ES2380287T3 - Profármacos de análogos de GABA, composiciones y sus usos - Google Patents

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Mark A. Gallop
Kenneth C. Cundy
Cindy X. Zhou
Fenmei Yao
Jia-Ning Xiang
Ian R. Ollmann
Fayang G. Qiu
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre acido (S) -3-{[ (α-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo.

Description

Profarmacos de analogos de GABA, composiciones y sus usos
1. Campo de la Invenci6n
La presente invenci6n se refiere en general a profarmacos de analogos de GABA, a composiciones farmaceuticas
5 de profarmacos de analogos de GABA, a metodos para preparar profarmacos de analogos de GABA, a profarmacos de analogos de GABA y a composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA para uso en metodos de tratamiento y prevenci6n. Mas particularmente, la presente invenci6n se refiere a profarmacos de pregabalina, a una composici6n farmaceutica de profarmacos de pregabalina, a metodos para preparar profarmacos de pregabalina, a profarmacos de pregabalina y a composiciones farmaceuticas de profarmacos de pregabalina para
10 uso en metodos de tratamiento y prevenci6n.
2. Antecedentes de la Invenci6n
El acido gamma (nγn)-aminobutirico (nGABAn) es uno de los transmisores inhibidores principales del sistema nervioso central de mamiferos. El GABA no se transporta eficazmente al cerebro desde la corriente sanguinea (es decir, el GABA no atraviesa eficazmente la barrera hematoencefalica). Por consiguiente, las celulas cerebrales proporcionan
15 practicamente todo el GABA que se encuentra en el cerebro (el GABA se biosintetiza por descarboxilaci6n de acido glutamico con piridoxal fosfato).
El GABA regula la excitabilidad neuronal por medio de la uni6n a proteinas especificas de la membrana (es decir, receptores GABAA), dando como resultado la apertura de un canal i6nico. La entrada de ion cloruro a traves del canal i6nico ocasiona la hiperpolarizaci6n de la celula receptora, previniendose de esta manera la transmisi6n de
20 impulsos nerviosos a otras celulas. Se han observado bajos niveles de GABA en individuos que padecen ataques epilepticos, trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis multiple, temblores de acci6n, discinesia tardia), panico, ansiedad, depresi6n, alcoholismo y comportamiento maniaco.
La implicaci6n de los bajos niveles de GABA en varias patologias comunes y/o trastornos medicos comunes ha estimulado un intenso interes en la preparaci6n de analogos de GABA, que tienen propiedades farmaceuticas 25 superiores en comparaci6n con el GABA (por ejemplo, la capacidad de atravesar la barrera hematoencefalica). Por consiguiente, en la tecnica se han sintetizado varios analogos de GABA, con una actividad farmaceutica considerable (vease, por ejemplo, Satzinger et al., Patente de Estados Unidos N° 4.024.175; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 5.563.175; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.020.370; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 6.028.214; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.103.932; Silverman et al., 30 Patente de Estados Unidos N° 6.117.906; Silverman, Publicaci6n Internacional N° WO 92/09560; Silverman et al., Publicaci6n Internacional N° WO 93/23383; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/29101, Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33858; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33859; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 98/17627; Guglietta et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/08671; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/21824; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31057; Belliotti et al.,
35 Publicaci6n Internacional N° WO 99/31074; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31075; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/61424; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 00/15611; Bryans, Publicaci6n Internacional N° WO 00/31020; Bryans et al.,
Publicaci6n Internacional N° WO 00/50027; y Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO02/00209).
Los analogos de GABA farmaceuticamente importantes incluyen, por ejemplo, gabapentina (1), pregabalina (2), vigabatrina (3) y baclofeno (4) mostrados anteriormente. La gabapentina es un analogo de GABA lip6filo que puede atravesar a traves de la barrera hematoencefalica, que se ha usado para tratar clinicamente la epilepsia desde 1994. La gabapentina tambien tiene efectos terapeuticos potencialmente utiles en patologias cr6nicas (por ejemplo, dolor neuropatico, dolor muscular y esqueletico), trastornos psiquiatricos (por ejemplo, panico, ansiedad, depresi6n, alcoholismo y comportamiento maniaco), trastornos del movimiento (por ejemplo, esclerosis multiple, temblores de acci6n, discinesia tardia), etc. (Magnus, Epilepsia, 1999, 40:S66-S72). Actualmente, la gabapentina tambien se usa en el tratamiento clinico del dolor neuropatico. La pregabalina, que posee mayor potencia en modelos preclinicos de dolor y epilepsia que la gabapentina, actualmente se encuentra en ensayos clinicos de Fase III.
Un problema significativo de muchos analogos de GABA es la reacci6n intramolecular del grupo γ amino con la funcionalidad carboxilo para formar la γ-lactama, como se ejemplifica para la gabapentina mas adelante. La formaci6n de la γ-lactama (5) presenta graves dificultades en la formulaci6n de gabapentina debido a su toxicidad. Por ejemplo, la gabapentina tiene una toxicidad (LD50, rat6n) mayor de 8000 mg/kg, mientras que la lactama (5) correspondiente tiene una toxicidad (LD50, rat6n) de 300 mg/kg. Por consiguiente, la formaci6n de productos secundarios tales como lactamas durante la sintesis de analogos de GABA y/o la formulaci6n y/o almacenamiento de analogos de GABA o composiciones de analogos de GABA debe minimizarse por razones de seguridad (particularmente, en el caso de la gabapentina).
El problema de la contaminaci6n con lactama de los analogos de GABA, particularmente en el caso de la gabapentina, se ha solucionado parcialmente por medio del uso de etapas de purificaci6n especiales adicionales, la elecci6n precisa de materiales adyuvantes en composiciones farmaceuticas y procedimientos de control cuidadosos (Augurt et al., Patente de Estados Unidos N° 6.054.482). Sin embargo, los intentos para prevenir la contaminaci6n con lactama no han sido totalmente satisfactorios ni en la sintesis ni en el almacenamiento de analogos de GABA tales como gabapentina o composiciones de la misma.
Otro problema significativo de muchos analogos de GABA, incluyendo la gabapentina, es la rapida eliminaci6n sistemica que hace que se requiera una frecuente dosificaci6n para mantener una concentraci6n terapeutica o profilactica en la circulaci6n sistemica (Bryans et al., Med. Res. Rev., 1999, 19, 149-177). Por ejemplo, para terapia anticonvulsiva se usan tipicamente regimenes de dosificaci6n con dosis de 300-600 mg de gabapentina administradas tres veces al dia. Para el tratamiento del dolor neuropatico tipicamente se usan dosis superiores (1800-3600 mg/d en dosis divididas).
Las formulaciones de liberaci6n sostenida son una soluci6n convencional al problema de la rapida eliminaci6n sistemica, como es bien conocido para los especialistas en la tecnica (vease, por ejemplo, nRemington's Pharmaceutical Sciences,n Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a Edici6n, 1985). Tambien se consideran metodos para la liberaci6n sostenida del farmaco los sistemas de liberaci6n osm6tica (vease, por ejemplo, Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). Muchos analogos de GABA, incluyendo la gabapentina y la pregabalina, no se absorben a traves del intestino grueso. En su lugar, estos compuestos tipicamente se absorben en el intestino delgado por el transportador de aminoacidos neutros de alto peso molecular (nLNAAn) (Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519-526). El rapido paso de las formas de dosificaci6n convencionales a traves de la regi6n de absorci6n proximal del tracto gastrointestinal ha prevenido la aplicaci6n satisfactoria de tecnologias de liberaci6n sostenida a muchos analogos de GABA.
Por lo tanto, existe una necesidad significativa de versiones de liberaci6n sostenida eficaces de analogos de GABA para minimizar el aumento de la frecuencia de dosificaci6n debido a la rapida eliminaci6n sistemica de estos compuestos. Tambien existe la necesidad de analogos puros de GABA, (particularmente analogos de gabapentina y pregablina) que sean sustancialmente puros y no produzcan lactama de manera espontanea durante la formulaci6n
o el almacenamiento.
El documento wo 96/18605 A1 (Merck & Co. Ltd) describe carbamatos de aciloxiisopropilo como profarmacos para farmacos de amina. Especificamente, el documento describe profarmacos de la siguiente f6rmula, donde el grupo
R2R3N representa un "compuesto farmaceutico de amino primaria o secundaria". Se nombran una serie de farmacos especificos (vease pagina 10, linea 23 a pagina 11, linea 25), y se dan como ejemplo unos cuantos farmacos especificos (vease ejemplos 4, 5, 7 y 9). Sin embargo, ninguno de los farmacos nombrados o dados como ejemplo es pregabalina o un analogo de pregabalina.
R2R3N(CO)-O-C(CH3)2-O-(CO)-R1; (I)
El documento EP 0130119 A2 (Merck & Co. Ltd) describe profarmacos de (aciloxialcoxi)carbonilo de famarcos de amina. Especificamente, el documento describe profarmacos de la siguiente f6rmula, donde RR'N representa un "farmaco, compuesto farmaceutico o medicamenteo de amina primaria o secundaria". Se nombran una serie de farmacos especificos (vease pagina 7, linea 12 a pagina 8, linea 29), y se dan como ejemplo unos cuantos farmacos especificos (vease ejemplos 2, 5, 7, 9, 10, 12, 14 y 16). Sin embargo, ninguno de los farmacos nombrados o dados como ejemplo es pregabalina o un analogo de pregabalina.
3. Compendio de la Invenci6n
La presente invenci6n soluciona estas y otras necesidades proporcionando profarmacos de analogos de GABA, composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA y metodos para fabricar profarmacos de analogos de GABA. La presente invenci6n tambien proporciona metodos para usar profarmacos de analogos de GABA y metodos para usar composiciones farmaceuticas de profarmacos de analogos de GABA para tratar o prevenir enfermedades y/o trastornos comunes.
De manera importante, los profarmacos proporcionados por la presente invenci6n pueden poseer ventajas farmaceuticas significativas de utilidad particular en medicina. En primer lugar, el pro-resto de los profarmacos de analogos de GABA proporcionados por la presente invenci6n tipicamente son labiles in vivo (es decir, se escinden por medios enzimaticos o quimicos para generar cantidades sustanciales de un analogo de GABA antes de que el profarmaco se elimine del paciente). En segundo lugar, el derivado de pro-resto proporcionado por escisi6n del proresto del profarmaco, y cualquier metabolito del mismo, tipicamente es no t6xico cuando se administra a un mamifero de acuerdo con los regimenes de dosificaci6n que se siguen tipicamente con el analogo de GABA.
En un primer aspecto, la presente invenci6n proporciona un compuesto seleccionado entre acido (S)-3{[(α−isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil)-5-metilhexanoico, y sus sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables.
En una realizaci6n, el compuesto se selecciona entre acidos (S)-3-{[(α-isobutanoiloxietoxi) carbonil]aminometil}-5metilhexanoico y sus sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizaci6n, el compuesto es acido (S)-3-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil] aminometil}-5-metilhexanoico.
En un segundo aspecto, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto del primer aspecto y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente invenci6n proporciona un compuesto del primer aspecto para usar en un metodo de tratamiento del cuerpo animal o humano mediante terapia.
En un cuarto aspecto, la presente invenci6n proporciona un compuesto del primer aspecto para usar en un metodo para tratar o prevenir la epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, un trastornos craneal, un trastorno neurodegenerativo, panico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, un trastorno gastrointestinal o sindrome de abstinencia de etanol en un paciente.
En un quinto aspecto, la presente invenci6n proorciona un compuesto del primer aspecto para usar en un metodo para tratar o prevenir el dolor neuropatico, dolor muscular, o dolor esqueletico en un paciente.
En un sexto aspecto, la presente invenci6n proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o prevenci6n de epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, un trastorno craneal, un trastorno neurodegenerativo, panico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, un trastorno gastrointestinale o sindrome de abstinencia de etanol en un paciente.
En un septimo aspecto, la presente invenci6n proporciona el uso de un compuesto del primer aspecto en la fabricaci6n de un medicamente para el tratamiento o prevenci6n de dolor neuropatico, dolor muscular o dolor esqueletico en un paciente.
Los compuestos descritos en este documento tienen un pro-resto unido al grupo amino γ de analogos de GABA. Este pro-resto puede estar unido directamente al grupo amino γ de un analogo de GABA, u opcionalmente puede estar unido al grupo amino de un pro-resto de α-aminoacido, o al grupo hidroxi de un pro-resto de α-hidroxiacido, que a su vez esta unido al grupo amino del analogo de GABA.
5 Los compuestos descritos en este documento tambien pueden tener un pro-resto unido al grupo carboxilo de analogos de GABA. El pro-resto carboxilo sera tipicamente un grupo ester o tioester. Puede usarse una gran diversidad de grupos ester o tioester para formar pro-restos carboxilo.
Por consiguiente, los compuestos de la invenci6n pueden incluir, como maximo, cuatro pro-restos, incluyendo un pro-resto carboxilo y hasta tres pro-restos amino unidos en secuencia al grupo amino γ (es decir, de tal forma que
10 cada pro-resto se escinda secuencialmente desde el extremo N-terminal del analogo de GABA). Los compuestos descritos en la presente pueden contener dos pro-restos amino y un pro-resto carboxilo, dos pro-restos amino, un pro-resto amino y un pro-resto carboxilo o un pro-resto amino. Preferiblemente, en los compuestos que contienen un pro-resto amino y un pro-resto carboxilo, el pro-resto carboxilo se hidroliza antes de la completa escisi6n del(de los) pro-resto(s) unido(s) al grupo amina.
15 En este documento se describen compuestos de F6rmula (I), F6rmula (II) o F6rmula (III):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos, donde: 20 m, n, t y u son independientemente 0 6 1;
X es O o NR16;
W es O o NR17;
Y es O o S;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, R24C(O)-, R25OC(O)-, R24C(S)-, R25OC(S)-,
25 R25SC(O)-, R25SC(S)-, (R9O)(R10O)P(O)-, R25S-,
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino, acilamino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, alquilsulfinilo, alquilsulfinilo sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, dialquilamino, dialquilamino sustituido, halo, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heteroalquiloxi, heteroalquiloxi sustituido, heteroariloxi y heteroariloxi sustituido, u opcionalmente, R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
R3 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido.
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido o cicloalquilo enlazado;
R8 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, acilo, acilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloheteroalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo sustituido, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilo sustituido, heteroariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo sustituido y nitro;
R7, R9, R10, R15, R16 y R17 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente, R13 y R14, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido o opcionalmente R20 y R21, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R22 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo y arilalquilo sustituido, u opcionalmente, R22 y R23, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido;
R24 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
En un segundo aspecto, la presente invenci6n proporciona composiciones farmaceuticas de compuestos de la invenci6n. Las composiciones farmaceuticas comprenden en general uno o mas compuestos de la invenci6n y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente invenci6n proporciona compuestos para uso en metodos para tratar o prevenir epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o sindrome de abstinencia de etanol. Los metodos implican en general administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invenci6n.
En un cuarto aspecto, la presente invenci6n proporciona composiciones farmaceuticas para tratar o prevenir epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o sindrome de abstinencia de etanol en un paciente que necesita dicho tratamiento o prevenci6n. Los metodos implican en general administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevenci6n una cantidad terapeuticamente eficaz de una composici6n farmaceutica de la invenci6n.
En este documento tambien se describe un compuesto obtenido a partir de un analogo de GABA, M-G, para la administraci6n a un paciente que necesita terapia, donde M es un pro-resto y G se obtiene a partir de un analogo de GABA, H-G (donde H es hidr6geno). El pro-resto M, cuando se escinde de G, y cualquier metabolito del mismo, muestra una dosis carcinogenicamente t6xica (TD50) en ratas de mas de 0,2 mmol/kg/dia. Ademas, el pro-resto M se escinde de G a una velocidad suficiente in vivo, despues de la administraci6n col6nica a ratas, para producir:
(i)
una concentraci6n maxima de H-G en plasma (Cmax) de al menos 120% de la Cmax de H-G en plasma se consigue por administraci6n col6nica de una dosis equimolar de H-G; y
(ii)
un AUC que es de al menos 120% del AUC que se consigue por administraci6n col6nica de una dosis equimolar de H-G.
Preferiblemente, M-G es un derivado de F6rmula (XIV):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, donde: R es hidr6geno o R y R6, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo azetidina, azetidina
sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida; y Y, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente. Mas preferiblemente, M-G es un derivado de F6rmula (XV):
donde:
n, X, R1 y R2 son como se han definido previamente.
4. Descripci6n Detallada de la Invenci6n
4.1 Definiciones
nTransporte activo o proceso de transporte activon se refiere al movimiento de moleculas a traves de membranas celulares que:
a) es directamente o indirectamente dependiente de un proceso mediado por energia (es decir, dirigido por hidr6lisis de ATP, gradiente i6nico, etc.);
o
b) tiene lugar por difusi6n facilitada mediada por interacci6n con proteinas de transporte especificas.
El termino nalquilon se refiere a un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, o ciclico, obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino parental. Los grupos alquilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
El termino nalquilon pretende incluir especificamente grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturaci6n, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces carbono-carbono sencillos, grupos que tienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono, grupos que tienen uno o mas triples enlaces carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces carbono-carbono sencillos, dobles y triples. Cuando se desea un nivel especifico de saturaci6n, se usan las expresiones nalcanilo,n nalquenilon y nalquinilon. Preferiblemente, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente, de 1 a 10 atomos de carbono.
El termino nalcanilon se refiere a un radical alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, o ciclico, obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alcanilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan -2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares.
El termino nalquenilon se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada, o ciclico, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de carbono de un alcano parental. El grupo puede estar en la conformaci6n cis o trans alrededor de el(los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, etenilo; propenilos tales como prop-1en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares.
El termino nalquinilon se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada, o ciclico, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de carbono de un alquino parental. Los grupos alquinilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.
El termino nacilon se refiere a un radical -C(O)R, donde R es hidr6geno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
El termino nacilaminon (o, como alternativa, nacilamidon) se refiere a un radical -NR'C(O)R, donde cada uno de R' y R es independientemente hidr6geno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, formilamino, acetilamino (es decir, acetamido), ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino (es decir, benzamido), bencilcarbonilamino y similares.
El termino naciloxin se refiere a un radical -OC(O)R, donde R es hidr6geno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, acetiloxi (o acetoxi), butiloxi (o butoxi), benzoiloxi y similares.
El termino nalquilaminon se refiere a un radical -NHR, donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, metilamino, etilamino, 1metiletilamino, ciclohexilamino y similares.
El termino nalcoxin se refiere a un radical -OR, donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares.
El termino nalcoxicarbonilon se refiere a un radical -C(O)-alcoxi, donde el alcoxi es como se ha definido en este documento.
El termino nalquilsulfonilon se refiere a un radical -S(O)2R, donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
El termino nalquilsulfinilon se refiere a un radical -S(O)R, donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.
El termino nalquiltion se refiere a un radical -SR, donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.
El termino naminon se refiere al radical -NH2.
El termino narilon se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico, monovalente, obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de carbono de un sistema de anillo aromaticos parental. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, grupos obtenidos a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, sindaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. Preferiblemente, un grupo arilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente entre 6 y 12 atomos de carbono.
El termino narilalquilon se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidr6geno unido a un atomo de carbono, tipicamente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo arilo. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se desean restos alquilo especificos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C10) y el resto arilo es (C6-C20), mas preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20), por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C8) y el resto arilo es (C6-C12).
El termino narilalquiloxin se refiere a un grupo -O-arilalquilo, donde el arilalquilo es como se ha definido en este documento.
El termino nariloxicarbonilon se refiere a un radical -C(O)-O-arilo, donde el arilo es como se ha definido en este documento.
El termino nAUCn es el area bajo la curva de concentraci6n de farmaco en plasma frente a tiempo extrapolada desde el tiempo cero hasta el infinito.
La expresi6n ncicloalquilo enlazadon se refiere a un radical seleccionado entre el grupo que consiste en
donde:
A es (CR35R36)b;
R35 y R36 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno y metilo;
R33 y R34 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno y metilo;
b es un numero entero de 1 a 4; y
c es un numero entero de 0 a 2.
El termino ncarbamoilon se refiere al radical -C(O)N(R)2, donde cada grupo R es independientemente hidr6geno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se ha definido en este documento, que puede estar opcionalmente sustituido, como se ha definido en este documento.
El termino ncarboxin se refiere al radical -C(O)OH.
La expresi6n npotencia carcinogenica (TD50)n (vease Peto et al., Environmental Health Perspectives 1984, 58, 1-8) se define para un compuesto particular en una especie animal dada como la proporci6n de dosis cr6nica en mg/kg de peso corporal/dia que induciria tumores en la mitad de los animales ensayados al final de la vida convencional de la especie. Como con frecuencia aparecen los tumores de interes en los animales de control, la TD50 se define de manera mas precisa como: la proporci6n de dosis en mg/kg de peso corporal/dia que, si se administra de forma cr6nica durante un periodo equivalente a la vida estandar de la especie, disminuira a la mitad la probabilidad de permanecer sin tumores a lo largo de ese periodo. La TD50 puede calcularse para cualquier tipo de neoplasma particular, para cualquier tejido particular o para cualquier combinaci6n de estos.
El termino nCmaxn es la maxima concentraci6n de farmaco observada en plasma despues de una dosis extravascular de farmaco.
La expresi6n ncompuestos de la invenci6nn se refiere a compuestos incluidos por las reivindicaciones adjuntas e incluyen cualesquiera compuestos especificos con esta f6rmula cuya estructura se describe en esta memoria. Los compuestos de la invenci6n pueden identificarse por su estructura quimica y/o por su nombre quimico. Cuando la estructura quimica y el nombre quimico entran en conflicto, la estructura quimica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invenci6n pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereois6meros, tales como is6meros de dobles enlaces (es decir, is6meros geometricos), enanti6meros o diastere6meros. Por consiguiente, las estructuras quimicas descritas en esta memoria incluyen todos los enanti6meros y estereois6meros posibles de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en sus enanti6meros o estereois6meros componentes usando tecnicas de separaci6n o tecnicas de sintesis quiral bien conocidas por el especialista. Los compuestos de la invenci6n tambien pueden existir en diversas formas tautomericas, incluyendo la forma de enol, la forma ceto y mezclas de las mismas.
Por consiguiente, las estructuras quimicas representadas en este documento incluyen todas las formas tautomericas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invenci6n tambien incluyen compuestos marcados con is6topos en los que uno o mas atomos tienen una masa at6mica diferente de la masa at6mica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de is6topos que pueden incorporarse en los compuestos de la invenci6n incluyen, pero sin limitaci6n, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. Ademas, debe apreciarse que, cuando se ilustran las estructuras parciales de los compuestos, los parentesis indican el punto de uni6n de la estructura parcial con el resto de la molecula.
La expresi6n ncomposici6n de la invenci6nn se refiere a al menos un compuesto de la invenci6n y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, junto con el que el compuesto se administra a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invenci6n se administran en forma aislada, es decir, de manera separada a partir de una mezcla de reacci6n sintetica organica.
El termino ncianon se refiere al radical -CN.
El termino ncicloalquilon se refiere a un radical alquilo ciclico, saturado o insaturado. Cuando se desea un nivel especifico de saturaci6n, se usa la nomenclatura ncicloalcanilon o ncicloalquenilon. Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, grupos obtenidos a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C10), mas preferiblemente cicloalquilo (C3-C7).
El termino ncicloheteroalquilon se refiere a un radical alquilo ciclico, saturado o insaturado, en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atomo de hidr6geno asociado) se reemplaza independientemente por el mismo heteroatomo o por un heteroatomo diferente. Los heteroatomos tipicos para reemplazar a el(los) atomo(s) de carbono incluyen, pero sin limitaci6n, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se desea un nivel especifico de saturaci6n, se usa la nomenclatura ncicloheteroalcanilon o ncicloheteroalquenilon. Los grupos cicloheteroalquilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, grupos obtenidos a partir de ep6xidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares.
El termino ncicloheteroalquiloxicarbonilonse refiere a un radical -C(O)-OR, donde R es cicloheteroalquilo es como se ha definido en este documento.
La expresi6n nobtenido a partir de un acido biliarn se refiere a un resto que esta relacionado estructuralmente con un compuesto de F6rmulas (XVII) o (XVIII):
donde cada uno de D, E y F es independientemente H o OH.
La estructura del resto es identica a los compuestos anteriores excepto en 1 6 2 posiciones. En estas posiciones, un atomo de hidr6geno unido a un grupo hidroxilo y/o al resto hidroxilo del grupo acido carboxilico se ha reemplazado por un enlace covalente que sirve como punto de uni6n a otro resto, que es preferiblemente un analogo de GABA o un derivado de un analogo de GABA.
La expresi6n nobtenido a partir de un analogo de GABAn se refiere a un resto que esta relacionado estructuralmente con un analogo de GABA. La estructura del resto es identica al compuesto, excepto en 1 6 2 posiciones. En estas posiciones, un atomo de hidr6geno unido al grupo amino, y (opcionalmente) al grupo hidroxilo del grupo acido carboxilico, se ha reemplazado por un enlace covalente que sirve como punto de uni6n a otro resto.
El termino ndialquilaminon se refiere a un radical -NRR' en el que R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitaci6n, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino y similares.
La expresi6n nanalogo de GABAn se refiere a un compuesto, a menos que es especifique otra cosa, que tiene la siguiente estructura:
en la que:
R es hidr6geno o R y R6, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo azetidina, azetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida;
R3 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido o cicloalquilo enlazado;
El termino nhalon se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino nheteroalquiloxin se refiere a un grupo -O-heteroalquilo, donde el heteroalquilo es como se ha definido en este documento.
Los terminos nheteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo y heteroalquinilon se refieren a un radical alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, donde cada uno de uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidr6geno asociado) se reemplaza independientemente por el mismo o distinto grupo heteroat6mico. Los grupos heteroat6micos tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, -O-, -S-,-O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -S(O)-,-S(O)2-, -SnH2-y similares, donde R' es hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido.
El termino nheteroarilon se refiere a un radical heteroaromatico monovalente obtenido por la retirada de un atomo de hidr6geno de un unico atomo de un sistema de anillos heteroaromatico parental. Los grupos heteroarilo tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, grupos obtenidos a partir de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es heteroarilo entre 5-20 miembros, mas preferiblemente heteroarilo entre 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo preferidos son los que se obtienen a partir de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
El termino nheteroariloxicarbonilon se refiere a un radical -C(O)-OR, donde R es heteroarilo, como se ha definido en este documento.
El termino nheteroarilalquilon se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidr6geno unido a un atomo de carbono, tipicamente un atomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo heteroarilo. Cuando se desean restos alquilo especificos, se usa la nomenclatura heteroarilalcalino, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En realizaciones preferidas, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de1-10 miembros y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, mas preferiblemente, heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-8 miembros y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros.
La expresi6n ndifusi6n pasivan se refiere la captaci6n de un agente que no esta mediada por una proteina de transporte especifica. Un agente que no puede captarse sustancialmente por difusi6n pasiva tiene una permeabilidad a traves de la monocapa celular convencional (por ejemplo, Caco-2) in vitro menor de 5 x 10-6 cm/seg, y normalmente menor de 1 x 10-6 cm/seg (en ausencia de un mecanismo de expulsi6n).
La expresi6n nfarmaceuticamente aceptablen se refiere a aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.
La expresi6n nsal farmaceuticamente aceptablen se refiere a una sal de un compuesto de la invenci6n, que es farmaceuticamente aceptable y posee la actividad farmacol6gica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen: (1) sales de adici6n de acidos, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosf6rico y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propi6nico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropi6nico, acido glic6lico, acido piruvico, acido lactico, acido mal6nico, acido succinico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulf6nico, acido etanosulf6nico, acido 1,2-etano-disulf6nico, acido 2-hidroxietanosulf6nico, acido bencenosulf6nico, acido 4clorobencenosulf6nico, acido 2-naftalenosulf6nico, acido 4-toluenosulf6nico, acido canforsulf6nico, acido 4metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilico, acido glucohept6nico, acido 3-fenilpropi6nico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido laurilsulfurico, acido gluc6nico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salicilico, acido estearico, acido muc6nico y similares; o (2) sales formadas cuando un prot6n acido presente en el compuesto parental se reemplaza por un i6n de metal, por ejemplo, un i6n de metal alcalino, un i6n alcalinoterreo o un i6n de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, Nmetilglucamina y similares.
La expresi6n nvehiculo farmaceuticamente aceptablen se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehiculo con el que se administra un compuesto de la invenci6n.
El termino npacienten incluyen seres humanos. Las expresiones nhumanon y npacienten se usan de forma intercambiable en este documento.
El termino nprevenirn o nprevenci6nn se refiere a una reducci6n en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, evitar el desarrollo de al menos uno de los sintomas clinicos de la enfermedad en un paciente que pueda exponerse a o estar predispuesto a la enfermedad pero que no experimente o muestre los sintomas de la enfermedad).
El termino nprofarmacon se refiere a un derivado de una molecula de farmaco que requiere una transformaci6n dentro del cuerpo para liberar el farmaco activo. Frecuentemente, los profarmacos (aunque no necesariamente) son farmacol6gicamente inactivos hasta que se convierten en el farmaco parental.
El termino npro-reston se refiere a una forma de grupo protector que cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de una molecula de farmaco, convierte al farmaco en un profarmaco. Tipicamente, el pro-resto se unira al farmaco mediante enlace(s) que se escinde(n) in vivo por medios enzimaticos o no enzimaticos.
La expresi6n ngrupo protectorn se refiere a una agrupaci6n de atomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molecula, enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en Green et al., nProtective Groups in Organic Chemistryn, (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., nCompendium of Synthetic Organic Methodsn, Vols. 1-8 (John Wiley y Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitaci6n, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (nCBZn), terc-butoxicarbonilo (nBocn), trimetilsililo (nTMSn), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (nSESn), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (nFMOCn), nitro-veratriloxicarbonilo (nNVOCn) y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitaci6n, aquellos en los que el grupo hidroxi esta acilado o alquilado, tales como bencilo, y eteres de tritilo asi como eteres de alquilo, eteres de tetrahidropiranilo, eteres de trialquilsililo y eteres de alilo.
El termino nsustituidon se refiere a un grupo en el que cada uno de uno o mas atomos de hidr6geno se reemplaza independientemente por el(los) mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s). Los sustituyentes tipicos incluyen, pero sin limitaci6n, -X, -R29, -O-, =O, -OR29, -SR29, -S-, =S, -NR29R30, =NR29, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R29,-OS(O2)O-, -OS(O)2R29, -P(O)(O)2, -P(O)(OR29)(O-), -OP(O)(OR29)(OR30), C(O)R29, -C(S)R29, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30, -C(O)O-, -C(S)OR29, -NR31C(O)NR29R30,-NR31C(S)NR29R30, NR31C(NR29)NR29R30 y -C(NR29)NR29R30, donde cada X es independientemente un hal6geno; cada R29 y R30 es independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR31R32, -C(O)R31 o S(O)2R31, u opcionalmente, R29 y R30 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R31 y R32 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
La expresi6n nproteina de transporten se refiere a una proteina que tiene un papel directo o indirecto en el transporte de una molecula al interior y/o a traves de una celula. Por ejemplo, una proteina transportadora puede ser, pero sin limitaci6n, transportadores de solutos, cotransportadores, contra-transportadores, monoportadores (uniporters), simportadores, antiportadores, bombas, transportadores equilibrativos, transportadores concentrativos y otras proteinas que median el transporte activo, el transporte dependiente de energia, la difusi6n facilitada, mecanismos de intercambio y mecanismos de absorci6n especificos. Las proteinas transportadores tambien pueden ser, pero sin
limitaci6n, proteinas unidas a la membrana que reconocen a un sustrato y realizan su entrada o salida desde la celula por un transporte mediado por transportador o por un transporte mediado por receptor. Un proteina transportadora tambien puede ser, pero sin limitaci6n, una proteina expresada intracelularmente que participa en el trafico de sustratos a traves o al exterior de una celula. Las proteinas transportadoras tambien pueden ser, pero sin limitaci6n, proteinas o glicoproteinas expuestas en la superficie de una celula que no transportan directamente un sustrato, sino que se unen al sustrato manteniendolo cerca de un receptor o proteina transportadora que realiza la entrada del sustrato al interior o a traves de la celula. Los ejemplos de proteinas transportadoras incluyen: los transportadores de acidos biliares intestinales y hepaticos, transportadores de dipeptidos, transportadores de oligopeptidos, transportadores de azucares sencillos (por ejemplo, SGLTI), transportadores de fosfato, transportadores de acido monocarboxilico, transportadores de glicoproteina P, transportadores de aniones organicos (OAT) y transportadores de cationes organicos. Los ejemplos de proteinas de transporte mediado por receptor incluyen: receptores virales, receptores de inmunoglobulina, receptores de toxinas bacterianas, receptores de lectinas vegetales, receptores de adhesi6n bacteriana, transportadores de vitaminas y receptores de factores de crecimiento de citoquinas.
El ntratamienton de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizaci6n, a la mejoria de la enfermedad o trastorno (es decir, detenci6n o reducci6n del desarrollo de la enfermedad o de al menos uno de sus sintomas clinicos). En otra realizaci6n ntratamienton se refiere a la mejoria de al menos un parametro fisico, que puede no ser perceptible por el paciente. En otra realizaci6n mas, ntratamienton se refiere a la inhibici6n de la enfermedad o trastorno, fisicamente (por ejemplo, la estabilizaci6n de un sintoma perceptible), fisiol6gicamente, (por ejemplo, la estabilizaci6n de un parametro fisico), o de ambas formas. En otra realizaci6n mas, ntratamienton se refiere al retraso del inicio de la enfermedad o trastorno.
La expresi6n ncantidad terapeuticamente eficazn se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La ncantidad terapeuticamente eficazn variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc. del paciente a tratar.
Ahora se hara referencia con detalle a las realizaciones preferidas de la invenci6n. Aunque la invenci6n se describira junto con las realizaciones preferidas, se entendera que no se pretende limitar la invenci6n a estas realizaciones preferidas.
4.2 Los Compuestos
Los especialistas en la tecnica apreciaran que los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III) comparten ciertas caracteristicas estructurales en comun. Todos estos compuestos son analogos de GABA (es decir, derivados de acido γ-aminobutirico) a los que se han unido pro-restos. En particular, R2, R3, R4, R5, R6, X y Y son sustituyentes comunes que se encuentran en los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III).
En este documento se describen compuestos de F6rmula (I), F6rmula (II) o F6rmula (III):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos, donde:
n, t, u, X, Y, R1 R2 R3, R4, R5, R6, R7 R20, R21, R22 y R23 son como se han definido anteriormente.
En una realizaci6n preferida, los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III) no incluyen los siguientes compuestos:
cuando R3 y R6 son los dos hidr6geno, entonces R4 y R5 no son los dos hidr6geno y no son los dos metilo;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando n es 0 o cuando n es 1 y X es NR16, entonces R1 no es hidr6geno;
en un compuesto de F6rmula (I) ni R1, ni R7O-, ni R24C(O)-, ni R25C(O)-ni R25O-es un resto obtenido a partir de un acido biliar;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando R1 es R24C(O)-y n es 0, entonces R24 no es metilo, terc-butilo, 2aminoetilo, 3-aminopropilo, bencilo, fenilo o 2-(benzoiloximetil)fenilo;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-, entonces R25 no es R26C(O)CR13R14-, donde R26 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-y n es 0, entonces R25 no es metilo, terc-butilo o bencilo;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando n es 0 y R1 es R25C(O)OCR13R14OC(O)-, entonces si R13 o R14 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, el otro de R13 o R14 no es hidr6geno;
en un compuesto de F6rmula (I), cuando n es 1, X es NH, cada uno de R3, R5 y R6 es hidr6geno y R4 es ciclohexilo, entonces R2 no es bencilo;
en un compuesto de F6rmula (II), cuando t es 1 y u es 0, entonces ni R20 ni R21 es 2-hidroxi-3-metil-5-clorofenilo; y
en un compuesto de F6rmula (II), cuando u es 1 y X es O, entonces t es 1.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), cuando cada uno de R3 y R6 es hidr6geno, entonces R4 y R5 no son los dos hidr6geno ni los dos metilo. En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (I), cuando n es 0 o cuando n es 1 y X es NR16, entonces R1 no es hidr6geno. En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmula (I), ni R1, ni R7O-, ni R24C(O)-, ni R25C(O)-ni R25O-es un resto obtenido a partir de un acido biliar. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R24C(O)-y n es 0, entonces R24 no es alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilo o arilo sustituido. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R24C(O)-y n es 0, entonces R24 no es alcanilo C1-4, bencilo, fenilo o fenilo sustituido. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R24C(O)-y n es 0, entonces R24 no es metilo, tercbutilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, bencilo, fenilo o 2-(benzoiloximetil)-fenilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-, entonces R25 no es R26C(O)CR13R14-. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-y n es 0, entonces R25 no es alquilo o arilalquilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-y n es 0, entonces R25 no es alcanilo C14 o bencilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando R1 es R25OC(O)-y n es 0, entonces R25 no es metilo, terc-butilo o bencilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando n es 0 y R1 es R25C(O)OCR13R14OC(O)-, entonces si R13 o R14 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, el otro de R13 o R14 no es hidr6geno. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando cada uno de R3, R5 y R6 es hidr6geno, entonces R4 no es ciclohexilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (I), cuando n es 1, X es NH, cada uno de R3, R5, R6 es hidr6geno y R2 es bencilo, entonces R4 no es ciclohexilo.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (II), ni R20 ni R21 es 2-hidroxi-3-metil-5-clorofenilo. En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (II), cuando u es 1 y X es 0, entonces t es 1.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I) (II) y (III), n es 0. En otra realizaci6n, n es 1. Cuando n es 1 y X es NR16, preferiblemente el α-aminoacido es de la configuraci6n estereoquimica L.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I) y (II), R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido, cicloalcanilo, cicloalcanilo sustituido, cicloheteroalcanilo y cicloheteroalcanilo sustituido. En una realizaci6n preferida, Y es O y R7 es hidr6geno. En otra realizaci6n mas, Y es O y R7 es alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Preferiblemente, R7 es metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2.
En una realizaci6n preferida de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido. Preferiblemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido, cicloalcanilo, heteroarilalquilo y heteroarilalcanilo sustituido.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), X es NH y R2 es hidr6geno, cicloalcanilo o alcanilo. Preferiblemente, R2 es hidr6geno, metilo, isopropilo, isobutilo, sec -butilo, t-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realizaci6n, X es NH y R2 es alcanilo sustituido. Preferiblemente, R2 es -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En otra realizaci6n mas, X es NH y R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, arilalcanilo, arilalcanilo sustituido y heteroarilalcanilo. Preferiblemente, R2 es fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo o 2-indolilo. En otra realizaci6n mas, X es NR16 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo azetidina, pirrolidina o piperidina.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), R3 es hidr6geno. En otra realizaci6n mas, R6 es hidr6geno. En otra realizaci6n mas, R3 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido. Preferiblemente, R3 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno y alcanilo. Mas preferiblemente, R3 es hidr6geno o alcanilo y R6es hidr6geno.
En otra realizaci6n preferida mas, de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcanilo y alcanilo sustituido.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I), (II) y (III), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. Preferiblemente, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. En otra realizaci6n, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. En otra realizaci6n mas, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo enlazado.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (I), n es 1, R1 es R24C(O)-oR24C(S)-y R24 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R24 es metilo, etilo, 2-propilo, t-butilo, -CH2OCH(CH3)2, fenilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmula (I), n es 1, R1 es R25OC(O)-o R25SC(O)-y R25 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R25 es etilo, 2propilo, neopentilo, -CH2OCH(CH3)2, fenilo o 2-piridilo.
Una realizaci6n preferida de los compuestos de F6rmula (I) incluye compuestos de F6rmula (IV):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos, donde:
n, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R16 y R25 son como se han definido anteriormente.
En una realizaci6n preferida, los compuestos de F6rmula (IV) no incluyen los siguientes compuestos:
cuando R13 o R14 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R13 o R14 no es hidr6geno; y
R25C(O) no es un resto obtenido a partir de un acido biliar.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (IV), R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo o heteroarilo (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Mas preferiblemente, R13 y R14 son independientemente hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. Preferiblemente, R13 y R14 son hidr6geno, alcanilo o cicloalcanilo. Mas preferiblemente, R13 y R14 son independientemente hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Aun mas preferiblemente, R13 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo y R14 es hidr6geno, o R13 es metilo y R14 es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidr6geno, arilo, arilalquilo o heteroarilo. Mas preferiblemente, R13 y R14 son independientemente hidr6geno, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo. Aun mas preferiblemente, R13 es fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, carbamoilo o cicloalcoxicarbonilo. Preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14 es metilo. Mas preferiblemente, R13 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec -butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R13 y R14, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R13 y R14, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo. Mas preferiblemente, R13 y R14, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. Mas preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo o acilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo o fenacetilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es alcanilo o alcanilo sustituido. Preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo o 1-(1,3-dioxan2-il)-2-fenetilo. Mas preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 1,1-dimetoxietilo o 1,1-dietoxietilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es arilo, arilalquilo o heteroarilo. Preferiblemente, R25 es fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalcoxicarbonilo o heteroarilo (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Mas preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec -butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3piridilo. Aun mas preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, ciclohexilo o 3-piridilo, y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilo, bencilo, fenetilo o 3piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo, y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo o acilo sustituido y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Preferiblemente, R25 es acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo o fenacetilo, y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo
sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14es metilo).
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es alcanilo o alcanilo sustituido y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Preferiblemente, R25 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo o 1-(1,3-dioxan2-il)-2-fenetilo, y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14es metilo).
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Preferiblemente, R25 es fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo o 3-piridilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14 es metilo).
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido o carbamoilo, entonces R14 es metilo). Preferiblemente, R25 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, entonces R14es metilo).
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, terc-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En las realizaciones anteriores, R25 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, arilo, arilalquilo o heteroarilo. Mas preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo
o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, fenilo, bencilo, fenetilo o 3-piridilo. En las realizaciones anteriores, R25 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, secpentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1
dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido (preferiblemente, cuando R13 es alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces R14 es metilo; mas preferiblemente, R13 es metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo y R14 es metilo). En las realizaciones anteriores, R25 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1-dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (IV), R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es acilo, acilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o heteroarilo y R13 y R14 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En las realizaciones anteriores, R25 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1,1-dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R1 es
m es 0, y R8, R11 y R12 son como se han definido anteriormente.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R11 es acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo o carbamoilo, R8 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo o ciano y R12 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R11 se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, Nbutilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N-sec-butilcarbamoilo, N-terc-butilcarbamoilo, N-ciclopentilcarbamoilo, Nciclohexilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,Ndipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, N,N-dibencilcarbamoilo, Npirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. Mas preferiblemente, R11 se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, Nisopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,Ndipropilcarbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y ciano. Mas preferiblemente, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Mas preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R11 es hidr6geno o metilo y R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo ciclopent-1-eno, ciclohex-1-eno, 2-ciclopenten-1-ona, 2-ciclohexen-1-ona, 2-(5H)furanona o 5,6-dihidro-piran-2-ona.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo γ-butirolactona, δ-valerolactona o 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) y (III), R1 es
y R15 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R15 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo o 3-piridilo.
En otra realizaci6n mas de las F6rmulas (I) y (III), R1 es
donde R37
es hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido;
Z es O, N o S; y Ar es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Preferiblemente, Z y CH2OC(O)-estan en una relaci6n conjugada entre si (por ejemplo, relacionados 1,4 6 1,2 en un sistema de anillos de seis miembros). En otra realizaci6n mas de las F6rmulas (I) y (III), R1 es
donde
q es 0 6 1;
R38 y R39 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido;
R40 y R41 son independientemente hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo;
R42 y R43 son independientemente alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y arilo sustituido o, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o arilo sustituido; y
R37 es como se ha definido anteriormente.
En una realizaci6n preferida de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), Y es O, R3, R6 y R7 son hidr6geno y R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, cicloalquilo enlazado o cicloalquilo enlazado sustituido. En otra realizaci6n preferida de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En una realizaci6n n es 0, t es 0 y u es 0. En otra realizaci6n, n es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En otra realizaci6n mas, n es 1 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo pirrolidina.
En otra realizaci6n preferida mas, de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclobutilo o ciclobutilo sustituido. Preferiblemente, el anillo ciclobutilo sustituido esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo y alcoxicarbonilo.
En otra realizaci6n preferida mas, de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclopentilo o ciclopentilo sustituido. Preferiblemente, el anillo ciclopentilo esta sustituido con alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo o alcoxicarbonilo. Mas preferiblemente, el anillo ciclopentilo esta sustituido con alcanilo. Aun mas preferiblemente, el anillo ciclopentilo se selecciona entre el grupo que consiste en
Preferiblemente, en una versi6n mas especifica de las realizaciones anteriores, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n preferida mas, de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Preferiblemente, el anillo ciclohexilo esta sustituido con alcanilo, alcanilo sustituido, halo, hidroxi, carboxilo o alcoxicarbonilo. Mas preferiblemente, el anillo ciclohexilo esta sustituido con alcanilo. Aun mas preferiblemente, el anillo ciclohexilo se selecciona entre el grupo que consiste en
10 Preferiblemente, en una versi6n mas especifica de las realizaciones anteriores, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n preferida mas, de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido.
En una realizaci6n, n es 0. En otra realizaci6n, n es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4
hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2-. En otra realizaci6n mas, n es 1 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo pirrolidina. Preferiblemente, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloheteroalcanilo.
20 Mas preferiblemente, el anillo cicloheteroalcanilo se selecciona entre el grupo que consiste en
en la que
Z es O, S(O)p o NR18;
p es 0, 1 6 2; y
R18 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo y alcoxicarbonilo. 25 Mas preferiblemente, el anillo cicloheteroalcanilo se selecciona entre el grupo que consiste en
Preferiblemente, en una versi6n mas especifica de las realizaciones anteriores, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que
5 estan unidos, forman un anillo cicloalquilo enlazado. En una realizaci6n, n es 0. En otra realizaci6n, n es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En otra realizaci6n mas, n es 1 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo pirrolidina. Preferiblemente, el grupo
10 cicloalquilo enlazado es
Preferiblemente, en una versi6n mas especifica de las realizaciones anteriores, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), Y es O, R6 y R7 son hidr6geno, R4 es alquilo o cicloalquilo, R5 es hidr6geno o alquilo y R3 es hidr6geno o alquilo. En una realizaci6n, n es 0. En otra realizaci6n, n 15 es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. En otra realizaci6n mas, n es 1 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo pirrolidina. Preferiblemente, R4es cicloalquilo, R5es hidr6geno o metilo y R3es hidr6geno o metilo. Preferiblemente, R3 es
20 hidr6geno, R4es isobutilo y R5es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), Y es O, R5 y R7 son hidr6geno o alcanilo, R3 y R6 son hidr6geno y R4 es heteroalquilo sustituido.
Preferiblemente, R4 es
A es NR19, O o S; B es alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, hal6geno, hidroxi, carboxilo, alcoxicarbonilo o amino;
R19 es hidr6geno, alquilo, cicloalquilo o arilo; j es un numero entero de 0 a 4; k es un numero entero de 1 a 4; y l es un numero entero de 0 a 3. Mas preferiblemente, k es 1.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (I) -(IV), Y es O, R5 y R7 son hidr6geno o alcanilo, R3 y R6 son hidr6geno y R4 es alcanilo sustituido, cicloalcanilo o cicloalcanilo sustituido. Preferiblemente, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
Preferiblemente, R4 es
h es un numero entero de 1 a 6; y i es un numero entero de 0 a 6. Mas preferiblemente, h es 1, 2, 3 6 4 e i es 0 6 1. Aun mas preferiblemente, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en
Preferiblemente, los compuestos de F6rmulas (I) -(IV) se obtienen a partir de un analogo de GABA de F6rmula (XIII):
donde el analogo de GABA de F6rmula (XIII) se selecciona entre el grupo que consiste en: acido 1-aminometil-1-ciclohexano-acetico; acido 1-aminometil-1-(3-metilciclohexano)acetico; acido 1-aminometil-1-(4-metilciclohexano)acetico; acido 1-aminometil-1-(4-isopropilciclohexano)acetico;
acido 1-aminometil-1-(4-terc-butilciclohexano)acetico; acido 1-aminometil-1-(3,3-dimetilciclohexano)acetico; acido 1-aminometil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexano)acetico; acido 1-aminometil-1-ciclopentanoacetico;
5 acido 1-aminometil-1-(3-metilciclopentano)acetico; acido 1-aminometil-1-(3,4-dimetilciclopentano)acetico; acido 7-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-7-ilacetico; acido 9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-ilacetico; acido 4-aminometil-4-(tetrahidropiran-4-il)acetico;
10 acido 3-aminometil-3-(tetrahidropiran-3-il)acetico; acido 4-aminometil-4-(tetrahidrotiopiran-4-il)acetico; acido 3-aminometil-3-(tetrahidrotiopiran-3-il)acetico; acido 3-aminometil-5-metil-hexanoico; acido 3-aminometil-5-metil-heptanoico;
15 acido 3-aminometil-5-metil-octanoico; acido 3-aminometil-5-metil-nonanoico; acido 3-aminometil-5-metil-decanoico; acido 3-aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; acido 3-aminometil-5-ciclobutil-hexanoico;
20 acido 3-aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; acido 3-aminometil-5-ciclohexil-hexanoico; acido 3-aminometil-5-fenil-hexanoico; acido 3-aminometil-5-fenil-pentanoico; acido 3-aminometil-4-ciclobutil-butirico;
25 acido 3-aminometil-4-ciclopentil-butirico; acido 3-aminometil-4-ciclohexil-butirico; acido 3-aminometil-4-fenoxi-butirico; acido 3-aminometil-5-fenoxi-hexanoico; y acido 3-aminometil-5-bencilsulfanil-pentanoico.
30 Las realizaciones particularmente preferidas de F6rmula (I) incluyen compuestos de F6rmulas (V) y (VI):
donde R1, R2, R7 y R16 son como se han definido anteriormente.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), n es 0. En otra realizaci6n, n es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo,
5 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. Preferiblemente, en las realizaciones anteriores, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), n es 1, R1 es R24C(O)-o R24C(S)-; y R24 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R24 es
10 metilo, etilo, 2-propilo, t-butilo, -CH2OCH(CH3)2, fenilo o 3-piridilo. Preferiblemente, en esta realizaci6n, R7 es hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Mas preferiblemente, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3,
donde V es O o CH2.
15 Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), n es 1, R1 es R25OC(O)-o R25SC(O)-; y R25 es alquilo, alquilo sustituido, heteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R25 es etilo, 2-propilo, neopentilo, -CH2OCH(CH3)2, fenilo o 2-piridilo. Preferiblemente, en esta realizaci6n, R7 es hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Mas preferiblemente, R7
20 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2. Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R1 es
y R15 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R15 es metilo, etilo, propilo, isopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo o 3-piridilo. En una versi6n mas especifica de esta realizaci6n, R7 es hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Mas preferiblemente, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2. Preferiblemente, R7 es hidr6geno. Las realizaciones particularmente preferidas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI) son compuestos
seleccionados entre el grupo que consiste en: acido 1-{[((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonil)aminometil}-1-ciclohexano-acetico; y acido 3-{[((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanoico.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R1 es
m es 0, y R8, R11 y R12 son como se han definido anteriormente. En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas
(V) y (VI), R11 es acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, carbamoilo o carbamoilo sustituido, R8 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, arilo, arilalquilo o ciano y R12 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilalquilo. En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R11 se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, Nisopropilcarbamoilo, N-butilcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N-sec-butilcarbamoilo, N-terc-butilcarbamoilo, Nciclopentilcarbamoilo, N-ciclohexilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N,N -dimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, N,N-dibencilcarbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y N-morfolinilcarbamoilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R11 se selecciona entre el grupo que consiste en acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, fenacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoilo, N-metilcarbamoilo, Netilcarbamoilo, N-propilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N,Ndimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, N-pirrolidinilcarbamoilo, N-piperidinilcarbamoilo y Nmorfolinilcarbamoilo.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y ciano. Preferiblemente, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R12, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo
sustituido. Preferiblemente, R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R11 es hidr6geno o metilo y R8 y R12 junto con los atomos de carbono a los que
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo y R8 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo,
10 fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Mas preferiblemente, R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, bencilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y butoxicarbonilo, y R8 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo γ-butirolactona, δ-valerolactona o 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona.
15 En una versi6n mas especifica de las realizaciones anteriores de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI), R7 es hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Mas preferiblemente, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2. 20 Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno. Son realizaciones particularmente preferidas de los compuestos de F6rmulas (V) y (VI) compuestos seleccionados
entre el grupo que consiste en: 1-{(1-metil-3-oxo-but-1-enil)aminometil}-1-ciclohexanoacetato de piperidinio; 1-{1-[(2-oxo-tetrahidrofurano-3-ilideno)etil]aminometil}-1-ciclohexanoacetato de piperidinio;
25 1-{(2-carbometoxi-ciclopent-1-enil)aminometil}-1-ciclohexanoacetato de piperidinio; y 1-{(1-metil-2-(etoxicarbonil)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)aminometil}-1-ciclohexanoacetato de piperidinio. En una realizaci6n particularmente preferida, los compuestos de F6rmula (IV) tienen la estructura de F6rmula (VII) o (VIII):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos, donde: n, R2, R7, R13, R14, R16 y R25 son como se han definido anteriormente. En una realizaci6n preferida, los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII) no incluyen los siguientes compuestos:
si R13 o R14 es hidr6geno, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, carbamoilo, cicloalcoxicarbonilo o cicloalcoxicarbonilo sustituido, entonces el otro de R13 o R14 no es hidr6geno; y R25C(O) no es un resto obtenido a partir de un acido biliar.
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), n es 0. En otra realizaci6n, n es 1, Cuando n es 1,
preferiblemente el α-aminoacido es de la configuraci6n estereoquimica L. En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R7 es hidr6geno, alcanilo, alcanilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. Preferiblemente, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2.
Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), n es 0. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), n es 1, R16 es hidr6geno y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2. Preferiblemente, R16 es hidr6geno y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo. En otra realizaci6n mas, n es 1 y R2 y R16, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo pirrolidina.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es metilo y R14es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es etilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es propilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1
(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isopropilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es butilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isobutilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es sec-butilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1 -dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es terc-butilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclopentilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclohexilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es metilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es metoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es etoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es propoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isopropoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es butoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es isobutoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es sec-butoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3
dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es terc-butoxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es ciclohexiloxicarbonilo y R14es metilo.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es fenilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es bencilo y R14es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es fenetilo y R14 es hidr6geno.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII), R25 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec -butilo, pentilo, isopentilo, sec -pentilo, neopentilo, 1,1dimetoxietilo, 1,1-dietoxietilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-etilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-etilo, 1,1-dimetoxipropilo, 1,1dietoxipropilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-propilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-propilo, 1,1-dimetoxibutilo, 1,1-dietoxibutilo, 1-(1,3dioxolan-2-il)-butilo, 1-(1,3-dioxan-2-il)-butilo, 1,1-dimetoxibencilo, 1,1-dietoxibencilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-bencilo, 1(1,3-dioxan-2-il)-bencilo, 1,1-dimetoxi-2-fenetilo, 1,1-dietoxi-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxolan-2-il)-2-fenetilo, 1-(1,3-dioxan-2il)-2-fenetilo, acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, fenacetilo, fenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, fenetilo, estirilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 3-piridilo, R13 es 3-piridilo y R14 es hidr6geno.
Son realizaciones particularmente preferidas de los compuestos de F6rmulas (VII) y (VIII) compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
acido 1-{[(α-acetoxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-propanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-butanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-pivaloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-benzoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α-acetoxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α- butanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
acido 1-{[(α- isobutanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-benzoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-acetoxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-([(α-propanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
5 acido 1-([(α-butanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-([(α-isobutanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-pivaloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-2,2-dietoxipropanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-2-(1,3-dioxolan-2-il)propanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
10 acido 1-{[(α-(2-amino-2-metilpropanoil)oxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-benzoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-nicotinoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-acetoxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-butanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
15 acido 1-{[(α-isobutanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-benzoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-acetoxibenciloxi)carbonil]aminometil)-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(α-benzoiloxibenciloxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[(1-(3-metilbutanoiloxi)-2-feniletoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico;
20 acido 1-{[(1-benzoiloxi-2-feniletoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 1-{[N-[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil]-4-bromofenilalaninil]-aminometil}-1-ciclohexano-acetico; acido 3-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico; acido 3-{[(α-isobutanoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico; y acido 3-{[(α-benzoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico.
25 En una realizaci6n, los compuestos tienen la estructura de F6rmula (II):
En una realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (II), cuando cada uno de R3, R5 y R6 es hidr6geno, entonces R4 no es fenilo o fenilo sustituido. Mas preferiblemente, R4 no es 4-clorofenilo.
En una realizaci6n preferida, los compuestos de F6rmula (II) tienen la estructura de F6rmula (IX) y (X):
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (IX) y (X), t es 0. En otra realizaci6n, t es 1 y R2 es hidr6geno, metilo, 2-propilo, 2-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, 4-bromobencilo, 5 2-imidazolilo, 2-indolilo, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2SCH3, -CH2SH, -CH2(CH2)3NH2 o -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2.
En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmulas (IX) o (X), R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Preferiblemente, R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo sustituido
10 y heteroarilo. En una realizaci6n, R20 es metilo y R21 es metilo. Preferiblemente, en esta ultima realizaci6n, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2,
donde V es O o CH2.
Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno.
15 En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmulas (IX) o (X), R20 y R21, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En una realizaci6n, R20 y R21, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclohexilo. Preferiblemente, en esta ultima realizaci6n, R7 es hidr6geno, metilo, etilo, bencilo, -C(CH3)=CH2 o -CH2C(O)N(CH3)2.
20 donde V es O o CH2.
Aun mas preferiblemente, R7 es hidr6geno.
En una realizaci6n, los compuestos tienen la estructura de F6rmula (III):
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (III), n es 1, R1 es hidr6geno y R2 es arilalquilo. Preferiblemente, R2 es bencilo. En otra realizaci6n de los compuestos de F6rmula (III), n es 0 y R1 es R25OC(O)-. Preferiblemente, R25 es alquilo o alquilo sustituido. Mas preferiblemente, R25 es etilo. En otra realizaci6n mas de los compuestos de F6rmula (III), R22 y R23 son hidr6geno. En otra realizaci6n mas, R22 y R23 son alquilo o alquilo sustituido. Preferiblemente, R22 y R23son metilo.
En una realizaci6n preferida, los compuestos de F6rmula (III) tiene la estructura de F6rmula (XI):
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (XI), n es 1, X es NH, Y es O, R1 es hidr6geno, R2 es bencilo, R22 10 es metilo y R23es metilo. En otra realizaci6n, n es 0, Y es O, R1es R25OC(O)-,R21es etilo, R22es hidr6geno y R23 es hidr6geno.
En otra realizaci6n, los compuestos de F6rmula (III) tienen la estructura de F6rmula (XII):
En una realizaci6n de los compuestos de F6rmula (XII), n es 1, X es NH, Y es O, R1 es hidr6geno, R2 es bencilo, R22 15 es metilo y R23es metilo. En otra realizaci6n, n es 0, Y es O, R1es R25OC(O)-,R25es etilo, R22es hidr6geno y R23 es hidr6geno.
En este documento tambien se describe un derivado de un analogo de GABA, M-G, para la administraci6n a un paciente que necesita terapia, donde M es un pro-resto y G se obtiene a partir de un analogo de GABA, H-G (donde H es hidr6geno). El pro-resto M, cuando se escinde de G, y cualquier metabolito del mismo, muestra una dosis
20 carcinogenicamente t6xica (TD50) en ratas de mas de 0,2 mmol/kg/dia. Ademas, el pro-resto M se escinde de G a una velocidad suficiente in vivo, despues de la administraci6n col6nica a ratas, para producir:
(i) una concentraci6n maxima de H-G en plasma (Cmax) de al menos 120% de la Cmax de H-G en plasma se consigue por administraci6n col6nica de una dosis equimolar de H-G; y
(ii) un AUC que es de al menos 120% del AUC que se consigue por administraci6n col6nica de una dosis 25 equimolar de H-G.
Preferiblemente, M-G tiene la estructura de F6rmula (XIV):
o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, donde:
M es un pro-resto;
Y es O o S;
5 R es hidr6geno o R y R6, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo azetidina, azetidina sustituida, pirrolidina o pirrolidina sustituida;
R3 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
10 R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido, u opcionalmente, R4 y R5, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido o cicloalquilo
15 enlazado; y
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidr6geno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
20 En una realizaci6n preferida, M tiene la estructura de F6rmula (XV):
donde: n, X, R1 y R2 son como se han definido previamente. En una realizaci6n, M-G incluye compuestos en los que H-G, cuando se escinde de M, esta sustancialmente libre de 25 cualquier lactama que tiene la estructura de F6rmula (XVI):
donde R es hidr6geno y R3, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente
Preferiblemente, el pro-resto M o cualquier metabolito formado a partir de M no forma formaldehido o acido pivalico despues de la escisi6n de G-M. En una realizaci6n, el pro-resto M se escinde de G a una velocidad suficiente in vivo, despues de la administraci6n col6nica a ratas, para producir una Cmax de H-G en plasma de al menos 200%, y aun mas preferiblemente de al menos 1000%, de la Cmax de H-G en plasma conseguida por administraci6n col6nica de una dosis equimolar de H-G. Preferiblemente, el pro-resto M se escinde de G a una velocidad suficiente in vivo, despues de la administraci6n col6nica a ratas, para producir un AUC de H-G en plasma de al menos 200%, y aun mas preferiblemente de al menos 500%, del AUC de H-G en plasma que se consigue por administraci6n col6nica de una dosis equimolar de H-G. En otra realizaci6n, el pro-resto M se escinde de H-G a una velocidad suficiente in vivo, despues de la administraci6n oral a perros (por ejemplo, usando un dispositivo de mini-bomba osm6tica) a una dosis de aproximadamente 60 μmol equivalentes de H-G por kg, para producir una concentraci6n en plasma de H-G 12 horas despues de la dosificaci6n de al menos 200% de la concentraci6n en plasma de H-G conseguida a partir de una dosis equimolar de H-G siguiendo el mismo modo de administraci6n.
4.3 Sintesis de los Compuestos
Los compuestos pueden obtenerse por los metodos sinteticos ilustrados en los Esquemas 1-17. Los especialistas en la tecnica apreciaran que una ruta sintetica preferida para los compuestos consiste en la uni6n de pro-restos a analogos de GABA. Se han descrito numerosos metodos en la tecnica para la sintesis de analogos de GABA (vease, por ejemplo, Satzinger et al., Patente de Estados Unidos N° 4.024.175; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 5.563.175; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.020.370; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 6.028.214; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.103.932; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 6.117.906; Silverman, Publicaci6n Internacional N° WO 92/09560; Silverman et al., Publicaci6n Internacional N° WO 93123383; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/29101, Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33858; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33859; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 98/17627; Guglietta et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/08671; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/21824; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31057; Belliotti et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31074; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31075; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/61424; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 00/15611; Bryans, Publicaci6n Internacional N° WO 00/31020; y Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 00/50027). Se conocen otros metodos en la tecnica para sintetizar analogos de GABA, que son facilmente accesibles para el especialista. Los pro-restos descritos en este documento son conocidos en la tecnica y pueden prepararse y unirse a analogos de GABA mediante procedimientos establecidos (vease, por ejemplo, Green et al., nProtective Groups in Organic Chemistryn, (Wiley, 2a ed. 1991); Harrison et al., nCompendium of Synthetic Organic Methodsn, Vols. 1-8 (John Wiley y Sons, 1971-1996); nBeilstein Handbook of Organic Chemistry,n Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., nReagents for Organic Synthesis,n Volumenes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., nComprehensive Organic Synthesis,n Pergamon Press, 1991; nTheilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,n Volumenes 1-45, Karger, 1991; March, nAdvanced Organic Chemistry,n Wiley Interscience, 1991; Larock nComprehensive Organic Transformations,n VCH Publishers, 1989; Paquette, nEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,n John Wiley & Sons, 1995, Bodanzsky, nPrinciples of Peptide Synthesis,n Springer Verlag, 1984; Bodanzsky, nPractice of Peptide Synthesis,n Springer Verlag, 1984).
Por consiguiente, los materiales de partida utiles para preparar compuestos e intermedios de los mismos estan disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodos sinteticos bien conocidos. Otros metodos para la sintesis de los profarmacos descritos en este documento se han descrito en la tecnica o seran evidentes para el especialista en vista de las referencias proporcionadas anteriormente, y pueden usarse para sintetizar los compuestos. Por consiguiente, los metodos presentados en los Esquemas de este documento son ilustrativos mas que exhaustivos.
En cualquiera de los Esquemas que se muestran a continuaci6n, despues de que se haya funcionalizado el grupo amino de un analogo de GABA con un pro-resto u otro grupo protector, el grupo acido carboxilico puede convertirse en un ester o tioester por muchos metodos sinteticos, que son bien conocidos por el especialista. En una realizaci6n preferida, los analogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un alcohol o tiol en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo, carbodiimida y dimetilaminopiridina) para proporcionar el ester. En otra realizaci6n preferida, los analogos de GABA pueden hacerse reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de una base para producir el ester. Otros metodos para convertir analogos de GABA en esteres o tioesteres estan dentro del ambito del especialista en vista de las referencias proporcionadas en este documento.
Como se ha ilustrado anteriormente en el Esquema 1, los acido carboxilicos pueden acoplarse directamente al grupo amino terminal (o hidroxilo) de derivados de un analogo de GABA (6) para proporcionar los aductos (7). Los reactivos para realizar esta reacci6n son bien conocidos por el especialista e incluyen, pero sin limitaci6n, carbodiimidas, sales de aminio, sales de fosfonio, etc. Como alternativa, puede usarse la reacci6n de derivados de acido carboxilico tales como cloruros de acilo, anhidridos simetricos o anhidridos mixtos con analogos de GABA (6) en presencia de una base (por ejemplo, hidr6xido, aminas terciarias, etc.) para sintetizar (7).
Como se ilustra en el Esquema 2, los derivados de analogos de GABA (6) pueden convertirse en carbamatos (8) por
10 tratamiento con diversos derivados de acido carb6nico en presencia de una base (por ejemplo, hidr6xido, aminas terciarias, etc.). Como alternativa, puede usarse la adici6n bien conocida de alcoholes a isocianatos (9) o (10) para sintetizar (8).
Como se ilustra en el Esquema 3, los derivados de analogos de GABA (6) pueden convertirse en tioamidas (11) por reacci6n con tioacidos en presencia de agentes de acoplamiento. Los reactivos para realizar esta reacci6n son bien conocidos por el especialista e incluyen, pero sin limitaci6n, carbodiimidas, sales de aminio, sales de fosfonio, etc.
5 Como alternativa, puede usarse la reacci6n de derivados de tioacido tales como cloruros de tioacilo, anhidridos simetricos o anhidridos mixtos con (6) en presencia de una base (por ejemplo, hidr6xido, aminas terciarias, etc.) para sintetizar las tioamidas (11). En otro metodo mas, las amidas (7) pueden convertirse en las tioamidas (11) por calentamiento en presencia de pentasulfuro de f6sforo (cuando n = 0).
Los tiocarbamatos (12) y (13) pueden sintetizarse a partir de la reacci6n de los derivados de tiocarbonato
10 correspondientes (es decir, P = O, Q = S y P = S Q = O, respectivamente) donde W es cloruro, imidazolilo o 4nitrofenoxi con derivados de analogos de GABA (6) en presencia de una base. El tiocarbamato (13) tambien puede formarse por reacci6n de un tiol con los isocianatos (9) o (10). El ditiocarbamato (14) (P = S, Q = S) puede prepararse por reacci6n de derivados de analogos de GABA (6) con el derivado de ditiocarbonato (es decir, P y Q = S) donde W es cloruro, imidazolilo o 4-nitrofenoxi en presencia de una base (vease el Esquema 4).
En el Esquema 5 se ilustra un metodo para la sintesis de compuestos de F6rmula (IV).
El cloroformiato (15) se trata con un grupo saliente aromatico tal como p-nitrofenol en presencia de una base para proporcionar el p-nitrofenilcarbonato (16). El intercambio de haluro proporciona el yoduro (17), que se hace reaccionar con un metal o sal de tetraalquilamonio de un acido carboxilico para producir el compuesto (18). El
5 tratamiento de (18) con un derivado de un analogo de GABA (19), opcionalmente en presencia de cloruro de trimetilsililo, produce un compuesto de F6rmula (IV). En la tecnica se han descrito metodos para preparar compuestos de carbamato de aciloxialquilo relacionados (Alexander, Patente de Estados Unidos N° 4.760.057; Alexander, Patente de Estados Unidos N° 4.916.230; Alexander, Patente de Estados Unidos N° 5.466.811; Alexander, Patente de Estados Unidos N° 5.684.018).
10 Como alternativa, los compuestos de F6rmula (IV) pueden prepararse a partir de carbonato (18) por etapas como se ilustra en el Esquema 6. Aqui, la reacci6n de (18) con un α-aminoacido (20), opcionalmente protegido en forma de un ester, produce el intermedio (21) que despues de la desprotecci6n (si es necesaria) proporciona el compuesto (22), que despues se acopla con el analogo de GABA (23) usando reacciones de acoplamiento de peptidos convencionales bien conocidas en la tecnica.
Otro metodo de sintesis de los compuestos de F6rmula (IV) se realiza por carbonilaci6n de un derivado de un analogo de GABA (19) para dar una especie intermedia de acido carbamico, que se captura por una reacci6n de alquilaci6n in situ en una adaptaci6n de los metodos descritos en la tecnica (Butcher, Synlett, 1994, 825-6; Ferres et al., Patente de Estados Unidos 4.036.829). Se burbujea gas di6xido de carbono en una soluci6n que contiene (19) y una base (por ejemplo, Cs2CO3, Ag2CO3 o AgO) en un disolvente tal como DMF o NMP. Se anade el haluro activado, opcionalmente en presencia de i6n yoduro como catalizador, y la carbonilaci6n continua hasta que se completa la reacci6n. Este metodo se ilustra en el Esquema 7 para la preparaci6n de compuestos de F6rmula (IV) a partir del haluro (24).
10 Como alternativa, los compuestos de F6rmula (IV) pueden prepararse por etapas como se ilustra en el Esquema 8. La carbonilaci6n y la alquilaci6n del α-aminoacido protegido con carboxilo (20) proporciona el intermedio (21), que despues de la desprotecci6n se acopla al analogo de GABA (23) como se ha descrito previamente en el Esquema 6.
Otro metodo mas para la sintesis de compuestos de F6rmula (IV) depende de la oxidaci6n de derivados de
15 cetocarbamato de analogos de GABA (Gallop et al., Patente de Estados Unidos N° 6.927.036 titulada nMethods for Synthesis of Prodrugs from 1-Acyl-alkyl Derivatives and Compositions Thereof'). Como se ilustra en el Esquema 9, la oxidaci6n del cetocarbamato (25) produce compuestos de F6rmula (IV). Los disolventes preferidos incluyen, pero sin limitaci6n, t-butanol, eter dietilico, acido acetico, hexano, dicloroetano, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo, metanol, cloroformo y agua. En general, el oxidante puede ser un organismo (por ejemplo, levadura o bacterias) o un
20 reactivo quimico (por ejemplo, una enzima o per6xido). Los oxidantes preferidos incluyen los que se han usado satisfactoriamente en oxidaciones de Baeyer-Villager de cetonas para producir esteres o lactonas (Strukul, Angnew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1198; Renz et al., Eur. J. Org. Chem. 1999, 737; Beller et al., en nTransition Metals in Organic Synthesisn Capitulo 2, Wiley VCH; Stewart, Current Organic Chemistry, 1998; 2, 195; Kayser et al., Synlett; 1999, 1, 153).
Otros compuestos pueden ser susceptibles de la sintesis a partir del derivado de cetocarbamato apropiado por esta oxidaci6n de tipo Baeyer-Villiger, siempre que no contengan una funcionalidad quimica susceptible de la descomposici6n u otra transformaci6n en las condiciones de la reacci6n.
Los cetocarbamatos (25) pueden prepararse a partir de los compuestos de α-hidroxicetona correspondientes (26)
30 directamente, por reacci6n con isocianato (9) o convirtiendo primero el compuesto de α-hidroxicetona en un haloformiato o intermedio de carbonato activado (27) y posteriormente haciendolo reaccionar con el compuesto (19), como se ilustra en el Esquema 10.
Como alternativa, el cetocarbamato (25) puede prepararse por etapas mediante el carbamato de α-aminoacido (28) como se ilustra en el Esquema 11, siguiendo las metodologias de acoplamiento descritas anteriormente.
5 N6tese que un metodo para la preparaci6n de derivados de isocianato de analogos de GABA (es decir, compuestos (9)) usado en el Esquema 10 anterior parte con el anhidrido de seis miembros apropiado (29) como se ilustra en el Esquema 12. El anillo de anhidrido se abre por reacci6n con un alcohol o nucle6filo de tiol para producir el acido carboxilico (30). Este compuesto se convierte en la acil azida intermedia en una secuencia de 2 etapas (es decir, primero activaci6n del grupo carboxilo como un anhidrido mixto, haluro de acilo o equivalente sintetico y despues
10 desplazamiento con azida) o directamente (por ejemplo, por tratamiento con Ph2P(O)N3). La redisposici6n de Curtius del intermedio de acil azida por termolisis en un disolvente apropiado (por ejemplo, tolueno) a una temperatura comprendida entre 0°C y 120°C produce el isocianato (9). Opcionalmente, el isocianato no se aisla sino que se genera in situ y se inactiva por reacci6n con la α-hidroxicetona (26) para proporcionar el producto deseado (25).
15 En el Esquema 13 se describe un metodo para la sintesis de profarmacos de carbamato de oxodioxolenilmetilo (36). La hidroxicetona (31) se trata con fosgeno o carbonildiimidazol en presencia de una base para producir el carbonato ciclico (32). La bromaci6n de radicales libres con N-bromosuccinimida y azoisobutironitrilo proporciona el bromuro (33), que se convierte en el alcohol (34). El alcohol (34) se transforma en el dicarbonato (35) por reacci6n con
cloroformiato de 4-nitrofenilo, que despues se hace reaccionar con derivados de analogos de GABA (19) para proporcionar los profarmacos (36). Como alternativa, la reacci6n del compuesto (34) con el isocianato (9) proporciona el compuesto (36), en el que n es 0.
Los profarmacos (41) pueden sintetizarse por el metodo descrito en el Esquema 14. El acido carboxilico (37) se acopla al alcohol (38) (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y piridina) para proporcionar el ester (39). El ester (39) se convierte en el carbonato activado (40) por reacci6n con cloroformiato de 4-nitrofenilo, que despues se hace reaccionar con un derivado de un analogo de GABA (19) para proporcionar el profarmaco (41).
Los profarmacos de enamina tales como (43) pueden sintetizarse simplemente haciendo reaccionar los compuestos de carbonilo activados (42) con derivados de analogos de GABA (19) (donde R16 = H), opcionalmente en presencia de una amina secundaria como catalizador, en condiciones de deshidrataci6n como se muestra en el Esquema 15.
Los compuestos (III) pueden sintetizarse por la ruta ilustrada en el Esquema 16. La reacci6n del analogo de GABA
(23) con un derivado de ester α-activado (44) proporciona el amino ester (45). El grupo amino de (45) se bloquea por acilaci6n para producir (46) (por ejemplo, usando los metodos descritos anteriormente) y el acido libre se esterifica en condiciones convencionales para producir el diester (47). La condensaci6n de Dieckman seguido de descarboxilaci6n produce la cetona (48). Despues, la oxidaci6n con peroxiacido proporciona la lactona (III).
Los profarmacos de imina (II) pueden sintetizarse como se representa en el Esquema 17 tratando las cetonas o equivalentes de cetona (49) con derivados de analogos de GABA (50) en condiciones de deshidrataci6n.
Los profarmacos de f6sforo pueden sintetizarse por metodos convencionales conocidos en la tecnica. Analogamente, los profarmacos con un enlace S-N pueden sintetizarse usando procedimientos descritos en la tecnica.
4.4 Usos Terapeuticos de los Compuestos de la Invenci6n
Un compuesto y/o composici6n como se describe en la presente puede administrarse a un paciente, preferiblemente a un ser humano, que padece epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o sindrome de abstinencia de etanol. Ademas, en ciertos casos, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n se administran a un paciente, preferiblemente un ser humano, como medida preventiva frente a diversas enfermedades o trastornos. Por lo tanto, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden administrarse como medida preventiva a un paciente que tiene una predisposici6n a epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y sindrome de abstinencia de etanol. Por consiguiente, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden usarse para la prevenci6n de una enfermedad o trastorno y tratar concurrentemente otro (por ejemplo, prevenci6n de psicosis mientras se tratan trastornos gastrointestinales; prevenci6n del dolor neuropatico mientras se trata el sindrome de abstinencia de etanol).
La idoneidad de los compuestos y/o composiciones de la invenci6n en el tratamiento de epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y sindrome de abstinencia de etanol puede determinarse por metodos descritos en la tecnica (vease, por ejemplo, Satzinger et al., Patente de Estados Unidos N° 4.024.175; Satzinger et al., Patente de Estados Unidos N° 4.087.544; Woodruff, Patente de Estados Unidos N° 5.084.169; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 5.563.175; Singh, Patente de Estados Unidos N° 6.001.876; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.020.370; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 6.028.214; Horwell et al., Patente de Estados Unidos N° 6.103.932; Silverman et al., Patente de Estados Unidos N° 6.117.906; Silverman, Publicaci6n Internacional N° WO 92/09560; Silverman et al., Publicaci6n Internacional N° WO 93/23383; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/29101, Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33858; Horwell et al., Publicaci6n Internacional N° WO 97/33859; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 98/17627; Guglietta et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/08671; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/21824; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31057; Magnus-Miller et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/37296; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/31075; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 99/61424; Pande, Publicaci6n Internacional N° WO 00/23067; Bryans, Publicaci6n Internacional N° WO 00/31020; Bryans et al., Publicaci6n Internacional N° WO 00/50027; y Bryans et al, Publicaci6n Internacional N° WO 02/00209). Los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden usarse para tratar o prevenir epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y sindrome de abstinencia de etanol por procedimientos descritos en la tecnica (veanse las referencias anteriores). Por lo tanto, esta dentro de la capacidad de los especialistas en la tecnica ensayar y usar los
compuestos y/o composiciones de la invenci6n para tratar o prevenir epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales y sindrome de abstinencia de etanol.
4.5 Administraci6n Terapeutica/Profilactica
Los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden usarse ventajosamente en medicina humana. Como se ha descrito previamente en la Secci6n 4.4 anterior, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n son utiles para el tratamiento o prevenci6n de epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente, dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o sindrome de abstinencia de etanol.
Cuando se usan para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos anteriores, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden administrarse o aplicarse individualmente o junto con otros agentes. Los compuestos y/o composiciones de la invenci6n tambien pueden administrarse o aplicarse individualmente o junto con otros agentes farmaceuticamente activos, incluyendo otros compuestos de la invenci6n.
La presente invenci6n proporciona compuestos y composiciones para uso en metodos de tratamiento y profilaxis mediante la administraci6n a un paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composici6n o compuesto de la invenci6n. El paciente puede ser un animal, mas preferiblemente un mamifero y aun mas preferiblemente un ser humano.
Los compuestos y/o composiciones de la presente invenci6n, que comprenden uno o mas compuestos de la invenci6n, se administran preferiblemente por via oral. Los compuestos y/o composiciones de la invenci6n tambien pueden administrarse por cualquier otra via conveniente, por ejemplo, por infusi6n o inyecci6n en embolada, por absorci6n a traves de revestimientos epiteliales o mucocutaneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administraci6n puede ser sistemica o local. Se conocen diversos sistemas de liberaci6n (por ejemplo, encapsulaci6n en liposomas, microparticulas, microcapsulas, capsulas, etc.) que pueden usarse para administrar un compuesto y/o composici6n de la invenci6n. Los metodos de administraci6n incluyen, pero sin limitaci6n, intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutanea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermica, rectal, por inhalaci6n o t6pica, particularmente en los oidos, nariz, ojos o piel.
En realizaciones particularmente preferidas, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden liberarse mediante sistemas de liberaci6n sostenida, preferiblemente sistemas de liberaci6n sostenida oral. En una realizaci6n, puede usarse una boma (vease Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
En otra realizaci6n, pueden usarse materiales polimericos (vease nMedical Applications of Controlled Release,n Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); nControlled Drug Bioavailability,n Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; vease tambien Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). En una realizaci6n preferida, se usan materiales polimericos para la liberaci6n sostenida oral. Los polimeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa s6dica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (mas preferiblemente, hidroxipropilmetilcelulosa). Se han descrito otros eteres de celulosa preferidos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9). Los factores que afectan a la liberaci6n de farmacos son bien conocidos por el especialista y se han descrito en la tecnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
En otra realizaci6n, pueden usarse preparaciones con recubrimiento enterico para la administraci6n por liberaci6n sostenida oral. Los materiales de recubrimiento preferidos incluyen polimeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, liberaci6n controlada por pH), polimeros con una velocidad de hinchamiento lenta o dependiente del pH, disoluci6n o erosi6n (es decir, liberaci6n controlada en el tiempo), polimeros que se degradan con enzimas (es decir, liberaci6n controlada por enzimas) y polimeros que forman capas s6lidas que se destruyen con un aumento de la presi6n (es decir, liberaci6n controlada por presi6n).
En otra realizaci6n mas, se usan sistemas de liberaci6n osm6tica para la administraci6n por liberaci6n sostenida oral (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En una realizaci6n preferida, se usan dispositivos osm6ticos OROS' para los dispositivos de liberaci6n sostenida oral (Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos N° 3.845.770; Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos N° 3.916.899).
En otra realizaci6n mas, un sistema de liberaci6n controlada puede ponerse cerca de la diana de los compuestos y/o la composici6n de la invenci6n, requiriendo de esta manera unicamente una fracci6n de la dosis sistemica (vease, por ejemplo, Goodson, en nMedical Applications of Controlled Release,n supra, vol. 2, paginas 115-138 (1984)). Tambien pueden usarse otros sistemas de liberaci6n controlada descritos en Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Los compuestos y/o composiciones de la invenci6n proporcionan preferiblemente analogos de GABA (p. ej. pregabalina) despues de la administraci6n in vivo a un paciente. Aunque no se desea limitarse por ninguna teoria, el pro-resto o pro-restos de los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden escindirse quimica y/o enzimaticamente. Una o mas enzimas presentes en el est6mago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, higado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamifero puede escindir enzimaticamente el pro-resto o pro-restos de los compuestos y/o composiciones de la invenci6n. El mecanismo de escisi6n no es importante para la presente invenci6n. Preferiblemente, los analogos de GABA formados por escisi6n de profarmacos a partir de los compuestos de la invenci6n no contienen cantidades sustanciales de contaminante de lactama (preferiblemente, menor de 0,5% en peso, mas preferiblemente, menor de 0,2% en peso, y aun mas preferiblemente menos de 0,1% en peso). El grado de liberaci6n de contaminante de lactama a partir de los profarmacos de esta invenci6n puede evaluarse usando metodos analiticos in vitro convencionales.
Aunque no se desea limitaci6n por la teoria, el pro-resto o pro-restos de los compuestos y/o composiciones de la invenci6n pueden escindirse antes de la absorci6n por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, dentro del est6mago o el lumen intestinal) y/o despues de la absorci6n por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, en tejido intestinal, sangre, higado u otro tejido adecuado de un mamifero). Si el pro-resto o pro-restos de los compuestos de la invenci6n se escinden antes de la absorci6n por el tracto gastrointestinal, los analogos resultantes de GABA pueden absorberse en la circulaci6n sistemica convencionalmente (por ejemplo, a traves del transportador de aminoacidos neutros de alto peso molecular localizado en el intestino delgado). Si el pro-resto o pro-restos de los compuestos de la invenci6n se escinden despues de la absorci6n por el tracto gastrointestinal, estos profarmacos de analogos de GABA pueden tener la oportunidad de absorberse al interior de la circulaci6n sistemica por difusi6n pasiva, transporte activo o tanto por procesos pasivos como por procesos activos.
Si el pro-resto o pro-restos de los compuestos de la invenci6n se escinden despues de la absorci6n por el tracto gastrointestinal, estos profarmacos de analogos de GABA pueden tener la oportunidad de absorberse al interior de la circulaci6n sistemica desde el intestino grueso. En esta situaci6n, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n preferiblemente se administran como sistemas de liberaci6n sostenida. En una realizaci6n preferida, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n se liberan por administraci6n de liberaci6n sostenida oral. Preferiblemente, en esta realizaci6n, los compuestos y/o composiciones de la invenci6n se administran dos veces al dia (mas preferiblemente, una vez al dia).
4.6 Composiciones de la Invenci6n
Las presentes composiciones contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la invenci6n, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehiculo farmaceuticamente aceptable, para proporcionar la formulaci6n para la administraci6n apropiada al paciente. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invenci6n y los vehiculos farmaceuticamente aceptables son preferiblemente esteriles. El agua es un vehiculo preferido cuando un compuesto de la invenci6n se administra por via intravenosa. Tambien pueden emplearse soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehiculos liquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehiculos farmaceuticos adecuados tambien incluyen excipientes tales como almid6n, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato calcico, gel de silice, estearato s6dico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro s6dico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones de la presente invenci6n, si se desea, tambien pueden contener pequenas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes para tamponar el pH. Ademas, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.
En una realizaci6n, las composiciones de la invenci6n carecen de productos secundarios de lactama formados por ciclaci6n intramolecular. En una realizaci6n preferida, las composiciones de la invenci6n son estables durante un almacenamiento prolongado (preferiblemente, mayor de un ano) sin la formaci6n sustancial de lactama (preferiblemente menos de 0,5% de lactama en peso, mas preferiblemente menos de 0,2% de lactama en peso y, aun mas preferiblemente, menos de 0,1% de lactama en peso).
Pueden fabricarse composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invenci6n por medio de procesos convencionales de mezcla, disoluci6n, granulaci6n, formaci6n de grageas, levigaci6n, emulsi6n, encapsulaci6n, captura o liofilizaci6n. Las composiciones farmaceuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o mas vehiculos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiol6gicamente aceptables, que faciliten el procesamiento de los compuestos de la invenci6n en preparaciones que pueden usarse farmaceuticamente. La formulaci6n apropiada depende de la via de administraci6n elegida.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, granulados, capsulas, capsulas que contienen liquidos, polvos, formulaciones de liberaci6n sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una realizaci6n, el vehiculo farmaceuticamente aceptable es una capsula (vease, por ejemplo, Grosswald et al., Patente de Estados Unidos N° 5.698.155). En la tecnica se han descrito otros ejemplos de vehiculos farmaceuticos adecuados (vease Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a Edici6n, 1985). Las composiciones preferidas de la invenci6n se formulan para administraci6n oral, particularmente para administraci6n de liberaci6n sostenida oral.
Las composiciones para liberaci6n oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, capsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas por via oral pueden contener uno o mas agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar una preparaci6n farmaceuticamente agradable al gusto. Ademas, cuando estan en forma de comprimido o pildora, las composiciones puede recubrirse para retrasar la disgregaci6n y absorci6n en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acci6n sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Tambien son adecuadas para los compuestos y composiciones de la invenci6n administrados por via oral membranas permeables de manera selectiva que rodean un compuesto impulsor osm6ticamente activo. En estas ultimas plataformas, el compuesto impulsor se impregna con el fluido del medio que rodea a la capsula, y se hincha para desplazar al agente o a la composici6n de agente a traves de una abertura. Estas plataformas de liberaci6n pueden proporcionar un perfil de liberaci6n esencialmente de orden cero en lugar de los perfiles escalonados de las formulaciones de liberaci6n inmediata. Tambien puede usarse un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehiculos convencionales tales como manitol, lactosa, almid6n, estearato de magnesio, sacarina s6dica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Estos vehiculos preferiblemente son de calidad farmaceutica.
Para preparaciones liquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehiculos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, soluci6n salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol), aceites, alcoholes, tampones ligeramente acidos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato a una concentraci6n comprendida entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 50 mM), etc. Ademas, pueden anadirse agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.
Tambien pueden contemplarse composiciones para administraci6n a traves de otras vias. Para administraci6n bucal, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, grageas, etc., formulados de manera convencional. Las formulaciones de farmaco adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de pulverizaci6n de liquidos y dispositivos de aerosol EHD tipicamente incluiran un compuesto de la invenci6n con un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehiculo farmaceuticamente aceptable es un liquido tal como un alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarburo. Opcionalmente, puede anadirse otro material para alterar las propiedades de aerosol de la soluci6n o suspensi6n de los compuestos de la invenci6n. Preferiblemente, este material es un liquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un acido graso. Los especialistas en la tecnica conoceran otros metodos de formulaci6n de soluciones o suspensiones liquidas de farmacos adecuadas para uso en dispositivos de aerosol (vease, por ejemplo, Biesalski, Patente de Estados Unidos N° 5.112.598; Biesalski, Patente de Estados Unidos N° 5.556.611). Un compuesto de la invenci6n tambien se puede formular en composiciones rectales o vaginales, tales como supositorios o enemas de retenci6n, que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos. Ademas de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la invenci6n tambien puede formularse como una preparaci6n de dep6sito. Estas formulaciones de actuaci6n prolongada pueden administrarse por implantaci6n (por ejemplo, por via subcutanea o por via intramuscular) o por inyecci6n intramuscular. De esta manera, por ejemplo, un compuesto de la invenci6n puede formularse con materiales polimericos o hidr6fobos adecuados (por ejemplo, como una emulsi6n en un aceite aceptable) o resinas de intercambio i6nico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Cuando un compuesto de la invenci6n es acido, puede incluirse en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente en forma de acido libre, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o un hidrato. Pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables que conservan sustancialmente la actividad del acido libre por reacci6n con bases y tienden a ser mas solubles en disolventes acuosos y otros disolventes pr6ticos que la correspondiente forma de acido libre.
4.7 Metodos de Uso V Dosis
Un compuesto de la invenci6n, o las composiciones del mismo, generalmente se usara en una cantidad eficaz para conseguir el fin para el que esta destinado. Cuando se usan para tratar o prevenir enfermedades o trastornos tales como epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, panico, dolor (especialmente dolor neuropatico y dolor muscular y esqueletico), enfermedad inflamatoria (es decir, artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales o sindrome de abstinencia de etanol, los compuestos de la invenci6n o las composiciones de los mismos, se administran o se aplican en una cantidad terapeuticamente eficaz.
La cantidad de un compuesto de la invenci6n que sera eficaz en el tratamiento de un trastorno o afecci6n particular descrita en este documento dependera de la naturaleza del trastorno o afecci6n, y puede determinarse por metodos clinicos convencionales conocidos en la tecnica como se ha descrito previamente. Ademas, opcionalmente pueden emplearse ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificaci6n 6ptimos. La cantidad de un compuesto de la invenci6n administrada dependera, por supuesto, entre otros factores, del sujeto a tratar, del peso del sujeto, de la gravedad de la afecci6n, de la manera de administraci6n y del criterio del medico a cargo del caso.
Por ejemplo, la dosificaci6n puede administrarse en una composici6n farmaceutica por medio de una sola administraci6n, por multiples aplicaciones o por liberaci6n controlada.
Preferiblemente, los compuestos de la invenci6n se liberan por medio de administraci6n de liberaci6n sostenida oral. Preferiblemente, los compuestos de la invenci6n se administran dos veces al dia (mas preferiblemente, una vez al dia). La dosificaci6n puede repetirse de manera intermitente, puede proporcionarse sola o junto con otros farmacos y puede continuar durante el periodo de tiempo necesario para el tratamiento eficaz de la patologia o trastorno.
Los intervalos de dosificaci6n adecuados para administraci6n oral dependen de la potencia del farmaco analogo de GABA parental, pero son generalmente aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de la invenci6n por kilogramo de peso corporal. Cuando el analogo de GABA es gabapentina, son dosis diarias tipicas del farmaco parental en pacientes adultos 900 mg/dia a 3600 mg/dia y la dosis de profarmaco de gabapentina puede ajustarse para proporcionar una cantidad molar equivalente de gabapentina. Otros analogos de GABA pueden ser mas potentes que la gabapentina (p.ej, pregabalina) y pueden ser apropiadas dosis inferiores tanto para el farmaco parental como para cualquier profarmaco (medido en una base molar equivalente). Los intervalos de dosificaci6n pueden determinarse facilmente por metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Los compuestos de la invenci6n preferiblemente se ensayan in vitro e in vivo, para la actividad terapeutica o profilactica deseada, antes del uso en seres humanos. Por ejemplo, pueden usarse ensayos in vitro para determinar si se prefiere la administraci6n de un compuesto especifico de la invenci6n o una combinaci6n de compuestos de la invenci6n para reducir convulsiones. Tambien puede demostrarse que los compuestos de la invenci6n son eficaces y seguros usando sistemas modelo animales.
Preferiblemente, una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invenci6n descrito en este documento proporcionara un efecto terapeutico beneficioso sin producir toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invenci6n puede determinarse usando procedimientos farmaceuticos convencionales y puede averiguarse facilmente por el especialista en la tecnica. La relaci6n de dosis entre el efecto t6xico y terapeutico es el indice terapeutico. Un compuesto de la invenci6n preferiblemente presentara indices terapeuticos particularmente elevados en el tratamiento de enfermedades y trastornos. La dosificaci6n de un compuesto de la invenci6n descrito en este documento preferiblemente estara dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyan una dosis eficaz con una toxicidad muy pequena o nula.
4.8. Terapia Combinada
En ciertas realizaciones de la presente invenci6n, los compuestos de la invenci6n pueden usarse en terapia combinada con al menos otro agente terapeutico. El compuesto de la invenci6n y el agente terapeutico pueden actuar de manera aditiva o, mas preferiblemente, de forma sinergica. Preferiblemente, la composici6n que comprende un compuesto de la invenci6n se administra concurrentemente con la administraci6n de otro agente terapeutico, que puede ser parte de la misma composici6n que el compuesto de la invenci6n o una composici6n diferente. Como alternativa, la composici6n que comprende un compuesto de la invenci6n se administra antes o despues de la administraci6n de otro agente terapeutico.
5. Ejemplos
La invenci6n se define adicionalmente por referencia a algunos de los siguientes ejemplos, que describen con detalle la preparaci6n de compuestos y composiciones de la invenci6n, y ensayos del uso de los compuestos y composiciones de la invenci6n.
En los ejemplos que se muestran a continuaci6n, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura, esta tiene el significado aceptado generalmente.
AIBN = 2, 2'-azobis(isobutironitrilo)
Atm = atm6sfera
Boc = terc-butiloxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi
CPM = cuentas por minuto
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP =4-N,N-dimetilaminopiridina
DMEM = medio minimo de Eagle modificado por Dulbecco
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulf6xido Fmoc =9-fluorenilmetiloxicarbonilo g = gramo h = hora HBSS = soluci6n salina tamponada de Hank
= litro LC/MS = cromatografia liquida/espectroscopia de masas M = molar min = minuto ml = mililitro mmol = milimoles NBS = N-bromosuccinimida NHS =N-hidroxisuccinimida PBS = soluci6n salina tamponada con fosfato THF = tetrahidrofurano TFA = acido trifluoroacetico TMS = trimetilsililo μl = microlitro μM = micromolar v/v = volumen a volumen
EJEMPLO 1 (COMPARACION) Acido 1-{[(α-pivaloiloximetoxillcarbonilJaminometill-17-ciclohexanoacetico (51) Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de clorometilo (52)
Se disolvi6 p-nitrofenol (100 g, 0,72 mol) en tetrahidrofurano anhidro (3 l) y la mezcla se agit6 vigorosamente. A esta soluci6n se le anadi6 cloroformiato de clorometilo (70 ml, 0,79 mol) a temperatura ambiente seguido de trietilamina (110 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 y despues se diluy6 con acetato de etilo (1 l). La soluci6n organica se lav6 con carbonato potasico al 10% (3 x 500 ml), HCl 1 N (2 x 300 ml) y salmuera (2 x 300 ml) y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. La retirada del disolvente dio 157 g (95%) del compuesto del titulo (52) en forma de un s6lido. El compuesto era inestable para el analisis por LC-MS. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5,86 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 9 Hz, 2H).
Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de Vodometilo (53)
Se anadieron p-nitrofenilcarbonato de clorometilo (52) (100 g, 0,43 mol), yoduro s6dico (228 g, 1,30 mol) y 50 g de tamices moleculares secados (4 A) a 2 l de acetona en una atm6sfera de nitr6geno con agitaci6n mecanica. La mezcla resultante se agit6 a 40°C durante 5 horas (se control6 por 1H RMN). Despues de esto, los materiales s6lidos se retiraron por filtraci6n y el disolvente se retir6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 de nuevo en diclorometano (1 l) y se lav6 dos veces con carbonato s6dico acuoso saturado (300 ml) seguido de agua (300 ml). La capa organica se separ6 y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. La retirada del disolvente dio 123,6 g (89%) del compuesto del titulo (53) en forma de un s6lido despues de un periodo de reposo. Se descubri6 que el compuesto era inestable para el analisis por LC-MS. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 6,06 (s, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9 Hz, 2H). 13C RMN (CDCl3, 100 MHz): 155,1, 151,0, 146,0, 125,8, 125,7, 121,9, 33,5.
Etapa C: Pivalato de plata (54)
Se disolvi6 acido pivalico (50 g, 0,49 mol) en acetonitrilo (1,3 l) seguido de la adici6n de 6xido de plata (70 g, 0,29 mol) con agitaci6n vigorosa. Despues, se anadieron 660 ml de agua en una atm6sfera de nitr6geno. La suspensi6n resultante se agit6 a 70°C en la oscuridad durante 1 hora. Despues de la filtraci6n a traves de una capa de Celite, la
retirada del disolvente dio 86 g (82%) del compuesto del titulo (54) en forma de un s6lido de color blanco palido, que se us6 en la siguiente reacci6n sin purificaci6n adicional.
Otras sales de plata descritas en esta solicitud se preparan siguiendo procedimientos similares.
Etapa D: Pivaloiloximetilcarbonato de p-Nitrofenilo (55)
A una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de yodometilo (53) (62 g, 0,19 mol) en tolueno anhidro (1 l) se le anadi6 pivalato de plata (80 g, 0,38 mol). Despues de agitar a 55°C en una atm6sfera de nitr6geno durante 3 h, la mezcla de reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente y se filtr6 a traves de una capa de Celite. El filtrado se lav6 con carbonato potasico al 10% (500 ml). La retirada del disolvente produjo 43 g (75%) del compuesto del titulo (55) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,25 (s, 9H), 5,88 (s, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H). 13C RMN (CDCl3, 100 MHz): 177,0, 155,3, 151,6, 145,8, 125,6, 121,9, 83,1, 39,1, 27,0.
Etapa E: Acido 1-{[(α-pivaloiloximetoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (51)
Se suspendi6 base libre de gabapentina (24 g, 0,14 mol) en diclorometano anhidro (100 ml) y despues se trat6 con clorotrimetilsilano (18,6 ml, 0,28 mol) y trietilamina (10 ml, 0,15 mol), respectivamente. La suspensi6n resultante se calent6 con agitaci6n hasta que se consigui6 la completa disoluci6n de todos los s6lidos. La soluci6n de gabapentina anterior se anadi6 mediante un embudo ecualizador de adici6n a una soluci6n agitada mecanicamente y calentada suavemente a reflujo de carbonato de p-nitrofenilpivaloiloximetilo (55) (20 g, 67 mmol) y trietilamina (10 ml, 0,15 mol) en diclorometano (100 ml) en una atm6sfera de nitr6geno. La soluci6n amarilla resultante se agit6 durante 1,5 horas. Despues de que se completara (se control6 por tinci6n con ninhidrina), la mezcla se filtr6 y el filtrado se concentr6. El residuo se disolvi6 en acetato de etilo (500 ml), se lav6 con HCl 1 N (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml) y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. Despues de retirar el disolvente, el producto bruto se disolvi6 en etanol (300 ml) y despues se anadi6 1 g de Pd al 5%/C. La mezcla resultante se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno de 344,74 kPa (50 psi) durante 15 minutos y despues se filtr6 a traves de una capa de Celite. Despues de la concentraci6n, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 con H2SO4 al 5% y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice (4:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 15 g (68%) del compuesto del titulo (51) en forma de un s6lido. p.f.: 7981°C; 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,21 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 10H), 2,32 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 5,33 (m, 1H), 5,73 (s, 2H). 13C RMN (CDCl3, 400 MHz): 21,7, 26,2, 27,3, 34,3, 38,2, 39,2, 80,6, 155,9, 176,8, 178,0. MS (ESI) m/z 328,36 (M-H)-, 330,32 (M+H)+, 352,33 (M+Na)+.
EJEMPLO 2 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-acetoxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (56)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo (57)
A una mezcla de reacci6n enfriada con hielo que contenia p-nitrofenol (1,39 g, 10 mmol) y piridina (0,81 g, 10 mmol) en diclorometano (60 ml) se le anadi6 cloroformiato de 1-cloroetilo (1,2 ml, 11 mmol). La mezcla se agit6 a 0°C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en eter y se lav6 con agua, acido citrico al 10% y agua. La capa de eter se sec6 sobre Na2SO4 y se evapor6 a presi6n reducida para dar 2,4 g (97%) del compuesto del titulo (57) en forma de un s6lido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3): 1,93 (d, 3H), 6,55 (c, 1H), 7,42 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de α-acetoxietilo (58)
Una mezcla de p-nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo (57) (0,5 g, 2 mmol) y acetato mercurico (1,5 g, 4,4 mmol) en acido acetico (15 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. Despues de la retirada del acido acetico a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en eter y se lav6 con agua, NaHCO3 acuoso al 0,5% (v/v) y agua. La capa de eter se sec6 sobre Na2SO4 y se concentr6 a sequedad. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, (hexanos:acetato de etilo (95:5)) dio 0,45 g (84%) del compuesto del titulo (58). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,55 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,78 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 2H).
Etapa C: Acido 1-{[(α-acetoxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (56)
A una mezcla que contenia gabapentina (633 mg, 3,7 mmol) y trietilamina (1,03 ml, 7,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (0,93 ml, 7,4 mmol) y la mezcla se agit6 hasta que se form6 una soluci6n transparente. Despues, se anadi6 una soluci6n que contenia p-nitrofenilcarbonato de α-acetoxietilo (58) (1 g, 3,7 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agit6 durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con acido citrico al 10% (20 ml) y la capa organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. Despues de la filtraci6n, el disolvente organico se retir6 a presi6n reducida. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, (hexanos:acetato de etilo (4:1)), dio 700 mg (63%) del compuesto del titulo (56). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,27-1,60 (m, 10H), 1,55 (d, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,31 (t, 1H), 6,81 (c, 1H). MS (ESI) m/z 302,22 (M+H)+. La forma
acida se convirti6 cuantitativamente en la sal s6dica correspondiente por disoluci6n en agua (5 ml) y adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N, seguido de liofilizaci6n.
EJEMPLO 3 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-benzoiloxibenciloxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (59)
Etapa A: α-benzoilbencilcarbonato de p-nitrofenilo (60)
A una soluci6n de benzoina (2,0 g, 9,4 mmol) en 60 ml de CH2Cl2 se le anadieron DMAP (1,21 g, 9,9 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (1,99 g, 9,9 mmol), respectivamente, a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la reacci6n se interrumpi6 con agua y se extrajo con acetato de etilo/hexano (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato s6dico anhidro. La retirada del disolvente a presi6n reducida proporcion6 el compuesto del titulo (60), que se us6 en la siguiente reacci6n sin purificaci6n.
Etapa B: Acido 1-{[(α-benzoilbenciloxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (61)
A una suspensi6n de gabapentina (1,70 g, 9,9 mmol) en CH2Cl2 a 0°C se le anadieron trietilamina (2,76 ml, 19,8 mmol) y TMSCl (2,51 ml, 19,8 mmol). Despues, la reacci6n se agit6 durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le anadi6 el compuesto (60) (preparado anteriormente en la Etapa A) en CH2Cl2 y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano, se lav6 con salmuera y la fase organica se sec6 sobre Na2SO4. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con metanol al 5% en CH2Cl2, para dar 3,78 g (90% en dos etapas) del compuesto del titulo (61). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,48-1,35 (m, 10H), 2,30 (s, 2H), 3,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,50-7,33 (m, 8H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Etapa C: Acido 1-{[(α-benzoiloxibenciloxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (59)
A una soluci6n de acido 1-{[(α-benzoilbenciloxi)carbonilaminometil}-1-ciclohexano-acetico (61) (1,89 g, 4,6 mmol) en 40 ml de CH2Cl2 se le anadieron mCPBA al 77% (2,07 g, 9,2 mmol) y NaHCO3 (0,78 g, 9,2 mmol), respectivamente, a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacci6n se acidific6 con acido citrico al 10% y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico se lav6 con salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo-agua, acido f6rmico al 0,1%) para proporcionar 960 mg (49%) del compuesto del titulo (59). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,58-1,35 (m, 10H), 2,34 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,26 (m, 5H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2H).
EJEMPLO 4 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-acetoxibenciloxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (62)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo benzoina por 1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona, se proporcionaron 300 mg del compuesto del titulo (62). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,41 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 3,27 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 2H), 5,36 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
EJEMPLO 5 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-benzoiloxietoxi)carbonil aminometill-1-ciclohexanoacetico (63)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo benzoina por 2-hidroxi-1-fenil-1-propanona, se proporcionaron 5 mg del compuesto del titulo (63). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,44-1,36 (m, 10H), 1,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,34 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H).
EJEMPLO 6 (COMPARACION)
Acido 1-{[(1-benzoiloxi-2-feniletoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (64)
Etapa A: 2-Fenil-[1,3J-ditiano (65)
A una soluci6n de benzaldehido (10,6 g, 100 mmol) y 1,3-propano ditiol en CH2Cl2 (150 ml) a temperatura ambiente se le anadi6 gota a gota BF3·Et2O (6,3 ml, 50 mmol) y la mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, la mezcla de reacci6n se diluy6 con CH2Cl2, se filtr6 y el filtrado se lav6 con salmuera, NaHCO3 saturado y salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. El disolvente se retir6 a presi6n reducida para proporcionar un s6lido blanco, que se recristaliz6 en una mezcla 1:1 de eter y hexano para proporcionar 17,0 g (87%) del compuesto del titulo (65) en forma de agujas cristalinas de color blanco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,91 (m,1H), 2,14 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 5,16 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,46 (m, 2H).
Etapa B: 2-Fenil-1-(2-fenil-[1,3J-ditian-2-il)-etanol (66)
A una soluci6n de 2-fenil-[1,3]-ditiano (65) (4,0 g, 20,4 mmol) en THF a -30°C se le anadi6 una soluci6n 1,6 M de nbutillitio en THF (15,3 ml, 24,4 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a -30°C, se anadi6 gota a gota una soluci6n de fenilacetilaldehido (2,45 g, 20,4 mmol) en tetrahidrofurano a -30°C. La mezcla de reacci6n resultante se agit6 durante una hora mas a 0°C. La reacci6n se interrumpi6 con una soluci6n saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con una soluci6n saturada de NH4Cl y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Despues del filtrado y la concentraci6n, el producto bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, (acetato de etilo al 25% en hexanos), para proporcionar 2,63 g (71%) del compuesto del titulo (66). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,97 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,77 (m, 4H), 3,02 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 7,44-7,13 (m, 8H), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H).
Etapa C: 2-Hidroxi-1,3-difenil-propan-1-ona (67)
A una soluci6n de 2-fenil-1-(2-fenil-[1,3]-ditian-2-il)-etanol (66) (2,50 g, 7,9 mmol) en 100 ml de una mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua se le anadi6 perclorato mercurico hidrato (4,1 g, 10,3 mmol). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 5 minutos y la cromatografia de capa fina indic6 que la reacci6n se habia completado. La mezcla se diluy6 con acetato de etilo, se filtr6 a traves de una capa de Celite y el filtrado se lav6 con NaHCO3 saturado y salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. El disolvente se retir6 a presi6n reducida y el producto bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, (acetato de etilo al 20% en hexanos) para proporcionar 1,32 g (74%) del compuesto del titulo (67). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 2,90 (dd, J = 14,4, 7,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14,4,4,0 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,28-7,11 (m, 5H), 7,5 3 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Etapa D: Acido 1-{[(1-benzoiloxi-2-feniletoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (64)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo benzoina por 2-hidroxi-1,3-difenilpropan-1-ona, se proporcionaron 181 mg del compuesto del titulo (64). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,45-1,29 (m, 10H), 2,24 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 4H), 5,26 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,40 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 2H).
EJEMPLO 7 (COMPARACION)
Acido 1-{[(1-(3-metilbutanoiloxi)-2-feniletoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (68)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y sustituyendo benzaldehido por 3-metilbutiraldehido en la Etapa A, se proporcionaron 95 mg del compuesto del titulo (68). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,88-0,90 (m, 6H), 1,16-1,29 (m, 10H), 2,06 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (m, 2H), 5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 5H).
EJEMPLO 8 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-benzoiloxibutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (69)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y sustituyendo fenilacetaldehido por butiraldehido en la Etapa B, se proporcionaron 240 mg del compuesto del titulo (69). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,38 (m, 12H), 1,89 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,34 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 8,04 (m, 2H).
EJEMPLO 9 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-acetoxibutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (70)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, y sustituyendo benzaldehido por acetaldehido en la Etapa A y sustituyendo fenilacetaldehido por butiraldehido en la Etapa B respectivamente, se proporcionaron 42 mg del compuesto del titulo (70). H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 0,95 (m, 3H), 1,52-1,31 (m, 12H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 6,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
EJEMPLO 10 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-butanoiloxibutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (71)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, y sustituyendo benzoina por butiroina, se proporcionaron 210 mg del compuesto del titulo (71). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz); δ 0,93 (m, 6H), 1,37-1,76 (m, 16H), 2,30 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 5,25 (triplete ancho, 1H), 6,73 (m, 1H). MS (ESI) m/z 356,45 (M-H)+.
EJEMPLO 11 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-propanoiloxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (72)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de 1-Vodoetilo (73)
Una mezcla de p-nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo (0,5 g, 2 mmol) y NaI (0,6 g, 4 mmol) en acetona seca se agit6 durante 3 horas a 40°C. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 a presi6n reducida para proporcionar 480 mg (72%) del compuesto del titulo (73), que se us6 en la siguiente reacci6n sin purificaci6n adicional.
Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de α-propanoiloxietilo (74)
Una mezcla de p-nitrofenilcarbonato de 1-yodoetilo (73) (0,51 g, 1,5 mmol) y propionato de plata (0,54 g, 3 mmol) en tolueno (20 ml) se agit6 a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se filtr6 para retirar los s6lidos y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, (CH2Cl2 al 20%/hexanos y despues CH2Cl2 al 40%/hexanos) dio 0,39 g (92%) del compuesto del titulo (74). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,41 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (c, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa C: Acido 1-{[(α-propanoiloxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (72)
A una mezcla de gabapentina (160 mg, 2,76 mmol) y trietilamina (0,77 ml, 5,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (0,71 ml, 5,5 mmol) y la mezcla resultante se agit6 hasta que se form6 una soluci6n transparente. A la soluci6n anterior se le anadi6 una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de α-propanoiloxietilo (74) (0,39 g, 1,4 mmol) en diclorometano (10 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacci6n se lav6 con acido citrico al 10% (20 ml) y la capa organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo, agua, acido f6rmico al 1%) para proporcionar 190 mg (44%) del compuesto del titulo (72). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,361,54 (m, 10H), 1,44 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,31 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 6,67 (c, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 316,25 (M+H)+.
EJEMPLO 12 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-butanoiloxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (75)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de α-butanoiloxietilo (76)
Una mezcla de p-nitrofenilcarbonato de 1-yodoetilo (73) (1,5 g, 4,5 mmol) y butirato de plata (1,3 g, 6,7 mmol) en tolueno (40 ml) se agit6 a 90°C en un bano de aceite durante 24 h. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice (CH2Cl2 al 20%/hexanos y despues CH2Cl2 al 40%/hexanos) dio 0,46 g (36%) del compuesto del titulo (76). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (c, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 298,28 (M+H)+.
Etapa B: Acido 1-{[(α-butanoiloxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (75)
A una mezcla que contenia gabapentina (530 mg, 3,1 mmol) y trietilamina (0,89 ml, 6,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (0,83 ml, 6,4 mmol) y la mezcla resultante se agit6 hasta que se form6 una soluci6n transparente. A esta soluci6n se le anadi6 una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de α-butanoiloxietilo (76) (0,46 g, 1,6 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agit6 durante 30 min. La mezcla de reacci6n se lav6 con acido citrico al 10% (20 ml) y la fase organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 10 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vacio. El residuo resultante se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo, agua acido f6rmico al 1%) para proporcionar 70 mg (21%) del compuesto del titulo (75). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,321,58 (m, 10H), 1,42 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 6,74 (c, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330,28 (M+H)+.
La forma acida se convirti6 cuantitativamente en la sal s6dica correspondiente por disoluci6n en agua (5 ml) y adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N, seguido de liofilizaci6n.
EJEMPLO 13 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-isobatanoiloxietoxilJcarbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (77)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo butirato de plata por isobutirato de plata, se proporcionaron 70 mg (21%) del compuesto del titulo (77). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,44 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 6,73 (c, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 330,30 (M+H)+.
La forma acida se convirti6 cuantitativamente en la sal s6dica correspondiente por disoluci6n en agua (5 ml) y adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N, seguido de liofilizaci6n.
EJEMPLO 14 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-pivaloxietoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (78)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo butirato de plata por pivalato de plata, se proporcionaron 80 mg (36%) del compuesto del titulo (78). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,13 (s, 9H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,41 (t, 1H), 6,73 (c, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344,20 (M+H)+.
La forma acida se convirti6 cuantitativamente en la sal s6dica correspondiente por disoluci6n en agua (5 ml) y adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N, seguido de liofilizaci6n.
EJEMPLO 15 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-acetoxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (79)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, y sustituyendo cloroformiato de 1-cloroetilo por cloroformiato de 1-cloro-2metilpropilo, se proporcionaron 212 mg (38%) del compuesto del titulo (79). 1H RMN(CD3OD, 400 MHz): 0,99 (m, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,88 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,52 (d, J = 4,4 Hz, H); MS (ESI) m/z 330,30 (M+H)+.
EJEMPLO 16 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-propanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (80)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, y sustituyendo p -nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo por pnitrofenilcarbonato de 1-cloro-2-metilpropilo, se proporcionaron 190 mg (44%) de los compuestos del titulo (80). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,83 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,28 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 344,34 (M+H)+.
EJEMPLO 17 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-butanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (81)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 y sustituyendo cloroformiato de 1-cloroetio y acetato mercurico por cloroformiato de 1-cloro-2-metilpropilo y butirato mercurico, respectivamente, se proporcionaron 95 mg (36%) del compuesto del titulo (81). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,87 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,42 (s, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,30 (M+H)+.
EJEMPLO 18 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-isobutanovioxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (82)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2, y sustituyendo cloroformiato de 1-cloroetilo y acetato mercurico por cloroformiato de 1-cloro-2-metilpropilo y mercurico isobutirato, respectivamente, se proporcionaron 95 mg (36%) del compuesto del titulo (82): 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,95 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,98 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 6,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,27 (M+H)+.
EJEMPLO 19 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-pivaloagrisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (83)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12, y sustituyendo p-nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo y butirato de plata por p -nitrofenilcarbonato de 1-cloro-2-metilpropilo y pivalato de plata, respectivamente, se proporcionaron 10 mg (9%) del compuesto del titulo (83). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,49 (d, 1H); MS (ESI) m/z 372,31 (M+H)+.
EJEMPLO 20 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-benzoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (84)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, y sustituyendo 1-p -nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo y propionato de plata por p-nitrofenilcarbonato de 1-cloro-2-metilpropilo y benzoato de plata, respectivamente, se proporcionaron 109 mg (40%) del compuesto del titulo (84). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,42 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 6,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 8,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z 392,22 (M+H)+.
EJEMPLO 21 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-acetoxiisopropoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (85)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de isopropenilo (86)
A una mezcla de p-nitrofenol (5,76 g, 41,5 mmol) y cloroformiato de isopropenilo (5 g, 41,5 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0°C se le anadi6 una soluci6n de piridina (3,4 ml, 42 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agit6 a 0°C durante 30 minutos y despues a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en eter y se lav6 con agua, acido citrico al 10% y de nuevo con agua. La capa de eter se sec6 sobre Na2SO4 y se evapor6 a presi6n reducida para dar 8,7 g (94%) del compuesto del titulo (86) en forma de un s6lido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 2,05 (s, 3H), 4,81 (m, 1H), 4,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de 2-cloroisopropilo (87)
Se disolvi6 p-nitrofenilcarbonato de isopropenilo (86) (8,7 g, 39 mmol) en cloruro de hidr6geno 4 M/dioxano en un recipiente cerrado hermeticamente. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 16 horas. La retirada del disolvente a presi6n reducida dio 10 g (100%) del compuesto del titulo (87), que se us6 en la siguiente reacci6n sin purificaci6n adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 2,10 (s, 6H), 7,42 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa C: p-Nitrofenilcarbonato de α-acetoxiisopropilo (88)
Una mezcla de p-nitrofenilcarbonato de 2-cloroisopropilo (87) (0,5 g, 1,93 mmol) y acetato mercurico (1,0 g, 3,13 mmol) en diclorometano (20 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se filtr6 para retirar el s6lido y el filtrado se concentr6 a presi6n reducida. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, (CH2Cl2 al 20%/hexanos y despues CH2Cl2 al 40%/hexanos) proporcion6 227 mg (50%) del compuesto del titulo (88). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,90 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 7,28 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa D: Acido 1-{[(α-acetoxiisopropoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (85)
A una mezcla que contenia gabapentina (257 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol) en diclorometano (30 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (0,38 ml, 3 mmol) y la mezcla se agit6 hasta que se volvi6 transparente. Se anadi6 una soluci6n que contenia p-nitrofenilcarbonato de α-acetoxiisopropilo (88) (0,23 g, 0,8 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agit6 durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se lav6 con salmuera (10 ml) y la capa organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vacio. La cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, (hexano:acetato de etilo (4:1)) dio 40 mg (16%) del compuesto del titulo (85). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,32-1,58 (m, 10H), 1,80 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,30 (s, 2H). MS (ESI) m/z 316,21 (M+H)+.
EJEMPLO 22 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-butanoiloxiisopropoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (89)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, y sustituyendo acetato mercurico por butirato mercurico, se proporcionaron 5 mg (5%) del compuesto del titulo (89). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,321,58 (m, 10H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (s, 6H), 2,22 (t, J = 7,6, 2H), 2,27 (s, 2H), 3,20 (s, 2H). MS (ESI) m/z 344,24 (M+H)+, 366,30 (M+Na)+.
EJEMPLO 23 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-isobutanoiloxiisopropoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (90)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, y sustituyendo acetato mercurico por isobutirato mercurico, se proporcionaron 109 mg (43%) del compuesto del titulo (90). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,82 (s, 6H), 2,38 (s, 2H), 3,25 (s, 2H). MS (ESI) 344,22 (M+H)+, 366,24 (M+Na)+.
EJEMPLO 24 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-benzoiloxiisopropoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (91)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, y sustituyendo acetato mercurico por benzoato mercurico, se proporcionaron 170 mg (58%) del compuesto del titulo (91). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 1,32-1,58 (m, 10H), 1,95 (s, 6H), 2,30 (s, 2H), 3,20 (d, J = 6,8, 2H), 5,41 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 400,29 (M+Na)+.
EJEMPLO 25 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-nicotinoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (92)
Etapa A: Acido 1-{[(α-cloroisobutoxi)carbonilJaminometil-1-ciclohexanoacetico (93)
A una mezcla que contenia gabapentina (1,71 g, 10 mmol) y trietilamina (3,06 ml, 22 mmol) en diclorometano (150 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (1,4 ml, 11 mmol) y la mezcla resultante se agit6 hasta que se volvi6 transparente (aproximadamente 20 min). Despues, se anadi6 una soluci6n que contenia cloroformiato de 1-cloro-2-metilpropilo (1,27 ml, 11 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacci6n se lav6 con acido citrico al 10% (30 ml) y la capa organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 20 ml) y las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vacio. La cromatografia del residuo sobre gel de silice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:4) dio 2,37 g (77%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 10H), 2,15 (m, 1H), 2,34 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 5,39 (t, 1H), 6,32 (d, J = 5,6 Hz), 1H). MS (ESI) m/z 306,34 (M+H+).
Etapa B: Acido 1-1{[(α-nicotinoiloxiisobutoxi)carbonilaminometill-1-ciclohexanoacetico (92)
Una mezcla de (93) (268 mg, 0,88 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (158 μl, 1,01 mmol) y acido nicotinico (637 mg, 5,2 mmol) en acetona se agit6 a temperatura ambiente durante 48 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 al vacio y el residuo resultante se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 50 mg (14%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H),1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,19 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H). MS (ESI) m/z 393,42 (M+H+).
EJEMPLO 26 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-2,2-dietoxipropanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (94)
Etapa A: 1-{[(α-cloroisobutoxilcarbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de bencilo (95)
A una soluci6n de (93) (1,02 g, 3,34 mmol) en diclorometano se le anadi6 1,3-diciclohexilcarbodiimida (758 mg, 3,67 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se anadieron alcohol bencilico (380 μl, 3,67 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (cantidad catalitica). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se lav6 con acido citrico al 10%, se sec6 sobre Na2SO4 y se concentr6. La cromatografia del residuo sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano, dio 820 mg (62%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05(d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 2,35 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,49 (t, 1H), 6,32 (d, J = 4,8 Hz), 1H), 7,34 (m, 5H). MS (ESI) m/z 396,24 (M+H+).
Etapa B: 2,2-Dietoxipropionato de cesio (96)
A una soluci6n agitada de 14 ml (0,2 mol) de acido piruvico y 80 ml de trietilortoformiato a 10°C se le anadi6 1 ml de acido sulfurico concentrado. La mezcla resultante se agit6 a 5-10°C durante 1 h y despues se diluy6 con 200 ml de diclorometano. La soluci6n organica se lav6 sucesivamente con agua (3 x 80 ml) y una soluci6n saturada de cloruro s6dico (80 ml) y despues se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. La mezcla se filtr6 y despues se concentr6 para dar un rendimiento cuantitativo de acido 2,2-dietoxipropi6nico en forma de un aceite. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,30 (t, 6H), 1,61 (s, 3H), 3,57 (c, 4H), 8,62 (s, 1H). La forma acida se convirti6 cuantitativamente en su sal de cesio disolviendo el acido en agua (25 ml) seguido de tratamiento con una cantidad equimolar de carbonato de cesio y despues liofilizaci6n. 1H RMN (D2O, 400 MHz): δ 0,98 (t, 6H), 1,28 (s, 3H), 3,22 (c, 2H), 3,47 (c, 2H).
Etapa C: 1-{[(α-2,2-Dietoxipronanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-Ciclobexanoacetato de bencilo (97)
Una mezcla de (95) (200 mg, 0,51 mmol) y yoduro s6dico (114 mg, 0,76 mmol) en acetona se agit6 a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadieron 2,2-dietoxipropionato de cesio (96) (300 mg, 1,02 mmol) y DMF (20 ml) y la mezcla resultante se agit6 a 40°C durante 18 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 y el residuo resultante se purific6 por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano para proporcionar 100 mg (37%) del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 522,34 (M+H+).
Etapa D: Acido 1-{[(α-2,2-dietoxipropanoiloxilsobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (94)
Una mezcla de (97) (200 mg, 0,38 mmol) y Pd al 5%-C (cantidad catalitica) se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 y el residuo resultante se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 98 mg (60%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,51 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 5,30 (t, 1H, NH), 6,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 432,24 (M+H+).
EJEMPLO 27 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-(2-amino-2-metilpropanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (98)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, y sustituyendo acido 2,2-dietoxipropi6nico por acido 2-amino-2metilpropi6nico, se proporcion6 el compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,44 (s, 3H), 1,45 (s 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 2,05 (m, 1H), 2,30 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 5,50 (t, 1H, NH), 6,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 373,48 (M+H+).
EJEMPLO 28 (COMPARACION)
Acido 1-{[(α-isobutanoiloxibutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (99)
Etapa A: 2-Isopropil-1,3-ditiano (100)
A una mezcla de isobutiraldehido (9,1 ml, 100 mmol) y 1,3-propanoditiol (10 ml, 100 mmol) en diclorometano a 0°C se le anadi6 dietileterato de trifluoruro de boro (6,4 ml, 50 mmol). La mezcla resultante se agit6 a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacci6n se lav6 con salmuera, NaHCO3 al 5% y de nuevo con. La fase organica se separ6, se sec6 sobre Na2SO4 y despues se concentr6 para dar 16 g (100%) del compuesto del titulo en forma de un liquido amarillo. Esto se llev6 a la siguiente etapa sin purificaci6n adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,057 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,059 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 4,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Etapa B: 2-Isopropil-2-(α-Hidroxibutil)-1,3-Ditiano (101)
A una soluci6n de (100) (4 g, 24,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -20°C se le anadi6 gota a gota nbutillitio (1,6 M en hexano, 18,5 ml, 29,6 mmol). La mezcla agitada se dej6 calentar temperatura ambiente durante 4 h y despues se enfri6 de nuevo a -20°C. A esta soluci6n se le anadi6 lentamente una soluci6n de n-butiraldehido (2,7 ml, 29,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 16 h entre -20°C y la temperatura ambiente. La reacci6n se interrumpi6 con una soluci6n saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se separ6 y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, la cromatografia en columna ultrarrapida del residuo sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano, proporcion6 5 g (85%) del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8, Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 4,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
Etapa C: 4-Hidroxi-2-Metilheptan-3-ona (102)
A una soluci6n de (101) (5,0 g, 21,4 mmol) en acetonitrilo (270 ml) se le anadi6 con agitaci6n vigorosa una soluci6n de Hg(ClO4)2 en metanol (30 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 cuidadosamente a presi6n reducida sin calentamiento. La purificaci6n del residuo usando cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice (acetato de etilo al 10%/hexano) proporcion6 2,8 g (91%) del compuesto del titulo en forma de un liquido incoloro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35-1,46 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H).
Etapa D: 4-p-Nitrofenilcarbonato de 2-metilheptan-3-ona (103)
A una mezcla de (102) (1,1 g, 7,6 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (1,84 g, 9,2 mmol) en diclorometano anhidro a 0°C se le anadi6 lentamente una soluci6n de 4-dimetilaminopiridina (1,12 g, 9,2 mmol) en diclorometano. Despues de agitar durante 1 h a 0°C y durante 4 h a temperatura ambiente, la reacci6n se interrumpi6 con acido citrico al 10%. La fase organica se separ6, se sec6 sobre Na2SO4 y se concentr6 al vacio. La cromatografia en columna ultrarrapida del residuo, eluyendo con diclorometano al 30%/hexano, proporcion6 2 g (85%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa E: Acido 1-{[(α-isobutanoilbutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (104)
A una mezcla que contenia gabapentina (820 mg, 4,8 mmol) y trietilamina (1,35 ml, 9,6 mmol) en diclorometano (20 ml) se le anadi6 trimetilclorosilano (1,22 ml, 9,6 mmol) y la mezcla resultante se agit6 durante 20 min. A esta soluci6n se le anadi6 (103) (1 g, 3,2 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agit6 durante 60 min. La mezcla de reacci6n se lav6 con acido citrico al 10% (20 ml) y la capa organica se separ6. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4 y despues se concentraron al vacio. La cromatografia del residuo sobre gel de silice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1) para retirar el p-nitrofenol y despues eluyendo adicionalmente con hexano:acetato de etilo (1:4), dio 780 mg (72%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,36-1,53 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,48 (t, 1H, NH). MS (ESI) m/z 342,24 (M+H+).
Etapa F: Acido 1-{[(α-isobutanoiloxibutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (99)
A una soluci6n de (104) (780 mg, 2,3 mmol) en diclorometano (20 ml) se le anadieron acido m-cloroperoxibenzoico (1,03 g, 4,6 mmol) y NaHCO3 (386 mg, 4,6 mmol). Despues de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se anadi6 otra extracci6n de acido m-cloroperoxibenzoico (791 mg, 4,6 mmol) y NaHCO3 (386 mg, 4,6 mmol). La mezcla resultante se agit6 durante 8 h mas y despues se trat6 con acido citrico al 10%. Despues de la filtraci6n, la capa organica se separ6, se sec6 sobre Na2SO4 y se concentr6. El residuo se purific6 por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 79 mg (11%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,153 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,150 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 12H), 1,74 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 5,27 (t, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 6,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 358,30 (M+H+).
El acido anterior se convirti6 cuantitativamente en la sal s6dica correspondiente disolviendo el acido en agua (5 ml) seguido de la adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N y liofilizaci6n.
EJEMPLO 29 (COMPARACION)
1-{[(α-Isobutanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de metilo (105)
Etapa A: 1-{[(α-Cloroisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de metilo (106)
Una mezcla de (93) (1,0 g, 3,3 mmol), benceno (90 ml), y metanol (10 ml) se enfri6 a 0°C. Se anadi6 lentamente trimetilsilildiazometano a 0°C hasta que se consigui6 un color amarillo persistente. La mezcla se agit6 a 0°C durante 30 min hasta que la reacci6n se complet6 (se control6 por TLC). Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, la cromatografia del residuo resultante sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano dio 760 mg (72%) del compuesto del titulo. MS (ESI) m/z 320,24 (M+H+).
Etapa B: 1-{[(α-Isobutanoiloxilsobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de metilo (105)
Una mezcla de (106) (760 mg, 2,38 mmol), carbonato de plata (394 mg, 1,4 mmol) y acido isobutirico (442 μl, 4,76 mmol) en cloroformo se agit6 a temperatura ambiente durante 24 h. Se anadi6 otra extracci6n de carbonato de plata (394 mg, 1,4 mmol) y acido isobutirico (442 μl, 4,76 mmol) y la mezcla resultante se agit6 durante 24 h mas. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6 y el residuo resultante se purific6 por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano, para proporcionar 560 mg (63%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H),2,01 (m, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,55 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,33 (t, 1H), 6,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 372,38 (M+H+).
EJEMPLO 30 (COMPARATIVO)
1-{[(α-Benzoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de metilo (107)
Una mezcla de acido 1-{[(α-benzoiloxiisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexano-acetico (84) (150 mg, 0,38 mmol), benceno (18 ml) y metanol (2 ml) se enfri6 a 0°C. Se anadi6 lentamente trimetilsilildiazometano a 0°C hasta que se consigui6 un color amarillo persistente. La mezcla se agit6 a 0°C durante 30 min hasta que la reacci6n se complet6 (se control6 por TLC). Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, la cromatografia del residuo sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 5%/hexano, dio 98 mg (64%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,32-1,52 (m, 10H), 2,14 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 5,40 (t, 1H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 8,12 (m, 2H). MS (ESI) m/z 406,29 (M+H+).
EJEMPLO (COMPARATIVO) 31
Acido 1-{[N-[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonilJ-4-BromofenilalaninilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (108)
Etapa A: 1-{(4-Bromofenilalaninil)aminometil)-1-ciclohexanoacetato (109)
A un vial de 40 ml se le anadieron N-Boc-4-bromofenilalanina (1,72 g, 5 mmol), diciclohexilcarbodiimida (1,24 g, 6 mmol), N-hidroxisuccinimida (0,7 g, 6 mmol) y acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a 25°C durante 4
h. La diciclohexilurea precipitada se retir6 por filtraci6n. Al filtrado se le anadi6 una soluci6n acuosa (30 ml) de hidrocloruro de gabapentina (1,04 g, 6 mmol) e hidr6xido s6dico (0,4 g, 10 mmol). La reacci6n se agit6 a 22-25°C durante 16 h. La mezcla de reacci6n se diluy6 con acetato de etilo (100 ml) y se lav6 con acido citrico acuoso 0,5 M (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml). La fase organica se separ6, se sec6 (MgSO4), se filtr6 y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en acido trifluoroacetico (40 ml) y se dej6 en reposo a 22-25°C durante 2 h. El disolvente se retir6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en agua (4 ml) y se filtr6 a traves de un filtro de membrana de nylon de 0,25 μm antes de la purificaci6n por HPLC preparativa (Phenomenex 250 x 21,2 mm, columna LUNA C18 de 5 μm, agua al 100% durante 5 minutos y despues acetonitrilo al 0-60% en agua con TFA al 0,05% durante 20 minutos a 20 ml/min). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se retir6 a presi6n
reducida para proporcionar 1,7 g (70%) del compuesto del titulo (109) en forma de un s6lido de color blanco. MS (ESI) m/z 397,02, 399,01 (M+H+).
Etapa B: Acido 1-{[N-[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonilJ-4-bromofenilalaninilJaminometill-1-ciclohexanoacetico
(108)
A una suspensi6n agitada de (109) (200 mg, 0,51 mmol) en diclorometano a 0°C se le anadieron trietilamina (141 μl, 1,01 mmol) y trimetilclorosilano (129 ml, 1,01 mmol). La mezcla resultante se agit6 durante 15 min a 0°C y despues se anadi6 una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de α-isobutanoiloxietilo (111) (144 mg, 0,51 mmol) en diclorometano. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 7 h (se control6 por LC/MS) y despues la mezcla de reacci6n se diluy6 con diclorometano y se acidific6 con acido citrico. La capa organica se separ6, se lav6 con salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de la filtraci6n y la concentraci6n, el producto bruto se purific6 por LC preparativa/MS para proporcionar 92 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,10 (m, 6H), 1,46-1,25 (m, 13 H), 2,20 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,67 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 32
Acido 3-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonilJaminometilJ-5-metilhexanoico (110)
Etapa A: p-Nitrotrofenilcarbamato de α-isobutanoiloxietilo (111)
Una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de 1-cloroetilo (57) (2,0 g, 8,14 mmol) e isobutirato de mercurio (6,13 g, 16,29 mmol) en diclorometano (10 ml) se agit6 a 45°C durante 24 h. Despues, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente y se diluy6 con hexano para precipitar sales de mercurio. El precipitado se filtr6 a traves de una capa de Celite y el filtrado se concentr6 al vacio para proporcionar 2,5 g del producto bruto. La cromatografia del residuo sobre gel de silice, eluyendo con un gradiente de diclorometano al 10%/hexano a diclorometano al 20%/hexano, proporcion6 1,2 g (52%) del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,21-1,99 (m, 6H), 1,62 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,61 (m, 1H), 6,84 (c, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 8,29 (dt, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H).
Etapa B: Acido 3-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonilJaminometilJ-5-metilhexanoico (110)
A una suspensi6n agitada de pregabalina (2) (150 mg, 0,94 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0°C se le anadieron trietilamina (0,26 ml, 1,88 mmol) y trimetilclorosilano (0,24 ml, 1,88 mmol). Despues de agitar durante 15 min a 0°C, se anadi6 una soluci6n de p-nitrofenilcarbonato de α-isobutanoiloxietilo (111) (267 mg, 0,94 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacci6n se acidific6 con acido citrico y se extrajo con diclorometano. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtraci6n y la evaporaci6n, el producto bruto se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo primero con diclorometano para retirar el nitrofenol y despues con acetato de etilo al 30% en diclorometano, para proporcionar 130 mg (48%) del compuesto del titulo en forma de una mezcla de dos diastere6meros. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,90 (m, 6H), 1,70 (m, 8H), 1,46 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,66 (1H, m), 2,15 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 5,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H).
EJEMPLO 33 (COMPARACION)
Acido 3-{[(α-isobutanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometilJ-5-metil-hexanoico (112)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de 1-cloro-2-metilpropilo (113)
A una mezcla de reacci6n enfriada con hielo que contenia p-nitrofenol (4,06 g, 29 mmol) y cloroformiato de 1-cloro-2metilpropilo (5,0 g, 29 mmol) en diclorometano (200 ml) se le anadi6 una soluci6n de piridina (2,78 ml, 32 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agit6 a 0°C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de la evaporaci6n del disolvente a presi6n reducida, el residuo se disolvi6 en eter y se lav6 con agua, acido citrico al 10% y de nuevo con agua. La capa de eter se separ6, se sec6 sobre Na2SO4 y se evapor6 a presi6n reducida para dar 7,9 g (100%) del compuesto del titulo en forma de un s6lido de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,12 (d,J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,29 (m, 1H), 6,24 (d, J = 4,8 Hz,1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
Etapa B: p-Nitrofenilcarbonato de α-isobutanoiloxiisobutilo (114)
Siguiendo el procedimiento para la preparaci6n de (111), y sustituyendo (57) por (113), se proporcion6 el compuesto del titulo con un rendimiento de 15% y con una recuperaci6n de 70% del material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,07 (d, J = 6,8 Hz),1,21 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 6,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,28 (m, 2H).
Etapa C: Acido 3-{[(α-isobutanoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometilJ-5-metil-hexanoico (112)
Siguiendo el procedimiento de preparaci6n para (110), y sustituyendo (111) por (114), se proporcion6 el compuesto del titulo en forma de una mezcla de dos diastere6meros con un rendimiento de 51%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,89 (m, 12H), 1,17 (m, 8H), 1,65 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,57-6,56 (m, 1H).
EJEMPLO 34 (COMPARACION)
Acido 3-{[(α-benzoiloxiisobutoxi)carbonilJaminometilJ-5-metil-hexanoico (115)
Etapa A: p-Nitrofenilcarbonato de α-benzoiloxiisobutilo (116)
Siguiendo el procedimiento de preparaci6n para (111), sustituyendo (57) por (113) y isobutirato de mercurio por benzoato de mercurio, se proporcion6 el compuesto del titulo con un rendimiento de 11% y con una recuperaci6n de 50% del material de partida. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,15 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,30 (m, 1H), 6,87 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H).
Etapa B: Acido 3-{((α-benzoiloxisobutoxi)carbonilJaminometilJ-5-metil-hexanoico (115)
Siguiendo el procedimiento de preparaci6n para (110), y sustituyendo (111) por (116), se proporcion6 el compuesto del titulo en forma de una mezcla de dos diastere6meros con un rendimiento de 58%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,87(m, 6H), 1,05 (m, 6H), 1,16 (m, 2H), 1,64 (m, 1H),-2,17 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 5,01 (s a, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,05 (m, 2H).
EJEMPLO 35 (COMPARACION)
Acido 1-{[((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetico (117)
Etapa A: Acido bencil-2-diazo-3-oxo-butirico (118)
A una soluci6n de acetoacetato de bencilo (5,0 g, 26,01 mmol) y 4-acetamidobencenosulfonilazida (6,25 g, 26,01 mmol) en acetonitrilo (200 ml) a 0°C se le anadi6 gota a gota trietilamina (10,9 ml, 78,03 mmol). La mezcla resultante se agit6 durante 30 min a 0°C y durante 4 h a temperatura ambiente. Despues de la concentraci6n a presi6n reducida, el residuo se tritur6 con 2:1 de eter etilico/eter de petr6leo (3 x 100 ml). El extracto organico combinado se filtr6 a traves de una capa de Celite con gel de silice en la parte superior. La retirada del disolvente a presi6n reducida proporcion6 4,74 g del compuesto del titulo en forma de cristales de color blanquecino. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 2,49 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,38 (m, 5H).
Etapa B: Acido bencil-2-hidroxi-3-oxo-butirico (119)
Una soluci6n del compuesto de diazo (118) (4,74 g, 21,74 mmol) en THF (110 ml) y H2O (50 ml) se calent6 a reflujo con Rh2(OAc)2 (77 mg, 0,17 mmol) durante 4 h y se dej6 enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se concentr6 al vacio y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacio para proporcionar 4,5 g del producto bruto. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,26 (m, 2H), 7,37 (m, 5H).
Etapa C: 4-Benciloxicarbonil-5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-eno (120)
A una suspensi6n de carbonildiimidazol (6,88 g, 42,45 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se le anadi6 una soluci6n de alcohol (119) (4,50 g, 21,22 mmol) en THF seco (50 ml). La mezcla resultante se agit6 durante 5 h a 0°C y despues durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentr6 al vacio y el residuo se reparti6 con agua y acetato de etilo/hexano. La capa organica se separ6 y se lav6 con NH4Cl saturado y salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de la filtraci6n y la concentraci6n, el producto bruto se purific6 por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar 2,6 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 2,48 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,37 (s a, 5H).
Etapa D: Acido 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-enil-4-carboxilico (121)
A una soluci6n del compuesto (120) (2,6 g, 10,92 mmol) en 50 ml de etanol se le anadieron 260 mg de Pd/C (al 5%) y la mezcla resultante se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno durante 1 h. La filtraci6n y la retirada del disolvente a presi6n reducida proporcionaron 1,62 g del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,41 (s, 3H),
Etapa E: 4-Hidroximetil-5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-eno (122)
A una soluci6n del acido (121) (1,62 g, 11,10 mmol) y DMF anhidra (112 μl) en diclorometano seco (50 ml) a 0°C se le anadi6 gota a gota cloruro de oxalilo (6,1 ml de una soluci6n 2 M, 12,2 mmol). Despues de agitar durante 30 min a 0°C y durante 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se retir6 a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en diclorometano anhidro (65 ml) y se enfri6 a -78°C. A esta soluci6n se le anadi6 gota a gota una soluci6n de Bu4NBH4 (3,14 g, 12,2 mmol, en 20 ml de diclorometano) durante 10 min. Despues de agitar durante 1 h a -78°C, la mezcla se inactiv6 cuidadosamente con HCl 0,1 N (30 ml) y se dej6 calentar a temperatura ambiente. La capa acuosa se separ6 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y el extracto organico combinado se lav6 con salmuera y se sec6 sobre Na2SO4. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, la cromatografia en columna sobre gel de silice, eluyendo con EtOAc al 50% en diclorometano, proporcion6 767 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 2,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H).
Etapa F: 1-{[((5-Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonilJ-aminometill-1-ciclohexanoacetato de bencilo
(123)
Una suspensi6n del alcohol (122) (767 mg, 5,9 mmol) y 1-isocianatometil-1-ciclohexanoacetato de bencilo (5,9 mmol) en tolueno se calent6 a reflujo durante una noche. Despues de retirar el disolvente a presi6n reducida, el residuo se purific6 por cromatografia en columna ultrarrapida, eluyendo con EtOAc al 30% en hexano, para proporcionar 510 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,58-1,30 (m, 10H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 3,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,44 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H).
Etapa G: Acido 1-{[((5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-il)metoxi)carbonilJ-aminometill 1-ciclohexanoacetico
(117)
A una soluci6n del compuesto (123) (510 mg, 1,41 mmol) en etanol (20 ml) se le anadieron 59 mg de Pd/C (al 5%) y la mezcla resultante se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno durante 1 h. La filtraci6n y la retirada de los volatiles a presi6n reducida proporcionaron el producto bruto, que se purific6 por LC preparativa/MS para proporcionar 105 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,52-1,36 (m, 10H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 4,86 (s, 2H).
EJEMPLO 36 (COMPARACION)
1-{(1-Metil-3-oxo-but-1-enil)aminometil)-1-ciclohexanoacetato de piperidinio (124)
Se mezclaron 2,4-pentanodiona (103 μl, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 μl, 1 mmol) en metanol anhidro (10 ml). La mezcla resultante se calent6 a reflujo durante 4 h. La retirada del disolvente a presi6n reducida dio el compuesto del titulo con una pureza mayor de 90%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34-1,62 (m, 12H),1,71 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,20 (s, a, 2H), 8,64 (t, J = 6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 252,35 (M-H).
EJEMPLO 37 (COMPARACION)
1-{1-1(2-Oxo-tetrahidrofuran-3-ilideno)etilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de piperidinio (125)
Se mezclaron 2-acetilbutirolactona (108 μl, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 μl, 1 mmol) en metanol anhidro (10 ml). Despues del calentamiento a reflujo durante 6 h, el disolvente se retir6 a presi6n reducida para proporcionar el compuesto del titulo con una pureza mayor de 90%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,34-1,62 (m, 12H), 1,71 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,17 (s, a, 2H), 8,64 (t, J = 6,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 280,34 (M-H-).
EJEMPLO 38 (COMPARACION)
1-{(2-Carbometoxi-ciclopent-1-enil)aminometill-1-ciclohexanoacetato de piperidinio (126)
Se mezclaron 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (124 μl, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 μl, 1 mmol) en metanol anhidro (10 ml). Despues del calentamiento a reflujo durante 16 h, el disolvente se retir6 a presi6n reducida para proporcionar el compuesto del titulo con una pureza mayor de 90%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,29-1,60 (m, 12H),1,72 (m, 4H), 1,79 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,06 (s, a, 2H), 7,93 (s, a,1H). MS (ESI) m/z 294,36 (M-H).
EJEMPLO 39 (COMPARACION)
1-{(1-Metil-2-(etoxicarbonil)-3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)aminometill-1-ciclohexanoacetato de piperidinio (127)
Se mezclaron acetilmalonato de dietilo (202 mg, 1 mmol), gabapentina (171 mg, 1 mmol) y piperidina (99 μl, 1 mmol) en etanol anhidro (10 ml). Despues del calentamiento a reflujo durante 16 h, el disolvente se retir6 a presi6n reducida para dar el compuesto del titulo con una pureza mayor de 90%. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,38-1,64 (m, 12H), 1,75 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,99 (m, 4H), 3,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 4,35 (s, a, 2H), 7,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 354,38 (M-H).
EJEMPLO 40 (COMPARACION) Acido 1-{[(α-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)carboxiisobutoxi)carbonilJ-aminometill-1-ciclohexanoacetico (128)
Etapa A: Acido 2-metil-1,3-dioxolano-2-carboxilico (129)
A una mezcla agitada que contenia piruvato de etilo (11,1 ml, 0,1 mol) y etilenglicol (5,6 ml, 0,1 mol) en diclorometano anhidro (100 ml) a 0°C se le anadieron dieterato de trifluoruro de boro (6,4 ml, 0,05 mol) y una cantidad catalitica de acido acetico. La mezcla resultante se agit6 a 40°C durante 16 h y despues se diluy6 con 100 ml de diclorometano. La soluci6n organica se lav6 sucesivamente con una soluci6n saturada de cloruro s6dico (2 x 80 ml). La capa organica se separ6 y los extractos organicos combinados se concentraron. El residuo se trat6 con hidr6xido s6dico 1 N a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h (se control6 por TLC), se anadi6 acido citrico para ajustar el valor del pH a 4. El producto se extrajo con diclorometano, se sec6 sobre Na2SO4 y se concentr6 para proporcionar 5,1 g (38%) del compuesto del titulo (129) en forma de un liquido transparente. Este material se us6 en la siguiente reacci6n sin purificaci6n adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1,55 (s, 3H), 4,03 (m, 4H).
Etapa B: 1-{[(α-(2-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)carboxiisobutoxi)carbonilJaminometill-1-ciclohexanoacetato de bencilo (130)
Una mezcla que contenia 1-{[(α-cloroisobutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclohexanoacetato de bencilo (95) (1 g, 2,53 mmol), el compuesto (129) (673 mg, 5,1 mmol), carbonato de plata (557 mg, 2,53 mmol) y trietilamina (709 μl, 5,1 mmol) en cloroformo se agit6 a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de la filtraci6n, el filtrado se concentr6. El residuo resultante se purific6 por cromatografia sobre gel de silice, eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano, para proporcionar 510 mg (41%) del compuesto del titulo (130). MS (ESI) m/z 492,40 (M+H+).
Etapa C: Acido 1-{[(α-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)carboxiisobutoxi)carbonilJ-aminometill-1ciclohexanoacetico (128)
Una mezcla de (130) (470 mg, 0,96 mmol) y Pd al 5%-C (cantidad catalitica) en etanol se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno a temperatura ambiente durante 16 h. La filtraci6n y la concentraci6n dieron 382 mg (100%) del compuesto del titulo (128). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,32-1,58 (m, 10H), 1,59 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,32 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,08 (m, 4H), 5,29 (t, 1H, NH), 6,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), MS (ESI) m/z 402,32 (M+H+).
La forma acida se convirti6 cuantitativamente en su sal s6dica correspondiente por disoluci6n en agua (5 ml) y adici6n de una cantidad equimolar de NaHCO3 0,5 N, seguido de liofilizaci6n.
EJEMPLO 41 (COMPARACION)
Determinacion In Vitro de la Permeabilidad de Profarmacos en Celulas Caco-2
La permeabilidad pasiva de los profarmacos de la presente invenci6n puede evaluarse in vitro usando metodos convencionales bien conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Stewart, et al., Pharm. Res., 1995, 12, 693). Por ejemplo, la permeabilidad pasiva puede evaluarse examinando el flujo de un profarmaco a traves de una monocapa de celulas polarizadas cultivadas (por ejemplo, celulas Caco-2). Se sembraron celulas Caco-2 obtenidas a partir de un cultivo continuo (menos de 28 pases) a alta densidad sobre filtros de policarbonato Transwell. Las celulas se mantuvieron con DMEM/suero bovino fetal al 10% + aminoacidos no esenciales 0,1 mM + L-Gln 2 mM, 5% de CO2 / 95% de O2, 37°C hasta el dia del experimento. Se realizaron estudios de permeabilidad a pH 6,5 apicalmente (en tamp6n MES 50 mM que contenia CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM, KCl 3 mM, NaH2PO4 1 mM, glucosa 5 mM) y pH 7,4 basolateralmente (en soluci6n salina equilibrada de Hanks que contenia HEPES 10 mM) en presencia de inhibidores de bombas de salida (MK-571 250 μM, Verapamilo 250 μM, Ofloxacina 1 mM). Se pusieron insertos en placas de 12 6 24 pocillos que contenian tamp6n y se incubaron durante 30 min a 37Co. Se anadi6 profarmaco (200 μM) al compartimento apical o basolateral (donador) y se determinaron las concentraciones de profarmaco y/o farmaco parental liberado en el compartimento opuesto (receptor) a intervalos durante 1 hora usando LC/MS/MS. Los valores de permeabilidad aparente (Papp) se calcularon usando la ecuaci6n:
Aqui Vr es el volumen del compartimento del receptor en ml; dC/dt es el flujo total de profarmaco y farmaco parental (μM/s), determinado a partir de la pendiente del grafico de concentraci6n en el compartimento del receptor frente al tiempo; Co es la concentraci6n inicial de profarmaco en μM; A es la superficie especifica de la membrana en cm2. Preferiblemente, los profarmacos con una permeabilidad transcelular significativa demuestran un valor de Papp ;1 x
-
10-6 cm/s y mas preferiblemente, un valor de Papp ;1 x 10-5 cm/s, y aun mas preferiblemente un valor de Papp ;5 x 105 cm/s. En la siguiente tabla se muestran valores tipicos de Papp obtenidos para profarmacos de analogos de GABA: Los datos de esta tabla demuestran que los profarmacos descritos en este documento tienen una alta permeabilidad celular y deberian absorberse bien desde el intestino. Con la excepci6n del compuesto (83), las permeabilidades apical-a-basolateral de estos profarmacos son superiores a las permeabilidades basolateral-a-apical. Esto sugiere que estos compuestos pueden ser sustratos para mecanismos de transporte activo presentes en la membrana apical
Compuesto
Papp (apical a basolateral) (cm/s) Papp (basolateral a apical) (cm/s) Relaci6n A-B/B-A
(51)
1,06 x 10-4 1,25 x 10-5 8,5
(56)
3,1 x 10-5 2,0 x 10-6 15,5
(62)
2,10 x 10-5 6,40 x 10-6 3,3
(68)
8,43 x 10-5 2,26 x 10-5 3,7
(69)
1,84 x 10-4 5,22 x 10-6 35,2
(70)
1,78 x 10-5 1,68 x 10-6 10,6
(71)
8,10 x 10-5 1,99 x 10-5 4,1
(72)
2,51 x 10-5 1,26 x 10-6 2,0
(77)
7,41 x 10-5 1,43 x 10-5 5,2
(78)
1,37 x 10-4 2,46 x 10-5 5,6
(80)
6,62 x 10-5 8,75 x 10-6 7,6
(81)
8,65 x 10-5 1,27 x 10-5 6,8
(82)
1,25 x 10-4 1,82 x 10-5 6,9
(83)
1,29 x 10-5 4,48 x 10-5 0,3
(84)
1,26 x 10-4 1,57 x 10-5 8,1
(89)
5,85 x 10-5 2,34 x 10-6 25,0
(90)
9,22 x 10-5 5,75 x 10-6 16,0
5 de celulas Caco (aunque tambien puede mediarse algun componente de esta permeabilidad transcelular por difusi6n pasiva). La mayor permeabilidad basolateral-a-apical de (83) sugiere que este compuesto puede estar sometido a expulsi6n a traves de la membrana basolateral, a pesar de la presencia de los inhibidores de las bombas de expulsi6n MK-571, verapamilo y ofloxacina.
EJEMPLO 42 (COMPARACION)
10 Captaci6n de Gabapentina Despues de la Administraci6n de Gabapentina o Profarmacos de Gabapentina Intracol6nicamente en Ratas
Las formas de dosificaci6n oral de liberaci6n sostenida, que liberan el farmaco lentamente durante periodos de 6-24 horas, generalmente liberan una proporci6n significativa de la dosis dentro del colon. De esta manera, los farmacos adecuados para uso en estas formas de dosificaci6n preferiblemente presentan buena absorci6n col6nica. Este
15 experimento se realiz6 para evaluar la conveniencia de profarmacos de gabapentina para uso en una forma de dosificaci6n de liberaci6n sostenida oral.
Etapa A: Protocolo de Administraci6n
Se obtuvieron ratas de forma comercial y se canularon previamente tanto en el colon ascendente como en la vena yugular. Los animales estaban conscientes en el momento del experimento. Todos los animales se dejaron en 20 ayunas durante una noche y hasta 4 horas despues de la dosificaci6n. Se administraron gabapentina o profarmacos de gabapentina (59), (63) , (69) , (72) , (77), (79) , (85) , (117) y (126) como una soluci6n (en agua o PEG 400) directamente en el colon a traves de la canula a una dosis equivalente a 25 mg de gabapentina por kg. Se obtuvieron muestras de sangre (0,5 ml) a partir de la canula yugular a intervalos superiores a 8 horas y se inactivaron inmediatamente mediante la adici6n de acetonitrilo/metanol para impedir la conversi6n adicional del
25 profarmaco. Las muestras de sangre se analizaron como se describe a continuaci6n.
Etapa B: Preparaci6n de muestra para farmaco absorbido en el colon
1.
En tubos eppendorf blanco de 1,5 ml, se anadieron 300 μl de 50/50 acetonitrilo/metanol y 20 μl de pclorofenilalanina como patr6n interno.
2.
Se recogi6 sangre de rata a diferentes puntos de tiempo e, inmediatamente, se anadieron 100 μl de sangre en el tubo eppendorf y se sometieron a agitaci6n vorticial para mezclar.
3.
Se anadieron 10 μl de una soluci6n patr6n de gabapentina (0,04, 0,2, 1, 5, 25, 100 μg/ml) a 90 μl de sangre de rata blanco para obtener un patr6n de calibraci6n final (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5, 10 μg/ml). Despues, se anadieron 300 μl de 50/50 acetonitrilo/metanol en cada tubo, seguido de 20 μl de p-clorofenilalanina.
4.
Las muestras se sometieron a agitaci6n vorticial y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 10 min.
5.
Se recogi6 el sobrenadante para el analisis de LC/MS/MS.
Etapa C: Analisis de LC/MS/MS
En el analisis se us6 un espectr6metro de LC/MS/MS API 2000 equipado con bombas binarias Shidmadzu 10ADVp y un automuestreador CTC HTS-PAL. Durante el analisis, una columna Zorbax XDB C8 de 4,6 x 150 mm se calent6 a 45°C. La fase m6vil era acido f6rmico al 0,1% (A) y acetonitrilo con acido f6rmico al 0,1% (B). Las condiciones del gradiente fueron: 5% de B durante 1 min, despues 98% de B en 3 min, y despues se mantuvo a 98% de B durante 2,5 min. La fase m6vil se volvi6 a 5% de B durante 2 min. En el API 2000 se us6 una fuente TurboIonSpray. El analisis se realiz6 en modo de ionizaci6n positiva y se us6 una transici6n de MRM de 172/137 en el analisis de gabapentina (se usaron transiciones de MRM 426/198 para (59), 364/198 para (63), 392/198 para (69), 316/198 para (72), 330/198 para (77), 330/198 para (79), 316/198 para (85) y 327,7/153,8 para (117)). Se inyectaron 20 μl de las muestras. Los picos se integraron usando el software de cuantificaci6n Analyst 1.1. Despues de la administraci6n col6nica de cada uno de estos profarmacos, las concentraciones plasmaticas maximas de gabapentina (Cmax), asi como el area bajo las curvas de concentraci6n plasmatica de gabapentina frente al tiempo (AUC) fueron significativamente mayores (> 2 veces) que la producida a partir de la administraci6n col6nica de la propia gabapentina. Por ejemplo, el profarmaco (77) proporcion6 valores de Cmax y AUC para gabapentina mas de 10 veces mayores que la propia gabapentina. Estos datos demuestran que los compuestos de la invenci6n pueden formularse como composiciones adecuadas para aumentar la absorci6n y/o conseguir una liberaci6n sostenida eficaz de analogos de GABA para minimizar la frecuencia de dosificaci6n debido a la rapida eliminaci6n sistemica de estos analogos de GABA.
EJEMPLO 43 (COMPARACION)
Liberaci6n Sostenida de Gabapentina Despues de la Administraci6n de Profarmacos Usando Dispositivos de Minibomba Osm6tica en Perros Beagle
Se disolvieron gabapentina o profarmacos de gabapentina (77) y (82) (a una dosis equivalente a 10 mg de gabapentina por kg) en un disolvente adecuado (por ejemplo, agua, PEG 400, etc.) y la soluci6n se introdujo en dispositivos de mini-bomba osm6tica pesados previamente Alzet® (Modelo 2001D) (Durect Corp., Cupertino, CA). Los Alzets rellenados se pre-equilibraron por inmersi6n en soluci6n salina isot6nica a 37°C durante 3 horas y se almacenaron en recipientes cerrados hermeticamente a 4°C durante una noche. Despues se administraron Alzets por via oral a cuatro perros beagle macho en ayunas (aprox. 6,5 kg). Se dio de comer a los animales 4 h despues de cada dosis. Se extrajeron muestras de sangre (1,0 ml) a intervalos durante 48 horas y se procesaron inmediatamente para obtener plasma. Las muestras de plasma se congelaron y se almacenaron a -80°C hasta que se analizaron usando el metodo descrito anteriormente. Los dos profarmacos produjeron concentraciones plasmaticas de gabapentina a las 12 horas despues de la dosificaci6n que fueron mayores que el doble de la concentraci6n de gabapentina vista despues de la administraci6n de la propia gabapentina en el dispositivo Alzet. Los datos confirman adicionalmente que los compuestos de la invenci6n pueden formularse como composiciones adecuadas para la liberaci6n sostenida eficaz de analogos de GABA.
EJEMPLO 44
Captaci6n de Pregabalina Despues de la Administraci6n de Pregabalina o Profarmacos de Pregabalina por via Intracol6nica en Ratas
Se repiti6 el protocolo del Ejemplo 41 con pregabalina y los profarmacos de pregabalina (110) y (112). Despues de la administraci6n col6nica de cada uno de estos profarmacos, las concentraciones plasmaticas maximas de pregabalina (Cmax), asi como el area bajo las curvas de concentraci6n plasmatica de pregabalina frente al tiempo (AUC) fueron significativamente mayores (> 2 veces) que la producida a partir de la administraci6n col6nica de la propia pregabalina.
Finalmente, debe hacerse notar que hay modos alternativos para implementar la presente invenci6n. Por tanto, las presentes realizaciones se deben considerar como ilustrativas y no restrictivas.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre acido (S)-3-{[(α-isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, seleccionado entre acido (S)-3-{[(α5 isobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que es acido (S)-3-{[(αisobutanoiloxietoxi)carbonil]aminometil}-5-metilhexanoico.
  4. 4.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    10 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en un metodo para tratar o prevenir epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia, un trastorno craneal, un trastorno neurodegenerativo, panico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, un trastorno gastrointestinal o sindrome de
    15 abstinencia de etanol en un paciente.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar en un metodo para tratar o prevenir dolor neuropatico, dolor muscular o dolor esqueletico en un paciente.
  7. 8.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o prevenci6n de epilepsia, depresi6n, ansiedad, psicosis, desmayos, hipocinesia,
    20 un trastorno craneal, un trastorno neurodegenerativo, panico, dolor, enfermedad inflamatoria, insomnio, un trastorno gastrointestinal o sindrome de abstinencia de etanol en un paciente.
  8. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o prevenci6n de dolor neuropatico, dolor muscular o dolor esqueletico en un paciente.
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE271864T1 (de) * 1998-05-15 2004-08-15 Warner Lambert Co Aminosäure-stabilisierte gabapentin und pregabalin zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP1361847A2 (en) 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
AU2002211538A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
WO2002028411A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
WO2002028881A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ATE540678T1 (de) 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7420002B2 (en) * 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
WO2003055525A1 (fr) * 2001-12-25 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un acide
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
WO2004053192A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
MXPA05006209A (es) * 2002-12-13 2005-08-19 Warner Lambert Co Pregabalina y sus derivados para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos relacionados.
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US8641987B2 (en) 2003-01-24 2014-02-04 Applied Biosystems, Llc Sample chamber array and method for processing a biological sample
JP2006522146A (ja) * 2003-03-31 2006-09-28 ゼノポート，インコーポレイティド Ｇａｂａ類似体のプロドラッグを使用するのぼせの治療または予防
US7169812B2 (en) * 2003-07-01 2007-01-30 Medtronic, Inc. Process for producing injectable gabapentin compositions
WO2005010011A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Xenoport, Inc. Methods of synthesis of acyloxyalkyl compounds
EP2354120A1 (en) * 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
KR20110097942A (ko) 2003-08-20 2011-08-31 제노포트 인코포레이티드 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법
PL1660440T3 (pl) * 2003-08-20 2012-07-31 Xenoport Inc Proleki acyloksyalkilokarbaminianowe, sposoby syntezy i zastosowanie
KR20060119971A (ko) * 2003-09-11 2006-11-24 제노포트 인코포레이티드 Ｇａｂａ 유사체의 전구약물을 이용한 요실금의 치료및/또는 예방
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
RU2377234C2 (ru) * 2003-09-17 2009-12-27 Ксенопорт, Инк. Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк
AU2004274002B2 (en) * 2003-09-17 2011-04-28 Arbor Pharmaceuticals, Llc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs
PT1677767E (pt) * 2003-10-14 2011-10-13 Xenoport Inc Forma cristalina de análogo de ácido gama-aminobutírico
WO2005041976A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Medtronic, Inc. Injectable gabapentin compositions
CN1902175B (zh) * 2003-12-30 2012-08-22 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
EP2371815A1 (en) * 2003-12-30 2011-10-05 XenoPort, Inc. Sythesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
CA2570255A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-22 Hikal Limited 4-t-butylgabapentin and its synthesis
EP1740211A2 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
WO2006050471A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
WO2006050472A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids
CA2584338C (en) 2004-11-04 2013-08-06 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
CA2597910A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Dosage form and method for sustained release of a substituted pyrazine compound
WO2007002013A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
WO2007027477A2 (en) * 2005-08-23 2007-03-08 Xenoport, Inc. Treating vulvodynia using prodrugs of gaba analogs
WO2007027476A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-08 Xenoport, Inc. Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
BRPI0615300A2 (pt) * 2005-08-31 2009-07-14 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método para a preparação, tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; uso de um composto; e método para a preparação de compostos representados pela fórmula (i)
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008033572A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US7879906B2 (en) 2006-11-24 2011-02-01 Anchen Laboratories, Inc. GABA analogs, compositions and methods for manufacturing thereof
EP2101585A4 (en) * 2006-11-30 2011-06-15 Cenerx Biopharma Inc PIVAGABIN DIALKYLAMINOAL CYLTERS AS A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO2008073257A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
CA2694982C (en) 2007-07-20 2013-06-25 Amyris Biotechnologies, Inc. Fuel compositions comprising tetramethylcyclohexane
US20090118365A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Xenoport, Inc Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
CA2706575C (en) 2008-01-25 2015-07-14 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
EP2250148B1 (en) 2008-01-25 2016-08-17 XenoPort, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acids and methods of use
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
WO2010017504A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
WO2010017498A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates
WO2010063002A2 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
EP2404588A4 (en) 2009-03-02 2012-08-01 Astellas Pharma Inc PACKAGING FOR SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION
AU2010221167B2 (en) 2009-03-06 2014-04-03 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
WO2011101245A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Nicox S.A. Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neuropathic pain
CA2805371C (en) 2010-07-30 2017-10-31 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent or prophylactic agent for neuropathic pain
WO2013163889A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Dsm Ip Assets B.V. New intermediate compound for preparing vitamin b6
US20150158809A9 (en) 2013-02-26 2015-06-11 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
PL4001272T3 (pl) * 2013-11-05 2025-02-10 Astrazeneca Ab Proleki antagonisty nmda
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
WO2020074160A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Curovir Ab Condensed pyrimidine or pyridazine derivatives as antiviral agents
CN114306234A (zh) * 2021-12-23 2022-04-12 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的tpgs胶束口服液及其制备方法

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2003A (en) * 1841-03-12 Improvement in horizontal windivhlls
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
US3402240A (en) * 1957-06-25 1968-09-17 Pfizer & Co C Medicinal tablet and process of making same
US3139383A (en) * 1961-06-26 1964-06-30 Norton Co Encapsulated time release pellets and method for encapsulating the same
GB1364672A (en) 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
US3962414A (en) * 1972-04-27 1976-06-08 Alza Corporation Structured bioerodible drug delivery device
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3811444A (en) * 1972-12-27 1974-05-21 Alza Corp Bioerodible ocular device
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
US3992414A (en) * 1973-12-20 1976-11-16 Lever Brothers Company Process for the preparation of selectively halogenated ketals
US3992518A (en) * 1974-10-24 1976-11-16 G. D. Searle & Co. Method for making a microsealed delivery device
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4036064A (en) * 1975-09-11 1977-07-19 Gilford Instrument Laboratories, Inc. Pipette device
US4093571A (en) * 1976-01-14 1978-06-06 Celanese Corporation Process for making porous metal containing powder coating compositions
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4079038A (en) * 1976-03-05 1978-03-14 Alza Corporation Poly(carbonates)
US4066747A (en) * 1976-04-08 1978-01-03 Alza Corporation Polymeric orthoesters housing beneficial drug for controlled release therefrom
US4070347A (en) * 1976-08-16 1978-01-24 Alza Corporation Poly(orthoester) co- and homopolymers and poly(orthocarbonate) co- and homopolymers having carbonyloxy functionality
US4189571A (en) * 1978-02-07 1980-02-19 Fisons Limited Esters of cromoglycates
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS57193489A (en) * 1981-05-21 1982-11-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Syn-isomer of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid ester and its preparation
US4434153A (en) * 1982-03-22 1984-02-28 Alza Corporation Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4760057A (en) * 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
EP0130119B1 (en) * 1983-06-23 1988-11-09 Merck & Co. Inc. (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
DE3479397D1 (en) * 1983-10-05 1989-09-21 Merck Frosst Canada Inc Benzoûa¨phenothiazines and hydro-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4611056A (en) * 1983-10-05 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Benzo[A]phenothiazines and hydro-derivatives
EP0138481B1 (en) * 1983-10-05 1991-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US4916230A (en) * 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US5051448A (en) * 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
US4820523A (en) * 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
US4752470A (en) * 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
US4816263A (en) * 1987-10-02 1989-03-28 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
PH26730A (en) * 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084169A (en) 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
GB9001405D0 (en) * 1990-01-22 1990-03-21 Leo Pharm Prod Ltd New intermediates,their production and use
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
JPH04103574A (ja) * 1990-08-22 1992-04-06 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン誘導体及び除草剤
US5827819A (en) * 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
TW209174B (es) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
JP3856816B2 (ja) * 1992-05-20 2006-12-13 ノースウェスターン ユニヴァーシティ 抗発作治療用のｇａｂａ及びｌ−グルタミン酸類縁体
WO1993025197A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
KR960704887A (ko) 1993-10-14 1996-10-09 챨스 엠. 브록 퀴놀리지논형 화합물 (Quinolizinone type compounds)
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5466811A (en) * 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
US5684018A (en) * 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
US5672584A (en) * 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0888325B1 (en) 1996-02-07 2002-05-29 Warner-Lambert Company Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
HU224720B1 (en) 1996-03-14 2006-01-30 Warner Lambert Co Novel substituted cyclic amino acid derivatives use as pharmaceutical agents
WO1997033859A1 (en) * 1996-03-14 1997-09-18 Warner-Lambert Company Novel bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
SK8599A3 (en) 1996-07-30 2000-03-13 Arris Pharm Corp Disubstituted cyclic compound, process for its preparation, pharmaceutical composition and method of the treatment of an animal
US5962473A (en) 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
US6375987B1 (en) * 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
ATE361909T1 (de) 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
IL133625A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6127418A (en) * 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
ATE323067T1 (de) 1997-10-27 2006-04-15 Warner Lambert Co Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
CN1131855C (zh) 1997-12-16 2003-12-24 沃尼尔·朗伯公司 1－取代－1－氨基甲基－环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途
SI1045839T1 (en) * 1997-12-16 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Novel amines as pharmaceutical agents
CA2304967C (en) 1997-12-16 2005-06-14 Warner-Lambert Company 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or -piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
CA2309354A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Leslie Magnus-Miller Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
WO1999061424A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
FR2779651B1 (fr) * 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
US6171615B1 (en) * 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
US6245801B1 (en) 1998-09-14 2001-06-12 Warner-Lambert Company Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
CA2344407C (en) 1998-10-16 2007-01-09 Warner-Lambert Company Method for the treatment of mania and bipolar disorder
CO5210925A1 (es) * 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
US6627771B1 (en) 1998-11-25 2003-09-30 Pfizer Inc Gamma amino butyric and acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
EP1180102B9 (en) 1999-05-27 2005-03-02 Pfizer Products Inc. Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
ES2317839T3 (es) * 1999-06-10 2009-05-01 Warner-Lambert Company Llc Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
HN2000000224A (es) * 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
WO2001042191A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Warner-Lambert Company Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of diabetic retinopathy
IL150929A0 (en) 2000-01-28 2003-06-24 Rohm & Haas Pharmaceutical compounds comprising a pharmaceutically active moiety and a moiety comprising a substituent that enhances its properties
AU2001243253A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
PL204753B1 (pl) 2000-05-25 2010-02-26 Hoffmann La Roche Podstawiony 1-aminoalkilolaktam , zawierający go środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania podstawionego 1-aminoalkilolaktamu i jego zastosowanie
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
IL152770A0 (en) 2000-06-26 2003-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
AU2001268951A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Novo-Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
EP1301516B1 (en) 2000-07-07 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
GB0018528D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB2365425A (en) * 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
EP1361847A2 (en) 2000-10-06 2003-11-19 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
WO2002028411A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
WO2002028881A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
MXPA03009130A (es) 2000-10-20 2004-02-26 Biocryst Pharm Inc Compuestos de biarilo que funcionan como inhibidores de proteasa serina.
US6683112B2 (en) * 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
AU2002239257A1 (en) * 2000-11-17 2002-06-03 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2002062766A2 (en) * 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
JP2004532259A (ja) 2001-05-29 2004-10-21 デポメッド ディベロップメント リミティド 胃食道逆流症及び夜間に胃酸分泌が回復する現象の治療方法
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ATE540678T1 (de) 2001-06-11 2012-01-15 Xenoport Inc Prodrugs aus gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungen
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
MXPA03012041A (es) 2001-07-04 2004-03-26 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Sistema de administracion controlada de farmacos de retencion gastrica.
EP2327409A1 (en) 2001-07-13 2011-06-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compound having target therapeutic activities
US7053076B2 (en) * 2001-08-29 2006-05-30 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
WO2003077902A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
EP1651963A4 (en) * 2003-07-03 2007-03-21 Xenoport Inc MONOCARBOXYLATE TRANSPORTERS EXPRESSED IN CANCER CELLS
WO2005121787A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Xenoport, Inc. Lat1 transporters expressed in cancer cells
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker

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