ES2380632T3 - Derivados de ácido3-(2-(3-ACILAMINO-2-OXO-2H-PIRIDIN)-ACETILAMINO)-4-OXO-PENTANOICO y su uso como inhibidores de caspasas - Google Patents

Derivados de ácido3-(2-(3-ACILAMINO-2-OXO-2H-PIRIDIN)-ACETILAMINO)-4-OXO-PENTANOICO y su uso como inhibidores de caspasas Download PDF

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Jean-Damien Charrier
Ronald Knegtel
Michael Mortimore
John R. Studley
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: R1 es R6C(O)-, HC(O)-, R6SO2-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(O)C(O)- o R6OC(O)C(O)-; R2 es hidrógeno, -CF3, halo, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN o R8; R3 es -T-R9; R4 es -COOH o -COOR8; R5 es -CH2F o CH2O-2,3,5,6-tetrafluorofenilo; R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo está fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6- C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 átomos de carbono alifático pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre O, N, N(R7), S, SO y SO2; y en donde cada R6 está sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifático (C1-C3)-, alifático (C4-C12)-, cicloalifático (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-; R es halógeno, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(OR7), 1,2-metilendioxi, 1,2- etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, - C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, - C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, - N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, - N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(= NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 o -P(O)(H)(OR7); dos grupos R7 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), O, S, SO o SO2, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidrógeno-, un grupo alifático (C1-C12)-, cicloalifático (C3-C10)-, cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10)-, heterociclil (C6-C10)-alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, o heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-; en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y J2 es halógeno, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =NO(R7), 1,2-metilendioxi, 1,2- etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, - C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, - C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, - N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, - N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, - P(O)(OR7)2 o -P(O)(H)(OR7) y R8 es un grupo alifático (C1-C12)-, cicloalifático (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, o heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre O, N, N(R7), S, SO y SO2; y en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; T es un enlace directo o un grupo alifático (C1-C6), en donde hasta dos átomos de carbono alifático en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, SO, SO2, O, N(R7) o N, en una disposición químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R; R9 es opcionalmente un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) sustituido.

Description

Derivados de acido 3-[2-(3-acilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico y su uso como inhibidores de caspasas
Campo de la invenci6n
5 Esta invenci6n esta en el campo de la qufmica medica y se refiere a compuestos y a composiciones farmaceuticas de los mismos, que inhiben las caspasas que median la apoptosis celular y la inflamaci6n. La invenci6n tambien se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos. La invenci6n se refiere ademas a los compuestos y las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n para uso en el tratamiento de enfermedades en las que esta implicada la actividad de las caspasas.
10 Antecedentes de la invenci6n
La apoptosis o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el cual los organismos eliminan las celulas no deseadas. La desregulaci6n de la apoptosis, tanto la apoptosis excesiva como la incapacidad de que tenga lugar, ha sido implicada en una serie de enfermedades, tales como el cancer, trastornos inflamatorios agudos y autoinmunes, enfermedades isquemicas y ciertos trastornos neurodegenerativos (vease en general Science, 1998,
15 281, 1283-1312, Ellis y col., Ann. Rev. Ceii. Bioi., 1991, 7, 663).
Las caspasas son una familia de enzimas proteasas de la cistefna que son mediadoras clave en las rutas de senalizaci6n para la apoptosis y el desensamblado celular (Thornberry, Cher. Bioi., 1998, 5, R97-R103). Estas rutas de senalizaci6n varfan dependiendo del tipo celular y del estfmulo, pero todas las rutas de la apoptosis parecen converger en una ruta comun efectora que conduce a la prote6lisis de protefnas claves. Las caspasas estan
20 involucradas tanto en la fase efectora de la ruta de senalizaci6n como en una fase previa a su inicio. Las caspasas de una fase previa que participan en eventos de iniciaci6n se activan y a su vez activan otras caspasas que estan involucradas en las fases mas tardfas de la apoptosis.
La caspasa-1, la primera caspasa identificada, tambien es conocida como enzima convertidora de interleucina o "ICE". La caspasa-1 convierte el precursor de interleucina-1W ("pIL-1W") a la forma activa proinflamatoria, mediante la
25 escisi6n especffica de pIL-1W entre Asp-116 y Ala-117. Ademas de la caspasa-1, tambien hay otras once caspasas humanas conocidas, todas ellas escinden especfficamente en residuos aspartilo. Tambien se ha observado que tienen unos requisitos estrictos para al menos cuatro residuos de aminoacidos en la parte N-terminal del sitio de corte.
Las caspasas se clasifican en tres grupos, dependiendo de la secuencia de aminoacidos preferida o reconocida
30 principalmente. El grupo de caspasas, que incluye las caspasas 1, 4, 5 y 13, ha mostrado que prefiere aminoacidos aromaticos hidr6fobos en la posici6n 4, en el lado N-terminal del sitio de corte. 0tro grupo que incluye las caspasas 2, 3 y 7, reconoce residuos aspartilo en las posiciones 1 y 4 en el lado N-terminal del sitio de corte y, preferiblemente, una secuencia de Asp-Glu-X-Asp. Un tercer grupo, que incluye las caspasas 6, 8, 9 y 10, tolera muchos aminoacidos en la secuencia de reconocimiento principal, pero parece preferir los residuos con cadenas
35 laterales ramificadas y alifaticas tales como la valina y la leucina en la posici6n 4.
Las caspasas tambien han sido agrupadas de acuerdo a su funci6n percibida. La primera subfamilia consiste en las caspasas-1 (ICE), 4, 5 y 13. Se ha mostrado que estas caspasas estan implicadas en el procesamiento de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, tienen un papel importante en la inflamaci6n. La caspasa-1, la enzima mas estudiada de esta clase, activa el precursor de la IL-1W mediante escisi6n proteolftica. Esta enzima tiene por ello un papel clave
40 en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 tambien participa en el procesamiento del factor inductor del interfer6n-y (IGIF, tambien conocido como IL-18) que estimula la producci6n de interfer6n gamma, un inmunorregulador clave que modula la presentaci6n del antfgeno, la activaci6n de linfocitos T y la adhesi6n celular.
Las caspasas restantes conforman la segunda y la tercera subfamilias. Estas enzimas son de vital importancia en las rutas de senalizaci6n intracelular que conducen a la apoptosis. Una subfamilia consiste en las enzimas que 45 intervienen en los eventos de iniciaci6n en la ruta apopt6tica, incluyendo la transducci6n de senales desde la membrana plasmatica. Los miembros de esta subfamilia son las caspasas-2, 8, 9 y 10. La otra subfamilia, que consiste en las capsasas efectoras 3, 6 y 7, esta involucrada en los eventos de escisi6n final aguas abajo, que dan como resultado la degradaci6n sistematica y la muerte de la celula por apoptosis. Las caspasas que participan en la transducci6n de senales aguas arriba, activan las caspasas aguas abajo, que desactivan entonces los mecanismos
50 de reparaci6n del ADN, fragmentan el ADN, desmantelan el citoesqueleto de la celula y, por ultimo, fragmentan la celula.
El conocimiento de las cuatro secuencias de aminoacidos reconocidas principalmente por las caspasas, se ha utilizado para disenar inhibidores de caspasas. Los inhibidores reversibles tetrapeptidos se han preparado con la estructura
55 CH3C0-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2C02H, en donde P2 a P4 representan una secuencia de reconocimiento 6ptima de aminoacidos y R es un aldehfdo, nitrilo o cetona capaz de unirse al sulfhidrilo de la cistefna de la caspasa. Rano y
Thornberry, Cher. Bioi. 4, 149-155 (1997); Mjalli y col., Bioorg. Med. Cher. Lett. 3, 2689-2692 (1993), Nicholson y col., Nature 376, 37-43 (1995). Se han preparado inhibidores irreversibles basados en la secuencia de reconocimiento de tetrapeptido analogos.
La utilidad de los inhibidores de caspasas para tratar una variedad de estados de enfermedad en mamfferos, asociados con un aumento en la apoptosis celular, se ha demostrado con el uso de inhibidores peptfdicos de caspasas. Por ejemplo, en modelos de roedores, se ha mostrado que los inhibidores de caspasas reducen el tamano del infarto e inhiben la apoptosis de cardiomiocitos tras un infarto de miocardio, reducen el volumen de la lesi6n y el deficit neurol6gico resultante de un accidente cerebrovascular, reducen la apoptosis post-traumatica y el deficit neurol6gico en una lesi6n cerebral traumatica, son eficaces en el tratamiento de la destrucci6n hepatica fulminante, y mejoran la supervivencia despues de un choque endot6xico. Yaoita y col., Circuiation, 97, 276 (1998); Endres y col., J. Cerebrai Biood Fiow and Metaboiisr, 18, 238, (1998), Cheng y col., J. Ciin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev y col., J Neuroscience, 17, 7415 (1997), Rodrfguez y col., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer y col., Moi. Med., 5, 585 (1999).
En general, los inhibidores peptfdicos descritos anteriormente son muy potentes contra algunas de las enzimas caspasas. Sin embargo, esta potencia no siempre se ha reflejado en modelos celulares de apoptosis. Ademas, los inhibidores peptfdicos se caracterizan tfpicamente por propiedades farmacol6gicas indeseables, tales como mala absorci6n oral, mala estabilidad y metabolismo rapido. Plattner y Norbeck, en Drug Discovery Technoiogies, Clark y Moos, compiladores (Ellis Horrood, Chichester, Inglaterra, 1990).
Como reconocimiento de la necesidad de mejora de las propiedades farmacol6gicas de los inhibidores peptfdicos de la caspasa, se han descrito inhibidores peptidomimeticos. Entre estos, se han descrito inhibidores, en los que se ha sustituido el aminoacido P3 mediante derivados de 3-aminopiridin-2-onas y 5-aminopirimidin-4-onas (documento de Patente de EE.UU. nO 5.756.466 (Bemis y col.); el documento de publicaci6n PCT W0 nO 95/35308 (Bemis y col.); Dolle y col., J. Med. Cher., 39, 2438, (1996); Golec y col., Bioorg. Med. Cher. Lett. 7, 2181, (1997); Semple y col., Biorg. Med. Cher. Lett. 7, 1337, (1997)). En el documento W0 01/42216 de Vertex Pharmaceuticals, se describen piridonas y pirimidonas sustituidas como inhibidores de la caspasa, para el tratamiento de la apoptosis celular y la inflamaci6n. En el documento W0 2004/106304 tambien de Vertex Pharmaceuticals, se describen piridonas sustituidas como inhibidores de la enzima que convierte la IL-1W (caspasa-1).
Debido a los problemas inherentes de los inhibidores peptfdicos, sigue existiendo una necesidad de una molecula pequena, inhibidora no peptfdica de la caspasa que sea potente, estable y que penetre en las membranas para proporcionar una inhibici6n eficaz de la apoptosis in vivo. Tales compuestos, serfan muy utiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, en las que las enzimas caspasas tienen un papel importante.
Resumen de la invenci6n
La presente invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula I:
en la que: R1, R2, R3, R4 y R5 son tal y como se definen en esta memoria.
La presente invenci6n tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de f6rmula I y tales compuestos y composiciones se emplean en el tratamiento de enfermedades mediadas por las caspasas. La presente invenci6n tambien proporciona procedimientos para preparar los compuestos de f6rmula I.
Descripci6n detallada de la invenci6n
La presente invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula I:
en la que:
R1 es R6C(0)-, HC(0)-, R6S02-, R60C(0)-, (R6)2NC(0)-, (R6)(H)NC(0)-, R6C(0)C(0)-, (R6)2NC(0)C(0)-, (R6)(H)NC(0)C(0)-o R60C(0)C(0)-;
R2 es hidr6geno, -CF3, halo, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
R3 es -T-R9;
R4 es -C00H o -C00R8;
R5 es -CH2F o CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo;
R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el mismo atomo al que estan unidos, opcionalmente forman un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3)-, alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
R es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R7), 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, -P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7);
dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; o
cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10)-, heterociclil (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, o
heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-; en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente
a partir de J2; y J2 es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N0R7, 1,2metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, C(0)C(0)0R7, -C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, 0C(0)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, N(R7)S02R7, -N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -CN, -C(= NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7); y
R8 es un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R.
T es un enlace directo o un grupo alifatico (C1-C6), en donde hasta dos atomos de carbono alifaticos en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, -S0-, S02, 0, N(R7) o N, en una disposici6n qufmicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
R9 es un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realizaci6n de esta invenci6n, R1 es R6C(0)-, (R6)2NC(0)-, R6C(0)C(0)-, (R6)2NC(0)C(0)-, (R6)(H)NC(0)C(0)-o R60C(0)C(0)-. En algunas realizaciones, R6 es R6a. En otras realizaciones, R6 es R6b.
De acuerdo con otra realizaci6n, R1 es HC(0)-, R6S02-, R60C(0)-o (R6)(H)NC(0)-. En algunas realizaciones R6 es
R6a
. En otras realizaciones, R6 es R6b.
De acuerdo con otra realizaci6n, R1 es R6C(0)-o R6S02-. En otra realizaci6n, R1 es R6C(0)-. En otra realizaci6n, R1 es R6S02-.
De acuerdo con otra realizaci6n de esta invenci6n, R1 es (R6)2NC(0)-, (R6)(H)NC(0)-o (R6)0C(0)-. En una realizaci6n preferida, R1 es (R6)2NC(0)-. En otra realizaci6n preferida, R1 es (R6)(H)NC(0)-. En aun otra realizaci6n preferida, R1 es (R6)0C(0)-.
De acuerdo con una realizaci6n de esta invenci6n, R6 es R6a. De acuerdo con otra realizaci6n, R6 es R6b. De acuerdo con una tercera realizaci6n, R6 es R6a o R6b.
En una realizaci6n de esta invenci6n, R6a es un grupo alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10), heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12), heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-o dos grupos R6a, junto con el atomo al que estan unidos, opcionalmente forman un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros; en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R6a esta sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente de R;
R6b es R6a o un grupo alifatico (C1-C3).
En otra realizaci6n de esta invenci6n, R6a es un grupo alifatico (C1-C4), cicloalifatico (C3-C10), heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10), arilo (C6-C10), o aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12) (se entiende que, opcionalmente, hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R6a esta opcionalmente sustituido
con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; o R6a esta sustituido tal y como se describe en cualquiera de las realizaciones en esta memoria).
En otra realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo alifatico (C4), cicloalifatico (C3-C10), heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10), arilo (C6-C10) o aril (C6-C10)-alifatico-(C1-C12) (se entiende que, opcionalmente, hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R6a esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; o R6a esta sustituido tal y como se describe en cualquiera de las realizaciones en esta memoria).
En una realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo alifatico (C4), cicloalifatico (C3-C7), arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10); en donde el grupo heteroarilo y arilo estan sustituidos de forma independiente y opcional, o cada R6, junto con el atomo de N al que esta unido, es un grupo cicloalifatico (C3-C7).
De acuerdo con otra realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo cicloalifatico (C3-C7), arilo (C6-C10)-o heteroarilo (C5-C10), en donde el grupo heteroarilo y arilo estan sustituidos de forma independiente y opcional, o cada R6, junto con el atomo de N al que esta unido, es un grupo cicloalifatico (C3-C7).
En otra realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo alifatico (C4)-, heteroarilo (C5-C10)- o arilo (C6-C10)-; en donde el grupo heteroarilo o arilo esta opcionalmente sustituido o en donde dos grupos R6a junto con el atomo de N al cual estan unidos, forman un grupo cicloalifatico (C3-C7); en una realizaci6n preferida, cada R6a es independientemente un grupo heteroarilo (C5-C10)- o arilo (C6-C10)-.
En otra realizaci6n, cada R6a es independientemente H, un grupo alifatico (C4)- o arilo (C6-C10)-. En una realizaci6n preferida, cada R6a es un grupo arilo (C6-C10)-; o cada R6a, junto con el atomo de N al cual esta unido, es un grupo cicloalifatico (C3-C7).
En otra realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo alifatico (C4)-o arilo (C6-C10)-; en donde el grupo arilo esta opcionalmente sustituido, o en donde dos grupos R6, junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un grupo cicloalifatico (C3-C7). En otra realizaci6n, cada R6a es independientemente un grupo arilo (C6-C10)-.
De acuerdo con ciertas realizaciones, cada R6b es independientemente R6a o un grupo alifatico (C1-C3)-.
De acuerdo con una realizaci6n de esta invenci6n, R2 es hidr6geno, un grupo alquilo C1-, C2-, C3- o C4-, -CF3, -Cl, 0R7, -N02, -0CF3 o -CN. Mas preferiblemente, R2 es hidr6geno, un grupo alquilo C1-, alquilo C2-o CF3. Mas preferiblemente, R2es hidr6geno o CF3.
De acuerdo con una realizaci6n, T es un grupo alifatico (C1-C4) en donde hasta un atomo de carbono alifatico puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7) y S.
De acuerdo con otra realizaci6n, T es un grupo alifatico (C1-C4) en donde ningun atomo de carbono alifatico se sustituye con un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7) y S.
En aun otra realizaci6n, T es un enlace directo, -CH2-, -CH(Me)-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH(Me)-0-CH2-o -CH2-CH2-0-CH2-.
En una realizaci6n T es -CH2-o -CH2-CH2-. En otra realizaci6n T es -CH2-.
De acuerdo con otra realizaci6n, R9 es un grupo arilo C6 o heteroarilo C5 sustituido opcionalmente.
De acuerdo con una realizaci6n, R9 es fenilo sustituido. Ejemplos de sustituyentes de fenilo preferidos para R9 incluyen hal6geno, -0R7, -N02, -CF3, -0CF3, -R7, -0-bencilo, -0-fenilo, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R7)2, C(0)R7, -C00R7y -C0N(R7)2, en donde R7 se define tal y como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con otra realizaci6n, R9 es fenilo no sustituido.
De acuerdo con una realizaci6n, R5 es -CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo.
De acuerdo con otra realizaci6n, R5 es -CH2F.
De acuerdo con otra realizaci6n, R8 es un grupo alquilo (C1-C12). Mas preferiblemente, R8 es un grupo alquilo (C1-C4).
De acuerdo con una realizaci6n preferida, cada R y J2 son independientemente hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R7)2, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)0R7,
0C(0)R7, -C(0)N(R7)2o -0C(0)N(R7)2.
Tal y como se emplea en la presente memoria, las designaciones de los atomos de carbono pueden tener el numero entero indicado y cualquier numero entero implicado. Por ejemplo, el numero de atomos de carbono en un grupo alquilo (C1-C4) es de 1, 2, 3 o 4. Se debe entender que esta designaci6n se refiere al numero total de atomos en el grupo apropiado. Por ejemplo, en un heterociclilo (C3-C10), el numero total de atomos de carbono y de heteroatomos es 3 (como en la aziridina), 4, 5, 6 (como en la morfolina), 7, 8, 9 o 10.
Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo alifatico incluye grupos de cadena lineal y ramificada que tienen un numero especffico de atomos. Si el numero de atomos no se especifica, el grupo alifatico tiene de 1 a 12 atomos de carbono. Como es de entender, los grupos alifaticos alquenilo y/o alquinilo, tienen un mfnimo de 2 atomos de carbono. Grupos alifaticos preferidos son los grupos alquilo (preferentemente con 1 a 6 atomos).
Por consiguiente, a menos que se especifique lo contrario, los grupos alifaticos preferidos de esta invenci6n son los grupos alquilo y tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo mas preferidos tienen 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de esta invenci6n tienen 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y mas preferiblemente, 2, 3 o 4 atomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo tienen entre 3 y 10 atomos de carbono y son monocfclicos o bicfclicos, incluyendo los fusionados linealmente, con un puente o espirocfclicos. Un grupo cicloalifatico, preferentemente, es un cicloalquilo o un cicloalquenilo. Los grupos cicloalifaticos mas preferidos son anillos con 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que son, con mayor preferencia, anillos de cicloalquilo.
Tal y como se emplea en esta memoria, un "grupo aromatico" o "arilo" se refiere a un sistema de anillos de 6 a 10 miembros que contiene al menos un anillo aromatico. Ejemplos de anillos aromaticos incluyen fenilo y naftilo.
Tal y como se emplea en esta memoria, un grupo "heteroarilo" se refiere al sistema de anillos que tiene 5-10 miembros y 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 y S02, en donde al menos un anillo es heteroaromatico (por ejemplo, piridilo, tiofeno o tiazol). Los grupos heteroarilo preferidos son anillos con 5 o 6 miembros que tienen 1 o 2 heteroatomos. En ciertas realizaciones de esta invenci6n, los grupos heteroarilo mas preferidos son aquellos que contienen un grupo "=N".
Ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4 isoquinolinilo).
Tal y como se emplea en esta memoria, un "heterociclo" se refiere al sistema de anillos que tiene 3-10 miembros y 1, 2 o 3 heteroatomos, seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 y S02, en donde ningun anillo es aromatico (por ejemplo, piperidina y morfolina). Los grupos heterociclilo preferidos son anillos con 5 o 6 miembros que tienen 1 o 2 heteroatomos.
Ejemplos de anillos heterocfclicos incluyen 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, 2tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.
Cualquiera de estos grupos cicloalifatico, heterociclilo y heteroarilo estan opcionalmente fusionado con un anillo arilo
o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Ademas, cada uno de cualquiera de los grupos alifatico, arilo, cicloalifatico, heteroarilo y heterociclilo puede contener sustituyentes apropiados (preferentemente hasta 5, mas preferiblemente hasta 3, y aun mas preferiblemente, 0 o 1) seleccionados de forma independiente a partir de, por ejemplo, carbonilo y R. Los sustituyentes preferidos (incluidos R y J2) son hal6geno, -0R7, -N02, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, -0R7, -0bencilo, -0-fenilo, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, -N(R7)2, -C(0)R7, -C00R7 o -C0N(R7)2, en donde R7 es tal y como se ha definido en esta memoria (y es preferiblemente H, alquilo (C1-C6) o alquenilo y alquinilo (C2-C6), siendo alquilo (C1-C6) el mas preferido). Se debe entender que esta definici6n incluye un grupo alquilo perfluorado.
En realizaciones de esta invenci6n en donde R es un sustituyente sobre un atomo de nitr6geno, los grupos R preferidos se seleccionan a partir del grupo consistente en -R7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, -C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, -P(0)(0R7)2, y -P(0)(H)(0R7), en donde R7 se define en esta memoria (y es preferiblemente H, alquilo (C1-C6) o alquenilo y alquinilo (C2-C6)), siendo alquilo (C1-C6) el mas preferido). Mas preferiblemente, estos grupos R se seleccionan a partir del grupo formado consistente en -R7 y -C(0)R7.
Se debe entender que como moleculas pequenas, los inhibidores no peptfdicos de caspasas, los compuestos de esta invenci6n podrfan tener un numero razonable de sustituyentes, en particular en las variables que son ellas mismas sustituyentes. En consecuencia, si un primer grupo R7 comprende un sustituyente J2, que comprende un segundo grupo R7, el segundo grupo R7 preferentemente no estara sustituido con otro grupo J2.
En compuestos preferidos de esta invenci6n, la estereoqufmica es tal y como se muestra a continuaci6n:
Cualquiera de las realizaciones descritas en esta memoria se puede combinar para ofrecer realizaciones alternativas de esta invenci6n. Realizaciones especfficas de esta invenci6n se pueden seleccionar a partir de los sustituyentes descritos en los compuestos de la Tabla 1.
Los compuestos de la presente invenci6n son inhibidores amplios de la caspasa y tienen una mayor capacidad para 15 inhibir la apoptosis que compuestos descritos.
De acuerdo con una realizaci6n, esta invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula Ia o Ib:
De acuerdo con otra realizaci6n, esta invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula Ic o Id:
20 en la que R1, R2, R3 y R4 son tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones en esta memoria.
De acuerdo con una realizaci6n mas preferida, esta invenci6n proporciona un compuesto de f6rmula II, seleccionado a partir de la Tabla 1 a continuaci6n:
Tabla 1. Compuestos de la invenci6n.
En la siguiente tabla, se utilizan las siguientes definiciones: "Ph" es fenilo, "Bn" es bencil[CH2-Ph], "Et" es etil[-CH2-CH3] e "l-Pr" es isopropil[-CH(CH3)2].
Ej.
R1 R2 R3 R5
II.1
Ph(C=0)- H Bn CH2F
II.2
Ph(C=0)- H CH2CH2Ph CH2F
II.3
Ph(C=0)- CH3 Bn CH2F
II.4
2,6-dimetilfenil(C=0)- H Bn CH2F
II.5
2,6-diclorofenil(C=0)- H Bn CH2F
II.6
(Et)2N(C=0)- H Bn CH2F
II.7
Bn(C=0)- H Bn CH2F
II.8
2,6-diclorofenil(C=0)- H Bn CH20-2,3,4,5-tetrafluorofenilo
II.9
PhNH(C=0)- H Bn CH2F
II.10
Ph(C=0) CF3 Bn CH2F
II.11
i-Pr(C=0)- H Bn CH2F
II.12
Ph(C=0)- H 3-tienilmetilo CH2F
II.13
Et(C=0)- H Bn CH2F
II.14
Ph(C=0)- H 2-tienilmetilo CH2F
II.15
Ph(C=0)- H 3-indolilmetilo CH2F
II.16
Et(S02)- H Bn CH2F
II.17
Et(C=0)- H (CH)2-0Bn CH2F
II.18
Et(C=0)- H CH(Me)-0Bn CH2F
II.19
Et(C=0)- H Ph CH2F
II.20
Et(C=0)- H (CH)2-0Bn CH2F
De acuerdo con otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende:
a) un compuesto de f6rmula I, tal y como se define en esta memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y
5 b) un soporte, un adyuvante o un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Es evidente para un experto en la tecnica que algunos compuestos de esta invenci6n pueden existir en formas taut6meras o en formas hidratadas, estando todas esas formas de los compuestos dentro del alcance de la invenci6n. A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en esta memoria tambien incluyen todas las formas estereoqufmicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico. Por lo 10 tanto, is6meros estereoqufmicos aislados, asf como mezclas de enanti6meros y diastereois6meros de los presentes compuestos, se encuentran dentro del alcance de la invenci6n. A menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en esta memoria tambien incluyen compuestos que s6lo se diferencian por la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isot6picamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, a excepci6n de la sustituci6n de un hidr6geno por un deuterio o un tritio, o la sustituci6n de un carbono por un carbono
15 enriquecido, 13C o 14C, se encuentran dentro del alcance de esta invenci6n.
Los compuestos de esta invenci6n se pueden preparar en general por metodos conocidos por los expertos en la materia, para compuestos analogos y por los ejemplos de preparaci6n que siguen. Vease, por ejemplo, el documento W0 2004/106304. Con fines ilustrativos, se proporcionan los siguientes esquemas I-III para la sfntesis de los compuestos de la presente invenci6n. Se debe entender que cualquier grupo protector descrito en los esquemas,
20 se puede variar segun el caso, en vista de la compatibilidad con otros sustituyentes.
Varios grupos protectores se pueden utilizar en los metodos de esta invenci6n (vease, por ejemplo, T.W. Greene &
P.G.M. Wutz, "Protective Groups in 0rganic Synthesis", 3a edici6n, John Wiley & Sons, Inc. (1999) y las ediciones anteriores de este libro). Los grupos funcionales tfpicos que se deben proteger son las aminas. Cualquier amina y otros grupos funcionales pueden estar protegidos de acuerdo con los metodos conocidos en la tecnica. Los compuestos, incluyendo las aminas, se pueden utilizar con o sin aislamiento desde las mezclas de reacci6n.
Esquema I
Esquema I (a) EDC/DMAP/H0Bt/THF; (b) peryodinano de Dess-Martin; (c) TFA/DCM
En el Esquema I anterior, se emplean las siguientes abreviaturas: EDC es 1-(3-dimetilaminopropil)-3
10 etilcarbodiimida; H0Bt es 1-hidroxibenzotriazol; THF es tetrahidrofurano; TFA es acido trifluoroacetico; DCM es diclorometano; DMAP es 4-dimetilaminopiridina. El acido 1 esta acoplado con el amino alcohol 2. Aquf se representa el acoplamiento utilizando EDC/DMAP/H0Bt/THF, sin embargo, se pueden utilizar tambien otras condiciones adecuadas. Dependiendo de la naturaleza de R4 y R5 se puede utilizar una aminocetona, en lugar del aminoalcohol, evitando asf la siguiente etapa de oxidaci6n. En el caso de fluorometilcetonas en donde R5 es CH2F, el aminoalcohol
15 2 se puede obtener de acuerdo con el metodo de Revesz y col., Tetrahedron Lett.1994, 35, 9693. En el caso de tetrafluorofenoxicetonas, en donde R5 es -CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo, el aminoalcohol 2 se puede obtener por metodos analogos a los de Semple y col., Bioorganic and Medicinai Cheristry Letters, 1997, 7, 1337 (Esquema II).
Por ultimo, el grupo hidroxi en el compuesto 3 se oxida (por ejemplo, con peryodinano de Dess-Martin) y el compuesto resultante se trata adecuadamente de acuerdo a la naturaleza de R4. Por ejemplo, en el producto I, si R4
20 es un acido carboxflico, entonces R4 en 3 es preferentemente un ester que se hidroliza en la etapa final del esquema. Si ese ester es un ester t-butflico (es decir, si R4 C0 2tBu), el tratamiento con acido trifluoroacetico proporcionara el acido. El ester es preferiblemente un ester terc-butflico, cuando los otros sustituyentes en I son compatibles con las condiciones acidas.
Si R4 en el producto I es un ester, el ester deseado se puede preparar por esterificaci6n del acido correspondiente o 25 teniendo el grupo ester deseado ya presente en el compuesto 2.
Esquema II
Esquema II (a) KF/DMF/Ar0H; (b) NaBH4/THF; (c) H2/Pd/C/Me0H
En el esquema II anterior, se utilizan las siguientes abreviaturas: KF es fluoruro de potasio; DMF es N,N
5 dimetilformamida; Ar0H es 2,3,5,6-tetrafluorofenol; THF es tetahidrofurano; Me0H es metanol. Bromocetona 4 disponible en el mercado (R4 = C02tBu) se hace reaccionar con 2,3,5,6-tetrafluorofenol y fluoruro de potasio para obtener fenoxicetona 5. La cetona se reduce a continuaci6n con un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio, para dar el alcohol 6, que se hidrogena empleando gas hidr6geno y un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbono, para dar el aminoalcohol 2 (R4 = C02tBu, R5 = CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo).
10 Esquema III
Esquema III (a) H2 Pd/C Me0H; (b) R1-Cl, Na2C03, H20/THF; (c) (CF3S02)20, 2,6-lutidina, DCM; (d) NaH, THF; (e) TFA/DCM; (f) R1-Cl, Et3N, DMAP, DCM.
En el esquema III se utilizan las siguientes abreviaturas: Cbz es un grupo protector benciloxicarbonilo; Me0H es
15 metanol, DCM es diclorometano; TFA es acido trifluoroacetico, DMAP es 4-dimetilaminopiridina; THF es tetrahidrofurano. Los derivados acidos de piridona 1 se puede preparar en forma quiral, usando la secuencia sintetica mostrada en el Esquema III. La nitropiridona disponible en el mercado se reduce a la amina con hidr6geno y paladio/carbono. El grupo amino se funcionaliza a continuaci6n con el electr6filo apropiado: en el caso de R1 = Cbz, la amina protegida con benciloxicarbonilo se prepara utilizando un procedimiento similar al descrito por Warner
20 y col., J. Med. Cher. 1994, 37(19), 3090-3099. En los demas casos, la amina se derivatiza mediante metodos convencionales. El (R)-terc-butil-2-hidroxi ester se trata con anhfdrido trifluorometanosulf6nico y 2,6-lutidina en DCM, para dar el triflato correspondiente. La reacci6n del triflato con el ani6n de la 2-hidroxipiridina funcionalizada (preparada por desprotonaci6n con hidruro s6dico en THF), proporciona la piridona N-alquilada. Cuando R1 es un grupo protector benciloxicarbonilo, se puede eliminar en esta etapa usando hidr6geno y paladio sobre carbono para
25 proporcionar la amina; esta se hace reaccionar a continuaci6n con un electr6filo apropiado, trietilamina y DMAP en DCM. Por ejemplo, si se requiere que R1 sea R6C=0 (una amida), entonces se puede utilizar un cloruro de acido adecuadamente sustituido. Si se requiere que R1 sea R6S(=0)2 (sulfonamida), entonces se puede utilizar un cloruro de sulfonilo sustituido apropiadamente. Si R1 es (R6)2N(C=0) (urea), entonces se puede utilizar un cloruro de carbamoflo o isocianato apropiadamente sustituido. Los otros grupos R1 se pueden preparar en consecuencia. El acido 1 se prepara a continuaci6n mediante la desprotecci6n del ester, por ejemplo, empleando acido trifluoroacetico. El acido se acopla a continuaci6n con el aminoalcohol 2 (Esquema I).
Esquema IV
Esquema IV (a) Na0Me, Me0H; b) Li0H/H20/dioxano; (c) DPPA, TEA, Bn0H, dioxano; (d) H2 Pd/C Me0H; (e) R1-Cl, Et3N, DMAP, DCM; (f) TFA/DCM.
En el esquema IV se utilizan las siguientes abreviaturas: Me0H es metanol; DPPA es difenilfosforilazida; Bn0H es alcohol bencflico; TEA es trietilamina; DCM es diclorometano; TFA es acido trifluoroacetico; THF es tetrahidrofurano. 10 Los derivados acidos de piridona 1 se pueden preparar en forma quiral usando una ruta alternativa, representada en el Esquema IV. La reacci6n del ester dimetflico de acido 2-(3-metoxi-aliliden)-mal6nico y esteres terc-butflicos de aminoacidos en presencia de met6xido, da el producto de piridona ciclado. La hidr6lisis del ester metflico en el acido, seguida por el tratamiento del acido en condiciones de transposici6n de Curtius, en presencia de alcohol bencflico, proporciona la aminopiridona protegida con benciloxicarbonilo. El grupo protector benciloxicarbonilo se elimina en 15 condiciones de hidrogenolisis y la amina resultante se hace reaccionar entonces con un electr6filo apropiado, trietilamina y DMAP en DCM. Por ejemplo, si se requiere que R1 sea R6C=0 (una amida), se puede utilizar a continuaci6n un cloruro de acido adecuadamente sustituido. Si se requiere que R1 sea R6S(=0)2 (sulfonamida), entonces se puede utilizar un cloruro de sulfonilo sustituido apropiadamente. Si R1 es (R6)2N(C=0) (urea), entonces se puede utilizar un cloruro de carbamoflo o un isocianato apropiadamente sustituido. Los otros grupos R1 se pueden
20 preparar en consecuencia. El acido 1 se prepara a continuaci6n mediante la desprotecci6n del ester, por ejemplo, empleando acido trifluoroacetico. El acido se acopla entonces con el aminoalcohol 2 (Esquema I).
Por lo tanto, otra realizaci6n de esta invenci6n proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de f6rmula
I:
25 en donde R1, R2, R3, R4 y R5, son tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones de esta memoria, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (III):
en donde:
R10
es -N02, -C(0)0R11, R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-;
R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1
5 C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados con un grupo seleccionado entre 0, N(H), N(R7), S, S0 y S02; y en donde R11 esta sustituido opcionalmente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; y
R, R2, R3 y R6 son tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la f6rmula (I) en esta memoria,
10 con un compuesto de f6rmula (IV):
en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R4 y R5 son tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones de la f6rmula (I) en esta memoria;
en presencia de condiciones para el acoplamiento de peptidos y un disolvente;
15 con la condici6n de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende, ademas, (b) la oxidaci6n del grupo 0H para proporcionar el compuesto de f6rmula (I); y
con la condici6n de que si R10 es -N02, -C(0)0R11o -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir -N02, -C(0)0R11 o -CN en R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-.
20 Las condiciones del acoplamiento pueden ser cualquiera conocida por los profesionales cualificados para la formaci6n de enlaces peptfdicos. Las condiciones de acoplamiento preferidas son EDC/DMAP/H0Bt. Un disolvente preferido en la realizaci6n anterior es THF.
En una realizaci6n preferida, el compuesto de f6rmula (III):
25 en donde R2, R3 y R9 son tal y como se han definido en esta memoria; se prepara segun un procedimiento que comprende:
(c) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (V):
en donde R, R2, R3 y R10 son tal y como se han definido en esta memoria; 30 en un disolvente en presencia de condiciones de desprotecci6n. Las condiciones de desprotecci6n dependeran del grupo protector especffico (es decir, R11). Por ejemplo, si R11 es t
butilo, entonces las condiciones de desprotecci6n preferidas incluiran la hidr6lisis acida. Un acido preferido es TFA. Un disolvente preferido es DCM. Mas preferiblemente, el disolvente y las condiciones de hidr6lisis comprenden TFA y DCM. Si R11 es metilo o etilo, entonces las condiciones de desprotecci6n preferidas seran basicas (por ejemplo, Na0H acuoso). Si R11 es bencilo, entonces el grupo bencilo se puede eliminar por hidrogenolisis.
En una realizaci6n preferida, el compuesto de f6rmula (V):
en donde R2, R3, R10 y R11 son tal y como se han definido en esta memoria, se prepara segun un procedimiento que comprende:
(d) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (VI):
en donde R2 y R10 son tal y como se han definido en esta memoria; con un compuesto de f6rmula (VII):
en donde X es un grupo saliente adecuado; y
15 R3 y R11 son tal y como se han definido en esta memoria;
en presencia de un disolvente y una base.
Preferiblemente, X es -I, -Br, -Cl, -0H, un alquilsulfonato o un arilsulfonato. Cuando X es -0H, se puede generar in situ un grupo saliente adecuado (por ejemplo, como en la reacci6n de Mitsunobu). Los sulfonatos preferidos incluyen -0-trifluorometanosulfonato, -0-metanosulfonato, -0-bencenosulfonato, -0-p-toluensulfonato, 0-m
20 nitrobencenosulfonato y -0-p-nitrobencenosulfonato. Los grupos salientes adecuados utiles en los metodos de esta invenci6n son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, "March's Advanced 0rganic Chemistry", 5a ed., compiladores: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York (2001).
Se puede utilizar cualquier disolvente que sea compatible con la generaci6n de aniones. Los disolventes preferidos incluyen DMF, tolueno y THF.
25 Las bases adecuadas incluyen cualquiera que pueda retirar un prot6n del grupo hidroxi en (V). Estas bases incluyen BuLi, LDA, LHMDS y NaH. Preferiblemente, la base es NaH.
0tra realizaci6n de esta invenci6n proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de f6rmula (VIII):
en la que: R2 es -CF3, -Cl, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8; y R3, R8, R10 y R11 son tal y como se han definido en esta memoria; comprendiendo la etapa (e) de hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (IX):
en la que R2 y R10 son tal y como se han definido en esta memoria; con un compuesto de f6rmula (VII):
10 en donde R3 y R11 son tal y como se han definido en esta memoria; y
X es un grupo saliente adecuado;
en presencia de un disolvente y una base.
Preferiblemente, X es -I, -Br, -Cl, -0H, un alquilsulfonato o un arilsulfonato. Cuando X es -0H, se puede generar un
grupo saliente adecuado in situ (por ejemplo, como en la reacci6n de Mitsunobu). Los sulfonatos preferidos incluyen 15 -0-trifluorometanosulfonato, -0-metanosulfonato, -0-bencenosulfonato, -0-p-toluensulfonato, 0-m
nitrobencenosulfonato y -0-p-nitrobencenosulfonato. Se puede utilizar cualquier disolvente compatible con la generaci6n de aniones. Tales disolventes incluyen DMF, tolueno y THF. Preferiblemente, el disolvente es THF.
Las bases adecuadas incluyen cualquiera que pueda eliminar un prot6n del grupo hidroxi en (V). Tales bases 20 incluyen BuLi, LDA, LHMDS y NaH. Preferiblemente, la base es NaH.
0tra realizaci6n de esta invenci6n proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de f6rmula (I):
en donde R1, R2, R3, R4 y R5, son tal y como se han definido en cualquiera de las realizaciones de esta memoria, que comprende:
25 (a) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (VI o IX):
(VI o IX) en donde: R10
es -N02, -C(0)0R11, -CN, R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-; y R2, R3 y R6 son tal y como se han definido en esta memoria; con un compuesto de f6rmula (X):
en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R4 y R5 son tal y como se han definido en esta memoria;
en presencia de cualquiera de las condiciones de acoplamiento definidas en esta memoria y un disolvente;
con la condici6n de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende, ademas, (b) la oxidaci6n del grupo 0H para proporcionar el compuesto de f6rmula (I); y
con la condici6n de que si R10 es -N02, -C(0)0R11 o -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir el -N02, -C(0)0R11o -CN en R6bC(0)N(H)-, R6aS02N(H)-, R6b0C(0)N(H)-, (R6b)2NC(0)N(H)-, R6bC(0)C(0)N(H)-, (R6b)2NC(0)C(0)N(H)-o R6bC0(0)C(0)N(H)-.
Si se utilizan sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invenci6n en estas composiciones, las sales se obtienen preferentemente a partir de acidos y bases inorganicas u organicas. Entre tales sales de acido se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como calcio y magnesio, sales con bases organicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoacidos, tales como arginina, lisina, y asf sucesivamente.
Ademas, los grupos basicos que contienen nitr6geno pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtiene agua o productos solubles en aceite o dispersables.
Los compuestos tambien se pueden modificar anadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biol6gicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la tecnica e incluyen las que incrementan la penetraci6n biol6gica en un sistema biol6gico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administraci6n mediante inyecci6n, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreci6n.
Por ejemplo, un grupo de acido carboxflico en un compuesto de esta invenci6n se puede derivatizar como, por ejemplo, un ester. Los esteres preferidos serfan los derivados de:
alquilo, alquenilo o alquinilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, en donde el alquilo, el alquenilo o el alquinilo estan opcionalmente sustituidos con arilo CF3, Cl, F, 0Me, 0Et, 0CF3, CN o NMe2;
un cicloalquilo C1-6, en donde 1-2 atomos de carbono en el cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con -0-o -NR9-.
Los compuestos de esta invenci6n que tienen un grupo carbonilo, pueden estar igualmente derivatizados como, por ejemplo, un acetal, cetal, oxima (=N0R9), hidrazina (=NN(R9)2), tioacetal o tiocetal.
Derivados adecuados de aminas son conocidos en la tecnica y se incluyen tambien dentro del alcance de esta invenci6n.
Algunos de los derivados mencionados anteriormente incluyen grupos protectores conocidos por los profesionales especializados (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wutz, "Protective Groups in 0rganic Synthesis", 3a edici6n, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Los grupos funcionales tfpicos que tienen que estar protegidos, son las aminas. Cualquier amina y cualquier otro grupo funcional pueden estar protegidos de acuerdo con los metodos conocidos en la tecnica. Los compuestos, incluyendo las aminas, se pueden utilizar con o sin aislamiento a partir de las mezclas de reacci6n. Como reconocera un experto en la tecnica, estos grupos protectores tambien se pueden emplear en los procedimientos de esta invenci6n.
Sin pretender imponer ninguna teorfa, se cree que los compuestos de acetal cfclico de los solicitantes son profarmacos. Es decir, la parte acetal se escinde in vivo para proporcionar el correspondiente compuesto acidoaldehfdo. Como reconocera un experto en la tecnica, los compuestos qufmicos se pueden metabolizar in vivo, por ejemplo, en un sitio distinto del sitio de corte del profarmaco.
Los compuestos de esta invenci6n se pueden someter a ensayo para estudiar su capacidad para inhibir la apoptosis, la liberaci6n de IL-1W o la actividad caspasa directamente. Los ensayos para cada una de las actividades, se conocen en la tecnica. Sin embargo, tal y como puede reconocer un experto en la tecnica, un compuesto profarmaco de esta invenci6n debe estar activo s6lo en ensayos en los que se vaya a escindir el resto del profarmaco, por lo general en ensayos in vivo. Los ensayos seleccionados se describen a continuaci6n.
Los vehfculos farmaceuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores i6nicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protefnas sericas, tales como la albumina de suero humano, sustancias tamp6n, tales como fosfatos, glicina, acido s6rbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de gliceridos de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dis6dico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de esta invenci6n se formulan para la administraci6n farmaceutica a un mamffero, preferentemente a un ser humano.
Tales composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n se pueden administrar por vfa oral, parenteral, por inhalaci6n en aerosol, t6pica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a traves de un reservorio implantado. El termino "parenteral", tal y como se utiliza en esta memoria, incluye tecnicas de inyecci6n o de infusi6n subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepatica, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vfa oral o intravenosa.
Formas esteriles inyectables de las composiciones de esta invenci6n pueden ser una suspensi6n acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensi6n. La preparaci6n inyectable esteril puede ser tambien una soluci6n o suspensi6n inyectable esteril, en un diluyente o disolvente no t6xico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una soluci6n en 1, 3-butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear estan el agua, la soluci6n de Ringer y la soluci6n isot6nica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos esteriles como medio disolvente o de suspensi6n. Para ello, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o digliceridos. Acidos grasos, tales como el acido oleico y sus derivados gliceridos, son utiles en la preparaci6n de inyectables, como son los aceites naturales farmaceuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comunmente en la formulaci6n de formas de dosificaci6n farmaceuticamente aceptables, incluyendo las emulsiones y las suspensiones. 0tros agentes tensioactivos de uso comun, tales como Treens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan comunmente en la fabricaci6n de s6lidos, lfquidos u otras formas de dosificaci6n farmaceuticamente aceptables, tambien se pueden utilizar para los fines de la formulaci6n.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n se pueden administrar por vfa oral en cualquier forma aceptable de dosificaci6n oral, incluyendo pero sin estar limitadas a las mismas, capsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehfculos que se utilizan comunmente incluyen la lactosa y el almid6n de mafz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, tambien se suelen anadir. Para la administraci6n oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almid6n de mafz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y agentes de suspensi6n. Si se desea, tambien se pueden anadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Por otra parte, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n se pueden administrar en forma de supositorios para la administraci6n rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un soporte adecuado, no irritante que es s6lido a temperatura ambiente, pero lfquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se ablandara en el recto para liberar el farmaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n tambien se pueden administrar por vfa t6pica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye areas u 6rganos facilmente accesibles mediante la aplicaci6n t6pica, incluidas enfermedades de los ojos, de la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones t6picas adecuadas se preparan facilmente para cada una de estas areas u 6rganos.
La presente invenci6n tambien proporciona un metodo in vitro para conservar celulas, comprendiendo dicho metodo la etapa de banar las celulas en una soluci6n del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27.
En una realizaci6n preferida, dichas celulas estan en:
a) un 6rgano que se va a trasplantar; o
b) un producto sangufneo.
La aplicaci6n t6pica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulaci6n para supositorio rectal (ver mas arriba) o en una formulaci6n adecuada para enema. Los parches transdermicos de forma t6pica, tambien se pueden utilizar.
Para aplicaciones t6picas, las composiciones farmaceuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo, suspendido o disuelto en uno o mas vehfculos. Los vehfculos para la administraci6n t6pica de los compuestos de esta invenci6n incluyen, pero no se limitan a, compuesto de aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Por otra parte, las composiciones farmaceuticas se pueden formular en una loci6n o crema adecuada que contiene los componentes activos, suspendidos o disueltos en uno o en varios vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los vehfculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol cetearflico, 2-octildodecanol, alcohol bencflico y agua.
Para el uso oftalmico, las composiciones farmaceuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en soluci6n salina isot6nica, esteril con pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones salinas isot6nicas, esteriles con el pH ajustado, ya sea con o sin un agente conservante, tal como cloruro de benzalconio. Por otra parte, para usos oftalmicos, las composiciones farmaceuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n tambien se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalaci6n. Estas composiciones se preparan de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica de la formulaci6n farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en soluci6n salina, empleando alcohol bencflico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorci6n para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones descritas anteriormente son particularmente utiles en aplicaciones terapeuticas, en relaci6n con una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno 6seo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular o diversas formas de enfermedad hepatica. Estas enfermedades incluyen las relacionadas con la reumatologfa y la autoinmunidad, como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis cr6nica, enfermedad de Graves, miastenia grave, neutropenia autoinmune, anemia hemolftica autoinmune, trombocitopenia, artritis reumatoide juvenil, gota, sfndrome de Behcet, sfndrome de Still, sfndrome de activaci6n de macr6fagos y sarcoidosis; sfndromes autoinflamatorios, como los sfndromes peri6dicos asociados con criopirina (a veces conocidos como sfndromes de fiebre autoinflamatorios), (que incluyen el sfndrome de Muckle-Wells, urticaria familiar por frfo (tambien conocido como sfndrome autoinflamatorio por frfo familiar), sfndrome neurol6gico infantil cutaneo y articular cr6nico (tambien conocido como enfermedad inflamatoria multisistema de inicio neonatal)), fiebre mediterranea familiar, sfndrome de fiebre peri6dica asociada a TNFR1 (TRAPS), sfndrome de fiebre peri6dica con hiper-IgD (HIDS), y sfndrome de Blau, asf como artritis idiopatica juvenil de inicio sistemico (tambien conocida como enfermedad de Still), y sfndrome de activaci6n de macr6fagos; dermatologfa, tal como psoriasis, dermatitis at6pica, cicatrizaci6n, alopecia, acne vulgar y penfigo, asf como necr6lisis epidermica t6xica; vfas respiratorias, tales como asma, sfndrome de malestar respiratorio del adulto, fibrosis qufstica, enfisema, bronquitis cr6nica, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica y fibrosis pulmonar idiopatica; medicina interna, tales como peritonitis inflamatoria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis autoinmune, enfermedad ulcerosa gastrica y duodenal asociada a H. pylori, diabetes, pancreatitis, glomerulonefritis, hepatitis cr6nica activa, enfermedad por exceso de ingesta de alcohol en la dieta, enfermedad renal, enfermedad renal poliqufstica, quemaduras, apoptosis organica despues de lesiones por quemadura, choque hemorragico, insuficiencia organica (por ejemplo, insuficiencia hepatica, insuficiencia renal aguda e insuficiencia respiratoria aguda), y endometriosis; trasplantes, tales como la enfermedad de injerto contra hospedador (EICH) y rechazo de trasplante de 6rganos;
oncologfa, tales como leucemias y trastornos relacionados, sfndrome mielodisplasico, trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple, leucemia miel6gena aguda, leucemia miel6gena cr6nica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi y mieloma multiple; cardiovascular, tales como enfermedad cardfaca cr6nica, enfermedad cardiaca aguda, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, aterosclerosis, cirugfa de revascularizaci6n coronaria (CABG) y sfndrome coronario agudo; sistemas nerviosos central y periferico, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad pri6nica, isquemia cerebral, epilepsia, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotr6fica, esclerosis multiple, encefalitis asociada al VIH, lesi6n traumatica cerebral, lesi6n de medula espinal, dano neurol6gico debido a accidente cerebrovascular, neuropatfa diabetica y dolor agudo y cr6nico, asf como trastorno convulsivo, sfndrome epileptico y convulsiones; oftalmologfa, tales como uveftis, trastornos de retina, retinopatfa diabetica, glaucoma y queratitis, asf como infecciones oculares, lesiones, alergias, irritaciones qufmicas, quemaduras, sequedad ocular, sfndrome de Sjogren y envejecimiento del ojo (vease, por ejemplo, el documento W0 2005/053665); enfermedades infecciosas, tales como enfermedad vfrica, septicemia, choque septico, shigelosis, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, infecci6n por VIH, tuberculosis, meningitis, infecci6n por Pseudoronas e infecci6n por Acinetobacter, asf como otras infecciones bacterianas, vfricas, parasitarias o fungicas, especialmente infecciones oculares; y otras enfermedades, tales como el envejecimiento. Los compuestos y las composiciones tambien son utiles en el tratamiento de complicaciones asociadas con la revascularizaci6n coronaria. La cantidad de compuesto presente en las composiciones descritas anteriormente debe ser suficiente para causar una disminuci6n detectable de la gravedad de la enfermedad o de la actividad caspasa y/o de la apoptosis celular, tal y como se mide por cualquiera de los ensayos conocidos en la tecnica.
De acuerdo con otra realizaci6n, las composiciones de esta invenci6n pueden comprender ademas otro agente terapeutico. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes trombolfticos tales como el activador tisular de plasmin6geno y la estreptocinasa. Cuando se emplea un segundo agente, el segundo agente se puede administrar como una forma de dosificaci6n por separado o como parte de una sola forma de dosificaci6n con los compuestos o las composiciones de esta invenci6n. Por lo tanto, esta invenci6n proporciona una preparaci6n combinada para uso simultaneo, separado o secuencial.
Niveles de dosificaci6n de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 75 mg de peso corporal/kg por dfa, de los compuestos inhibidores de la proteasa, descritos en esta memoria, son utiles en una monoterapia para la prevenci6n y el tratamiento de una enfermedad que implica la actividad de caspasas y/o la apoptosis.
Por lo general, las composiciones farmaceuticas de esta invenci6n se administraran desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces al dfa o, alternativamente, como una infusi6n continua. Dicha administraci6n se puede utilizar como una terapia cr6nica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificaci6n individual, variara dependiendo del hospedador tratado y del modo de administraci6n particular. Una preparaci6n tfpica contendra desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% de compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invenci6n comprenden una combinaci6n de un compuesto de f6rmula I y uno o varios agentes adicionales terapeuticos o profilacticos, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificaci6n de entre aproximadamente 10 a aproximadamente 100%, y mas preferiblemente entre aproximadamente 10 a 80% de la dosificaci6n que se administra normalmente en un regimen de monoterapia.
Tambien debe entenderse que una dosificaci6n especffica y un regimen de tratamiento para cualquier paciente particular, dependera de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especffico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administraci6n, la tasa de excreci6n, la combinaci6n de farmacos y el criterio del medico encargado y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de ingredientes activos tambien dependera del compuesto particular y de otro agente terapeutico, si esta presente, en la composici6n.
En una realizaci6n preferida, la invenci6n proporciona una composici6n farmaceuticamente aceptable descrita anteriormente para el uso en el tratamiento de un mamffero, que tiene una de las enfermedades mencionadas anteriormente. En esta realizaci6n, si al paciente tambien se administra otro agente terapeutico o inhibidor de caspasa, se puede entregar junto con el compuesto de esta invenci6n en forma de una dosis unica o como una forma de dosificaci6n diferente. Cuando se administra como una forma de dosificaci6n separada, el otro inhibidor de la caspasa o el otro agente se puede administrar antes, al mismo tiempo o despues de la administraci6n de una composici6n farmaceuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invenci6n.
Con el fin de que esta invenci6n se comprenda con mayor detalle, se describen los siguientes ejemplos de preparaci6n y de ensayo. Estos ejemplos tienen solamente fines ilustrativos y no se deben interpretar de ningun modo como una limitaci6n del alcance de la invenci6n. Los espectros 1H-RMN se registraron a 400 MHz empleando un instrumento Bruker DPX 400. Las muestras para espectrometrfa de masas, se analizaron en un espectr6metro de masas Micromass Quattro Micro, manejado en modo MS simple, con ionizaci6n por electroaspersi6n.
Ejemplo II.1 Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Metodo A:
Ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico
A una soluci6n enfriada (0OC) de ester terc-butflico de acido (R)-2-hidroxi-3-fenil-propi6nico (2,50 g, 15,6 mmol) en diclorometano (50 ml), se anadi6 lentamente 2,6-lutidina (3,3 g, 30,8 mmol) y a continuaci6n anhfdrido trifluorometanosulf6nico (8,25 g, 29,2 mmol). La mezcla resultante se agit6 a 0OC durante 1 hora, despues se reparti6 entre eter terc-butilmetflico (200 ml) y una soluci6n acuosa de HCl 1 M (60 mL). La capa organica se lav6 con salmuera (60 mL), se sec6 (sulfato de sodio), se filtr6 y se concentr6 para dar el triflato como un aceite de color marr6n claro.
A una soluci6n de ester bencflico de acido (2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-carbamico (P. Warner y col., J. Med. Chem., 37, 19, 1994, 3090-3099) (4,34 g, 17,8 mmol) en THF seco (100 mL), se anadi6 hidruro s6dico (60% de dispersi6n, 711 mg, 17,8 mmol) y la soluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacci6n se transfiri6 luego, lentamente, con una canula, sobre una soluci6n del triflato preparado anteriormente en THF (30 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 90 minutos y se enfri6 rapidamente con cloruro am6nico acuoso (20 ml). La mayor parte del disolvente se evapor6 y el residuo se reparti6 entre Et0Ac y NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se lav6 con salmuera (30 mL), se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6. El residuo se purific6 por cromatograffa en columna rapida (10% de acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (5,1 g, 76%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,48 (9H, s), 3,35 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 5,23 (2H, s), 5,53 (1H, m), 6,18 (1H, t), 6,85 (1H, d), 7,12 (2H, m), 7,20-7,48 (8H, m), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, m).
Metodo B:
Ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-amino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico
A una soluci6n de ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico (4 g, 8,92 mmol) en una mezcla de Me0H (40 ml) y Et0Ac (10 ml), se anadi6 un 10% de Pd/C (500 mg). La mezcla fue desgasificada y se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas, en una atm6sfera de hidr6geno (presi6n de bal6n). La mezcla de reacci6n se filtr6 a traves de una almohadilla corta de celite que se lav6 despues con Me0H. Los materiales filtrados combinados se evaporaron a presi6n reducida, para dar el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (2,6 g, 92%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,48 (9H, s), 3,32 (1H, dd), 3,52 (1H, dd), 3,95 (2H, br s), 5,55 (1H, dd), 6,00 (1H, t), 6,55 (1H, d), 6,72 (1H, d), 7,18-7,35 (5H, m).
Metodo C:
Ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico
A una soluci6n enfriada (0OC) de ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-amino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico (2,6 g, 8,26 mmol) en diclorometano (50 mL), se anadi6 trietilamina (918 mg, 9,09 mmol) y DMAP (20 mg), seguido por la adici6n gota a gota de cloruro de benzoflo (1,27 g, 9,1 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 12 horas y despues se reparti6 entre Et0Ac y NH4Cl acuoso saturado. La capa organica se lav6 con agua (30 ml), salmuera (30 mL), se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6. El residuo se purific6 por cromatograffa en columna rapida (10-25% de acetato de etilo/eter de petr6leo), para dar el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (2,07 g, 60%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,48 (9H, s), 3,35 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 5,5 (1H, m), 6,26 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,52 (3H, m), 7,95 (2H, m), 8,52 (1H, d), 9,22 (1H, br s).
Metodo D:
Acido (S)-2-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico
Una soluci6n de ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico (2,07 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 mL), se enfri6 a 0OC. Se anadi6 acido trifluoroacetico (25 ml) y la mezcla resultante se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 5 horas. La mezcla se concentr6 a continuaci6n a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 de nuevo en diclorometano. Este proceso se repiti6 varias veces para eliminar el exceso de acido trifluoroacetico. El s6lido resultante se suspendi6 en eter dietflico, se filtr6 y se lav6 con mas eter dietflico. El s6lido se sec6 despues hasta tener un peso constante al vacfo. Esto proporcion6 el producto del tftulo como un s6lido blanco (1,61 g, 90%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 3,48 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 5,32 (1H, m), 6,35 (1H, t), 6,80 (1H, m), 7,08 (2H, d), 7,27-7,35 (3H, m), 7,56-7,65 (3H, m), 7,92 (2H, d), 8,65 (1H, d), 9,18 (1H, br s).
Metodo E:
Ester terc-butflico de acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4 (R,S)-hidroxi-pentanoico
Una mezcla agitada de acido (S)-2-(3-benzoilamino-2-oxo-2H -piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico (2,20 g, 6,07 mmol), ester terc-butflico de acido 3(R,S)-amino-5-fluoro-4(R,S)-hidroxi-pentanoico (1,39 g, 6,68 mmol), H0Bt (902 mg, 6,68 mmol), DMAP (853 mg, 6,98 mmol) y THF (20 mL), se enfri6 a 0OC, despues se anadi6 EDC (1,28 mg, 6,68 mmol). La mezcla se dej6 calentar a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 por cromatograffa en columna rapida (30-70 a 55-45% de acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del tftulo como una espuma blanca (1,23 g, 32%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 0,88-0,93 (3H, m), 1,351,42 (9H, 2s), 2,50-2,65 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,10-4,32 (3H, m), 5,62-5,70 (1H, m), 6,44 (1H, m), 6,80-6,98 (1H, m), 7,21-7,41 (5H, m), 7,55-7,62 (3H, m), 7,95 (2H, m), 8,58 (1H, t), 9,18 (1H, br s).
Metodo F:
Ester terc-butflico de acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxopentanoico
Una soluci6n agitada de ester terc-butflico de acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenilpropionilamino]-5-fluoro-4(R,S)-hidroxi-pentanoico (1,23 g, 2,23 mmol) en DCM anhidro (25 mL), se trat6 con 1,1,1triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (1,13 g, 2,67 mmol) a 0OC. La mezcla resultante se mantuvo a 0OC durante 2 horas, se diluy6 con acetato de etilo, luego se verti6 en una mezcla 1:1 de hidr6geno carbonato s6dico acuoso saturado y tiosulfato de sodio acuoso saturado. La capa organica se separ6 y la capa acuosa se volvi6 a extraer con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purific6 por cromatograffa en columna rapida (40-60% de acetato de etilo/eter de petr6leo) para dar el compuesto del tftulo como una goma de color rojo (776 mg, 64%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,32-1,40 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,61 (1H, m), 4,78-4,88 (1H, m), 4,97-5,05 (2H, m), 5,77 (1H, m), 6,43 (1H, m), 7,22-7,38 (7H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,95 (2H, m), 8,62 (1H, m), 9,22 (1H, m).
Metodo G:
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Una soluci6n de ester terc-butflico de acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenilpropionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico (776 mg, 1,41 mmol) en diclorometano (6 ml), se enfri6 a 0OC. Se anadi6 acido trifluoroacetico (2 ml) y la mezcla resultante se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 3 horas. La mezcla se concentr6 a continuaci6n a presi6n reducida y el residuo se disolvi6 de nuevo en diclorometano. Este proceso se repiti6 varias veces para eliminar el exceso de acido trifluoroacetico. El s6lido se sec6 despues hasta tener un peso constante al vacfo. Esto proporcion6 el producto del tftulo como un s6lido de color rosa (627 mg, 90%); 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,59-2,95 (2H, m), 3,34-3,47 (2H, m), 4,30-4,81 (2H, m), 5,15-5,33 (2H, m), 5,87-6,09 (1H, m), 6,38 (1H, t), 7,15-7,32 (5H, m), 7,60-7,78 (4H, m), 7,92 (2H, d), 8,17-8,21 (1H, m), 9,01-9,11 (1H, m), 9,28 (1H, m), 12,51 (1H, br s); 19F RMN (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,8, -232,6; M+H 494,4, M-H 492,4.
Ejemplo II.2
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-4-fenil-butirilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G empleando N-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-benzamida y ester tercbutflico de acido (R)-2-hidroxi-4-fenil-butfrico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) en el metodo A; s6lido blanco; RI (s6lido) 1643, 1578, 1521, 1490, 1213, 753 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,3-2,9 (6H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 5,1-5,35 (1,5H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,4-6,45 (1H, m), 7,2-7,35 (5H, m), 7,6-7,8 (4H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,35 (1H, m), 8,9-9,0 (1H, m), 9,35-9,4 (1H, m); M+H 508,4, M-H 506,4.
Ejemplo II.3
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-5-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G empleando N-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-benzamida y ester terc-butflico de acido (R)-2-hidroxi-3-fenil-propi6nico en la etapa A; s6lido blanco; RI (s6lido) 1650, 1516, 1224,
5 692 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 0,83-0,86 (3H, m), 2,30-2,67 (4H, m), 4,32-4,95 (2H, m), 5,12-5,24 (1H, m), 5,83-6,04 (1H, m), 7,15-7,61 (9H, m), 7,86-7,88 (2H, m), 8,11-8,12 (1H, m), 8,70-9,02 (1H, m), 9,21 (1H, d), 12,41 (1H, br s), M+H 508,4, M-H 506,4.
Ejemplo II.4
Acido 3(R,S)-{2(S)-[3-(2,6-dimetil-benzoilamino)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-5-fluoro-4-oxo10 pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G empleando cloruro de 2,6-dimetil-benzoilo en el metodo C; s6lido blanquecino;1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,50 (6H, s), 2,51-2,98 (2H, m), 3,15-3,45 (2H, m), 4,15-3,30 (3H, m), 5,61-6,00 (1H, m), 6,25 (1H, m), 7,00-7,25 (8H, m), 7,45-7,70 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,65-9,10 (2H, m); 19F (376
15 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,8, -226,8, -227,5, -230,8, -231,8, -232,7, -232,8, -232,8, -232,9, 233,4; M+H 522,5, M-H 520,5.
Ejemplo II.5
Acido 3(R,S)-{2(S)-[3-(2,6-dicloro-benzoilamino)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-5-fluoro-4-oxopentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G empleando cloruro de 2,6-dicloro-benzoilo en el metodo C; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,35-2,99 (2H, m), 3,05-3,50 (2H, m), 4,15-5,35 (3H, m), 5,66-6,05 (1H, m), 6,29 (1H, m), 7,10-7,30 (5H, m), 7,37-7,52 (3H, m), 7,51-7,70 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,70-9,11 (1H, m), 10,00-10,15 (1H, m); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,7, -226,8, -230,7, -231,4, -232,6, -232,7, -232,9; M+H
25 562,28, M-H 560,28.
Ejemplo II.6
Acido 3(R,S)-{2(S)-[3-(3,3-dietil-ureido)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Metodo H:
Ester terc-butflico de acido (S)-2-[3-(3,3-dietil-ureido)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propi6nico
A una soluci6n enfriada (0OC) de ester terc-butflico de acido (S)-2-(3-amino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propi6nico (500 mg, 1,59 mmol) en dicloroetano (3 ml), se anadi6 trietilamina (0,254 ml, 1,82 mmol). Esta soluci6n se anadi6 gota a gota a una soluci6n de difosgeno (0,11 ml, 0,91 mmol) en dicloroetano (7 ml) a 0OC durante 10 minutos. La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 90 minutos y despues se reparti6 entre Et0Ac y HCl 1 M acuoso. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6 para proporcionar el isocianato como un aceite marr6n.
A una soluci6n enfriada (0OC) del isocianato preparado anteriormente (541 mg, 1,59 mmol) en dicloroetano (8 ml), se anadi6 trietilamina (0,24 ml, 1,75 mmol), seguido de dietilamina (0,16 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se reparti6 entre Et0Ac y HCl 1 M acuoso. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6 para dar un residuo pardo aceitoso que se purific6 por cromatograffa en columna rapida (25-75% de acetato de etilo/hexano) para dar la dietilurea, como un aceite de color rosa claro.1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,48 (9H, s), 3,35 (1H, dd), 3,55 (1H, dd), 5,5 (1H, m), 6,26 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,52 (3H, m), 7,95 (2H, m), 8,52 (1H, d), 9,22 (1H, br s).
Este producto intermedio se involucr6 en la secuencia descrita en los metodos D-G para proporcionar el ejemplo II.6 como un s6lido de color rosa palido; RI (s6lido) 1794, 1737, 1664, 1640, 1588, 1515, 1458, 1414, 1382, 1353, 1220, 1066 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,08-1,12 (6H, m), 2,50-2,90 (2H, m), 3,20-3,55 (6H, m), 4,30-5,30 (3H, m), 5,85 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,15-7,37 (6H, m), 7,64 (1H, m), 7,86 (1H, m), 9,00 (1H, m); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,8, -226,8, -230,8, -231,6, -232,9, -233,0; M+H 489,4, M-H 487,4.
Ejemplo II.7
Acido 5-fluoro-4-oxo-3(R,S)-[2(S)-(2-oxo-3-fenilacetilamino-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G, empleando cloruro de fenil acetilo en el metodo C; s6lido color rosa palido; RI (s6lido) 1789, 1742, 1685, 1643, 1587, 1516, 1451 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,50-2,90 (2H, m), 3,27-3,41 (2H, m), 3,76 (2H, s), 4,30-5,30 (3H, m), 5,90 (1H, m), 6,17 (1H, m), 7,15-7,31 (10H, m), 7,50 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,85 (1H, m), 9,25 (1H, m); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -222,0, -222,1, 226,0, -226,5, -227,9, -228,0; M+H 508,5, M-H 506,5.
Ejemplo II.8
Acido 3(S)-{2(S)-[3-(2,6-dicloro-benzoilamino)-2-oxo-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-4-oxo-5-(2,3,5,6tetrafluoro-fenoxi)-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G empleando cloruro de 2,6-dicloro-benzoilo en el metodo C y ester tercbutflico de acido 3(S)-amino-4(R,S)-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-fenoxi)-pentanoico en la etapa E; s6lido rosa; RI (s6lido) 1675, 1634, 1511, 1429 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,61-2,80 (2H, m), 3,29-3,52 (2H, m), 4,674,73 (1H, m), 5,22 (2H, dd), 5,87-5,93 (1H, m), 6,26-6,31 (1H, m), 7,12-7,28 (5H, m), 7,41-7,72 (5H, m), 8,26 (1H, d), 9,12 (1H, d), 10,05 (1H, s); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -140,5, -140,6, -140,6, -140,6, 141,0, -141,0, -141,0, -141,1, -156,9, -156,9, -156,9, -156,9, -157,0; M+H 708,1, M-H 706,0.
Ejemplo II.9
Acido 5-fluoro-4-oxo-3(R,S)-{2(S)-[2-oxo-3-(3-fenil-ureido)-2H-piridin-1-il]-3-fenil-propionilamino}-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G empleando isocianato de fenilo en el metodo C; s6lido blanquecino; RI (s6lido) 1780, 1737, 1671, 1638, 1601, 1544, 1498 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,50-2,90 (2H, m), 3,203,55 (2H, m), 4,30-5,30 (3H, m), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,10-7,45 (11H, m), 8,00 (1H, m), 8,50
10 (1H, m), 9,00 (1H, m), 9,50 (1H, m), 12,50 (1H, br s); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,8, -226,8, -227,5, -230,9, -231,3, -232,7, -232,8, -233,4; M+H 509,5, M-H 507,45.
Ejemplo II.10
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxopentanoico
Elaborado a partir de ester bencflico de acido N-(2-oxo-5-trifluorometil-1,2-dihidro-piridin-3-il)-carbamico, de acuerdo con los metodos A-G; RI s6lido 1655, 1521, 1450, 1322, 1173, 1127 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,60-2,91 (2H, m), 3,45-3,64 (2H, m), 4,65 (1H, m), 5,18-5,37 (2H, m), 5,81-5,97 (1H, m), 7,16-7,25 (5H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 7,89-7,91 (2H, m), 8,02-8,14 (1H, m), 8,35 (1H, s), 9,10-9,19 (1H, m), 9,41 (1H, br s), 12,69 (1H, br s);19F (376 MHz,
20 DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -61,3 -61,3, -226,7, -226,9, -232,6, -232,7; M+H 562,4, M-H 560,4.
Ejemplo II.11
Acido 5-fluoro-3(R,S)-[2(S)-(3-isobutirilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G, empleando cloruro de isobutirilo en el metodo C, s6lido blanquecino; 1H
25 RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,05 (6H, m), 2,50-2,99 (3H, m), 3,11-3,50 (2H, m), 4,20-5,35 (3H, m), 5,70-6,10 (1H, m), 6,21 (1H, m), 7,07-7,28 (5H, m), 7,40-7,60 (1H, m), 7,85-8,15 (1H, m), 8,65-9,10 (2H, m); 19F (376 MHz, DMS0d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,7, -226,8, -230,7, -231,3, -232,7, -232,7; M+H 460,2, M-H 458,2.
Ejemplo II.12
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-tiofen-3-il-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, empleando N-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-benzamida y ester tercbutflico de acido 2-hidroxi-3-tiofen-3-il-propi6nico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500) en el metodo A; RI (s6lido) 1675, 1644, 1578, 1521, 705 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,6-2,9 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 5,1-5,35 (2H, m), 5,7-5,9 (1H, m), 6,3-6,4 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,15-7,2 (1H, m), 7,3-7,35 (1H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,9-7,9 (2H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 9,0-9,1 (1H, m), 9,25-9,3 (1H, m); M+H 500,4, M-H 498,4.
Ejemplo II.13
Acido 5-fluoro-4-oxo-3(R,S)-[2(S)-(2-oxo-3-propionilamino-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G, empleando cloruro de propionilo en el metodo C; s6lido beis; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 0,99-1,02 (3H, m), 2,36-2,42 (2H, m), 2,53-2,94 (2H, m), 3,21-3,45 (3H, m), 4,33-5,29 (3H, m), 5,80-6,02 (1H, m), 6,16-6,21 (1H, m), 7,11-7,23 (5H, m), 7,43-7,53 (1H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,68-9,05 (2H, m), 12,50 (1H, br s); M+H 446,4, M-H 444,4.
15 Ejemplo II.14
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-tiofen-2-il-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, empleando N-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-benzamida y ester tercbutflico de acido 2-hidroxi-3-tiofen-2-il-propi6nico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J.
20 Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485-500), en el metodo A; RI (s6lido) 1644, 1521, 705 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,6-2,9 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,3-4,7 (3H, m), 5,1-5,35 (1,5H, m), 5,7-5,9 (1H, m), 6,3-6,4 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,3-7,35 (1H, m), 7,4-7,7 (4H, m), 7,9-8,0 (3H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 9,0-9,1 (1H, m), 9,25-9,3 (1H, m); M+H 500,4, M-H 498,4.
Ejemplo II.15
25 Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-benzoilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Metodo I
Ester terc-butflico de acido (S)-3-[2-terc-butoxicarbonil-2-(3-metoxicarbonil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-etil]-indol-1carboxflico
5 A una soluci6n de ester terc-butflico de acido (S)-3-(2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxflico (2,5 g, 7 mmol) en metanol (15 ml), se anadi6 ester dimetflico de acido 2-(3-metoxi-aliliden)-mal6nico (1,5 g, 7 mmol) y se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. Se anadi6 met6xido de sodio (78 mg, 1,4 mmol) y se agit6 durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se diluy6 con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6 para dar el producto
10 crudo, que se purific6 mediante cromatograffa en columna rapida (30-70% de acetato de etilo/eter de petr6leo) para dar el compuesto del tftulo, como un s6lido blanco (2,3 g, 57%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,43 (9H, s), 1,72 (9H, s), 3,50 (2H, m), 3,91 (3H, m), 5,68 (1H, br s), 6,08 (1H, t), 7,2-7,5 (5H, m), 8,15 (2H, m), M+H 497,5, M-H 495,5.
Metodo J
Ester terc-butflico de acido (S)-3-[2-terc-butoxicarbonil-2-(3-carboxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-etil]-indol-1-carboxflico
A una soluci6n de ester terc-butflico de acido (S)-3-[2-terc-butoxicarbonil-2-(3-metoxicarbonil-2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]-indol-1-carboxflico (2,3 g, 4,7 mmol) en dioxano (60 ml), se anadi6 una soluci6n de hidr6xido de litio (115 mg, 4,7 mmol) en agua (30 ml). La mezcla se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con agua, se acidific6 a pH 3 con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lav6 con salmuera, se
20 sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6 para dar el producto bruto, como un s6lido blanco que se utiliz6 en la etapa siguiente sin purificaci6n adicional (1,9 g, 85%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,45 (9H, s), 1,74 (9H, s), 3,50 (2H, m), 5,65 (1H, br s), 6,08 (1H, t), 7,2-7,5 (5H, m), 8,15 (2H, m);
Metodo K
Ester terc-butflico de acido 3-[2-(3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-terc-butoxicarbonil-etil]-indol-125 carboxflico
A una soluci6n agitada de ester terc-butflico de acido (S)-3-[2-terc-butoxicarbonil-2-(3-carboxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]-indol-1-carboxflico (1,8 g, 3,7 mmol) en dioxano, se anadi6 trietilamina (580 mg, 5,9 mmol), difenilfosforilazida (91,5 g, 5,6 mmol) y alcohol bencflico (680 mg, 6,3 mmol) y la mezcla se someti6 a reflujo a 100OC durante 18 horas.
5 La mezcla se concentr6 y se reparti6 entre acetato de etilo y bicarbonato saturado. La capa organica se lav6 con salmuera, se sec6 (MgS04), se filtr6 y se evapor6 para dar el producto crudo, que se purific6 mediante cromatograffa en columna rapida (30-70% de acetato de etilo/eter de petr6leo), para dar el compuesto del tftulo como un s6lido blanco (1,3 g, 59%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) < 1,48 (9H, s), 1,73 (9H, s), 3,45 (1H, m), 3,65 (1H, m), 5,2-5,25 (2H, m), 5,60 (1H, m), 6,15 (1H, t), 6,85 (1H, m), 7,25-7,55 (9H, m), 7,95 (1H, m), 8,02-8,18 (2H, m).
10 El producto del metodo K estaba involucrado en la secuencia de reacciones B-G para dar el compuesto del tftulo, como un s6lido blanquecino; RI (s6lido) 1669, 1643, 1578, 1522, 1490, 1212 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 2,5-2,8 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 4,35-4,6 (1H, m), 4,65-4,8 (1H, m), 5,15-5,3 (1H, m), 5,85-6,0 (1H, m), 6,3-6,35 (1H, m), 6,9-7,1 (3H, m), 7.25-7,3 (1H, m), 7,5-7,9 (8H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 9,1-9,3 (2H, m), 10,8-10,9 (1H, br s); 7,407,60 (1H, m), 7,85-8,15 (1H, m), 8,65-9,10 (2H, m); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,3,
15 226,7, -232,5, -232,6; M+H 533,0, M-H 530,9.
Ejemplo II.16
Acido 3(R,S)-[2(S)-(3-etanosulfonilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il)-3-fenil-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A-G, empleando cloruro de etanosulfonilo en el metodo C; s6lido azul claro;
20 RI (s6lido) 1787, 1742, 1685, 1643, 1590, 1551, 1456 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,03-1,14 (3H, m), 2,512,94 (4H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 4,30-5,30 (3H, m), 5,90 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,14-7,26 (7H, m), 7,58 (1H, m), 8,80 (1H, m); 19F (376 MHz, DMS0-d6, desacoplamiento prot6nico) < -226,8, -230,8, -232,8, -232,9; M+H 482,4, M-H 480,4.
Ejemplo II.17
25 Acido 3(R,S)-[4-benciloxi-2(S)-(2-oxo-3-propionilamino-2H-piridin-1-il)-butirilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, utilizando ester terc-butflico de acido (R)-4-benciloxi-2-hidroxibutfrico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996, 485500) en el metodo A; s6lido color rosa palido; RI (s6lido) 1784, 1740, 1675, 1589, 1515, 1451, 1368 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,23-1,27 (3H, t), 2,20 (1H, m), 2,46-2,48 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,75-3,09 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,55 (1H, m), 4,42-4,50 (3H, m), 4,70-5,01 (2H, m), 5,47-5,87 (1H, m), 6,40 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,02-7,06 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,48 (1H, m); 19F (376 MHz, CDCl3, desacoplamiento prot6nico) < -230,2, -230,46, 231,9, -232,4; M+H 490,4, M-H 488,4.
Ejemplo II.18
Acido 3(R,S)-[3(S)-benciloxi-2(S)-(2-oxo-3-propionilamino-2H-piridin-1-il)-butirilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, empleando ester terc-butflico de acido 3(S)-benciloxi-2-(R)-hidroxibutfrico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J. Carbohydrate Chemistry,15, 4, 1996, 485
10 500) en el metodo A; RI (s6lido) 1738, 1644, 1518, 1371, 1205 cm-1;1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,13-1,25 (3H, m), 1,25-1,35 (3H, m), 2,40-2,5 (2H, m), 2,7-3,2 (2H, m), 4,3-5,2 (6H, m), 6,40-6,5 (1H, m), 7,3-7,55 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,5-8,6 (1H, m); M+H 490,4, M-H 488,4.
Ejemplo II.19
Acido 5-fluoro-4-oxo-3(R,S)-[2(R,S)-(2-oxo-3-propionilamino-2H-piridin-1-il)-2-fenil-acetilamino]-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, empleando ester metflico de acido bromo-fenil-acetico en la etapa A; RI (s6lido) 1671, 1643, 1581, 1520 cm-1; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,0-1,08 (3H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,62,9 (2H, m), 4,3-4,8 (2H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 6,15-6,25 (1H, m), 6,7-6,8 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 8,2-8,25 (1H, m), 9,1-9,3 (1H, m); M+H 432,4, M-H 430,4.
20 Ejemplo II.20
Acido 3(R,S)-[3-benciloxi-2(S)-(2-oxo-3-propionilamino-2H-piridin-1-il)-propionilamino]-5-fluoro-4-oxo-pentanoico
Preparado de acuerdo con los metodos A y D-G, utilizando ester terc-butflico de acido (R)-3-benciloxi-2-hidroxipropi6nico (preparado usando un metodo similar al descrito por Lei y col., J. Carbohydrate Chemistry, 15, 4, 1996,
25 485-500) en el metodo A; s6lido blanquecino; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) < 1,05 (3H, t), 2,30-2,90 (4H, m), 3,954,15 (2H, m), 4,20-4,80 (4H, m), 5,05-5,40 (2H, m), 5,70 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,30 (5H, m), 7,40-7,55 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,95 (1H, m), 9,15 (1H, m); 19F (376 MHz, CDCl3, desacoplamiento prot6nico) < -226,9, -232,9; M+H 476,3.
Ejemplo II.21
Analisis enzimaticos
Los ensayos para la inhibici6n de las caspasas se basan en la escisi6n de un sustrato fluorogenico mediante las caspasas-1, 3 u 8 humanas recombinantes, purificadas. Los ensayos se realizan esencialmente de la misma forma que los descritos por Garcfa-Calvo y col., (J. Bioi. Cher. 273 (1998), 32608-32613), empleando un sustrato especffico para cada enzima. El sustrato de la caspasa-1 es acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-amino-4-metilcumarina. El sustrato para las caspasas-3 y 8 es acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcumarina. Ambos sustratos son conocidos en la tecnica.
La tasa de inactivaci6n de la enzima observada, con una concentraci6n particular del inhibidor, kobs, se calcula mediante ajustes directos de los datos con la ecuaci6n obtenida por Thornberry y col. (Biochemistry 33 (1994), 39433939) empleando un programa informatico de analisis no lineal de mfnimos cuadrados (PRISM 2.0; programa GraphPad). Para obtener la constante de la tasa de segundo orden, se representan graficamente los valores kinact, kobs en sus respectivas concentraciones inhibidoras y los valores de kinact se calculan posteriormente mediante regresi6n lineal automatizada.
La inhibici6n de la actividad de las caspasas-1, 3 y 8 para compuestos seleccionados de esta invenci6n, se determin6 por el metodo anterior. Los compuestos II.1-II.20 inhibfan la caspasa-1 con una kinact > 60.000 M-1s-1, la caspasa-3 con una kinact entre 0 y 300.000 M-1s-1 y la caspasa-8 con una kinact > 35.000 M-1s-1.
Ejemplo II.22
Ensayo con celulas PBMC
Ensayo de IL-1f con una pobiaci6n rixta de ceiuias rononucieares huranas de sangre periferica (CMSP) o ceiuias rononucieares adherentes enriquecidas
El tratamiento de pre-IL-1W mediante ICE se puede medir en un cultivo celular, usando una variedad de fuentes celulares. Las PBMC humanas procedentes de donantes sanos, proporcionan una poblaci6n mixta de subtipos de linfocitos y de celulas mononucleares que producen un espectro de interleucinas y citocinas como respuesta a muchas clases de estimuladores fisiol6gicos. Las celulas mononucleares adherentes procedentes de PBMC proporcionan una fuente enriquecida de monocitos normales para los estudios selectivos de la producci6n de citocinas a traves de celulas activadas.
Procedimiento experimental:
Se prepara una serie de diluciones iniciales del compuesto del ensayo en DMS0 o etanol, con una diluci6n posterior en medio RPMI-10% de FBS (con L-glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, 50 U y 50 !g/ml de penicilina/estreptomicina), respectivamente, para producir farmacos con una concentraci6n final del ensayo de 4x que contienen 0,4% de DMS0 o 0,4% de etanol. La concentraci6n final de DMS0 es 0,1% para todas las diluciones de los farmacos. Una valoraci6n de la concentraci6n que pone entre parentesis la Ki aparente para un compuesto del ensayo determinado, en un ensayo de inhibici6n ICE, se utiliza generalmente para el escrutinio principal del compuesto.
Generalmente se someten a ensayo 5-6 diluciones del compuesto y el componente celular del ensayo se realiza por duplicado, con determinaciones por duplicado con ELISA de cada material sobrenadante del cultivo celular.
Aislamiento de PBMC y ensayo de IL-1:
Las celulas de la capa leucocitaria aisladas a partir 470 ml de sangre humana (que proporciona 40-45 ml de volumen de plasma final mas celulas) se diluyen con medio hasta 80 ml y los tubos de separaci6n de LeukoPREP (Becton Dickinson) se rellenan cada uno con 10 ml de suspensi6n celular. Despues de centrifugar durante 15 minutos a 1500 a 1800 x g, la capa de plasma/medio se aspira y luego se recoge la capa de celulas mononucleares con una pipeta Pasteur y se transfiere a un tubo c6nico para centrffuga de 15 ml (Corning). Se anade medio para llevar el volumen a 15 ml, se mezclan suavemente las celulas por inversi6n y se centrifuga a 300 x g durante 15 min. El sedimento de PBMC se resuspende en un pequeno volumen de medio, las celulas se cuentan y se ajustan a 6 x 106 celulas/ml.
Para el ensayo celular, se anade 1,0 ml de la suspensi6n celular a cada pocillo de una placa de 24 pocillos de fondo plano para cultivo de tejido (Corning), 0,5 ml de diluci6n del compuesto del ensayo y 0,5 ml de soluci6n LPS (Sigma nO L-3012, 20 ng/ml de soluci6n preparada en medio RPMI completo; concentraci6n final de LPS 5 ng/ml). Las adiciones de 0,5 ml del compuesto del ensayo y de LPS son generalmente suficientes para mezclar el contenido de los pocillos. Tres mezclas testigo se dejan correr en cada experimento, ya sea solo con LPS, testigo del vehfculo disolvente y/o medios adicionales para ajustar el volumen del cultivo final a 2,0 ml. Los cultivos celulares se incuban durante 16-18 horas a 37OC en presencia de 5% de C02.
Al final del perfodo de incubaci6n, las celulas se recogen y se transfieren a tubos c6nicos para centrffuga de 15 ml. Despues de la centrifugaci6n durante 10 minutos a 200 x g, el material sobrenadante se recoge y se transfiere a tubos Eppendorf de 1,5 ml. Cabe senalar que el sedimento celular se puede utilizar para una evaluaci6n bioqufmica del contenido en pre-IL-1W y/o IL-1W madura, en extractos de citosol, mediante transferencia de tipo Western o ELISA con antisueros especfficos para pre-IL-1W.
Aislamiento de las celulas mononucleares adherentes:
Las PBMC se afslan y se preparan tal y como se ha descrito anteriormente. El medio (1,0 ml) se agrega primero a los pocillos, seguido de 0,5 ml de la suspensi6n de PBMC. Despues de una hora de incubaci6n, las placas se agitan suavemente y las celulas no adherentes se aspiran de cada pocillo. Los pocillos se lavan tres veces con suavidad, con 1,0 ml de medio y finalmente se resuspenden en 1,0 ml de medio. El enriquecimiento en celulas adherentes proporciona en general, 2,5 a 3,0 x 105 celulas por pocillo. La adici6n de los compuestos del ensayo, LPS, las condiciones de la incubaci6n celular y el procesamiento del material sobrenadante se realiza tal y como se describi6 anteriormente.
ELISA:
Los equipo de reactivos de Quantikine (R&D Systems) se pueden utilizar para medir la IL-1W madura. Los ensayos se realizan de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se observan niveles de IL-1W madura de aproximadamente 1-3 ng/ml en las PBMC y en los testigos positivos de celulas mononucleares. Los ensayos de ELISA se realizan en diluciones de 1:5, 1:10 y 1:20 del material sobrenadante procedente de los testigos positivos para LPS, para seleccionar la diluci6n 6ptima para el material sobrenadante en el panel del ensayo.
La potencia inhibidora de los compuestos se puede representar por un valor de CI50, que es la concentraci6n de inhibidor con la que se detecta el 50% de IL-1W madura en el material sobrenadante, en comparaci6n con los testigos positivos.
El experto en la materia reconocera que los valores obtenidos en los ensayos celulares, pueden depender de multiples factores. Los valores pueden no representar resultados cuantitativos certeros.
Los compuestos seleccionados de esta invenci6n se han sometido a ensayo para estudiar la inhibici6n de la liberaci6n de IL-1W desde PBMCs, con valores de CI50 entre 300 nM y 10 !M.
Ensayo de la apoptosis inducida con anti-Fas
La apoptosis celular se puede inducir por la uni6n del ligando Fas (FasL) a su receptor, CD95 (Fas). CD95 es un receptor de una familia de receptores relacionados, conocidos como receptores de la muerte, que pueden desencadenar la apoptosis en celulas a traves de la activaci6n de la cascada enzimatica de las caspasas. El proceso se inicia por la uni6n de la molecula adaptadora FADD/M0RT-1 al dominio citoplasmico del complejo receptor CD-95-ligando. La caspasa-8 se une entonces a FADD y se activa, iniciando una cascada de eventos que involucran la activaci6n de caspasas aguas abajo y la posterior apoptosis celular. La apoptosis tambien se puede inducir en celulas que expresan CD95, por ejemplo, la lfnea celular de linfoma de linfocitos T Jurkat E6.1, utilizando un anticuerpo, en lugar de FasL, para entrecruzar el CD95 de la superficie celular. La apoptosis inducida con anti-Fas tambien se desencadena a traves de la activaci6n de la caspasa-8. Esto proporciona la base de un ensayo basado en celulas para escrutar compuestos para la inhibici6n de la ruta apopt6tica mediada por la caspasa-8.
Procedimiento experimental
Las celulas Jurkat E6.1 se cultivan en medio completo que consiste en RPMI-1640 (Sigma nO) + 10% de suero fetal bovino (Gibco BRL nO 10099 -141) + L-glutamina 2 mM (Sigma nO G-7513). Se recogen las celulas en fase logarftmica de crecimiento. Se transfieren 100 ml de celulas con 5-8 x 105 celulas/ml a tubos de centrffuga de 50 ml esteriles de Falcon y se centrifugan durante 5 minutos a 100 x g, a temperatura ambiente. Se elimina el material sobrenadante y los sedimentos celulares combinados se resuspenden en 25 ml de medio completo. Se hace un recuento de las celulas y la densidad se ajusta a 2 x 106 celulas/ml con medio completo.
El compuesto del ensayo se disuelve en dimetilsulf6xido (DMS0) (Sigma nO D-2650) para dar una soluci6n madre 100 mM. Esta se diluye hasta 400 !M en medio completo, y luego se diluye en serie en una placa de 96 pocillos, antes de anadir a la placa del ensayo celular.
Se anaden 100 !l de la suspensi6n celular (2 x 106 celulas) a cada pocillo de una placa de agrupamiento esteril de 96 pocillos de fondo redondo (Costar nO 3790). Se anaden a los pocillos 50 !l de soluci6n del compuesto en la diluci6n adecuada y 50 !l de anticuerpo anti-Fas, clon CH-11 (Upstate, nO de cat. 1544675) con una concentraci6n final de 10 ng/ml. Los pocillos testigo se establecen sin anticuerpo y sin compuesto, pero con una diluci6n en serie de DMS0 como testigo del vehfculo. Las placas se incuban durante 16-18 h a 37OC en 5% de C02 y 95% de humedad.
La apoptosis de las celulas se mide por la cuantificaci6n de la fragmentaci6n del ADN, utilizando un �ensayo de detecci6n de la muerte celular� de Roche Diagnostics, nO 1544 675. Despues de incubar durante 16-18 h, las placas del ensayo se centrifugan a 100 x g a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se retiran 150 !l del material sobrenadante y se sustituye por 150 !l de medio completo de nuevo aporte. Las celulas se recogen a continuaci6n y se suministra a cada pocillo 200 !l de tamp6n de lisis, en el equipo de reactivos del ensayo. Las celulas se trituran para asegurar la lisis completa y se incuban durante 30 minutos a 4OC. Las placas se centrifugan a continuaci6n a 1900 x g durante 10 minutos y el material sobrenadante se diluye 1:20 en el tamp6n de incubaci6n proporcionado. A continuaci6n, se someten a ensayo 100 !l de esta soluci6n, de acuerdo con las instrucciones del fabricante suministradas con el equipo de reactivos. Se mide la D0 a 405 nm, 20 minutos despues de la adici6n del sustrato final, en un lector de placas SPECTRAmax Plus (Molecular Devices). La D0405nm se representa graficamente frente a la concentraci6n del compuesto y se calculan los valores de CI50 de los compuestos, utilizando el programa de ajuste de curvas S0FTmax Pro (Molecular Devices), utilizando la opci6n de ajuste de cuatro parametros. Los compuestos seleccionados han sido sometidos a este ensayo y han mostrado que inhiben la apoptosis inducida por Fas de celulas Jurkat, con valores de CI50 entre 0,013 !M y 8 !M.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de f6rmula I:
    en la que:
    R1 es R6C(0)-, HC(0)-, R6S02-, R60C(0)-, (R6)2NC(0)-, (R6)(H)NC(0)-, R6C(0)C(0)-, (R6)2NC(0)C(0)-, (R6)(H)NC(0)C(0)-o R60C(0)C(0)-;
    R2 es hidr6geno, -CF3, halo, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
    R3 es -T-R9;
    R4 es -C00H o -C00R8;
    R5 es -CH2F o CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo;
    R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6- C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3)-, alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
    R es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R7), 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -C(= NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, -P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7);
    dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o
    cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10)-, heterociclil (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, o
    heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-; en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y
    J2 es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N0(R7), 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7) y
    R8 es un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    T es un enlace directo o un grupo alifatico (C1-C6), en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N(R7) o N, en una disposici6n qufmicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
    R9 es opcionalmente un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) sustituido.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde R5 es -CH20-2,3,5,6-tetrafluorofenilo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en donde R5 es -CH2F.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6C(0)-, (R6)2NC(0)-, R6C(0)C(0)-, (R6)2NC(0)C(0)-, (R6)(H)NC(0)C(0)-oR60C(0)C(0)-en donde R6 es R6b.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es HC(0)-, R6S02-, R60C(0)- o (R6)(H)NC(0)-, en donde R6 es R6a.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 4 o la reivindicaci6n 5.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6C(0)-.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6S02-.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1es (R6)2NC(0)-.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1es (R6)(H)NC(0)-.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R60C(0)-.
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5-11, en donde R6a es un grupo alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10), heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12), heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)- o dos grupos R6a, junto con el mismo atomo al que estan unidos, forman independientemente junto con ese atomo, un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros; en donde cualquier anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3- C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R6a esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    R6b es R6a o un grupo alifatico (C1-C3).
  13. 13.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R6a es un grupo alifatico (C1-C4), cicloalifatico (C3-C10), heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10), arilo (C6-C10), o aril (C6-C10)-alquilo (C1-C12); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R6a esta opcionalmente sustituido.
  14. 14.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R6a es un grupo heteroarilo (C5-C10)-o arilo (C6-C10)-; en donde el grupo heteroarilo o arilo esta opcionalmente sustituido o en donde cada R6a, junto con el atomo de N al cual esta unido, es un grupo cicloalifatico (C3-C7).
  15. 15.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 14, en donde cada R6a es independientemente un grupo heteroarilo (C5-C10) o arilo (C6-C10), en donde el arilo esta opcionalmente sustituido.
  16. 16.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde cada R6b es R6a o un grupo alifatico (C1-C-3).
  17. 17.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde R2es hidr6geno, CF3 o CH3.
  18. 18.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 17, en donde R2 es hidr6geno o CF3.
  19. 19.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde T es un enlace o un grupo alifatico (C1-C4), en donde hasta un atomo de carbono alifatico puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7) y S.
  20. 20.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde T es un enlace directo, -CH2-,-CH(Me)-, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH(Me)-0-CH2-o -CH2-CH2-0-CH2-.
  21. 21.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 19, en donde T es un grupo alifatico (C1-C4) en donde ningun atomo de carbono esta sustituido con un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7) y S.
  22. 22.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 21, en donde T es -CH2-o -CH2-CH2-.
  23. 23.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 22, en donde T es -CH2-.
  24. 24.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde R9 es un grupo arilo C6 o heteroarilo C5 sustituido opcionalmente.
  25. 25.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 24, en donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido.
  26. 26.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 25, en donde R9 es un fenilo no sustituido.
  27. 27.
    El compuesto de F6rmula II, de acuerdo con la reivindicaci6n 1,
    en donde las variables son 5
    Ej.
    R1 R2 R3 R5
    II.1
    Ph(C=0)- H Bn CH2F
    II.2
    Ph(C=0)- H CH2CH2Ph CH2F
    II.3
    Ph(C=0)- CH3 Bn CH2F
    II.4
    2,6-dimetilfenil(C=0)- H Bn CH2F
    II.5
    2,6-diclorofenil(C=0)- H Bn CH2F
    II.6
    (Et)2N(C=0)- H Bn CH2F
    II.7
    Bn(C=0)- H Bn CH2F
    II.8
    2,6-diclorofenil(C=0)- H Bn CH20-2,3,4,5-tetrafluorofenilo
    II.9
    PhNH(C=0)- H Bn CH2F
    II.10
    Ph(C=0) CF3 Bn CH2F
    Ej.
    R1 R2 R3 R5
    II.11
    i-Pr(C=0)- H Bn CH2F
    II.12
    Ph(C=0)- H 3-tienilmetilo CH2F
    II.13
    Et(C=0)- H Bn CH2F
    II.14
    Ph(C=0)- H 2-tienilmetilo CH2F
    II.15
    Ph(C=0)- H 3-indolilmetilo CH2F
    II.16
    Et(S02)- H Bn CH2F
    II.17
    Et(C=0)- H (CH)2-0Bn CH2F
    II.18
    Et(C=0)- H CH(Me)-0Bn CH2F
    II.19
    Et(C=0)- H Ph CH2F
    II.20
    Et(C=0)- H (CH)2-0Bn CH2F
  28. 28. Una composici6n farmaceutica que comprende:
    a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27; y
    b) un soporte, un adyuvante o un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  29. 29.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 28, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno 6seo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con muerte celular, un enfermedad mediada por virus o una enfermedad hepatica, en un paciente.
  30. 30.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 28, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis cr6nica, enfermedad de Graves, miastenia grave, neutropenia autoinmune, anemia hemolftica autoinmune, trombocitopenia, artritis reumatoide juvenil, gota, sfndrome de Behcet, sfndrome de Still, sfndrome de activaci6n de macr6fagos, sarcoidosis, sfndrome de Muckle-Wells, urticaria familiar por frfo, sfndrome neurol6gico infantil cutaneo y articular cr6nico, fiebre mediterranea familiar, sfndrome de fiebre peri6dica asociada a TNFR1 (TRAPS), sfndrome de fiebre peri6dica con hiper-IgD (HIDS), sfndrome de Blau, asf como artritis idiopatica juvenil de inicio sistemico (tambien conocida como enfermedad de Still), psoriasis, dermatitis at6pica, cicatrizaci6n, alopecia, acne vulgar, penfigo, asma, sfndrome de malestar respiratorio del adulto, fibrosis qufstica, enfisema, bronquitis cr6nica, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, fibrosis pulmonar idiopatica, peritonitis inflamatoria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis autoinmune, enfermedad ulcerosa gastrica y duodenal asociada a H. pylori, diabetes, pancreatitis, glomerulonefritis, hepatitis cr6nica activa, enfermedad por exceso de ingesta de alcohol en la dieta, enfermedad renal, enfermedad renal poliqufstica, quemaduras, apoptosis organica despues de lesiones por quemadura, choque hemorragico, insuficiencia organica, endometriosis, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de trasplante de 6rganos, leucemia, sfndrome mielodisplasico, trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple, leucemia miel6gena aguda, leucemia miel6gena cr6nica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, enfermedad cardfaca cr6nica, enfermedad cardiaca aguda, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, insuficiencia cardfaca congestiva, aterosclerosis, cirugfa de revascularizaci6n coronaria (CABG), una complicaci6n asociada con una revascularizaci6n coronaria, sfndrome coronario agudo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad pri6nica, isquemia cerebral, epilepsia, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotr6fica, esclerosis multiple, encefalitis asociada al VIH, lesi6n traumatica cerebral, lesi6n de medula espinal, dano neurol6gico debido a accidente cerebrovascular, neuropatfa diabetica, dolor agudo y cr6nico, uveftis, trastornos de retina, retinopatfa diabetica, glaucoma, queratitis, enfermedad vfrica, septicemia, choque septico, shigelosis, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, infecci6n por VIH, tuberculosis, meningitis, infecci6n por Pseudoronas, infecci6n por Acinetobacter o envejecimiento en un paciente.
  31. 31.
    El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicaci6n 30, en donde la enfermedad es osteoartritis, pancreatitis, asma, sfndrome de malestar respiratorio del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I), anemia hemolftica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa cr6nica, miastenia grave, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, osteoporosis, trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple, leucemia miel6gena aguda, leucemia miel6gena cr6nica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, septicemia, choque septico, shigelosis, isquemia cerebral, isquemia miocardica, atrofia muscular espinal o dano neurol6gico debido a accidente cerebrovascular.
  32. 32.
    El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicaci6n 30, en donde la enfermedad es una complicaci6n asociada con una revascularizaci6n coronaria.
  33. 33.
    Un metodo in vitro para conservar celulas en una muestra, comprendiendo dicho metodo la etapa de banar las celulas en una soluci6n del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27.
  34. 34.
    El metodo de acuerdo con la reivindicaci6n 33, en donde dichas celulas estan en: a) un 6rgano que se pretende trasplantar; o b) un producto sangufneo.
  35. 35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, para uso en el tratamiento del 5 cancer empleando inmunoterapia.
  36. 36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 28, para uso en el tratamiento de una infecci6n, sequedad ocular, sfndrome de Sjogren, envejecimiento del ojo, necr6lisis epidermica t6xica, trastorno convulsivo, sfndrome epileptico y convulsiones, sfndrome de activaci6n de macr6fagos o lesi6n, alergia, irritaci6n qufmica o quemadura del ojo, en un
    10 paciente.
  37. 37.
    El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-32 y 35-36, en donde se debe administrar un agente terapeutico adicional.
  38. 38.
    El metodo de acuerdo con la reivindicaci6n 33 o 34, en donde el metodo comprende la administraci6n de un agente adicional.
    15 39. Un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de f6rmula (I):
    en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7, R8, J2, T y R9 son tal y como se han definido en la reivindicaci6n 1 que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (III):
    en donde:
    R10
    es -N02, -C(0)0R11, R6C(0)N(H)-, -CN, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-;
    R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-,
    25 heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados con un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R11 esta sustituido opcionalmente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; y
    R, R2, R3 y R6 son tal y como se han definido anteriormente;
    30 con un compuesto de f6rmula (IV):
    en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente;
    en presencia de condiciones de acoplamiento y un disolvente;
    con la condici6n de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende ademas, (b) la oxidaci6n del grupo 0H para proporcionar el compuesto de f6rmula (I); y
    con la condici6n de que si R10 es -N02, -C(0)0R11o -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir N02, -C(0)0R11 o -CN en R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-.
  39. 40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaci6n 39, en donde el compuesto de f6rmula (III):
    en donde
    R2 es hidr6geno, -CF3, halo, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
    R3 es -T-R9;
    R10
    es -N02, -C(0)0R11, -CN, R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-;
    R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6- C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R), S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3)-, alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
    R es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R7), 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)02NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, -N(R7)S02N(R7)2, N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, -P(0)(0R7)2o -P(0)(H)(0R7);
    dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10),
    cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o
    cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10)-, heterociclil (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
    en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y
    J2 es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R)7, 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7); y
    R8 es un grupo alifatico (C1-C12)-cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1C12)-o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    T es un enlace directo, un grupo alifatico (C1-C6), en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N o N(R7) en una disposici6n qufmicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
    R9 es un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) opcionalmente sustituido;
    se prepara mediante un procedimiento que comprende:
    (c) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (V):
    en donde:
    R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12)-cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados con un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y
    R, R2, R3, R7 y R10 son tal y como se han definido anteriormente;
    en un disolvente en presencia de condiciones desprotectoras.
  40. 41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaci6n 40, en donde el compuesto de f6rmula (V):
    en donde R2, R3, R10 y R11 son tal y como se han definido en la reivindicaci6n 40; se prepara mediante un procedimiento que comprende:
    (d) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (VI):
    en donde R2 y R10 son tal y como se han definido en la reivindicaci6n 40; con un compuesto de f6rmula (VII):
    en donde X es un grupo saliente adecuado; y
    10 R3 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; en presencia de un disolvente y una base.
  41. 42. Un procedimiento para preparar un compuesto de f6rmula (VIII):
    en donde:
    15 R2 es -CF3, -Cl, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
    R3 es -T-R9;
    R10
    es -N02, -C(0)0R11, -CN, R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-;
    R11 es independientemente hidr6geno,
    20 un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-,
    25 cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-,
    heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N(H), N(R), S, S0 y S02; y en donde R11 esta sustituido opcionalmente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6- C10), heteroarilo(C5-C10), cicloalquilo(C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3)-, alifatico (C4-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10), heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
    R es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R7), 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, -P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7);
    dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o
    cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12)-, cicloalifatico (C3-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10)-, heterociclil (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-;
    en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y
    J2 es hal6geno, -0R7, -0C(0)N(R7)2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(0R)7, 1,2-metilendioxi, 1,2etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N(R7)2, -S03R7, -C(0)R7, -C(0)C(0)R7, -C(0)C(0)0R7, C(0)C(0)N(R7)2, -C(0)CH2C(0)R7, -C(S)R7, -C(S)0R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C(0)N(R7)2, -0C(0)N(R7)2, C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(0)R7, -N(R7)N(R7)C0R7, -N(R7)N(R7)C(0)0R7, -N(R7)N(R7)C0N(R7)2, -N(R7)S02R7, N(R7)S02N(R7)2, -N(R7)C(0)0R7, -N(R7)C(0)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(0)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, N(C0R7)C0R7, -N(0R7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(0)N(0R7)R7, -C(=N0R7)R7, -0P(0)(0R7)2, -P(0)(R7)2, P(0)(0R7)2 o -P(0)(H)(0R7); y
    R8 es un grupo alifatico (C1-C12)cicloalifatico (C3-C10)-, arilo (C6-C10)-, heterociclilo (C3-C10)-, heteroarilo (C5-C10)-, cicloalifatico (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-, aril (C6-C10)-alifatico (C1-C12)-,
    heterociclil (C3-C10)-alifatico (C1-C12)-o heteroaril (C5-C10)-alifatico (C1-C12)-; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N(R7), S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
    T es un enlace directo o un grupo alifatico (C1-C6), en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N o N(R7) en una disposici6n qufmicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
    R9 es un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) opcionalmente sustituido;
    que comprende la etapa (e) de hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (IX):
    en donde R2 y R10 son tal y como se han definido anteriormente; con un compuesto de f6rmula (VII):
    en donde R3 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; y 15 X es un grupo saliente adecuado;
    en presencia de un disolvente y una base.
  42. 43. Un procedimiento para preparar un compuesto de f6rmula (I):
    en donde en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7, R8, J2, T y R9 son tal y como se han definido en la 20 reivindicaci6n 1,
    que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de f6rmula (III):
    en donde:
    R10
    es -N02, -C(0)0R11, -CN, R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-;y R2, R6 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; con un compuesto de f6rmula (X)
    5 en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R3, R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente; en presencia de condiciones de acoplamiento y un disolvente; con la condici6n de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende, ademas, (b) la oxidaci6n del 10 grupo 0H para proporcionar el compuesto de f6rmula (I); y con la condici6n de que si R10 es -N02, -C(0)0R11o -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir -N02, -C(0)0R11 o -CN en R6C(0)N(H)-, R6S02N(H)-, R60C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)N(H)-, R6C(0)C(0)N(H)-, (R6)2NC(0)C(0)N(H)-o R60C(0)C(0)N(H)-.
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