ES2380134T3 - Uso de la bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna - Google Patents
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Abstract
Uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparacion de una vacuna para la proteccion de cerdos completamente desarrollados contra la infeccion por Clostridium perfringens tipo A.
Description
Uso de la bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna
5 La presente invención se refiere al uso de la bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna.
Las Clostridia son bacterias anaerobias formadoras de esporas Gram-positivas. Las Clostridia son ampliamente reconocidas como patógenos de animales tanto domésticos como salvajes. Una visión general de las diversas Clostridia y las enfermedades animales que producen se facilita por Songer, J.G. en The Clostridia; Capítulo 10: Clostridial Diseases in Animals, Molecular Biology and Pathogenesis, ed. Rood, J.I. y col., Academic Press Ltd (1997) ISBN 20-9.
De las especies clostridiales actualmente conocidas, la Clostridium perfringens se considera algunas veces que es el
15 patógeno bacteriano más extendido, y de todas las especies clostridiales, es ciertamente la causa más importante de enfermedad entérica clostridial en animales domésticos.
La especie Clostridium perfringens se subdivide en cinco tipos; tipo A-E, basándose en las principales toxinas que producen.
Los tipos A y Cde Clostridium perfringens, y Clostridium difficile, son los principales patógenos clostridiales entéricos del cerdo.
Las infecciones entéricas clostridiales en cerdos se han descrito más específicamente por Songer, J.G. y Uzal, F.A. 25 (J. Vet. Diagn. Invest 17: 528-536 (2005)).
Clostridium perfringens tipo C infecta cerdos, ganado vacuno, pollos, seres humanos, ovejas, perros y caballos. Los cochinillos son los más vulnerables a la infección por Clostridium perfringens tipo C. En cochinillos de 1-2 días de edad, la infección produce tasas de morbilidad de entre el 30%-50% e índices de letalidad del 50%-100%. Cochinillos mayores (1-2 semanas de edad) pueden tener una evolución más larga de la infección.
Las cerdas son la fuente común de infección.
El enfoque común para la protección de cochinillos es la vacunación de cerdas con una vacuna de Clostridium
35 perfringens tipo C con el fin inducir anticuerpos que se transfieren a sus crías mediante el calostro. Esto conduce a un alto nivel de protección en cochinillos en ese momento de tiempo en el que son más vulnerables a la infección crostridial. Tales vacunas se basan en toxoides. Normalmente, son vacunas de sobrenadante desintoxicado en las que no están presentes células. Las vacunas de toxoide se han descrito, entre otros, por Springer, S. y Selbitz, H.-J. (FEMS Immun. and Medical Microbiol. 24: 333-336 (1999)).
Clostridium perfringens tipo A infecta corderos, cabras, terneros, pollos, cerdos caballos, perros y seres humanos. En cerdos completamente desarrollados, Clostridium perfringens tipo A es un miembro de la flora normal del intestino. Por tanto, actualmente se asume que cerdos completamente desarrollados no son adversamente afectados por la presencia de Clostridium perfringens tipo A en el intestino.
45 Sin embargo, puede producir enterocolitis necrótica porcina en cerdos neonatales y destetados. Las vacunas para la protección de cerdos contra Clostridium perfringens tipo A son raras. Actualmente sólo hay una vacuna (condicionalmente autorizada) comercialmente disponible.
Uno de los motivos para esto puede ser el hecho de que, como se ha dicho anteriormente, Clostridium perfringens tipo A sea un miembro de la flora normal. Por tanto, no se esperaría que desencadenara el sistema inmunitario.
Como consecuencia, no se esperaría que se indujera la producción de anticuerpos contra Clostridium perfringens tipo A. Si se indujeran anticuerpos, Clostridium perfringens tipo A no sobreviviría en el intestino, dejando de ser un
55 miembro de la flora normal. Como otra consecuencia, por supuesto no se esperaría que las cerdas transmitieran alguna protección a sus crías por el calostro. Por cualquier motivo, parece que Clostridium perfringens tipo A no induce inmunoestimulación suficiente. Selbitz y col. (Tierärztl Prax. 28(G) :337-340; (2000)) describen el uso de vacunas específicas para rebaño contra la infección por C. perfringens tipo A.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que las vacunas contra Clostridium perfringens tipo C que comprenden sobrenadante de cultivo desintoxicado pueden inducir protección cruzada contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Se encontró más sorprendentemente que la vacunación de cerdas con sobrenadante de cultivo de Clostridium
65 perfringens tipo C conduce a una protección significativa de sus cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Se encontró incluso más sorprendentemente que incluso las cerdas rinden mejor después de esta vacunación. Esto es sorprendente debido a que generalmente se asumía, como se ha mencionado anteriormente, que los cerdos completamente desarrollados, tales como cerdas, no estaban afectados adversamente por infección por Clostridium perfringens tipo A. Este hallazgo demuestra por primera vez que lo opuesto es el caso.
5 Por tanto, una primera realización de la presente invención se refiere al uso de una bacteria de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cerdos completamente desarrollados contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Una segunda realización de la presente invención se refiere al uso de una bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cerdas contra la infección por Clostridium perfringens tipo
A.
Una tercera realización de la presente invención se refiere al uso de una bacteria Clostridium perfringens tipo C para
15 la preparación de una vacuna para cerdas, para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Una cuarta realización de la presente invención se refiere al uso de una bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Como el experto entenderá, de hecho, el uso de una bacteria Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna es un procedimiento de dos etapas: la bacteria Clostridium perfringens tipo C se usa para el crecimiento en un medio de cultivo con el fin de obtener el sobrenadante de cultivo que es la base para la preparación de la vacuna según la invención.
25 Por tanto, otra realización de la presente invención se refiere al uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cerdos completamente desarrollados contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Todavía otra realización de la presente invención se refiere al uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cerdas contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
De nuevo, otra realización de la presente invención se refiere al uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium
35 perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para cerdas, para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
También una realización de la presente invención se refiere al uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
Dentro del tipo de toxina de Clostridium perfringens tipo C puede hacerse una división entre aquellas cepas que producen toxinas beta-2 y aquellas cepas que no producen. Aproximadamente el 40% de todas las cepas de Clostridium perfringens tipo C producen esta toxina.
45 Se encontró que una bacteria Clostridium perfringens tipo C que produce toxina beta-2 es incluso más adecuada que una bacteria Clostridium perfringens tipo C no productora de toxina beta-2. Tales cepas y su identificación se han descrito, entre otros, por Fisher, D.J. y col. (Inf. & Immun. 74: 5200-5210 (2006)).
Por tanto, una forma preferida de esta realización se refiere a un uso en el que usa una bacteria Clostridium perfringens tipo C que produce toxina beta-2.
Las vacunas preparadas como se ha descrito anteriormente no son ni mucho menos las únicas vacunas que se administran a cerdos en el proceso de cría de cerdos comercial. Las vacunas crostridiales se administran
55 frecuentemente aproximadamente en el mismo momento que las vacunas contra otros organismos y virus patógenos del cerdo.
Por tanto, en otra realización preferida, la vacuna preparada como se describe en la presente invención comprende adicionalmente uno o más antígenos derivados de organismos o virus patógenos del cerdo, anticuerpos contra aquellos antígenos o información genética que codifica tales antígenos.
Tales organismos o virus se seleccionan preferentemente del grupo de virus de la seudorrabia, virus PRRS, virus de la gripe porcina, parvovirus porcino, virus de la gastroenteritis transmisible, rotavirus, Escherichia coli, Erysipelothrix rhusiopathiae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraesuis, Haemophilus parasuis,
65 Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Mycoplasma hyopneumoniae, Brachyspira hyodysenteriae y Actinobacillus pleuropneumoniae.
Por tanto, una forma más preferida de esta realización se refiere a una vacuna preparada como se describe en la presente invención que comprende adicionalmente uno o más antígenos derivados de organismos o virus patógenos del cerdo, en la que estos organismos o virus se seleccionan del grupo de virus de la seudorrabia, virus PRRS, virus de la gripe porcina, parvovirus porcino, virus de la gastroenteritis transmisible, rotavirus, Escherichia coli,
5 Erysipelothrix rhusiopathiae. Bordetella bronchiseptica. Salmonella typhimurium, Salmonella choleraesuis, Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Mycoplasma hyopneumoniae, Brachyspira hyodysenteriae y Actinobacillus pleuropneumoniae.
A continuación de la infección por Clostridium perfringens, los cochinillos frecuentemente sufren infección por
10 Escherichia coli. La Escherichia coli es la causa de otra grave enfermedad entérica en cochinillos. Por tanto, los cochinillos o las cerdas preñadas se vacunan frecuentemente con vacunas contra Escherichia coli. Las vacunas contra E. coli se usan comúnmente en el campo y están comercialmente disponibles.
Por tanto, es muy deseable una vacuna de combinación que comprenda tanto componentes de sobrenadante de 15 cultivo de Clostridium perfringens tipo C como de vacuna contra Escherichia coli debido a que protege contra la infección por Clostridium perfringens tipo C, Clostridium perfringens tipo A y Escherichia coli.
Por tanto, una forma más preferida de esta realización se refiere a una vacuna preparada como se describe en la presente invención que comprende adicionalmente uno o más antígenos derivados del organismo patógeno del 20 cerdo Escherichia coli.
La invención se ejemplifica en los siguientes ejemplos.
25 Producción de antígeno de Clostridium perfringens tipo C
Una cepa de Clostridium perfringens tipo C estándar, la cepa 587 (también llamada CWC 1/S, de la Colección de
R.U. Weybridge) se cultivó en un fermentador hasta el comienzo de la fase de crecimiento estacionario. El cultivo se
30 centrifugó y el sedimento que contenía las células bacterianas se desechó. Se añadió formaldehído al sobrenadante a una concentración final de 0,5% v/v para inactivar las toxinas, seguido de concentración por medio de ultrafiltración y filtración a 0,2 μm.
Preparación de vacunas
35 Se formuló una vacuna mezclando el antígeno de Clostridium perfringens tipo C y un adyuvante basado en tocoferol. Cada dosis de vacuna (2 ml) comprendió 20 μl de un concentrado de sobrenadante de cultivo de toxoide de antígeno de Clostridium perfringens tipo C concentrado 17 veces.
40 La vacuna cumplió con la monografía de la Farmacopea europea 0363 (vacuna contra Clostridium perfringens para uso veterinario) en lo referente a seguridad y potencia de las vacunas de tipo C.
Adicionalmente, en este experimento se añadieron antígenos de E. coli purificados (fimbrias F4ab, F4ac, F5 y F6 y toxina lábil al calor) para suprimir la posible infección por E. coli. Estos componentes se conocen en la técnica, y el 45 experto sabría cómo preparar una vacuna basándose de estos componentes.
Alternativamente, sin embargo, el experto podría usar una vacuna contra E. coli comercialmente disponible y lista para uso tal como Porcilis Porcoli DF (obtenible por Intervet Int. B.V., Wim de Korverstraa 35, Boxmeer, Los Países Bajos).
50 La vacuna de control comprende los mismos componentes, excepto el antígeno de Clostridium perfringens tipo C, que no estaba presente en el grupo de control.
Protección de cerdas
55 Una granja productora de cerdos holandesa en la que hubo un brote clínico de Clostridium perfringens tipo A se seleccionó para un estudio de eficacia en campo de doble ciego aleatorizado. Se encontró que la cepa aislada de Clostridium perfringens tipo A de la granja producía tanto α-toxina como β2-toxina.
60 Las cerdas se vacunaron IM durante el embarazo a aproximadamente 6 y 2 semanas antes de parir con tanto una vacuna que contenía antígenos de E. coli solos (grupo de control) como con una vacuna que contenía antígenos de
E. coli y antígeno de Clostridium perfringens tipo C (grupo de prueba). Las vacunas se codificaron por color (2 x vacuna de prueba, 1 x vacuna de control) para asegurar el cegado, y la distribución de las cerdas con respecto a los grupos fue aproximadamente 2:1 (Tabla 1).
Tabla 1. Tamaños de grupo
- Grupo
- Número de cerdas Número de cochinillos nacidos vivos por cerda Número total de cochinillos
- Control
- 41 11,6 453
- Prueba
- 77 12,1 904
Desde el día de la primera vacunación hasta el momento del destete de los cochinillos (3-4 semanas después del parto), las cerdas se observaron cada 3 días para salud general, ingesta de alimentos y diarrea. Para facilitar el
5 análisis estadístico se usó un sistema de puntuación clínico (Tabla 2). Los cochinillos nacidos de las cerdas vacunadas se observaron diariamente durante la primera semana de vida, una vez cada tres días a partir de una semana hasta el destete y después semanalmente hasta el final del periodo de cría. Se registraron la salud general, ingesta de alimentos, diarrea y mortalidad (Tabla 2).
10 Tabla 2 Sistema de puntuación usado para cerdas y cochinillos:
- Puntuación clínica
- Comportamiento Apetito Consistencia fecal Composición fecal
- 0
- Normal Normal Normal Normal
- 1
- Deprimido Ligeramente inapetente Blanda Moco presente
- 2
- Aletargado Marcada inapetencia Líquida Moco con sangre presente
- 3
- Moribundo No mama Acuosa Sangre presente con cilindros intestinales
Resultados
Tabla 3. Observaciones clínicas de cerdas
- Puntuación (N)
- 0 1 2 3 Media
- Comportamiento general
- Control 687 99 51 20 0,30
- Prueba
- 1623 33 0 0 0,02
- Apetito
- Control 597 139 71 49 0,50
- Prueba
- 1598 47 9 0 0,04
- Consistencia fecal
- Control 385 250 153 68 0,89
- Prueba
- 1564 67 17 7 0,07
- Composición fecal
- Control 780 71 4 0 0. 09
- Prueba
- 1647 8 0 0 0,01
15 La Tabla 3 muestra el efecto de la vacunación con una vacuna que comprende los antígenos de Clostridium perfringens tipo C en comparación con la vacunación con una vacuna sin antígenos de Clostridium perfringens tipo
C.
20 Como se deduce inequívocamente de la Tabla 3, la vacunación con la vacuna que comprende los antígenos de Clostridium perfringens tipo C produjo un mejora muy significativa del estado de salud de las cerdas.
Protección de las crías de cerdas vacunadas
25 Por tanto, la tasa de mortalidad en las camadas de las cerdas que se habían vacunado con la vacuna que comprende los antígenos de Clostridium perfringens tipo C se comparó con las camadas de las cerdas que se habían vacunado con una vacuna sin antígenos de Clostridium perfringens tipo C.
Como se deduce inequívocamente de la Tabla 4, la tasa de mortalidad en las camadas de las cerdas que se había 30 vacunado con la vacuna que comprende los antígenos de Clostridium perfringens tipo C fue significativamente menor que en el grupo de control.
Además, la Tabla 5 muestra que los cochinillos de cerdas que se habían vacunado con la vacuna que comprende los antígenos de Clostridium perfringens tipo C tenían puntuaciones clínicas significativamente menores que el grupo 35 de control.
Tabla 4. Mortalidad semanal en las camadas de control y de prueba
- Edad (días)
- Control Prueba
- 0-6
- 29 22
- 7-13
- 3 3
- 14-21
- 7 2
- 21-27
- 6 1
- 28-34
- 2 1
- 35-41
- 0 0
- 42-48
- 1 1
- 49-55
- 1 1
- 56-62
- 1 0
- 63-70
- 0 0
- Total (%)
- 50 (11,04) 31 (3,43)
Tabla 5. Observaciones clínicas de cochinillos
- Puntuación (N)
- 0 1 2 3 Media
- Comportamiento general
- Control 336 232 137 73 0,93
- Prueba
- 1159 271 55 11 0,28
- Apetito
- Control 426 166 128 58 0,77
- Prueba
- 1336 125 31 4 0,13
- Consistencia fecal
- Control 544 118 71 40 0,49
- Prueba
- 1419 48 17 12 0,08
- Composición fecal
- Control 636 104 31 6 0,24
- Prueba
- 1414 70 10 1 0,06
Conclusión: Los datos muestran que la vacunación de cerdas con una vacuna que contiene antígenos de Clostridium perfringens tipo C produce una mejora significativa del estado de salud de tanto las cerdas vacunadas como de sus crías en medio de un brote de Clostridium perfringens tipo A.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para laprotección de cerdos completamente desarrollados contra la infección por Clostridium perfringens tipo A. 5
- 2. Uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cerdas contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
- 3. Uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para 10 cerdas para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.
- 4. Uso de un sobrenadante de cultivo de Clostridium perfringens tipo C para la preparación de una vacuna para la protección de cochinillos contra la infección por Clostridium perfringens tipo A.15 5. Uso según la reivindicación 1-4, caracterizado por que se usa una bacteria Clostridium perfringens tipo C que produce toxina beta-2.
- 6. Uso según las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que para la preparación de dicha vacuna se usanadicionalmente uno o más antígenos derivados de organismos o virus patógenos del cerdo, anticuerpos contra 20 aquellos antígenos o información genética que codifica tales antígenos.
- 7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado por que dicho organismo o virus patógeno se selecciona del grupo de virus de la seudorrabia, virus PRRS, virus de la gripe porcina, parvovirus porcino, virus de la gastroenteritis transmisible, rotavirus, Escherichia coli, Erysipelothrix rhusiopathiae, Bordetella bronchiseptica, Salmonella25 choleraesuis, Salmonella typhimurium, Haemophilus parasuis, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Mycoplasma hyopneumoniae, Brachyspira hyodysenteriae y Actinobacillus pleuropneumoniae.
- 8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado por que dicho organismo patógeno del cerdo es Escherichia coli.
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