ES2175385T5 - Combinacion farmaceutica que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina ii y un compuesto que aumenta la sensibilidad a la insulina. - Google Patents

Combinacion farmaceutica que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina ii y un compuesto que aumenta la sensibilidad a la insulina.

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Abstract

SE PROPORCIONA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONSIGUE UN EFECTO NOTABLE CON UNA DOSIS NOTABLEMENTE REDUCIDA Y CON MENOS EFECTOS SECUNDARIOS, ASI COMO UNA COMPOSICION FARMACEUTICA FORMULADA POR LA COMBINACION DE UN COMPUESTO MEDIADO POR LA ANGIOTENSINA II O UNA SAL DEL MISMO, CON AL MENOS UNA ESPECIE DE UN COMPUESTO QUE TIENE LA ACTIVIDAD DE AUMENTAR LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, UN COMPUESTO QUE TIENE LA ACTIVIDAD DE MEJORAR LA HIPERGLUCEMIA POSPRANDIAL EN LA DIABETES MELLITUS, UN DERIVADO DEL INDANO QUE TIENE LA ACTIVIDAD DE INHIBIR LA ENZIMA DE CONVERSION DE LA ANGIOTENSINA, UN DERIVADO DE LA PIRIDINA QUE TIENE LA ACTIVIDAD DE INHIBIR LA REDUCTASA A DE LA HMG - CO O SUS SALES.

Description

Combinación farmacéutica que contiene un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II y un compuesto que aumenta la sensibilidad a la insulina.
Campo de la técnica
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos seleccionados que tienen actividad antagonista de la angiotensina II o una de sus sales en combinación con compuestos seleccionados que tienen la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina, o una de sus sales.
Técnica anterior
La angiotensina II tiene potente acción vasoconstrictora, acción de síntesis de aldosterona y acción de propagación celular, y ha sido considerada como uno de los mediadores de diversas enfermedades del aparato circulatorio. Un fármaco antagonista de la angiotensina II que suprime la acción de la angiotensina, que antagoniza a esta angiotensina II en el receptor de la angiotensina II, es útil para la profilaxis y terapia de enfermedades del aparato circulatorio que incluyen hipertensión, enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, etc.), apoplejía cerebral, nefritis, arteriosclerosis, etc. Y un fármaco enzimático convertidor de angiotensina suprime la conversión de angiotensina I en angiotensina II, y se considera, al igual que los fármacos antagonistas de la angiotensina II, un fármaco útil para la profilaxis y terapia de enfermedades del aparato circulatorio que incluyen hipertensión, enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, etc), apoplejía cerebral, nefritis, arteriosclerosis, etc. Sin embargo, puesto que la enzima convertidora de la angiotensina es la misma enzima que la quininasa II, la cual destruye la quinina, y no tiene especificidad hacia un sustrato, dicha enzima tiene un efecto secundario indeseable tal como la deposición de péptidos inflamatorios incluyendo quinina y la sustancia P que causan la aparición de tos.
Por otra parte, en la terapia de diabetes mellitus, se ha administrado un tratamiento con un medicamento para mejorar la hiperglicemia postprandial en diabetes mellitus o un tratamiento con un medicamento para aumentar la sensibilidad a la insulina con el fin de evitar la disminución de la sensibilidad a la insulina en la incorporación de glucosa en el tejido periférico.
Además, en la terapia de hiperlipemia, se emplea un medicamento que inhibe la HMG-Co A reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa) para eliminar la biosíntesis de colesterol.
Sobre todo, se sabe que enfermedades tales como hipertensión, tolerancia anormal a los hidratos de carbono y metabolismo anormal de los lípidos, se complican unas con otras. Especialmente, se considera que la hipertensión y la resistencia a la insulina, o la hipertensión y la arteriosclerosis agravan las respectivas enfermedades de contrapartida.
Con esta invención se pretende, mediante combinación de un compuesto que tiene una acción antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, con un compuesto que tiene un mecanismo de actuación diferente al anterior, conseguir efectos especialmente notables en las enfermedades mediadas por la angiotensina II, especialmente hipertensión, hiperlipemia, arteriosclerosis, etc., separadamente o en complicaciones de estas enfermedades, y solventar diversos defectos observados en la administración de un medicamento que consiste en un único componente.
En circunstancias tales como las anteriores, los inventores de la presente invención han combinado realmente, desde el primer momento, un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina o una de sus sales, que es el componente esencial, con un compuesto que tiene la acción de aumentar la sensibilidad a la insulina, o una de sus sales, y, como resultado, han encontrado que el uso conjunto consigue efectos especialmente notables (por ejemplo, en el efecto del tratamiento, seguridad, estabilidad, dosis, vía de administración y método de uso) que no se observan en la administración por separado de los respectivos compuestos, y dichos inventores han realizado estudios adicionales para llevar a cabo la presente invención.
Sumario de la invención
Más específicamente, la presente invención se refiere a:
(1)
una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, en combinación con un compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina o una de sus sales, en la que el compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II es 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico o ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico; y donde el compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina se selecciona de los derivados de 2,4-tiazolidinadiona;
(2)
la composición como la descrita en el punto (1) anterior, en la que el compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina es 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
Se mencionan, como sales descritas anteriormente, sales farmacéuticamente aceptables, cuyo ejemplo es una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, o un aminoácido básico o ácido. Ejemplos preferidos de una sal con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sales sódicas y sales potásicas; sales de metales alcalino-térreos tales como sales cálcicas y sales magnésicas; así como sales de aluminio y sales de amonio. Ejemplos preferidos de una sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y N-metilmorfolina. Ejemplos preferidos de una sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos preferidos de una sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metano-sulfónico, ácido benceno-sulfónico y ácido p-tolueno-sulfónico. Ejemplos preferidos de una sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina y ornitina. Ejemplos preferidos de una sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico.
Los compuestos que se van a emplear como el ingrediente activo en la presente invención son los descritos en los Ejemplos de los documentos JP-A H4(1992)-364171/1992, EP-A-459136 y EP-A-520423 y son 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclohexiloxi-carboniloxi)etilo, ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico, ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se menciona, como compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina que se va a usar para la presente invención, o sus sales, un compuesto que tiene la actividad de normalizar la función del receptor cuya actividad respecto a la insulina resulta dañada, a saber, un compuesto que tiene la actividad de disminuir la resistencia a la insulina, o sus sales. Tales compuestos son derivados de 2,4-tiazolidinadiona o sus sales descritos en el documento EP-A-193256, la Solicitud de Patente Japonesa Nº H7(1995)-284106 (documento EP-A-710659), documento JP-A S60(1985)-51189, o compuestos conocidos que tienen la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina, por ejemplo, 5-[[3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-6-il]metil]-2,4-tiazolidinadiona (nombre genérico: englitazona); 5-[[4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxo-propil]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona (nombre genérico: darglitazona; CP-86325); 5-(2-naftalenilsulfonil)-2,4-tiazolidinadiona (AY-31637); y 5-[[4-[2-(metil-2-piridilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona (BRL-49653). Compuestos preferidos incluyen los descritos como Ejemplos de Trabajo en el documento EP-A-193256, la Solicitud de Patente Japonesa Nº H7(1995)-284106 (documento EP-A-710659) o en el documento JP-A S60(1985)-51189. Entre éstos se prefieren derivados de 2,4-tiazolidinadiona tales como 5-[4-[2-(3-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona, 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona, 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona, 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona y CS-045, especialmente 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
Ejemplos preferidos de sales del compuesto que tiene la actividad de aumentar (mejorar) la sensibilidad a la insulina incluyen sales farmacéuticamente aceptables, ejemplos específicos de las cuales son sustancialmente las mismas sales que las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente mencionados que tienen la actividad antagonista de la angiotensina II.
Como afirmación adicional, en el caso de usar el compuesto que tiene la actividad antagonista de la angiotensina o una de sales, en combinación con el compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina o sus sales, estos fármacos se pueden formular mezclándose individual o simultáneamente con portadores, excipientes, agentes aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o compuestos similares, los cuales se pueden administrar oral o no oralmente. En el caso de formular estos compuestos efectivos individualmente, aunque los agentes formulados individualmente de este modo se pueden administrar en forma de su mezcla preparada usando, por ejemplo, un diluyente en el momento de la administración, los agentes formulados individualmente se pueden administrar también separada o simultáneamente o con intervalos de tiempo a un sujeto y al mismo sujeto.
Pueden incluir también la composición farmacéutica de la presente invención un kit para administrar los componentes efectivos formulados individualmente en forma de su mezcla preparada usando, por ejemplo, un diluyente en el momento de la administración (por ejemplo, un kit para inyección que comprende dos o más ampollas cada una de las cuales contiene un componente en polvo y un diluyente para mezclar y disolver dos o más componentes en el momento de la administración, etc.), un kit para administrar los agentes formulados individualmente, simultáneamente o con intervalos de tiempo al sujeto y al mismo sujeto (por ejemplo, un kit para comprimidos que se van a administrar simultáneamente o con intervalos de tiempo, caracterizado por tener dos o más comprimidos cada uno de los cuales contiene un agente y estando dichos comprimidos colocados en una bolsa o en bolsas separadas y, si es necesario, una columna para describir el tiempo durante el que se va administrar cada agente).
Combinaciones preferidas de la composición farmacéutica de la presente invención son las siguientes:
(1)
una combinación de 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo o una de sus sales con 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona o una de sus sales;
(2)
una combinación de ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales con 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona o una de sus 
\hbox{sales, y}
(3)
una combinación de ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico o una de sus sales con 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona o una de sus sales.
Estas combinaciones preferidas (1) a (3) se usan preferiblemente para la prevención o tratamiento de hipertensión, arteriosclerosis o hiperlipemia, en particular, arteriosclerosis acompañada de hipertensión.
La composición farmacéutica de esta invención se usa como un agente profiláctico o terapéutico de, por ejemplo, enfermedades medidas por la angiotensina II de animales, especialmente mamíferos (por ejemplo, hombre, perro, conejo, rata, ratón, etc.), siendo ejemplos de dichas enfermedades enfermedades circulatorias que incluyen, hipertensión, insuficiencia cardíaca, apoplejía cerebral, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, isquemia miocárdica, insuficiencia venosa, insuficiencia cardíaca progresiva después de un infarto de miocardio, nefropatía diabética, nefritis, glomerulonefritis, arteriosclerosis, angiohipertrofia, hipertrofia vascular u obstrucción después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, reobstrucción vascular después de cirugía de conducto de desviación (by-pass), hiperaldosteronismo, glomerulosclerosis, insuficiencia renal, glaucoma, hipertensión ocular, hiperlipemia, infarto de miocardio, angina de pecho, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica, trombosis; enfermedades de trastornos sensoriales que incluyen enfermedad de Alzheimer, deficiencia de memoria, depresión, amnesia, demencia senil; enfermedades del sistema nervioso central que incluyen neurosis de ansiedad, catatonia e indisposición; síntomas dispépticos, fallo múltiple de órganos del sistema y esclerodermia. La composición farmacéutica de esta invención se usa preferiblemente como agente profiláctico o terapéutico, especialmente, para enfermedades del aparato circulatorio incluyendo enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos circulatorios. Entre las enfermedades del aparato circulatorio, para la profilaxis o terapia de arteriosclerosis e hiperlipemia se prefiere el uso de la composición farmacéutica de esta invención, y especialmente, se prefiere el uso de dicha composición para la profilaxis o terapia de arteriosclerosis. Además, se puede usar la composición farmacéutica de esta invención para el método terapéutico para disminuir el colesterol.
Y, la composición farmacéutica de esta invención consigue efectos notables para la profilaxis o terapia de enfermedades acompañadas de hipertensión diabética, por obesidad, hiperlipémica o esencial. Se usa preferiblemente, especialmente, para la profilaxis o terapia de arteriosclerosis acompañada de hipertensión.
La composición farmacéutica de esta invención se puede administrar oralmente o no oralmente en forma, por ejemplo, de gránulos, preparaciones en polvo, preparaciones en polvo fino, comprimidos, cápsulas, jarabe, emulsiones, supositorios (por ejemplo, supositorios rectales y supositorios vaginales), inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares o intraperitoneales), instilación, medicamentos para aplicación externa (por ejemplo, preparaciones para administrarse a través de vía nasal, preparaciones y ungüentos administrables transdérmicamente), emulsiones, elixir, suspensiones y soluciones. Estas preparaciones se pueden formular según métodos conocidos per se usualmente empleados en el procedimiento de formulación. En la presente memoria, el término "no oralmente", incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal o instilación.
Se pueden preparar preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas o suspensiones en aceite estériles inyectables, mediante procedimientos conocidos en los pertinentes campos, usando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente de suspensión. Las inyecciones estériles pueden estar en forma, por ejemplo, de una solución o una suspensión, que se prepara con un diluyente no tóxico administrable no oralmente, por ejemplo, una solución acuosa, o con un disolvente que se puede emplear para inyección estéril. Ejemplos de vehículos o disolventes aceptables incluyen agua, solución de Ringer y una solución salina acuosa isotónica. Además, se puede emplear como disolvente o como agente de suspensión un aceite no volátil estéril.
Para este propósito, se puede usar cualquier aceite no volátil y un ácido graso, incluyendo un aceite graso o ácido graso natural o sintético o semi-sintético, y mono, di o triglicéridos naturales, sintéticos o semi-sintéticos.
Además, se pueden emplear adecuadamente aditivos que incluyen un conservante, un agente isotonizante, un agente solubilizante, un estabilizante y un agente analgésico.
Se pueden preparar supositorios rectales mezclando el fármaco con un vehículo adecuado no irritable, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles, que estén en estado sólido a temperaturas normales, pero que estén en estado líquido a las temperaturas de los conductos intestinales y fundidos en el recto para liberar el fármaco.
Se mencionan, como una formulación sólida para administración oral, preparaciones en polvo, gránulos, comprimidos, píldoras y cápsulas como los referidos anteriormente. En formulaciones tales como las expuestas como ejemplos anteriormente, los componentes activos se pueden mezclar con al menos un aditivo, por ejemplo, sacarosa, lactosa, celulosa, azúcar, manitol, maltitol, dextrano, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos o glicéridos. Estas formulaciones pueden contener, como en casos convencionales, aditivos convencionales, por ejemplo, un diluyente inactivo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un conservante tal como parabenos y ácido sórbico, un antioxidante tal como ácido ascórbico, \alpha-tocoferol o cisteína, un excipiente, un agente desintegrante, un agente aglutinante, un agente espesante, un tampón, un edulcorante, un agente potenciador de sabor, un agente perfumante y un agente de revestimiento. Se pueden preparar adicionalmente comprimidos y píldoras con un revestimiento entérico. Ejemplos de preparaciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, por ejemplo, agua, que se emplea convencionalmente en el campo pertinente.
Una formulación usada para la composición farmacéutica de esta invención comprende preferiblemente, como un componente efectivo, aproximadamente 0,6 a 39% en peso (más preferiblemente de 0,7 a 27% en peso) de un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, y de 0,06 a 35% en peso (más preferiblemente de 0,6 a 23% en peso) de un compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina, o una de sus sales.
Esta formulación se puede preparar formulando dos o más componentes individual o simultáneamente.
La composición farmacéutica de esta invención tiene menos toxicidad, lo que hace que se use de forma segura para animales, especialmente mamíferos (por ejemplo, hombre, perro, conejo, rata y ratón), y se puede usar ventajosamente para la profilaxis o terapia de enfermedades mediadas por la angiotensina II.
La dosis de la composición farmacéutica de esta invención se determina según la dosis de los fármacos individuales, y se puede seleccionar dependiendo de la edad, peso corporal, síntomas, intervalo entre dosis, vías de administración, tipo de formulación y combinación de fármacos.
La dosis que se va a administrar a un paciente específico depende de la edad, del peso corporal, de las condiciones generales de salud, sexo, dieta, intervalo entre dosis, vías de administración, régimen de excreción, combinación de fármacos y estado de las enfermedades cuando se tratan, teniéndose mientras en cuenta la dosis clínica mínima recomendable o estos y otros factores necesarios.
Las dosis típicas diarias de las composiciones que tienen diversas combinaciones de un compuesto antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, con un compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina o una de sus sales, están dentro del intervalo de 1/50 de la dosis clínica mínima recomendable hasta la dosis máxima recomendable (preferiblemente la dosis mínima recomendable, más preferiblemente 1/2 de la dosis mínima recomendable) en el caso de que, en la práctica, estos compuestos se administren individualmente.
Por ejemplo, en el caso del tratamiento de arteriosclerosis en un ser humano adulto (peso corporal: 60 kg), se puede combinar de manera efectiva 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, en una dosis comprendida en el intervalo de 1 a 50 mg/paciente/día (preferiblemente de 1 a 35 mg/paciente/día), con, por ejemplo, 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona en una dosis comprendida en el intervalo de 0,1 a 30 mg/paciente/día (preferiblemente de 2 a 30 mg/paciente/día).
No es necesario afirmar que, aunque estos intervalos de dosificación se pueden ajustar mediante una base unitaria necesaria para dividir una dosis diaria, tales dosis se deciden teniendo en cuenta las enfermedades que se van a tratar, el estado de dichas enfermedades, la edad, el peso corporal, las condiciones generales de salud, el sexo y dieta del paciente cuando se trata, los intervalos entre dosis, las vías de administración, el régimen de excreción, las combinaciones de fármacos o cualesquiera otros factores en consideración. En los agentes profilácticos o terapéuticos de esta invención, la dosis unitaria se administra una vez o dos veces al día (preferiblemente una vez).
En el caso de la prevención o tratamiento de arteriosclerosis de un ser humano adulto (peso corporal: 60 kg), se muestran a continuación realizaciones preferidas de las combinaciones preferidas (1) a (3) mencionadas anteriormente:
(1)
Un comprimido que comprende de 1 a 5 mg (preferiblemente 1 a 35 mg) de 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo se administra oralmente a un sujeto y al mismo sujeto en forma de combinación con un comprimido que comprende de 0,1 a 45 mg (preferiblemente de 2 a 30 mg) de 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
Cada comprimido se administra preferiblemente una vez al día y se puede administrar a un sujeto y al mismo sujeto simultáneamente o con intervalos de tiempo de 12 horas o menos (preferiblemente 6 horas o menos).
(2)
Un comprimido que comprende 1 a 50 mg (preferiblemente 1 a 35 mg) de ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico se administra oralmente a un sujeto y al mismo sujeto en forma de combinación con un comprimido que comprende 0,1 a 45 mg (preferiblemente 2 a 30 mg) de 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
Cada comprimido se administra preferiblemente una vez al día y se puede administrar a un sujeto y al mismo sujeto simultáneamente o con intervalos de tiempo de 12 horas o menos (preferiblemente 6 horas o menos).
(3)
Un comprimido que comprende aproximadamente 1 a 50 mg (preferiblemente aproximadamente 1 a 35 mg) de ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico se administra oralmente a un sujeto y al mismo sujeto en forma de combinación con un comprimido que comprende 0,1 a 45 mg (preferiblemente 2 a 30 mg) de 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
Cada comprimido se administra preferiblemente una vez al día y se puede administrar a un sujeto y al mismo sujeto simultáneamente o con intervalos de tiempo de 12 horas o menos (preferiblemente 6 horas o menos).
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se ilustrará con más detalle mediante los siguientes ejemplos de formulación, y no se ha de interpretar que dichos ejemplos limitan la invención.
Ejemplos Ejemplos de formulación
La composición farmacéutica (especialmente los agentes profilácticos o terapéuticos de enfermedades mediadas por la angiotensina II, preferiblemente un agente terapéutico para la arteriosclerosis de un ser humano adulto) a la que se hace referencia en esta invención, formulada mediante combinación de un compuesto que tiene la actividad antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, con un compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina, o sus sales, se puede preparar, por ejemplo, mediante las siguientes prescripciones.
1. Cápsulas
(1) ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico 1 mg
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30 mg
(3) lactosa 69 mg
(4) celulosa microcristalina 70 mg
(5) estearato de magnesio 10 mg
una cápsula 180 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y luego se granularon (1), (2), (3), (4) y 1/2 de (5). Se añadió a los gránulos el resto de (5), y con todo ello se rellenó una cápsula de gelatina.
2. Comprimidos
(1) ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico 1,0 mg
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30,0 mg
(3) lactosa 66,4 mg
(4) almidón de maíz 20,0 mg
(5) polietilenglicol 2,6 mg
(6) hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
(7) carmelosa de calcio 5,6 mg
(8) estearato de magnesio 0,4 mg
un comprimido 130,0 mg
Se mezclaron y después se granularon (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 de (6), 2/3 de (7) y 1/2 de (8). Se añadió a los gránulos el resto de (6), (7) y (8), y seguidamente se sometió la mezcla a moldeo por compresión.
\newpage
3. Inyecciones
(1) ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico 1 mg
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30 mg
(3) inositol 79 mg
(4) alcohol bencílico 20 mg
una ampolla 130 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron (1), (2), (3) y (4) en agua destilada para preparar una inyección hasta conseguir un volumen total de 2 ml, con el que se rellenó una ampolla. Todo el procedimiento se realizó en condiciones de esterilidad.
4. Cápsulas
(1) \begin{minipage}[t]{127mm} 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-ciclohexiloxicarboniloxi)etilo \end{minipage} 1 mg
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30 mg
(3) lactosa 69 mg
(4) celulosa microcristalina 70 mg
(5) estearato de magnesio 10 mg
una cápsula 180 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y luego se granularon (1), (2), (3), (4) y 1/2 de (5). Se añadió a los gránulos el resto de (5), y con todo ello se rellenó una cápsula de gelatina.
5. Comprimidos
(1) \begin{minipage}[t]{127mm} 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-ciclohexiloxicarboniloxi)etilo \end{minipage} 1,0 mg
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30,0 mg
(3) lactosa 66,4 mg
(4) almidón de maíz 20,0 mg
(5) polietilenglicol 2,6 mg
(6) hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
(7) carmelosa de calcio 5,6 mg
(8) estearato de magnesio 0,4 mg
un comprimido 130,0 mg
Se mezclaron y luego se granularon (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 de (6), 2/3 de (7) y 1/2 de (8). Se añadió a los gránulos el resto de (6), (7) y (8), sometiendo seguidamente la mezcla a moldeo por compresión.
\newpage
6. Cápsulas
(1) ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benci- 1mg
midazol-7-carboxílico
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30 mg
(3) lactosa 69 mg
(4) celulosa microcristalina 70 mg
(5) estearato de magnesio 10 mg
una cápsula 180 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron y luego se granularon (1), (2), (3), (4) y 1/2 de (5). Se añadió a los gránulos el resto de (5), y con todo se rellenó una cápsula de gelatina.
7. Comprimidos
(1) ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-benci- 1,0 mg
midazol-7-carboxílico
(2) 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona 30,0 mg
(3) lactosa 66,4 mg
(4) almidón de maíz 20,0 mg
(5) polietilenglicol 2,6 mg
(6) hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
(7) carmelosa de calcio 5,6 mg
(8) estearato de magnesio 0,4 mg
un comprimido 130,0 mg
Se mezclaron y luego se granularon (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 de (6), 2/3 de (7) y 1/2 de (8). Se añadió a los gránulos el resto de (6), (7) y (8), sometiendo seguidamente la mezcla a moldeo por compresión.
Aplicabilidad industrial
La composición farmacéutica de esta invención formulada mediante combinación del compuesto antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, con el compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina o sus sales, sirve para disminuir notablemente las dosificaciones de los componentes efectivos individuales, y, como consecuencia, elimina los efectos secundarios indeseables observado en el caso de administrar los respectivos compuestos individualmente, y se puede usar ventajosamente como un agente profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por la angiotensina II, especialmente arteriosclerosis o arteriosclerosis que tiene como complicación hipertensión.

Claims (2)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de la angiotensina II o una de sus sales, en combinación con un compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina o una de sus sales, donde el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (\pm)-1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico o ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico y donde el compuesto que tiene la actividad de incrementar la sensibilidad a la insulina se selecciona de los derivados de 2,4-tiazolidinadiona.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto que tiene la actividad de aumentar la sensibilidad a la insulina es 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinadiona.
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