ES2383713T3

ES2383713T3 - Procedimientos para la preparación y el uso de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico

Info

Publication number: ES2383713T3
Application number: ES08159949T
Authority: ES
Inventors: William S. Mccall Jr.
Original assignee: Rockwell Medical Technologies Inc
Current assignee: Rockwell Medical Inc
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2012-06-25
Anticipated expiration: 2028-07-08
Also published as: US7816404B2; HRP20120416T1; US20090023686A1; EP2016940B1; PT2016940E; CY1113903T1; JP5489196B2; DK2016940T3; EP2016940A1; JP2009108027A; SI2016940T1; ATE554754T1; PL2016940T3

Abstract

Una composición de quelato de de citrato-pirofosfato férrico soluble, la cual comprende: citrato-pirofosfato de hierro; y fosfato, en un porcentaje del 2%, o menos, en peso.

Description

Procedimientos para la preparación y el uso de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La deficiencia de hierro, es la deficiencia más común de micronutrientes, en el mundo, la cual afecta a un 1,3 miles de millones de personas (es decir un 24% de la población mundial). Algunas deficiencias de hierro, a saber, la anemia de deficiencia de hierro, es particularmente debilitante, debido al hecho de que, el hierro, tiene algunas funciones psicológicas, incluyendo: (1) portador de oxígeno desde el pulmón hasta los tejidos; (2) transporte de electrones en el interior de las células; y (3) co-factor de reacciones enzimáticas esenciales en la neurotransmisión, la síntesis de las hormonas esteroides, la síntesis de las sales biliares, y procesos de detoxificación en el hígado. Entre las consecuencias de la anemia por deficiencia de hierro, se encuentran la mortalidad maternal y fetal incrementadas, un riesgo incrementado del parto prematuro y bajo peso en el nacimiento, discapacidades del conocimiento y desarrollo psicomotor retardado, reducida capacidad para el trabajo, inmunidad dañada (alto riesgo de infección), incapacidad para mantener la temperatura corporal, y un riesgo asociado del envenenamiento con plomo, debido a la pica.

La anemia por deficiencia de hierro, afecta, comúnmente a pacientes que tienen enfermedades crónica, tales como las enfermedades de los riñones, la enfermedad del intestino inflamado, el cáncer, el HIV, y la diabetes. Así, por ejemplo, los pacientes que reciben una diálisis regular para el fallo renal crónico, muy frecuentemente, se encuentran también afectados por anemia. Se cree que, previamente a la disponibilidad de la eritropoyetina recombinante, una versión de DNA recombinadote de la eritropoyetina humana que estimula la producción de células rojas (glóbulos rojos) de la sangre, un porcentaje tan grande como el correspondiente a aproximadamente un 90 por ciento de todos los pacientes con diálisis del riñón, experimentaban una anemia debilitante. Una causa primaria de la anemia, en pacientes sometidos a diálisis, es la incapacidad de los riñones, para producir suficiente eritropoyetina, como para generar unos porcentajes suficientes de células rojas (glóbulos rojos). Si bien la terapia con eritropoyetina estimula la producción de glóbulos rojos, y es a menudo efectiva para reducir o eliminar la anemia, las deficiencias de hierro, son también comunes, entre los pacientes sometidos a diálisis, y pueden tener como resultado una anemia, a pesar de la terapia con eritropoyetina. Correspondientemente en concordancia, adicionalmente a la terapia con eritropoyetina, será a menudo necesario y deseable, el suministro de hierro, con objeto de tratar efectivamente la anemia. Adicionalmente, además, existe una evidencia, en cuanto al hecho de que, la suplementación con hierro, puede reducir la dosis de eritropoyetina necesaria para tratar efectivamente la anemia, incluso en pacientes que no tienen una deficiencia de hierro. Esto puede ser muy importante, debido al hecho de que, la eritropoyetina recombinante, es un fármaco caro, y puede provocar una ligera hipertensión y síntomas parecidos al flu (gripe o influenza). Así, por lo tanto, es a menudo deseable el aumentar la terapia con eritropoyetina, con una suplementación efectiva de hierro.

Se conoce bien, el hecho de tratar una deficiencia de hierro con suplementos de hierro oralmente administrados. Los fortificantes orales de hierro convencionales, pueden dividirse en 4 grupos: (1) libremente solubles en agua (como por ejemplo, sulfato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso, y citrato amónico férrico amónico; (2) escasamente solubles en agua (como por ejemplo, fumarato ferroso, succinato ferroso, y sacarato ferroso ; (3) insolubles en agua (como por ejemplo, pirofosfato férrico, ortofosfato férrico, y hierro elemental); y (4) complejos experimentales (como por ejemplo, EDTA de sodio-hierro y hierro-porfirina (heme), aislados de la hemoglobina bovina).

De una forma general, se necesitan unas dosis relativamente grandes de fortificantes orales, con objeto de lograr un efecto terapéutico deseado. La absorción del hierro no heme, del tracto gastrointestinal, varía, dentro de unos porcentajes que van desde un 2%, a más de un 80%, debido al hecho de que, ésta, se encuentra fuertemente influenciada por el estatus del hierro del cuerpo, la solubilidad de las sales de hierro, la integridad de la mucosa del intestino, y la presencia de inhibidores de absorción o de estimulación, en la ingesta. Así, por ejemplo, los alimentos que contienen compuestos de polifenol y / o ácido fítico, se unen con el hierro dietético, reduciendo la concentración de hierro libre, en el intestino, y formando complejos que no se absorben. Los cereales, tales como el trigo, el arroz, el maíz, la cebada, el sorgo y la avena; los vegetales, tales como las espinacas y las especias; las legumbres, tales como las semillas de soja, las judías pintas y los guisantes; y las bebidas, tales como el té, el cacao, y e vino, contienen sustancias que inhiben la absorción de hierro, en el intestino. Con objeto de facilitar la absorción de hierro, se conocen el L-ascarbato y la L-cisteína.

La administración oral de suplementos de hierro, se conoce como yendo siempre acompañada de unos efectos secundarios no deseables, incluyendo a las náuseas, los vómitos, el restriñimiento, y la irritación gástrica. Por esta razón, y por otras, la no conformidad, por parte del cliente, es también un problema común.

Con objeto de superar los problemas anteriormente descritos, arriba, con el suministro oral de hierro, se ha realizado una gran cantidad de esfuerzos, dirigidos al desarrollo de formulaciones que contienen hierro, las cuales son apropiadas para la administración parenteral. Las formulaciones para la administración parenteral son, de una forma general, soluciones acuosas de componentes de formulaciones específicas, en los cuales, el valor pH de la solución, es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un pH de 4 hasta aproximadamente un pH de 8. La administración parenteral, abarca la administración, mediante inyección intravenosa, o diálisis.

La formulación de composiciones que contienen hierro, para la administración parenteral, es particularmente difícil. La solubilidad de los compuestos de hierro, en agua, son fuertemente dependientes del valor pH de la solución y de la presencia de otros componentes de la formulación. De una forma general, las sales, son solubles en soluciones ácidas. Por el contrario, en las soluciones básicas, a menos de que un agente quelante, como por ejemplo el EDTA, se encuentre presente, los iones de hierro formarán óxidos insolubles, y precipitarán de la formulación.

Adicionalmente, además, la formulación de compuestos de hierro en soluciones acuosas, presenta unos grados adicionales en cuanto a la dificultad, relacionada con las químicas redox del hierro, y tiene la capacidad de catalizar reacciones de oxidación. Con respecto a las químicas redox, el hierro, tiene dos estados de oxidación comunes, el estado ferroso Fe+2 y el estado férrico Fe+3. De una forma general, los compuestos de hierro, en el cual, éste tiene un estado de oxidación ferroso, son más solubles en agua que los compuestos de hierro, en los cuales, el hierro, se encuentra en el estado de oxidación férrico. En presencia de agentes de reducción, tales como los consistentes en el L-ascarbato ó la L-cisteína, el hierro, se conoce como ciclando desde su estado de oxidación ferroso, a su estado de oxidación férrico, y vice-versa. Los iones de hierro, en la solución, son agentes reactivos altamente oxidantes y catalizadores para la oxidación, en otros componentes de la formulación. Así, por ejemplo, se conoce el hecho de que, los iones de hierro, en la solución, catalizan la oxidación de la dextrosa, los polisacáridos, las aminas, y los fenoles, para provocar la formación de productos de degradación, los cuales tienen unas propiedades no deseables, tales como el color, las actividades biológicas, y las toxicidades, las cuales son diferentes, con respecto a aquéllas de las substancias no oxidadas.

Con respecto a la administración intravenosa de hierro dextrano (INFED®), el cual puede obtenerse en el mercado, de procedencia de la firma Pharmaceuticals, Corona, Calif, se formula en agua que contiene un porcentaje del 0,9% (en peso) de cloruro sódico, para la administración parenteral. [Physicians Desk Referente, 59ª Edición, páginas 3301 – 3303]. El hierro dextrano, es una macromolécula de dextrano, la cual tiene un peso molecular que se encuentra generalmente comprendido dentro de unos márgenes situados entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 200.000, a la cual se encuentra unida hierro, mediante ambos, enlaces iónicos, e interacciones electrostáticas. El hierro- dextrano de este modo formulado, provoca, ocasionalmente, reacciones alérgicas graves, fiebre, y erupciones cutáneas, durante la inyección. La administración parenteral de forma intramuscular, es muy dolorosa y, a menudo, tiene como resultado una decoloración no deseable, en el sitio de inyección. Adicionalmente, además, únicamente aproximadamente la mitad del hierro dextrano, se encuentra biodisponible, después de la inyección intravenosa. El destino del resto, es desconocido.

La administración intravenosa de los complejos de sacáridos y hierro, tales como el hierro dextrano, requieren un acceso venoso, y los suplementos de hierro que se administran por vía intravenosa, tales como el hierro dextrano y el gluconato férrico, son relativamente caros y requieren un tiempo prologado y experiencia por parte de la persona que los administra.

El suministro intraperitoneal del hierro dextrano, se ha venido usando, para tratar la anemia. No obstante, existe la evidencia de que, el hierro dextrano, cuando se administra intraperitonealmente, éste se almacena en macrófagos, cerca del peritoneo, y podría crear cambios anormales en el peritoneo.

Otras preparaciones de hierro, las cuales pueden administrarse mediante inyección, son las que se enseñan, por ejemplo, en los documentos de patente estadounidense US Nº 5.177.068, concedida a Callingham et al., patente estadounidense US Nº 5.063.205, concedida a Peters y Raja, patente estadounidense US Nº 4.834.983, concedida a Hider et al., patente estadounidense US Nº 4.167.564, concedida a Jenson, patente estadounidense US Nº 4.058.621, concedida a Hill, patente estadounidense US Nº 3.886.267, concedida a Dahlberg et al., patente estadounidense US Nº 3.686. 397, concedida a Muller, patente estadounidense US Nº 3.367.834, concedida a Dexter y Rubin, y patente estadounidense US Nº 3.275.514, concedida a Saltman et al. De una forma general, éstas son formulaciones de hierro, unidas a substratos poliméricos, o quelatos, mediante varios ligandos, sacáridos, dextranos, proteína hidrolizada, etc. Todas ellas han sido no exitosas y / o poseen tales tipos de efectos laterales adversos, graves, que no ha tenido lugar una utilización práctica de éstos.

Se conoce el hecho de suministrar hierro, a un paciente deficiente en hierro, vía diálisis, mediante la utilización de una composición que comprende un complejo de hierro iónico. Una ventaja de éste tipo de suministro, reside en el hecho de que, el tratamiento mediante diálisis, suministra hierro a la sangre, a una tasa relativamente constante, desde el principio hasta el final de la sesión de diálisis. Esto es debido al hecho de que existe una cantidad insignificante de hierro, en el plasma, mientras que, el hiero, se enlaza rápidamente con la transferina.

El pirofosfato férrico soluble (de una forma alternativa, el “pirofosfato férrrico, soluble”), es una preparación de hierro de una composición incierta. No se conoce ninguna fórmula definida para su constitución. De una forma general, ésta se describe como “una mezcla de pirofosfato férrico y de sodio, y de citrato sódico” o como “una mezcla de cuatro sales (pirofosfatos férrico y de sodio, y citratos férricos y de sodio”), o como “pirofosfatos férricos, los cuales se han convertido en solubles, mediante citrato sódico”. El pirofosfato férrico, soluble, se conoce como teniendo las propiedades que se encuentran descritas en la Tabla 1.

Tabla 1. Propiedades de pirofosfato férrico convencional, soluble

Parámetro: Observación

Nombre químico: Sal de sodio del ácido 1,2,3-propanotricarboxílico, de 2hidroxi; de hierro(3+) (1:1:1), mezcla con difosfato de hierro(3+)

Nº de registro en el CAS: 1332 – 96 - 3

Apariencia: Sólido puede ser en forma de placas, de materia en polvo, o perlas, dependiendo del fabricante

Color: Desde verde amarillo hasta verde manzana

Contenido de hierro: Del 10,5% al 12,5%

Solubilidad en agua: Excede de un valor de 1 g por ml

pH de una solución al 5%: 5 – 7

El pirofosfato férrico soluble, puede obtenerse comercialmente. El pirofosfato férrico soluble convencional, es un

10 sólido de color verde manzana, el cual contiene un porcentaje de hierro comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 10,5% hasta aproximadamente un 12,5%. Según los fabricantes, el pirofosfato férrico soluble, es estable, durante un tiempo tan prologado como el correspondiente a tres años, con la condición de que, éste, se proteja contra la exposición al aire y a la luz. El análisis de los pirofosfatos férricos solubles convencionales, ha mostrado que, las preparaciones convencionales típicas, contienen hierro, aniones de

15 pirofosfato, aniones de citrato, aniones de fosfato, aniones de sulfatos, y sodio (Tabla 2).

Tabla 2. composición de pirofosfatos férricos solubles convencionales

Nº de muestra: Porcentaje en peso de la composición referido a base seca

A: B C D E F

Hierro: 11,8 11,4 11,9 11,1 12,0 12,0

Pirofosfato: 10,1 8,3 4,7 9,1 9,2 10,1

Citrato: 34,3 35,9 44,2 37,6 35,8 36,5

Fosfato: 16,8 17,1 12,9 15,8 17,4 16,3

Sodio: 16,0 16,1 16,6 16,2 16,4 16,2

Sulfato: 12,6 16,4 15,9 19,5 14,6 4,2

Los procedimientos para la preparación de la mezcla, conocida como pirofosfato férrico soluble, se proporcionan por parte de de Caspari. (Charles Caspari, “Treatis on Pharmacy for Studentes & Farmacists, - Tratado de farmacia para 20 estdiantes y farmacéuticos -, Lea Brothers & Co. 1906, páginas 556 – 557). Una preparación que se da a conocer por parte de Caspari, se lleva a cabo procediendo a precipitar un pirofosfato férrico blanco, Fe4(P2O7)3, a partir de una solución de sulfato férrico, por mediación de pirofosfato sódico, procediendo a disolver este precipitado en una solución de citrato sódico o amónico, y concentrando y escamando la solución de esta forma obtenida. De una forma alternativa, Caspari escribió que, esta preparación de hierro, se realiza procediendo a añadir 11 partes de pirofosfato 25 sódico cristalizado, a una solución de 11 partes de citrato férrico en dos veces su peso de agua, evaporando la solución de color verde resultante, a una temperatura que no exceda de los 60°C (140 F), para obtener un consistencia del tipo semejante al de un jarabe, y extendiendo dicho material semejante a un jarabe, sobre placas o platos de vidrio, para permitir la solidificación. Si bien se han aplicado, del mismo modo, técnicas modernas, al citado procedimiento de preparación, el procedimiento en cuestión, sufre de un gran número de graves inconvenientes, 30 incluyendo el hecho consistente en que, el citrato férrico, un material de partida clave, una substancia inestable de composición desconocida: la consistencia y la viscosidad de la composición con aspecto de “jarabe”, es indefinida; y los medios para aislar y purificar el producto, no se dan a conocer. De una forma independiente con respecto al procedimiento convencional de preparación, el examen de la Tabla 2, muestra claramente el hecho de que, la composición del anión de pirofosfato férrico soluble convencional, es ampliamente variable, con un contenido de 35 pirofosfato correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 4,7% hasta aproximadamente un 10,1%; un contenido de citrato correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 34,3% hasta aproximadamente un 44,2%; un contenido de fosfato correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 12,9% hasta aproximadamente un 17,4%; y un contenido de sulfato

40 correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 4,2% hasta aproximadamente un 19,5%.

Ejemplos adicionales para la administración de pirofosfato férrico soluble, son los que se proporcionan en los documentos de patente correspondientes al documento de patente estadounidense US 2006/134 227, documento de patente internacional WO 01/00204, documento de patente estadounidense US 3 027 303 y documento de patente estadounidense US 2003/190 355.

RESUMEN DE LA INVENCION

La presente invención, proporciona composiciones de quelatos de hierro, solubles en agua, que comprenden composiciones de quelatos de citratos de pirofosfatos. Una composición de quelato de la presente invención, comprende pirofosfato y citrato quelados al ión férrico. Las composiciones de quelatos de la presente invención, son fortificantes solubles en agua, y son de utilidad para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, de una forma particular, de anemia de enfermedad crónica.

Éstas y otras características, ventajas y objetos de la presente invención, se entenderán y se apreciarán adicionalmente, por parte de aquéllas personas expertas en e l arte especializado de la técnica, mediante referencia a las siguientes especificaciones y reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las composiciones en concordancia con ciertos aspectos de la invención, comprenden composiciones de quelatos de citrato- pirofosfato férrico solubles en agua, estables, las cuales tienen, referido a peso, un porcentaje de hierro que va desde aproximadamente un 7% hasta aproximadamente un 11%, un porcentaje de citrato que va desde aproximadamente un 14% hasta aproximadamente un 30%, un porcentaje de pirofosfato que va desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 20%, y un porcentaje de fosfato de aproximadamente un 7%, ó menor. En un aspecto de la invención, las composiciones de quelato, tienen, referido a peso, un porcentaje de fosfato de aproximadamente un 0,1%. El contenido de sulfato, de una forma típica, es de un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 20% hasta aproximadamente un 35%, en peso.

Los procedimientos en concordancia con la presente invención, comprenden etapas para la preparación de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles en agua, estables, las cuales tienen, referido a peso, un porcentaje de hierro que va desde aproximadamente un 7% hasta aproximadamente un 11%, un porcentaje de citrato que va desde aproximadamente un 14% hasta aproximadamente un 30%, un porcentaje de pirofosfato que va desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 20%, y un porcentaje de fosfato de aproximadamente un 7%, ó menor. Las composiciones de quelato, pueden tener, referido a peso, un porcentaje de fosfato de aproximadamente un 1,5%, ó menor, o un porcentaje de de aproximadamente un 1% ó menor. En un aspecto de la invención, las composiciones de quelato tienen, referido a peso, un porcentaje de fosfato de aproximadamente un 0,1% ó menor. El contenido de iones de sulfato es, de una forma preferible, el correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van de aproximadamente un 20%, hasta aproximadamente un 35%, en peso.

En ciertos aspectos de la invención, las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles en agua, se utilizan como un aditivo para alimentos, un suplemento nutritivo, un suplemento dietético, productos alimenticios médicos, fortificantes de hierro, y fuertes de hierro, en los sectores de la nutrición para humanos, animales, peces, y aves y diagnósticos. Las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico, solubles, se utilizan como un producto farmacéutico e ingrediente farmaceúticamente activo, para aplicaciones clínicas y veterinarias, en ciertos aspectos de la invención.

Un procedimiento para la administración de composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles en agua, a un sujeto que se encuentre en necesidad de tal tipo de administración, para la prevención o el tratamiento de la deficiencia de hierro o anemia por deficiencia de hierro, es el que se proporciona, en ciertos aspectos de la invención.

En concordancia con un procedimiento de la presente invención, se administra una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico soluble en agua, sola o en combinación con otras substancias (como por ejemplo, conjuntamente con materiales necesarios para formar una tableta, una “cuenta” recubierta, una píldora, una cápsula, una pastilla del tipo “troche”, una pastilla, una materia en polvo, un granulado, o una solución que sea apropiada para la ingestión), en cantidades suficientes como para evitar el inicio o invertir el curso de los efectos perjudiciales producidos por la deficiencia de hierro. Adicionalmente, además, en concordancia con un procedimiento de la invención, se administra una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico soluble en agua de la invención, sola o en combinación con otras substancias, en una cantidad suficiente como para evitar el inicio o para invertir el curso de los efectos perjudiciales producidos por la deficiencia de hierro.

Un procedimiento de la presente invención, emplea una composición de la forma que se describe anteriormente, arriba, la cual se administra a un mamífero, mediante ingestión oral o mediante inyección. La composición de este modo administrada, puede considerarse como bien ya sea un aditivo para alimentos, bien ya sea como una substancia que se considera generalmente como segura (es decir una substancia GRASO, o bien ya sea como un fármaco, dentro del significado del título 21 del Code of Federal Regulations (CFR), - Código Federal de Regulaciones -.

En un procedimiento de la presente invención, una composición de quelato según se ha descrito anteriormente, arriba, puede ingerirse como un suplemento alimenticio, como un suplemento dietético, como un suplemento nutritivo, o como un alimento médico o medicinal. Los términos “suplemento alimenticio, suplemento dietético, y suplemento nutritivo”, abarcan o incluyen a una composición de la presente invención, la cual aumenta el hierro que se encuentra presente en la alimentación, los componentes de la dieta, y las composiciones pretendidas para proporcionar nutrición. El término “alimento médico”, abarca o incluye a la composición de quelato de la presente invención, la cual se prescribe por parte de un especialista clínico o de médico, con el propósito de aumentar el hierro en la ingesta.

En un procedimiento de la invención, una composición de quelato, de la forma que se describe aquí, en este documento, puede administrarse como un fármaco, bien ya sea oralmente, o bien ya sea mediante inyección.

En el ámbito de la presente invención, se incluye un procedimiento para tratar los déficits de hierro, en un animal de sangre caliente, incluyendo a un humano, en el que se utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, soluble, de la invención, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable. Para los propósitos de esta revelación, un animal de sangre caliente, es un miembro perteneciente al reino de los animales, el cual incluye, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los mamíferos y a las aves.

El término “quelato”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa, de una forma general, un catión de metal y aniones que rodean al catión de metal, y que se encuentra unidos a éste, mediante enlaces electrostáticos. Una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, soluble en agua, de la invención, comprende un catión de hierro férrico, rodeado y unido mediante enlaces electrostáticos, a ambos aniones, los aniones de citrato y de pirofosfato.

El término “material excipiente”, significa cualquier compuesto que forma parte de la formulación, la cual no se pretende que tenga una actividad biológica, y la cual se añade a la formulación, para proporcionar unas características específicas de la forma de dosificación, incluyendo, a título de ejemplo, el proporcionar protección al ingrediente activo, a partir de la degradación química, facilitando la liberación de una tableta o de la “cuenta” recubierta, desde el equipo, en el cual ésta se forma, y así, sucesivamente.

Los términos “tratar” y “tratamiento”, y semejantes, se utilizan aquí, en este documento, como significando, de una forma general, la obtención de un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto, puede ser paliativo, profiláctico, en términos de evitar o evitar parcialmente, una enfermedad, los síntomas o condiciones de ésta, y / o puede ser terapéutico,, en términos de un curación completa de una enfermedad, una condición, síntomas ó efecto adverso, atribuidos a la enfermedad. El término “tratamiento”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, abarca a cualquier tratamiento de una enfermedad, en un mamífero, particularmente, en un humano, e incluye: (a) evitar que acontezca la enfermedad, en un sujeto que esté predispuesto a la enfermedad, pero al cual todavía no se le diagnosticando como teniéndola; (b) inhibir la enfermedad o parar su desarrollo; (c) mitigar la enfermedad, provocando la regresión de la enfermedad en cuestión y / o sus síntomas o condiciones; o (d) volver a un valor clínico de la concentración, que se corresponda con el rango de valore normalmente encontrados en un sujetos.

La frase “terapéuticamente efectivo”, pretende calificar la cantidad de un agente activo, necesaria en una terapia de administración oral o parenteral, la cual logrará el objetivo de abatir, mitigar, reducir o evitar, por ejemplo, un trastorno de déficit de hierro, o de restaurar concentraciones fisiológicamente adecuadas de hierro, al mismo tiempo que se evitan los efectos laterales típicamente asociados con las composiciones de hierro convencionales.

El término “apropiado para una inyección intravenosa”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, tiene su significado convencional, tal y como éste se entiende, por parte de los artesanos expertos en el arte especializado de técnica, cuando se refiere a una composición que cumple con los requerimientos generales para soluciones para inyección, correspondientemente en concordancia con lo establecido en el Capítulo General de la Farmacopea estadounidense titulado “Inyecciones” (U.S. Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006.)

El término “composición de nutrición parenteral”, significa una composición para la administración parenteral.

El término “terapia de diálisis”, significa el tratamiento clínico de enfermedades crónicas del riñón, que comprenden el intercambio osmótico de metabolitos, toxinas y agua, a través de una membrana, procedentes de la sangre de un paciente con la enfermedad renal, a una solución de dializado. La terapia de diálisis convencional, se describe por parte de S. Pastan y J. Bailey, en el artículo titulado “terapia de diálisis”, publicado en The New England Journal of Medicine, volumen 228, número 20, páginas 1428 -1437 (1998).

El término “dializado”, significa una composición para la administración intravenosa, como parte de un procedimiento de diálisis, para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. El dializado, se proporciona, de una forma convencional, para su uso en bien ya sea diálisis peritoneal (en la cual, la membrana peritoneal constituye la membrana de diálisis), ó bien ya sea hemodiálisis (en la cual, una membrana sintética, constituye la membrana de diálisis). El hemodializado, se prepara, de una forma general, a partir de dos concentrados en polvo, incluyendo concentrados de ácidos (“A”) y de bases (“B”), los cuales se reconstituyen en agua tratada, antes de su uso, o a partir de dos concentrados acuosos. El concentrado A, que contienen un ácido orgánico y electrolitos y agentes osmóticos, distintos del bicarbonato, se mezclan con concentrado B, que contiene bicarbonato, y se trata con agua, en una máquina de diálisis, para fabricar el hemodializado total. El dializado, es una solución premezclada de agentes osmóticos, electrolitos, y agua, la cual se utiliza en la diálisis, sin ninguna constitución adicional.

Después de una diligente y larga experimentación, el inventor, ha descubierto composiciones de quelatos de citratopirofosfato férrico solubles en agua, las cuales comprenden un porcentaje de aproximadamente un 2%, o menos, de fosfato. Las composiciones de quelatos, pueden tener, referido a peso, un porcentaje de aproximadamente un 1,5% de fosfato, o menos, o un porcentaje de aproximadamente un 1%, ó menos. En ciertos aspectos, las composiciones de quelato, tienen, en peso, aproximadamente un 0,1% de fosfato, o menos.

Los procedimientos para la preparación de las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles en agua de la presente invención, comprenden el combinar iones de citrato y pirofosfato, en agua, añadir ión férrico, y aislar composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles en agua, a partir de dicho proceso. Los siguientes parámetros, pueden afectar al rendimiento productivo, calidad y / o composición: (a) el factor de relación de hierro con respecto a citrato, y con respecto pirofosfato; (b) la pureza de cada una de las materias primas o material crudo; (c) el volumen de agua que se emplea; (d) la temperatura de reacción; (e) el disolvente orgánico que se utiliza para provocar la precipitación del producto deseado, una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención; (f) el volumen de disolvente orgánico que se utiliza para provocar la precipitación; y (g) la temperatura de secado.

Se puede utilizar un factor de relación molar de Fe3+ con respecto a citrato y con respecto a pirofosfato, correspondiente a una valor de aproximadamente 1 : 1 : 0,5, para la obtención de una composición de la presente invención. Son tolerables las variaciones, en este valor de relación, de aproximadamente un ± 10% es decir, el factor de relación molar de Fe3+, con respecto al citrato, y con respecto al pirofosfato, puede ser el correspondiente a un valor de 0,9 a 1,1 moles de Fe3+: de 0,1 a 1,1 moles de citrato: de 0,45 a 0,55 moles de pirofosfato. Grandes cambios, en el factor de relación molar, tienen como resultados composiciones que son diferentes con respecto a aquéllas de la presente invención. Así, por ejemplo, la utilización de un factor de relación molar correspondiente a un valor de 1 : 0,5 : 1 (Fe3+, con respecto a citrato, con respecto a pirofosfato), fracasa en proporcionar una composición de quelato.

Cada materia prima, exhibe una alta pureza. Los materiales de partida consistentes en la sal férrica, el citrato y el pirofosfato, contienen, cada uno de ellos, menos de 250 microgramos de metales consistentes en aluminio, antimonio, arsénico, bismuto, cadmio, cobre, plomo, mercurio molibdeno, talio, y estaño, gramo de material de partida, puesto que, estos metales, exhiben unas conocidas toxicidades en los humanos. El pirofosfato, contiene, de una forma preferible, un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 0,1% de fosfato, y de una forma más preferible, un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 0,01%.

Un volumen de agua igual a 2 mililitros (+/- 10%) de agua por cada gramo de material de partida de sal férrica, es apropiado, para la disolución de todos los materiales de partida y el producto resultante de la composición de quelato, y facilita la precipitación de la composición de quelato deseada, mediante la adición de un disolvente orgánico. En el caso en el que se utilicen volúmenes substancialmente más pequeños de agua, los materiales de partida, pueden no disolverse completamente. Si se utilizan unos volúmenes de agua substancialmente mayores, la composición de quelato resultante, puede no precipitar, o puede precipitar en un reducido rendimiento productivo, después de la adición de un disolvente orgánico. De una forma típica, un volumen de agua correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 1,5 mililitros hasta aproximadamente 10 mililitros, por cada gramo de sal férrica, es el que puede utilizarse, para la disolución con los materiales de partida.

Antes de la adición del material de partida consistente en la sal férrica, la temperatura de reacción, puede incrementarse a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 85°C, con objeto de conseguir la disolución completa de los materiales de partida. Una vez que se ha completado la disolución, la temperatura de reacción, puede reducirse a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 75°C, con objeto de evitar la hidrólisis de pirofosfato a fosfato, en presencia de ión férrico, de una forma preferible, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 39°C.

El inventor, ha descubierto el hecho de que, los disolventes orgánicos, tales como el metanol, el etanol, el propanol, el 2-propanol, el acetonitrilo, la acetona, y la 2-butanona, son de utilidad en la precipitación de la composición de quelato deseada.

Un volumen de 14 mililitros (+/-10%) de metanol, para cada gramo de material de partida consistente en la sal férrica, es el que puede utilizarse. La adición de volúmenes substancialmente menores, puede tener como resultado una precipitación incompleta de la composición de quelato deseada. La adición de volúmenes substancialmente mayores, podrían incrementar el riesgo de contaminación con productos secundarios no deseados. Las cantidades apropiadas de metanol y / o de otros disolventes orgánicos, pueden ser las correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 10 mililitros hasta aproximadamente 10 mililitros, por gramo, de fuente de ión férrico.

Si una torta húmeda de la compasión de quelato deseada (es decir, la masa del producto que contiene agua y metanol) se seca, a una temperatura que exceda de un valor de aproximadamente 80°C, el pirofosfato, se hidroliza en fosfato. Así, de este modo, se prefiere el hecho de que, el precipitado se seque, a una temperatura de 80°C o menos.

Si bien no se pretende ligarlo a ninguna hipótesis o teoría particular, el inventor, espera que, las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico solubles de la invención, proporcionen las significantes ventajas consistentes en que (a) el ión férrico, se encuentre fuertemente quelado a ambos, el pirofosfato y el citrato; y (b), la composición de quelato, sea muy soluble en agua.

La fuerza del enlace electrostático entre un ligando y el ión metal, se describe, de una forma convencional, por una estabilidad constante Kstab, y se expresa, frecuentemente, como el logaritmo de dicha constante. [Martell AE, Smith RM. Critical Stability Constants – Constantes de estabilidad críticas -, volúmenes 1 - 6. New York: Plenum Press; 1974, 1975, 1976, 1977, 1982, y 1989]. El logaritmo de Kstab, para el ión férrico con citrato, es 12, y el logaritmo de Kstab, para el ión férrico con pirofosfato, es 22,2 [Gupta AJ, Crumbliss AL. Treatment of iron deficiency anemia: Are monomeric iron compounds suitable for parenteral administration?, - Tratamiento para la anemia por deficiencia de hierro: ¿ Son los compuestos monoméricos de hierro apropiados para la administración parenteral? -, J Lab Clin Med 2000; 136: 371-178]. Estas constantes de estabilidad, son algunos órdenes de magnitud mayores que las constantes de estabilidad para el ión férrico, con otros aniones, tales como el cloruro o el gluconato, indicando el hecho de que, los enlaces electrostáticos entre el ión férrico y el citrato y el entre el ión férrico y el pirofosfato, son mayores que los enlaces a los otros ligandos. Las composiciones de quelato de la presente invención, tienen una solubilidad en agua, que excede de 1 gramo por mililitro. Las composiciones de quelatos de la presente invención, contienen, en peso, una cantidad correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 20% de pirofosfato. Estudios recientes, han mostrado el hecho de que, los compuestos de polifosfatos, son posibles candidatos para el transporte intracelular de hierro, y entre estos compuestos de polifosfatos, el pirofosfato, ha mostrado ser el agente más efectivo en desencadenar el intercambio de iones con la transferrina. Konopka K, Mareschal JC, Crichton RR. Iron transfer from transferrin to ferritin mediated by pyrophosphate, - Transferencia de hierro desde la transferrrina a la ferritina, mediatizada por pirofosfato -. Biochem Biophys Res Commun 1980; 96(3):1408-13. Pollack S, Vanderhoff G, Lasky F. Iron removal from transferrin. An experimental study. – Retirada del hierro de la transferrina. Un estudio experimental -, Biochim Biophys Acta 1977; 497(2):481-7. Muralidhara BK, Hirose M. Anion-mediated iron release from transferrins. The kinetic and mechanistic model for N-lobe of ovotransferrin, - Liberación de hierro mediatizada por aniones. El modelo cinético y mecánico para N-lóbulo de la ovotransferrina -. J Biol Chem 2000; 275(17):12463-9]. La estructura del quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención, reúne la estructura putativa del complejo de enzima pirofosfato que facilita la transferencia de hierro a la tranferrina. [Cowart RE, Swope S, Loh TT, Chasteen ND, Bates GW. The exchange of Fe3+ between pyrophosphate and transferrin. Probing the nature of an intermediate complex with stopped flow kinetics, rapid multimixing, and electron paramagnetic resonance spectroscopy. – Intercambio de Fe3+, entre pirofosfato y transferrina. Probando la naturaleza de un complejo intermediario con una cinética de flujo parada, multimezclado rápido, y espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica -. Journal of Biological Chemistry 1986; 261 (10):4607-14]. Adicionalmente, además, se conoce el hecho de que, el pirofosfato, en concentraciones micromolares, se enlaza fuertemente al ión férrico, inhibiendo, con ello, su actividad de prooxidación. [Cervato G, Viani P, Cestaro B. Studies on peroxidation processes of model membranes: role of pyrophosphate, - Estudios sobre los procedimientos de peroxidación en membranas modelo; rol interpretativo del pirofosfato -. Chem Phys Lipids 1990; 56(2-3): 91-9. Cervato G, Viani P, Gatti P, Cazzola R, Cestaro B. Further studies on the antioxidant role of pyrophosphate in model membranes, - Estudios adicionales del rol interpretativo de los antioxidantes, en membranas modelo -. Chem Phys Lipids 1993; 66(1-2): 87-92.] Ni el citrato ni el fosfato, por ejemplo, exhiben esta actividad, a concentraciones micromolares. Las composiciones de la presentes invención, pueden contener, referido a peso, un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 2%, un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 1,5%, un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 1%, o un porcentaje de fosfato de menos de aproximadamente un 0,1%. Una concentraciones de fosfato correspondientes a unos porcentajes mayores, podrían incrementar el riesgo de que, las sales de fosfato insolubles en agua, precipitaran, bien ya sea en las formas de dosificación en solución de la composición, o bien ya sea en el cuerpo, después de la administración. En el cuerpo, la deposición de las sales de fosfato, en el sistema de circulación, provoca una disfunción endotelial. Por estas razones, se espera que, las composiciones de quelatos de citratopirofosfato férrico, exhiban una biocompatibilidad ventajosa, si se comparan con pirofosfatos férricos, sales férricas, complejos de polisacáridos férricos, y sales ferrosas, solubles, convencionales.

Una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico soluble de la invención, es la que puede prepararse a partir de porciones estequiométricas de una sal férrica, ácido cítrico, o una sal de citrato, y dihidrógenopirofosfato disódico

o pirofosfato tetrasódico, en una relación molar de 1 : 1 : 0,5, en agua. El sulfato férrico, el sulfato férrico hidratado, el cloruro férrico, y el sulfato férrico-amónico, pueden utilizarse como la sal férrica (material de fuente de iones férricos). De una forma preferible, la sal férrica, es sulfato férrico hidratado. El ácido cítrico, el citrato monosódico, el citrato disódico, y el citrato trisódico, pueden utilizarse como citrato (material de fuente de iones de citrato). El dihidrógenopirofosfato disódico o el pirofosfato tetrasódico, pueden utilizarse como el pirofosfato (material de fuente de iones de pirofosfato). Una temperatura de reacción apropiada, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 85°C.

En concordancia con un aspecto preferido de la presente invención, una composición de quelato de citratopirofosfato férrico, soluble, puede recuperarse, a partir de una solución de ión férrico, citrato, y pirofosfato, mediante precipitación. Una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, soluble, de la invención, puede recuperarse, después de un tiempo de reacción suficiente, para proporcionar una solución de quelato, mediante la adición de un disolvente orgánico. Disolventes orgánicos apropiados, pueden seleccionarse a partir de metanol, etanol, propanol, 2-propanol, acetona y 2-butanona.

De una forma ventajosa, a partir de una perspectiva industrial, para levar a cabo un procedimiento para la preparación de composiciones sólidas de un quelato de citrato-pirofosfato férrico, soluble, pueden emplearse aparatos y reactivos convencionales. Los aparatos seleccionados para el procesado, pueden facilitar el control de la temperatura de reacción, controlar el progresos de la reacción para su extensión y completado, y facilitar la eliminación de las impurezas.

Las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico obtenidas mediante los procedimientos de la presente invención, son reproducibles, y no contienen disolventes, contaminantes químicos, o contaminantes biológicos. Las composiciones de quelatos de citrato-pirofosfato férrico de la presente invención, pueden molerse y / o procesarse fácilmente, en formas de dosificación formularias, utilizando procedimientos y técnicas convencionales.

Las composiciones de la presente invención, pueden administrarse por mediación de cualquier medio que efectúe el contacto de los ingredientes activos terapéuticos (es decir, los ingredientes activos) con el sitio de acción, en el cuerpo, en una animal de de sangre caliente. Los ingredientes activos, pueden administrarse por vía oral, en formas sólidas de dosificación, tales como las consistentes en tabletas, materias en polvo, composiciones masticables, y películas de disolución rápida,, o en formas de dosificación líquidas, tales como las consistentes en los elixires, los jarabes, y las suspensiones. Las cápsulas o tabletas para la administración oral, pueden contener una formulación de liberación controlada, y pueden proporcionarse como una dispersión del compuesto activo, en hidroximetilcelulosa, o un material emparentado o afín, que se conozca como modificador de la cinética o liberación del agente activo. Las formas de dosificación sólidas, pueden fabricarse como productos de liberación sostenida, para proporcionar una liberación continua de la medicación, durante un período de tiempo de horas, utilizando técnicas farmacéuticas conocidas. Las tabletas comprimidas, pueden estar recubiertas con azúcar o estar recubiertas con una película, con objeto de enmascarar cualquier tipo de sabor no placentero, y proteger a la tableta de la atmósfera, o estar recubiertas entéricamente, para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Ambas formas de dosificación, la forma de dosificación oral, sólida, y la forma de dosificación oral líquida, pueden contener colorantes y saborizantes (condimentos), con objeto de incrementar la aceptación por parte del cliente.

Los ingredientes activos, pueden administrarse por vía intravenosa, en formas de dosificación sólidas, tales como las consistentes en soluciones, suspensiones, o emulsiones.

A título de ejemplo, la nutrición parenteral PN – [del inglés, parenteral nutrition] -), también conocida como hiperalimentación parenteral, es un tratamiento médico que suministra composiciones intravenosas de nutriciónmantenimiento, y se encuentra indicado para una variedad de trastornos de los mamíferos, tales como el cáncer, los trastornos gastrointestinales, las quemaduras corporales mayores, las heridas extensivas, y el SIDA. La nutrición parcial parenteral, suministra únicamente una parte de los requerimientos nutritivos diarios, suplementando la ingesta oral. El tratamiento de nutrición parenteral total (TPN -[del inglés, total parenteral nutrition] -), suministra todos los requerimientos nutritivos diarios, de una forma intravenosa, circunvalando el intestino. El TPN, puede utilizarse a continuación de una intervención quirúrgica, cuando no es posible una alimentación vía bucal o la utilización del intestino, cuando el sistema digestivo de un paciente no puede absorber nutrientes, debido a una enfermad crónica, o si la nutrición no puede conseguirse mediante una alimentación y suplementación enteral. Los lactantes prematuros y enfermos, requieren, a menudo, períodos de tiempo extendidos con TPN. Las composiciones para la nutrición parenteral, contienen, de una forma típica, por lo menos agua, glucosa, aminoácidos, yopcionalmente, grasas emulsionadas. Éstas deben componerse de una forma aséptica, a partir de soluciones de aminoácidos, soluciones de dextrosa, y / o emulsiones líquidas. Las composiciones de PN, pueden contener adicionalmente vitaminas, electrolitos, y elementos esenciales (oligoelementos) en cantidades correspondientes a trazas. Los inventores, han descubierto el hecho de que, una composición de pirofosfato férrico, soluble, de la presente invención, es compatible con composiciones de PN, y que, cuando se mezclan con una composición de PN, proporciona hierro y pirofosfato adicionales. El hierro y el pirofosfato suplementales, son de utilidad, por ejemplo, para tratar la deficiencia de hierro (anemia) y los trastornos óseos, respectivamente, en humanos, y en otros animales de sangre caliente.

La diálisis, es un procedimiento de tratamiento clínico, mediante el cual, se eliminan productos secundarios, toxinas,

5 y fluidos en exceso, de la sangre, en un sujeto con enfermedad renal crónica (CKD – [del inglés, chronic kidney diseasa] -), mediante transferencia a través de una membrana de diálisis. La diálisis, puede realizarse de una forma convencional, tal como la hemodiálisis, en la cual, una membrana sintética, constituye la membrana de diálisis, o como una diálisis peritoneal, en la cual, la membrana peritoneal del paciente, constituye la membrana de diálisis. La deficiencia de hierro relacionada con la diálisis, afecta a un porcentaje del 90% de los pacientes de CKD, mediante

10 un tratamiento de seis meses de duración y, el inventor, espera que se administre una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención, sustituyendo a los fortificantes de hierro convencionales, a pacientes de CKD (enfermedad renal crónica), que experimentan diálisis.

De una forma general, las composiciones farmacéuticas de la invención, pueden prepararse mediante técnicas

15 convencionales, tales como las que se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, una referencia estándar en este sector [Gennaro AR, Ed. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. – La Ciencia y la práctica de la farmacia -. 20ª Edición. Baltimore: Lippincott, Williams & Williams, 2000]. Para los propósitos terapéuticos, los componentes activos de la presente invención, se combinan usualmente, con uno o más excipientes apropiados para la vía de administración indicada.

20 Los ejemplos que se facilitan a continuación, presentan composiciones de utilidad de la presente invención, y éstas anticipan los resultados para tratar los déficits de hierro, en sujetos que requieren dicho tratamiento. Los ejemplos, son representativos del ámbito de la invención, y como tales, no deben considerarse o interpretarse como siendo limitativos de la invención descrita en las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 1. Análisis de muestras.

Los tests y ensayos listados en la Tabla 3, se utilizaron para caracterizar la composición de pirofosfato férrico, soluble, de la presente invención.

Tabla 3. Tests y ensayos

Test: Procedimiento Especificación

Apariencia: Visual Escamas, o perlas, o gránulos, finos, transparentes, de tonalidad verde manzana

Solubilidad: Disolución 1 gramo, se disuelve lentamente, pero completamente, en 1 mililitro de agua

Identificación: Procedimiento USP para Fe Responde al test de ensayo para el ión férrico

Identificación: Procedimiento USP para fósforo Responde al test de enasyo para fósforo (como fosfato)

Pérdida en el secado: Procedimiento USP Se seca a 105°C y reporta la pérdida en masa que se observa

Ensayo de hierro: Tritación Reporta resultados, en base seca

pH de una solución al 5%: Procedimiento USP para el pH Reporta resultados, en base seca

Ensayo de fosfato: HPLC de intercambio de iones con detección de la conductividad Reporta resultados, en base seca

Ensayo de citrato: Reporta resultados, en base seca

Ensayo de pirofosfato: Reporta resultados, en base seca

Metales pesados: Espectrometría de masas, de plasma inductivamente acoplado Reporta resultados, para cada uno de los siguientes metales, en μg/g

Aluminio

Antimonio

Arsénico

Bismuto

Cadmio

Cobre

Mercurio

Molibdeno

Talio

Estaño

Ejemplo 2. Preparación y precipitación de pirofosfato férrico, soluble: Efectos de la concentración, enfriados y aditivos orgánicos.

Se procedió a disolver sulfato férrico (2 g, 2 equivalentes de hierro), en 20 ml de agua, proporcionando una solución de color naranja oscuro. Se añadió una solución de citrato disódico (3,78 g, 4 equivalentes) en 30 ml de agua y una solución de pirofosfato tetrasódico (4,8 g, 3 equivalentes) en 40 ml de agua, mediante procedimiento de goteo, a la solución de sulfato férrico. Durante la adición, el color de la solución de sulfato férrico, cambió, desde la tonalidad naranja oscuro, a la tonalidad verde claro. Cuando se hubo completado la adición, se obtuvo una solución de tonalidad verde. Se procedió a tratar alícuotos de la solución, de seis mililitros, tal y como se muestra en la figura 4.

Tabla 4. evolución de procedimientos para la precipitación de la composición de pirosofosfato férrico, soluble

Nº de alícuoto: Aditivo orgánico Resultado

1A: Ninguno: concentrado bajo la acción del vacío, a un sólido gomoso, residual Sólido gomoso

1B: Ninguno, solución enfriada en baño de hielo / alcohol No precipitado

2: Metanol (2 ml) Precipitado (prec.)

3: Etanol (0,9 ml) Prec.

4: Etanol (2 ml) Prec.

5: Poli(etilenglicol) (peso molecular medio 35.000) La solución permaneció clara

6: Acetonitrilo (3 ml) Prec.

7: Etanol (3 ml) Prec.

8: 2-propanol (3m ml) Prec.

Los resultados obtenidos, indicaron que ni la concentración ni el enfriado de la mezcla de reacción, proporcionaban el producto deseado. No obstante, los alcoholes inferiores (metanol, etanol, 2-propanol), y acetonitrilo, eran aditivos

10 apropiados para la precipitación de pirofosfato férrico, soluble. El metanol y el 2-propanol, parecieron proporcionar el más precipitado.

Ejemplo 3. Preparación y precipitación de pirofofasto férrico, soluble: Efectos en los cambios en el valor pH de la solución.

15 Se procedió a disolver sulfato férrico (2 g, 2 equivalentes), en 20 ml de agua, proporcionando una solución de color naranja oscuro, que tenía un valor pH de 1,76. Se añadió una solución de citrato disódico (3,78 g, 4 equivalentes) pirofosfato tetrasódico (4,8 g, 3 equivalentes) en 40 ml de agua (y que tenía un valor pH de 6,31), mediante procedimiento de goteo, a la solución de sulfato férrico. Durante la adición, el color de la solución de sulfato férrico,

20 cambió, desde la tonalidad naranja oscuro, a la tonalidad verde claro. Cuando se hubo completado la adición, se obtuvo una solución de tonalidad verde, la cual tenía un valor pH de 5,1. Se procedió a tratar alícuotos de la solución, de 12 mililitros, tal y como se muestra en la figura 5. Se añadió bicarbonato sódico, sólido, para ajustar el valor pH de la solución y, a continuación, se añadieron 5 ml de 2-propanol, para efectuar la precipitación.

Tabla 5. Efectos del valor pH en la precipitación

Nº de Alícuoto: Ajuste de valor pH Resultado

1: Ninguno Precipitado de color verde

2: A un valor pH de 6,28 Precipitado de color verde

3: A un valor pH de 6,43 Precipitado de color verde

4: A un valor pH de 6,84 Precipitado de color verde-marrón

5: A un valor pH de 7,32 Precipitado de color marrón

Si bien el precipitado de color marrón era soluble en agua, se conoce el hecho de que, el pirofosfato férrico soluble, es de color verde. Así, por lo tanto, el ajuste de un valor pH a unos valores más básicos, no proporciona el producto deseado.

30 Ejemplo 4. Recuperación de pirofosfato férrico soluble convencional, a partir de experimentos de disolución / precipitación

Se procedió a disolver porciones de cuatrocientos miligramos de pirofosfato férrico soluble, en un primer volumen de

35 agua. A continuación, se procedió a añadir un segundo volumen de uno o dos alcoholes, metanol (MeOH) y 2propanol (IPA). Los resultados experimentales, se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6. Observaciones a partir de experimentos de disolución / precipitación

Nº de expto.: Cantidad de SFP Sistema de disolvente (valor de relación en volumen) Observación

1: 400 mg H2O : MeOH (3,5 / 0,5) SFP disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado

2: 400 mg H2O : MeOH (3 / 1) Disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado

3: 400 mg H2O : MeOH (1 / 1 ) No se disolvió, incluso después del calentamiento

4: 400 mg H2O : MeOH (2,5 / 1,5) No se disolvió, incluso después del calentamiento

5: 400 mg H2O : MeOH (3 / 1) No se disolvió, incluso después del calentamiento

6: 400 mg H2O : MeOH (3,5 / 0,5) Disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado

7: 500 mg H2O : MeOH (3,5 / 0,5) Disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado

8: 800 mg H2O : MeOH (3,5 / 0,5) Disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado

9: 800 mg H2O : MeOH (3,5 / 0,5) Disuelto después de calentamiento; no se observó ningún precipitado. La adición de 0,1 ml de IPA, provocó la precipitación

10: 800 mg 2 ml H2O; después, 1 ml de MeOH El sólido, se convirtió en una materia aceitosa, después de la adición de alcohol

11: 800 mg 2 ml H2O; después, 0,8 ml de MeOH El sólido, se convirtió en una materia aceitosa, después de la adición de alcohol

12: 800 mg 2 ml H2O; después, 0,1 ml de MeOH Se obtuvo un sólido de color verde claro. Éste se filtró y se emplazó en un plato de cristalización para su secado. El sólido se convirtió en una substancia aceitosa de color verde y, a continuación, formó placas vítreas en el secado a la temperatura ambiente

13: 800 mg 2 ml H2O; después, 0,1 ml de MeOH Sólido de color verde claro. Se filtró y se emplazó en plato de cristalización para su secado. El sólido se convirtió en una substancia aceitosa de color verde y, a continuación, formó placas vítreas en el secado a la temperatura ambiente

14: 1.600 mg 2 ml H2O; después, 0,1 ml de MeOH Sólido de color verde claro. Se filtró y se emplazó en plato de cristalización para su secado. El sólido se convirtió en una substancia aceitosa de color verde y, a continuación, formó placas vítreas en el secado a la temperatura ambiente

A raíz de estos experimentos, se extrajeron las siguientes conclusiones. En primer lugar, el volumen de agua que requerido para la disolución del SFP, es pequeño. Si se utiliza demasiada agua, el soluto, puede no recuperarse 5 fácilmente o éste se recupera como un hidrato, el cual se convierte en placas aceitosas o vítreas. En subsiguientes experimentos, se prepararon y se utilizaron soluciones acuosas altamente concentradas. En segundo lugar, parecía que, el IPA, era un disolvente mejor que el MeOH, para precipitar el sólido. No obstante, en el caso en el que se utilizara demasiado IPA, el sólido de color amarillo claro inicialmente formado, se convertía en una materia aceitosa, y formaba un material gomoso que era difícil de filtrar y de secar. Como contraste de ello, pudo utilizarse MeOH

10 adicional, para precipitar el SFP, sin provocar un fenómeno de “conversión a una material aceitosa”. En subsiguientes experimentos, por lo tanto, se utilizó MeOH, como agente para efectuar la precipitación de SFP.

Ejemplo 5. Optimización del los factores de relación molar de los reactivos

15 En base a la presunta fórmula molecular, se utilizaron los factores de relación molar de los reactivos que se muestran en la ecuación 1, como punto de partida.

2 Fe2(SO4)3 + 4 Na2C6H6O7 + 3 Na2P2O7 ��

20 De una forma uniforme, estos experimentos produjeron una materia en polvo de color amarillo-verde, similar al SFP convencional (SFP = pirofosfato férrico soluble – [del inglés soluble ferric pyrophosphate). No obstante, el rendimiento productivo era muy variable. Adicionalmente, además, la composición del anión, era diferente a la correspondiente al SFP convencional. Los datos de varios experimentos, se encuentran recopilados en la Tabla 7. De una forma consistente, los productos de la invención (“FPCC”), contenían a un porcentaje mucho mayor de

25 pirofosfato y un menor porcentaje de citrato que el SFP convencional. El fosfato, no se encontraba presente en las composiciones de la invención, a menos que la torta húmeda se hubiera secado a una temperatura de 105C (primeras tres entradas en la tabla 7). (El sulfato, no se controló).

Tabla 7. Composición aniónica del quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención y SFP convencional

Ident. de la muestra: Respuesta relacionada (Unidades)

Fosfato (Pi): Citrato pirofosfato

SFP-1 convencional: 136,7 59,9 217,7

SFP-2 convencional: 155,1 58,1 230,9

SFP-3 convencional: 132,6 72,2 31,8

FPCC-1: 0 51,1 567

FPCC-2: 0 51,6 557,3

FPCC-3: 0 50,8 552,9

Ejemplo 6. Optimización de los factores de relación estequiométrica de los materiales de partida

Se procedió a completar los experimentos, con objeto de optimizar los factores de relación estequiométrica de los materiales de partida. Se variaron los factores de relación molar del Fe con respecto al citrato, y con respecto al

10 pirofosfato, de la forma que se muestra en la Tabla 8. Todas las reacciones, se llevaron a cabo a misma escala, con relación a la fuente de hierro Fe2(SO4)3 (a saber, 1 g). todas las reacciones, se llevaron también por triplicado, a la misma concentración, en 2,5 ml de H2O, y se precipitaron con MeOH (2,5 ml).

Tabla 8. Efectos de los cambios de estequiometría en la composición del producto

15 Número del Factor de relación de Respuesta relacionada experimento Fe : Citrato : PPi Pi Citrato PPi

4850-I 1:2:1 0,0 75,1 249,7

20 4850-II 1:2:1 0,0 71,4 241,8 4850-III 1:2:1 0,0 96,8 107,2

4851-I 1:1:1 0,0 42,5 261,3 4851-II 1:1:1 0,0 38,7 260,4

25 4851-III 1:1:1 0,0 59,1 294,7

4853-I 1:1:0,5 --- 4853-II 1:1:0,5 0,0 55,1 216,0 4853-III 1:1:0,5 0,0 20,9 59,1

30 4854-I 1:0,5:1 La reacción, a este factor de relación, no avanzó. 4854-II 1:0,5:1 Los reactivos, no eran solubles. 4854-III 1:0,5:1

4858-I 1:1,25:0,5 0,0 77,2 275,0

35 4858-II 1:1,25:0,5 0,0 80,8 272,5 4858-III 1:1,25:0,5 0,0 81,5 273,8

4859-I 1:1,5:0,5 0, 0 81,5 281,9 4859-II 1:1,5:0,5 5, 9 79,7 271,5

40 4859-III 1:1,5:0,5 0,0 72,3 221,8

Los experimentos recopilados en la Tabla 8, indican el hecho de que, los factores de relación más útiles, de Fe : Citrato : PPi, eran los correspondientes a unos valores de relación comprendidos dentro de unos márgenes que van desde 1 : 1 : 1 hasta 1 : 1,25 : 0,5. Con objeto de confirmar esta hipótesis y definir mejor los factores de relación de

45 utilidad, para la síntesis del SFR, se realizaron experimentos adicionales (Tabla 9).

Tabla 9. Experimentos diseñados para definir los factores de relación de los reactivos

Número Factor de relación de Porcentaje en peso 50 de muestra Fe : Citrato : PPi Fe Pi Citrato PPi

4861-1 1:1:1 7,2 25,8 23,6 0 4861-II 1:1:1 7,8 26,7 21,2 0

55 4862-I 1:1:1 6,8 22,1 19,1 0 4862-II 1:1:1 7,5 23,8 22,8 0

(Continuación Tabla 9)

Número Factor de relación de Porcentaje en peso de muestra Fe : Citrato : PPi Fe Pi Citrato PPi 5

4862-III 1:1:1 8,0 27,8 24,9 0

4863-I 1:1:0,5 9,5 33,4 14,8 0 4863-II 1:1:0,5 9,7 33,6 15,3 0

10 4863-III 1:1:0,5 9,1 32,4 14,3 0

A raíz de estos experimentos, se concluyó el hecho de que, un factor de relación molar de por lo menos 1 : 1 (sulfato férrico con respecto a citrato disódico), es el que era apropiado. Adicionalmente, además, si el factor de relación molar del pirofosfato con respecto al hierro, excedía de un valor correspondiente a 0,5 : 1, el producto, se convertía

15 en soluble, de una forma creciente. Con estas observaciones en la mente, se procedió a seleccionar un factor de relación de sulfato férrico con respecto a citrato disódico, con respecto a pirofosfato tetrasódico, de 1 : 1 : 0,5, para su utilización en experimentos aumentados a escala.

Ejemplo 7. Experimentos a escala

20 Las reacciones, se llevaron a cabo a varias escalas, utilizando condiciones estandarizadas (Tabla 10). Un factor de relación molar de Fe : Citrato : PPi de 1 : 1 : 0,5, es el que se utilizó. Se procedió a calentar una solución de citrato disódico y pirofosfato tetrasódico, en agua, a una temperatura de aproximadamente 50°C. Se añadió sulfato sódico y, la mezcla de reacción, se agitó. Se obtuvo, como resultado, una solución de color verde oscuro. La solución, se

25 agitó vigorosamente a medida que se añadía metanol, en una porción individual. Se formó un precipitado de color verde lima y, la mezcla de reacción, se agitó vigorosamente, durante un transcurso de tiempo de varios minutos, con objeto de evitar la formación de grumos. El precipitado finamente dividido, precipitó, mediante filtrado, y se secó al aire y, a continuación, se secó a una temperatura de 50°C, bajo la acción del vacío, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. (Bajo estas condiciones de secado, no se observó ninguna hidrólisis a fosfato). El material, se

30 caracterizaba de la forma que se muestra en la Tabla 10. A título de referencia, se utilizó SFP convencional, como comparador. Con la excepción de un probable experimento aislado, a saber, el 4867, los experimentos, eran reproducibles.

Tabla 10. Resultados de los experimentos a escala

Ident. de la muestra: Sulfato férrico g Apariencia del producto Composición en peso porcentaje en Solución (1 g en 10 ml H2O)

Fe: citrato PPi Pi Tiempo de disolución pH

SFP convencional: NA Sólido verde-amarillo 12,1 37,7 8,6 17,9 12 minutos 6.49

4864: 1 g Sólido verde-amarillo 8,6 28,1 11,8 0 2,5 minutos 3,31

4865: 2 g Sólido verde-amarillo 8,8 37,5 12,7 0 4 minutos 3,4

4866: 2 g Sólido verde-amarillo 10,2 32,6 13,8 0 1,5 minutos 2,86

4867: 5 g Sólido verde-amarillo 5,4 30,9 14,1 0 4 minutos 3,16

4868: 10 g Sólido verde-amarillo 9,6 30,3 14,1 0 4 minutos 3,22

4869: 10 g Sólido verde-amarillo 9,7 27,7 13,2 0 4 minutos 3,12

Ejemplo 8. Efectos de la temperatura de secado

Una práctica standard, en la industria farmacéutica, es la consistente en secar un material (a una masa constante) a una temperatura de 105°C. No obstante, cuando se procedió a llevar a cabo esta técnica, la composición aniónica 40 del producto, cambió (citrato + pirofosfato) a (citrato + pirofosfato + fosfato). Se llevó a cabo un simple experimento, para confirmar el hecho de si, el calentamiento, estaba provocando la hidrólisis del pirofosfato, en el producto. Se realizó una reacción, bajo unas condiciones que se habían observado previamente, para no proporcionar fosfato. Se procedió a secar la mitad del producto sólido, a la temperatura ambiente y la presión ambiente y, la otra mitad, se secó a una temperatura de 105°C. Se encontró que, el material secado al aire, no tenía fosfato, y el material secado

45 al horno, según la teoría, se encontró que contenía un porcentaje del 5,1% de fosfato.

Ejemplo 9. Preparación de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención:

Procedimiento A

50 Se procedió a emplazar hidrógenocitrato sódico sesquihidratado (Na2C6H6O7·1,5 H2O; MW (peso molecular medio) 263,11; 0,038 mol; 10,0 g), y pirofosfato tetrasódico decahidratado (Na4P2O7·10 H2O; MW 446,06; 0,019 mol; 8,5 g), en un matraz Erlenmeyer de 250 ml de capacidad. Después de proceder a añadir 25 ml de H2O (5 ml por 2 g de sulfato férrico), la mezcla de reacción, se calentó, mediante agitación, a una temperatura de aproximadamente 50 – 55°C. Los sólidos, se disolvieron, para proporcionar una solución clara, incolora. La mezcla de reacción, se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 50°C, durante varios minutos, para asegurar la disolución completa.

5 La mezcla de reacción, se retiró del calor, y se dejó enfriar, a la temperatura ambiente, mediante agitación, al mismo tiempo que se añadió Fe2(SO4)3 hidratado, sólido (75,9% Fe2(SO4)3; 0,019 mol; 10 g), en porciones. Se obtuvo, así, de este modo, una solución de color verde oscuro. La tasa de agitación, se incrementó, para proporcionar una solución vigorosamente agitada, y se añadió metanol (70 ml; 14 ml, por 2 g de sulfato férrico), en una porción. Se formó un precipitado de color verde pálido. El sobrenadante y el precipitado, se agitaron, durante un transcurso de

10 tiempo adicional de 5 minutos, después de la adición del metanol y, a continuación, el precipitado sólido, se aisló mediante filtrado, bajo la acción del vacío. La torta húmeda, se dejó secar al aire, hasta que las gotas que salían del filtro, mediante pequeños golpes, se encontraban distanciadas en un transcurso de tiempo de 30 segundos.

La torta húmeda, un sólido de color verde-amarillo pálido, se transfirió a un plato de Pirex, pre-pesado, y se emplazó

15 en un horno de vacío, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de -760 mm Hg. El sólido, se dejó secar, en el horno, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, éste se retiró, y se dejó enfriar, a la temperatura ambiente, sobre la parte superior del banco. El sólido enfriado, se pesó, y se emplazó de nuevo en el horno de secado, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de -760 mm Hg. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, se retiró el material, y éste de dejó enfriar a la temperatura ambiente, una vez más,

20 y se volvió a pesar. El peso, no había cambiado. (Si se había perdido peso adicional, el sólido seco, se emplaza de nuevo en el horno, en las condiciones anteriormente mencionadas, arriba, para un secado adicional). Si no era necesario un secado adicional, el sólido podía molerse en un mortero y la mano del mortero, para proporcionar el material en polvo final.

25 Se realizaron tres experimentos y, los resultados obtenidos, se encuentran recopilados en la Tabla 11.

Tabla 11. Resultados de los experimentos a escala

Nº de lote: Rendimiento productivo Composición en porcentaje en peso

Fe: citrato PPi Pi

511516: 17,3 g 10,83 18,3 22,4 1,3

511517: 17,6 g 10,27 17,3 23,5 1,2

511913: 44,09 g (a una escala de 25 g) 10,23 17,7 23,4 1,1

Ejemplo 10. Preparación de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención:

30 Procedimiento B

Se procedió a emplazar citrato trisódico dihidratado (Na3C6H6O7·2 H2O; MW 294,1; 0,038 mol; 11,2 g), y pirofosfato tetrasódico decahidratado (Na4P2O7·10 H2O; MW 446,06; 0,019 mol; 8,5 g), en un matraz Erlenmeyer de 250 ml de capacidad. Después de proceder a añadir 25 ml de H2O (5 ml por 2 g de sulfato férrico), el recipiente de reacción, se

35 emplazó sobre una placa caliente, procediendo a una buena agitación. La temperatura, se incrementó a un valor de 80 – 85°C. Una vez que se hubieron disuelto todos los sólidos visibles, la temperatura de la solución clara e incolora, se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 80°C, durante un transcurso de tiempo de algunos minutos, para asegurar la disolución. La fuente de calor, se retiró, y se continuó con el régimen de agitación.

40 El Fe2(SO4)3 hidratado, sólido (75,9% Fe2(SO4)3; 0,019 mol; 10 g), se añadió, en porciones y, la mezcla de reacción se dejó que se calentara a la temperatura ambiente (24°C). Esto proporcionó una solución de color verde oscuro. En dicho momento, la tasa de agitación, se incrementó, para proporcionar una solución vigorosamente agitada. Se procedió, a continuación, a añadir metanol (70 ml)(14 ml por 2 g de sulfato férrico), en una porción, y se continuó con el régimen vigoroso de agitación. Se formó un precipitado de color verde claro. El sobrenadante y el precipitado, se

45 agitaron, durante un transcurso de tiempo de varios minutos, después de la adición del metanol. A continuación, el sólido, se aisló mediante filtrado, bajo la acción del vacío,, y se dejó secar al vacío, hasta que las gotas que salían del filtro, mediante pequeños golpes, se encontraban distanciadas en un transcurso de tiempo de 30 segundos.

El producto sólido de color verde-amarillo pálido, el producto deseado, se transfirió a un plato de Pyrex, pre-pesado,

50 y se emplazó en un horno de vacío, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de -760 mm Hg. El sólido, se dejó secar, en el horno, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, éste se retiró, y se dejó enfriar, a la temperatura ambiente, sobre la parte superior del banco. El sólido enfriado, se pesó, entonces, y se emplazó de nuevo en el horno de secado, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de -760 mm Hg. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, se retiró el material, y éste de dejó enfriar a la temperatura

55 ambiente, una vez más, y se pesó otra vez. Si el peso no había cambiado, el sólido secado, se transfería a botellas de vidrio, de color ámbar, para su almacenaje. Si se había observado un cambio de peso, el material, se secaba, de la forma que se ha descrito anteriormente, arriba.

Se realizaron dos experimentos y, los resultados obtenidos, se encuentran recopilados en la Tabla 12.

Tabla 12. Resultados de los experimentos a escala

Nº de lote: Rendimiento productivo Composición en porcentaje en peso

Fe: citrato PPi Pi

512305: 18,9 g 8,6 15,8 22,7 1,2

512426: 179,0 g 8,6 16,1 23,0 1,1

5 Ejemplo 11. Preparación de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención:

Procedimiento C

Se procedió a emplazar ácido cítrico (C6H8O7; MW 192,12; 0,01265 mol; 2,43 g), citrato trisódico dihidratado

10 (Na3C6H6O7·2 H2O; MW 294,1; 0,0243 mol; 2,43 g), y pirofosfato tetrasódico decahidratado (Na4P2O7·10 H2O; MW 446,06; 0,019 mol; 8,5 g), en un matraz Erlenmeyer de 250 ml de capacidad. Después de proceder a añadir 25 ml de H2O (5 ml por 2 g de sulfato férrico), la mezcla de reacción, se calentó procediendo a efectuar una buena agitación, a una temperatura, de 50 -55°C. Los sólidos, se disolvieron, para proporcionar una solución clara, incolora. La mezcla de solución, se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 50°C, durante algunos minutos, para

15 asegurar la disolución completa.

La mezcla de reacción, se retiró del calor, y se dejó enfriar, a la temperatura ambiente, mediante una buena agitación, al mismo tiempo que se añadió Fe2(SO4)3 hidratado, sólido (75,9% Fe2(SO4)3; 0,019 mol; 10 g), en porciones. Se obtuvo, así, de este modo, una solución de color verde oscuro. En dicho momento, se procedió a 20 incrementar la tasa de agitación, para proporcionar una solución vigorosamente agitada, y se añadió metanol (70 ml; 14 ml, por 2 g de sulfato férrico), en una porción. Se formó un precipitado de color verde pálido. Se formó un precipitado de color verde claro. La mezcla de reacción, se dejó en régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 5 minutos, después de la adición del metanol y, a continuación, se procedió a aislar el sólido, mediante filtrado, bajo la acción del vacío. La torta húmeda, se dejó secar al aire, hasta que las gotas que salían del

25 filtro, mediante pequeños golpes, se encontraban distanciadas en un transcurso de tiempo de 30 segundos.

La torta húmeda, un sólido de color verde-amarillo pálido, se transfirió a un plato de Pirex, pre-pesado, y se emplazó en un horno de vacío, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de -760 mm Hg. El sólido, se dejó secar, en el horno, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, después de cuyo transcurso de tiempo, éste se retiró, y se 30 dejó enfriar, a la temperatura ambiente, sobre la parte superior del banco. El sólido enfriado, se pesó, a continuación, y se emplazó de nuevo en el horno de secado, a una temperatura de 70 – 75°C, y a una presión de 760 mm Hg. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, se retiró el material, y éste de dejó enfriar a la temperatura ambiente, una vez más, y se volvió a pesar. El peso, no había cambiado más de un porcentaje del 1%. (El sólido secado, puede emplazarse de nuevo en el horno, en las condiciones anteriormente mencionadas, arriba,

35 para el secado adicional, se cree que es necesario un secado adicional).

Ejemplo 12. Estabilidad a corto plazo de quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención

Se procedió a moler una porción de 10 gramos de un sólido secado, y ésta se emplazó sobre un plato de vidrio

40 tarado. El plato, se cubrió con folio de aluminio, y se emplazó sobre la parte superior del banco. Durante los 6 días sucesivos, se procedió a volver a pesar el plato, cada 24 horas.

Ejemplo 13. Solubilidad en agua

45 Se procedió a añadir porciones pesadas de un quelato de citrato-pirofosfato férrico de la invención, a 1 ml de agua. después de cada adición, la suspensión, se agitó, y se controló la disolución. Incluso después de la adición de 1 gramo de quelato, la solución, no se había saturado. Así, de este modo, el quelato, tiene una solubilidad que excede de 1 gramo por mililitro de agua y, mediante la definición de la U.S. Pharmacopoeia (Farmacopea Estadounidense), éste es muy soluble en agua.

Ejemplo 14. Tasa de disolución

Se procedió a emplazar 1 gramo de cada artículo de test de ensayo, en un vaso de precipitación, el cual contenía una barra magnética de agitación. Se añadieron cien (100) ml de solución concentrada de bicarbonato sódico, a

55 cada uno de los artículos de test de ensayo. Los datos experimentales, se encuentran recopilados en la Tabla 13.

Tabla 13. Tasa de disolución

Muestra: Peso Tiempo de disolución

SFP convencional, micronizado: 1,00065 g 12,48 minutos

Composición de la invención, Lote 511516: 1,00060 g 6,25 minutos

Composición de la invención, Lote 512426: 1,00048 g 36 segundos

La descripción presentada anteriormente, se considera como la correspondiente a únicamente la(s) forma(s) preferida(s) de presentación. Pueden acontecer modificaciones de la invención, por parte de aquéllas personas

5 expertas en el arte de la técnica especializada, y a aquéllas que hagan uso de la invención. Así, por lo tanto, se entenderá el hecho de que, la(s) forma(s) de presentación presentadas en los dibujos y que se describen anteriormente, arriba, son meramente para propósitos ilustrativos, y éstas no pretenden limitar el ámbito de la invención, la cual se define mediante las reivindicaciones que siguen a continuación, tal y como se interpretará en concordancia con los principios de las leyes sobre las patentes, incluyendo la doctrina de equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una composición de quelato de de citrato-pirofosfato férrico soluble, la cual comprende: citrato-pirofosfato de hierro; y fosfato, en un porcentaje del 2%, o menos, en peso.
2.- La composición de la reivindicación 1, en donde, el hierro, se encuentra presente en un porcentaje que va del 7% al 11%, en peso, el citrato, se encuentra presente en un porcentaje que va del 14% al 30%, en peso, y el pirofosfato, se encuentra presente en una cantidad que va del 10% al 20%, en peso.
3.- La composición de la reivindicación 1, la cual es soluble en agua, en una tasa de por lo menos 1 gramo por mililitro de agua.
4.- La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 1,5%, ó menos, en peso.
5.- La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 1%, ó menos, en peso.
6.- La composición de la reivindicación 1, en donde, el fosfato, se encuentra presente en un porcentaje del 0,1%, ó menos, en peso.
7.- Un procedimiento para preparar una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, soluble en agua, la cual comprende:

combinar una fuente de iones de citrato, una fuente de iones de pirofosfato, y una fuente de iones férrico, para formar una solución;

añadir un disolvente orgánico a un volumen suficiente como para precipitar una composición de quelato de citratopirofosfato férrico, a partir de la solución resultante, y

aislar la composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, teniendo, dicha composición de quelato, un porcentaje del 2%, ó menos, de fosfato, en peso.
8.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, se encuentra presente en un porcentaje que va del 7% al 11%, en peso, el citrato, se encuentra presente en un porcentaje que va del 14% al 30%, en peso, y el pirofosfato, se encuentra presente en una cantidad que va del 10% al 20%, en peso.
9.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, las cantidades de la fuente de iones de citrato, de la fuente de de iones de pirofosfato y de la fuente de iones de férricos, se seleccionan de tal forma que, el factor de relación molar de iones férricos : iones de citrato : iones de pirofosfato, es 0.9 a 1.1 : 0.9 a 1.1 : 0.45 a 0.55.
10.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, las cantidades de la fuente de iones de citrato, de la fuente de de iones de pirofosfato y de la fuente de iones de férricos, contienen, cada una de ellas, menos de 250 mg de los metales consistentes en aluminio, antimonio, arsénico, bismuto, cadmio, cobre, plomo, mercurio, molibdeno, talio, y estaño, por gramo de fuente de iones.
11.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones de pirofosfato, contiene menos de un 0,1% de fosfato.
12.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones de pirofosfato, contiene menos de un 0,01% de fosfato.
13.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la cantidad de la citada agua utilizada para disolver la fuente de iones de citrato, la fuente de iones de pirofosfato, y la fuente de iones férricos es de 1,5 mililitros a 10 mililitros por cada gramo de fuente de iones férricos.
14.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la citada solución, se calienta a una temperatura que va de 70°C a 85°C, antes de que la fuente de iones férricos se añada, y se mantiene a una temperatura que va de 70°C a 85°C, después de que la fuente de iones férricos, se añada, y hasta que haya acontecido la completa disolución de la fuente de iones férricos.
15.- El procedimiento de la reivindicación 14, en donde, después de que la fuente de iones férricos se haya disuelto completamente, la temperatura de la solución, se reduce a un valor que va de 15°C a 75°C, para evitar la hidrólisis del pirofosfato.
16.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, el disolvente orgánico, se selecciona entre metanol, etanol, propanol, 2-propanol, acetonitrilo, acetona, 2-butanona, y combinaciones de estos disolventes.
17.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, el disolvente orgánico, se añade a la solución que contiene la fuente de iones férricos, disuelta, la fuente de iones de citrato, disuelta, y la fuente de iones de pirofosfato, disuelta, en una cantidad que va de 10 a 25 mililitros por gramo de fuente de iones férricos.
18.- El proceso de la reivindicación 7, en donde, el quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólido, se seca a una temperatura de 80°C, o menos.
19.- El procedimiento de la reivindicación 7, en donde, la fuente de iones férricos, se selecciona de entre el sulfato férrico, el sulfato férrico hidratado, el cloruro férrico, el sulfato férrico-amónico, y combinaciones de estos materiales; la fuente de iones de citrato, se selecciona entre ácido cítrico, citrato monosódico, citrato disódico, citrato trisódico, y combinaciones de estos materiales; y la fuente de iones de pirofosfato, se selecciona entre dihidrógenopirofosfato disódico, pirofosfato tetrasódico, y una combinación de ambos de estos materiales.
20.- Una composición farmacéutica, la cual comprende: una forma de dosificación oral o parenteral, que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de quelato de citrato-pirofosfato férrico, sólida, que tiene un 2% ó menos de pirofosfato, en peso.
21.- La composición de la reivindicación 20, la cual es un dializado.
22.- La composición de la reivindicación 20 ó 21, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hierro.
23.- La composición para su uso según la reivindicación 22, en la cual, el tratamiento, es vía diálisis.