ES2382200T3 - Procedimientos de producción de 4-aminoquinazolinas - Google Patents

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Abstract

. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ia**Fórmula** o una sal adecuada del mismo; en la que: Cy es un anillo seleccionado de: y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4; cada z es independientemente 0-5; cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', - NRCOR',-CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; x es 0-4; cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', - NRCOR',-CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR', -SO2R', -SO2N(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y es 0-5; cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -NRCOR',- CON(R')2, -S(O)2N(R')2, -OCOR', -COR', -CO2R', -OCON(R')2, -NR'SO2R', -OP(O)(OR')2, -P(O)(OR')2, -OP(O)2OR', - P(O)20R', -PO(R)2, -OPO(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8- 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R' se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. que comprende las etapas de: (a) proporcionar un compuesto de fórmula II:

Description

Procedimientos de producción de 4-aminoquinazolinas
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de compuestos útiles como inhibidores de canales 5 iónicos e intermedios de los mismos. El documento WO 20041078733 A1 describe compuestos de quinazolina que son útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje.
Antecedentes de la invención
La presente invención proporciona procedimientos de producción de 4-aminoquinazolinas y análogos de las mismas. Estos compuestos son útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje.
10 Sumario de la invención
Tal como se describe en el presente documento, la presente invención proporciona procedimientos de preparación de compuestos útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio regulados por voltaje. Dichos compuestos incluyen compuestos de fórmula I:
15 o sales adecuadas de los mismos; en la que Cy, R3, x, R5a, R5 e y son tal como se definen en cualquiera de las realizaciones del presente documento. La presente invención también proporciona compuestos útiles como intermedios en los procedimientos de la
presente invención.
Descripción detallada de la invención
20 Los compuestos que se usan en la presente invención incluyen compuestos de fórmula I:
o sales adecuadas de los mismos; en la que: Cy es un anillo seleccionado de:
en la que Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4-
cada z es independientemente 0-5;
5 cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
10 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
15 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
20 R5a es Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido, O benciloxi opcionalmente sustituido; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
5 12 miembros insaturado seleccionados independien, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos temente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
10 Los compuestos que se usan en la presente invención incluyen los descritos en general anteriormente y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Tal como se usan en el presente documento, se aplicarán las definiciones siguientes a menos de que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, la versión CAS, el manual Handbook of Chemistry and Physics, 75ª ed. Adicionalmente, se describen principios
15 generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5ª ed., ed.: Smith, MB. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos que se usan en la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, tales como los que se ilustran en general ya mencionados
o como se ejemplifica mediante las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la
20 expresión “opcionalmente sustituido” se usa de forma intercambiable con la expresión “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido”, ya sea precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado del
25 grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes consideradas por la presente invención son preferentemente las que se obtienen como resultado de la formación de compuestos estables o químicamente posibles. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los
30 fines divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es uno que sustancialmente no se altera cuando se mantiene a temperaturas de 40 ºC o inferiores, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término “alifático” o la expresión “grupo alifático”, tal como se usan en el presente documento, significn una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que está 35 completamente saturada o que contiene una o varias unidades de instauración, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente insaturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos de que se indique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos 40 contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en aún otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente insaturado o que contiene una o varias unidades de
45 instauración, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula, en el que cualquier anillo individual de dicho sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término “heteroalifático”, tal como se usa en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que uno o
50 dos átomos de carbono están independientemente reemplazados por uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, ser cíclicos o no cíclicos, e incluyen grupos "heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o "heterocíclico”.
El término “heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o “heterocíclico”, tal como se usa en el presente documento, significa sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos en los que uno o varios
55 miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo”, “heterociclilo”, “heterocicloalifático” o "heterocíclico” tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o varios miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
El término “heteroátomo” significa uno o varios de entre oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o varias 5 unidades de insaturación.
El término “alcoxi” y el término “tioalquilo”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo, tal como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno (“alcoxi”) o de un azufre (“tioalquilo”).
Los términos “haloalquilo”, “haloalquenilo” y “haloalcoxi” significan alquilo, alquenilo o alcoxi sustituidos, según sea el 10 caso, con uno o varios átomos de halógeno. El término ‘halógeno’ significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo”, usado solo o como parte de un resto más grande como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo”, se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros. El término “arilo” puede usarse de forma intercambiable con la expresión “anillo de arilo”. El término
15 “arilo” también se refiere a sistemas anulares de heteroarilo tal como se definen a continuación.
El término “heteroarilo”, usado solo o como parte de un resto más grande como en “heteroaralquilo”, “heteroaralcoxi”
o “heteroariloxialquilo”, se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o varios heteroátomos y en los que cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros. El
20 término “heteroarilo” puede usarse de forma intercambiable con la expresión “anillo de heteroarilo” o el término “heteroaromático”.
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y hteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes y, por lo tanto, puede estar “opcionalmente sustituido”. A menos de que anteriormente se hayan definido de otra forma o de que se definan de otra forma a 25 continuación, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan generalmente de halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO2; -CN; -N (Rº)2; -N RºC(O) Rº; - NRºC(S) Rº; -NRºC(O)N (Rº)2; -NRºC(S)N(Rº)2; -N RºCO2Rº; NRºNRºC(O) Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)2; -NRºNRºCO2Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH2C(O)Rº; -CO2Rº; - C(O)Rº; -C(S)Rº; 30 C(O)N(Rº)2; -C(S)N(Rº)2 -OC(O)N(Rº)2; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº) Rº; -S(O)2Rº; -S(O)3Rº; -SO2N(Rº)2; -S(O)Rº; -NRºSO2N(Rº)2; -N RºSO2Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)2; -P(O)2Rº; -PO(Rº)2; -OPO(R)2; (CH2)O2NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)12(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CHCH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en los que cada aparición independiente de Rº se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6, un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5-6 no
35 sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en distintos sustituyentes, tomadas conjuntamente con el átomo o los átomos a los que está unido cada grupo Rº forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
40 Los sustituyentes opcionales del grupo alifático de Rº se seleccionan de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en los que cada uno de los grupo alifáticos C1-4 de Rº no está sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heteroacíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes y, por lo tanto, estar “opcionalmente sustituido”. A menos de que anteriormente se hayan definido de otra forma o de
45 que se definan de otra forma a continuación, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo alifático o heteroalifátio o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
50 A menos de que se haya definido de otra forma anteriormente y en el presente documeno, los sustituyentes opcionales del nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan generalmente de –R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 o – NR+SO2R+, en los que R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido;
55 CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo o anillo heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en distintos sustituyentes, tomadas conjuntamente con el átomo o los átomos a los que está unido cada grupo R+ forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o en el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de -NH2, -NH(alifático C1-4), -N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, -OH, -O(alifático C1-4), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(alifático C1-4), 5 O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 de R+ está no sustituido.
La expresión “cadena de alquilideno” se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o varias unidades de insaturación y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Tal como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R+, R, R’ 10 o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), se toman conjuntamente con el átomo
o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los ejemplos de anillos que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+, R, R’ cualquier otra
15 variable definida de forma similar en el presente documento) se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que está unida cada variable incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R+, R, R’ cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidas al mismo átomo y que se toman conjuntamente con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo N(Rº)2, en el que ambas apariciones de Rº se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo
20 piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R+, R, R’ cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidas a átomos diferentes y que se toman conjuntamente con ambos dichos átomos para formar un anillo, por ejemplo en el que el grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº
25 estas dos apariciones de Rº se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno a los que están unidas para formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene oxígeno:
Se apreciará que puede formarse una diversidad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+, R, R’ cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman conjuntamente con el 30 átomo o los átomos a los que está unida cada variable y que los ejemplo detallados anteriormente no pretenden actuar como limitación.
A menos de que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento se pretende que incluyan todas las formas isómeras (por ejemplo, enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, (Z) y (F) de isómeros con 35 enlace doble y (Z) y (F) para isómeros conformacionales. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantiómeras, diastereómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos de que se indique lo contrario, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. A menos de que se indique lo contrario, se pretende que las estructuras descritas en el presente documento incluyan compuestos que difieren sólo en la
40 presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C, están dentro del alcance de la invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos.
En determinadas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar 45 compuestos de fórmula Ia:
o sales adecuadas de los mismos; en la que: Cy es un anillo seleccionado de:
en la que Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4-
cada z es independientemente 0-5;
cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’,
10 NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril
5 alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo,
10 cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
15 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
20 En otras realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar compuestos de fórmula Ia:
o sales adecuadas de los mismos; en la que:
Cy es azetidin-1-ilo (jj), pirrolidin-1-ilo (ff), piperidin-1-ilo (dd) o piperazin-1-ilo (cc), en los que Cy está opcionalmente 25 sustituido con 0-4 apariciones de R4;
cada R4 es independientemente Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(Pr)2, O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH(OH)CH2CH(CH3)2, -C(O)CH(OH)CH2C (CH3)3, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3 o un
30 grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino; alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo;
x es 1 ó 2;
cada aparición de R3 es independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N (iPr)2, -O(CH2)2OOH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, 35 SO2NH2, -CONH(ciclopropilo), - CONHCH3, -CONHCH2CH3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi;
y es 0-4; y
cada R5 es Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, 40 O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido
o benciloxi opcionalmente sustituido.
En otras realizaciones más, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar compuestos de fórmula Ia en la que x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -OF3, -OCF3, -CONHCH3, -CONHCH2CH3, - CONH(ciclopropilo), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o -CN. En otras realizaciones más, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -OF3, -OCF3, -OCH3 o -OCH2CH3. En otras realizaciones determinadas, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es metilo.
Según otra realización, Cy es piperazin-1-ilo (cc), y es 0, x es 1 y R3 está en la posición 7 del anillo de quinazolina y es metilo.
Según otra realización más, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar compuestos de fórmula Ia:
o sales adecuadas de los mismos; en la que:
10 Cy es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de azetidin-1ilo (jj), pirrolidin-1-ilo (ff), piperidin-1-ilo (dd) o piperazin-1-ilo (cc), en los que Cy está opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de R4;
cada R4 es independientemente Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(Pr)2, O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH(OH)CH2CH(CH3)2,
15 C(O)CH(OH)CH2C (CH3)3, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino; alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo;
x es 1;
cada R3 es Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, ON, -COOH, -OH o -OCH3; y es 0 ó 1; y cada R5 es independientemente 20 Cl, Br, F, CF3, Me, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, - NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2.
En determinadas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar compuestos de fórmula Ia:
o sales adecuadas de los mismos; 25 en la que:
Cy es piperazin-1-ilo no sustituido, x es 1 e y es 0.
En otras realizaciones determinadas, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para
preparar compuestos de fórmula Ia:
o sales adecuadas de los mismos; en la que: Cy es piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido en el nitrógeno con R4, x es 1 e y es 0. Los compuestos de fórmula Ia se preparan, en general, tal como se ilustra en el esquema I, a continuación. Esquema 1
El esquema I anterior representa un procedimiento general para preparar compuestos de fórmula Ia. Como es evidente, dichos compuestos de fórmula Ia corresponden a compuestos de fórmula I en la que R5a es -OH. Un 10 experto en la técnica reconocerá que una diversidad de compuestos de formula I en la que R5a es distinto de -OH se preparan a partir del intermedio 6 o de una sal adecuado del mismo usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo -OH del intermedio 6 puede convertirse en un grupo saliente adecuado. Tal como se usa en el presente documento, un grupo saliente adecuado es un resto químico que se desplaza fácilmente por el resto químico entrante deseado. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo,
15 “Advanced Organic Chemistry,” Jerry March, 4ª ed., páginas 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992) y “Comprehensive Organic Transformations,” Larock, Richard C., 2ª ed., John Wiley & Sons, 1999.
Dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y restos diazonio.
El grupo saliente adecuado puede desplazarse, entonces, por una diversidad de restos para formar compuestos de 20 fórmula I. Por lo tanto, se apreciará que después de que el grupo hidroxilo del intermedio 6 se convierta en un grupo saliente adecuado, puede incorporarse una diversidad de grupos funcionales para formar un compuesto de fórmula I que tenga una diversidad de grupos R5. Por ejemplo, dicho grupo saliente puede desplazarse por halógeno, un resto haloalquilo, un resto alquilo, CN, un resto carboxilato, NH3, NH(CH3)2, N(Et)2, NH(iPr)2, HC(CH2)200H3, HCONH2, HCOOCH3, HOCH3, HOCH2CH3, HCH2OH, NH2OOCH3, HSO2NH2, HSO2NHC(CH3)2, HOCOC(CH3)3, HOCOCH2C(CH3)3, HO(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, HOCOCH (CH3)2, HOCO(ciclopentilo), HCOCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido para formar un compuesto de fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá también que estos grupos pueden activarse con el fin de afectar a dicho desplaza.
Según otra realización de la presente invención, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar el compuesto Iaa-1 o una sal adecuada del mismo:
en la que R3 es metilo o hidrógeno y R5 es flúor o hidrógeno.
Según otra realización de la presente invención, los procedimientos descritos en el presente documento son útiles para preparar un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula Iaa-1:
15 que comprende la etapa adicional de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Iaa-1 con un ácido adecuado tal como (R) ácido isocaproico en condiciones de acoplamiento amídico adecuado; en la que R6 es isopropilo o t-butilo, R5 es metilo o hidrógeno y R5 es flúor o hidrógeno.
En una realización de compuestos de fórmula V, R6 es isopropilo, R3 es metilo y R5 es hidrógeno. En otra realización
20 de formula V, R6 es t-butilo, R3 es metilo y R5 es hidrógeno. En otra realización más de formula V, R6 es isobutilo, R3 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. En otra realización más de formula V, R6 es t-butilo, R3 es metilo y R5 es flúor. O, en la formula V, R6 es t-butilo, R3 es hidrógeno y R5 es flúor.
En una realización, las condiciones adecuadas de acoplamiento amídico incluyen una diversidad de disolventes orgánicos usados comúnmente (tales como cloruro de metileno, THE, acetato de etilo, acetonitrilo, DMF, etc.), 25 reactivos de acoplamiento amídico disponibles comercialmente conocidos por los expertos en la técnica (tales como EDC, BOP, BOP-CI, DCC, HOBt, etc.), bases inorgánicas (tales como K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3) o bases orgánicas (Et3N, base de Hunig, N-metilmorfolina, imidazol, 4-DMAP,etc.) y una temperatura de reacción adecuada (de 0 ºC a más de 100 ºC) y una atmósfera adecuada (tal como aire, nitrógeno, argón, etc.). En una realización para preparar compuestos de formula V, el disolvente orgánico es DMF, los agentes de acoplamiento son EDC y HOBt, la base
30 orgánica es 4-metilmorfolina, la atmósfera es de nitrógeno y la temperatura es temperatura ambiente.
En otra realización, el procedimiento comprende también la etapa de formar una sal del compuesto de fórmula V. En una realización la sal es una sal de ácido metanosulfónico.
Un experto en la técnica reconocerá que pueden prepararse compuestos de fórmula V usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, para preparar el compuesto V, en el que R6 es isopropilo o t-butilo, el intermedio ácido asociado de acoplamiento disponible comercialmente o sintetizado se usa junto con reactivos de acoplamiento amídico adecuados con o sin la adición de base orgánica o inorgánica y en una diversidad de disolventes orgánicos usados comúnmente. En una realización, en la que R6 es isopropilo, un experto en la técnica
5 será capaz de producir el asociado de acoplamiento ácido isocaproico a partir de leucina usando técnicas conocidas de química orgánica. Finalmente, un experto en la técnica reconocerá que la base libre de compuestos de fórmula V puede convertirse en una sal adecuada para purificación adicional. En una realización, la sal de ácido metanosulfónico es útil para purificar compuestos de fórmula V.
En otra realización, el compuesto de formula Ia se producir como sal de un ácido sulfónico o de un ácido
10 dicarboxílico. El ácido sulfónico o el ácido dicarboxílico específico útil para producir la sal del compuesto de fórmula Ia puede seleccionarse de los ácidos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Practical Process, Research, & Development, Anderson, Neal G., Academic Press, 2000, cuyo contenido se incorpora al presente documento por referencia.
Según una realización, el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de un ácido sulfónico. Los ejemplos de
15 ácidos sulfónicos incluyen ácido metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. Según una realización, el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de ácido metilsulfónico. Según otra realización, el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de un ácido dicarboxílico. En una realización, el ácido dicarboxílico se selecciona de ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico o ácido fumárico. O, el ácido dicarboxílico es ácido oxálico.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 20 fórmula Ia:
o una sal adecuadas del mismo; en la que: Cy es un anillo seleccionado de:
y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4;
cada z es independientemente 0-5;
5 cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
10 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
15 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
20 cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
25 dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
que comprende las etapas de:
(a)
proporcionar un compuesto de fórmula II:
o una sal adecuada del mismo; en la que:
x es 0-4.;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril
5 alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo,
10 cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
15 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
20 y
(b) convertir dicho compuesto de formula II o una sal adecuada del mismo en un compuesto de fórmula Ia;
el procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ia o una sal adecuada del mismo a partir de un compuesto de fórmula II o una sal adecuada del mismo comprende además las etapas de:
(a) proteger el grupo hidroxilo del compuesto II con un grupo protector de hidroxilo adecuado para formar un 25 compuesto de fórmula IIa:
o una sal adecuada del mismo; en la que: OPG1 es un grupo éster;
30 x es 0-4; cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; 35 y es 0-5; cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)2OR’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático 40 o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados
5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
(b) convertir el resto cetona del compuesto de fórmula IIa o una sal adecuada del mismo en un grupo saliente para 10 formar un compuesto de fórmula IIb:
o una sal adecuada del mismo;
en la que:
OPG1 es un grupo éster;
15 L1 es un grupo saliente adecuado;
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril
20 alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)2OR’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo,
25 heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
30 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
35 (c) desplazar dicho grupo saliente adecuado con un resto Cy adecuado para formar un compuesto de fórmula lIc:
o una sal adecuada del mismo; en la que: OPG1 es un grupo éster; Cy es un anillo seleccionado de:
y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4;
cada z es independientemente 0-5;
10 cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril
5 alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)2OR’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo,
10 heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
15 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
20 y
(d) eliminar el grupo protector de hidroxilo adecuado para formar un compuesto de fórmula Ia o una sal adecuada del mismo.
Los grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en “Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3ª edición, John Wiley & Sons. 1999. Los 25 ejemplos de grupoa protectores de hidroxilo incluyen además, pero no están limitados a, ésteres, aliléteres, éteres, sililéteres, alquiléteres, arilalquiléteres y alcoxialquiléteres. Los ejemplos de dichos ésteres incluyen formiatos, acetates, carbonatos y sulfonatos. Los ejemplos específicos incluyen formato, benzoilformato, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4(etilenditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetil), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, p-benilbenzoato, 2,4,630 trimetilbenzoato, carbonatos tales como metil, 9-fluoroenilmetil, etil, 2,2,2-tricloroetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2(fenilsulfonil)etil, vinil, alil y p-nitrobencilcarbonato. Los ejemplos de dichos sililéteres incluyen trimetilsilil, trietilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triisopropilsilil y otros trialquilsililéteres. Los alquiléteres incluyen metil, bencil, pmetoxibencil, 3,4-dimetiloxibencil, tritil, t-butil, alil y aliloxicarboniléteres o derivados. Los alcoxialquiléteres incluyen acetales tale como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxietoxi)metil, benciloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil y
35 tetrahidropiraniléteres. Los ejemplos de arilalquiléteres incluyen bencil, p-metoxibencil (MPM), 3,4-dimetoxibencil, Onitrobencil, p-nitrobencil, p-halobencil, 2,6-diclorobencil, p-cianobencil, 2- y 4-picoliléteres. El grupo protector de hidroxilo adecuado OPG1 de compuestos de fórmulas IIa, lIb y lIc es un grupo éster. En otras realizaciones, el grupo protector de hidroxilo adecuado OPG1 de compuestos de fórmulas IIa, lIb y lIc es un grupo pivaloato (trimetilacetilo).
Los procedimientos de adición y eliminación de dichos grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos en la
40 técnica, por ejemplo en P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, 1999. Un experto en la técnica reconocerá que el procedimiento apropiado para lograr eliminar el grupo protector de un compuesto de fórmula IIc, en la etapa 8d), dependerá de los grupor protectores reales usados e incluye los descritos por Greene. Por ejemplo, cuando dicho grupo protector de hidroxilo de un compuesto de fórmula IIc es un grupo éster, dicha eliminación puede
45 realizarse por saponificación.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo saliente adecuado es un resto químico que es desplazado fácilmente por el resto químico entrante deseado. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica; véanse, por ejemplo, ‘Advanced Organic Chemistry,’ Jerry March, 4ª ed., páginas 351-357, John Wiley and Sons,
N.Y. (1992) y ‘Comprehensive Organic Transformations,’ Larock, Richard C., 2ª ed., John Wiley & Sons, 1999. Los
50 ejeplos de grupos salientes adecuados L1 de fórmula IIb incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcoxi, sulfiniloxi, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido y restos diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados L1 de fórmula IIb incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfonilo (mesilo), tosilo, triflato, nitro-fenilsulfonilo (nosilo) y bromo-fenilsulfonilo (brosilo). En determinadas realizaciones, el grupo saliente adecuado L1 de fórmula IIb es un grupo halógeno. En
55 otras realizaciones, el grupo saliente adecuado L1 de fórmula IIb es un grupo cloro.
Según una realización alternativa, el grupo saliente adecuado puede generarse in situ dentro del medio de reacción. Por ejemplo, un grupo saliente puede generarse in situ a partir de un precursor de dicho compuesto en el que dicho precursor contiene un grupo que se reemplaza fácilmente por dicho grupo saliente in situ.
En otras realizaciones, la preparación de un compuesto de fórmula Ia a partir de un compuesto de fórmula II comprende además la etapa de formar una sal del compuesto de fórmula Ia. Según un aspecto de la presente invención, la sal es la sal de ácido oxálico. Según otro aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula Ia se trata con ácido oxálico para formar la sal de ácido oxálico del mismo, después la sal se convierte en base libre y se trata con ácido metanosulfónico para formar la sal mesilato de un compuesto de fórmula Ia.
Un compuesto de fórmula Ia:
o una sal adecuada del mismo; en la que: 10 Cy es un anillo seleccionado de:
y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z
apariciones independientes de -R4;
cada z es independientemente 0-5;
cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido 5 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido 10 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo,
15 cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
20 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
25 puede prepararse:
(a)
proporcionando un compuesto de fórmula III:
o una sal adecuada del mismo;
en la que:
30 x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
35 y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6
40 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
5 dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
(b) convirtiendo dicho compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula II:
10 o una sal adecuada del mismo;
en la que:
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido
15 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’,
20 P(O)2OR’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3
25 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que
30 tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
y
(c) convirtiendo dicho compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula Ia.
La conversion de un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula II, en la etapa (b), puede verse afectada por el calentamiento. La etapa (b) puede realizarse a 150-275 ºC. La etapa (b) puede realizarse a 200-250 ºC en un
35 disolvente aprótico. La etapa (b) puede realizarse en feniléter.
La presente invención usa un compuesto de fórmula II: o una sal adecuada del mismo;
en la que:
x es 0-4;
5 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
10 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
15 cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
20 dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
La presente invención usa un compuesto de fórmula II:
25 o una sal adecuada del mismo;
en la que:
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido 30 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5; cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, - P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo,
cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo
monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los compuestos siguientes son conocidos de la técnica anterior:
Glicina, N-[2-[2-[6-[bis(carboximetil)amino]-2,3-difluorofenoxi]etoxi]-4-(3,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-5-hidroxifenil]N-(carboximetil)-, sal de tetrapotasio; Glicina, N-[2-[2-[2-[bis(carboximetil)amino]-5-(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-4-hidroxifenoxi]etoxi]-4-fluorofenil]-N
(carboximetil)-, sal de tetrapotasio;
Glicina, N-[2-[2-[2-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-4-hidroxifenoxi]etoxi]-4fluorofenil]-N-(2-metoxi-2-oxoetil)-, éster metílico; Glicina, N-[2-[2-[6-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-2,3-difluorofenoxi]etoxi]-4-(3,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-5
hidroxifenil]-N-(2-metoxi-2-oxoetil)-, éster metílico;
Glicina, N-[2-[2-[2-[bis(carboximetil)amino]-5-(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-4-hidroxifenoxi]etoxi]-4-metilfenil]-N(carboximetil)-; Glicina, N-[2-[2-[2-[bis(carboximetil)amino]-5-(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)-4-hidroxifenoxi]etoxi]-4-fluorofenil]-N
(carboximetil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-amino-2-(2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-: 4(1H)-Quinazolinona, 6-butil-2-(5-butil-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-bromo-2-(5-bromo-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-pentilfenil)-6-pentil-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxifenil)4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-6-yodo-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-;
5 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-6-nitro-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazotinona, 2-[5-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxifenil]-:
10 4(1H)-Quinazolinona, 2-(4-hidroxi[1,1‘-bifenil]-3-il)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-3-metilfenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 8-bromo-2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-;
15 4(1H)-Quinazolinona, 6,8-dibromo-2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dicIoro-2-hidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxi-m-tolil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-m-tolil)-6-nitro-;
20 4(3H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dicloro-2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dicIoro-2-hidroxifeni-6-nitro-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-yodofenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2-hidroxi-5-yodofenil)-;
25 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-5-yodofenil)-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(5-bromo-2-hidroxifenili)-6-cloro-; 4(3H)-Ouinazolinona, 2-(5-bromo-2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-6-nitro-;
30 4(3H)-QuinazoIinona,6-cIoro-2-(2,4-dihidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2,4-dihidroxifeni-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dibromo-2-hidroxifenil)-6-nitro-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2-hidroxi-3-bifenilil)-;
35 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2,5-dihidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-(2,5-dihidroxifenil)-; 4(3H)-Quinazolinona, 2-(2,5-dihidroxifeni-6-nitro-; Ácido [2-{2-[2-(carboximetil-amino)-5-metil-fenoxi]-etoxi}-5-hidroxi-4-(4-hidroxi-quinozolin-2-il)-fenilamino]-acético; y Ácido [2-{2-[6-(carboximetil-amino)-2,3-difluoro-fenoxi]-etoxi}-5-hidroxi-4-(4-hidroxi-quinozolin-2-il)-fenilamino]-acético La presente invención usa un compuesto de fórmula II:
5 o una sal adecuada del mismo;
en la que:
X es 1 ó 2;
cada aparición de R3 es independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N (iPr)2, -O(CH2)2OOH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, 10 SO2NH2, -CONH(ciclopropilo), - CONHCH3, -CONHCH2CH3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi;
y es 0-4; y
cada R5 es Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, 15 O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido
o benciloxi opcionalmente sustituido. La presente invención usa un compuesto de fórmula II:
o una sal adecuada del mismo; 20 en la que:
X es 1;
cada R3 es independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, ON, -COOH, -OH o -OCH3; y es 0 ó 1; y
cada R5 es independientemente Cl, Br, F, CF3, Me, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, - NHCOCH3, -SO2NH2,
SO2NHC(OH3)2. 25 La presente invención usa el compuesto Il-1 o una sal adecuada del mismo:
La presente invención usa un compuesto de fórmula IIa:
o una sal adecuada del mismo;
5 en la que:
OPG1 es un grupo éster;
x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido
10 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’,
15 P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3
20 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que
25 tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
La presente invención usa un compuesto de fórmula IIa:
o una sal adecuada del mismo; en la que: PG1 es un grupo protector de hidroxilo; x es 0-4;
5 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,
10 CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo
15 monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un 20 anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los compuestos siguientes son conocidos de la técnica anterior: 4(1H)-Quinazolinona, 6-cloro-2-[5-cloro-2-(2,2-dimetoxietoxi)fenil]-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-metoxifenil)-; 25 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2,4-dimetoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2,3-dimetoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2,5-dimetoxifenil)-; Ácido benzoico, 4-[(aminoiminometil)amino]-, éster 2-(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)fenílico, monoclorhidrato; 4(1H)-Quinazolinona, 2-[2-(acetiloxi)fenil]-; 30 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-metoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-metoxifeni-7-(trifluorometil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(2-metoxifenil)-7-metil-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-[2-(acetiloxi)-5-clorofenil]-6-cloro-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-(2,3-dimetoxifenil)-1,4-dihidro-4-oxo-; 35 Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-(5-etoxi-2-metoxifeni-1,4-dihidro-4-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-[2-metoxi-5-(2-propeniloxi)fenil]-4-oxo-;
Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-[2-metoxi-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxi-5-propoxifenil)-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico 2-[5-(2-etoxietoxi)-2-metoxifenil]-1,4-dihidro-4-oxo-;
5 Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-(3-etoxi-2-metoxifeni-1,4-dihidro-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxifenil)-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-4-oxo-2-[2-(2-propeniloxi)fenil]-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-[2-(2-etoxietoxi)fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-(2,3-dimetoxifenil)-1,4-dihidro-4-oxo-;
10 Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxi-3-metilfenil)-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxi-5-metilfenil)-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 2-[2-(2-etoxietoxi)-3-metoxifenil]-1,4-dihidro-4-oxo-; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 1,4-dihidro-2-(2-metoxifenil)-4-oxo-, éster metílico; 4(1H)-Quinazolinona, 6,7,8-trimetoxi-2-(2,3,4-trimetoxifenil)-;
15 Ácido carbónico, éster etílico, éster con 2-(o-hidroxifenil)-4(3H)-quinazolinona; 4(3H)-Quinazolinona, 6-butil-2-(o-metoxifenil)-; 4(1H)-Quinazolinona, 2-(3,5-dibromo-2-metoxifenil)-; y 2-(2’-Acetoxifenil)-4(3H)-quinazolinona. El resto x de la fórmula IIa puede ser 1 ó 2 y cada R3 puede ser independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et,
20 CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N (iPr)2, -O(CH2)2OOH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(ciclopropilo), - CONHCH3, -CONHCH2CH3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
El resto x de la formula IIa puede ser 1 y R3 puede ser Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, CN, -COOH, -OH o -OCH3. El resto y de la formula IIa puede ser 0-4 y cada R5 puede ser independientemente Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH,
25 -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, -O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido. El resto y de la fórmula IIa puede ser 0 ó 1 y R5 puede ser Cl, Br, F, CF3, Me, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, NHCOCH3, -SO2NH2, - SO2HC(CH3)2.
30 El grupo PG1 de la formula IIa puede ser un grupo éster. La presente invención proporciona el compuesto Ila-1 o una sal adecuada del mismo:
La presente invención usa un compuesto de fórmula IIb:
o una sal adecuada del mismo; en la que:
OPG1 es un grupo éster;
L1 es un grupo saliente adecuado;
5 x es 0-4;
cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
10 y es 0-5;
cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6
15 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados
20 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El resto x de la fórmula IIb puede ser 1 ó 2 y cada R3 puede ser independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et,
25 CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N (iPr)2, -O(CH2)2OOH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, -CONH(ciclopropilo), - CONHCH3, -CONHCH2CH3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
El resto x de la formula IIb puede ser 1 y R3 puede ser Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, CN, -COOH, -OH o -OCH3. El resto y de la formula IIb puede ser 0-4 y cada R5 puede ser independientemente Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH,
30 -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, -O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido.
El resto y de la fórmula IIb puede ser 0 ó 1 y R5 puede ser Cl, Br, F, CF3, Me, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, NHCOCH3, -SO2NH2, - SO2HC(CH3)2.
35 El grupo OPG1 de la formula IIa puede ser un grupo éster. La presente invención usa el compuesto Ilb-1 o una sal adecuada del mismo:
La presente invención usa un compuesto de fórmula IIc:
o una sal adecuada del mismo; en la que: PG1 es un grupo protector de hidroxilo adecuado; Cy es un anillo seleccionado de:
y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4;
cada z es independientemente 0-5;
5 cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4;
10 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5;
15 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
20 cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
5 dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
La presente invención usa un compuesto de fórmula IIc:
10 o una sal adecuada del mismo; en la que: OPG1 es un grupo éster; Cy es un anillo seleccionado de:
y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z
apariciones independientes de -R4; cada z es independientemente 0-5; cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’,
NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido 5 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
x es 0-4; cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido
10 seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
y es 0-5; cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’,
15 P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3
20 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que 25 tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los compuestos siguientes son conocidos de la técnica anterior: Quinazolina, 2-(2-metoxifenil)-4-(1-pirrolidinil)-; Quinazolina, 6-bromo-2-(2-metoxifenil)-4-(4-morfolinil)-; Quinazolina, 6,8-dicIoro-2-(2-metoxifenil)-4-(4-morfoIinil)-; 30 Quinazolina, 6-bromo-2-(2-metoxifenil)-4-(1-pirroIidinil)-; Quinazolina, 6,8-dicIoro-2-(2-metoxifenil)-4-(1 -pirrolidinil)-; Quinazolina, 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-metoxi-4-(4-morfolinil)-; Quinazolina, 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-4-(4-metil-1 -piperidinil)-7-(trifluorometil)-; Ácido ciclopropanocarboxílico, éster 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1-piperidinil)-2-quinazolinil]fenílico; 35 Ácido propanoico, 2-metil-, éster 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1 -piperidinil)-2-quinazolinil]fenílico; Ácido butanoico, 3-metil-, éster 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1-piperidinil)-2-quinazolinil]fenílico; Ácido ciclopentanocarboxílico, éster 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1 -piperidini-2-quinazolinil]fenílico; Ácido propanoico, éster 2,2-dimetil-, 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1 -piperidinil)-2-quinazolinil]fenílico; Ácido butanoico, 3,3-dimetil-, éster 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-metil-1 -piperidinil)-2-quinazolinil]fenílico; 40 Quinazolina, 7-cloro-2-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)-1 -pirrolidinil]; Piperazina, 1 -(butilsulfoniI)-4-[2-(2,4-dimetoxifeni-7-metil-4-quinazoIinil]-; Fenol, 3-fluoro-2-[7-metil-4-(4-memil-1-piperidinil)-2-quinazolinil]-, acetato (éster); Piperazina, 1-(butilsulfonil)-4-[2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-(trifluorometil)-4-quinazolinil]-; Ácido 1-piperazinacarboxílico, 4-[6-bromo-2-(2-metoxifenil)-4-quinazolinil]-, éster 1,1-dimetiletílico;
Ácido carbámico, (2-metilpropil)-, éster 1-[2-(2-metoxifenil)-7-metil-4-quinazolinil]-4-piperidinílico; Ácido 6-quinazolinacarboxílico, 4-[4-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-piperazinil]-2-(2-metoxifenil)-; y Bencenosulfonamida, 2-metoxi-5-[2-[4-[2-(2-metoxifeni-4-quinazolinil]-1-piperazinil]etil]-, (2Z)-2-butenodioato (2:3). La presente invención usa un compuesto de fórmula IIc:
o una sal adecuada del mismo;
en la que:
OPG1 es un grupo éster;
10 Cy es azetidin-1ilo (jj), pirrolidin-1-ilo (ff), piperidin-1-ilo (dd) o piperazin-1-ilo (cc) opcionalmente sustituido con 0-4 apariciones de R4;
cada R4 es independientemente Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(Pr)2, O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2(CH2)3CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2CH2CH3, -C(O)OCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)CH(OH)CH2CH(CH3)2,
15 C(O)CH(OH)CH2C (CH3)3, -NHCOOCH3, -C(O)C(CH3)3, -COO(CH2)2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino; alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo;
x es 1 ó 2;
cada R3 es independientemente Cl, Br, F, CF3, -OCF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N (iPr)2,
20 O(CH2)2OOH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -NHCOCH(CH3)2, -SO2NH2, CONH(ciclopropilo), - CONHCH3, -CONHCH2CH3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi;
y es 0-4; y
cada R5 es Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, 25 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2NHC(CH3)2, -OCOC(CH3)3, -OCOCH2C(CH3)3, O(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentilo), -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido,
o benciloxi opcionalmente sustituido.
El resto x de la fórmula IIc puede ser 1 y R3 puede estar en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -OF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CONH(ciclopropilo), -OCH3, -NH2, -OCH2CH3 o –CN. El resto x de la
30 fórmula IIc puede ser 1 y R3 puede estar en la posición 7 del anillo de quinazolina y es -Cl, -CH3, -CH2CH3, -F, -OF3, -OCF3, -OCH3 o -OCH2CH3. El resto x de la fórmula lIc puede ser 1 y R3 puede estar en la posición 7 del anillo de quinazolina y puede ser metilo.
La presente invención usa el compuesto Ilc-1 o una sal adecuada del mismo: Con el fin de hacer más entendible la invención descrita en el presente documento, se exponen los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS
5 Ejemplo 1
4-m-ToIIIimino-3,4-dihIdro-benzo[e][1 ,3]oxazin-onA (Ill-1): Se combinaron 2-cianofenol (2,4 g) y m-tolilisocianato (2,6 g) con tolueno (10 ml) y trietilamina (3 gotas) y la mezcla resustante se calentó a reflujo. Después de 18 horas se recogió el sólido resultante, proporcionando 4,0 g del compuesto del epígrafe.
Ejemplo 2
10 2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (Il-1): Se combinó 4-m-tolilimino-3,4-dihidro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona (1,014 g) con difeniléter. La mezcla de reacción se calentó a 250 ºC durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar y el sólido resultante se recogió, proporcionando 0,91 g del compuesto del epígrafe en forma de un sólido color canela. RMN de 1H (CDCl3) : 8,25 (1H, d), 8,0 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, t), 7,4 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,8 (1H, t).
Ejemplo 3
Éster 2-(7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-iI)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (IIa-1):
Se suspendió 2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (1,0 g) en DMF (10 ml). Se añadieron anhídrido trimetilacético (1,0 ml) y piridina (0,63 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
20 combinaron y se concentraron al vacío proporcionando el compuesto del epígrafe que se usó directamente en la etapa siguiente.
Éster 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-iI)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (IIb-1): El éster 2-(7-metil-4-oxo-3,4dihidro-quinazolin-2-iI)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico preparado anteriormente se disolvió en tolueno (10 ml) y se trató con oxicloruro de fosforilo (0,37 ml) y piridina (0,63 ml). La solución resultante se agitó a 80 ºC. La 25 reacción se vertió después en agua helada y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos
combinados se concentraron al vacío hasta aproximadamente 20 ml y este concentrado se usó directamente en la etapa siguiente.
Éster 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-iI)-fenílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (IIIc-1): Al concentrado anterior se añadió piperazina (1,36 g) y trietilamina (3,36 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación. La mezcla 5 de reacción se lavó con agua y después se concentró al vacío; el sólido resultante se usó directamente en la etapa siguiente.
2-(7-Metil-4-piperazin-1-iI-quinazolin-2-iI)-fenol (Ia-2) y sal mesilato (Ia-3): El sólido formado anteriormente se disolvió en etanol (28 ml) y se trató con KOH (3,0 g). Después de completar la reacción, la mezcla se vertió en agua (100 ml), se neutralizó con HCl y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). A la solución resultante se añadió ácido
10 oxálico. Los sólidos resultantes se recogieron y después se conviertieron en bases libres y se trataron con ácido metanosulfónico. Los sólidos resultants se recristalizaron en etanol (10 ml) proporcionando 0,71 g de la sal mesilato en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 4
15 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-iI)piperazin-1-iI)-4-metilpentan-1-ona (7): Un suspensión agitada mecánicamente de 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (Ia-2) en DMF (3,6 litros) y Nmetilmorfolina (214 ml, 1,2 equivalentes) se trató con 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimide HCI (EDC, 200 g, 1,2 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBt, 160 g, 1,2 equivalentes). Una solución de ácido (R)isocaproico (140 g, 1,2 equivalentes, preparada mediante procedimientos conocidos en la técnica a partir de D
20 leucina) en dimetilformamida (400 ml) se añadió a la mezcla durante un periodo de 6 horas. La mezcla se enfrió a 05 ºC y agua (8 litros) se añadió lentamente a la mezcla. El sólido resultante se retiró de la mezcla de reacción tanto manualmente como mediante filtración y el sólido se disolvió después en THF (2,0 litros), se filtró y se trató con ácido metanosulfónico (1,2 equivalentes). La sal sólida resultante se filtró, después se disolvió con calentamiento en etanol anhidro (grado 3A, 4 litros), se enfrió a 45 ºC, se mantuvo a dicha temperatura durante 1 hora y después se dejó
25 enfriar a temperatura ambiente. El mesilato resultante se recogió por filtración. Después se suspendió la sal en cloruro de metileno (2 litros) y se trató con carbonato de potasio (145,12 g, 2 equivalentes) disuelto previamente en agua (2 litros). La capa orgánica se recogió y se sometió a evaporación, proporcionando un sólido amarillo, que después de secar a alto vacío (16,67 kPa (125 Torr), temperatura ambiente) proporcionó 261,2 g del producto deseado 5 (63% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo y como la base libre con datos analíticos
30 consecuentes.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula Ia
    o una sal adecuada del mismo; en la que: Cy es un anillo seleccionado de:
    y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4;
    cada z es independientemente 0-5; cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    5 x es 0-4;
    cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    10 y es 0-5;
    cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6
    15 heterocicloalifático; y
    cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados
    20 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
    dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    que comprende las etapas de:
    25 (a) proporcionar un compuesto de fórmula II:
    o una sal adecuada del mismo;
    en la que:
    x es 0-4;
    30 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    y es 0-5;
    35 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
    40 cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
    dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que 5 tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    y
    (b) convertir dicho compuesto de formula II o una sal adecuada del mismo en un compuesto de fórmula Ia o una sal adecuada del mismo;
    el procedimiento comprende adicionalmente las etapas de:
    10 (a) proteger el grupo hidroxilo del compuesto II con un grupo protector de hidroxilo adecuado para formar un compuesto de fórmula IIa:
    o una sal adecuada del mismo;
    en la que:
    15 OPG1 es un grupo éster; x es 0-4;
    cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    20 y es 0-5;
    cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6
    25 heterocicloalifático; y
    cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados
    30 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
    dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    (b) convertir el resto cetona del compuesto de fórmula IIa o una sal adecuada del mismo en un grupo saliente para 35 formar un compuesto de fórmula IIb:
    o una sal adecuada del mismo;
    en la que:
    OPG1 es un grupo éster;
    5 L1 es un grupo saliente adecuado;
    x es 0-4;
    cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril
    10 alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    y es 0-5;
    cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo,
    15 cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
    cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 8
    20 12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
    dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    25 (c) desplazar dicho grupo saliente adecuado con un resto Cy adecuado para formar un compuesto de fórmula lIc:
    o una sal adecuada del mismo; en la que: OPG1 es un grupo éster; Cy es un anillo seleccionado de:
    y Cy está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4;
    cada z es independientemente 0-5;
    5 cada R4 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    x es 0-4;
    10 cada R3 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -COOR’, NRCOR’,-CON(R’)2, -OCON(R’)2, COR’, -NHCOOR’, -SO2R’, -SO2N(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático;
    y es 0-5;
    15 cada R5 es independientemente halógeno, CN, NO2, -N(R’)2, -CH2N(R’)2, -OR’, -CH2OR’, -SR’, -CH2SR’, -NRCOR’,CON(R’)2, -S(O)2N(R’)2, -OCOR’, -COR’, -CO2R’, -OCON(R’)2, -NR’SO2R’, -OP(O)(OR’)2, -P(O)(OR’)2, -OP(O)2OR’, -P(O)20R’, -PO(R)2, -OPO(R’)2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalifático o alquilo C1-C6 heterocicloalifático; y
    cada aparición de R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico de 3-8 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3
    5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema anular bicíclico de 812 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
    dos apariciones de R’ se toman conjuntamente con el átomo o los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico de 3-12 miembros insaturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que
    10 tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
    y
    (d) eliminar el grupo protector de hidroxilo adecuado para formar un compuesto de fórmula Ia.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho grupo éster es trimetilacetiloxi.
  3. 3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de 15 formar una sal del compuesto de fórmula Ia.
  4. 4.
    El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de un ácido sulfónico.
  5. 5.
    El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de ácido metilsulfónico o ácido p-toluenosulfónico.
    20 6. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de ácido metilsulfónico.
  6. 7. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de un ácido dicarboxílico.
  7. 8. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de ácido 25 oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico o ácido fumárico.
  8. 9.
    El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula Ia se produce como sal de ácido oxálico.
  9. 10.
    El procedimiento según la reivindicación 1 para preparar un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula Iaa-1:
    que comprende la etapa adicional de:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula laa-1 con un ácido adecuado en condiciones adecuadas de acoplamiento amídico;
    en el que R6 es isopropilo o t-butilo, R3 es metilo o hidrógeno y R5 es flúor o hidrógeno.
  10. 11.
    El procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de formar una sal del compuesto de fórmula V.
  11. 12.
    El procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que R6 es isopropilo, R3 es metilo y R5 es hidrógeno.
  12. 13.
    El procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que R6 es t-butilo, R3 es metilo y R5 es hidrógeno.
  13. 14.
    El procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que R6 es isopropilo, R3 es hidrógeno y R5 es hidrógeno.
  14. 15.
    El procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que R6 es t-butilo, R3 es metilo y R5 es flúor.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7713983B2 (en) * 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US8283354B2 (en) * 2004-09-02 2012-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US7718658B2 (en) * 2004-09-02 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US7928107B2 (en) * 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
ES2377988T3 (es) * 2005-11-14 2012-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje
EP1968968A1 (en) * 2005-12-21 2008-09-17 PainCeptor Pharma Corp. Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2707449A1 (en) 2006-12-01 2009-06-12 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for enzyme-mediated tumor imaging and therapy
CN106632088B (zh) * 2015-10-30 2019-04-19 华南理工大学 一种基于喹唑啉酮类化合物的聚集诱导发光探针及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637693A (en) * 1968-07-12 1972-01-25 Du Pont Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers
US3819628A (en) * 1972-07-31 1974-06-25 Sandoz Ag 2-phenyl-4-substituted amino-quinazolines and nitrates thereof
DE19756388A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
CN1466754A (zh) * 2000-09-29 2004-01-07 ���µ�����ҵ��ʽ���� 光盘装置
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7713983B2 (en) * 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
ES2305744T3 (es) * 2003-03-12 2008-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina como inhibidores e tgf-beta.
US8283354B2 (en) * 2004-09-02 2012-10-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
US7718658B2 (en) * 2004-09-02 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
ES2377988T3 (es) * 2005-11-14 2012-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje

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