ES2384267T3

ES2384267T3 - Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2384267T3
Application number: ES06761149T
Authority: ES
Inventors: Stefan Meuer; Thomas Giese; Friedrich Wilhelm Kuhne
Original assignee: Nuvo Research Inc; Nuvo Research AG
Current assignee: Nuvo Research Inc; Nuvo Research AG
Priority date: 2005-07-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2012-07-03
Anticipated expiration: 2026-07-21
Also published as: AU2006272343A1; JP2013173745A; EP1906977A1; EP2428213A1; CA2616008A1; US20080292729A1; WO2007009245A1; US20130202719A1; EP1906977B1; AU2006272343B2; ATE546148T1; EP1906977A4; JP2009501734A

Abstract

Utilización de una cantidad eficaz de un agente citotóxico que comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I):donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionadoentre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con lacondición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos delos compuestos de fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamentopara el tratamiento de un trastorno neoplásico.

Description

Soluciones de clorito estabilizadas en combinación con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizar en el tratamiento del cáncer, comprendiendo dichas composiciones un fármaco 5-fluorouracil (5-FU) o un profármaco de 5-FU en combinación con una solución de clorito estabilizada para tratar una variedad de cánceres.

DESCRIPCIÓN DE LOS ANTECEDENTES

[0002] El 5-fluorouracil (5-FU) es un fármaco anticancerígeno prescrito de forma habitual, que muestra actividad significativa contra cánceres del tracto gastrointestinal, de cabeza, cuello y pecho. El 5-FU es una pirimidina análoga que se administra por vía intravenosa.

[0003] La Capecitabina (XELODA®) es un nuevo profármaco de fluropirimidina que puede administrarse por vía oral. Sin intención de estar unido a una teoría en particular o modo de acción, se cree que la capecitabina se convierte de forma preferente a la mitad citotóxica 5-FU en el tejido diana a través de una serie de tres etapas metabólicas tal y como se muestra en la Figura 1. Véase, por ejemplo, (i) Miwa M, Diseño de un nuevo carbamato de fluoropirimidina oral, capacitabena, que genera 5-fluorouracil selectivamente en tumores concentrados en hígado humano y tejido cancerígeno. Eur J Cancer 1998;34:1274-1281, y (ii) la patente de Estados Unidos US 4.966.891 [Fujiu et al.]. Aunque la capecitabina representa una mejora significativa en los tratamientos 5-FU convencionales, esto no se consigue sin efectos adversos significativos y los pacientes todavía deben soportar a menudo una baja calidad de vida durante la administración del fármaco.

[0004] En particular, el cáncer pancreático es una enfermedad devastadora caracterizada por una morbilidad significativa y una supervivencia media breve. Por ejemplo, en 2004, 31.860 personas fueron diagnosticadas con cáncer pancreático en los Estados Unidos – 31.270 murieron de esta enfermedad. (Véase Jemel A,: Estadísticas del Cáncer, 2004. CA Cancer J Clin 2004, 54:8-29).

[0005] Los tratamientos actualmente disponibles utilizados en el cáncer pancreático tienen poco impacto en la supervivencia media. Por ejemplo, en los ensayos de fase III aleatorios en cáncer pancreático, el estándar de tratamiento de curación gemcitabina sistemáticamente muestra una supervivencia media de 5 a 6 meses. (Véase Friberg G & Kinder. Quimioterapia para Cáncer pancreático avanzado: Pasado, Presente y Futuro, Estudios de Oncología actuales, 7:186-195).

[0006] Los estudios en fase II con 5-FU muestran una supervivencia media de aproximadamente 4 a 6 meses. Véase Crown J, Pérdida de eficacia de elevadas dosis de leucovorin y fluorouracil en pacientes con adenocarcinoma pancreático avanzado; J Clin. Oncol 1991; 9:1682-1686; y Decaprio JA, Fluorouracil y elevadas dosis de leucovorin en pacientes no tratados previamente con adenocarcinoma avanzado de páncreas: resultados de ensayos en fase II. J Clin Oncol 1991;9:1682-1686).

[0007] La supervivencia media de pacientes en una fase de estudio II de capecitabina fue de 182 días. Véase Cartright y otros, Estudio en fase II de capecitabina oral en pacientes con cáncer pancreático metastático o avanzado. J Clin Oncol 2002; 20:160-164.

[0008] Parece pues evidente que serían muy deseables regímenes de tratamiento mejorado que reduzcan la frecuencia de dosis, que mejoren la eficacia de 5-FU o un profármaco de 5-FU y que mejoren la calidad de vida del paciente. También existe una necesidad importante de tratamientos mejorados para pacientes con cáncer pancreático.

[0009] Kempf S R y otros (Investigación en la Radiación 139,226-231(1994)) describen terapia con tetraclorodecaoxígeno (TCDO) del síndrome de radiación aguda como una posible influencia en el desarrollo de malignidades inducidas por rayos-x.

[0010] Kempf y otros también describen (Oncología 1994;51:510-514) tratamientos que implican TCDO en el desarrollo de leucemia inducida por radiación en ratas.

[0011] Pueden encontrarse otros estudios concernientes a la utilización de TCDO para limitar el crecimiento de tumores en Schwahn y otros (Revista de investigación del cáncer y Oncología clínica, Springer International, Berlín, DE, vol. 116, no. Suppl. Part 1, 1 Enero 1990, página 187).

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[0012] Es un objeto de la presente invención superar o mitigar por lo menos una de las desventajas mencionadas más arriba del estado de la técnica.

5 [0013] Es otro objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para el tratamiento de un desorden neoplásico en un paciente.

[0014] Es otro objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para mejorar la eficacia de un agente terapéutico en un sujeto que está siendo tratado con un agente terapéutico. 10 [0015] Consecuentemente, en uno de estos aspectos, la presente invención proporciona la utilización de una

donde R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado

15 entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 sea un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de la fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden neoplásico.

20 [0016] Con la invención también se proporciona un cantidad eficaz de una solución de clorito estabilizada para utilizar en la mejora de la eficacia de dicho agente citotóxico.

[0017] La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende dicho agente citotóxico y 25 una solución de clorito estabilizada.

[0018] Las características preferidas de la invención se listan en las reivindicaciones dependientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

30 [0019] Las realizaciones de la presente invención se describirán con referencia a los dibujos que se acompañan, donde las referencias numéricas denotan las partes, y en los que:

La Figura 1 ilustra las etapas por las que se cree que la capecitabina se convierte en 5-FU en vivo; 35 Las Figuras 2 y 2a ilustran la modulación de la expresión génica mediante WF10 en vivo; y

Las Figuras 3-6 cada una ilustra los cambios en los niveles de antígeno carbohidrato 19-9 (CA19-9), un marcador para cáncer pancreático en pacientes tratados con medicamentos anticancerígenos con y sin 40 WF10, y también muestra los cambios en QOL (Calidad de Vida) durante el tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS

[0020] Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la administración de una solución de clorito

45 estabilizada, tal como WF10, a pacientes que están sometidos a quimioterapia por cáncer con 5 FU o un profármaco 5-FU mejora los resultados clínicos y mejora dramáticamente el índice de la calidad de vida de los pacientes (QOL). Los cánceres que pueden tratarse de esta manera incluyen cánceres de páncreas, de tracto gastrointestinal, de cabeza, de cuello y de pecho.

[0021] El 5-FU y profármacos tales como la capecitabina están descritos en las patentes americanas US 4.966.891 y US 5.472.949. Se conocen otros profármacos de 5-FU en el estado de la técnica y el experto en la materia reconocerá que los métodos descritos aquí son aplicables a cualquiera de estos otros profármacos, ya sean actualmente conocidos o se descubran en un futuro. Aunque los métodos descritos a continuación se refieren a la capecitabina, el experto en la material reconocerá que estos son aplicables igualmente a cualquier profármaco de 5-FU a menos que se especifique lo contrario.

[0022] Por lo tanto, en una realización preferible de la invención, el agente citotóxico comprende un compuesto de fórmula:

10 donde R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 sea un radical fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I).

donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo; R5 es un radical alquilo o aralquilo; y R6 es alquilo o aralquilo.

20 [0024] Tal y como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" significa una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 19 átomos de carbono y, preferiblemente, se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo y nonadecilo.

25 [0025] Además, tal y como se utiliza en toda esta memoria, el término "cicloalquilo" es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.

[0026] Además, tal y como se utiliza en esta memoria, el término "oxoalquilo" es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en acetilo, propionilo, butirilo, 2-oxopropilo, 2-oxobutilo y 3-oxobutilo. 30 [0027] También, tal y como se utiliza en esta memoria, el término "alquenilo" significa un radical alquenilo sustituido

o no sustituido que tiene de 3 a 19 átomos de carbono y, preferiblemente, se selecciona entre el grupo que consiste en alilo, butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-2-propenilo, hexenilo, decenilo, undecenilo, tridecenilo, pentadecenilo, heptadecenilo, heptadecadienilo, heptadecatrienilo, nonadecenilo, nonadecadienilo; nonadecatetraenilo y 2

35 fenilvinilo.

[0028] También, tal y como se utiliza en esta memoria, el término "aralquilo" significa un radical aralquilo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en bencilo, 1-feniletilo, metilbencilo, fluorobencilo, clorobencilo, metoxibencilo, dimetoxibencilo, nitrobencilo, fenetilo, picolil y 3-indolilmetilo.

40 [0029] Además, tal y como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" significa un radical arilo sustituido o no sustituido tal como fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, etilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, trimetoxifenilo, etoxifenilo, dietoxifenilo, trietoxifenilo, propoxifenilo, metilendioxifenilo, (metiltio)fenilo, nitrofenilo, cianofenilo, acetilfenilo, carbamoilfenilo,

45 metoxicarbonilfenilo, naftilo, bifenililo, tienilo, metiltienilo, furilo, nitrofurilo, pirrolilo, metilpirrolilo, imidazolilo, pirazolil1, piridilo, metilpiridil y piracinilo.

[0030] El agente citotóxico más preferido para utilizar en la presente invención es la capecitabina.

[0031] La Capecitabina para monoterapia normalmente se administra oralmente a una dosis de aproximadamente 2500 mg/m2/día, dividido en dos dosis iguales, durante 2 semanas, seguido de un periodo de reposo de una semana. El producto se suministra comercialmente en comprimidos de 150 mg y 500 mg. Los comprimidos se administran a una frecuencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al día durante el periodo de tratamiento. La dosis diaria de capecitabina variará desde aproximadamente 1000 mg/m2 hasta aproximadamente 3500 mg/m2 por día en las combinaciones de la invención.

[0032] La WF10 puede administrarse en cualquier momento antes, durante o después del tratamiento con capecitabina. Por ejemplo, la administración de WF10 puede empezar desde 1-4 semanas antes del inicio de los tratamientos con capecitabina, puede empezar simultáneamente con los tratamiento de capecitabina o puede empezar o continuar hasta 14 días después de finalizar el tratamiento de capecitabina.

[0033] Se ha encontrado que la administración de WF10 sorprendentemente no sólo mejora la QOL del paciente, sino que también parece mejorar los resultados clínicos en los pacientes. La calidad del cuestionario de vida EORTC QLQ-C30 está disponible en: http: //www.eortc.be/home/qol/ExpIQLQ-C30.htm y puede utilizarse para la evaluación de la QOL de los pacientes. Sin querer dar una teoría, los presentes inventores creen que esta eficacia mejorada es debido a la capacidad de WF10 para inhibir uno o más encimas implicados en la degradación de 5-FU en vivo. En una primera tanda de experimentos se estudió la influencia de WF10 en la expresión génica de citidina deaminasa (CyD), timidina fosforilasa (ECGF-1), timidilato sintasa y dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en 14 líneas celulares que incluyen 8 líneas de origen pancreático in vitro (véase Figura 2). La DPD es una encima clave en la ruptura e inactivación de 5FU a FdUMP.

[0034] La capecitabina no incorpora un inhibidor DPD. Más del 80% de la dosis administrada de 5-FU se elimina por catabolismo a través de DPD que es la encima limitadora de la velocidad del catabolismo de la pirimidina. Sorprendentemente, se ha encontrado que la expresión de DPD se inhibió por WF10 en las líneas de células múltiple tumorales estudiadas. La combinación de inhibidores DPD con 5-FU mismo o un profármaco de 5-FU presenta diferentes beneficios farmacológicos potenciales conferidos por la inhibición del catabolismo de 5-FU durante la absorción gastrointestinal y primer paso en el hígado. Además, la inhibición de DPD mejora el comportamiento farmacocinético de la 5-FU liberada por la reducción de la variabilidad del interpaciente y por el aumento de la media de vida de 5-FU. Este último beneficio es especialmente útil en la reducción de la dosis total de 5-FU o su profármaco limitando de esta manera la toxicidad sistémica de 5-FU y evitando el inconveniente de perfusiones frecuentes o prolongadas de 5-FU o administraciones orales repetidas de un profármaco oral.

Soluciones estabilizadas de clorito adecuadas para utilizar conjuntamente con 5-FU o un profármaco de 5-FU

[0035] Una realización preferida del tratamiento de la invención implica la administración a un mamífero del mismo WF10, una solución acuosa de clorito estabilizada. El WF10 es una solución diluida acuosa al 10% de OXO-K993, que se caracteriza analíticamente como una solución que contiene iones clorito (4,25%), cloruro (2,0%), clorato (1,5%), sulfato (0,7%) y sodio (4,0%). 1 g de OXO-K993 contiene 42,5 mg (630 Pmol) del ión clorito activo. 1 mL de solución WF10 contiene 4,25 mg (63 Pmol) del ión clorito activo. A temperatura ambiente, el OXO-K-993 es una solución acuosa incolora o ligeramente amarillo claro. El WF10 está disponible en viales de vidrio multi-dosis para la perfusión intravenosa de Gmbh nuevos fabricantes (anteriormente Dimethacid Gmbh) en Wanzleben Alemania. En la botella sellada original WF10 es estable durante hasta 60 meses.

[0036] La preparación de primero OXO-K993 requiere la mezcla de clorito sódico (NaClO2) y hipoclorito sódico (NaOCl) en una relación molar de 4,8 a 1 en agua para perfusión (WFI). El pH de la solución debería ser mayor de pH 11,0. Después de la adición del catalizador ácido clorilsulfúrico, tienen lugar las siguientes reacciones:

[0037] El pH de la solución disminuye entre 6,5 y 7,1. Una parte del clorito se oxida a dióxido de cloro (ClO2) en el proceso redox descrito en la ecuación (1). En una reacción de equilibrio, el dióxido de cloro formado forma un complejo de transferencia de carga marrón intenso, tal y como se muestra en la ecuación (2):

[0038] El rendimiento máximo se obtiene después de un tiempo de reacción de aproximadamente 60 a 90 minutos. Después de este tiempo, el complejo de transferencia de carga empieza a descomponer.

[0039] En la siguiente etapa de síntesis, se añade 9,65 mmol (por kg de la solución de reacción) de peroxohidrato carbonato de sodio (2 Na2CO303 H2O2) a la solución, momento en el que el color de la solución empieza a tornarse amarilla. Seguidamente de la adición de peroxohidrato carbonato de sodio, parte del dióxido de cloro se reduce a clorito y el oxígeno se forma simultáneamente:

[0040] Después de otros 15 minutos, se añaden 102 mmol (por kg de la solución de reacción) del peróxido de sodio (Na2O2) a la solución, que permanece completamente decolorada mientras el dióxido de cloruro restante se reduce completamente a clorito. A partir del peróxido de sodio, el oxígeno interviene en un proceso continuo y lento:

[0041] La formación de oxígeno generalmente requiere por lo menos 4 semanas. Simultáneamente, los iones hidroxilo se forman, dando como resultado un valor de pH (pH > 13) elevado de la solución, que así estabiliza el clorito de sustancia activa.

[0042] El producto de reacción final, OXO-K993, resultante de esta síntesis es una solución acuosa estable que contiene la sustancia activa, clorito (4,25%), conjuntamente con los aniones cloruro (2,0%), clorato (1,5%) y sulfato (0,7%) y sodio como catión.

[0043] Tal y como se utiliza en toda esta memoria, el término "solución de clorito estabilizada" tiene por objeto abarcar una solución que, después de estar almacenada a oscuras a una temperatura inferior a 30°C durante un periodo de por lo menos 6 meses desde la fabricación de la solución, contiene clorito en una cantidad de por lo menos aproximadamente 70%, preferiblemente de por lo menos aproximadamente 80%, más preferiblemente de por lo menos aproximadamente 90% incluso más preferiblemente de por lo menos aproximadamente 95%, más preferiblemente de por lo menos aproximadamente 98%, basado en la cantidad de clorito presente inmediatamente después de la fabricación de la solución. Más preferiblemente, la solución tiene estas cantidades de clorito por lo menos 36 meses desde la fabricación de la solución, más preferiblemente por lo menos 60 meses desde la fabricación de la solución.

[0044] El experto en la material reconocerá que cualquier solución de clorito estabilizada químicamente puede utilizarse en las distintas realizaciones de la presente invención y que el alcance de la invención no se limita al uso específico del producto descrito más arriba.

[0045] La dosis de la preparación de clorito estabilizado que se administra a un paciente para conseguir un resultado terapéutico deseado dependerá de varios factores, incluyendo el peso corporal y el sexo del paciente. Los métodos de regímenes de dosis de ajuste respecto al peso corporal, el sexo y otros factores metabólicos son bien conocidos en la técnica. El criterio de valoración terapéutico particular que se consigue variará dependiendo de la patología particular y los síntomas de la enfermedad que se está tratando, pero estos criterios de valoración son bien conocidos. Por ejemplo, en el tratamiento de un paciente con cáncer uno evaluaría la respuesta tumoral, la supervivencia del paciente y los efectos colaterales de la co-terapia con otro fármaco anticancerígeno primario. El cáncer pancreático está asociado con elevados niveles de antígeno CA19-9. La eficacia del tratamiento utilizando la combinación de WF10 y un profármaco de 5-FU o un profármaco tal como la capecitabina o semejante puede calcularse mediante niveles de medida de CA19-9 tanto antes como después del tratamiento. De forma similar, los pacientes que padecen cáncer de próstata muestran un alto título de antígeno específico de próstata (PSA) y una reducción en este título seguida del tratamiento es una indicación de la eficacia del tratamiento. Sin embargo, el experto en la materia apreciará fácilmente que el beneficio clínico a menudo puede fácilmente constatarse por observación de la mejora general en los síntomas señalados por un paciente, sin la necesidad de una medida cuantitativa de la respuesta clínica. De forma similar, la ausencia de una respuesta mesurable en ciertas conclusiones de laboratorio no son obstáculo por sí solas de la existencia de un beneficio significativo clínicamente.

[0046] En el contexto de la presente invención, los expertos en la material apreciarán que el término "una cantidad eficaz" utilizada para una solución de clorito estabilizada indica la cantidad de solución que, cuando se administra en vivo a un sujeto, provocará un cambio relevante clínicamente en un marcador clínico de una enfermedad o proporcionará un cambio mesurable en la QOL del sujeto. Generalmente, una cantidad eficaz de inhibición de la solución de clorito variará entre aproximadamente 0,1 ml/kg hasta aproximadamente 1,5 ml/kg, preferiblemente, aproximadamente 0,5 ml/kg del peso corporal y a una concentración de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mmol ClO2 - por litro, preferiblemente aproximadamente 60 mMol ClO2 - por litro, respectivamente. Sin embargo, el experto en la materia reconocerá que dosis más elevadas o inferiores pueden ser eficaces en determinados sujetos

o en determinadas circunstancias.

[0047] Preferiblemente, la solución de clorito de la invención se administra una vez al día en alguna parte desde aproximadamente tres a siete días, preferiblemente cinco días, seguido de un periodo de descanso de 10 a 20 días, preferiblemente de 14-18 días y más preferiblemente 16 días, para constituir un ciclo durante la fase inicial del tratamiento. Preferiblemente, los pacientes se tratan con más de un ciclo, más preferiblemente por lo menos tres ciclos y más preferiblemente por lo menos cinco ciclos. Sin embargo, el experto en la materia reconocerá que otros regímenes son posibles e incluso de hecho pueden ser preferibles. Los métodos de manipulación de los regímenes son bien conocidos en el estado de la técnica.

[0048] Por ejemplo, un régimen de tratamiento alternativo consiste en la administración intravenosa de la solución de clorito estabilizada de la invención un vez al día durante un periodo de cinco días, seguido de dos días de descanso (por ejemplo, durante el fin de semana), seguido de cinco días más consecutivos de administración, seguido de un periodo de descanso de entre 1 y 4 semanas para completar un ciclo. Preferiblemente, los pacientes se tratan con más de un ciclo, más preferiblemente más de tres. Según responda el paciente durante los múltiples ciclos de solución de clorito, el periodo de descanso puede alargarse hasta 4 semanas. Los expertos en la materia son capaces de modificar la administración de la solución de clorito estabilizada de la invención dependiendo de la enfermedad tratada y de la forma del paciente, utilizando las directrices que se proporcionen.

[0049] Así, la presente invención descrita de forma general se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo ilustrativo sin intención de limitar la presente invención.

EJEMPLO 1: INFORME MÉDICO #1 - IS

[0050] Una mujer de 63 años de edad se diagnosticó de cáncer pancreático (inoperable; T4N0M0) e inicialmente recibió una fuente combinada de radiación y quimioterapia (50Gy+Gemzar+Cisplatin), que no paró la progresión del tumor y proporcionó muy poca calidad de vida (QOL). El inicio del tratamiento con WF10-Xeloda (a los 3 meses del diagnóstico) condujo a una mejora impresionante en la QOL y a una respuesta objetiva positiva medida por la reducción de la masa del tumor primario en un 50%, descompresión de los vasos sanguíneos y caída del marcador tumoral (CA 19-9) por debajo del límite superior de normalidad (<37 U/ml). Después de 9 meses, una subida de CA19-9, un aumento del tamaño del tumor así como una lesión de hígado solitario detectado por CT requirió el cambio de quimioterapia de Xeloda a Gemzar y el tratamiento médico adicional del síndrome del dolor por Duragésico. Hasta la fecha, el paciente está vivo (durante 15 meses después del diagnóstico), todavía recibiendo terapia WF10-Gemzar (12 meses en terapia unida a WF10), energético y teniendo buena calidad de vida (QOL).

EJEMPLO 2: INFORME MÉDICO #2 - HH

[0051] Una mujer de 78 años de edad fue diagnosticada con cáncer pancreático (OP: inoperable, hígado avanzado y metástasis peritoneal; T4MlNx) e inicialmente recibió una sesión de Gemzar+Infliximab. Después de la estabilización inicial, se observó la progresión rápida del tumor, obstrucción de los vasos y una decadencia de la QOL. Se inició el tratamiento de WF10-Xeloda a los 6 meses después del diagnóstico y resultó en una mejora de la QOL, estabilización del nivel de CA19-9 en suero y ausencia de nuevas lesiones de hígado. Se detectó una progresión de la lesión del tumor mediante CT = scan 5 meses después. El control del dolor permaneció a nivel constante. Debido al desarrollo de los efectos secundarios relacionados con Xeloda, se inició la reducción de la dosis de forma progresiva y se requirió la suspensión completa temporalmente de Xeloda. La aplicación de WF10 como agente individual permitió al paciente estar en condición estable durante los dos meses siguientes; pero entonces se deterioraron las condiciones generales. La terapia se terminó y el paciente murió a las pocas semanas. Resumen: tiempo de supervivencia de 14 meses después del diagnóstico (8 meses en terapia unida a WF10); buena QOL durante un largo periodo de tiempo a pesar de la progresión del tumor.

EJEMPLO 3: INFORME MÉDICO #3 - EZ

[0052] Un mes después del diagnóstico inicial de cáncer pancreático (inoperable, hígado avanzado y metástasis peritoneal; T4NxM1), una mujer de 72 años de edad se sometió a radiación combinada y quimioterapia (50 Gy+ Gemzar + Gemzar post radio). Después de 4 meses, la progresión de la enfermedad produjo rápidamente la progresión de metástasis, disminuyendo la QOL y la necesidad de empezar el control de dolor con narcóticos. La iniciación del tratamiento de WF10-Xeloda resultó en una mejora de la QOL, suspensión del uso de Duragésico, estabilización del nivel de CA19-9, reducción del volumen de tumor primario por la mitad y ausencia de nueva metástasis de hígado. Después de 6 meses, sin embargo, el progreso de la metástasis peritoneal condujo al desarrollo de ascitis. El paciente tubo un número de enfermedades no relacionadas con el tumor, que empezaron a ser difíciles de controlar y finalmente terminaron con la hospitalización y muerte. Resumen: tiempo de supervivencia de 12 meses después del diagnóstico (6,5 meses en terapia unida a WF10); mejora de la QOL durante un largo periodo de tiempo a pesar de la metástasis y los numerosos problemas de salud adicionales; retirada completa de analgésicos; reducción del tumor primario.

EJEMPLO 4: INFORME MÉDICO #4 - JCJ

[0053] Un hombre de 51 años de edad se diagnosticó con cáncer pancreático, se sometió a resección tumoral (T4N1Mx) y recibió 5FU + Leucovorina como terapia adyuvante. Se sometió a otra operación 6 meses después a complicaciones GI. Debido a la sumamente pobre QOL y aumento del nivel de CA19-9 en suero, se modificó el régimen de terapia a WF 10+Gemzar. Como resultado se observó una mejora inmediata de QOL y descenso de CA19-9 bajo el nivel de detección. El paciente permaneció libre de enfermedad durante 10 meses. De allí en adelante, debido a la aparición de metástasis de hígado y peritoneal, se cambió el régimen de terapia a WF10-Xeloda, que permitió mantener fuerte al paciente, mantener su peso y tener una buena QOL y el trabajo de hábitos durante otros 6 meses. Resumen: Tiempo de supervivencia de 22 meses después del diagnóstico/OP (16 meses después de iniciar la terapia); muy buena QOL, fuertes condiciones y mantenimiento del estatus de trabajo.

[0054] Esta invención se ha descrito haciéndose referencia a realizaciones y ejemplos ilustrativos. Por tanto, las distintas modificaciones de las realizaciones ilustradas, así como otras realizaciones de la invención, serán aparentes para un experto en la materia haciéndose referencia a esta descripción. Por lo tanto, se contempla que las reivindicaciones anexas cubren cualquier modificación o realización.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilización de una cantidad eficaz de un agente citotóxico que comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I):

5 donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es un alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I) y una solución de clorito estabilizada para la fabricación de un medicamento

10 para el tratamiento de un trastorno neoplásico.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.
3. Utilización según la reivindicación 1, donde el agente citotóxico comprende capecitabina. 15
4.

Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la solución de clorito estabilizada comprende WF10.
5.

Cantidad eficaz de una solución de clorito estabilizada para utilizar en alargar la eficacia de un agente citotóxico,

20 en el tratamiento de un trastorno neoplásico, comprendiendo el agente citotóxico 5-FU o un compuesto de fórmula (I):

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical hidrolizable fácilmente seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,

25 oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es alquilo o aralquilo, con la condición que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I), donde el agente citotóxico se degrada o inactiva por una encima en un sujeto y donde la solución de clorito estabilizada inhibe la expresión o actividad de la encima.

30 6. Cantidad eficaz de una solución estabilizada de clorito para utilizar según la reivindicación 5, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.
7. Cantidad eficaz de una solución estabilizada de clorito para utilizar según la reivindicación 5, donde el agente

citotóxico comprende capecitabina. 35
8. Composición farmacéutica que comprende un agente citotóxico y una solución de clorito estabilizada, donde el agente citotóxico comprende 5-FU o un compuesto de fórmula (I):

donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical fácilmente hidrolizable seleccionado entre el grupo que consiste en R4CO-, R5OCO- o R6SCO-, donde R4 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, oxoalquilo, alquenilo, aralquilo o arilo, R5 es un radical alquilo o aralquilo y R6 es alquilo o aralquilo, con la condición

5 que, por lo menos uno de R1, R2 o R3 es un radical fácilmente hidrolizable; así como hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula general (I).
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el agente citotóxico comprende 5-FU.

10 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde el agente citotóxico comprende capecitabina.
11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde la solución de clorito estabilizada comprende WF10.