ES2379945T3 - Derivados de ácido carboxílico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores - Google Patents

Derivados de ácido carboxílico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores Download PDF

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Ian L. Scott
Chengde Wu
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Abstract

Composición para tratar y prevenir la degradación del tejido conjuntivo y la membrana basal en un sistema biológico propenso a una actividad proteinasa en exceso, que comprende una tetraciclina y un compuesto de bisfosfonato.

Description

Derivados de acido carboxilico que inhiben la uni6n de integrinas a sus receptores
Esta invenci6n se refiere en general a la inhibici6n de la uni6n de integrina α4β1 a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molecula de adhesi6n celular vascular 1) y fibronectina. La invenci6n tambien se refiere a compuestos que
5 inhiben esta uni6n; a composiciones farmaceuticamente activas que comprenden dichos compuestos; y al uso de dichos compuestos como anteriormente o en formulaciones para el control o la prevenci6n de patologias en las que este implicada la α4β1.
Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo, o ha sido danado, los gl6bulos blancos, tambien denominados leucocitos, desempenan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos mas
10 importantes de la respuesta inflamatoria implica el acontecimiento de adhesi6n celular. En general, los gl6bulos blancos se encuentran circulando a traves del torrente sanguineo. Sin embargo, cuando un tejido esta infectado o se dana, los gl6bulos blancos reconocen el tejido invadido o danado, se unen a la pared de los capilares y migran a traves de los capilares hacia el tejido afectado. Estos acontecimientos estan mediados por una familia de proteinas denominadas moleculas de adhesi6n celular.
15 Existen tres tipos principales de gl6bulos blancos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina α4β1 (tambien denominada VLA-4 por antigeno muy tardio 4) es una proteina heterodimerica expresada en la superficie de monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosin6filos y bas6filos. Esta proteina desempena un papel clave en la adhesi6n celular a traves de su capacidad para reconocer y unirse a VCAM-1 y fibronectina, proteinas asociadas con las celulas endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.
20 Despues de una infecci6n o dano del tejido que rodea a un capilar, las celulas endoteliales expresan una serie de moleculas de adhesi6n, incluyendo VCAM-1, que son criticas para la uni6n de los gl6bulos blancos que son necesarios para combatir infecciones. Antes de la uni6n a VCAM-1 o fibronectina, los gl6bulos blancos se unen inicialmente a ciertas moleculas de adhesi6n para ralentizar su flujo y permitir que las celulas "rueden" a lo largo del endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, bas6filos y eosin6filos son entonces capaces de unirse firmemente a
25 VCAM-1 o fibronectina en la pared del vaso sanguineo a traves de la integrina α4β1. Existen pruebas de que dichas interacciones tambien estan implicadas en la transmigraci6n de estos gl6bulos blancos hacia el tejido danado, asi como en el propio acontecimiento de rodamiento inicial.
Aunque la migraci6n de gl6bulos blancos al sitio de la lesi6n ayuda a combatir la infecci6n y destruir el material extrano, en muchos casos esta migraci6n puede descontrolarse, inundando los gl6bulos blancos la escena,
30 causando un dano tisular generalizado. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, por lo tanto, pueden ser beneficiosos como agentes terapeuticos. Por lo tanto, seria util desarrollar inhibidores que impidieran la uni6n de gl6bulos blancos a VCAM-1 y fibronectina.
Algunas de las enfermedades que podrian tratarse mediante la inhibici6n de la uni6n de α4β1 incluyen, pero sin limitaci6n, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del
35 intestino, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto y diabetes tipo I. Ademas de encontrarse en algunos gl6bulos blancos, la α4β1 tambien se encuentra en diversas celulas cancerosas, incluyendo celulas de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesi6n celular que implica a α4β1 puede estar implicada en la metastasis de ciertos canceres. Los inhibidores de la uni6n de α4β1 pueden ser por lo tanto tambien utiles en el tratamiento de algunas formas de cancer.
40 El aislamiento y la purificaci6n de un peptido que inhibe la uni6n de α4β1 a una proteina se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.510.332. Se describen peptidos que inhiben la uni6n en los documentos WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, la Patente de Estados Unidos N° 5.192.746 y el documento WO 96/06108. Se describen nuevos compuestos que son utiles para la inhibici6n y la prevenci6n de la adhesi6n celular y de patologias mediadas por la adhesi6n celular en los documentos WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. El documento WO
45 00/067746 se refiere a derivados del acido carboxilico que inhiben la uni6n de integrinas a sus receptores.
Por lo tanto, un objeto de la invenci6n es proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la uni6n de α4β1, y composiciones farmaceuticas que incluyen dichos nuevos compuestos.
La presente invenci6n se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(450 metilfenil)propanoico;
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3
iljamino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico; y
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(dietilamino)fenil]propanoico; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invenci6n tambien se refiere a una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invenci6n y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; tambien, se dirige al compuesto de la presente invenci6n para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo a injerto, hipersensibilidad al contacto, diabetes tipo I, leucemia y cancer cerebral.
Tambien se describen en el presente documento compuestos de F6rmula I
F6rmula I
en la que Y, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C(O), N, CR1, 10 C(R2)(R3), NR5, CH, O y S;
q es un numero entero de 3 a 10;
A se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, C(R16)(R17) y NR6:
E se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, O, S y NR7;
J se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8;
15 T se selecciona entre el grupo que consiste en C(O) y (CH2)b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;
M se selecciona entre el grupo que consiste en C(R9)(R10) y (CH2)u, en el que u es un numero entero de 0 a 3;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR11, S y (CHz)n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;
X se selecciona entre el grupo que consiste en CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hidroxilo, tetrazolilo e hidr6geno;
20 W se selecciona entre el grupo que consiste en C, CR15 y N; y
B, R 1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 , en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)-NH(alquilo 25 C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino(C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido,
30 carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
en los que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 estan sin sustituir o sustituidos con la menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones; en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en el que cuando M es C(R9)(R10), R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;
35 y en el que cuando A es NR6 y al menos un Y es CR1, R1 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; con la condici6n de que cuando A sea C(R16)(R17), E no sea NR7.
Para la F6rmula I, los compuestos preferidos actualmente pueden tener A como NR6; E como NR7; J como O; M como C(R9)(R10); q como 4 6 5; T como (CH2)b, en el que b es 0; L como (CH2)n, en el que n es 0; X como CO2B; W como C o CR15; R4 como arilo, alquilarilo, aralquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo o heterociclilalquilo; y R6, R7, R9,
40 R10 y R15 independientemente como hidr6geno o alquilo inferior.
Mas especificamente, los compuestos de la presente invenci6n pueden describirse mediante la F6rmula II en la que Y, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O y S;
q es un numero entero de 3 a 7;
5 T se selecciona entre el grupo que consiste en C(O) y (CH2)b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR11, S y (CH2)n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;
W se selecciona entre el grupo que consiste en C, CR15 y N; y
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo 10 alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NHalquil (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo,
15 tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
en la que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 y R15 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones;
en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en el que R9 y R10 tomados juntos 20 pueden formar un anillo; y en el que cuando al menos un Y es CR1, R1 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Para la F6rmula II, los compuestos preferidos en la actualidad pueden tener q como 4 6 5; W como C o CR15; T como (CH2)b, en el que b es 0; L como (CH2)n, en el que n es 0; R4 como arilo, alquilarilo, aralquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo o heterociclilalquilo; y R6, R7, R9, R10 y R15 como independientemente hidr6geno o alquilo inferior.
25 Mas especificamente, los compuestos pueden describirse mediante la F6rmula III
en la que Y, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O y S;
q es un numero entero de 2 a 5;
T se selecciona entre el grupo que consiste en C(O) and (CH2)b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR11, S y (CH2)n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;
cada uno de R5, R6, R7, R11 y R18 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo,
5 alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo); y
B, R1, R2, R3, R4, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno,
10 hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6). -NHSO2(alquilo C1-C3), NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida,
15 cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
en la que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 y R18 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones;
20 en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en el que R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo; y en el que cuando al menos un Y es CR1, R1 y R6 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Para la F6rmula III, los compuestos preferidos en la actualidad pueden tener R18 como hidr6geno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o heterociclilo; T como (CH2)b, en el que b es 0; L como
25 (CH2)n, en el que n es 0; Y como CR1 y C(R2)(R3) y q como 2 6 3.
En la F6rmula III, la porci6n de la molecula
puede ser
30 y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
en las que R19, R20, R21 y R28 , en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(C)-alquilo 35 (C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquil (C1-C3), -C(O)NHalquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo,
tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
R18 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida,
5 cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo);
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, 10 alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(C)-(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo,
15 aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquil C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
c es un numero entero de cero a dos;
d es un numero entero de cero a tres;
e es un numero entero de cero a cuatro; y
20 i es un numero entero de cero a dos.
Como se describe, R18 es aralquilo; R4 es arilo; T es (CH2)b, en el que b es cero; L es (CH2)n, en el que n es cero; y, cada uno de B, R6, R7, R9 y R10 es independientemente hidr6geno.
Mas especificamente, los compuestos pueden describirse mediante la F6rmula IV
25 en la que T se selecciona entre el grupo que consiste en C(O) y (CH2)b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR11, S y (CH2)n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;
g es un numero entero de 0 a 7;
B, R4, R9, R10 y R23 , en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, 30 CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquil C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSOz(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NHalquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo,
35 tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo); y
cada uno de R6, R7, R11 y R18 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo,
40 ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo);
en la que B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18 y R23 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones; en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en la que R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos en la actualidad tambien pueden representarse mediante la F6rmula V.
en la que h es un numero entero de cero a cinco;
cada uno de B, R9, R10, R24 y R25 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos
10 hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino(C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquilo C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido,
15 carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamida, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
R27, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, 20 NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo),N(alquil C1-C3)SO2(alquilo C1-C3), -N(alquil C1-C3)SO2(arilo), -C, alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo,
25 arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
cada uno de R6, R7 y R18 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo,
30 alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo); y
R26 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3),
35 C(O)N(alquilo C1-C3)2, -PO3H2, haloalquilo, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, biarilo, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
en la que B, R4, R7, R9, R10, R18, R34, R25, R25 y R27 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones;
en la que R18 y R24 tomados juntos pueden formar un anillo; R24 y R25 tomados juntos pueden formar un anillo; R25 y R26 tomados juntos pueden formar un anillo; y en la que R5 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos en la actualidad de la F6rmula V tienen cada B, R6, R7, R9, R10, R24, R35 y R26 independientemente hidr6geno y R13 como aralquilo sustituido o sin sustituir. Otros compuestos preferidos en la actualidad pueden describirse mediante la F6rmula VI.
10 en la que Z, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C(O), N, CR30, C(R31)(R32), NR33, CH, O y S;
z es un numero entero de 3 a 6;
k es un numero entero de 0 a 5;
T se selecciona entre el grupo que consiste en C(O) y (CH2)b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;
15 L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR1S, and (CH2)n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;
cada uno de R6, R7, R11, R18 y R33 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
20 heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo);
B, R4, R9, R10, R30, R31 y R32 , en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo
25 C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NHalquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo); y,
30 R29, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino(C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3),
35 C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
en la que B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18, R29, R30, R31, R32 y R33 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un 40 grupo donador de electrones o aceptor de electrones;
en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en la que R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Algunos de los compuestos de las F6rmulas I-VI pueden prepararse a partir de nuevos intermedios de F6rmula VII y F6rmula VIII
en la que cada uno de R24 y R25 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -SH, -OH, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C110 C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), alquilamino, -NHSO2(alquilo C1-C3), NHSO2(arilo), alcoxialquilo, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-alquilo (C1-C3), C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioalquilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2
15 (alquilo C1-C3), -SO3(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo); y
cada uno de R18 y R34 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
20 heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo, hidr6geno y -C(O)NH(bencilo);
en la que R18, R24, R25 y R34 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones;
y en la que R24 y R25 tomados juntos pueden formar un anillo;
con la condici6n de que cuando R24 y R25 tomados juntos formen un anillo, el anillo formado no sea benceno. Los
25 compuestos preferidos en la actualidad de la F6rmula VII tienen R34 como hidr6geno; R18 como aralquilo; y cada R24 y R25 independientemente cono hidr6geno, alquilo inferior o alquilo inferior en el que R24 y R25 se toman juntos para formar un anillo.
La F6rmula VII muestra intermedios preferidos en la actualidad.
en la que cada uno de R24 y R25 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -SH, -OH, -CO2H, -CN, -NO2, -NH2, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C15 C3), -NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C3), NHSO2(alquilo C1-C3), alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NHalquilo (C1-C3), -C(O)N(alquil C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo,
10 SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamida, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
R34 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifatico, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo,
15 hidr6geno y -C(O)NH(bencilo); y,
R35, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos hal6geno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquil C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3). NHC(O)N(alquil C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHSO2(alquilo C1-C3), -NHSO2(arilo),
20 alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3), -C(O)O-alquilo (C1-C3), -C(O)NH-C(alquilo C1-C3), C(O)N(alquilo C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C(O)NH(bencilo);
25 en la que R24, R25, R34 y R35 estan sin sustituir o sustituidos con al menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones; y
m es un numero entero de 0 a 5. Los compuestos preferidos en la actualidad de la F6rmula VIII tienen R34 como hidr6geno;
m como un numero entero de uno a tres y R35, en cada caso, como alquilo, hal6geno, alcoxi, haloalquilo, 30 sulfonilo, -OH o -CN.
Los compuestos preferidos en la actualidad de la F6rmula I incluyen:
acido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4
metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-335 piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4
metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[( {1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propiI-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4
metilfenil)propanoico,
40 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil}ainino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
5 acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(metiloxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,410 dimetilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
15 acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)ainino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(420 metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4(metiloxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
25 acido (3S)-3-{[({1-[(2-chiorofenil)metil]-4-[(2-f[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-pirdinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-330 (4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorcfenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1(2H)-pirazinil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}'-3-(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[435 (metiloxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5dimetilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3metilfenil)propanoico,
40 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3(metiloxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridmil}amino)carbonil]amino}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinoIinil}amino)carbonil]amino}-3-(445 metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3
piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-pirdinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
5 acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil} oxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3
piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4
10 metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-(1,3-ben2odioxol-5-il)-3-{[({2-oxo-1-([4-(trifluorometil)fenil]metil)-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico, 15 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
20 acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4
metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4trifluorometil)oxi)fenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4
25 metilfenil)propanoico, acido 4-{[3-[({[(1S)-2-carboxi-1-(4-metilfenil)etil]amino}carbonil)amino]-1-(2-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il]amino}benzoico,
acido (3S)-3-{[({1-(2-clorobencil)-4-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propanoico, 30 acido (3S)-3-[({[4-{[{terc-butilamino)carbonil]amino}-1-(2-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-[({[1-(2-cianobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-],4
35 benzodioxin-6-il)propanoico, acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(7-metoxi-1,3benzodioxoI-5-il)propanoico,
(3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxi-4metoxifenil)propanoico, 40 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4
dimetoxifenil)propanoico, acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(445 metilfenil)propanoico, acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4
metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-difluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,55 dimetoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
10 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dimetoxi-4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,415 dimetilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
20 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino)25 3-(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3propoxifenil)propanoico,
30 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,435 dietoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-(3-butoxiphcnil)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonilo)amino]propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico,
40 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(2metoxietoxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dipropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[345 (difluorometoxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(3,4-dietoxifenil)propanoico,
5 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-cianobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dlihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2-naftil)propanoico y acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico,
10 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(415 metoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
20 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-{({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(125 metil-1H-indol-5-il)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3dihidro-1-benzofiiran-5-il)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,S,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dietoxifenil)propanoico,
30 acido (3S)-3-[({[5-cloro-1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-335 il]amino}carbonil)amino]-3-(3-propoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)propanoico,
40 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometoxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]45 3-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(3-isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4nietilfenil)propanoico,
5 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1metil-1H-indol-6-il)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-310 il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(ciclopropiloxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)axnino]-3-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]propanoico,
15 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopcnta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-(3,5-dimetilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[(difluorometil)oxi]fenil}proparioico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-320 il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[(1,1,2,2-tetrafluoroetil)oxi]fenil}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{1-etil-1H-indol-5-il)propanoico y acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3-(dietilamino)fenil]propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]ainino}carbonil)amino]-3-(425 metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-(4-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico,
30 acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-(3-isopropoxifenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(635 metoxi-2-naftil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]3-(3-metilfenil)propanoico,
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(dietilamino)fenil]propanoico y acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H40 ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico,
45 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3
il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[etil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico, acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[etil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico,
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-(1H-indol-5-il)propanoico y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Los compuestos preferidos en la actualidad de la F6rmula VII incluyen: 5-(2-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-bencil-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-bencil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,5-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,4-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,5-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-cloro-5-(metiltio)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-terc-butilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(3-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[3-(trifluorometil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-bromobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(3,4-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[4-(trifluorometil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(3-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,4-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazo]o[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,6-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[3-(trifluorometoxi)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-(trifluorometil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(3-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,3-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5 5-(3,5-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-pentil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,4-diclorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-etil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 7-butil-5-(2-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
10 5-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,6-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-5-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-metilbencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-chiorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
15 5-(2-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona, 7-metil-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-propil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 4-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil]-N,N-dimetilbencenosulfonamida,
20 5-(mesitilmetil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-3,5,6,7,8,9-hexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-etil-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-(metiltio)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil]-N,N-dimetilbencenosulfonamida,
25 5-(2,6-dimetoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-(trifluorometoxi)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-6,7-dimetil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-cloro-2-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
30 5-(2-clorobencil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-ciclohepta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona, 5-[2-(difluorometoxi)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 7-metil-5-[(1R)-1-feniletil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(4-clorobencil)-7-propil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-(metilsulfonil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
35 5-(2,6-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 3-cloro-2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil]benzonitrilo, 5-(2-cloro-6-metilbencil)-6,7-dimetil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil]benzonitrilo, 5-(2-cloro-6-metoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[3-(metiltio)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-ciclopropil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5 5-(3-clorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,6-diclorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 7-metil-5-(4-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(3,5-dimetoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2,6-difluorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
10 5-[3-(metilsulfonil)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-fluoro-6-metoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-metoxibencil)-7-propil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
15 5-(5-cloro-2-fluorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-isopropil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(5-fluoro-2-metilbencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 7-metil-5-[(1S)-1-feniletil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-5-isopropoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
20 5-(5-acetil-2-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-d]piridazin-2,4-diona, 5-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-7-metil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-etil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
25 5-(2-cloro-6-propoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-isobutoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona, 5-(2-cloro-6-isopropoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-[2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
30 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-d]piridazin-2,-4-diona, 5-[2-cloro-6-(2-metoxietoxi)bencil]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-6,7-dimetil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-etil-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazo!o[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-clorobencil)-7-etil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-d]piridazin-2,4-diona,
35 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-propil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-ciclopropil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-5-propoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[415-c]piridin-2,4-diona, 5-(2-cloro-5-metoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-(2-cloro-5-etoxibencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-[2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)bencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5 5-[2-cloro-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-[2-cloro-6-(ciclopentilmetoxi)bencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-[2-(benciloxi)-6-clorobencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona,
5-(2,3-dicloro-6-etoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-diona,
5-[2-cloro-5-(trifluoromelhil)bencil]-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona y
10 5-(2-cloro-5-fluorobencil)-7-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona.
Tambien se contemplan derivados de dichos esteres, carbamatos, aminas, amidas, is6meros 6pticos y profarmacos.
La presente invenci6n tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un diluyente fisiol6gicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invenci6n.
La presente divulgaci6n tambien esta relacionada con un procedimiento de inhibici6n de la uni6n de integrina α4β1 a
15 VCAM-1 que comprende la exposici6n de una celula que expresa integrina α4β1 a una celula que expresa VCAM-I en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invenci6n. La VCAM-I puede estar en la superficie de la celula endotelial vascular, una celula que presente antigeno y otro tipo de celula. La α4β1 puede estar en una celula sanguinea blanca, tal como un monocito, linfocito, granulocito; una celula troncal; o cualquier otra celula que exprese de forma natural α4β1.
20 La invenci6n tambien proporciona un procedimiento para tratar patologias mediadas por la uni6n de α4β1 que comprende la administraci6n de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invenci6n, tanto solo como en una formulaci6n, a un paciente aquejado.
Definiciones�ee�rminino�
El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a radicales de cadena
25 saturada, sustituidos o sin sustituir, lineales o ramificados, C1-C12 obtenidos a partir de hidrocarburos saturados por la eliminaci6n de un atomo de hidr6geno, a menos que el termino alquilo este precedido por una designaci6n Cx-Cy. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
El termino "alquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical
30 alquenilo de cadena ramificada sustituido o sin sustituir, o de cadena lineal sustituido o sin sustituir, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, etenilo, E- y Z-pentenilo, decenilo.
El termino "alquinilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical alquinilo de cadena ramificada sustituido o sin sustituir, o de cadena lineal sustituido o sin sustituir, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo.
35 El termino "inferior" que modifica a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi" se refiere a una unidad C1-C6 para una funcionalidad en particular. Por ejemplo, alquilo inferior se refiere a alquilo C1-C6.
La expresi6n "acilo alifatico ", como se usa en el presente documento, sola o en combinaci6n, se refiere a radicales de f6rmula alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-y alquinil-C(O)-obtenidos a partir de un alcano-, alqueno-o acido alquilcarboxilico, en los que los terminos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son como se han definido anteriormente.
40 Los ejemplos de dichos radicales de acilo alifatico incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, acriloilo, crotilo, propiolilo y metilpropiolilo.
El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos alifatico que tiene de 3 a 10 atomos de carbono y de 1 a 3 anillos, incluyendo propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbomilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
45 independientemente entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
"Cicloalquilo" incluye formas cis o trans. Ademas, los sustituyentes pueden estar en posiciones endo o exo en los sistemas biciclicos puenteados.
El termino "cicloalquenilo", como se usa en el presenten documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un carbociclo ciclico que contiene de 4 a 8 atomos de carbono y uno o mas dobles enlaces. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo.
El termino "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo adjunto a un 5 radical alquilo inferior, incluyendo ciclohexilmetilo.
El termino "halo" o "hal6geno", como se usa en el presente documento, se refiere a I, Br, Cl o F.
El termino "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo inferior, al que se adjunta al menos un sustituyente hal6geno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El termino "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere un radial alquil eter, en
10 el que el termino "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil eter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
El termino "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a Ry-O-Rz, en el que Ry es alquilo inferior como se ha definido anteriormente, y R2 es alquileno (-(CH2)w-) en el que w es un numero entero de uno a seis.
15 Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
El termino "alquenoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula alquenil-O, con la condici6n de que el radical no sea un eter de etanol, en el que el termino "alquenilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen aliloxi, E- y Z-3-metil-2propenox.
20 El termino "alquinoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula alquinil-O, con la condici6n de que el radical no sea un -inol eter. Los ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen -propargiloxi, 2-butiniloxi.
El termino "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)O-.
El termino "tioalcoxi" se refiere a un radical tioeter de f6rmula alquil-S-, en el que "alquilo" es como se ha definido 25 anteriormente.
El termino "sulfonamida", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2NH2.
El termino "carboxaldehido", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)R en el que R es hidr6geno.
Los terminos "carboxamida" o "amida", como se usan en el presente documento, se refieren a -C(O)NRaRb, en el que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidr6geno, alquilo u otro sustituyente adecuado cualquiera.
30 El termino "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere un RcO-RdO-, en el que Rc es alquilo inferior como se ha definido anteriormente y Rd es alquileno, en el que alquileno es -(CH2)n-, en el que n es un numero entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, tbutoximetoxi.
El termino "alquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere un ReNH-, en el que Re es un grupo 35 alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino.
El termino "alquenilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula alquenil-NH-o (alquenil)2N-, en el que el termino "alquenilo" es como se ha definido anteriormente, con la condici6n de que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de dicho radical alquenilamino es el radical alilamino radical.
40 El termino "alquinilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula alquinil-NH-o (alquinil)2N-, en el que el termino "alquinil" es como se ha definido anteriormente, con la condici6n de que el radical no sea una amina. Un ejemplo de dichos radicales alquinilamino es el radical propargilamino.
El termino "dialquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a RfRgN-, en el que Rf y Rg se 45 seleccionan independientemente entre alquilo inferior, por ejemplo dietilamino y metil propilamino.
El termino "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxilo como se ha definido previamente unido al resto molecular precursor a traves de un grupo carbonilo. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo.
El termino "arilo" o "aromatico", como se usa en el presenten documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un 50 grupo aromatico carbociclico sustituido o sin sustituir que tiene aproximadamente de 6 a 12 atomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo; o un grupo aromatico heterociclico que contiene al menos un atomo endociclico de N, O o S, tal como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H
5 indoIilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinoIizinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo, pirazolo[1,5-c]triazinilo. "Aralquilo" y "alquilarilo" emplean el termino "alquilo" como se ha definido anteriormente.
Los anillos pueden estar multisustituidos.
10 El termino "aralquilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical alquilo sustituido con arilo, en el que los terminos "alquilo" y "arilo" son como se han definido anteriormente. Los ejemplos de radicales aralquilo adecuados incluyen fenilmetilo, fenetilo, fenilhexilo, difenilmetilo, piridilmetilo, tetrazolilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo, indolilmetilo, tienilpropilo.
El termino "aralquenilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical 15 alquenilo sustituido con arilo, en el que los terminos "arilo" y "alquenilo" son como se han definido anteriormente.
El termino "arilamino", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula aril-NH-, en el que "arilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales arilamino incluyen fenilamino (anilido), naftlamino, 2-, 3-y 4-piridilamino.
El termino "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a C6H5-CH2-.
20 El termino "biarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula aril-arilo, en el que el termino "arilo" es como se ha definido anteriormente.
El termino "tioarilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula aril-S-, en el que el termino "arilo" es como se ha definido anteriormente. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo.
25 El termino "aroilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un radical de f6rmula aril-CO-, en el que el termino "arilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales acilo aromatico adecuados incluyen benzoilo, 4-halobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, naftoilo, piridilcarbonilo.
El termino "heterociclilo", como se usa en el presente documento, solo o en combinaci6n, se refiere a un anillo no aromatico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un atomo de N, O o S endociclico. El heterociclo puede estar
30 opcionalmente condensado con arilo. El heterociclo tambien puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, hal6geno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo.
El termino "alquilheterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha
35 definido previamente unido al resto molecular precursor a traves de un grupo heterociclilo, incluyendo 2-metil-5tiazolilo, 2-metil-1-pirrolilo y 5-etil-2-tienilo.
El termino "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo como se ha definido previamente unido al resto molecular precursor a traves de un grupo alquilo, incluyendo 2-tienilmetilo, 2piridinilmetilo y 2-(1-piperidinil)etilo.
40 El termino "heterocicloilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de la f6rmula heterociclil-C(O)-, en los que el termino "heterciclilo" es como se ha definido anteriormente.
El termino "aminal", como se usa en el presente documento, se refiere a un hemi-acetal de la estructura RbC(NRiRj)(NRkRl)-en la que cada uno de Rh, Ri, Rj, Rk y Rl es independientemente hidr6geno, alquilo o cualquier otro sustituyente adecuado.
45 El termino "ester", como se usa en el presente documento, se refiere un -C(O)Rm, en el que Rm es hidr6geno, alquilo
o cualquier otro sustituyente adecuado.
El termino "carbamato", como se usa en el presente documento, se refiere un compuesto basado en acido carbamico NH2C(O)OH.
La expresi6n "is6meros 6pticos", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se diferencia 50 unicamente en la estereoquimica de al menos un atomo, incluyendo enanti6meros, diastere6meros y racematos.
El uso de los terminos anteriores pretende abarcar restos sustituidos y sin sustituir. La sustituci6n puede ser por uno
o mas grupos, tales como alcoholes, eteres, esteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroatomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, hal6genos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los sustituyentes de los parrafos anteriores o cualquiera de aquellos
5 sustituyentes unidos, tanto directamente como por enlazadores adecuados. Los enlazadores son tipicamente cadenas cortas de 1-3 atomos que contienen cualquier combinaci6n de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O-o -S(O)O-. Los anillos pueden estar sustituidos multiples veces.
Las expresiones "aceptor de electrones" o "donador de electrones" se refieren a la capacidad de un sustituyente de retirar o donar electrones en relaci6n a la del hidr6geno si el hidr6geno ocupa la misma posici6n en la molecula. 10 Estas expresiones son bien conocidas por un experto en la materia y se describen en Advanced Organic Chemistry por J. March. 1985, pp. 16-18. Los grupos que restiran electrones incluyen halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehido, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo, sulfonilo y aril alcanoilo inferior. Los grupos que donan electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior y disulfuro. Un experto en
15 la materia apreciara que los sustituyentes mencionados anteriormente pueden tener propiedades donadoras de electrones o propiedades aceptoras de electrones en condiciones quimicas diferentes. Ademas, la presente divulgaci6n contempla cualquier combinaci6n de sustituyentes seleccionados entre los grupos identificados anteriormente.
Los sustituyentes donadores de electrones o aceptores de electrones mas preferidos son halo, nitro, alcanoilo,
20 carboxaldehido, arilalcanoilo, ariloxi, carboxilo, carboxamida, ciano, sulfonilo, sulf6xido, heterociclilo, guanidina. amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, mercapto alquilo inferior amina, mercaptoalquilo, alquiltio, carboxi alquilo inferior, arilalcoxi, alcanoilamino, alcanoil(alquilo inferior)amino, alquilsufonilamino inferior, arilsulfonilamino, alquilsulfonil(alqulio inferior)amino, arilsulfonil(alquilo inferior)amino, alquilcarboxamida inferior,
25 di(alquilo inferior)carboxamida, sulfonamida, alquilsulfonamida inferior, di(alquilo inferior)sulfonamida, alquilsuifonilo inferior, arilsulfonilo y alquilditio.
Como se usa en el presente documento, el termino "composici6n" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto resulte, directa o indirectamente, de una combinaci6n de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
30 Como se usa en el presente documento, el termino "mamiferos" incluye seres humanos y otros animales.
El anillo definido por Y en las F6rmulas I, II y III puede ser un heterociclo monociclico o un anillo aromatico, o puede ser un anillo biciclico.
Las lineas de puntos usadas en las F6rmulas I, II, III, IV y VI indican que el enlace en esa localizaci6n puede ser un enlace simple o doble. El enlace entre los atomos Y y W, puede ser, por ejemplo, un enlace simple o doble si Y y/o
35 W es un sustituyente, tal como N, C o CH. Por tanto, el anillo definido por Y en las F6rmulas puede ser saturado o insaturado, dependiendo de que W y/o Y se seleccione. En las F6rmulas IV y VI, la linea de puntos indica que el anillo que contiene nitr6geno, contiene opcionalmente dobles enlaces en las localizaciones indicadas.
En las F6rmulas, ciertos grupos R sustituyen potencialmente sus anillos asociados varias veces. Cada R19, R20, R21, R23, R27, R28, R29 y R25 puede sustituir sus anillos asociados mas de una vez. Por ejemplo para R19, cuando c es
40 cero, el anillo asociado esta sin sustituir, teniendo hidr6genos en las posiciones C-2 y C-4; y para R23, cuando g es cero, hay hidr6genos en las posiciones C-2 -C-5.
Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o el anillo definido por Y y W en las f6rmulas descritas anteriormente, cuando estan presentes, incluyen alcoholes, aminas, heteroatomos o cualquier combinaci6n de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, tanto unidos directamente como
45 mediante enlazadores adecuados. Los enlazadores son tipicamente cadenas cortas de 1-3 atomos que contienen cualquier combinaci6n de C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, como por ejemplo, eteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas.
Por ejemplo, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 en las f6rmulas anteriores pueden ser independientemente hidr6geno, alquilo, fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1,3-tiazo!-2-il-metilo, bencilo, tienilo, 3-piridinilmetilo, 350 metil-1-benzotiofen-2-ilo, alilo, 3-metoxibencilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, bencilsulfanilmetilo, bencilsulfonilnietilo, fenilsulfanilmetilo, fenetilsulfanilmetilo, 3-fenilpropilsulfanilmetilo, 4-((2toluidinocarbonil)amino)bencilo, 2-piridiniletilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-piperidinilmetilo, 3hidroxi-4-metoxibencilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobencilo, fenilsulfonilmetilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-metoxifenilo, 4aminofenilo, 4-clorofenilo, (4-(bencilsulfonil)amino)fenilo, (4-(metilsulfonil)amino)fenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, 55 isopropilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-(metilsulfanil)propilo, (propilsulfanil)metilo, octilsulfanilmetilo, 3-aminofenilo, 4-((2toluidinocarbonil)amino)fenilo, 2-((metilbencil)amino)bencilo, metilsulfaniletilo, hidroxi, cloro, fluor, bromo, ureido, amino, metanosulfonilamino, acetilamino, etilsulfanilmetilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2-fluorobencilo, 2-cloro-6fluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2-cloro-6-metoxibencilo, 2-cianobencilo, 2,6-difluorobencilo,
2-cloro-5-(trifluorometil)bencilo, 2-cloro-6-metilbencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 2-cloro-5-(metilsulfonil)bencilo, 2-cloro-6cianobencilo, 2-cloro-6-etoxibencilo, 2-cloro-5-metoxibencilo, 2-cloro-5-fluorobencilo, 5-cloro-2-fluorobencilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopropilo, terc-butilamino, propilamino, 4-metil-1-piperazinilo, 1-azetidinilo, 4-morfoIino, (4carboxifenil)amino, pivaloilamino, ((terc-butilamino)carbonil)amino, trifluorometilo, benciloxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2
5 (2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi y 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi.
El sustituyente R4 para las f6rmulas anteriores puede ser 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1-naftilo, tienilo, 4-isobutoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo, aliloxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-butoxifenilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2-tienilmetilo, fenilo, metilsulfanilo, fenilsulfanilo, fenetilsulfanilo, 4-bromo-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo; 4-metilfenilo, 3,5-bis(metiloxi)fenilo, 4(metiloxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 3-(metiloxi)fenilo, 3,4,5-tris(metiloxi)fenilo, 2,3-dihidro-1-benzofiiran-5-ilo, 3-fluorofenilo, 10 4-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-(1,1-dimetiletil)fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4dimetilfenilo, 3-metil-4-(metiloxi)fenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,3-dihidro-inden-5-ilo, 2-metilfenilo, 2,6bis(metiloxi)fenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 4-clorofenilo, 3-cloropbenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-((trifluorometil)oxi)fenilo, 4etilfenilo, 4-(etiloxi)fenilo, metilo, 2-propilo, 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, 7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-ilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,415 dietoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 3,5-dimetoxi-4-metilfenilo, 3-propoxifenilo, 3-butoxifenilo, 3-(2metoxietoxi)fenilo, 3,4-dipropoxifenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo, 2-naftilo, 3-isopropoxifenilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 2,3dihidro-1-benzoiuran-5-ilo, 1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 1-metil-1Hindol-6-ilo, 3-(ciclopropoxi)fenilo, 3-(ciclopropilmetoxi)fenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo, 1-etil-1H-indol-5-ilo, 3-(dietilamino)fenilo, 6-metoxi-2-naftilo, 3-[(metilsulfonil)amino]fenilo, 3
20 [metil(metilsulfonil)amino]fenilo, 3-[etil(metilsulfonil)amino]fenilo, 1H-indol-5-ilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo y 3(difluorometil)fenilo.
Dos grupos R1, R2, R3 o R5 independientes tomados juntos, pueden unirse para formar un anillo.
R4 y R11 pueden unirse para formar un anillo, tal como 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-acetil-1piperazino y 4-morfolino.
25 R9 y R10 pueden unirse para formar un anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, entre otros.
Abieviatuias
Las abreviaturas que se han usado en los esquemas y los ejemplos que siguen son: BOC para t-butiloxicarbonilo; DMF para dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; DME para dimetoxietano; DMSO para dimetilsulf6xido; NMM para N-metil morfolina; DIPEA para diisopropiletilamina; CDI para 1,1'-carbonildiimidazol; TBS para TRIS-salino 30 tamponado; Ms para metanosulfonilo, TMEDA para N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, DCE para 1,2-dicloroetano, NCS para N-clorosuccinimida, NBS para N-bromosuccinimida, DPPA para difenilfosforilazida, DEAD para azodicarboxilato de dietilo, m-CPBA para acido 3-cloroperoxibenzoico, TFAA para anhidrido trifluoroacetico, DCM para diclorometano, LHMDS para bis(trimetilsilil)amida de litio y Cbz para benciloxicarbonilo. Se abrevian aminoacidos de la siguiente manera: C parar L-cistenina; D para L-acido aspartico; E para L-acido glutamico; G para
35 glicina; H para L-histidina; I para L-isoleucina; L para L-leucina; N para L-asparagina; P para L-prolina; Q para Lglutamina; S para L-serina; T para L-treonina; V para L-valina y W para L-triptofan.
Se muestran ejemplos de los procedimientos que pueden usarse para sintetizar compuestos de las F6rmulas descritas anteriormente que los esquemas siguientes. Una descripci6n detallada de los compuestos representativos de la presente invenci6n se expone en los Ejemplos mas adelante.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden usarse en forma de sales farmaceuticamente aceptables obtenidas a partir de acidos inorganicos u organicos. La expresi6n "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuadas para su uso en contacto con los 5 tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritaci6n, respuesta alergica y similares, y son coherentes con una proporci6n beneficio/riesgo razonable. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmaceuticamente aceptables en detalle en
J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificaci6n de los compuestos de la invenci6n o de forma separada, haciendo reaccionar una funci6n de base libre 10 con un acido organico adecuado. Las sales de adici6n de acidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato,
15 fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Tambien, los grupos basicos que contiene nitr6geno pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo. Se obtienen de esta manera productos dispersibles o solubles en agua o aceite. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adici6n de acidos
5 farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico y acido fosf6rico, y acidos organicos, tales como acido oxalico, acido maleico, acido succinico y acido citrico.
Pueden prepararse sales de adici6n de bases in situ durante el aislamiento final y purificaci6n de los compuestos de la presente invenci6n haciendo reaccionar un resto que contiene acido carboxilico con una base adecuada, tal como 10 el hidr6xido, carbonato o bicarbonato de un cati6n metalico farmaceuticamente aceptables o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos, tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y cationes de amina y amonio cuaternario, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio. Otras aminas organicas representativas utiles
15 para la formaci6n de sales de adici6n de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina.
Las formas de dosificaci6n para la administraci6n t6pica de un compuesto de esta invenci6n incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhaladores. El compuesto activo se mezcla en condiciones esteriles con un vehiculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante, tamp6n o propulsor necesario que pueda requerirse. Tambien
20 se contemplan como incluidas dentro del alcance de esta invenci6n formulaciones oftalmicas, pomadas, polvos y soluciones oculares.
Los niveles de dosificaci6n reales de los ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden variarse para obtener una cantidad del compuesto o compuestos activos que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente, unas composiciones y un modo de administraci6n particulares. El
25 nivel de dosificaci6n seleccionado dependera de la actividad del compuesto particular, de la via de administraci6n, de la gravedad de la afecci6n a tratar y del estado y el historial medico previo del paciente a tratar. Sin embargo, se incluye en la especialidad en la materia comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para conseguir el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificaci6n hasta que se consiga el efecto deseado.
30 Cuando se usa en lo anterior o en otros tratamientos, una cantidad terapeuticamente eficaz de uno de los compuestos de la presente invenci6n puede emplearse en forma pura o, cuando existan tales formas, en forma de sal, ester o profarmaco farmaceuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto puede administrarse como una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto de interes en combinaci6n con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La expresi6n "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto de la invenci6n
35 significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relaci6n de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico. Sin embargo, se entendera que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invenci6n lo decidira el medico adjunto dentro del alcance del buen juicio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz especifico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores, incluyendo el trastorno que se este tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto
40 especifico empleado; la composici6n especifica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administraci6n, la via de administraci6n y la velocidad de excreci6n del compuesto especifico empleado; la duraci6n del tratamiento; los farmacos usados en combinaci6n o coincidentes con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en la tecnica medica. Por ejemplo, esta bien dentro de la especialidad en la materia comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los necesarios para
45 conseguir el efecto terapeutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificaci6n hasta que se consigue el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invenci6n administrada a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/dia. Con el fin de la administraci6n oral, las dosis mas preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/dia. Si se
50 desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en multiples dosis con el fin de la administraci6n; por consiguiente, las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submultiplos de las mismas para componer la dosis diaria.
La presente invenci6n tambien proporciona una composici6n farmaceutica que comprende compuestos de la presente invenci6n formulados junto con uno o mas vehiculos no t6xicos farmaceuticamente aceptables. Las
55 composiciones farmaceuticas pueden formularse especialmente para su administraci6n oral en forma s6lida o liquida, para inyecci6n parenteral o para administraci6n rectal.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n pueden administrarse a seres humanos y otros mamiferos por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, t6pica (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucal o como una pulverizaci6n oral o nasal. La expresi6n "por via parenteral", como se usa en la presente 60 memoria, se refiere a modos de administraci6n que incluyen inyecci6n e infusi6n intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, intraestemal, subcutanea e intraarticular.
En otro aspecto, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un componente de la presente invenci6n y un diluyente fisiol6gicamente tolerable. La presente invenci6n incluye uno o mas compuestos como se han descrito anteriormente formulados en composiciones junto con uno o mas diluyentes,
5 vehiculos, adyuvantes o excipientes no t6xicos fisiol6gicamente tolerables o aceptables que se denominan en su conjunto diluyentes, para su inyecci6n parenteral, para su administraci6n intranasal, para su administraci6n oral en forma s6lida o liquida, para su administraci6n rectal o t6pica, entre otras.
Las composiciones tambien pueden administrarse a traves de un cateter para la administraci6n local en un sitio diana, mediante una endopr6tesis vascular intracoronaria (un dispositivo tubular compuesto por una malla de
10 alambre fino), o mediante un polimero biodegradable. Los compuestos tambien pueden formar complejos con ligandos, tales como anticuerpos, para una administraci6n dirigida.
Las composiciones adecuadas para inyecci6n parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles fisiol6gicamente aceptables, y polvos esteriles para su reconstituci6n en soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Los ejemplos de vehiculos, diluyentes, disolventes
15 o excipientes acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo y mezclas adecuadas de los mismos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensaci6n. La prevenci6n de la acci6n de los microorganismos puede asegurarse mediante
20 diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido s6rbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isot6nicos, por ejemplo azucares, cloruro s6dico y similares. Puede provocarse una absorci6n prolongada de la forma farmaceutica inyectable mediante el uso de agentes que retrasen la absorci6n, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensi6n, como por ejemplo,
25 alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidr6xido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
En algunos casos, para prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorci6n del farmaco a partir de la inyecci6n subcutanea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensi6n liquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorci6n del farmaco depende entonces de su
30 velocidad de disoluci6n que, a su vez, puede depender del tamano de cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorci6n retardada de una forma farmaceutica administrada por via parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehiculo oleoso.
Las formas de liberaci6n prolongada inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del farmaco en polimeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporci6n de farmaco respecto a 35 polimero y de la naturaleza del polimero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberaci6n de farmaco. Los ejemplos de otros polimeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones inyectables de liberaci6n prolongada tambien se preparan por atrapamiento del farmaco en liposomas
o microemulsiones que sean compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtraci6n a traves de un filtro de retenci6n de
40 bacterias o por incorporaci6n de agentes esterilizantes en forma de composiciones s6lidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril uotro medio inyectable esteril justo antes del uso.
Las formas de dosificaci6n s6lidas para administraci6n oral incluyen capsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificaci6n s6lidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehiculo inerte farmaceuticamente aceptable, tal como citrato s6dico o fosfato dicalcico, y/o a) cargas o 45 prolongadores de cadena tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o acido silicico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almid6n de patata o tapioca, acido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disoluci6n tales como parafina; f) aceleradores de la absorci6n tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como
50 alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles s6lidos, laurilsulfato s6dico y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificaci6n tambien puede comprender agentes tamponantes.
Tambien pueden emplearse composiciones s6lidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas
55 blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azucares de la leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificaci6n s6lida de comprimidos, grageas, capsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulaci6n farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificante y tambien pueden ser de una composici6n tal que libere el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de
5 embebimiento que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificaci6n liquidas para administraci6n oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificaci6n liquidas
10 pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular aceites de semilla de algod6n, cacahuete, maiz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos.
15 Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensi6n, agentes edulcorantes, saporiferos y perfumantes.
Las composiciones para administraci6n rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse por mezcla de los compuestos de esta invenci6n con excipientes o vehiculos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que sea s6lida a temperatura ambiente pero liquida a
20 temperatura corporal y, por lo tanto, se funda en el recto o la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invenci6n tambien pueden administrarse en forma de liposomas. Como se sabe en la tecnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolipidos u otras sustancias lipidicas. Los liposomas estan formados por cristales liquidos hidratados mono-o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lipido no t6xico, fisiol6gicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las
25 presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invenci6n, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lipidos preferidos son fosfolipidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sinteticos usados por separado o en conjunto.
Se conocen en la tecnica metodos para formar liposomas. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pag. 33 y siguientes.
30 La expresi6n "profarmacos farmaceuticamente aceptables", como se usa en la presente memoria, representa aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invenci6n que, dentro del alcance del buen juicio medico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad, irritaci6n, respuesta alergica y similares excesivos, que corresponden a una relaci6n de beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso deseado, asi como las formas zwitteri6nicas, cuando sea posible, de los compuestos de la
35 invenci6n. Los profarmacos de la presente invenci6n pueden transformarse rapidamente in vivo en el compuesto precursor de la f6rmula anterior, por ejemplo, por hidr6lisis en sangre. Se proporciona un analisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
40 Los compuestos de la presente invenci6n que se forman por conversi6n in vivo de un compuesto diferente que se administr6 a un mamifero pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invenci6n.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden existir como estereois6meros en los que estan presentes centros quirales o asimetricos. Estos estereois6meros son "R" o "S" dependiendo de la configuraci6n de sustituyentes alrededor del atomo de carbono quiral. La presente invenci6n contempla diversos estereois6meros y mezclas de los 45 mismos. Los estereois6meros incluyen enanti6meros o diastere6meros, y mezclas de enanti6meros o diastere6meros. Los estereois6meros individuales de compuestos de la presente invenci6n pueden prepararse sinteticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales o asimetricos o por preparaci6n de mezclas racemicas seguida de resoluci6n, bien conocida por los expertos en la materia. Estos metodos de resoluci6n se ejemplifican por (1) uni6n de una mezcla de enanti6meros a un auxiliar
50 quiral, separaci6n de la mezcla de diastere6meros resultante por recristalizaci6n o cromatografia y liberaci6n del producto 6pticamente puro del auxiliar o (2) separaci6n directa de la mezcla de enanti6meros 6pticos en columnas cromatograficas quirales.
Los compuestos de la invenci6n pueden existir en formas no solvatadas, asi como solvatadas, incluyendo formas hidratadas tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente
55 aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invenci6n.
En otro aspecto, la presente descripci6n contempla un proceso de inhibici6n de la uni6n de integrina α4β1 a VCAM-1.
Un proceso de la presente invenci6n puede usarse in vitro o in vivo. De acuerdo con un proceso de la presente descripci6n, una celula que expresa la integrina α4β1 se expone a una celula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invenci6n.
Una celula que expresa la integrina α4β1 puede ser un gl6bulo blanco de origen natural, mastocito u otro tipo celular
5 que exprese α4β1 de forma natural en la superficie celular, o una celula transfectada con un vector de expresi6n que contiene un polinucle6tido (por ejemplo, ADN gen6mico o ADNc) que codifica la integrina α4β1. En una realizaci6n especialmente preferida, la integrina α4β1 esta presente en la superficie de un gl6bulo blanco tal como un monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosin6filo o un bas6filo).
Una celula que expresa VCAM-1 puede ser una celula de origen natural (por ejemplo una celula endotelial) o una
10 celula transfectada con un vector de expresi6n que contiene un polinucle6tido que codifica VCAM-1. Se conocen bien en la tecnica metodos para producir celulas transfectadas que expresen VCAM-1.
Cuando existe VCAM-1 en la superficie de la celula, la expresi6n de esa VCAM-1 se induce preferentemente por citocinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral α, interleucina 4 e interleucina 1β.
Cuando las celulas que expresan la integrina α4β1 y VCAM-1 estan en un organismo vivo, un compuesto de la
15 presente invenci6n se administra en una cantidad eficaz al organismo vivo. Preferentemente, el compuesto es una composici6n farmaceutica de esta invenci6n. Un proceso de la presente descripci6n es especialmente util en el tratamiento de enfermedades asociadas con una migraci6n descontrolada de gl6bulos blancos a tejido danado. Dichas enfermedades incluyen asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, diabetes tipo I, leucemia y
20 cancer cerebral. La administraci6n se efectua preferentemente mediante administraci6n intravascular, subcutanea, intranasal, transdermica u oral.
La presente descripci6n tambien proporciona un proceso de inhibici6n selectiva de la uni6n de integrina α4β1 a una proteina, que comprende exponer la integrina a la proteina en presencia de una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la presente invenci6n. En una realizaci6n preferida, la integrina α4β1 se expresa en la superficie de
25 una celula, de origen natural o una celula transformada para expresar integrina α4β1.
La proteina a la que se une la integrina α4β1 puede expresarse en una superficie celular o ser parte de la matriz extracelular. Son proteinas especialmente preferidas fibronectina o invasina.
La capacidad de los compuestos de la presente invenci6n para inhibir la uni6n se describe en detalle en lo sucesivo en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir realizaciones y utilidades preferidas de la invenci6n.
30 Ejemplo 1 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico (10).
Etapa Uno: El Compuesto 1 (20,8 g, 135 mmol) se disolvi6 en metanol (270 ml) y se anadi6 paladio sobre carbono (Pd al 10% en base a peso en seco, tipo Degussa E101 NE/W, contenido en agua -50%, 5,75 g, Pd 35 2,7 mmol). La atm6sfera se reemplaz6 por hidr6geno (alternando entre vacio e hidr6geno a partir de un globo cinco veces), la mezcla se agit6 durante una noche y despues se filtr6. El filtrado se concentr6 al vacio y el residuo se recogi6 en una mezcla 1:1 de hexanos:acetato de etilo y se lav6 con una mezcla 4:1 de agua y NaHCO3 saturado, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 2 (12,43 g, 74%) en forma de un s6lido de color blanco.
40 Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Dos: El Compuesto 2 (2,64 g, 21,3 mmol) se disolvi6 en diclorometano (50 ml) y se enfri6 a 0 °C. La soluci6n fria se trat6 secuencialmente con trietilamina (3,6 ml, 25,6 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (2,90 ml, 23,4 mmol). La soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas, despues se sometieron a reflujo durante una noche. La mezcla se reparti6 entre diclorometano y NaOH acuoso (2 N). La capa organica se lav6
45 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4yse filtr6, y el filtrado se concentr6 para dar el compuesto 3 (3,33 g, 75%).
Etapa Tres: El Compuesto 3 (0,50 g, 2,4 mmol) se disolvi6 en THF seco, (9,6 ml) y TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) en una atm6sfera de nitr6geno. La soluci6n resultante se enfri6 a entre -20 y -10 °C y se trat6 secuencialmente, gota a gota con n-butillitio (1,6 M en hexanos 2,25 ml) y t-butillitio (1,7 M en pentano, 2,1 ml) mediante una jeringa. Despues de 30 minutos, se dej6 que la temperatura del bano alcanzara de -5 a 0 °C y se trat6 con
50 yoduro de etilo mediante una jeringa (0,77 ml, 9,6 mmol). La soluci6n se agit6 a 0 °C durante 2 horas, despues a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactiv6 con metanol y se concentr6 a sequedad. El residuo se purific6 filtrando a traves de gel de silice, eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato de etilo y despues recristalizando en hexanos para producir el compuesto 4 (0,32 g, 56%).
Etapa Cuatro: El Compuesto 4 (0,32 g, 1,3 mmol) se disolvi6 en acido acetico glacial (4,5 ml) y se trat6 con yoduro potasico (0,65 g, 3,9 mmol). La mezcla resultante se calent6 en un bano de aceite regulado a 115 °C durante 1,0 hora. La mezcla se enfri6, se diluy6 con agua y se ajust6 a pH 6 usando NaOH 2 N y HCl 2 N. La mezcla se extrajo con cloroformo (4 veces). Los extractos combinados se lavaron con tiosulfato s6dico acuoso, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 5 (0,25
5 g, 86%) en forma de un s6lido de color blanco. Este material se us6 sin purificaci6n adicional.
Etapa Cinco: El Compuesto 5 (0,25 g, 1,1 mmol) se disolvi6 en THF (45 ml) y se trat6 gota a gota con una soluci6n de bis(trimetilsilil)amida potasica (0,5 M en tolueno, 2,7 ml) a 0 °C. La soluci6n resultante se trat6 con bromuro de 2-clorobencilo(0,16 ml, 1,2 mmol) y la soluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se reparti6 entre HCl 2 N y acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6
10 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia (SiO2, elusi6n de gradiente 4:1 pasando a 2:1 de hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto 6 (0,16 g, 41%).
Etapa Seis: El Compuesto 6 (0,16 g, 0,46 mmol) se suspendi6 en 1:1 de agua:HCl concentrado (4,6 ml). La suspensi6n se llev6 a reflujo durante 4 horas, tiempo durante el cual el compuesto se disolvi6. La mezcla se
15 enfri6, se diluy6 con agua y se extrajo con eter dietilico. La capa acuosa se ajust6 a basica con exceso de una soluci6n saturada de bicarbonato s6dico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 7 (0,081 g, 67%).
Etapa Siete: El Compuesto 7 (0,080 g, 0,30 mmol) se disolvi6 en 1,2-dicloroetano (1,2 ml) y DIPEA (0,115 ml,
20 0,66 mmol) y se enfri6 a 0 cC. La soluci6n fria se trat6 rapidamente con una soluci6n de fosgeno (1,93 M en tolueno, 0,170 ml, 0,33 mmol). Despues de 30 minutos, una soluci6n del compuesto 8 (0,068 g, 0,33 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml) se anadi6 rapidamente mediante una jeringa. La mezcla resultante se calent6 a 55 °C. durante 1 hora. La mezcla se reparti6 entre diclorometano y HCl 2 N. La capa organica se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 para dar el compuesto 9
25 (0,110 g, 74%).
Etapa Ocho: El Compuesto 9 (0,11 g, 0,22 mmol) se disolvi6 en 2:1 de THF:H2O (0,88 ml) y se trat6 con una soluci6n de NaOH 2 N (0,33 ml). Se anadi6 gota a gota metanol hasta que se obtuvo una soluci6n homogenea. La mezcla se agit6 durante 20 minutos, se diluy6 con agua y se lav6 con eter etilico. La capa acuosa se acidific6 con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre
30 MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 para dar acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (10, 0,095 g, 92%).
Ejemplo 2 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propanoico (15).
35 Etapa Uno: A una suspensi6n del compuesto 11 (1,0 g, 5,9 mmol) y K2CO3 (2,40 g 17,6 mmol) en acetona (50 ml) se le anadi6 bromuro de bencilo (2,31 g, 13,5 mmol). Despues de someterla a reflujo durante una noche, la reacci6n se enfri6 y la mezcla se reparti6 entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La capa organica se lav6 con HCl diluido y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 para dar el compuesto 12 (1,60 g, 80%).
40 Etapa Dos: El compuesto 12 (0,30 g, 0,86 mmol), polvo de cinc (0,30 g, 4,6 mmol) y NH4Cl acuso saturado (0,30 ml) se mezclaron en MeOH (18 ml). Esta mezcla se dej6 en agitaci6n a temperatura ambiente durante 1 hora antes de anadir mas cantidad de cinc (0,30 g, 4,6 mmol). La mezcla heterogenea resultante se calent6 a reflujo durante una noche. Despues de la filtraci6n de la mezcla caliente y la concentraci6n del filtrado a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa
45 organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 13 (0,18 g, 66%).
Etapa Tres: El Compuesto 13 (0,30 g, 0,94 mmol.) y DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol.) se disolvieron en CH2Cl2 y la mezcla se enfri6 a 0 °C. Se anadi6 gota a gota fosgeno (1,9 M en tolueno, 0,55 ml, 1,0 mmol) a la soluci6n. La mezcla de reacci6n se agit6 a 0 °C durante 15 minutos antes de anadir el compuesto 8 (0,19 g, 0,94 mmol) en
50 CH2Cl2 (2 ml). La soluci6n resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se verti6 en acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado, HCl 1 N y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con 1:1 aumentando a 1:2 hexanos:acetato de etilo para dar el compuesto 14 (0,33 g, 64%).
55 Etapa Cuatro: Una soluci6n del compuesto 14 (0,33 g, 0,6 mmol) en THF (6 ml) se trat6 con NaOH 2 N (2 ml). Se anadi6 MeOH hasta que se consigui6 una soluci6n homogenea. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos y se verti6 en H2O (50 ml). La capa acuosa se lav6 con eter dietilico (dos veces) y despues se acidific6 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-{{({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino)-3-(4-metilfenil)propanoico (15, 0,26 g, 90%) en forma de un s6lido de color blanquecino. Punto de fusi6n: 124-126 °C.
5 Ejemplo 3 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propanoico (22).
Etapa Uno: A una soluci6n del compuesto 11 (10,00 g, 58,8 mmol) en DMF anhidra (120 ml) a 0 °C se le anadi6 NaH (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 5,40 g, 135 mmol). La mezcla se agit6 a 0 °C durante 15 minutos
10 antes de la adici6n de cloruro de 2-clorobencilo (12,3 g, 76,4 mmol). Despues de agitar a 55 °C durante una noche, la mezcla se verti6 en hielo-agua y se lav6 con Et2O dos veces. La capa acuosa se acidific6 y la filtraci6n del precipitado resultante dio el compuesto 16 (14,7 g, 85%).
Etapa Dos: En un matraz que contenia el compuesto 16 (8,00 g, 28,6 mmol) cerrado hermeticamente con un septo de goma y un globo a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco, se anadi6 POCl3 (30,0
15 ml, 322 mmol) mediante una jeringa. La linea de nitr6geno se retir6 y la mezcla de reacci6n se agit6 durante una noche a 70 °C, despues se verti6 sobre hilo (300 ml) y se agit6 durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (300 ml) y la fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 17 (7,3 g, 86%) en forma de un s6lido de color pardo oscuro.
Etapa Tres: En un matraz de 250 ml equipado con un condensador y un septo de goma equipado con un globo,
20 se anadi6 una soluci6n del compuesto 17 (2,1 g, 7,05 mmol), metanol (55 ml) e hidr6xido de amonio acuoso (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se calent6 a 65 °C durante 60 horas abierto unicamente al globo. La mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para producir el compuesto 18 (1,5 g, 76%) en forma de un s6lido de color pardo.
Etapa Cuatro: A una soluci6n del compuesto 18 (0,3 g, 1,02 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente,
25 se le anadieron secuencialmente cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (0,30 g, 4,6 mmol). Despues de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se anadi6 mas cantidad de cinc (0,30 g, 4,6 mmol) y la mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante una noche. La mezcla de reacci6n se filtr6 en caliente y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre acetato de etilo y NaOH 1 N. La soluci6n se filtr6 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4
30 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para producir el compuesto 19 (0,21 g, 78%) en forma de un s6lido de color pardo.
Etapa Cinco: Una soluci6n del compuesto 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) y el compuesto 20 (0,14 g, 0,38 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se calent6 a 50 °C durante una noche. La mezcla se enfri6 y se diluy6 con acetato de etilo (60 ml). La capa organica se lav6 con NaOH 0,5 N (3 x 30 ml) y salmuera, se sec6
35 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con 9:1 aumentando a 17:3 de CHCl3:MeOH para dar el compuesto 21 (0,120 g, 65%) en forma de una espuma de color amarillo.
Etapa Seis: Una soluci6n del compuesto 21 (0,120 g, 0,25 mmol) en THF (6 ml) se trat6 con NaOH 2 N (2 ml). Se anadi6 metanol hasta que se consigui6 una soluci6n homogenea. La mezcla de reacci6n se agit6 a 40 temperatura ambiente durante 30 minutos y se verti6 en H2O (50 ml). La capa acuosa se lav6 con eter dietilico (dos veces) y despues se acidific6 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)-carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (22,0,100 g, 89%) en forma
45 de un s6lido de color blanquecino. Punto de fusi6n: 145-147 °C.
Ejemplo 4 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
Etapa Uno: A una soluci6n del compuesto 23 (10,00 g, 64,0 mmol) en DMF anhidra (130 ml) a 0 °C se le anadi6
50 NaH (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 5,90 g, 147 mmol). La mezcla se agit6 a 0 °C durante 15 minutos antes de la adici6n de cloruro de 2-clorobencilo (13,4 g, 83,3 mmol). Despues de agitar a 55 °C durante una noche, la mezcla se verti6 en agua enfriada con hielo y se lav6 con Et2O (dos veces): La capa acuosa se acidific6 y la filtraci6n del precipitado resultante dio el compuesto 24 (13,5 g, 75%).
Etapa Dos: Una suspensi6n del compuesto 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) y MeI (1,18 g, 8,3
55 mmol) en acetona (20 ml) se calent6 a reflujo durante una noche. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado, HCl 1 N y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 25 (0,74 g, 70%).
Se prepar6 acido (3S)-3-{({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico a partir del compuesto 25 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. MS: Calculado: (M+H)+ = 469,93; Encontrado: (M+H)+ = 470,01.
5 Ejemplo 5 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: El Compuesto 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se disolvi6 en THF seco (12,4 ml) y TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) en una atm6sfera de nitr6geno. La soluci6n resultante se enfri6 a entre -15 y -10 °C y se anadi6 gota a gota n10 butillitio (1,6 M en hexanos, 7,75 ml, 12,4 mmol) mediante una jeringa. Despues de 1,5 horas, una soluci6n de N-fluorobencenosulfonimida (1,07 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) se anadi6 rapidamente a la soluci6n fria mediante una jeringa. La soluci6n se agit6 a 0 °C durante 1 hora, despues a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se inactiv6 con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el
15 residuo se purific6 por cromatografia, (SiO2, lecho de gel, usando 4:1 pasando a 3:1 de hexanos:acetato de etilo) para producir el compuesto 26 (0,177 g, 25%).
Se prepar6 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico a parir del Compuesto 26 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado: (M+H)+ = 458,12; Encontrado: (M+H)+ = 458,01.
20 Ejemplo 6 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-4-cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: El Compuesto 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se disolvi6 en THF (21 ml) y TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) y se enfri6 a -15 cC. La soluci6n se trat6 con n-butillitio (1,6 M en hexanos, 4,8 ml, 7,8 mmol). La mezcla se mantuvo 25 entre -20 y -10 °C durante 1 hora, despues se enfri6 a -78 °C. Se anadi6 N-clorosuccinimida s6lida (0,45 g, 3,4 mmol) mientras el aparato estaba en un flujo positivo de nitr6geno. Se dej6 que la reacci6n alcanzara gradualmente la temperatura ambiente y despues se agit6 durante una noche. La mezcla se inactiv6 con agua y se extrajo con cloroformo (4 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se recristaliz6 en hexanos para dar el compuesto 27
30 (0,25 g, 33%).
Se prepar6 acido (3S)-4-cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico a partir del compuesto 27 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(435 metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: El Compuesto 3 (2,00 g, 9,6 mmol) se disolvi6 en THF seco (32 ml) y TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) en una atm6sfera de nitr6geno. La soluci6n resultante se enfri6 a entre -20 y -10 °C y se anadi6 gota a gota nbutillitio (1,60 M en hexanos, 18,0 ml, 28,8 mmol) mediante una jeringa. Despues de que se completara la adici6n, la soluci6n se enfri6 a -78 °C y se anadi6 gota a gota bromo (0,49 ml, 10,5 mmol) mediante una jeringa.
40 La soluci6n se dej6 calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, despues se inactiv6 con agua y se extrajo con cloroformo. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 en hexanos para dar el compuesto 28 (1,32 g, 48%) en forma de un s6lido de color blanco acanelado.
Se prepar6 acido (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(445 metilfenil)propanoico a partir del compuesto 28 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico (32).
Etapa Uno: A una soluci6n del compuesto 24 (1,5 g, 5,3 mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente, se
50 le anadieron secuencialmente cloruro de amonio saturado (1,5 ml) y polvo de cinc (1,5 g, 23 mmol). Despues de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se anadi6 mas cantidad de polvo de cinc (1,5 g, 23 mmol) y la mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante una noche. La mezcla de reacci6n se filtr6 mientras estuvo caliente y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. Se anadi6 HCl (1 N) a el residuo resultante hasta que el pH fue aproximadamente 4 y el precipitado resultante se recogi6 por filtraci6n para dar el compuesto 29 (0,80 g, 57%) en forma de un s6lido de color pardo.
Etapa Dos: Una soluci6n del compuesto 29 (0,26 g, 1,0 mmol) y CDI (0,25 g, 1,6 mmol) en DMF (10 ml) se calent6 a 70 °C durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluy6 con acetato
5 de etilo y se lav6 con HCl 1 N (3 veces) y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 30 (0,14 g, 50%) en forma de un s6lido de color pardo.
Etapa Tres: Una soluci6n del compuesto 30 (0,1 g, 0,36 mmol) y el compuesto 8 (0,082 g, 0,40 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se calent6 a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfri6, se diluy6 con acetato de etilo y se
10 lav6 con HCl 1 N (3 veces) y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida (SiO2), eluyendo con 9:1 CHCl3:MeOH para dar el compuesto 31 (0,17 g, 97%).
Etapa Cuatro: Una soluci6n del compuesto 31 (0,170 g, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se trat6 con NaOH 2 N (1 ml). Se anadi6 metanol hasta que se consigui6 una soluci6n homogenea. La mezcla de reacci6n se agit6 a 15 temperatura ambiente durante 30 minutos y se verti6 en H2O (50 ml). La capa acuosa se lav6 con eter dietilico (dos veces) y despues se acidific6 con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico (32, 0,150 g, 94%) en forma de un
20 s6lido de color blanquecino. Punto de fusi6n: 113-115 °C.
Ejemplo 9 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: El Compuesto 33 (preparado a partir del compuesto 28 de acuerdo con los procedimientos descritos
25 en el Ejemplo 1,0,20 g, 0,50 mmol) se disolvi6 en DMF (1,8 ml) y agua (0,7 ml) y se trat6 con K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) y acido fenilbor6nico (0,113 g, 0,93 mmol). La mezcla resultante se desoxigen6 (alternando entre vacio y nitr6geno 5 times), despues se anadi6 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,7 mg, 0,050 mmol). La mezcla se desoxigen6 como antes y se calent6 a 90 °C durante una noche. La mezcla se enfri6, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
30 sobre MgSO4, se filtraron a traves de gel de silice y se concentraron a presi6n reducida. El residuo se suspendi6 en 1:1 de agua:HCl concentrado (2 ml) y acetonitrilo (0,5 ml). La suspensi6n de llev6 a reflujo durante 1 hora, despues se enfri6 y se reparti6 entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4, se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia ultrarrapida (SiO2, 3:1 de hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto 34 (0,115 g, 94%). Este
35 material se us6 sin purificaci6n.
Se prepar6 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico a parir del Compuesto 34 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).
40 Ejemplo 10 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropiI)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico (43).
Etapa Uno: El Compuesto 35 (2,00 g 18,2 mmol) se disolvi6 en 30 ml de metanol seco. A esto se le anadieron bencilamina (1,97 g 18,2 mmol) y trietilamina (2,0 g 20,0 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a 50 °C durante
45 3 horas y despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre H2O y CH2CI2 La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 36 (2,3 g, 82%).
Etapa Dos: A una soluci6n del compuesto 37 (3,50 g, 26,5 mmol) en etanol (10 ml) y piridina (5 ml) se le anadieron isovaleraldehido (2,8 ml 27 mmol) y piperidina (1 ml). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo
50 durante 3 horas y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se reparti6 entre HCl 2 N (15 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 2:1 de hexanos:acetato de etilo para dar el compuesto 38 (3,6 g, 67%).
Etapa Tres: Una soluci6n del compuesto 38 (2,5 g, 12,48 mmol) y el compuesto 36 (2,52 g, 13,7 mmol) en
55 metanol seco (25 ml), se calent6 a reflujo vigoroso durante 3 horas, se enfri6 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se someti6 a cromatografia sobre gel de silice eluyendo con 2:1 de hexanos:etilacetato para dar el compuesto 39 (2,75 g, 69%).
Etapa Cuatro: A una soluci6n del compuesto 39 (2,5 g, 7,9 mmol) en CCl4 (15 ml) se le anadi6 NBS (1,4 g, 8,0 mmol), K2CO3 (11 0 g, 80,0 mmol) y per6xido de benzoilo (50 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacci6n se calent6 a reflujo durante 1 hora, se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con H2O y se extrajo con CH2Cl2. La capa
5 organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se someti6 a cromatografia sobre gel de silice eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato de etilo para dar el compuesto 40 (0,62 g, 25%).
Etapa Cinco: El Compuesto 40 (0,60 g, 1,9 mmol) se trat6 con NaOH 2 N (5 ml) y THF (3 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidific6 con HCl 2 N y se extrajo con acetato de
10 etilo. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 41 (560 mg, 98%).
Etapa Seis: A una soluci6n del compuesto 41 (0,56 g, 1,86 mmol) en benceno seco (10 ml), se le anadieron difenilfosforilazida (0,56 g, 2,0 mmol) y trietilamina (2,02 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacci6n se calent6 a 90 °C durante 1 hora y despues se anadi6 una soluci6n del compuesto 8 (0,39 g, 1,9 mmol) en benceno (2 ml). La 15 reacci6n se agit6 a 90 °C durante 1 hora mas, se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con cloruro de amonio acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se someti6 a cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con
7:3 acetato de etilo:hexano para dar el compuesto 42 (0,38 g, 40%).
Etapa Siete: A una soluci6n del compuesto 42 (0,35 g 0,7 mmol) en 1:1 mezcla de THF:MeOH (8 ml) se le
20 anadi6 2N NaOH (8 ml). La reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas, se acidific6 con HCl 2 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico (43, 250 mg, 75%). MS: Calculado: (M+H)+ = 477,25 m/z; Encontrado: (M+H) = 477,17 m/z.
25 Ejemplo 11 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4
metilfenil)propanoico
Etapa Uno: Una soluci6n del compuesto 36 (2,3 g, 15,5 mmol) y el compuesto 44 (3,36 g, 15,5 mmol) en etanol absoluto (35 ml) se calent6 a reflujo durante 3 horas y se concentr6. El residuo se someti6 a cromatografia
30 sobre gel de silice, eluyendo con 1:1 acetato de etilo:hexano para dar el compuesto 45 (1,87 g, rendimiento de 55%).
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico a partir del compuesto 45 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m,
35 5H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 12 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n del compuesto 46 (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el
40 Ejemplo 3, 0,50 g, 1,8 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le anadi6 NaH (60%, dispersi6n en aceite mineral, 0,23 g, 5,1 mmol). La mezcla se agit6 durante 10 minutos a 0 °C, despues se anadi6 isocianato de etilo (0,65 g, 9,15 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante el fin de semana, se inactiv6 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 47 (0,60 g). Este material se us6 sin purificaci6n.
45 Se prepar6 acido (3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico se prepar6 a partir del compuesto 47 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. Punto de fusi6n: 128-130 °C.
Ejemplo 13 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(450 metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n del compuesto 48 (2,00 g, 9,70 mmol) en DMF anhidra (25 ml) a 0 °C se le anadi6 NaH (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 0,89 g, 22 mmol). La mezcla se agit6 a 0 °C durante 15 minutos antes de la adici6n de cloruro de 2-clorobencilo (2,03 g, 12,6 mmol). Despues de agitar a 55 °C durante una noche, la mezcla se verti6 en hielo-agua y se lav6 con Et2O (dos veces). La capa acuosa se acidific6 y la filtraci6n del precipitado resultante dio el compuesto 49 (3,45 g). Este material se us6 sin purificaci6n.
Se prepar6 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico a partir del compuesto 49 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8. Punto de fusi6n: 134-136 °C.
5 Ejemplo 14 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil}-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico (56).
Etapa Uno: A una suspensi6n del compuesto 51 (1,67 g, 9,81 mmol) en DMF (33 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera seca de nitr6geno, se le anadieron secuencialmente 2-clorobencilamina (1,30 ml, 10,8 mmol) y
10 EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). La mezcla resultante se agit6 vigorosamente a temperatura ambiente durante 5 horas, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N, H2O (3 veces), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 52 (2,55 g, 100%) en forma de un s6lido de color amarillo palido.
Etapa Dos: Una soluci6n del compuesto 52 (555 mg, 2,17 mmol) y 3-dimetilamino-2-metilpropenal (738 mg, 6,5
15 mmol) en etanol absoluto (4,3 ml) y acido acetico glacial (0,22 ml) se calent6 a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N (dos veces), H2O y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. La presi6n se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 7:3 aumentando a 1:1 de hexanos:acetato de etilo y finalmente 19:19:2 de hexanos:acetato de etilo:metanol para producir el compuesto
20 53 (182 mg, 27%) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa Tres: A una soluci6n del compuesto 53 (167 mg, 0,55 mmol) en THF (3 ml), se le anadieron NaOH 2 N (1 ml) y metanol (2 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 15 minutos, se diluy6 con H2O y se extrajo con eter etilico. La capa acuosa se acidific6 con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con H2O y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el
25 compuesto 54 (139 mg, 91%) en forma de un s6lido de color blanco.
Etapa Cuatro: A una suspensi6n del compuesto 54 (175 mg, 0,63 mmol) en THF (6,7 ml) y DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) a temperatura ambiente en una atm6sfera seca de nitr6geno, se le anadi6 DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos, despues se calent6 a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se dej6 enfriar a temperatura ambiente y una soluci6n del 30 compuesto 8 (278 mg, 1,34 mmol) en THF (6,0 ml) se anadi6 mediante una canula junto con un enjuague de THF (0,7 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N (dos veces), NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 7:3 despues 3:2 y finalmente 1:1 de hexanos:acetato de etilo para producir el
35 compuesto 55 (60 mg, 20%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa Cinco: A una soluci6n del compuesto 55 (60 mg, 0,12 mmol) en THF (3 ml), se anadieron NaOH 0,192 N (0,65 ml, 0,12 mmol) y metanol (2 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas, despues se diluy6 con H2O. Los disolventes organicos se retiraron a presi6n reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con eter etilico. La fase acuosa se liofiliz6 para dar acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5
40 metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico, sal s6dica (56, 56 mg, 95%) en forma de un s6lido de color blanquecino. MS: Calculado para (C24H23ClN3O4): 452,14 m/z; Encontrado: 451,99 m/z.
Ejemplo 15 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(2-tienilmetil)-1,2-dihidro-345 piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico (62).
Etapa Uno: A una soluci6n de 2-tiofenometanol (1,015 g, 8,89 mmol) en CH2Cl2 (17,8 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, trietilamina (2,98 ml, 21,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,69 ml, 8,9 mmol) se le anadieron secuencialmente mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a 0 °C durante 15 minutos, despues se anadieron 2-hidroxi-3-nitropiridina (1,496 g, 10,7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (catalitica). La
50 mezcla se dej6 calentar gradualmente a temperatura ambiente y despues se agit6 durante una noche. La mezcla se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N, H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 58 (395 mg) en forma de un s6lido ceroso de color amarillo. Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Dos: A una soluci6n de 58 (330 mg, 1,40 mmol) en acido acetico glacial (6,6 ml) a temperatura ambiente
55 en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 polvo de hierro (154 mg, 2,8 mmol, malla -325). La soluci6n resultante se calent6 a 60 °C en un bano de aceite con agitaci6n vigorosa durante 20 minutos. La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo y se filtr6 a traves de Celite. El filtrado se lav6 con H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se filtr6 a traves de gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo aumentando a 1:3 hexanos:acetato de etilo para producir 59 (188 mg, 12% en dos etapas) en forma de un
5 s6lido de color verdoso.
Etapa Tres: A una soluci6n de 59 (111 mg, 0,54 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,30 mmol) y fosgeno (0,31 ml, 1,9 M en tolueno, 0,59 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a 0 °C durante 15 minutos, despues se anadi6 a una soluci6n de p-amino ester 60 (167 mg, 0,70 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml) mediante una
10 canula junto con un enjuague de CH2Cl2 (1,0 ml): La mezcla resultante se dej6 calentar a temperatura ambiente, se agit6 durante 2 horas, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N, H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para producir 61 (231 mg, 91%) en forma de un espuma de color purpura.
15 Etapa Cuatro: A una soluci6n del ester 61 (227 mg, 0,48 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron NaOH (2 ml, 2 N en H2O, 4 mmol) y metanol (suficiente para dar una soluci6n transparente, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 15 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 62
20 (191 mg, 90%) en forma de un s6lido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4,7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1,1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0,1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz1 IH), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
25 Ejemplo 16 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-tienilmetil)hexahidro-3
piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico (68).
Etapa Uno: A una soluci6n de N-α-terc-butoxicarbonil-N-δ-benciloxicarbonil-L-ornitina 63 (1,00 g, 2,73 mmol) y carbonato de cesio (1,33 g, 4,1 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno,
30 se le anadi6 yodometano (0,22 ml, 3,3 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 18 horas, despues se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con H2O, Na2S2O3 al 10%, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar ester 64 (1,21 g) en forma de un aceite de color amarillo palido. Este material contenia DMF pero se us6 sin purificaci6n.
35 Etapa Dos: A una soluci6n de 64 (0,86 g de material en bruto preparado en el procedimiento anterior, 1,94 mmol te6rico) en metanol (10 ml) a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 paladio sobre carb6n (300 mg, Pd al 10%, tipo Degussa ElO 1 NE/W, humedo, agua al 50% en peso). La atm6sfera de nitr6geno se remplaz6 por hidr6geno (se altern6 cinco veces entre vacio e hidr6geno suministrado por globo), la mezcla se agit6 a 0 °C durante 30 minutos y despues se filtr6 directamente en un matraz que contenia 2-tiofenocarboxaldehido (177
40 mg, 1,58 mmol). La mezcla se concentr6 (bano de agua a temperatura ambiente) y el residuo se recogi6 en dicloroetano (6 ml). A esta soluci6n, se le anadi6 triacetoxiborohidruro s6dico (479 mg, 2,26 mmol) y la mezcla se agit6 durante 2 horas, se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 saturado (2 veces) y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se filtr6 a traves de gel de silice, eluyendo con 7:3 de hexanos:acetato de etilo para producir la lactama 65 (75 mg, 12%
45 en dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
Etapa Tres: En un matraz que contenia 65 (89 mg, 0,29 mmol) cerrado hermeticamente con un septo de goma a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 HCI (7,2 ml, 4,0 M en dioxano, 28,8 mmol) mediante una jeringa. La aguja de nitr6geno se retir6 y la mezcla se agit6 en el matraz cerrado hermeticamente durante una noche. La mezcla se diluy6 con CH2CI2 y se lav6 con NaHCO3 saturado. La fase organica se sec6
50 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar la amina 66 (60 mg, 100%) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Cuatro: A una soluci6n del β-amino ester 60 (75 mg, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (0,6 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 carbonildiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 5 minutos y se anadi6 una soluci6n de la amina 66 (60 mg,
55 0,29 mmol) en CH2Cl2 (0,6 ml) mediante una canula junto con un enjuague de CH2Cl2 (0,2 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 3 dias, despues se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N (2 veces), H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se filtr6 a traves de gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo aumentando a 2:3 hexanos:acetato de etilo para producir la urea 67 (110 mg, 80%).
Etapa Cinco: A una soluci6n de la urea 67 (108 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron NaOH (1 ml, 2 N en H2O, 2 mmol) y metanol (suficiente para dar una soluci6n transparente, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 15 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato
5 de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 68 (92 mg, 90%) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m solapamiento H2O, 2H), 4,01 (m. 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz11H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 12,06 (s a, 1H).
Ejemplo 17 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-tienilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3
il]amino}carbonil)amino]propanoico (74).
Etapa Uno: A una soluci6n de α-bencilester del acido N-terc-butoxicarbonil-L-aspartico (2,10 g, 6,5 mmol) en
15 dimetoxietano (15 ml) enfriada a -15 °C (temperatura de bano) en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron secuencialmente 4-metilmorfolina (0,71 ml, 6,5 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,84 ml, 6,5 mmol) secuencialmente mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 durante 2 minutos, despues se filtr6, lavando la torta s6lida con dimetoxietano (10 ml). El filtrado se enfri6 de nuevo a -15 °C (temperatura de bano) y una soluci6n de borohidruro s6dico (370 mg, 9,7 mmol) en H2O (3 ml) se anadi6 seguido inmediatamente de la adici6n de H2O (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas organicas se combinaron y se lavaron con HCl (0,2 N) frio (0 °C), H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica resultante se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 69 (2,50 g) en forma de un aceite incoloro. Este material contenia algo del anhidrido mixto sin reducir pero se us6 sin purificaci6n.
25 Etapa Dos: A una soluci6n de cloruro de oxalilo (2,4 ml, 2,0 M en CH2Cl2, 4,8 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) enfriada a -65 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 una soluci6n de sulf6xido de metilo (0,55 ml, 7,8 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a -65 °C durante 15 minutos y despues una soluci6n del alcohol 69 (1,00 g, 3,2 mmol) en CH2Cl2 (29 ml) se anadi6 mediante una canula junto con un enjuague de CH2Cl2 (3 ml). La mezcla se agit6 a -65 °C durante 3 horas, despues se dej6 calentar a -20 °C (temperatura de bano). Se anadi6 trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol), seguido de H2O (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar aldehido 70 en forma de un s6lido de color blanco. Este material se us6 inmediatamente sin purificaci6n.
Etapa tres: A una soluci6n del aldehido en bruto 70 (3,2 mmol te6rico) y 2-aminometiltiofeno (402 mg, 3,55
35 mmol) en dicloroetano (13 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 triacetoxiborohidruro s6dico (959 mg, 4,5 mmol). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para producir la lactama 71 (220 mg, 23% en 3 etapas) en forma de un s6lido de color blanco.
Etapa Cuatro: A una soluci6n de 71 (220 mg, 0,74 mmol) en dioxano (1,5 ml) cerrado hermeticamente con un septo de goma a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 HCl (1,50 ml, 4,0 M en dioxano, 6,0 mmol) mediante una jeringa. La aguja de nitr6geno se retir6 y la mezcla en el matraz cerrado hermeticamente se agit6 durante 5 horas. La mezcla se diluy6 con CH2CI2 y se lav6 con NaHCO3 saturado. La
45 fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar la amina 72 (129 mg, 89%) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Cinco: A una soluci6n de la amina 72 (123 mg, 0,63 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 carbonildiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 5 minutos y se anadi6 una soluci6n del β-amino ester 60 (164 mg, 0,69 mmol) en CH2Cl2 (0,8 ml) mediante canula junto con un enjuague de CH2Cl2 (0,2 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 con HCl 2 N (2 veces), H2O, NaHCO3 saturado y salmuera. La fase organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se filtr6 a traves de gel de silice, eluyendo con 49:1 de cloroformo:metanol para producir la urea 73 (230 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro que lentamente se
55 solidific6 despues de un periodo de reposo.
Etapa Seis: A una soluci6n de la urea 73 (230 mg, 0,50 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron NaOH (1 ml, 2 N en H2O, 2 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 1 hora, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 74 (181 mg, 84%) en forma de una espuma de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDjSOCD3) δ1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8,8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1,0,7 Hz, 1H), 12,10 (s a, 1H).
5 Ejemplo 18 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[5-cloro-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una mezcla de 2-fenilmetil-3-clorofenol (5,00 g, 22,9 mmol) en Et2O (20 ml) y HCl 6 N (50 ml), se le anadieron secuencialmente KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) y NaNO2 (20 mg, catalitico). La mezcla resultante se agit6 durante 2 horas, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con agua y 10 salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 99 (6,0 g, 100%).
Etapa Dos: A una soluci6n de 99 (6,0 g, 22,8 mmol) en metanol (360 ml), se le anadieron polvo de cinc (6,0 g, 92 mmol) y NH4Cl acuoso saturado (6 ml). La mezcla heterogenea resultante se calent6 a reflujo durante una noche. Despues de la filtraci6n de la mezcla caliente y la concentraci6n del filtrado a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se sec6
15 sobre MgSO4 y se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar el compuesto 100 (2,93 g, 55%).
Etapa Tres: A una soluci6n de 25 (0,20 g, 0,96 mmol) en CH2Cl2 a 0 °C, se le anadieron secuencialmente DEPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) y fosgeno (1,93 M en tolueno, 0,60 ml, 1,2 mmol). La mezcla resultante se dej6 calentar a temperatura ambiente, se agit6 durante 20 minutos, despues se enfri6 a 0 °C. A esta mezcla, se le anadi6 gota a gota una soluci6n de 100 (0,25 g, 1,1 mmol) en CH2Cl2. La mezcla resultante se dej6 calentar a
20 temperatura ambiente durante una noche, se diluy6 con agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 9:1 y aumentando a 5:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 101 (60 mg, 12%).
Se prepar6 acido (3S)3-[({[5-cloro-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico a
25 partir de 101 por los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8,6,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (s a, 1H).
Ejemplo 19 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{({butil[2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-330 il]amino}carbonil)amino]propanoico.
Etapa Uno: Una soluci6n de N-bencilmaleimida (2,60 g, 13,9 mmol) y n-butilamina (1,00 g, 13,7 mmol) en THF (15 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante una noche y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 4:1 aumentando a 2:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 102 (3,25 g, 90%).
35 Se prepar6 acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3il]amino}carbonil)amino]propanoico a partir de 102 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, MP: 80-85 °C.
Ejemplo 20 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-340 piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 2-hidroxi-3-nitropiridina (200 mg, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (14 ml) a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 ciclopentanometanol (178 mg, 1,78 mmol) seguido de trifenilfosfina (551 mg, 2,1 mmol). La soluci6n se agit6 a 0 °C durante 15 minutos y se anadi6 gota a gota azodicarboxilato de dietilo (366 mg, 2,1 mmol) mediante una jeringa. La reacci6n se dej6 en agitaci6n a 0 °C durante una hora y
45 despues a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactiv6 con metanol (20 ml) y se lav6 con agua (dos veces). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentr6 y el residuo se purific6 cromatografia sobre por gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar 103 (299 mg, rendimiento de 96%) en forma de un s6lido de color amarillo.
50 Se prepar6 acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico a partir de 103 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo
1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J = , 1H), 2,95 (dd, J = , 1H), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H),5,30(m, 1H), 5,92(m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 21 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 2-tiofenocarboxaldehido (0,48 g, 4,0 mmol) en diclorometano se le anadi6 3nitroanilina (0,51 g, 3,7 mmol). La soluci6n se concentr6 a sequedad y se recogi6 en 1,2-dicloroetano (16 ml).
5 Se anadieron tamices moleculares (3 A, 1,1 g) seguido de NaBH (OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). La soluci6n se agit6 durante una noche a temperatura ambiente, se diluy6 con cloroformo y se lav6 con agua. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 104 (0,72 g, 84%).
Etapa Dos: A una soluci6n de 104 (0,30 g, 1,3 mmol) en CH2Cl2 (5,2 ml) y trietilamina (0,215 ml, 1,5 mmol) a 0 °C se le anadi6 anhidrido trifluoroacetico (0,193 ml, 1,4 mmol). La soluci6n se agit6 15 minutos a 0 °C, el bano
10 de hielo se retir6 y la mezcla se agit6 durante 15 minutos mas. La mezcla se diluy6 con CH2Cl2, se lav6 con HCl 2 N, agua y salmuera La capa organica se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 105 (0,38 g, 100%) en forma de un s6lido de color amarillo.
Etapa Tres: A una soluci6n de 105 (0,38 g, 1,4 mmol) en etanol (2,6 ml) y acido acetico (2,6 ml) a temperatura ambiente, se le anadi6 polvo de Fe (0 36 g, 6,5 mmol) y la suspensi6n se agit6 vigorosamente a 40 °C hasta
15 que el analisis TLC indic6 la consumici6n completa de 105. La mezcla se filtr6 a traves de Celite, lavando con cloroformo. El filtrado se diluy6 con bicarbonato s6dico saturado y la capa de cloroformo se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (elusi6n de gradiente de 6:1 a 4:1 de hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto 106 (0,102 g, 25%)
Se anadi6 acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propanoico se
20 preparado a partir de 106 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H solapamiento DMSO), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,3 Hz1 1H), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 22 (Referencia)
25 Sintesis de acido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de (R)-p-toluenosulfinato de (1S,2R,5S)-(+)-metilo (3,00 g, 10,2 mmol) en THF (25,5 ml) enfriada a -78 °C, se le anadi6 gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 15,3 ml) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 6 horas, despues se enfri6 a 0 °C. Se
30 anadieron rapidamente piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) y CsF (3,10 g, 20,4 mmol), y la suspensi6n se agit6 36 horas a temperatura ambiente. La reacci6n se interrumpi6 con NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se cristaliz6 en hexanos y diclorometano para dar el compuesto 108 (1,36 g, 46%)
Etapa Dos: Se anadi6 bromodifluoroacetato de etilo (0,78 ml, 6,1 mmol) a una suspensi6n de polvo de Zn (2,00
35 g, 30,5 mmol) en THF (20,2 ml) y se someti6 a reflujo durante 15 minutos. La suspensi6n se enfri6 a 0 °C y se anadi6 108 (0,87 g, 3,0 mmol). La suspensi6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante una noche. La mezcla se inactiv6 con una cantidad minima de NH4Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (elusi6n de gradiente
40 6:1 a 4:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 109 (0,607 g, conversi6n de 61% a 80%).
Etapa Tres: A una soluci6n de 109 (0,700 g, 1,70 mmol) en metanol (4,3 ml) a 0 °C, se le anadi6 acido trifluoroacetico (0,26 ml 3,4 mmol). La soluci6n se agit6 a 0 °C durante 2 horas, despues se concentr6 a sequedad a presi6n reducida, mientras se mantenia la temperatura externa por debajo de 30 °C. El residuo se recogi6 en eter dietilico y se lav6 con HCl 2 N (2 veces). Las capas acuosas combinadas se basificaron
45 cuidadosamente con exceso de NaHCO3 saturado y se extrajeron con eter dietilico. La capa de eter se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 110 (0,326 g, 80%).
Se prepar6 acido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico a partir de 110 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo
1. MS: Calculado (M-H)-= 476,07; Encontrado (M-H)-= 476,00.
50 Ejemplo 23 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin1-il]carbonil}amino)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 3 (0,74 g, 3,6 mmol) en THF (14,4 ml) y TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) a -20 °C, se le anadieron secuencialmente, gota a gota n-butillitio (1,6 M en hexanos, 3,4 ml, 5,4 mmol) y terc-butillitio (1,7M en pentano, 2,5 ml, 4,3 mmol) mediante una jeringa. La temperatura se dej6 calentar a entre -10 y 0 °C y se mantuvo ahi durante 2 horas. A la mezcla resultante se le anadi6 rapidamente 1,4-dibromobutano (1,75 ml, 14,7 mmol) y la soluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 4 dias. La reacci6n se interrumpi6 con agua y se extrajo con CHCl3 (3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 4:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 111 (0,41 g, 44%).
Se prepar6 acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin1-il]carbonil}amino)propanoico a partir de 111 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 4. MS: Calculado (M-H)-= 488,18; Encontrado (M-H)-=488,21.
Ejemplo 24 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4hidroxifenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 112 (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, 0,19 g, 0,39 mmol) en CH2Cl2 a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 BBr3 (1,0 M en CH2Cl2, 1,2 ml, 1,2 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se dej6 calentar gradualmente a temperatura ambiente y despues se agit6 durante una noche. La mezcla se diluy6 con agua y se agit6 durante 30 minutos y se diluy6 adicionalmente con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se lav6 con agua y las capas acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl 2 N y se extrajeron con acetato de etilo (3 veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para producir acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4hidroxifenil)propanoico (113,120 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2,4,8, 4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m,3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz1 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Ejemplo 25
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico, 119.
Etapa Uno: A una suspensi6n de hidruro s6dico (3,6 g de dispersi6n al 60% en aceite mineral, 90 mmol) en THF (300 ml) en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 TMEDA (13,2 ml, 87,5 mmol) y la mezcla se enfri6 a -20 °C. Se anadi6 gota a gota propionilacetato de metilo (9,60 ml, 76,5 mmol) y la soluci6n se agit6 durante 15 minutos mas. Se anadi6 gota a gota una soluci6n de n-butillitio (90 ml, 1,6 M en hexanos, 144 mmol) y la mezcla resultante se agit6 a -20 °C durante 15 minutos. Despues, se anadi6 rapidamente formiato de metilo (6,0 ml, 97 mmol) y la mezcla se dej6 en agitaci6n durante 15 minutos antes de inactivarla con HCl (2 N, 250 ml). La reacci6n se diluy6 con eter dietilico (150 ml) y la capa organica se lav6 dos veces mas con agua. Las capas acuosas se combinaron y se anadi6 cloruro s6dico hasta que satur6. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa de eter original se lav6 con una soluci6n saturada de bicarbonato s6dico y agua. Los lavados acuosos combinados se acidificaron con exceso de HCl (2 N), con cloruro s6dico saturado y se extrajeron con acetato de etilo (3 veces). Todos los extractos de acetato de etilo se combinaron y se secaron sobre MgSO4. La mezcla resultante se filtr6 al vacio a traves de gel de silice basto y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 114 (8,27 g, 68%) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material se us6 sin purificaci6n adicional.
Etapa Dos: A una soluci6n de 114 (3,95 g, 25,0 mmol) en metanol anhidro (225 ml) a temperatura ambiente, se le anadi6 gota a gota una soluci6n de 2-clorobencilamina (4,2 g, 30 mmol) en metanol anhidro (25 ml) de un embudo de adici6n. La soluci6n se calent6 a 45 °C durante una noche y despues se someti6 a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente y se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en diclorometano y se filtr6. El s6lido se recogi6 y se sec6 al vacio para dar 115 ( 2,20 g 35%) en forma de un s6lido de color amarillo claro.
Etapa Tres: A una suspensi6n de 115 (840 mg, 3,4 mmol) en acido acetico glacial (11 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron secuencialmente NaNO2 (46 mg, 0,67 mmol), agua (0,92 ml) y HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmol). La soluci6n de color amarillo brillante resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se diluy6 con CH2Cl2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua (3 veces) y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 116 (910 mg, 92%) en forma de un s6lido de color amarillo. Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Cuatro: A una soluci6n de 116 (910 mg, 3,1 mmol) en DMF (10 .3 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron polvo de Zn (909 mg, 13,9 mmol) y hidrocloruro de trietilamina (2340 mg, 17,0 mmol). La mezcla resultante se calent6 a 55 °C durante 2 horas, despues se enfri6 a temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se le anadi6 CDI (1002 mg, 6,18 mmol) en forma de un s6lido. Despues de la adici6n, apareci6 desprendimiento de gas. Despues, la mezcla se calent6 a 80 °C durante 1 hora, se enfri6 a temperatura ambiente y se diluy6 conCH2Cl2 y HCl (2 N). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las fases organicas se combinaron y se lavaron con agua (4 veces) y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 117 (920 mg) en forma de un s6lido de color amarillo. Este material contenia una pequena cantidad de DMF y se us6 sin purificaci6n.
Etapa Cinco: Una suspensi6n de 117 (920 mg de material en bruto, 3,1 mmol te6rico) y 8 (800 mg, 3,86 mmol) en 21 ml de THF en una atm6sfera de nitr6geno se calent6 a 55 °C durante una noche, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se diluy6 con acetato de etilo. La mezcla resultante se lav6 dos veces con HCl (2 N) y salmuera y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 7:3 de hexanos:acetato de etilo para dar 118 (1098 mg, 71% en dos etapas) en forma de una espuma de color amarillo palido.
Etapa Seis: A una soluci6n de 118 (1091 mg, 2,19 mmol) en THF (18 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron hidr6xido s6dico (2 N, 6 ml) y metanol (12 ml). La mezcla se agit6 durante 20 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter etilico. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-inetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico, 119, (1045 mg, cuantitativo) en forma de una espuma de color blanco. MS: Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,99 m/z.
Ejemplo 26 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 23 (0,50 g, 3,2 mmol) en DMSO (12,5 ml) a temperatura ambiente, se le anadi6 KOH en polvo (0,89 g, 16 mmol) y la mezcla se agit6 durante 1,5 horas. A la mezcla resultante, se le anadi6 cloruro de 2-picolilo hidrocloruro (0,63 g, 3,8 mmol) en forma de un s6lido y la mezcla se agit6 durante una noche. En este punto, se anadieron hidrocloruro de trietilamina (3,52 g, 25,6 mmol) y DMF (5 ml) seguido de polvo de cinc (1,04 g, 16,0 mmol). La mezcla se calent6 a 80 °C durante 2 horas y despues se enfri6 a temperatura ambiente. A esta mezcla, se le anadi6 CDI (1,00 g, 6,2 mmol) y la mezcla resultante se calent6 a 80 °C durante una noche. La mezcla se diluy6 con acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se filtr6 a traves de una capa de gel de silice, eluyendo con 9:1 de CHCl3:CH3OH para dar 120 (0,14 g, 18%).
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico a partir de 120 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M-H)-= 421,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 421,06 m/z.
Ejemplo 27 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 121 (preparado a partir de 23 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, 220 mg, 0,67 mmol) en CH2Cl anhidro (14 ml) enriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadi6 m-CPBA (610 mg, 3,6 mmol). La mezcla resultante se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 4 horas. La reacci6n se diluy6 con agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 9:1 de CHCl3:MeOH para dar 122 (219 mg, rendimiento de 91%) en forma de un s6lido de color amarillo.
Se prepar6 acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico a partir de 122 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M-H)- = 532,10 m/z; Encontrado (M-H)- = 531,94 m/z.
Ejemplo 28 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino3-3(3-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n del 123 (70 mg, 0,13 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml), en agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 ZnBr2 (200 mg, 0,82 mmol). La soluci6n se agit6 a 0 °C durante una hora. La mezcla de reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante una noche. En este punto, se anadi6 agua (50 ml) y la mezcla se agit6 durante tres horas mas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metilfenil)propanoico, 124 (60 mg, rendimiento de 95%). MS: Calculado (M-H)- = 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,00 m/z.
Ejemplo 29 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: Una mezcla de dicloruro de malonilo (25,0 g, 177 mmol) y valeronitrilo (25,0 g, 300,7 mmol) en una atm6sfera anhidra, se agit6 vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadi6 eter dietilico (50 ml) se anadi6 a la mezcla heterogenea resultante. El precipitado se recogi6 y se lav6 con eter dietilico para dar 125·HCl en forma de un s6lido de color blanco (20,2 g, 64%).
Etapa Dos: A una suspensi6n de 125·HCl (6,10 g, 27,2 mmol) en EtOH (100 ml), se le anadieron trietilamina (5,8 g, 57,3 mmol) y paladio sobre carbono (base en peso seco de Pd al 10%, tipo Degussa E101 NE/W, contenido en agua -50%, 3,5 g, Pd 1,6 mmol). La atm6sfera se reemplaz6 por hidr6geno (cambiando entre vacio e hidr6geno a partir de un globo cinco veces), la mezcla se agit6 durante una noche y despues se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 126·2Et3NHCl (11,0 g, 94%). Este material se us6 sin purificaci6n adicional.
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(4-metilfenil)propanoico a partir de 126·2Et3NHCl de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M-H)- = 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,94 m/z.
Ejemplo 30
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (3,30 g, 21,1 mmol) en tolueno (45 ml), se le anadi6 4-clorobencilamina (2,56 ml, 21,1 mmol). La mezcla resultante se calent6 a reflujo durante una noche con retirada azeotr6pica de agua mediante un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida para dar 127 (5,90 g, 99%) en forma de un aceite de color rojo. Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Dos: A una soluci6n de 127 (11,0 g, 39,3 mmol) en THF anhidro (75 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera seca de nitr6geno, se le anadi6 NaH (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 1,73 g, 43,2 mmol). La reacci6n se agit6 durante 10 minutos a 0 °C y despues se anadi6 cloruro de acetilo (3,9 ml, 55 mmol). La mezcla de reacci6n se dej6 calentar lentamente a temperatura ambiente y despues se agit6 durante una noche. La mezcla resultante se concentr6 a presi6n reducida y se anadi6 una mezcla de hielo-agua (200 ml) y HCl (1 N, 200 ml) al residuo. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y la capa de acetato de etilo se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 128 (13,4 g) en forma de un aceite de color pardo. Este material contenia aceite mineral pero se us6 sin purificaci6n.
Etapa Tres: A una soluci6n de 128 en bruto (13,4 g, 39,3 mmol te6rico) en THF anhidro (50 ml) enfriada a 0 °C, en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadi6 litio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M en THF, 125 ml, 125 mmol) se le anadi6 lentamente mediante una jeringa. La mezcla de reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y despues se agit6 durante una noche. La mezcla se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se tritur6 con acetato de etilo/hexano y se filtr6. El s6lido se lav6 con HCl (1 N, 250 ml) y agua (500 ml) para dar 129 (5,48 g, 48% en dos etapas) en forma de un s6lido de color pardo.
Se sintetiz6 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico a partir de 129 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M+H)+ = 496,16 m/z; Encontrado (M+H)+ = 495,99 m/z.
Ejemplo 31 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[4-{[(terc-butilamino)carbonil]amino}-1-(2-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 46 (500 mg, 1,79 mmol) en THF anhidro (10 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 NaH (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 210 mg, 5,37 mmol) y la mezcla resultante se agit6 durante 20 minutos. A esta mezcla, se le anadi6 isocianato de terc-butilo (0,31 ml, 2,68 mmol) y la mezcla de reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente, despues se agit6 durante 2 dias. La mezcla de reacci6n se inactiv6 con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 130 (660 mg, 97%) en forma de un s6lido de color pardo.
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[4-{[(terc-butilamino)carbonil]amino)-1-(2-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico a partir de 130 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3. MS: Calculado (M-H)- = 552,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 551,89 m/z.
Pueden utilizarse procedimientos sinteticos similares a los descritos anteriormente para obtener los compuestos de las Tablas 2, 3, 4 y 5.
Ejemplo 32 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[5-cloro-1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 31 (350 mg, 0,72 mmol) en CH2Cl2 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadi6 cloruro de sulfurilo (1,0 M en CH2Cl2, 0,65 ml, 0,65 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se reparti6 entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se lav6 con salmuera y se sec6 sobre MgSO4 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 8:1, despues 4:1 y finalmente con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 131 (240 mg, 64%).
Se sintetiz6 acido (3S)-3-[({[5-cloro-1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(4-metilfenil)propanoico a partir de 131 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado (M-H)-= 488,08; Encontrado (M-H)-= 487,97.
Ejemplo 33 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(2',6,-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de (R)-(+)-N-bencil-α-metilbencilamina (5,07 g, 24 mmol) en THF (85 ml) en una atm6sfera de nitr6geno, en un matraz secado a la llama, enfriada a -78 °C, se anadi6 gota a gota sec-butillitio (soluci6n 1,3 M en ciclohexano, 18,0 ml, 23,4 mmol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agit6 30 minutos mas a -78 °C, despues se anadi6 gota a gota una soluci6n de 4-bromocinamato de t-butilo (5,1 g, 20 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se dej6 que alcanzara temperatura ambiente durante una noche. La reacci6n se interrumpi6 mediante la adici6n de cloruro de amonio saturado (-50 ml) y la capa organica se lav6 con cloruro s6dico saturado, se sec6 sobre MgSO4 y despues se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice eluyendo con hexanos y aumentando a 3:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 132 (4,33 g, 47%) en forma de un aceite de color amarillo palido.
Etapa Dos: A una soluci6n de 132 (7,4 g, 15 mmol) y acido 2,6-dimetoxifenil-bor6nico (4,9 g, 27 mmol) en DME (100 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadieron fosfato potasico pulverizado finamente (8,0 g, 37,5 mM) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,5 g, 0,75 mmol). La mezcla se desoxigen6 (cambiando 5 veces entre vacio y gas nitr6geno) y despues se calent6 a reflujo durante 8 horas. Despues, la mezcla se enfri6 y se filtr6 a traves de Celite® 521, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con hexanos y aumentando a 3:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 133 (7,8 g, rendimiento 95%).
Etapa Tres: A una soluci6n de 133 (3,39 g, 6,1 mmol) en etanol (80 ml) en un matraz de 250 ml, se le anadieron secuencialmente acido acetico (0,5 ml) y paladio sobre carbono (base en peso seco de Pd al 10%, contenido de agua -50%, tipo Degussa E101 NE/W, 2,5 g, Pd 1,2 mmol). La mezcla se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno a partir de un globo durante 36 horas. La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de Celite® 521 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 en acetato de etilo para dar 134·HOAc (1,0 g, 71%) en forma de un s6lido de color blanco.
Se sintetiz6 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico a partir de 134·HOAc por los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Medido (M+H)+ = 592,04; Calculado (M+H) = 592,19.
Ejemplo 34 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[2-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de t-but6xido s6dico (65 g, 0,642 mol) en THF (1 l), a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 etanol (250 ml, 5,35 mol) durante un periodo de 10 minutos. A la soluci6n resultante, se le anadi6 en porciones 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo (100 g, 0,642 mol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se redujo hasta un volumen de aproximadamente 250 ml a presi6n reducida. La mezcla resultante se verti6 en cloroformo y agua, y las capas se separaron. La capa organica se lav6 con agua (dos veces) y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar un s6lido de color amarillo claro. Este material se recristaliz6 en hexanos para proporcionar el 2-cloro-6-etoxibenzonitrilo, 135, (101 g, rendimiento de 87%) en forma de un s6lido cristalino de color blanco.
Etapa Dos: A una soluci6n de 2-cloro-6-etoxibenzonitrilo, 135, (93,2 g, 0,513 mol) en THF (350 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno se le anadi6 borano en THF (1,0M, 620 ml, 0,62 mol). La mezcla resultante se calent6 a reflujo durante 3 horas y despues se enfri6 a temperatura ambiente. Se anadi6 (250 ml) muy lentamente a la soluci6n, permitiendo el desprendimiento de hidr6geno. Despues, se anadi6 HCl concentrado (50 ml) durante varios minutos y la soluci6n se calent6 a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se enfri6 y se reparti6 entre cloroformo y agua. La capa acuosa se lav6 6 veces con cloroformo. Las fracciones organicas combinadas se lavaron con HCl (1 M) y esta capa organica se descart6. Se anadi6 cloroformo a las capas acuosas combinadas y se anadi6 KOH s6lido hasta que la fase acuosa fue basica (pH � 9). La capa acuosa se lav6 con cloroformo cinco veces mas. Las fracciones organicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre MgSO4 y gel de silice (2 g). Esta mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 2-cloro-6-etoxibencilamina, 136, (60,1 g, rendimiento de 64%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa Tres: A una soluci6n de 2-cloro-6-etoxibencilamina, 136, (7,30 g, 39,3 mmol) en acido acetico glacial (50 ml) y anhidrido acetico (50 ml) a temperatura ambiente, se le anadi6 nitrito s6dico (6,00 g, 85,7 mmol) en pequenas porciones. La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se verti6 en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con NaOH acuoso (1 N, 2 x 100 ml) y salmuera (dos veces). La capa organica se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 137 (9,00 g, 100%) en forma de un s6lido de color amarillo claro.
Etapa Cuatro: A una soluci6n de 137 (9,00 g, 39,3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,0 g, 3,1 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente, se le anadi6 lentamente NaOH (2 N, 50 ml, 100 mmol) y la mezcla se calent6 a 45 °C durante una noche. La mezcla de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, despues se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 138 (7,08 g, rendimiento de 96%).
Etapa Cinco: A una soluci6n de 138 (7,08 g, 37,9 mmol) en CH2Cl2 (55 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadi6 gota a gota una soluci6n de SOCl2 (9,0 ml, 120 mmol) en CH2Cl2 (30 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se verti6 en agua enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso (1 N, dos veces), agua (3 veces) y salmuera (dos veces). La capa organica se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar cloruro de 2-cloro-6-etoxibencilo, 139, (6,69 g, rendimiento de 86%) en forma de un aceite viscoso de color pardo.
Etapa Seis: Una soluci6n de cloruro de2-cloro-6-etoxibencilo, 139, (6,90 g, 33,7 mmol) e hidracina (21,60 g, 673 mmol) en MeOH (22 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues, la mezcla se reparti6 entre CH2Cl2 y agua. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 140 (6,18 g, 92%).
Etapa Siete: A una suspensi6n de piruvato de etilo (3,85 ml, 33,7 mmol) y MgSO4 en CHCl3 (65 ml), se le anadi6 lentamente una soluci6n de 140 (6,14 g, 30,6 mmol) en CHCl3 (30 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 141 (8,43 g, 92%). Este material se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n.
Etapa Ocho: A una soluci6n de 141 (8,43 g, 28,2 mmol) en THF seco (110 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 en una porci6n hidruro s6dico (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 1,88 g, 47,1 mmol). La mezcla resultante se agit6 a 0 °C durante 30 minutos, despues se anadi6 lentamente malonilcloruro de metilo (6,63 g, 47,10 mmol). La mezcla se dej6 calentar a temperatura ambiente, se agit6 durante una noche, se inactiv6 cuidadosamente con agua, despues se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 142 (14,29 g). Este material se us6 en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Etapa Nueve: A una soluci6n de 142 en bruto (14,29 g) en DMF seca (60 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 en una porci6n hidruro s6dico (dispersi6n al 60% en aceite mineral, 2,90 g, 72,2 mmol). Esta soluci6n se calent6 a 60 °C durante una noche, despues se enfri6 en un bano de hielo y despues se agit6 con hexano. Las capas se separaron y la capa de DMF se verti6 en agua enfriada con hielo. La mezcla se acidific6 (pH 1) anadiendo HCl (2 N). El precipitado se recogi6 por filtraci6n de lo disuelto en acetato de etilo. La soluci6n organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 para dar 143 (8,42 g, rendimiento de 85% en dos etapas).
Etapa Diez: Una soluci6n de 143 (8,42 g, 23,9 mmol) en dioxano (100 ml) y HCl acuoso (60 ml, 5,2 N) se calent6 a reflujo durante una noche La mezcla se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexanos, despues acetato de etilo y finalmente 9:1 de acetato de etilo:metanol para dar 144 (2,0 g, 28%).
La sintesis de acido (3S)-3-[({[2-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico se prepar6 a partir de 144 mediante los procedimientos proporcionados en el Ejemplo 25. MS: Medido (M+H)+ = 545,05; Calculado (M+H)+ = 545,18.
Ejemplo 35 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)propanoico.
Etapa Uno: Una mezcla enfriada con hielo de hidruro s6dico (8,00 g, dispersi6n al 60% en aceite mineral, 200 mmol) y 145 (8,94 g, 66,6 mmol) en DMF (250 ml) en una atm6sfera de nitr6geno se dej6 calentar gradualmente a temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se le anadi6 yodoetano (16 ml, 200 mmol) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacci6n se verti6 en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre NazSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se recogi6 en hexanos y se filtr6. El s6lido de color pardo resultante se sec6 a presi6n reducida para dar 146 (9,00 g, rendimiento de 71%). Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Dos: Una mezcla de DMF (3,6 g, 49 mmol) y POCl3 (9,6 ml, 100 mmol) se agit6 a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco durante 1 hora. Despues, el matraz que contenia esta mezcla se coloc6 en un bano de aceite a 45 °C y se anadi6 146 (7,6 g, 40 mmol) en pequenas porciones. La temperatura del bano de aceite se aument6 a 70 °C, la mezcla se agit6 durante una noche y despues se enfri6 a temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar una mezcla 7:3 de 147:146 (6,69 g). Este material se us6 sin purificaci6n.
Etapa Tres: A una soluci6n de la mezcla 147:146 obtenida anteriormente (2,2 g) en etanol (2,2 ml), se le anadieron secuencialmente acido mal6nico (1,16 g, 11,2 mmol), piridina (0,44 ml) y piperidina (0,99 ml). La mezcla resultante se calent6 a reflujo durante 6 horas, despues se enfri6 a temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con NaOH acuoso (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (4 veces). La fase acuosa se acidific6 a pH 3 con HCl (1 N) y la suspensi6n resultante se filtr6, lavando el s6lido con agua. El s6lido de color blanco se recogi6 y se sec6 a presi6n reducida para dar 148 (1,69 g, 49% en dos etapas).
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)propanoico a partir de 148 mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 33 y 25. MS: Medido (M+H)+= 594,05; Calculado (M+H)+=594,21.
Ejemplo 36 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico, 153.
Etapa Uno: A una soluci6n de 114 (20,3 g, 129 mmol) en metanol anhidro (430 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 2-cloro-6-etoxibencilamina, 136, (31,1 g, 168 mmol). La soluci6n se calent6 a 45 °C durante 1 hora y despues se someti6 a reflujo durante una noche. La mezcla de reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente y se concentr6 a sequedad. El residuo se recogi6 en diclorometano y se filtr6. El s6lido se recogi6 y se sec6 al vacio para dar 149 (14,7 g, 39%).
Etapa Dos: A una suspensi6n de 149 (11,02 g, 37,8 mmol) en acido acetico glacial (126 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron secuencialmente NaNO2 (522 mg, 7,6 mmol), agua (10,5 ml) y HNO3 (70%, 9,6 ml, 151,2 mmol). La soluci6n de color amarillo brillante resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se diluy6 con CH2Cl2 y agua. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2, las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua (3 veces) y salmuera. La capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 en CH2Cl2/acetato de etilo para dar 150 (10,9 g, 85%) en forma de un s6lido de color amarillo.
Etapa Tres: A una soluci6n de 150 (10,9 g, 32,2 mmol) en DMF (107 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno seco, se le anadieron polvo de Zn (9,48 g, 145 mmol) e hidrocloruro de trietilamina (24,4 g, 177 mmol). La mezcla resultante se calent6 a 55 °C durante 1 h, despues se enfri6 a temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se le anadi6 CDI (10,4 g, 64,4 mmol) en forma de un s6lido. Despues de la adici6n, se produjo desprendimiento de gas. Despues, la mezcla se calent6 a 80 °C durante 2 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y se verti6 en HCl (2 N, 1 l). La suspensi6n resultante se agit6 durante 20 minutos y despues se diluy6 con agua (1 l) y se filtr6. El s6lido se suspendi6 de nuevo en agua (1 l) y despues se filtr6. El s6lido se sec6 al vacio para dar 151 (10,78 g, rendimiento 100%) en forma de un polvo de color blanco.
Etapa Cuatro: Una mezcla de 151 (10,68 g, 31,9 mmol) y 8 (8,27 g, 39,9 mmol) en DMF (64 ml) en una atm6sfera de nitr6geno se calent6 a 55 °C durante una noche, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se diluy6 con acetato de etilo. La mezcla resultante se lav6 con HCl (2 N), agua (4 veces) y salmuera, y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 7:3 de hexanos:acetato de etilo para dar 152 (14,2 g, 82%) en forma de una espuma de color amarillo palida.
Etapa Cinco: A una soluci6n de 152 (11,60 g, 21,4 mmol) en THF (138 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron hidr6xido s6dico acuoso (2 N, 46 ml) y metanol (92 ml). La mezcla se agit6 durante 20 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter etilico. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico, 153, (10,82, rendimiento de 98%) en forma de una espuma de color castano claro. MS: Calculado (M-H)-= 512,16; Medido (M-H)-= 512,03.
Ejemplo 37 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico, 156.
Etapa Uno: Una mezcla de 151 (8,40 g, 28,8 mmol) y 154 (8,2 g, 35 mmol) en DMF (100 ml) en una atm6sfera de nitr6geno se calent6 a 55 cC durante una noche, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se diluy6 con acetato de etilo. La mezcla resultante se lav6 con HCl (2 N), agua (4 veces) y salmuera, y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 8:2 aumentando a 1:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 155 (11,1 g, rendimiento de 67%).
Etapa Dos: A una soluci6n de 155 (9,12 g, 15,9 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron hidr6xido s6dico acuoso (1 N, 88 ml) y metanol (63 ml). La mezcla se agit6 durante 20 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter etilico. Esta capa de eter se descart6. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con eter etilico (4 veces). Las capas organicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico, 156, (8,13 g, 93%) en forma de una espuma de color blanco. MS: Calculado (M+H)+ = 544,19; Medido (M4H)+ = 544,04.
Ejemplo 38 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino)-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico, 159.
Etapa Uno: Una mezcla de 151 (110 mg, 0,29 mmol), 157 (130 mg, 0,34 mmol) y NMM (0,50 ml, 4,5 mmol) en DMF (1,0 ml) en una atm6sfera de nitr6geno seco se calent6 a 55 °C durante una noche, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se diluy6 con acetato de etilo. La mezcla resultante se lav6 con HCI (2 N), agua (4 veces) y salmuera y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 158 (130 mg, rendimiento de 73%).
Etapa Dos: A una soluci6n de 158 (130 mg, 0,21 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron hidr6xido s6dico acuoso (2 N, 1 ml) y metanol (2 ml). La mezcla se agit6 durante 20 minutos, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter etilico. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico, 159, (90 mg, rendimiento de 74%). MS: Medido (M+H)+ = 580,07; Calculado (M+H)+ = 580,19.
Ejemplo 39 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico, 164.
Etapa Uno: A una suspensi6n de 129 (5,30 g, 19,2 mmol) en acido acetico glacial (64 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron secuencialmente NaNO2 (266 mg, 3,9 mmol), agua (5,3 ml) y HNO3 (70%, 4,9 ml, 77 mmol). La soluci6n de color amarillo brillante resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche, despues se verti6 en agua y se filtr6, lavando con agua. El s6lido de color amarillo se sec6 a presi6n reducida para dar 160 (5,35 g, 87%).
Etapa Dos: A una soluci6n de 160 (5,35 g, 16,7 mmol) en DMF (56 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron polvo de Zn (4,88 g, 74,7 mmol) e hidrocloruro de trietilamina (12,6 g, 91,5 mmol). La mezcla resultante se calent6 a 55 °C durante 1 h y despues se enfri6 a temperatura ambiente. A la mezcla resultante, se le anadi6 CDI (5,41 g, 33,4 mmol) en forma de un s6lido. Despues de la adici6n, se produjo desprendimiento de gas. Despues, la mezcla se calent6 a 80 °C durante 2 horas, se enfri6 a temperatura ambiente y se verti6 en HCl (2 N, 500 ml). La suspensi6n resultante se agit6 durante 20 minutos y despues se diluy6 con agua (500 ml) y se filtr6. El s6lido se suspendi6 de nuevo en agua (500 ml) y despues se filtr6. El s6lido se sec6 al vacio para dar 161 (5,0 g, rendimiento de 95%) en forma de un polvo de color blanco.
Etapa Tres: Una mezcla de 161 (6,14 g, 19,4 mmol) y 162 (5,12 g, 20,3 mmol) en DMF (90 ml) en una atm6sfera de nitr6geno se calent6 a 80 °C durante una noche, se enfri6 a temperatura ambiente y despues se diluy6 con acetato de etilo. La mezcla resultante se lav6 con HCl (2 N), agua (4 veces) y salmuera, y la capa organica se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 7:3 de hexanos:acetato de etilo para dar 163 (8,90 g, 81%) en forma de una espuma de color amarillo palida.
Etapa Cuatro: A una soluci6n de 163 (8,69 g, 15,3 mmol) en THF (35 ml) a temperatura ambiente, se le anadieron hidr6xido s6dico acuoso (2 N, 30 ml) y metanol (30 ml). La mezcla se agit6 durante una noche, despues se diluy6 con agua y se extrajo con eter etilico. La fase acuosa se acidific6 con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lav6 con agua y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetiahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico, 164, (7,50 g, rendimiento de 91%). MS: Medido (M+H)+ = 540,09; Calculado (M+H)+ = 540,19.
Ejemplo 40 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-cloro-3-iisopropoxifenil)propanoico.
Etapa Uno: A una mezcla de 162 (200 mg, 0,80 mmol) en acido acetico glacial (1,65 ml) enfriada a 0 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 gota a gota una mezcla de SO2CI2 (12 ml, 15 mmol) en acido acetico glacial (1,0 ml) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agit6 a 0 °C durante 30 minutos y despues se calent6 a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 horas mas, la mezcla se enfri6 de nuevo a 0 °C y se inactiv6 mediante la adici6n cuidadosa de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 2:1 de hexanos:acetato de etilo para dar 165 (148 mg, 65%).
Se prepar6 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-cloro-3-isopropoxifenil)propanoico a partir de 165 de acuerdo con los procedimientos descritos en Ejemplos 25 y 30. MS: Calculado (M-H)-= 586,15; Encontrado (M-H)-= 585,92.
Ejemplo 41 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-({[(1-{[2-cloro-6-tetrahidro-l(2H)-piridinilfenil]metil}-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico.
Etapa Uno: A una suspensi6n de 166 (0,35 g, 1,06 mmol, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 34 y 25) en metanol (7 ml) y agua (3,5 ml) enfriada a 0 °C, se le anadieron secuencialmente acido acetico glacial (189 μl, 3,2 mmol) y nitrito s6dico (178 mg, 2,65 mmol). La mezcla se dej6 calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche y despues se diluy6 con cloroformo y agua. El pH de la fase acuosa se comprob6 para asegurar un pH de 4-5. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 167 (0,35 g, 92%) en forma de un s6lido de color amarillo.
Se sintetiz6 acido (3S)-3-({[(1-{[2-cloro-6-tefirahidro-1(2H)-piridinilfenil]metil}-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico se sintetiz6 a partir de 167 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M-H)-= 551,21; Encontrado (M-H)-= 551,06.
Ejemplo 42 (Referencia)
Sintesis de acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-[3-(difluorometil)fenil]propanoico.
Etapa Uno: A una soluci6n de 3-bromobenzaldehido, 168, (3,00 g, 16,2 mmol) en DMF (69 ml) en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron acetato de paladio (73 mg, 0,32 mmol), tri-o-tolilfosfina(197 mg, 0,65 mmol), acrilato de etilo (2,20 ml, 20,3 mmol) y trietilamina (4,50 ml, 32,4 mmol). El sistema se desoxigen6 (cambiando entre vacio y nitr6geno cinco veces), la mezcla se calent6 a 125 °C durante 19 horas y despues se enfri6 a temperatura ambiente. La reacci6n se verti6 en agua y se extrajo con eter. La capa organica se lav6 con HCl (4 N) y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida para dar 169 (2,74 g, 83%), que se us6 sin purificaci6n adicional.
Etapa Dos: En un matraz que contenia 169 (1,00 g, 4,9 mmol) en una atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 mediante una jeringa trifluoruro de (dimetilamino)azufre (0,96 ml, 9,8 mmol). La mezcla se calent6 a 90 °C detras de un escudo anti explosiones durante 25 minutos y despues se enfri6 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluy6 con CH2Cl2 y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado y H2O. La capa organica se
5 sec6 sobre MgSO4 y se filtr6, y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:5 de acetato de etilo:hexanos para dar 170 (0,62 g, 56%).
Etapa Tres: A una soluci6n de (R)-(+)-N-bencil-α-metilbecilamina (0,70 g, 3,3 mmol) en THF (6,7 ml) enfriada a 78 °C en una atm6sfera de nitr6geno, se anadi6 gota a gota sec-BuLi (4,22 ml, 1,3 M en ciclohexano, 5,5 mmol). La mezcla resultante se agit6 a -78 °C durante 30 minutos y despues se anadi6 gota a gota una soluci6n de 170 10 (0,62 g, 2,74 mmol) en THF (3,4 ml) mediante una jeringa. La mezcla se agit6 a -78 °C durante 5 horas despues se inactiv6 con AcOH glacial (2 ml) en THF (5 ml). La mezcla de reacci6n se calent6 a temperatura ambiente y se verti6 en una mezcla 1:1 de NaHCO3:EtOAc acuoso saturado. La capa organica se lav6 con H2O (2 veces) y salmuera, se sec6 sobre MgSO4 y se filtr6. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:5 de acetato de etilo:hexanos para dar 171 (1,2 g, 100%).
15 Este material todavia contenia impurezas menores pero se us6 sin purificaci6n adicional.
Etapa Cuatro: A una soluci6n de 171 (0,50 g, 1,14 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente en una atm6sfera de nitr6geno, se le anadieron Pd/C (base en peso seco de Pd al 10%, agua al 50% en peso, tipo Degussa E101 NE/W, 0,25 g) y AcOH glacial (0,5 ml). La atm6sfera se reemplaz6 por hidr6geno (se altern6 entre vacio e hidr6geno de un globo cinco veces) y la mezcla se calent6 a 35 °C durante 6 horas. La reacci6n se
20 enfri6 a temperatura ambiente, se filtr6 a traves de un lecho de Celite® 521 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se diluy6 con CHCl3 y se lav6 con NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (2 veces) y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con 1:10 de MeOH:CHCl3 para dar 172 (180 mg, 67%).
25 Se sintetiz6 acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-[3-(difluorometil)fenil]propanoico a partir de 172 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 25. MS: Calculado (M-H)-= 504,11; Encontrado (M-H)-= 503,96.
Ejemplo 43 (Referencia)
Los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4, 8, 25, 26, 27, 29, 30, 34, 36, 39 y 41 se utilizaron para sintetizar
30 varios compuestos de la F6rmula general VII y la F6rmula general VIII, variando los materiales de partida. En la Tabla 1 que se muestra a continuaci6n, se proporcionan datos de caracterizaci6n para los compuestos sintetizados.
Tabla 1
5-(2-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-6-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-fluorobencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-bencil-6-metil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-bencil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4diona
5-(2,5-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,9 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,26 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88, 7,12-7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 9,4,8,9, 1,1 Hz, 1H),7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,30 (s, 3H), 5 37 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 11,88 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz1IH), 7,287,36 (m, 5H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 10,68 (s a, 1H).
5-(2-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2,4-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2,5-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-[2-cloro-5-(metiltio)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(4-fluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-5-metoxibencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(4-terc-butilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(3-clorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona-5-(4-clorobencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[3-(trifluorometil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-bromobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(3,4-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(4-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-metoxibencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[4-(trifluorometil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(3-metilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona (CDCl3) δ 2,30 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz11H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18-7,28 (m,3H) 10,91 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 5,33 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 -7,48 (m, 2H) 10,77 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 3,87 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,5 Hz11H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 10,75 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 5,26 (s, 2H), 6,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 10,68 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,18 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,147,2 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,69 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7:62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,05 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,36 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 3H), 12,04 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,24 (s, 9H), 5,15 (s, 2H), -6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,02 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H). (CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
n.d.
(CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 12,02 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,98(s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,80 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,53 (s a, 1H).
5-(piridin-2-ilmetil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-cblorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,4-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2,6-difluorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-[3- (trifluorometoxi)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridinc-2,4-diona
5-[4-(trifluorometoxi)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-(trifluorometil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(3-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2,3-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(3,5-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-pentil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,4-diclorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-etil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
7-butil-5-(2-clorobencil)-3,5dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,6-diclorobencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-5-fluorobencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-metilbencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (CD3SO2CD3) δ 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,227,33 (m, 2H), 7,71 (d. J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,027,07 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,25 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,027,12 (m, 2H) 7,38-7,55 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,91 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,24 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,227,35 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,297,45 (m, 4H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,98 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 12,04 (s a, 1H).
n.
d.
n.
d.
(CD3SO2CD3) δ 2,23 (s, 6H), 5,11 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,86 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,247,34 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 12,02 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,50 (m, 2H solapamiento DMSO), 5,25 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 12,02 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,247,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,33 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,69-7,79 (m, 3H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 2H), 11,99 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,3, 3,2 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 2,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,33 (s a, 1H).
5-(4-clorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2Hciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)diona
7-metil-5-[4-(metilsulfonil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(4-metoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-propil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
4-{(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il}metil]-N,N-dimetilbencenosulfonamida
5-(mesililmetil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-3,5,6,7,8,9hexahidro[1,3]oxazolo[4,5-c]quinolin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-etil-6-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-(metiltio)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metilj-N,N-dimetilbencenosulfonamida
5-(2,6-dimetoxibencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-[2-(trifluorometoxi)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-6,7-dimetil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(4-cloro-2-metoxibencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)- 5,6,7,8,9,10-hexahidro-2Hciclohepta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)diona (CD3SO2CD3) δ 2,08 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 12,03 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,04 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 12,06 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,73 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,56 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (s a, 1H), 12,06 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,84 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,55 (s, 6H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CDCl3) δ 2,19 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 11,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,64 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,52 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09-7,17 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,81 (s, 6H), 5,54 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,05 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,76 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,30- . 7,49 (m, 3rf), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1 i.99 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,12 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,91 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H). 5,35 (s, 2H), 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7 90 (m, 2H), 12,04 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,86 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,95(s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,34 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,91 (s a, 1H).
5-[2-(difluorometoxi)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
7-metil-5-i(lR)-1-feniletil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(4-clorobencil)-7-propil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-(metilsulfonil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,6-dimetilbencil)-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
3-cloro-2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metil]benzonitrilo
5-(2-cloro-6-metilbencil)-6,7-dimetil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin5(4H)-il)metil]benzonitrilo
5-(2-cloro-6-metoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[3-(metiltio)bencil]-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-ciclopropil-3,5dihidro[1,3]]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(3-clorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,6-diclorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
7-metil-5-(4-metilbencil)-3,5dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(3,5-dimetoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2,6-difluorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[3-(metilsulfonil)bencil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,43 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,65-7,70 (m,2H) 7,89-7,91 (m, 1H), 12,02 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,21 (s, 6H), 5,16 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,61 (d, 7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 11,84 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,45 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,70 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,59 (c, J = 1,1 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,87 (c, J = 1,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,087,23 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,09 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,42 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,047,13 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 2H), 11,91 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83-7,96 (m, 2H), 11,99 (s a, 1H).
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-fluoro-6-metoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5 -(2-cloro-6-metoxibencil)-7-propil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(5-cloro-2-fluorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5 -(2-clorobencil)-7-isopropil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(5-fluoro-2-metilbencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
7-metil-5-[(lS)-1-feniletil]-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-5-isopropoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(5-acetil-2-metoxibencil)-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-d]piridazin-2,4-diona
5-[2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-metilbencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2Hciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-etil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-propoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H),4,05 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,04 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 11,93(s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 9,5, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 11,89 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,47 (sext., J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,6, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,8, 4,4, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,42 (c, 1,1 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), 11,95 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 12,01 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 11,96 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,29 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 12,80 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,04 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,517,72 (m, 3H), 11,98 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 7,05-7,33 (m, 3H), 11,81 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,08 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,44 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 4,05 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,01 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,91 (c, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,95 (s a, 1H).
5-(2-cloro-6-isobutoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)- 5,6,7,8-tetrahidro-2Hciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)diona
5-(2-cloro-6-isopropoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-[2-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)bencil]-7-metil3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-d]piridazin-2,4-diona
5-[2-cloro-6-(2-metoxietoxi)bencil]-5,6,7,8tetrahidro-2H-ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4d]piridin-2,4(3H)-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-6,7-dimetil-3,5dihidro[1,3]]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-etil-6-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-clorobencil)-7-etil-3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5d]piridazin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-propil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-7-ciclopropil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-5-propoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-5-metoxibencil)-7-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona
5-(2-cloro-6-etoxibencil)-6-metil-3,5dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (CD3SO2CD3) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 3,79 (d, J = 6,2, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,97 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,702,92 (m, 4H), 3,90 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,75 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,02 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 4,82 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,92 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 12,70 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,06 (m, 2H), 2,74-2,90 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,84 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,76 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,06 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,48-2,56 (m solapamiento DMSO, 2H), 3,85 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,77 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H), 12,77(s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J = 7-3 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,94 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,55 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,72 (m, 1H), 4,05 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,93 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2, IO (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 12,00 (s a, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,87 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,74 (s a, 1H).
5-(2-cloro-5-etoxibencil)-7-metil-3,5- (CD3SO2CD3) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,94 (c,
dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona J = 7,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,38 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 11,99 (s a, 1H).
5-[2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)bencil]-7-metil- (CD3SO2CD3) δ 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,81
3,5-dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (m,4H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 12,07 (s a, 1H).
5-[2-cloro-5-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bencil]-7-metil-(CD3SO2CD3) δ 1,62 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 5,30 3,5-dihidro[1,3]oxazoIo[4,5-c]piridin-2,4-diona (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 12,08 (s a, 1H).
5-[2-cloro-6-(ciclopentilmetoxi)bencil]-7-metil-3,5- (CD3SO2CD3) δ 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,68 (m, 2H),
dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona 2,00 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,89 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1 Pi), 11,97 (s a, 1H).
5-[2-(benciloxi)-6-clorobencil]-7-metil-3,5- (CD3SO2CD3) δ 1,90 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,84
dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,39 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H), 11,91 (s a, 1H).
5-(2,3-dicloro-6-etoxibencil)-5,6,7,8-tetrahidro-2H-(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H) 2,80 (m, ciclopenta[b][1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2,4(3H)-2H), 2,89 (m, 2H), 3,92 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 diona (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,71 (s a, 1H).
5-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-7-metil-3,5- (CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,34 (s,1H), 7,54
dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 12,00 (s a, 1H).
5-(2-cloro-5-fluorobencil)-7-metil-3,5-(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 9,4, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-c]piridin-2,4-diona 2,9 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 11,99 (s a, 1H).
Ejemplo 44
En las tablas siguientes, los compuestos de acuerdo con la invenci6n se identifican como tales. Todos los demas compuestos son compuestos de referencia.
Se us6 un procedimiento en el que un peptido de 26 aminoacidos que contenia la secuencia de CS1 de fibronectina
5 con una Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopl6 a ovoalbumina activada con maleimida, para determinar la eficacia de los compuestos sintetizados. Albumina de suero bovino (BSA) y ovoalbumina conjugada con CS1 se recubrieron sobre placas de poliestireno de 96 pocillos a 0,5 μg/ml en TBS (TRIS 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM) a 4°C durante 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y se bloquearon con TBS que contenia BSA a 3% a temperatura ambiente durante 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en
10 tamp6n de uni6n (TBS; MgCl2 1 mM; CaCl2 1 mM; MnCl2 1 mM) antes del ensayo. Celulas Ramos marcadas fluorescentemente con calceina AM se resuspendieron en tamp6n de uni6n (107 celulas/ml) y se diluyeron 1:2 con el mismo tamp6n con o sin compuesto. Se anadieron 100 μM de compuesto. Las celulas se anadieron inmediatamente a los pocillos (2,5 x 105 celulas/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Despues de tres lavados con tamp6n de uni6n, las celulas adherentes se lisaron y se cuantificaron usando un fluor6metro. Los resultados se
15 muestran en las Tablas 2-7. La CI50 se define como la dosis necesaria para dar una inhibici6n de 50%, medida en μM para las Tablas 2 y 4. Cuanto menor sea el valor de CI50 y mayor sea el porcentaje de inhibici6n, mas eficaz es el compuesto en la prevenci6n de la adhesi6n celular
Tabla 2
Nombre CI50 Datos de Espectrometria de Masas (m/z)
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2tienilmetil)hexahidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxoI-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2tienilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3R)-2-oxo-1-(2tienilmetil)hexahidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(2-tienilmetil)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((3S)-2-oxo-1-{4-[(2toluidinocarbonil)amino]bencil}hexahidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-{4-[(2toluidinocarbonil)amino]bencil}-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((3S)-1-{4-[(2metilbencil)amino]bencil}-2-oxohexahidropiridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2-oxo-1-(2tienilmetil)-1,2-dihidro-3piridiniljamino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2tienilmetil)azepanil]amino}carbonil)amino]propanoico
Tabla 3
Compuesto
acido (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropiI)-6-oxo-1-(fenilmetil)1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin-1il]carbonil}amino)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico 0,2
0,9
0,0003
0,001
nd
0,015
CI50 (nM) 10
5 Calculado (M-H)-= 444,12;
Encontrado (M-H) = 444,08
Calculado (M-H)-= 430,11;
Encontrado (M-H)-= 430,06
Calculado (M-H)-= 444,12;
Encontrado (M-H) = 444,05
Calculado (M-H)-= 440,09;
Encontrado (M-H)-= 439,98
Calculado (M-H)-= 586,23;
Encontrado (M-H) = 586,17
Calculado (M-H)-= 582,20;
Encontrado (M-H)-= 582,20
nd
Calculado (M-H)-= 496,15; Encontrado (M-H)-= 496,10 Calculado (M-H)-= 458,13; Encontrado (M-H)-= 458,09
Datos de Espectrometria de Masas
Calculado (M-H)-= 475,23 m/z;
Encontrado (M-H)-= 475,02 m/z.
Calculado (M-H)-= 476,18 m/z;
Encontrado (M-H)-= 475,99 m/z.
Calculado (M-H)-= 488,18 m/z;
Encontrado (M-H)-= 488,19 m/z.
Calculado (M-H)-= 466,15 m/z;
Encontrado (M-H)-= 465,95 m/z.
Calculado (M-H)-= 480,17 m/z;
Encontrado (M-H)-= 480,00 m/z.
Calculado (M+H)+= 454,15 m/z;
Encontrado (M+H)+ = 454,09 m/z. Compuesto
acido (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6dihidro-5-pirimidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2,4-diclorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-cloro-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metifenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(fenilamino)-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(2piridinilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-[(2piridinilmetil)amino]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil)amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-[(3piridinilmetil)amino]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
CI50 (nM)
1 Datos de Espectrometria de Masas
Calculado (M-H)-= 524,22 m/z;
Encontrado (M-H)-= 524,02 m/z.
Calculado (M-H)-= 467,15 m/z;
Encontrado (M-H)-= 467,00 m/z.
Calculado (M-H)-= 486,10 m/z;
Encontrado (M-H)-= 485,95 m/z.
Calculado (M-H)-= 467,15 m/z;
Encontrado (M-H)-= 467,14 m/z.
Calculado (M-H)-= 468,13 m/z;
Encontrado (M-H)-= 467,97 m/z.
Calculado (M-H)-= 472,08 m/z;
Encontrado (M-H)-= 471,91 m/z.
Calculado (M-H)-= 482,15 m/z;
Encontrado (M-H)-= 481,93 m/z.
Calculado (M+H)+ = 470,15 m/z;
Encontrado (M+H)+ = 470,01 m/z.
Calculado (M+H)+ = 468,17 m/z;
Encontrado (M+H)+ = 468,05 m/z.
Calculado (M-H)-= 453,13 m/z;
Encontrado (M-H)-= 453,01 m/z.
Calculado (M-H)-= 456,12 m/z;
Encontrado (M-H)-= 455,94 m/z.
Calculado (M-H)-= 529,16 m/z;
Encontrado (M-H)-= 529,02 m/z.
Calculado (M-H)-= 530,16 m/z;
Encontrado (M-H)-= 529,99 m/z.
Calculado (M-H)-= 454,11 m/z;
Encontrado (M-H)-= 454,05 m/z.
Calculado (M-H)-= 544,17 m/z;
Encontrado (M-H)-= 544,03 m/z.
Calculado (M-H)-= 544,17 m/z;
Encontrado (M-H)-= 544,02 m/z.
Calculado (M-H)-= 523,17 m/z;
Encontrado (M-H)-= 523,02 m/z. Compuesto
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3R)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}butanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-bromo-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(2-{[2(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1dimetiletil)aminoJ-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro1(2H)-piracinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3,4,5tris(metiloxi)fenil]propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas Calculado (M-H)-= 495,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,04 m/z. Calculado (M-H)- = 436,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 435,99 m/z. Calculado (M-H)-= 486,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 485,95 m/z. Calculado (M-H)-= 376,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 376,00 m/z. Calculado (M-H)-= 496,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,87 m/z. Calculado (M-H)-= 418,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 417,96 m/z. Calculado (M-H)-= 484,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,03 m/z. Calculado (M-H)-= 514,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 514,00 m/z. Calculado (M-H)-= 516,03 m/z; Encontrado (M-H)-= 515,90 m/z. Calculado (M-H)-= 484,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,03 m/z. Calculado (M-H)-= 556,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 556,03 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H) = 468,05 m/z. Calculado (M-H)-= 509,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 509,06 m/z. Calculado (M-H)-= 440,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 440,04 m/z. Calculado (M-H)-= 536,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 536,12 m/z. Calculado (M-H)-- 470,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 470,05 m/z. Calculado (M-H)-= 530,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 530,05 m/z.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5dimetilfenil)propanoico
15 Calculado (M-H)= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)= 468,08 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(3-metil-5isoxazoIil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
15 Calculado (M-H)= 534,15 m/z; Encontrado (M-H)= 534,01 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3metilfenil)propanoico
20 Calculado (M-H)= 454,17 m/z; Encontrado (M-H)= 454,04 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3(metiloxi)fenil]propanoico
5 Calculado (M-H)= 470,11 m/z; Encontrado (M-H)= 470,03 m/z.
acido (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
3 Calculado (M-H)= 500,12 m/z; Encontrado (M-H)= 500,07 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
8 Calculado (M-H)= 504,13 m/z; Encontrado (M-H)= 504,06 m/z.
acido (3S)-3-{[({I-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico
20 Calculado (M-H)= 508,04 m/z; Encontrado (M-H)= 508,09 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
2 Calculado (M-H)= 595,21 m/z; Encontrado (M-H)= 594,97 m/z.
acido (3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
5 Calculado (M-H)= 493,16 m/z; Encontrado (M-H)= 493,05 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4fluorofenil)propanoico
30 Calculado (M-H)= 458,09 m/z; Encontrado (M-H)= 458,03 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridmil}amino)carbonil]amino}-3-(3fluorofenil)propanoico
40 Calculado (M-H)= 458,09 m/z; Encontrado (M-H)= 458,06 m/z.
acido (3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{[2(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
2 Calculado (M-H)= 600,21 m/z; Encontrado (M-H)= 600,10 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(trifluorometil)fenil]propanoico
25 Calculado (M-H)= 508,09 m/z; Encontrado (M-H)= 508,02 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
30 Calculado (M-H)= 438,15 m/z; Encontrado (M-H)= 438,07 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
10 Calculado (M-H)= 472,11 m/z; Encontrado (M-H)= 472,06 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}-3-[4-(1,1dimetiletil)fenil]propanoico
400 Calculado (M-H)= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)= 496,11 m/z.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro
70 Calculado (M-H)= 452,14 m/z;
3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Encontrado (M-H)= 451,99 m/z.
acido 3-(4-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2
30 Calculado (M-H)= 474,06 m/z;
oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
Encontrado (M-H)= 474,07 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-4-(2-piridinil)-1,6
25 Calculado (M+H)+ = 498,22 m/z;
dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
Encontrado (M+H)+ = 498,10 m/z.
acido 3-(3-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2
30 Calculado (M-H)= 474,06 m/z;
oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
Encontrado (M-H) = 474,03 m/z.
acido 3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3
40 Calculado (M-H)= 508,02 m/z;
piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)propanoico
Encontrado (M-H)= 507,97 m/z.
Tabla 4
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-3azepanil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,015 Calculado (M-H)= 452,18 m/z; Encontrado (M-H)= 452,10 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3-cianofenil)metil]2-oxo-3-azepanil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,04 Calculado (M-H)= 477,18 m/z; Encontrado (M-H)= 477,14 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,6 Calculado (M-H)= 410,11 m/z; Encontrado (M-H)= 410,00 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,5 Calculado (M-H)= 434,13 m/z; Encontrado (M-H)= 434,05 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4metilpfaenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1 Calculado (M-H)= 448,14 m/z; Encontrado (M-H)= 448,02 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(1-{[4(metiloxi)fenil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
3 Calculado (M-H)= 464,14 m/z; Encontrado (M-H)= 464,03 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3-metilfenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1,5 Calculado (M-H) = 448,15 m/z; Encontrado (M-H)= 448,04 m/z.
acido (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,7 Calculado (M-H)= 456,12 m/z; Encontrado (M-H)= 456,00 m/z.
acido (3S)-3-[4-(metiloxi)fenil]-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,8 Calculado (M-H)= 426,11 m/z; Encontrado (M-H)= 426,00 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico
2,5 Calculado (M-H)= 464,09 m/z; Encontrado (M-H)= 463,99 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[3(feniloxi)fenil]amino}carbonil)amino]propanoico
50 Calculado (M-H)= 419,12 m/z; Encontrado (M-H) = 418,97 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propanoico
5 Calculado (M-H)= 438,11 m/z; Encontrado (M-H)= 438,00 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3-clorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,8 Calculado (M-H)= 468,09 m/z; Encontrado (M-H)= 468,01 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(2-oxo-1-{[3(trifluorometil)fenil]metil}-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
0,8 Calculado (M-H)= 502,12 m/z; Encontrado (M-H)= 502,03 m/z.
acido (3S)-3-(4-fluorofenil)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
1,6 Calculado (M-H)= 414,09 m/z; Encontrado (M-H)= 414,01 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4-clorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
3 Calculado (M-H)= 468,09 m/z; Encontrado (M-H)= 467,99 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(1-{[2(metiloxi)fenil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
0,5 Calculado (M-H)= 464,14 m/z; Encontrado (M-H)= 464,04 m/z.
acido (3S)-3-[3-(metiloxi)phefiil]-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
1,4 Calculado (M-H)= 426,11 m/z; Encontrado (M-H)= 426,02 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
1 Calculado (M-H)= 396,10 m/z; Encontrado (M-H)= 396,01 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-[3,4,5tris(metiloxi)fenil]propanoico
0,3 Calculado (M-H)= 486,13 m/z; Encontrado (M-H)= 485,98 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,3 Calculado (M-H)= 468,08 m/z; Encontrado (M-H)= 468,03 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4-fluorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
2 Calculado (M-H)= 452,12 m/z; Encontrado (M-H)= 452,00 m/z.
acido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
�100 Calculado (M-H)= 476,07 m/z; Encontrado (M-H)=476,00 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-oxo-1-[3(feniloxi)propil]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
14 Calculado (M-H)= 478,16 m/z; Descubierto-(M-H)= 478,09 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3,5diclorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
5 Calculado (M-H)= 502,05 m/z; Encontrado (M-H)= 501,94 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
6 Calculado (M-H)= 426,16 m/z; Encontrado (M-H)= 426,09 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-oxo-1-[2-(2tiofenil)etil]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
15 Calculado (M-H)= 454,09 m/z; Encontrado (M-H)= 453,99 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M+H)+ = 440,14 m/z; Encontrado (M+H)+= 440,09 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,14 Calculado (M-H)= 438,11 m/z; Encontrado (M-H)= 437,99 m/z.
acido (3S)-3-(3-fluorofenil)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
3 Calculado (M-H)= 414,09 m/z; Encontrado (M-H)= 413,99 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-[4(trifluorometil)fenil]propanoico
1,5 Calculado (M-H)= 464,09 m/z; Encontrado (M-H)= 463,99 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({(6-oxo-1-(fenilmetil)1,6-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,5 Calculado (M-H)= 434,13 m/z; Encontrado (M-H)= 434,02 m/z.
acido (3S)-3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
0,35 Calculado (M-H)= 482,08 m/z; Encontrado (M-H)= 481,97 m/z.
acido (3S)-3-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amtno]propanoico
2 Calculado (M-H)= 452,16 m/z; Encontrado (M-H)= 452,02 m/z.
acido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{({butil[2,5-dioxo-1(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
70 Calculado (M-H) = 494,19 m/z; Encontrado (M-H)= 494,12 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3,4,5tris(metiloxi)fenil]propanoico
0,04 Calculado (M+H)+ = 516,16 m/z; Encontrado (M+H)+ = 516,02 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,6-diclorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,2 Calculado (M+H)+ = 474,10 m/z; Encontrado (M+H)+ = 474,04 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]propanoico
0,2 Calculado (M+H)+= 512,10 m/z; Encontrado (M+H)+ = 512,04 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 422,15 m/z; Encontrado (M-H)= 422,01 m/z.
acido (3S)-3 -(4-metilfenil)-3-{[({1-[(2-metilfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 418,18 m/z; Encontrado (M-H)= 418,02 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,05 Calculado (M+H)+ = 484,09 m/z; Encontrado (M+H)+ = 484,03 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,4 Calculado (M+H)+ = 474,10 m/z; Encontrado (M+H)+ = 474,05 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)propanoico
0,04 Calculado (M-H)= 466,11 m/z; Encontrado (M-H)= 466,00 m/z.
acido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
2 Calculado (M-H)= 468,09 m/z; Encontrado (M-H) = 467,97 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-({[(2-oxo-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}-1,2-dihidro-3piridinil)amino]carbonil}amino)propanoico
1 Calculado (M+H)+ = 474,10 m/z; Encontrado (M+H)+= 474,09 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-{[({1-[(2,5-diclorofenil)metilj-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,15 Calculado (M+H)+ = 474,10 m/z; Encontrado (M+H)+ = 474,04 m/z.
acido (2R)-2-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico
50 Calculado (M-H)= 424,10 m/z; Encontrado (M-H)= 423,99 m/z.
acido (2R)-2-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-2-feniletanoico
80 Calculado (M-H)= 410,08 m/z; Encontrado (M-H)= 409,95 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 452,14 m/z; Encontrado (M-H)= 451,96 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico
0,1 Calculado (M-H)= 424,10 m/z; Encontrado (M-H)= 424,07 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 454,11 m/z; Encontrado (M-H)= 454,01 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 440,10 m/z; Encontrado (M-H)= 440,00 m/z.
acido (3S)-3-({[(1-{[3-(metiloxi)fenil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil)ainino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
0,2 Calculado (M-H)= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)= 434,01 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3,4,5tris(metiloxi)fenil]propanoico
0,08 Calculado (M-H)= 558,09 m/z; Encontrado (M-H)= 557,87 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
0,09 Calculado (M+H)+ = 454,15 m/z; Encontrado (M+H)+ = 454,07 m/z.
acido (3S)-3-[({[5-cloro-2-hidroxi-3(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
8 Calculado (M-H)= 437,12 m/z; Encontrado (M-H)= 437,06 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-[({[3(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]propanoico
10 Calculado (M-H) = 387,17 m/z; Encontrado (M-H)= 387,00 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4(metiloxi)fenil]propanoico
0,04 Calculado (M-H)= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)= 468,01 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxi-3metilfenil)propanoico
0,07 Calculado (M-H)= 454,11 m/z; Encontrado (M-H)= 454,00 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,3-diclorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,35 Calculado (M-H)= 472,08 m/z; Encontrado (M-H)= 471,94 m/z.
acido (3S)-3-[({[1-([1,1'-bifenil]-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
2,5 Calculado (M-H)= 480,19 m/z; Encontrado (M-H)= 480,05 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanoico
0,2 Calculado (M-H)= 438,12 m/z; Encontrado (M-H)= 438,00 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2-metilfenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 438,12 m/z; Encontrado (M-H)= 437,99 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoico
0,3 Calculado (M-H)= 464,13 m/z; Encontrado (M-H)= 464,03 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cianofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M+H)+ = 431,18 m/z; Encontrado (M+H)+= 431,09 m/z.
acido (3S)-3-[2,6-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
6 Calculado (M-H)= 484,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 483,96 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(3-hidroxifenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil)amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,2 Calculado (M+H)+ = 420,18 m/z; Encontrado (M+H)+ = 422,05 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 419,17 m/z; Encontrado (M-H)= 419,03 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-oxo-1,4-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 438,12 m/z; Encontrado (M-H)= 438,10 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1-[(2-nitrofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1 Calculado (M+H)+ = 451,17 m/z; Encontrado (M+H)+ = 451,07 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1-[(4-nitrofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1 Calculado (M+H)+ = 451,17 m/z; Encontrado (M+H)+ = 451,09 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,6-dihidroxifenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 456,10 m/z; Encontrado (M-H)= 456,04 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,6-difluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,3 Calculado (M-H)= 440,14 m/z; Encontrado (M-H)= 440,00 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,4-difluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
1,3 Calculado (M-H)= 440,14 m/z; Encontrado (M-H)= 439,96 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,5-difluorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,8 Calculado (M-H)= 440,14 m/z; Encontrado (M-H)= 439,96 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-metil-6-oxo-1,6-dihidro5-pirimidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,09 Calculado (M-H)= 453,13 m/z; Encontrado (M-H)= 453,00 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
0,1 Calculado (M-H)= 456,11 m/z; Encontrado (M-H)= 455,94 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
0,5 Calculado (M-H)= 500,06 m/z; Encontrado (M-H)= 499,91 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
0,35 Calculado (M-H)= 456,11 m/z; Encontrado (M-H)= 455,93 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridmil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4(metiloxi)fenil]propanoico
0,2 Calculado (M-H)= 512,08 m/z; Encontrado (M-H)= 511,96 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 423,17 m/z; Encontrado (M-H)= 423,02 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({2-oxo-1-[(2,4,6trimetilfenil)metil]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
2,5 Calculado (M-H)= 446,21 m/z; Encontrado (M-H)= 446,08 m/z.
acido (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1-{(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1 Calculado (M-H)= 425,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 424,99 m/z.
acido (3S)-3-({[(1-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]}-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4metilfenil)propanoico
6 Calculado (M-H)= 460,22 m/z; Encontrado (M-H)-= 460,07 m/z.
acido (3S)-3-[({[1-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
�10 Calculado (M-H)= 445,15 ni/z; Encontrado (M-H)= 445,01 m/z.
acido (3S)-3-({[(1-{2-[(2-hidroxifenil)amino]-2-oxoetil}-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4metilfenil)propanoico
�10 Calculado (M-H)= 463,16 m/z; Encontrado (M-H)= 463,06 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-nitrofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
4 Calculado (M-H)= 483,11 m/z; Encontrado (M-H)= 483,01 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
2,5 Calculado (M-H)= 456,11 m/z; Encontrado (M-H)= 456,00 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-amino-6-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
2 Calculado (M-H)= 453,13 m/z; Encontrado (M-H)= 453,02 m/z.
acido (3S)-3-({[(1-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]metil}-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4metilfenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 490,14 m/z; Encontrado (M-H)= 489,99 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(5-cloro-2-tiofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
1,3 Calculado (M-H)= 444,08 m/z; Encontrado (M-H)= 443,97 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-nitrofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
2 Calculado (M-H)= 527,06 m/z; Encontrado (M-H) = 526,95 m/z.
acido 3-(4-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,03 Calculado (M-H)= 474,06 m/z; Encontrado (M-H)= 474,07 m/z.
acido (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-4-(2-piridinil)-1,6dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
0,025 Calculado (M+H)+ = 498,22 m/z; Encontrado (M+H)+ = 498,10 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(5-amino-2-bromofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
0,08 Calculado (M-H)= 497,08 m/z; Encontrado (M-H)= 497,02 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2,5-dimetilfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,15 Calculado (M-H)= 432,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 432,04 m/z.
Nombre
CI50 Datos de Espectrometria de Masas
acido 3-(3-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,03 Calculado (M-H)= 474,06 m/z; Encontrado (M-H)-= 474,03 m/z.
acido 3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)propanoico
0,04 Calculado (M-H)= 508,02 m/z; Encontrado (M-H)= 507,97 m/z.
acido (3S)-3-({[(1-{[5-(acetilamino)-2-bromofenil]metil}-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4metilfenil)propanoico
0,2 Calculado (M-H)= 539,09 m/z; Encontrado (M-H)= 539,02 m/z.
acido (3S)-3-[({[1-({2-bromo-5-[(metilsulfonil)amino]fenil}metil)2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
0,25 Calculado (M-H)= 575,06 m/z; Encontrado (M-H)= 575,01 m/z.
acido 3-(4-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
0,4 Calculado (M-H)= 458,07 m/z; Encontrado (M-H)= 457,96 m/z.
acido 3-(3-clorofenil)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propanoico
1 Calculado (M-H)= 458,07 m/z; Encontrado (M-H)= 457,93 m/z.
acido 3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)propanoico
1 Calculado (M-H)= 492,03 m/z; Encontrado (M-H)= 491,85 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-4-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
1 Calculado (M-H)-= 516,03 m/z; Encontrado (M-H)= 515,91 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(4-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
2 Calculado (M-H)= 438,12 m/z; Encontrado (M-H)= 437,88 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[2,3-dimetil-4(metiloxi)fenil]propanoico
0,035 Calculado (M-H)= 498,14 m/z; Encontrado (M-H)= 498,05 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-{4[(trifluorometil)oxi]fenil}propanoico
0,015 Calculado (M-H)= 524,08 m/z; Encontrado (M-H)= 524,03 m/z.
acido (3R)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-5metilhexanoico
0,1 Calculado (M-H)= 489,19 m/z; Encontrado (M-H)= 489,13 m/z.
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
0,035 Calculado (M-H)= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 434,08 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4[(propilsulfonil)amino]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
0,030 Calculado (M-H)= 559,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 559,04 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4etilfenil)propanoico
0,025 Calculado (M-H)= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)= 468,06 m/z.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(etiloxi)fenil]propanoico
0,02 Calculado (M-H)-484,13 m/z; Encontrado (M-H)= 484,06 m/z.
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-2-oxo-1-(fenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
0,030 Calculado (M-H)= 420,16 m/z; Encontrado (M-H)= 420,08 m/z.
Tabla 5
Nombre
acido (3S)-3-[({[1-(3-terc-butil-2-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-fluorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,5-dimetilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(2-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-hidroxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)propanoico
acido 4-{[3-[({[(1)-2-carboxi-1(4-metilfenil)etil]amino}carbonil)amino]-1(2-clorobencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]amino}benzoico
acido (3S)-3-{[({1-(2-clorobencil)-4-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]butanoico
acido (3S)-3-[({[4-{[(terc-butilamino)carbonil]amino}-1-(2-clorobencil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-hidroxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1(2-cianobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
CI50 Datos de espectrometria de (μM) masas 2,5 Calculado (M-H)-= 490,23 m/z; Encontrado (M-H)-= 490,11 m/z. 2 Calculado (M-H)-= 422,12 m/z; Encontrado (M-H)- = 422,00 m/z. 0,025 Calculado (M-H)-= 526,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 526,01 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-= 448,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 448,00 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 434,05 m/z. 0,2 Calculado (M-H)-= 420,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 420,09 m/z. 0,5 Calculado (M-H)-= 438,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 438,01 m/z. 0,1 Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 468,08 m/z. 0,035 Calculado (M-H)-= 498,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 497,94 m/z. 0,004 Calculado (M-H)-=573,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 572,92 m/z. 0,01 Calculado (M-H)-= 537,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 536,88 m/z. 0,09 Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,99 m/z. 0,19 Calculado (M-H)-= 378,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 378,01 m/z. 0,01 Calculado (M-H)-= 552,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 551,89 m/z.
0,25 Calculado (M-H)-= 454,12 m/z; Encontrado (M-H)-=454,03 m/z. 0,009 Calculado (M-H)-= 445,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 445,01 m/z.
Nombre
CI50
(μM)
acido (3S)-3-[({[1(2,4-diclorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,06
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-bidroxi-1-(2-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,08
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-12-dihidropiridin-3
0,08
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-hidroxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,1
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3-terc-butil-2-hidroxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin
4
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3 R)-3-[({(1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,3
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1(2-dihidropiridin-3
0,015
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,01
il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,5-difluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,015
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
30
il]amino}carbonil)amino]-4-(4-metilfenil)butanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(metiltio)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,015
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,005
il]amino}carbonil)amino]-3-(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,002
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({(1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,015
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-{2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,002
il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,022
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,25
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Datos de espectrometria de masas Calculado (M-H)-= 488,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,96 m/z. Calculado (M-H)-= 450,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 450,02 m/z. Calculado (M-H)-= 498,14 m/z; Encontrado (M-H)-» 497,95 m/z. Calculado (M-H)-= 454,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 454,05 m/z. Calculado (M-H)-= 476,02 m/z; Encontrado (M-H)-= 476,00 m/z. Calculado (M-H)-= 454,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 454,05 m/z. Calculado (M-H)- = 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,95 m/z. Calculado (M-H)-= 498,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 497,85 m/z. Calculado (M-H)-= 456,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 455,96 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,87 m/z. Calculado (M-H)-= 500,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 499,92 m/z. Calculado (M-H)-= 5T4,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 513,86 m/z. Calculado (M-H)-= 514,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 513,90 m/z. Calculado (M-H)-= 488,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,92 m/z. Calculado (M-H)-= 500,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 500,01 m/z. Calculado (M-H)-= 438,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 438,00 m/z. Calculado (M-H)-= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 433,95 m/z.
Nombre
CI50
(μM)
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,05
il]amino}carbonil)amino]-3-(2,5-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({(1-(2-cloro-5-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,012
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[3,5-bis(tiifluorometil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,3
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-terc-butilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,03
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,015
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,007
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(triflaorometil)bencil]-1,2
0,017
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-bromobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,015
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3,4-diclorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,045
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(4-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,025
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,003
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]-1,2
0,02
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,02
il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(tnfluorometoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(3-metilbencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,055
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-3
0,045
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2
0,005
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico (de
acuerdo con la invenci6n)
acido (3S)-3-[({[1-(2,4-difluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,03
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Datos de espectrometria de masas Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,94 m/z. Calculado (M-H)-= 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,03 m/z. Calculado (M-H)-= 556,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 555,95 m/z. Calculado (M-H)-= 476,22 m/z; Encontrado (M-H)-= 476,05 m/z. Calculado (M-H)-= 454,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 453,99 m/z. Calculado (M-H)-= 454,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 454,00 m/z. Calculado (M-H)-= 488,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,99 m/z. Calculado (M-H)-= 498,07 m/z; Encontrado (M-H)-= 497,97 m/z. Calculado (M-H)-= 488,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,96 m/z. Calculado (M-H)-= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 434,05 m/z. Calculado (M-H)-= 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,02 m/z. Calculado (M-H)-= 488,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,99 m/z. Calculado (M-H)-= 524,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 523,91 m/z. Calculado (M-H)-= 434,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 433,99 m/z. Calculado (M-H)-= 421,15 m/z; Encontrado (M-H) = 421,06 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,99 m/z.
Calculado (M-H)-= 456,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 456,01 m/z.
Nombre
CI50
(μM)
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-difluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,008
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1,2
0,045
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1,2
0,025
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,001
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dimetoxifenil)propanoico
5
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,05
il]amino}carbonil)amino]-3-(2-furil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1,2
0,02
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,15
il]amino}carbonil)amino]-4-(4-metilfenil)butanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,000
il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
8
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,003
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,04
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,3-diclorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,13
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-bencil-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidropiridin-3
1,5
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3,5-dimetilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,06
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,04
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[4
(trifluorometoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[3-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,003
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,003
il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-pentil-1,2
0,04
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Datos de espectrometria de masas Calculado (M-H)-= 456,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 456,01 m/z. Calculado (M-H)-= 504,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 503,98 m/z. Calculado (M-H)-= 504,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 503,98 m/z. Calculado (M-H)-= 530,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 529,91 m/z. Calculado (M-H)-= 430,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 429,94 m/z. Calculado (M-H)-= 488,14 m/z; Encontrado (M-H)- = 487,96 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,99 m/z. Calculado (M-H)-= 528,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 527,96 m/z. Calculado (M-H)-= 484,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 483,94 m/z. Calculado (M-H)-= 450,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 450,00 m/z. Calculado (M-H)-= 488,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,92 m/z. Calculado (M-H)-= 472,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 471,89 m/z. Calculado (M-H)-= 448,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 448,02 m/z. Calculado (M-H)-= 554,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 553,98 m/z.
Calculado (M-H)-= 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 483,95 m/z. Calculado (M-H)-= 514,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 513,95 m/z. Calculado (M-H)-= 524,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 523,98 m/z.
Nombre
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,4-diclorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido [2-({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)-1-{4-metilfenil)hidrazino]acetico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-piridin-3-ilpropanoico
acido (3S)-3-[({[5-butil-1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(trifluororoetil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-diclorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico (de acuerdo con la invenci6n),
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-5-metil-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}caxbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-({[(1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)amino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
CI50 Datos de espectrometria de (μM) masas 0,005 Calculado (M+H) = 468,13 m/z; Encontrado (M+H)+ = 467,99 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-=502,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 501,89 m/z.
�10 Calculado (M-H)-= 455,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 454,97 m/z. 0,01 Calculado (M-H)-= 482,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 482,00 m/z. 0,05 Calculado (M-H)-= 44,1,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 441,00 m/z. 0,025 Calculado (M-H)-= 510,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 509,98 m/z. 0,01 Calculado (M-H)-= 522,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 521,97 m/z. 0,005 Calculado (M-H)-= 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 484,00 m/z. 0,013 Calculado (M-H)-= 488,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 487,91 m/z. 0,014 Calculado (M-H)-= 472,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 471,96 m/z. 0,01 Calculado (M-H)-= 482,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 481,98 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,94 m/z.
0,003 Calculado (M+H)+ = 496,16 m/z; Encontrado (M+H)+ = 495,99 m/z.
0,02 Calculado (M-H)-= 512,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 511,96 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-= 450,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 449,99 m/z. 0,02 Calculado (M-H)-= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,94 m/z. 0,035 Calculado (M-H)-=527,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 526,96 m/z.
Nombre
CI50
(μM)
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-1-(mesitilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,06
il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8
0,02
hexahidroquinolin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-etil-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2
0,025
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,4
il]amino}carbonil)(metil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-1-[2-(metiltio)bencil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,02
3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-({[(1-{2-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,03
dihidropiridin-3-il)amino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-dimetoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin
0,01
3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1,2
0,025
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3R)-3-[({(1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,35
il]amino}carbonil)amino]-4-[3-(trifluorometil)fenil]butanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,003
il]amino}carbonil)amino]-3-(3-propoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2
0,003
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2
0,006
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2
0,005
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-(3-butoxifenil)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,005
dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2
0,003
dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,08
il]amino}carbonil)amino]-4-(2-metilfenil)butanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3
0,003
il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(2-metoxietoxi)fenil]propanoico
Datos de espectrometria de masas Calculado (M-H)-= 462,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 462,02 m/z. Calculado (M-H)-= 508,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 507,96 m/z. Calculado (M-H)-= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,96 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 467,85 m/z. Calculado (M-H)-= 466,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 465,97 m/z. Calculado (M-H)-= 527,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 526,97 m/z. Calculado (M-H)-= 480,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 480,00 m/z. Calculado (M-H)-= 504,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 503,96 m/z. Calculado (M-H)-= 522,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 521,95 m/z. Calculado (M-H)-= 498,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 497,97 m/z. Calculado (M+H)+ = 528,19 m/z; Encontrado (M+H)+ = 528,02 m/z. Calculado (M-H)-= 482,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 481,95 m/z. Calculado (M-H)-= 570,20 m/z; Encontrado (M-H)-. = 569,98 m/z. Calculado (M+H)+ = 514,17 m/z; Encontrado (M+H)+ = 514,00 m/z. Calculado (M-H)-= 532,10 m/z; Encontrado (M-H)-= 531,94 m/z. Calculado (M-H)-= 468,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 468,03 m/z. Calculado (M-H)-= 514,14 m/z; Encontrado (M-H)-= 513,95 m/z. Nombre
acido (3S)-3-[({[1-(4-cloro-2-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dipropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-chloiobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7,8,9hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-4,4-difenilbutanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-(difluorometoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(2-naftil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(5-metil-2-furil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dibutoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-1-[2-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(1-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
CI50 Datos de espectrometria de (μM) masas 0,025 Calculado (M-H)-= 484,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 483,93 m/z. 0,003 Calculado (M-H)-=556,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 555,94 m/z. 0,12 Calculado (M-H)-= 522,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 521,98 m/z.
12 Calculado (M-H) = 530,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 529,92 m/z. 0,075 Calculado (M-H)-= 486,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 486,00 m/z. 4 Calculado (M-H)-= 448,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 447,99 m/z. 0,03 Calculado (M-H)-= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,96 m/z. 0,05 Calculado (M-H)-= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,98 m/z. 0,05 Calculado (M-H)-= 476,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 475,93 m/z.
0,02 Calculado (M-H)-= 490,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 489,97 m/z. 0,025 Calculado (M+H)+ = 446,11 m/z;
Encontrado (M+H)+ = 446,08 m/z.
0,025 Calculado (M-H)-= 584,21 m/z; Encontrado (M-H)-= 583,98 m/z.
0,035 Calculado (M+H)+ = 500,15 m/z; Encontrado (M+H)+ = 500,01 m/z. 0,2 Calculado (M-H)-= 490,12 m/z; Encontrado (M-H)-= 489,91 m/z. 0,03 Calculado (M-H)-= 526,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 525,95 m/z.
acido (3S)-3-[({[1-(4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2-0,015 Calculado (M-H)-= 570,20 m/z; dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
Encontrado (M-H)- = 569,97 m/z.
Nombre
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-dimetilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(difluorometoxi)fenil]propanoico
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-4-piridin-2-ilbutanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-cianobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
CI50 Datos de espectrometria de (μM) masas 0,035 Calculado (M-H)-= 448,19 m/z; Encontrado (M-H)-= 448,02 m/z.
0,22 Calculado (M-H)-= 576,08 m/z; Encontrado (M-H)-= 575,91 m/z. 0,006 Calculado (M-H)-= 506,09 m/z; Encontrado (M-H)-= 505,93 m/z. 0,225 Calculado (M-H)-=455,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 455,09 m/z. 0,000 Calculado (M-H)-= 542,17 m/z; 6 Encontrado (M-H)-= 542,06 m/z.
0,002 Calculado (M-H)-= 499,15 m/z; Encontrado (M-H)-= 498,07 m/z. 0,020 Calculado (M+H)+ = 500,16 m/z;
Encontrado (M+H)+ = 500,02 m/z.
0,030 Calculado (M-H)-= 504,13 m/z; Encontrado (M-H)-= 504,04 m/z. 0,015 Calculado (M-H)-=526,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 525,95 m/z. 0,025 Calculado (M-H)-= 526,17 m/z; Encontrado (M-H)-= 525,97 m/z.
0,004 Calculado (M-H)-= 570,20 m/z; Encontrado (M-H)-= 570,00 m/z. 0,007 Calculado (M-H)-= 479,11 m/z; Encontrado (M-H)-= 478,90 m/z. 0,03 Calculado (M-H)-= 496,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 495,97 m/z. 0,015 Calculado (M-H)-= 512,16 m/z; Encontrado (M-H)-= 511,95 m/z.
0,003 Calculado (M-H)-= 556,18 m/z; Encontrado (M-H)-= 555,99 m/z.
Tabla 6
Compuesto CI50 (nM)
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-2500 il]amino}carbonil)amino]-4-(1-naftil)butanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-30 dihidropiridin-3-il]amino}carijonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-40 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-5 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-{4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-2 dihidropiridin-3-il]amino}carbotil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-6 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-{2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-15 il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(1,1,2,2-tetranuoroetoxi)fenil}propanoico
acido (3R)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-700 il]amino}carbonil)amino}-4-(2-clorofenil)butanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-1-[3-(metiltio)bencil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-20 3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-15 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-20 dihidropiridin-3-il]amino}caxbonil)amino]-3-{4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-{4-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-50 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-20 dihidiopiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-diclorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-20 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 504,13; Encontrado (M-H)-= 503,97. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 511,99. Calculado (M-H)-= 496,16; Encontrado (M-H)-= 496,05. Calculado (M-H)-= 498,15; Encontrado (M-H)-= 497,91. Calculado (M-H)-= 572,18; Encontrado (M-H)-= 571,96. Calculado (M-H)-= 528,15; Encontrado (M-H)-= 527,95.
Calculado (M-H)-= 528,15; Encontrado (M-H)-= 527,99. Calculado (M-H)-= 556,09; Encontrado (M-H)-= 555,97. Calculado (M-H)-= 488,08; Encontrado (M-H)-= 487,96. Calculado (M-H)-= 466,14; Encontrado (M-H)-= 466,04. Calculado (M-H)-= 482,15; Encontrado (M-H)-= 482,02. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 512,03. Calculado (M+H)+ = 496,16; Encontrado (M+H)+ = 496,05. Calculado (M-H)-= 494,15; Encontrado (M-H)-= 494,02.
Calculado (M-H)-= 468,13; Encontrado (M-H)-= 468,02. Calculado (M-H)-= 502,09; Encontrado (M-H)-= 501,92.
Compuesto
acido (3S)-3-[({[4-hidroxi-5-metil-1-(4-metilbencil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido 3-{1-benzofuran-2-il)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(3,5-dimetoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,6-difluorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-1-[3-(metilsulfonil)bencil]-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4metilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4,5-dimetil-2-furil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metoxi-1-naftil)propanoico
acido (3R)-3-[({[1-{2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-5-fenilpentanoico
acido (3S)-3-[({[1-{2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-{3,4dimetilfenil)propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 448,19; Encontrado (M-H)-= 448,05. Calculado (M-H)-= 480,10; Encontrado (M-H)-= 479,96. Calculado (M-H)-= 524,16; Encontrado (M-H)- = 523,95.
Calculado (M-H)-= 520,13; Encontrado (M-H)-= 520,00. Calculado (M-H)-= 494,19; Encontrado (M-H)-= 494,04. Calculado (M-H)-= 470,15; Encontrado (M-H)-= 470,03. Calculado (M+H)+ = 570,20; Encontrado (M+H)+ = 570,00.
Calculado (M-H)-= 498,13; Encontrado (M-H)-= 498,01. Calculado (M-H)-= 556,19; Encontrado (M-H)-= 556,02. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 512,02. Calculado (M-H)-= 496,16; Encontrado (M-H)-= 496,01. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 511,97.
Calculado (M-H)-= 458,11; Encontrado (M-H)-= 457,99. Calculado (M-H)-= 520,13; Encontrado (M-H)-= 519,97. Calculado (M-H)-= 468,13; Encontrado (M-H)-= 467,98. Calculado (M-H)-= 534,14; Encontrado (M-H)-= 533,94. Calculado (M+H)+ = 510,18; Encontrado (M+H)+ = 510,06.
Compuesto
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo1,2Hdihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-[4-(difluorometoxi)fenil]propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-quinolin-2-ilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-fluoro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(5-cloro-2-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-piridin-2-ilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-isopropil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 500,16; Encontrado (M+H)+ = 500,06. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 512,03. Calculado (M+H)+ = 526,17; Encontrado (M+H)+ = 526,01. Calculado (M+H)+ = 570,20; Encontrado (M+H)+ = 570,04. Calculado (M-H)-= 506,09; Encontrado (M-H)-= 505,96. Calculado (M-H)-= 491,11; Encontrado (M-H)-= 490,96. Calculado (M-H)-= 482,17; Encontrado (M-H)-= 482,02. Calculado (M+H)+ = 528,19; Encontrado (M+H)+ = 528,04. Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,07. Calculado (M-H)-= 486,12; Encontrado (M-H)-= 486,00. Calculado (M-H)-= 534,14; Encontrado (M-H)-= 533,95. Calculado (M-H)-= 578,17; Encontrado (M-H)-= 577,99. Calculado (M-H)-= 518,15; Encontrado (M-H)-= 517,96. Calculado (M+H)+ = 443,11; Encontrado (M+H)+ = 443,03. Calculado (M-H)-= 498,14; Encontrado (M-H)-= 498,04. Calculado (M-H)-= 528,15; Encontrado (M-H)-= 528,02. Calculado (M+H)+ = 498,18; Encontrado (M+H)+ = 498,05.
Compuesto
acido (3S)-3-[({[1-(5-fluoro-2-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il}amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1-((IS)-1-feniletil]-1,2dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-{3)4-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-isopropoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxi-4meihylfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(5-acetil-2-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amina}carbonil)amino]-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-clorobencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-clorobencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-tien-2-ilpropanoico
acido (3S)-3-[({[5-cloro-1-(2-clorobencil)-4-liidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-(3-butoxifenil)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(ciclopentiloxi)fenil]propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 468,19; Encontrado (M+H)+ = 468,07. Calculado (M+H)+ = 450,20; Encontrado (M+H)+ = 450,07. Calculado (M+H)+ = 602,23; Encontrado (M+H)+ = 602,04. Calculado (M-H)-= 526,17; Encontrado (M-H)-= 526,04. Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,05.
Calculado (M+H)+ = 544,19; Encontrado (M+H)+ = 544,04. Calculado (M-H)-= 492,18; Encontrado (M-H)-= 492,04. Calculado (M-H)-= 548,16; Encontrado (M-H)-= 548,01. Calculado (M+H)+ = 542,21; Encontrado (M+H)+ = 542,05. Calculado (M-H)-= 493,13; Encontrado (M-H)-= 492,95. Calculado (M+H)+. = 471,14; Encontrado (M+H)+ = 471,00. Calculado (M-H)-= 534,14; Encontrado (M-H)-= 533,91. Calculado (M+H)+ = 501,15; Encontrado (M+H)+ = 501,01. Calculado (M+H)+ = 448,07; Encontrado (M+H)+ = 447,97. Calculado (M-H)-= 488,08; Encontrado (M-H)-= 487,97. Calculado (M-H)-= 552,19; Encontrado (M-H)-= 552,01.
Calculado (M-H)-= 524,16;
Encontrado (M-H) = 524,00.
Compuesto
acido (3S)-3-[({[2-(2-clorobencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,4dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-clorobencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[4(trifluorometoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-fluoro-6-(trifluoroinetil)bencil]-4-hidroxi-5-metil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-metoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 545,18; Encontrado (M+H)+ = 544,98. Calculado (M-H)-= 507,14; Encontrado (M-H)-= 506,94. Calculado (M+H)+ = 545,18; Encontrado (M+H)+ = 545,01. Calculado (M-H)-= 538,10; Encontrado (M-H)-= 537,95. Calculado (M-H)-= 538,10; Encontrado (M-H)-= 537,95. Calculado (M+H)+ = 486,14; Encontrado (M+H)+ = 486,04. Calculado (M-H)-= 520,13; Encontrado (M-H)-= 520,03. Calculado (M-H)-= 520,15; Encontrado (M-H)-= 519,97. Calculado (M-H)-= 522,10; Encontrado (M-H)-= 521,96. Calculado (M-H)-= 484,13; Encontrado (M-H)-= 484,00. Calculado (M+H)+ = 510,18; Encontrado (M+H)+= 510,05. Calculado (M+H)+ = 540,19; Encontrado (M+H)+ = 540,10.
Calculado (M+H)+ = 540,19; Encontrado (M+H)+ = 540,09.
Calculado (M-H)-= 542,17; Encontrado (M-H)-= 542,00. Calculado (M-H)-= 556,19; Encontrado (M-H)-= 556,01. Calculado (M+H)+ = 530,17; Encontrado (M+H)+ = 530,04.
Compuesto
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopentiloxi)fenil]propanoico
acido 3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
Tabla 7
Compuesto
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metoxi-3metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({(1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5-dimetoxi-4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3propoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-propoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-isobutoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3propoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
CI50 (nM)
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 538,17; Encontrado (M-H)-= 538,03.
Calculado (M-H)-= 530,15; Encontrado (M-H)-= 529,96. Calculado (M+H)+ = 580,15; Encontrado (M+H)+ = 580,02.
Calculado (M+H)+ = 554,13; Encontrado (M+H)+ = 554,00.
Calculado (M+H)+ = 514,17; Encontrado (M+H)+ = 514,05. Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,05.
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 500,16; Encontrado (M+H)+ = 500,01.
Calculado (M+H)+ = 554,21; Encontrado (M+H)+ = 554,06.
Calculado (M+H)+ = 580,19; Encontrado (M+H)+ = 580,07. Calculado (M+H)+ = 530,17; Encontrado (M+H)+ = 530,00.
Calculado (M+H)+ = 554,21; Encontrado (M+H)+ = 554,05.
Calculado (M+H)+ = 528,19; Encontrado (M+H)+ = 528,06. Calculado (M+H)+ = 542,21; Encontrado (M+H)+ = 542,06. Calculado (M+H)+ = 540,19; Encontrado (M+H)+ = 540,07.
Calculado (M+H)+ = 540, 19; Encontrado (M+H)+ = 540,04.
Compuesto CI50 (nM)
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-4 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-40 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-30 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-7il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-2 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-propoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-5 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-isobutoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-14 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-isopropoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-7 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]-4-hidroxi-5-4 metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3etoxifenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-15 il)amino}carbonil)amino]-3-[4-(metiltio)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-2 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6metoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-6 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-2 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-3 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({(1-(2-cloro-6-isopropoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-4 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-propoxifenil)propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 584,22; Encontrado (M+H)+ = 584,05.
Calculado (M+H)+ = 592,19; Encontrado (M+H)+ = 592,04.
Calculado (M+H)+ = 509,16; Encontrado (M+H)+ = 509,03.
Calculado (M+H)+ = 570,20; Encontrado (M+H)+ = 570,09.
Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,03. Calculado (M+H)+ = 572,22; Encontrado (M+H)+ = 572,05. Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,03. Calculado (M+H)+ = 598,16; Encontrado (M+H)+ = 597,99.
Calculado (M+H)+ = 502,12; Encontrado (M+H)+ = 501,98. Calculado (M+H)+ = 606,20; Encontrado (M+H)+ = 606,04.
Calculado (M+H)+ = 498,14; Encontrado (M+H)+ = 498,02.
Calculado (M+H)+= 553,19; Encontrado (M+H)+ = 553,05.
Calculado (M+H)+ = 542,17; Encontrado (M+H)+ = 542,06.
Calculado (M+H)+ = 614,22; Encontrado (M+H)+ = 614,11.
Calculado (M+H)+ = 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,02. Calculado (M+H)+= 558,20; Encontrado (M+H)+ = 558,07.
Compuesto
acido (3S)-3-(3-butoxifenil)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[5-cloro-1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1benzofiiran-5-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3propoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}cartoonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-hidroxi-6-metil-3-oxo-2,3dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopentiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopentiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3fenilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1,3-dietil-2-oxo-2,3dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometoxi)fenil]propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+= 572,22; Encontrado (M+H)+ = 572,04. Calculado (M+H)+ = 564,13; Encontrado (M+H)+ = 563,99. Calculado (M+H)+ = 544,19; Encontrado (M+H)+ = 544,06. Calculado (M+H)+= 524,16; Encontrado (M+H)+ = 524,03. Calculado (M+H)+ = 515,19; Encontrado (M+H)+ = 515,05. Calculado (M+H)+ = 584,21; Encontrado (M+H)+ = 584,10. Calculado (M+H)+= 545,18; Encontrado (M+H)+ = 545,05. Calculado (M+H)+ = 559,20; Encontrado (M+H)+ = 559,04. Calculado (M+H)+ = 610,23; Encontrado (M+H)+ = 610,14. Calculado (M+H)+ = 566,21; Encontrado (M+H)+ = 566,09.
Calculado (M+H)+ = 526,17; Encontrado (M+H)+ = 526,07.
Calculado (M+H)+ = 462,15; Encontrado (M+H)+ = 482,07. Calculado (M+H)+ = 512, '.6; Encontrado (M+H)+ = 512,03.
Calculado (M+H)+ = 594,21; Encontrado (M+H)+ = 594,05.
Calculado (M+H)+ = 568,15; Encontrado (M+H)+ = 568,00.
Calculado (M+H)+ = 584,14; Encontrado (M+H)+ = 584,01.
Compuesto CI50 (nM)
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-6-(2-metoxietoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-6 2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-6-(2-metoxietoxi)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-4 2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]ainino}-3(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[H2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-4 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-4 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-4 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-4 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-4 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil]-2-oxo-1,2-25 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-4il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-4 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-5 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-etil-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-4 1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-6 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-etoxi-2-naftil)propanoico
acido (3S)-3-[({[2-(2-clorobencil)-6-etil-5-hidroxi-3-oxo-2,3-22 dihidropiridazin-4-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-15 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isobutilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-4 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-6il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-4 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropiloxi)fenil]propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 568,18; Encontrado (M-H)-= 568,03.
Calculado(M-H)-=598,19; Encontrado (M-H)-= 598,01.
Calculado (M+H)+ = 538,17; Encontrado (M+H)+ = 538,09.
Calculado (M-H)-= 556,19; Encontrado (M-H)-= 556,02. Calculado(M-H)-=526,17; Encontrado (M-H)-= 526,02. Calculado (M-H)-= 570,20; Encontrado (M-H)-= 570,04. Calculado (M-H)-= 540,19; Encontrado (M-H)-= 540,05. Calculado (M+H)+ = 562,09; Encontrado (M+H)+ = 562,17.
Calculado (M-H)-= 570,20; Encontrado (M-H)-= 570,00. Calculado (M-H)-= 512,16; Encontrado (M-H)-= 512,01. Calculado (M-H)-= 584,22; Encontrado (M-H)-= 584,03.
Calculado(M-H)-=526,17; Encontrado (M-H)-= 526,00. Calculado (M-H)-= 592,19; Encontrado (M-H)- = 592,00. Calculado(M-H)-=483,14; Encontrado (M-H)-= 483,03. Calculado (M-H)-= 536,20; Encontrado (M-H)-= 535,99.
Calculado (M+H)+ = 509,16; Encontrado (M+H)+ = 509,05.
Calculado (M-H)-= 550,17; Encontrado (M-H)-= 550,01.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas (m/z)
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-etoxi-2naftil)propanoico
15 Calculado (M-H)= 574,17; Encontrado (M-H)= 574,02.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-fenilpropanoico
23 Calculado(M-H)= 526,17; Encontrado (M-H)= 526,04.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
22 Calculado(M-H)= 584,22; Encontrado (M-H)= 584,09.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
20 Calculado (M-H)= 540,19; Encontrado (M-H)= 540,05.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-5-propil-1,2dihidrbpiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-etoxifenil)propanoico
6 Calculado (M-H)= 570,20; Encontrado (M-H)= 570,04.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico
40 Calculado(M-H)= 530,15; Encontrado (M-H)= 530,02.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-5il)propanoico
4 Calculado(M-H)= 533,16; Encontrado (M-H)= 533,00.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
3 Calculado(M-H)= 582,20; Encontrado (M-H)= 582,07.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-5-ciclopropil-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 538,17; Encontrado (M-H)= 538,06.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-propoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
6 Calculado(M-H)= 526,17; Encontrado (M-H)= 526,05.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-metoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 498,14; Encontrado (M-H)= 498,01.
acido 3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2-naftil)propanoico
13 Calculado (M-H)= 548,16; Encontrado (M-H)= 548,01.
acido 3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[4(metilsulfonil)fenil]propanoico
8 Calculado (M-H)= 576,12; Descubierto (M-H)= 576,00.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(3'- etoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico
27 Calculado (M-H)= 560,16; Encontrado (M-H)= 560,04.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclobutiloxi)fenil]propanoico
20 Calculado (M-H)= 564,19; Encontrado (M-H)= 564,00.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetxahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclobutiloxi)fenil]propanoico
17 Calculado (M-H)= 550,17; Encontrado (M-H)= 550,02.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-isopropoxifenil)propanoico
3 Calculado (M-H)= 556,19; Encontrado (M-H)= 556,05.
Compuesto CI50 (nM)
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-10 il]amino}carbonil)amino]-3-(3-pirrolidin-1-ilfenil)propanoico
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-22 il]amino}carbonil)amino]-3-(3- piperidin-1-ilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-22 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(1etilpropoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-20 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3-(1etilpropoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-(4-cloro-3-isopropoxifenil)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-23 hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-38 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-cloro-3isopropoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-30 il]amino}carbonil)amino]-3-(3'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetiahidro-1H-3 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-mdol-6il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-3 dihidropiridin-3-il]amino} carbonil)amino]-3-(1-metil-1H-indol-6il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-23 dihidropiridin-3-il]amino} carbonil)amino]-3-(4'-metoxi-1,1'-bifenil-4il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-55 dihidropiridin-3-il]amino}caxbonil)ainino]-3-(2'-metil-1,1'-bifenil-4il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-3 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(6-metoxi-2naftiI)propanoico
acido (3S)-3-(4-cloro-3-etoxifenil)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-25 hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-30 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-cloro-3etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-4 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isobutilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-etoxibencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-4 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado(M-H)-=523,17; Encontrado (M-H)-= 522,99. Calculado (M-H)-= 537,19; Encontrado (M-H)-= 537,08. Calculado(M-H)-=580,22; Encontrado (M-H)-= 580,04.
Calculado (M-H)-= 566,20; Encontrado (M-H)-= 566,01.
Calculado (M-H)-= 586,15; Encontrado (M-H)-= 585,92.
Calculado(M-H)-=572,14; Encontrado (M-H)-= 572,00.
Calculado(M-H)-=530,15; Encontrado (M-H)-= 530,02. Calculado (M-H)-= 533,16; Encontrado (M-H)-= 532,97.
Calculado (M-H)-= 551,17; Encontrado (M-H)-= 551,02.
Calculado (M-H)-= 560,16; Encontrado (M-H)-= 560,01.
Calculado (M+H)+ = 546,18; Encontrado (M+H)+ = 546,11.
Calculado(M-H)-=560,16; Encontrado (M-H)-= 560,00.
Calculado (M-H)-= 572,14; Encontrado (M-H)-= 571,94.
Calculado (M-H)-= 558,12; Encontrado (M-H)-= 557,77.
Calculado (M+H)+= 582,24; Encontrado (M+H)+ = 582,10.
Calculado (M+H)+ = 514,17; Encontrado (M+H)+ = 514,08.
Compuesto CI50 (nM)
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-134 il]amino}carbonil)amino]-3-[4-(metilsulfonil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-{2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-225 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)ainino]-3-(2,4-dicloro-3etoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(piperidin-1-ilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-5-27 metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(pirroIidin-1-ilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-5-15 metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-2 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-6-(ciclopentilmetoxi)bencil]-4-hidroxi-5-metil-20 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[2-(benciloxi)-6-clorobencil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-10 1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-3 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3-cloro-4,5dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-500 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,4dicloro-3,5-dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-450 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)aixiino]-3-(2,4-dicloro-3,5dietoxifenil)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-9 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropilmetoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-4 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropilmetoxi)fenilo]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metilbencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-10 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(ciclopropilmetoxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-13 dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,4-dietoxipirimidin-5il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2,3-dicloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-5 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-3-[({[1-(2,3-dicloro-6-7 etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M+H)+ = 534,11; Encontrado (M+H)+ = 534,07. Calculado (M+H)+ = 594,09; Encontrado (M+H)+ = 593,98.
Calculado(M-H)-=615,17; Encontrado (M-H)-= 615,04.
Calculado (M-H)-= 601,15; Encontrado (M-H)-= 601,03.
Calculado (M+H)+ = 582,20; Encontrado (M+H)+= 582,10.
Calculado (M-H)-= 566,20; Encontrado (M-H)-= 566,09.
Calculado (M-H)-= 574,17; Encontrado (M-H)-= 574,01. Calculado (M+H)+ = 604,16; Encontrado (M+H)+ = 604,02.
Calculado (M+H)" = 652,14; Encontrado (M+H)+= 651,98.
Calculado (M+H)+ = 638,12; Encontrado (M+H)+ = 637,97.
Calculado (M+H)+ = 552,19; Encontrado (M+H)+ = 552,10.
Calculado (M+H)+ = 596,21; Encontrado (M+H)+ = 596,11.
Calculado (M+H)+ = 566,20; Encontrado (M+H)+ = 566,12.
Calculado (M-H)-= 544,16; Encontrado (M-H)-= 544,00.
Calculado(M-H)-=572,13; Encontrado (M-H)-= 571,97.
Calculado(M-H)-=628,16; Encontrado (M-H)-= 627,98.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas (m/z)
acido (3S)-3-[({[1-(2,3-dicloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3etoxifenil)propanoico
3 Calculado(M-H)= 602,15; Encontrado (M-H)= 601,99.
acido (3S)-3-[({[1-(2,3-dicloro-6-etoxibencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3isopropoxifenil)propanoico
5 Calculado (M-H)= 616,16; Encontrado (M-H)= 616,01.
acido (3S)-3-({[(1-(2-clorobencil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il](metil)amino]carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico
2000 Calculado(M-H)= 482,14; Encontrado (M-H)= 482,07.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3il)propanoico
15 Calculado(M-H)= 560,16; Encontrado (M-H)= 559,98.
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(5-metil-2-furil)propanoico
20 Calculado (M-H)= 458,11; Encontrado (M-H)= 457,99.
acido 3-[({[1-(2-chioro-6-metilbencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[4(metilsulfonil)fenil]propanoico
43 Calculado (M+H)+ = 548,13; Encontrado (M+H)+ = 548,07.
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2-furil)propanoico
5 Calculado (M-H)= 470,11; Encontrado (M-H)= 469,96.
acido 3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(2-furil)propanoico
4 Calculado (M-H)= 444,10; Encontrado (M-H)= 443,91.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino}-3-[4(trifluorometil)fenil]propanoico
18 Calculado (M-H)= 548,12; Encontrado (M-H)= 548,00.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3metilfenil)propanoico
5 Calculado(M-H)= 494,15; Encontrado (M-H)= 494,02.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(trifluorometil)fenil]propanoico
10 Calculado(M-H)= 548,12; Encontrado (M-H)= 547,99.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1Hciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(3,5dimetilfenil)propanoico
9 Calculado(M-H)= 508,16; Encontrado (M-H)= 508,02.
acido (3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]propanoico
130 Calculado (M-H)= 015,11; Encontrado (M-H)= 615,99.
acido (3S)-3-{[({1-[2-cloro-5-(trifluorometil)bencil]-4-hidroxi-5-metil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanoico
6 Calculado(M-H)= 536,12; Encontrado (M-H)= 535,99.
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-5-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
5 Calculado (M-H)= 486,12; Encontrado (M-H)= 485,97.
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3(dietilamino)fenil]propanoico ( de acuerdo con la invenci6n)
2 Calculado(M-H)= 525,19; Encontrado (M-H)= 525,00.
Compuesto CI50 (nM)
acido 3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-30 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-8 ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3-dihidro-1H-inden5-il)propanoico
acido (3S)-3-[({[1-(2-cloro-6-metil1bencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-10 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(2,3dihidro-1H-inden-5-il)propanoico
N-{1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}-6000 N'-[(lS)-1-(4-metilfenil)-2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)etil]urea
acido (3S)-3-[1,1'-bifenil]-3-il-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-17 2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-13 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{4[(trifluorometil)oxi]fenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-13 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{4[(difluorometil)oxi]fenil}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-10 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(trifluorometil)oxi]fenil}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-5 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(difluorometil)oxi]fenil}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-4 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3-[(1,1,2,2tetrafluoroetil)oxi]fenil}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-11 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3,5-dimetil-4(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-5 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(1-etil-1H-indol-5il)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-7 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3,5difluorofenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-3 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3-fluoro-4(metiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-17 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carboniljamino}-3-(4propilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-20 tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4propiIfenil)propanoico
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 556,16; Encontrado (M-H)-= 555,99. Calculado (M+H)" = 522,17; Encontrado (M+H)+ = 522,03. Calculado (M+H)+ = 536,19; Encontrado (M+H)+ = 536,08.
Calculado (M+H)+ = 494,17; Encontrado (M+H)+ = 494,01. Calculado(M-H)-= 556,16; Encontrado (M-H)-= 556,01.
Calculado (M-H)-= 564,11; Encontrado (M-H)-= 564,01.
Calculado (M-H)-= 546,12; Encontrado (M-H)-= 545,97.
Calculado (M-H)-= 564,11; Encontrado (M-H)-= 563,98.
Calculado (M-H)-= 546,12; Encontrado (M-H)-= 546,01.
Calculado (M-H)-= 596,12; Encontrado (M-H)-= 596,02.
Calculado (M-H)-= 538,17; Encontrado (M-H)-= 538,04.
Calculado (M+H)+ = 549,19; Encontrado (M+H)+ = 549,02.
Calculado(M-H)-=516,11; Encontrado (M-H)-= 516,01.
Calculado (M-H)-= 528,13; Encontrado (M-H)-= 528,00.
Calculado(M-H)-=522,18; Encontrado (M-H)-= 522,04.
Calculado(M-H)-=536,20; Encontrado (M-H)-= 536,06.
Compuesto
acido (3S)-3-{[({1-[(2-chiorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2-metilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4ciclopropilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-quinolinil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3quinolinil)propanoico
acido 3-({[(1-{[2-cloro-6-(etiloxi)fenil]metil}-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(2-furanil)propanoico
acido (3S)-3-[2,4-bis(etiloxi)-5-pirimidinil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il}amino)carbonil]amino}propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4ciclopropilfenil)propanoico
acido (3R)-3-{[({1-((2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}butanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4etilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[4-(1metiletil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-etilfenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(1metiletil)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(ciclopropiloxi)fenil]propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-propilfenil)propanoico
acido 3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-ciclopropilphenil)propanoico
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoico
CI50 (nM)
Datos de Espectrometria de Masas (m/z) Calculado (M-H)-= 468,13; Encontrado (M-H)-= 468,00. Calculado (M+H)+ = 522,18; Encontrado (M+H)+ = 522,04.
Calculado (M-H)-= 505,13;
Encontrado (M-H)-= 504,98.
Calculado (M-H)-= 531,14;
Encontrado (M-H)-= 530,99.
Calculado (M-H)-= 488,12;
Encontrado (M-H)-= 487,98.
Calculado (M-H)-= 570,18;
Encontrado (M-H)-= 570,1.
Calculado (M+H)+ = 536,20; Encontrado (M+H)+ = 536,07.
Calculado(M-H)-=418,12; Encontrado (M-H)-= 418,00. Calculado (M-H)-= 508,16; Encontrado (M-H)-= 508,06.
Calculado(M-H)-=522,17; Encontrado (M-H)-= 522,06.
Calculado(M-H)-=482,14; Encontrado (M-H)-= 482,00. Calculado (M-H)-=.496,16; Encontrado (M-H)-= 496,01.
Calculado (M-H)-= 510,14; Encontrado (M-H)-=510,00.
Calculado (M-H)-= 496,16; Encontrado (M-H)-= 495,99. Calculado(M-H) = 494,15; Encontrado (M-H)-= 494,01. Calculado (M-H)-= 494,15; Encontrado (M-H)-= 494,02.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas (m/z)
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(9-etil-9H-carbazoi3-il)propanoico
13 Calculado(M-H)= 597,19; Encontrado (M-H)= 597,01.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(9-etil-9H-carbazol-3il)propanoico
23 Calculado (M-H)= 571,17; Encontrado (M-H)= 570,99.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(1-metil1H-indol-5-il)propanoico
3 Calculado (M-H)= 547,17; Encontrado (M-H)= 547,04.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(difluorometil)oxi]fenil}propanoico
3 Calculado (M-H)= 560,14; Encontrado (M-H)= 560,03.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[2-(etiloxi)[1,1'-bifenil]-4il]propanoico
25 Calculado (M-H)= 574,17; Encontrado (M-H)= 574,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[2-(etiloxi)[1,1bifenil]-4-il]propanoico
20 Calculado(M-H)= 600,19; Encontrado (M-H)= 600,01.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2'-metil[1,1'-bifenil]-3il)propanoico
20 Calculado(M-H)= 544,16; Encontrado (M-H)= 544,04.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3'-metil[1,1'-bifenil]-3il)propanoico
18 Calculado (M-H)= 544,16; Encontrado (M-H)= 544,00.
acido (3S)-3-({[(1-{[2-cloro-6-tetrahidro-1(2H)-piridinilfenil]metil}-4hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil}amino)-3-(4metilfenil)propanoico
90 Calculado (M-H)= 551,21; Encontrado (M-H)= 551,06.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4'-metil[1,1'-bifenil]-3il)propanoico
23 Calculado (M-H)= 544,16; Encontrado (M-H)= 543,99.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3(dietilamino)fenil]propanoico
3 Calculado(M-H)= 551,21; Encontrado (M-H)= 551,05.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3(difluorometil)fenil]propanoico
20 Calculado (M-H)= 504,11; Encontrado (M-H)= 503,96.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3fluorofenil)propanoico
16 Calculado(M-H)= 498,12; Encontrado (M-H)= 498,02.
acido (3S)-3-{[( {I-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4fluorofenil)propanoico
9 Calculado(M-H)= 498,12; Encontrado (M-H)= 498,01.
N-{1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}-N'-[(R)-fenil(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)metil]urea
�100 00 Calculado (M-H)= 464,12; Encontrado (M-H)= 464,01.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(1-metil-1H-indol-5il)propanoico
4 Calculado (M-H)= 521,16; Encontrado (M-H)= 521,00.
Compuesto
CI50 (nM) Datos de Espectrometria de Masas (m/z)
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3(dietilamino)fenil]propanoico
10 Calculado(M-H)= 565,14; Encontrado (M-H)= 565,04.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3metilfenil)propanoico
4 Calculado (M-H)= 508,16; Encontrado (M-H)= 508,03.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil}amino}-3fenilpropanoico
17 Calculado(M-H)= 494,15; Encontrado (M-H)= 494,09.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3hidroxifenil)propanoico
8 Calculado(M-H)= 496,13; Encontrado (M-H)= 495,99.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-hidroxifenil)propanoico
9 Calculado(M-H)= 470,11; Encontrado (M-H)= 469,98.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5'-dimetil[1,1'-bifenil]-3il)propanoico
50 Calculado (M-H)= 558,18; Encontrado (M-H)-= 558,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico
15 Calculado (M-H)= 455,12; Encontrado (M-H)-= 454,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metill-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico
3 Calculado (M-H)= 573,12; Encontrado (M-H)= 572,98.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico
3 Calculado (M-H)= 587,14; Encontrado (M-H)-= 586,98.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3(difluorometil)fenil]propanoico
4 Calculado (M-H)= 530,13; Encontrado (M-H)= 530,03.
acido (2S,3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-2-metil-3-(4metilfenil)propanoico
1500 Calculado (M-H)= 482,15; Encontrado (M-H)= 481,99.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(4etilfenil)propanoico
15 Calculado(M-H)= 522,18; Encontrado (M-H)- = 522,04.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonilamino}-3-(2,2-dinietil-2,3dihidro-1-benzofuran-5-il)propanoico
3 Calculado (M-H)= 550,17; Encontrado (M-H)= 550,05.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b3piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-[3fluoro-4-(metiloxi)fenil]propanoico
3 Calculado(M-H)= 542,15; Encontrado (M-H)= 542,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[(trifluorometil)oxi]fenil}propanoico
11 Calculado (M-H)= 578,13; Encontrado (M-H)= 578,02.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[metil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico
1,6 Calculado (M-H)= 587,14; Encontrado (M-H)-= 586,99.
Compuesto CI50 Datos de Espectrometria de (nM) Masas (m/z)
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-1,3 Calculado (M-H)-= 601,15; tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[metil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico Encontrado (M-H)-= 601,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1 Calculado (M-H)-= 601,15; 1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[etil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico Encontrado (M-H)-= 601,00.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-1 Calculado (M-H)-= 615,17; tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-{3[etil(metilsulfonil)amino]fenil}propanoico Encontrado (M-H)-= 615,04.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-25 Calculado (M-H)-= 548,14; dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-3il)propanoico Encontrado (M-H)-= 547,96.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-157 Calculado (M-H)-= 598,14; dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]3-il]propanoico Encontrado (M-H)-= 597,97.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-10 Calculado (M-H)-= 472,11; dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2-fluorofenil)propanoico Encontrado (M-H)-= 471,98.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-2 Calculado(M-H)-=533,16; tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(1Hindol-5-il)propanoico Encontrado (M-H)-= 533,01.
acido (3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-11 Calculado (M-H) = 530,13; tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3-il}amino)carbonil]amino}-3-(3,5difluorofenil)propanoico Encontrado (M-H)-= 530,00.
LISTADO DE SECUENCIAS
(1) INFORMACION GENERAL
(i) SOLICITANTE: Biediger, Ronald J.; Chen, Qi; Decker, E. Radford; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Li, Wen; Market, Robert V.; Scott, Ian L.; Wu, Chengde; y Li, Jian.
5 (ii) TiTULO DE LA INVENCION: Derivados de acido carboxilico que inhiben la uni6n de integrinas a sus receptores
(iii) NUMERO DE SECUENCIAS: 1
(iv) DIRECCION POSTAL:
(A) DESTINATARIO: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd. 10 (B) CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47
(C)
CIUDAD: Chicago
(D)
ESTADO: Illinois
(E)
PAiS: Estados Unidos
(F)
CODIGO POSTAL: 60601
15 (v) FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR
(A)
TIPO DE SOPORTE: Disquete
(B)
ORDENADOR: Compatible con PC IBM
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
(D)
SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Versi6n #1.30
20 (vi) DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL
(A)
NUMERO DE SOLICITUD:
(B)
FECHA DE PRESENTACION:
(C)
CLASIFICACION:
(viii) INFORMACION DEL MANDATARIO/AGENTE
(A)
NOMBRE: Katz, Martin L.
(B)
NUMERO DE REGISTRO: 25.011
(C)
NUMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: TEX4542P0402US 5 (ix) INFORMACION DE TELECOMUNICACIONES
(A)
TEL�FONO: 312-616-5400
(B)
TELEFAX: 312-616-5460
(2) INFORMACION PARA LA SEC ID N°: 1
(i)
CARACTERiSTICAS DE LA SECUENCIA: 10 (A) LONGITUD: 26 aminoacidos
(B)
TIPO: aminoacido
(C)
TIPO DE CADENA: sencilla
(D)
TOPOLOGiA: lineal
(ii)
TIPO DE MOL�CULA: proteina 15 (xi) DESCRIPCION DE LA SECUENCIA: SEC ID N°: 1
La presente invenci6n se ilustra por medio de la descripci6n y de los ejemplos anteriores.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanoico;
    5 acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico; y acido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[3
    (dietilamino)fenil]propanoico; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos
    10 2. �cido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-(4metifenil)propanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 3. �cido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  3. 4. �cido (3S)-3-[({[1-(2-clorobencil)-4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil)amino]-3-[315 (dietilamino)fenil]propanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  4. 5.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  5. 6.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis multiple, lupus,
    20 enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, diabetes tipo I, leucemia y cancer cerebral.
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