ES2317839T3 - Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos. - Google Patents

Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2317839T3
ES2317839T3 ES00938022T ES00938022T ES2317839T3 ES 2317839 T3 ES2317839 T3 ES 2317839T3 ES 00938022 T ES00938022 T ES 00938022T ES 00938022 T ES00938022 T ES 00938022T ES 2317839 T3 ES2317839 T3 ES 2317839T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
methyl
aminomethyl
hexanoic
heptanoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00938022T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Richard Belliotti
Justin Stephen Bryans
Ihoezo Victor Ekhato
Augustine Tobi Osuma
Robert Michael Schelkun
Andrew John Thorpe
Lawrence David Wise
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Jacob Bradley Schwarz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2317839T3 publication Critical patent/ES2317839T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

El compuesto ácido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-octanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Ácidos 3-propil gamma-aminobutíricos monosustituidos.
Compuestos de fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5, ó 6 se conocen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.024.175 y su Patente de Estados Unidos divisional Nº 4.087.544. Los usos descritos son: efecto protector contra calambre inducido por tiosemicarbazida; acción protectora contra calambre por cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de desmayos, hipoquinesia, y traumas craneales; y mejora en las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que R_{1} es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono; R_{2} es hidrógeno o metilo; y R_{3} es hidrógeno, o carboxilo se conocen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.563.175 y sus diversas divisionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
El compuesto de la presente invención es
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención es también una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente compuesto de la invención es útil en el tratamiento de epilepsia, ataques de desmayo, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, artritis, trastornos de sueño, síndrome del intestino irritable (IS A), y daño gástrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Ya que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico, y ascórbico. Partiendo de los correspondientes hidróxidos o carbonatos, se forman sales con metales alcalinos o metales de tierras alcalinas, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, o calcio. Las sales con iones de amonio cuaternario también se pueden preparar con, por ejemplo, el ion tetrametil-
amonio.
Se pueden preparar profármacos del presente compuesto. Ésteres Aminoacil-glicólico y -láctico se conocen como profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G., Chemistry y Industry, 1980: 433 - 435). El grupo carbonilo de los aminoácidos se pueden esterificar mediante medios conocidos. Los profármacos y fármacos suaves se conocen en la técnica (Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15 (4): 361 - 368).
La eficacia de un fármaco administrado por vía oral depende del transporte eficaz del fármaco a través del epitelio mucosal y su estabilidad en la circulación entero - hepática. Los fármacos que son eficaces después de la administración parenteral pero menos eficaz por vía oral, o cuya semivida en plasma se considera demasiado corta, se pueden modificar químicamente en una forma de profármaco.
Un profármaco es un fármaco que se ha modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que se puede degradar o modificar mediante uno o más procesos enzimáticos u otros in vivo para la forma bioactiva precursora.
El fármaco modificado químicamente, o profármaco, debe tener un perfil farmacocinético diferente del precursor, permitiendo la absorción más fácil a través del epitelio mucosal, mejor formulación de sal y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (para un incremento en la semivida de plasma, por ejemplo). Estas modificaciones químicas pueden ser
1) derivados éster o amida que se pueden escindir mediante, por ejemplo, esterasas o lipasas. Para los derivados de éster, el éster se deriva del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos. Para los derivados de amida, la amida se puede derivar del resto de ácido carboxílico o el resto amina de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
2) péptidos que se pueden reconocer mediante proteinasas específicas o no específicas. Un péptido se puede acoplar a la molécula de fármaco mediante la formación del enlace amida con la amina o resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco mediante medios conocidos.
3) derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de membrana de una forma profármaco o forma de profármaco modificado,
4) cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación actual en experimentos animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos se puede incrementar mediante la preparación de sales cuaternarias "débiles". La sal cuaternaria se denomina sal cuaternaria "débil" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo, R-N^{+}(CH_{3})_{3}, puede liberar el fármaco activo tras hidrólisis.
Sales cuaternarias "débiles" tienen propiedades físicas útiles comparadas con el fármaco básico o sus sales. La solubilidad en agua se puede aumentar comparada con otras sales, tales como la clorhidrato, pero más importante puede ser un incremento de la absorción del fármaco desde el intestino. La absorción incrementada del intestino se debe probablemente al hecho que la sal cuaternaria "débil" tiene propiedades tensioactivas y es capaz de formar micelas y pares de iones no ionizados con ácidos biliares, etc., que son capaces de penetrar el epitelio intestinal más eficazmente. El profármaco, después de la absorción, se hidroliza rápidamente con liberación del fármaco precursor activo.
El compuesto de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Se usó el ensayo de unión de radioligando que usa [^{3}H]gabapentina y la subuniadd \alpha_{2}\delta derivada de tejido de cerebro porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996; 271:
5879 - 5776).
TABLA 1
3
La Tabla I anterior muestra la afinidad de unión de los compuestos de referencia a la subunidad \alpha_{2}\delta.
Los compuestos de referencia se comparan con Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el tratamiento de trastornos tales como epilepsia. Neurontin® es ácido 1-(aminometil)-ciclohexano acético de fórmula estructural
4
Gabapentina (Neurontin®) es aproximadamente 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. El compuesto de la presente invención se espera, por lo tanto, que muestre propiedades farmacológicas comparables o mejores que la gabapentina. Por ejemplo, como un agente para convulsiones, ansiedad, y dolor.
La presente invención también se refiere al uso terapéutico del compuesto de la invención los miméticos como agentes para trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y Esclerosis Lateral Amiotrófica.
La presente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Éstos incluyen, pero no se limitan a: accidente cerebrovascular, trauma encefálico, y asfixia.
Accidente cerebrovascular se refiere a una dolencia vascular cerebral y también puede referirse a un incidente vascular cerebral (CVA) e incluye accidente accidente tromboembólico agudo. El accidente cerebrovascular incluye isquemia tanto focal como global. También, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral. Un paciente que padece endarterectomia carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluye angiografía cerebral y similares.
Otros incidentes son trauma encefálico, trauma de la médula espinal, o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante los procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia.
La presente invención sería útil en una variedad de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de desviación cardíaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en parada cardiaca, y estado epiléptico.
Dolor se refiere a dolor agudo así como crónico.
Dolor agudo es normalmente de corta vida y está asociado a la hiperactividad del sistema nervioso simpático. Los ejemplos son dolor después de operación y alodinia.
Dolor crónico se define de manera usual como dolor persistente entre 3 y 6 meses e incluye dolores somatogénicos y dolores psicogénicos. Otro dolor es nociceptivo.
Todavía otro dolor es el provocado por lesión o infección de los nervios sensores periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor por el trauma de nervio periférico, infección por herpes virus, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de un miembro, y vasculitis. Dolor neuropático también está provocado por daño del nervio de alcoholismo crónico, infección por virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias de vitamina. Dolor neuropático incluye, pero no se limita a dolor provocado por lesión de nervio tal como, por ejemplo, los diabéticos que sufren dolor.
Dolor psicogénico es el que se produce sin un origen orgánico tal como dolor de espalda baja, dolor facial atípico, y cefalea crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor de cáncer, neuropatía diabética, síndrome de la pierna inquieta, neuralgia aguda herpética y post herpética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura, y otras formas de neuralgia, síndrome del dolor neuropático e idiopático.
Los médicos expertos serán capaces de determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o están en riesgo de de, por ejemplo, de accidente cerebrovascular, así como que padecen accidente cerebrovascular para la administración mediante procedimientos de la presente invención.
El compuesto de la invención también que sea útil en el tratamiento de depresión. La depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria a estrés asociado a daño personal, enfermedad orgánica, secundaria a estrés asociada a daño personal, o de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia para la aparición familiar de algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica para al menos algunas formas de depresión que sugieren una causa mecánica para al menos algunas formas de depresión. La diagnosis de depresión se realiza principalmente mediante la cuantificación de alteraciones en el estado de ánimo del paciente. Estas evaluaciones de estado de ánimo se realizan en general mediante un médico o se cuantifica por un neurólogo usando escalas de clasificación validadas, tal como la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton o El Resumen de la Escala de Clasificación Siquiátrica Se han desarrollado numerosas otras escalas para cuantificar y medir el grado de alteraciones de estado de ánimo en los pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad en la concentración, pérdida de energía, sentimiento de inutilidad, y culpabilidad. Los patrones para la diagnosis de la depresión así como todas las diagnosis siquiátrica se recogen en Diagnostic y Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta Edition) denominado el manual DSM-IV-R publicado por la American Psychiatric Association, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibidor con el sistema nervioso central. Dentro del contexto general de inhibición, parece probablemente que los miméticos GABA -puedan disminuir o inhibir la función cerebral y por lo tanto pudiera ralentizar la función de y disminuir el estado de ánimo que lleva a la depresión.
El compuesto de la presente invención puede producir un efecto anticolvulsivo mediante el incremento de GABA recientemente creado en la unión sináptica. Si la gabapentina incrementa de hecho los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la unión sináptica, entonces se podría clasificar como un mimético de GABA y podría disminuir o inhibir la función cerebral y podría, por lo tanto, ralentizar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
El hecho que un agonista de GABA o mimético de GABA pudiera funcionar justo de la manera opuesta mediante el incremento del estado de ánimo y de este modo, ser un antidepresivo, es un nuevo concepto, diferente de la opinión de uso corriente de la actividad de GABA hasta ahora.
El compuesto de la presente invención también se espera que sea útil en el tratamiento de ansiedad y de pánico como se demuestra mediante los procedimientos farmacológicos convencionales.
El compuesto de la invención también se espera que sea útil en el tratamiento de trastornos de sueño. Trastornos de sueño se son alteraciones que afectan a la capacidad de disminuir y/o del sueño, que implica el dormir demasiado, o que da como resultado comportamiento anormal asociado al sueño. Los trastornos incluyen, por ejemplo, insomnio, insomnio asociado a fármaco, hiperinsomnio, narcolepsia, síndromes de apnea de sueño, y parasomnio.
El compuesto de la invención también es útil en el tratamiento de artritis.
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad Biológica TABLA 2
5
6
7
8
9
El compuesto de la presente invención es útil como un ansiolítico y anticonvulsivo como se muestra en la Tabla 2 anterior. Este compuesto y el compuesto de referencia comparado con pregabalina que es isobutilgaba o ácido (S)-3-(Aminometil)-5-metilohexanoico.
Material y procedimientos Hiperalgesia inducida por Carragenina
Los umbrales de presión nociceptiva se midieron en el ensayo de presión de la pata de rata usando un analgesímetro (Randall-Selitto method: Randall L.O. y Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409 - 419). Ratas macho Sprague-Dawley (70 - 90 g) se entrenaron en este aparato antes del día de ensayo. La presión se aplicó gradualmente a la pata de cada rata y se determinaron los umbrales nociceptivos como la presión (g) requerida para inducir el retraimiento de la pata. Un punto de corte de 250 g se usó para evitar cualquier daño de tejido a la pata. El día del ensayo, se recogieron dos a tres mediciones de estado inicial antes de que se les administrara a los animales 100 \mul de 2% de carragenina mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Se recogieron de nuevo los umbrales nociceptivos 3 horas después de que la carragenina estableciera que los animales mostraban hiperalgesia. A los animales se les administró o bien gabapentina (3 - 300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina a las 3,5 horas después de que la carragenina y umbrales nociceptivos se examinaran a las 4, 4,5, y 5 horas después de carragenina.
Se ensayó el ácido (R)-2-Aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico clorhidrato en el modelo de hiperalgesia inducida por carragenina. El compuesto se administró por vía oral a 30 mg/kg, y 1 hora después de la dosis proporcionó un porcentaje de de efecto positivo posible (MPE) de 53%. A las 2 horas después de la dosis, se proporcionó solamente un 4,6% de MPE.
Convulsiones tónicas inducidas por Semicarbazida
Las convulsiones tónicas en ratones están inducidas mediante la administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se anota la latencia de la extensión tónica de las patas anteriores. Cualesquiera ratones que no presentan convulsiones dentro de 2 horas después de semicarbazida se consideran protegidos y proporcionan una puntuación de latencia 120 minutos.
Animales
Ratas macho Hooded Lister (200 - 250 g) se obtuvieron de Interfauna (Huntingdon, Reino Unido) y ratones macho TO (20 - 25 g) se obtuvieron de Bantin y Kingman (Hull, Reino Unido). Ambas especies de roedores se alojaron en grupos de seis. Diez Common Marmosets (Callithrix Jacchus) que pesan entre 280 y 360 g, alimentados en la Escuela Médica de la Universidad de Manchester (Manchester, Reino Unido) se alojaron por parejas. Todos los animales se alojaron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a la 07.00 horas) y con alimento y agua a
voluntad.
Administración de Fármaco
Se administraron los fármacos o bien por vía intraperitoneal (IP) o por vía subcutánea (SC) 40 minutos antes del ensayo en un volumen de 1 ml/kg para las ratas y titís y10 ml/kg para ratones.
Caja de ratones Luz/Oscuridad
El aparato es una caja abierta por la parte superior, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho, y 27 cm de altura, dividida en un área pequeña (2/5) y grande (3/5) mediante una partición que se extendía 20 cm por encima de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black y white box: validation as a model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777 - 785).
Existe una abertura 7,5 x 7,5 cm en el centro de la partición a nivel de suelo. El compartimiento pequeño se pinta de color negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento de color blanco se ilumina mediante una lámpara de 60-W de tungsteno. El laboratorio se lumina mediante una luz roja. Cada ratón se ensaya colocándolo en el centro del área de color blanco y permitiéndolo que explore el nuevo ambiente durante cinco minutos. Se mide el tiempo gastado en el lado iluminado (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic y anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol., 1989; 28:901 - 905).
Laberinto X elevado de ratas
Un laberinto X elevado convencional (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists y antagonists in a maze-exploration model of ``fear''-motivated behavior", Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1 - 5), se automatizó como se ha descrito previamente (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety", Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Suppl.): 304P). Los animales se colocaron en el centro del laberinto en frente de uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos las entradas y tiempo gastado al final de las secciones medias se mide durante el período de 5 minutos (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat", Br. J Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): 312 p).
Ensayo de amenaza humana de tití
El número total de posturas de cuerpo mostradas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un ser humano que está aproximadamente 0,5 m fuera de la jaula de tití y que mira fijamente a los ojos del tití) se recomienda durante el período de ensayo de 2 minutos. Las posturas corporales registradas son mirada a través de ojos semicerrados, posturas del rabo, marcado con olor de la jaula/perchas, piloerección, retiradas, y arqueado del lomo.Cada animal se expuso a los estímulos de la amenaza dos veces en el día de ensayo antes y después del tratamiento con fármaco. La diferencia entre las dos puntuaciones se analiza usando análisis de varianza de una vía seguido del ensayo de t de Dunnett. Todos los tratamientos de fármaco se llevan a cabo por vía SC al menos 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de 40 minutos.
Ensayo de conflicto de ratas
Se entrenaron ratas para presionar palancas para la búsqueda de alimento en cámaras operantes. El programa consiste de alteraciones de períodos de 4 minutos sin penalización a intervalos variables de 30 segundos señalados por luces encendidas en la cámara y períodos de castigo de tres minutos a una relación fija 5 (mediante concomitante sacudida en los pies para administrar alimento)señalado por las luces apagadas en la cámara. El grado de sacudida en los pies se ajusta para cada rata para obtener aproximadamente de 80% a 90% de supresión de respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas reciben vehículo de solución salina en los días de ensayo.
Modelo de ratón DBA2 para la eficacia anticonvulsiva
Todos los procedimientos se llevaron a cabo en cumplimiento con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio en un protocolo aprobado por el Comité y Uso de Animales de Parque Davis. Se obtuvieron ratones macho DBA/2, de 3 a 4 semanas de edad de los Laboratorios Jackson, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes del ensayo de anticonvulsió, los ratones se colocaron encima de una malla de alambre, cuadrado de 4 pulgadas (10 cm) suspendidos de una barra de de acero. El cuadrado se invirtió lentamente 180ºC y se observaron los ratones durante 30 segundos. Cualquier caída del datón de la malla de alambre se puntuó como atáxica (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker RB., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6 (3): 351 - 3). Los ratones se colocaron en una cámara de plástico acrílico adjunta (21 cm de altura, aproximadamente de 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Un generador de señal de audio (Protek model B-810) se usó para producer un tono sinusoidal continuo que se rastreo de manera lineal en frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 msec. El nivel de presión de sonido promedio (SPL) durante la estimulación era aproximadamente 100 dB en el suelo de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y se dejaron aclimatar durante un minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado con vehículo que respondían al estímulo del sonido (aplicada hasta la que se produjo la extensión tónica), o durante un máximo de 60 segundos) con una secuencia de convulsión característica constituida por correr frenético seguido de convulsiones clónicas, y más tarde por extensión tónica, y finalmente por parada respiratoria y muerte en el 80% o más de los ratones. En los ratones tratados con vehículo, la secuencia completa de convulsiones a parada respiratoria continua aproximadamente 15 a 20 segundos. Se registró la incidencia de todas las fases de convulsión en los ratones tratados con fármaco y tratados con vehículo, y la aparición de convulsiones clónicas se usó para calcular los valores de DE_{50} de anticonvulsión mediante análisis de probit (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol., 1949; 96: 99 - 113). Los ratones se usaron solamente una vez para ensayo en cada momento. Se ensayaron grupos de ratones DBA/2 (n = 5 - 10 por dosis) para respuestas de convulsiones inducidas por sonido 2 horas (tiempo determinado previamente de efecto máximo) después de la administración de fármaco administrado por vía oral. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se administraron mediante sonda nasogástrica en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que son insolubles se suspenderán en carboximetilcelulosa al 1%. Las dosis se expresan en peso del resto del fármaco
activo.
El compuesto de la presente invención también se espera que sea útil en el tratamiento de dolor trastornos de fobia (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7- 9).
El compuesto de la presente invención también se espera que sea útil en el tratamiento de los síntomas de depresión maníaca, aguda o crónica, alta única, o recurrente. También se espera que sea útil en el tratamiento y/o prevención de trastorno bipolar (Patente de Estados Unidos Nº 5.510.381).
Los compuestos de la invención también se espera que sean útiles en trastornos de sueño. La valoración como se describe en Fármaco Dev Res 1988; 14: 151 - 159.
El compuesto de la presente invención también se puede preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. De este modo, el compuesto de la presente invención can be se puede administrar mediante inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, intracutéena, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También, el compuesto de la presente invención se puede administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasal. De manera adicional, el compuesto el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el compuesto activo, o bien el compuesto presente o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir del compuesto de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de de comprimidos, o un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen entre cinco o diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se propone que incluya la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que de este modo está en asociación con él. De manera similar, los sellos y grageas están incluidos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuada para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja que se enfríe, por lo tanto se solidifique.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral las preparaciones líquidas se pueden fórmula en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de formas sólidas que se propone que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En una forma tal la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sobre, o gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar entre 0,1 mg y 1 g, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso médico el fármaco se puede administrar tres veces al día, como, por ejemplo cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición también puede, si se desea, contener otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico el compuesto utilizado en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosificación diario de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando, y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación se incrementa mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las en las circunstancias. Por conveniencia la dosificación diaria total se puede dividir y administrar por partes durante el día si se desea.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y Ejemplos de referencia.
\newpage
Esquemas de síntesis general Descripción genérica
Procedimiento 1
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
a) LiAlH_{4};
b) dicromato de piridinio;
c) trietilfosfonoacetato, NaH;
d) Nitrometano DBU;
e) i. H2 Pd/C; ii. HCl; iii cromatografía de intercambio iónico.
\newpage
Procedimiento 2
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
X = OEt o oxazolidina quiral auxiliar.
a) Trietilfosfonoacetato, NaH;
b) i. NaOH, ii. Cloruro de Pivaloilo, Et_{3}N, XH;
c) R^{1}MgBr, CuBr_{2} DMS;
d) NaHMDS, BrCH_{2}CO_{2}tBu;
e) R = tBu i. LiOH, H_{2}O_{2}; ii. BH_{3}, iii. TsCl, ET3N, iv. NaN_{3}, DMSO;
f) R = Et i. LiOH, H2O2; ii. BH3, iii. PTSA, THF; iv HBr EtOH, v. NaN3 DMSO;
g) i. H2 Pd/C; ii. HCl, iii. Cromatografía de intercambio iónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos Síntesis de ejemplo de referencia 1: Ácido 3-Aminometil-5-metiloheptanoico
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
a) PDC, CH_{2}Cl_{2};
b) NaH, trietilfosfonoacetato;
c) DBU, CH_{3}NO_{2};
d) H_{2}, 10% de Pd/C;
e) 6N HCl, reflujo, resina de intercambio iónico (Dowex 5OWX8, fuertemente ácida).
\vskip1.000000\baselineskip
3-metil-1-pentanal 11
A una suspensión agitada de dicromato de piridinio (112,17 g, 298,1 mmol) en diclorometano 500 ml se añadió 3-metil-1-pentanol 10 (15 g, 146,79 mmol). Después de agitar durante 2,5 horas, se añadieron 400 ml de éter, y se continuó la agitación durante 5 minutos. El filtrado de la mezcla se concentró hasta una pequeña cantidad y se aplicó a una columna de Florisil. El compuesto se eluyó con éter de petróleo, y después se cromatografió sobre columna de gel de sílice usando 10% de éter en éter de petróleo como eluyente proporcionando 11 (6,5 g, 44%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,72, (d, -CHO), 2,38 (dd, 1H, -CH_{2}CHO), 2,19 (dd, 1H, -CH_{2}CHO), 1,95 (m, 1H, C_{2}H_{5}(CH_{3})CHCH_{2}-), 1,4 - 1,0 (m), 0,9 - 0,8 (m).
5-metil-2-heptenoato de etilo 12
Se lavó hidruro de sodio (dispersión al 60%, 2,4 g, 65 mmol) con hexano y se suspendió en dimetoxietano 60 ml. Mientras se enfriaba en baño de agua de hielo se añadió lentamente fosfonoacetato de trietilo, calcd. 5 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y se añadió una solución de 3-metil-1-pentanal 11 (6,5 g, 65 mmol) en imetoxietano 20 ml. Después de calentar a reflujo durante toda una noche, se concentró, se añadieron agua y hexano, se separó la fase orgánica, y se desechó la parte acuosa. La solución se lavó dos veces con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente proporcionando 12 (6,75 g, 61%).
\global\parskip0.970000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,89 (m, 1H, -CH_{2}CH:CHCOOEt), 5,77 (d, 1H, -CH_{2}CH:CHCOOEt), 4,16 (c, 2H, -COOCH_{2}
CH_{3}), 2,15 y 1,98 (1H cada uno y un multiplete, -CH_{2}CH:CHCOOEt), 1,48 (m, 1H, C_{2}H_{5}(CH_{3})CHCH_{2}), 1,30 - 1,10 (m), y 0,83.
\vskip1.000000\baselineskip
5-Metil-3-nitrometiloheptanoato de etilo 13
5-Metil-2-heptanoato de etilo 12 (6,75 g, 39,70 mmol), DBU (6,0 g, 39,7 mmol), nitrometano (21,97 g, 359,9 mmol) en acetonitrilo 80 ml se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante toda una noche. La mezcla se concentró hasta un aceite. Una solución del aceite en éter se lavó con 1N HCl, salmuera y se secó. Se evaporó proporcionando un aceite ligero que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 5% a 10% de éter en Pet. éter proporcionando 13 (3,6 g, 42%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,49 - 4,39 (m), 4,12 - 4,07 (m), 3,61 (m), 2,36 (m), 1,36 - 1,18 (m), 0,86 - 0,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-Aminometil-5-metiloheptanoico (Ejemplo de referencia 1)
5-Metil-3-nitrometiloheptanoato de etilo 13 (3,6 g) se hidrogenó en etanol en la presencia de 20% de Pd/C y se evaporó proporcionando 14. Se añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 6 N y se calentó a reflujo durante toda una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y el residuo se destiló de manera azeotrópica con tolueno. Se aplicó solución acuosa del resto a la resina de intercambio iónico Dowex 50WX 8-100 que se había lavado hasta pH neutro con agua de calidad HPLC. La columna se eluyó con agua hasta que el eluyente tenía pH neutro, y después con 0,5N. Solución de NH_{4}OH proporcionando fracciones que contenían ácido 3-Aminometil-5-metiloheptanoico. Se combinaron las fracciones y se cromatografiaron sobre una columa de C_{18}. El compuesto se eluyó con 40% de agua en metanol y se cristalizaron en metanol-éter proporcionando el Ejemplo de referencia 1 630 mg. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1,95 (1H, s a), 1,38 (1H, m), 1,3 - 1,15 (m, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 2H), 0,80 (m, 2CH_{3}), EM encontrado ion molecular a (M+1) 174 y otros iones a 156, 139, y 102, Anal, Calcd, para C_{9}H_{19}NO_{2}: C, 62,39; H 11,05; N 8,08, Encontrado C, 62,00; H, 10,83; N, 7,98.
De una manera similar se pueden preparar los siguientes Ejemplos de referencia.
Ácido 3-Aminometil-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-nonanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-decanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-undecanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-dodecanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-tridecanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-ciclobutil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-ciclopentill-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-ciclohexill-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-trifluorometil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-fenil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(2-clorofenil)-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(3-clorofenil)-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(4-clorofenil)-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(2-metoxifenil)-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanoico; y
Ácido 3-Aminometil-5-(fenilometil)-hexanoico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Síntesis del Ejemplo de referencia 2: Ácido (3R,4S)3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico
13
Ejemplo de Referencia 2
Reactivos y condiciones
a) (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona, (CH_{3})_{3}CCOCl, Et_{3}N, LiCl, THF, -20 a 23ºC;
b) MeMgCl, CuBrSMe_{2}, THF, -35ºC;
c) NaHMDS, BrCH_{2}CO_{2}tBu, THF, -78ºC a -40ºC;
d) LiOH, H_{2}O_{2}, THF, H_{2}O, 25ºC;
e) BH_{3}SMe_{2}, THF, 0 a 25ºC;
f) pTsCl, piridina, 25ºC;
g) NaN_{3}, DMSO, 60ºC;
h) Níquel Raney, MeOH, H_{2}; i) 3M HCl, reflujo, resina de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente ácida).
\vskip1.000000\baselineskip
[R-(E)]3-(4-metil-pent-2-enoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 16
Cloruro de Trimetiloacetilo (7,8 g, 0,065 mol) se añadió al ácido 14 (6,9 g, 0,06 mol) y trietilamina (18 g, 0,187 mol) en THF (200 ml) a -20ºC. Después de 1 hora, se añadieron cloruro de litio (2,35 g, 0,55 mol) y (R)-(-)-4-fenil-2-oxazolidinona (8,15 g, 0,05 mol) y la suspensión espesa se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 20 horas, la suspensión se filtró y se concentró el filtrado. El sólido resultante se volvió a cristalizar en hexano/acetato de etilo (5:1) proporcionando la oxazolidinona 16 en forma de un sólido de color blanco (8,83 g, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 5H), 7,18 (dd, 1H, J = 15,4 y 1,2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 15,4 y 6,8 Hz), 5,45 (dd, 1H, J = 8,8 y 3,9 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 8,8 y 3,9 Hz), 2,50 (m, 1H), 1,04 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 1,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 260 [M+H, 100%].
(3R,3R*)3-(3,4-Dimetil-pentanoil)-4-fenil-oxazolidin-2-ona 17
A complejo bromuro de cobre (I) - sulfuro de dimetilo en THF(45 ml) a -20ºC se añadió cloruro de metilmagnesio (en forma de una solución 3 M en THF). Después de 20 minutos, la oxazolidinona 16 (3,69 g, 0,014 mol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota durante 10 minutos. Después de 2,5 horas, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 M, después con 5% hidróxido de amonio acuoso. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando la oxazolidinona 17 en forma de un sólido de color blanco (3,39 g, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 8,8 y 3,7 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 8,8 y 3,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 16,1 y 5,6 Hz), 2,8 (dd, 1H, J = 16,1 y 8,5 Hz), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,78 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,75 (d, 3H, J = 6,8 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 276 [M+H, 100%],
Éster terc-butílico del ácido [3R-(3R*(R*),4S*)]-4,5-Dimetil-3-(2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-hexanoico 18
Bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (14,4 ml, 0,014 mol de una solución 1M en THF) se añadió a una solución de la oxazolidinona 17 (3.37 g, 0.012 mol) en THF (35 ml) a -78ºC. Después de 35 minutos, se añadió bromoacetato de terc-butilo (3,5 g, 0,018 mol) y la solución se calentó inmediatamente hasta -40ºC. Después de 3 horas, la reacción se inactivó mediante de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente 9:1 a 5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionó el éster 18 (3,81 g, 82%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 5H), 5,37 (dd, 1H, J = 8,4 y 3,1 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 4,41 (dt, 1H, J = 12,0 y 3,5 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 8,68 y 3,1 Hz), 2,65 (dd, 1H, J = 16,9 y 12,0 Hz), 2,25 (dd, 1H,
J = 16,9 y 3,5 Hz), 1,6 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 0,93 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 429 [MH+ CH3CN, 100%], 388 [M-H, 20%].
4-Éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-2-(1,2-Dimetil-propil)-succínico 19
A la oxazolidinona 18 (3,62 g, 9,3 mmol) en THF (54 ml)/agua (15 ml) se añadió una solución mezclada previamente de hidróxido de litio (20 ml de una solución acuosa 0,8 M, 0,016 mol)/H_{2}O_{2} (5.76 ml de una solución acuosa al 30%). Después de 7 horas, la solución se diluyó con agua y se añadió bisulfito de sodio (-10 g). Después de agitar durante 0,5 horas adicionales, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase acuosa después se hizo ácido (pH 2) ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionó el ácido 19 (2,1 g, 95%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,0 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H, J = 16,6 y 11,2 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 16,6 y 3,4 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,83 (d, 1H, J = 6,8 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 243 [M-H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-3-Hidroximetil-4,5-dimetil-hexanoico 20
Se añadió el complejo Borano-sulfuro de metilo (16 ml, 0,032 mol de una solución 2 M en THF) a una solución agitada del ácido 19 (1,96 g, 8 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Después de 20 horas, se añadió metanol hasta que cesó la efervescencia y se concentró la solución. La cromatografía ultrarrápida (gradiente 5:1 hexano/acetato de etilo) proporcionó el alcohol 20 (1,29 g, 70%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,62 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,93 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 0,77 (d, 1H, J = 6,9 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 175 [M-tBu, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-4,5-Dimetil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-hexanoico 21
Cloruro de p-Toluenosulfonilo (847 mg, 4,4 mmol) se añadió a una solución agitada del alcohol 6 (850 mg, 3,7 mmol), DMAP (10 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (1,23 ml, 8,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 15 horas, la solución se lavó con ácido clorhídrico 1 N después con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente 100 a 92% hexano/acetato de etilo) proporcionó el tosilato 7 (1,22 g, 86%) en forma de una goma espesa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (m, 1H), 0,78 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,73 (d, 1H, J = 6,6Hz), 0,63 (d, 1H, J = 7,1 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 311 [85%], 198 [100%], 157 [95%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-3-Azidometil-4,5-dimetil-hexanoico 22
Una solución del tosilato 21 (1,19 g, 3,1 mmol) y azida de sodio (402 mg, 6,2 mmol) en DMSO (15 ml) se calentó hasta 60ºC durante 2,5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 hexano/acetato de etilo) proporcionó la azida 22 (628 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,4 (dd, 1H, J = 12,21 y 6,11 Hz), 3,3 (dd, 1H, J = 21,11 y 6,59 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 15,14 y 3,66 Hz), 2,25 (m, 1H), 2,05 (dd, 1H, J = 15,14 y 9,04 Hz), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 1H, J = 6,59 Hz), 0,90 (d, 1H, J = 6,83 Hz), 0,80 (d, 1H, J = 7,08 Hz), EM (m/z): (intensidad relativa): 228 [M-N2, 35%], 172 [M-N2-tBu, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico 23 y [4R-[4R*(S*)]]-4-(1,2-Dimetil-propil)-pirrolidin-2-ona 24
La azida 8 (640 mg, 2,5 mmol) y Níquel Raney (1 g) en metanol (50 ml) se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La solución se filtró y el filtrado se concentró proporcionando una mezcla de la amina 23 y lactama 24 que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico (Ejemplo de referencia 2)
Una solución de la amina 23 y la lactama 24 (500 mg) en ácido clorhídrico 3 M se calentaron hasta reflujo durante 9 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución se concentró y el sólido resultante se sometió a una purificación secuencial que implicó cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente ácida), formación de sal oxalato después purificación adicional mediante cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50WX8, fuertemente ácida) proporcionando el Ejemplo 2 (343 mg) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 2,87 (m, 2H), 2,22 (dd, 1 H, J = 15,4 y 3,4 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,93 (dd, 1H, J =15,4 y 9,5 Hz), 1,38 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,77 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 0,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), EM, m/z (intensidad relativa): 174 [M+H, 100%].
De una manera similar, se pueden preparar los siguientes Ejemplos de referencia:
Ácido 3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico;
Ácido MP (3R,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico;
Ácido (3S,4S)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico;
Ácido MP (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-nonanoico;
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-decanoico; y
Ácido 3-Aminometil-4-fenil-5-metil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3
14
donde
R_{3} = OMe or H
R_{4} =Me, Et
n = 0 a 2.
Un compuesto de la estructura 30 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 29 mediante tratamiento con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico y similares a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Como una alternativa, un compuesto de la estructura 30 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 32 mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o EtOAc y similares. El compuesto 32 se puede preparar mediante hidrólisis mediada por base de una lactama protegida por Boc tal como el compuesto 31 él mismo se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 29 mediante tratamiento con bicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente tal como THF y similares. El tratamiento de la lactama 31 protegida por Boc con hidróxido sódico por ejemplo daría lugar al ácido 32.
Un compuesto de la estructura 29 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 28 (n = 0) mediante tratamiento con sodio o litio metálico en amoníaco. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con sodio metálico en amoníaco. Como alternativa, un compuesto de la estructura 29 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 28 (n = 1 ó 2) mediante tratamiento con nitrato amónico de cerio en una mezcla de acetonitrilo y agua. Otros procedimientos conocidos en la bibliografía para la retirada de grupos alcoxi bencilo sustituidos de nitrógeno se describen en Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2 ed, 1991 y se pueden utilizar.
Un compuesto de la estructura 28 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 27 (donde LG es un grupo saliente adecuado tal como un haluro o un sulfonato de alquilo, preferiblemente se usaría un yoduro) mediante las reacciones de formación de enlace carbono-carbono conocidas en la técnica. Existen diversos procedimientos en la bibliografía para el acoplamiento de organohaluros o sulfonatos de organoalquilo con reactivos organometálicos en la presencia de diversas sales metálicas como se resume en Comprehensive Organic Synthesis, volumen 3: 413 que se puede utilizar. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de la estructura 28 a partir de un compuesto de la estructura 27 (donde LG es yoduro) mediante tratamiento con un haluro secundario adecuado (cloruro o yoduro) en la presencia de magnesio metálico, yodo y bromuro de cobre dimetilsulfuro en un disolvente tal como tetrahidrofurano y similares. Como alternativa se puede usar el procedimiento de acuerdo con El Marini, Synthesis, 1992: 1104. Por lo tanto, un compuesto de la estructura 28 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 27 (donde LG es yoduro) mediante tratamiento con haluro secundario metil sustituido adecuado tal como un yoduro en la presencia de magnesio, yodo y tetraclorocuprato de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano y similares.
Un compuesto de la estructura 27 incorpora un grupo saliente adecuado, que se somete a sustitución nucleófila con un nucleófilo adecuado. Los ejemplos de tales grupos salientes incluyen haluros tal como cloruro, bromuro, o yoduro, y estrés sulfónicos tales como mesilato, tosilato, triflato, nosilato, y similares. Un compuesto de la estructura 27 (donde LG = yoduro) se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 26 mediante tratamiento con yodo, trifenilfosfina, e imidazol en un disolvente tal como tolueno y similares.
Un compuesto de la estructura 26 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 25 mediante tratamiento con un borohidruro de metal, tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o DME y similares.
El compuesto 25 se puede preparar de una manera similar a los procedimientos de Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980; 45: 810 - 814 o Nielsen et al J. Med Chem., 1990; 33: 71 - 77 usando una bencilamina apropiada, tal como pero sin limitación a bencilamina, 4-metoxibencilamina o 2,4-dimetoxibencilamina.
Como planteamiento alternativo, un compuesto de la estructura 26 se puede tratar con sodio metálico y amoníaco proporcionando 4-hidroximetil-pirrolidinona que se puede yodar produciendo 4-yodometil-pirrolidinona. 4-yodometil-pirrolidinona después se puede acoplar con reactivos organometálicos de acuerdo con los procedimientos anteriores evitando la protección del nitrógeno de lactama como se indica más abajo.
15
Los análogos de los procedimientos anteriores una lactama de la estructura 33 (véase Nielsen et. al., J. Med Chem., 1990; 33:71 - 77 para el procedimiento general de preparación) se puede emplear de este modo estableciendo la estereoquímica adecuada a C3 de los aminoácidos finales.
16
Los compuestos que se pueden preparar de esta manera incluyen:
Ácido 3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-ciclopentill-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-ciclohexill-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-ciclopentill-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-ciclohexill-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-ciclopentill-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-ciclohexill-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-decanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-undecanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5,6, 6-trimetil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico;
Ácido (E)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (E)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (E)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (E)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico;
Ácido (Z)-(3S)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico;
Ácido 3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-ciclopentill-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-ciclohexill-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-ciclopentill-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-ciclohexill-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-8-ciclopentill-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-8-ciclohexill-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-nonanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-decanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-undecanoico;
Ácido 3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico;
Ácido 3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico;
Ácido 3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-5,6, 6-trimetil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico;
Ácido 3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido 3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico;
Ácido 3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico;
Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (E)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico; y Ácido (Z)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 4
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la estructura 40 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 39 mediante tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre en un disolvente tal como cloruro de metileno a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente. Otros procedimientos para la fluoración de alcoholes se conocen y se pueden utilizar y ejemplificar en Wilkinson, Chem. Rev. 1992; 92:505 - 519. Los compuestos de la estructura 40 se pueden convertir en el \gamma-aminoácido como se describe en el procedimiento 3 anterior.
Un compuesto de la estructura 39 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 38 mediante tratamiento con peróxido de osmio y peryodato de sodio en un disolvente tal como THF y agua y reducción del intermedio resultante con borohidruro de sodio en un disolvente tal como etanol.
Los compuestos de las estructuras 38 y 34 se pueden preparar a partir del compuesto de la estructura 33 de acuerdo con los principios descritos en el procedimiento 3.
Un procedimiento alternativo para la síntesis del alcohol 39 (n = 0) implica el tratamiento de un compuesto de la estructura 36 con un borohidruro de metal, tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o DME y similares proporcionando un compuesto de la estructura 37, la fluoración del cual se puede lograr de una manera similar a la preparación de un compuesto de la estructura 40. Un compuesto de la estructura 36 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 35 mediante tratamiento con cloruro de sodio o de litio en DMSO acuoso a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo usando cloruro de sodio en DMSO acuoso a reflujo. Un compuesto de la estructura 35 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 34 mediante tratamiento con un diester del ácido metil masónico adecuado, tal como metilomalonato de dimetilo y similares con hidruro de sodio en un disolvente tal como DMSO o THF y similares. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo mediante la adición de NaH a una solución de metilomalonato de dimetilo en DMSO seguido de la adición de la lactama 34 (donde LG es preferiblemente yoduro o como se define en el procedimiento 3) disuelta previamente en DMSO.
Los compuestos 39 y 37 se pueden convertir en los aminoácidos libres que llevan un grupo hidroxilo mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Los siguientes compuestos se puede preparar de esta manera:
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-8-fluoro-8-metil-octanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptanoico; y
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 5
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la estructura 41 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 39 mediante tratamiento con un yoduro de alquilo adecuado (o sulfonato de alquilo), tal como yoduro de metilo y similares, y una base tal como n-butil litio o hidruro de sodio y similares, en un disolvente tal como DMSO o THF y similares. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo mediante la adición de NaH a una solución del alcohol en DMSO seguido de la adición del yoduro de alquilo y calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. La conversión de los compuestos de la estructura 41 en los \gamma-aminoácidos se ha descrito anteriormente.
Como alternativa, los compuestos de la estructura 41 se pueden derivar de los compuestos de la estructura 42 (donde LG = yoduro, bromuro o un éster de ácido sulfónico, como se ejemplifica en el procedimiento 3) mediante tratamiento de un anión de alcoxi apropiado en un disolvente tal como DMSO o THF y similares. Un compuesto de la estructura 42 también serviría como un sustrato para los procedimientos de formación de unión carbono-carbono como se ha indicado en el procedimiento 3.
Los compuestos que se pueden preparar de esta manera incluyen:
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-hidroxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-propoxi-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-hidroxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoxi-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-fluorometoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico; y
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Procedimiento 6
19
Los compuestos de la estructura 53 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 45 como se ha mostrado anteriormente y mediante los procedimientos generales descritos en Hoekstra et. al., Organic Process Research y Development, 1997; 1: 26 - 38.
Los compuestos de la estructura 45 se puede preparar a partir de compuestos de la estructura 44 mediante tratamiento con una solución de trióxido de cromo en agua/ácido sulfúrico. Los procedimientos alternativos de escisión de la olefina en 44 se pueden utilizar como se detalla en Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990: 77.
Los compuestos de la estructura 44 (donde R_{2} = alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo) se pueden preparar a partir de bromuro de (S)-citronelilo mediante reacciones de formación de enlace carbono - carbono conocidas en la técnica y como se describe en el procedimiento 3.
La sustitución del haluro en bromuro de (S)-citronelilo con los aniones alcoxi también se puede usar para proporcionar los compuestos de la estructura 44 donde R = éteres alcoxi o fenoxi (y sustituciones apropiadas de los mismos as de acuerdo con Fórmula 1). Como alternativa (S)-citronelol se puede utilizar para producir los compuestos de la estructura 44 mediante tratamiento de (S)-citronelol con una base tal como hidruro de sodio, y tratamiento del alcóxido resultante con un haluro de alquilo apropiado para producir éteres. En otro procedimiento bromuro de (S)-citronelilo (o un éster sulfónico apropiado tal como, pero sin limitación, éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico del ácido metanosulfónico) se puede reducir con un borohidruro de metal apropiado o con especies de de hidruro de aluminio, tal como LAH, proporcionando (R)-2,6-dimetil-oct-2-eno.
Los expertos en la técnica apreciarán que la elección racional de o bien R- o S-citronelol o bromuro de R- o S-citronelilo darían lugar al isómero requerido en C5 del aminoácido final.
Los compuestos que se pueden preparar de esta manera incluyen:
Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-etoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-propoxi-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-isopropoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-terc-butoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-benciloxi-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoxi-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,SS)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-triluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopropil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclobutil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclopentill-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-ciclohexill-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopropil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclobutil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclopentill-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-ciclohexill-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Anninometil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
(3,S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; y Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,10-dimetilundecanoico
\newpage
Procedimiento 7
20
Un compuesto de la estructura 58 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 57 mediante tratamiento con borontrifluoruro dietileterato y trietilsilano en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}. Como alternativa el procedimiento descrito en Meyers, J. Org. Chem., 1993; 58: 36 - 42, se puede utilizar de manera que se trate un compuesto de la estructura 57 con cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como THF/metanol con 3% de HCl en metanol.
Un compuesto de la estructura 57 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 56 mediante tratamiento con dimetilamina en un disolvente tal como DMF y similares de acuerdo con el procedimiento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 - 7972.
Un compuesto de la estructura 56 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 54 mediante tratamiento de un haluro primario adecuado 55 (yoduro, bromuro, o cloruro) en condiciones de transmetalación convencionales con tBuLi y tratamiento del reactivo organometálico resultante con la sal de cobre adecuada, tal como pero sin limitación a, bromuro de cobre o yoduro de cobre. El órgano cuprato resultante se añade a la lactama (véase Koot et al, J. Org. Chem., 1992; 57: 1059 - 1061 para la preparación de la lactama quiral 54) en un disolvente tal como THF y similares. El procedimiento de Koot, Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969 - 7972 ejemplifica este procedimiento.
Los expertos en la técnica apreciarán que la elección racional de o bien haluros primarios R- o S 55 darían lugar al isómero requerido en C5 del aminoácido final.
Los compuestos que se pueden preparar de esta manera incluyen:
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-etoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-propoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-isopropoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-terc-butoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fluorometoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-etoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-fenoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Azninometil-5-(4-cloro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Arainometil-5-(3-cloro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-cloro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-fluoro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-fluoro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-fluoro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-metoxi-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-metoxi-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-metoxi-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-(2-nitro-phcnoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-etoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-propoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-isopropoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-terc-butoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-fluorometoxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-benciloxi-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclopentill-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-6-ciclohexill-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undecanoico;
Ácido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-dodecanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,8-dimetil-nonanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,9-dimetil-decanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5,10-dimetil-undecanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6-dimetil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5,6, 6-trimetil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-ciclopropil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (35,5S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3 S,5R)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-hept-6-enoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-oct-7-enoico;
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-8-enoico;
Ácido (E)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-oct-6-enoico;
Ácido (Z)-(3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (E)-(3S,2S)-3-Aminometil-5-metil-non-6-enoico;
Ácido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-non-7-enoico;
Ácido (Z)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-dec-7-enoico; y
Ácido (E)-(3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-undec-7-enoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 8
21
Un compuesto de la estructura 60 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 59 mediante tratamiento con un fenol apropiadamente sustituido (que incluye el propio fenol) en condiciones descritas por Mitsunobu, Synthesis, 1981:1.
Un compuesto de la estructura 59 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 39 mediante tratamiento con sodio o litio metálico en amoníaco. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con sodio metálico en amoníaco.
La hidrólisis directa del compuesto 60 daría lugar al aminoácido deseado o se puede utilizar el planteamiento mediante la hidrólisis de la lactama protegida por Boc.
Los compuestos que se pueden preparar de esta manera incluyen:
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-fenoxi-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-7-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S,)-3-Aminometil-7-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(4-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-7-(2-nitro-fenoxi)-heptanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3 S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metilo 6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico;
Ácido (3S)-3-Aminometil-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; y
Ácido (3S)-3-Aminometil-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 9
Síntesis de análogos C-4 sustituidos
22
Un compuesto de la estructura 64 se puede preparar a partir del compuesto de la estructura 63 mediante tratamiento de 63 con hidrógeno a 345 kPa (50 psi) en la presencia de un catalizador tal como Níquel Raney en la presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente orgánico por ejemplo metanol. El producto resultante después se trata con un ácido acuoso tal como HCl 6 N a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo. La mezcla resultante se puede someter a cromatografía de intercambio iónico para aislar el el producto 64.
Un compuesto de la estructura 63 se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 62B mediante tratamiento con una base apropiada, tal como pero sin limitación a hidruro de sodio, n-butil litio y similares, y un reactivo alquilante tal como t-butilbromoacetato o bencilbromoacetato en un disolvente tal como DMSO o THF y similares. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo tratando una solución de un compuesto de la estructura 62B en THF con hidruro de sodio y alquilación del anión resultante con t-butilbromoaceato.
Un compuesto de la estructura 62B se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 62A mediante tratamiento con cloruro de sodio en un disolvente tal como DMSO acuoso a una temperatura entre 50ºC y reflujo.
Un compuesto de la estructura 62A se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura 61 mediante tratamiento con un alquilmetalhaluro apropiado tal como un reactivo de alquil litio o un haluro de organomagnesio en un disolvente tal como THF o éter en la presencia de una sal de cobre, tal como pero sin limitación a yoduro de cobre, bromuro de cobre dimetilsulfuro. Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo mediante el tratamiento del nitrilo en un disolvente tal como éter a, por debajo de la temperatura ambiente con un cloruro de alquilmagensio.
Un compuesto tal como 61 se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía entre la condensación de isobutilaldehído y metilocianoacetato.
Procedimiento 10
Sustitución C-4
23
Análogos GABA 3 sustituidos doblemente ramificados 72 se pueden preparar en dos etapas a partir de la azida 71 mediante la hidrogenación de la azida 71 en la presencia de un catalizador de metal noble tal como 5% de paladio sobre carbono e hidrólisis de la lactama resultante con ácido fuerte tal como HCl 6 N a reflujo. El producto final 72 se puede después aislar usando cromatografía de intercambio iónico.
El compuesto 71 se puede preparar dos etapas mediante tratamiento de una lactona tal como 70 con HBr en un disolvente tal como etanol a una temperatura tal como 0ºC y hacer reaccionar el bromuro resultante con azida de sodio en un disolvente tal como sulfóxido de dimetilo a una temperatura entre 10ºC y 80ºC.
La lactona 70 se puede preparar en dos etapas mediante oxidación de un compuesto tal como 69 con un oxidante tal como peryodato de sodio en la presencia de una cantidad catalítica de tricloruro de rutenio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura entre 0ºC y 100ºC y tratamiento del compuesto resultante con carbonato de potasio en metanol seguido de una temperatura entre 25ºC y 70ºC y después tratamiento con un ácido tal como ácido p-tolueno sulfónico en un disolvente tal como THF a reflujo o un ácido acuoso tal como HCl en agua a temperatura ambiente.
Un compuesto tal como 69 se puede preparar mediante una reducción de un compuesto tal como 68 con un agente reductor de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como éter o THF y reacción del alcohol resultante con un agente de acilación tal como anhídrido acético en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina o similares.
Los compuestos de la estructura 68 se pueden preparar mediante reacción de un compuesto tal como 67 con hidrógeno a aproximadamente 345 KPa (50 psi) en la presencia de un catalizador de metal noble tal como 5% de paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol. Un compuesto de la fórmula 67 se puede preparar mediante reacción de un compuesto de la estructura 66 con una solución de etanol saturado con bromuro de hidrógeno gas. Un compuesto tal como 66 se puede preparar a partir de un compuesto tal como 65 mediante tratamiento de un compuesto tal como uno con una base fuerte tal como litio diisopropil amina en un disolvente tal como THF a una temperatura tal como -78ºC y reaction del anion resultante con un compuesto tal como bromuro de bencilo o yoduro de bencilo. Los compuestos de la estructura 66 (R = H o alquilo inferior) se puede preparar en forma óptica a partir de los procedimientos conocidos en la bibliografía (Davies, J. Org. Chem., 1999;64(23): 8501 - 8508; Koch J. Org. Chem., 1993; 58 (10): 2725 - 37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49 (20):4283 - 92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999;10 (7): 1369 - 1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114 (20): 7652 - 60).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Específicos Los ejemplos de referencia 3: Síntesis de ácido 3-Aminometil-5-metil-octanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 3
1-Bencil-4-hidroximetil-pirrolidina-2-ona 74
Se añadió borohidruro de sodio (8,0 g, 0,211 mol) a una solución de metil-1-bencil-5-oxo-3-pirrolidnacarboxiloato 73 (Véase Zoretic et al, J. Org. Chem., 1980; 45: 810 - 814 para el procedimiento general de síntesis) (32,0 g, 0,137 mol) en 1,2-dimetoxietano (600 ml) y se calentó a reflujo durante 19 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 200 ml de agua. La reacción se inactivó con ácido cítrico 1 M y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó hasta sequedad proporcionando 17,47 g, 62% del alcohol 74 en forma de un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,7), 4,46 (d, 1H, J = 14,7), 3,56 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,10 (m, I H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), EM, m/z (intensidad relativa): 207 [M+2H, 66%], IR (KBr) 3345, 2946, 2866, 1651, 1445, 1025, 737, y 698 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
1-Bencil-4-yodometil-pirrolidin-2-ona 75
Al alcohol lactama 74 (11,18 g, 0,056 mol) en 210 ml de tolueno se añadieron a su vez, trifenilfosfina (20,0 g, 0,076 mol), imidazol (10,8 g, 0,159 mol), y yodo (19,0 g, 0,075 mol). Después de agitar la suspensión durante 1,5 horas, el sobrenadante se vertió en otro matraz. El residuo de color Amarillo pegajoso se lavó dos veces con éter y se combinaron las soluciones. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 1:1 acetona/hexano proporcionando 7,92 g, 46% de la yodolactama 75 en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J = 14,6), 4,46 (d, 1H, J = 14,6), 3,38 (dd, 1H, J = 7,8 y 2,2), 3,20 (dd, 1H, J = 5,6 y 4,4), 3,12 (dd, 1H, J = 7,3 y 2,4), 2,96 (dd, 1H, J = 5,8 y 4,4), 2,60 (m, 2H), 2,22 (dd, 1H, J = 10,5 y 9,7), EM, m/z (intensidad relativa): 224 [M-H-Bn, 94%], 317 [M+2H, 64%], IR 3027, 2917, 1688, 1438, 1267, y
701 cm^{-1}.
\newpage
1-Bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76
A una suspensión de virutas de magnesio (0,50 g, 0,021 mol) en 15 ml de THF seco en nitrógeno, se añadió un cristal de yodo y 2-bromopentano (2,88 g, 0,019 mol). Después de una reacción exotérmica que se enfrió periódicamente en un baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron ocho mililitros de Li_{2}CuCl_{4} (preparado a partir de 84 mg de LiCl y 134 mg de CuCl_{2} en 10 ml de THF seco) a 0ºC seguido de la adición gota a gota de 1-Bencil-4-yodometilopirolidina-2-ona 75 en 15 ml de THF seco, y la suspensión resultante se dejó agitar a 0ºC durante 3 horas. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de inactivar con una solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió agua para disolver el precipitado formado, y la solución después se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con 1:1 acetona/hexano proporcionando 1,13 g, 69% de la 1-bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (m, 5H), 4,44 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (m, 6H), EM, m/z (intensidad relativa): 261 [M+2H, 100%], 301 [M-H+CH_{3}CN, 82%], 260 [M+H, 72%].
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77
Un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador de hielo seco se enfrió hasta -78ºC. Se condensó amoníaco (80 ml) en el matraz y se añadió 1-bencil-4-(2-metilopentil)-pirrolidin-2-ona 76 (1,67 g, 0,006 mol) en 15 ml de THF. Se añadieron perlas de sodio cortadas recientemente hasta que persistió un color azul oscuro. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a reflujo (-33ºC) durante 1 hora. La reacción se inactivó con cloruro de amonio y se dejó evaporar el exceso de amoníaco. El residuo resultante se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente seguido de la cromatografía sobre sílice eluyendo con 1:1 acetona/hexano proporcionó 0,94 g, 86% de la 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,25 (a, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,30 (m, 6H), 0,80 (m, 6H), EM, m/z (intensidad relativa): 212 [M+2H+CH3CN, 100%], 171 [M+2H, 72%], 170 [M+1H, 65%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-Aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo de referencia 3)
La 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 (0,94 g, 0,007 mol) se disolvió en 70 ml de 6N HCl y se calentó a reflujo durante 20 horas. La solución se evaporó a vacío y se aplicó una solución acuosa del residuo a resina de intercambio iónico Dowex 50WX 8-100 (fuertemente ácida) que se había lavado con agua de calidad HPLC. La columna se eluyó, primero con agua hasta que el eluyente tenía un pH constante, y después con solución de hidróxido de amonio al 5%. Las fracciones de hidróxido de amonio se evaporaron y se destilaron azeotrópicamente con tolueno. El sólido de color blanco se lavó con acetona se filtró y se secó en una estufa de vacío durante 24 horas proporcionando el aminoácido 0,61 g, 59%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,14 (brm, 1H), 1,60 (brm, 1H), 1,38 (m, 4H), 1,18 (m, 2H), 0,60 (m, 6H), EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M+H, 100%],
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo de Referencia 4
Síntesis del ácido 3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 4
Éster metílico del ácido 1-(4-Metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidina-3-ácido carboxílico 79
A 4-metoxibencilamina (42 g, 0,306 mol) en metanol (40 ml) a 0ºC se añadió el itaconato de dimetilo (48 g, 0,306 mol) en metanol (13 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió 1N HCl a la solución seguido de éter. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). Tras la filtración del agente de secado precipitó el material deseado 79 en solución que
Se recogió y se secó a vacío. 23,26 g, 29%. EM, m/z (intensidad relativa): 264 [M+H, 100%]. Anal. Calcd para C_{14}H_{17}N_{1}O_{4}: C, 63,87; H, 6,51; N, 5,32. Encontrado: C, 63,96; H, 6,55; N, 5,29.
4-Hidroximetil-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidina-2-ona 80
NaBH4 (15 g, 0,081 mol) se añadió por partes el éster 79 en etanol (600 ml) a temperatura ambiente. Después de 4,5 horas se añadió cuidadosamente agua (\sim 200 ml) a la reacción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El sólido resultante se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró proporcionando el alcohol 80 en forma de un aceite. 15,33 g, 81%. EM, m/z (intensidad relativa): 235 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
4-Yodometil-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona 81
Al alcohol 80 (12,9 g, 0,055 mol) en PhMe se añadió trifenilfosfina (20 g, 0,077 mol), imidazol (10,8 g, 0,16 mol), y yodo (19 g, 0,075 mol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de tiosusfato de sodio y se separaron las dos fases. La fase acuosa was se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (6:1 a 4:1 tolueno/acetona) del residuo proporcionó el yoduro 81 en forma de un aceite. 11,9 g, 63%. EM, m/z (intensidad relativa): 346 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2,4-Dimetil-pentil)-1-(4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona 82
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 proporcionando 4-(2,4-dimetil-pentil)-1-(4-metoxibencil)-pirrolidin-2-ona en forma de un aceite. 1,22 g, 29%. EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2,4-Dimetil-pentil)-pirrolidin-2-ona 83
A la lactama (1,17 g, 3,86 mmol) en MeCN (20 ml) a 0ºC se añadió nitrato de amonio de cerio (4,2 g, 7,7 mmol) en H_{2}O (10 ml). Después de 50 minutos se añadió una parte adicional de nitrato de amonio de cerio (2,1 g, 3,86 mmol), y después de 1 hora la mezcla se absorbió sobre sílice y se cromatografía de manera ultrarrápida proporcionando un oil. EM, m/z (intensidad relativa): 183 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-Aminometil-5,7-dimetil-octanoico (Ejemplo de referencia 4)
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación del ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo 3) proporcionando el aminoácido en forma de un sólido. EM, m/z (intensidad relativa): 202 [M+H, 100%].
Ejemplo de Referencia 5
Síntesis del ácido (S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
26
Ejemplo de Referencia 5
(S)-4-Hidroximetil-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 84
Al éster 33 (49 g, 0,198 mol) en EtOH (600 ml) se añadió borohidruro de sodio (22 g, 0,595 mol). Después de 7 horas, se añadió cuidadosamente ácido cítrico 1 M y, después de que había cesado la efervescencia, se añadió agua para inactivar completamente la reacción. Se retiró el etanol a presión reducida y se añadió acetato de etilo. Se separaron las dos fases resultantes, la fase acuosa se extrajo con EtOAc, y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando un aceite pesado. EM, m/z (intensidad relativa): [M+H, 100%].
(S)-4-Yodometil-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 85
Se utilizó un procedimiento similar a la yodación del compuesto 80 proporcionando el yoduro 85 en forma de un aceite. 35,2 g, 56%. Anal. Calcd para C_{13}H_{16}I_{1}N_{1}O_{1}: C, 47,43; H, 4,90; N, 4,25. Encontrado: C, 47,41; H, 4,83; N, 4,17.
4-(2-metil-pentil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 86
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 proporcionando 2,71 g, 81,0% de 86 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 274 [M+1H, 100%], 315 [M+H+CH_{3}
CN, 65%].
(S)-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 87
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 proporcionando 1,14 g, 72,8% de 87 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 170 [M+1H, 10%], 211 [M+1H+CH_{3}CN, 90%].
Ejemplo de Referencia 5
Ácido (S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico (Ejemplo 3) proporcionando el aminoácido (ejemplo 5) 0,88 g, 74,3%, ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (m a, 1H), 1,50 (m a, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (m, 2H), 0,90 (m, 6H), EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M+1H, 100%], 186 [M-1H, 100%], 229 [M+1H+CH_{3}CN, 30%].
Ejemplo de Referencia 6
Síntesis del ácido (S)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico
27
Ejemplo de Referencia 6
(S)-4-(2-metil-pent-4-enil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 88
Se siguió un procedimiento similar a la preparación de 1-bencil-4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 76 proporcionando el aducto 88 en forma de un aceite. 6 g, 74%. EM, m/z (intensidad relativa): 272 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-4-(4-Hidroxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 89
Se añadió OsO_{4} (2 ml de una solució al 4% en epso en t-BuOH) al alqueno 88 (5,8 g, 0,021 mol) en THF/H_{2}O (3:1, 100 ml). Después de 1 hora, se añadió peryodato de sodio (11,4 g, 0,053 mol). Después de 2 horas, la suspensión se filtró y se lavaron los sólidos con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en etanol y se añadió borohidruro de sodio (2.5 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió ácido cítrico 1 N y la mezcla se diluyó con éter. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter y se secó la orgánica combinada (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/EtOAc) del residuo proporcionó un aceite. 4,2 g, 73%. EM, m/z (intensidad relativa): 276 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-4-(4-Metoxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 90
Al alcohol 89 (2 g, 7,66 mmol) en DMSO (60 ml) a temperatura ambiente se añadió NaH (368 mg, 60% en aceite).
Después de 30 minutos se añadió el yoduro de metilo (1,08 g, 7,66 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, tras lo cual la reacción se diluyó con agua (500 ml). La solución se extrajo con éter, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (90% a 50% hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto 90 en forma de un aceite (1,1 g, 52%). EM m/z 290 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-4-(4-Metoxi-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 91
Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 proporcionando la lactama 91 en forma de un aceite. EM m/z 186 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 6
Ácido (S)-3-Aminometil-7-metoxi-5-metil-heptanoico
Se siguió un procedimiento similar a la síntesis del Ejemplo 3. El aminoácido resultante aislado de la cromatografía de intercambio iónico se volvió a cristalizar en metanol/acetato de etilo proporcionando el ejemplo 6 en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 204 (M+H, 100%). Anal. Calcd para C_{10}H_{21}N_{1}O_{3}: C, 59,09; H, 10,41; N, 6,89. Encontrado: C, 58,71; H, 10,21; N, 6,67.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo de Referencia 7
Síntesis de ácido (S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico
28
Ejemplo de Referencia 7
Éster dimetílico del ácido 2-metil-2-[(S)-5-oxo-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ilmetil]-malónico 92
A metilmalonato de dimetilo (1,06 g, 7,29 mmol) en DMSO (7 ml) a temperatura ambiente se añadió NaH (291 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de que cesó la efervescencia se añadió la lactama 85 (2 g, 7.29 mol) en DMSO (5 ml). Después de 1 hora se añadió agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (1,7 g, 81%). EM m/z 348 (M+H, 100%).
Éster metílico del ácido 2-metil-3-[(S)-5-oxo-1-((S)-fenil-etil)-pirrolidin-3-il]- propiónico 93
El éster 92 (483 mg, 1.4 mmol), NaCl (104 mg, 1,8 mmol), agua (105 ml) y DMSO (5 ml) se calentaron a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente se añadió agua y la solución acuosa se extrajo con éter. Se secaron (MgSO_{4}) los extractos orgánicos combinados y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (80% a 66% hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (160 mg, 40%). EM m/z 290 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Hidroxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 37
Al éster 93 (4,82 g, 0,017 mol) en EtOH (100 ml) se añadió NaBH_{4} (3,7 g, 0,10 mol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cuidadosamente ácido cítrico 1 M seguido de agua. Se concentró la solución hasta la mitad de volumen añadido y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (1:1 hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (2,6 g, 59%). EM m/z 262 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 94
A DAST (1 g, 6,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a -78ºC se añadió el alcohol 37 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de 1 hora a -78ºC la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 7 horas la solución se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las dos fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (90% a 66% hexano/acetona) del residuo proporcionó el producto en forma de un aceite (600 mg, 37%). EM m/z 264 (M+H, 100%).
(S)-4-(3-Fluoro-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 95
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 produciendo la lactama en forma de un aceite (242 mg, 68%). EM m/z 159 (M, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 7
Ácido (S)-3-Aminometil-6-fluoro-5-metil-hexanoico
Se siguió un procedimiento similar a la síntesis del Ejemplo 3. El aminoácido resultante aislado de la cromatografía de intercambio iónico se volvió a cristalizar en metanol/acetato de etilo proporcionando ejemplo 7 en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 177 (M, 100%). Anal. Calcd para C_{8}H_{16}F_{1}N_{1}O_{2}:0,02 H_{2}O: C, 54,11; H, 9,10; N, 7,89, Encontrado: C, 53,75; H, 9,24; N, 7,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 8
Síntesis de ácido (S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 8
(S)-4-(3-Metoxi-2-metil-propil)-1-((S)-1-fenil-etil)pirrolidin-2-ona 96
Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de la (S)-4-(4-metoxi-2-metil-butil)-1-((S)-1-fenil-etil)-pirrolidin-2-ona 90 proporcionando el éter 96 en forma de un aceite (90 mg, 37%). EM m/z 276 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)4-(3-Metoxi-2-metil-propil)-pirrolidin-2-ona 97
Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de la 4-(2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 77 proporcionando 97 en forma de un aceite (760 mg, 93%). EM m/z 171 (M+H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 8
Ácido (S)-3-Aminometil-6-metoxi-5-metil-hexanoico
Se siguió un procedimiento similar a la síntesis de la Ejemplo 3 El aminoácido resultante aislado de la cromatografía de intercambio iónico se volvió a cristalizar en metanol/acetato de etilo proporcionando el Ejemplo 8 en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 190 (M+H, 100%). Anal. Calcd para C_{9}H_{19}N_{1}O_{3}: C, 57,12; H, 10,12; N, 7.40. Encontrado: C, 57,04; H, 10,37; N, 7,30. Un segundo lote precipitó en las aguas madre (relación 1:5 de los isómeros C5 mediante ^{1}H RMN). EM m/z 190 (M+H, 100%).
Ejemplo 9 Síntesis del clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
30 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2,6-Dimetil-non-2-eno 98
A bromuro de (S)-citronelilo (50 g, 0,228 mol) en THF (800 ml) a 0ºC se añadió LiCl (4,3 g) seguido de CuCl_{2} (6,8 g). Después de 30 minutos se añadió cloruro de metilmagnesio (152 ml de una solución 3 M en THF, Aldrich) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 10 horas la solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las dos fases resultantes se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando un aceite. 32,6 g; 93%. Usado sin purificación adicional. ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 131,13, 125,28, 39,50, 37,35, 32,35, 25,92, 25,77, 20,31, 19,74, 17,81, 14,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-4-metil-heptanoico 99
Al alqueno 98 (20 g, 0,13 mol) en acetona (433 ml) se añadió una solución de CrO_{3} (39 g, 0,39 mol) en H_{2}SO_{4} (33 ml)/H_{2}O (146 ml) durante 50 minutos. Después de 6 horas se añadió una cantidad adicional de CrO_{3} (26 g, 0,26 mol) en H_{2}SO_{4} (22 ml)/H_{2}O (100 ml). Después de 12 horas la solución se diluyó con salmuera y la solución se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gradiente de 6:1 a 2:1 hexano/EtOAc) proporcionó el producto 99 en forma de un aceite. 12,1 g; 65%. EM, m/z (intensidad relativa): 143 [M-H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100
Al ácido 99 (19 g, 0,132 mol) y trietilamina (49.9 g, 0.494 mol) en THF (500 ml) a 0ºC se añadió trimetilacetilcloruro (20 g, 0,17 mol). Después de 1 hora se añadió LiCl (7,1 g, 0,17 mol) seguido de la oxazolidinona (30 g, 0,17 mol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y después de 16 horas el filtrado se retiró mediante filtración y la solución se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (7:1 hexano/FtOAc) proporcionó el producto 100 en forma de un aceite. 31,5 g; 79%. [\alpha]D = 5,5 (c 1 in CHCl_{3}). EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M+H, 100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-octanoico
A oxazolidinona 100 (12,1 g, 0,04 mol) en THF (200 ml) a -50ºC se añadió NaHMDS (48 ml de una solución 1 M en THF). Después se añadió 30 t-butilbromoaceato (15,6 g, 0,08 mol). La solución se agitó durante 4 horas a -50ºC y después se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (9:1 hexano/EtOAc) proporcionó el producto 101 en forma de un sólido de color blanco 12 g; 72%. [\alpha]D = 30,2 (c 1 en CHCl_{3}). ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 176,47, 171,24, 152,72, 133,63, 128,87, 125,86, 80,85, 78,88, 55,34, 39,98, 38,77, 38,15, 37,58, 30,60, 28,23, 20,38, 20,13, 14,50, 14,28.
4-Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-pentil)-succínico 102
Al éster 101 (10,8 g, 0,025 mol) en H_{2}O (73 ml) y THF (244 ml) a 0ºC se añadió una solución mezclada previamente de LiOH (51,2 ml de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (14,6 ml de una solución al 30%). Después de 4 horas se añadieron 12,8 ml adicionales) LiOH (solución 0,8 M) y 3,65 ml de H_{2}O_{2} (solución al 30%). Después de 30 minutos se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml) seguido de hexano (100 ml) y éter (100 ml). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (300 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y se secó el filtrado (MgSO_{4}) y se concentró produciendo un aceite (6 g, 93%) que se usó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 257 [M+H, 100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-octanoico 103
Al ácido 102 (3,68 g, 0,014 mol) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió BH_{3}.Me_{2} (36 ml de una solución 2 M en THF, Aldrich) después de lo cual la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 15 horas se añadió cuidadosamente hielo (con el fin de controlar la efervescencia) a la solución seguido de salmuera. La solución se extrajo con éter y se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (4:1 hexano/EtOAc) proporcionó el alcohol 103 en forma de un aceite (2,0 g, 59%). ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 173,56, 80,85, 65,91, 39,74, 39,20, 38,90, 35,65, 29,99, 28,31, 20,18, 19,99, 14,56.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104
Al alcohol 103 (1,98 g, 8,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (2,4 g, 0,024 mol), DMAP (20 mg) y cloruro de tosilo (2,3 g, 0,012 mol). Después de 14 horas se añadió HCl 1 N y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (95% hexano/EtOAc) proporcionó el tosilato 104 en forma de un aceite (2,94 g, 91%). ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 171,60, 144,92, 133,07, 130,02, 128,12, 80,80, 72,15, 39,73, 38,09, 37,89, 32,67, 29,71, 28,22, 21,83, 20,10, 19,54, 14,49.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-octanoico 105
El Tosilato 104 (2,92 g, 7,3 mmol) y azida de sodio (1,43 g, 0,02 mol) se calentaron hasta -50ºC en DMSO (30 ml). Después de 2 horas la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron proporcionando un aceite 1.54 g, 79%. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida (95% hexano/EtOAc) proporcionó un aceite. [\alpha]D = -8,3 (c 1 en CHCl_{3}). ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 172,01, 80,73, 54,89, 39,73, 39,46, 39,00, 33,40, 29,85, 28,30, 20,15, 19,82,14,52.
(S)-4-((R)-2-metil-pentil)-pirrolidin-2-ona 107 y Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico 106
La azida 105 se trató con 5% de Pd/C y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas momento en el que se añadió una cantidad adicional de 200 mg de 5% de Pd/C. Después de 6 horas el filtrado se concentró produciendo un aceite que se encontró mediante ^{1}H RMN que era una mezcla de amina primaria 106 y la lactama 107 (1,75 g) que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 9 Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
La mezcla de la amina 106 y la lactama 107 (1,74 g) se trató con HCl 3 N (40 ml) y la solución se calentó hasta 50ºC durante 4 horas después se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de 12 horas la solución se concentró y el residuo se volvió a cristalizar en acetato de etilo proporcionando el aminoácido en forma de un sólido de color blanco 605 mg. EM, m/z (intensidad relativa): 188 [M+H, 100%]. Anal. Calcd para C_{10}H_{21}N_{1}O_{2}:H_{1}Cl_{1} C, 53,68; H, 9,91; N, 6,26, Encontrado: C, 53,83; H, 10,12; N, 6,07.
Ejemplo de Referencia 10
Síntesis del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico
31
Ejemplo de Referencia 10
Éster (S)-3,7-dimetil-oct-6-enílico del ácido metanosulfonico 108
A S-(-)-citronelol (42,8 g, 0,274 mol) y trietilamina (91 ml, 0,657 mol) en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) a 0ºC se añadió cloruro de etanosulfonilo (26 ml, 0,329 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Después de 2 horas a 0ºC la solución se lavó con HCl 1 N después salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo un aceite (60,5 g, 94%) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) 5,05 (1H, m), 4,2 (2H, m), 2,95 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,6 (3H,s), 1,5 (4H, m), 1,35 (2H, m), 1,2 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(R)-2,6-Dimetil-oct-2-eno 109
Al alqueno 108 (60 g, 0,256 mol) en THF (1 L) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (3,8 g, 0,128 mol). Después de 7 horas, se añadió una cantidad adicional de 3,8 g de hidruro de litio y aluminio y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió una cantidad adicional de 3,8 g de hidruro de litio y aluminio. Después de 21 horas adicionales, la reacción se inactivó cuidadosamente con ácido cítrico 1 N y la solución se diluyó con salmuera. Las dos fases resultantes se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo un aceite que se usó sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 139 [M-H, 100%].
Ácido (R)-4-Metil-hexanoico 110
Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis del ácido (R)-4-metil-heptanoico 99 proporcionando el ácido en forma de un aceite (9,3 g, 56%). EM, m/z (intensidad relativa): 129 [M-H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 111
Se utilizó un procedimiento similar a la síntesis de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100 proporcionando la oxazolidinona 111 en forma de un aceite (35.7 g, 95%). EM, m/z (intensidad relativa): 290 [M+H, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (35,5R)-5-metil-3-[1-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il)-methanoil]-heptanoico 112
Se siguió un procedimiento similar a la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-S-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-octanoico 101 proporcionando 112 en forma de un aceite (7,48 g;
31%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-butil-succínico 113
Al éster 112 (7,26 g, 0,018 mol) en H_{2}O (53 ml) y THF (176 ml) a 0ºC se añadió una solución mezclada previamente de LiOH (37 ml de una solución 0,8 M) y H_{2}O_{2} (10,57 ml de una solución al 30%) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml) se añadió y se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta un aceite que se disolvió en heptano (200 ml). El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo un aceite (4,4 g) que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-heptanoico 114
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 103 proporcionando el alcohol 114 en forma de un aceite (2,68 g, 69%). EM, m/z (intensidad relativa): 216 [89%], 174 [M-(CH_{3})_{3}C, 100%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (35,SR)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-heptanoico 115
A 114 alcohol (2,53 g, 0,011 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (140 ml) a 0ºC se añadió piridina (2,6 g, 0,033 mol), DMAP (100 mg), y cloruro de tosilo (3,15 g, 0,016 mol) y la solución se calentó hasta temperatura ambiente durante 3,5 horas después de lo cual se añadieron DMAP y TsCl (3,15 g). Después de 14 horas 1N HCl se añadió y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con salmuera después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (95% a 86% hexano/EtOAc) proporcionó tosilato 115 en forma de un aceite (1,53 g, 36%). ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) 130,03, 128,12, 72,18, 37,89, 37,71, 32,67, 31,49, 29,88, 28,22, 21,83, 19,07,11,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-heptanoico 116
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación del Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 proporcionando un aceite 0,956 g, 97%. EM, m/z (intensidad relativa): 228 [M-N2, 80%].
\vskip1.000000\baselineskip
(S)4-((R)-2-metil-butil)-pirrolidin-2-ona 118 y Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico 117
La azida 116 (689 mg) se trató con 20%de Pd/C (90 mg) en THF (20 ml) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y el aceite resultante se usó sin purificación adicional.
\newpage
Ejemplo de Referencia 10
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico
La mezcla de amina 117 y la lactama 118 se trató con HCl 6 N y la solución se calentó hasta 50ºC durante 17 horas después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía de intercambio iónico (Dowex, resina fuertemente ácida) usando 5% de hidróxido de amonio proporcionando un sólido cremoso que se volvió a cristalizar en metanol/acetato de etilo proporcionando el ácido (3S, 5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico, ejemplo 10. EM,m/z (intensidad relativa): 174 [M+H, 100%]. Anal. Calcd para C_{19}H_{19}N_{1}O_{2}. C, 62,39; H, 11,05; N, 8,08, Encontrado: C, 62,23; H, 11,33; N, 7,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 11
Síntesis del Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
32
Ejemplo de Referencia 11
(S)-2,6-Dimetil-non-2-eno 119
Se agitaron conjuntamente CuCl_{2} (5,36 g, 39,7 mmol) y LiCl (3.36, 80,0 mmol) en THF seco (40 ml) durante 15 minutos. La solución resultante se añadió a cloruro de metilmagnesio, 3,0 M en THF (168 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. A la suspensión de la reacción se añadió lentamente Bromuro de (R)-(-)-Citronelilo (55,16 g, 251,8 mmol) en THF (100 ml), y se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Se calentó hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio. La suspensión se extrajo después en éter, se lavó con agua, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a presión reducida produciendo 36,3 g; 94% de (S)-2,6-Dimetil-non-2-eno en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relaativa): 153 [M-1H, 100%], 194 [M-1H+CH3CN, 45%].
Ácido (S)-4-metil-heptanoico 120
Al (S)-2,6-Dimetil-non-2-eno 119 (39,0 g, 253,2 mmol) en acetona (1L) a 0ºC se añadió reactivo de Jones (2,7 M, 600 ml) gota a gota durante 1,5 horas y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de Na_{2}SO_{4} y se extrajo en éter. Se lavó con salmuera y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo oleoso se disolvió en metanol (70 ml) y NaOH 1 M (700 ml) y después se agitó durante 30 minutos. La solución acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se acidificó con HCl al 10% y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La solución se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad proporcionando 24,22 g; 66% de ácido (S)-4-metil-heptanoico en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 143 [M-1H, 100%].
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121
Se utilizó un procedimiento similar a la preparación de (4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 100 proporcionando (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 6,2 g; 80,0%, en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 304 [M+1H, 90%], 355 [M+1H+CH3CN, 60%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)4-metil-2-oxo-5-fenil- ozazolidina-3-carbonilo)-octanoico 122
Se añadió n-BuLi, 1,6 M en hexano (18,0 ml, 30,1 mmol) gota a gota a una solución de diisopropilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en THF seco (50 ml) en nitrógeno a -5ºC manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC durante la adición. La mezcla se dejó agitar a -5ºC durante 20 minutos y después se enfrió hasta -78ºC. 121 (7,6 g, 25,1 mmol) en THF seco (12 ml) se añadió a la solución de LDA y se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añade acetato de t-Butilbromo (4,8 ml, 32,6 mmol) a la reacción y se agitó a -78ºC durante 2 horas. Después se dejó calentar hasta temperatura ambiente antes de agitar durante 18 horas adicionales. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaH_{2}PO_{4}, se extrajo en acetato de etilo, y secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró proporcionando un residuo sólido que se disolvió en hexano caliente. La solución en hexano se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de enfriar además en un baño de hielo. El precipitado resultante se recogió y se dejó secar al aire proporcionando 122 en forma de un sólido de color blanco esponjoso. 4,3 g; 41%. EM, m/z (intensidad relativa): 362 [M-C(CH3)3+1H, 100%], 418 [M+1H, 20%].
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((S)-2-metil-pentil)-succínico y Éster 4-terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanoico acid 123
Al éster 122 en una mezcla de THF (203,0 ml) y agua (61,0 ml) a 0ºC se añadió una solución mezclada previamente de H_{2}O_{2} al 30% (12,2 ml) y LiOH (0,8 M, 42,7 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 4 horas. A la reacción se añadió bisulfito de sodio (7 g), sulfito de sodio (13 g), y agua (60 ml). Se añadió después una mezcla 1:1 de éter/hexano (200 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con éter y el extracto orgánico combinado se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en heptano y se dejó agitan durante 5 minutos. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad proporcionando en forma de un aceite.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanoico 123
Se siguió un procedimiento similar a la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metil-octanoico 103 proporcionando 123 en forma de un aceite. 4,0 g; 76,0%. EM, m/z (intensidad relativa): 230 [M-C(CH3)3+1H+CH3CN, 100%], 189 [M-C(CH3)3+1H, 70%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanoico 124
Se siguió un procedimiento similar a la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104 proporcionando 6,9 g de 124. EM, m/z (intensidad relativa): 343 [M-C(CH_{3})_{3} +1H, 70%], 384 [M-C (CH_{3})_{3}+1H+CH_{3}CN, 100%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-heptanoico 125
Se siguió un procedimiento similar a la preparación del Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 proporcionando 2,9 g; 66% de 125 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 212 [M-C(CH_{3})_{3}-1H, 45%].
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico 126
Una mezcla de 125 (2,8 g, 10,4 mmol) y 10% de Pd/C (1,0 g) en metanol(50,0 ml) se hidrogenó a a 283 kPa (41 psi) durante 96 horas. La solución se filtró proporcionando 1,7 g de 126 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 244 [M +1H, 100%], 285 [M+1H+CH3CN, 25%].
\newpage
Ejemplo de Referencia 11
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico
Se siguió un procedimiento similar a la preparación del ejemplo 10 ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico proporcionando el ejemplo 11. 380 mg; 29,0%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,90 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 2,80 (dd,
J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 3,2, 12,51 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,85 (m, 6H); EM, m/z (intensidad relativa): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH_{3}CN, 30%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 12
Síntesis de ácido (35,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico
33
Ejemplo de Referencia 12
(S)-2,6-Dimetil-oct-2-eno 127
Bromuro de (R)-(-)-citronelilo (49,1 g, 224,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución de LAH 1,0 M en THF (336 ml, 336 mmol) a 0ºC durante un período de tiempo de 45 minutos. Se continuó la agitación durante 4 horas adicionales a 0ºC. La reacción se inactivó lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio seguido de la adición de éter (100 ml). La suspensión de color blanco resultante se filtró y el filtrado se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a presión reducida produciendo 26,2 g; 83% de 127 en forma de un aceite. EM,m/z (intensidad relativa): 180 [M-1H+CH_{3}CN, 100%], 139 [M-1H, 90%].
Ácido (S)-4-metil-hexanoico 128
Se usó un procedimiento similar para preparar el compuesto 120 proporcionando 15,9 g de 128 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 129 [M-1H, 100%], 170 [M-1H+CH_{3}CN, 70%].
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxanolidin-2-ona 129
Se usó un procedimiento similar para preparar (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-heptanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 121 proporcionando 35,0 g de (4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-hexanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 129 bruta en forma de un aceite. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 290 [M+1H, 100%], 331 [M+1H+CH_{3}CN, 20%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-heptanoico 130
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-octanoico 122 proporcionando 4,6.0 g, 25,4% de 130 en forma de un sólido de color blanco. EM, m/z (intensidad relativa): 348 [M-C(CH_{3})_{3}+1H, 100%], 443 [M-1H+CH3CN, 100%], 402 [M-1H, 55%], 404 [M+1H, 45%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-heptanoico 131
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-octanoico 123 proporcionando 1,2 g, 52,1% de 131 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 175 [M-C(CH_{3})_{3}+1H, 100%], 173 [M-C(CH_{3})_{3}-1H, 100%], 216 [M-C(CH_{3})_{3}+1H +CH_{3}CN, 95%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (35,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-heptanoico 132
Se siguió un procedimiento similar al usado para la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-octanoico 104 proporcionando 2,1 g de 132 en forma de un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS, m/z (intensidad relativa): 329 [M-C(CH_{3})_{3}+1H, 85%], 370 [M-C(CH_{3})_{3}+1H +CH_{3}CN, 65%].
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-heptanoico 133
Se siguió un procedimiento similar al usado para la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,SR)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 proporcionando 0,76 g, 54,0% de 133 en forma de un aceite. EM, m/z (intensidad relativa): 198 [M-C(CH_{3})_{3}-1H, 100%]
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico 134
Se usó un procedimiento similar al usado para el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-octanoico 126 proporcionando 0,62 g de 134 en forma de un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM, m/z (intensidad relativa): 230 [M+1H, 100%], 271 [M+1H+CH_{3}CN, 45%].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 12
Ácido (35,5S)-3-Aminometil-5-metil-heptanoico
Se usó un procedimiento similar al usado para el ejemplo 11 se usó proporcionando el ácido (3S,5S)-3-aminometil-5-metil-heptanoico (0,3 g, 65,1%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,80 - 3,00 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,30 - 1,50 (m, 3H), 1,00 - 1,20 (m, 2H), 0,9 (m, 6H); EM, m/z (intensidad relativa): 187 [M+1H, 100%], 211 [M+1H+CH3CN, 30%], EM, m/z (intensidad relativa): 174 [M+1H, 100%], 172 [M-1H, 100%], 215 [M+1H +CH_{3}CN, 20%].
\newpage
Ejemplo de Referencia 13
Síntesis de clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico
34
Ejemplo de Referencia 13
Ácido (R)-4-metil-octanoico 136
Se combinaron cloruro de litio (0,39 g, 9,12 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,61 g, 4,56 mmol) en 45 ml de THF a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos, después se enfrió hasta 0ºC momento en el que añadió bromuro de etilmagnesio (solución 1 M en THF, 45 ml, 45 mmol). Se añadió gota a gota bromuro de (S)-citronelilo (5,0 g, 22.8 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda una noche. La reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de NH_{4}Cl (aq) sat., y se agitó con Et_{2}O y NH_{4}Cl (aq) sat., durante 30 minutos. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó (MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se usó sin purificación.
A una solución de alqueno 135 (3,8 g, 22,8 mmol) en 50 ml de acetona a 0ºC se añadió reactivo de Jones (2,7 M en H_{2}SO_{4} (aq), 40 ml, 108 mmol) y la solución se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda una noche. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y H_{2}O, se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (8:1 hexanos:EtOAc) produciendo 2,14 g (59%) del ácido 136 en forma de un aceite incoloro: EMBR: m/z 156,9 (M+); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,33 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (m, 5H), 1,10 (m, 1H), 0,86 (m, 6H). Se prepare el reactivo de Jones en forma de una solución 2,7 M combinando 26,7 g de CrO_{3}, 23 ml de H_{2}SO_{4}, y diluyendo hasta 100 ml con H_{2}O.
(4R, 5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-octanoil)-5-fenil-axazolidin-2-ona 137
Al ácido 136 (2,14 g, 13,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadieron 3 gotas de DMF, de cloruro de oxalilo (1,42 ml, 16,2 mmol) que da como resultado un fuerte desprendimiento de gas. La solución se calentó directamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, y se concentró. Mientras tanto, a una solución de la oxazolidinona (2,64 g, 14,9 mmol) en 40 ml de THF a -78ºC se añadió gota a gota n-butil litio (solución 1,6 M en hexanos, 9,3 ml, 14,9 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos momento en el que se añadió gota a gota cloruro de ácido en 10 ml de THF. La reacción se agitó 30 minutos a -78ºC, después se calentó directamente hasta temperatura ambiente y se inactivó con NH_{4}Cl sat. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl sat. (aq), se separaron las fases, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró produciendo 3,2 g de la oxazolidinona 137 en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 318.2 (M+); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 5H), 5,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 5H), 1,13 (m, 1H), 0,88 (m, 9H). El producto bruto se usó sin purificación.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-nonanoico 138
A una solución de diisopropilamina (1,8 ml, 12,6 mmol) en 30 ml de THF a -78ºC se añadió n-butil litio (solución 1,6 M en hexanos, 7,6 ml, 12.1 mmol), y la mezcla se agitó 10 minutos a which time oxazolidinona 137 (3.2 g, 10,1 mmol) en 10 ml de THF se añadió gota a gota. La solución se agitó durante 30 minutos, se añadió bromoacetato de t-butilo (1,8 ml,12,1 mmol) rápidamente gota a gota a -50ºC, y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta 10ºC durante 3 horas. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH4Cl (aq) sat., se separaron las fases, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (16:1 a 8:1 hexanos:EtOAc) proporcionando 2,65 g (61%) del éster 138 en forma de un sólido cristalino incoloro, p. de f. = 84 - 86ºC. [\alpha]D^{23} +17,1 (c = 1,00, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 5H), 5,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 9,8, 16,4 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 5,1,16,4 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28 (m, 7H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (m, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 176,45, 171,22, 152,71, 133,64, 128,86, 125,86, 80,83, 78,87, 55,33, 40,02, 38,21, 37,59, 36,31, 30,86, 29,29, 28,22, 23,14, 20,41, 14,36, 14,26, Anal, Calcd para C_{25}H_{37}NO_{5}: C, 69,58; H, 8,64; N, 3,25, Encontrado: C, 69,37; H, 8,68; N, 3,05.
4-Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-hexil)-succínico 139
A una solución del éster 138 (2,65 g, 6,14 mmol) en 20 ml de THF a 0ºC se añadió a precooled solución enfriada previamente (0ºC) de LiOH monohidrato (1,0 g, 23,8 mmol) y peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30% en peso, 5,0 ml) en 10 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos, después se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 90 minutos. La reacción se inactivó a 0ºC mediante la adición de 100 ml de NaHSO_{3} (aq) al 10%, después se extrajo con Et_{2}O. Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El ácido bruto 139 se usó sin purificación.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-nananoico 140
A una solución del ácido bruto 139 (6,14 mmol) en 30 ml de THF a 0ºC se añadió complejo borano-dimetil sulfuro (solución 2,0 M en THF, 4,6 ml, 9,2 mmol), y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió BH_{3}-DMS adicional hasta que el ácido se consumió completamente (aproximadamente 5 ml). La reacción se inactivó mediante la adición de MeOH, después se repartió entre Et2O y NaHCO_{3} (aq). sat. Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró proporcionando el alcohol 140. EMBR:m/z 226,1; ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3,63 (dd, J =11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,9, 5,6 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,24 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,85 (m, 6H). El producto bruto se usó sin purificación.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloxiimetil)-nonanoico 141
Al alcohol 140 (6,14 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió DMAP (0,1 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (1,37 g, 7,2 mmol), y después trietilamina (1,8 ml, 13 mmol) se añadió rápidamente gota a gota. La mezcla se calentó inmediatamente hasta temperatura ambiente después de la adición y se agitó durante toda una noche, y no se procedió a la finalización. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y HCl 1 N (aq), se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} (aq) sat., se secó (MgSO_{4}), y se concentró proporcionando tosilato 141. El producto se usó sin purificación adicional.
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-nonanoico 142
Se siguió un procedimiento similar al usado para la preparación del éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-azidometil-5-metil-octanoico 105 proporcionando la azida 142 en forma de un aceite incoloro. EMBR: m/z 200.1; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,31 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,21 (m, 8H), 1,00 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 13
Clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico
La azida 142 (1,0 g) se hidrogenó en la presencia de 20% de Pd/C, EtOH, a 45 psi (310,26 Kpa) de H_{2} durante 15 horas proporcionando el amino éster bruto 143 que se concentró y se usó sin purificación. Al amino éster 143 se añadió 6 ml de HCl 6 N (aq) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 90 minutos, se enfrió, y se concentró. La recristalización en EtOAc:hexanos proporcionó 0,38 g (45% de azida) de clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico en forma de un sólido cristalino incoloro (sal HCl), y y una segunda recolección de 82 mg (10% de azida) también se obtuvo. p. de f. = 146 - 156ºC. EMBR: m/z 200,1 (M+); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,87 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J = 13,2, 7,3 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,09 (m, 7H0 0,92 (m, 1H), 0,68 (m, 6H), Anal, Calcd para C_{11}H_{24}NO_{2}Cl: C, 55,57; H,10,17; N, 5,89, Encontrado: C, 55,69; H, 10,10; N, 5,86.
Ejemplo de Referencia 14
Síntesis del ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico
35
El ácido (S) 145 se preparó a partir de bromuro de (R)-citronelilo acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente para el ácido (R)-4-metil-octanoico 136. El rendimiento era comparable y el espectro ^{1}H RMN era idéntico al del enantiómero ácido (R). EMBR: m/z 158,9 (M+1).
La Oxazolidinona 146 se preparó a partir del ácido 145 como se ha descrito anteriormente para (4R, 5S)-4-metil-3-((R)4-metilooctanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 137. EMBR: m/z 290.1 (M-27); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (quint, J = 6,8 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,42 (m, 7H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 9H).
El éster t-butílico 147 se preparó a partir de la oxazolidinona 146 como se ha descrito anteriormente para compuesto 138. EMBR: m/z 348,1 (M-83).
El alcohol 149 se preparó a partir del éster t-butílico 147 como se ha descrito anteriormente para el Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-hidroximetil-5-metilononanoico 140. EMBR: m/z 156,9 (M-100); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,60 (dd, J = 11,0,4,6 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0,6,8 Hz,1H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,17-1,38 (m, 7H), 1,11 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 14
Ácido (3S, 55)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico
Ácido (3S, 5S)-3-Aminometil-5-metil-nonanoico se obtuvo a partir de 149 como se ha descrito anteriormente para el clorhidrato del ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanoico. La sal de HCl así obtenida se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico sobre Dowex 50WX8 malla 50 - 100, resina H-Form, usando de NH_{4}OH al 10% como eluyente proporcionando la base libre. El sólido céreo se lavó dos veces con Et_{2}O y se secó produciendo un sólido de color blanco amorfo, p. de f. 144 - 146ºC. EMBR: m/z 172,0 (M-28); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,12 (m, 6H), 0,96 (m, 2H), 0,66 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia 15
Síntesis del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico
36
(R)-2,6-Dimetiloundec-2-eno 153
Se usó un procedimiento similar al usado para la preparación de (S)-2,6-dimetil-non-2-eno 119 proporcionando 153 en forma de un aceite incoloro (20,16 g, 98%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,10 - 5,06 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Ácido (R)-4-metilononanoico 154
(R)-2,6-Dimetiloundec-2-eno 153 (10,03 g, 55,03 mmol) se disolvió en acetona (270 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota reactivo de Jones (CrO_{3}/H_{2}SO_{4}) (2,7 M, 120 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió sobre agua/Na_{2}SO_{4} (200 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron en rotavapor proporcionando un aceite. El aceite bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se burbujeó ozono en la reacción hasta un color azul para eliminar las trazas de la impureza (6E)(3S)-3,7-dimetiloocta-1,6-dieno. Se añadió dimetilsulfuro (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el disolvente, y el material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con 20% de EtOAc/hex proporcionando el aceite. El aceite se disolvió en éter (100 ml) y se extrajo con 10% NaOH (2 X 25 ml). Se combinaron las fases acuosas y se extrajeron con éter (50 ml). La fase acuosa se enfrió to 0ºC y se acidificó con HCl. La fase ácida se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron en rotavapor proporcionando 154 en forma de un aceite (6,86 g, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 - 2,25 (m, 4H), 1,70 - 1,62 (m, 2H),
1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); [\alpha]_{D} = -11,4 (cl en CHCl)_{3}.
(4R,5S)-4-metil-3-((R)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 155
El compuesto 154 (6,504 g, 37,76 mmol) se disolvió en THF (95 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota trietilamina (19,74 ml), 141,6 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de trimetilacetilo (6,98 ml, 56,64 mmol). La suspensión de color blanco espesa se agitó a 0ºC durante 90 minutos. Se añadieron LiCl (1,86 g, 41,54 mmol), (4R)-4-metil-5-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (6,824 g, 38,51 mmol), y THF (70 ml), y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante toda una noche. Se evaporó el disolvente. Los sólidos se recogieron en EtOAc, se retiraron por filtración, y se lavaron abundantemente con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 ml), y salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron en rotavapor. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con 10% EtOAc/hexanos proporcionando 155 en forma de un aceite (10,974 g, 88%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 5,66 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,76 (quin, J = 7,03 Hz, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,86 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,27 - 1,16 (m, 2H), 0,92 - 0,87 (m, 8H); [\alpha]_{D} =+34,1 (c1 en CHCl_{3}).
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-decanoico 156
Se siguió un procedimiento similar al usado para la preparación del Éster terc-butílico del ácido (3S,SS)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-octanoico 122 proporcionando Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-decanoico 156 en forma de un aceite (0,668 g, 90%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 - 7,28 (m, 5H), 5,63 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (quin, J = 6,84 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,4, 9,77 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,6, 4,88 Hz, 1H), 1,68 (quin, J = 6,6 Hz, 1H), 1,50 - 1,32 (m, 10H), 1,28 - 1,21 (m, 1H), 1,15 - 1,08 (m, 1H), 0,90 - 0,86 (m, 9H); EM (APCI) m/z 348 (M+-97, 100%); [\alpha]_{D} =+18,8 (c1 en CHCl_{3}).
4-Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((R)-2-metil-heptil)-succínico 157
El compuesto 156 (5,608 b, 12,59 mmol) se disolvió en THF/H_{2}O (60 ml/14 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se combinaron LiOH (1N, 18,89 ml) y H_{2}O_{2} (35%, 4,45 ml, 50,4 mmol), y después se añadió a la reacción gota a gota manteniendo la T < 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas, y se inactivó con Na_{2}SO_{3} (6,3 g) y NaHSO_{3} (3,4 g) en 50 ml de H_{2}O añadido gota a gota. La reacción se agitó durante 15 minutos, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron en rotavapor proporcionando un aceite. El material bruto se disolvió en EtOAc (10 ml) y se añadió gota a gota a heptano (250 ml). La suspensión se agitó durante 20 minutos, y los sólidos se filtraron y se lavaron con heptano. El filtrado se lavó con 60ºC H_{2}O (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron en rotavapor proporcionando 157 en forma de un aceite (3,52 g). el material se usó directamente en la siguiente etapa.
Éster terc-butílico del (3S,5R)-3-Hidroximetil-5-metil-decanoico 158
El compuesto 157 (3,52 g, 12,3 mmol) se disolvió en THF anhidro (123 ml) y se enfrió hasta 0ºC. se añadió gota a gota complejo Borano dimetilsulfuro (10 M, 3.69 ml), y la reacción se calentó después hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la reacción se enfrió hasta 0ºC, y se inactivó con MeOH (20 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 18 horas, y el disolvente se retiró por evaporación en rotavapor. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con 20% de EtOAc/hexanos proporcionando 158 (2,28 g, 68%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,65 - 3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 11,1, 6,96 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 14,9, 7,57 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 15,1, 5,62 Hz, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,25 (m, 4H), 1,07 - 1,13 (m, 1H), 1,03 - 0,96 (m, 1H), 0,86 - 0,84 (m, 6H); EM (APCI) m/z 216 (M+-56, 100%).
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-decanoico 159
El compuesto 158 (2,27 g, 8,33 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron cloruro de tosilo (1,91 g, 10,.0 mmol) y DMAP en cantidad catalítica, seguido de la adición gota a gota de trietilamina (2,55 ml, 18,33 mmol). La reacción después se agitó se agitó a 0ºC durante 18 horas. Se retiró el disolvente por evaporación en rotavapor (retirado a presión reducida), y el material bruto se lavó con EtOAc y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc, y el filtrado se lavó con HCl 0,5N (20 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron en rotavapor. El aceite se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de 5% de EtOAc/hexanos a 10% EtOAc/hexanos proporcionando 159 (3,399 g, 96%) en forma de un aceite. ^{1}H rmn (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 9,65, 3,54 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,52,5,37 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (dd, J = 14,7, 6,23 Hz, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 2,10 (dd, J = 14,9, 6,35 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H),
1,31 - 1,17 (m, 3H), 1,08 - 0,81 (m, 2H), 0,79 - 0,76 (m, 6H); [\alpha]_{D} = -10,1 (c1 en CHCl_{3}).
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Azidometil-5-metil-decanoico 160
El compuesto 159 (3,01 g, 7,05 mmol), azida de sodio (1,26 g, 19,40 mmol) y DMSO (12 ml) se combinaron y se calentaron hasta 60ºC durante 3 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) a la reacción y se filtró. Se lavaron los sólidos con EtOAc (20 ml), y se evaporó el filtrado. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexanos proporcionando 160 en forma de un aceite (1,86 g, 89%).
Éster terc-butílico del ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico 161
Una solución del compuesto 160 (1,86 g, 6,25 mmol) en THF (50 ml) se agitó sobre 5% de Pd/C en hidrógeno y presión durante 8 horas con tres purgas de hidrógeno. Se retiró el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol proporcionando 161 en forma de un aceite (1,21 g, 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,70 (dd, J = 12,9, 4,40 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,7, 6,59 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,5, 6,96, 1H), 2,12 (dd, J = 14,5, 6,47 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 12H), 1,39-1,25 (m, 4H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,03 - 0,97 (m, 1H), 0,86 - 0,82 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 15
Ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico
El compuesto 161 (1,20 g, 4,44 mmol) se calentó hasta 50ºC en HCl 3 N (30 ml) durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y el aceite se lavó con tolueno, y se evaporó. El material bruto se pasó a través de una columna de intercambio iónico (Dowex 50WX8-100, fuertemente ácida) eluyendo con agua, después NH_{4}OH 0,5 N. El ácido (3S,5R)-3-Aminometil-5-metil-decanoico se aisló en forma de un sólido de color blanco (0,725 g, 75%): p. de f. = 174 - 175ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,83 (dd, J = 12,69, 4,88 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 13,1, 7,45 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 2H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,66 (m, 6H); EM (APCI) m/z 215 (M^{+}, 10%), 174 (M^{+}-41, 100%); [\alpha]_{D} = -5,7 (c1,025 en H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 16
Síntesis del ácido (35,55)-3-Aminometil-5-metil-decanoico
37
(S)-2,6-Dimetil-undec-2-eno 162
Solución de Cloruro de nPropylmagnesio/éter (2,0 M, 228 ml) se enfrió hasta -20ºC en una atmósfera de N_{2}. Se combinaron LiCl (3,87 g, 91,25 mmol), CuCl_{2} (6,13 g, 45,63 mmol), y se destiló THF (456 ml) y se agitaron durante 30 minutos. La solución de Li_{2}CuCl_{4} se añadió mediante cánula al reactivo de Grignard, y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -20ºC. Bromuro de R-(-)-Citronelilo (50 g, 228,1 mmol) se disolvió en THF (60 ml) y se añadió gota a gota a la solución de Grignard. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta -40ºC y se inactivó con NH_{4}Cl (saturado, 200 ml) añadido gota a gota. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron en rotavapor proporcionando un aceite. El material bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexanos proporcionando 162 en forma de un aceite incoloro (9,15 g, 22%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,10 - 5,06 (m, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,81 (m, 11H).
Ácido (S)-4-Metilononanoico 163
El compuesto 162 (7,97 g 43,7 mmol) se disolvió en acetona (214 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota reactivo de Jones (CrO_{3}/H_{2}SO_{4}) (2,7 M, 95 ml), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió sobre agua/Na_{2}SO_{4} (200 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron en rotavapor proporcionando un aceite. El aceite bruto se cromatografió sobre sílice eluyendo con hexanos proporcionando 163 en forma de un aceite (5,56 g, 74%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 - 2,25 (m, 4H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,47 - 1,11 (m, 8H), 0,87 - 0,84 (m, 6H); EM APCI m/z 170,9 (M-1, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(4R,5S)-4-metil-3-((S)-4-metil-nonanoil)-5-fenil-oxazolidin-2-ona 164
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 155 se usó excepto que se usó ácido (S)-4-metilononanoico 163 (5,56 g, 32,27 mmol) como reactivo proporcionando 164 en forma de un aceite (10,70 g 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,74 (quin,
J = 6,78 Hz, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,47 - 1,43 (m, 1H), 1,39 - 1,22 (m, 7H), 0,90 - 0,84 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,SS)-5-metil-3-((4R,5S)-4-metil-2-ozo-5-fenil-oxazolidina-3-carbonilo)-decanoico 165
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 156 se usó proporcionando 165 en forma de un sólido (4,25 g, 61%). EM (APCI) m/z 446 (M^{+}+1, 10%), 390 (M^{+}-55, 100%, -tBu).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-succínico 166
Se usó un procedimiento similar al usado para el compuesto 157 excepto que se usó el éster 165 (8,42 g, 18,89 mmol) como reactivo proporcionando 166 en forma de un aceite (5,81 g). El material se usó directamente en la siguiente etapa. EM (APCI) m/z 285 (M-1, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-decanoico 167
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 158 se usó excepto que se usó el 4-Éster terc-butílico del ácido (S)-2-((S)-2-metil-heptil)-succínico 166 (5,78 g, 20,18 mmol) un reactivo proporcionando 167 en forma de un aceite (4,18 g, 76%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,64-3,58 (m, 1 H), 3,84-3,42 (m, 1 H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,18 (m, 8H), 1,11 - 1,04 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 6H); EM (APCI) m/z 217 (M^{+}-55, 50%, -tBu).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-decanoico 168
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 159 excepto que el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Hidroximetil-5-metil-decanoico 167 (4,164 g, 15.29 mmol) se usó como un reactivo proporcionando 168 en forma de un aceite (4,17 g, 64%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 9,52, 4,15 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,52, 5,13 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28, 2,19-2,13 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27-1,01 (m, 11H), 0,85 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,35 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-decanoico 169
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 160 se usó excepto que se usó el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-5-metil-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-decanoico 168 (4,155 g, 9,74 mmol) como un reactivo proporcionando 169 en forma de un aceite (2,77 g, 96%). EM (APCI) m/z 270 (M^{+}-27, 30%, -N_{2}), 214 (M^{+}-87, 100%, -tBu, -N_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-decanoico 170
Se usó un procedimiento similar al usado para preparar el compuesto 161 se usó excepto que se usó el éster terc-butílico del ácido (3S,5S)-3-Azidometil-5-metil-decanoico 169 (2,50 g, 8,405 mmol) como un reactivo proporcionando 170 en forma de un aceite (1,648 g, 72%). EM (APCI) m/z 272 (M^{+}+1, 100%).
Ejemplo de Referencia 16
Ácido (3S,5S)-3-Aminometil-5-metil-decanoico
Se usó un procedimiento similar al usado para el ejemplo 15 excepto que se usó (3S,5S)-3-(aminometil)-5-metildecanoaton de terc-butilo 170 (1,6 g, 6,.00 mmol) como un reactivo proporcionando Ejemplo 16 en forma de un sólido de color blanco (72%). EM (APCI) m/z 272 (M^{+}+1, 100%). p. de f. =174 - 175ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,91 (dd, J = 12,9, 3,91 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,7, 7,57 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 3,17 Hz, 1H), 2,19 (dd, J = 15,6, 8,80 Hz, 1H), 2,08 - 2,04 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 7H), 1,78 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 6H), 0,66 (m, 6H); EM (APCI) m/z 216 (M^{+}+1,100%), 214 (M-1, 100%); [\alpha]_{D} =+21,4 (c1 en MeOH).
Ejemplo de Referencia 17
Síntesis del ácido (3R,4R)3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 17
(S)-2-Bencil-3-metil-butan-1-ol 172
Ref. JACS 1997;119:6510. amida 171.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento a gran escala para la síntesis del éster (S)-2-bencil-3-metil-butílico del ácido acético 173 a partir de 171
Se añadió n-butil litio (10 M en hexano, 100 ml, 1000 mmol, 3,9 equiv.) a una solución de diisopropilamina (108,9 g, 150,9 ml, 1,.076 mol, 4,20 equiv.) en THF (600 ml), a -78ºC. La solución resultante se agitó durante 10 minutos y se calentó hasta 0ºC, y se mantuvo a la temperatura durante 10 minutos. se añadió complejo Borano-amoníaco (31,65 g, 1,025 mmol, y 4,0 equiv) de una vez, y la suspensión se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y a 23ºC durante 15 minutos, y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución de la amida 171 (86 g, 256,41 mmol, 1 equiv.) en THF al hidruro frío mediante una cánula durante 3 minutos. La reacción se agitó a 23ºC durante toda una noche, después se enfrió hasta 0ºC. Se inactivó el exceso de hidruro mediante la lenta adición de HCl 3 N (700 ml). La mezcla de reacción se diluyó con más HCl acuoso (3 N, 200 ml), y salmuera y después se extrajo con éter (4 x 15 ml). La solución en éter se concentró hasta un pequeño volumen, y se añadieron 200 ml de NaOH 2 N, y se agitó a 23ºC durante 2,5 horas. Se añadió más éter y se separaron las fases. La fase acuosa se saturó con sal y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (Pet. éter-25% éter -TEA) proporcionando el alcohol 172, 50 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 - 7,16 (m, 5H, C6H5), 3,55 (app, t, 2H, -CH2OH, 2,71 (dd, 1H, ArCH_{2}CH-), 2,52 (dd, 1H, ArCH_{2}CH), 1,87 (m, 1H, CHCH(Me), 1,67 (m, 1H, CH(Me)2), 0,98 (d, 3H, CH3) y 0,96 (d, 3H, CH_{3}).
Se guardó una muestra de 3,3 g para caracterización y el resto se acetiló inmediatamente (trietilamina 50 ml, DMAP 4,6 g, anhídrido de ácido acético 32 ml) durante toda una noche a temperatura ambiente. El reprocesamiento mediante cromatografía sobre gel de sílice eluída con éter de petróleo y después 10% de éter de petróleo proporcionó 62 g de 173. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,14 (m, 5H, C6H5), 3,98 (m, 2H, -CH2OAc), 2,71 (dd, 1H, ArCH_{2}CH-), 2,51 (dd, 1H, ArCH2CH), 1,99 (s, 3H, CH_{3}C=O), 1,82 (m, 1H, CHCH(Me) y CH(Me)2), 0,97 (d, 3H, CH_{3}) y 0,95 (d, 3H, CH_{3}).
Ácido (S)-Acetoximetil-4-metil-pentanoico 174 y (S)-4-Isopropil-dihidro-furan-2-ona 175
Se disolvió el acetato 173 (15 g, 68,18 mmol) en CH_{3}CN (150 ml), tetracloruro de carbono (150 ml) y agua de calidad HPLC (300 ml) y se agitó. Se añadió Peryodato de sodio (262,50 g, 1220 mmol) seguido de cloruro de rutenio (650 mg, 3,136 mmol). Después de agitación durante toda una noche se diluyó con éter y agua, y se filtró a través de un lecho de Celite. Se separó la parte orgánica y la fase acuosa se extrajo después con éter. Después de secar sobre sulfato de magnesio se evaporó el disolvente. Se añadió carbonato de potasio (42 g) al residuo y se calentó a reflujo durante toda una noche en metanol (250 ml) y se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de evaporación, se añadió agua para disolver en sólido, y se añadió HCl concentrado para llegar a pH 2. Se añadió cloroformo se añadió y se extrajo durante toda una noche. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se evaporaron, y se purificó el producto sobre una columna de gel de sílice y el compuesto se eluyó con 20% éter in cloruro de metileno. Se controlaron las fracciones mediante tlc, y se detectaron las manchas con solución I_{2}/KI. Se combinaron las fracciones proporcionando 4,6 g de la lactona 175. RMN (CDCl_{3}) \delta 4,38 (dd, 1H, CHaHbO), 3,93 (app, t, 1H, CH_{a}H_{b}O), 2,54 (dd, 1H, CH_{c}H_{d} C=O), 2,23 (m, 2H, CHCH (Me) y CH_{c}H_{d} C=O), 1,60 (m, 1 H, CH(Me)_{2}), 0,92 (d, 3H, CH_{3}) y 0,85 (d, 3H, CH_{3}).
(3R,4R)-3-Bencil-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona 176
Bis(trimetilsilil)amiduro de litio (solución 1,0 M en THF, 92 ml, 92 mmol) se añadió en 3-5 minutos a una solución de (S)-\beta-(2-propil)-\gamma-butirolactona 175 (11,68 g, 91,25 mmol) en THF seco, 100 ml a -78ºC en atmósfera de argón. Se agitó durante 1 h y se añadió rápidamente una solución de yoduro de bencilo (21,87 g, 100,37 mmol) en THF seco. Se continuó la agitación durante 1,5 horas y se inactivó a -78ºC mediante la adición de una solución de salmuera seguido de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y la acuosa se extrajo después con éter. La cromatografía sobre gel gel de sílice se eluyó primero con 5% de cloruro de metileno en éter de petróleo, y finalmente con 10% de éter de petróleo proporcionó el compuesto 11,6 g, 58%.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 5H, C_{6}H_{5}), 4,02 (app, t, 1H, CH_{a}H_{b}O), 3,87 (dd, 1H, CH_{a}H_{b}O), 2,98 (d, 2H, ArCH_{2}), 2,57 (c, 1H, BnCHC=O), 2,05 (m, 1H, CHCH(Me)_{2}, 1,55 (m, 1H, CH(Me)_{2}), 0,81 (d, 3H, CH_{3}) y 0,72 (d, 3H, CH_{3}).
Éster etílico del ácido (2R,3R)-2-Bencil-3-bromometil-4-metil-pentanoico 177
La lactona 176 (6,5 g, 29,8 mmol) se disolvió en etanol abs. (80 ml) y se enfrió en baño de hielo. Se burbujeó HBr anhidro a través de la solución durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche mientras se mantenía la reacción en atmósfera seca. Se vertió sobre la mezcla enfriada con hielo de éter de petróleo y salmuera. Se separó la fase orgánica, y después la acuosa se extrajo con éter de petróleo. La solución orgánica combinada se lavó de manera repetida con agua fría y se secó. Se retiró el disolvente a vacío proporcionando el compuesto bruto 7,0 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,27 (m, 5H, C6H5), 4,02 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}O), 3,70 (dd, 1H, CH_{a}HbBr), 3,55 (dd, 1H, CH_{a}H_{b}Br), 2,97 (m, 2H, ArCH_{2}), 2,83 (c, 1H, BnCHC=O), 2,11 (m, 1H, CHCH(Me)_{2}, 1,97 (m, 1H, CH(Me)_{2}), 1,10 (t, 3H, CH_{3}CH_{2}O), 0,96 (d, 3H, CH_{3}) y 0,93 (d, 3H, CH_{3}).
Éster etílico del ácido (2R,3R)-2-Bencil-3,4-dimetil-pentanoico 178
Bromoéster 177 (7,25 g, aproximadamente 80% de pureza), en etanol (100 ml) que contenía trietilamina (3.2 ml) se hidrogenó durante toda una noche en la presencia de 20% de Pd/C (1,0 g). Se filtró a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta con etanol. Se evaporó el disolvente, y el residuo se recogió en éter, después de lo cual se separó el sólido (Et_{3}N.HCl). El sólido se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró, y el procedimiento se repitió para eliminar todo la sal clorhidrato. El producto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice columna que se eluyó con éter de petróleo proporcionando el compuesto sin bromo deseado 3,35 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 5H, C_{6}H_{5}), 3,95 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}O), 2,85 (m, 2H, ArCH_{2}, 2,64 (c, 1H, BnCHC=O), 1,85 (m, 1H, CHCH(Me)_{2},1,62 (m, 1H, CH(Me)_{2}), 1,05 (t, 3H, CH_{3}CH_{2}O), 0,95 (d, 3H, CH_{3}) 0,84 (d, 3H, CH_{3}) y 0,82 (d, 3H, CH_{3}), EM proporcionó 290 (M + CH_{3}CN), 249 (M + 1), y otros a 203. Una elución adicional con éter proporcionó la lactona (2,25 g) que se llevó a cabo a partir de la etapa anterior.
Éster (2R,3R)-2-bencil-3,4-dimetil-pentílico del ácido acético 179
El éster etílico 178 (3,20 g, 12,85 mmol) se disolvió en éter anhidro y se enfrió en un baño de hielo en atmósfera inerte. Se añadió hidruro de litio y aluminio (500 mg, 13,15 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se destruyó el exceso de LAH mediante la adición cuidadosa de acetato de etilo mientras la reacción se agitaba en baño de hielo. Se añadió sulfato de sodio saturado con precaución para coagular la alúmina que se separó a temperatura ambiente en forma de un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, y se añadió sulfato de sodio anhidro para secar la mezcla. Después de filtración la solución se concentró proporcionando un aceite 3,0 g.
El material (3,0 g) se disolvió en diclorometano (30 ml) y se añadieron trietilamina (2,5 ml), DMAP (200 mg), y anhídrido acético (1,5 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se diluyó con éter. La solución de éter se lavó con agua, 1N HCl, bicarbonato sódico acuoso saturado, salmuera y se secó. La solución se concentró a vacío proporcionando el compuesto acetoxi 179 3,16 g, RMN (CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 5H, C_{6}H_{5}), 4,03 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}O), 2,69 (m, 2H, ArCH_{2}), 2,09 (m, 1H, BnCHCH_{2}O), 2,02 (s, 3H, CH3C=O), 1,68 (m, 1H, CH_{3}CHCH(Me)_{2}, 1,23 (m, 1H, CH(Me)_{2}), 0,87 (d, 3H, CH_{3}), 0,84 (d, 3H, CH_{3}) y 0,81 (d, 3H, CH_{3}).
(R)-4-((R)-1,2-Dimetil-propil)-dihidro-furan-2-ona 180
A una solución del compuesto aromático 179 (5,0 g, 20,16 mmol) en acetonitrilo de calidad HPLC (60 ml), tetracloruro de carbono (60 ml), y agua (120 ml) se añadió peryodato de sodio (86,24 g, 403,32 mmol, 20 equiv.), seguido de RuCl_{3} (414 mg, 10 mol %). La mezcla se agitó vigorosamente durante toda una noche a temperatura ambiente, y se diluyó con cloruro de metileno (400 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite para retirar el sólido precipitado. Se separó la parte orgánica, y la acuosa después se extrajo con cloruro de metileno. Después las partes orgánicas combinadas se concentraron, el residuo se disolvió en éter y se aplicó a una columna de Florisil. El compuesto se eluyó con 3% metanol en éter, se evaporó hasta una pasta que se disolvió en metanol (100 ml). Se añadió carbonato de potasio (8,0 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo sólido se disolvió en agua. Se ajustó el pH hasta 2 mediante la adición cuidadosa de HCl mientras se enfriaba en baño de agua de hielo y se agitó. Se añadió cloroformo (200 ml) a la solución y se agitó como tal durante toda una noche a temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica, y la parte acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Después de secar, se evaporó el disolvente proporcionando la lactona 180 5,0 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 4,36 (app, t, 1H, CH_{a}H_{b}O), 3,85 (app, t, 1H, CH_{a}H_{b}O), 2,46 (m, 2H, CH_{c}H_{d} C=O), 2,13 (m, 2H, CHCH_{2}C=O), 1,60 (m, 1H, CH(Me)_{2}), 1,35 (m, 1H, CH_{3}CHCH(Me)_{2}), 0,86 (d, 3H, CH_{3}) y 0,72 (t, 3H, CH_{3}).
Éster etílico del ácido (3R,4R)-3-Bromometil-4,5-dimetil-hexanoico 181
La lactona 180 (5,0 g) se disolvió en etanol absoluto (25 ml) y se purgó con argón. Mientras se enfriaba en baño de agua de hielo, se burbujeó HBr gas a través de la mezcla durante 45 minutos y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se vertió en agua de sal - hielo y hexano. Se separó la fase orgánica, y la acuosa se extrajo después con hexano. Se secó el extracto orgánico combinado y se evaporó. La cromatografía ultrarrápida con éter al 10% en éter de petróleo sobre columna de gel se sílice proporcionó el bromoéster 181 3,54 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 4,14 (c, 2H,CH_{3}H_{2}O), 3,60 (dd, 1H,CH_{a}H_{b}Br), 3,41 (dd, 1H,CH_{c}H_{b} Br), 2,54 (dd, 1H,CH_{a}H_{b}C=O), 2,44 (dd, 1H,CH_{a}H_{b}C=O), 2,22 (m, 1H, O=CCH_{2}CHCH_{2}Br), 1,67 (m, 1H, CHCH_{3}CH(Me)_{2}, 1,37 (m, 1H, CH(Me)_{2}),
1,26 (t, 3H, CH_{3}CH_{2}O), 0,94 (d, 3H,CHCH_{3}CH(Me)_{2}, 0,81 (d, 3H, ((CH_{3})_{2})CHCH_{3}CH) y 0,79 (d, 3H, ((CH_{3})_{2})CHCH_{3}CH).
Éster etílico del ácido (3R,4R)-3-Azidometil-4,5-dimetil-hexanoico 182 y
Ejemplo de Referencia 17
Ácido (3R,4R)-3-Aminometil-4,5-dimetil-hexanoico
El Bromoéster 181 (3,54 g, 13,34 mmol), azida de sodio (1,04 g, 16,13 mmol) en DMF anhidra (8,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadieron agua (16 ml) y hexano, se separó la parte orgánica, y la parte acuosa se extrajo después con hexano. Se secó y se evaporó proporcionando azido éster 3,0 g. RMN (CDCl_{3}) \delta 4,14 (c, 2H, CH_{3}H_{2}O), 3,48 (dd, 1H, CH_{a}H_{b}N3), 3,21 (dd, 1H, CH_{c}H_{b} N_{3}), 2,34 (m 2H, CH_{a}H_{b}C=O), 2,20 (m, 1H, O=CCH_{2}CHCH_{2} N_{3}), 1,60 (m, 1H, CHCH_{3}CH(Me)_{2}. El compuesto se sometió a hidrogenación (HPL, 66480 x 100). El producto bruto hidrogenado se disolvió en HCl 6 N y se calentó a reflujo durante toda una noche. Se evaporó el disolvente a vacío el residuo se destiló de manera azeotrópica con tolueno. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante la carga en una clumna de cramatografía de intercambio iónico (Dowex 50Wb X 8-100), se lavó hasta que eluyente fue neutro con agua de calidad HPLC seguido de la elución del compuesto con solución NH_{4}OH 0,5N. La cristalización del producto en metanol proporcionó 720 mg. RMN (CD_{3}OD) \delta 3.04 (dd, 1H, CH_{a}H_{b}NH2), 2.82 (dd, 1H, CHcHb NH2), 2.52 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.40 (dd, 1H, CHaHbC=O), 2.07 (m, 1H, O=CCH2CHCH2NH2), 1.67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2, 1.35 (m, 1H, CH(Me)2), 0.97 (d, 3H, CHCH3CH(Me)2, 0.88 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH) y 0.83 (d, 3H, ((CH3)2)CHCH3CH). [\alpha]D -5.3 (c, MeOH, 1.9 mg/ml). Anal. Calcd para C_{9}H_{19}NO_{2}: C 62,39, H 11,05, N 8,08. Encontrado C 62,01, H 11,35, N 7,88. EM mostró técnica de iones 215 (M + CH_{3}CN), 197 (M + Na+), 174 (M + H+). Análisis de derivado mediante HPLC de fase inversa, Hipersil BDS C_{18} 5 micras y fase móvil 50/50 CH_{3}CN agua que contiene 0,1% de TFA proporcionó 99,93% de pureza un tiempo de retención de 8,21 minutos.
Ejemplos de referencia 18 - 20
Síntesis del ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico
39
Ejemplo de referencia 18 R = nPr
Ejemplo de referencia 19 R = nBu
Ejemplo de referencia 20 R = Et
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 2-Ciano-4-metil-2-pentenoico 61
Una solución de isobutiraldehído (30,0 g, 416 mmol), metil-ciano-acetato (20,6 g, 208 mmol), hidróxido de amonio (3,2 g, 41,6 mmol) y ácido acético (5,0 g, 83,2 mmol) en 500 ml de tolueno se calentó hasta reflujo en una trampa de Dean-Stark durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se extrajo con NaHSO_{3} saturado (3 x 100 ml), NaHCO_{3} saturado (3 x 100 ml), y 100 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente. Se destila el aceite remanente a alto vacío (67 Pa (0,5 mm Hg), Punto de ebullición = 115 - 120ºC) proporcionando 28,8 g de éster metílico del ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico 61 en forma de un aceite (90% de rendimiento).
Éster metílico del ácido 2-Ciano-3-isopropil-hexanoico 183
Una solución 2,0 M de cloruro de propil magnesio en Et_{2}O (9,8 ml, 19,6 mmol) se añade a una solución de ácido 2-ciano-4-metil-2-pentenoico (3,0 g, 19,6 mmol) en 50 ml de THF que se enfría en IPA/baño de hielo seco hasta -40ºC en argón. La solución se agita durante 4 horas, y la reacción isse inactiva mediante la adición de 50 ml de KH_{2}PO_{4} saturado. Se evapora el THF, y el aceite remanente se cromatografía a presión media sobre gel de sílice con 50% de CH_{2}Cl_{2}/hexano. Rendimiento = 1,9 g (50%) de éster metílico del ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanoico en forma de un aceite.
1-metil Éster de Éster 4-tert butílico del ácido 2-Ciano-2-(1-isopropil-butil)-succínico 184
Una solución del éster metílico del ácido 2-ciano-3-isopropil-hexanoico (1,9 g, 9,6 mmol) en 10 ml de THF se añade a una suspensión de NaH (se lava con hexano, 0,23 g, 9,6 mmol) en 20 ml de THF que se enfría en un baño de agua de hielo en argón. La solución se agita durante 10 minutos, y se añade bromoacetato de t-butilo (2,1 g, 10,6 mmol). La solución se calienta hasta temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se inactiva mediante la adición de 50 ml de KH_{2}PO_{4} saturado y se evapora el THF. Se extraen los productos orgánicos en Et2O (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, y el aceite remanente se cromatografía a media presión sobre gel de sílice en 25% de hexano/CH_{2}Cl_{2}. El rendimiento de 1-metilester/4-Éster terc-butílico del ácido 2-ciano-2-(1-isopropil-butil)-succínico = 1,3 g (42%) en forma de un aceite.
Éster t-buílico del ácido 3-Ciano-4-isopropil-heptanoico 185
Una mezcla de 1-metilester/4-Éster terc-butílico del ácido 2-ciano-2-(1-isopropil-butil)-succínico ácido (1,3 g, 4,2 mmol), NaCl (0,25 g, 4,2 mmol), y H2O (0,15 g, 8,3 mmol) en 25 ml de DMSO se calienta hasta 130ºC durante 12 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con 100 ml de salmuera. Se extraen los productos orgánicos en Et_{2}O (3 x 50 ml). Se combinan las fases orgánicas y se lavan con 50 ml de H_{2}O y 50 ml de salmuera. El secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporación del disolvente proporciona 0,8 g (75% de rendimiento) de éster terc-butílico del ácido 3-ciano-4-isopropil-heptanoico en forma de un aceite.
4-(1-Isopropil-butil)-2-pirrolidona 186
Éster t-butílico del ácido 3-Ciano-4-isopropil-heptanoico (0,8 g, 3,2 mmol) se reduce a 50 psi (344,74 Kpa) de H2 en MeOH que contiene TEA y Ra Ni. Cuando se recogió la cantidad teórica de H_{2} se retira el catalizador mediante filtración, y se evapora el disolvente proporcionando 0,6 g (100% de rendimiento) de 4-(1-isopropil-butil)-2-pirrolidona en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 18
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico
4-(1-Isopropil-butil)-2-pirrolidona (0,6 g, 2,3 mmol) se calienta hasta reflujo en 50 ml de HCl 6,0 M durante 12 horas. La solución se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de Celite. El filtrado se evapora, y el sólido remanente se vuelve a cristalizar en MeOH/EtOAc. Rendimiento de 0,035 g (6% de rendimiento) de ácido 3-Aminometil-4-isopropil-heptanoico en forma de una sal de HCl, p. de f. 160 - 170ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), EM (APCI, CH_{3}CN, H2O) 201 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 19
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-octanoico
Preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18. Rendimiento = 0,13 g (15%) de ácido 3-Aminometil-4-isopropiloctanoico. p. de f. = 160-170ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (m, 9H), 1,30 (m, 7H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,95 (m; 2H), EM (APCI, CH_{3}CN, H_{2}O) 198 (M-17, 100%), 216 (M^{+}, 50%).
Ejemplo de referencia 20
Ácido 3-Aminometil-4-isopropil-hexanoico
Preparado de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 18. Rendimiento = 0,11 g (42%) de ácido 3-Aminometil-4-isopropilhexanoico. p. de f. = 170 - 180ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,9 (m, 9H), 1,18 (m, 1H), 1,39 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), EM (APCI, CH_{3}CN, H2O) 188 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 21
40
Ejemplo de Referencia 21
(i)
MeO_{2}CCH=PPh_{3}, THF, 40ºC; (ii) MeNO_{2}, DBU; (iii) Níquel Raney, H_{2}, MeOH; (iv) Pd-C, MeOH, H_{2}; (v) HCl 6 N
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del éster no saturado 188
(S)-(-)-citronellal 187 (2,0 ml, 11,03 mmol) se agitó a 40ºC en tetrahidrofurano seco (30 ml) con metil trifenilofosforanilideno acetato (3,69 g, 11,03 mmol). Después de 8 horas la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se agitó con n-pentano (50 ml). Después de 1 hora el sólido se retiró mediante filtración y el disolvente se retiró a vacío proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo:heptano 1:9) proporcionando 2,05 g (88%) de 188 en forma de un aceite transparente. ^{1}H RMN (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 0,90 (3H, d, J = 6 Hz); 1,12-1,40 (2H, m); 1,60 (3H, s); 1,62 (1H, m); 1,68 (3H, s); 2,01 (3H, m); 2,21 (1H, m); 3,73 (3H, s); 5,08 (1H, m); 5,82 (1H, d, J =16 Hz); 6,94 (1H, m), EM (CI+) (m/z): 211 (MH+, 75%), 179 (78%), 151 (100%), IR (capa fina) (cm^{-1}) v: 1271, 1436, 1728, 2917.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del nitroéster 189
El éster 188 (2,02 g, 9,6 mmol) se disolvió en nitrometano (25 ml) con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,44 ml, 9,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 23 horas la mezcla se diluyó con dietil éter (150 ml) y se lavó con agua (50 ml) y después HCl 2 N (50 ml). Se recogió la fase orgánica, se secó (MgSO_{4} y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo:heptano 3:7) proporcionando 2,26 g (87%) de 189 en forma de un aceite transparente. Hay que hacer observar que éste y todos los compuestos posteriores son mezclas equimoleculares de 2 diastereoisómeros. ^{1}H RMN (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 0,90 (2 x 3H, cada d, J = 6 Hz); 1,09-1,58 (10H, m); 1,602 (6H, s); 1,685 (6H, s); 1,94 (4H, m); 2,42 (4H, m); 2,66 (2H, m); 3,70 (6H, s); 4,42 (4H, m); 5,07 (2H, m), EM (CI^{+}) (m/z): 272 (MH^{+}, 90%), 240 (100%), 151 (100%), IR (thin film) (cm-1) v: 1554, 1739, 2918.
Síntesis de la lactama 191
El nitro éster 189 (2,09 g, 7,7 mmol) se disolvió en metanol (75 ml) y se agitó sobre Níquel Raney (catalítico lavado previamente con agua y después metanol) en una atmósfera de gas hidrógeno 264 kPa (39 psi) a 35ºC. Después de 17 horas la mezcla se filtró a través de Celite. Se retiró el disolvente a vacío proporcionando un aceite. ^{1}H RMN mostró que había sido reducción parcial del doble enlace así que se llevó a cabo sin purificación adicional. Una muestra de este producto reducido parcial (440 mg, 2,1 mmol) se disolvió en metanol (40 ml) y se agitó sobre 5% de Pd-C en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de 18 horas se retiró el catalizador mediante filtración a través de Celite obteniendo 442 mg (99% de material parcialmente reducido) en forma de un aceite transparente que no necesitó purificación. Hay que observar que éste y todos los compuestos posteriores son mezclas equimoleculaes de 2 diastereoisómeros. ^{1}H RMN (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta : 0,88 (18H, m); 1,04-1,58 (20H, m); 1,96 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,98 (2H, m); (3,45 (2H, m), 5,82 (2H, br s), EM (CI+) (m/z): 212 (MH+, 100%).
Síntesis del Ejemplo de referencia 21
La lactama 191 (428 mg, 2,0 mmol) se calentó hasta reflujo en HCl 6 N (20 ml). Después de 5 horas la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó con diclorometano (2X10 ml). La fase acuosa se recogió y se retiró el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y se secó a vacío proporcionando 382 mg (71%) del Ejemplo 34 en forma de un sólido de color blanco. Hay que considerar que este compuesto es una mezcla equimolar de 2 diastereoisómeros. ^{1}H RMN (400 MHz) (d_{6}-DMSO) \delta 0,82 (18H, m); 0,95-1,55 (20H, m); 2,05-2,45 (6H, m); 2,75 (4H, m); 7,98 (6H, s a), EM (CI+) (m/z): 230 ([MH-HCl]+, 90%), 212 (100%). Microanálisis: Calculado para C_{13}H_{28}NO_{2}Cl: C 58,74; H 10.62; N 5,27.
Encontrado: C 58,.46; H 10,50; N 5,33.
Para los expertos en la técnica, el uso de (R)-(+)-citronellal producirá los compuestos de estereoquímica de C5 opuesto al Ejemplo de referencia 21.

Claims (3)

1. El compuesto ácido (3S,SR)-3-Aminometil-5-metil-octanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Uso del compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia; ataque de desvanecimiento; hipoquinesia; trastornos craneales; trastornos neurodegenerativos; depresión; ansiedad; pánico; dolor; trastornos neuropatológicos; trastornos de sueño; IBS y/o daño gástrico; o síndrome de la pierna inquieta.
ES00938022T 1999-06-10 2000-05-31 Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos. Expired - Lifetime ES2317839T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13848599P 1999-06-10 1999-06-10
US138485P 1999-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2317839T3 true ES2317839T3 (es) 2009-05-01

Family

ID=22482232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00938022T Expired - Lifetime ES2317839T3 (es) 1999-06-10 2000-05-31 Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1192125B9 (es)
JP (1) JP3904452B2 (es)
KR (1) KR100694735B1 (es)
CN (2) CN1310872C (es)
AP (1) AP1397A (es)
AR (1) AR033335A1 (es)
AT (1) ATE419231T1 (es)
AU (1) AU776723C (es)
BG (1) BG65561B1 (es)
BR (1) BR0011727A (es)
CA (2) CA2689997A1 (es)
CO (1) CO5200791A1 (es)
CR (1) CR6529A (es)
CU (1) CU23101A3 (es)
CY (1) CY1108827T1 (es)
CZ (2) CZ301608B6 (es)
DE (1) DE60041256D1 (es)
DK (1) DK1192125T3 (es)
DZ (1) DZ3253A1 (es)
EA (1) EA004398B1 (es)
EE (1) EE200100672A (es)
ES (1) ES2317839T3 (es)
GE (1) GEP20074142B (es)
HK (1) HK1046401B (es)
HR (1) HRP20020025A2 (es)
HU (1) HUP0201601A3 (es)
IL (2) IL146969A0 (es)
IS (1) IS6181A (es)
MA (1) MA26804A1 (es)
ME (1) MEP44808A (es)
MX (1) MXPA01012319A (es)
NO (2) NO327746B1 (es)
NZ (1) NZ515668A (es)
OA (1) OA11962A (es)
PE (1) PE20010285A1 (es)
PT (1) PT1192125E (es)
RS (2) RS50352B (es)
SI (1) SI1192125T1 (es)
SK (2) SK287247B6 (es)
TR (1) TR200103587T2 (es)
UA (1) UA72519C2 (es)
WO (1) WO2000076958A2 (es)
ZA (1) ZA200109711B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2449729C (en) * 2001-06-11 2009-11-03 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
CN1625393A (zh) 2002-01-31 2005-06-08 沃纳-兰伯特公司 治疗耳鸣的α2δ配体
NI200300043A (es) 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
US20030225149A1 (en) * 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
AU2003303041B2 (en) 2002-12-13 2008-07-24 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
EP1572187A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company LLC Pregabalin and derivatives thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
NZ540591A (en) 2002-12-13 2008-03-28 Warner Lambert Co Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
EP1670750A1 (en) 2003-09-25 2006-06-21 Warner-Lambert Company LLC Prodrugs of amino acids with affinity for the alpha2delta- protein
OA13258A (en) * 2003-09-25 2007-01-31 Warner Lambert Co Amino acids with affinity for the alpha2delta-protein.
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
KR101207529B1 (ko) * 2005-09-15 2012-12-04 유씨비 파마, 에스.에이. 4-치환된 피롤리딘-2-온 및 이들의 용도
US20070141684A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
WO2009136375A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Pfizer Inc Treatment of interstitial cystitis
ES2758554T3 (es) 2009-12-08 2020-05-05 Univ Case Western Reserve Aminoácidos gama para tratamiento de trastornos oculares
CN101914031B (zh) * 2010-07-30 2013-08-28 中国广州分析测试中心 普瑞巴林衍生物及其应用
AU2016342027B2 (en) * 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
PL3615019T3 (pl) 2017-04-26 2026-01-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulator interakcji sestryna-gator2 do zastosowania w leczeniu depresji opornej na leczenie
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
AU9137091A (en) * 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
HU222776B1 (hu) * 1992-05-20 2003-10-28 Northwestern University (S)-(+)-4-amino-3-(2-metil-propil)-butánsav előállításának új hexánsav- és butándisav-származék köztitermékei és ezek előállítása
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
PL189872B1 (pl) * 1996-07-24 2005-10-31 Warner Lambert Co Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
WO1998017627A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
HUP0004310A3 (en) * 1997-10-27 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acids, and derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising the said compounds as active agents

Also Published As

Publication number Publication date
HK1046401A1 (en) 2003-01-10
RS50352B (sr) 2009-11-10
SI1192125T1 (sl) 2009-04-30
CN1355784A (zh) 2002-06-26
PL352431A1 (en) 2003-08-25
SK287247B6 (sk) 2010-04-07
JP2003502308A (ja) 2003-01-21
CA2689997A1 (en) 2000-12-21
ATE419231T1 (de) 2009-01-15
JP3904452B2 (ja) 2007-04-11
EE200100672A (et) 2003-02-17
HK1046401B (zh) 2005-12-02
TR200103587T2 (tr) 2002-04-22
AP1397A (en) 2005-04-19
CY1108827T1 (el) 2014-04-09
EP1192125A2 (en) 2002-04-03
NO327746B1 (no) 2009-09-14
CU23101A3 (es) 2005-12-20
MXPA01012319A (es) 2002-07-22
CZ301608B6 (cs) 2010-04-28
NO20015949L (no) 2001-12-05
OA11962A (en) 2006-04-17
DZ3253A1 (fr) 2000-12-21
KR100694735B1 (ko) 2007-03-14
YU87001A (sh) 2004-07-15
MA26804A1 (fr) 2004-12-20
HUP0201601A2 (en) 2002-10-28
AU776723C (en) 2005-06-02
CA2374755A1 (en) 2000-12-21
AU776723B2 (en) 2004-09-16
AR033335A1 (es) 2003-12-17
NO20015949D0 (no) 2001-12-05
MEP44808A (en) 2011-02-10
EP1192125B9 (en) 2009-09-16
IL146969A0 (en) 2002-08-14
HRP20020025A2 (en) 2003-12-31
CN1660779A (zh) 2005-08-31
BG106292A (bg) 2002-05-31
EA200101134A1 (ru) 2002-06-27
CZ20014285A3 (cs) 2002-07-17
KR20020009631A (ko) 2002-02-01
CZ300834B6 (cs) 2009-08-19
WO2000076958A2 (en) 2000-12-21
CA2374755C (en) 2010-03-30
BR0011727A (pt) 2002-03-05
IS6181A (is) 2001-11-28
HUP0201601A3 (en) 2002-11-28
DK1192125T3 (da) 2009-02-16
EA004398B1 (ru) 2004-04-29
CN1196671C (zh) 2005-04-13
ZA200109711B (en) 2003-03-20
SK17642001A3 (sk) 2002-10-08
SK287399B6 (sk) 2010-08-09
AU5311900A (en) 2001-01-02
DE60041256D1 (de) 2009-02-12
CO5200791A1 (es) 2002-09-27
NO20091094L (no) 2001-12-05
PT1192125E (pt) 2009-03-05
WO2000076958A3 (en) 2001-04-12
UA72519C2 (en) 2005-03-15
GEP20074142B (en) 2007-07-10
IL146969A (en) 2008-03-20
AP2002002388A0 (en) 2002-03-31
RS20090257A (sr) 2010-03-02
CN1310872C (zh) 2007-04-18
CR6529A (es) 2003-11-25
BG65561B1 (bg) 2008-12-30
EP1192125B1 (en) 2008-12-31
PE20010285A1 (es) 2001-03-22
NZ515668A (en) 2004-02-27
HK1076626A1 (en) 2006-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2317839T3 (es) Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
ES2237464T3 (es) Aminoacidos biciclicos en calidad de agentes farmaceuticos.
ES2228087T3 (es) Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos.
US6642398B2 (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
ES2260850T3 (es) Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos.
AU2003303040B2 (en) Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
PL203443B1 (pl) Monopodstawiony kwas 3-propylo- ?-aminomas lowy, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek i zastosowanie
OA12897A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.
OA12543A (en) Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyricacids.