ES2383796T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina Download PDF

Info

Publication number
ES2383796T3
ES2383796T3 ES02787266T ES02787266T ES2383796T3 ES 2383796 T3 ES2383796 T3 ES 2383796T3 ES 02787266 T ES02787266 T ES 02787266T ES 02787266 T ES02787266 T ES 02787266T ES 2383796 T3 ES2383796 T3 ES 2383796T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ghrelin
acylated
agent
administration
acylated ghrelin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02787266T
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Ghigo
Aart Jan Van Der Lely
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Millendo Therapeutics SAS
Original Assignee
Alize Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alize Pharma SAS filed Critical Alize Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2383796T3 publication Critical patent/ES2383796T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Agente seleccionado de entre el grupo constituido por: (a) grelina no acilada, (b) grelina no acilada de (a) que presenta una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b), para su utilización en la terapia para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina.
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden grelina no acilada y a sus utilizaciones terapéuticas.
Descripción de la técnica anterior
La grelina es una hormona gástrica descubierta recientemente, de 28 aminoácidos, que muestra una estructura única, con un éster n-octanoilo en su tercer residuo de serina (Kojima M. et al., Nature 402(6762):656-660, 1999). Aunque se ha determinado que muchos secretagogos de la hormona del crecimiento (GH) (GHS) peptidilo y no peptidilo obtenidos sintéticamente son ligandos del GHS-R, se ha demostrado que la grelina es un ligando fisiológico del GHS-R. La grelina estimula fuertemente la secreción de la GH mediante su interacción con GHS-R tanto en animales no humanos como en el ser humano (Ukkola O. et al., Ann. Med. 34:102-108, 2002). La actividad de liberación de GH de la grelina está mediada por la activación del GHS-R en la pituitaria y, principalmente, en el nivel hipotalámico (Kojima M. et al., Nature 402(6762):656-660, 1999), probablemente mediante el incremento de la actividad de las neuronas secretoras de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y actuando concomitantemente como un antagonista funcional de la somatostatina (SS) (Ghigo E. et al., Eur. J. Endocrinol. 136(5):445-460, 1997). Recientemente también se han propuesto otros mecanismos (Ahnfelt-Ronne I et al., Endocrine 14(1):133-135, 2001). La interacción entre los diversos factores que conducen a la secreción de GH se ilustra en la fig. 1.
El GHS-R y los subtipos del mismo no se encuentran limitados a la unidad hipotálamo-pituitaria, sino que también se encuentran presentes en otros tejidos centrales y periféricos (Papotti M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85(10):3803-3807, 2000) y la acciones fisiológicas de la grelina, así como las acciones de los GHS no se limitan a la secreción de GH. De hecho, la grelina estimula la secreción de hormonas lactotróficas y corticotróficas, presenta acciones orexigénicas y cardiovasculares, muestra efectos antiproliferativos en tumores del tiroides y mamarios y regula la motilidad gástrica y la secreción de ácido a través de una mediación vagal (Ukkola O. et al., Ann. Med. 34:102-108, 2002).
En el ser humano, el ayuno conduce a concentraciones séricas elevadas de GH. Tradicionalmente, los cambios en la GHRH y somatostatina hipotalámicas se han considerado los mecanismos principales, los cuales inducen elevaciones de la secreción de GH durante el ayuno. Debido a que la administración de grelina en el ser humano también estimula la liberación de la GH, y las concentraciones séricas de grelina son elevadas bajo ayuno, las acciones incrementadas de la grelina podrían ser otro mecanismo por el que el ayuno resulta en la estimulación de la liberación de la GH.
Aunque la grelina probablemente regula la secreción de la GH por la pituitaria en interconexión con la GHRH y la SS, los receptores de los GHS también han sido identificados en neuronas hipotalámicas y en el tallo cerebral (Nakazato M. et al., Nature 409(6817):194-198, 2001). Aparte de los potenciales efectos paracrinos, la grelina de esta manera podría proporcionar una conexión endocrina entre el estómago, el hipotálamo y la pituitaria, sugiriendo una participación en la regulación del equilibrio energético. Tschop et al. han demostrado que la administración periférica diaria de grelina en ratones y ratas provoca la ganancia de peso, al reducir la utilización de las grasas (Tschop M. et al., Nature 407(6806):908-913, 2000). La administración intracerebroventricular de grelina generó un incremento dependiente de la dosis de la ingestión de alimento y del peso corporal. Las concentraciones séricas de grelina en la rata se incrementaron bajo ayuno y se redujeron al realimentarlos o tras la administración oral de glucosa, pero no tras la ingestión de agua. Aparentemente la grelina, además de su función en la regulación de la secreción de la GH, envía señales al hipotálamo cuando resulta necesario un incremento de la eficiencia metabólica (Tschop M. et al., Nature 2000:19:407 (6806):908-913; Muller A.F. et al., Clin. Endocrinol. (Oxf.) 55(4):461-467, 2001).
Toshinai et al. (Toshinai et al., Biochemical and Biophysical Communications 281:1220-1225, 2001), titulado Upregulation of Ghrelin expresion in the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration", indican que la grelina desacilada y la grelina n-octanoilada se encuentran presentes en tejido del estómago de las ratas en una proporción de 1,3:1. Los autores de dicho documento también indican que se cree que la grelina desacilada no presenta ninguna actividad biológica y que la grelina desempeña un papel en la regulación del comportamiento de alimentación y de la homeostasis energética. La solicitud de patente internacional nº WO 01/56592, publicada el 9 de agosto de 2001 y titulada "Use of compounds for the regulation of food intake", describe la utilización de un agonista de GHS-R, tal como la grelina o un homólogo de la misma, para regular la ingestión de alimento en, por ejemplo, individuos anoréxicos.
Los estudios de Kojima y otros han demostrado que la grelina no acilada (UAG) no presenta afinidad para el GHS-R conocido (el receptor GHS-R1a), el cual es responsable de la liberación de la GH por la glándula pituitaria (Kojima
M. et al., Nature 402(6762):656-660, 1999). Lo anterior fue confirmado posteriormente por Bednarek M.A. et al. (Bednarek M.A. et al., J. Med. Chem. 43:4370-4376, 2000), quienes demostraron que la grelina no acilada no podía ser un ligando fisiológico del receptor GHS-R1a (IC50 > 10.000 nM), debido a que sólo activa débilmente el GHS-R1a a concentraciones micromolares; es necesario un grupo acilo hidrófobo de gran tamaño en la posición 3 de la grelina para efecto biológico sobre la secreción de la GH.
La solicitud de patente PCT nº WO 01/87335A2 da a conocer métodos para inhibir selectivamente las acciones de la grelina, incluyendo aquéllas sobre la obesidad mediante la utilización de antagonistas del receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento y reactivos neutralizadores de la grelina. Los reactivos neutralizadores de la grelina son anticuerpos, anticuerpos de una cadena, fragmentos de anticuerpos o constructos basados en anticuerpos.
Puede observarse la unión específica de grelina acilada en muchos tejidos periféricos (Papotti M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 85(10):3803-3807, 2000). En estos tejidos, no ha podido observarse la expresión de ARNm del receptor GHS-R1a, indicando que otros (sub)tipos de receptor de los receptores que se unen a GHS podrían ser responsables de dicha unión específica. Este nuevo receptor o receptores podría mediar en las acciones periféricas de la grelina, las cuales resultan, tal como se muestra en la presente invención, eficientemente antagonizadas por la grelina no acilada.
Resultaría muy deseable proporcionar composiciones farmacéuticas de grelina no acilada para el control glucémico en determinadas enfermedades metabólicas.
Sumario de la invención
Según la presente invención está previsto un agente seleccionado de entre el grupo constituido por: (a) grelina no acilada, (b) la grelina no acilada de (a) con una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y capaz de sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b), para su utilización terapéutica en el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.
El agente según la presente invención resulta adecuado para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por las vías intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral, bucal, sublingual, nasal y mediante inhalación.
Resulta particularmente adecuado en una forma de una composición que comprende: (a) grelina no acilada, (b) la grelina no acilada de (a) con una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b), en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
El agente según una forma de realización preferida de la invención resulta adecuado para la administración a una dosis de entre aproximadamente 0,001 µg/kg y 10,0 µg/kg.
Resulta particularmente adecuado para la administración en una dosis que varía entre aproximadamente 1 µg/kg y 1 mg/kg.
Según la presente invención, el agente resulta adecuado para la utilización en un paciente en estado de catabolismo severo.
Según una forma de realización de la presente invención, el agente se utiliza en terapia en el caso de que la resistencia a la insulina sea posprandial.
Según una forma de realización preferida de la invención, la grelina no acilada comprende la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID nº 1.
En la presente solicitud, los términos "grelina" y "grelina acilada" se utilizan intercambiablemente y pretenden referirse a lo mismo.
En el contexto de la presente invención se definen a continuación los términos y expresiones siguientes.
La expresión "grelina no acilada" pretende referirse a péptidos que contienen la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID nº 1. Las variaciones naturales de la grelina no acilada incluyen péptidos que contienen sustituciones, adiciones o deleciones de uno o más aminoácidos que resultan por cambios discretos en la secuencia de nucleótidos del gen codificante de la grelina o de los alelos del mismo, o debido al procesamiento alternativo del ARN transcrito. Se entiende que dichos cambios no afectan sustancialmente a las propiedades antagonistas, o
características farmacológicas y biológicas de la variante no acilada de la grelina. Dichos péptidos pueden encontrarse en forma de sales, en particular las funciones ácidas de la molécula pueden sustituirse por un derivado sal de las mismas, tal como una sal trifluoroacetato.
La expresión "análogo de grelina no acilada" se refiere a análogos tanto estructurales como funcionales de la grelina no acilada que pueden sustituir a la grelina no acilada en el antagonismo de las acciones periféricas de la grelina. Algunos análogos estructurales simples comprenden péptidos que muestran homología con la grelina no acilada, tal como se indica en la SEC ID nº 1 ó fragmento de la misma. Por ejemplo, se ha demostrado que una isoforma de la grelina-28 (SEC ID nº 1), la des-Gln-14-grelina (un péptido de 27 aminoácidos que presenta una modificación de la serina 3 por ácido n-octanoico), se encuentra presente en el estómago; es funcionalmente idéntica a la grelina en el aspecto de que se une a GHS-R1a con una afinidad de unión similar, induce flujos de Ca2+ en las células clonadas e induce la secreción de la GH con potencia similar a la grelina-28.
El término "homología" se refiere a la similitud entre secuencias de dos péptidos que conservan una actividad biológica equivalente. La homología puede determinarse mediante la comparación de cada posición en las secuencias alineadas. Un grado de homología entre las secuencias de aminoácidos es una función del número de aminoácidos idénticos o correspondientes en las posiciones compartidas por las secuencias, de manera que una "secuencia homóloga" se refiere a una secuencia que comparte homología y una función o actividad biológica equivalente.
Es conocido que la des-Gln14-grelina es un análogo estructural y un análogo funcional de la grelina; en tanto que análogo, la des-gln14-grelina no acilada potencialmente podría antagonizar los efectos de la grelina y de la desGln14-grelina sobre el metabolismo periférico que implica la secreción de insulina y el control glucémico.
Los análogos funcionales de la grelina no acilada, a pesar de su diversidad presentan la interesante propiedad común de poder sustituir por completo a la grelina no acilada en una o más actividades biológicas mostradas por la grelina no acilada. Por ejemplo, dichas actividades biológicas de la grelina no acilada pueden incluir la unión a un receptor específico, la alteración de las señales que aparecen a partir de la activación de dicho receptor y la modulación de las consecuencias funcionales de la activación de dicho receptor.
Los análogos funcionales de la grelina no acilada, así como aquellos de la des-Gln14-grelina no acilada, pueden producir los efectos biológicos de la grelina no acilada de antagonismo de las acciones metabólicas periféricas de la grelina, tales como efectos sobre los niveles de insulina y el control glucémico, tal como se describe en la presente solicitud; por lo tanto, dichos análogos funcionales resultarán útiles para alcanzar beneficios terapéuticos en condiciones médicas que implican estados deficientes en GH.
Las sustituciones conservadoras de uno o más aminoácidos en la secuencia primaria de la grelina no acilada podrían proporcionar análogos estructurales del péptido. Con el fin de derivar análogos más potentes, es habitual realizar un barrido de alaninas, sustituciones selectivas con D-aminoácidos o aminoácidos sintéticos, el truncado de la secuencia peptídica para encontrar un "núcleo funcional" del péptido y la adición covalente de moléculas para mejorar las propiedades del péptido, tales como su estabilidad en el suero, la vida media in vivo, la potencia, la hidrofilicidad o la hidrofobicidad y la inmunogenicidad.
Los métodos generales y las estrategias sintéticas utilizados para proporcionar análogos funcionales y estructurales de los péptidos se describen en publicaciones tlaes como "Solid phase peptide synthesis", de Stewart y Young, W.H., Freeman & Co., San Francisco, 1969, y Erickson y Merrifield, "The Proteins", vol. 2, página 255 y siguientes (editor Neurath y Hill), Academic Press, New York, 1976.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra las interacciones entre los diversos factores que conducen a la secreción de la GH.
La figura 2 ilustra la concentración de glucosa durante el tiempo en ausencia y en presencia del antagonista del receptor de GH pregvisomant tras la administración de GHRP-6.
La figura 2B ilustra la concentración de insulina durante el tiempo en ausencia y en presencia del antagonista del receptor de GH pregvisomant tras la administración de GHRP-6.
La figura 3 ilustra las concentraciones séricas de grelina y de GH (línea continua: niveles de grelina; línea discontinua: niveles de GH) durante el ayuno de tres días y tras la inyección de un bolo de GHRP-6 el día 4.
La figura 4A ilustra las variaciones de la insulina durante el tiempo en un paciente que había recibido una única administración intravenosa de grelina humana (círculos negros) o placebo (círculos blancos).
La figura 5A ilustra el nivel de insulina durante el tiempo en un paciente en el que se había administrado grelina, desoct-grelina o grelina y desoct-grelina, y
la figura 5B ilustra el nivel de glucosa durante el tiempo en un paciente en el que se había administrado grelina, desoct-grelina o grelina y desoct-grelina.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención están previstas unas composiciones farmacéuticas para la utilización terapéutica en el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente, que actúan sobre los niveles de insulina y la glucemia en las enfermedades metabólicas.
Recientemente se ha demostrado que el secretagogo de la hormona del crecimiento, GHRP-6, presenta acciones directas y no dependientes de la GH sobre el metabolismo (Muller A.F. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 86(2):590593, 2001). En la presente solicitud se demuestra que, en seres humanos normales, la administración preprandial de GH (1 µg/kg i.v.) induce un incremento posprandial de los niveles séricos de glucosa, pero sólo en presencia del antagonista del receptor de GH pegvisomant (fig. 2, panel izquierdo).
Además, esto es acompañado por un incremento drástico de las concentraciones séricas de insulina (lo que indica resistencia a la insulina, fig. 2A) y por una rápida caída de los ácidos grasos libres. Estos cambios mediados por el GHS indican que, al reducir la bioactividad de la GH (tal como se observa en los individuos obesos y diabéticos de edad avanzada con deficiencia en GH), el GHS puede inducir potentes cambios en el control metabólico, los cuales son característicos del "síndrome metabólico X". Debido a que en el presente estudio se ha bloqueado la acción de la GH con pegvisomant, dichos cambios metabólicos mediados por el GHS sobre el "eje gastro-entero-hepático" deben ser directos y no mediados por la pituitaria. En apoyo de esta hipótesis, la administración diaria de grelina en roedores durante sólo unos cuantos días en efecto indujo un estado obeso, indicando nuevamente que estos efectos mediados por el GHS sobre el metabolismo son potentes y clínicamente relevantes.
Los datos presentados en la presente solicitud indican que los efectos mediados por el GHS participan en la inducción de las alteraciones metabólicas, así como en los cambios posteriores de la composición corporal, los cuales son característicos del síndrome de resistencia a la insulina (síndrome metabólico), tal como se observa en la deficiencia de GH, pero también durante el envejecimiento normal, la obesidad y la diabetes.
Con el fin de entender los ritmos diurnos de la grelina y de la secreción de la GH durante el ayuno, se llevó a cabo un estudio con 10 voluntarios humanos sanos de índice de masa corporal normal. La figura 3 muestra las concentraciones séricas de grelina y de GH (línea continua: niveles de grelina; línea discontinua: niveles de GH) durante el ayuno durante tres días y tras la inyección de un bolo de GHRP-6 el día 4. El ayuno induce rápidamente un ritmo diurno de la grelina al que sigue un ritmo similar de la GH. La administración de 1 µg/kg de GHRP-6 el tercer día de ayuno atenuó los niveles pico de grelina por la tarde. Esto demuestra claramente que el ayuno induce un ritmo diurno agudo y claro de las concentraciones sistémicas de grelina que no se observa en el estado alimentado. Tras estos cambios de los niveles séricos de grelina durante el ayuno se produce cambios similares de las concentraciones séricas de la GH, indicando que la grelina es la fuerza impulsora detrás del incremento de la secreción de GH durante el ayuno. Este fenómeno no puede explicarse por los cambios en los niveles de insulina, de glucosa o de ácidos grasos libres. De esta manera, aparentemente los efectos metabólicos de la grelina son diferentes de sus efectos sobre la secreción de GH.
Mediante la utilización del antagonista del receptor de GH pegvisomant se ha obtenido evidencia indirecta de que dichos cambios de los niveles séricos de grelina no se encuentran regulados por el receptor de la GH. Finalmente se ha demostrado que la administración del GHS sintético GHRP-6 provoca una reducción de los niveles pico de grelina, pero que este efecto únicamente se observa tras varias horas, lo que indica la existencia de un sistema de retroalimentación de bucle largo de los GHS sobre la secreción de la grelina.
Con el fin de dilucidar cuáles son los efectos metabólicos de la grelina, se llevó a cabo un estudio con 11 voluntarios varones jóvenes y sanos en los que se midieron los niveles de glucosa y de insulina tras una única administración intravenosa de grelina humana (1,0 µg/kg i.v. en 0') o de un placebo. La fig. 4 muestra que la grelina provocó una reducción aguda de la insulina [media de L(insulina) (± SEM)] (panel superior) y la elevación de la glucosa [media de L(glucosa) (± SEM)] (panel inferior) (círculos negros: grelina; círculos blancos: placebo). Estos datos demuestran claramente que la grelina presenta efectos nítidos e inmediatos sobre la glucosa y la insulina, dos importantes determinantes del metabolismo en el ser humano (Broglio F. et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 86(10):5083-5086, 2001).
De esta manera, los datos de los que se informa en la presente solicitud indican que la grelina presenta importantes acciones fisiológicas, no sólo sobre la secreción de la GH sino también sobre la modificación de las concentraciones de glucosa y de insulina en seres vivos (seres humanos o animales).
La grelina aparentemente presenta una función en el control de no sólo la secreción de la GH sino también en la respuesta metabólica al ayuno a través de la modulación de la secreción de la insulina y del metabolismo de la glucosa.
En un análisis de un estudio con voluntarios humanos normales (n=6), inesperadamente se observó que la administración de grelina no acilada (1 µg/kg i.v. en 0 min.) evitaba totalmente el incremento inducido por grelina (1 µg/kg i.v. en 0 min.) de los niveles de glucosa y la reducción de los niveles de la insulina. Los lotes de grelina no
5 acilada utilizados en este estudio presentaban las especificaciones siguientes: sal trifluoroacetato de grelina no acilada, pureza al 95,1% según la HPLC, masa: 3.244,7 amu, y el péptido presentaba la composición de aminoácidos representada por la secuencia listada en SEC ID nº 1.
Las figuras 5A-5B muestran los niveles medios (± SEM) de L(insulina) (panel superior) y de L(glucosa) (panel
10 inferior) tras una única administración intravenosa de grelina acilada humana (1,0 µg/kg i.v. en 0'), de grelina desacilada humana (1,0 µg/kg i.v. en 0') o tras la coadministración de ambos. De esta manera, aparentemente la grelina no acilada actúa como antagonista funcional de las acciones periféricas de la grelina. Este último resultado resultó sorprendente e inesperado, ya que anteriormente no se había demostrado que la grelina no acilada antagonizara o inhibiera los efectos biológicos de la grelina acilada. La mayoría de las acciones de la grelina,
15 especialmente sobre la secreción de la GH, se cree que se encuentran mediadas por el receptor GHS-R1a, para el que la grelina no acilada presenta poca afinidad. De hecho, hasta el momento se ha considerado que la grelina no acilada es un péptido sin ninguna actividad biológica.
Por lo tanto, en la presente invención se ha demostrado que la grelina no acilada actúa como un antagonista
20 funcional, inhibiendo importantes acciones periféricas de la grelina acilada sobre dos parámetros cruciales del metabolismo: la insulina y la glucosa. Para proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes en diversos estados de resistencia a la insulina, preferentemente aquellos asociados a una baja actividad de la GH o a una secreción incrementada de la grelina activada, o a ambos, puede administrarse grelina no acilada (NH2-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg: SEC ID nº 1) o un
25 análogo de la misma, en una composición farmacéutica por vía intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral o mediante inhalación. La preparación de composiciones farmacéuticas que resultan adecuadas para la administración intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral, bucal, sublingual y pulmonar es conocida por el experto en la materia.
Se entiende que los datos de los que se informa en la presente memoria se proporcionan únicamente a título 30 ilustrativo de la invención y no deben considerarse como limitativos de la misma.
Aunque se ha descrito la invención haciendo referencia a las formas de realización específicas de la misma, debe apreciarse que pueden realizarse modificaciones adicionales y que la presente solicitud pretende comprender cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo de manera general los principios de la misma, y que
35 comprende dichas modificaciones respecto de la presente exposición, llevadas a cabo según la práctica conocida o rutinaria de la materia a la que se refiere la invención y que pueden aplicarse a las características esenciales descritas anteriormente en la presente memoria, y según el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Listado de secuencias
<110> Ghigo, Enzo Van der Lely, Aart Theratechnologies Inc.
45 <120> Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada y sus utilizaciones terapéuticas
<130> 12411-27PCT
<150> CA 2.365.704 50 <151> 2001-12-18
<160> 1
<170> FastSeq para Windows versión 4.0 55
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> Secuencia artificial 60
<220>
<223> grelina no acilada
<400> 1 65

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Agente seleccionado de entre el grupo constituido por: (a) grelina no acilada, (b) grelina no acilada de (a) que
    5 presenta una o más sustituciones conservadoras de aminoácidos y que puede sustituir la grelina no acilada de (a) en el antagonismo de la acción periférica de la grelina, y (c) sales farmacéuticamente aceptables de (a) o (b), para su utilización en la terapia para el tratamiento de la resistencia a la insulina en un paciente.
  2. 2. Agente para su utilización según la reivindicación 1, en el que el paciente se encuentra en catabolismo severo. 10
  3. 3. Agente para su utilización según la reivindicación 2, en el que dicho agente resulta apto para la administración por una vía seleccionada de entre el grupo constituido por intravenosa, subcutánea, transdérmica, oral, bucal, sublingual, nasal y mediante inhalación.
    15 4. Agente para su utilización según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho agente resulta apto para la administración en una dosis que varía entre aproximadamente 0,001 µg/kg y 10,0 µg/kg.
  4. 5. Agente para su utilización según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho agente resulta apto para la
    administración en una dosis que varía entre aproximadamente 1 µg/kg y 1 mg/kg. 20
  5. 6. Agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la resistencia a la insulina es posprandial.
  6. 7. Agente para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la grelina no acilada presenta 25 la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID nº 1.
ES02787266T 2001-12-18 2002-12-18 Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina Expired - Lifetime ES2383796T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2365704 2001-12-18
CA2365704 2001-12-18
PCT/CA2002/001964 WO2003051389A2 (en) 2001-12-18 2002-12-18 Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2383796T3 true ES2383796T3 (es) 2012-06-26

Family

ID=4170909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02787266T Expired - Lifetime ES2383796T3 (es) 2001-12-18 2002-12-18 Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7485620B2 (es)
EP (1) EP1455814B1 (es)
JP (1) JP4562394B2 (es)
AT (1) ATE552031T1 (es)
AU (1) AU2002351593A1 (es)
ES (1) ES2383796T3 (es)
WO (1) WO2003051389A2 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666833B2 (en) 2001-12-18 2010-02-23 Alizé Pharma SAS Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof
MXPA04011247A (es) * 2002-07-19 2005-02-17 Cytos Biotechnology Ag Conjugados portadores de grelina.
CA2543507C (en) * 2003-10-24 2012-05-01 Theratechnologies Inc. Use of ghrelin and unacylated ghrelin compositions in insulin-related disease conditions
JP2007532495A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ グレリン欠乏を治療するための分泌促進薬の使用
CA2587627A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Eli Lilly And Company Desacyl ghrelin antibodies and therapeutic uses thereof
EP1862173B1 (en) * 2005-02-23 2014-12-17 Kyoto University Promoter of regeneration of pancreatic cell, and promoter of insulin production in pancreatic cell
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
ES2740108T3 (es) 2005-09-29 2020-02-05 Ipsen Pharma Composición para uso en el tratamiento de dismotilidad gastrointestinal
EP1818061A1 (en) * 2005-12-02 2007-08-15 Charite-Universitätsmedizin Berlin Use of ghrelin for stimulating hair growth
JP5147827B2 (ja) 2006-03-28 2013-02-20 リアット・ミンツ 高コレステロール血症および／または高コレステロールおよび／または高コレステロール関連疾患および／または脂血症および／または脂血症関連疾患および／または冠動脈疾患および／または体重管理および／または糖尿病および／または高血糖の治療のためのグレリンスプライス変種の使用
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
AU2008257448B9 (en) * 2007-05-31 2013-07-11 Alize Pharma Sas Unacylated ghrelin as therapeutic agent in the treatment of metabolic disorders
US8318664B2 (en) 2007-05-31 2012-11-27 Alize Pharma Sas Unacylated ghrelin fragments as therapeutic agent in the treatment of obesity
EP2067481A1 (en) 2007-12-03 2009-06-10 Charité-Universitätsmedizin Berlin Therapeutic use of desacyl ghrelin
US8476408B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-02 Alize Pharma Sas Unacylated ghrelin and analogs as therapeutic agents for vascular remodeling in diabetic patients and treatment of cardiovascular disease
WO2010099296A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Transposagen Biopharmaceuticals, Inc. Hyperactive piggybac transposases
KR20170058446A (ko) 2010-08-13 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
AR088392A1 (es) 2011-10-18 2014-05-28 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos
HRP20190062T1 (hr) 2011-12-15 2019-03-08 Millendo Therapeutics Sas Fragmenti neaciliranog grelina za uporabu u liječenju prader-willi sindroma
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CA2862038C (en) 2012-02-15 2021-05-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
BR112015009470A2 (pt) 2012-11-01 2019-12-17 Aileron Therapeutics Inc aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso
EP3010529B1 (en) 2013-06-21 2020-05-06 Millendo Therapeutics SAS Use of unacylated ghrelin, fragments and analogs thereof as antioxidant
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
AU2001259056A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
CA2470235C (en) 2001-12-18 2012-02-07 Theratechnologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof
WO2003097083A1 (en) 2002-05-21 2003-11-27 Daiichi Suntory Pharma Co.,Ltd. Medicinal compositions containing ghrelin
CA2543507C (en) 2003-10-24 2012-05-01 Theratechnologies Inc. Use of ghrelin and unacylated ghrelin compositions in insulin-related disease conditions

Also Published As

Publication number Publication date
JP4562394B2 (ja) 2010-10-13
ATE552031T1 (de) 2012-04-15
EP1455814B1 (en) 2012-04-04
US7485620B2 (en) 2009-02-03
WO2003051389A2 (en) 2003-06-26
EP1455814A2 (en) 2004-09-15
US20050080007A1 (en) 2005-04-14
WO2003051389A3 (en) 2003-09-12
AU2002351593A1 (en) 2003-06-30
JP2005511771A (ja) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2383796T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden grelina no acilada para su utilización en el tratamiento de la resistencia a la insulina
CN106715466B (zh) 作为选择性胰高血糖素受体激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物
JP5645339B2 (ja) 摂食行動の修正
JP5792925B2 (ja) 過剰体重を防止または治療するためのオキシンソモジュリン
ES2325777T3 (es) Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento de accidente cerebrovascular.
US20140171370A1 (en) Formulations of active agents for sustained release
BRPI0721093A2 (pt) Compostos e seus efeitos no comportamento de alimentação
ES2259834T3 (es) Peptidos que contienen lisina para el tratamiento de la enfermedad coronaria.
US20070027073A1 (en) Long-acting derivatives of pyy agonists
TW201833131A (zh) 作為胜肽類ｇｌｐ１／升糖素／ｇｉｐ受體促效劑之新化合物
KR20200057059A (ko) 글루카곤 및 glp-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제
US8071368B2 (en) Methods for promoting growth and survival of insulin-secreting cells
JP2002502369A (ja) 胃腸管上部の機能を強化する方法
TW202440165A (zh) Nmu受體2促效劑
CA2470235C (en) Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof
ES2319427T3 (es) Aplicaciones terapeuticas del peptido c.
CN115226391A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合三唑共激动剂
ES2441441T3 (es) Compuestos análogos a secretagogos peptídicos de la hormona del crecimiento y preparaciones que los contienen
JP2021525261A (ja) 代謝疾患の治療におけるｉｇｆｂｐ−２のヘパリン結合ドメイン
ES2263601T3 (es) Uso de la hormona del crecimiento en dosis bajas.
ES2767705T3 (es) Nuevos análogos de glucagón
CA2594214A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin and therapeutical uses thereof
CN115243708A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合烯烃共激动剂
CN114867742A (zh) 胰高血糖素和glp-1受体的钉合内酰胺共激动剂
Thorner et al. A Current Perspective