ES2249616T3 - Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatia diabetica. - Google Patents
Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatia diabetica.Info
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Abstract
El uso de citidina-5¿-difosfocolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
Description
Citidina-fosfocolina para el
tratamiento de la neuropatía diabética.
La presente invención se refiere a un agente para
la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética que contiene
citidina-5'-difosfocolina
(CDP-colina) como ingrediente activo, para la
producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o
tratamiento de la neuropatía diabética.
Actualmente, los tratamientos de la diabetes son
sintomáticos y se basan en la administración de insulina o agentes
hipoglucémicos. Sin embargo, un control a largo plazo del azúcar en
sangre es difícil, ni que decir tiene la cura completa de la
diabetes, y en el caso de un periodo más largo de la enfermedad, se
inducen complicaciones más diversificadas. De tales complicaciones,
un estado de enfermedad general de neuropatía periférica diabética
es la polineuropatía dominante de nervio sensorial y bilateralmente
simétrica. En los síntomas agudos, se observa excitación de los
nervios tal como anormalidad sensorial, alodínia (sentir dolor por
un ligero toque de la superficie corporal) y similares, y en los
síntomas crónicos se observa sensación disminuida (adormecimiento
de los miembros, sensación de frío, etc.), dolor y similares.
Además, la disautonomía diabética se desarrolla principalmente en
pacientes diabéticos que tienen polineuropatía, poniendo de este
modo cada órgano bajo control del nervio autónomo en peligro de
anormalidad, y se observa movimiento anormal del intestino tal como
constipación y diarrea, impotencia, hipotensión ortostática,
dishidrosis, retraso del vaciado gástrico y similares.
Para la neuropatía diabética que muestra tales
síntomas diversificados, se ha aprobado y usado sólo en Japón
epalrestat (fabricado por Ono Pharmaceutical Co., Ltd.), que es un
inhibidor de la aldosa reductasa. Sin embargo, se han señalado
varios problemas por lo que respecta a la eficacia y efectos
secundarios de este fármaco [The Informed Prescriber, vol. 11,
páginas 122 y 125, diciembre (1996)]. Además, el hidrocloruro de
mexiletina (fabricado por Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.),
que ha sido usado como un fármaco terapéutico para la taquiarritmia
(ventricular), ha sido aprobado y usado adicionalmente por la
eficacia y efecto en la mejora de síntomas subjetivos (dolor
espontáneo, adormecimiento) de la neuropatía diabética. Sin
embargo, su tasa de alivio del dolor espontáneo no es más del 50%,
como se publica en la Fase III - ensayo clínico controlado -, y el
fármaco no es completamente satisfactorio como agente terapéutico
para la neuropatía diabética.
El principal propósito en la terapia actual de la
diabetes es prevenir la aparición y el progreso de las
complicaciones de la diabetes, y se desea el desarrollo de un
fármaco para las complicaciones de la diabetes, que muestre un alto
efecto terapéutico y una alta seguridad.
En las circunstancias, en una conexión entre
compuestos relacionados con ácidos nucleicos y neuropatía, se ha
publicado que la triacetiluridina es efectiva para la neuropatía
periférica (sensación disminuida) inducida por taxol, que es un
agente anticáncer [WO 00/11952].
Sin embargo, la neuropatía periférica inducida
por taxol, que es un agente anticáncer, y la neuropatía diabética
son enfermedades completamente diferentes en las causas de
aparición. Además, la publicación internacional anterior no
considera o incluso sugiere si la triacetiluridina es efectiva para
la neuropatía derivada de la alteración metabólica del
carbohidrato, a saber, neuropatía diabética. Además, la publicación
internacional anterior indica ejemplarmente la
CDP-colina, y no la triacetiluridina, como
ingrediente activo. Sin embargo, la CDP-colina se
muestra meramente como un ejemplo en la anterior publicación
internacional, sin ningún dato específico, mucho menos una
descripción o datos con relación al efecto de la
CDP-colina sobre la neuropatía diabética.
En vista de la situación anterior, los presentes
inventores han estudiado intensamente la eficacia de compuestos
relacionados con ácidos nucleicos sobre la neuropatía diabética y
han encontrado que, aunque habiendo sido permitida
convencionalmente para uso sólo por administración intravenosa para
la aplicación a trastornos del sistema nervioso central, tales como
el trastorno de la consciencia asociado a lesión craneal y
operación del cerebro, la CDP-colina muestra
sorprendentemente, por administración oral, un efecto de mejora
superior de los síntomas observados en la neuropatía periférica
diabética, tal como anormalidad sensorial y similares, y de los
síntomas derivados de la disautonomía diabética, tales como la
transportabilidad degradada en el tracto gastrointestinal y
similares, consiguiendo por ello la presente invención,
Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente.
(1) El uso de CDP-colina o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un
agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la
neuropatía diabética.
(2) El uso de la anterior (1), en el que la
neuropatía diabética es una neuropatía principalmente causada por
el trastorno metabólico del carbohidrato.
(3) El uso de la anterior (1), en el que la
neuropatía diabética es neuropatía periférica.
(4) El uso de la anterior (1), en el que la
neuropatía diabética es disautonomía
(5) El uso de cualquiera de las anteriores (1)-
(4), en el que el agente farmacéutico para la profilaxis o
tratamiento está en una forma de dosificación para la
administración oral.
La Fig. 1 muestra los resultados de la
CDP-colina con respecto a la evaluación (análisis
del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica, en la que el eje
longitudinal muestra la latencia de la reacción (s), y el eje
transversal muestra el periodo transcurrido (semanas) desde la
administración de CDP-colina.
La Fig. 2 muestra los resultados de la
CDP-colina con respecto a la evaluación (análisis
del umbral) de la respuesta nociceptiva térmica, en la que el eje
longitudinal muestra la latencia de la reacción (s) y el eje
transversal muestra el periodo de la enfermedad (semanas) de la
diabetes.
La Fig. 3 muestra los resultados de la
CDP-colina y compuestos relacionados con respecto a
la evaluación (análisis del umbral) de la respuesta nociceptiva
térmica, en la que el eje longitudinal muestra la latencia de la
re-
acción (s).
acción (s).
La presente invención proporciona el uso de
CDP-colina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable para la producción de un agente farmacéutico para la
profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética.
La CDP-colina y una de sus sales
farmacéuticamente aceptable son efectivas para la profilaxis o
tratamiento de la neuropatía diabética, específicamente la
neuropatía causada principalmente por el trastorno metabólico del
carbohidrato. Tal neuropatía incluye la neuropatía periférica y la
disautonomía, en las que el estado general de la enfermedad de la
neuropatía periférica es polineuropatía dominante de nervio
sensorial y bilateralmente simétrica. La clasificación, designación
y similares de la neuropatía en la presente memoria descriptiva
están de acuerdo con el Manual Merck, 17ª Edición.
Según la presente invención, por ejemplo, es
posible inhibir la aparición de los síntomas tanto en el estado
agudo (anormalidad sensorial, alodínia y similares) como en el
estado crónico (adormecimiento de los miembros, sensación de frío,
dolor y similares), o mejorar tales síntomas después de su
aparición, administrando CDP-colina o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable a un paciente diabético antes del
desarrollo de los síntomas específicos de la neuropatía periférica
o después de su aparición. Además, es posible inhibir la aparición
de los síntomas específicos de la disautonomía, tales como el
movimiento anormal del intestino, el retraso del vaciado gástrico y
similares debido a la transportabilidad degradada en el tracto
gastrointestinal, o mejorar tales síntomas después de su aparición,
administrando CDP-colina a un paciente diabético
antes del desarrollo de los síntomas específicos de la disautonomía
o después de su aparición.
La CDP-colina puede estar en una
forma libre o en forma de una sal como ingrediente activo de un
agente o una composición farmacéutica para la profilaxis o
tratamiento de la neuropatía diabética de la presente invención.
Los ejemplos de la forma de sal incluyen, pero no están limitados a,
sales de metal alcalino tales como sal de litio, sal de sodio, sal
de potasio o similares; sales de metal alcalinotérreo tal como sal
de magnesio y similares; y similares. De estas, es particularmente
preferible una sal farmacéuticamente aceptable.
La CDP-colina y una de sus sales
puede ser un hidrato o un solvato. En el caso de un hidrato, se
ejemplifica un hidrato o un hidrato de sal en el que se adhieren o
unen 1-20 moléculas de agua a 1 molécula de
CDP-colina o una de sus sales.
Además, se puede usar en la presente invención
CDP-colina u una de sus sales, y un hidrato o una
de sus sales hidratos (de aquí en adelante se les denominará
simplemente CDP-colina) en la forma de un cristal o
un no-cristal.
Tal CDP-colina es un compuesto
conocido, y se puede obtener como producto comercialmente disponible
o se puede producir según un método conocido (véase
JP-A-6-31306,
patente EP No. 329627, patente de EE.UU. No. 6057301 y
similares).
La CDP-colina es efectiva para la
profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética anterior por
cualquiera de administración oral, administración parenteral,
administración intrarectal y administración local.
Un agente o composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética se puede
preparar mezclando la CDP-colina anteriormente
mencionada y un vehículo convencional para la preparación y
procesando la mezcla en una preparación. El contenido de
CDP-colina en la preparación o composición se puede
determinar apropiadamente del intervalo de no menos de 0,01%
(peso/peso), preferentemente 1-80% (peso/peso).
Como vehículo para la preparación, se usa una
substancia convencionalmente usada en el campo de las preparaciones
que no reacciona con la CDP-colina. Los ejemplos
específicos incluyen lactosa, glucosa, manitol, dextrina, almidón,
sacarosa, aluminometasilicato de magnesio, silicato de aluminio
sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio,
hidroxipropilalmidón, carboximetilcelulosa de calcio, resina de
intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
substitución, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), ácido salicílico anhídro liviano,
estearato de magnesio, talco, polímero carboxivinílico, óxido de
titanio, éster de ácido graso y sorbitán, laurilsulfato de sodio,
glicerina, éster de ácido graso y glicerina, lanolina purificada,
gelatina glicerinada, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera,
parafina líquida, petrolato blanco, tensioactivo no iónico,
propilenglicol, agua y similares.
La forma de dosificación está ejemplificada por
comprimido, cápsula, gránulo, polvo, jarabe, suspensión, pomada,
gel, parche, inyección, colirio y similares. Estas preparaciones se
pueden preparar según un método convencional usando apropiadamente
el vehículo anterior para la preparación. En el caso de una
preparación líquida, puede tomar la forma que implica disolver o
suspender en agua o otro medio apropiado cuando se use. También es
posible aplicar un revestimiento a un comprimido y gránulo por un
método bien conocido.
La ruta de administración del agente o
composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de la
neuropatía diabética puede ser cualquiera y se selecciona
dependiendo de su forma de dosificación de administración oral,
administración parenteral, administración intrarectal y
administración local.
Aunque la dosis de CDP-colina,
que es un ingrediente activo del agente o composición farmacéutica
para la profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética, varía
dependiendo del método de administración, síntomas y edad del
paciente, y similares, es generalmente alrededor de
0,1-1000 mg/kg/día, preferentemente alrededor de
0,5-
500 mg/kg/día, que se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas.
500 mg/kg/día, que se puede administrar en una dosis única o en dosis divididas.
El agente o composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética puede contener
otros ingredientes efectivos para el tratamiento de la diabetes,
tales como agente hipoglucémico oral y similares. Se puede
administrar en combinación con un agente hipoglucémico (por ejemplo,
insulina, glicazida, glibencalmida, tolbutamida, acetohexamida.
La presente invención se explica con detalle
refiriéndonos a los Ejemplos y Ejemplos de Formulación, que no se
deben considerar como limitativos.
Compuesto de ensayo: sal de monosodio de
citidina-5'-difosfocolina
(CDP-colina-Na: fabricada por Yamasa
Corporation)
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la
respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in
vivo)
Este ensayo se realizó según el método de Osawa
and Kamei [Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228
(1999)].
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg)
disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de
ratones macho ICR (10 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g)
para inducir diabetes.
Se disolvió
CDP-colina-Na en agua destilada y se
administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día desde
inmediatamente después de la inducción de la diabetes.
La evaluación se realizó usando un ensayo de
retirada de la cola "tail-flick". Para ser
específicos, se dio estimulación fototérmica a la cola del ratón, y
se midió la latencia de la reacción hasta que mueve la cola
sintiendo el calor. Se muestra como cambió la latencia de la
reacción en el grupo de diabetes comparado con el grupo normal y
los resultados con la administración de 100 mg/kg de
CDP-colina al grupo de diabetes en la Fig. 1.
Como es evidente de esta Figura, la latencia de
la reacción se acortó significativamente en las primeras etapas de
la enfermedad (entre 1 y 4 semanas) en el grupo de diabetes
comparado con el grupo normal, exhibiendo un síntoma (hiperalgesia)
similar a la alodínia observada en pacientes humanos diabéticos. Se
observó una prolongación significativa de la latencia de la reacción
a las 6 semanas, y se observó una sensación disminuida del nervio
sensorial como en pacientes humanos diabéticos.
Cuando se administraron 100 mg/kg de
CDP-colina para la neuropatía bifásica conflictiva
observada con el transcurso del tiempo en el grupo de diabetes, la
neuropatía anterior fue casi completamente inhibida, y la latencia
de la reacción se desplazó hasta el mismo nivel que en el grupo
normal. En la Figura, las medidas muestran la media \pm S.E. de
la latencia de la reacción de 10 ratones, en la que * muestra una
diferencia significativa (P<0,05) con el grupo normal, y #
muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo de
diabetes.
Los resultados han revelado que la administración
oral de CDP-colina previamente a la aparición de los
síntomas específicos para la neuropatía periférica diabética que
muestra una diversidad de síntomas produce la inhibición de la
aparición de los síntomas.
Cuando la dosis de la CDP-colina
se puso a 300 mg/kg, se encontró un efecto similar. Ya había sido
confirmado que la administración de 100 o 300 mg/Kg de
CDP-colina al grupo normal no tiene efecto sobre la
latencia de la reacción.
Compuesto de ensayo:
CDP-colina-Na
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la
respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in
vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J.
Pharmacol., 372, 221-228 (1999)].
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg)
disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de
ratones macho ICR (12-13 por grupo, peso corporal:
alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
Se disolvió
CDP-colina-Na en agua destilada y se
administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día
comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 5 semanas desde
la administración de estreptozotocina.
La evaluación se realizó usando un ensayo de
retirada de la cola.
Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Como se muestra en esta Figura, en el caso de que
la administración de CDP-colina (100 mg/kg) al
grupo de diabetes comenzó después de 5 semanas
post-streptozotozina, la prolongación de la latencia
de la reacción, a saber la sensación disminuida de los nervios
sensores fue casi completamente inhibida, y la latencia de la
reacción se desplazó hasta el mismo nivel que en el grupo normal.
En la Figura, las medidas muestran la media \pm S.E. de la
latencia de la reacción de 12-13 ratones, en la que
* muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el grupo
normal, y # muestra una diferencia significativa (P<0,05) con el
grupo de diabetes.
Los resultados han revelado que la administración
oral de CDP-colina incluso después de la aparición
de los síntomas específicos para la neuropatía diabética que
muestra una diversidad de síntomas produce la inhibición de los
síntomas.
Aunque esta vez no se muestran los datos, se
observó un efecto similar cuando la dosis de
CDP-colina se puso a 30 mg/kg.
Compuesto de ensayo:
CDP-colina-Na
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la
respuesta nociceptiva térmica usando ratones diabéticos (in
vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J.
Pharmacol., 372, 221-228 (1999)]).
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg)
disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de
ratones macho ICR (10 por grupo, peso corporal: alrededor de 20 g)
para inducir diabetes.
Se disolvió
CDP-colina-Na en agua destilada y se
administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día
comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 8 semanas
después de la administración de estreptozotocina.
La evaluación se realizó usando un ensayo de
retirada de la cola. Como resultado, la latencia de la reacción se
prolongó en el grupo de diabetes con el transcurso del tiempo desde
el punto de tiempo cuando pasaron 8 semanas desde la administración
de estreptozotocina, pero la prolongación de la latencia de la
reacción, o la agravación adicional de la sensación disminuida de
los nervios sensores, no se observó en el grupo de administración
de 100 mg/kg de DP-colina, y se observó un efecto
inhibitorio significativo de prolongación de la latencia de la
reacción en el transcurso de 11 semanas después de la administración
de estreptozotocina.
Compuesto de ensayo:
CDP-colina-Na
Ensayo: Ensayo de transportabilidad de polvo de
carbón vegetal en el tracto gastrointestinal usando ratones
diabéticos (in vivo)
Se administró intraperitonealmente
estreptozotocina (200 mg/kg) disuelta en tampón de citrato (pH 4,5)
a ratones macho ICR (7-11 por grupo, peso corporal:
alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
Se disolvió
CDP-colina-Na en agua destilada y se
administró oralmente con una dosis de 100 mg/kg una vez al día desde
inmediatamente después de la inducción de diabetes.
Se usaron para el ensayo los ratones que habían
sufrido la administración de estreptozotocina 8 semanas antes. Se
preparó una suspensión de polvo de carbón vegetal activado al 5%
usando disolución al 0,5% de carboximetilcelulosa, y se administró
oralmente a 0,1 ml/ratón a ratones en ayunas desde el día anterior.
Después de 30 min, se enucleó el tracto intestinal desde la porción
pilórica del estómago hasta el recto y se midió la longitud total.
Además, se confirmó la posición del polvo de carbón activado
después del movimiento y se midió la distancia del movimiento desde
la porción pilórica del estómago. Esto se convirtió en valores
numéricos basados en que la longitud total desde la porción pilórica
del estómago hasta el recto es el 100%, y los datos se procesaron y
tomaron para mostrar la transportabilidad del polvo de carbón
vegetal en el tracto gastrointestinal.
Se muestra en la Tabla 1 cómo cambió la
transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto
gastrointestinal en el grupo de diabetes comparado con el grupo
normal y los resultados con la administración de 100 mg/kg de
CDP-colina al grupo de diabetes. En la Tabla 1, el
grupo normal, el grupo de diabetes y el grupo de diabetes +
administración de CDP-colina se dividieron en tres
criterios; de menos de 40%, no menos de 40% y menos de 60%, y no
menos de 60% de transportabilidad de polvo de carbón vegetal en el
tracto gastrointestinal, y se muestra como porcentaje el número de
sucesos en cada criterio.
Como es evidente de esta Tabla, ni un solo ratón
en el grupo normal mostró transportabilidad del polvo de carbón
vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, y la
incidencia de ratones que mostraban transportabilidad del polvo de
carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de no menos del 40% y
menos del 60% excedía del 90%. En contraste, los ratones en el grupo
de diabetes mostraron una alta incidencia de 54,5% de ratones que
mostraron transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el
tracto gastrointestinal de menos del 40%, indicando una
transportabi-
lidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal más marcadamente degradada que en el grupo normal.
lidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal más marcadamente degradada que en el grupo normal.
La degradación funcional de la transportabilidad
del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal muy
frecuentemente encontrada en el grupo de diabetes es causada por la
disautonomía. En el grupo al que se dieron
100 mg/kg de CDP-colina para tal trastorno, ni un solo ratón mostró una transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, mostrando de este modo la completa inhibición de la degradación de la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal muy frecuentemente encontrada en el grupo de diabetes.
100 mg/kg de CDP-colina para tal trastorno, ni un solo ratón mostró una transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal de menos del 40%, mostrando de este modo la completa inhibición de la degradación de la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal muy frecuentemente encontrada en el grupo de diabetes.
De estos resultados, se ha clarificado que la
administración oral de CDP-colina produce la
inhibición de la aparición de, o la mejora de, los síntomas
específicos de la disautonomía diabética, tal como la degradación de
la transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto
gastrointestinal y similares.
| Transportabilidad del polvo de carbón vegetal en el tracto gastrointestinal | |||
| menos del 40% | no menos del 40% y | no menos | |
| menos del 60% | del 60% | ||
| grupo normal (%) | 0 | 90,0 | 9,1 |
| grupo de diabetes (%) | 54,5 | 27,3 | 18,2 |
| grupo de diabetes + | 0 | 71,4 | 28,6 |
| administración de CDP-colina |
Compuesto de ensayo 1:
CDP-colina-Na
- Dosis: 100 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 2: Triacetiluridina
- Dosis: 100 mg/kg (2,7 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 3: Citidina
- Dosis: 100 mg/kg (4,111 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 4: sal de
citidina-5'-monofosfato de disodio
(5'-CMP-2Na)
- Dosis: 100 mg/kg (2,723 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 5: sal de calcio de cloruro
de fosforilcolina (P-colina)
- Dosis: 100 mg/kg (3,88 x 10^{-4} mol/kg)
Compuesto de ensayo 6: sal de
citidina-5'-monofosfato de disodio
(5'-CMP-2Na) + sal de calcio de
cloruro de fosforilcolina (P-colina)
- Dosis: 72 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg) como 5'-CMP-2Na y 50,5 mg/kg (1,959 x 10^{-4} mol/kg) como P-colina.
Ensayo: evaluación (análisis del umbral) de la
respuesta nociceptiva térmica usando un ratón diabético (in
vivo)
(véase el método de Osawa and Kamei [Eur. J.
Pharmacol. , 372, 221-228 (1999)])
Se administró estreptozotocina (200 mg/kg)
disuelta en tampón de citrato (pH 4,5) en la vena de la cola de
ratones macho ICR (12-13 por grupo, peso corporal:
alrededor de 20 g) para inducir diabetes.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua
destilada o se suspendieron en disolución acuosa al 5% de
carboximetilcelulosa y se administraron oralmente una vez al día
comenzando desde el punto de tiempo cuando pasaron 5 semanas desde
la administración de estreptozotocina.
La evaluación se realizó usando un ensayo de
retirada de la cola. Como resultado, la latencia de la reacción era
significativamente prolongada en el grupo de diabetes desde el
punto de tiempo cuando pasaron 6 semanas desde la administración de
estreptozotocina, y se observó una sensación disminuida del nervio
sensorial como en los pacientes humanos diabéticos. Cuando comenzó
la administración de CDP-colina (100 mg/kg) al
grupo de diabetes desde las 5 semanas
post-estreptozotocina, la prolongación de la
latencia de la reacción, a saber la sensación disminuida de los
nervios sensoriales, fue casi completamente inhibida, y la latencia
de la reacción era del mismo nivel que en el grupo normal.
En otro grupo de administración de compuesto de
ensayo (que incluye triacetiluridina), sin embargo, se encontró una
prolongación significativa de la latencia de la reacción como en el
grupo de diabetes, y no se observó un efecto inhibitorio de la
sensación disminuida de los nervios sensoriales como la conseguida
por la CDP-colina. Como sus datos típicos, los datos
en el transcurso de 7 semanas después de la administración de
estreptozotocina se muestran en la Fig 3. En la Figura, las medidas
muestran la media \pm S.E. de la latencia de la reacción de
12-13 ratones, en la que * muestra una diferencia
significativa (P<0,01) con el grupo normal.
También se confirmó que los datos que muestran
una tendencia similar a la de los resultados a las 7 semanas se
obtienen en el transcurso de 6 u 8 semanas después de la
administración de estreptozotocina.
Se ha publicado que la administración oral de
CDP-colina da como resultado casi el mismo nivel de
biodisponibilidad que por administración intravenosa [Methods Find.
Exp. Clin. Pharmacol. 17, Suppl. B, 1-15, (1995)], y
combinado con los anteriores resultados que no muestran actividad
de los compuestos relacionados, se infiere que la
CDP-colina misma es un principio activo.
Ejemplo 1 de
preparación
| CDP-colina | 30,0 mg |
| Celulosa en polvo fino | 25,0 mg |
| Lactosa | 39,5 mg |
| Almidón | 40,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
Los comprimidos se preparan a partir de la
composición anterior por un método convencional.
Ejemplo 2 de
preparación
| CDP-colina | 30,0 mg |
| Lactosa | 40,0 mg |
| Almidón | 15,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Las cápsulas se preparan a partir de la
composición anterior por un método convencional.
Ejemplo 3 de
preparación
| CDP-colina | 30,0 mg |
| Glucosa | 100,0 mg |
Los composición anterior se disuelve en agua
purificada para inyección para preparar una inyección.
El agente o composición farmacéutica para la
profilaxis o tratamiento de la neuropatía diabética de la presente
invención que contiene CDP-colina como ingrediente
activo inhibe la aparición de los síntomas específicos de la
neuropatía diabética tal como neuropatía periférica diabética y
disautonomía diabética, y muestra adicionalmente un potente efecto
de mejora incluso después de su aparición y es superior en
seguridad. Consecuentemente, se puede usar para la profilaxis o
tratamiento de la neuropatía como fármaco terapéutico para las
complicaciones diabéticas. Además, debido a que muestra efecto por
administración oral, también es efectivo para mejorar la QOL
(Calidad de vida) de los pacientes.
Claims (4)
1. El uso de
citidina-5'-difosfocolina o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable para la producción de un
agente farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de la
neuropatía diabética.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neuropatía diabética es una neuropatía causada principalmente por la
alteración metabólica del carbohidrato.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que la
neuropatía diabética se selecciona de una neuropatía periférica y
disautonomía.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, en el que el agente farmacéutico para la profilaxis o
tratamiento está en una forma de dosificación para administración
oral.
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