poros intersticiales puede ser de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 micrometros. El volumen de poros intersticiales de realizaciones que usan colageno puede ser de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 10 centimetros cubicos por gramo, y en algunas realizaciones de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centimetros cubicos por gramo.

Las Figuras 1-4 muestran tanto particulas de colageno no comprimidas como particulas empaquetadas/condensadas de acuerdo con la invencion formadas a una fuerza de compresion de 5 toneladas. La Figura 1 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (500X) de una particula de colageno que no se ha sometido a compresion. Como se indica, la particula por si misma carece sustancialmente de poros. La Figura 2 muestra una pluralidad de particulas de colageno sueltas, es decir no comprimidas (200X). Pueden detectarse grandes espacios entre las particulas individuales. Las Figuras 3 (100X) y 4 (750X) muestran particulas

empaquetadas de la presente invencion formadas por compresion de particulas de colageno sueltas a una fuerza de 5 toneladas. Se observan poros intersticiales. Ademas, puede detectarse una deformacion de las particulas individuales, que forman de esta manera una parte del volumen de poros intersticiales de las particulas empaquetadas.

Cuando la pluralidad de particulas empaquetadas comprende particulas de gelatina, el diametro medio de poros intersticiales puede ser de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 15 micrometros. El volumen de poros intersticiales de realizaciones que usan gelatina puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 centimetros cubicos por gramo, y en algunas realizaciones de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 centimetros cubicos por gramo.

Las Figuras 5-8 muestran tanto particulas de gelatina no comprimidas como particulas empaquetadas de acuerdo con la invencion, formadas a una fuerza de comprension de 3 toneladas. La Figura 5 es una imagen producida por microscopia electronica de barrido (2.000X) de una particula de gelatina que no se ha sometido a compresion. Como se indica, la particula por si misma carece sustancialmente de poros. La Figura 6 muestra una pluralidad de particulas de gelatina sueltas, es decir no comprimidas (100X). Pueden detectarse grandes espacios entre las particulas individuales. La Figura 7 (50X) y 8 (200X) muestra particulas empaquetadas de la presente invencion formadas por compresion de particulas de gelatina sueltas a una fuerza de 3 toneladas. Se observan poros intersticiales. Ademas, puede detectarse deformacion de las particulas individuales, que forman de esta manera una parte del volumen de poros intersticiales de las particulas empaquetadas.

La pluralidad de particulas empaquetadas y/o composiciones de la presente invencion puede prepararse en diferentes formas, conformaciones y tamanos, dependiendo del uso contemplado y del procedimiento de liberacion de las particulas empaquetadas o la composicion. En ciertas realizaciones, el cuerpo de particulas empaquetadas puede formarse por compactacion o compresion mecanica a una fuerza predeterminada, o por extrusion. Dependiendo de la forma, conformacion y tamano deseado para su uso contemplado, pueden usarse diferentes moldes para conseguir el cuerpo hemostatico deseado de particulas o composiciones.

Despues de la formacion del cuerpo de particulas empaquetadas como se ha indicado anteriormente, las particulas empaquetadas pueden someterse adicionalmente a un procedimiento de secado por congelacion, tal como liofilizacion, para retirar el agua residual que pueda quedar atrapada en los poros intersticiales. El cuerpo formado de particulas empaquetadas puede ponerse en una camara de vacio a una temperatura de -50 DC para congelar el agua residual. Se establece un vacio eficaz para retirar el agua y el material se deja en la camara durante un periodo de tiempo eficaz para facilitar la eliminacion del agua congelada, por ejemplo aproximadamente 8 horas. La temperatura despues se vuelve a poner a aproximadamente 25 DC y se retiran los materiales. Aunque las condiciones particulares indicadas son eficaces para retirar el agua atrapada, tambien pueden usarse otras condiciones y un experto en la materia podria determinar las condiciones eficaces una vez que se tiene la ventaja de la presente divulgacion. Aunque en la presente invencion no se requiere la liofilizacion de las particulas empaquetadas, puede proporcionar una mejor consistencia del cuerpo final de particulas empaquetadas o composiciones de la presente invencion. En estudios realizados, se observo que el numero maximo de transferencias necesarias para reconstituir las particulas empaquetadas, como se describe en el presente documento, se redujo tras la liofilizacion, mientras que el numero medio de transferencias necesarias era sustancialmente el mismo.

La pluralidad de particulas empaquetadas y/o composiciones de la presente invencion en formas, conformaciones y tamanos deseados tambien puede obtenerse mediante un procedimiento de secado por congelacion, por ejemplo liofilizacion. En este caso, se prepara una dispersion de las particulas sueltas en un liquido en el que son insolubles las particulas en forma de una pasta o una suspension de una densidad eficaz para proporcionar las propiedades de empaquetamiento apropiadas del volumen de poros y el diametro medio de poros. La dispersion despues se congela para inmovilizar las particulas en la fase liquida congelada y la fase liquida despues se retira por secado al vacio, proporcionando de esta manera la pluralidad de particulas empaquetadas.

Una vez preparadas como se ha indicado anteriormente, las particulas empaquetadas y/o composiciones pueden ponerse en un dispositivo medico, tal como una jeringa, y reconstituirse en una suspension fluida o inyectable justo antes del uso. A diferencia de los polvos sueltos convencionales, no empaquetados, usados actualmente, cuando se mezclan con una solucion salina o de trombina, las particulas empaquetadas y composiciones de la presente invencion se expanden rapidamente y producen una pasta homogenea sin una fuerza de mezcla mecanica excesiva y en un periodo de tiempo mas corto.

A modo de explicacion, aunque sin pretender limitar el alcance de la invencion, se cree que cuando el polvo suelto convencional primero se mezcla con un liquido, el polvo que entra en contacto en primer lugar con el liquido se hidrata rapidamente formando un gel. El gel bloquea cualquier penetracion adicional del liquido en el cuerpo de polvo, reduciendo de esta manera la cantidad de liquido disponible para humedecer la masa del polvo restante. Se cree que una razon de que se produzca este fenomeno de bloqueo de gel en una jeringa es que la densidad aparente del polvo es demasiado baja, lo que significa para un peso de polvo dado, que ocupa demasiado volumen. Como el polvo forma un gel tan rapidamente, el gel bloquea los canales de la penetracion adicional del liquido en los espacios que quedan entre las particulas sueltas. Por lo tanto, es posible que no se consiga una pasta homogenea

sin aumentar la fuerza mecanica de mezcla y el tiempo de mezcla, y en algunos casos puede no conseguirse nunca.

Para la misma relacion de polvo/solucion (peso/volumen), al aumentar la densidad aparente del polvo, proporcionando asi un volumen de poros intersticiales y un diametro medio deseados en el material mas denso, como en la presente invencion, se minimiza o elimina el fenomeno de bloqueo de gel y se proporciona una pasta homogenea. En este escenario, cuando un cuerpo denso de particulas empaquetadas se mezcla con solucion salina

o de trombina, por ejemplo, las particulas empaquetadas absorben mas liquido en los poros intersticiales, y despues tiene lugar la hidratacion de las particulas empaquetadas. Esta secuencia de accion asegura una rapida formacion de una pasta homogenea con un trabajo minimo.

Los materiales de la invencion tambien pueden aplicarse directamente al sitio de la herida o quirurgico sin reconstitucion por un liquido. En este caso, el mismo fenomeno hace que fluidos fisiologicos, tales como la sangre, se absorban en los poros intersticiales y despues formen un gel, minimizando de esta manera el bloqueo de gel. En ciertas realizaciones, se observa una reduccion significativa en el tiempo necesario para proporcionar hemostasis.

Los dispositivos medicos en los que pueden utilizarse las composiciones hemostaticas de la presente invencion incluyen cualquier dispositivo que se este usando actualmente para aplicar una pasta o suspension hemostatica fluida o inyectable en un sitio del cuerpo que requiere hemostasis. El sitio que requiere hemostasis puede ser el resultado de una lesion o un procedimiento quirurgico. Los ejemplos de dispositivos o aplicadores incluyen jeringas tales como jeringas luer de Becton Dickinson o Monoject. En la Patente Estados Unidos ND 6.045.570, cuyo contenido se incorpora por referencia en su totalidad, se desvelan otros dispositivos con detalle.

Una vez combinado con el dispositivo medico, el dispositivo que contiene la composicion hemostatica puede esterilizarse, preferentemente por radiacion ionizante. Mas preferentemente, la esterilizacion se realiza por irradiacion gamma. Se ha descubierto que dicha composicion y dispositivo de acuerdo con la presente invencion pueden soportar la radiacion de esterilizacion sin afectar de forma perjudicial a las propiedades mecanicas o a la eficacia hemostatica despues de la irradiacion.

Aunque los siguientes ejemplos demuestran ciertas realizaciones de la invencion, no deben considerarse limitantes del alcance de la invencion, sino que mas bien contribuyen a una descripcion completa de la invencion.

Ejemplo 1:

Se preparo un total de 10 muestras de particulas empaquetadas como se indica a continuacion. Se pusieron 0,5 gramos de polvo de colageno hemostatico absorbible, triturado, no esteril, seco en un molde de 3,18 cm de diametro. Se inserto una matriz cilindrica (0,64 cm) en el molde. Se uso una prensa hidraulica Carver® para comprimir la matriz en el molde con fuerzas que variaban de 1 a 5 toneladas. Se comprimieron dos muestras en cada carga. La fuerza se mantuvo durante 2 minutos y despues se libero para retirar la matriz del molde. Posteriormente se retiro la placa inferior del molde. Los discos secos formados de esta manera se separaron mediante presion de la matriz a traves del molde. Los discos resultantes se pusieron en una superficie de corte y se cortaron en pequenas pastillas en forma de rombos-cuadrados y cuadrados (0,16-0,32 cm) usando un cortador rotatorio. La densidad, el volumen de poros y el diametro medio de poros se determinaron por procedimientos de porosimetria de intrusion de mercurio como se indica por S. Westermarck, en "Use of Mercury Porosimetry and Nitrogen Adsorption in Characterisation of the Pore Structure of Mannitol and microcrystalline Cellulose Powders, Granules and Tablets", Academic Dissertation, U. de Helsinki, Finlandia, noviembre de 2000, usando una unidad de intrusion de mercurio AMP-60K-A-1. Se establecio una presion maxima de 206,79 MPa. Esta unidad completamente computarizada es capaz de medir la intrusion del mercurio liquido a lecturas de presion muy bajas menores de 6,89 kPa y de hasta 413,57 MPa. Este amplio intervalo de presiones se traduce en un intervalo de porosidad de 250 µm a 0,070 µm. El ensayo del blanco normaliza otros factores tales como la compresion del mercurio. Debe indicarse que las mediciones no pueden realizarse para particulas sueltas, no comprimidas, debido a la consistencia parecida al polvo de los materiales.

Despues, un gramo de los discos cortados preparados a las fuerzas respectivas se puso en una jeringa luer Monoject de 12 centimetros cubicos. Se pusieron cinco mililitros de una solucion salina en una segunda jeringa. Las dos jeringas se conectaron entre si a traves de una interconexion luer. La solucion salina y las particulas despues se transfirieron hacia adelante y hacia atras hasta que se formo una pasta sustancialmente homogenea, consistente. El numero de transferencias necesarias para preparar la pasta sustancialmente homogenea se registro en la Tabla 1.

Otros discos adicionales comprimidos a 3 toneladas se esterilizaron por irradiacion gamma a 30 kGy. El numero de transferencias necesarias para preparar la pasta homogenea y las propiedades hemostaticas se compararon con muestras que no se habian sometido a esterilizacion y se observo que no habian cambiado, indicado de esta forma estabilidad con respecto a la esterilizacion y eficacia hemostatica.

Tabla 1

Fuerza de Compresion (toneladas): Densidad (g/cm3) Volumen de poros (cm3/g) Diametro medio de poro (micrometros) Elevacion Capilar Teorica �elativa Numero de transferencias

0: 0,04 N/A N/A N/A �35

1: 0,29 7,34 44,0 0,02 13

2: 0,35 4,17 16,0 0,06 7

3: 0,46 1,89 8,6 0,12 6

4: 0,53 1,84 8,5 0,12 5

5: 0,74 1,96 9,0 0,11
5

Como se muestra en la Tabla 1, al aumentar la fuerza aplicada para comprimir las particulas de colageno aumenta la densidad de la pluralidad de particulas empaquetadas, mientras que se reduce el volumen de poros de las particulas de polvo empaquetadas y el diametro medio de los propios poros. La combinacion unica de volumen de poros y diametro de poros da como resultado un aumento de la elevacion capilar, permitiendo de esta manera que el liquido penetre mas rapido en poros de diametro progresivamente menor. La mayor penetracion del liquido en los poros, a su vez, proporciona una mayor humectabilidad de las particulas por la solucion y reduce el numero de transferencias necesarias para preparar una pasta consistente y homogenea dentro de la jeringa.

Ejemplo 2A: Comportamiento hemostático de discos no hidratados comprimidos en un modelo de incisión esplénica porcina:

Se uso un modelo de incision de bazo porcino para la evaluacion de la hemostasis de discos comprimidos no hidratados preparados en el Ejemplo 1. Se realizo una incision lineal de 1,5 cm con una profundidad de 0,3 cm con una cuchilla quirurgica en un bazo porcino. Los discos se aplicaron directamente en los sitios de incision. Despues de la aplicacion del articulo de ensayo, se aplico un taponamiento digital en la incision durante 2 minutos. Despues se evaluo la hemostasis. Se usaron aplicaciones adicionales de taponamientos digitales durante 30 segundos cada vez hasta que se consiguio la hemostasis completa. Los tejidos que no pudieron proporcionar hemostasis en 12 minutos se consideraron fallos. La Tabla 2 indica los resultados de la evaluacion.

Ejemplo 2B: Comportamiento hemostático in vivo de materiales preparados anteriormente en un modelo de punción de biopsia esplénica porcina

Se uso un modelo de puncion de biopsia de bazo porcino para la evaluacion de las propiedades hemostaticas de pastas homogeneas formadas por adicion de la solucion salina a los discos preparados en el Ejemplo 1. Se uso una puncion de biopsia de 6 mm para cortar un colgajo de tejido de 3 mm de profundidad. El colgajo de tejido se corto y se aplicaron 0,4 ml de los materiales de ensayo en el sitio de la herida. Se mantuvo una compresion manual sobre el sitio de la herida durante 2 minutos. El sitio de la herida despues se observo durante hasta 3 minutos para comprobar los signos de hemorragia. Cuando se observo hemorragia, se usaron aplicaciones adicionales de compresion manual durante 30 segundos cada vez hasta que se consiguio una hemostasis completa. La Tabla 2 indica los resultados de la evaluacion. Los resultados se representan como valores medios para todas las muestras ensayadas.

Tabla 2

Fuerza de Compresion (toneladas): Tiempo hasta la hemostasis (min : segundos)

Pastilla no hidratada 2A: Pasta hidratada 2B

0: 3:00 (n�4) N/A

1: 3:12 (n�4) 2:05 (n�3)

2: 3:03 (n�4) 2:15 (n�3)

3: 2:01 (n�4) 2:10 (n�3)

4: 2:25 (n�4) 1:51 (n�3)

5: 1:26 (n�4) 3:10 (n�3)

Ejemplo 3:

Se prepararon muestras de particulas empaquetadas como el Ejemplo 1 usando polvo de gelatina hemostatico reticulado, con la excepcion de que la fuerza usada para compactar las particulas de gelatina fue de 3 toneladas. La densidad, el volumen de poros, el diametro medio de poros y la elevacion capilar se determinaron como en el Ejemplo 1 y se registraron en la Tabla 3.

Tabla 3

Fuerza de Compresion (toneladas): Densidad (g/cm3) Volumen de poros (cm3/g) Diametro medio de poros (micrometros) Elevacion Capilar Teorica �elativa Numero de transferencias

0: 0,04 N/A N/A N/A N/A

1: 0,23 2,98 19,43 0,05 7

2: 0,31 2,14 14,05 0,07 6

3: 0,34 1,67 11,51 0,09 13

4: 0,45 1,65 11,74 0,09 �20

5: 0,58 1,08 6,96 0,14 N/A

Ejemplo 4:

Se prepararon muestras de particulas empaquetadas como en el Ejemplo 1 usando un gramo de polvo de gelatina hemostatico reticulado mezclado con 5000 UI de trombina (Thrombogen-JMI®, Jones Pharma Incorporated, St. Louis, MO), con la excepcion de que la fuerza usada para compactar las particulas de gelatina y los polvos de trombina fue de 2 toneladas. La presion se aplico despues de mezclar minuciosamente los dos componentes. Las pastillas preparadas como se ha descrito se cortaron en pequenos cuadrados con una cuchilla de afeitar. Los cuadrados (1 gramo) se cargaron en una Jeringa BD de 10 ml (Jeringa 1). Una segunda jeringa se cargo con 5 ml de solucion salina (Jeringa II). Las Jeringas I y II se conectaron a traves de un cierre luer. La solucion salina de la Jeringa II se introdujo en la Jeringa I. El contenido de la Jeringa I se transfirio a la Jeringa II empujando su embolo. El contenido despues se transfirio hacia atras y hacia adelante entre las dos jeringas para obtener una pasta. Despues de aplicar la accion de retroceso y avance 4 veces, se formo una pasta homogenea. La pasta se recogio en la Jeringa I.

Un ml de la pasta se aplico a un modelo de defecto de puncion de biopsia de bazo porcino como se describe en el Ejemplo 2B. Despues de un tamponamiento inicial de 30 segundos, se consiguio la hemostasis. El ensayo se repitio 5 veces, y el tiempo para la hemostasis fue de 30 segundos en cada ensayo.

Ejemplo 5:

Se prepararon muestras de particulas empaquetadas como en el Ejemplo 1 usando un gramo de polvo de gelatina hemostatico reticulado mezclado con 5000 UI de Trombina (Thrombogen-JMI®, Jones Pharma Incorporated, St. Louis, MO), con la excepcion de que la fuerza usada para compactar las particulas de gelatina y los polvos de trombina fue de 2 toneladas. La presion se aplico despues de mezclar minuciosamente los dos componentes. Los granulos preparados como se describe se cortaron en pequenos cuadrados con una cuchilla de afeitar. Los cuadrados (1 gramo) se cargaron en una Jeringa BD de 10 ml (Jeringa I). La jeringa que contenia granulos de gelatina se esterilizo con irradiacion gamma a 25 KGy.

Una segunda jeringa se cargo con 5 ml de solucion salina (Jeringa II). Las Jeringas I y II se conectaron a traves de un cierre luer. La solucion salina de la Jeringa II se introdujo en la Jeringa I. El contenido de la Jeringa I se transfirio a la Jeringa II empujando su embolo. El contenido despues se transfirio hacia atras y hacia adelante entre las dos jeringas para obtener una pasta. Despues de aplicar la accion de retroceso y avance cuatro veces, se formo una pasta homogenea. La pasta se recogio en la Jeringa I.

Se aplico un ml de dicha pasta a un modelo de defecto de biopsia de bazo porcino como se describe en el Ejemplo 2B. Despues de un tamponamiento inicial de 30 segundos, se consiguio hemostasis. El ensayo se repitio 5 veces. El tiempo transcurrido hasta la hemostasis fue de 30 segundos para cuatro ensayos, y de 95 segundos para el ensayo que quedaba. El tiempo medio para la hemostasis fue de 43 segundos. Se cree que dicha composicion y dispositivo, asi como la trombina contenida de acuerdo con la presente invencion, puede soportar la radiacion de esterilizacion sin afectar de forma perjudicial a las propiedades mecanicas o la eficacia hemostatica despues de la irradiacion.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una pluralidad de particulas empaquetadas que comprenden poros intersticiales que tienen un volumen de poros y un diametro medio de poro eficaz para proporcionar una absorcion mejorada de fluidos fisiologicos o un medio acuoso dentro de dichos poros intersticiales cuando se ponen en contacto con los mismos, en comparacion con una pluralidad de particulas no empaquetadas del mismo material, comprendiendo dichas particulas un material biocompatible y teniendo un diametro medio adecuado para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis, en la que la pluralidad de particulas empaquetadas comprende una proteina y comprende poros intersticiales que tienen un volumen de poros de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 centimetros cubicos por gramo y un diametro medio de poro de aproximadamente 7 a aproximadamente 20 micrometros.
2.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 1, en la que dicho diametro medio de particulas es de 40 a 1.200 micrometros.
3.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 2, en la que dicho material es gelatina o colageno.
4.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 2, en la que dicho material es colageno, dicho volumen de poros es de 2 a 5 centimetros cubicos por gramo y dicho diametro medio de poro es de 8 a 20 micrometros.
5.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 2, en la que dicho material hemostatico comprende gelatina y dicho volumen de poros es de 1 a 4 centimetros cubicos por gramo.
6.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 5, en la que dicho volumen de poros es de 1 a 2 centimetros cubicos por gramo y dicho diametro medio de poro es de 7 a 15 micrometros.
7.

La pluralidad de particulas empaquetadas de la reivindicacion 3 y cualquier reivindicacion dependiente de la misma, en la que dicha gelatina o colageno estan reticulados.
8.

La pluralidad de particulas empaquetadas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichas particulas son sustancialmente no porosas.
9.

Una composicion hemostatica que comprende:

una pluralidad de particulas empaquetadas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
10.

La composicion de la reivindicacion 9, que comprende ademas una cantidad eficaz de un aditivo funcional.
11.

La pluralidad de particulas empaquetadas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o la composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, en la que dichas particulas empaquetadas o composicion estan en forma de un tapon, una pastilla, un comprimido, un disco, una varilla, un tubo, un cilindro conico, una esfera, una semiesfera o un granulo.
12.

Un dispositivo medico adecuado para administrar una composicion hemostatica en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis, comprendiendo dicho dispositivo dicha composicion hemostatica en una forma y en una cantidad eficaz para proporcionar hemostasis en dicho sitio de dicho cuerpo tras la liberacion en dicho sitio, en el que dicha composicion hemostatica es una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9
11.
13.

El dispositivo de la reivindicacion 12 que comprende una jeringa.
14.

El dispositivo de la reivindicacion 12, en el que dicho dispositivo es adecuado para su uso en un cierre arterial.
15.

El dispositivo de la reivindicacion 14, en el que dicha composicion es para aplicacion topica en dicho sitio.
16.

El dispositivo de la reivindicacion 14, en el que dicha composicion es para la aplicacion al menos parcialmente en un tracto de tejido en dicho sitio.
17.

Un procedimiento para fabricar una pluralidad de particulas empaquetadas adecuadas para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis, que comprende:

proporcionar una pluralidad de particulas sueltas de un material biocompatible y que tiene un diametro medio adecuado para su uso para proporcionar hemostasis en un sitio del cuerpo de un mamifero que requiere hemostasis; y condensar dicha pluralidad de particulas sueltas para reducir el espacio entre dichas particulas, formandose de esta manera dicha pluralidad de particulas empaquetadas, comprendiendo dicha pluralidad de particulas empaquetadas poros intersticiales que tienen un volumen de poros y un diametro medio de poro eficaz para proporcionar una absorcion mejorada de fluidos fisiologicos o un medio acuoso en dichos poros intersticiales cuando se ponen en contacto con los mismos, en comparacion con dicha pluralidad de particulas sueltas.
18. El procedimiento de la reivindicacion 17, en el que dicha pluralidad de particulas sueltas se condensa por compresion a una fuerza eficaz para proporcionar dicha pluralidad de particulas empaquetadas.

5 19. El procedimiento de la reivindicacion 18, en el que dicha pluralidad de particulas empaquetadas se secan por congelacion despues de dicha compresion en condiciones eficaces para retirar el agua residual de dichos poros intersticiales.
20. El procedimiento de la reivindicacion 17, en el que dicha pluralidad de particulas sueltas se condensa por la combinacion de dicha pluralidad de particulas sueltas con un liquido acuoso en el que las particulas son insolubles

10 para formar una pasta sustancialmente homogenea y dicha pasta se seca por congelacion, proporcionando de esta manera dicha pluralidad de particulas empaquetadas.