ES2384101T3 - Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros - Google Patents

Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros Download PDF

Info

Publication number
ES2384101T3
ES2384101T3 ES03760030T ES03760030T ES2384101T3 ES 2384101 T3 ES2384101 T3 ES 2384101T3 ES 03760030 T ES03760030 T ES 03760030T ES 03760030 T ES03760030 T ES 03760030T ES 2384101 T3 ES2384101 T3 ES 2384101T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymer
heat
water
thermosensitive
polymers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03760030T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Pagnoux
Marc Dolatkhani
Patricia Chaffaux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PolymerExpert SA
Original Assignee
PolymerExpert SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29595325&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2384101(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by PolymerExpert SA filed Critical PolymerExpert SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2384101T3 publication Critical patent/ES2384101T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/0804—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups
    • C08G18/0819—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing anionic or anionogenic groups
    • C08G18/0823—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing anionic or anionogenic groups containing carboxylate salt groups or groups forming them
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/32—Polyhydroxy compounds; Polyamines; Hydroxyamines
    • C08G18/3271—Hydroxyamines
    • C08G18/3275—Hydroxyamines containing two hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/34—Carboxylic acids; Esters thereof with monohydroxyl compounds
    • C08G18/348—Hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/4833—Polyethers containing oxyethylene units
    • C08G18/4837—Polyethers containing oxyethylene units and other oxyalkylene units
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/48—Polyethers
    • C08G18/4833—Polyethers containing oxyethylene units
    • C08G18/4837—Polyethers containing oxyethylene units and other oxyalkylene units
    • C08G18/4841—Polyethers containing oxyethylene units and other oxyalkylene units containing oxyethylene end groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/65—Low-molecular-weight compounds having active hydrogen with high-molecular-weight compounds having active hydrogen
    • C08G18/66—Compounds of groups C08G18/42, C08G18/48, or C08G18/52
    • C08G18/6666—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52
    • C08G18/667—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38
    • C08G18/6681—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/32 or C08G18/3271 and/or polyamines of C08G18/38
    • C08G18/6688—Compounds of group C08G18/48 or C08G18/52 with compounds of group C08G18/32 or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/32 or C08G18/3271 and/or polyamines of C08G18/38 with compounds of group C08G18/3271
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/74—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic
    • C08G18/75—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic cycloaliphatic
    • C08G18/758—Polyisocyanates or polyisothiocyanates cyclic cycloaliphatic containing two or more cycloaliphatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing carbamate group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33348—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing isocyanate group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2210/00—Compositions for preparing hydrogels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Polímero termosensible hidrosoluble que comprende cadenas lineales de tipo poliloxialquileno tribloque termosensibles constituidas de bloques de poli6xido de etileno (P0E) y de bloques poli6xido de propileno (PP0), estando dichas cadenas de la forma P0E-PP0-P0E, caracterizado porque - dicho polímero consiste en una pluralidad de cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible unidas entre sf, - comprende secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato y secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace urea; - dicha cadena P0E-PP0-P0E responde a la fórmula: en la cual 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120 y m > 0, - dicho polímero presenta en solución en agua a una concentración inferior a 10% una baja viscosidad a temperatura ambiente y es apto para formar geles físicos con alto índice de viscosificación a una temperatura superior a 25°.

Description

Polfmeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polfmeros
La presente invenci6n se refiere a un polfmero termosensible apto para formar geles termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n asf como su preparaci6n. Se refiere tambien a aplicaciones de estos geles.
Ambitos de aplicaci6n considerados para estos geles termorreversibles son, en particular, pero no exclusivamente, composiciones terapeuticas o no terapeuticas, en particular cosmeticas, para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Las composiciones de gelificaci6n reversible se definen como disoluciones cuya variaci6n de viscosidad esta vinculada a una modificaci6n de las condiciones medioambientales. Cuando esta modificaci6n de viscosidad se produce durante un cambio de temperatura, se hablara de geles termorreversibles y los polfmeros constitutivos de la formulaci6n se identifican como "polfmeros termogelificantes" o tambien "polfmeros termosensibles". Estos polfmeros estan formados por partes hidr6fobas, termosensibles, y por partes hidr6filas. La formaci6n de gel se explica por la autoasociaci6n de las porciones termosensibles en microdominios hidr6fobos; el conjunto del polfmero se mantiene en soluci6n por los segmentos hidr6filos. Las propiedades de viscosificaci6n y las del gel estan, por lo tanto, controladas por la longitud respectiva de los distintos segmentos y por el ratio hidr6fobo/hidr6filo (L. E. Bromberg, Adv. Drug Delivery Reviews 31 (1998) 197-221).
Se conocen polfmeros termosensibles destinados a formar geles termorreversibles en soluci6n acuosa, la viscosidad de dichos geles que evolucionan de manera reversible en funci6n de su temperatura. Estos polfmeros termosensibles presentan porciones hidr6fobas susceptibles de agregarse juntas para formar micelas cuando la temperatura del medio es elevada para alcanzar la de su temperatura crftica de soluci6n; uniendo las porciones hidr6filas entre sf a dichas micelas. De este modo, un aumento de la temperatura del medio acuoso en el cual se disuelven estos polfmeros termosensibles es susceptible de transformarlo de un estado lfquido a un estado viscoso formando gel.
Se conocen bien tales polfmeros bajo la denominaci6n generica de poloxamero. Son copolfmeros en bloques de 6xido de propileno y de 6xido de etileno, o polioxialquilenos, susceptibles de ser sintetizados, en particular, segun los procedimientos descritos en las patentes de EE-UU. NO 4.188.373 y 4.478.822. Los polfmeros termosensibles asf obtenidos permiten formular composiciones acuosas que presentan temperaturas crfticas de soluci6n comprendidas entre 24 y 40°C. Sin embargo, tales formulaciones contienen necesariamente de 15 a 50% de polfmeros termosensibles para obtener una variaci6n significativa de la viscosidad de modo, que son inicialmente extremadamente viscosas.
Ademas a pesar del elevado porcentaje de polfmeros termosensibles que contienen, estas formulaciones s6lo presentan variaciones de viscosidad inferiores a una decada a su temperatura crftica de soluci6n.
Mas recientemente, se llevaron algunos trabajos para obtener composiciones que combinaban propiedades de termogelificaci6n y de bioadhesividad. Desde este punto de vista, varias patentes reivindicaron formulaciones de gelificaci6n reversible elaboradas por simples mezclas ffsicas de un polfmero termogelificante (poloxamero) y de un polfmero sensible al pH, elegido entre los poliacidos carboxflicos (Carbopol) (Patente de EE.UU. n° 5.252.318, francesa nO 2.802.097 y solicitud de patente europea 0551626). A la temperatura crftica de disoluci6n (LCST - Lower Critical Solution Temperature), la variaci6n de viscosidad observada es de aproximadamente 5 a 8 veces la viscosidad inicial pero la concentraci6n mfnima requerida sigue siendo elevada: al menos 12% en masa de polfmeros. Los poliacidos acrflicos se emplearon mayoritariamente por su propiedad de adhesividad. En las ultimas innovaciones, se asociaron segmentos de poliacidos acrflicos qufmicamente a segmentos de poloxameros. Ademas, el caracter biadhesivo y "pH sensible", la parte de poliacido acrflico confiere al material una mayor solubilidad en el agua. La presencia del segmento hidr6filo favorece la solubilidad del copolfmero y limita asf la separaci6n de fase. Todo indica que los copolfmeros alternados de mon6meros termo- y pH sensibles pierden rapidamente su propiedad termogelificante cuando la tasa de mon6mero sensible a pH aumenta; se prefieren los copolfmeros en bloques.
La solicitud de patente internacional nO W095/24430 describe copolfmeros injertados o en bloques de poliacidos acrflicos (PAA) y de polfmeros termosensibles. El componente termosensible del material se asegura por polfmeros Pluronics® o de poli-(isopropilacrilamida) (NIPAm). Segun la tasa de ionizaci6n de las funciones carboxflicas, la estabilidad de los geles y el valor de la temperatura crftica de gelificaci6n son ligeramente diferentes.
La copolimerizaci6n se efectua bien sea por reacci6n de condensaci6n de las funciones acidas del PAA con el extremo reactivo modificado del Pluronic (mono-aminaci6n de los extremos hidroxi-) - el copolfmero Pluronic-g-poli(acido acrflico) presenta injertos termosensibles -, o bien por reacci6n de condensaci6n entre el poliacido acrflico y el poli-(isopropilacrilamida), ambos modificados en un extremo por funciones inter-condensables (amina y acido) - el copolfmero Pluronic-b-poli (NIPAm) se forma por dos bloques unidos qufmicamente.
Comparativamente a las mezclas ffsicas de poloxameros y poliacidos, la gelificaci6n termorreversible de los copolfmeros de Hoffman (solicitud de patente internacional nO W095/24430) se obtiene con composiciones de mas
bajas concentraciones en polfmero: las formulaciones que contienen de 1 a 3% en masa de copolfmero presentan un intervalo de temperatura crftica de gelificaci6n bien definida, entre 20°C y 40°C, para una gama de pH que va de 4 a 8. Se describe tambien un estado de la tecnica anterior en las solicitud de patentes internacionales nO W099/47072 y W095/26993.
Sin embargo, la variaci6n de viscosidad para estas composiciones no alcanza una decada y se observa una separaci6n de fase en microdominios a la temperatura crftica de gelificaci6n, lo que se traduce en una opacificaci6n del medio. Ademas, las sfntesis se realizan en varias etapas: modificaci6n controlada de las funciones terminales de los polfmeros empleados, condensaci6n o copolimerizaci6n en cadena y finalmente separaci6n/purificaci6n de los productos deseados.
A rafz de estos trabajos, Bromberg et al describieron copolfmeros en peine de poliacido acrflico y poloxamero y su nueva vfa de obtenci6n (solicitud de patente internacional nO W0 9700275). En una primera etapa, se crean algunos radicales sobre la cadena de poloxamero por extracci6n de hidr6geno sobre el segmento de poli-(6xido de propileno). La polimerizaci6n radical en cadena del acido acrflico se inicia entonces a partir de los macroradicales poloxamero.
El sistema obtenido, denominado Smart HydrogelsT, presenta una perfecta claridad antes y en el punto de gelificaci6n; la transici6n de fase sol-gel de disoluciones acuosas debilmente concentradas en copolfmeros (1 al 5% en masa) se produce en un estrecho intervalo de temperatura (10°C), entre 25 y 40°C y se traduce en un aumento de viscosidad de aproximadamente al menos 30 veces la viscosidad inicial. El gel asf formado se comporta como un s6lido viscoelastico y conserva su viscosidad cualquiera que sea la velocidad de cizallamiento aplicada.
Se revel6 por los inventores de la presente invenci6n dos inconvenientes relativos a este sistema: la bioadhesividad del hidrogel es limitada por una mala accesibilidad de las partes poli-(acido acrflico) y las composiciones tienen una estabilidad reducida debido a la oxidaci6n inicial del polfmero Pluronic® para crear el radical iniciador.
Para mejorar estas propiedades, Bromberg et al elaboraron nuevos copolfmeros lineales en bloques guardando el poloxamero y el poli-(acido acrflico), respectivamente como compuestos termosensibles e hidr6filos. La originalidad de estos copolfmeros es que estan formados por un bloque central de poloxamero modificado en sus dos extremos por bloques poliacidos. Para su obtenci6n, los dos extremos del poloxamero son previamente funcionalizados por grupos acrflicos o tiol que permite la iniciaci6n de la polimerizaci6n radical del acido acrflico. Estos tribloques muestran una gelificaci6n reversible a temperatura del cuerpo (25-40°C), a un pH comprendido entre 3 y 13. Las disoluciones debilmente concentradas (1 a 4% en masa) sufren entonces un aumento de viscosidad que puede llegar hasta 2 decadas.
Pero allf tambien, la vfa de sfntesis elegida es multi-etapas y es necesario eliminar, en curso o al final de la fabricaci6n, los mon6meros residuales por tratamientos importantes (extracci6n con Soxhlet, dialisis, multiples precipitaciones .).
Asf, se conocen hasta ahora varios sistemas de gelificaci6n reversibles. No obstante, requieren una elevada tasa de s6lido y/o conducen a una ganancia baja en viscosidad de las formulaciones al LCST. Finalmente, los sistemas mas recientes se obtienen a partir de poloxameros de extremos modificados, lo que requiere sfntesis multietapas y operaciones de separaciones/purificaciones poco compatibles con un procedimiento de producci6n industrial.
La presente invenci6n proporciona polfmeros termosensibles que permiten obtener no solamente geles ffsicos termorreversibles con una baja concentraci6n en polfmero, sino tambien geles ffsicos termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n, del que la viscosidad aumenta mucho a su temperatura crftica de disoluci6n.
Por gel ffsico, se entiende un gel que resulta de la asociaci6n de las cadenas polimericas gracias a la formaci6n de enlaces no covalentes, de tipo i6nicos, dipolares, enlaces de hidr6geno o interacciones hidr6fobas entre las cadenas.
Ademas un objetivo de la presente invenci6n es tambien proporcionar polfmeros termosensibles que permiten obtener geles termorreversibles a temperaturas sensiblemente iguales a las temperaturas corporales para formular composiciones cosmeticas y farmaceuticas eficaces.
Mas concretamente, la invenci6n se refiere a polfmeros que comprenden cadenas polimericas de tipo terpolfmero constituidas de poli6xido de etileno (P0E) y de poli6xido de propileno (PP0) de la forma P0E-PP0-P0E modificadas en sus extremos por grupos que pueden ser esencialmente de otras cadenas de P0E-PP0-P0E, segmentos acidos, grupos aminas o P0E, estando estas cadenas unidas a las cadenas de terpolfmeros por puentes qufmicos que estan constituidos por puentes de uretano, puentes de urea, puentes de alofanato y puentes de biuret. Todos estos puentes pueden estar presentes bien sea en una misma cadena de polfmeros, o bien en cadenas diferentes y, como esto resulta de la exposici6n que sigue, la proporci6n de estos diferentes enlaces depende esencialmente de las condiciones operativas. En efecto, tal como esto resulta de la exposici6n que sigue, en funci6n de las proporciones de los diferente reactivos, se accede bien sea a polfmeros de tipo lineal en los cuales las cadenas polioxialquileno de tipo terpolfmero se alargan esencialmente por medio de grupos qufmicos que estan
unidos a las mismas por puentes de tipo carbamato y de urea, o bien a polfmeros ramificados que presentan, por otro lado, grupos de tipo alofanato y/o de biuret.
Ahora bien, aparece a los inventores de la presente invenci6n que, la presencia en estos polfmeros de enlaces de tipo de urea y eventualmente de tipo de biuret mejoraba en gran parte las propiedades del gel formado a partir de estos polfmeros, a causa de la creaci6n de enlaces de hidr6geno adicionales entre las distintas cadenas polimericas.
Segun un primer objeto, la presente invenci6n propone un polfmero termosensible hidrosoluble apto para formar geles ffsicos termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n, caracterizado porque comprende a la vez secuencias que comprenden al menos una cadena lineal de tipo polioxialquileno tribloque termosensible constituida de bloques de poli6xido de etileno (P0E) y de bloques de poli6xido de propileno (PP0), estando dicha cadena de la forma P0E-PP0-P0E y estando alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato y secuencias que comprenden al menos una cadena lineal de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace urea.
Asf, una caracterfstica del polfmero termosensible segun la invenci6n, reside en el alargamiento de la cadena lineal de los polioxialquilenos termosensibles y en la introducci6n de grupos ureicos en la cadena polimerica, de tal modo que les confiera un peso molecular mas alto y en aportar nuevas funciones aptas para inducir interacciones suplementarias de tipo enlaces de hidr6geno. Por lo tanto, el alargamiento se realiza uniendo los grupos organicos a las cadenas lineales por enlaces carbamato y urea. De este modo, gracias a los polfmeros termosensibles de mas alto peso molecular, que contienen puentes de urea, se aumenta la viscosidad de los geles que permiten formular, a su temperatura crftica de disoluci6n.
Ventajosamente, la estructura de dicho polfmero termosensible incluye al menos una cadena lineal de tipo polioxialquileno termosensible constituido de tres bloques (poli6xido de etileno-poli6xido de propileno-poli6xido de etileno) alargada en cada uno de sus dos extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato o urea. De este modo, se aumenta tambien el peso molecular del polfmero y nuevos grupos aptos para formar interacciones de tipo enlaces de hidr6geno se introducen en la cadena polimerica, lo que confiere tambien una mayor viscosidad a los geles formulados, a la temperatura crftica, sin que la viscosidad del gel sea importante fuera de esta temperatura crftica de disoluci6n.
Segun un modo de empleo de la invenci6n especialmente ventajoso, dichas cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque termosensible responden a la f6rmula:
en la cual, 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120, y m > 0. Asf, la cadena polioxialquileno presenta un bloque de 6xido de propileno lineal donde cada extremo se une a un bloque de 6xido de etileno. De manera preferente, la cadena lineal polioxialquileno es simetrica, siendo m igual a 1 y x siendo sensiblemente igual a z. Son los extremos de la cadena que se unen al grupo organico por enlaces carbamato y/o urea.
De manera especialmente ventajosa, dichos grupos organicos contienen radicales susceptibles de estar unidos a las cadenas polioxialquileno por un enlace carbamato o urea y se eligen entre:
Asf, segun esta caracterfstica de la invenci6n, los grupos organicos contienen al menos uno de dichos radicales, en particular, en uno de sus extremos.
El radical esta unido, por una parte a la cadena polioxialquileno por un enlace carbamato o urea, y por otra parte a otra molecula, tambien por un grupo carbamato o urea.
Segun una variante de realizaci6n de la invenci6n, los grupos organicos contienen al menos uno de dichos radicales
y restos acidos unidos entre sf por enlaces carbamato o urea. De este modo, el resto acido es espaciado de la cadena polioxialquileno por uno de dichos radicales, el cual se une a la cadena polioxialquileno y al resto acido por dos enlaces carbamatos o urea distintos. Se comprende por otro lado que el grupo organico es susceptible de estar constituido como alternativa por dichos radicales y por los restos acidos y que es susceptible de extenderse por cada uno de los extremos de dicha cadena polioxialquileno o que es susceptible de juntarse entre sf dos de dichas cadenas de poloxialquileno. De este modo, gracias a las funciones acido de dicho resto, el polfmero termosensible, objeto de la invenci6n, es susceptible de ver sus propiedades reol6gicas, no s6lo variadas en funci6n de la temperatura sino tambien en funci6n del pH del medio en el cual se encuentra. Ademas, la presencia de grupo acido confiere al polfmero termosensible la propiedad de bioadhesividad.
Segun otra variante ventajosa, dicho grupo organico contiene dichos radicales y restos amina terciaria unidos entre sf por enlaces carbamato o urea. Asf, las funciones amina que son susceptibles de captar un prot6n, permiten hacer variar las propiedades del polfmero en funci6n de la acidez del medio.
Ademas preferentemente, el grupo organico contiene como alternativa al menos una secuencia: radical, resto amina, radical y resto acido, estando los elementos de esta secuencia unidos de dos en dos por un enlace carbamato o urea.
Segun otro modo particular de empleo de la invenci6n, dicho grupo organico contiene una cadena de tipo poli6xido de etileno. Esta cadena poli6xido de etileno puede estar espaciada de la cadena polioxialquileno termosensible por uno de dichos radicales y estar unido a este ultimo por un enlace carbamato o urea. Ademas, la cadena poli6xido de etileno que presenta ventajosamente un peso molecular inferior a 1000 es susceptible de asociarse a restos acidos o amina en el grupo organico.
De manera especialmente ventajosa, dicho grupo organico presenta ramificaciones constituidas por enlaces alofanato o biuret. Estos enlaces, formados tal como se explicara con mas detalle en la descripci6n del procedimiento de sfntesis, por la reacci6n de una funci6n isocianato sobre un enlace carbamato o urea, generan ramificaciones gracias al nitr6geno trisustituido del enlace carbamato o urea. Asf, los radicales son susceptibles de unirse entre sf gracias a los enlaces alofanato o biuret. Ademas de manera especialmente ventajosa, el polfmero termosensible mejorado comprende una pluralidad de cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque termosensible unidas entre sf por uno o varios grupos organicos por medio de enlaces carbamato o urea, bien sea linealmente, estando las cadenas lineales polioxialquileno espaciadas unas de las otras por grupos organicos, o bien de manera ramificadas gracias a los enlaces alofanato o biuret.
Ademas, se comprende que los grupos organicos pueden contener restos acido, amina o cadenas polioxietileno.
Segun un segundo objeto, la presente invenci6n propone un procedimiento de sfntesis de un polfmero termosensible mejorado apto para formar geles ffsicos termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n y, muy especialmente polfmeros definidos anteriormente, cuyo procedimiento comprende la reacci6n de al menos un polfmero P lineal de tipo polioxialquileno tribloque termosensible que presenta al menos una funci6n hidroxi terminal con al menos una molecula organica portadora de al menos una funci6n isocianato de tal modo que los une juntos por enlaces carbamato o urea.
Esta sfntesis se efectua de manera especialmente simple en medio de disolvente en una sola etapa y sin purificaci6n intermedia de polfmeros P que contienen generalmente al menos trazas de agua cuya presencia permite introducir durante la reacci6n enlaces de tipo urea en las cadenas formadas.
Como esto resulta de la exposici6n que sigue, con el fin de aumentar la proporci6n de enlaces urea, es posible anadir agua en el medio de la reacci6n a raz6n de una cantidad total de agua preferentemente de 0,1% a 0,6% en masa con respecto al terpolfmero, preferentemente tambien de 0,3 a 0,6%.
Asf, una caracterfstica de la invenci6n es alargar un polfmero P lineal de tipo polioxialquileno tribloque termosensible que presenta al menos una funci6n hidroxi terminal haciendo reaccionar funciones isocianato sobre las funciones hidroxi del polfmero P en presencia de agua.
De manera ventajosa, dicho polfmero P presenta al menos dos funciones hidroxi terminales para poder ser alargado en cada uno de sus extremos.
Segun un modo de empleo especialmente ventajoso de la invenci6n, dicho polfmero P tiene por f6rmula generica:
en la cual, 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120, y m > 0. Preferentemente, m es igual a 1 y x igual z.
De manera ventajosa, la molecula organica comprende dos funciones isocianato, de modo que una sola molecula organica pueda unir entre sf dos moleculas que comprenden grupos hidroxi mediante dos enlaces carbamato o urea obtenidos por reacci6n de condensaci6n de las funciones isocianato y de las funciones hidroxi, en presencia de agua.
Segun un modo preferido de empleo de la invenci6n, la molecula organica se elige entre:
La elecci6n de tal o cual molecula organica permite obtener una mayor o menor velocidad de reacci6n de condensaci6n gracias a la elecci6n de una molecula organica que presenta al menos un ciclo bencenico o no bencenico y gracias a la posici6n de la funci6n isocianato sobre el ciclo. De este modo, distintos polfmeros termosensibles se pueden obtener.
Segun otro modo preferido de empleo de la invenci6n, se emplea dicha reacci6n en presencia de al menos otra molecula organica portadora de al menos una funci6n hidroxi, ventajosamente dos, en presencia de agua. Asf, gracias a las dos funciones isocianato de las moleculas organicas, dicha otra molecula organica es susceptible de estar unida a la molecula organica por un enlace carbamato o de urea, que el mismo se une a dicha cadena de dicho polfmero P lineal de tipo polioxialquileno termosensible. Ademas, cuando dicha otra molecula presenta dos funciones hidroxi, se comprende que se puede alargar dicho polfmero termosensible por cada uno de sus extremos, como alternativa, por una molecula organica que presenta dos funciones isocianato y otra molecula, estando las moleculas organicas unidas a las otras moleculas organicas por enlaces carbamato o urea.
En un modo particular de empleo de la dicha invenci6n, segun dicho otro modo preferido y de manera preferente, dicha otra molecula organica comprende por otro lado al menos una funci6n acida carboxflica, ventajosamente dos. De este modo, es facil producir polfmeros termosensibles mejorados sensibles a las variaciones de pH y cuya viscosidad del gel que permite realizar evoluciona no s6lo con la temperatura, sino tambien con la acidez del medio. Ventajosamente, dicha otra molecula tiene por f6rmula:
De manera paralela a dicho modo particular de empleo de la invenci6n anterior, dicha otra molecula organica comprende, ventajosamente, al menos una funci6n amina terciaria que proporciona tambien a los geles formulados con el polfmero termosensible mejorado, una sensibilidad a las variaciones de pH. Ventajosamente, dicha otra molecula tiene por f6rmula:
Segun dicho otro modo preferido de empleo de la invenci6n y ventajosamente, dicha otra molecula es un poli6xido de etileno monohidroxilado susceptible de aumentar la estabilidad y las propiedades de viscosificaci6n del gel que contiene dicho polfmero termosensible mejorado.
Segun un tercer objeto, la presente invenci6n propone un polfmero termosensible mejorado que presenta en disoluci6n una baja viscosidad a temperatura ambiente y apta para formar geles ffsicos termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n para temperaturas superiores a 25°C. Su estructura comprende al menos una cadena lineal de tipo polioxialquileno tribloque termosensible alargada en uno de sus extremos al menos por un grupo organico mediante un enlace carbamato o urea. Es susceptible de ser obtenida por un procedimiento de sfntesis que comprende la reacci6n de al menos un polfmero P lineal de tipo polioxialquileno tribloque termosensible que presenta al menos una funci6n hidroxi terminal con al menos una molecula organica portadora de al menos una funci6n isocianato, en presencia de agua, de tal modo que los une juntos por dicha enlace carbamato o urea.
Segun un cuarto objeto, la presente invenci6n propone un gel termorreversible, que comprende al menos un polfmero termosensible conforme al primer objeto o al menos un polfmero termosensible obtenido segun un procedimiento de sfntesis conforme al segundo objeto.
El gel formado es un gel ffsico.
El gel termorreversible de la invenci6n contiene de 1 a 10% en peso de dicho polfmero termosensible mejorado y mas ventajosamente de 1 a 5% de dicho polfmero termosensible mejorado obtenido en presencia de agua y que contiene asf grupos urea.
Segun un quinto objeto, la presente invenci6n propone una composici6n farmaceutica o no farmaceutica, en particular una composici6n cosmetica, destinada al tratamiento o al cuidado del cuerpo humano que comprende un producto en disoluci6n de baja viscosidad a temperatura y apto para formar un gel ffsico termorreversible de alta viscosidad a temperaturas superiores a 25°C segun dicho cuarto objeto.
Segun un sexto objeto, la invenci6n se refiere a un elemento prostetico susceptible de ser insertado en un 6rgano del cuerpo humano, caracterizado porque comprende un gel termorreversible segun dicho cuarto objeto.
0tras particularidades y ventajas de la invenci6n resultaran por la lectura de la descripci6n detallada presentada a continuaci6n en modos de realizaci6n particulares de la invenci6n, dados a tftulo indicativo pero no limitativo, asf como en ejemplos y figuras.
-
La Figura 1 ilustra la curva de viscosidad de un gel obtenido segun el ejemplo 1.
-
La Figura 2 ilustra las curvas de viscosidad de un gel obtenido segun el ejemplo 3.
-
La figura 3 presenta la curva de viscosidad de un gel obtenido segun el ejemplo 4.
-
La figura 4 presenta la curva de viscosidad de un gel obtenido segun el ejemplo 5.
La invenci6n se refiere a copolfmeros hidrosolubles termosensibles mejorados, lineales o ramificados que presentan en disoluci6n una baja viscosidad a temperatura ambiente y que son aptos para formar geles termorreversibles con alto fndice de viscosificaci6n a temperaturas superiores a 26°C y un procedimiento de sfntesis de tales polfmeros. Ademas se refiere tambien al empleo de tal gel termorreversible.
Segun la invenci6n, se sintetizan polfmeros hidrosolubles termosensibles mejorados, que permiten obtener geles termorreversibles de los que la viscosidad aumenta al menos en un factor 1000 cuando la temperatura supera los 25°C para concentraciones en polfmeros termosensibles en el agua inferior a 10%. La sfntesis de los polfmeros termosensibles mejorados se efectua a partir de copolfmeros termosensibles bien conocidos: los polioxialquilenos o poloxameros, con funciones hidroxi, terminal. Los copolfmeros elegidos son tribloque y tienen por f6rmula generica:
en la cual, 20 < x < 120 y 20 < y < 120. Estos polfmeros termosensibles, comercializados por ejemplo bajo la denominaci6n de Pluronics, contienen un 25% en moles de resto de 6xido de propileno y permiten un aumento de la viscosidad unicamente de un factor 10 cuando la temperatura pasa de 20°C a 30°C para concentraciones superiores a 15% en el agua.
0bviamente, una mezcla de estos tipos de polfmeros termosensibles se puede utilizar para realizar polfmeros termosensibles mejorados.
El concepto inventivo de la invenci6n reside, en particular, en el acoplamiento de los polfmeros termosensibles bien conocidos con grupos organicos cuyo tamano es inferior a la de dichos polfmeros. Estos acoplamientos son susceptibles de ser obtenidos por reacci6n de compuestos organicos de tipo di-isocianato sobre las funciones hidroxi del polfmero termosensible en presencia de agua para formar enlaces uretano y/o urea asf como grupos alofanato y/o biuret. Ademas, los procedimientos de empleo se simplifican, ya que se pueden efectuar las sfntesis en un mismo reactor, los di-isocianato que reaccionan por policondensaci6n sobre las funciones hidroxi de los polfmeros termosensibles, sin etapa de eliminaci6n de las trazas de agua habitualmente presentes en los copolfmeros de tipo polioxialquileno.
Asf, en un reactor equipado de una agitaci6n mecanica, de un refrigerante y de una llegada de nitr6geno, se disuelve el polfmero tribloque P0E-PP0-P0E en un disolvente, preferentemente en la butanona a una temperatura del orden de 70°C. El di-isocianato se introduce gota a gota. Al final de la adici6n se anade el catalizador. La reacci6n se continua a 70°C bajo agitaci6n hasta completa desaparici6n de los isocianatos.
La ventaja de la sfntesis es que se realiza, en una sola etapa, en un unico reactor. La segunda ventaja de esta sfntesis es que se realiza a partir de los constituyentes comerciales, sin ningun tratamiento de purificaci6n suplementario. Asf, el copolfmero tribloque P0E-PP0-P0E se utiliza sin ser secado. Contiene entonces generalmente 0,3% +/-0,05% en peso de agua y este agua conduce durante la sfntesis a la formaci6n de puentes de urea. Es en este caso preciso que los polfmeros termogelificantes obtenidos sean los mas eficaces ya que hay, ademas de los puentes de uretano y de alofanato, puentes de urea y de biuret que pueden dar lugar a interacciones de tipo enlaces de hidr6geno que se anaden a las interacciones hidr6fobas del PP0.
Se tiene en cuenta que la cantidad de agua aceptable para formar polfmeros termogelificantes es ventajosamente de 0,1 a 0,6% en peso con respecto al terpolfmero. A un 0,6% de agua, la viscosidad de la disoluci6n de nuestro polfmero es ligeramente superior a la de las otras disoluciones de polfmero mejorado pero la viscosidad del gel correspondiente es tambien superior a la de los otros geles. Hay, por lo tanto, un efecto beneficioso del agua (e incluso de los grupos urea) sobre la aptitud de los polfmeros para gelificar a temperaturas superiores a 25°C de las disoluciones acuosas.
Los polfmeros mas eficaces (los mas aptos para hacer gelificar el agua) son los obtenidos con 0,3 a 0,6% de agua, introducida desde el principio de la sfntesis en el medio de la reacci6n por medio de los constituyentes y/o por adici6n de agua.
Estos polfmeros se pueden entonces utilizar solos preferentemente a raz6n de 3,5 a 5% en masa en las disoluciones acuosas.
En asociaci6n con compuestos tales como poliacidos reticulados de tipo CARB0P0L, el polfmero mejorado se puede utilizar al menos de un 3% y preferentemente entre 1% y 2,5%. Este efecto de sinergia se obtiene con un 0,05% a 1% de poliacido reticulado.
En el caso de polfmeros elaborados en condiciones anhidros (secado del P0E-PP0-P0E), la cantidad de polfmero que se debe utilizar serfa de al menos un 10% en masa para alcanzar la misma ganancia en viscosidad.
Los polfmeros mas eficaces se obtienen con un 0,3% de agua en peso con respecto a la masa de polfmeros tribloque y con funciones acidos o P0E sobre la cadena, con una relaci6n NC0/0H= 1,1/1 (contando la aportaci6n del agua contenida en el tribloque o 2/1 sin contar el agua).
Las propiedades de aumento de viscosidad con la temperatura se pueden ajustar en funci6n de la concentraci6n en agua en el medio de la reacci6n y en consecuencia en funci6n de la proporci6n de grupos urea, biuret, alofanato y uretano.
Los di-isocianato susceptibles de ser utilizados para la sfntesis de los polfmeros termosensibles mejorados son, en particular, los compuestos siguientes:
los cuales se eligen en funci6n de la cinetica de reacci6n y por lo tanto del polfmero final que se desea obtener.
Ademas como se explicara con mas detalle en lo sucesivo en la descripci6n, permiten insertar en los grupos organicos, que unen las cadenas de polioxialquileno otras funcionalidades que permiten, en particular, hacer el gel formulado con el polfmero termosensible mejorado, sensible al pH del medio.
No obstante, como se explicara en lo sucesivo en la descripci6n, una de las ventajas importante de los di-isocianatos es poder introducir ramificaciones en los grupos organicos que unen los polfmeros termosensibles y tambien grupos
urea susceptibles de formar por enlace de hidr6geno interacciones suplementarias entre las cadenas de polfmeros termosensibles.
Tal como se expuso anteriormente, los polfmeros de la invenci6n son bien sea lineales o bien ramificados. Se describira en primer lugar la estructura de polfmeros termosensibles mejorados lineales de manera general y se dan a continuaci6n ejemplos particulares de procedimientos de sfntesis. A continuaci6n, se describiran polfmeros termosensibles mejorados ramificados en la parte ejemplo de los ejemplos particulares.
Un primer tipo de polfmero termosensible mejorado presenta la f6rmula general: P-(L-P)m, o L-(P-L)m, en las cuales 1 : m : 5. El sfmbolo P representa el polfmero termosensible y es de la forma:
si se situa al final de la cadena o de la forma:
si se situa en la cadena del polfmero. El sfmbolo L, que corresponde al grupo organico, en este primer tipo de polfmero, se elige entre los:
El grupo L y los polfmeros termosensibles P se unen entre sf por funciones carbamato, y mas concretamente uretano, de forma general:
y/o por funciones urea de forma general -NH-C0-NH. En el extremo de la cadena, el grupo L es susceptible de estar 20 terminado por un grupo nitrogenado.
Un primer ejemplo de sfntesis de polfmero termosensible mejorado que corresponde al primer tipo de polfmero descrito mas arriba se da en el ejemplo 1. Las proporciones de los distintos constituyentes y las condiciones de empleo se dan para sfntesis de laboratorio, pero son susceptibles de ser adaptados a condiciones industriales aumentando las proporciones y adaptando el empleo. Esto sera el caso para todos los ejemplos de sfntesis
25 descritos en lo sucesivo.
Un segundo ejemplo de sfntesis de polfmero termosensible mejorado que corresponde a este primer tipo de polfmero se describe en el ejemplo 2.
Un segundo tipo de polfmero termosensible mejorado, segun la invenci6n, presenta la f6rmula general: (A-L) r1- (PL)m, -(A-L)r2, o (A-L)r1-[(P-L)m'-(A-L)r2Jn-(P-L)m'-(A-L), en la cual m', r1, r2 ;1. P y L corresponden a las estructuras
30 anteriormente descritas. Preferentemente, r1 y r2 estan comprendidos independientemente uno del otro entre 1 y 1000.
El sfmbolo A, por su parte, corresponde bien sea a bloques acido o bien a bloques amina terciaria o tambien a poli6xido de etileno. Este segundo tipo de polfmero puede tambien contener dos de estos distintos bloques o los tres.
Se comprende que el grupo organico que une los polfmeros termosensibles es susceptible de estar constituido por una secuencia de molecula de tipo L y A unidas unas a las otras por funciones carbamato. Una ventaja de estos grupos organicos es que son ionizables y que la viscosidad del gel formulado con este segundo tipo de polfmero varfa con el pH del medio.
Los ejemplos 3 y 4 descritos mas abajo corresponden a ejemplos de sfntesis de polfmeros termosensibles mejorados que corresponden a este segundo tipo de polfmero.
Un tercer tipo de polfmero termosensible mejorado que presenta ramificaciones es susceptible de ser obtenido de acuerdo con la invenci6n. Estas ramificaciones estan formadas por reacci6n de funciones isocianato sobre funciones carbamato y/o urea para formar enlaces alofanato que tienen la siguiente estructura:
y/o biuret donde el nitr6geno N de la funci6n isocianato que haya reaccionado inicialmente sobre la funci6n hidroxi del polioxialquileno se une al carbono hibridado sp2 de una segunda funci6n isocianato.
Segun este tercer tipo de polfmero cuyos ejemplos se dan en los ejemplos 5, 6, 7 y 8 una forma general se puede dar por la siguiente f6rmula:
en la cual M es susceptible de corresponder al primer o al segundo tipo de polfmeros termosensibles mejorados tal como se describe en los ejemplos correspondientes a los dos tipos de polfmeros anteriores. R corresponde al radical del di-isocianato anteriormente descrito e Y puede corresponder a una funci6n terminal etilo o metilo, a un grupo amino o tambien a otro polfmero termosensible mejorado.
Asf, se comprende que no solamente estos polfmeros son susceptibles de estar ramificados gracias a los enlaces alofanato o biuret, sino tambien que pueden comprender una pluralidad de polioxialquileno unidos entre sf por grupos organicos susceptibles de incluir di-isocianato solos o di-isocianato acoplados con bloques acidos, basico u otros.
Los polfmeros termosensibles mejorados que son objeto de la presente invenci6n presentan la doble ventaja de formar geles termorreversibles que presentan un fuerte aumento de su viscosidad para concentraciones relativamente bajas, ventajosamente del orden de un 5%. Ademas, gracias a las distintas posibilidades de sfntesis, los intervalos de temperatura en los cuales la viscosidad aumenta son susceptibles de ser ajustados y se pueden modular en funci6n del pH.
Los geles se obtienen a partir de una disoluci6n que contiene de 1 a 10% del polfmero segun la invenci6n, preferentemente de 1 a 5%, preferentemente de 3,5 a 5%.
La disoluci6n acuosa del polfmero se puede obtener de dos maneras: a partir del polfmero precipitado o gracias a un intercambio de disolvente al final de la sfntesis de dicho polfmero.
En el primer caso, el polfmero precipitado y secado se anade en agua a un pH preferentemente del orden de 7 y se realiza la disoluci6n a temperatura pr6xima al ambiente (15-23°C) durante 12 a 24 horas. Agentes antiespumantes se pueden anadir para limitar la formaci6n de espuma y acelerar asf la disoluci6n.
En el segundo caso, al final de la sfntesis, cuando se hayan consumido todas las funciones isocianato, se anade agua en el medio de la reacci6n y se elimina al vacfo el disolvente organico de la reacci6n. La cantidad de agua a pH 7 inicialmente introducida se calcula de tal modo que se obtenga despues de la evaporaci6n del disolvente de la reacci6n un extracto seco de 3,5 a 5%. Esta operaci6n de transferencia de disolvente permite franquearse de la disoluci6n lenta del polfmero.
Las soluciones acuosas de polfmeros termogelificante mejorado asf preparadas son lfquidas a temperatura ambiente [viscosidad dinamica entre 35 y 100cP (entre 35.10-3 y 0,1 Pa.s)J y se gelifican cuando su temperatura se situa entre 25°C y 40°C. La gelificaci6n de la soluci6n se traduce en un aumento de la viscosidad de al menos 3 decadas (medida realizada bajo un cizallamiento de 0,3 s-1) y la formaci6n de una masa que no se puede ya tratar. Tengamos en cuenta que el gel formado puede estar rapidamente desestructurado si se lo somete a un cizallamiento importante: es reofluidificante. Esta propiedad es una ventaja, en particular, para las aplicaciones cosmeticas en las cuales la soluci6n acuosa termogelificante se difunde en forma de pulverizador. En efecto, durante esta operaci6n, la soluci6n de polfmero termosensible mejorado es fuertemente cizallada y, en consecuencia, muy lfquida, luego al contactar con la piel la soluci6n se gelifica.
Para aplicaciones farmaceuticas o cosmeticas, los distintos principios activos y agentes especfficos se pueden formular con 3,5 a 5% del polfmero termosensible, en soluci6n acuosa, a temperatura ambiente. Las formulaciones lfquidas por debajo de 25°C se pueden entonces aplicar en forma de un pulverizador sobre la piel, sobre las mucosas vaginales o nasales; las formulaciones se gelificaran al contacto. Las formulaciones cremosas se podran extender sobre la piel y se espesaran durante la detenci6n de la fricci6n. En estos dos ejemplos, la gelificaci6n de la formulaci6n permitira una liberaci6n controlada y progresiva de los principios activos.
El aumento de viscosidad se podra tambien aprovechar para estabilizar la viscosidad de cremas solares o de pinturas. En efecto, si el calor fluidifica los productos citados, la presencia del polfmero termosensible de la invenci6n en los productos permite compensar la disminuci6n de viscosidad por su gelificaci6n (o aquf su viscosidad).
Estos polfmeros estan formulados en soluci6n acuosa para formar composiciones farmaceuticas o no farmaceuticas, en particular cosmeticas, susceptibles, en particular, de ser aplicadas a baja viscosidad sobre el cuerpo y de gelificar a continuaci6n gracias al aumento de la temperatura.
Un primer ejemplo de aplicaci6n se refiere a las preparaciones farmaceuticas que incluyen un polfmero termosensible mejorado conforme a la invenci6n en soluci6n en el agua y un principio activo. Este tipo de preparaci6n se aplica bajo forma sensiblemente lfquida sobre el cuerpo y se gelifica a continuaci6n de modo que el principio activo se reparte sobre toda la superficie de aplicaci6n e y se mantiene por el gel. Los colirios, por ejemplo, son susceptibles de ser formulados asf. Segun una variante de empleo estas preparaciones, que contienen un principio activo, son susceptibles de ser aplicadas sobre las mucosas, en particular, sobre las mucosas vaginales, nasales, las del est6mago o del es6fago.
Un segundo ejemplo se refiere a las preparaciones destinadas a ser aplicadas por vfa subcutanea para liberar un principio activo de manera lenta o para colmar espacios o cavidades, por ejemplo las arrugas. Algunas pr6tesis mamarias son tambien susceptibles de estar constituidas por un gel formulado con un polfmero termosensible conforme a la invenci6n. Asf, la pr6tesis se puede introducir bajo una forma lfquida lo que disminuye la anchura de la incisi6n necesaria.
0tro ejemplo de aplicaci6n se refiere a los tapones meaticos, destinados a taponar el canal lacrimal. El tap6n se realiza introduciendo en el fondo de la cavidad una soluci6n que contiene un polfmero conforme a la invenci6n bajo forma lfquida a la temperatura ambiente cercana a 20°C y dejandolo calentarse a la temperatura del cuerpo cercana a 37°C para que forme un tap6n en el fondo de la cavidad.
Tambien otro ejemplo de aplicaci6n se refiere a una prenda de vestir o a una prenda interior que comprende al menos una parte que contiene un gel termorreversible obtenido a partir de una soluci6n acuosa que incluye un polfmero termosensible mejorado segun la invenci6n.
EJEMPLOS
EJEMPLO�1:
En este ejemplo, 3,8.10-3 moles de un polfmero que lleva la referencia F127 comercializado bajo la denominaci6n de Pluronic se disuelve en 150 ml de 2-butanona, siendo el conjunto llevado a 70°C. El polfmero F127 se introduce sin purificaci6n y contiene 0,3% en peso de agua (7,6.10-3 moles). A continuaci6n, 11,4.10-3 moles de 4,4'-metileno bisciclohexil di-isocianato que corresponde a la f6rmula general:
se anaden, gota a gota, a la mezcla durante 10 minutos bajo flujo continuo de nitr6geno. Se introduce un catalizador a base de estano (a raz6n de 500 ppm) en la mezcla que se mantiene al reflujo del solvente durante 20 horas aproximadamente.
Despues de que la mezcla haya alcanzado la temperatura ambiente, del orden de 20°C, se anade una cantidad de agua determinada a la mezcla de la reacci6n de tal modo que el porcentaje de polfmero termosensible asf sintetizado corresponda a 5% del peso total. El 2-butanona contenida en la mezcla se elimina al vacfo. La soluci6n a 5% en masa de polfmero termogelificante mejorado asf obtenida esta lista para su uso.
La Figura 1 ilustra la curva de viscosidad del gel termorreversible obtenida segun este primer ejemplo, en funci6n de la temperatura bajo una velocidad de cizallamiento de 0,4/s. Asf, una ventaja de este primer ejemplo de empleo de la invenci6n reside en el aumento de la viscosidad del gel de un valor superior a 10 Pa.s en un intervalo de temperatura comprendido entre 29 y 34°C con un valor maximo de la viscosidad para aproximadamente 32°C.
EJEMPLO 2:
Este segundo ejemplo de sfntesis de polfmero termosensible mejorado corresponde al primer tipo de polfmero descrito mas arriba.
S6lo la estequiometria de la reacci6n es sensiblemente modificada, siendo el empleo identico al primer ejemplo. En este ejemplo, se introducen 8,0.10-3 moles de 4,4'-metileno bisciclohexil di-isocianato en la mezcla.
La soluci6n de este polfmero mejorado es caracterizada por su transparencia y por un aumento de 5 decadas de la viscosidad, bajo una velocidad de cizallamiento de 0,01 s-1, cuando su temperatura alcanza 35°C.
EXEMPLE 3:
Este ejemplo de sfntesis de polfmero termosensible mejorado corresponde al segundo tipo de polfmero descrito mas arriba.
El polfmero termosensible mejorado comprende bloques de poliacido y bloques amino-terciarios.
La sfntesis se efectua en dos etapas. En una primera etapa, 3,8.10-3 moles de polfmero F127 Pluronic no secado que contienen 0,3% en peso de agua se disuelve con 7,7.10-3 moles de N-metil dietanolamina en 150 ml de 2butanona. A continuaci6n, se anade gota a gota 2,3.10-2 moles de 4,4'-metileno bisciclohexil di-isocianato durante 10 minutos bajo flujo continuo de nitr6geno. Luego, 1,2.10-2 moles de acido tartarico en soluci6n en la 2-butanona se anaden despues de seis horas de reacci6n a 70°C. La policondensaci6n se continua durante 2 horas hasta la desaparici6n completa de las funciones isocianato. El polfmero se recoge bien sea directamente en fase acuosa, o bien despues de la transferencia del disolvente o tambien por precipitaci6n en eter o en hexano.
La Figura 2 ilustra las variaciones de viscosidad del gel obtenido con 5% en peso del polfmero termosensible mejorado y sintetizado de acuerdo con este ejemplo. La Figura 2 presenta 3 curvas que corresponden a tres valores diferentes del pH de la soluci6n que forma el gel 3,7; 5,8; y 1,8.
Al valor de pH de 5,8, la viscosidad del gel en funci6n de la temperatura se incluye de manera similar al gel obtenido con el polfmero termosensible mejorado del primer ejemplo, excepto que la viscosidad maxima es mas importante y que alcanza sensiblemente 100 Pa.s a 29°C bajo una velocidad de cizallamiento de 0,4 s-1.
En cambio, a un pH de 3,7, la viscosidad maxima del gel es menor puesto que es inferior a 30 Pa.s, la curva forma una meseta que se extiende sensiblemente entre 28 y 34°C.
A un pH de 1,8, la curva de viscosidad tiene sensiblemente la misma forma desplazada hacia temperaturas mas elevadas puesto que la meseta se extiende entre 30 y 36°C.
Asf, gracias a los bloques ionizables del polfmero termosensible mejorado, es posible ajustar la viscosidad del gel en funci6n de la acidez de la soluci6n en la cual se disuelve.
EJEMPLO 4:
En este ejemplo de sfntesis de polfmero termosensible mejorado que corresponde al segundo tipo de polfmero descrito mas arriba, se describe un polfmero termosensible mejorado que comprende bloques poliacidos ionizables que confieren un caracter bioadhesivo marcado al gel.
La sfntesis se efectua en dos etapas. En una primera etapa, 3,8.10-3 moles de polfmero F127 Pluronic no secado que contiene 0,3% en peso de agua, se disuelve en 150 ml de 2-butanona. A continuaci6n, se anade, gota a gota, 1,5.10-2 moles de 4,4'-metileno bisciclohexil di-isocianato durante 10 minutos bajo flujo continuo de nitr6geno. Cuando se hayan consumido aproximadamente el 81% de las funciones isocianato, se anaden moles 2,9.10-3 de acido 2,2-(bis hidroximetil)-butfrico. La policondensaci6n se continua durante 24 horas a 70°C hasta la desaparici6n completa de las funciones isocianato. El polfmero es recogido por precipitaci6n en el eter dietflico; la viscosidad dinamica de una soluci6n a 5% de este polfmero pasa de 80 mPa.s a temperatura ambiente a 2400 Pa.s a 35°C, bajo una velocidad de cizallamiento de 0,003 s-1.
La Figura 3 da las variaciones de viscosidad del gel obtenido con 5% en peso del polfmero termosensible sintetizado
de acuerdo con este ejemplo, en funci6n de la temperatura bajo una velocidad de cizallamiento de 0,3/s.
EJEMPLO 5:
En este ejemplo de sfntesis, se realiza un polfmero termosensible mejorado que presenta ramificaciones; las cuales llevan segmentos de poli6xido de etileno de masa molar de 750 g.
La sfntesis se efectua en dos etapas; una primera etapa que consiste en realizar un primer polfmero de acuerdo con la primera etapa del ejemplo 4 y una segunda etapas durante la cual se introduce el poli6xido de etileno monohidroxilado cuando ya no queda mas que un 26% de las funciones isocianato iniciales. La reacci6n se continua durante 24 horas. El gel formulado con 5% de este polfmero presenta una viscosidad maxima a 37°C y es muy denso.
La Figura 4 da la curva de viscosidad del gel termorreversible obtenido segun este ejemplo, en funci6n de la temperatura bajo una velocidad de cizallamiento de 0,3/s.
EJEMPLO 6:
Este ejemplo de sfntesis permite producir un polfmero termosensible mejorado que presenta ramificaciones que llevan aminas alifaticas de cadena larga.
La sfntesis comprende una primera etapa identica a la primera etapa del ejemplo anterior y una segunda etapa en la cual se introduce octadecil amina en cuanto ya no queda mas que 18% de las funciones isocianato iniciales. El gel formulado con 8% de dicho polfmero presenta una viscosidad maxima a 37°C y es muy denso.
EJEMPLO 7:
3,8.10-3 moles de un polfmero que lleva la referencia F127 comercializado bajo la denominaci6n de Pluronic se disuelve en 150 ml de 2-butanona, siendo el conjunto llevado a 70°C. El polfmero F127 se introduce sin purificaci6n y contiene 0,3% en peso de agua (7,6.10-3 moles). A continuaci6n, se anaden, gota a gota, 1,7.10-2 moles de 4,4'metileno bisciclohexil di-isocianato a la mezcla durante 10 minutos bajo flujo continuo de nitr6geno. Se introduce un catalizador a base de estano 30 minutos despues del final de la adici6n de los isocianatos, a raz6n de 2000 ppm en la mezcla que se mantiene al reflujo del disolvente durante 48 horas aproximadamente.
Cuando la totalidad de las funciones NC0 se haya consumido, el polfmero es recogido por precipitaci6n en el eter dietflico.
EJEMPLO 8:
Este ejemplo de sfntesis permite producir un polfmero termosensible mejorado que presenta una mas fuerte proporci6n de grupos urea asf como ramificaciones.
La sfntesis se efectua en dos etapas; una primera etapa que consiste en realizar un primer polfmero por reacci6n de 3,8.10-3 moles de polfmero F127 Pluronic no secado que contiene 0,3% en peso de agua (7,6.10-3 moles) y 0,14 g de agua anadida (7,6.10-3 moles) con 4,4.10-2 moles de 4,4' -metileno bisciclohexil di-isocianato anadido gota a gota durante 10 minutos bajo flujo continuo de nitr6geno. Se introduce un catalizador a base de estano 30 minutos despues del final de la adici6n de los isocianatos, a raz6n de 500 ppm en la mezcla que se mantiene al reflujo del disolvente. Cuando se hayan consumido aproximadamente 81% de las funciones isocianato, se anadieron 2,9.10-3 moles de acido 2,2-(bis hidroximetil) butfrico. La policondensaci6n se continua durante 24 horas a 70°C hasta la desaparici6n completa de las funciones isocianato iniciales. El polfmero es recogido por precipitaci6n en el eter dietflico. El gel formulado con 5% de este polfmero presenta en soluci6n una viscosidad dinamica de 3000 Pa.s bajo una velocidad de cizallamiento de 0,003 s-1.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Polfmero termosensible hidrosoluble que comprende cadenas lineales de tipo poliloxialquileno tribloque termosensibles constituidas de bloques de poli6xido de etileno (P0E) y de bloques poli6xido de propileno (PP0), estando dichas cadenas de la forma P0E-PP0-P0E, caracterizado porque
    -
    dicho polfmero consiste en una pluralidad de cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible unidas entre sf,
    -
    comprende secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato y secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace urea;
    -
    dicha cadena P0E-PP0-P0E responde a la f6rmula:
    en la cual 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120 y m > 0,
    -
    dicho polfmero presenta en soluci6n en agua a una concentraci6n inferior a 10% una baja viscosidad a temperatura ambiente y es apto para formar geles ffsicos con alto fndice de viscosificaci6n a una temperatura superior a 25°.
  2. 2.-Polfmero termosensible segun la reivindicaci6n 1, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen radicales susceptibles de estar unidos a dichas cadenas mediante un enlace carbamato y se eligen entre:
  3. 3.-Polfmero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen dichos radicales y restos acidos unidos entre sf por enlaces carbamato y/o urea.
  4. 4.-Polfmero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen dichos radicales y restos de amina terciaria unidos entre sf por enlaces carbamato o urea.
  5. 5.-Polfmero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen una cadena de tipo poli6xido de etileno monohidroxilado.
  6. 6.-Polfmero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dichos grupos organicos presentan ramificaciones constituidas por enlaces alofanato y/o biuret.
  7. 7.-Procedimiento de sfntesis de un polfmero termosensible hidrosoluble, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, estando dicho procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar, en medio de disolvente, al menos un polfmero P lineal de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible que presenta al menos una funci6n hidroxi terminal con al menos una molecula organica portadora de al menos una funci6n isocianato, en presencia de agua en el medio de la reacci6n, de tal modo que se unen juntos por enlaces carbamatos y urea.
  8. 8.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 7 caracterizado porque se emplea en presencia de 0,1% a 0,6%, preferentemente de 0,3 a 0,6%, de agua en peso con respecto al terpolfmero.
  9. 9.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 8, caracterizado porque se anade agua al medio de la reacci6n a raz6n de una cantidad total de agua de 0,1% a 0,6%, preferentemente de 0,3 a 0,6%, en masa con respecto al terpolfmero.
  10. 10.-Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 6 8, caracterizado porque dicho polfmero P presenta al menos dos funciones hidroxi terminales.
  11. 11.-Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 6 10, caracterizado porque dicho polfmero P tiene por f6rmula generica:
    en la cual, 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120, y m > 0. 12.-Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque la molecula organica comprende dos funciones isocianato. 10 13.-Procedimiento segun .la reivindicaci6n 11, caracterizado porque la molecula organica se elige entre:
  12. 14.-Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque se anade al menos otra molecula organica portadora de al menos una funci6n hidroxi, ventajosamente dos, en presencia de agua.
  13. 15.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 14, caracterizado porque dicha otra molecula organica comprende por 15 otro lado al menos una funci6n de acido carboxflico, ventajosamente dos.
  14. 16.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 15, caracterizado porque dicha otra molecula tiene por f6rmula:
  15. 17.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 14, caracterizado porque dicha otra molecula organica comprende al menos una funci6n amina terciaria.
    20 18.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 17, caracterizado porque dicha otra molecula tiene por f6rmula:
  16. 19.-Procedimiento segun la reivindicaci6n 14, caracterizado porque dicha otra molecula es un poli6xido de etileno monohidroxilado.
  17. 20.-Gel termorreversible, caracterizado porque se obtiene a partir de una soluci6n de al menos un polfmero segun 25 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de al menos un polfmero termosensible obtenido por un procedimiento de sfntesis segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19.
  18. 21.-Gel termorreversible segun la reivindicaci6n 20, caracterizado porque comprende de 1 a 10% en peso de dicho polfmero termosensible, preferentemente de 1 a 5%.
  19. 22.-Gel termorreversible segun la reivindicaci6n 20, caracterizado porque contiene de 0,05 a 0,1% en peso de poliacido carboxflico reticulado.
    5 23.-Gel termorreversible segun la reivindicaci6n 22, caracterizado porque contiene de 1 a 2,5% de polfmero termosensible.
  20. 24.-Composici6n farmaceutica o no farmaceutica, en particular cosmetica, destinada al tratamiento del cuerpo humano, caracterizada porque comprende un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a
  21. 23.
    10 25.-Elemento prostetico susceptible de ser insertado en un 6rgano del cuerpo humano, caracterizado porque comprende un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23.
  22. 26.-Prenda de vestir o prenda interior, caracterizada porque comprende al menos una parte que contiene un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23.
    Viscosidad CPa s)
    Viscosidad CPa s)
    ���� a� a C )
    FIG. 2
    ����� a� a C ) FIG. 3
    ����� a� a C ) FIG. 4
ES03760030T 2002-06-14 2003-06-13 Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros Expired - Lifetime ES2384101T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0207463 2002-06-14
FR0207463A FR2840907B1 (fr) 2002-06-14 2002-06-14 Polymere thermo-sensible ameliore susceptible de former des gels thermoreversibles a haut indice de viscosification
PCT/FR2003/001786 WO2003106536A2 (fr) 2002-06-14 2003-06-13 Polymeres thermosensibles et gels thermoreversibles obtenus a partir de ces polymeres

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2384101T3 true ES2384101T3 (es) 2012-06-29

Family

ID=29595325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03760030T Expired - Lifetime ES2384101T3 (es) 2002-06-14 2003-06-13 Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7339013B2 (es)
EP (1) EP1521795B1 (es)
JP (1) JP5237523B2 (es)
AT (1) ATE549366T1 (es)
AU (1) AU2003258799A1 (es)
CA (1) CA2489828C (es)
ES (1) ES2384101T3 (es)
FR (1) FR2840907B1 (es)
WO (1) WO2003106536A2 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2388775C2 (ru) * 2004-01-08 2010-05-10 Геркулес Инкорпорейтед Синтетический загуститель для краски, совместимый с красителем
GB0613638D0 (en) * 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
FR2903599B1 (fr) * 2006-07-13 2012-08-31 Oreal Composition cosmetique a phase continue aqueuse comprenant au moins un polymere thermogelifiant, au moins un solvant organique volatil miscible dans l'eau et au moins un agent absorbant les radiations uv.
KR100924430B1 (ko) 2007-11-13 2009-10-29 이화여자대학교 산학협력단 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법
FR2932070B1 (fr) 2008-06-10 2012-08-17 Oreal Ensemble de maquillage et/ou de soin des cils
FR2940761B1 (fr) 2009-01-07 2012-12-28 Polymerexpert Sa Composition anti-ronflement contenant un polymere thermogelifiant
WO2013131575A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Alfaparf Group S.P.A. Foamable coloring compositions comprising a thermo-sensitive polymer
WO2013131576A1 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Alfaparf Group S.P.A. Foamable bleaching compositions comprising a thermo-sensitive polymer
US10413496B2 (en) 2012-10-15 2019-09-17 L'oreal Aqueous wax dispersions
US10626294B2 (en) 2012-10-15 2020-04-21 L'oreal Aqueous wax dispersions containing volatile solvents
US9408785B2 (en) 2012-10-15 2016-08-09 L'oreal Hair styling compositions containing aqueous wax dispersions
DE102012223416A1 (de) * 2012-12-17 2014-07-03 Polymaterials Ag Kettenverlängerte Poloxamere, daraus gebildete thermoreversible Hydrogele mit biologischen Materialien, und medizinische Anwendungen derselben
US8992895B2 (en) 2012-12-19 2015-03-31 L'oreal Sunscreen compositions
EP2777688A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-17 The Procter and Gamble Company Method for colouring hair
US20180214363A9 (en) * 2013-03-11 2018-08-02 Noxell Corporation Method for Colouring Hair
US10561596B2 (en) 2014-04-11 2020-02-18 L'oreal Compositions and dispersions containing particles comprising a polymer
FR3021213B1 (fr) 2014-05-20 2017-09-01 Bcm Cosmetique Composition cosmetique de revetement des fibres keratiniques, en particulier des cils
EP3261607B1 (en) 2015-02-26 2020-11-04 Edgewell Personal Care Brands, LLC Sunscreen compositions with improved water resistance
ES2869275T3 (es) 2015-04-24 2021-10-25 Int Flavors & Fragrances Inc Sistemas de suministro y procedimientos de preparación del mismo
FR3091996B1 (fr) 2019-01-24 2021-01-29 Les Laboratoires Brothier Composition cicatrisante
MX2023004747A (es) 2020-11-03 2023-05-10 Colgate Palmolive Co Composiciones y usos del hidrogel oral.
FR3119776B1 (fr) 2021-02-12 2023-04-28 Braun Medical Kit de sonde urinaire
IT202100024155A1 (it) 2021-09-21 2023-03-21 Chromavis Spa Articolo cosmetico in stick e un metodo per realizzarlo
WO2023055916A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Coty Inc. Fragrance compositions based on polyurethane
AU2024254321A1 (en) * 2023-03-29 2025-09-18 Convatec Limited Catheters
FR3148372A1 (fr) 2023-05-05 2024-11-08 Polymerexpert Sa Polymères thermogélifiants aptes à former un revêtement glissant pour injecteur ophtalmique
FR3154337B1 (fr) 2023-10-24 2025-10-03 Alphanov Procédé et dispositif de manipulation microfluidique à base de liquide thermo-visqueux
WO2026080344A1 (en) 2024-10-07 2026-04-16 Colgate-Palmolive Company Oral care gels with fluoride source and polymer blend

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1127082B (de) * 1959-02-26 1962-04-05 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen wasserloeslichen oder wasserquellbaren Polyaetherurethanen
DE3342864A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fluessige, harnstoffgruppen enthaltende polyisocyanatmischungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von kompakten oder zelligen polyurethan- und/oder polyisocyanurat-kunststoffen, insbesondere polyurethan-weichschaumstoffen
US5175229A (en) * 1986-11-18 1992-12-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Biocompatible polyurea-urethane hydrated polymers
JPS63256651A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 Dainippon Ink & Chem Inc 安定性、耐久性に優れる変性ポリウレタン水分散液
AU2800489A (en) * 1987-12-02 1989-07-05 Tyndale Plains-Hunter Ltd. Hydrophilic polyurethanes of improved strength
WO1989007117A1 (en) * 1988-02-01 1989-08-10 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Thermally reversible polyurethane hydrogels and cosmetic, biological and medical uses
US5000955A (en) * 1988-07-29 1991-03-19 Tyndale Plains-Hunter Ltd. Thermally reversible polyurethane hydrogels and cosmetic, biological and medical uses
US5183876A (en) * 1988-08-04 1993-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Urea group-containing polyisocyanates modified with long chain compounds and a process for their preparation
EP0551626A1 (en) * 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
JP3121660B2 (ja) * 1992-01-31 2001-01-09 有限会社荻田バイオマテリアル研究所 熱可逆性ハイドロゲル材料
US5589563A (en) * 1992-04-24 1996-12-31 The Polymer Technology Group Surface-modifying endgroups for biomedical polymers
JP3491917B2 (ja) * 1993-02-05 2004-02-03 メビオール株式会社 熱可逆性ハイドロゲル材料
GB9306887D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Graham Neil B Random block copolymers
GB9313017D0 (en) * 1993-06-24 1993-08-11 Univ Strathclyde Measurement of water content
MX9705921A (es) * 1995-02-01 1997-10-31 Schneider Usa Inc Recubrimientos de hidrogel que contienen un hidrogel polimerico de poliuretano-urea mezclado con al menos otro hidrogel polimerico distinto.
WO1997005185A2 (en) * 1995-07-28 1997-02-13 Focal, Inc. Multiblock biodegradable hydrogels for use as controlled release agents for drugs delivery and tissue treatment agents
US6130309A (en) * 1996-09-20 2000-10-10 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Hydrophilic polyether polyurethanes containing carboxylic acid
WO1999047072A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Hydrophilic polyether polyurethanes containing carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003258799A1 (en) 2003-12-31
WO2003106536A2 (fr) 2003-12-24
EP1521795A2 (fr) 2005-04-13
US7339013B2 (en) 2008-03-04
EP1521795B1 (fr) 2012-03-14
ATE549366T1 (de) 2012-03-15
WO2003106536A3 (fr) 2004-04-01
FR2840907B1 (fr) 2005-11-25
FR2840907A1 (fr) 2003-12-19
US20050175573A1 (en) 2005-08-11
JP5237523B2 (ja) 2013-07-17
CA2489828A1 (en) 2003-12-24
JP2005534732A (ja) 2005-11-17
CA2489828C (en) 2012-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2384101T3 (es) Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros
ES2367583T3 (es) Hidrogeles con enlaces de hidrógeno.
ES2188485T5 (es) Composicion cosmetica capilar en forma de emulsion de agua-en-silicona que contiene al menos un polimero fijador.
US8628789B2 (en) Strong reversible hydrogels
ES2405615T3 (es) Uso de copolímeros anfolíticos aniónicos y catiónicos
ES2244568T3 (es) Composicion de peinado del cabello que permite un remodelado del peinado y procedimiento de remodelado del peinado utilizando tal composicion.
ES2681627T3 (es) Composiciones de película homogénea
Bruschi et al. Nanostructured therapeutic systems with bioadhesive and thermoresponsive properties
ES2395732T3 (es) Composición polimérica multi-bloque biodegradable susceptible de transición sol-gel
ES2280400T3 (es) Suspension coloidal de particulas submicronicas de vectorizacion de principios activos y su modo de preparacion.
CN103755955B (zh) 一种阳离子聚氨基酸基因载体材料及其制备方法
PL209708B1 (pl) Kompozycja w postaci pianki do układania włosów
ES2369189T3 (es) Hidrogeles fuertemente reversibles.
JP4010831B2 (ja) ホスホリルコリン基含有重合体及びその製造方法
ES2981890T3 (es) Polímero antiséptico y síntesis del mismo
ES2291430T3 (es) Polimeros asociativos cationicos anfifilos, procedimiento de preparacion, utilizacion como espesantes y composicion que los contiene.
CN104592510B (zh) 侧基改性的聚氨基酸材料、其弹性水凝胶及其制备方法
ES3062199T3 (en) Zwitterionic functionalized poly(beta-aminoester) polymers and uses thereof
EP1865988A2 (en) Peg-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions
ES2283726T3 (es) Composiciones capilares que contienen al menos un copolimero dibloque anfifilo no espesante y al menos un polimeros filmogeno beneficiosos para el cabello.
KR20120096768A (ko) 생분해성을 갖는 폴리(β-아미노에스터 우레탄)-폴리에틸렌글리콜 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법 및 이를 이용한 주사형 하이드로젤 약물전달체
ES2336688T3 (es) Poliaminoacidos ramificados, funcionalizados por los grupos hidrofobos y sus aplicaciones paraticularmente terapeuticas.
ES2350348T3 (es) Aplicación cosmética de copolímeros rod-coil.
ES2940914A1 (es) Hidrogeles con dominios dendriticos de naturaleza carbosilano, su preparacion y sus usos
ES2311632T3 (es) Composicion para el moldeado de cabello.