ES2384368T3 - Proceso de preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico - Google Patents

Proceso de preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) **Fórmula**en dondeX es un flúor; yR representa uno o más átomos de halógeno.dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas;(i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)en donde X es el definido anteriormente y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupotriflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III)en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV);(ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V);iii) transformar un compuesto de la Fórmula (V) en su correspondiente derivado de nitrilo de la Fórmula (VI);iv) reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con 1,2-dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (VII); ev) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (I).

Description

Proceso de preparación de derivados del ácido 1–(2–halobifenil–4–il)–ciclopropanocarboxílico
5 Campo técnico
La invención además se relaciona con intermediarios útiles en el proceso.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo caracterizado desde un punto de vista histopatológico por la presencia difusa de placas neuríticas extracelulares y perivasculares y madejas intracelulares de neurofibrillas en 15 el parénquima cerebral de los pacientes con Alzheimer.
Las placas neuríticas se componen principalmente de agregados de una proteína con 39–43 residuos de aminoácidos conocida como �–amiloide (�A), y, dependen del número de aminoácidos, A�39, A�4o, A�42 y A�43.
20 Se han reportado en la materia compuestos que pueden reducir la producción de la isoforma más neurotóxica de la �– amiloide, específicamente la forma que contiene 42 aminoácidos (A�42), a través de su interacción con un complejo enzimático macromolecular/multiproteico con actividad aspartil–proteasa, conocida como y–secretasa.
En particular el documento WO 2004/074232 describe los derivados del ácido 1–(2–halobifenil–4–il)– 25 ciclopropanocarboxílico de la Fórmula general (I)
en donde X y R se definen a continuación,
capaces de modular la actividad y–secretasa sin afectar otros procesos metabólicos importantes tales como la actividad de las enzimas cicloxigenasa.
La etapa intermedia clave de la preparación de dichos compuestos es la reacción de Suzuki entre un ácido fenilborónico 35 apropiado o un éster de este con un ácido 3,4–dihalo–ciclopropanocarboxílico.
En el documento WO 2004/074232, el ácido 3,4–dihalo–ciclopropanocarboxílico se obtiene a partir de 3,4–dihalo– tolueno el cual se transforma en su correspondiente bromuro de bencilo por bromación radical en tetracloruro de carbono (CCl4); el bromuro resultante se transforma en 3,4–dihalofenilacetonitrilo; este último reacciona con 1,2
40 dibromoetano para dar el 3,4–dihalofenilciclopropanonitrilo correspondiente el cual finalmente se hidroliza al 3,4–dihalo– ciclopropanocarboxílico deseado.
Sin embargo, el proceso descrito en el documento WO 2004/074232 proporciona un bajo rendimiento total (12–14%) y adolece de severas restricciones para su uso industrial.
Por ejemplo, la etapa de bromación radical da lugar a una cantidad significativa del subproducto bis–halogenado, en 5 detrimento de su rendimiento, e involucra el uso de CCl4 el cual es altamente tóxico, agota la capa de ozono y es un gas con efecto invernadero.
Además, la reacción final de acoplamiento de Suzuki proporciona un rendimiento pobre y el producto resultante es difícil de purificar por cristalización sin pérdida de rendimiento. Por ejemplo, la cromatografía en gel de sílice se ha usado para 10 tal purificación, pero el escalado de la cromatografía en gel de sílice es tedioso y requiere grandes volúmenes de solventes.
Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de derivados del ácido 1– (2–halobifenil–4–il)–ciclopropanocarboxílico de la Fórmula (I) alternativo al descrito en el documento WO 2004/074232 y 15 el cual no tiene todos los inconvenientes mencionados.
El objeto de la presente invención se logra llevando a cabo la reacción de Suzuki como la primera etapa.
Además, se han introducido condiciones diferentes para mejorar el rendimiento de las otras etapas, en particular la etapa 20 de bromación radical.
El proceso de la invención se hace más eficiente, especialmente para la producción a gran escala, proporcionando altos rendimientos de los compuestos de la Fórmula (I) con alta pureza química sin necesidad de una etapa de purificación por cromatografía.
25 .
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) o sales de este
en donde X es un flúor;
R representa uno o más átomos de halógeno, preferentemente cloro;
dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas de acuerdo con el Esquema 1:
40 (i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) en donde X es el definido anteriormente y X' es cloro, bromo, yodo o un grupo triflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III) en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV);
(ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V);
iii) transformar un compuesto de la Fórmula (V) en su correspondiente derivado de nitrilo de la Fórmula (VI); iv) reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con 1,2–dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (VII); y 50 v) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener el compuesto de la Fórmula (I). 2
Ventajosamente la bromación radical se lleva a cabo con N–bromosuccinimida (NBS) en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo [PhCOO)2] y acetonitrilo como solvente.
La invención se dirige también al Compuesto (VII), el cual se ha obtenido como un intermediario estable de la reacción 5 descrita anteriormente.
La invención se dirige además a un proceso para preparar una composición farmacéutica, dicho proceso comprendiendo las Etapas (i) — (v) y una Etapa (vi) adicional que comprende la mezcla de uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Definiciones
Los términos usados en la descripción tienen los siguientes significados.
15 "Átomos de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Alquilo" significa alquilo Cj–C4 de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec–butilo, terc–butilo.
20 "Alquenilo" significa alquenilo C2–C6 de cadena lineal o ramificada, tales como vinilo, 1–propenilo, 2–propenilo, 1– butenilo, isobutenilo, o hexenilo y pentenilo lineal o ramificado. El término "alquinilo" se debe interpretar de una manera análoga.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los 25 ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Heterocíclicos saturados" significa un grupo heterocíclico saturado que tiene al menos 4 átomos de carbono y al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen piperidilo o tetrahidrofurilo.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) de acuerdo con el Esquema 1
en donde X y R son los definidos anteriormente.
ESQUEMA 1
5 En la primera etapa (Etapa i), un compuesto que tiene la Fórmula (II), en donde X es un átomo de halógeno, preferentemente flúor y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo CF3SO3 (triflato), reacciona con un ácido fenil borónico de la Fórmula (III) en donde R representa uno o más átomos de halógeno, preferentemente cloro.
10 Los compuestos de la Fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos bien conocidos por un experto en la materia.
Preferentemente la reacción, conocida como reacción de Suzuki o reacción de Miyaura–Suzuki, se lleva a cabo usando 4–bromo–3–fluoro–tolueno como el compuesto de la Fórmula (II) y ácido 3,4–dicloro–fenilborónico como el compuesto 15 de la Fórmula (III).
Dicha reacción, la cual depende de un catalizador de paladio, se puede además llevar a cabo usando alquil ésteres borónicos en lugar de ácido borónico.
20 Ventajosamente puede usarse como catalizador cualquier catalizador de paladio tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio [Pd(PPh)3], paladio sobre carbón activado también conocido como Paladio sobre Carbono (Pd sobre C), paladio sobre alúmina.
Preferentemente se usa Pd sobre C por ser menos costoso y más fácil de manipular.
Generalmente la Etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico. Los solventes orgánicos que pueden usarse ventajosamente incluyen etanol, acetona, tetrahidrofurano (THF), alcohol isopropílico, N–metilpirrolidona (NMP), dioxano y mezclas de estos con agua.
30 También puede usarse una combinación de solventes orgánicos. Ventajosamente la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente. Cuando se usa Pd(PPh)3, el solvente preferido es una mezcla de dioxano/agua 2:1 v/v, mientras que cuando se usa
35 Pd/C, el solvente preferido es etanol. Preferentemente la Etapa (i) se lleva a cabo en presencia de una base. Las bases que ventajosamente pueden usarse incluyen Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, y KOH. La base
40 preferida es Na2CO3. Opcionalmente pueden añadirse al medio de reacción aditivos tales como trifenilfosfina (P(Ph3)), polimetilhidrosiloxano (PMHS), bromuro de tetrabutilamonio (TBAB), 1,4–diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), o NaI.
Preferentemente la Etapa (i) se lleva a cabo con un ligero exceso molar del Compuesto (III) respecto al Compuesto (II). Las condiciones preferidas para llevar a cabo la reacción de la Etapa (i) se reportan como sigue: 5 – solvente: 20 volúmenes de etanol;
–
base: 2 equivalentes de Na2CO3;
–
catalizador: 13% p/p de Pd sobre C 10%.
–
temperatura: reflujo.
Usualmente se obtiene un compuesto de la Fórmula (IV) con un rendimiento mayor del 70%, preferentemente mayor del 80%.
El compuesto de la Fórmula (IV) es preferentemente 3’,4'–dicloro–2–fluoro–4–metil–bifenilo.
En la segunda etapa (Etapa ii), un compuesto de la Fórmula (IV) se somete a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V) en donde X y R son los definidos anteriormente.
El compuesto (IV) puede ser como un producto crudo o puede ser cristalizado previamente de acuerdo con los procedimientos estándares.
Ventajosamente la bromación radical se lleva a cabo con N–bromosuccinimida (NBS) en presencia de una cantidad 25 catalítica de peróxido de benzoilo [PhCOO)2] y acetonitrilo como solvente.
Generalmente la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del solvente.
Preferentemente, para minimizar la formación de un producto dibromado, la Etapa (ii) se lleva a cabo con un ligero 30 exceso de NBS, preferentemente de 1.05 moles equivalentes a 1 mol equivalente del Compuesto (IV), y en presencia de
0.04 equivalentes de PhCOOO2.
Generalmente el compuesto de la Fórmula (V), el cual es preferentemente 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo, se obtiene con un rendimiento mayor del 85%, preferentemente mayor del 90%.
Opcionalmente el compuesto de la Fórmula (V) puede purificarse adicionalmente por cristalización de acuerdo con los procedimientos estándares.
En la tercera etapa (Etapa iii) un compuesto de la Fórmula (V) se transforma en el derivado de nitrilo correspondiente de 40 la Fórmula (VI) en donde X y R son los definidos anteriormente.
Puede usarse cianuro de sodio u otras sales apropiadas.
Ventajosamente la Etapa (iii) se lleva a cabo en un solvente orgánico tales como etanol o acetonitrilo, preferentemente 45 etanol.
La temperatura usada en la Etapa (iii) es preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 60 °C, más preferentemente entre aproximadamente 40°C y aproxi madamente 50°C.
50 Preferentemente la Etapa (iii) se lleva a cabo con un exceso molar de cianuro de sodio. Ventajosamente se usa entre 1.2 moles equivalentes y 1.0 mol equivalente de cianuro de sodio, y preferentemente de 1.05 moles equivalentes a 1 equivalente del Compuesto (V).
Generalmente el compuesto de la Fórmula (VI), el cual es preferentemente 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo, 55 se obtiene con un rendimiento mayor del 50%, preferentemente de aproximadamente 55–60%.
Opcionalmente dicho compuesto puede purificarse adicionalmente por cristalización de acuerdo con los procedimientos estándares, preferentemente por la formación de una lechada en etanol.
En la cuarta Etapa (iv), un compuesto de la Fórmula (VI) reacciona con 1,2–dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (VII) en donde X y R son los definidos anteriormente.
Ventajosamente la Etapa (iv) se lleva a cabo en un solvente orgánico tales como etanol o acetonitrilo o mezclas de estos 5 con agua.
Preferentemente dicha etapa de ciclopropanación se lleva a cabo como una reacción de catálisis por transferencia de fase en presencia de un 30% de NaOH y cloruro de tetrabutilamonio (TBAC) o bromuro de tetrabutilamonio (TBAB).
10 La temperatura en la Etapa (iv) se mantiene preferentemente de aproximadamente 200C a aproximadamente 50°C.
Generalmente el compuesto de la Fórmula (VII), el cual es preferentemente 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[l, 1–1'–bifenil]–4– il)–ciclopropanonitrilo, se obtiene con un rendimiento mayor del 60%, preferentemente de aproximadamente 65–70%.
15 Opcionalmente dicho compuesto se puede purificar adicionalmente por cristalización de acuerdo con los procedimientos estándares, preferentemente usando n–heptano como solvente de cristalización.
En la quinta etapa (Etapa v), un compuesto de la Fórmula (VII) se hidroliza para obtener el compuesto deseado de la Fórmula (I) de acuerdo con los métodos bien conocidos por un experto en la materia.
Preferentemente la hidrólisis se lleva a cabo en una mezcla de metanol y agua en presencia de una base fuerte, preferentemente KOH bajo reflujo. Generalmente el compuesto de la Fórmula (I), el cual es preferentemente ácido 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1–1'–bifenil]–4– 25 il)–ciclopropanocarboxílico, se obtiene con un rendimiento mayor del 65%. El compuesto de la Fórmula (I) se puede lavar, filtrar y aislar por varias técnicas conocidas en la materia. Dicho compuesto se puede purificar adicionalmente por cristalización de acuerdo con los procedimientos estándares y se 30 obtiene con alta pureza química, por ejemplo mayor del 95% sin usar purificación final por cromatografía. Se prefiere especialmente la cristalización a partir de una mezcla de n–heptano y alcohol isopropílico. El rendimiento total del proceso es usualmente de al menos el 20%, preferentemente igual o mayor que el 25%, más
35 preferentemente mayor que el 30%. En una modalidad más preferida, la invención proporciona un proceso para preparar el ácido 1–(3',4'–dicloro–2– fluoro[1,1'–bifenil]–4–il)–ciclopropanocarboxílico que tiene la Fórmula (Ia)
(Ia)
El Compuesto (I) obtenido se puede transformar además en sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con varias técnicas conocidas en la materia.
45 Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas cuya función ácida reacciona con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, y amonio.
Los compuestos de la Fórmula (I) obtenidos por el proceso de la invención se pueden usar en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer.
5 Dichas composiciones farmacéuticas, preferentemente para uso oral, comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I) en una mezcla con excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., E.U.A.
La invención se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–metil–bifenilo
15 3–Fluoro–4–bromotolueno (50 g, 0.265 mol) y ácido 3,4–diclorofenilborónico (53 g, 0.278 mol) se disuelven en etanol (970 ml) y se añade carbonato de sodio (56.1 g, 0.529 mol). Se añade paladio 10% sobre carbón (6.6 g), y la mezcla se somete a reflujo por 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría, se filtra y se concentra, se añade acetato de isopropilo (250ml), y después la solución se concentra nuevamente. El residuo se disuelve en acetato de isopropilo (250 ml) y 1M hidróxido de sodio (250ml). La fase orgánica se separa, se lava con agua (125 ml),
20 se neutraliza con cloruro de hidrógeno 3 M, se lava con salmuera (250ml) y se concentra.
Al residuo se le añade acetonitrilo/agua 1/1 v/v (150 ml), se calienta hasta 40°C hasta la disolución y después se enfría hasta 0–5°C, y se agita por 30 min a esta temperatu ra.
25 El compuesto 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–metil–bifenilo cristaliza como un polvo, el cual se filtra, se lava con acetonitrilo/agua 1/1 v/v (25 ml) y se seca a 40°C (56 g, 86% de rendimiento).
Pureza por HPLC–UV (210 nm): 95.0%
30 1H NMR (DMSO–d6, 300 MHz): 7.73 (m, 2H); 7.49 (m. 2H); 7.14 (m, 2H); 2.36 (s, 3H)
Ejemplo 2 Preparación de 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo
3',4'–Dicloro–2–fluoro–4–metil–bifenilo (29 g, 0.114 mol), N–bromosuccinimida (21.2 g, 0.119 mol), peróxido de benzoilo
(1.4 g, 0.004 mol) se disuelven en acetonitrilo (190 ml). La mezcla se somete a reflujo por 3 horas, después se enfría, se le añade una solución de sulfito de sodio (2.2 g) en
40 agua (54 ml), se agita por 30 min y después se deja reposar para separar las fases. La fase acuosa inferior se separa y se extrae con diclorometano (29 ml). La fase superior se concentra al vacío, se le añade agua (10 ml), y diclorometano (58 ml) y se agita. Las fases orgánicas
45 se separan y se combinan, se lavan dos veces con agua (29 ml), y se concentran al vacío. El compuesto 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo se aísla como un aceite naranja (35.7 g, 94% de rendimiento). 50 Pureza por HPLC–UV (250 nm): 77.1% 1H NMR (DMSO–d6, 300 MHz): 7.87–7.12 (m, 6H); 4.76 (s, 2H)
Ejemplo 3
Preparación de 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo
3',4'–Dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo (35.0 g, 0.105 mol) y cianuro de sodio (5.4 g, 0.1 10 mol) se disuelven en una mezcla de etanol (228 ml) y agua (25 ml), después se calientan a 50°C por 3 horas. La solución se concentra al vacío y el residuo se suspende en etanol/agua 1/1 v/v (35 ml) y se enfría a 0–5°C por 30 min.
5 El sólido obtenido se filtra y se seca a 40°C al va cío. El producto crudo se suspende en etanol (56 ml) a 20–25°C por 30 min, se filtra y se seca a 40°C al vacío.
El compuesto 3\4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo se obtiene como un polvo de color marrón claro (16.8 g, 57% de rendimiento).
Pureza por HPLC–UV (250 nm): 92.3%.
1H NMR (DMSO–d6, 300 MHz): 7.78 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.34 (m, 2H); 4.14 (s, 1H).
15 Ejemplo 4
Preparación de 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1,1'–bifenil]–4–il)–ciclopropanonitrilo
3',4'–Dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo (9.0 g, 0.032 mol), 1,2–dibromometano (9.0 g, 0.048 mol), cloruro de
20 tetrabutilamonio (1.2 g, 0.043 mol), tolueno (60 ml) y agua (9 ml) se cargan en un reactor. Hidróxido de sodio 30% ac. (60 g, 0.45 mol) se añade en forma de gotas durante 30 min a 20–25°C y la mezcla de reacción se agita por 6 horas. La fase orgánica se separa, y se lava en secuencia con agua (12 ml), cloruro de hidrógeno 3 M ac. (36 ml) y finalmente agua (12 ml).
25 La solución se concentra, después se añade n–heptano (18 ml) a 80°C. La solución se enfría hasta 0–5°C y se agita por 30 min.
El producto cristalizado a partir de la solución se filtra, se lava con n–heptano frío (5 ml) y se seca a 40°C al vacío.
30 El compuesto 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1,1–bifenil]–4–il)–ciclopropanonitrilo se obtiene como un polvo amarillo (6.4 g, 65% de rendimiento).
Pureza por HPLC–UV (250 nm): 98.2%.
35 1H NMR (DMSO–d6, 300 MHz): 7.78 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.63 (m, 2H).
Ejemplo 5
Preparación de ácido 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1,1'–bifenil]–4–il)–ciclopropano carboxílico
40 1 –(3',4 '–Dicloro–2–fluoro[1,1'–bifenil]–4–il)–ciclopropanonitrilo (14.3 g, 0.047 mol) se disuelve en una mezcla de metanol (143 ml) y agua (71.5 ml), hidróxido de potasio (35.1 g, 0.563 mol) se añade en forma de porciones, y la mezcla se somete a reflujo por 48 horas.
45 La mezcla de reacción se enfría y se vierte en una solución de cloruro de hidrógeno acuoso 36% (57 ml) en agua (57 ml) a 20–25°C. La suspensión se agita y se filtra; el s ólido se lava repetidamente con agua y se seca a 40°C al vacío. El producto crudo se disuelve en 2–propanol a reflujo (178 ml), a la solución se le añade carbón activado (0.3 g), se agita a reflujo y se filtra, se concentra y se le añade n–heptano (116 ml). La solución caliente se enfría hasta 0–5°C y el sólido cristalizado se filtra, se lava con 2–propanol y se seca a 40°C al vacío.
El compuesto ácido 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1,1’–bifenil]–4–il)–ciclopropanocarboxílico se obtiene como un polvo blanco
(10.3 g, 68% de rendimiento).
Pureza por HPLC–UV (255 nm): 99.8%
1H NMR (DMSO–d6, 300 MHz): 12.51 (bs, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.30 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.22 (m, 2H).
MS (ESI–, 40 V): 323 (M–); 279.
Intervalo de fusión: 199–200°C.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I)
    en donde X es un flúor; y
    R representa uno o más átomos de halógeno.
    dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas; 15 (i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)
    en donde X es el definido anteriormente y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo 20triflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III)
    en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV);
    (ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V);
    v) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (I).
  2. 2. El proceso reivindicado en la Reivindicación 1, que comprende además las etapas de aislar y cristalizar el compuesto de la Fórmula (I).
  3. 3. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde la cristalización se lleva a cabo usando una mezcla de n– 15 heptano y alcohol isopropílico.
  4. 4.
    El proceso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la Etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, paladio sobre carbón activado, y paladio sobre alúmina.
  5. 5.
    El proceso reivindicado en la Reivindicación 4, en donde el catalizador de paladio es paladio sobre carbón activado.
  6. 6.
    El proceso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la Etapa (ii) se lleva a cabo con N–bromosuccinimida en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo usando acetonitrilo como solvente.
  7. 7.
    El proceso reivindicado en la Reivindicación 1, en donde el átomo de halógeno es cloro.
  8. 8.
    El proceso reivindicado en la Reivindicación 7, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es ácido 1–(3',4'–dicloro–2– fluoro[1,1‘–bifenil]–4–il)–ciclopropanocarboxílico.
  9. 9. El proceso reivindicado en la Reivindicación 8 que comprende las siguientes etapas:
    (i) reaccionar 4–bromo–3–fluoro–tolueno con ácido 3,4–diclorofenilborónico para formar 3',4'–dicloro–2–fluoro–4– bromometil–bifenilo;
    (ii) someter 3’,4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo a bromación radical para formar 3’,4'–dicloro–2–fluoro–4– bromometil–bifenilo;
    iii) transformar 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo en el 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo correspondiente;
    iv) reaccionar 3',4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo con 1,2–dibromoetano para formar 1–(3’,4'–dicloro–2– 5 fluoro[1,1’–bifenil]–4–il)–ciclopropanonitrilo; e
    v) hidrolizar 1–(3',4'–dicloro–2–fluoro[1,1’–bifenil]–4–il)–ciclopropanonitrilo para obtener ácido 1–(3',4'–dicloro–2– fluoro[1,1’–bifenil]–4–il)–ciclopropanocarboxílico.
    10 10. El proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende las Etapas (i) – (v) de la Reivindicación 1 y una Etapa (vi) adicional que comprende la mezcla de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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