ES2380683T3 - Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en que: A y D son independientemente seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, fenilo y alquilo C1-3, estando este último opcionalmente sustituido con átomos de halógeno; E es O, S, NR3' o CH2; V es halógeno, CN o alquilo C1-3, estando este último opcionalmente sustituido con átomos de halógeno; W es seleccionado de entre SO2R6 y COR4; X es hidrógeno o CF3; Y es seleccionado de entre O-CR1R2, CR1R2 y CR1R2CR1R2; Z es CONHSO2R6; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de entre O, S, NR3 y él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o NR4R5; R3 representa hidrógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno; R3' representa hidrógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, CN, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, OR3 y NR7R8, arilo, heteroarilo, S(O)nR9 (en que n = 0, 1 ó 2), CONR7R8, NR3COR10, SO2NR4R5 y NR3SO2R9; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de entre O, N, S(O)n (en que n = 0, 1 ó 2), NR3 y él mismo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, OR3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1- 6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; R6 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, OR3, CN, NR7R8, arilo, heteroarilo, S(O)nR9 (en que n = 0, 1 ó 2), CONR7R8, NR3COR10, SO2NR4R5 y NR3SO2R9; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3; R9 representa cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con átomos de halógeno); R10 representa hidrógeno, arilo, heteroarilo, OR3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los tres últimos grupos opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno; R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-8, estando el último opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, OR3, =O o NR13R14; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de entre O, S y NR3. Este anillo está opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3-8, alquilo C1-3, halógeno, OR3 o NR13R14; R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, OR3, CN, S(O)nR9 (en que n = 0, 1 ó 2), CONR7R8, NR3COR10, SO2NR4R5 y NR3SO2R9; o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heteroarílico insaturado de 5-10 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de entre O, N, S(O)n (en que n = 0, 1 ó 2), NR3 y él mismo opcionalmente sustituido con halógeno, CN, S(O)nR9 (en que n = 0, 1 ó 2), OR3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, y R15 representa uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, CN, OR3, S(O)nR9 (en que n = 0, 1 ó 2), cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6, estando los dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con átomos de halógeno, con la condición de que: * A y D no pueden ser ambos hidrógeno.

Description

Difenil-eteres, -aminas, -sulfuros y -metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
El presente invento se refiere a compuestos aromaticos sustituidos como compuestos farmaceuticos utiles para tratar trastornos respiratorios, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procedimientos para su 5 preparaci6n.
Los compuestos que son activos en el receptor CRTH2 son conocidos en la tecnica como potencialmente utiles para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, incluyendo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD; del ingles, chronic obstructive pulmonary disease).
El documento W02005018529 contiene compuestos relacionados que son acidos fenoxiaceticos. Sin embargo, son
10 muy acidos y potencialmente propensos a la formaci6n de metabolitos de acil-glucur6nido. El presente invento describe nuevos biois6steros de acido en que se sustituye el grupo acido carboxflico, que tienen propiedades ffsicas potencialmente diferentes.
Por lo tanto, en un primer aspecto, el invento proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
15 en que: A y D son independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno, fenilo y alquilo C1-3, estando este ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno; E es 0, S, NR3' o CH2; 20 V es hal6geno, CN o alquilo C1-3, estando este ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno; W es seleccionado de entre S02R6 y C0R4; X es hidr6geno o CF3; Y es seleccionado de entre 0-CR1R2, CR1R2 y CR1R2CR1R2; Z es C0NHS02R6; 25 R1 y R2 representan independientemente un atomo de hidr6geno, hal6geno, cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno; o R1 y R2 pueden formar conjuntamente un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, S, NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas hal6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas 30 hal6geno o NR4R5; R3 representa hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno; R3' representa hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno; 35 R4 y R5 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, CN, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, 0R3 y NR7R8, arilo, heteroarilo, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y NR3S02R9; o R4 y R5, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8
miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, N, S(0)n (en que n = 0, 1 6 2), NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas hal6geno, 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas hal6genos;
R6 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, cicloalquilo C3-7, alquilo C16, 0R3, CN, NR7R8, arilo, heteroarilo, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y NR3S02R9;
R7 y R8 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno; o
R7 y R8, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hal6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3;
R9 representa cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno);
R10 representa hidr6geno, arilo, heteroarilo, 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno;
R11 y R12 representan independientemente hidr6geno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-8, estando el ultimo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno, 0R3, =0 o NR13R14; o
R11 y R12, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, S y NR3. Este anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo C3-8, alquilo C1-3, hal6geno, 0R3 o NR13R14;
R13 y R14 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, 0R3, CN, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y NR3S02R9; o
R13 y R14, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroarflico insaturado de 5-10 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, N, S(0)n (en que n = 0, 1 6 2), NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con hal6geno, CN, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, y
R15 representa uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno, CN, 0R3, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), cicloalquilo C3-8 yalquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno,
con la condici6n de que:
• A y D no pueden ser ambos hidr6geno.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o alquenilo o un componente alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cfclico y puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno.
Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, bifenilo y naftilo.
El heteroarilo se define como un anillo aromatico de 5-7 miembros o puede ser un anillo bicfclico 6,6-o 6,5fusionado que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados de entre N, S y 0. El anillo bicfclico puede estar enlazado a traves de carbono o nitr6geno y puede estar unido a traves del anillo de 5 o 6 miembros y puede estar total o parcialmente saturado.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolefna, isoquinolefna, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1H-indazol, benzoimidazol, benzotiazol, benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cfnnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona y 1,2-metilenodioxibenceno.
Los grupos arilo o heteroarilo como sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, CN, 0R7, S02R3, C0NR7R8, S02NR4R5, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno y 0R3.
Los ejemplos de anillos aromaticos heterocfclicos como para G incluyen, pero no se limitan a, oxazoles, imidazoles, tiazoles, isoxazoles, pirazoles, isotiazoles, oxadiazoles, tiadiazoles, triazoles, tetrazoles, oxatriazoles y tiatriazoles.
Los taut6meros e is6meros forman un aspecto del invento; en particular, cuando R15 es igual a hidroxilo, G incluira
entonces todas las posibles formas taut6meras del mismo. Preferiblemente, A y D son independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno y alquilo C1-3, estando
el ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno; muy preferiblemente, A y D son independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno y CF3. Preferiblemente, A ese hidr6geno cuando D es hal6geno o alquilo C1-3, estando el ultimo opcionalmente sustituido
con atomos de hal6geno; cuando D es hidr6geno, A es preferiblemente hal6geno, fenilo o alquilo C1-3, estando el
ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno.
Preferiblemente, E es 0 o S.
Preferiblemente, Y es CR1R2.
Preferiblemente, W es S02R6.
Muy preferiblemente, W es S02metilo, S02etilo, S02arilo, S02CH2arilo o S02CH2heteroarilo.
Preferiblemente, tanto R1 como R2 son hidr6geno.
Preferiblemente, E esta conectado al anillo aromatico en posici6n meta con respecto a Y. Preferiblemente, cuando Y es un enlace, A es entonces alquilo C1-3, estando el ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno; preferiblemente, D es hidr6geno.
Preferiblemente, cuando Y es un enlace, E es entonces 0.
Preferiblemente, cuando Y es un enlace, V es entonces hal6geno.
Preferiblemente, cuando Y es un enlace, R6 es entonces alquilo C1-6.
Los compuestos preferidos del invento incluyen: 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{4-cloro-3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-(3-cloro-5-{[2-fluoro-4-(fenilsulfonil)fenil]tio}fenil)-N-(metilsulfonil)acetamida 2-[3-{2-cloro-4-[(4-fluorobencil)sulfonil]fenoxi}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[4-(etilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)propanamida 2-[3-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(etilsulfonil)acetamida 2-[3-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(metilsulfonil)acetamida N-(terc-butilsulfonil)-2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(isopropilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]acetamida 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-N-(metilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida
N-(bencilsulfonil)-2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida
N-(etilsulfonil)-2-{3-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida
2-{3-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida
2-{5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]bifenil-3-il}-N-(etilsulfonil)acetamida
2-{3-cloro-5-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-N-[(trifluorometil)sulfonil]acetamida
2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(4-fluorobenzoil)fenoxi]fenil}-N-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]acetamida
2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida
2-{3-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluorofenil}-N-(propilsulfonil)acetamida
2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida
2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida
2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(isobutilsulfonil)acetamida y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Ciertos compuestos de f6rmula (I) son capaces de existir en formas estereois6meras. Se entendera que el invento abarca todos los is6meros geometricos y 6pticos de los compuestos de f6rmula (I) y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los taut6meros y mezclas de los mismos tambien forman un aspecto del presente invento.
El anterior compuesto de f6rmula (I) puede ser convertido en una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal por adici6n de base tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocafna, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, terc-butilamina, meglumina, trometamina o procafna, o una sal por adici6n de acido tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
Los expertos en la tecnica apreciaran que, en los procedimientos del presente invento, puede que sea necesario proteger ciertos grupos funcionales de los reactivos de partida o los compuestos intermedios mediante grupos protectores. De este modo, la preparaci6n del compuesto de f6rmula (I) puede implicar, en una fase apropiada, la eliminaci6n de uno o mas grupos protectores. La protecci6n y desprotecci6n de grupos funcionales se describe detalladamente en "Protective Groups in 0rganic Chemistry", redactado por J. W. F. Mc0mie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in 0rganic Synthesis", 3a edici6n, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de f6rmula (I) en que Z es C(0)NHS02R6 pueden ser sintetizados del modo esbozado en el Esquema (1), en el que los compuestos de f6rmula (XX) son convertidos en el cloruro de acido utilizando un reactivo tal como cloruro de oxalilo y posteriormente son hechos reaccionar con una sulfonamida de f6rmula (XXI) utilizando una base adecuada tal como la base de Hunig, en un disolvente adecuado tal como DCM. Alternativamente, los compuestos de f6rmula (XX) pueden ser directamente copulados con sulfonamidas de f6rmula (XXI) usando un reactivo de copulaci6n adecuado tal como PyB0P o HATU o CDI con una base adecuada tal como la base de Hunig
o DBU, en un disolvente adecuado tal como DCM o THF.
Esquema�1)�
Los compuestos de f6rmula (XX) o derivados protegidos de los mismos en que Y es 0CH2 pueden ser preparados por los expertos en la tecnica utilizando procedimientos bibliograficos o mediante los metodos descritos en el Documento W02005018529.
Los compuestos de f6rmula (XX) o derivados protegidos de los mismos en que Y es CH2 pueden ser preparados del modo descrito a continuaci6n en el Esquema (2):
Esquema�1)�
en que A, D, E, V, W y X son como se describieron para los compuestos de f6rmula (I) o son derivados protegidos de los mismos. L1 es un adecuado grupo labil tal como fluor o cloro. L2 es un atomo de hal6geno, tal como cloro o 5 bromo. P1 es un grupo protector adecuado, preferiblemente alquilo. El grupo L1 contenido en los compuestos de f6rmula (XI) es desplazado usando, por ejemplo, met6xido s6dico en un disolvente polar, tal como DMPU o HMPA, a temperaturas elevadas para obtener compuestos de f6rmula (XII). Cuando el grupo P1 es alquilo, es desprotegido utilizando tribromuro de boro. El acido es convertido en el alcohol bencflico usando un agente reductor adecuado, preferiblemente borano o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente organico adecuado tal como THF. El alcohol es
10 luego halogenado usando cloruro de tionilo o bromuro de tionilo en un disolvente tal como DCM que contiene DMF. El hal6geno es luego desplazado con cianuro de sodio o potasio a temperaturas elevadas en un disolvente tal como DMS0, y el nitrilo es hidrolizado con un reactivo adecuado tal como HBr para obtener compuestos de f6rmula (XV). Los compuestos de f6rmula (XV) son copulados con compuestos de f6rmula (IV) del modo descrito en el Esquema (1), para obtener compuestos de f6rmula (XVI).
15 Los compuestos de f6rmula (XXI) o derivados protegidos de los mismos son comercialmente asequibles o pueden ser facilmente preparados por los expertos en la tecnica utilizando procedimientos bibliograficos.
Los compuestos de f6rmula (I) en que Y es CR1R2 y Z es C(0)NHS02R6 pueden ser sintetizados de acuerdo con el Esquema (3):
20 Esquema�1)�
en que A, D, E, V, W, X, R1 y R2 son como se describieron para los compuestos de f6rmula (I) o son derivados protegidos de los mismos. P es un grupo protector adecuado, tal como metilo, etilo o t-butilo. L es un grupo labil adecuado, tal como hal6geno. Los compuestos de f6rmula (XV) son protegidos utilizando condiciones estandares tales como la reacci6n con metanol acido o el tratamiento con yodometano en presencia de una base adecuada, tal 25 como carbonato potasico, en un disolvente adecuado, tal como DMF, para obtener compuestos de f6rmula (XXXII). La alquilaci6n se lleva a cabo utilizando condiciones estandares tales como desprotonaci6n con una base adecuada, tal como t-BuLi, n-BuLi o NaH, en un disolvente adecuado tal como THF, seguida de adici6n del agente alquilante a temperaturas adecuadas, normalmente de entre -78 °C y 0 °C, para obtener compuestos de f6rmula (XXXIII). Las subsiguientes desprotecci6n, copulaci6n con compuestos de f6rmula (IV) y formaci6n de la sulfonamida se llevan a
30 cabo utilizando metodos estandares como los anteriormente descritos.
Los compuestos de f6rmula (I) en que A es CN, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo y en que Z es C(0)NHS02R6 se pueden preparar a partir de compuestos de f6rmula (XX) del modo esbozado en el Esquema (4):
Esquema�1)�
en que A, D, E, V, W, X, Y y R6 son como se definieron en la f6rmula (I) o son derivados protegidos de los mismos. La reacci6n se lleva a cabo utilizando tecnicas estandares de copulaci6n catalizada por metales. Por ejemplo, las reacciones de copulaci6n se pueden llevar a cabo haciendo reaccionar compuestos de f6rmula (XX) con un apropiado catalizador de paladio activado, tal como bisdifenilfosfinoferroceno paladio (II), y con el aducto de A y acido bor6nico en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como tolueno, THF o dioxano. Las reacciones se llevan normalmente a cabo a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 80 °C. Alternativamente, las reacciones de copulaci6n se pueden llevar a cabo haciendo reaccionar compuestos de f6rmula (XIVa) con un apropiado catalizador de paladio activado, tal como bisdifenilfosfinoferroceno paladio (II), y con el aducto de A y zinc a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 80 °C, en un disolvente adecuado tal como tolueno, THF o dioxano. Se obtienen los compuestos de f6rmula (I) por copulaci6n con sulfonamidas de f6rmula (XXI) del modo anteriormente descrito.
Los compuestos de f6rmula (I) o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen actividad como productos farmaceuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden utilizar en el tratamiento (terapeutico o profilactico) de estados/enfermedades de animales humanos y no humanos que son exacerbados o causados por una producci6n excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos.
Un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de:
1.
Tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vfas aereas, que incluyen: asma, incluyendo asmas bronquial, alergica, intrfnseca, extrfnseca, provocada por ejercicio, provocada por farmacos (incluyendo la provocada por aspirina y por NSAID) y provocada por el polvo, tanto intermitentes como persistentes y de todas las gravedades, y otras causas de hipersensibilidad de las vfas aereas; enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD); bronquitis, incluyendo las bronquitis infecciosa y eosin6fila; enfisema; bronquiectasia; fibrosis qufstica; sarcoidosis; enfermedad pulmonar del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis de hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis criptogenica fibrosante, neumonfas intersticiales idiopaticas, terapia antineoplasica e infecci6n cr6nica complicadas con fibrosis, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fungicas; complicaciones del trasplante pulmonar; trastornos vasculfticos y tromb6ticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensi6n pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de la tos cr6nica asociada con estados inflamatorios y secretores de las vfas aereas, y tos iatrogenica; rinitis aguda y cr6nica que incluyen la rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alergica perenne y estacional, incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infecci6n vfrica aguda que incluye el catarro comun, e infecci6n debida al virus respiratorio sincitial, influenzavirus, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;
2.
Huesos y articulaciones: artritis asociadas con, o que incluyen, osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, una displasia congenita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de cuello y espalda baja; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatfas seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriasica, artritis reactiva y espondiloartropatfa no diferenciada; artritis septica y otras artropatfas y trastornos 6seos relacionados con infecciones, tal como tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Pott y el sfndrome de Poncet; sinovitis aguda y cr6nica provocadas por cristales, incluyendo gota por urato, enfermedad por dep6sito de pirofosfato calcico, e inflamaci6n de tend6n, bursa y sinovia relacionada con el apatito calcico; enfermedad de Behcet; sfndrome primario y secundario de Sjogren; esclerosis sistemica y esclerodermia limitada; lupus sistemico eritematoso, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatfas inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumatica; artritis juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopaticas de cualquier distribuci6n articular y sfndromes asociados, y fiebre reumatica y sus complicaciones sistemicas; vasculitis que incluyen arteritis de celulas gigantes, arteritis de Takayasu, sfndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microsc6pica, y vasculitis asociadas con infecci6n vfrica, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraprotefnas; dolor en la espalda baja; fiebre mediterranea familiar, sfndrome de Muckle-Wells, y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi; artralgias provocadas por farmacos, tendonitis, y miopatfas;
3.
Dolor y remodelaci6n del tejido conjuntivo en trastornos musculoesqueleticos debidos a una lesi6n (por ejemplo, una lesi6n deportiva) o enfermedad: artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatfa por cristales), otra enfermedad de las articulaciones (tal como degeneraci6n de discos intervertebrales o degeneraci6n de la articulaci6n temporomandibular), enfermedades de la remodelaci6n 6sea (tales como osteoporosis, enfermedad de Paget y osteonecrosis), policondritis, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conjuntivo, espondiloartropatfas y enfermedad periodontal (tal como periodontitis);
4.
Piel: psoriasis, dermatitis at6pica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fitodermatitis y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, lfquen plano, lfquen escleroso y atr6fico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutaneo, lupus discoide eritematoso, penfigo, penfigoide, epiderm6lisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas t6xicos, eosinofilias cutaneas, alopecia areata, calvicie de patr6n masculino, sfndrome de Sweet, sfndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infectiva como no infectiva; paniculitis; linfomas cutaneos, cancer cutaneo no melan6mico y otras lesiones displasicas; trastornos provocados por farmacos, incluyendo erupciones por farmacos no volatiles;
5.
0jos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo las conjuntivitis alergicas perenne y vernal; iritis; uveftis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, incluyendo la oftalmitis simpatica; sarcoidosis; infecciones, incluyendo infecci ones vfricas, fungicas, y bacterianas;
6.
Tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo el reflujo; gastroenteritis eosin6fila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis, incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celfaca, sfndrome del intestino irritable, y alergias relacionadas con alimentos que pueden presentar efectos lejos del intestino (por ejemplo migrana, rinitis o eccema);
7.
Abdomen: hepatitis, incluyendo las hepatitis autoinmune, alcoh6lica y vfrica; fibrosis y cirrosis del hfgado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como cr6nica;
8.
Aparato genitourinario: nefritis, incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis; sfndrome nefr6tico; cistitis, incluyendo cistitis aguda y cr6nica (intersticial) y ulcera de Hunner; uretritis aguda y cr6nica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunci6n erectil (tanto masculina como femenina);
9.
Rechazo de aloinjertos: agudo y cr6nico despues de, por ejemplo, un trasplante de rin6n, coraz6n, hfgado, pulm6n, medula 6sea, piel o c6rnea, o despues de una transfusi6n sangufnea; o enfermedad cr6nica del injerto contra el huesped;
10.
Sistema nervioso central (CNS; del ingles, central nervous system): enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis multiple y otros sfndromes desmielinizantes; aterosclerosis y vasculitis cerebrales; arteritis temporal; miastenia gravis; dolores agudo y cr6nico (agudo, intermitente o persistente, sea de origen central o periferico), incluyendo dolor visceral, cefalea, migrana, neuralgia del trigemino, dolor facial atfpico, dolores articular y 6seo, dolor que resulta de un cancer y una invasi6n tumoral, sfndromes de dolor neuropatico que incluyen las neuropatfas diabetica, posherpetica y asociada con el VIH; neurosarcoidosis; complicaciones en los sistemas nerviosos central y periferico en procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
11.
0tros trastornos autoinmunes y alergicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, purpura idiopatica trombocitopenica, fascitis eosin6fila, sfndrome de hiper-IgE, sfndrome antifosfolfpido;
12.
0tros trastornos con un componente inflamatorio o inmunol6gico; incluyendo el sfndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), lepra, sfndrome de Sezary y sfndromes paraneoplasicos;
13.
Sistema cardiovascular: aterosclerosis, que afecta a las circulaciones coronaria y periferica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatfas inflamatorias y autoinmunes que incluyen sarcoide miocardico; lesiones por reperfusi6n isquemica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye la infectiva (por ejemplo sifilftica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y perifericas que incluyen flebitis y trombosis, incluyendo trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas;
14.
0ncologfa: tratamiento de canceres comunes, que incluyen tumores de pr6stata, mama, pulm6n, ovario, pancreas, intestino y colon, est6mago, piel y cerebro y malignidades que afectan a la medula 6sea (incluyendo las leucemias) y los sistemas linfoproliferativos, tales como los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevenci6n y el tratamiento de enfermedades metastasicas y recurrencias tumorales, y sfndromes paraneoplasicos;
15.
Tracto gastrointestinal: enfermedad celfaca, proctitis, gastroenteritis eosin6fila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microsc6pica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, sfndrome del
intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que presentan efectos lejos del intestino, tales como, por ejemplo, migrana, rinitis y eccema; y
16. Enfermedades asociadas con niveles elevados de PGD2 o sus metabolitos.
De este modo, el presente invento proporciona un compuesto de f6rmula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como el anteriormente definido para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos del invento se utilizan para tratar enfermedades en que el receptor de quimiocinas pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.
Los estados concretos que se pueden tratar con los compuestos del invento son asma, rinitis y otras enfermedades en que los niveles de PGD2 o sus metabolitos estan elevados. Se prefiere que los compuestos del invento se utilicen para tratar el asma.
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como el anteriormente definido en la fabricaci6n de un medicamento para uso en terapia.
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como el anteriormente definido en la fabricaci6n de un medicamento para uso en terapia en combinaci6n con farmacos utilizados para tratar el asma y la rinitis (tales como esteroides inhalados y orales, agonistas inhalados del receptor �2 y antagonistas orales del receptor de leucotrienos).
El invento se refiere ademas a terapias de combinaci6n en que un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una formulaci6n o composici6n farmaceutica que comprende un compuesto del invento, se administra concurrente o secuencialmente o como una preparaci6n combinada con otro agente u otros agentes terapeuticos, para el tratamiento de uno o mas de los estados enumerados.
En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como (pero sin limitarse a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (C0PD), psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal, los compuestos del invento pueden ser combinados con los agentes enumerados a continuaci6n.
Agentes antiinflamatorios no esteroides (en lo sucesivo NSAIDs; del ingles, non-steroidal anti-inflammatory drugs) que incluyen inhibidores de ciclooxigenasas C0X-1/C0X-2 no selectivos, aplicados tanto t6pica como sistemicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, acidos propi6nicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como acido mefenamico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores de C0X-2 selectivos (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); agentes dadores de 6xido nftrico que inhiben la ciclooxigenasa (CIN0Ds; del ingles, cyclo-oxygenase inhibiting nitric oxide donors); glucocorticoides (administrados tanto por vfa t6pica como por vfa oral, intramuscular, intravenosa, o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgesicos; diacerefna; terapias intraarticulares tales como derivados del acido hialur6nico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con una citocina o un agonista o antagonista de la funci6n citocfnica [incluyendo agentes que actuan sobre las rutas de la senalizaci6n citocfnica, tales como los moduladores del sistema de supresores de la senalizaci6n citocfnica (S0CS; del ingles, suppressor of cytokine signaling)] que incluyen los interferones alfa, beta y gamma; factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1; del ingles, insulin-like growth factor type 1); interleucinas (IL) que incluyen las IL 1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleucinas, tales como anakinra; inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a; del ingles, tumour necrosis factor a), tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, infliximab, adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor de TNF que incluyen moleculas inmunoglobulfnicas (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina.
Ademas, el invento se refiere a una combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal que se dirige a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab), MRAaIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax Il-15).
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un modulador de la funci6n de los receptores de quimiocinas tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (en cuanto a la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (en cuanto a la familia C-X-C) y CX3CR1 en cuanto a la familia C-X3-C.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs; del ingles, matrix metalloproteases), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, asf como las agrecanasas; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como la doxiciclina.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosfntesis de leucotrienos, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-L0) o un antagonista de la protefna activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como: zileut6n; ABT-761; fenleut6n; tepoxalina; Abbott-79175; Abbot-85761; una N-(5-sustitutida)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo, tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolefna tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolefna tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antagonista de receptor para los leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en las fenotiazinas-3-1, tal como L-651,392; compuestos de amidino, tal como CGS-25019c; benzoxalaminas, tal como ontazolast; bencenocarboximidamidas, tal como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de fosfodiesterasas (PDE) tal como una metilxantina que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de isoenzimas PDE que incluye un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D y un inhibidor de PDE5.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor tipo 1 de la histamina, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicada oral, t6pica o parenteralmente.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista gastroprotector del receptor tipo 2 de la histamina.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor tipo 4 de la histamina.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente simpatomimetico vasoconstrictor agonista del receptor adrenergico alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinergico que incluye un antagonista de receptores muscarfnicos (M1, M2, y M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agonista de receptores beta-adrenergicos (incluyendo los subtipos 1-4 del receptor beta) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o un enanti6mero quiral del mismo.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y una cromona, tal como cromoglicato s6dico o nedocromil s6dico.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acet6nido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor nuclear de hormonas tal como PPARs.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con una inmunoglobulina (Ig) o preparaci6n de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la funci6n Ig, tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab).
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente
aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado sistemica o t6picamente, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina, tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como la budesonida.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macr6lido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglic6sido inhalado; un agente antivfrico que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasas tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor nucleosfdico de la transcriptasa inversa, tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleosfdico de la transcriptasa inversa, tal como nevirapina o efavirenz.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal del calcio, un bloqueador de receptores beta-adrenergicos, un inhibidor de la enzima conversiva de angiotensina (ACE; del ingles, angiotensinconverting enzyme), un antagonista del receptor de la angiotensina II; un agente reductor de niveles lipfdicos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfologfa de celulas sangufneas tal como pentoxifilina; un agente trombolftico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregaci6n plaquetaria.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente del CNS tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un farmaco antiparkinsoniano (tal como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MA0-B tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP tal como tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la recaptaci6n de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de la 6xido nftrico sintasa neuronal), o un farmaco contra la enfermedad de Alzheimer tal como donepezilo, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de C0X-2, propentofilina o metrifonato.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o cr6nico, tal como un analgesico de acci6n central o periferica (por ejemplo un opioide o un derivado del mismo), carbamazepina, fenitofna, valproato s6dico, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroide.
El presente invento se refiere ademas a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un agente anestesico local aplicado parenteral o t6picamente (incluyendo por inhalaci6n), tal como lignocafna o un derivado de la misma.
Tambien se puede usar un compuesto del presente invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinaci6n con un agente contra la osteoporosis, incluyendo un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
Aun mas, el presente invento se refiere a la combinaci6n de un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor activador de plaquetas (PAF; del ingles, platelet activating factor); (iii) inhibidor de la enzima conversiva de interleucinas (ICE; del ingles, interleukin converting enzyme); (iv) inhibidor de la IMPDH; (v) inhibidores de moleculas de adhesi6n que incluyen el antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasas tal como un inhibidor de una tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3
o MAP; por ejemplo, mesilato de Imatinib o Gefitinib), una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK, protefna cinasa A, B o C, o IKK), o una cinasa implicada en la regulaci6n del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de cilina); (viii) inhibidor de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista de un receptor B1 o B2de cininas; (x) agente contra la gota, tal como, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, tal como, por ejemplo, alopurinol; (xii) agente uricosurico, tal como, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGF �; del ingles, transforming growth factor ); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF; del ingles, platelet-derived growth factor); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, tal como, por ejemplo, el factor basico de crecimiento de fibroblastos (bFGF; del ingles, basic fibroblast growth factor); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos (GM-CSF; del ingles, granulocyte macrophage colony stimulating factor);
(xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor NK1 o NK3 de taquicininas, tal como NKP-608C, SB233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasas, tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima conversiva del TNF-alfa (TACE; del ingles, TNF-alpha converting enzyme); (xxii) inhibidor de la 6xido nftrico sintasa inducible (iN0S; del ingles, inducible nitric oxide synthase); (xxiii) molecula hom6loga a receptor quimioatrayente, expresada en celulas TH2 (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente que modula la funci6n de receptores tipo Toll (TLR; del ingles, Toll-like receptors); (xxvi) agente que modula la actividad de receptores purinergicos tales como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activaci6n de factores de transcripci6n tales como NFkB, API y STATS.
Tambien se puede usar un compuesto del invento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinaci6n con un agente terapeutico existente para el tratamiento del cancer; por ejemplo, los agentes adecuados incluyen:
(i)
un farmaco antiproliferativo/antineoplasico o una combinaci6n del mismo, como se usa en oncologfa medica, tal como un agente alquilante (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano, o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabin6sido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibi6tico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimit6tico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de topoisomerasas (por ejemplo, una epipodofilotoxina tal como etop6sido, tenip6sido, amsacrina, topotecan o una camptotecina);
(ii)
un agente citostatico tal como un antiestr6geno (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno
o yodoxifeno), un infrarregulador del receptor de estr6genos (por ejemplo, fulvestrant), un antiandr6geno (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestageno (por ejemplo, acetato de megestrol), un inhibidor de aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5-a-reductasa tal como finasterida;
(iii) un agente que inhibe la invasi6n de celulas cancerosas (por ejemplo, un inhibidor de metaloproteinasas tal como marimastat o un inhibidor de la funci6n del receptor del activador del plasmin6geno tipo urocinasa);
(iv)
un inhibidor de la funci6n del factor de crecimiento, tal como, por ejemplo: un anticuerpo contra el factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab o el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina cinasas o un inhibidor de serina/treonina cinasas, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidermico [por ejemplo, un inhibidor de tirosina cinasas de la familia del EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, 0SI-774) o 6-acrilamido-N-(3cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)], un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
un agente antiangiogenico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento del endotelio vascular (por ejemplo, el anticuerpo bevacizumab contra el factor de crecimiento de celulas del endotelio vascular, o un compuesto descrito en el Documento W0 97/22596, W0 97/30035, W0 97/32856 o W0 98/13354), o un compuesto que actua por otro mecanismo (por ejemplo, linomida, un inhibidor de la funci6n de la integrina xvp3 o una angiostatina);
(vi)
un agente causativo de dano vascular tal como la combretastatina A4, o un compuesto descrito en el Documento W0 99/02166, W0 00/40529, W0 00/41669, W0 01/92224, W0 02/04434 o W0 02/08213;
(vii) un agente usado en terapia antisentido, tal como, por ejemplo, uno dirigido a una de las dianas anteriormente enumeradas, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) un agente usado en una estrategia de terapia genica, tal como, por ejemplo, estrategias para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, estrategias de terapia genicamente dirigida con profarmacos enzimaticamente activados (GDEPT; del ingles, gene-directed enzyme pro-drug therapy) tales como aquellas en que se usa citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia de los pacientes a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia por genes de resistencia a multiples farmacos; o
(ix) un agente usado en una estrategia inmunoterapeutica, tal como, por ejemplo, estrategias ex-vivo e invivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales del paciente, tales como transfecci6n con citocinas tales como la interleucina 2, la interleucina 4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr6fagos, estrategias para disminuir la anergia de celulas T, estrategias en que se usan celulas inmunes transfectadas tales como celulas dendrfticas transfectadas con citocinas, estrategias en que se usan lfneas de celulas tumorales transfectadas con citocinas y estrategias en que se usan anticuerpos antiidiotfpicos.
En aun otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como se defini6 anteriormente, en la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o estados humanos en que la modulaci6n de la actividad del receptor CRTh2 es beneficiosa.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el termino "terapia" tambien incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones especfficas de lo contrario. Los terminos "terapeutico" y "terapeuticamente" deberfan ser interpretados en consecuencia.
Aun mas, el invento proporciona un metodo para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en las que el prostanoide se une a su receptor (especialmente el receptor CRTh2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I) o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, como se defini6 anteriormente.
El invento tambien proporciona un metodo para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente la psoriasis, en un paciente que padece, o presenta riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de f6rmula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como se defini6 anteriormente.
Para los usos terapeuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variara, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administraci6n, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
Para los usos terapeuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variara, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administraci6n, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de f6rmula (I), los profarmacos y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, se pueden usar solos aunque generalmente se administraran en forma de una composici6n farmaceutica en que el compuesto/sal/solvato de f6rmula (I) (ingrediente activo) esta en asociaci6n con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administraci6n, la composici6n farmaceutica comprendera preferiblemente de 0,05 a 99� en peso (por ciento en peso), mas preferiblemente de 0,05 a 80� en peso, aun mas preferiblemente de 0,10 a 70� en peso e incluso mas preferiblemente de 0,10 a 50� en peso de ingrediente activo, basandose todos los porcentajes en peso en la composici6n total.
El presente invento tambien proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como se definieron anteriormente, en asociaci6n con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar t6picamente (por ejemplo, al pulm6n y/o las vfas aereas o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles en heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o sistemicamente, tal como, por ejemplo, mediante administraci6n oral en forma de tabletas, capsulas, jarabes, polvos
o granulos, o mediante administraci6n parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administraci6n subcutanea o mediante administraci6n rectal en forma de supositorios o transdermicamente. Preferiblemente, el compuesto del invento se administra oralmente.
El invento se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos no restrictivos en los que, a menos que se afirme otra cosa:
(i)
cuando se proporcionan, los datos de resonancia magnetica nuclear de 1H (1H NMR; del ingles, 1H nuclear magnetic resonance) se expresan en forma de valores de delta para los principales protones diagn6sticos, dados en partes por mill6n (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patr6n interno;
(ii)
espectros de masas (MS; del ingles, mass spectra): generalmente s6lo se presentan los iones que indican la masa parental (MM = MultiModo);
(iii) los compuestos de los tftulos de los ejemplos y metodos se denominaron usando el ACD/nombre y ACD/serie de nombres (versi6n 6.0) del Advanced Chemical Development Inc., Canada;
(iv)
a menos que se afirme otra cosa, la cromatograffa de alta eficacia en estado lfquido con fase inversa (RPHPLC; del ingles, reverse phase high performance liquid chromatography) se llev6 a cabo usando una columna Symmetry, NovaPak o XTerra de sflice con fase inversa;
(v)
los disolventes se secaron con MgS04 o Na2S04;
(vi)
las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiental a menos que se afirme otra cosa;
(vii) se usan las abreviaturas siguientes:
ac.
Acuoso
BBr3
Tribromuro de boro
Boc
Terc-butoxicarbonilo
BuLi
Butil-litio
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
conc.
Concentrado
MCPBA
Acido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich; maximo: 77�)
DCM
Diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMS0
Dimetilsulf6xido
Eter
Eter dietflico
Et0Ac
Acetato de etilo
HATU
Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBr
Bromuro de hidr6geno
HCl
Acido clorhfdrico
HMPA
Hexametilfosforamida
HPLC
Cromatograffa de alta eficacia en estado lfquido
K2C03
Carbonato potasico
MeI
Yoduro de metilo
MgS04
Sulfato magnesico anhidro
Na2C03
Carbonato s6dico
NaHC03
Hidrogenocarbonato s6dico
Na0H
Hidr6xido s6dico
Na2S04
Sulfato s6dico
NBS
N-bromosuccinimida
NMP
N-metilpirrolidina
NMR
Resonancia magnetica nuclear
Pd(0Ac)2
Acetato de paladio (II)
PPh3
Trifenilfosfina
PyB0P
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio
TA
Temperatura ambiental
THF
Tetrahidrofurano
EjempIo�) de�Referencia 5-1)-{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIletiI)-)H-tetrazoI
1i)�1)E)-)-1)-cIoro-)-metoxifeniI)acriIonitriIo
Se cargaron 1-bromo-4-cloro-2-metoxibenceno (1 g), acrilonitrilo (0,45 ml), DMF (4 ml), acetato de paladio (0,1 g), trifenilfosfina (0,24 g) y trietilamina (0,9 g) en un matraz y se calentaron a 90 °C durante 4 dfas. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre acetato de etilo y agua. La capa organica fue separada, secada (MgS04) y luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado usando cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:4) para obtener el compuesto del subtftulo en forma de aceite amarillo (0,31 g).
1ii)�)-1)-cIoro-)-metoxifeniI)propanonitriIo
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (i) (0,3 g) en acetato de etilo (10 ml). Se anadi6 platino sobre carb6n vegetal (5�, 0,1 g) y se agit6 la mezcla de reacci6n durante la noche bajo hidr6geno a una presi6n de 100 kPa. La mezcla de reacci6n fue filtrada para separar el catalizador, y el filtrado fue sometido a evaporaci6n bajo presi6n reducida y fue luego purificado usando cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:4) para obtener el compuesto del subtftulo (0,25 g).
1H NMR, CDCl3: < 7,1 (1H, d), 6,9 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 3,83 (3H, s), 2,91 (2H, t), 2,6 (2H, t).
1iii) )-1)-cIoro-)-hidroxifeniI)propanonitriIo
Se anadi6 BBr3 (1 M en DCM, 3,5 ml) gota a gota a una disoluci6n del producto de la operaci6n (ii) (0,23 g) en DCM (10 ml) y se agit6 la mezcla durante la noche a TA. Se sofoc6 la reacci6n con hielo/agua. La capa organica fue separada, lavada con salmuera, secada (MgS04) y luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida.
MS: ESI (-ve) 180 (M-H).
1iv)�)-{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIlpropanonitriIo
Se cargaron el producto de la operaci6n (iii) (0,2 g), 2-cloro-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,23 g), carbonato potasico (0,18 g) y DMF (5 ml) en un matraz y se agit6 la mezcla durante 24 horas. Se sofoc6 la reacci6n con agua y se someti6 la mezcla de reacci6n a extracci6n con acetato de etilo (x 2). Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y luego sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado usando cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: acetato de etilo/hexano 1:4) para obtener el compuesto del subtftulo (0,15 g).
1H NMR, CDCI3: < 8,1 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 6,83 (1H, d), 3,1 (3H, s), 2,9 (2H, t), 2,71 (2H, t).
1v)�5-1)-{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIletiI)-)H-tetrazoI
Se anadi6 azida s6dica (0,07 g) a una disoluci6n agitada del producto de la operaci6n (iv) (0,12 g) y cloruro am6nico (0,04 g) en DMF (5 ml) y se calent6 la mezcla a 100 °C durante 4 dfas. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre acetato de etilo y agua. La capa organica fue separada, lavada (agua), secada (MgS04) y luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por RPHPLC para obtener el compuesto del tftulo (0,02 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,15 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,4 (1H, d), 7,3 (1H, dd), 7,18-7,1 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,23 (2H, t) y 3,02 (2H, t).
MS: APCI (-ve) 411 (M-H).
EjempIo )) de Referencia
5-[)-{)-fIuoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)benciI]-)H-tetrazoI
1i) Acido )-metoxi-5-1trifIuorometiI)benzoico
Se anadi6 met6xido s6dico (13,0 g) a una disoluci6n agitada de acido 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoico (25,0 g) en DMPU (200 ml) y se calent6 la mezcla a 120 °C durante la noche. Se verti6 la mezcla de reacci6n en HCl 2 M (800 ml). El s6lido resultante formado fue separado por filtraci6n y lavado con agua, y fue luego secado in vacuo para obtener el compuesto del subtftulo (23,0 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,75 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,51 (1H, s), 3,90 (3H, s).
1ii) [)-metoxi-5-1trifIuorometiI)feniI]metanoI
Se anadi6 hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 113 ml) gota a gota a una disoluci6n agitada del producto de la operaci6n (i) (22,7 g) en THF (100 ml) a 5 °C y se agit6 la mezcla durante 2 horas a TA. Se enfri6 la mezcla de reacci6n y se anadi6 agua (4,3 ml) seguida de Na0H al 15� (4,3 ml). El precipitado resultante fue separado por filtraci6n y lavado con THF, y los filtrados fueron sometidos a evaporaci6n hasta un aceite que fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano/acetato de etilo 4:1) para obtener el compuesto del subtftulo (12,0 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,24 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,09 (1H, s), 5,40 (1H, t), 4,55 (2H, t), 3,83 (3H, s).
1iii) [)-metoxi-5-1trifIuorometiI)feniI]acetonitriIo
Se anadi6 trietilamina (2,04 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (ii) (3,02 g) en DCM (30 ml) y se enfri6 la mezcla a 0 °C antes de que se anadiera cloruro de metanosulfonilo (1,13 ml). Se agit6 la mezcla de reacci6n durante 2 horas a TA. La mezcla de reacci6n fue diluida con agua, sometida a extracci6n con DCM y luego secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite. Se disolvi6 el aceite en DMF (20 ml), se anadi6 cianuro s6dico (1,07 g) y se agit6 a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n fue diluida con agua, sometida a extracci6n con eter, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter) para obtener el compuesto del subtftulo (1,9 g).
1H NMR, CDCI3-d6: < 7,16-7,06 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,78 (2H, s).
1iv)�Acido�[)-hidroxi-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (iii) (0,53 g), cloruro de tetrabutilamonio (0,123 g) y HBr acuoso al 48� (5 ml) en acido acetico glacial (5 ml) en un matraz y se calent6 la mezcla a 125 °C durante 36 horas. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre agua y acetato de etilo, y las capas organicas fueron separadas y fueron luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo (0,35 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 12,33 (1H, s), 9,87 (1H, s), 6,75-6,65 (3H, m), 3,50 (2H, s).
1v)�)4)-DifIuorofeniI-)-fIuorobenciI-suIfona
Se carg6 una disoluci6n de 3,4-difluorobencenotiol (1,0 g), 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,28 g), carbonato potasico (0,94 g) y DMF (10 ml) en un matraz y se agit6 la mezcla durante 2 horas. La disoluci6n fue sometida a reparto entre eter y agua. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite que fue disuelto en DCM (20 ml), y se anadi6 MCPBA (2,94 g). La mezcla fue agitada durante la noche, diluida con DCM y lavada con metabisulfito s6dico acuoso y luego con NaHC03 acuoso. La fase organica fue secada (MgS04) y fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo (1,4 g).
1H NMR, CDCI3-d6: < 7,51-7,46 (1H, m), 7,41-7,37 (1H, m), 7,29-7,23 (1H, m), 7,12-7,00 (4H, m), 4,29 (2H, s).
1vi) Acido [)-{)-fIuoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (iv) (200 mg), el producto de la operaci6n (v) (310 mg), carbonato de cesio (590 mg) y NMP (10 ml) en un matraz y se calent6 la mezcla durante 8 horas a 80 °C. La disoluci6n fue acidificada (HCI 1 M) y fue sometida a extracci6n con acetato de etilo. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por RPHPLC para obtener el compuesto del subtftulo (0,16 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,80-7,76 (1H, d) 7,53-7,48 (2H, m), 7,34-7,12 (7H, m), 4,76 (2H, s), 3,74 (2H, s).
1vii)�5-[)-{)-fIuoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)benciI]-)H-tetrazoI
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (vi) (110 mg) en DCM (2 ml) y se anadi6 CDI (40 mg). Despues de agitaci6n durante 1 hora, se anadi6 mas CDI (15 mg). Se agit6 durante 1 hora mas y luego se anadi6 gota a gota a una disoluci6n de amoniaco (10 ml de una disoluci6n 7 N en Me0H), y se agit6 la mezcla de reacci6n durante 6 horasa
TA. Se eliminaron los compuestos volatiles para obtener una amida primaria cruda. Se disolvi6 esta en DCM (2 ml) y se anadieron cloruro de pivaloilo (0,14 ml) y piridina (0,11 ml) y se calent6 la mezcla de reacci6n a reflujo durante 72 horas. Una vez enfriada a la TA, se verti6 en acetato de etilo y HCl 2 M acuoso y se separ6 la capa organica. La fase organica fue lavada con HCl 2 M acuoso y luego con NaHC03 acuoso, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un nitrilo crudo. Se disolvi6 este en tolueno (1 ml), se barri6 con nitr6geno, se anadieron TMS-azida (0,1 ml) y TBAF (0,25 ml de una disoluci6n 1 M en THF) y se calent6 la mezcla de reacci6n a 110 °C durante 6 horas. Tras enfriamiento a la TA, se anadieron acetato de etilo y HCl 2 M acuoso y se separ6 la capa organica. La fase organica fue purificada haciendola pasar a traves de una resina de NH2 y eluyendo con acetato de etilo, MeCN, Me0H y DCM seguidos de Ac0H al 20� en DCM. Las fracciones acidas fueron recogidas y fueron sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. La purificaci6n final por RPHPLC proporcion6 el compuesto del tftulo en forma de s6lido blanco (0,16 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,78 (1H, d), 7,57 (1 H, s), 7,49 (1H, d), 7,39 (2H, s), 7,32 (1H, t), 7,27-7,11 (4H, m), 4,77 (2H, s), 4,39 (2H, s).
MS: APCI (-ve): 509 (M-H).
EjempIo )) de Referencia
5-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]benciIl-)H-tetrazoI
1i) Acido )-cIoro-5-metoxibenzoico
Se anadi6 met6xido s6dico (22 g) a una disoluci6n agitada de acido 3,5-diclorobenzoico (25 g) en HMPA (140 ml) y se calent6 la mezcla a 170 °C durante 48 horas. Se verti6 la mezcla de reacci6n sobre HCl 1 M (400 ml) y se verti6 la mezcla sobre hielo. El s6lido formado resultante fue separado por filtraci6n y lavado con agua y fue luego secado in vacuo para obtener el compuesto del subtftulo (15,2 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 13,34 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,30 (1H, s), 3,77 (3H, s).
1ii) 1)-cIoro-5-metoxifeniI)metanoI
Se anadi6 hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 90 ml) gota a gota a una disoluci6n agitada del producto de la operaci6n (i) (15,2 g) en THF (80 ml) y se agit6 la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacci6n fue diluida con HCl 2 M y fue sometida a extracci6n con acetato de etilo. La capa organica fue lavada con una disoluci6n acuosa de hidrogenocarbonato s6dico, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo (9,8 g).
1H NMR, CDCI3-d6: < 6,93 (1H, s), 6,82-6,71 (2H, m), 4,63 (2H, s), 3,79 (3H, s).
1iii) )-cIoro-)-1cIorometiI)-5-metoxibenceno
Se anadi6 cloruro de tionilo (5 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (ii) (9,8 g) en DCM (100 ml) a 5 °C. Se anadi6 DMF (0,4 ml) y se agit6 la mezcla a TA durante 20 horas y luego se lav6 (agua y luego salmuera), y los extractos organicos fueron secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo en forma de aceite marr6n que solidific6 tras reposo (9,6 g).
1H NMR, CDCI3-d6: < 6,99 (1H, t), 6,85 (1H, t), 6,82 (1H, t), 4,50 (2H, s), 3,81 (3H, s).
1iv) 1)-cIoro-5-metoxifeniI)acetonitriIo
Se anadi6 cianuro s6dico (2,9 g) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (iii) (9,6 g) en DMF (100 ml). La mezcla fue agitada a TA durante 72 horas y fue luego vertida sobre agua (1200 ml), y los productos organicos fueron sometidos a extracci6n en eter y luego lavados (salmuera), secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo en forma de aceite amarillo que solidific6 tras reposo (6,5 g).
1H NMR, CDCI3-d6: < 6,91 (1H, s), 6,86 (1H, d), 6,77 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,69 (2H, s).
1v)�1)-cIoro-5-hidroxifeniI)acetonitriIo
Se anadi6 gota a gota tribromuro de boro (1 M en DCM, 20 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (iv) (1,8 g) en DCM (60 ml) a 5 °C. La mezcla fue calentada a la TA y fue agitada durante 16 horas. Luego se anadi6 mas tribromuro de boro (10 ml) y se agit6 la mezcla durante otras 24 horas y luego se anadi6 agua (con precauci6n) y se someti6 la mezcla a extracci6n con DCM. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo en forma de s6lido amarillo (1,2 g).
MS: MM (-ve): 166 (M-H).
1v)�)-cIoro-5-1)H-tetrazoI-5-iImetiI)fenoI
Se anadieron trimetilsililazida (1,4 ml) y TBAF (3,5 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (iv) (1,2 g) en tolueno (15 ml). La mezcla fue calentada a 120 °C y agitada durante 22 horas. Se anadieron HCl 2 M y acetato de etilo, y los productos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo en forma de s6lido marr6n (1,4 g), usado en forma cruda sin una purificaci6n ulterior.
MS: MM (-ve): 209 (M-H).
1vi)�5-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]benciIl-)H-tetrazoI
Se calent6 a 80 °C, durante 4 horas, una disoluci6n del producto de la operaci6n (v) (230 mg), 2-cloro-4-(etilsulfonil)1-fluorobenceno (240 mg) y carbonato de cesio (1,1 g) en NMP (3 ml). La mezcla fue enfriada, diluida con HCl 1 M y sometida a extracci6n con Et0Ac. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida, y el residuo fue purificado por RPHPLC para obtener el compuesto del tftulo en forma de s6lido blanco; rendimiento: 170 mg.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,09 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,29-7,27 (2H, m), 7,23 (1H, t), 7,10 (1H, s), 4,35 (2H, s), 3,37 (2H, q), 1,13 (3H, t).
MS: MM (+ve): 413 (M+H).
EjempIo )6 de Referencia
5-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]benciIl-)H-tetrazoI
1i)�)-cIoro-)-fIuorofeniI-feniI-suIfona
Se anadi6 cloruro ferrico (0,47 g) a una mezcla agitada de cloruro de 3-cloro-4-fluorosulfonilo (1,5 g) y benceno (10 ml). La mezcla de reacci6n fue luego calentada a reflujo durante 18 horas y dejada despues enfriar a la TA. El disolvente fue evaporado bajo presi6n reducida y el residuo fue sometido a reparto entre DCM y NaHC03 (ac.) y fue luego sometido a extracci6n con DCM (x 2). Los extractos organicos combinados fueron lavados con salmuera, secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El s6lido residual fue recristalizado en etanol para obtener el compuesto del subtftulo en forma de cristales de color de ante (1,1 g).
1H NMR, CDCI3: < 8,02-7,31 (8H, m).
1ii) 5-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]benciIl-)H-tetrazoI
Se sintetiz6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 14 y el producto de la operaci6n (i), para obtener un s6lido blanco.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,19 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,01 (1H, t), 7,91 (1 H, dd), 7,72 (1H, tt), 7,65 (2H, tt), 7,28 (1H, t), 7,24 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,10 (1H, t), 4,32 (2H, s).
MS: MM (+ve): 461 (M+H).
EjempIo )7 de Referencia 5-1)-cIoro-5-{)-cIoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxilbenciI)-)H-tetrazoI
1i)�)-cIoro-)-fIuoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]benceno
Una disoluci6n de 3-cloro-4-fluorobencenotiol (1,0 g), 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,15 g) y carbonato potasico (0,85 g) en DMF (10 ml) fue agitada durante la noche a TA y fue luego diluida con agua y sometida a extracci6n con eter, y las fases organicas fueron secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se disolvi6 el aceite resultante en DCM (10 ml), se anadi6 MCPBA (1,2 g) y se agit6 la mezcla a TA durante la noche. La disoluci6n fue luego lavada con metabisulfito s6dico acuoso y NaHC03 acuoso, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite que fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: i-hexano/eter 3:2) para obtener el compuesto del subtftulo en forma de s6lido blanco (1,3 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,74-7,71 (1H, d), 7,53-7,49 (1H, m), 7,28-7,20 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,92-6,86 (2H, m), 4,31 (2H, s).
1ii)�5-1)-cIoro-5-{)-cIoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxilbenciI)-)H-tetrazoI
Se sintetiz6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 14 y el producto de la operaci6n (i), para obtener un s6lido blanco. 1H NMR, DMS0-d6: < 7,90 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,28-7,14 (7H, m), 7,06 (1H, s), 4,77 (2H, s), 4,33 (2H, s). MS: MM (+ve): 491 (M+H).
EjempIo )8 de Referencia )-[)-cIoro-5-1)H-tetrazoI-5-iImetiI)fenoxi]-5-1feniIsuIfoniI)benzonitriIo
1i)�)-cIoro-5-1feniIsuIfoniI)benzonitriIo
Una disoluci6n de 5-amino-2-clorobenzonitrilo (6,6 g), disulfuro de difenilo (11,0 g) e isoamilonitrilo (10 ml) en acetonitrilo (100 ml) fue calentada a 60 °C durante 6 horas y fue luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se purific6 el residuo por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano a Et0Ac al 1� en isohexano) y se disolvi6 el s6lido resultante en DCM. Se anadi6 MCPBA (8,0 g) en porciones, y se agit6 la mezcla durante 2 horas y se filtr6, y el filtrado fue lavado con metabisulfito s6dico acuoso, NaHC03 acuoso y luego con agua, y los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo (2,9 g).
1H NMR, CDCI3: < 8,22 (1H, s), 8,08 (1H, d), 7,95 (2H, d), 7,68-7,54 (4H, m).
1ii)�)-[)-cIoro-5-1)H-tetrazoI-5-iImetiI)fenoxi]-5-1feniIsuIfoniI)benzonitriIo
Se sintetiz6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 14 y el producto de la operaci6n (i), para obtener un s6lido blanco.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,60 (1H, d), 8,17 (1H, ddd), 8,03 (2H, d), 7,75-7,62 (3H, m), 7,44 (1H, t), 7,38 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,09 (1H, d), 3,31 (2H, s).
MS: MM (+ve): 452 (M+H).
EjempIo )0 de Referencia {)-cIoro-)-[)-cIoro-5-1)H-tetrazoI-5-iImetiI)fenoxi]feniIl1feniI)metanona
1i) 1)-cIoro-)-fIuorofeniI)1feniI)metanona
Se calentaron cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoilo (1,0 g), benceno (2 ml) y cloruro ferrico (0,28 g) a reflujo durante 16 horas y luego se diluy6 la mezcla con agua y se someti6 a extracci6n con acetato de etilo, y los extractos organicos fueron secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo en forma de s6lido marr6n (0,8 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,91-7,88 (1H, d), 7,77-7,48 (6H, m), 7,28-7,22 (1H, t).
1ii)�{)-cIoro-)-[)-cIoro-5-1)H-tetrazoI-5-iImetiI)fenoxi]feniIl1feniI)metanona
Se sintetiz6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 14 y el producto de la operaci6n (i), para obtener un s6lido blanco.
1H NMR, DMS0-d6: < 7,93 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,72-7,69 (1H, m), 7,59 (2H, t), 7,26-7,22 (2H, m), 7,17 (1H, t), 7,09 (1H, t), 4,36 (2H, s).
MS: MM (+ve): 425 (M+H).
EjempIos )) de Referencia )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)benciI]-)-fIuorofenoxil-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) )-cIoro-)-15-fIuoro-)-metoxibenciI)-)-1metiIsuIfoniI)benceno
Una disoluci6n de 1-(bromometil)-2-cloro-3-(metilsulfonil)benceno (1,0 g) y acido (5-fluoro-2-metoxifenil)bor6nico (0,6 g) en dioxano (20 ml) fue tratada con bisdifenilfosfinoferroceno paladio (II) (0,13 g) y fluoruro de cesio (1,13 g) y fue calentada a 80 °C durante 1 hora. La mezcla fue diluida con agua y fue sometida a extracci6n con eter, y los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite que fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 2:1), para obtener un s6lido blanco (0,9 g).
MS: APCI (-ve): 327 (M-H).
1ii) )-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)benciI]-)-fIuorofenoI
El producto de la operaci6n (i) en HBr acuoso al 48� (20 ml) fue tratado con acido acetico (5 ml) y calentado a 100 °C durante 8 horas. La mezcla fue luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un s6lido de color crema (0,77 g)
APCI (-ve): 313 (M-H).
1iii) Acido {)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)benciI]-)-fIuorofenoxilacetico
Se agitaron a TA el producto de la operaci6n (ii) (0,2 g), bromoacetato de terc-butilo (0,10 ml) y K2C03 (0,09 g) en DMF (10 ml) durante 2 horas y luego se anadi6 agua y se someti6 la mezcla a extracci6n con acetato de etilo. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y fueron sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite que fue disuelto en TFA/DCM 1:1 (20 ml), agitandose la disoluci6n a TA durante 2 horas. La mezcla fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida y el aceite resultante fue purificado por RPHPLC para obtener el compuesto del subtftulo en forma de s6lido blanco (0,18 g).
MS: APCI (-ve): 371 (M-H).
1iv)�)-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)benciI]-)-fIuorofenoxil-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iii) y metanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 12,01 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,48 (1 H, d), 7,10 (1H, t), 6,96-6,92 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,17 (2H, s), 3,25 (6H, s).
MS: MM (-ve): 448 (M-H).
EjempIo) )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-)-1trifIuorometiI)fenoxil-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se anadi6 cloruro de oxalilo (10 ml) a una disoluci6n agitada de acido {2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi}acetico (Documento W02005018529; 0,4 g) en DCM. Se anadi6 DMF (cat.). La mezcla de reacci6n fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida y luego a destilaci6n azeotr6pica con tolueno. Se disolvi6 el residuo en DCM (20 ml), se anadi6 base de Hunig (0,35 ml) seguida de metanosulfonamida (0,19 g) y se agit6 durante 20 horas. Se sofoc6 la reacci6n con agua. La capa organica fue secada (MgS04) y fue luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por RPHPLC para obtener el compuesto del tftulo (0,05 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,07 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,95 (1H, s), 4,56 (2H, s), 3,25 (3H, s), 2,87 (3H, s).
MS: ESI (-ve): 500 (M-H).
EjempIo)
)-{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i)�)-1bromometiI)-)-cIoro-)-metoxibenceno
Se cargaron 2-cloro-5-metilfenol (20 g), K2C03 (30 g), acetona (200 ml) y yoduro de metilo (9,4 ml) en un matraz y se agit6 la mezcla durante 24 horas. Se evapor6 el disolvente bajo presi6n reducida y se someti6 el residuo a reparto
entre eter y agua. Los extractos organicos fueron separados, lavados con Na0H 2 M y luego con agua, secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se disolvi6 el residuo en acetato de etilo y luego se anadieron NBS (25 g) y per6xido de benzoilo (0,5 g) y se irradi6 la mezcla de reacci6n con una lampara hal6gena durante 3 horas. Se evapor6 el disolvente bajo presi6n reducida y se purific6 el residuo por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano) para obtener el compuesto del subtftulo (30 g) usado directamente sin purificaci6n ni caracterizaci6n ulteriores.
1ii)�Acido�1)-cIoro-)-metoxifeniI)acetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (i), DMF (200 ml) y cianuro s6dico (20 g) en un matraz y se agit6 la mezcla durante 2 horas a TA. El residuo fue sometido a reparto entre eter y agua, y los extractos organicos fueron separados, lavados con agua, secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se anadi6 hidr6xido potasico (40 g en agua) y se calent6 la mezcla reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacci6n fue enfriada a la TA y fue sometida a extracci6n con eter. La capa acuosa fue acidificada hasta un pH de 1 con HCl concentrado y fue sometida a extracci6n con acetato de etilo. La capa organica fue lavada con agua, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue triturado con isohexano/eter y fue luego separado por filtraci6n para obtener el compuesto del subtftulo (12,2 g).
1iii) Acido 1)-cIoro-)-hidroxifeniI)acetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (ii) (12,2 g), HBr (acuoso al 48�; 10 ml) y acido acetico (10 ml) en un matraz, y la mezcla fue calentada a reflujo durante 24 horas, enfriada y luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue triturado con eter/isohexano y fue luego separado por filtraci6n para obtener el compuesto del subtftulo (10,6 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,32 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,82 (1H, d), 3,9 (3H, s), 3,63 (2H, s).
1iv) 1)-cIoro-)-hidroxifeniI)acetato�de�etiIo
Se anadi6 el producto de la operaci6n (iii) (4 g) a una disoluci6n de cloruro de acetilo (10 ml) en etanol (40 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora a TA y fue luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: hexano/acetato de etilo 2:1) para obtener el compuesto del subtftulo (4,4 g).
1v)�{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIlacetato�de�etiIo
Se cargaron el producto de la operaci6n (iv) (4,4 g), 3-cloro-4-fluorofenil-metil-sulfona (4,27 g), carbonato de cesio (6,5 g) y NMP (40 ml) en un matraz y se agit6 la mezcla a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacci6n fue diluida con agua, sometida a extracci6n (acetato de etilo), secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano/eter 2:1) para obtener el compuesto del subtftulo (3,6 g).
MS: ESI-ve: 401 (M-H).
1vi) Acido {)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIlacetico
Se anadi6 hidr6xido s6dico (0,72 g) en agua (40 ml) al producto de la operaci6n (v) (3,6 g) en THF (40 ml) y se agit6 la mezcla a TA durante la noche. La reacci6n fue sofocada con HCl 2 M, y la mezcla fue sometida a extracci6n (acetato de etilo), secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue recristalizado en acetato de etilo/isohexano para obtener el compuesto del subtftulo (2,6 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 12,46 (1H, s), 8,15-8,14 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,63-7,59 (1H, d), 7,28-7,24 (2H, m), 6,93 (1H, d), 3,64 (2H, s), 3,27 (3H, s).
MS: ESl-ve: 372 (M-H).
1vii)�)-{)-cIoro-)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se anadi6 base de Hunig (0,87 ml) a una suspensi6n agitada del producto de la operaci6n (vi) (0,38 g), PyB0P (0,78 g) y metanosulfonamida (0,11 g) en DCM (7,7 ml). La mezcla fue agitada a TA durante 2 dfas y fue luego lavada (agua), y los extractos organicos fueron separados y fueron despues sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por RPHPLC. Se disolvi6 el s6lido resultante en acetonitrilo, se anadi6 una disoluci6n de hidr6xido s6dico (1 eq.) en metanol y se agit6 la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacci6n fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del tftulo en forma de s6lido blanco higrosc6pico (0,20 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,15 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,22 (1H, s), 6,97 (1H, d), 3,38 (2H, s), 3,29 (3H, s), 2,78 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 450 (M-H).
EjempIo ) )-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido )-cIoro-5-metoxibenzoico
Se anadi6 met6xido s6dico (al 25� en peso, 7 ml) a una disoluci6n agitada de acido 3,5-diclorobenzoico (2 g) en DMPU (10 ml) y se calent6 la mezcla a 170 °C durante 5 dfas. Se verti6 la mezcla de reacci6n sobre HCl 1 M (50 ml). El s6lido formado resultante fue separado por filtraci6n y lavado con agua, y fue luego secado in vacuo para obtener el compuesto del subtftulo (0,8 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 13,34 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,3 (1H, s), 3,77 (3H, s).
1ii)�1)-cIoro-5-metoxifeniI)metanoI
Se anadi6 hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 8,76 ml) gota a gota a una disoluci6n agitada del producto de la operaci6n (i) (1,63 g) en THF (40 ml) y se agit6 la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacci6n fue diluida con HCl 2 M y fue sometida a extracci6n con acetato de etilo. La capa organica fue lavada con hidrogenocarbonato s6dico acuoso, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto del subtftulo (1,53 g).
1H NMR, CDCI3: < 6,93 (1H, s), 6,82-6,71 (2H, m), 4,63 (2H, s), 3,79 (3H, s).
1iii) 1)-cIoro-5-metoxifeniI)acetonitriIo
Se anadi6 tribromuro de f6sforo (0,28 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (ii) (1,55 g) en eter (20 ml) a 0 °C y se agit6 luego la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre eter e hidrogenocarbonato s6dico acuoso, y las capas organicas fueron separadas y fueron luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se disolvi6 el residuo en DMF (20 ml) y se anadi6 cianuro s6dico (0,5 g). La mezcla fue agitada durante la noche y fue luego sometida a reparto entre eter y agua. Las capas organicas fueron separadas, lavadas con hidrogenocarbonato s6dico acuoso y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 1:1) para obtener el compuesto del subtftulo (0,53 g).
1H NMR, CDCI3: < 6,91-6,9 (1H, m), 6,86-6,85 (1H, m), 6,77-6,76 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,69 (2H, s).
1iv) Acido 1)-cIoro-5-hidroxifeniI)acetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (iii) (0,53 g), cloruro de tetrabutilamonio (0,123 g) y HBr acuoso al 48� (5 ml) en acido acetico glacial (5 ml) en un matraz y se calent6 la mezcla a 125 °C durante 36 horas. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre agua y acetato de etilo, y las fases organicas fueron separadas y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida.
1H NMR, DMS0-d6: < 12,33 (1H, s), 9,87 (1H, s), 6,75-6,65 (3H, m), 3,50 (2H, s).
1v)�Acido�{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIlacetico
Se cargaron el producto de la operaci6n (iv) (0,50 g), 3-cloro-4-fluorofenil-metil-sulfona (0,56 g), carbonato de cesio (1,75 g) y NMP (20 ml) en un matraz y se calent6 la mezcla durante 5 horas a 80 °C. La disoluci6n fue diluida con una disoluci6n 1 M de Na0H y fue sometida a extracci6n con eter. La capa acuosa fue luego acidificada (HCl 1 M) y fue sometida a extracci6n con acetato de etilo. Los extractos organicos fueron secados (MgS04) y sometidos a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo se purific6 por RPHPLC para obtener el compuesto del subtftulo (0,45 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,14 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,33-7,02 (4H, m), 3,62 (2H, s), 3,27 (3H, s).
MS: APCI (+ve): 392 (M+NH4).
1vi)�)-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se anadi6 base de Hunig (0,67 ml) a una suspensi6n agitada del producto de la operaci6n (v) (0,29 g), PyB0P (0,60 g) y metanosulfonamida (0,09 g) en DCM (6 ml). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas y fue luego lavada (HCl 2 M), y las fases organicas fueron separadas y luego secadas (Na2S04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado haciendolo pasar a traves de una resina de NH2 (eluyente: DCM, acetonitrilo, metanol, DCM y luego acido acetico al 10� en DCM). La fracci6n acida fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un s6lido blanco que fue triturado con tolueno, separado por filtraci6n y secado in vacuo para obtener el compuesto del tftulo (0,12 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 11,95 (1H, s), 8,16 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,19 (1H, t), 7,03 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,29 (3H, s), 3,23 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 450 (M-H).
EjempIo)
)-1)-cIoro-5-{[)-fIuoro-)-1feniIsuIfoniI)feniI]tiolfeniI)-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) 1)-cIoro-5-hidroxifeniI)acetato�de�metiIo
Se anadi6 el producto de la operaci6n (iv) del Ejemplo 11 (1,20 g) a una disoluci6n preformada de cloruro de acetilo (5 ml) en metanol (30 ml). Se agit6 la disoluci6n a TA durante la noche. La mezcla fue sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite marr6n (1,70 g).
MS: APCI(-ve): 199 (M-H).
1ii)�1)-cIoro-5-{[1dimetiIamino)carbonotioiI]oxilfeniI)acetato�de�metiIo
Se agitaron el producto de la operaci6n (i) (1,70 g), cloruro de tiocarbamoilo (1,60 g), DMAP (0,103 g) y trietilamina (2,40 ml) en dioxano seco (20 ml) a 100 °C durante 15 horas. La mezcla fue diluida con agua, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite. El aceite fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 2:1) para obtener el compuesto del subtftulo (2,10 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,18-7,16 (1H, m), 7,02-7,01 (1H, m), 6,93-6,92 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,44 (3H, s), 3,32 (3H, s).
1iii) 1)-cIoro-5-mercaptofeniI)acetato�de�metiIo
El producto de la operaci6n (ii) (2,10 g) en tetradecano (20 ml) fue calentado a 200 °C durante 20 horas. La mezcla de reacci6n fue purificada por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 2:1) para obtener el compuesto del subtftulo (1,68 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,42-7,41 (1H, m), 7,31 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,05 (6H, m ancho).
1iv) Acido 1)-cIoro-5-mercaptofeniI)acetico
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (iii) (1,68 g) en metanol (10 ml) y Na0H 2 M (10 ml) y se agit6 la disoluci6n a TA durante la noche. La mezcla fue diluida con HCl 2 M, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un s6lido (1,60 g).
1H NMR, CDCI3; < 7,32-7,31 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,08-7,07 (1H, s), 3,56 (2H, s), 2,9 (1H, s).
1v)�)4)-difIuorofeniI-feniI-suIfona
Se cargaron 3,4-difluoroanilina (3,5 g), acetonitrilo (60 ml), disulfuro de difenilo (6 g) y nitrito de isoamilo (8 ml) en un matraz y se calent6 la mezcla a 60 °C durante 2 horas y luego se concentr6 bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano) para obtener el compuesto del subtftulo. Se disolvi6 el producto (sulfuro de 3,4-difluorofenilo y fenilo) en acetonitrilo (60 ml). Se anadieron agua (10
ml) y 0xone (20 g) y se agit6 la mezcla durante 72 horas a TA. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre eter y agua, y las capas organicas fueron separadas, lavadas con agua y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: acetato de etilo al 5-10�/isohexano) para obtener el compuesto del subtftulo (2,14 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,93 (2H, d), 7,81-7,71 (2H, m), 7,64-7,51 (3H, m), 7,34-7,28 (1H, m).
1vi) Acido 1)-cIoro-5-{[)-fIuoro-)-1feniIsuIfoniI)feniI]tiolfeniI)acetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando el producto de la operaci6n (iv) y el producto de la operaci6n (v).
1H NMR, DMS0-d6: 12,51 (1H, s), 8,00-7,91 (3H, m), 7,73-7,60 (4H, m), 7,49-7,29 (3H, m), 7,24-7,18 (1H, t), 3,65 (2H, s).
MS: APCI (-ve): 435 (M-H).
1vii)�)-1)-cIoro-5-{[)-fIuoro-)-1feniIsuIfoniI)feniI]tiolfeniI)-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (v) y metanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: 11,93 (1H, s), 8,00-7,92 (3H, m), 7,75-7,61 (4H, m), 7,52 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,257,21 (1H, t), 3,73 (2H, s), 3,21 (3H, s).
MS: MM (-ve): 512 (M-H).
EjempIo5 )-[)-{)-cIoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i)�Acido�[)-hidroxi-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante los metodos de las operaciones (i) a (iv) del Ejemplo 3 usando acido 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoico.
1H NMR, DMS0-d6: < 7,02-6,83 (3H, m), 3,60 (2H, s).
1ii)�Acido�[)-{)-cIoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando el producto de la operaci6n (i) y el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 17 de Referencia.
1H NMR, DMS0-d6: < 7,92 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,35 (2H, d), 7,27-7,13 (5H, m), 4,77 (2H, s), 3,76 (2H, s).
MS: MM (-ve): 501 (M-H).
1iii) )-[)-{)-cIoro-)-[1)-fIuorobenciI)suIfoniI]fenoxil-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (ii) y metanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 11,99 (1H, s), 7,93 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,28-7,13 (5H, m), 4,78 (2H, s), 3,80 (2H, s), 3,23 (3H, s).
MS: MM (-ve): 578 (M-H).
EjempIo6 )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido {)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetico
Se calent6 una disoluci6n del producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 25 (150 mg), 2-cloro-1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (184 mg) y carbonato de cesio (442 mg) en DMF (1 ml) a 80 °C en un microondas durante 40 minutos. La mezcla fue enfriada, diluida con HCl 1 M y sometida a extracci6n con acetato de etilo. Las capas organicas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener el compuesto crudo del subtftulo en forma de aceite (185 mg).
1H NMR, DMS0-d6: < 12,52 (1H, s), 8,17 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,56 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,26 (1H, d), 3,76 (2H, s), 3,29 (3H, s).
1ii)�)-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) y metanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,15 (1H, d), 7,91-7,86 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,26 (1H, d), 3,46 (2H, s), 3,29 (3H,s), 2,78 (3H, s).
MS: MM (-ve): 484 (M-H).
EjempIo7 )-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido {)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 6 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 5 y el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 18 de Referencia.
1H NMR, DMS0-d6: < 12,57 (1H, s), 8,62 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,03 (2H, m), 7,76-7,61 (5H, m), 7,54 (1H, s,), 7,04 (1H, d), 3,77 (2H, s).
MS: MM (-ve): 416 (M-C02H).
1ii)�)-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,62 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,03 (2H, d), 7,73 (1H, t), 7,69-7,64 (4H, m), 7,52 (1H, s), 7,06 (1H, d), 3,78 (2H, s), 3,17 (3H,s).
MS: MM(-ve): 537 (M-H).
EjempIo8 )-{)-[)-1etiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido {)-[)-1etiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetico
5 Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 6 usando 4-(etilsulfonil)-1fluoro-2-(trifluorometil)benceno.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,20 (1H, s), 8,14 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,27-7,20 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,41 (2H, d), 1,13 (3H, t).
1ii)�)-{)-[)-1etiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
10 Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la
operaci6n (i). 1H NMR, DMS0-d6: < 8,22 (1H, d), 8,16 (1H, m), 7,63 (1 H, s), 7,58 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,27 (1H, d), 3,83 (2H, s), 3,47-3,38 (2H, m), 3,24 (3H, s), 1,15 (3H, t).
MS: MM (-ve): 532 (M-H).
15 EjempIo� )-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 27 y etanosulfonamida.
20 1H NMR, DMS0-d6: < 8,59 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 8,00 (2H, d), 7,72-7,58 (5H, m), 7,49 (1H, s), 7,02 (1H, d), 3,78 (2H, s), 3,36-3,22 (2H, m), 1,13 (3H, t).
MS: MM (-ve): 551 (M-H).
EjempIo�)0 )-{)-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido {)-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 5 y el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 16 de Referencia.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,17 (1H, s), 8,01-7,99 (2H, d), 7,91-7,88 (1H, d), 7,72-7,61 (3H, m) 7,50 (1H, s) 7,37-7,31 (2H, d), 7,12-7,09 (1 H, d), 3,57 (2H, s).
MS: ESI (-ve): 425 (M-C02).
1ii)�)-{)-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 11 usando el producto de la operaci6n (i).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,18 (1H, d), 8,03-8,01 (2H, d), 7,93-7,91 (1H, d), 7,74-7,34 (6H, m), 7,17-7,15 (1H, d), 3,76 (2H, s), 3,20 (3H, s).
MS: MM (-ve): 546 (M-H).
EjempIo�)) )-{)-[)-cIoro-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 10 y etanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,19 (1H, s), 8,02-8,00 (2H, d), 7,91-7,88 (1H, d), 7,73-7,62 (3H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,157,13 (1H, d), 3,42 (2H, s), 2,92-2,86 (2H, q), 0,98-0,95 (3H, t).
MS: MM (-ve): 560 (M-H).
EjempIo�)) )-{)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1etiIsuIfoniI)propanamida
1i) [)-metoxi-5-1trifIuorometiI)feniI]acetato�de�metiIo
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (iv) del Ejemplo 13 de Referencia (1,0 g) en DMF seco (10 ml) y se trat6 la disoluci6n con yodometano (0,6 ml) y carbonato potasico (1,25 g). La mezcla fue agitada a TA durante la noche. La mezcla fue diluida con agua, sometida a extracci6n con eter, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite. El aceite fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano/eter 2:1) (1,30 g).
1H NMR, DMS0-d6: 7,13 (1H, s), 7,04-7,01 (2H, d), 3,85 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,65 (2H, s).
1ii)�)-[)-metoxi-5-1trifIuorometiI)feniI]propanoato�de�metiIo
Se anadi6 el producto de la operaci6n (i) (1,3 g) a una disoluci6n preformada de butil-litio 2,5 M en hexanos (2,51 ml) y diisopropilamina (0,88 ml) en THF seco (30 ml) a -78 °C. La mezcla fue mantenida a -78 °C durante 1 hora antes de que se anadiera yodometano (0,4 ml). Se dej6 que la mezcla se calentara lentamente a la TA durante la noche. La mezcla fue diluida con HCl 2 M, sometida a extracci6n con eter, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite. El aceite fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano/eter 2:1) (0,8 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,17-7,13 (1H, s), 7,02 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,74 (1H, q), 3,68 (3H, s), 1,52-1,50 (3H, d).
1iii) Acido )-[)-hidroxi-5-1trifIuorometiI)feniI]propanoico
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (ii) (0,8 g) en acido acetico glacial (20 ml) y se trat6 la disoluci6n con HBr acuoso al 48� (20 ml). La mezcla fue calentada a 100 °C durante 16 horas. La mezcla fue enfriada y fue diluida con Na0H 2 M, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite, el cual fue purificado por RPHPLC para obtener un aceite incoloro (0,5 g).
MS: APCI (-ve): 233 (M-H).
1iv) Acido )-{)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlpropanoico
Se sintetiz6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando el producto de la operaci6n (iii) y 2-cloro-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenceno para obtener un s6lido blanco.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,20-8,19 (1H, s), 8,14-8,11 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,50-7,47 (2H, d), 7,26-7,21 (1H, d), 3,853,80 (1H, q), 3,43-3,38 (2H, q), 1,39-1,38 (3H, d), 1,15-1,11 (3H, t).
MS: ESI (-ve): 425 (M-C02).
1v)�)-[)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1etiIsuIfoniI)propanamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 11 usando el producto de la operaci6n (iv) y etanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 7,86-7,83 (1H, d), 7,54-7,36 (4H, m), 7,25-7,23 (1H, d), 3,88-3,83 (1H, q), 3,41-3,23 (4H, m), 1,39-1,38 (3H, d), 1,17-1,04 (6H, m).
MS: MM (-ve): 526 (M-H).
EjempIo�)) )-[)-{[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)feniI]tioIl-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido [)-{[1dimetiIamino)carbonotioiI]oxil-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se agitaron a 100 °C, durante 15 horas, el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 5 (0,5 g), cloruro de tiocarbamoilo (0,32 ml), DMAP (0,026 g) y trietilamina (0,60 ml) en dioxano seco (10 ml). La mezcla fue diluida con agua, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite. El aceite fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter) para obtener el compuesto del subtftulo (0,516 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,42 (1H, s), 7,26-7,23 (2H, m), 3,72 (5H, m), 3,44 (3H, s), 3,35 (3H, s).
1ii)�Acido�[)-{[1dimetiIamino)carboniI]tiol-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se calent6 a 200 °C, durante 20 horas, el producto de la operaci6n (i) (0,51 g) en eter difenflico (5 ml). La mezcla de reacci6n fue purificada por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: DCM a eter) para obtener el compuesto del subtftulo (0,49 g).
MS: APCI (+ve): 322 (M+H).
1iii) Acido [)-mercapto-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (ii) (0,49 g) en metanol (10 ml) y Na0H 2 M (10 ml) y se agit6 la disoluci6n a TA durante la noche. La mezcla fue diluida con HCl 2 M, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un s6lido (0,30 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,45 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,27-7,26 (1H, s), 3,76-3,66 (2H, s), 2,91 (1H,s).
1iv)�Acido [)-{[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)feniI]tiol-5-1trifIuorometiI)feniI]acetico
Se sintetiz6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando
el producto de la operaci6n (iii) y 2-cloro-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenceno para obtener un s6lido blanco.
1H NMR, DMS0-d6: 7,97 (1H, s), 7,81-7,79 (3H, d), 7,73-7,69 (1H, d), 7,01-6,94 (1H, d), 3,63 (2H, s), 3,41-3,30 (2H, q), 1,19-1,06 (3H, t). MS: APCI (-ve): 393 (M-C02).
5 1v)�)-[)-{[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)feniI]tiol-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iv) y etanosulfonamida. 1H NMR, DMS0-d6: < 7,99-7,71 (5H, m), 7,03-6,99 (1H, d), 3,81 (2H, s), 3,37-3,26 (4H, m), 1,27-1,07 (6H, m). MS: MM (-ve): 528 (M-H).
10 EjempIo�)) )-[)-{[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)feniI]tiol-5-1trifIuorometiI)feniI]-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iv) del Ejemplo 39 y metanosulfonamida.
15 1H NMR, DMS0-d6: < 8,01-7,70 (5H, m), 7,04-7,00 (1H, d), 3,78 (2H, s), 3,37-3,31 (2H, q), 3,09 (3H, s), 1,11-1,07 (3H, t).
MS: MM (-ve): 513 (M-H).
EjempIo�)5 N-1terc-butiIsuIfoniI)-)-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 7 y terc-butilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,62 (1H, d), 8,18 (1H, dd), 8,05-8,01 (2H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,69-7,62 (4H, m), 7,51 (1H, s), 7,04 (1H, d), 3,77 (2H, s), 1,26 (9H, s).
25 MS: MM (-ve): 579 (M-H).
EjempIo�)6 )-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1isopropiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la 5 operaci6n (i) del Ejemplo 7 e isopropilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,62 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 8,04-8,00 (2H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,67-7,61 (4H, m), 7,49 (1H, s), 7,05 (1H, d), 3,62 (2H, s), 3,48-3,40 (1H, m), 1,12 (6H, d).
MS: MM (-ve): 565 (M-H).
EjempIo�)7 10 )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-[1)4)4)-trifIuoroetiI)suIfoniI]acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 6 y 2,2,2-trifluoroetanosulfonamida. 1H NMR, DMS0-d6: < 8,18 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,54 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,26 (1H, d), 4,74 (2H, q),
3,83 (2H, s), 3,29 (3H, s). 15 MS: MM (-ve): 552 (M-H).
EjempIo�)8 )-1)-cIoro-)-{[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)feniI]aminolfenoxi)-N-1metiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando acido (4-cloro-220 {[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)acetico (Documento W02005018529)ymetanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 11,99 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,88 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,77 (2H, s), 3,24 (3H, s), 3,18 (3H, s).
MS: MM (+ve): 467 (M+H).
EjempIo�)� 25 )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 6 y etanosulfonamida. 1H NMR, DMS0-d6: < 8,16 (1H, s), 7,90-7,87 (1H, d), 7,53-7,25 (4H, m), 3,64 (2H, s), 3,29 (3H, s), 3,18-3,12 (2H, q),
1,12-1,08 (3H, t). 30 MS: MM (-ve): 498 (M-H).
EjempIo�)0 )-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la 5 operaci6n (i) del Ejemplo 6 y n-propilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,15-8,14 (1H, s), 7,88-7,86 (1H, d), 7,51 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,25-7,23 (1H, d), 3,70 (2H, s), 3,27-3,09 (5H, m), 1,64-1,55 (2H, m), 0,91-0,88 (3H, t).
MS: MM (+ve): 514 (M+H).
EjempIo�)) 10 N-1benciIsuIfoniI)-)-{)-[)-cIoro-)-1metiIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 6 y 1-fenilmetanosulfonamida. 1H NMR, DMS0-d6: < 8,17 (1H, s), 7,91-7,88 (1H, d), 7,52-7,37 (2H, d), 7,34-7,18 (7H, m), 4,57 (2H, s), 3,61 (2H, s),
3,32 (3H, s). 15 MS: MM (+ve): 560 (M+H).
EjempIo�))
N-1etiIsuIfoniI)-)-{)-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetamida
1i) Acido {)-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetico
20 Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 5 y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)benceno. El producto se us6 crudo sin purificaci6n ni caracterizaci6n ulteriores.
1ii) N-1etiIsuIfoniI)-)-{)-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIlacetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 11 usando el producto de la 25 operaci6n (i) y etanosulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,27 (1H, s), 8,20-8,18 (1H, d), 7,60-7,43 (3H, m), 7,27-7,24 (1H, d), 3,69 (2H, s), 3,31 (3H, s), 3,22-3,16 (2H, q), 1,13-1,06 (3H, t).
MS: MM (-ve): 534 (M-H).
EjempIo�)) )-{)-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (vi) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 22 y n-propilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,25 (1H, s), 8,18-8,15 (1H, d), 7,59-7,42 (3H, m), 7,24-7,22 (1H, d), 3,77 (2H, s), 3,29-3,25 (5H, m), 1,66-1,57 (2H, q), 0,92-0,89 (3H, t).
MS: MM (-ve): 546 (M-H).
EjempIo�)) )-{5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]bifeniI-)-iIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
1i)�)-bromo-5-metoxibenzonitriIo
Se anadi6 met6xido s6dico (2,02 g) a una disoluci6n agitada de 3-fluoro-5-bromobenzonitrilo (5,0 g) en DMPU (20 ml) y se agit6 la mezcla a TA durante 2 horas. La mezcla de reacci6n fue diluida con agua, y el s6lido formado resultante fue separado por filtraci6n y lavado con agua y fue luego secado in vacuo para obtener el compuesto del subtftulo (5,10 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,39-7,38 (1H, s), 7,30-7,26 (1H, m), 7,11 (1H, s), 3,83 (3H, s).
1ii) Acido )-bromo-5-metoxibenzoico
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (i) (5,10 g) en metanol (20 ml) y Na0H 6 N (20 ml) y se calent6 la disoluci6n a reflujo durante 6 horas. La mezcla fue diluida con HCl 2 M, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un s6lido blanco (5,10 g).
MS: APCI (-ve): 229 (M-H).
1iii) 1)-bromo-5-metoxifeniI)metanoI
Se anadi6 hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 22,07 ml) gota a gota a una disoluci6n agitada del producto de la operaci6n (ii) (5,1 g) en THF (50 ml) a 0 °C y se agit6 la mezcla durante la noche a TA. La reacci6n fue sofocada en HCl 2 M, y la mezcla de reacci6n fue sometida a extracci6n con eter, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un aceite que fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: isohexano/eter 1:1) para obtener el compuesto del subtftulo (5,38 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,08 (1H, s), 6,96-6,91 (1H,s), 6,83-6,81 (1H, s), 4,62 (2H, s), 3,79 (3H, s).
1iv) 1)-bromo-5-metoxifeniI)acetonitriIo
Se disolvi6 el producto de la operaci6n (iii) (5,38 g) en DCM seco (50 ml) y se anadi6 DMF seco (2,3 ml) seguido de cloruro de tionilo (2,17 ml). La mezcla de reacci6n fue agitada durante la noche a TA y fue luego diluida con hidrogenocarbonato s6dico acuoso, sometida a extracci6n con DCM, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n
bajo presi6n reducida para obtener un aceite. Se disolvi6 el aceite en DMF (20 ml), se anadi6 cianuro s6dico (1,30 g) y se agit6 la mezcla a TA durante la noche. La mezcla de reacci6n fue diluida con agua, sometida a extracci6n con eter, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 1:2) para obtener el compuesto del subtftulo (4,50 g).
1H NMR, CDCI3: < 7,07-7,02 (2H, m), 6,81 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,70 (2H, s).
1v)�Acido�1)-bromo-5-hidroxifeniI)acetico
El producto de la operaci6n (iv) (4,5 g) en acido acetico glacial (30 ml) fue tratado con HBr acuoso al 48� (30 ml) y fue calentado a 100 °C durante 24 horas. La mezcla de reacci6n fue sometida a reparto entre agua y acetato de etilo, y las capas organicas fueron separadas y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida para obtener un s6lido marr6n que fue triturado con eter/isohexano (4,24 g).
MS: APCI (-ve): 229/231 (M-H).
1vi) Acido {)-bromo-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]feniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo del modo descrito en la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia pero utilizando el producto de la operaci6n (v) y 2-cloro-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenceno.
1H NMR, DMS0-d6: 8,08-8,07 (1H, s), 7,84-7,81 (1H, d), 7,38-7,20 (3H, m), 7,07 (1H, s), 3,59 (2H, s), 3,39-3,34 (2H, q), 1,14-1,07 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 431/433 (M-H).
1vii)�Acido�{5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]bifeniI-)-iIlacetico
Se calentaron a 80 °C, durante 20 horas, el producto de la operaci6n (vi) (0,45 g), acido fenilbor6nico (0,190 g), carbonato de sodio (0,44 g) y bisdifenilfosfinoferroceno paladio (II) (0,04 g) en dioxano seco (20 ml). La mezcla fue diluida con HCl 2 M, sometida a extracci6n con acetato de etilo, secada (MgS04) y sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite que fue purificado por RPHPLC para obtener un s6lido de color crema.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,07 (1H, s), 7,82-7,79 (1H, d), 7,69-7,66 (2H, d), 7,50-7,35 (5H, m), 7,18-7,06 (2H, m), 3,69 (2H, s), 3,39-3,31 (2H, q), 1,14-1,09 (3H, t).
MS: MM-ve: 385 (M-C02).
1viii) )-{5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]bifeniI-)-iIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
El producto de la operaci6n (vii) (0,27 g) en THF seco (10 ml) fue tratado con CDI (0,10 g) y calentado a 60 °C durante 1 hora. Se dej6 que la mezcla se enfriara a la TA y se anadi6 etanosulfonamida (0,07 g), y se agit6 la mezcla a TA durante 10 minutos antes de que se anadiera DBU (0,09 ml). Despues de 1 hora, la mezcla fue diluida con HCl 2 M y sometida a extracci6n con acetato de etilo, y las capas organicas fueron secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite. Se disolvi6 el aceite en una disoluci6n de metanol (20 ml) y cloruro de acetilo (5 ml), y la disoluci6n fue agitada a TA durante 1 hora y fue luego sometida a evaporaci6n bajo presi6n reducida hasta un aceite. El aceite fue purificado por RPHPLC para obtener un s6lido blanco (0,02 g).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,08-8,06 (1H, m), 7,83-7,37 (8H, m), 7,19-7,12 (1H, d), 6,95 (1H, s), 3,70 (2H, s), 3,38-3,26 (4H, m), 1,16-1,08 (6H, m).
MS: MM (+ve): 522 (M+H).
EjempIo�)5
)-{)-cIoro-5-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxiI]feniIl-N-[1trifIuorometiI)suIfoniI]acetamida
1i) Acido {)-cIoro-5-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]feniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (v) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iv) del Ejemplo 3 y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)benceno. 1H NMR, DMS0-d6: < 8,24-8,15 (2H, m), 7,27-7,16 (3H, m), 7,05 (1H, s), 3,54 (2H, s), 3,46 (2H, q), 1,15-1,06 (3H, t). MS: ESl-ve: 377 (M-C02).
1ii)�)-{)-cIoro-5-[)-1metiIsuIfoniI)-)-1trifIuorometiI)fenoxi]feniIl-N-[1trifIuorometiI)suIfoniI]acetamida
Se trat6 una disoluci6n del producto de la operaci6n (i) (40 mg) y 1,1,1-trifluorometanosulfonamida (42 mg) en DCM (2 ml) con base de Hunig y luego con HATU y se agit6 la mezcla durante la noche a TA. Se diluy6 la mezcla con HCl 1 M y y se hizo pasar directamente la capa de DCM por un cartucho Varian NH2 (eluyendose con MeCN y luego con TFA al 20� en MeCN). Se concentr6 la fracci6n acida y se purific6 el residuo por RPHPLC para obtener el compuesto del tftulo en forma de s6lido blanco (22 mg).
1H NMR, DMS0-d6: < 8,17 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,27 (1H, s), 7,14-7,21 (3H, m), 3,47 (2H, s), 3,40 (2H, q), 1,13 (3H, t).
MS: MM-ve: 377 (M-H).
EjempIo�)6 )-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1)-fIuorobenzoiI)fenoxi]feniIl-N-[1)4)4)-trifIuoroetiI)suIfoniI]acetamida
1i) 1)-cIoro-)-fIuorofeniI)1)-fIuorofeniI)metanona
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (i) del Ejemplo 20 de Referencia usando 4-fluorobenceno.
1H NMR, CDCl3; < 7,88-7,78 (3H, m), 7,57-7,53 (1H, m), 7,29-7,15 (3H, m).
1ii)�Acido�{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1)-fIuorobenzoiI)fenoxi]feniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del tftulo del modo descrito en la operaci6n (iii) del Ejemplo 2 de Referencia pero usando el producto de la operaci6n (vi) del Ejemplo 14 de Referencia y el producto de la operaci6n (i).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,92-7,84 (3H, m), 7,72-7,69 (1H, d), 7,44-7,39 (2H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 7,00 (1H, s), 3,55 (2H, s).
MS: APCI+ve: 373 (M-C02).
1iii) )-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1)-fIuorobenzoiI)fenoxi]feniIl-N-[1)4)4)-trifIuoroetiI)suIfoniI]acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la operaci6n (ii) y 2,2,2-trifluoroetanosulfonamida. La purificaci6n por RPHPLC proporcion6 un s6lido blanco (32 mg).
1H NMR, DMS0-d6: < 7,93 (1H, d), 7,89-7,85 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 7,41 (2H, t), 7,22-7,20 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,00 (1H, s), 4,65-4,58 (2H, m), 3,66 (2H, s).
MS: MM-ve: 562 (M-H).
EjempIo�)7 )-{)-[)-ciano-)-1feniIsuIfoniI)fenoxi]-5-1trifIuorometiI)feniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la operaci6n (i) del Ejemplo 7 y n-propilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,60 (1H, s), 8,19-8,13 (1H, m), 8,03-7,98 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,03 (1H, dd), 7,72-7,60 (5H, m), 3,78 (2H, s), 3,32-3,24 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 0,93-0,88 (3H, m).
MS: MM (-ve): 565 (M-H).
EjempIo�)8 )-{)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-fIuorofeniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
1i) Acido )-fIuoro-5-metoxibenzoico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (i) del Ejemplo 3 usando acido 3,5difluorobenzoico.
MS: APCI-ve: 169 (M-H).
1ii)�1)-fIuoro-5-metoxifeniI)metanoI
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (i).
1H NMR, CDCI3: < 6,68 (2H, m), 6,53 (1H, m), 4,67 (2H, d), 3,8 (3H, s).
1iii) 1)-fIuoro-5-metoxifeniI)acetonitriIo
Se anadi6 cloruro de tionilo (0,95 ml) a una disoluci6n del producto de la operaci6n (ii) (0,95 ml) en DCM (20 ml) a 0 °C y se agit6 luego la mezcla durante 1 hora. La mezcla de reacci6n fue lavada con HCl 2 M, y las capas organicas fueron separadas y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. Se disolvi6 el residuo en DMF (10 ml) y se anadi6 cianuro s6dico (0,3 g). La mezcla fue agitada durante 2 horas y fue luego sometida a reparto entre eter y agua. Las capas organicas fueron separadas y luego secadas (MgS04) y sometidas a evaporaci6n bajo presi6n reducida. El residuo fue purificado por cromatograffa de resoluci6n rapida en columna (eluyente: eter/isohexano 1:1) para obtener el compuesto del subtftulo (0,47 g).
1H NMR, CDCI3: < 6,66 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,70 (2H, s).
1iv) Acido 1)-fIuoro-5-hidroxifeniI)acetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (iv) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iii).
1H NMR, DMS0-d6: < 12,10 (1H, s), 9,79 (1H, s), 6,42 (3H, m), 3,44 (2H, s).
1v)�Acido�{)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-fIuorofeniIlacetico
Se prepar6 el compuesto del subtftulo mediante el metodo de la operaci6n (v) del Ejemplo 3 usando el producto de la operaci6n (iv) y -cloro-4-(etilsulfonil)-1-fluorobenceno.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,07 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,22 (1H, d), 7,03-6,89 (3H, m), 3,58 (2H, s), 3,32 (2H, q), 1,12 (3H, 5 t).
MS: APCI-ve: 371 (M-H).
1vi)�)-{)-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]-5-fIuorofeniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la operaci6n (v) y n-propilsulfonamida.
10 1H NMR, DMS0-d6: < 11,86 (1H, s), 8,09 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,07-7,00 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,67 (2H, s), 3,37 (2H, q), 3,31 (2H, m), 1,64 (2H, sextuplete), 1,13 (3H, t), 0,94 (3H, t).
MS: MM (-ve): 478 (M-H).
EjempIo )�
)-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1propiIsuIfoniI)acetamida
15 Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 3 y n-propilsulfonamida. 1H NMR, DMS0-d6: < 11,86 (1H, s), 8,16-8,15 (1H, s), 7,91-7,87 (1H, d), 7,27-7,19 (3H, m), 7,02-7,01 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,35-3,32 (2H, m), 3,28 (3H, s), 1,71-1,58 (2H, q), 0,97-0,92 (3H, t). 20 MS: MM (-ve): 478 (M-H).
EjempIo�)0 )-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1etiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la 25 operaci6n (v) del Ejemplo 3 y n-etilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 8,16 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,27-7,25 (2H, m), 7,19 (1 H, t), 7,02 (1H, t), 3,66 (2H, s), 3,263,25 (5H, m), 1,16 (3H, t).
MS: MM (-ve): 464 (M-H).
EjempIo�)) )-{)-cIoro-5-[)-cIoro-)-1etiIsuIfoniI)fenoxi]feniIl-N-1isobutiIsuIfoniI)acetamida
Se prepar6 el compuesto del tftulo mediante el metodo de la operaci6n (ii) del Ejemplo 25 usando el producto de la operaci6n (v) del Ejemplo 3 e isobutilsulfonamida.
1H NMR, DMS0-d6: < 11,94 (1H, s), 8,18-8,17 (1H, s), 7,91-7,88 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,33-7,26 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,29-3,25 (5H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 0,97-0,96 (6H, d).
MS: MM (-ve): 526 (M-H).
Datos farmacoI6gicos
Ensayos de uni6n de ligandos
Se compr6 [3H]PGD2 a Perkin Elmer Life Sciences con una actividad especffica de 3,70.1012-7,77.1012 Bq/milimol. Todos los demas productos qufmicos fueron de calidad analftica.
Celulas HEK que expresaban rhCRTh2/Ga16 fueron rutinariamente mantenidas en DMEM que contenfa suero bovino fetal (HyClone) al 10�, 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y aminoacidos no esenciales al 1�. Para la preparaci6n de membranas, las celulas HEK adherentes transfectadas fueron cultivadas hasta confluencia en factorfas para cultivo tisular de dos capas (Fisher, referencia TKT-170-070E del catalogo). Se provocaron niveles maximos de expresi6n de receptores mediante la adici6n de butirato s6dico 500 mM durante las ultimas 18 horas de cultivo. Las celulas adherentes fueron lavadas una vez con disoluci6n salina tamponada con fosfato [PBS (del ingles, phosphate buffered saline); 50 ml por factorfa celular] y fueron despegadas mediante la adici6n de 50 ml, por factorfa celular, de tamp6n para homogeneizaci6n de membranas enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH de 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM y 100 1g/ml de bacitracina]. Las celulas fueron recogidas como sedimento de una centrifugaci6n a 220xg durante 10 minutos a 4 °C, resuspendidas en la mitad del volumen original de tamp6n fresco para homogeneizaci6n de membranas, y deshechas usando un homogeneizador Polytron mediante 2 rafagas de 20 segundos, manteniendose el tubo en hielo en todo momento. Las celulas intactas fueron separadas por centrifugaci6n a 220xg durante 10 minutos a 4 °C, y la fracci6n de membranas fue recogida como sedimento de una centrifugaci6n a 90.000xg durante 30 minutos a 4 °C. Se resuspendi6 el sedimento final de centrifugaci6n en 4 ml de tamp6n para homogeneizaci6n de membranas por factorfa celular usada y se determin6 el contenido proteico. Las membranas se almacenaron a -80 °C en adecuadas partes alfcuotas.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas blancas Corning NBS de 96 pocillos de fondo claro (Fisher). Antes del ensayo, se revistieron gl6bulos SPA PVT WGA (Amersham) con las membranas de celulas HEK que contenfan CRTh2. Para el revestimiento, se incubaron las membranas con los gl6bulos, tfpicamente en una cantidad de 25 1g de protefna de membrana por mg de gl6bulos, durante la noche a 4 °C con agitaci6n constante (las concentraciones de revestimiento 6ptimas se determinaron para cada partida de membranas). Los gl6bulos fueron recogidos como sedimento de una centrifugaci6n (800xg durante 7 minutos a 4 °C), lavados una vez con tamp6n de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7,4, que contenfa cloruro magnesico 5 mM) y finalmente resuspendidos en tamp6n de ensayo en una concentraci6n de 10 mg de gl6bulos/ml.
Cada fase de ensayo contenfa 20 1l de [3H]PGD2 6,25 nM, 20 1l de gl6bulos SPA saturados de membranas, ambos en tamp6n de ensayo, y 10 1l de disoluci6n del compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D2 (DK-PGD2, para la determinaci6n de la uni6n inespecffica; Cayman Chemical Company).
Se disolvieron los compuestos y la DK-PGD2 en DMS0 y se diluyeron las disoluciones en el mismo disolvente hasta 100x la concentraci6n final requerida. Se anadi6 tamp6n de ensayo para obtener una concentraci6n final de DMS0 del 10� (los compuestos estaban ahora en 10x la concentraci6n final requerida), y esta fue la disoluci6n anadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo fue incubada a TA durante 2 horas y fue sometida a recuento en un contador Wallac Microbeta para centelleo en estado lfquido (1 minuto por pocillo).
Los compuestos de f6rmula (I) tienen un valor de IC50 inferior a ( ) 10 1M. Especfficamente, el Ejemplo 2 tiene un valor de pIC50 de 6,85.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1� Un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    en que:
    5 A y D son independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno, fenilo y alquilo C1-3, estando este ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno;
    E es 0, S, NR3' o CH2;
    V es hal6geno, CN o alquilo C1-3, estando este ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno;
    W es seleccionado de entre S02R6 y C0R4;
    10 X es hidr6geno o CF3;
    Y es seleccionado de entre 0-CR1R2, CR1R2 y CR1R2CR1R2;
    Z es C0NHS02R6;
    R1 y R2 representan independientemente un atomo de hidr6geno, hal6geno, cicloalquilo C3-8 o un grupo alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno;
    15 o
    R1 y R2 pueden formar conjuntamente un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, S, NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas hal6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas hal6geno o NR4R5;
    20 R3 representa hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno;
    R3' representa hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno;
    R4 y R5 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos
    25 grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, CN, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, 0R3 y NR7R8, arilo, heteroarilo, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y NR3S02R9; o
    R4 y R5, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, N, S(0)n (en que n = 0,
    30 1 6 2), NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con uno o mas hal6geno, 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C16, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas hal6genos;
    R6 representa arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, 0R3, CN, NR7R8, arilo, heteroarilo, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y
    35 NR3S02R9;
    R7 y R8 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de hal6geno; o
    R7 y R8, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo saturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con hal6geno, cicloalquilo C3-8 oalquilo C1-3;
    R9 representa cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno);
    R10 representa hidr6geno, arilo, heteroarilo, 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los tres ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno;
    R11 y R12 representan independientemente hidr6geno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-8, 5 estando el ultimo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de hal6geno, 0R3, =0 o NR13R14; o
    R11 y R12, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, S y NR3. Este anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas cicloalquilo C3-8, alquilo C1-3, hal6geno, 0R3 o NR13R14;
    R13 y R14 representan independientemente hidr6geno, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-6, estando los dos ultimos
    10 grupos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hal6geno, 0R3, CN, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), C0NR7R8, NR3C0R10, S02NR4R5 y NR3S02R9; o
    R13 y R14, junto con el atomo de nitr6geno al que estan unidos, pueden formar un anillo heteroarflico insaturado de 5-10 miembros que contiene opcionalmente uno o mas atomos seleccionados de entre 0, N, S(0)n (en que n = 0, 1 6 2), NR3 y el mismo opcionalmente sustituido con hal6geno, CN, S(0)nR9 (en que n
    15 = 0, 1 6 2), 0R3, cicloalquilo C3-8 o alquilo C1-3, y
    R15 representa uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno, CN, 0R3, S(0)nR9 (en que n = 0, 1 6 2), cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6, estando los dos ultimos grupos opcionalmente sustituidos con atomos de hal6geno,
    con la condici6n de que:
    20 • A y D no pueden ser ambos hidr6geno.
    )� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1, en que E es 0 o S.
    )� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1 6 2, en que A y D son independientemente seleccionados de entre hidr6geno, hal6geno y alquilo C1-3, estando el ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno.
    )� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1 6 2, en que A y D son independientemente seleccionados de 25 entre hidr6geno, hal6geno y CF3.
    5� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1 6 2, en que, cuando A es hidr6geno, D es hal6geno o alquilo C1-3, estando el ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno.
    6� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1 6 2, en que, cuando D es hidr6geno, A es hal6geno, fenilo o alquilo C1-3, estando el ultimo opcionalmente sustituido con atomos de hal6geno.
    30 7� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 1 6 2, en que, cuando A es hidr6geno, D es hal6geno o CF3; cuando D es hidr6geno, A es hal6geno o CF3.
    8� Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en que Y es CR1R2.
    �� Un compuesto de acuerdo con la Reivindicaci6n 8, en que tanto R1 como R2 son hidr6geno. )0� Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en que W es S02R6. 35 ))� Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en que E esta conectado al anillo aromatico en posici6n orto con respecto a Y. ))� Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en que E esta conectado al anillo aromatico en posici6n meta con respecto a Y. ))� Un compuesto de f6rmula (i) como el definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, seleccionado de
    40 entre: 2-{2-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-4-(trifluorometil)fenoxi}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{4-cloro-3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-(3-cloro-5-{[2-fluoro-4-(fenilsulfonil)fenil]tio}fenil)-N-(metilsulfonil)acetamida;
    45 2-[3-{2-cloro-4-[(4-fluorobencil)sulfonil]fenoxi}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(metilsulfonil)acetamida;
    2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-[4-(etilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)propanamida; 2-[3-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-[3-{[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil]tio}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(metilsulfonil)acetamida; N-(terc-butilsulfonil)-2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida; 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(isopropilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]acetamida; 2-(4-cloro-2-{[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino}fenoxi)-N-(metilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida; N-(bencilsulfonil)-2-{3-[2-cloro-4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida; N-(etilsulfonil)-2-{3-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}acetamida; 2-{3-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida; 2-{5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]bifenil-3-il}-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-{3-cloro-5-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometil)fenoxi]fenil}-N-[(trifluorometil)sulfonil]acetamida; 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(4-fluorobenzoil)fenoxi]fenil}-N-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]acetamida; 2-{3-[2-ciano-4-(fenilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida; 2-{3-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluorofenil}-N-(propilsulfonil)acetamida; 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(propilsulfonil)acetamida; 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-1-N-(etilsulfonil)acetamida; 2-{3-cloro-5-[2-cloro-4-(etilsulfonil)fenoxi]fenil}-N-(isobutilsulfonil)acetamida;
    y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
    ))� Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, en asociaci6n con un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
    )5� Un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.
    )6� Un compuesto de f6rmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento o la profilaxis del asma o la C0PD.
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