ES2385219T3 - Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes - Google Patents

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Pierre-Alain Vitte
Jean-Pierre Gotteland
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Abstract

El compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome del ovario poliquístico.

Description

Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes
Campo de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos metab6licos mediados 5 por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprenden la diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, sfndrome de ovario poliqufstico (SOPO).
Antecedentes de la invenci6n
La diabetes mellitus es una enfermedad metab6lica grave que se define por la presencia de niveles qufmicamente elevados de glucosa en la sangre (hiperglucemia). El termino diabetes mellitus abarca varios estados
10 hiperglucemicos diferentes. Estos estados incluyen la diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente o DMID) y de tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente o DMNID). La hiperglucemia presente en individuos con diabetes de tipo 1 esta asociada con niveles deficientes, reducidos o no existentes de insulina, que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en la sangre dentro del intervalo fisiol6gico. Convencionalmente, la diabetes de tipo 1 se trata por administraci6n de dosis de insulina de sustituci6n, en general por una vfa parenteral.
15 La diabetes de tipo 2 es una enfermedad cada vez mas prevalente en el envejecimiento. Se caracteriza inicialmente por la disminuci6n de la sensibilidad a la insulina y un aumento compensatorio de las concentraciones de insulina en la circulaci6n, lo cual es necesario para mantener niveles de glucosa en la sangre normales.
La prevalencia de la resistencia a la insulina en los sujetos con intolerancia a la glucosa es bien conocida. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976)) usaron una infusi6n continua de glucosa e insulina (tecnica de la
20 pinza de insulina/glucosa) y ensayos de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que la resistencia a la insulina existe en un grupo diverso de sujetos no obesos, no cet6nicos. Estos sujetos van desde la intolerancia a la glucosa a la clara hiperglucemia en ayunas. Los grupos diabeticos en estos estudios inclufan tanto los sujetos insulinodependientes (DMID) como los no insulinodependientes (DMNID).
La resistencia a la insulina es simultanea a la hiperinsulinemia determinada mas facilmente, que se puede medir por
25 la determinaci6n precisa de la concentraci6n de insulina plasmatica en la circulaci6n en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de la resistencia a la insulina, tal como en los sujetos obesos y/o diabeticos (DMNID) y/o sujetos intolerantes a la glucosa, o en sujetos con DMID, como consecuencia de la inyecci6n excesiva de insulina comparado con la liberaci6n fisiol6gica normal de la hormona por el pancreas endocrino.
30 La asociaci6n de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con la obesidad esta bien establecida por numerosos estudios experimentales, clfnicos y epidemiol6gicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985)).
La asociaci6n de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con el sfndrome del ovario poliqufstico (SOPO) tambien es bien conocida (Diamanti-Kandarakis et al.; "Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome"; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea
35 Dunaif; "Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome : Mechanism and Implications for Pathogenesis"; Endocrine Reviews 18(6), 774-800 (1997)).
La diabetes mellitus de tipo II actualmente se trata con sulfonilureas, biguanidas, tales como metmorfina y tiazolidinodionas, tales como Troglitazona, Rosiglitazona o Pioglitazona, como agentes hipoglucemicos orales.
El compuesto de la presente invenci6n se describe en el documento WO 02/26733 (Applied Research Systems ARS
40 NV), en el que se describe que los derivados de sulfonamida de f6rmula (A) se describen, en particular, para el tratamiento de trastornos neuronales, enfermedades autoinmunes, cancer y enfermedades cardiovasculares:
Resumen de la invenci6n
La invenci6n se refiere al compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida, asf
45 como a sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, sfndrome del ovario poliqufstico (SOPO).
Las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a las sales del compuesto que retienen la actividad biol6gica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no estan restringidas a las sales de adici6n de acido formadas con acidos inorganicos (p. ej., acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosf6rico, acido nftrico y
similares), y las sales formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succfnico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido asc6rbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido algfnico, acido poliglutamico, acido naftalenosulf6nico, acido naftalenodisulf6nico, acido metanosulf6nico y acido poligalactur6nico. Dicho compuesto tambien se puede administrar en forma de sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por el experto en la tecnica, que incluyen especfficamente la sal de amonio cuaternaria de f6rmula -NR,R',R"+ Z-, en la que R, R', R" son independientemente hidr6geno, alquilo o bencilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contrai6n, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
Ahora se ha encontrado que la 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida es adecuada para el tratamiento de los trastornos metab6licos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, seleccionados de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina y sfndrome del ovario poliqufstico (SOPO).
El compuesto usado en la invenci6n se puede obtener de acuerdo con los metodos descritos en el documento WO 02/26733.
Un aspecto adicional de la presente invenci6n esta relacionado con la 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida y al menos un farmaco adicional (en particular un agente antidiabetico), para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina o sfndrome del ovario poliqufstico (SOPO). En una realizaci6n los agentes diabeticos adicionales se seleccionan del grupo que comprende o consiste en insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas (p. ej., metmorfina), tiazolidinas (p. ej., pioglitazona, rosiglitazona, vease el documento WO 02/100396) o agonistas de PPZR o inhibidores de GSK-3.
Las insulinas utiles con el metodo de la presente invenci6n incluyen las insulinas de acci6n rapida, insulinas de acci6n intermedia, insulinas de acci6n prolongada y combinaciones de insulinas de acci6n intermedia y rapida.
Los inhibidores de aldosa reductasa utiles en el metodo de esta invenci6n incluyen los conocidos en la tecnica. Estos incluyen la lista no limitante de:
a) Los compuestos de espiro-isoquinolina-pirrolidina-tetraona descritos en la patente de EE.UU. n° 4.927.831 (Malamas), que incluyen ARI-509, tambien conocido como minalrestat o espiro[isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina]1,2',3,5'(2H)-tetraona, y analogos del mismo.
b) 2- [(4-Bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro- (9CI);
c) los compuestos de la patente de EE.UU. n° 4.439.617, que incluyen tolrestat, tambien conocido como glicina, N[[6-metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]tioxometil]-N-metil-(9CI) o AY-27773 y analogos de los mismos.
d) Sorbinil (Registro N° 68367-52-2) tambien conocido como espiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolina]-2',5'-diona, 6fluoro-2,3-dihidro-, (4S)-(9CI) o CP 45634;
e) Metosorbinil;
f) Zopolrestat, que es acido 1-ftalazinacetico, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(9CI)
(Registro N° 110703-94-1);
g) Epalrestat, que es acido 3-tiazolidinacetico, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propeniliden]-4-oxo-2-tioxo-, (5Z)-(9CI) (Registro N° 82150-09-9);
h) Zenarestat (Registro N° 112733-40-6) o acido 3-[(4-bromo-2-fIuorofenil)-metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)quniazolinacetico;
i) Imirestat, tambien conocido como 2,7-difluoroespiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona;
j) Ponalrestat (Registro N° 72702-95-5), que es acido 1-ftalazinacetico, 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-3,4-dihidro-4oxo-(9Cl) tambien conocido como Stalil o Statil;
k) ONO-2235, que es el acido 3-tiazolidinacetico, 5-[(2E)-2-metil-3-fenil]-2-propeniliden-4-oxo-2-tioxo- (5Z)-(9CI);
l) GP-1447, que es el [acido 3-[(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-il)metil)]-5-metilfenilacetico};
m) CT-112, que es la 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4-tiazolidinadiona;
n) BAL-ARI 8, que es glicina, N-[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2-il)sulfonil]-N-metil-(9CI), Reg. N° 124066-40-6));
50 o) AD-5467, que es la forma de sal de cloruro del acido 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-4H-1,4-benzoxazina-4
acetico (acido 4H-1,4-benzoxazina-4-acetico, 2,3-dihidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI));
p) ZD5522, que es (3',5'-dimetil-4-nitrometilsulfonil-2-(2-tolil)acetanilida);
q) acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acetico;
r) 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M-16209),
s) NZ-314, que es acido 1-imidazolidinacetico, 3-[(3-nitrofenil)metil]-2,4,5-trioxo-(9CI) (Registro n° 128043-99-2),
t) acido 1-ftaIazinacetico, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]-metil];
u) M-79175, que es espiro[4H-1-benzopiran-4,4�-imidazolidina]-2',5'-diona, 6-fluoro-2,3-dihidro-2-metil-, (2R,4S)(9CI);
v) SPR-210, que es acido 2H-1,4-benzotiazina-2-acetico, 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil](9Cl);
�) Espiro[pirrolidina-3,6'(5'H)-pirrolo[1,2,3-de][1,4]benzoxazina]-2,5,5'-triona, 8'-cloro-2',3'-dihidro-(9CI) tambien conocido como AND 138 o 8-cloro-2',3'-dihidroespiro[pirolizina-3,6�(5H)-pirrolo-[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazina]-2,5,5�triona);
x) 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-(2S-cis)-espiro[4H-1-benzopiran-4,4�-imidazolidina]-2-carboxamida (tambien conocido como SNK-860);
Entre los inhibidores de aldosa reductasa mas preferidos de esta invenci6n estan minalrestat, tolrestat, sorbinil, metosorbinil, zopolrestat, epalrestat, zenarestat, imirestat y ponalrestat, o las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de alfa-glucosidasa utiles para el metodo de la presente invenci6n incluyen miglitol o acarbosa, o las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes de sulfonilureas utiles con el metodo de la presente invenci6n incluyen glipizida, gliburida (glibenclamida), clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y glimepirida, o las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, dicho agente farmaceuticamente activo complementario se selecciona del grupo que consiste en una insulina de acci6n rapida, una insulina de acci6n intermedia, una insulina de acci6n prolongada, una combinaci6n de insulinas de acci6n intermedia y rapida, minalrestat, tolrestat, sorbinil, metosorbinil, zopolrestat, epalrestat, zenarestat, imirestat, ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, miglitol, acarbosa, glipizida, gliburida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida, o glimepririda.
Los compuestos para usar de acuerdo con la invenci6n, junto con un adyuvante, vehfculo, diluyente o excipiente usados convencionalmente, se pueden poner en forma de composiciones farmaceuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y se pueden usar en dichas formas como s6lidos, tal como comprimidos o capsulas cargadas, o lfquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulas cargadas con los mismos, todos para uso oral, o en forma de disoluciones inyectables esteriles para uso parenteral (incluido uso subcutaneo). Dichas composiciones farmaceuticas y formas de dosificaci6n unitaria de las mismas pueden comprenden ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificaci6n pueden contener cualquier cantidad eficaz del principio activo en proporci6n con el intervalo de dosificaci6n diario pretendido que se va a usar.
Cuando se usan como productos farmaceuticos, los compuestos usados en esta invenci6n se administran tfpicamente en forma de una composici6n farmaceutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida en la tecnica farmaceutica y comprenden al menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invenci6n se administran en una cantidad farmaceuticamente eficaz. La cantidad del compuesto que se administra realmente, tfpicamente la determinara un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afecci6n que se va a tratar, la vfa de administraci6n elegida, el compuesto exacto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los sfntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmaceuticas usadas en esta invenci6n se pueden administrar por una variedad de vfas que incluyen la vfa oral, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal e intranasal. Dependiendo de la vfa de administraci6n pretendida, los compuestos se formulan preferiblemente como composiciones inyectables, t6picas u orales. Las composiciones para la administraci6n oral pueden tener formas de disoluciones o suspensiones lfquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, de forma mas comun, las composiciones se presentan en formas de dosificaci6n unitaria para facilitar la dosificaci6n precisa. La expresi6n "formas de dosificaci6n unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamfferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del
material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociaci6n con un excipiente farmaceutico adecuado. Las formas de dosificaci6n unitaria tfpicas incluyen ampollas o jeringas previamente cargadas y previamente medidas de las composiciones lfquidas, o pfldoras, comprimidos, capsulas o similares, en el caso de composiciones s6lidas. En dichas composiciones, el compuesto de sulfonamida normalmente es un componente minoritario (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) siendo el resto diferentes vehfculos o excipientes y ayudantes del procesamientos utiles para formar la forma de dosificaci6n deseada.
Las formas lfquidas adecuadas para la administraci6n oral pueden incluir un vehfculo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensi6n y de dispensaci6n, colorantes, aromatizantes y similares. Las formas s6lidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almid6n o lactosa, un agente disgregante tal como acido algfnico, Primogel o almid6n de mafz; un lubricante tal como estearato magnesico; un deslizante tal como di6xido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables tfpicamente se basan en disoluci6n salina esteril o disoluci6n salina tamponada con fosfato inyectables y otros vehfculos inyectables conocidos en la tecnica. Como se ha mencionado antes, el compuesto de sulfonamida en dichas composiciones tfpicamente es un componente minoritario, con frecuencia en el intervalo entre 0,05 y 10% en peso, siendo el resto el vehfculo inyectable y similares.
Los componentes descritos antes para las composiciones administradas por vfa oral o inyectables son solamente representativos. Se exponen materiales adicionales asf como tecnicas de procesamiento y similares en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los compuestos de esta invenci6n tambien se pueden administrar en formas de liberaci6n sostenida o sistemas de suministro de farmacos de liberaci6n sostenida. Una descripci6n de los materiales de liberaci6n sostenida representativos se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Ejemplo 1: Preparaci6n de una formulaci6n farmaceutica
Los siguientes ejemplos de formulaci6n ilustran composiciones farmaceuticas representativas de acuerdo con la presente invenci6n, no estando restringidas a las mismas.
Formulaci6n 1 -Comprimidos
El compuesto de sulfonamida se mezcla en forma de un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relaci6n en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de sulfonamida por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulaci6n 2 -Capsulas
El compuesto de sulfonamida se mezcla en forma de un polvo seco con un diluyente de almid6n en una relaci6n en peso aproximada de 1:1. La mezcla se carga en capsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de sulfonamida por capsula).
Formulaci6n 3 -Lfquido
Se mezclan el compuesto de sulfonamida (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se pasan por un tamiz U.S. estandar n° de malla 10, y despues se mezclan con una disoluci6n previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa s6dica (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato s6dico (10 mg), agente aromatizante y colorante con agua, y se anaden con agitaci6n. Despues se anade suficiente agua para producir un volumen total de 5 ml.
Formulaci6n 4 -Comprimidos
El compuesto de sulfonamida se mezcla en forma de un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relaci6n en peso aproximada de 1:2. Se anade una cantidad minoritaria de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se conforma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de sulfonamida) en una prensa de comprimidos.
Formulaci6n 5 -Inyecci6n
El compuesto de sulfonamida se disuelve en un medio acuoso inyectable de disoluci6n salina tamponada esteril hasta una concentraci6n de aproximadamente 5 mg/ml.
Ejemplo 2: Ensayo biol6gico
Ensayo in vivo en ratones db/db El siguiente ensayo tiene como objetivo determinar el efecto antidiabetico de los compuestos de ensayo de f6rmula
(I) en un modelo de glucemia postprandial en ratones db/db in vivo. El ensayo se llev6 a cabo como sigue: Un total de 18 ratones db/db (aproximadamente 8-9 semanas; obtenidos de IFFACREDO, l'Arbreste, Francia) se
dejaron en ayunas durante 20 horas. Se formaron 3 grupos, consistiendo cada uno en 6 animales. -Grupo 1: Se administr6 a los animales (v.o.) una dosis de 10 mg/kg de vehfculo. -Grupo 2: Se administr6 a los animales (v.o.) una dosis de 30 mg/kg del compuesto de ensayo de acuerdo con la
f6rmula (I).
-Grupo 3: Se administr6 a los animales (v.o.) una dosis de 50 mg/kg del compuesto de ensayo de acuerdo con la f6rmula (I). Despues de la administraci6n oral de los compuestos de f6rmula (I) solubilizados o suspendidos en
carboximetilcelulosa (0,5%), T�een 20 (0,25%) y agua como vehfculo, los animales tuvieron acceso a alimento comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, Francia) a voluntad. El estado diabetico del rat6n se verific6 determinando el nivel de glucosa en la sangre antes de la administraci6n del farmaco. Despues, se determinaron los niveles de glucosa en la sangre y de insulina en el suero 4 h despues de la administraci6n de farmaco.
La determinaci6n del nivel de glucosa en la sangre se llev6 a cabo usando un gluc6metro (Precision O.I.D., Medisense, Abbot, ref. 212.62.31).
La determinaci6n del nivel de insulina se llev6 a cabo usando un kit de ELISA (Crystal CHEM, Ref. INSK R020). Los cambios de glucosa en la sangre y de insulina en el suero de los ratones tratados con farmaco se expresaron como un porcentaje del grupo de control (grupo 1: ratones tratados con vehfculo).
Tras usar la 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida como compuesto de ensayo (50 mg/kg, v.o.) se determin6 una disminuci6n de 42% del nivel de glucosa en la sangre asf como una disminuci6n de 61% del nivel de insulina (comparado con los animales tratados con el vehfculo (grupo 1)).
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Claims (2)

  1. REIVINDICACIoNES
    1.-El compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida, asf como sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, sfndrome del ovario poliqufstico.
    5 2.-El compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida para usar de acuerdo con la reivindicaci6n 1, que ademas comprende al menos un farmaco complementario seleccionado del grupo que consiste en insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas, tiazolidinas, agonistas de PPAR, inhibidores de GSK-3.
  2. 3.-El compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida para usar de acuerdo
    10 con la reivindicaci6n 2, en el que dicho farmaco complementario se selecciona del grupo que consiste en una insulina de acci6n rapida, una insulina de acci6n intermedia, una insulina de acci6n prolongada, una combinaci6n de insulinas de acci6n intermedia y rapida, minalrestat, tolrestat, sorbinil, metosorbinil, zopolrestat, epalrestat, zenarestat, imirestat, ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, o SNK-860, miglitol, acarbosa, glipizida, gliburida, clorpropamida, tolbutamida,
    15 tolazamida o glimepririda.
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