ES2385606T3 - Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina - Google Patents

Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**en la queA representa N o C-R4, en el queR4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), que pueden estar sustituidos respectivamente deuna a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo,cicloalquilo (C3-C7), fenilo, -OR10, -NR11R12, -C(>=O)-OR13 y -C(>=O)-NR14R15, en los que(i) el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo (C1-C4),oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,(ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de laserie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi,alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo,(iii) R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno,alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), en los queel alquilo (C1-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo,alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carboniloyel cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,y/o(iv) R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al queestán unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O yS y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino,oR1 representa cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo(C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo,R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamentede una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, conrestos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxialquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-tio,L1 representa un grupo de fórmula -(CR5AR5B)m-, en la quem significa el número 1, 2 ó 3yR5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4)

Description

Arilimidazolonas y ariltriazolonas sustituidas como inhibidores de receptores de vasopresina
La presente solicitud se refiere a nuevas 4-arilimidazol-2-onas y 5-aril-1,2-4-triazolonas sustituidas, a procedimientospara su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
El contenido de fluidos del cuerpo humano está sujeto a distintos mecanismos de control fisiológico que se dirigen asu conservación constante (homeostasis volumétrica). A este respecto, tanto el contenido volumétrico del sistemavascular sanguíneo como la osmolaridad del plasma sanguíneo se registran continuamente con los correspondientes sensores (barorreceptores y osmorreceptores). Las informaciones que proporcionan estossensores a los centros competentes del cerebro regulan el comportamiento de ingestión de líquidos y rigen mediante señales humorales y nerviosas la excreción de fluidos por los riñones. En este sentido, le corresponde unaimportancia crucial a la hormona peptídica vasopresina [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577585 (1999)].
La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular en la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y desde allí pasa a lo largo de sus neuritas al lóbuloposterior de la hipófisis (neurohipófisis). Allí se libera la hormona en la corriente sanguínea según el estímulo. Unapérdida de volumen, por ejemplo, a consecuencia de hemorragia aguda, fuerte transpiración, sed o diarrea largas, es un estímulo para la liberación elevada de la hormona. A la inversa, se inhibe la secreción de vasopresinamediante un aumento del volumen intravasal, por ejemplo, a consecuencia de una alimentación de líquido elevada.
La vasopresina desarrolla su efecto principalmente mediante la unión a tres receptores, que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G. Los receptores V1a selocalizan predominantemente en las células de musculatura vascular lisa. Su activación causa una vasoconstricción, mediante la que aumentan la resistencia periférica y la presión sanguínea. Además, son detectables receptores V1atambién en el hígado. Los receptores V1b (también citados como receptores V3) son detectables en el sistemanervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la vasopresina regula mediante elreceptor V1b la secreción basal e inducida por estrés de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los receptores V2se encuentran en el epitelo de túbulos distales y en el epitelio de túbulos colectores renales. Su activación hace aestos epitelios permeables al agua. Este fenómeno se basa en la incorporación de acuaporinas (canales de aguaespeciales) en la membrana luminal de células epiteliales.
La importancia que tiene la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en los riñones resulta clara por elsíndrome de la diabetes insípida, que está causado por una falta de la hormona, por ejemplo, a consecuencia deuna lesión hipofisaria. Los pacientes que padecen este síndrome excretan hasta 20 litros de orina cada 24 horas, amenos que se les sustituya la hormona. Este volumen corresponde a aproximadamente un 10 % de la orina primaria.Debido a su gran importancia para la reabsorción de agua de la orina, la vasopresina se designa también comosinónimo hormona antidiurética (ADH). En consecuencia, una inhibición farmacológica del efecto de vasopresina/ADH en el receptor V2 conduce a una excreción aumentada de orina. Sin embargo, en contraposicióncon el efecto de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos de asa), los antagonistas del receptor V2 producen unaexcreción aumentada de agua sin aumentar significativamente la excreción de electrolitos. Esto significa que,mediante los fármacos antagonistas de V2, puede restablecerse la homeostasis volumétrica sin afectar a este respecto a la homeostasis electrolítica. Por tanto, los fármacos activos como antagonistas de V2 parecen especialmente adecuados para el tratamiento de todos los estados patológicos que están asociados a una sobrecarga del organismo con agua sin aumentar paralelamente de forma adecuada los electrolitos. Es unaanormalidad electrolítica significativa medible en química clínica la hiponatremia (concentración de sodio < 135 mmol/l); representa la anormalidad electrolítica más importante en pacientes hospitalizados con una frecuencia deaproximadamente 5 % o 250.000 casos al año sólo en los EE.UU. A una caída de la concentración plasmática desodio por debajo de 115 mmol/, hay peligro de estados comatosos y muerte.
Correspondientemente a las causas subyacentes, se diferencian las hiponatremias hipovolémica, euvolémica ehipervolémica. Son clínicamente significativas las formas de hipervolemia con formación de edema. Son ejemplostípicos de ellas el síndrome de la secreción inadecuada de ADH/vasopresina (SIAD) (por ejemplo, después detraumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, distintas enfermedades renales e insuficiencia cardiaca [De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L23L (2005)]. Precisamente los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan frecuentemente a pesar de suhiponatremia e hipervolemia relativas elevados niveles de vasopresina, lo que se considera la consecuencia de una regulación neurohumoral generalmente perturbada en la insuficiencia cardiaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en un aumento del tono simpático y una activación inadecuada del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la inhibición de estos componentesmediante bloqueantes de receptores beta por un lado y mediante inhibidores de ACE o bloqueantes de receptor deangiotensina por otro lado es actualmente un componente firme del tratamiento farmacológico de la insuficienciacardiaca, el aumento inadecuado de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardiaca avanzada todavía no essuficientemente tratable hoy en día. Además de en la retención de agua mediada por los receptores V2 y lasconsecuencias hemodinámicas adversas unidas a ella en el sentido de un aumento de la postcarga, lavasoconstricción mediada por V1a influye también negativamente en el vaciado del ventrículo izquierdo, la presiónen los vasos pulmonares y el rendimiento cardiaco. Además, basándose en datos experimentales animales, seatribuye también a la vasopresina un efecto potenciador directo de la hipertrofia en el músculo cardiaco. A diferencia del efecto renal de la expansión volumétrica, que está mediado por la activación de receptores V2, el efecto directosobre el músculo cardiaco se desencadena mediante la activación de receptores V1a.
Por estas razones, parecen adecuadas sustancias que inhiben el efecto de la vasopresina en receptores V2 y/o V1apara el tratamiento de insuficiencia cardiaca. Ante todo, los compuestos con actividad combinada en ambos receptores de vasopresina (V1a y V2) deberían producir efectos deseables tanto renales como hemodinámicos, y por tanto ofrecen un perfil particularmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La5 puesta a disposición de dichos antagonistas de vasopresina combinados se muestra también conveniente en la medida en que una reducción de volumen mediada sólo por el bloqueo del receptor V2 puede conllevar la excitaciónde los osmorreceptores, y en consecuencia un aumento compensatorio adicional de la liberación de vasopresina. Deesta manera, podrían reforzarse más, a falta de un componente bloqueante simultáneo del receptor V1a, los efectos dañinos de la vasopresina como, por ejemplo, vasoconstricción e hipertrofia de músculo cardiaco [Saghi P. et al.,
10 Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)].
Se da cuenta de la síntesis de determinados derivados de imidazolinonacetamida y su efecto antibacteriano en J.J.Bronson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 873-875 (2003). Se describen ácidos imidazolinonalcanoicos con actividad farmacológica en el documento EP 051 829-A. Se dan a conocer en el documento WO 99/54315triazolonas sustituidas con efecto neuroprotector, y se describen en el documento WO 2006/117657 derivados de15 triazolona como agentes antiinflamatorios. Además, se reivindican en los documentos EP 503 548-A1 y EP 587 134-A2 derivados cíclicos de urea y su uso para el tratamiento de trombosis. Se dan a conocer imidazoltionas y triazoltionas sustituidas como moduladores de canal iónico en los documentos WO 2005/086836, WO 2005/06892 y WO 2005/097112. Se describen además derivados de triazoltiona en el documento WO 02/066447 como inhibidoresde esfingomielinasa. En el documento WO 05/105779 se describen derivados de triazol 3-heterociclil-4-fenil
20 sustituidos como inhibidores de vasopresina.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
O H
L1
R1N
L2R3 N N
OA
(I), R2
en la que
A representa N o C-R4, en el que
25 R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), que pueden estar sustituidos respectivamente deuna a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo,cicloalquilo (C3-C7), fenilo, -OR10,-NR11R12,-C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
(i) el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo (C1-C4),30 oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
(ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo,
35 (iii)R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), en los que
el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo
y
40 el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
y/o
(iv)R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y 45 S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino,
o
R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo,
50 R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1
C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, hidroxialquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-tio,
5 L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o
10 dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5,
o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidos
15 entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, en el que en el caso de que el grupo _CR5AR5B_ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y
R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o 20 L1 representa un grupo de fórmula
L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B_(CR7AR7B)q_ o *_CR6AR6B_CR7AR7B_O_, en las que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, 25 R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4, R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o un resto de fórmulas -C(=O)-OR16 o -C(=O)-NR17R18, en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) 30 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembrosque puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), o
35 R6A yR6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
r significa el número 2, 3, 4 ó 5
y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R19, en el que
R19 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R7A significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), 40 R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20,-NR21R22,C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4)o
cicloalquilo (C3-C69 o R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de5 N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o 10 R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R26, en el que R26 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), _CR7AR7B
en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y15 R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
CC
*
(CH2)x , en la que 20 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar un grupo CH2 del anillo intercambiado por -O-, -S-o >N-R27, en el que R27 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y
25 R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente, R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, quepueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados dela serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio,alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil (C1-C4)-amino y fenilo,
30 en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas
(R8)u (R8)u
*
(CH2)
,* t ,
R9 (CH2)t (R8)u *
o
* D
(R8)u ,
en las que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida,
D significa CH2 u O,
5 E significa NH, N-CH3, O o S,
t significa el número 0 ó 1,
R8 significa un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),trifluorometilo y trifluorometoxi,
u significa el número 0, 1 ó 2,
10 en las que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos,
y
R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
15 Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatosde las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización acontinuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuacióncomprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
20 Los compuestos según la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La presente invención comprende por tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden aislarse loscomponentes individuales estereoisoméricos de modo conocido.
En caso de que los compuestos según la invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención25 comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, son preferentes en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Se comprenden también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicacionesfarmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos según lainvención.
30 Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico,ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
35 Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de bases habituales, como por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio),sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco
o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trisetanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, 40 procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos según la invención queforman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, son preferentes en elcampo de la presente invención los hidratos.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique otra cosa:
Alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) representan en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Es preferente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.
Hidroxialquilo (C1-C4) representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4átomos de carbono, que porta en la cadena o terminalmente un grupo hidroxilo como sustituyente. Se puedenmencionar como ejemplo y preferentemente: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1,1dimetil-2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-1metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y 4-hidroxibutilo.
Un grupo oxo representa en el marco de la invención un átomo de oxígeno que está unido mediante un doble enlacea un átomo de carbono.
Alquenilo (C2-C6) y alquenilo (C2-C4) representan en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal oramificada de 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. Es preferente un resto alquenilo de cadena lineal oramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: vinilo, alilo, n-prop1-en-1-ilo, isopropenilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, n-but-1-en-1-ilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C4) representan en el marco de la invención un resto alquinilo de cadena lineal oramificada de 2 a 6 ó 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. Es preferente un resto alquinilo de cadena lineal oramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: etinilo, n-prop-1-in1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4) representan en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificadade 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Es preferente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos decarbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tercbutoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcoxi (C1-C4)-carbonilo representa en el marco de la invención un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4átomos de carbono que está unido a través de un grupo carbonilo. Se pueden mencionar como ejemplo ypreferentemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo.
Monoalquil (C1-C4)-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con un sustituyente alquilo decadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente:metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y terc-butilamino.
Dialquil (C1-C4)-amino representa en el marco de la invención un grupo amino con dos sustituyentes alquilo decadena lineal o ramificada iguales o distintos que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se puedenmencionar como ejemplo y preferentemente: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-npropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino y N-terc-butil-N-metilamino.
Mono-o dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo representan en el marco de la invención un grupo amino que está unido através de un grupo carbonilo y presentan un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificada o dos sustituyentesalquilo de cadena lineal o ramificada iguales o distintos de respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,Ndietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-n-butil-N-metilaminocarbonilo y N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo.
Alquil (C1-C4)-tio representa en el marco de la invención un grupo tio con un sustituyente alquilo de cadena lineal oramificada que presenta 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metiltio,etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio y terc-butiltio.
Alquil (C1-C4)-sulfinilo representa en el marco de la invención un resto alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada de1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metilsulfinilo, etilsulfinilo, npropilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo y terc-butilsulfinilo.
Alquil (C1-C4)-sulfonilo representa en el marco de la invención un resto alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar como ejemplo y preferentemente: metilsulfonilo, etilsulfonilo, npropilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquilo (C3-C6) representan en el marco de la invención un grupo cicloalquilo monocíclicosaturado de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de carbono. Es preferente un resto cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Sepueden mencionar como ejemplo y preferentemente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
hexahidroazepinilo y hexahidro-1,4-diazepinilo. Es preferente un heterociclo de 4 a 6 miembros que, además delátomo de nitrógeno de anillo, puede contener un heteroátomo de anillo adicional del grupo de N y O. Son particularmente preferentes pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa en el marco de la invención un heterociclo aromático mono-o eventualmente bicíclico (compuesto heteroaromático) de un total de 5 a 10 átomos de anillo, que contiene hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S y que está unido a través de un átomo de carbono de anillo oeventualmente a través de un átomo de nitrógeno de anillo. Se pueden mencionar como ejemplo: furilo, pirrolilo,tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo,pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,pirazolo[3,4-b]piridinilo. Son preferentes restos heteroarílicos mono-o eventualmente bicíclicos de 5 a 10 miembroscon hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Son particularmente preferentes restos heteroarilo monocíclicos de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S como, por ejemplo, furilo,tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo.
Halógeno incluye en el marco de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes flúor o cloro.
Si los restos en los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que es especifique otra cosa, una o varias veces. En el marco de la presente invención, es válido que para todos losrestos que aparecen varias veces su significado es independiente entre sí. Es preferente una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Es preferente muy especialmente la sustitución con un sustituyente.
Son preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que
A representa N o C-R4, en el que
R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
R1 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, o representa cicloalquilo (C3-C7),
en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo
y
el resto fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamentehasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo,
en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual odistinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que
m significa el número 1, 2 ó 3
y
R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4)
o
dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un
puente -(CH2)n-, en el que
n significa el número 2, 3, 4 ó 5,
o en el caso en que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que
p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B
en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y
R5B pueden ser respectivamente iguales o diferentes,
o L1 representa un grupo de fórmula
_CR7AR7B
L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_ o *_CR6AR6B _O_ , en las que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, 5 R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
10 r significa el número 2, 3, 4, ó 5, y R7A y R7B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4), en el que en el caso de que el grupo _CR7AR7B _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y
R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, 15 R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, que
pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil (C1-C4)-amino y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con
halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, 20 o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas
(R8)u
(R8)u (CH2)
* ,* t ,
R9 (CH2)t (R8)u o *
* D
E
(R8)u ,
en las que
* significa el punto de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 25 D significa CH2 uO,
E significa NH, N-CH3, O o S,
t significa el número 0 ó 1,
R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
trifluorometilo y trifluorometoxi, 30 u significa el número 0, 1 ó 2, en las que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos,
y
R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son igualmente preferentes en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en la que
R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OR10,-NR11R12, -C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
(i)
el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4),oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
(ii)
el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1C4)-aminocarbonilo,
(iii)R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en los que
el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo
y
el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
y/o
(iv)R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino,
o
R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo o alcoxi (C1C4)-carbonilo,
o
representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo,
R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,
en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de forma igual odistinta, con restos seleccionados de la seiie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4)ytrifluorometoxi,
L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que
R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4),
L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo que puede estar sustituido
hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o significa un resto de fórmulas -C(=O)-OR16 o-C(=O)-NR17R18 , en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)
o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembrosque puede contener un heteroátomo adicional de la serie N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), 5o
R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4, ó 5 y un grupo CH2-del puente puede estar intercambiado por -O-,
R7A significa hidrógeno, flúor o alquilo (C1-C4), 10 R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20,-NR21R22,C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4)ocicloalquilo (C3-C6) o
15 R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie Ny O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
o
20 R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que
s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, 25 o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
CC
*
(CH2)x ,
en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida,
30 x significa el número 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
y 35 R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de
la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil (C1-C4)-amino y fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o
40 distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son particularmente preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o 5 representa cicloalquilo (C3-C6),
en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo y/o amino y el resto fenilo hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
10 trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de
forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o
15 distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo
20 o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5,
o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, 25 dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que
p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B
en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A yR5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, 30 o L1 representa un grupo de fórmula
L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CH2)q_, en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 35 q significa el número 0 ó 1,
R6A significa hidrógeno o metilo,
R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o cicloalquilo (C3-C6)
o
R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
40 r significa el número 2, 3, 4 ó 5, y R3representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S que
pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro,
alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Son igualmente particularmente preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o C-R4, en el que
R4 significa hidrógeno o metilo, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OR10,-C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
(i)
el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4),hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
(ii)
el fenilo puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de laserie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo,
y
(iii)R10, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en los que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con hidroxilo, alcoxi
(C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo y el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-
C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), o R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-
C4), alcoxi (C1-C4) y/o hidroxilo,
R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que
R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-OR16 o -C(=O)-NR17R18, en la que
R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
r significa el número 2, 3, 4 ó 5
y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) 5o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo
10 o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o 15 L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
CC
*
(CH2)x ,
en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4,
20 en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-,
y
R6B y R7B tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,
y
R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos respectivamente de una
25 a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4),
trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio y fenilo,
en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta,
con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 30 Son especialmente preferentes en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I), en la que
A representa N o CH,
R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) y fenilo, en el que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos
35 seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo, o R1 representa alquenilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6), R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
seleccionados de la serie flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C4)y alcoxi (C1-C4), L1 representa -CH2-, -CH(CH3)-o -CH2CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida,
5 q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-NR17R18, en la que
R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o 10 R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5
15 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o 20 R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo o
25 R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5
y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o L2 representa un grupo de fórmula
R6B R7B
CC
*
(CH2)x 30 ,
en la que
* significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4 y
35 R6B y R7B tienen los significados dados anteriormente, y R3 representa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con
restos seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o naftilo,
así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son muy particularmente preferentes en el marco de la presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
5 seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, en los que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos
seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo, o
10 R1 representa vinilo, alilo o ciclopropilo,
R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, L1 representa -CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
15 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-NR17R18, en la que
R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo 20 o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina,
piperidina o morfolina, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo de
25 fórmula
R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo 30 o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina,
piperidina o morfolina, o R7A yR7B forman conjuntamente un grupo oxo
35 o
R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-,
o 40 L2 representa un grupo de fórmula
HH
y R3 representa fenilo que puede estar sustituido de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo,
5 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Son muy particularmente preferentes en el marco de la presente invención compuestos de fórmula (I) en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C4), 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilmetilo, bencilo o 1-feniletilo, en los que el anillo fenilo en los restos bencilo y 1-fenetilo citados puede estar sustituido con flúor, cloro, metilo,
10 trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi,
R2 representa fenilo o tienilo que están respectivamente sustituidos de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo y/o metoxi, L1 representa -CH2-, -CH2CH2-o -CH(CH3)-, L2 representa -CH2-, -CH(CH3)-o -C(CH3)2
15 y
R3 representa fenilo que está sustituido una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. Las definiciones de restos dadas individualmente en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes de
20 restos se sustituyen discrecionalmente, independientemente de las combinaciones de restos respectivas dadas, también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Son muy particularmente preferentes combinaciones de dos o más de los intervalos de preferencia citados. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos según la invención de fórmula (I), caracterizado porque
25 [A] se acopla un compuesto de fórmula (II)
en la que A, L1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente, en un disolvente inerte con activación de la función ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III)
R3 L2 NH2 (III),
30 en la que L2 y R3 tienen los significados dados anteriormente, o
[B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
O
R1
(IV),
en la que A, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V)
H
en la que L1, L2 y R3 tienen respectivamente los significados dados anteriormente
y
X representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato,
y los compuestos resultantes de fórmula (I) se transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventesy/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) -(I) son, por ejemplo, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno,hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano,tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes como acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Son preferentes diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o mezclas de estos disolventes.
Como agente de condensación para la formación de amida en la etapa de procedimiento (II) + (III) -(I), sonadecuados por ejemplo carbodiimidas como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno como N,N'carbonildiimidazol (CDI), compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2terc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o cloroformiato de isobutilo, anhídrido del ácido propanofosfónico, éster dietílico del ácido cianofosfónico, cloruro debis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TCTU), eventualmente en combinación con coadyuvantes adicionales como 1-hidroxibenzotriazol(HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), así como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina o N,N-diisopropiletilamina. Es preferente usar EDC en combinación con HOBt o TBTU en combinación con N,N-diisopropiletilamina.
La condensación (II) + (III) -(I) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -20 °C a +60 °C, preferentemente de 0 °C a +40 °C. La reacción puede realizarse a presión normal, elevada o reducida (por ejemplode 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IV) + (V) -(I) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metiletilpirrolidona (NMP) o piridina. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Es preferente usar acetonitrilo, acetona o dimetilformamida.
Como bases para la etapa de procedimiento (IV) + (V) -(I) son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicashabituales. Pertenecen a ellas preferentemente hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio opotasio, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio, hidruros alcalinos como hidruro de sodio o potasio, amiduros como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio o potasio
o diisopropilamiduro de litio, o aminas orgánicas como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4/03/00]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5/04/00]undec-7-eno (DBU)
o 1,4-diazabiciclo[2/02/02]octano (DABCO®). Es preferente usar carbonato de potasio o cesio.
La base se utiliza en este sentido en una cantidad de 1 a 5 mol, preferentemente en una cantidad de 1 a 2,5 mol, referida a 1 mol de compuesto de fórmula (IV). La reacción se realiza en general en un intervalo de temperatura de0 °C a +100 °C, preferentemente de +20 °C a +80 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada
o reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presión normal.
5 La preparación de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis: Esquema 1
O L1
R1
HO N
N +R3L2NH2
OA R2 acoplamiento
(II) (III)
O H L1
R1
N L2 R3
N N
OA R2
O Base
(I)
HR1
L1
NR3 HN
N + L2
X A
O R2
(IV) (V)
Los compuestos de fórmula (II) en la que A representa N pueden obtenerse mediante alquilación inducida por basesde 5-aril-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-onas de fórmula (IVa) hasta los compuestos N2-sustituidos (VIIa) y posterior 10 hidrólisis de éster (véase el esquema 2):
Esquema 2
OO L1
L1
R1 Alk
R1 Base
O
O
Alk Hal+HN N
N
N ON
ON R2 R2
(VI) (IVa) (VIIa)
O L1
R1 N
hidrólisis HO
N
ON R2
(IIa)
[Alk = Alquilo, Hal = Halógeno].
Los compuestos de fórmula (VIIa) pueden prepararse alternativamente también a partir de N
15 (alcoxicarbonil)ariltioamidas de fórmula (IX) conocidas en la bibliografía [véase, por ejemplo M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)]mediante reacción con ésteres de hidrazino de fórmula (VIII) y posterior alquilación en N-4 de la triazolona (Xa)(esquema 3):
L1 HO
R2 calor
O NAlk NH + Alk
O
NH2 O S x HCl
(VIII) (IX)
OO
L1
L1
R1O
R1-Hal
O Alk
Alk N NH N
N ON
Base O N R2 R2
(Xa) (VIIa)
Los compuestos de fórmula (II) en la que A representa C-R4 son accesibles mediante la reacción de a-aminocetonas de fórmula (XI) con isocianatos de fórmula (XII) y posterior hidrólisis de éster (esquema 4). Los compuestos defórmula (XI) pueden sintetizarse a su vez de modo conocido en la bibliografía a partir de a-bromocetonas de fórmula
(XIV) y aminoésteres de fórmula (XV) (esquema 5): Esquema 4
O
R4 L1
R1O
L1 R2O
Alk N N
R1
+OC NAlk N
H OO O R4 R2
(XI) (XII) (VIIb)
O
L1
R1
hidrólisis HO
N
N
O R4 R2
(IIb)
Esquema 5 O
O Br2, HBr
R4
R4
R2
R2 Br
(XIII) (XIV)
L1
O Alk
NH2 R4 O (XV) O L1
R2 Alk
N
HBase O O
(XI)
Los compuestos de fórmula (IV) en la que A representa N pueden prepararse a partir de hidrazidas de ácidocarboxílico de fórmula (XVI) mediante reacción con isocianatos de fórmula (XII) o carbamatos de nitrofenilo defórmula (XVII) y posterior ciclación inducida por base de las hidrazincarboxamidas intermedias (XVIII) (esquema 6):
OC N R1 (XII)
O
O
HH
N
N
NH2 R2
R1
N
R2 N
H
H
O
(XVI)
(XVIII)
H
O
N
R1
Base
O
(XVII)
O2N
O
(IVa)
Los compuestos de fórmula (V) son accesibles, por ejemplo, mediante acilación de aminas de fórmula (III) concloruros de ácido carboxílico de fórmula (XIX) (esquema 7):
5 Esquema 7
L1 Base R3 H L1 Cl
NNH2R3
X
L2
X O
+L2 O
(III) (XIX) (V)
En una variante de procedimiento especial, pueden obtenerse dado el caso también compuestos de fórmulas (VIIa)
o (VIIb) usando en el procedimiento descrito en el esquema 2, 3, 4 ó 6, en lugar de R1, en primer lugar un grupo
protector temporal (PG) como, por ejemplo, alilo o 4-metoxibencilo; después de su escisión hasta compuestos de10 fórmula (X), pueden obtenerse compuestos de fórmula (VII) mediante la correspondiente N-alquilación (esquema 8):
Esquema 8
OO
L1
L1
PG escisión de PG
O
O Alk
Alk N N
N
NH OA
OA R2 R2
(XX) (X)
O
L1
R1
O
R1-Hal
Alk
N
N
Base O A
R2
(VII)
[PG =grupo protector, por ejemplo, alilo o 4-metoxibencilo]. 5
Pueden realizarse conversiones PG -R1 análogas eventualmente también después de la etapa de los compuestos de fórmulas (IIa), (IIb) o (I) (esquema 9):
Esquema 9
OO
R3 NH
R2 R2
(XXI) (XXII)
O H L1
R1
L2 NR1-Hal R3 N
N
Base O A R2
(I)
La introducción y escisión del grupo protector PG se realiza en este sentido según procedimientos habituales en la bibliografía [véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NewYork, 1999]. Así, se elimina el grupo alilo preferentemente con ayuda de ácido fórmico en presencia del catalizadortetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base amina como trietilamina. La escisión del grupo protector pmetoxibencilo se realiza preferentemente usando ácidos fuertes como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, o por víaoxidativa, por ejemplo, mediante tratamiento con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de amonio y cerio (IV).
La N-alquilación (X) -(VII) o (XXII) -(I) siguiente se lleva a cabo análogamente a la etapa de procedimiento descrita anteriormente (IV) + (V) -(I). Como disolvente inerte, se tienen en consideración preferentemente acetona,acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o mezclas de los mismos.Se usan como base preferentemente hidruro de sodio o carbonato de potasio o cesio. Eventualmente, estas alquilaciones pueden llevarse a cabo ventajosamente con la adición de catalizadores como, por ejemplo, bromuro delitio, yoduro de sodio, bromuro de tetra-n-butilamonio o cloruro de benciltrietilamonio. Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +150 °C, preferentemente de +20 °C a +80 °C.
Los compuestos de fórmulas (III), (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) y (XIX) están disponiblescomercialmente de forma diversa, son conocidos en la bibliografía o pueden obtenerse según procedimientos conocidos generales.
Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para la prevención y/o el tratamiento de distintas enfermedades y estados patológicos en seres humanos y animales.
En el caso de los compuestos según la invención se trata de antagonistas potentes selectivos del receptor V1a,selectivos de V2 y particularmente duales de V1a/V2 que inhiben la actividad de la vasopresina in vitro e in vivo. Además, los compuestos según la invención actúan también como antagonistas en el receptor de oxitocina relacionado.
Los compuestos según la invención son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento deenfermedades cardiovasculares. En este contexto, se pueden mencionar como indicaciones diana por ejemplo y preferentemente: insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hipertonía arterial, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, shock, arteriosclerosis, arritmias auricular y ventricular, ataques transitorios e isquémicos, apoplejía, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, alteraciones de la circulación periférica, hipertonía pulmonararterial, espasmos de arterias coronarias y arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas, formación de edema como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema causado por insuficiencia cardiaca, así como reestenosis como después de terapias de trombólisis, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), transplantes de corazón y operaciones dederivación.
En el sentido de la presente invención, el término insuficiencia cardiaca comprende también formas patológicas másespecíficas o relacionadas como insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatativa, defectos cardiacos congénitos, defectos de válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca en defectos de válvula cardiaca, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de válvula tricúspide, insuficiencia de válvulatricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defectos de válvula cardiaca combinados, inflamación de miocardio (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía tóxica por alcohol, tesaurismosis cardiacas, insuficiencia cardiacadiastólica, así como insuficiencia cardiaca sistólica.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para su uso como diurético para el tratamiento de edemas y en alteraciones electrolíticas, particularmente en hiponatremia hipervolémica y euvolémica.
Los compuestos según la invención son además adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedad renalpoliquística (PCKD) y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para la profilaxis y/o el tratamiento de cirrosis hepática,de ascitis, de diabetes mellitus y secuelas diabéticas como, por ejemplo, neuropatía y nefropatía, de fallo renalagudo y crónico, así como de insuficiencia renal crónica.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos delsistema nervioso central como estados de fobia y depresiones, de glaucoma, así como de cáncer, particularmentede tumores pulmonares.
Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asmáticas, enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas (EPOC), estados de dolor, hipertrofias prostáticas, incontinencia, inflamación de vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades delas cápsulas suprarrenales como, por ejemplo, feocromocitoma y apoplejía de las cápsulas suprarrenales,enfermedades del intestino como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y diarrea, o alteraciones de la menstruacióncomo, por ejemplo, dismenorreas.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o laprofilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades citadas anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden usarse solos o en caso necesario en combinación con otros principiosactivos. Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos según lainvención, así como uno o varios principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxisde las enfermedades anteriormente citadas. Se pueden mencionar como principios activos de combinación adecuados para ello, por ejemplo y preferentemente:
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nitratos orgánicos y donantes de NO como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitratode isosorbida dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, así como NO inhalado;
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diuréticos, particularmente diuréticos de asa, así como tiazidas y diuréticos similares a tiazida;
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compuestos activos inotrópicos positivos como, por ejemplo, glicósidos cardiacos (digoxina), agonistasbeta-adrenérgicos y dopaminérgicos como isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, dopamina y dobutamina;
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compuestos que inhiben la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y/o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) como, por ejemplo, inhibidores de fosfodiesterasas (PDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, particularmente inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo, así como inhibidores de PDE 3como amrinona y milrinona;
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péptidos natriuréticos como, por ejemplo, "péptido natriurético auricular" (ANP, anaritida), "péptido natriurético de tipo B" o "péptido natriurético cerebral" (BNP, nesiritida), "péptido natriurético de tipo C" (CNP), asícomo urodilatina;
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sensibilizadores de calcio como, por ejemplo y preferentemente, levosimendano;
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activadores de guanilatociclasa independientes de NO y hemo, como particularmente los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO02/070510;
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estimulantes de guanilatociclasa independientes de NO pero dependientes de hemo, como particularmente los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
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inhibidores de la elastasa neutrófila humana (HNE) como, por ejemplo, sivelestat o DX-890 (reltrán);
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compuestos inhibidores de la cascada de transducción de señal como, por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa, particularmente sorafenib, imatinib, gefitinib y erlotinib;
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compuestos que influyen en el metabolismo energético del corazón como, por ejemplo y preferentemente,etomoxir, dicloracetato, ranolazina o trimetazidina;
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agentes de acción antitrombótica, por ejemplo y preferentemente, del grupo de inhibidores de la agregaciónde trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas;
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principios activos reductores de la presión sanguínea, por ejemplo y preferentemente, del grupo de antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa,inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptoralfa, bloqueantes de receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides e inhibidores de quinasa ro; y/o
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principios activos modificadores del metabolismo de grasas, por ejemplo y preferentemente, del grupo deagonistas de receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como, por ejemplo y preferentemente,inhibidores de la síntesis de HMG-CoA-reductasa o escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma-y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción decolesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un diurético como, por ejemplo y preferentemente, furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidón, indapamida, metolazón, quinetazón, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida,manitol, amilorida o triamtereno.
Por agente de acción antitrombótica se entiende preferentemente compuestos del grupo de inhibidores de laagregación de trombocitos, de anticoagulantes o de sustancias profibrinolíticas.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos como, por ejemplo y preferentemente, aspirina,clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de trombina como, por ejemplo y preferentemente, ximelagatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de GPIIb/IIIa como, por ejemplo y preferentemente, tirofibán o abciximab.
En una realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención en combinacióncon un inhibidor del factor Xa como, por ejemplo y preferentemente, rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán,otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de vitamina K como, por ejemplo y preferentemente, cumarina.
Por agentes reductores de la presión sanguínea se entiende preferentemente compuestos del grupo de antagonistasde calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, inhibidores de vasopeptidasa, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptor alfa, bloqueantesde receptor beta, antagonistas de receptor de mineralocorticoides, inhibidores de quinasa ro, así como diuréticos.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de calcio como, por ejemplo y preferentemente, nifedipino, amlodipino, verapamilo
o diltiazem.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de angiotensina AII como, por ejemplo y preferentemente, losartán, candesartán,valsartán, telmisartán o embusartán.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de ACE como, por ejemplo y preferentemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril,delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de vasopeptidasa o inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) como, por ejemplo ypreferentemente, omapatrilat o AVE-7688.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de endotelina como, por ejemplo y preferentemente, bosentano, darusentano,ambrisentano o sitaxsentano.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de renina como, por ejemplo y preferentemente, aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un bloqueante de receptor alfa-1 como, por ejemplo y preferentemente, prazosina.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un bloqueante de receptor beta como, por ejemplo y preferentemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol,epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de receptor de mineralocorticoides como, por ejemplo y preferentemente,espironolactona, eplerenona, canrenona o canrenoato de potasio.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de quinasa ro como, por ejemplo y preferentemente, fasudilo, Y-27632, SLx-2119, BF66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 o BA-1049.
Por agentes modificadores del metabolismo de grasas se entiende preferentemente compuestos del grupo deinhibidores de CETP, agonistas de receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis de colesterol como, por ejemplo, inhibidores de la síntesis de HMG-CoA-reductasa o escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbentes poliméricos deácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa, así como antagonistas delipoproteína (a).
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de CETP como, por ejemplo y preferentemente, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705,BAY 60-5521, BAY 78-7499 o vacuna de CETP (Avant).
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un agonista de receptor tiroideo como, por ejemplo y preferentemente, D-tiroxina, 3,5,3'triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitiroma (CGS 26214).
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de HMG-CoA-reductasa de la clase de estatinas como, por ejemplo y preferentemente,lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno como, por ejemplo y preferentemente, BMS-188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de ACAT como, por ejemplo y preferentemente, avasimiba, melinamida, pactimiba,eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo y preferentemente, implitapida, BMS-201038, R-103757 oJTT-130.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un agonista de PPAR-gamma como, por ejemplo y preferentemente, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un agonista de PPAR-delta como, por ejemplo y preferentemente, GW-501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, por ejemplo y preferentemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de lipasa como, por ejemplo y preferentemente, orlistat.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares como, por ejemplo y preferentemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares como, por ejemplo y preferentemente, inhibidoresde ASBT (= IBAT) como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferente de la invención, se administran los compuestos según la invención encombinación con un antagonista de lipoproteína (a) como, por ejemplo y preferentemente, gemcabeno de calcio (CI1027) o ácido nicotínico.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto según la invención,habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como suuso con los fines anteriormente citados.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse demodo conocido como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal,dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o prótesis endovascular.
Para estas vías de administración, pueden administrarse los compuestos según la invención en formas de administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas las formas de administración funcionales según el estado de la técnica quedispensan de forma rápida y/o modificada los compuestos según la invención, que contienen los compuestos segúnla invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos
o recubiertos, por ejemplo, con recubrimientos gastrorresistentes o retardantes de la disolución o insolubles que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas de disgregación rápida en la cavidad bucal, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de resorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral, son adecuadas comoformas de administración, entre otras, preparados de inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones,emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas de inhalación (entre
5 otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones o pulverizadores nasales, comprimidos, películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas,cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos para esparcir,implantes o prótesis endovasculares.
10 Son preferentes la administración oral o parenteral, particularmente la administración oral e intravenosa.
Los compuestos según la invención pueden convertirse en las formas de administración citadas. Esto puedeefectuarse de modo conocido por sí mismo mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre estos coadyuvantes, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosamicrocristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietileglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o
15 humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como, porejemplo, óxido de hierro) y correctores del sabor y/u olor.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar en la administración parenteral cantidades de aproximadamente
20 0,001 a 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración oral, la dosificación asciende a aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentementea aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y de forma muy especialmente preferente a 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades citadas, concretamente dependiendo del pesocorporal, la vía de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparado y el
25 punto o intervalo temporal en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima citada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior citado anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable repartir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de realización ilustran la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
30 Los datos porcentuales en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique otra cosa, porcentajes en peso, las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentraciónde disoluciones líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas:
Alk alquilo Boc terc-butoxicarbonilo CI ionización química (en EM) DCI ionización química directa (en EM) DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
d. t. del teórico (en rendimiento) EDC N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (clorhidrato) AcOEt acetato de etilo eq. equivalente(s) ESI ionización por electropulverización (en EM) FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonilo CG/EM cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas sat. saturado h hora(s) Hal halógeno
HOBt hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión, alta resolución conc. concentrado CL/EM cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas LDA diisopropilamiduro de litio LiHMDS hexametildisilazano de litio min minuto(s) EM espectrometría de masas RMN espectrometría de resonancia nuclear PG grupo protector rac racémico/racemato Fr factor de retención (en cromatografía de capa fina sobre gel de sílice) TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC) TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio THF tetrahidrofurano TMOF ortoformiato de trimetilo UV espectrometría ultravioleta v/v relación volumen a volumen (de una disolución)
Procedimientos de CL/EM, HPLC y CG/EM:
Procedimiento 1 (HPLC): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HClO4 (al 70 %) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B 5 0,5 min 2%de B -4,5 min 90 % de B -9 min 90 % de B -9,2 min 2 % de B -10 min 2 % de B; caudal: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (HPLC): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µm; eluyente A: 5 ml de HClO4 (al 70 %) / l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2 % de B 0,5 min 2 % de B -4,5 min 90 % de B -6,5 min 90 % de B -6,7 min 2 % de B -7,5 min 2 % de B; caudal: 0,75
10 ml/min; temperatura de columna: 30 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL/EM): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l deacetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A -0,2 min 100 % de A -2,9 min 30 % de A -3,1 min 10 % de A -5,5 min 10 % de A; estufa: 50 °C; caudal: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
15 Procedimiento 4 (CL/EM): tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml deácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2,5 min 30 % de A -3,0 min 5 % de A -4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.
20 Procedimiento 5 (CL/EM): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2,5 min 30 % de A -3,0 min 5 % de A -4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 208-400 nm.
25 Procedimiento 6 (CL/EM): Instrumento de EM: Waters ZQ 2000; instrumento de HPLC: Agilent 1100, acoplamiento de dos columnas, automuestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua
+ 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100 % de A -0,2 min 95 % de A -1,8 min 25 % de A -1,9 min 10 % de A -2,0 min 5 % de A -3,2 min 5 % de A -3,21 min 100 % de A -3,35 min 100 % de A; estufa: 40 °C; caudal: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
30 Procedimiento 7 (CL/EM): tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2,5 min 30 % de A -3,0 min 5 % de A -4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL/EM): tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: HP 1100 Series; UVDAD; columna: Phenomenex Gemini 3µ 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %,eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2,5 min 30 % de A -3,0 min 5 % de A -4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 9 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806;columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µm, 250 mm x 30 mm; eluyente: A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min30 % de B, 3 min 30 % de B, 31 min 95 % de B, 44 min 95 % de B, 44,01 min 30 % de B, 45 min 30 % de B; caudal: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 10 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806;columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min10 % de B, 5 min 10 % de B, 30 min 95 % de B, 34 min 95 % de B, 34,01 min 10 % de B, 38 min 10 % de B; caudal: 25 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 11 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806;columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min10 % de B, 3 min 10 % de B, 30 min 95 % de B, 42 min 95 % de B, 42,01 min 10 % de B, 45 min 10 % de B; caudal: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 12 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806;columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 µm, 250 mm x 40 mm; eluyente A = agua, B = acetonitrilo; gradiente: 0,0 min10 % de B, 3 min 10 % de B, 27 min 98 % de B, 34 min 98 % de B, 38 min 10 % de B; caudal: 50 ml/min; temperatura de columna: TA; detección UV: 214 nm.
Procedimiento 13 (HPLC preparativa): instrumento: bomba Abimed Gilson 305/306, módulo manométrico 806;columna: Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus 5 µm; eluyente A = acetonitrilo, B = agua + 0,1 %de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % de A, 2,00 min 10 % de A, 6,00 min 90 % de A, 7,00 min 90 % de A, 7,10min 10 % de A, 8 min 10 % de A; tiempo de recorrido: aproximadamente 10 min por separación; caudal: 25 ml/min;temperatura de columna: TA; detección UV: 220 nm.
Procedimiento 14 (HPLC preparativa quiral): fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli-(N-metacriloil-Lleucin-terc-butilamida); columna: 680 mm x 40 mm; agente de elución: iso-hexano/acetato de etilo 01:01 (v/v);caudal: 50 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mismo agentede elución; caudal: 2 ml/min.
Procedimiento 15 (HPLC preparativa quiral): fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli-N-metacriloil-Lleucindiciclopropilmetilamida); columna: 250 mm x 30 mm; agente de elucion: iso-hexano/acetato de etilo 03:07 (v/v);caudal: 25 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mismo agentede elución; caudal: 2 ml/min.
Procedimiento 16 (HPLC preparativa quiral): fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli-(N-metacriloilD-valin-3-pentilamida); columna: 250 mm x 20 mm; agente de elución: iso-hexano/acetato de etilo 01:03 (v/v);caudal: 25 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm. Columna analítica: 250 mm x 4,6 mm; mismo agentede elución; caudal: 2 ml/min.
Procedimiento 17 (CL/EM): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %,eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2 min 65 % de A 4,5 min 5 % de A -6 min 5 % de A; caudal: 2 ml/min; horno: 40 °C; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 18 (CL/EM): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Gemini 3µ, 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2,5 min 30 % de A -3,0 min 5 % de A -4,5 min 5 % de A; caudal: 0,0 min 1 ml/min -2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 19 (CL/EM): tipo de aparato de EM: Waters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -2 min 65 % de A -4,5 min 5 % de A -6 min 5 % de A; caudal: 2 ml/min; horno: 40 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 20 (HPLC preparativa): columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, 250 mm x 30 mm; eluyente A:0,1 % de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min; programa: 0-3 min 10 % de B, 3-27 minde gradiente hasta 95 % de B; 27-34 min 95 % de B; 34,01-38 min 10 % de B.
Procedimiento 21 (CG/EM): instrumento: Micromass GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0,33 µm; caudal constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min 310 °C (mantener 3 min).
Procedimiento 22 (CL/EM): tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters Alliance 2795;columna: Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, gradiente: 0,0 min 90 % de A -0,1 min 90 % de A -3,0 min 5 % de A -4,0 min 5 % de A -4,01 min 90 % de A; caudal: 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 23 (CL/EM): instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna:
5 Phenomenex Synergi 2,5 µ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A -0,1 min 90 % de A -3,0 min 5 % de A -4,0 min 5 % de A -4,1 min 90 % de A; caudal: 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 24 (CL/EM): instrumento de EM: Micromass TOF (LCT); instrumento de HPLC: Waters 2690;
10 automuestreador: Waters 2700; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0 µm; eluyente A: agua + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100 % de A -0,2 min 95 % de A -1,8 min 25 % de A -1,9 min 10 % de A -2,0 min 5 % de A -3,2 min 5 % de A -3,21 min 100 % de A -3,35 min 100 % de A; horno: 40 °C; caudal: 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida e intermedios: 15 Ejemplo 1A 2-[3-(Trifluorometil)fenil]propan-2-amina
H3C CH3 NH2
FF F
Se agitan 14,0 g (56,8 mmol) de cloruro de cerio (III) anhidro en atmósfera de argón en 60 ml de tetrahidrofurano durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a -50 °C, se añaden gota a gota lentamente a esta20 temperatura 35,5 ml de una disolución de metil-litio 1,6 M en dietiléter y se deja en agitación posteriormente durante 30 min a -50 °C. Luego, se añaden gota a gota a -50 °C 3,24 g (18,9 mmol) de 3-trifluorometilbenzonitrilo, disueltosen 30 ml de tetrahidrofurano, se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agita posteriormentedurante una noche. Para el procesamiento, se añaden 20 ml de una disolución acuosa de amoniaco al 25 %, se filtrala mezcla a través de tierra de diatomeas y el eluido se concentra al vacío. Se recoge el residuo con acetato de etilo
25 y se extrae dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Se ajustan las fases acuosas combinadas a pH 12 con lejía de sosa 1 N y se extraen dos veces con acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato demagnesio y eliminar el disolvente al vacío, permanecen 3,41 g (98 % d. t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,44 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,39 (s, 6H), 2,01 (s a , 2H), 7,48 – 7,56 (m, 2H), 7,78 – 7,85 (m, 1H), 7,90 (s, 30 1H).
Ejemplo 2A
2-(4-Clorobenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida
Se disponen en atmósfera de argón 4,00 g (23,4 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 50 ml de35 tetrahidrofurano. Se añaden gota a gota a 50 °C 1,95 g (23,4 mmol) de ciclopropilisocianato disueltos en 50 ml de tetrahidrofurano, y se vuelve a agitar la mezcla durante una noche a 50 °C. Se concentra el disolvente al vacío, se
añade al residuo dietiléter y se aísla y se purifica el sólido formado mediante filtración y lavado posterior con dietiléter. Se obtienen así 5,92 g (aprox.. 100 % d. t.) del compuesto objetivo. HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,69 min
EM [CIpos]: m/z = 371 (M+NH4)+, 354 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,33 – 0,46 (m, 2H), 0,51 – 0,65 (m, 2H), 2,44 – 2,52 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,55, 7,57 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,88 (s, 1H), 7,88, 7,90 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,16 (s, 1H).
De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
3A
O Tr = 0,86 min 8 = 0,33 – 0,46 (m, 2H),
[7]
0,52 – 0,66 (m, 2H), 2,45 –
2,52 (m, 1H), 6,57 (s, 1H),
NHHN
7,26 – 7,34 (m, 2H), 7,51 –
7,59 (m, 1H), 7,62 – 7,69
NHO
(m, 1H), 7,98 (s, 1H), 9,86
F
(s, 1H).
4A
O Tr = 1,00 min 8 = 0,33 – 0,46 (m, 2H),
[7]
0,51 – 0,65 (m, 2H), 2,44 –
2,52 (m, 1H), 6,67 (d, 1H),
NHHN
7,32 (t, 2H), 7,86 (s, 1H),
7,95 (dd, 1H), 10,10 (s,
NHO F
1H).
5A
F NHHN NH O O F Tr = 1,00 min [7]
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
6A
NHHN NH O O F F F Tr = 1,48 min [7]
7A
O Cl NHHN NH O F Tr = 1,78 min [7] 8 = 4,22 (d, 2H), 7,09 –7,18 (m, 2H), 7,27 – 7,34 (m, 2H), 7,56, 7,58 (parteAA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,91, 7,93 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,03 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
Ejemplo 8A
2-(3-Clorbenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida O
Se disponen en atmósfera de argón 430 mg (2,52 mmol) de hidrazida del ácido 3-clorobenzoico en 6 ml detetrahidrofurano. Se añaden gota a gota 209 mg (2,52 mmol) de ciclopropilisocianato disueltos en tetrahidrofurano y se deja posteriormente en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se purifica mediante agitación del residuo con dietiléter, filtración, lavado posterior con dietiléter y secado al vacío. Se obtienen así 514
10 mg (80 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,41 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,34 – 0,46 (m, 2H), 0,51 – 0,65 (m, 2H), 2,44 – 2,56 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).
De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
9A
NHHN NH O O Cl CH3 Tr = 1,44 min [8] 8 = 1,00 (t, 3H), 3,05 (dc,2H), 6,50 (t a, 1H), 7,55,7,57 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,83(s, 1H), 7,89, 7,91 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,17 (s, 1H).
Ejemplo 10A
2-(2-Clorobenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida
Cl
Se disponen en atmósfera de argón 10,0 g (58,6 mmol) de hidrazida del ácido 2-clorobenzoico en 50 ml detetrahidrofurano. Se añaden gota a gota a 50 °C 4,87 g (58,6 mmol) de ciclopropilisocianato, disueltos en 50 ml detetrahidrofurano, y se agita adicionalmente la mezcla durante una noche a 50 °C. Se filtra el precipitado obtenidodespués de enfriar a temperatura ambiente y se lava posteriormente con dietiléter. Se obtienen así 13,9 g (93 % d.t.)
10 del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,01 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,33 – 0,45 (m, 2H), 0,53 – 0,67 (m, 2H), 2,45 – 2,53 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,39 – 7,55 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
De modo análogo, se obtienen los siguientes compuestos:
Nº
Estructura Tr de CL/EM RMN de 1H
ejemplo
[procedi (400 MHz, DMSO-d6)
miento]
11A
O NHHN NH O CH3 Tr = 1,41 min [7] 8 = 0,85 (d, 6H), 1,60 –1,75 (m, 1H), 2,89 (t, 2H),6,27 (t, 1H), 7,39 – 7,57 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
Cl
CH3
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
12A
NHHN NH O O Tr = 1,93 min [7] 8 = 0,77 – 0,92 (m, 2H), 1,04 – 1,23 (m, 3H), 1,31 –1,43 (m, 1H), 1,56 – 1,71 (m, 5H), 2,87 (t, 2H), 6,49(t a, 1H), 7,55, 7,57 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,78 (s, 1H), 7,89, 7,91 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,16(s, 1H).
Cl
13A
NHHN NH O O O CH3 Tr = 1,18 min [7] 8 = 3,18 (dt, 2H), 3,25 (s,3H), 3,29 – 3,35 (m, 2H), 6,53 (t a, 1H), 7,56, 7,58(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,89, 7,91(parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,94 (s, 1H),10,21 (s, 1H).
Cl
Ejemplo 14A
N-Ciclopropil-2-(2-metoxibenzoil)hidrazincarboxamida O
5 Se añaden gota a gota 250 mg (3,01 mmol) de ciclopropilisocianato disueltos en 3 ml de THF a 500 mg (3,01 mmol) de hidrazida del ácido 2-metoxibenzoico disueltos en 7 ml de THF, y se agita la mezcla durante una noche atemperatura ambiente. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con dietiléter y se seca al vacío. Seobtienen así 709 mg (94 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,27 min
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,32 – 0,45 (m, 2H), 0,53 – 0,66 (m, 2H), 2,45 – 2,53 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 6,49 (s a, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,62 (d, 1H).
Se obtiene análogamente:
Ejemplo 15A
O
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,14 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,00 (t, 3H), 3,05 (dc, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,43 (s a, 1H), 7,00, 7,02 (parte AA' deun sistema AA'BB', 2H), 7,73 (s, 1H), 7,86, 7,88 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 9,94 (s, 1H).
Ejemplo 16A
2-(2-Clorobenzoil)-N-(4-metoxifenilmetil)hidrazincarboxamida
Se disponen 2,50 g (14,7 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico a temperatura ambiente en 30 ml detetrahidrofurano. Se añaden gota a gota continuamente con agitación a esta suspensión 2,50 g (15,3 mmol) de 4
10 metoxifenilmetilisocianato disueltos en 6 ml de tetrahidrofurano. Se deja agitar adicionalmente la mezcla durante 6 h a temperatura ambiente y después se deja en reposo durante aproximadamente 65 h. Se incorporan después conagitación 50 ml de dietiléter, se enfría el recipiente de reacción en un baño de hielo/agua, se separa el precipitadopor filtración, se lava posteriormente con dietiléter frío y se seca al vacío. Se obtienen así 4,80 g (98 % d.t.) delcompuesto objetivo.
15 CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,87 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,72 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 6,85, 6,87 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,03 (t a, 1H), 7,18, 7,20 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,56, 7,58 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,90, 7,93 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,96 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 17A
20 2-(4-Clorobenzoil)-N-(3-fluorofenilmetil)hidrazincarboxamida
O
Cl
Se disponen 553 mg (3,24 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico a temperatura ambiente en 10 ml detetrahidrofurano. Se añaden gota a gota continuamente con agitación a esta suspensión 500 mg (3,31 mmol) de 3fluorofenilmetilisocianato disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano. Se deja agitar adicionalmente la mezcla durante una
5 noche a temperatura ambiente. Se mezcla la mezcla de reacción con 50 ml de dietiléter, se extrae el precipitado mediante filtración, se lava posteriormente con dietiléter y se seca al vacío Se obtienen así 965 mg (92 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,00 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,26 (d, 2H), 6,98 – 7,12 (m, 3H), 7,20 (s a, 1H), 7,34 (c, 1H), 7,56, 7,58 (parte10 AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,91, 7,94 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,08 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
Se obtienen de modo análogo a los tres ejemplos citados anteriormente:
Nº
Estructura Tr de CL/EM RMN de 1H
ejemplo
[procedi (400 MHz, DMSO-d6)
miento]
18A
NHHN O Tr = 1,46 min [7] 8 = 0,85 (d, 6H), 1,60 –1,75 (m, 1H), 2,89 (t, 2H),6,25 (t, 1H), 7,40 (td, 1H),7,46 (td, 1H), 7,51 (dd,1H), 7,68 (d, 1H), 7,96 (s,1H), 10,00 (s, 1H).
O
NH CH3
Br
CH3
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
19A
NHHN NH O O CH3 CH3 Br Tr = 1,63 min [7] 8 = 0,83 (d, 6H), 1,60 –1,75 (m, 1H), 2,85 (t, 2H),6,53 (t, 1H), 7,69, 7,71(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,80 (d a, 1H),7,82, 7,84 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,20(d a, 1H).
20A
O Tr = 1,39 min [5] 8 = 0,83 (d, 6H), 1,60 –1,74 (m, 1H), 2,85 (t, 2H),
6,49 (t a, 1H), 7,17 (t, 1H),
NHHN NHO CH3 CH3 S
7,77 – 7,85 (m, 3H), 10,13 (s, 1H).
21A
O Tr = 1,99 min [8] 8 = 0,82 (d, 6H), 1,59 –1,74 (m, 1H), 2,84 (t, 2H),
6,53 (t a, 1H), 7,22 (d, 1H),
NHHN NHO CH3 CH3 S Cl
7,70 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
22A
O Tr = 1,97 min [8] 8 = 4,28 (d, 2H), 7,03 –7,19 (m, 3H), 7,24 – 7,32
(m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,56,
NHHN F
7,58 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,91,
NHO
7,93 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,08
(s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Cl
23A
Cl NHHN NH O O H3C Tr = 1,97 min [5] 8 = 1,36 (d, 3H), 4,81 (dc,1H), 6,93 (d, 1H), 7,18 –7,25 (m, 1H), 7,28 – 7,35 (m, 4H), 7,55, 7,58 (parteAA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,88 (s a, 1H), 7,89,7,91 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,22 (s, 1H).
24A
NHHN NH O O O2N Tr = 1,01 min [7]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25A
NHHN NH O O NO2 Tr = 1,50 min [7]
26A
NHHN NH O O CH3 CH3 S Tr = 1,21 min [7]
27A
NHHN NH O O CH3 CH3 S Tr = 2,10 min [8]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
28A
NHHN NH O O CH3 CH3 S Cl Tr = 1,78 min [5]
29A
Cl NHHN NH O O F Tr = 2,00 min [8]
30A
Cl NHHN NH O O Cl Tr = 2,06 min [5]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
31A
O Tr = 1,97 min [5]
NHHN
O
NH
H3C
Cl
Ejemplo 32A
2-(3-Bromobenzoil)-N-isobutilhidrazincarboxamida
5 Se disponen 5,00 g (23,3 mmol) de hidrazida del ácido 3-bromobenzoico a temperatura ambiente en 50 ml detetrahidrofurano. Se añaden gota a gota continuamente a esta suspensión con agitación 2,70 g (27,2 mmol) deisobutilisocianato disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano. Primeramente se agita adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente y después se deja en reposo durante una noche. Se separa por filtración el precipitado
10 formado después de la adición de 100 ml de dietiléter, y se lava posteriormente con dietiléter. Se obtiene así una primera cantidad de 1,42 g (19 % d. t.) del compuesto objetivo. Se concentran las aguas madre, se suspende denuevo el residuo en dietiléter y se filtra. Después de lavar con dietiléter y secar al vacío, permanecen 5,62 g adicionales (77 % d. t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,78 min
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,83 (d, 6H), 2,85 (t, 2H), 6,56 (t a, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Ejemplo 33A
2-(2-Fenilbenzoil)-N-isobutilhidrazincarboxamida Se dispone 1,00 g (4,71 mmol) de hidrazida del ácido 2-fenilbenzoico a temperatura ambiente en 10 ml de tetrahidrofurano. Se añaden gota a gota continuamente con agitación 0,51 g (5,15 mmol) de isobutilisocianatodisueltos en 2 ml de tetrahidrofurano. Primeramente se agita adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente y después se deja en reposo durante una noche. La adición de un volumen igual de dietiléter y de 10 ml de
5 ciclohexano conduce a la separación de una pequeña cantidad de un sólido, que se separa por filtración y se desecha. La concentración del filtrado proporciona 1,53 g (aprox.. 100 % d. t.) de un producto ligeramente húmedode THF, que se sigue usando como tal.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,1 min.
Ejemplo 34A
10 2-(4-Clorobenzoil)-N-metilhidrazincarboxamida
HN NH CH3
Se añaden consecutivamente 575 mg (2,93 mmol) de metilcarbamato de 4-nitrofenilo, así como 417 mg (3,22 mmol)de N,N-diisopropiletilamina, a 500 mg (2,93 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 15 ml de diclorometano,y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra, se purifica el residuo mediante HPLC
15 preparativa [procedimiento 9] y se obtienen así 410 mg (61 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,24 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,57 (d, 3H), 6,45 (d a, 1H), 7,56, 7,58 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,89 (s a, 1H), 7,89, 7,91 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 10,19 (s, 1H).
Ejemplo 35A
20 N-Metil-2-(4-metilbenzoil)hidrazincarboxamida
HN NH CH3
Se añaden 653 mg (3,33 mmol) de metilcarbamato de 4-nitrofenilo y 473 mg (3,22 mmol) de N,N-diisopropiletilaminaa 500 mg (3,33 mmol) de hidrazida del ácido 4-metilbenzoico en 15 ml de diclorometano y se agita la mezcla atemperatura ambiente durante una noche. Se extrae el precipitado formado mediante filtración, se lava con dietiléter
25 y se seca al vacío. Se obtienen así 602 mg (87 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 0,94 min.
Ejemplo 36A
5-(4-Clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
O
Se calientan a reflujo 14,65 g (57,7 mmol) de 2-(4-clorobenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 2A en60 ml de lejía de sosa 2 N durante una noche. Después de enfriar, se acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico 2 N y seextrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se
5 agita el residuo con diclorometano, se separa por filtración el precipitado formado, se lava posteriormente con diclorometano y se seca al vacío. Se obtienen así 10,9 g (69 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,57 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,62 (m, 2H), 0,79 – 0,93 (m, 2H), 3,10 (dddd, 1H), 7,57, 7,59 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,79, 7,81 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,85 (s, 1H).
10 Ejemplo 37A
4-Ciclopropil-5-(2-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
O
Se calientan a reflujo 0,89 g (3,75 mmol) de 2-(2-fluorobenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 3A en3,75 ml de lejía de sosa 2 N durante aproximadamente 45 h. Para completar la reacción se añaden posteriormente
15 además 5 ml de lejía de sosa 6 N y se calienta otra vez a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N con agitación y se extrae la mezcla de reacción tres veces con acetato de etilo. Se secan lasfases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen así 0,74 g (73 % d.t.) delcompuesto objetivo, que se hace reaccionar posteriormente sin purificación adicional.
CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,66 min.
20 Ejemplo 38A
4-Ciclopropil-5-(2,4-difluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
O
en 4 ml de lejía de sosa 4 N durante 28 h. Después de enfriar, se acidifica aproximadamente a pH 2 con ácidoclorhídrico 2 N, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobresulfato de magnesio, se filtran, se concentran y se seca el residuo al vacío. Se obtienen así 0,415 g (31 % d.t.) del compuesto objetivo, que se hace reaccionar posteriormente como tal.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,38 min.
Ejemplo 39A
5-(2-Clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona O
Se calientan a reflujo 7,00 g (27,6 mmol) de 2-(2-clorobenzoil)-N-ciclopropilhidrazincarboxamida del ejemplo 10A en
10 30 ml de lejía de sosa 3 N durante aproximadamente 60 h (control de la reacción mediante analítica CL/EM). Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Selavan las fases orgánicas combinadas dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se obtienen así 3,32 g (48 % d.t.) del compuesto objetivo
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,38 min
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,49 – 0,56 (m, 2H), 0,60 – 0,67 (m, 2H), 2,80 (dddd, 1H), 7,46 – 7,67 (m, 4H), 11,86 (s a, 1H).
Se obtienen de modo análogo:
Nº
Estructura Tr de CL/EM RMN de 1H
ejemplo
[procedi (400 MHz, DMSO-d6)
miento]
40A
N N H N F O Tr = 1,97 min [7] 8 = 4,97 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,13 (t,1H), 7,29 (c, 1H), 7,53 (centro de un sistema AA'BB', 4H), 12,15 (s, 1H).
Cl
41A
N N H N Cl F O Tr = 1,98 min [7] 8 = 4,94 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,08 (td, 1H), 7,35 (dt,1H), 7,53 (centro de un sistema AA'BB', 4H), 12,19(s, 1H).
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
42A
N N H N Cl Cl O Tr = 2,33 min [8]
43A
N N H N CH3 H3CO Tr = 2,17 min [5]
44A
N N H N NO2 O Tr = 2,01 min [8]
De modo análogo, se obtienen después de purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
45A
N H O Tr = 2,21 min [5] 8 = 1,76 (d, 3H), 5,19 (c,1H), 7,18 – 7,36 (m, 5H), 7,36, 7,38 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H),
NN
7,53, 7,55 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H),
12,00 (s, 1H).
CH3
Cl
46A
N N H N Cl CH3 H3CO Tr = 1,70 min [7] 8 = 0,66 (d, 6H), 1,57 –1,73 (m, 1H), 3,26 (d,2H), 7,48 – 7,55 (m, 1H), 7,57 – 7,64 (m, 2H), 7,64 – 7,69 (m, 1H), 12,00 (s,1H).
47A
N N H N Cl CH3 O Tr = 2,21 min [5]
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
48A
O2N N N H N O Tr = 1,60 min [8]
Ejemplo 49A
5-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona O
Se calientan a reflujo 1,28 g (4,71 mmol) de 2-(4-clorobenzoil)-N-(2-metoxietil)hidrazincarboxamida del ejemplo 13Aen 10 ml de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se acidifica con enfriamiento con ácidoclorhídrico 1 N a aproximadamente pH 2,5, se separa por filtración el precipitado formado y se seca al vacío. Seobtienen así 1,09 g (92 % d.t.) del compuesto objetivo, que se hace reaccionar sin purificación adicional.
10 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,53 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,11 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistemaAA'BB', 2H), 7,70, 7,72 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,98 (s, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
50A
N N H N F O Tr = 1,61 min [8] 8 = 0,48 – 0,62 (m, 2H), 0,77– 0,91 (m, 2H), 3,08 (dddd, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,81 (dd,2H), 11,77 (s, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
51A
N N H N F F F O Tr = 1,94 min [8] 8 = 0,51 – 0,64 (m, 2H), 0,80 – 0,95 (m, 2H), 3,15 (dddd, 1H), 7,87, 7,89 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 8,01, 8,03 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,99 (s, 1H).
52A
N N H N Br H3C CH3 O Tr = 2,27 min [4] 8 = 0,68 (d, 6H), 1,58 – 1,73 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 7,60,7,62 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,96 (s, 1H).
53A
N N H N H3C CH3 Br O Tr = 1,88 min [7] 8 = 0,69 (d, 6H), 1,57 – 1,73 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 7,49 (t,1H), 7,67 (d a, 1H), 7,74 (d a,1H), 7,85 (t, 1H), 11,98 (s a,1H).
54A
N N H N CH3 H3C Br O Tr = 1,75 min [7] 8 = 0,68 (d, 6H), 1,57 – 1,73 (m, 1H), 3,24 (d, 2H), 7,48 –7,61 (m, 3H), 7,77 – 7,85 (m, 1H), 11,90 (s, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
55A
N N H N Cl O O CH3 Tr = 2,10 min [5] 8 = 3,69 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 6,83, 6,85 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 6,96,6,99 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,54 (centro deun sistema AA'BB', 4H), 12,11 (s a, 1H).
56A
N N H N Cl O F Tr = 2,22 min [8] 8 = 4,91 (s, 2H), 7,07 – 7,16 (m, 4H), 7,53 (s, 4H), 12,16 (s a, 1H).
57A
N N H N H3C S O CH3 Tr = 1,56 min [7] 8 = 0,80 (d, 6H), 1,79 – 1,94 (m, 1H), 3,64 (d, 2H), 7,21(dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,96 (s, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
58A
N N H N Cl O Tr = 2,18 min [7]
59A
N N H N CH3 H3C S O Tr = 1,54 min [7]
60A
N N H N CH3 H3C S O Tr = 2,14 min [5]
De modo análogo, se obtienen después de purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]:
Nº
Estructura Tr de CL/EM
ejemplo
[procedi
miento]
61A
N H H3CO Tr = 1,88 min [7]
N
N CH3
S Cl
62A
N H N Cl N CH3 H3C S O Tr = 2,45 min [8]
Ejemplo 63A
4-Ciclopropil-5-(2-metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
O
H3C
Se calientan a reflujo 700 mg (2,81 mmol) de N-ciclopropil-2-(2-metoxibenzoil)hidrazincarboxamida del ejemplo 14Aen 10 ml de lejía de sosa 3 N durante una noche Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico diluido a pH5-6, se concentra la mezcla y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así240 mg (37 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,49 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,37 – 0,50 (m, 2H), 0,53 – 0,67 (m, 2H), 2,76 (dddd, 1H), 3,84 (s, 3H), 7,05 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,53 (ddd, 1H), aprox. 11,5 -12 (ancho, 1H).
Ejemplo 64A
5-(4-Clorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona O
Se calientan a reflujo 400 mg (1,78 mmol) de 2-(4-clorobenzoil)-N-metilhidrazincarboxamida del ejemplo 34A en 7 ml
5 de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se ajusta a pH aprox. 11 con disolución acuosa de ácido cítrico, se separa por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen así350 mg (95 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,39 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,24 (s, 3H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,71, 7,73 (parte10 BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,96 (s, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
65A
N N H N Cl CH3 O Tr = 1,55 min [7] 8 = 1,08 (t, 3H), 3,70 (c,2H), 7,60, 7,62 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,66, 7,68 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 11,95(s, 1H).
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
66A
N N H N CH3 O H3C O Tr = 1,53 min [8]
67A
N N H N CH3 CH3 O Tr = 1,30 min [7]
Ejemplo 68A
Éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
5 Se añaden 586 mg (4,24 mmol) de carbonato de potasio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 36A y 260 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético en 10 mlde acetonitrilo, y se calienta a reflujo con agitación la mezcla durante 2 horas. Se concentra después, se extrae elresiduo recogido en agua con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra denuevo. Después de purificar mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar
10 diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), se obtienen 448 mg (66 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [CIpos]: m/z = 339 (M+NH4)+, 322 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,64 (m, 2H), 0,83 – 0,97 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 3,21 (dddd, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se añaden 527 mg (4,30 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 1,09 g (4,30 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(2
5 metoxietil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 49A y 1,19 g (8,59 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de acetonitrilo, y se calienta a reflujo la mezcla con agitación durante 3 horas. Después de purificar el producto brutoobtenido mediante HPLC preparativa [procedimiento 9], se obtienen 810 mg (42 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,16 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,21 (t, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,16 (c, 2H), 4,67 (s, 2H),10 7,60, 7,63 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
De modo análogo, se obtienen después de purificación mediante HPLC preparativa [procedimiento 11]:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
70A
N N N O O H3C F O Tr = 1,74 min [7] 8 = 0,45 – 0,68 (m, 2H), 0,68 – 0,82 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 2,92 – 3,00 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,63 (s,2H), 7,35 – 7,47 (m, 2H), 7,59 – 7,69 (m, 2H).
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
71A
H3C Tr = 1,84 min [7] 8 = 0,48 – 0,61 (m, 2H), 0,61 – 0,75 (m, 2H), 1,21
(t, 3H), 2,90 (dddd, 1H),
4,15 (c, 2H), 4,62 (s, 2H),
O
7,49 – 7,55 (m, 1H), 7,58 –
N N N O O
7,70 (m, 3H).
Cl
72A
H3C HPLC [2]:Tr = 4,04 min; 8 = 0,38 – 0,52 (m, 2H), 0,58 – 0,72 (m, 2H), 1,21
(t, 3H), 2,86 (dddd, 1H),
O
EM [ESIpos]: m/z = 318 (M+H)+ 3,86 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,06 (t, 1H),
N N N O O H3C O
7,19 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H),7,56 (ddd, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
73A
H3C HPLC [1]:Tr = 4,11 min; 8 = 1,21 (t, 3H), 2,38 (s,3H), 3,30 (s, 3H), 4,16 (c,
2H), 4,65 (s, 2H), 7,35,
EM [CIpos]:
7,37 (parte AA' de un
O O
m/z = 293 (M+NH4)+ , 276 (M+H)+ sistema AA'BB', 2H), 7,58,7,60 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
N N N CH3 O
CH3
74A
N N N O O H3C F O Tr = 1,83 min [7]
F
Se obtienen de modo análogo después de purificación mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
75A
N N N O O H3C S Cl CH3 H3CO Tr = 2,36 min [7]
76A
N N N O O H3C CH3 H3C S O Tr = 2,43 min [7]
Nº
Estructura Tr de CL/EM
ejemplo
[procedi
miento]
77A
H3C Tr = 2,56 min [7]
O
O
N H3CO
NN CH3
S Cl
Ejemplo 78A
Éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético H3C
Cl
5 Se añaden 2,54 g (18,4 mmol) de carbonato de potasio a 2,90 g (9,18 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(4metoxifenilmetil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 55A y 1,13 g (9,18 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético en 60 ml de acetonitrilo, y se calienta a reflujo con agitación durante una noche. Después se concentra, se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Concentrando las fases orgánicas combinadas y secandolas sobre sulfato de magnesio se obtienen 3,58 g (97 %
10 d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,54 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,22 (t, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,83, 6,85(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 6,97, 6,99 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,55 (centro de un sistema AA'BB', 4H).
15 Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
79A
H3C Tr = 3,51 min [3] 8 = 0,81 (d, 6H), 1,20 (t, 3H), 1,80 – 1,95 (m, 1H),
3,71 (d, 2H), 4,15 (c, 2H),
4,67 (s, 2H), 7,24 (dd, 1H),
N O O H3CO
7,62 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
NN CH3
S
80A
N N N CH3 O O H3C Cl O Tr = 1,84 min [7]
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
81A
N N N O O H3C CH3 Cl O Tr = 1,98 min [7]
82A
N N N O O H3C Cl CH3 H3CO Tr = 2,13 min [7]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
83A
Cl N N N O O H3C O Tr = 2,80 min [5]
Se obtienen análogamente después de purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]:
Ejemplo 84A
Éster metílico del ácido [4-isobutil-5-oxo-3-(3-tienil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,06 min.
Ejemplo 85A
Éster etílico del ácido rac-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]propiónico
10 Se añaden 384 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico y 1,38 g (4,24 mmol) de carbonato de cesio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 36A en 5 ml de acetonitrilo y se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 85 °C. Se concentra después al vacío, sereparte el residuo entre agua y diclorometano, se seca la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio y seconcentra de nuevo. Después de purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice(eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1), se obtienen 729 mg (97 % d.t.) del
5 compuesto objetivo.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,47 min
EM [CIpos]: m/z = 353 (M+NH4)+, 336 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,49 – 0,65 (m, 2H), 0,84 – 0,96 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 1,56 (d, 3H), 3,21 (dddd, 1H), 4,12 (c, 2H), 4,94 (c, 1H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema
10 AA'BB', 2H).
Se obtiene análogamente después de purificación adicional mediante HPLC preparativa:
Ejemplo 86A
Éster etílico del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-2-metilpropiónico
15 HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,75 min
EM [CIpos]: m/z = 367 (M+NH4)+, 350 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,48 – 0,61 (m, 2H), 0,82 – 0,96 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,64 (s, 6H), 3,17 (dddd,
1H), 4,12 (c, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,84 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Ejemplo 87A
20 Éster etílico del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]propiónico O
Se añaden 290 mg (2,12 mmol) de éster etílico del ácido 3-cloropropiónico y 586 mg (4,24 mmol) de carbonato depotasio a 500 mg (2,12 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 36A en 5ml de acetonitrilo, y se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 85 °C. Se añaden 1,38 g (4,24 mmol) de
25 carbonato de cesio y una punta de espátula de yoduro de potasio y se agita durante 4 h adicionales a 85 °C. Se concentra después al vacío, se reparte el residuo entre agua y diclorometano, se seca la fase orgánica separadasobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Después de purificar el residuo mediante cromatografía ultrarrápidasobre gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), se obtienen 580mg (80 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 336 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,63 (m, 2H), 0,81 – 0,95 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 3,15 (dddd, 1H), 2,72 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,05 (c, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,78, 7,80 (parte BB' de un sistemaAA'BB', 2H).
Ejemplo 88A
Ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Procedimiento A:
10 Se disponen 4,84 g (15,0 mmol) de éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il]acético del ejemplo 69A en 12 ml de metanol y se agitan con 4 ml de lejía de potasa al 20 % durante 2horas a temperatura ambiente. Se concentra y se ajusta a aproximadamente pH 1 con ácido clorhídrico 2 N. Sesepara por filtración el sólido precipitado, se lava con agua y diclorometano y se seca a continuación al vacío. Seobtienen así 4,06 g (95 % d.t.) del compuesto objetivo.
15 EM [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 292 (M-H)-
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,64 (m, 2H), 0,82 – 0,97 (m, 2H), 3,20 (dddd, 1H), 4,47 (s, 2H), 7,58, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Procedimiento B:
Se añaden 364 mg (2,97 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 700 mg (2,97 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4
20 ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 49A y 821 mg (5,94 mmol) de carbonato de potasio en 14,6 ml de acetonitrilo y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante 3 horas. Se concentra después, se recogeen 10 ml de metanol, se añade 1 ml de lejía de potasa al 20 % y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Parael procesamiento, se diluye la mezcla de reacción con agua, se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico 2 N y despuésse extrae cinco veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se
25 concentran. Se obtienen así 684 mg (79 % d.t.) del compuesto objetivo.
Se obtienen análogamente al ejemplo 88A / procedimiento A:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
89A
N N N HO O Cl CH3 H3CO Tr = 2,01 min [4] 8 = 0,68 (d, 6H), 1,59 –1,74 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,50 – 7,56 (m, 1H), 7,57 –7,71 (m, 3H), 13,09 (s a,1H).
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
90A
HO O Tr = 1,52 min [7] 8 = 3,11 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,54 (s,2H), 7,60, 7,62 (parte AA'
de un sistema AA'BB', 2H),
O
7,72, 7,75 (parte BB' de un
N CH3
sistema AA'BB', 2H), 13,13(s a, 1H).
NN O
Cl
91A
N N N HO O Cl O Tr = 2,16 min [7] 8 = 0,67 – 0,80 (m, 2H), 0,93 – 1,10 (m, 3H), 1,35 –1,63 (m, 6H), 3,64 (d, 2H),4,55 (s, 2H), 7,60, 7,63 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,69, 7,71(parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 13,11 (s a, 1H).
92A
N N N HO O F O Tr = 1,44 min [5]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
93A
HO O Tr = 1,64 min [4]
O
N
NN
F
F
94A
HO O Tr = 1,65 min [4]
O
N
NN
Cl
Ejemplo 95A
Ácido [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
H3C
5 Se disponen 140 mg (0,44 mmol) de éster etílico del ácido [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il]acético del ejemplo 72A en 0,3 ml de metanol y se agita con 0,12 ml de lejía de potasa al 20 % duranteuna noche a temperatura ambiente. Se concentra después y se ajusta aproximadamente a pH 1 con ácidoclorhídrico 1 N. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava con dietiléter y se seca a continuación al vacío.
10 Se obtienen así 81 mg (63 % d.t.) del compuesto objetivo.
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 3,61 min RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,38 – 0,51 (m, 2H), 0,57 – 0,72 (m, 2H), 2,86 (dddd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 13,07 (s a, 1H).
Ejemplo 96A
Ácido [3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se disponen 3,58 g (8,91 mmol) de éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 78A en 40 ml de metanol y se agita con 4 ml de lejía de sosa al 20 % duranteuna noche a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico 1 N y se purifica mediante HPLC
10 preparativa [procedimiento 12]. Así se obtienen 2,71 g (81 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 1,94 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,83, 6,85 (parte AA' de un sistemaAA'BB', 2H), 6,98, 7,00 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,56 (centro de un sistema AA'BB', 4H), 13,19 (s a, 1H).
15 Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
97A
N N N CH3 HO O Cl O Tr = 1,56 min [5] 8 = 3,29 (s, 3H), 3,91 (s,2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,71, 7,73 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
98A
HO O Tr = 1,69 min [5] 8 = 1,11 (t, 3H), 3,75 (c,2H), 3,92 (s, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un
sistema AA'BB', 2H), 7,65,
O
7,67 (parte BB' de un
N
sistema AA'BB', 2H).
NN CH3
Cl
99A
HO O Tr = 1,55 min [7] 8 = 0,81 (d, 6H), 1,76 –1,93 (m, 1H), 3,66 (d, 2H),3,91 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H),
7,52 (dd, 1H), 7,72 (dd,
N H3CO
1H).
NN CH3
S
100A
N N N HO O CH3 H3C S Cl O Tr = 2,32 min [8]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
101A
N N N HO O CH3 H3C S O Tr = 1,72 min [5]
102A
N N N HO O CH3 H3C S O Tr = 2,14 min [5]
103A
N N N HO O CH3 H3C S Cl O Tr = 2,58 min [8]
Se obtienen análogamente al ejemplo 88A / procedimiento B:
Ejemplo 104A
Ácido [3-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
HO
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,92 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,52 – 0,66 (m, 2H), 0,82 – 0,97 (m, 2H), 3,25 (dddd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,62 (da, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (s a, 1H), 13,17 (s a, 1H).
Ejemplo 105A
Ácido rac-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]propiónico
Se disponen 630 mg (1,88 mmol) de éster etílico del ácido rac-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H1,2,4-triazol-1-il]propiónico del ejemplo 85A en 8 ml de metanol, se añaden 4 ml de lejía de potasa al 20 % y se agita
10 durante 2 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol al vacío, se acidifica el residuo acuoso con ácido clorhídrico 2 N, se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío.Se obtienen así 463 mg (80 % d.t.) del compuesto objetivo.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,96 min
EM [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,47 – 0,68 (m, 2H), 0,82 – 0,97 (m, 2H), 1,54 (d, 3H), 3,20 (dddd, 1H), 4,83 (c, 1H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 13,02 (s, 1H).
Se obtiene análogamente:
Ejemplo 106A
Ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-2-metilpropiónico
HO
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,17 min EM [ESIpos]: m/z = 322 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,48 – 0,61 (m, 2H), 0,81 – 0,95 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 3,17 (dddd, 1H), 7,58,
7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,80, 7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 12,88 (s, 1H).
Ejemplo 107A
Ácido 3-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]propiónico
Se disponen 560 mg (1,67 mmol) de éster etílico del ácido 3-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4
10 triazol-1-il]propiónico del ejemplo 87A en 1,5 ml de metanol, se añaden 0,5 ml de lejía de potasa al 20 % y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se elimina el metanol al vacío, se acidifica el residuo acuoso a pH 1 con ácidoclorhídrico 2 N y se aísla el precipitado obtenido mediante filtración. Se obtienen así 439 mg (73 % d. t.) del compuesto objetivo.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,81 min
15 EM [ESIpos]: m/z = 308 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,63 (m, 2H), 0,80 – 0,97 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,15 (dddd, 1H), 3,92 (t, 2H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,78, 7,80 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 12,36 (s, 1H).
Ejemplo 108A
Éster etílico del ácido [3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
H3C
Se añaden 618 mg (4,00 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido hidrazinoacético a 479 mg (2,00 mmol) detioamida del ácido N-(etoxicarbonil)-4-metoxifenilcarboxílico [E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965(1976)] en 10 ml de etanol, y se calienta a reflujo la mezcla durante 6 horas. Después de enfriar, se agita la
5 suspensión resultante con dietiléter y se aísla el precipitado mediante filtración. La agitación de este producto bruto con agua, nueva filtración y secado al vacío proporciona 167 mg (30 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,54 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,21 (t, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,16 (c, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,04, 7,06 (parte AA' de unsistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 12,20 (s, 1H).
10 Ejemplo 109A
Éster etílico del ácido 4-etil-[3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Procedimiento A:
Se disponen 6,1 mg (0,15 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 0,5 ml de dimetilformamida y se
15 añaden 40 mg (0,14 mmol) de éster etílico del ácido [3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 108A en 2 ml de dimetilformamida. Se deja en agitación durante 10 min a temperatura ambiente, seañaden después 22 mg (0,012 ml, 0,14 mmol) de yodoetano y se deja agitar adicionalmente durante una noche atemperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla la mezcla de reacción con 2 ml de agua, se ajusta a pH 2con ácido clorhídrico 1 N y se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen así 4,1 mg (9 % d.t.) del compuesto
20 objetivo.
CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,20 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,10 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 3,74 (c, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (c, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,09, 7,11 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,72, 7,74 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Además, se aíslan 3,8 mg (9 % d.t.) de éster etílico del ácido [5-etoxi-3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,21 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 4,49 (c, 2H), 4,87 (s, 2H),
6,98, 7,01 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,82, 7,85 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Procedimiento B:
5 Se añaden 112 mg (0,912 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético a 200 mg (0,912 mmol) de 4-etil-5-(4metoxifenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 66A y 252 mg (1,82 mmol) de carbonato de potasio en 1,8ml de acetonitrilo y se calienta a reflujo la mezcla con agitación durante 3 horas Después de purificar el productobruto obtenido mediante HPLC preparativa [procedimiento 9], se obtienen 212 mg (76 % d.t.) del compuesto objetivo.
Ejemplo 110A
10 Ácido 4-etil-[3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se disuelven 205 mg (0,67 mmol) de éster etílico del ácido 4-etil-[3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol1-il]acético del ejemplo 109A en 0,46 ml de metanol, se añaden 0,18 ml de lejía de potasa al 20 % y se agita duranteuna noche. A continuación, se lleva a un pH de 1 con ácido clorhídrico 1 N, se concentra y se seca el residuo al
15 vacío. Se obtienen así 207 mg del compuesto objetivo en forma de producto bruto, que se hace reaccionar posteriormente como tal.
CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,65 min.
Se obtienen análogamente:
Ejemplo 111A
20 Ácido 4-metil-[3-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 1,65 min.
Ejemplo 112A
2-Bromo-1-(4-clorofenil)propan-1-ona
O
Se disponen 3.000 mg (17,791 mmol) de 1-(4-clorofenil)propan-1-ona en 15 ml de diclorometano y se añade unagota de ácido bromhídrico. Se agita la mezcla a 35 °C, después se añaden gota a gota 2.843 mg (17,791 mmol) debromo de modo que la disolución de reacción se vuelva a decolorar después de cada adición. Tres horas después
5 del inicio de la reacción, se concentra la preparación hasta sequedad. Se obtienen 4.490 mg (96 % d.t.) del compuesto objetivo.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,92 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,78 (d, 3H), 5,82 (c, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
Ejemplo 113A
10 N-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]-N'-ciclopropilurea
O
Se disponen 1.000 mg (4,853 mmol) de clorhidrato de 2-amino-1-(4-clorofenil)etanona en 20 ml de diclorometano, se enfría a 0 °C y se añade gota a gota una solución de 363 mg (4,367 mmol) de ciclopropilisocianato en 2 ml dediclorometano. Se agita posteriormente durante 10 min a 0 °C y después se añade gota a gota una disolución de
15 627 mg (4,853 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de diclorometano. Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se purifica el producto bruto mediante cromatografíaultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1). Se obtienen 1000 mg (73 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [CIpos]: m/z = 270 (M+NH4)+
20 HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,99 min.
Se preparan análogamente: Éster etílico de N-[2-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]glicina
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
114A
O N H N H O Tr = 1,64 min [4] 8 = 0,36 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 2,43 (m, 1H),4,56 (d, 2H), 6,18 (t a,1H), 6,49 (d a, 1H), 7,54(t, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 2H).
115A
H3C O N H N H O Cl EM [EIpos]: m/z= 241 (M+H)+; HPLC [2]:Tr = 3,69 min 8 = 1,00 (t, 3H), 3,02 (dc,2H), 4,53 (d, 2H), 6,15 (t a, 1H), 6,22 (t a, 1H),7,61 (d, 2H), 7,98 (d,2H).
116A
O N H N H O Br Tr = 1,94 min [4] 8 = 0,36 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 2,95 (m, 1H),4,52 (d, 2H), 6,20 (t a,1H), 6,49 (d a, 1H), 7,75(d, 2H), 7,91 (d, 2H).
Se disuelven 200 mg (0,808 mmol) de 2-bromo-1-(4-clorofenil)propan-1-ona del ejemplo 112A en 1 ml de acetonitrilo
5 y se añaden 226 mg (1,616 mmol) de clorhidrato de éster etílico de glicina, así como 209 mg (1,616 mmol) de N,Ndiisopropiletilamina. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se concentra la mezcla dereacción y se reparte el residuo entre agua y diclorometano. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato desodio y se concentra. Se realiza la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1). Se obtienen así 91 mg (42 %
10 d.t.) del compuesto objetivo.
EM [CIpos]: m/z = 270 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,77 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,17 (d, 3H), 3,33 (s, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,40 (c, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).
15 Ejemplo 118A
5-(4-Clorofenil)-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
Se suspenden 1.525 mg (6,035 mmol) de N-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-N'-ciclopropilurea del ejemplo 113A en 25 ml
de ácido clorhídrico concentrado, se añaden 25 ml de metanol y se agita durante una hora a temperatura ambiente.
20 Se concentra la mezcla de reacción hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1, después 50:1). Se obtienen 1.300 mg (90 % d.t.) delcompuesto objetivo.
EM [CIpos]: m/z = 252 (M+NH4)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,92 min
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,46 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 2,95 (tt, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 10,17 (s, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
119A
HN N O EM [CIpos]:m/z = 218 (M+NH4)+ 8 = 0,46 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 2,95 (tt, 1H), 6,53 (d,1H), 7,29 (t, 1H), 7,38 (t,2H), 7,51 (d, 2H), 10,09 (s,1H).
120A
HN N O Br EM [CIpos]:m/z = 296y 298 (M+NH4)+; HPLC [2]:Tr = 4,08 min 8 = 0,46 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 2,95 (tt, 1H), 6,63 (d,1H), 7,47 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 10,17 (s, 1H).
Ejemplo 121A
5-(4-Clorofenil)-1-etil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona O
Cl
5 Se suspenden 990 mg (4,113 mmol) de N-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-N'-etilurea del ejemplo 115A en 16 ml de ácido clorhídrico concentrado, se añaden 16 ml de metanol y se agita durante una hora a temperatura ambiente. Seconcentra la mezcla de reacción hasta sequedad, se extrae el residuo con diclorometano, se seca la fase orgánicasobre sulfato de sodio y se vuelve a concentrar. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida engel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1, después 50:1) y se obtienen así 701 mg (77 % d.t.) del
10 compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 223 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,94 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,99 (t, 3H), 3,66 (c, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 10,28 (s, 1H).
Ejemplo 122A
15 Éster etílico del ácido [4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético Se disuelven 740 mg (3,15 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 118A en15 ml de acetonitrilo y se añaden 386 mg (3,15 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 872 mg (6,31mmol) de carbonato de potasio. Se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Después se concentra, se reparte el
5 residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugardiclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 -100:1), y se proporcionan así 602 mg (57 % d.t.) del compuesto objetivo
EM [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
10 HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,33 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,47 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 3,04 (tt, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
Ejemplo 123A
Éster etílico del ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)acético
15 Se disuelven 270 mg (1,35 mmol) de 1-ciclopropil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 119A en 5 ml deacetonitrilo y se añaden 165 mg (1,35 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 373 mg (2,70 mmol) decarbonato de potasio. Se agita a reflujo la mezcla durante 4 h, a la que se añaden 165 mg (1,35 mmol) adicionalesde éster etílico del ácido cloroacético. Después de agitar a reflujo durante una noche, se concentra la mezcla de
20 reacción, se reparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice(eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), y se proporcionan así 353 mg (91 % d.t.)del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 287 (M+H)+
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,47 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 3,04 (tt, 1H), 4,14 (c, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,51 (d, 2H).
Ejemplo 124A
Éster etilico del ácido [4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético Se disuelven 392 mg (1,40 mmol) de 5-(4-bromofenil)-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 120Aen 7,7 ml de acetonitrilo, se añaden 172 mg (1,40 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético, así como 388 mg(2,81 mmol) de carbonato de potasio y se calientan a reflujo durante dos horas. Después de enfriar se filtra, se
5 concentra el filtrado, se reparte entre acetato de etilo y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra de nuevo. Se obtienen así 502 mg (98 % d.t.) del compuesto objetivo, que se hacen reaccionarsin purificación adicional.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,07 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,40 – 0,53 (m, 2H), 0,74 – 0,88 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 3,04 (dddd, 1H), 4,14 (c,
10 2H), 4,40 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,47, 7,49 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,59, 7,61 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H).
Ejemplo 125A
Éster etílico del ácido 2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]propiónico
15 Se disuelven 500 mg (2,13 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 118A en 5 ml de acetonitrilo y se añaden 386 mg (2,13 mmol) de éster etílico del ácido 2-bromopropiónico, así como 1.388mg (4,26 mmol) de carbonato de cesio. Se agita la mezcla durante una noche a reflujo. Se concentra después, sereparte el residuo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y seconcentra de nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
20 en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 -100:1), y se proporcionan así 338 mg (45 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,50 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,43 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 2,94 (d, 3H), 3,04 (tt, 1H), 25 4,12 (c, 2H), 4,74 (c, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
Ejemplo 126A
Éster etílico del ácido [4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético Se disponen 355 mg (1,32 mmol) de éster etílico de N-[2-(4-clorofenil)-1-metil-2-oxoetil]glicina del ejemplo 117A en 5ml de tetrahidrofurano, se añaden 109 mg (1,32 mmol) de ciclopropilisocianato y se agita durante una noche atemperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el residuo mediante cromatografía
5 ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 200:1 100:1). Se obtienen así 425 mg (91 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 335 (M+H)+
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,49 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,14 (m, 1H), 0,25 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,78 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), 2,23 (tt, 10 1H), 2,50 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 4,11 (c, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,51 (d, 2H).
Ejemplo 127A
Ácido [4-(4-clorofenil)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
Se disponen 685 mg (3,076 mmol) de 5-(4-clorofenil)-1-etil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo 119A en 10 ml
15 de acetonitrilo, se añaden 377 mg (3,076 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético y 850 mg (6,152 mmol) de carbonato de potasio y se agita durante una noche a reflujo. Se concentra la mezcla de reacción, se reparte elresiduo entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca ésta sobre sulfato de sodio y se concentrade nuevo. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primerlugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1 -50:1), proporcionando de este modo 226 mg (26 %
20 d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 281 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,89 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,02 (t, 3H), 3,69 (c, 2H), 4,13 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 10,30 (s a, 1H).
25 Ejemplo 128A
Ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)acético Se disponen 350 mg (1,222 mmol) de éster etílico del ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)acético del ejemplo 123A en 2 ml de metanol, se añaden 0,5 ml de lejía de potasa al 20 % y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se retira el metanol en un evaporador rotatorio, se acidifica el residuo con ácidoclorhídrico 2 N y se extrae con diclorometano. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se
5 concentra. Para la purificación, se realiza una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 50:1, después 25:1). Se obtienen así 166 mg (53 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 259 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,84 min
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,47 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 3,04 (tt, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,51 (d, 2H), 12,96 (s a, 1H).
Ejemplo 129A
Ácido [4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
Br
15 Se disponen 502 mg (1,28 mmol) de éster etílico del ácido [4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazol-1-il]acético del ejemplo 124A en 0,94 ml de metanol, se añaden 0,34 ml de lejía de potasa al 20 % y seagita durante una noche a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico 1 N, se extrae el precipitadoformado mediante filtración, se lava el producto con agua y se seca al vacío. Se obtienen así 369 mg (80 % d.t.) del compuesto objetivo, que se hace reaccionar sin purificación adicional.
20 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,71 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,40 – 0,53 (m, 2H), 0,74 – 0,88 (m, 2H), 3,03 (dddd, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,46, 7,49 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,59, 7,61 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 12,98 (s a, 1H).
Se preparan análogamente:
Nº
Estructura Tr de CL/EM o RMN de 1H
ejemplo
HPLC, EM (400 MHz, DMSO-d6)
[procedi
miento]
130A
HO N N OO Tr = 2,42 min [4] 8 = 0,39 – 0,53 (m, 2H), 0,73 – 0,88 (m, 2H), 3,03 (dddd, 1H), 4,30 (s,2H), 6,77 (s, 1H), 7,45, 7,48 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H),7,53, 7,55 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 12,99 (s a, 1H).
Cl
(continuación)
Nº
Estructura Tr de CL/EM o RMN de 1H
ejemplo
HPLC, EM (400 MHz, DMSO-d6)
[procedi
miento]
131A
HO H3C N N OO EM [ESIpos]:m/z = 307(M+H)+; HPLC [2]:Tr = 4,02 min 8 = 0,42 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,81 (m, 2H),1,51 (d, 3H), 3,04 (tt,1H), 4,66 (c, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 12,97 (s a, 1H).
Cl
132A
HO N N OO H3C EM [ESIpos]:m/z = 307 (M+H)+; HPLC [2]:Tr = 4,02 min 8 = 0,40 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 1,96 (s, 3H),2,89 (tt, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 13,01 (s a, 1H).
Cl
Ejemplo 133A
2-Cloro-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F F
Se disponen 2,5 g (12,3 mmol) del compuesto del ejemplo 1A y 1,70 g (12,3 mmol) de carbonato de potasio en 30 mlde diclorometano y se añade lentamente a TA una disolución de 1,46 g (12,9 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 5ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante 3 h a TA y después se añaden 150 ml de agua y lentamente 30 mlde ácido clorhídrico 1 N. Se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre
10 sulfato de magnesio y se liberan de disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtienen 2,65 g (77 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,37 min; m/z = 280 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,59 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,50-7,67 (m, 4H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 134A
15 2-Cloro-N-[2-(trifluorometil)bencil]acetamida
F
Análogamente al ejemplo 133A, se obtienen a partir de 2,5 g (14,3 mmol) de 2-trifluorobencilamina y 1,69 g (15,0mmol) de cloruro de cloracetilo 2,43 g (68 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,00 min; m/z = 252 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,18 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,81 (t a, 1H).
Ejemplo 135A
5-Bromo-4-(2-fluorobencil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
10 Etapa a): Preparación de N-(2-fluorobencil)-2-formilhidrazincarboxamida
Se disponen en atmósfera de argón 1,99 g (33 mmol) de formilhidrazina en 80 ml de THF. Se calienta la disolución a 50 °C, se añade gota a gota una solución de 5,00 g (33 mmol) de 2-fluorobencilisocianato en 50 ml de THF y seagita adicionalmente la mezcla resultante durante 30 min a 50 °C. Después, se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se agita el residuo con dietiléter, el precipitado se separa por filtración con succión, se lava15 posteriormente con dietiléter y se seca el sólido blanco a alto vacío. Se obtienen 5,73 g (82 % d.t.) del producto final.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 0,88 min; m/z = 212 (M+H)+.
Etapa b): Preparación de 4-(2-fluorobencil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se agita el producto de la etapa a (5,73 g, 27,1 mmol) en 60 ml de lejía de sosa 3 M durante 5 horas a reflujo. Se enfría después la mezcla en un baño de hielo y se acidifica lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. El sólido
20 precipitado se separa por filtración con succión, se lava posteriormente con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 3,38 g (64 % d.t.) del producto final.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,35 min; m/z = 194 (M+H)+.
Etapa c): Preparación de 5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se dispone el producto de la etapa b (3,35 g, 17,3 mmol) junto con hidróxido de sodio (970 mg, 24,2 mmol) en 37 ml
25 de agua. Se añade gota a gota bromo (893 µl, 17,3 mmol) a TA con agitación. Durante la adición, precipita un sólido marrón claro. Se agita posteriormente durante una noche a TA. Se separa por filtración con succión el sólidoprecipitado, se lava posteriormente con agua y después se seca a alto vacío. Se obtienen 4,25 g del producto finalcon suficiente pureza (aprox. 83 % según CL/EM).
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,81 min; m/z = 272 (M+H)+
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,84 (s, 2H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 1H), 12,22 (s, 1H).
Ejemplo 136A
5-Bromo-4-(2-metoxietil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
O
Se prepara el compuesto del título análogamente a la secuencia de síntesis que se describe para el ejemplo 135A, a partir de 2-metoxietilisocianato. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,12 min; m/z = 222 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,24 (s, 3H), 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 12,10 (s, 1H).
Ejemplo 137A
5-Bromo-4-(3-fluorobencil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se prepara el compuesto del título análogamente a la secuencia de síntesis que se describe para el ejemplo 135A, a10 partir de 3-fluorobencilisocianato.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,79 min; m/z = 272 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,81 (s, 2H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,15 (dt, 1H), 7,43 (c, 1H), 12,3 (s, 1H).
Ejemplo 138A
Éster metílico del ácido [3-bromo-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Br
15 Se agitan 300 mg (1,1 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 150 mg (1,38 mmol) de éster metílico delácido cloroacético y 168 mg (1,21 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de acetonitrilo a reflujo durante 2 h.Después de enfriar, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se mezcla con ácido clorhídrico 1 N. Se separa la faseorgánica, se lava con disolución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se eliminan los
20 componentes volátiles en un evaporador rotatorio Se seca el residuo a alto vacío. El producto así obtenido (360 mg, pureza de aproximadamente 73 % según CL/EM) se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,83 min; m/z = 344 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35-7,43 (m, 1H).
Ejemplo 139A
25 Ácido [3-bromo-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Br
Se disuelve el compuesto del ejemplo 138A (360 mg) en 10 ml de metanol y se añaden 4,2 ml de una disoluciónacuosa de hidróxido de litio 1 M. Se agita la mezcla durante una noche a TA y después se elimina el metanol en unevaporador rotatorio. Se diluye el residuo con 200 ml de agua y se acidifica lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico5 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en un poco de DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 246 mg (0,75 mmol) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 2,00 min; m/z = 330 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 1H), 13,10 (s a, 1H).
10 Ejemplo 140A
2-[3-Bromo-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2-[(2-trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F
OF
F F H
N
N
N
N
O
Br
Se disponen 246 mg (0,64 mmol) del compuesto del ejemplo 139A y 121 mg de HOBt (0,90 mmol) en 5 ml de DMF y se añaden 172 mg de EDC (0,90 mmol). Después de 20 min de agitación a TA, se añade 2-(2
15 trifluorometilfenil)etilamina (139 mg, 0,74 mmol) y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h a TA. A continuación, se separa la mezcla de reacción directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Seaíslan 321 mg (99 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,60 min; m/z = 503 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,90 (t, 2H), 3,29-3,37 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 3H), 20 7,37-7,50 (m, 3H), 7,62 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,33 (t, 1H).
Ejemplo 141A
2-[3-Bromo-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etil}acetamida
O F H
N
NF
N
NF F H3C CH3 O Br
Se agitan 703 mg (2,15 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro-N-{1-metil
25 1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (ejemplo 133A) y 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potasio en 15 ml de acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se filtra la mezcla y el filtrado se purifica directamentemediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 780 mg (71 % d.t.) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,59 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,65 (d. a, J = 6,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Ejemplo 142A
2-[3-Bromo-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(2-trifluorometil)bencil]acetamida
O F H
N
NN N
O
Br
F F F
Se agitan 312 mg (0,95 mmol) del compuesto del ejemplo 135A junto con 240 mg (0,95 mmol) de 2-cloro-N-[2(trifluorometil)bencil]acetamida (ejemplo 134A) y 264 mg (1,21 mmol) de carbonato de potasio en 6 ml de acetonitrilodurante una noche a reflujo. Después de enfriar, se añade agua a la mezcla y se extrae tres veces con
10 diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 385 mg (79 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,46 min; m/z = 487 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,36
15 7,43 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,8 Hz, 1H).
Ejemplo 143A
2-[3-Bromo-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etil}acetamida
CH 3
OO
H
NNF
N
NF
CH3 O
F H3C Br
20 Se agitan 0,82 g del compuesto del ejemplo 136A (91 % de pureza, 3,58 mmol) junto con 1,0 g (3,58 mmol) de 2cloro-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (ejemplo 133A) y 0,99 g (7,15 mmol) carbonato de potasio en25 ml de acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar se añade agua a la mezcla y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se eliminan loscomponentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 1,47 g (88 % d.t.) del
25 compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,24 min; m/z = 465 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,58 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d a, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 144A
30 2-(3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-{1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etil}acetamida
O
H
N
N
F
N
N
F
H3C CH3 O
F
Br
Se agitan 438 mg (2,15 mmol) de 5-bromo-4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (para la preparación, véase el documento EP 0 425 948-A2, ejemplo II-3) junto con 600 mg (2,15 mmol) de 2-cloro-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (ejemplo 133A) y 593 mg (4,29 mmol) de carbonato de potasio en 15 ml de
5 acetonitrilo durante una noche a reflujo. Después de enfriar, se añade agua a la mezcla y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberan de loscomponentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 860 mg (90 % d.t.)del compuesto del título en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,35 min; m/z = 447 (M+H)+
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,86-0,92 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 2,80 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 145A
2-(3-Bromo-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-[(2-trifluorometil)bencil]acetamida
O
H
N
N
N
N
O
Br
F F F
15 Siguiendo el mismo procedimiento que se describe en el ejemplo 144A, a partir de 487 mg (2,38 mmol) de 5-bromo4-ciclopropil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (para la preparación, véase el documento EP 0 425 948-A2, ejemploII-3) y 600 mg (2,38 mmol) de 2-cloro-N-[2-(trifluorometil)bencil]acetamida (ejemplo 134A), se obtienen 900 mg (90 %d.t.) del compuesto del título en forma de un sólido marrón claro.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,02 min; m/z = 419 (M+H)+
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,90-1,03 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 146A
Éster metílico del ácido [3-bromo-4-(3-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Br
25 Se agitan 150 g (4,69 mmol) del compuesto del ejemplo 137A junto con 508 mg (4,69 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético y 1,30 g (9,4 mmol) de carbonato de potasio en 33 ml de acetonitrilo durante 4 h a reflujo.Después de enfriar, se neutraliza la mezcla con ácido clorhídrico 1 N y se diluye con acetato de etilo. Se separa lafase orgánica, se lava con disolución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se disuelve el residuo en 20 ml de diclorometano y se pasa a
30 través de 3 g de tierra de diatomeas. Después de eliminar el disolvente en un evaporador rotatorio, se transfiere el sólido a una columna de cromatografía de gel de sílice y se purifica el producto mediante elución con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 05:01 -01:01). Se obtienen 1,36 g (84 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,07 min; m/z = 344 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,08 (d a, 2H), 7,17 (t a, 1H), 7,45 (c, 1H).
Ejemplo 147A
Éster metílico del ácido [3-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-(3-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Cl
5 Se disuelven en atmósfera de argón 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 146A y 190 mg (1,07 mmol) deácido 4-cloro-2-metoxifenilbórico en 7 ml de DMF desgasificada. Se añade una disolución previamente desgasificadade carbonato de sodio (2 N en agua, 1,09 ml, 2,18 mmol) así como 42 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,036 mmol). Se calienta la mezcla resultante y se agita durante 8 h a 90 °C. Después de enfriar a TA, se acidifica con
10 ácido clorhídrico al 10 % y se filtra la mezcla. Se purifica el filtrado mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 159 mg (54 % d.t.) del compuesto del título, así como 54 mg (18 % d.t.) del ácido correspondiente formado mediante saponificación (véase también el ejemplo 148A).
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,54 min; m/z = 406 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,72 (s, 4H), 6,78 (d a, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,05 (dt, 15 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (dt, 1H).
Ejemplo 148A
Ácido [3-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-(3-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Cl
A 159 mg (0,39 mmol) del compuesto del ejemplo 147A en 4 ml de metanol se añaden 1,57 ml de una disolución de
20 hidróxido de litio 1 N (1,57 mmol) y se agita la mezcla resultante durante una noche a TA. Se elimina el metanol en un evaporador rotatorio, se diluye el residuo con agua y se extrae la fase acuosa resultante dos veces con diclorometano. Se desechan estas fases orgánicas. Se acidifica la fase acuosa después con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se combinan los extractos, se secan sobre sulfato de magnesio, se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 144 mg (94 % d.t.) del
25 compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,20 min; m/z = 392 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,69 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,05 (dt, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (dt, 1H), 13,2 (s a, 1H).
Ejemplo 149A
Éster metílico del ácido [4-(3-fluorobencil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 147A se obtienen a partir de 250 mg (0,73 mmol) del compuestodel ejemplo 146A y 138 mg (1,02 mmol) de ácido 2-hidroxifenilbórico 22 mg (8 % d.t.) del compuesto del título, así5 como 222 mg (85 % d.t.) del ácido correspondiente formado mediante saponificación (véase también el ejemplo 150A).
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,94 min; m/z = 358 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,72 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,73 (d a, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (dt, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 10,04 (s, 1H).
10 Ejemplo 150A
Ácido [4-(3-fluorobencil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
El compuesto del título se obtiene directamente como componente secundario en la síntesis del ejemplo 149A opuede prepararse mediante saponificación del éster metílico del ejemplo 149A siguiendo el mismo procedimiento15 que se describe en el ejemplo 148A.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,20 min; m/z = 392 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,55 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,75 (d a, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7,35 (ddd, 1H), 10,04 (s, 1H), 13,2 (s a, 1H).
Ejemplo 151A
20 N-(2-Fluorobencil)-2-(5-clorotiofen-2-carbonil)hidrazincarboxamida
O H Cl
N S
N HH O F
N
Se disuelven 3,53 g (20 mmol) de hidrazida del ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico con calentamiento en 100 ml de THF y a continuación se vuelve a enfriar la disolución a TA. Se añaden gota a gota rápidamente 3,08 g (20,4 mmol) de 2-fluorobencilisocianato, formándose una suspensión densa. Se agita ésta durante una noche a TA y después se 25 diluye con 100 ml de dietiléter. Se aísla el precipitado mediante filtración, se lava con dietiléter y se seca a alto vacío.
Se obtienen 6,3 g de un sólido (96 % d.t.), que se hace reaccionar posteriormente sin purificación adicional. EM [DCI/NH3]: m/z = 328 (M+H)+, 345 (M+NH4)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,27 (d, 2H), 7,12 (s a, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H),
7,35 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo 152A
5-(5-Clorotiofen-2-il)-4-(2-fluorobencil)-2.4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
Se calientan a reflujo 6,3 g (19,2 mmol) del compuesto del ejemplo 151A en 38,4 ml de lejía de sosa 4 N durante unanoche. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla con agua y se ajusta a pH 10 mediante la adición de acido
10 clorhídrico 1 N. Se extrae el producto varias veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua hasta un valor de pH neutro, después se lavan con disolución saturada de sal común y se secan sobresulfato de sodio. Después de filtrar, se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtienen 4,07 g (68 %d.t.) del compuesto del título.
EM [DCI/NH3]: m/z = 310 (M+H)+, 327 (M+NH4)+
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,08 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,13-7,26 (m, 4H), 7,31-7,38 (m, 1H), 12,25 (s a, 1H).
Ejemplo 153A
Éster metílico del ácido [3-(5-clorotiofen-2-il)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se calientan a reflujo 2,39 g (7,71 mmol) del compuesto del ejemplo 152A en 79 ml de acetonitrilo junto con 1,05 g
20 de éster metílico del ácido cloroacético (9,6 mmol) y 1,17 g de carbonato de potasio (8,5 mmol) durante una noche. Después de enfriar a TA, se diluye la mezcla con acetato de etilo Se lava la fase orgánica obtenida con ácidoclorhídrico 1 N, después con disolución sat. de sal común, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolventeen un evaporador rotatorio. Se seca el producto a alto vacío. Se obtienen 2,9 g (92 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,30 min; m/z = 382 (M+H)+
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,71 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,327,39 (m, 1H).
Ejemplo 154A
Ácido [3-(5-clorotiofen-2-il)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se disuelven 2,90 g (7,60 mmol) del éster del ejemplo 153A en 77 ml de metanol y se añade una disolución 1 N dehidróxido de litio en agua (30,3 ml, 30,4 mmol). Se agita la mezcla durante una noche a TA, después se elimina el
5 metanol en un evaporador rotatorio y se diluye con 200 ml de agua. Después de añadir ácido clorhídrico 1 N hasta un valor de pH de 2 precipita el producto en forma de un sólido blanco, que se aísla mediante filtración y secado aalto vacío. Se obtienen 2,45 g (88 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,93 min; m/z = 368 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,60 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 1H), 10 13,23 (s a, 1H).
Ejemplo 155A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se obtiene el compuesto del título según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 153A, a partir del 15 compuesto del ejemplo 40A y éster metílico del ácido cloroacético.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,45 min; m/z = 375 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,71 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50-7,60 (m, 4H).
Ejemplo 156A
20 Ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético Análogamente al ejemplo 154A, se prepara el compuesto del título mediante saponificación del éster del ejemplo 155A. La pureza según CL/EM y RMN es de aprox. el 86 %.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,17 min; m/z = 361 (M+H)+
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,06-7,17 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 4H), 13,18 (s a, 1H).
Ejemplo 157A
Clorhidrato de [5-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metilamina
NH2 x HCl
F
F
10 Se añaden gota a gota lentamente 29,2 ml de complejo de borano-THF (29,2 mmol) en atmósfera de argón a una disolución enfriada de 5-cloro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (1,50 g, 7,3 mmol) en 45 ml de THF anhidro. Una vezterminada la adición, se calienta la mezcla durante 1 h a reflujo, después se agita durante una noche con enfriamiento a TA. Se añaden gota a gota con enfriamiento después 30 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se elimina elTHF en un evaporador rotatorio. Se separa por filtración el sólido precipitado y se desecha. Se diluye el filtrado con
15 agua y se extrae dos veces con diclorometano. Se desechan igualmente estas fases orgánicas. Se ajusta la fase acuosa ácida a pH 14 con lejía de sosa 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicascombinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en 20ml de dietiléter y se añaden 3 ml de una disolución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano, precipitando el producto. Seelimina completamente el disolvente en un evaporador rotatorio, después a alto vacío. Se aíslan 1,89 g (99 % d.t.)
20 del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,02 min; m/z = 210 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,17 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,70 (s a, 3H).
Se obtienen análogamente al ejemplo 157A, a partir de los correspondientes nitrilos, mediante reducción con borano,las siguientes aminas (en forma de clorhidrato):
Nº ejemplo
Estructura Datos analíticos
158A
NH2 F F F FF F x HCl CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 0,69 min; m/z = 210 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,24 (s,2H), 7,92 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,51 (s a, 3H).
159A
NH2 FF F F x HCl CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 1,77 min; m/z = 194 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,16 (s,2H), 7,67-7,82 (m, 3H), 8,51 (s a, 3H).
160A
NH2 FF F F x HCl CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 1,89 min; m/z = 194 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,21 (s,2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,80-7,86 (m, 1H), 8,51 (s a, 3H).
161A
NH2 FF F F F F x HCl HPLC [procedimiento 2]:Tr = 3,60 min; EM (DCI/NH3): m/z = 244 (M+H)+, 261 (M+NH4)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,24 (s,2H), 7,92 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,51 (s a, 3H).
Ejemplo 162A
Clorhidrato de 1-[2-(trifluorometil)bencil]ciclopropanamina F
NH2 x HCl
Se añaden gota a gota lentamente en atmósfera de argón 4,68 ml (14,0 mmol) de una disolución de bromuro de
etilmagnesio 3 M en dietiléter a una disolución de 1,3 g de 2-(trifluorometil)fenilacetonitrilo (7,2 mmol) y 2,20 g (7,7
mmol) de isopropilato de titanio (IV) en 50 ml de dietiléter. Se agita posteriormente durante 1 h a TA, después se
añaden 1,78 ml de complejo de trifluoruro de boro-dietiléter y se agita adicionalmente durante 30 min a TA. Para el10 procesamiento, se añaden 50 ml de lejía de sosa 2 M y se extrae la mezcla tres veces con dietiléter. Se extraen las
fases orgánicas combinadas dos veces con 70 ml de ácido clorhídrico 1 N cada vez. Se ajustan después las fases
acuosas combinadas a pH 14 con lejía de sosa 2 N y se extraen tres veces con diclorometano. Se secan estas fases
orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran en un evaporador rotatorio hasta un volumen de aprox.30 ml. Se añaden 4 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Se separa por filtración con succión elsólido precipitado y se seca a alto vacío. Se obtienen 670 mg (38 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,02 min; m/z = 210 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,64 (m, 2H), 1,01 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,50 (s a, 3H).
Ejemplo 163A
2-Metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanonitrilo
A 500 mg (2,7 mmol) de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo en 6 ml de dietiléter anhidro en atmósfera de argón se añaden con ligero enfriamiento 316 mg (8,1 mmol) de amiduro de sodio. A continuación, se enfría la mezcla a 0 °C yse mezcla con 1,53 g (10,8 mmol) de yodometano. Después de 30 min, se retira el baño de hielo y se agitaadicionalmente la mezcla de reacción durante una noche a TA. Después, se añaden 2 ml de una disolución sat. decloruro de amonio. Se diluye la mezcla con dietiléter y se lava dos veces con agua. Se seca la fase orgánica sobresulfato de magnesio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (líquido rojizo) corresponde al compuesto del título puro (545 mg, 95 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,76 (s, 6H), 7,70 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H).
Ejemplo 164A
Clorhidrato de 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanamina
F NH2F x HCl
Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 163A.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,59 min; m/z = 218 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,49 (s, 6H), 3,11 (s, 2H), 7,59-7,68 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,78 (s a, 3H).
Ejemplo 165A
2-Metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanonitrilo
A una disolución de 2,0 g (10,8 mmol) de 2-(trifluorometil)fenilacetonitrilo y 6,13 g (43 mmol) de yodometano en 16ml de DMSO se añaden lentamente 3,16 ml de lejía de sosa al 50 %, de modo que la temperatura de reacción se mantenga entre 40 °C y 45 °C. Después de terminada la adición, se agita la mezcla a TA durante una noche. Sediluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo corresponde alcompuesto del título (2,30 g, 100 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,80 (s, 6H), 7,63 (t, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,85 (d, 1H).
Clorhidrato de 2-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanamina
NH2 x HCl
Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del 5 ejemplo 165A.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,10 min; m/z = 218 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,50 (s, 6H), 3,15 (s, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,90 (s a, 3H).
Ejemplo 167A
10 2-[3-(Trifluorometil)fenil]propanonitrilo F CH3
Se disponen 1,0 g (5,4 mmol) de 3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo y 767 mg de yodometano (5,4 mmol) en 5 ml detolueno a 80 °C y se añade lentamente una suspensión de amiduro de sodio en tolueno al 50 %. A continuación, seagita la mezcla durante 1 hora más a 80 °C, después se enfría a TA y se añade agua y después diclorometano. Se
15 separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo (1,7 g, 84 % d.t.) contiene el compuesto del título con una pureza según CG/EM de aprox. 53 % y se usa sin purificación para la reacción siguiente.
CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 3,42 min; m/z = 199 (M)+.
Ejemplo 168A
20 Clorhidrato de 2-[3-(trifluorometil)fenil]propanamina
F CH3
NH2 x HCl
Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 167A (producto bruto) (rendimiento: 31 % d.t.).
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,52 min; m/z = 204 (M+H)+
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,29 (d, 3H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,13-3,25 (m, 1H), 7,55-7,69 (m, 4H), 7,98 (s a, 3H).
Ejemplo 169A
Clorhidrato de 2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etanona
O
NH2 x HCl
A una disolución de 1,0 g (3,75 mmol) de 2-bromo-1-[(2-trifluorometil)fenil]etanona en 4 ml de acetonitrilo a TA se
añaden 413 mg (4,34 mmol) de diformilamiduro de sodio y se agita durante 2,5 h. Después, se calienta la
suspensión a 70 °C y se filtra en caliente. Se lava el sólido con 2 ml de acetonitrilo caliente. Se elimina el disolvente
5 de los filtrados combinados en un evaporador rotatorio. El residuo oleoso oscuro corresponde según CL/EM
[procedimiento 8; Tr = 2,00 min; m/z = 260 (M+H)+] a la etapa intermedia de diformilo. A este residuo se añaden 10
ml de una disolución etanólica de ácido clorhídrico al 5 % y se agita durante 2 días a TA. Se eliminan los
componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se agita el sólido amarillo obtenido en 20 ml de dietiléter durante
10 min a reflujo y después se enfría la suspensión a TA. Se separa por filtración con succión el sólido blanco, se lava10 con dietiléter y se seca a alto vacío. Se obtienen 570 mg (64 % d.t.) del compuesto del título.
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 3,19 min;
EM (DCI/NH3): m/z = 204 (M+H)+, 221 (M+NH4)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,53 (s, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,49 (s a, 3H).
Ejemplo 170A
15 Trifluoroacetato de [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metilamonio
NH2 x CF3COOH
Se activan 1,75 g de amida Rink® (0,96 mmol) (escisión de FMOC) mediante agitación con 10 ml de una disolución
de piperidina al 25 % en DMF durante 30 min, filtración posterior de la resina y de nuevo tratamiento con 10 ml de
una disolución de piperidina al 25 % en DMF durante 30 min. Se separa por filtración con succión el polímero, se 20 lava consecutivamente tres veces con DMF, metanol y diclorometano cada vez y después se deja empapar en 10 ml
de éster trimetílico del ácido ortofórmico (TMOF). Se añaden 400 mg (1,9 mmol) de 2-cloro-3
(trifluorometil)benzaldehído y se agita la suspensión durante 5 h. Después, se separa por filtración el polímero, se
lava consecutivamente tres veces con DMF, metanol y diclorometano cada vez y se seca en un evaporador rotatorio.
De nuevo, se deja preempapar el polímero en 10 ml de TMOF, después se añaden 987 mg (3,84 mmol) de25 borohidruro de tetrabutilamonio y se añaden lentamente 878 µl (15 mmol) de ácido acético. Se agita la suspensión
durante una noche a TA. Se separa por filtración con succión el polímero y se lava consecutivamente cinco veces
con DMF, metanol y diclorometano cada vez. A continuación, se agita con 20 ml de ácido
trifluoroacético/diclorometano (01:01). Después de 1 h, el polímero se separa por filtración con succión y se lava con
diclorometano. Se eliminan los componentes volátiles del filtrado en un evaporador rotatorio y se seca el residuo30 brevemente a alto vacío. Se obtienen 170 mg (27 % d.t.) del compuesto del título de pureza considerable (> 50 %),
que se usa posteriormente en esta forma.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,30 min; m/z = 210 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,25 (c, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,32 (s a, 3H).
Ejemplo 171A
35 Trifluoroacetato de [2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metilamonio
F CH3
NH2 x CF3COOH
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-metil-3-(trifluorometil)benzaldehído según el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 170A (rendimiento: 49 % d.t.).
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,36 min; m/z = 190 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,44 (s, 3H), 4,17 (c, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,22 (s a, 3H).
Ejemplo 172A
Clorhidrato de éster metílico de [2-(trifluorometil)fenil]glicina CH3 OO
NH2 x HCl F F
F
5 Se disponen 300 mg (1,37 mmol) de DL-[2-(trifluorometil)fenil]glicina en 9 ml de metanol y se añaden lentamente aTA 130 µl de cloruro de tionilo. Se calienta a reflujo la disolución durante una noche, después se enfría a TA y seeliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Puesto que el residuo contiene según CL/EM todavíaaprox. 44 % de reactante, se hace reaccionar de nuevo en las condiciones anteriormente descritas. Después de ello,
10 la reacción se completa. Se obtienen 371 mg (93 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,14 min; m/z = 233 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,72 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 7,66-7,78 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,21 (s a, 3H).
Ejemplo 173A
15 N-terc-Butoxicarbonil-[3-(trifluorometil)fenil]glicina
HO O F
O CH3F
CH3F
ON
CH3 H
Se disuelven 226 mg (1,03 mmol) de DL-[3-(trifluorometil)fenil]glicina en 10 ml de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % y se añaden 4 ml de dioxano. Se añaden 261 µl (1,13 mmol) de dicarbonato dedi-terc-butilo y se agita la mezcla durante una noche a TA. Para el procesamiento, se acidifica cuidadosamente la
20 disolución hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se vuelve a disolver el producto precipitado mediante la adición de acetonitrilo y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 135 mg (41 % d.t.) delcompuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,53 min; m/z = 319 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,39 (s, 9H), 5,28 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 25 7,80 (d, 1H), 12,99 (s a, 1H).
Ejemplo 174A
{2-(Dimetilamino)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo CH3
H3CN O
O CH3
F
F
CH3
O
N
F
CH3
H
añaden a TA 135 mg (705 µmol) de EDC. Después de 20 min, se añade una disolución de dimetilamina 2 M en THF (294 µl, 587 µmol) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Después de añadir 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 90 mg (64 % d.t) delcompuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,55 min; m/z = 347 (M+H)+.
Ejemplo 175A
Clorhidrato de 2-dimetilamino-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etano CH3 O
NH2 x HCl
Se agitan 130 mg (375 µmol) del compuesto del ejemplo 174A en 2 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4 M endioxano a TA. Después de terminada la reacción, se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 105 mg (99 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,42 min; m/z = 247 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,70 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,75 (s a, 3H).
Como alternativa, puede realizarse la escisión del grupo protector terc-butoxicarbonilo mediante tratamiento del compuesto del ejemplo 174A con ácido trifluoroacético en exceso en diclorometano. Después de eliminar los componentes volátiles en un evaporador rotatorio, se obtiene el producto en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo 176A
N-terc-Butoxicarbonil-[2-(trifluorometil)fenil]glicina
HO O O CH3
CH3N
O H CH3
F FF
Se disuelve 1,0 g (4,56 mmol) de DL-[2-(trifluorometil)fenil]glicina en 30 ml de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % y se añaden 4 ml de dioxano. Se añaden 1,15 ml (5,02 mmol) de dicarbonato dedi-terc-butilo y se agita la mezcla durante una noche a TA. Para el procesamiento, se vierte la mezcla de reacción en100 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadassobre sulfato de sodio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a altovacío. Se obtienen 1,26 g (86 % d.t.) del compuesto del título.
EM [DCI/NH3]: m/z = 337 (M+NH4)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,35 (s, 9H), 5,49 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 12,99 (s a, 1H).
Según la misma secuencia de reacción de formación de amida/escisión de Boc que se describe en los ejemplos174A y 175A, se preparan los siguientes compuestos a partir del ejemplo 173A o el ejemplo 176A y las correspondientes aminas (se utiliza la metilamina a este respecto en forma de disolución en etanol; se utiliza elamoniaco en forma de disolución al 33 % en agua):
Nº ejemplo
Estructura Reactante Datos analíticos
177A
F F F NH2 O N O x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 17]:Tr = 1,12 min; m/z = 289 (M+H)+ .
178A
F F F NH2 O N x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 17]:Tr = 1,44 min; m/z = 273 (M+H)+ .
179A
F F F NH2 O N H CH3 x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 17]:Tr = 0,81 min; m/z = 233 (M+H)+ .
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reactante Datos analíticos
180A
F F F NH2 O N x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 17]:Tr = 1,19 min; m/z = 259 (M+H)+ .
181A
F F F NH2 O N H x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 17]:Tr = 1,25 min; m/z = 259 (M+H)+ .
182A
O N 176A CL/EM [procedimiento 3]:Tr = 2,34 min; m/z = 273 (M+H)+ .
NH2 F F F x CF3COOH
183A
NH2 O F F F N H x CF3COOH 176A CL/EM [procedimiento 3]:Tr = 2,14 min; m/z = 259 (M+H)+ .
184A
F F F NH2 O NH2 x CF3COOH 173A CL/EM [procedimiento 3]:Tr = 1,65 min; m/z = 219 (M+H)+ .
Nº ejemplo
Estructura Reactante Datos analíticos
185A
O NH2 NH2 F F F x CF3COOH 176A CL/EM[procedimiento 3]:Tr = 0,95 min; m/z = 219 (M+H)+ .
186A
O N NH2 F F F x CF3COOH 176A CL/EM[procedimiento 3]:Tr = 2,20 min; m/z = 259 (M+H)+ .
Ejemplo 187A
2-(2,3-Diclorobencil)-2-metilpropanonitrilo
Cl
5 Se obtienen a partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol), según los procedimientos descritos en el ejemplo 165A, 1,10 g del compuesto del título (96 % d.t.). CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,56 min; m/z = 213 (M)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,81 (s, 6H), 7,46 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H). 10 Ejemplo 188A 2-(2,6-Diclorobencil)-2-metilpropanonitrilo
Se obtienen a partir de 500 mg de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (2,69 mmol), según el procedimiento descrito en elejemplo 165A, 262 mg del compuesto del título (46 % d.t.), así como 135 mg (25 % d.t.) del derivado monometilado 15 (véase el ejemplo 189A).
CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,71 min; m/z = 213 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,01 (s, 6H), 7,49 (t, 1H), 7,54 (d, 2H).
2-(2,3-Diclorobencil)propanonitrilo
Se obtiene el compuesto del título como producto secundario en la preparación del ejemplo 188A. CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,28 min; m/z = 199 (M)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (d, 3H), 4,97 (c, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (d, 2H).
Ejemplo 190A
Clorhidrato de 2-[2,3-diclorofenil]-2-metilpropanamina
NH2 x HCl
10 Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 187A. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,71 min; m/z = 218 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,51 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,80 (s a, 3H).
Ejemplo 191A
15 Clorhidrato de 2-[2,6-diclorofenil]-2-metilpropanamina Cl H3C CH3 NH2
x HCl Cl Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del ejemplo 188A. CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,48 min; m/z = 218 (M+H)+ 20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,72 (s, 6H), 3,50 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,00 (s a, 3H).
Ejemplo 192A
Clorhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)propanamina
NH2 x HCl
Se obtiene el compuesto del título análogamente al ejemplo 157A mediante reducción con borano del nitrilo del 25 ejemplo 189A.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,40 (d, 3H), 3,25 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,07 (s a, 3H).
Ejemplo 193A
Éster etílico del ácido 3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-propanoico CH3
OO
H
N
O
FO
F
Se prepara una disolución de LDA en atmósfera de argón añadiendo gota a gota lentamente una disolución de nbutil-litio (1,6 M en hexano, 2,6 ml, 4,13 mmol) a una disolución de 591 µl de diisopropilamina (4,21 mmol) en 3 ml deTHF anhidro a -15 °C y agitando durante 10 min a 0 °C. Se enfría esta disolución de LDA a -70 °C y se añade10 lentamente una disolución de 500 mg de éster etílico del ácido 2-(trifluorometil)fenilacético (2,15 mmol) y carbamato de N-metoximetilbencilo (350 mg, 1,79 mmol) en 3 ml de THF. Después de 15 min a -70 °C, se añaden 1,17 ml (3,95mmol) de isopropilato de titanio (IV). Se agita posteriormente la mezcla otra hora a esta temperatura, despuésdurante una noche a -60 °C. A continuación, se deja calentar durante una hora hasta 0 °C y se agita otra hora más aesta temperatura. Se mezcla la mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con diclorometano.
15 Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 450 mg (49 % d.t., pureza aprox. 92 %) del compuesto del título.
EM [DCI/NH3]: m/z = 413 (M+NH4)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,00 (t, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 4,99 (s, 20 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,62-7,75 (m, 3H).
Ejemplo 194A
Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]propanoico
CH3
OO
NH2 x HCl
F
F
Se disuelven 450 mg (1,05 mmol) del compuesto del ejemplo 193A en 10 ml de etanol y se hidrogenan en atmósfera
25 de hidrógeno (presión normal) con 50 mg de paladio (al 10 % sobre carbón) como catalizador. Un control de la reacción después de 18 h muestra la reacción completada. Se separa por filtración el catalizador y se eliminan loscomponentes volátiles del filtrado en un evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en 10 ml de dietiléter y se mezclacon 0,4 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Se separa por filtración con succión el sólidoprecipitado y se seca a alto vacío. Se obtienen 262 mg (84 % d.t.) del compuesto del título.
30 CL/EM [procedimiento 3]: Tr= 2,52 min; m/z = 262 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,11 (t, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,53(d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (s a, 3H).
Ejemplo 195A
Siguiendo el mismo procedimiento que se describe para el ejemplo 193A, se obtienen a partir de 700 mg (3,02mmol) de éster etílico del ácido 3-(trifluorometil)fenilacético 334 mg (28 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,83 min; m/z = 396 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,12 (t, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 4,03-4,15 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,22-7,38 (m, 5H), 7,46 (t, 1H), 7,52-7,70 (m, 4H).
Ejemplo 196A
Clorhidrato de éster etílico del ácido 3-amino-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico CH3
NH2
x HCl
10 Análogamente a la preparación del ejemplo 194A, se obtienen a partir de 315 mg del compuesto del ejemplo 195A 220 mg del compuesto del título (pureza de aprox. 87 %, 81 % d.t.). Se usa sin purificación adicional.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,27 min; m/z = 262 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,12 (t, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 4,22 (t, 1H), 7,07-7,25 (m, 4H), 8,11 (s a, 3H).
15 Ejemplo 197A Clorhidrato de 1-(2,3-diclorobencil)ciclopropanamina
NH2 x HCl
Se obtienen a partir de 1,00 g de 2,3-diclorofenilacetonitrilo (5,37 mmol), según los procedimientos descritos en el ejemplo 162A, 723 mg del compuesto del título (53 % d.t.).
20 CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,48 min; m/z = 216 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,71 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,41 (s a, 3H).
Ejemplo 198A
Clorhidrato de 1-(2,6-diclorobencil)ciclopropanamina
Cl
NH2 x HCl
A partir de 1,30 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo (6,99 mmol) se obtienen, según los procedimientos descritos en elejemplo 162A, 1,24 g del compuesto del título (62 % d.t.).
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 0,94 min; m/z = 216 (M+H)+
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,35 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 8,59 (s a, 3H).
Ejemplo 199A
Cloruro de 1-[2,3-bis(trifluorometil)fenil]etaniminio
NH
x HCl
10 Se calienta a reflujo en atmósfera de argón una disolución de 200 mg (0,84 mmol) de 2,3bis(trifluorometil)benzonitrilo en 2,5 ml de tolueno y se añaden 3,59 ml de bromuro de metilmagnesio (disolución 1,4M en toluenol/THF 03:01; 5 mmol). Se agita adicionalmente durante 3 h a temperatura de reflujo, después se enfría a TA. Después, se añaden gota a gota 10 ml de una disolucións sat. de carbonato de sodio. Se diluye la mezcla dereacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas combinadas dos veces
15 con ácido clorhídrico 1 N. Se ajustan las fases acuosas combinadas a pH 12 con lejía de sosa 2 N y se extraen dos veces con diclorometano. Se purifican estas fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. Al filtradose añade 1 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después se elimina el disolvente en unevaporador rotatorio. Se obtienen 172 mg (67 % d.t.) del compuesto del título.
EM [DCI/NH3]: m/z = 256 (M+H)+, 273 (M+NH4)+
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,82 (s, 3H), 8,11 (d, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 13,35 (s a, 2H).
Ejemplo 200A
Clorhidrato de 1-[2,3-bis(trifluorometil)fenil]etanamina
NH2
x HCl
Se disuelven 170 mg (0,58 mmol) del compuesto del ejemplo 199A en 4 ml de metanol y se añaden
25 consecutivamente a TA 147 mg (2,33 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 334 µl de ácido acético. Se agita la mezcla durante una noche a TA, después se diluye con agua y se extrae dos veces con diclorometano. Se ajusta lafase acuosa ácida a pH 14 con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fasesorgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Se mezcla el filtrado con 1 ml de una disolución de ácidoclorhídrico 4 N en dioxano y después se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto
30 vacío y corresponde el compuesto del título (160 mg, 93 % d.t.).
EM [DCI/NH3]: m/z = 258 (M+H)+, 275 (M+NH4)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (d, 3H), 4,65 (c, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,78 (s a, 3H).
Ejemplo 201A
[3-(Trifluorometil)fenil]-p-toluenosulfonilhidrazona
FH
Se añaden lentamente a una disolución de 2,35 g (12,6 mmol) de p-toluenosulfonilhidrazina en 5 ml de metanol a TA2,00 g de 3-(trifluorometil)benzaldehído. Se agita durante una noche a TA y después se elimina el disolvente en unevaporador rotatorio. Se recoge el residuo en 40 ml de ciclohexano/diclorometano (05:01) y se agita durante unanoche. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava con un poco de ciclohexano/diclorometano
(05:01)
y se seca a alto vacío. Se obtienen así 1,27 g del compuesto del título. Puesto que las aguas madre contienen todavía mucho producto, se concentran en un evaporador rotatorio hasta un volumen de aprox. 10 ml. Sesepara por filtración con succión el sólido precipitado de nuevo, se lava con un poco de ciclohexano/acetato de etilo
(05:01)
y se seca a alto vacío. Se obtienen otros 2,02 g del compuesto del título (rendimiento total 84 % d.t.).
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,62 min; m/z = 343 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,36 (s, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,72-7,79 (m, 3H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 202A
cis-N-{2-[3-(Trifluorometil)fenil]ciclopropil}ftalimida
F F
Se añaden lentamente a 1,00 g (2,92 mmol) del compuesto del ejemplo 201A en 14 ml de THF a -78 °C en atmósfera de argón 4,38 ml de LiHMDS (solución 1 M en THF, 4,38 mmol). Después de 15 min a esta temperatura,se deja calentar la mezcla de reacción a TA. Se elimina el THF en un evaporador rotatorio. Se añaden 67 mg decloruro de benciltrietilamonio (0,29 mmol), 13 mg de acetato de rodio dimérico (29 µmol), 2,02 g de N-vinilftalimida (11,68 mmol), así como a continuación 14 ml de dioxano, a la sal de litio restante. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a TA, después se vierte en agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se purifica elresiduo mediante HPLC preparativa (según el procedimiento 20, pero con acetonitrilo/0,3 % de ácido clorhídrico enlugar de acetonitrilo/ácido fórmico). Se elimina los componentes volátiles de las fracciones que contienen productoen un evaporador rotatorio y se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 346 mg del compuesto del título (pureza de aprox. 73 %, 26 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,30 (t, 3H), 1,68 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,70 (c, 1H), 3,16 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,69-7,80 (m, 4H).
Ejemplo 203A
Clorhidrato de cis-2-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropilamina
NH2 x HCl
Se agitan 346 mg (0,76 mmol) del compuesto del ejemplo 202A en 3 ml de etanol con 185 µl (3,8 mmol) de hidrato de hidrazina a 40 °C durante 3 h, y después se eliminan todos los componentes volátiles en un evaporador rotatorio.Se mezcla el residuo con 3-4 ml de DMSO, se filtra y se purifica el filtrado mediante HPLC preparativa(procedimiento 20). Se mezclan las fracciones que contienen producto con 3 ml de ácido clorhídrico 1 N y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío, correspondiendo alcompuesto del título (66 mg, 36 % d.t.).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,31-1,37 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 7,56-7,73 (m, 4H), 8,14 (s a, 3H).
Ejemplo 204A
Difluoro-[3-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo
F
F
Se añade gota a gota una disolución de 500 mg de [3-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo (2,70 mmol) en 12 ml de THF
anhidro a -78 °C a 3,50 ml de una disolución de terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 5,94 mmol). Se agita la mezcla de
reacción marrón durante 1 h a -78 °C, después se añade una disolución de 2,04 g (6,5 mmol) de imida del ácido N
fluorobencenosulfónico en 12 ml de THF. Se agita otras 2 h a -78 °C y después se detiene la reacción mediante la10 adición de ácido clorhídrico 0,1 M. Después de calentar a TA, se extrae la mezcla dos veces con diclorometano. Se
lavan las fases orgánicas combinadas con disolución diluida de bicarbonato de sodio, después con disolución sat. de
sal común, a continuación se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se
purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se elimina el acetonitrilo de las fracciones que
contienen producto en un evaporador rotatorio y se extrae la fase acuosa restante con diclorometano. Se secan las15 fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se obtienen 85 mg
del compuesto del título con aprox. 81 % de pureza (12 % d.t.).
CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 1,49 min; m/z = 221 (M)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,35-7,43 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H).
Ejemplo 205A
20 Clorhidrato de 2,2-difluoro-2-[3-(trifluorometil)fenil]etanamina
NH2
x HCl
La reducción con borano del compuesto del ejemplo 204A según el procedimiento descrito en el ejemplo 157Aproporciona 73 mg (68 % d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 0,69 min; m/z = 226 (M+H)+ 25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,37 (t, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,94-8,03 (m, 3H), 8,71 (s a, 3H).
Ejemplo 206A
2-(4-Clorobenzoil)-N-alilhidrazincarboxamida
Se disponen en atmósfera de argón 19,00 g (111,4 mmol) de hidrazida del ácido 4-clorobenzoico en 150 ml de THF. 30 Se añaden gota a gota a 50 °C 9,44 g (111,6 mmol) de alilisocianato, disueltos en 110 ml THF y se agita adicionalmente la mezcla durante una noche a 50 °C. Se concentra después el disolvente al vacío, se añade alresiduo dietiléter y se aísla y purifica el sólido formado mediante filtración y lavado posterior con dietiléter. Seobtienen así 26,80 g (95 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 1,51 min; EM [ESIpos]: m/z = 254 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,60-3,70 (m, 2H), 5,01 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
207A
Cl NHHN NH O O CF3 CL/EM:Tr = 1,66 min [8] [ESIpos]:m/z = 296 (M+H)+
208A
Cl NHHN NH O O CH3 CH3 CH3 CL/EM:Tr = 2,75 min [17] [ESIpos]:m/z = 284 (M+H)+
209A
Cl NHHN NH O O CH3 CH3 O CH3 CL/EM:Tr = 2,07 min [17] [ESIpos]:m/z = 300 (M+H)+
Ejemplo 210A
10 5-(4-Clorofenil)-4-alil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Se calientan a reflujo 26,80 g (105,6 mmol) de 2-(4-clorobenzoil)-N-alilhidrazincarboxamida del ejemplo 206A en 211 ml de lejía de sosa 3 N durante una noche. Después de enfriar, se ajusta a pH 10 con ácido clorhídrico 6 N,precipitando el producto casi completamente. El precipitado se separa por filtración con succión, se lava con mucha
5 agua y se agita a continuación con metanol. Se recupera un precipitado blanco insoluble que se separa por filtración. Se concentra el filtrado al vacío y se seca el residuo restante a alto vacío. Se obtienen así 21,5 g (86 % d.t.) delcompuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 1,79 min; EM [ESIpos]: m/z = 236 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,30-4,35 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,63 10 (d, 2H), 12,06 (s, 1H).
Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Reactante Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
211A
Cl N N H N O CF3 207A CL/EM:Tr = 2,66 min [19] [ESIpos]:m/z = 278 (M+H)+
212A
Cl N N H N O CH3 CH3 CH3 208A CL/EM:Tr = 2,98 min [19] [ESIpos]:m/z = 266 (M+H)+
213A
Cl N N H N O O CH3 CH3 CH3 209A CL/EM:Tr = 1,91 min [8] [ESIpos]:m/z = 282 (M+H)+
Ejemplo 214A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se añaden 13,87 g (100,35 mmol) de carbonato de potasio a 21,50 g (91,2 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-alil-2,4
dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 210A y 11,88 g (109,5 mmol) de éster metílico del ácido cloroacético en
5 350 ml de acetonitrilo y se calienta la mezcla a reflujo con agitación durante 5 h. Se concentra después y se lava el residuo recogido en acetato de etilo con ácido clorhídrico 1 N y a continuación con disolución saturada de cloruro desodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de filtrar, se concentra el filtrado al vacío. Despuésde purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 02:01), seobtienen 24,00 g (85 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,36-4,43 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Reactante Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
215A
H3C N N N O O O 211A CL/EM:Tr = 2,39 min [8] [ESIpos]:m/z = 364 (M+H)+
CF3
Cl
(continuación)
Nº
Estructura Reactante Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedi-miento]
216A
H3C O O N N N O CH3 CH3 212A CL/EM:Tr = 3,36 min [19] [ESIpos]:m/z = 338 (M+H)+
CH3
Cl
217A
H3C O O N N N O O CH3 CH3 213A CL/EM:Tr = 2,19 min [8] [ESIpos]:m/z = 354 (M+H)+
CH3
Cl
Ejemplo 218A
Ácido [3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Cl
5 Se disponen 4,88 g (15,9 mmol) de éster etílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 214A en 48 ml de metanol y se agitan con 5 ml de lejía de potasa al 20 % durante 2 h atemperatura ambiente. Se concentra la disolución aproximadamente a la mitad, a continuación se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con aprox. 2 ml de ácido clorhídrico conc. y se extrae dosveces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se combinan los últimos extractos orgánicos, se secan sobre sulfato
10 de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtienen así 4,20 g (90 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,93 min; EM [ESIpos]: m/z = 294 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,36-4,43 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 13,17 (s, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Reactante Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
219A
Cl N N N O HO O CF3 215A CL/EM:Tr = 2,69 min [19] [ESIpos]:m/z = 336 (M+H)+
220A
Cl N N N O HO O CH3 CH3 CH3 216A CL/EM:Tr = 2,98 min [19] [ESIpos]:m/z = 324 (M+H)+
221A
Cl N N N O HO O O CH3 CH3 CH3 217A CL/EM:Tr = 2,69 min [17] [ESIpos]:m/z = 340 (M+H)+
Ejemplo 222A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
O
Se disuelven en atmósfera de argón 200 mg (0,65 mmol) del compuesto del ejemplo 214A, 49 µl de ácido fórmico(1,3 mmol), 226 µl de trietilamina (1,63 mmol) y 38 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (32 µmol) en 2 ml dedioxano desgasificado y se agitan durante una noche a temperatura de reflujo. Para disolver el sólido precipitado, se
5 diluye la mezcla de reacción después de enfriar a TA con 20 ml de metanol. Se separa por filtración el catalizador de paladio y se eliminan del filtrado los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se agita el residuo con 5 mlde acetonitrilo y después se separa por filtración con succión. Se lava el sólido con acetonitrilo y se seca a alto vacío. Corresponde al compuesto del título con una pureza de aprox. 76 % (130 mg, 57 % d.t.) y se usa sin purificación adicional en la reacción siguiente.
10 CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 2,34 min; m/z = 268 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Ejemplo 223A
Éster metílico del ácido {4-[4-(terc-butoxi)-4-oxo-n-butil]-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético
O
O
O
CH3 H3C CH3O
N
N H3C
NO Cl
15 Se mezcla en atmósfera de argón una disolución de 130 mg (0,38 mmol) del compuesto del ejemplo 222A en 1 ml de DMF y 2 ml de DME a 0 °C con 505 µl de una disolución de LiHMDS (1 M en THF, 505 µmol). Se elimina el bañode enfriamiento y se deja en agitación durante 15 min a TA, antes de añadir 113 mg (505 µmol) de éster terc-butílico del ácido 4-bromobutanoico. Se agita la mezcla durante una noche a 70 °C. Después de enfriar, se añaden 0,5 ml deácido clorhídrico 1 N. Se separa después la mezcla de reacción directamente mediante HPLC preparativa
20 (procedimiento 20). Se obtienen 48 mg (30 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,67 min; m/z = 410 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,31 (s, 9H), 1,69 (quin, 2H), 2,12 ( t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
Ejemplo 224A
25 Ácido {4-[4-(terc-butoxi)-4-oxo-n-butil]-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético
O
A una disolución de 48 mg (117 µmol) del compuesto del ejemplo 223A en 2 ml de metanol se añade una disoluciónde hidróxido de litio 1 N en agua (470 µl, 470 µmol). Después de 1 h a TA, se elimina el metanol en un evaporadorrotatorio. Se disuelve el residuo en DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 41 mg (88 % d.t.)
5 del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,48 min; m/z = 396 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,33 (s, 9H), 1,68 (quin, 2H), 2,14 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 13,14 (s a, 1H).
Ejemplo 225A
10 Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se disponen 1,00 g (3,25 mmol) del compuesto del ejemplo 214A y 217 mg de OsEnCat 40 (tetróxido de osmio
microencapsulado, 0,3 mmol/g, 65 µmol) en 20 ml de dioxano y 9 ml de agua y se añaden lentamente a TA 2,09 g
(9,8 mmol) de peryodato de sodio. Se deja reaccionar con agitación fuerte (1-4 días) hasta que el control de HPLC15 de la mezcla de reacción muestra una reacción adecuada. Para el procesamiento, se elimina el catalizador de osmio
mediante filtración, se lava posteriormente con dioxano y se eliminan del filtrado total los disolventes orgánicos en un
evaporador rotatorio. Se diluye el residuo acuoso con más agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se seca
el residuo oleoso a alto vacío. Se obtienen 948 mg (pureza de aproximadamente 84 %, 79 % d.t.) del compuesto del20 título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 1,89 min; m/z = 310 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 3,79 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,37-7,59 (m, 4H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 226A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético 25 (racemato)
Se añaden a 0 °C consecutivamente a una disolución de 948 mg (2,57 mmol) del compuesto del ejemplo 225A en 17ml de THF 6,69 ml de una disolución de (trifluorometil)trimetilsilano 0,5 M en THF (3,34 mmol), así como 39 µl deuna disolución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en THF (39 µmol). Se deja aumentar la temperatura a TA y se5 agita posteriormente durante otra hora. Para el procesamiento, se añaden a la mezcla de reacción 8 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se deja en agitación durante 1 h a TA, antes de eliminar el THF en un evaporador rotatorio. Seextrae el residuo acuoso con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con agua y una vez con disoluciónsat. de sal común, se seca sobre sulfato de magnesio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Sepurifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol 100:1 -100:2). Se
10 obtienen 630 mg (65 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,23 min; m/z = 380 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
El racemato del ejemplo 226A puede separarse mediante HPLC en fase quiral en los enantiómeros [columna: fase
15 de gel de sílice quiral basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida, 430 mm x 40 mm; eluyente: gradiente de etapas de iso-hexano/acetato de etilo 1:1 -acetato de etilo -iso-hexano/acetato de etilo 01:01; flujo:80 ml/min; temperatura: 24 °C; detección UV: 260 nm]. Se obtienen de este modo a partir de 615 mg de compuestoracémico 265 mg del enantiómero 1 que eluye en primer lugar (ejemplo 227A), así como 271 mg del enantiómero 2que eluye después (ejemplo 228A).
20 Ejemplo 227A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético (enantiómero 1)
HO F
Enantiómero que eluye en primer lugar en la separación de racemato del ejemplo 226A.
25 Tr = 3,21 min [columna: fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 1:1; flujo: 1 ml/min; detección UV: 260 nm].
Ejemplo 228A
Éster metílico del ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético (enantiómero 2)
Enantiómero que eluye en último lugar en la separación de racemato del ejemplo 226A.
Tr = 4,48 min [columna: fase de gel de sílice quiral basada en el selector poli(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida,250 mm x 4,6 mm; eluyente: iso-hexano/acetato de etilo 1:1; flujo: 1 ml/min; detección UV: 260 nm].
Ejemplo 229A
Ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético (enantiómero 1) HO F
Se disuelve el éster enantioméricamente puro del ejemplo 227A (265 mg, 0,70 mmol) en 14 ml de metanol y se
añaden 2,8 ml de una disolución de hidróxido de litio 1 M en agua. Se agita la mezcla durante 1 h a TA y después se10 elimina el metanol en un evaporador rotatorio. Se diluye el residuo con 200 ml de agua y se extrae una vez con
diclorometano. Se desecha esta fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa lentamente a pH 2 con ácido clorhídrico 1
N. Se extrae el producto tres veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen así 142 mg(56 % d.t.) del compuesto del título. Puesto que la fase acuosa contiene todavía producto adicional, se concentra en
15 un evaporador rotatorio hasta sequedad, se disuelve el residuo en un poco de DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 71 mg (28 % d.t.) adicionales del compuesto del título puro.
[a]D20 = +3,4° (metanol, c = 0,37 g/100 ml)
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,83 min; m/z = 366 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 20 2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s a, 1H).
Ejemplo 230A
Ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluori-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético (enantiómero 2) Se obtienen análogamente al ejemplo 229A, a partir de 271 mg del éster enantioméricamente puro del ejemplo 228A,210 mg (80 % d.t.) del compuesto del título.
[a]D20 = -4,6° (metanol, c = 0,44 g/100 ml)
5 CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,83 min; m/z = 366 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s a, 1H).
Ejemplo 231A
Éster metílico del ácido {[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amino}acético
10 A una disolución de clorhidrato de éster metílico de glicina (5,00 g, 39,8 mmol) en 80 ml de metilisobutilcetona se añaden 12,6 g de carbonato de sodio y se agita la mezcla durante una noche a TA. A continuación, se añade gota agota a esta suspensión una disolución de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (8,37 g, 35,8 mmol) en 40 ml de metilisobutilcetona. Se agita la mezcla durante otra hora a TA, después se separa por filtración con succión el sólido
15 y se lava con 55 ml de metilisobutilcetona. Se acidifica el filtrado con 12 ml de ácido clorhídrico 6 N, después se mezcla con 6,4 ml de isopropanol. Se separa por filtración con succión el sólido precipitado, se lava con un poco demetilisobutilcetona, depués se agita con 240 ml de acetonitrilo y se separa por filtración con succión de nuevo. Se obtienen así 3,41 g (34 % d.t.) del compuesto del título puro.
CL/EM [procedimiento 3]: Tr = 2,20 min; m/z = 242 (M+H)+.
20 Ejemplo 232A
Éster metílico del ácido [4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
Se añade gota a gota una disolución de 3,41 g (12,27 mmol) del compuesto del ejemplo 23A en 14 ml demetanol//agua a una disolución de 995 mg (12,27 mmol) de isocianato de potasio en 11 ml de metanol/agua (07:03).25 Se agita durante 1 h a TA. Se diluye la suspensión densa con 7,4 ml de agua y 39 ml de metanol para facilitar la agitación, después se calienta a reflujo durante 1 h y a continuación se deja reposar durante una noche a TA. Después de enfriar a 0 °C, se separa por filtración el precipitado, se lava con agua enfriada con hielo y se seca
durante una noche en armario de secado a 60 °C. Se obtienen 2,84 g (76 % d.t.) del compuesto del título. CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,03 min; m/z = 267 (M+H)+.
Ejemplo 233A
Ácido [4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
HO
5 Se disponen 770 mg (2,89 mmol) de éster metílico del ácido [4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il]acético del ejemplo 232A en 20 ml de metanol, se añaden 5,8 ml de disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M yse agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se retira después el metanol en un evaporador rotatorio y se acidificael residuo con ácido clorhídrico 1 N. Se separa por filtración con succión el precipitado que ha precipitado, se lava
10 con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen así 690 mg (94 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,19 min; EM [ESIpos]: m/z = 253(M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,30 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 10,08 (s, 1H), 13,01 (s, 1H).
Ejemplo 234A
15 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
H O O
N
F H3C CH3 N
NH F F
Cl
Se disponen 318 mg (1,26 mmol) de ácido [4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético del ejemplo233A en 10 ml de DMF y se añaden 221 mg (1,64 mmol) de HOBt, así como 314 mg (1,64 mmol) de clorhidrato deEDC. Después de 10 min de agitación, se añaden 332 mg (1,64 mmol) de 1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etilamina
20 del ejemplo 1A y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 100 ml de agua. A continuación, se separa por filtración con succión el precipitado que haprecipitado, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se realiza una purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 209 mg (38 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,57 min; EM [ESIpos]: m/z = 438 (M+H)+
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,32-7,69 (m, 8H), 8,71 (s, 2H), 10,71 (s, 1H).
Ejemplo 235A
1-[2-(5-Cloro-2-tienil)-2-oxoetil]-3-(2-fluorobencil)urea
Se disponen 850 mg (4,007 mmol) de clorhidrato de 2-amino-1-(4-cloro-2-tienil)etanona en 26 ml de diclorometano,se enfrían a 0 °C y se añade gota a gota una disolución de 606 mg (4,007 mmol) de 2-fluorobencilisocianato en 2 mlde diclorometano. Se agita posteriormente durante 10 min a 0 °C y después se añade gota a gota una disolución de518 mg (4,007 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de diclorometano. Después de agitar durante dos horas a5 temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción y se hace reaccionar posteriormente el producto bruto
(1.300 mg, 99 % d.t.) sin purificación.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,11 min; EM [ESIpos]: m/z = 327 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,32-7,69 (m, 8H), 8,71 (s, 2H), 10,71 (s, 1H).
10 Ejemplo 236A
5-(5-Cloro-2-tienil)-1-(2-fluorobencil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona
Se suspenden 1300 mg (aprox.. 4,0 mmol) de 1-[2-(5-cloro-2-tienil)-2-oxoetil]-3-(2-fluorobencil)urea (ejemplo 235A)en 15 ml de ácido clorhídrico concentrado, se diluyen con 15 ml de metanol y se agita durante 2 h a TA. Se filtra la15 suspensión, se concentra el filtrado al vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 220 mg (18 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,10 min; EM [ESIpos]: m/z = 309 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,90 (s, 2H), 6,78-7,38 (m, 7H), 10,61 (s, 1H).
Ejemplo 237A
20 Éster etílico del ácido [4-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
Se agitan 650 mg (2,15 mmol) de 5-(5-cloro-2-tienil)-1-(2-fluorobencil)-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona del ejemplo236A, 516 mg (4,21 mmol) de éster etílico del ácido cloroacético y 582 mg (4,21 mmol) de carbonato de potasio en12 ml de acetonitrilo durante 7 h a 80 °C. Se diluye la disolución de reacción con acetato de etilo y se lava tres veces
25 con disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el agente de secado, se concentra el filtrado al vacío. Después de purificar mediante cromatografía ultrarrápida sobregel de sílice (eluyente:ciclohexano/acetato de etilo en primer lugar 5:1, después 1:1), se obtienen 610 mg (74 % d.t.)del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,74 min; EM [ESIpos]: m/z = 395 (M+H)+
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,22 (t, 3H), 4,18 (c, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,86-6,94 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 1H).
Ejemplo 238A
Ácido [4-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético Se obtienen análogamente a las instrucciones del ejemplo 129A, a partir de 165 mg (0,418 mmol) del compuesto delejemplo 237A, 150 mg (99 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,01 min; EM [ESIpos]: m/z = 367 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,40 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,82-6,95 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,22 (m, 3H), 7,25-7,36 (m, 1H).
Ejemplo 239A
Éster metílico del ácido [4-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
10 Se disponen 300 mg (1,13 mmol) del compuesto del ejemplo 232A junto con 1,10 g (3,38 mmol) de carbonato de cesio en 12 ml de acetona y se añaden 456 mg (3,38 mmol) de bromometilciclopropano. Se agita durante 2 h a50 °C. Se diluye la mezcla de reacción después con 10 ml respectivamente de acetato de etilo y agua, y se acidificacon ácido clorhídrico 1 N. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez con 10 ml de acetato de etilo. Sesecan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se realiza
15 purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 60 mg (17 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,28 min; EM [ESIpos]: m/z = 321 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,05 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,76 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H).
20 Ejemplo 240A
Ácido [4-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético
Cl
Se obtienen análogamente a las instrucciones del ejemplo 129A, a partir de 87 mg (0,271 mmol) de éster metílicodel ácido [4-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético del ejemplo 239A, 84 mg (100 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,86 min; EM [ESIpos]: m/z = 307 (M+H)+
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,05 (m, 2H), 0,28 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,40-7,55 (m, 4H), 13,03 (s a, 1H).
Ejemplo 241A
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluormetil)fenil]etil}acético
H ON O F3C H3C CH3 N
NH
N
Cl
10 Se disuelven 2,00 g (4,12 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N{1-metil-1-[3-trifluorometil)fenil]-etil}acético del ejemplo 371 en 20 ml de dioxano desgasificado, y se añaden enatmósfera de argón 97 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,084 mmol), 1,46 ml (10,44 mmol) de trietilamina,así como 0,32 ml (8,35 mmol) de ácido fórmico, y se agitan durante 2 horas a 85 °C. Después se deja enfriar lasuspensión a temperatura ambiente, se separan por filtración con succión los cristales precipitados y se lavan
15 posteriormente con isopropanol. Se concentran las aguas madre y se añade isopropanol, precipitando cristales adicionales que se separan igualmente por filtración con succión y se lavan con isopropanol. Se obtienen así enconjunto 1,56 g (85 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,47 min; EM [ESIpos]: m/z = 439 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,78 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 12,27 20 (s, 1H).
Se obtienen de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
242A
F3C Cl NH N N O N H O CL/EM:Tr = 2,09 min [7] [ESIpos]:m/z = 411 (M+H)+
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
243A
NH N N O N H OF3C CL/EM:Tr = 2,06 min [7] [ESIpos]:m/z = 411 (M+H)+
Cl
244A
NH N N O N H OCF3 CL/EM:Tr = 2,37 min [8] [ESIpos]:m/z = 425 (M+H)+
Cl
245A
NH N N O N H O Cl Cl CL/EM:Tr= 2,37 min [8] [ESIpos]:m/z = 424/426(M+H)+
Cl
2-[(3-Cloro-4-metil-2-tienil)carbonil]-N-isobutilhidrazincarboxamida
ClO CH3HH
N N
N
CH3H3C
H SO
Se dispone 1,00 g (5,25 mmol) de hidrazida del ácido 3-cloro-4-metiltien-2-ilcarboxílico a temperatura ambiente en
5 10 ml de THF. Se añaden gota a gota rápidamente con agitación 520 mg (5,25 mmol) de isobutilisocianato disueltos en 2 ml de THF. Se deja en agitación adicionalmente la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para elprocesamiento, se añaden a la mezcla de reacción 10 ml de dietiléter, se enfría en baño de agua/hieloaproximadamente a 0 °C, se extrae el precipitado formado mediante filtración, se lava posteriormente con dietiléter y se seca al vacío. Se obtienen así 1,29 g (85 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 1,63 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,84 (d, 6H), 1,59-1,73 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 6,37 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
Ejemplo 247A
5-(3-Cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
H3C
HN
15 Se calienta una suspensión de 1,28 g (4,42 mmol) de 2-[(3-cloro-4-metil-2-tienil)carbonil]-Nisobutilhidrazincarboxamida del ejemplo 246A en 12 ml de lejía de sosa 3 N en primer lugar durante una noche areflujo. Después de enfriar, se filtra. El filtrado contiene producto impurificado, mientras que el sólido filtradocorresponde principalmente al reactante. Se vuelve a recoger este sólido en aprox. 15 ml de lejía de sosa etanólica 3
20 N y se calienta de nuevo durante una noche a reflujo. Después de neutralizar con ácido clorhídrico 1 N y concentrar, se purifica el residuo junto con el filtrado concentrado a partir de la reacción acuosa mediante HPLC preparativa[procedimiento 12]. Después de concentrar y secar las fracciones de producto, se obtienen así 562 mg (47 % d.t.)del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,13 min.
25 Ejemplo 248A
Éster etílico del ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
O H3C
O
O
CH3
N
N
N
S
Cl
CH3
Se añaden 570 mg (4,12 mmol) de carbonato de potasio a una suspensión de 560 mg (2,06 mmol) de 5-(3-cloro-4metil-2-tienil)-4-isobutil-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 247A y 253 mg (2,06 mmol) de éster etílico delácido cloroacético en 10 ml de acetonitrilo y se calienta durante 4 h a reflujo. Para el procesamiento, se concentra,
5 se recoge el residuo con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el producto bruto restante en forma de residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento12]. Se obtienen así 705 mg (96 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,49 min.
Ejemplo 249A
10 Ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético
Se disponen 700 mg (1,96 mmol) de éster etílico del ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 248A en 10 ml de metanol y se añade 1 ml de lejía de potasa al 20 %. Seagita durante una noche a temperatura ambiente, después se ajusta la mezcla de reacción a pH 6 con ácido
15 clorhídrico 1 N y se purifica directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 555 mg (86 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,17 min;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,72 (d, 6H), 1,71-1,86 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 13,15 (s a, 1H).
20 Ejemplo 250A
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-trifluorometil)fenimetil]acético
Se añaden 31,8 mg (0,294 mmol) de anisol a 780 mg (1,47 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(4metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenilmetil]acético del ejemplo 153 en 10 mlde ácido trifluoroacético y se agita durante 72 h a reflujo. Para el procesamiento, se añade la mezcla de reacción a
5 agua después de enfriar y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica, se recoge el residuo en metanol y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen de este modo 360 mg(60 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,22 min;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,40 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,54-7,65 (m, 6H), 7,79, 7,81 (parte BB' de un 10 sistema AA'BB', 2H), 8,70 (t, 1H), 12,35 (s, 1H).
Ejemplo 251A
3-(Nitrometil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]oxetano
15 A una disolución de 103 mg de 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno (0,46 mmol) en 4 ml de THF anhidro a -78 °C se añade lentamente una disolución de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 312 µl, 0,50 mmol). Después de 15 min de agitación a -78 °C, se añade una disolución de 50 mg (0,43 mmol) de 3-nitrometilenoxetano [preparación: G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. 45 (46), 7736-7739 (2006)] en 2 ml de THF. Se agita la mezcla durante una noche a -78 °C y después se detiene la reacción mediante la adición de 5 ml de disolución saturada de cloruro de
20 amonio a -78 °C . Después de calentar a TA, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se eliminan los componentes volátiles en unevaporador rotatorio. Se seca el residuo oleoso brevemente a alto vacío. Se obtienen 53 mg (33 % d.t) del compuesto del título con aprox. 70 % de pureza.
CG/EM [procedimiento 21]: Tr = 5,44 min; m/z = 201 [M-CH2NO2]+
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 4,95 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,09 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,60 (d, 1H).
Ejemplo 252A
Clorhidrato de 1-{3-[3-(trifluorometil)fenil]oxetan-3-il}metanamina
NH2
x HCl
30 Se hidrogenan 50 mg del compuesto del ejemplo 251A (0,134 mmol) en 2 ml de etanol en presencia de 15 mg (0,11 mmol) de hidróxido de paladio (al 20 % sobre carbón) a 101,3 kPa de hidrógeno a TA durante una noche. Se separa después por filtración el catalizador y se diluye el filtrado con agua, se ajusta a pH 1 con ácido clorhídrico 1 N y selava dos veces con diclorometano. Se ajusta la fase acuosa a pH 13 con lejía de sosa 2 N y se extrae tres veces condiclorometano. Se combinan las últimas fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. Se mezcla el filtrado con 200 µl de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y se concentra en un evaporador rotatorio.
5 Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 20 mg del compuesto del título, que se hace reaccionar posteriormente como producto bruto (pureza aprox. 60 %).
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 0,47 min; m/z = 231 [M+H]+.
Ejemplos de realización:
Ejemplo 1
10 Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]acético
Se disponen 50,0 mg (0,170 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 88A y 32,8 mg (0,187 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en 2 ml de dimetilformamida y se15 añaden 27,6 mg (0,204 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden 42,4 mg (0,221 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, sereparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodioy se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), y se proporcionan así 76 mg (99 % d.t.) del
20 compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,74 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,59 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 3,18 (tt, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,53-7,66 (m, 6H), 7,80 (d, 2H), 8,67 (t, 1H).
25 Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
2
H3C Cl N N N O N H O EM [ESIpos]: m/z = 447 (M+H)+; Tr = 4,73 min [2] 8 = 0,56 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,51 (d, 3H),3,16 (tt, 1H), 4,42 (s, 2H), 5,71 (dc, 1H), 7,467,56 (m, 4H), 7,58 (d,2H), 7,78 (d, 2H), 7,83(d, 1H), 7,94 (d, 1H),8,09 (d, 1H), 8,75 (d,1H).
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
3
F3C N N N O N H O CF3 EM [ESIpos]: m/z = 595 (M+H)+; Tr = 5,16 min [1] 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 3,17 (tt, 1H),4,46 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,56-7,69 (m, 8H), 7,73 (s a, 2H), 7,78 (d,2H), 9,28 (d, 1H).
Cl
4
F3C N H EM [ESIpos]: m/z = 491 (M+H)+; Tr = 4,86 min [1] 8 = 0,32-0,60 (m, 6H), 0,89 (m, 2H), 1,17 (m,1H), 3,17 (tt, 1H), 4,30(m, 1H), 4,45 (s, 2H),7,54-7,73 (m, 6H), 7,79(d, 2H), 8,84 (d, 1H).
N N N O O
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
5
F3C N N N O N H O EM [ESIpos]: m/z = 495/497 (M+H)+; Tr = 4,69 min [1] 8 = 0,60 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 3,17 (tt, 1H),4,41 (d, 2H), 4,45 (s,2H), 7,53-7,64 (m, 4H), 7,73 (s a, 4H), 8,66 (t, 1H).
Br
6
N N N O N H O EM [ESIpos]: m/z = 433 (M+H)+; Tr = 4,60 min [2] 8 = 0,60 (m, 2H), 0,91(m, 2H), 3,18 (tt, 1H),4,45 (s, 2H), 4,78 (d, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,61(d, 2H), 7,82 (d, 2H),7,86 (m, 1H), 7,96 (m,1H), 8,07 (m, 1H), 8,63(t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
7
N N N O N H O EM [ESIpos]: m/z = 419 (M+H)+; Tr = 4,52 min [2] 8 = 0,62 (m, 2H), 0,92(m, 2H), 3,21 (tt, 1H),4,78 (s, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,56 (t, 2H), 7,62 (d, 2H),7,67 (d, 1H), 7,80 (d,1H), 7,86 (d, 2H), 7,95 (t,1H), 8,13 (m, 1H), 10,14(s, 1H).
Cl
8
N N N O N H O EM (CIpos):m/z = 476 (M+NH4)+ , 459 (M+H)+; Tr = 4,79 min [2] 8 = 0,58 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 3,17 (tt, 1H),4,22 (d, 2H), 4,40 (s,2H), 7,22 (m, 1H), 7,317,48 (m, 8H), 7,60 (d,2H), 7,81 (d, 2H), 8,49 (t,1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
9
N N N O N H OH3C EM [ESIpos]: m/z = 447 (M+H)+; Tr = 4,52 min [1] 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,52 (d, 3H),3,16 (tt, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,71 (dc, 1H), 7,467,61 (m, 6H), 7,78 (d,2H), 7,84 (d, 1H), 7,94(d, 1H), 8,09 (d a, 1H),8,75 (d, 1H).
Cl
10
N H O EM [ESIpos]: m/z = 459 (M+H)+ 8 = 0,60 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 3,17 (tt, 1H),4,39 (d, 2H), 4,45 (s,2H), 7,27 (d a, 1H), 7,337,47 (m, 4H), 7,52-7,60(m, 4H), 7,65 (d, 2H),7,80 (d, 2H), 8,61 (t, 1H).
N N N O
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
11
N N N O N H O Tr = 2,28 min [5] 8 = 0,59 (m, 2H), 0,91(m, 2H), 2,72 (t, 2H),3,18 (tt, 1H), 4,33 (s, 2H), 7,17-7,31 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d,2H), 8,14 (t, 1H).
Cl
12
F3C N N N O N H OCH3 H3C EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Tr = 4,85 min [1] 8 = 0,55 (m, 2H), 0,88(m, 2H), 1,57 (s, 6H),3,15 (tt, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,53-7,64 (m, 6H), 7,78 (d, 2H), 8,55 (s,1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
13
F N H EM [ESIpos]: m/z = 401 (M+H)+ 8 = 0,60 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 3,18 (tt, 1H),4,33 (d, 2H), 4,45 (s,2H), 7,03-7,14 (m, 3H), 7,36 (dd, 1H), 7,60 (d,2H), 7,82 (d, 2H), 8,61 (t,
N N N O O
1H).
Cl
14
N N N O N H OH3C EM [ESIpos]: m/z = 397 (M+H)+ 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,37 (d, 3H),3,17 (tt, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,91 (dc, 1H), 7,207,35 (m, 5H), 7,59 (d,2H), 7,80 (d, 2H), 8,58(d, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
15
EM [CIpos]:m/z = 476 (M+NH4)+ , 459 (M+H)+; Tr = 4,79 min [2] 8 = 0,60 (m, 2H), 0,91(m, 2H), 3,18 (tt, 1H),4,35 (d, 2H), 4,44 (s,2H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,58-7,68 (m, 6H), 7,82(d, 2H), 8,60 (t, 1H).
N N N O N H O
Cl
16
N N N O N H O Tr = 2,20 min [5] 8 = 0,59 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 3,18 (tt, 1H),4,31 (d, 2H), 4,43 (s,2H), 7,21-7,36 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,81 (d,2H), 8,56 (t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
17
N N N O N H OH3C H3C EM [CIpos]:m/z = 478 (M+NH4)+ , 461 (M+H)+; Tr = 4,88 min [2]
Cl
18
F3C N N N O Cl O N H H3C CH3 EM [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+; Tr = 4,80 min [1] 8 = 0,56 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,52 (s, 6H),2,59 (t, 2H), 3,15 (tt, 1H), 3,87 (t, 2H), 7,43 (t, 1H),7,49-7,64 (m, 5H), 7,81(d, 2H), 8,32 (t, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
19
F3C N N N O N H OCH3 H3C H3C EM [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+; Tr = 4,96 min [1] 8 = 0,56 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,53 (d, 3H),1,56 (s, 3H), 1,58 (s,3H), 3,15 (tt, 1H), 4,81(c, 1H), 7,47-7,60 (m,5H), 7,64 (d a, 1H), 7,78(d, 2H), 8,43 (s, 1H).
Cl
20
N N N O N H O H3C EM [CIpos]:m/z = 464 (M+NH4)+ , 447 (M+H)+; Tr = 4,77 min [2] 8 = 0,58 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,55 (d, 3H),3,16 (tt, 1H), 4,73 (dd,1H), 4,79 (dd, 1H), 4,82 (c, 1H), 7,42-7,48 (m,2H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,80 (d,2H), 7,84 (m, 1H), 7,94(m, 1H), 8,04 (m, 1H),8,44 (t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
21
F3C N H EM [CIpos]:m/z = 482 (M+NH4)+ , 465 (M+H)+; Tr = 4,78 min [2] 8 = 0,61 (m, 2H), 0,90(m, 2H), 1,53 (d, 3H),3,16 (tt, 1H), 4,34 (dd,1H), 4,44 (dd, 1H), 4,80 (c, 1H), 7,51-7,63 (m,6H), 7,80 (d, 2H), 8,48
N N N O O H3C
(s, 1H).
Cl
22
F3C N N N O N H OH3C H3C EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Tr = 4,87 min [1]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
23
F3C N H EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; Tr = 4,89 min [2] 8 = 0,56 (m, 2H), 0,87(m, 2H), 1,64 (s, 6H),3,13 (tt, 1H), 4,37 (d, 2H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,82 (d, 2H), 8,31 (s,1H).
N N N O H3C H3C O
Cl
24
N N N O N H OH3C H3C H3C EM [ESIpos]: m/z = 475 (M+H)+; Tr = 4,99 min [2] 8 = 0,55 (m, 2H), 0,89(m, 2H), 1,49 (d, 3H),1,62 (d, 6H), 3,13 (tt,1H), 5,71 (dc, 1H), 7,427,61 (m, 6H), 7,80 (m,3H), 7,93 (m, 1H), 8,08(d a, 1H), 8,17 (d, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
25
F3C Cl N N N O O N H EM [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+; Tr = 4,55 min [1] 8 = 0,56 (m, 2H), 0,88(m, 2H), 2,62 (t, 2H),3,13 (tt, 1H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 7,43-7,61(m, 6H), 7,77 (d, 2H),8,57 (t, 1H).
26
N N N O O N H CH3 EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+; Tr = 4,63 min [1] 8 = 0,54 (m, 2H), 0,87(m, 2H), 1,45 (d, 3H),2,60 (t, 2H), 3,12 (tt, 1H), 3,92 (m, 2H), 5,69 (dc,1H), 7,39 (t, 1H), 7,477,55 (m, 3H), 7,58 (d,2H), 7,75 (d, 2H), 7,80(d, 1H), 7,93 (m, 1H),8,07 (m, 1H), 8,56 (d,1H).
Cl
Ejemplo 27
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético
Cl
Se disponen 40,0 mg (0,136 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 88A, 28,3 mg (0,150 mmol) de 1-[(3-trifluorometil)fenil]etilamina y 22,1 mg (0,163 mmol) de HOBt en 1 ml de dimetilformamida y se añaden 33,9 mg (0,177 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita la mezcla
5 durante una noche a temperatura ambiente y después para el procesamiento se añaden 15 ml de agua. Se aísla el precipitado formado mediante filtración y a continuación se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Seobtienen así 20 mg (32 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,34 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50 – 0,64 (m, 2H), 0,82 – 0,96 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 3,17 (dddd, 1H), 4,42 (s,
10 2H), 5,00 (dc, 1H), 7,52 – 7,69 (m, 4H), 7,57, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,78, 7,80 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,71 (d, 1H).
Se preparan de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
28
Cl N N N O N H OH3C F3C Tr = 2,48 min [5] 8 = 0,49 – 0,62 (m, 2H),0,81 – 0,96 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 3,16 (dddd, 1H),4,41 (centro de un sistemaAB, 2H), 5,20 (dc, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,57, 7,59(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,64 – 7,73 (m, 3H), 7,77, 7,79 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,83 (d, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
29
N H OH3C CH3 CF3 OCH3 Tr = 2,68 min [7] 8 = 1,60 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,89 (s,2H), 6,80, 6,82 (parte AA'de un sistema AA'BB', 2H), 6,96, 6,98 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,49 – 7,57 (m, 6H), 7,63 (s,1H), 7,68 (d, 1H), 8,59 (s, 1H).
N N N O
Cl
30
N N N O N H O CH3 H3C H3C Tr = 2,62 min [7] 8 = 0,81 (d, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,87 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,70 (dc, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,45 –7,60 (m, 5H), 7,84 (d, 1H), 7,91 – 7,97 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,80 (d, 1H).
S Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
31
O F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,58 min [7] 8 = 0,83 (d, 6H), 1,90 (m, 1H), 3,69 (d, 2H), 4,36 (d,2H), 4,49 (s, 2H), 7,21 –7,34 (m, 4H), 7,43 – 7,50(m, 2H), 8,70 (t, 1H).
S Cl
32
F N H O Cl Tr = 2,36 min [5] 8 = 0,53 – 0,67 (m, 2H),0,83 – 0,97 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,21 – 7,28(m, 1H), 7,34 – 7,40 (m, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA'de un sistema AA'BB', 2H), 7,81, 7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,62
N N N O
(t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
33
Cl N H O CF3 Tr = 2,53 min [5] 8 = 0,56 – 0,63 (m, 2H),0,83 – 0,97 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,58, 7,60(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,65 – 7,73 (m, 3H), 7,80, 7,82 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,71 (t, 1H).
N N N O
Cl
34
F N H O CF3 Tr = 2,44 min [5] 8 = 0,53 – 0,66 (m, 2H),0,83 – 0,97 (m, 2H), 3,17 (dddd, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,68 – 7,75 (m, 2H), 7,79, 7,81 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,67 (t, 1H).
N N N O
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
35
Cl N H O Cl Tr = 2,46 min [5] 8 = 0,54 – 0,67 (m, 2H),0,84 – 0,98 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,36 (d, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,35 – 7,43(m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,59,7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,82,7,84 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,65
N N N O
(t, 1H).
Cl
36
N N N O N H OH3C Tr = 2,99 min [5] 8 = 0,66 – 0,79 (m, 2H),0,92 – 1,09 (m, 3H), 1,34 –1,45 (m, 3H), 1,46 – 1,57(m, 3H), 1,51 (d, 3H), 3,62(d, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,70 (dc, 1H), 7,46 – 7,67 (m, 8H), 7,84 (d, 1H), 7,92 – 7,97 (m, 1H), 8,07 – 8,12(m, 1H), 8,78 (d, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
37
F3C N H O Tr = 2,91 min [5] 8 = 0,68 – 0,82 (m, 2H),0,94 – 1,10 (m, 3H), 1,36 –1,62 (m, 6H), 3,63 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60 – 7,74 (m, 6H), 8,70 (t, 1H).
N N N O
Cl
38
Cl Cl N N N O N H OF3C Tr = 2,68 min [4] 8 = 0,49 – 0,64 (m, 2H),0,81 – 0,96 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,57 (centro deun sistema AB, 2H), 6,17 –6,29 (m, 1H), 7,44 – 7,54(m, 2H), 7,54 – 7,62 (m, 1H), 7,57, 7,59 (parte AA'de un sistema AA'BB', 2H), 7,74 (d, 1H), 7,77, 7,80(parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 9,67 (d, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
39
Cl N N N O N H O Tr = 2,83 min [4] 8 = 0,49 – 0,64 (m, 2H),0,82 – 0,97 (m, 2H), 3,17 (dddd, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,11 (d, 1H), 7,23 – 7,43 (m, 9H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,78, 7,81 (parte BB'de un sistema AA'BB', 2H), 9,09 (d, 1H).
Cl
40
F3C N H O Tr = 2,55 min [4] 8 = 0,52 – 0,67 (m, 2H),0,83 – 0,98 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,49 (s a, 4H),7,48 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,60, 7,62 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,66(t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81,
N N N O
7,83 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,66(t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
41
Cl N N N O N H OCl Cl Tr = 2,51 min [4] 8 = 0,50 – 0,65 (m, 2H),0,82 – 0,97 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,58, 7,60(parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,80, 7,82 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,39 (t, 1H).
42
N N N O N H OH3C Cl Tr = 2,42 min [5] 8 = 0,50 – 0,64 (m, 2H), 0,82 – 0,97 (m, 2H), 1,37 (d, 3H), 3,17 (dddd, 1H),4,42 (centro de un sistemaAB, 2H), 4,91 (dc, 1H), 7,26 – 7,40 (m, 4H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,79,7,81 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,63(t, 1H).
Cl
Además, se obtienen de modo análogo:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
43
Tr = 2,67 min [4]
N N N O N H OH3C
Cl
44
N N N O N H OH3C Tr = 2,33 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
45
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,37 min [7]
Cl
46
F3C N N N O N H O CH3 H3C H3C Tr = 2,45 min [7]
Cl
47
Tr = 2,45 min [7]
N N N O N H OH3C CH3 H3C Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
48
Tr = 2,22 min [7]
N N N O N H OH3C Cl
49
F N N N O N H OH3C F Tr = 2,20 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
50
O H3C N N N O N H OH3C Tr = 2,42 min [4]
Cl
51
N H3C H3C N N N O N H OH3C Tr = 1,76 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
52
F Tr = 1,75 min [7]
N
N N N O N H O
Cl
53
F3C Tr = 2,62 min [4]
N N N O N H O
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
54
H3C N N N O N H OH3C Tr = 2,22 min [7]
Cl
55
Cl N N N O N H O Tr = 2,42 min [4]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
56
Cl F3C N N N O N H O Tr = 2,64 min [4]
Cl
57
H3C H3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,70 min [4]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
58
Cl N N N O N H O Tr = 2,51 min [4]
59
F3C N N N O N H O Tr = 2,91 min [5]
Cl
60
N N N O N H OH3C Tr = 2,99 min [5]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
61
O F3C N N N O N H O Tr = 2,96 min [5]
Cl
62
F Tr = 2,46 min [5]
F3C
N N N O N H O
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
63
F3C N N N O N H O CH3 H3C S Cl Tr = 2,68 min [5]
64
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,53 min [7]
S Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
65
N N N O N H O CH3 H3C H3C Tr = 2,67 min [7]
S
66
O F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,64 min [7]
S
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
67
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,59 min [7]
S
68
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,58 min [7]
S
69
N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,42 min [7]
S
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
70
N N N O N H O CH3 Tr = 2,56 min [5]
Cl
71
N N N O CH3 N H O Tr = 2,46 min [5]
Cl
72
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,27 min [7]
S
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
73
F3C N N N O CH3 N H O Tr = 2,27 min [7]
Cl
74
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,45 min [8]
S
Ejemplo 75
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético
F3C
H
N
H3C
O
H3C
O
N
NN
Cl
Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 88A y 53,3 mg (0,262 mmol) de 1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etilamina del ejemplo 1A en 2 mlde dimetilformamida y se añaden 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4
5 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se secasobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice(eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Se obtienen así 97 mg (85 % d.t.) delcompuesto objetivo.
10 HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,79 min
EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 477 (M-H)-
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,48 – 0,61 (m, 2H), 0,81 – 0,95 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 3,15 (dddd, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,48 – 7,69 (m, 4H), 7,57, 7,59 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,77, 7,79 (parte BB' de un sistemaAA'BB', 2H), 8,55 (s, 1H).
15 Ejemplo 76
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-(3,5-diclorofenil)-1metiletil]acético
Cl
il]acético del ejemplo 88A y 48,6 mg (0,238 mmol) de 2-(3,5-diclorofenil)propan-2-amina en 2 ml de dimetilformamiday se añaden 38,6 mg (0,286 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) declorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica directamente lapreparación sin purificación adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 70 mg (61 %
5 d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,99 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 3,16 (tt, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,33 (d, 2H),7,39 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,53 (s, 1H).
10 Ejemplo 77
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(1-metil-1-feniletil)acético
H
N
H3C
O
H3C
O
N
NN
Cl
Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 88A y 32,2 mg (0,238 mmol) de 2-fenilpropan-2-amina en 2 ml de dimetilformamida y se añaden 38,7 mg15 (0,286 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añaden de nuevo 32,2 mg (0,238 mmol)de 2-fenilpropan-2-amina, 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt, así como 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC, ala mezcla de reacción y se agita durante otras dos horas a temperatura ambiente. Se purifica la preparación sinprocesamiento adicional directamente mediante HPLC preparativa [preparación 10]. Se obtienen así 44 mg (45 %
20 d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 411 (M+H)+
HPLC [procedimiento 1]: Tr = 4,99 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,55 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 3,15 (tt, 1H), 4,41 (s, 2H), 7,17 (t, 1H),7,27 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,34 (s, 1H).
25 Ejemplo 78
Amida del ácido N-[1-(3-clorofenil)ciclobutil]-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético
Se disponen 57,2 mg (0,262 mmol) de clorhidrato de 1-(3-clorofenil)ciclobutanamina en 2 ml de dimetilformamida y se añaden 26,5 mg (0,262 mmol) de trietilamina. Después de 10 min de agitación, se añaden 70,0 mg (0,238 mmol)de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 88A y 38,7 mg (0,286
5 mmol) de HOBt. Después de otros 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entrediclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica elresiduo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1), proporcionando así 66 mg (61 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 EM [ESIpos]: m/z = 457 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,82 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,44 (t, 4H), 3,16 (tt, 1H), 4,39 (s, 2H), 7,25 (d a, 1H), 7,31-7,41 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 79
15 Amida del ácido N-[1-(3-clorofenil)ciclohexil]-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético
Se disponen 70,0 mg (0,238 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1
il]acético del ejemplo 88A y 50,0 mg (0,238 mmol) de 1-(3-clorofenil)ciclohexanamina en 2 ml de dimetilformamida y20 se añaden 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden 59,4 mg (0,310 mmol) de
clorhidrato de EDC y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añaden de nuevo 50,0 mg
(0,238 mmol) de 1-(3-clorofenil)ciclohexanamina, 38,7 mg (0,286 mmol) de HOBt y 59,4 mg (0,310 mmol) de
clorhidrato de EDC a la mezcla de reacción, y en primer lugar se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y
después durante una noche a 60 °C. La agitación final de dos horas a 80 °C, así como la purificación directa de la25 preparación sin procesamiento adicional mediante HPLC preparativa [procedimiento 10], proporcionan 6 mg (5 %
d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,64 min 161
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,56 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,49-1,69 (m, 8H), 2,25 (m, 2H), 3,16 (tt, 1H), 4,49(s, 2H), 7,22 (d a, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,11 (s, 1H).
Ejemplo 80
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético (enantiómero A)
Se disponen 2.000,0 mg (6,809 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 88A y 1.417,0 mg (7,490 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)fenil]etanamina en 10 ml de dimetiformamida y se añaden 1.104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden10 1.697,0 mg (8,852 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, seseca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Una separación enantioméricaposterior mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 14] proporciona 1.460 mg (46 % d.t.) del
15 compuesto objetivo enantioméricamente puro (véase también el ejemplo 81).
EM [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,74 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 3,17 (tt, 1H), 4,42 (s, 2H), 5,00 (dc,1H), 7,52-7,68 (m, 6H), 7,79 (d, 2H), 8,69 (d, 1H).
20 HPLC quiral [procedimiento 14]: Tr = 2,02 min.
Ejemplo 81
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético (enantiómero B)
25 Se disponen 2.000,0 mg (6,809 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 88A y 1.417,0 mg (7,490 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)fenil]etanamina en 10 ml de dimetilformamida y se añaden 1.104,0 mg (8,171 mmol) de HOBt. Después de 10 min de agitación, se añaden1.697,0 mg (8,852 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, seseca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
5 sílice (eluyente: diclorometano/metanol en primer lugar 200:1, después 100:1). Una separación enantiomérica posterior mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 14] proporciona 1260 mg (40 % d.t.) delcompuesto objetivo enantioméricamente puro (véase también el ejemplo 80).
EM [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,74 min
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,58 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 3,17 (tt, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,01 (dc, 1H), 7,52-7,68 (m, 6H), 7,79 (d, 2H), 8,70 (d, 1H).
HPLC quiral [procedimiento 14]: Tr = 2,71 min.
Ejemplo 82
Amida del ácido N-(5-bromo-2-fluorofenilmetil)-2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-115 il]acético
Se disponen 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 93A, 36,0 mg (0,150 mmol) de clorhidrato de 5-bromo-2-fluorobencilamina, 22,1 mg (0,163mmol) de HOBt, así como 17,6 mg (0,136 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1,5 ml de dimetilformamida y se
20 añaden 33,9 mg (0,177 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se diluye después con 15 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, se purifica elproducto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 13]. Se obtienen así 21 mg (32 % d.t.) del compuesto deltítulo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,39 min
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,53 – 0,67 (m, 2H), 0,83 – 0,98 (m, 2H), 3,18 (dddd, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,15 – 7,23 (m, 1H), 7,47 – 7,53 (m, 2H), 7,59, 7,61 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,82, 7,84 (parte BB'de un sistema AA'BB', 2H), 8,62 (t, 1H).
Ejemplo 83
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[330 (trifluorometil)fenilmetil]acético
Cl
Se disponen 50,0 mg (0,160 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 90A, 30,9 mg (0,176 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 40,0 mg (0,209 mmol) de HOBt en2 ml de dimetilformamida y se añaden 26,0 mg (0,192 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a
5 temperatura ambiente, después se mezcla con agitación con 15 ml de agua y se obtiene el precipitado formado mediante filtración. Se lava el producto bruto con agua y se seca al vacío. Se obtienen así 66,9 mg (89 % d.t.) delcompuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,24 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,13 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,54 – 7,65 (m, 10 6H), 7,70 – 7,75 (m, 2H), 8,71 (t, 1H).
Se obtienen de modo análogo los siguientes compuestos:
Nº
Estructura Tr de CL/EM RMN de 1H
ejemplo
[procedi (400 MHz, DMSO-d6)
miento]
84
H3C F3C N N N O N H O CH3 H3C S Cl CH3 Tr = 2,71 min [7] 8 = 0,80 (d, 6H), 1,58 (s, 6H), 1,79 – 1,91 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 – 7,56 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
85
N H F3C Tr = 2,43 min [5] 8 = 0,83 (d, 6H), 1,83 – 1,95(m, 1H), 3,70 (d, 2H), 4,41 (d,2H), 4,50 (s, 2H), 7,23 (dd,1H), 7,54 – 7,64 (m, 5H), 7,79(dd, 1H), 8,72 (t, 1H).
N N N O O CH3 H3C
S
86
Tr = 2,41 min 8 = 1,13 (t, 3H), 3,76 (c, 2H),
[5]
4,41 (d, 2H), 4,49 (s, 2H),
N N N O N H O CH3 F3C
7,54 – 7,70 (m, 8H), 8,70 (t, 1H).
Cl
87
Tr = 2,31 min 8 = 3,30 (s, 3H), 4,41 (d, 2H),
[5]
4,50 (s, 2H), 7,54 – 7,65 (m,
F3C
6H), 7,70 – 7,76 (m, 2H), 8,68
N N N O CH3 N H O
(t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
88
N N N O N H O O CH3 H3C Tr = 2,30 min [7] 8 = 1,52 (d, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,47(centro de un sistema AB, 2H), 5,71 (dc, 1H), 7,47 – 7,63 (m, 6H), 7,67 – 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,91 – 7,97 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,78 (d,1H).
Cl
89
N N N O N H O O CH3 H3C Tr = 2,30 min [7] 8 = 1,52 (d, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,47(centro de un sistema AB, 2H), 5,71 (dc, 1H), 7,47 –7,63 (m, 6H), 7,67 – 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,91 – 7,97 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,78 (d,1H).
Cl
90
Tr = 2,23 min 8 = 3,13 (s, 3H), 3,50 (t, 2H),
[7]
3,88 (t, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,54
(s, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,55 –
N N N O N H O O CH3 F3C
7,77 (m, 7H), 8,71 (t, 1H).
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
91
N H OCl H3C Tr = 2,44 min [5] 8 = 0,49 – 0,63 (m, 2H), 0,81 – 0,97 (m, 2H), 1,34 (d, 3H), 3,16 (dddd, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,20 (dc, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,40 dd, 1H),7,47 (dd, 1H), 7,58, 7,60 (parte AA' de un sistema
N N N O
AA'BB', 2H), 7,78, 7,80 (parteBB' de un sistema AA'BB' 2H), 8,77 (d, 1H).
Cl
92
N H OCl H3C Cl Tr = 2,57 min [5] 8 = 0,49 – 0,62 (m, 2H), 0,81 – 0,96 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 3,16 (dddd, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,20 (dc, 1H), 7,36 (t, 1H),7,44 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,58, 7,60 (parte AA' de unsistema AA'BB', 2H), 7,77,
N N N O
7,80 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,85 (d, 1H).
Cl
93
N H F3C Tr = 2,23 min [7] 8 = 0,45 – 0,59 (m, 2H), 0,59 – 0,74 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 2,87 (dddd, 1H), 4,43 (s, 2H), 5,01 (dc, 1H), 7,37 – 7,69 (m, 8H), 8,69 (d, 1H).
N N N O OH3C Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
94
N H F3C Tr = 2,15 min [7] 8 = 0,51 – 0,58 (m, 2H), 0,64 – 0,71 (m, 2H), 2,89 (dddd, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,46 (s,2H), 7,48 – 7,69 (m, 8H), 8,65(t, 1H).
N N N O O Cl
95
N N N O N H O F F3C Tr = 2,08 min [7] 8 = 0,44 – 0,59 (m, 2H), 0,67 – 0,81 (m, 2H), 2,90 – 2,98 (m, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,46 (s,2H), 7,37 (t, 1H), 7,43 (dd,1H), 7,53 – 7,68 (m, 6H), 8,69(t, 1H).
96
N H O Br H3C Tr= 2,48 min [5] 8 = 0,51 – 0,64 (m, 2H), 0,82 – 0,97 (m, 2H), 1,36 (d, 3H), 3,17 (dddd, 1H), 4,41 (centro de un sistema AB, 2H), 4,90 (dc, 1H), 7,25 – 7,35 (m, 2H),7,43 (dt, 1H), 7,51 (t, 1H),7,58, 7,60 (parte AA' de un
N N N O
sistema AA'BB', 2H), 7,79,7,81 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,62 (d, 1H).
Cl
Se obtienen también de modo análogo:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
97
O F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,49 min [5]
S
98
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,43 min [5]
S
99
O F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,48 min [5]
S
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
100
O F3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,46 min [5]
Cl
101
F3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,40 min [5]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
102
O F3C N N N O CH3 N H O Tr = 2,22 min [7]
Cl
103
O F3C N N N O N H O O CH3 Tr = 2,29 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
104
H3C Tr = 2,42 min [5]
N N N O N H OH3C
Cl
105
H3C Tr = 2,42 min [5]
N N N O N H OH3C
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
106
H3C N N N O N H O Tr = 2,40 min [4]
Cl
107
O F3C N N N O N H O Tr = 2,57 min [4]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
108
F3C N N N O N H OH3C F Tr = 2,22 min [7]
F
109
F N N N O N H O Tr = 1,94 min [7]
Cl
110
H3C N N N O N H O Tr = 2,02 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
111
H3C N N N O N H OH3C Tr = 2,10 min [7]
Cl
112
F N N N O N H O F Tr = 1,93 min [7]
F
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
113
H3C N N N O N H O F Tr = 2,01 min [7]
F
114
H3C N N N O N H O F H3C Tr = 2,09 min [7]
F
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
115
F3C N N N O N H O F Tr = 2,13 min [7]
F
116
N N N O N H O F H3C Tr = 1,88 min [7]
117
N N N O N H O F H3C Tr = 1,89 min [7]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
118
N N N O CH3 N H OH3C Tr = 2,13 min [5]
CH3
119
N N N O CH3 N H OH3C Tr = 2,12 min [5]
CH3
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
120
F3C N N N O CH3 N H O Tr = 2,30 min [5]
CH3
121
N N N O CH3 N H O Tr = 2,03 min [5]
CH3
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
122
H3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,09 min [5]
O H3C
123
H3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,09 min [5]
O H3C
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
124
F3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,28 min [5]
O H3C
125
N N N O N H O CH3 Tr = 2,01 min [5]
O H3C
Ejemplo 126
Amida del ácido 2-[4-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-(2-feniletil)acético
Se disponen 40,0 mg (0,144 mmol) de ácido [4-ciclopropil-3-(2-fluorofenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-il]acético del ejemplo 92A, 19,2 mg (0,159 mmol) de 2-feniletilamina y 23,4 mg (0,173 mmol) de HOBt en 2 ml de dimetilformamida, y se añaden 36,0 mg (0,188 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a
5 temperatura ambiente, se diluye después con 10 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Se obtienen así 32,0 mg(58 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,13 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,45 – 0,58 (m, 2H), 0,68 – 0,82 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,90 – 2,98 (m, 1H), 3,29 10 (t, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,17 _ 7,24 (m, 3H), 7,24 – 7,31 (m, 2H), 7,35 – 7,47 (m, 2H), 7,57 – 7,69 (m, 2H), 8,17 (t, 1H).
Se obtienen de modo análogo:
Nº
Estructura Tr de CL/EM
ejemplo
[procedi
miento]
127
F3C N N N O N H O CH3 H3C S Cl Tr = 2,87 min [8]
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
128
O F3C N N N O N H O S Cl CH3 H3C Tr = 2,73 min [8]
CH3
129
O F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,92 min [8]
S Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
130
F3C N N N O N H O S Cl CH3 H3C Tr = 2,88 min [8]
131
N N N N O N H O Tr = 1,63 min [5]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
132
N N N N O N H O Tr = 1,45 min [5]
Cl
133
N N N O N H O F Tr = 2,06 min [4]
134
N N N O CH3 N H O Tr = 2,15 min [4]
CH3
Nº
Estructura Tr de CL/EM
ejemplo
[procedi
miento]
135
N N N O N H O O CH3 H3C Tr = 1,88 min [7]
Ejemplo 136
Amida del ácido 2-[4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]acético
F3C
H
N
O
O
N
NN
O H3C
Procedimiento a):
Se agitan 76 mg (0,26 mmol) de ácido [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acéticodel ejemplo 95A y 45 mg (0,28 mmol) de carbonildiimidazol en 1 ml de 1,2-dicloroetano hasta que termina eldesprendimiento de gases inicial. Se añade una disolución de 51 mg (0,29 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en
10 0,55 ml de 1,2-dicloroetano y se agita durante una noche a 70 °C. Para el procesamiento, se elimina el disolvente al vacío y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 11]. Se obtienen así 46 mg (39 % d.t.) del compuesto objetivo.
Procedimiento b):
Se disponen 150 mg (0,52 mmol) de [4-ciclopropil-3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del
15 ejemplo 95A, 100 mg (0,57 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina, así como 84 mg (0,62 mmol) de HOBt en 3,2 ml de dimetilformamida, y se añaden 129 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se purifica a continuación directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 11]. Seobtienen así 222 mg (96 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,05 min
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,41 – 0,55 (m, 2H), 0,58 – 0,72 (m, 2H), 2,86 (dddd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,42 (d, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,52 – 7,65 (m, 5H), 8,65 (t, 1H).
Amida del ácido 2-[3-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]acético]
5 Se disponen 30,0 mg (0,102 mmol) de ácido [3-(3-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 104A, 19,7 mg (0,112 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 16,6 mg (0,123 mmol) de HOBt en0,75 ml de dimetilformamida y se añaden 25,5 mg (0,133 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se purifica la disolución de reacción directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Se obtienen así 20 mg (43 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,27 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,53 – 0,68 (m, 2H), 0,83 – 0,98 (m, 2H), 3,22 (dddd, 1H), 4,41 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,53 – 7,64 (m, 6H), 7,74 – 7,83 (m, 2H), 8,66 (t, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
138
F3C N N N O N H OH3C CH3 Tr = 2,42 min [7]
Cl
139
F3C N N N O N H O Tr = 2,25 min [7]
Cl
140
O F3C N N N O N H O Tr = 2,32 min [7]
Cl
Ejemplo 141
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]acético
Se suspenden 200 mg (0,66 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(3-fluorofenilmetil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 41A, 193 mg (0,69 mmol) de amida del ácido 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenilmetil]acético [preparable segúnel documento EP 0 163 607, ejemplo 28] y 182 mg (1,32 mmol) de carbonato de potasio en 2,5 ml de acetonitrilo y
5 se calienta a reflujo durante una noche. Después de enfriar con agua se diluye, se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9], obteniéndose así 219 mg (64 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,57 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,44 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,93 – 7,01 (m, 2H), 7,09 (td, 1H), 7,36(dt, 1H), 7,49 – 7,67 (m, 8H), 8,76 (t, 1H).
10 Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
142
F3C F N N N O N H O Tr = 2,16 min [7] 8 = 0,52 – 0,66 (m, 2H), 0,81 – 0,96 (m, 2H),3,17 (dddd, 1H), 4,41 (d,2H), 4,44 (s, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,52 – 7,66 (m, 4H), 7,79 – 7,88 (m, 2H),8,65 (t, 1H).
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
143
Tr = 2,58 min 8 = 4,43 (d, 2H), 4,57 (s,
[7]
2H), 4,98 (s, 2H), 7,09 –
F3C
7,20 (m, 4H), 7,49 –
N N N O N H O F
7,67 (m, 8H), 8,75 (t,1H).
Cl
144
Tr = 2,82 min 8 = 1,78 (d, 3H), 4,43 (d,
[8]
2H), 4,50 (s, 2H), 5,26
F3C
(c, 1H), 7,24 – 7,39 (m,
N N N O N H O CH3
7H), 7,51 – 7,66 (m, 6H), 8,73 (t, 1H).
Cl
145
Tr = 2,55 min 8 = 4,43 (d, 2H), 4,56 (s,
[7] 2H), 5,03 (s, 2H), 7,06 –
N H F3C
7,19 (m, 3H), 7,26 – 7,35 (m, 1H), 7,51 – 7,66 (m, 8H), 8,75 (t,1H).
N N N O O F
Cl
Se obtienen también de modo análogo:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
146
F3C N N N O N H O Tr = 2,53 min [5]
CF3
147
F3C N N N O N H O CH3 Tr = 2,65 min [7]
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
148
F3C N N N O N H O Tr = 2,27 min [5]
O2N
149
F3C N N N O N H O Tr = 2,29 min [5]
NO2
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento]
150
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,69 min [5]
Br
151
F3C N N N O N H O CH3 H3C Tr = 2,77 min [5]
Nº
Estructura Tr de CL/EM
ejemplo
[procedi
miento]
152
F3C Cl N N N O N H O Cl Tr = 2,86 min [8]
Ejemplo 153
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]acético
Cl
Se suspenden 1,00 g (3,17 mmol) de 5-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenilmetil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona del ejemplo 55A, 0,80 g (3,17 mmol) de amida del ácido 2-cloro-N-[3-(trifluorometil)fenilmetil]acético y 0,88 g (6,33mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de acetonitrilo y se calienta durante 8 h a reflujo. Se concentra después la
10 mezcla al vacío, se recoge el residuo en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 1,07 g (64 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 5]: Tr = 2,67 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,70 (s, 3H), 4,43 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,83, 6,86 (parte AA' de un15 sistema AA'BB', 2H), 7,02, 7,04 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,51 – 7,66 (m, 8H), 8,75 (t, 1H).
Se obtienen análogamente: Se prepara una biblioteca de ejemplos de realización adicionales de forma sintéticamente paralela del modo siguiente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
154
Tr = 2,42 min 8 = 0,69 (d, 2H), 1,59 –
[7] 1,75 (m, 1H), 3,30 (d,
N H F3C
2H), 4,42 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,50 –7,65 (m, 7H), 7,83 (d a, 1H), 8,69(t, 1H).
N N N O O CH3 H3C Br
155
Tr = 2,80 min 8 = 0,71 (d, 6H), 1,62 –
[8] 1,76 (m, 1H), 3,62 (d,
N H F3C
2H), 4,42 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,52 – 7,65 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (s
N N N O O CH3 H3C
a, 1H), 8,69 (t, 1H).
Br
Se disuelven 0,12 mmol de la amina correspondiente y 0,10 mmol del ácido triazolilacético correspondiente en 0,6 ml de dimetilsulfóxido, se añaden 25,8 mg (0,2 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se filtra la disolución de reacción y se purifica el filtrado mediante CL/EM preparativa [procedimiento 6]. Se obtienen de este modo:
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
156
Tr = 2,01 min; EM [ESIpos]:m/z = 450 (M+H)+
N H
N N N O N H O CH3
Cl
157
HN H3C Cl N N N O N H O Tr = 1,93 min; EM [ESIpos]:m/z = 422 (M+H)+
158
N N N O N H O Tr = 2,00 min; ES [ESIpos]:m/z = 397 (M+H)+
Cl
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
159
O N N N O N H O CH3 Tr = 2,02 min; EM [ESIpos]:m/z = 427 (M+H)+
Cl
160
N N CH3 N N N O N H O Tr= 1,73 min; EM [ESIpos]:m/z = 415 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
161
N H N N N O N H O Tr = 1,97 min; EM [ESIpos]:m/z = 436 (M+H)+
Cl
162
Cl N N N O N H O Tr = 2,11 min; EM [ESIpos]:m/z = 431 (M+H)+
Cl
163
H3C H3C N N N O N H O Tr = 2,14 min; EM [ESIpos]:m/z = 425 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
164
N N N O N H O Tr = 2,15 min; EM [ESIpos]:m/z = 447 (M+H)+
Cl
165
F3C N N N O N H O Tr = 2,12 min; EM [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
Cl
166
N N N O N H O CH3 Tr = 2,06 min; EM [ESIpos]:m/z = 411 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
167
N Cl N N N O N H O Tr = 1,35 min; EM [ESIpos]:m/z = 398 (M+H)+
168
F N N N O N H O Tr = 2,02 min; EM [ESIpos]:m/z = 415 (M+H)+
Cl
169
O N N N O N H O CH3 Tr = 1,97 min; EM [ESIpos]:m/z = 427 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
170
O H3C N N N O N H O Tr = 1,93 min; EM [ESIpos]:m/z = 387 (M+H)+
Cl
171
S Cl N N N O N H O Tr = 1,97 min; EM [ESIpos]:m/z = 403 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
172
Tr = 2,11 min; EM [ESIpos]:m/z = 425 (M+H)+
N N N O N H OH3C
Cl
173
H3C H3C N N N O N H O Cl Tr = 2,08 min; EM [ESIpos]:m/z = 425 (M+H)+
174
N N N O N H O Tr = 2,09 min; EM [ESIpos]:m/z = 447 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
175
F N N N O N H O Tr = 2,01 min; EM [ESIpos]:m/z = 415 (M+H)+
Cl
176
F3C N N N O N H O Cl Tr = 2,07 min; EM [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
177
H3C N N N O N H O Tr = 2,08 min; EM [ESIpos]:m/z = 411 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
178
Cl N N N O N H O Tr = 2,03 min; EM [ESIpos]:m/z = 409 (M+H)+
179
H3C N N N O N H O O H3C CH3 Tr = 2,18 min; EM [ESIpos]:m/z = 455 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
180
Cl Tr = 2,14 min; EM [ESIpos]:m/z = 445 (M+H)+
N N N O N H O
Cl
181
F3C Tr = 2,19 min; EM [ESIpos]:m/z = 479 (M+H)+
N N N O N H O
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
182
N N N O N H O O Tr = 2,00 min; EM [ESIpos]:m/z = 439 (M+H)+
Cl
183
F N N N O N H O Tr = 2,03 min; EM [ESIpos]:m/z = 415 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura CL/EM[Procedimiento 6]
184
OO CH3 CH3 Tr = 2,02 min; EM [ESIpos]:m/z = 457 (M+H)+
N N N O N H O
Cl
185
OO CH3 CH3 Tr = 1,94 min; EM [ESIpos]:m/z = 457 (M+H)+
N N N O N H O Cl
Ejemplo 186
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(1S)-1-(1naftil)etil]propiónico (diastereómero A)
Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]propiónico del ejemplo 105A en 2 ml de DMF y se añaden 61,2 mg (0,357 mmol) de (1S)-1-(1-naftil)etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0,422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla
5 durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se separaadicionalmente mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 15]. Se obtienen así 52 mg (35 % d.t.) delcompuesto objetivo diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 187).
10 EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min
HPLC quiral [procedimiento 15]: Tr = 2,49 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,52 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,53 (d, 3H), 3,13 (tt, 1H), 4,80 (c, 1H),5,68 (dc, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48-7,61 (m, 5H), 7,74 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,54 (d, 1H).
15 Ejemplo 187
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(1S)-1-(1naftil)etil]propiónico (diastereoisómero B)
Cl
Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-120 il]propiónico del ejemplo 105A en 2 ml de DMF y se añaden 61,2 mg (0,357 mmol) de (1S)-1-(1-naftil)etanamina,
52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0,422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, seseca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se separaadicionalmente mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 15]. Se obtienen así 51 mg (34 % d.t.) del compuesto objetivo diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 186).
EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min
HPLC quiral [procedimiento 15]: Tr = 5,03 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,51 (d a, 6H), 3,16 (tt, 1H), 4,78 (c, 1H), 5,67 (dc, 1H), 7,46-7,61 (m, 6H), 7,78 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,94 (d a, 1H), 8,06 (d. a, 1H), 8,60 (d, 1H).
Ejemplo 188
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(1R)-1-(1naftil)etil]propiónico (diastereómero A)
Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]propiónico del ejemplo 105A en 2 ml de DMF y se añaden 61,2 mg (0,357 mmol) de (1R)-1-(1-naftil)etanamina,52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0,422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, seseca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1) y después se separaadicionalmente mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 16]. Se obtienen así 44 mg (29 % d.t.) delcompuesto objetivo diastereoisoméricamente puro (véase también el ejemplo 189).
EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min
HPLC quiral [procedimiento 16]: Tr = 2,43 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,52 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,53 (d, 3H), 3,13 (tt, 1H), 4,80 (c, 1H),5,68 (dc, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,47-7,61 (m, 5H), 7,74 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,53 (d, 1H).
Ejemplo 189
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(1R)-1-(1naftil)etil]propiónico (diastereómero B)
H
N
O
H3C
O
H3C
N
NN
Cl
Se disponen 100,0 mg (0,325 mmol) de ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]propiónico del ejemplo 105A en 2 ml de DMF y se añaden 61,2 mg (0,357 mmol) de (1R)-1-(1-naftill)etanamina, 52,7 mg (0,390 mmol) de HOBt, así como 81,0 mg (0,422 mmol) de clorhidrato de EDC. Después de agitar la mezcla
5 durante una noche a temperatura ambiente, se reparte entre diclorometano y agua, se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1), y después se separaadicionalmente mediante HPLC preparativa en fase quiral [procedimiento 16]. Se obtienen así 58 mg (39 % d.t.) delcompuesto objetivo diasteroisoméricamente puro (véase también el ejemplo 188).
10 EM [ESIpos]: m/z = 461 (M+H)+
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,84 min
HPLC quiral [procedimiento 16]: Tr = 6,14 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,57 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,51 (d a, 6H), 3,16 (tt, 1H), 4,77 (c, 1H), 5,67 (dc, 1H), 7,46-7,61 (m, 6H), 7,78 (d, 2H), 7,83 (d a, 1H), 7,94 (d. a, 1H), 8,06 (d a, 1H), 8,60 (d, 1H).
15 Ejemplo 190
Amida del ácido rac-2-(3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-N-[1-(2-naftil)etil]acético
Se disuelven 40 mg (0,155 mmol) de ácido (3-ciclopropil-2-oxo-4-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)acético del ejemplo 128A, 29,2 mg (0,17 mmol) de 1-(2-naftil)etilamina, 38,6 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de EDC, así como
20 25,1 mg (0,19 mmol) de HOBt en 1,5 ml de DMF seca, y se agita durante una noche a TA. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10, con adición de ácido clorhídrico 0,01 M en agua]. Se obtiene elcompuesto objetivo con un rendimiento de 41 mg (63 % d.t.).
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,44 min RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,46 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 5,08 (m,1H), 6,65 (s, 1H), 7,25-7,54 (m, 8H), 7,77-7,93 (m, 4H), 8,70 (d, 1H).
Ejemplo 191
Amida del ácido rac-2-[4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético
Br
Se disponen 40,0 mg (0,119 mmol) de ácido 4-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético del ejemplo 129A, 24,7 mg (0,130 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamina y 19,2 mg (0,142 mmol) de HOBt en
10 1,5 ml de dimetilformamida, y se añaden 29,6 mg (0,154 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, se agita después con 15 ml de agua, se aísla el precipitado formado y se purifica esteproducto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 13]. Se obtienen así 23 mg (38 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,43 min
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,39 – 0,53 (m, 2H), 0,73 – 0,88 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 3,00 (dddd, 1H), 4,25 (centro de un sistema AB, 2H), 4,99 (dc, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,44, 7,46 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,52 –7,68 (m, 4H), 7,57, 7,59 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,71 (d, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
192
N N O Br HN O CH3 Tr = 2,42 min [7] 8 = 0,42 – 0,50 (m, 2H), 0,77 – 0,84 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 3,00 (dddd, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,07 (dc,1H), 6,73 (s, 1H), 7,42 –7,60 (m, 7H), 7,81 (s a,1H), 7,83 – 7,91 (m, 3H), 8,70 (d, 1H).
Nº
Estructura Tr de CL/EM RMN de 1H
ejemplo
[procedi (400 MHz, DMSO-d6)
miento]
193
F3C N N ON H O Tr = 2,34 min [7] 8 = 0,45 – 0,52 (m, 2H), 0,78 – 0,85 (m, 2H), 3,02 (dddd, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,46, 7,48 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,54 – 7,64 (m, 4H), 7,58, 7,60 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,66(t, 1H).
Br
Ejemplo 194
Amida del ácido 2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenimetil]acético
Cl
5 Se disponen 50,0 mg (0,171 mmol) de acido 4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético del ejemplo 130A, 32,9 mg (0,188 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina y 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt en 1,5 mlde dimetilformamida y se añaden 42,6 mg (0,222 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche atemperatura ambiente, se agita después con 19 ml de agua y se obtiene el precipitado formado mediante filtración. Se lava el producto bruto con agua y se seca al vacío. Se obtienen así 65 mg (85 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 4]: Tr = 2,59 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,42 – 0,55 (m, 2H), 0,73 – 0,88 (m, 2H), 3,02 (dddd, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,43 – 7,66 (m, 8H), 8,66 (t, 1H).
Ejemplo 195
Amida del ácido rac-2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-[315 (trifluorometil)fenil]etil}acético
Se disponen 50,0 mg (0,171 mmol) de ácido 4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acéticodel ejemplo 130A, 35,5 mg (0,188 mmol) de 1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamina y 27,7 mg (0,205 mmol) de HOBt en 1,5 ml de dimetilformamida y se añaden 42,6 mg (0,222 mmol) de clorhidrato de EDC. Se agita durante una noche a
5 temperatura ambiente, se agita después con 19 ml de agua y se obtiene el precipitado formado mediante filtración. Se lava el producto bruto con agua, se seca al vacío y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Seobtienen así 14 mg (18 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,38 min
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,39 – 0,53 (m, 2H), 0,73 – 0,87 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 3,00 (dddd, 1H), 4,25
10 (centro de un sistema AB, 2H), 4,50 (dc, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,44, 7,46 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,51, 7,53 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 7,54 – 7,69 (m, 4H), 8,71 (d, 1H).
Se obtiene análogamente:
Ejemplo 196
Amida del ácido rac-2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-[1-(2-naftil)etil]acético
Cl
15 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,38 min RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,39 – 0,53 (m, 2H), 0,73 – 0,88 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 3,01 (dddd, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,07 (dc, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,41 – 7,54 (m, 7H), 7,81 (s, 1H), 7,84 – 7,91 (m, 3H), 8,70 (d, 1H).
Ejemplo 197
20 Amida del ácido 2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-[(1S)-1-(1-naftil)etil]acético
Cl
Se disuelven 150 mg (0,512 mmol) de ácido [4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]acético del ejemplo 130A, 96,5 mg (0,564 mmol) de (1R)-1-(1-naftil)etilamina, 128 mg (0,67 mmol) de clorhidrato de EDC y 83,1 mg (0,62 mmol) de HOBt en 2 ml de DMF seca, y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
5 purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1). Se obtiene el compuesto objetivo con un rendimiento de 172 mg (75 % d.t.).
HPLC [procedimiento 2]: Tr = 4,78 min
EM [ESIpos]: m/z = 446 (M+H)+
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,45 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 3,00 (m, 1H), 4,25 (d, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,40-7,61 (m, 8H), 7,84 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,76 (d, 1H).
Se obtienen análogamente a los ejemplos 190 y 197:
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
198
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,46 (m, 2H), 0,77
= 430 (M+H)+; (m, 2H), 1,40 (d, 3H),
CH3
[ESIneg]: 3,00 (m, 1H), 4,25 (s,
m/z = 428 (M-H) 2H), 5,00 (m, 1H), 6,63
OHN OF3C
Tr = 4,44 min [2] (s, 1H), 7,26-7,73 (m, 9H), 8,70 (d, 1H).
N N
199
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,49 (m, 2H), 0,78
= 416 (M+H)+; (m, 2H), 3,02 (m, 1H),
[ESIneg]:
4,28 (s, 2H), 4,40 (d,
m/z = 414 (M-H) 2H), 6,69 (s, 1H), 7,26-
N N OHN OF3C
Tr = 4,38 min [2] 7,65 (m, 9H), 8,66 (t,1H).
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
200
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,45 (m, 2H), 0,79
= 446 (M+H)+; (m, 2H), 1,51 (d, 3H),
[ESIneg]:
3,00 (m, 1H), 4,26 (d,
m/z = 444 (M-H) 2H), 5,70 (m, 1H), 6,69
(s, 1H), 7,40-7,60 (m,
CH3
Tr = 4,78 min 8H), 7,84 (d, 1H), 7,94
[2] (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
OHN O
8,75 (d, 1H).
N N
Cl
201
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,45 (m, 2H), 0,79
= 446 (M+H)+; (m, 2H), 1,52 (d, 3H),
[ESIneg]:
3,00 (m, 1H), 4,26 (d,
m/z = 444 (M-H) 2H), 5,70 (m, 1H), 6,70
(s, 1H), 7,40-7,60 (m,
CH3
Tr = 4,77 min 8H), 7,84 (d, 1H), 7,94
[2] (d, 1H), 8,11 (d, 1H),
OHN O
8,76 (d, 1H).
N N
Cl
202
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,44 (m, 2H), 0,79
CH3
= 478 (M+H)+; (m, 2H), 1,58 (s, 6H),
CH3
[ESIneg]:m/z = 476 (M-H) 2,99 (m, 1H), 4,25 (s,2H), 6,65 (s, 1H), 7,41-
OHN OF3C
Tr = 4,88 min 7,56 (m, 6H), 7,60 (s,1H), 7,66 (d, 1H), 8,54
[2] (s, 1H).
N N
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
203
EM [CI]: 8 = 0,49 (m, 2H), 0,81
m/z = 458 (M+H)+ (m, 2H), 3,02 (m, 1H),
4,28 (s, 2H), 4,38 (d,
Tr = 4,84 min
2H), 6,77 (s, 1H), 7,23-
N N OHN O Cl
[2] 7,70 (m, 13H), 8,63 (t,1H).
204
EM [CI]: 8 = 0,49 (m, 2H), 0,82
m/z = 458 (M+H)+ (m, 2H), 3,03 (m, 1H),
4,28 (s, 2H), 4,34 (d,
Tr = 4,84 min 2H), 6,78 (s, 1H), 7,33
[2] 7,68 (m, 13H), 8,61 (t,
OHN O
1H).
N N
Cl
205
Tr = 2,44 min 8 = 0,47 (m, 2H), 0,81
[7] (m, 2H), 3,01 (m, 1H),
4,17-4,27 (m, 4H), 6,72
(s, 1H), 7,22 (d, 1H),
N N OHN O Cl
7,31-7,57 (m, 12H), 8,50 (t, 1H).
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
206
EM [CI]: 8 = 0,41 (m, 2H), 0,67
m/z = 464 (M+H)+ (m, 2H), 1,94 (s, 3H),
2,87 (m, 1H), 4,32 (s,
Tr = 4,78 min 2H), 4,40 (d, 2H), 7,39-
OHN OF3C
[2] 7,65 (m, 8H), 8,72 (t,1H).
N N H3C
Cl
207
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,37 (m, 2H), 0,66
= 460 (M+H)+; (m, 2H), 1,52 (d, 3H),
[ESIneg]:
1,91 (s, 3H), 2,86 (m,
m/z = 458 1H), 4,29 (c, 2H), 5,71
(M-H)
(m, 1H), 7,37-7,60 (m,
CH3
8H), 7,84 (d, 1H), 7,95
Tr = 4,87 min (d, 1H), 8,09 (d, 1H),
OHN O
[2] 8,78 (d, 1H).
N N
H3C
Cl
208
EM [ESIpos]: m/z 8 = 0,37 (m, 2H), 0,66
= 460 (M+H)+; (m, 2H), 1,52 (d, 3H),
[ESIneg]:
1,90 (s, 3H), 2,86 (m,
m/z = 458 1H), 4,29 (c, 2H), 5,71
(M-H)
(m, 1H), 7,37-7,60 (m,
CH3
8H), 7,84 (d, 1H), 7,95
Tr = 4,87 min (d, 1H), 8,09 (d, 1H),
OHN O
[2] 8,78 (d, 1H).
N N
H3C
Cl
Nº ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)
209
EM [ESIpos]: m/z 8 = 1,00 (s, 3H), 1,40 (d,
CH3
= 452 (M+H)+; [ESIneg]: 3H), 3,68 (c, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
m/z = 450 6,68 (s, 1H), 7,37-7,70
N N OHN OF3C CH3
(M-H)-Tr = 4,78 min [2] (m, 8H), 8,72 (d, 1H).
Cl
210
EM [ESIpos]: m/z 8 = 1,00 (t, 3H), 1,52 (d,
= 434 (M+H)+; 3H), 3,67 (c, 2H), 4,30
[ESIneg]:
(d, 2H), 5,71 (m, 1H),
m/z = 432 (M-H) 6,67 (s, 1H), 7,37-7,60
(m, 8H), 7,84 (d, 1H),
CH3
Tr = 4,78 min 7,95 (d, 1H), 8,10 (d,
OHN O
[2] 1H), 8,78 (d, 1H).
N N CH3
Cl
211
EM [ESIpos]: m/z 8 = 1,00 (t, 3H), 1,52 (d,
= 434 (M+H)+; 3H), 3,67 (c, 2H), 4,30
[ESIneg]:
(d, 2H), 5,71 (m, 1H),
m/z = 432 (M-H) 6,67 (s, 1H), 7,36-7,61
(m, 8H), 7,84 (d, 1H),
CH3
Tr = 4,78 min 7,94 (d, 1H), 8,10 (d,
OHN O
[2] 1H), 8,78 (d, 1H).
N N CH3
Cl
Nº
Estructura Tr de CL/EM o RMN de 1H
ejemplo
HPLC, EM (400 MHz, DMSO-d6)
[procedimiento]
212
F3C N N OHN O Cl CH3 EM [ESIpos]: m/z = 438 (M+H)+; [ESIneg]:m/z = 436 (M-H)-Tr = 4,69 min [2] 8 = 1,02 (t, 3H), 3,69 (c,2H), 4,32 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,39-7,66 (m, 8H), 8,69 (t, 1H).
Ejemplo 213
Amida del ácido 2-[4-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)fenilmetil]propiónico
Cl
5 Se disuelven 50 mg (0,163 mmol) de ácido 2-(4-[4-clorofenil]-3-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il)propiónico del ejemplo 131A, 31,4 mg (0,179 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina, 40,6 mg (0,212 mmol) declorhidrato de EDC, así como 26,4 mg (0,196 mmol) de HOBt en 1 ml de dimetilformamida seca, y se agita duranteuna noche a temperatura ambiente. Se reparte la preparación entre agua y diclorometano, se seca la fase orgánica
10 separada sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el producto bruto restante mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (fase móvil: en primer lugar diclorometano, después diclorometano/metanol 100:1 50:1). Se obtienen así 42 mg (56 % d.t.) del compuesto objetivo.
EM [ESIpos]: m/z = 464 (M+H)+; [ESIneg]: m/z = 462 (M-H)-
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,42 – 0,54 (m, 2H), 0,75 – 0,87 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 3,02 (dddd, 1H), 4,37 (d,
15 2H), 4,74 (c, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,44, 7,47 (parte AA' de un sistema AA'BB', 2H), 7,53 – 7,63 (m, 4H), 7,55, 7,57 (parte BB' de un sistema AA'BB', 2H), 8,75 (t, 1H).
Se obtienen análogamente:
Nº ejemplo
Estructura Tr de HPLC,EM [procedimiento]
214
N N OHN O Cl H3C CH3 CH3 F3C EM [CIpos]:m/z = 509 (M+NH4)+, 492 (M+H)+ Tr = 5,06 min [1]
215
N N OHN O H3C H3C EM [CIpos]:m/z = 477 (M+NH4)+, 460 (M+H)+ Tr = 4,95 min [1]
Cl (mezcla diastereoisomérica 1:1)
Ejemplo 216
Amida del ácido 2-[3-(4-cloro-2-metoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etil]acético
F
F
O
F
H
N
N
N
N
O
H3C CH3
O
H3C Cl
5 Se disuelven en atmósfera de argón 70 mg (0,14 mmol) del bromuro del ejemplo 141A y 35,4 mg de ácido (2-metoxi4-clorofenil)bórico (0,19 mmol) en 1,75 ml de DMF desgasificada y se añaden 204 µl de una disolución desgasificadade carbonato de sodio 2 M en agua (0,41 mmol). Se añaden aprox. 8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (aprox. 7µmol) y se calienta la mezcla durante 5 h a 90 °C. Después de enfriar se filtra, se lava el sólido con un poco de
10 DMSO y se separa el filtrado conjunto mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 65 mg (83 % d.t.) del compuesto objetivo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,96-7,08 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,51 (s a, 1H).
Según el mismo procedimiento, se preparan los siguientes ejemplos a partir de los correspondientes ácidosborónicos (todos comercialmente obtenibles) y los citados bromuros reactantes. En pocos casos, se usa en lugar del ácido borónico el correspondiente derivado 4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-borolano (éster de ácido pinacolborónico cíclico).
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
217
F F N N N O O F N H H3C CH3 F F 141A; 87 % Tr = 2,81 min [8]m/z = 531 (M+H)+
218
F F N N N O O F N H H3C CH3 F CH3 141A; 71 % Tr = 2,90 min [8]m/z = 527 (M+H)+
219
F F N N N O O F N H H3C CH3 F S CH3 141A; 70 % Tr = 2,58 min [7]m/z = 533 (M+H)+
220
F F N N N O O F N H H3C CH3 F F F 141A; 78 % Tr = 2,53 min [7]m/z = 549 (M+H)+
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
221
F F N N N O O N H H3C CH3 F F F F 141A; 63 % Tr = 2,58 min [7]m/z = 549 (M+H)+
222
F F N N N O O N H H3C CH3 F S F 141A; 77 % Tr = 2,66 min [8]m/z = 519 (M+H)+
223
F F N N N O O N H H3C CH3 F F F Cl 141A; 27 % Tr = 2,94 min [8]m/z = 565 (M+H)+
224
F F N N N O O N H H3C CH3 F H3C F 141A; 63 % Tr = 2,85 min [8]m/z = 527 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
225
N N N O O N H H3C CH3 FF F F 141A; 82 % Tr = 4,15 min [17]m/z = 581 (M+H)+
F F F
226
N N N O O N H F F F F CH3 142A; 68 % Tr = 2,45 min [7]m/z = 499 (M+H)+
227
N N N O O N H F F F O H3C F Cl 142A; 68 % Tr = 2,47 min [7]m/z = 549 (M+H)+
228
N N N O O N H F F F O H3C Cl 145A; 98 % Tr = 2,39 min [18]m/z = 481 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
229
F N N N O O N H F F CH3 145A; 66 % Tr = 2,21 min [7]m/z = 431 (M+H)+
230
F F N N N O O N H CH3H3C F Cl Cl 144A; 28 % Tr = 2,63 min [18]m/z = 513 (M+H)+
231
F F N N N O O N H CH3H3C F H3C Cl 144A; 80 % Tr = 3,89 min [17]m/z = 493 (M+H)+
232
F F F N N N O O N H CH3H3C O CH3 144A; 77 % Tr = 2,26 min [7]m/z = 475 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
233
F F N N N O O N H CH3H3C F HO 144A; 52 % Tr = 2,15 min [7]m/z = 461 (M+H)+
234
F F N N N O O N H CH3H3C F O H3C F 144A; 66 % Tr = 2,42 min [18]m/z = 493 (M+H)+
235
F F F N N N O O N H CH3H3C H3C O CH3 144A; 82 % Tr = 2,56 min [8]m/z = 489 (M+H)+
236
F F N N N O O N H CH3H3C F F Cl 144A; 25 % Tr = 2,56 min [18]m/z = 497 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
237
F F N N N O O N H CH3H3C F CH3 H3C 144A; 81 % Tr = 3,70 min [8]m/z = 473 (M+H)+
238
F F N N N O O N H CH3H3C F O CH3 S CH3 143A; 42 % Tr = 2,32 min [7]m/z = 483 (M+H)+
239
F F N N N O O N H CH3H3C F O CH3 S 143A; 79 % Tr = 2,17 min [7]m/z = 469 (M+H)+
240
F F N N N O O N H CH3H3C F O CH3 F F F 143A; 74 % Tr = 3,85 min [17]m/z = 531 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
241
F F F N N N O O N H H3C F Cl 140A; 64 % Tr = 2,68 min [8]m/z = 547 (M+H)+
242
F F F N N N O O N H O H3C F Cl 140A; 67 % Tr = 3,93 min [17]m/z = 563 (M+H)+
243
F F F N N N O O N H H3C F 142A; 68 % Tr = 2,61 min [8]m/z = 499 (M+H)+
Ejemplo 244
Amida del ácido 2-[3-(4-cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etil]acético
F
F
O
F
H
N
N
N
N
O
H3C CH3
HO
Cl
En atmósfera de argón a -20 °C a una disolución de 41 mg (71 µmol) del compuesto del ejemplo 216 se añaden 355µl de una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (355 µmol). Se retira el baño de enfriamiento y seagita adicionalmente la mezcla de reacción durante una noche a TA. Se detiene la reacción mediante la adición de
5 750 µl de metanol. Se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 15 mg (38 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,72 min; m/z = 563 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,96-7,07(m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,89 (s a, 1H).
10 Ejemplo 245
Amida del ácido 2-[3-(4-cloro-2-hidroxifenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[(2trifluorometilfenil)metil]acético
O F H
N N
N
N
O F
F
HO
F Cl Se prepara el compuesto del título a partir del ejemplo 227 según el mismo procedimiento que se describe para el15 ejemplo 244. CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,33 min; m/z = 535 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,50 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,02-7,10(m, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 10.90 (s a, 1H).
Ejemplo 246
20 Amida del ácido 2-[3-(5-clorotiofen-2-il)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etil]acético
F F O F H
N
NN N
O
H3C CH3 S Cl Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 154A (150 mg, 0,41 mmol) y 1-metil-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina(ejemplo 1A, 91,2 mg, 0,45 mmol) en 4 ml de DMF y se añaden a TA 66,1 mg (0,49 mmol) de HOBt. Después de 10 min, se añaden 101,6 mg (0,53 mmol) de EDC y se agita la mezcla durante una noche a TA. Después, se añade
5 agua y acetato de etilo. Se separan las fases, y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con agua, después con disolución sat. de sal común, se secan mediante filtración a través deun cartucho Extrelut y se liberan de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se purifica el residuomediante cromatografía en gel de sílice (cartucho Biotage 25M, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 01:01). Seobtienen así 192 mg (85 % d.t.) del compuesto del título.
10 CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,92 min; m/z = 553 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,72 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,04-7,11 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,59 (s, 1H).
De modo análogo, se obtienen los compuestos de la siguiente tabla. Las aminas utilizadas en este sentido soncomercialmente obtenibles.
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/zo valor de Fr
247
F F F N N N O O N H CH3 S F Cl 154A; 86 % Tr = 2,86 min [8]m/z = 539 (M+H)+
248
F F F N N N O O N H S F F F F Cl 154A; 87 % Tr = 3,00 min [8]m/z = 593 (M+H)+
(continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reactante;Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/zo valor de Fr
249
N N N O O N H CH3 S F Cl 154A; 56 % Tr = 2,67 min [7]m/z = 521 (M+H)+
250
F N N N O O N H CH3 F F S F Cl 154A; 98 % Fr = 0,17 (ciclohexano/AcOEt 01:01) EM [DCI]:m/z = 556 (M+NH4)+
251
F F N N N O O N H CH3 F S F Cl 154A; 96 % Fr = 0,18 (ciclohexano/AcOEt 01:01) EM [ESIpos]:m/z = 539 (M+H)+
252
N N N O O N HN CH3 S F Cl 154A; 94 % Fr = 0,09 (ciclohexano/AcOEt 01:01) EM [ESIpos]:m/z = 522 (M+H)+
Ejemplo 253
Amida del ácido 2-[4-(3-fluorobencil)-3-(2-hidroxifenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etil]acético
F
F
F
O
H
N
N
N
N
O
H3C CH3
HO
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 150A (50 mg, 0,15 mmol) y HOBt (35,4 mg, 0,26 mmol) en 1 ml deDMF, y se añaden a TA 50,3 mg (0,26 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añade 1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etilamina (ejemplo 1A, 44,4 mg, 0,22 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Se
5 separa después directamente la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 24 mg (31 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,68 min; m/z = 529 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,59 (s, 6H), 4,48 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,23 (dt, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,53 (s,
10 1H), 10,33 (s, 1H).
Alternativas de procesamiento:
Al final de la reacción, se puede añadir a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1 N (2-8 ml por mmol de ácidocarboxílico utilizado) antes de separar después directamente la disolución mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Para cantidades mayores (>0,4 mmol de ácido carboxílico utilizado), se efectúa un
15 procesamiento extractivo, como se describe en el ejemplo 246, antes de purificar el producto bruto mediante HPLC preparativa.
Análogamente al ejemplo 235, se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa,los reactantes amina están comercialmente disponibles. Si se usa el reactante amina como sal (clorhidrato otrifluoroacetato), se añade a la mezcla de reacción 1 eq de N,N-diisopropiletilamina.
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
254
Cl FF F N N N O O F N H S Cl 154A + 170A; 39 % Tr = 2,66 min [7]m/z = 559 (M+H)+
(continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
255
154A + Tr = 2,65 min [7]
N N N O O N H CH3 FF F
S F Cl 171A; 75 % m/z = 539 (M+H)+
256
N N N O O N H F S F Cl 154A; 96 % Tr = 2,80 min [7]m/z = 543 (M+H)+
257
N N N O O N H FF F S F Cl 154A; 91 % Tr = 2,60 min [7]m/z = 539 (M+H)+
258
154A + Tr = 2,56 min [7]
160A;
m/z = 534 (M+H)+
N N N O O N H F F F F
S F Cl 98 %
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
259
F F F N N N O O N H HO F 150A; 66 % Tr = 3,31 min [19]m/z = 501 (M+H)+
260
FF F N N N O O N H HO F 150A; 61 % Tr = 3,37 min [19]m/z = 515 (M+H)+
261
FF F N N N O O N H O H3C F Cl 148A; 81 % Tr = 3,76 min [19]m/z = 563 (M+H)+
262
H3C FF F N N N O O N H O H3C CH3 F Cl 148A + 1A; 83 % Tr = 4,06 min [17]m/z = 577 (M+H)+
Ejemplo 263
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-metil-1-(3trifluorometilfenil)etil]acético
F
F
O
F
H
N
N
N
N
O
H3C CH3
Cl
Se agitan 100 mg (0,36 mmol) del compuesto del ejemplo 133A, 108,6 mg (0,36 mmol) del compuesto del ejemplo40A y 98,8 mg (0,72 mmol) de carbonato de potasio en 2,7 ml de acetonitrilo durante una noche a la temperatura dereflujo. Después de enfriar, se diluye la mezcla con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las
5 fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 192 mg (98 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,70 min; m/z = 547 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,98-7,6 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 1H),7,48-7,56 (m, 6H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,58 (s, 1H).
10 Ejemplo 264
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(2trifluorometilfenil)etil]acético
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 156A (60 mg, 0,14 mmol) y HOBt (27,0 mg, 0,20 mmol) en 0,86 ml de
15 DMF, y se añaden a TA 38,2 mg (0,20 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 27 mg de 2-(2trifluorometilfenil)etilamina (0,14 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a TA. Se separa la mezcla despuésdirectamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 69 mg (91 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,57 min; m/z = 533 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,92 (t, 2H), 3,35 (c, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,06-7,19 (m, 3H), 7,2820 7,35 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,32 (t, 1H).
Se preparan de modo análogo los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, losreactantes amina están comercialmente disponibles. Si se utiliza el reactante amina en forma de sal (clorhidrato otrifluoroacetato), se añade a la mezcla de reacción 1 eq. de N,N-diisopropiletilamina.
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
265
H3C N N N O O HN Cl N CH3 x HCOOH F Cl 156A; 60 % Tr = 1,63 min [8]m/z = 542 (M+H)+
266
F N N N O O HN F Cl 156A; 85 % Tr = 2,93 min [8]m/z = 537 (M+H)+
267
F F F N N N O O HN F Cl 156A; 79 % Tr = 3,79 min [17]m/z = 533 (M+H)+
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reac- CL/EM:
tante(s);
Tr [procedi-
Rendi
miento], m/z
miento
268
Cl N N N O O HN F Cl 156A; 81 % Tr = 3,90 min [17]m/z = 499 (M+H)+
269
N N N O O HN F F 156A; 80 % Tr = 3,76 min [17]m/z = 483 (M+H)+
Cl
270
Cl N N N O O HN Cl F 156A; 66 % Tr = 3,98 min [17]m/z = 533 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
271
N N N O O HN CH3 F 156A; 79 % Tr = 3,68 min [17]m/z = 479 (M+H)+
Cl
272
F F F N N N O O HN F F F F 156A; 90 % Tr = 4,02 min [17]m/z = 601 (M+H)+
Cl
273
N N N O O HN OH F Cl 156A; 97 % Tr = 2,34 min [8]m/z = 481 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
274
N N N O O HN O F F F F Cl 156A; 72 % Tr = 2,81 min [8]m/z = 549 (M+H)+
275
N N N O O HN O CH3 F Cl 156A; 93 % Tr = 3,56 min [19]m/z = 495 (M+H)+
276
F N N N O O HN F Cl 156A; 83 % Tr = 3,60 min [19]m/z = 483 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
277
N N N O O HN Cl Cl F Cl 156A; 93 % Tr = 4,04 min [17]m/z = 533 (M+H)+
278
F N N N O O HN Cl F 156A; 100 % Tr = 3,70 min [19]m/z = 517 (M+H)+
Cl
279
N N N O O HN O CH3 F 156A; 97 % Tr = 3,81 min [17]m/z = 495 (M+H)+
Cl
Nº ejemplo
Estructura Reac- CL/EM:
tante(s);
Tr [procedi-
Rendi
miento], m/z
miento
280
N N N O O HN Cl F 156A; 94 % Tr = 2,77 min [8]m/z = 499 (M+H)+
Cl
281
N N N O O HN O F F F F 156A; 100 % Tr = 2,86 min [17]m/z = 549 (M+H)+
Cl
282
N N N O O HN F Cl 156A; 92 % Tr = 3,76 min [17]m/z = 465 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
283
156A + Tr = 2,67 min [8]
N N N O O F HN O F F F
169A; 66 % m/z = 547 (M+H)+
Cl
284
156A + Tr = 2,86 min [8]
162A; m/z = 559 (M+H)+
N N N O O F HN F FF
78 %
Cl
285
N N N O O F HN Cl H3C F F F 156A + 168A; 70 % Tr = 2,91 min [8]m/z = 547 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
286
F F 156A + 164A; Tr = 3,00 min [8]m/z = 561 (M+H)+
N N N O O HNH3C H3C F
F Cl 91 %
287
N N N O O HN F FF O O CH3 F 156A; 63 % Tr = 4,01 min [17]m/z = 591(M+H)+
(enantiómero R)
Cl
288
156A + Tr = 2,58 min [7]
158A; m/z = 587 (M+H)+
N N N O O N H F F F F F F
F Cl 72 %
Nº ejemplo
Estructura Reac- CL/EM:
tante(s);
Tr [procedi-
Rendi
miento], m/z
miento
289
156A + Tr = 2,66 min [7]
157A; m/z = 553 (M+H)+
O F F F F
70 %
N NN H
NOCl
Cl
290
156A + Tr = 2,48 min [7]
159A; m/z = 537 (M+H)+
82 %
O FF
N NN H
NO
F F F
Cl
291
N N N O O F N H Cl F F F 156A; 87 % Tr = 2,53 min [7]m/z = 519 (M+H)+
292
156A + Tr = 3,91 min [17]
160A; m/z = 537 (M+H)+
81 %
O
F
N NN H
NOF
F F F
Cl
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);Rendimiento CL/EM:Tr [procedimiento], m/z
293
N N N O O HN O O CH3 F F F F Cl 156A + 172A; 73 % Tr = 2,77 min [8]m/z = 577 (M+H)+
294
N N N O O N H F F 156A; 81 % Tr = 3,70 min [17]m/z = 469 (M+H)+
Cl
295
N N N O O N H F CH3 F Cl 156A; 86 % Tr = 2,67 min [8]m/z = 483 (M+H)+
296
156A + Tr = 4,03 min [17]
N N N O O N H Cl FF F
F Cl 170A; 68 % m/z = 553 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reac- CL/EM:
tante(s);
Tr [procedi-
Rendi
miento], m/z
miento
297
156A + Tr = 3,84 min [19]
FF F
171A; 79 % m/z = 533 (M+H)+
O FCH3
N NN H
NO
Cl
298
156A + Tr = 3,70 min [17]
FF F
175A; 81 % m/z = 469 (M+H)+
O
F
N NN H
NO
NH3C O
CH3
Cl
299
156A + Tr = 2,93 min [8]
161A; m/z = 587 (M+H)+
86 %
O
F
N NN H
NOF
F F F FF
Cl
Ejemplo 300
N-{[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}-(2-trifluorometil)-D-fenilalanina
Al compuesto del ejemplo 287 (50 mg, 0,085 mmol) en 5 ml de metanol se añade una disolución acuosa dehidróxido de litio 1 M (423 µl) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después se acidificaa pH 1 con ácido clorhídrico 1 N, se añaden 30 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las
5 fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se liberan de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo a alto vacío. Se obtienen 44 mg (90 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,76 min; m/z = 577 (M+H)+.
Ejemplo 301
Na-{[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}-N,N-dimetil-2-trifluorometil-L10 fenilalaninamida
O F F
H
N F
N
N
F N
O
H3C
N O
CH3 Cl Se disponen 24 mg (42 µmol) de N-{[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}(2-trifluorometil)-L-fenilalanina [preparada de forma análoga al ejemplo 287 partiendo del ejemplo 156A y éstermetílico de L-2-trifluorometilfenilalanina, seguido de la saponificación del éster metílico de forma análoga al ejemplo
15 300] y 8 mg de HOBt (58 µmol) en 1 ml de DMF, y se añaden a temperatura ambiente 11 mg (58 µmol) de EDC. Después de 20 min se añade una disolución de dimetilamina 2 M en THF (25 µl, 50 µmol) y se agita la mezcladurante una noche a TA. Después de la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamentemediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtiene 16 mg (64 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,68 min; m/z = 604 (M+H)+.
20 Ejemplo 302
N-{2-Amino-2-oxo-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluoro-bencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol1-il]acetamida
F F
O
F
F
H
N
N
N
N
O
O
H2N Cl
Se agitan 200 mg del compuesto del ejemplo 293 (347 µmol) en 36 ml de metanol con 3,47 ml de solución acuosade hidróxido de litio 1 N durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, se ajusta la mezcla a pH 2 con ácidoclorhídrico 1 N. Se elimina el metanol en un evaporador rotatorio, se diluye la mezcla restante con agua y se extrae
5 tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El ácido carboxílico así obtenido se seca a alto vacío [rendimientocuantitativo, CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,67 min; m/z = 563 (M+H)+].
Se disponen 23 mg (41 µmol) de ácido carboxílico obtenido anteriormente con 10 mg de HOBt (74 µmol) en 0,9 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 14 mg (74 µmol) de EDC. Después de 20 minutos, se añade una
10 solución acuosa de amoniaco (al 32 %, 1,09 g, 20 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLCpreparativa (procedimiento 20). Se obtienen 13 mg (57 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,94 min; m/z = 562 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,50 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,01-7,18 (m, 3H), 7,27-7,3415 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 9,04 (d, 1H).
Ejemplo 303
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(2-trifluorometilfenil)etil]acético
20 Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 88A (50 mg, 0,14 mmol) y HOBt (35 mg, 0,26 mmol) en 3 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 49 mg de EDC (0,26 mmol). Después de 20 minutos, se añaden 41 mg de 2-(2trifluorometilfenil)etilamina (0,21 mmol) y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Después dela adición de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 51 mg (77 % d.t.) del compuesto del título.
25 CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,50 min; m/z = 465 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,56-0,63 (m, 2H), 0,87-0,94 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H),4,33 (s, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 8,25 (t, 1H).
De forma análoga, se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, losreactantes amina están comercialmente disponibles. Cuando se usa el reactante amina en forma de sal (clorhidrato
30 o trifluoroacetato), se añade a la mezcla de reacción 1 equivalente de N,N-diisopropiletilamina.
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
304
F 88A; 98 % Tr = 2,75 min [8]m/z = 469 (M+H)+
O
N NHN
NO
Cl
305
88A; 91 % Tr = 2,74 min [8]m/z = 469 (M+H)+
F
O
N NHN
NO
Cl
306
Cl 88A; 89 % Tr = 2,47 min [8]m/z = 431 (M+H)+
O
N NHN
NO
Cl
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
307
Cl N N N O O HN Cl Cl 88A; 71 % Tr = 2,56 min [8]m/z = 467 (M+H)+
308
Cl N N N O O HN Cl CH3 88A; 97 % Tr = 3,62 min [17]m/z = 445 (M+H)+
309
H3C N N N O O HN Cl CH3 88A; 74 % Tr = 3,51 min [19]m/z = 425 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
310
N N N O CH3 O HN O CH3 88A; 78 % Tr = 2,53 min [8]m/z = 441 (M+H)+
Cl
311
N N N O O HN Cl H3C F F F 88A + 168A; 74 % Tr = 3,76 min [17]m/z = 479 (M+H)+
312
N N N O O HN Cl H3C H3C F F F 88A + 164A; 85 % Tr = 3,88 min [17]m/z = 493 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
313
H3C H3C N N N O O HN F F F 88A + 166A; 79 % Tr = 3,86 min [17]m/z = 493 (M+H)+
Cl
314
H3C H3C Cl N N N O O HN Cl Cl 88A + 191A; 74 % Tr = 3,76 min [19]m/z = 493 (M+H)+
315
H3C Cl N N N O O HN Cl Cl 88A + 192A; 83 % Tr = 3,60 min [19]m/z = 479 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
316
H3C H3C N N N O O HN Cl Cl Cl 88A + 190A; 95 % Tr = 2,42 min [23]m/z = 493 (M+H)+
317
O O CH3 N N N O O HN F F F 88A + 194A; 79 % Tr = 3,63 min [8]m/z = 537 (M+H)+
Cl
318
Cl N N N O O HN Cl Cl 88A + 198A; 64 % Tr = 3,72 min [17]m/z = 491 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
319
Cl Cl N N N O O HN Cl 88A + 197A; 90 % Tr = 2,29 min [23]m/z = 491 (M+H)+
320
F FF N N N O O HN 88A + 162A; 68 % Tr = 2,60 min [8]m/z = 491 (M+H)+
Cl
321
F FF N N N O O HN O O CH3 88A; 69 % Tr = 3,50 min [19]m/z = 523(M+H)+
Cl (Enantiómero R)
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
322
N N N O O HN O F F F Cl 88A; 80 % Tr = 2,59 min [8]m/z = 481(M+H)+
323
F F N N N O O N H F F Cl 88A + 159A; 85 % Tr = 3,37 min [19]m/z = 469 (M+H)+
324
FF F N N N O O N H Cl Cl 88A + 170A; 47 % Tr = 3,70 min [17]m/z = 485 (M+H)+
325
FF F N N N O O N H CH3 Cl 88A + 171A; 72 % Tr = 3,69 min [17]m/z = 465 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
326
N N N O O N H F F F F Cl 88A + 160A; 82 % Tr = 3,58 min [17]m/z = 469 (M+H)+
327
N N N O O HN O O CH3 F F F Cl 88A + 172A; 81 % Tr = 3,58 min [17]m/z = 509 (M+H)+
328
N N N O O N H F F F F FF Cl 88A + 161A; 88 % Tr = 3,79 min [17]m/z = 519 (M+H)+
329
N N N O O N H F F F CH3F F F Cl 88A + 200A; 88 % Tr = 2,74 min [8]m/z = 533 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
330
F N N N O O N H O N FF H3C CH3 Cl 88A + 175A; 84 % Tr = 3,37 min [19]m/z = 522 (M+H)+
331
F N O N N N O O N H O FF Cl 88A + 177A; 73 % Tr = 2,47 min [8]m/z = 564 (M+H)+
332
F N N N N O O N H O FF Cl 88A + 178A; 79 % Tr = 2,19 min [23]m/z = 548 (M+H)+
333
F N N N O O N H O HN FF CH3 Cl 88A + 179A; 55 % Tr = 1,99 min [23]m/z = 508 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
334
F F N N N N O O N H O F Cl 88A + 180A; 91 % Tr = 2,08 min [23]m/z = 534 (M+H)+
335
F F N N N O O N H O HN F Cl 88A + 181A; 91 % Tr = 2,54 min [8]m/z = 534 (M+H)+
336
F F N N N O O N H O H2N F Cl 88A + 184A; 81 % Tr = 1,92 min [22]m/z = 494 (M+H)+
337
H2N N N N O O N H O F F F Cl 88A + 185A; 29 % Tr = 1,66 min [22]m/z = 494 (M+H)+
Nº ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM:[procedimiento],m/z
338
N N N N O O N H O F F F Cl 88A + 182A; 64 % Tr = 1,93 min [23]m/z = 548 (M+H)+
339
N N N O O N H O N F F F Cl 88A + 186A; 74 % Tr = 1,85 min [23]m/z = 534 (M+H)+
340
N N N O O N H O HN F F F Cl 88A + 183A; 75 % Tr = 1,86 min [23]m/z = 534 (M+H)+
341
F F F 88A + 196A; 93 % Tr = 2,70 min [8]m/z = 537 (M+H)+
N N N O O HN O O CH3
Cl
Ejemplo 342
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(2-clorofenil)-3hidroxipropil]acético
O
Se obtiene el compuesto del título según el procedimiento descrito en el ejemplo 303 a partir de ácido carboxílico delejemplo 88A y 2-(2-clorofenil)-3-hidroxipropilamina [para la preparación, véase Arch. Pharm. 301, 750 (1968)] con un 83 % de rendimiento.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 2,99 min; m/z = 461 (M+H)+.
Ejemplo 343
2-({[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acetil}amino)-N-ciclopropil-2-[3(trifluorometil)fenil]acetamida
F
F CH 3F O
O H
N N
NN
O O
HN
Cl
10 Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 90A (25 mg, 81 µmol) y HOBt (20 mg, 145 µmol) en 1,7 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 28 mg (145 µmol) de EDC. Después de 20 minutos, se añaden 36 mg (97 µmol) deltrifluoroacetato de amina del ejemplo 181A y 28 µl (161 µmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agita la mezcladurante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de 1 ml de ácido clorhídrico 1 N, se separa la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 30 mg (67 % d.t.) del compuesto
15 del título.
CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,09 min; m/z = 552 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,27-0,35 (m, 1H), 0,39-0,47 (m, 1H), 0,56-0,70 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,11(s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,57 (m [AB], 2H), 5,48 (d, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,65-7,73 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
20 De forma análoga se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, los reactantes amina están comercialmente disponibles
Nº de ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM[procedimiento],m/z
344
F F F N N N N O O N H O Cl O CH3 90A + 180A; 86 % Trt = 2,07 min [23]m/z = 552 (M+H)+
345
F F F HN CH3 N N N O O N H O Cl O CH3 90A + 179A; 37 % Tr = 1,98 min [23]m/z = 526 (M+H)+
346
F F N F N N N O O N H O Cl O CH3 90A + 178A; 52 % Tr = 3,46 min [19]m/z = 566 (M+H)+
347
O F F N F N N N O O N H O Cl O CH3 90A + 177A; 60 % Tr = 2,46 min [8]m/z = 582 (M+H)+
(continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM[procedimiento],m/z
348
N N N O O N H FF F N O H3C CH3 Cl O CH3 90A + 175A; 99 % Tr = 2,43 min [8]m/z = 540 (M+H)+
349
N N N O O N H HN O F F F Cl O CH3 90A + 183A; 72 % Tr = 1,99 min [23]m/z = 552 (M+H)+
350
N N N N O O N H O F F F Cl O CH3 90A + 182A; 72 % Tr = 1,91 min [22]m/z = 566 (M+H)+
351
N N N O O N H FF F H2N O Cl O CH3 90A + 184A; 85 % Tr = 1,73 min [22]m/z = 512 (M+H)+
Nº de ejemplo
Estructura Reactante(s);rendimiento Tr de CL/EM[procedimiento],m/z
352
FF F N N N O O N H Cl O CH3 90A; 70 % Tr = 2,30min [7]m/z = 483 (M+H)+
353
Cl Cl N N N O O N H Cl O CH3 90A; 86 % Tr = 3,48 min [19]m/z = 483 (M+H)+
Ejemplo 354
Clorhidrato de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2,2-dietoxi-2-(piridin-2il)etil)]acetamida
CH3CH3
O
O
H3C
O
H
O
N
N
N
N
O
N
x HCl
Cl
Se obtienen a partir de ácido carboxílico del ejemplo 90A (50 mg, 160 µmol) y diclorhidrato de 2,2-dietoxi-2-(piridil-2il)etilamina (68 mg, 240 µmol; véase la preparación en Synthesis, 1980 (4), 329), según el procedimiento descrito en el ejemplo 343, 80 mg (92 % d.t.) del compuesto del título.
10 CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,09 min; m/z = 504 (M+H)+.
Ejemplo 355
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{(1RS,2RS)-[2-(3trifluorometil-fenil)ciclopropil]}acético
O
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 88A (28 mg, 96 µmol) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol) en 1 ml de DMF y seañaden a temperatura ambiente 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25 mg (0,11 mmol) delcompuesto del ejemplo 203A y 23 µl de N,N-diisopropiletilamina (134 µmol) y se agita la mezcla durante 5 h a
5 temperatura ambiente. Se separa luego la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 39 mg (86 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,57 min; m/z = 477 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,50-0,60 (m, 2H), 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,20 (d, 1H).
10 Ejemplo 356
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2,2-difluoro-2-[3(trifluorometil)fenil]etil}acético
O
F
F
H
N
N
N
N
O
Cl
Se obtiene según el procedimiento descrito en el ejemplo 355, partiendo del ejemplo 88A y el ejemplo 205A, el15 compuesto del título con un rendimiento de un 68 %.
CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,30 min; m/z = 501 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,54-0,60 (m, 2H), 0,86-0,93 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,94 (dt, 2H), 4,36 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,71-7,81 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,59 (t, 1H).
Ejemplo 357
20 Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N{(1RS,2RS)-[2-(3-trifluorometil-fenil)ciclopropil]}acético
HO F
O
F
H
F
N
N
N
N
O
F F
Cl
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 229A (enantiómero 1; 35 mg, 96 µmol) y HOBt (19 mg, 0,14 mmol) en1 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 28 mg (0,14 mmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 203A y 23 µl (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agita la mezcla
5 durante una noche a temperatura ambiente. Se separa luego la mezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 46 mg (88 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Trt = 2,67 min; m/z = 549 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,15 (c, 1H), 1,37 (dt, 1H), 2,33 (c, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,93 (a, d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 2H),
10 8,25 (dd, 1H).
De forma análoga se preparan los compuestos de la siguiente tabla. A menos que se indique otra cosa, losreactantes están comercialmente disponibles.
Nº de
Estructura Reactante; Tr de CL/EM
ejemplo
rendi [procedimiento],
miento
m/z
358
F F 229A; 85 % Tr = 3,70 min [19]m/z = 553 (M+H)+
O HO O F
F
F
N NHN
F
NO
Cl
(Enantiómero 1)
(continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Reactante;rendimiento Tr de CL/EM[procedimiento],m/z
359
N N N O O HN F F F HO O F F F 230A; 83 % Tr = 3,70 min [19]m/z = 553 (M+H)+
Cl (Enantiómero 2)
360
Cl Cl N N N O O HN F F F HO 229A; 84 % Tr = 3,69 min [19]m/z = 537 (M+H)+
Cl (Enantiómero 1)
361
Cl Cl N N N O O HN F F F HO 230A; 82 % Tr = 3,70 min [19]m/z = 537 (M+H)+
Cl (Enantiómero 2)
Nº de ejemplo
Estructura Reactante;rendimiento Tr de CL/EM[procedimiento],m/z
362
FFF F F N N N O O N H HO F (Enantiómero 1) Cl F F F 229A; 80 % Tr = 3,79 min [19]m/z = 591 (M+H)+
363
FFF F F N N N O O N H HO F (Enantiómero 2) Cl F F F 230A; 74 % Tr = 3,78 min [19]m/z = 591 (M+H)+
364
F F F F F N N N O O N H HO (Enantiómero 1) Cl F F F 229A 80 % Tr =2,39 min [23]m/z = 573 (M+H)+
Ejemplo 365
Éster terc-butílico del ácido 4-{3-(4-clorofenil)-1-[2-({2-metil-2-[2-(trifluorometil)-fenil]propil}amino)-2-oxoetil]-5-oxo1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}butanoico
O
O
O
CH3 CH3 H H3C CH3H3C
N N
NN O
F F
F
Cl
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 224A (20 mg, 51 µmol), HOBt (13 mg, 91 µmol) y N,N-diisopropiletilamina (13 µl, 76 µmol) en 0,75 ml DMF y se añaden a temperatura ambiente 17,4 mg (91 µmol) de EDC.
Después de 20 min, se añaden 17 mg (66 µmol) del compuesto del ejemplo 166A y se agita la mezcla durante unanoche a temperatura ambiente. Se separa la mezcla luego directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento20). Se obtienen 24 mg (80 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,54 min; m/z = 595 (M+H)+
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,35 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 1,69 (quin, 2H), 2,14 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,56-7,69 (m, 6H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (t, 1H).
Ejemplo 366
Éster terc-butílico del ácido 4-{3-(4-clorofenil)-1-[2-({2-(dimetilamino)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-2oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}butanoico
F
OF
F O
O
CH3 H
H3C CH3
N N
NN
O O
H3C N CH3 Cl
10 De forma análoga al ejemplo 365 se obtiene el compuesto del título, partiendo del ejemplo 224A y del ejemplo 175A(en forma de sal trifluoroacetato). CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,32 min; m/z = 624 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,32 (s, 9H), 1,69 (quin, 2H), 2,14 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (t, 2H),15 4,50 (m, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,58-7,72 (m, 7H), 7,77 (s, 1H), 8,99 (d, 1H).
Ejemplo 367
Ácido 4-{3-(4-clorofenil)-1-[2-({2-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]propil}amino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4triazol-4-il}butanoico O OH
O
CH3 HH3C
N N
NN
O F F F
Cl
20 Se agita el compuesto del ejemplo 365 (22 mg, 37 µmol) durante una noche a temperatura ambiente con 1 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Se separa luego el disolvente en un evaporador rotatorio. Se recoge el residuo en DMSO y se purifica mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 14 mg (70 %d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,98 min, m/z = 539 (M+H)+
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,39 (s, 6H), 1,69 (quin, 2H), 2,18 (t, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,63-7,68 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 12,12 (s a, 1H).
Ejemplo 368
F
OF
F OHO
H
N N NN
O O
H3C N CH3 Cl Se obtiene el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 367, partiendo del ejemplo 366. CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,80 min; m/z = 568 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,69 (quin, 2H), 2,17 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,57-7,73 (m, 7H), 7,76 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 12,11 (s a, 1H).
Ejemplo 369
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[1-(isoquinolin-1il)etil]acético
10 Se prepara el compuesto del título de forma análoga al ejemplo 264, a partir de ácido carboxílico del ejemplo 156A(40 mg, 0,11 mmol) y 26,7 mg (0,16 mmol) de 1-isoquinolin-1-iletilamina [véase la preparación en Chem. Ber. 108, 3771-3778 (1975)]. Rendimiento: 70 % d.t. CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,47 min; m/z = 516 (M+H)+. 15 Ejemplo 370 Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-(ciclopropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{3-dimetilamino-3-oxo-2-[2(trifluorometil)fenil]propil}acético
H3C O
O
N
H
H3C
N N
N
N O
F F F Cl
Se saponifica el compuesto del ejemplo 317 (55 mg, 102 µmol) de forma análoga al ejemplo 300 hasta el ácidocarboxílico correspondiente (52 mg). Se hacen reaccionar luego 30 mg de este ácido (59 µmol) de forma análoga alejemplo 301 con dimetilamina (31 mg, 98 % d.t.), dando el compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 1,93 min; m/z = 536 (M+H)+.
Ejemplo 371
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acético
Cl
Se disponen 1,98 g (6,74 mmol) del ácido [3-(4-clorofenil)-4-alil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del
10 ejemplo 218A y 1,51 g (7,42 mmol) de 1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etilamina del ejemplo 1A en 50 ml de DMF y se añaden 1,09 g (8,09 mmol) de HOBt. Después de agitar durante 10 minutos, se añaden 1,68 g (8,76 mmol) declorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agitala mezcla de reacción con 500 ml de agua. A continuación se separa por filtración con succión el precipitado, se lavacon agua y se seca a alto vacío. Se obtienen así 2,41 g (75 % d.t.) del compuesto objetivo.
15 CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,49 min; EM [ESIpos]: m/z = 479 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,30-4,38 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,92 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,82 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 8H), 8,55 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
372
F3C N H O CL/EM:Tr = 2,55 min [8] [ESIpos]:m/z = 451 (M+H)+
O
N
NN
CH2
Cl
(continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
373
F3C N N N O N H O CH2 CL/EM:Tr = 2,60 min [8] [ESIpos]:m/z = 451 (M+H)+
Cl
374
CF3 N N N O N H O CH2 CL/EM:Tr = 3,72 min [17] [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
Cl
375
Cl Cl N N N O N H O CH2 CL/EM:Tr = 3,72 min [17] [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
376
F3C Cl N N N O N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,51 min [7] [ESIpos]:m/z = 531 (M+H)+
377
O CF3 N N N O N H O [ESIpos]:m/z = 467 (M+H)+
Cl
Ejemplo 378
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
NN
O
CH3
Cl
Se disponen 2,90 g (9,30 mmol) de ácido [3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1il]acético del ejemplo 90A y 2,08 g (10,23 mmol) de 1-metil-1-[(3-trifluorometil)fenil]etilamina del ejemplo 1A en 60 mlde DMF y se añaden 1,51 g (11,2 mmol) de HOBt. Después de agitar durante 10 min, se añaden 2,32 g (12,1 mmol)
5 de clorhidrato de EDC y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 500 ml de agua. A continuación se separa por filtración con succión el precipitado, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen así 3,27 g (71 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,60 min; EM [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,48-7,72 (m, 8H), 10 8,56 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
379
Cl CL/EM:Tr = 2,56 min [8]
Cl
O N H O [ESIpos]:m/z = 483/485 (M+H)+
N
NN
O
CH3
Cl
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
380
N N N O N H O S Cl H3C O CH3 CL/EM:Tr = 2,36 min [7] [ESIpos]:m/z = 471 (M+H)+
381
N N N O N H O S CF3 O CH3 CL/EM:Tr = 2,51 min [8] [ESIpos]:m/z = 475 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
382
N N N O N H O S CF3 CH3 H3C O CH3 CL/EM:Tr = 3,02 min [8] [ESIpos]:m/z = 503 (M+H)+
Cl
383
N N N O N H O S Cl CF3 H3C O CH3 CL/EM:Tr = 3,66 min [17] [ESIpos]:m/z = 489 (M+H)+
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
384
N N N O N H O O CH3 S H3C CF3 CL/EM:Tr = 3,66 min [8] [ESIpos]:m/z = 489 (M+H)+
Cl
385
N H OF3C CL/EM:Tr = 2,59 min [8] [ESIpos]:m/z = 493 (M+H)+
N N N O CF3
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
386
N N N O N H O CF3 CH3 H3C CF3 CL/EM:Tr = 3,95 min [17] [ESIpos]:m/z = 521 (M+H)+
Cl
387
N N N O N H O CF3 CF3 CL/EM:Tr = 3,82 min [17] [ESIpos]:m/z = 507 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
388
O H3C N H O CF3 CL/EM:Tr = 3,60 min [19] [ESIpos]:m/z = 551 (M+H)+
N N N O CF3 O
Cl
389
H3C N N N O N H O CF3 CH3 H3C CH3 CL/EM:Tr = 4,02 min [17] [ESIpos]:m/z = 495 (M+H)+
Cl
390
Cl Cl N N N O N H O Cl CH3 O CH3 CH3 CL/EM:Tr = 3,78 min [17] [ESIpos]:m/z = 511/513 (M+H)+
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
391
O N H O CH3 CF3 CH3 H3C CL/EM:Tr = 3,91 min [17] [ESIpos]:m/z = 525 (M+H)+
N N N CH3 O CH3
Cl
392
N N N O N H O CH3 O CH3 CF3 CH3 CL/EM:Tr = 3,77 min [17] [ESIpos]:m/z = 511 (M+H)+
Cl
393
Cl N N N O N H O CH3 O CH3 CH3 Cl CL/EM:Tr = 3,64 min [19] [ESIpos]:m/z = 511/513 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
394
SH3C N H O CL/EM:Tr = 2,16 min [22] [ESIpos]:m/z = 497 (M+H)+
N N N O F
Cl
395
SH3C N N N O N H O EM [DCI]:m/z = 429 (M+H)+ , 446 (M+NH4)+
Cl
Ejemplo 396
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
NN
OH
Cl
Se disuelven 2,95 g (5,94 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-etilacetamida del ejemplo 378 en 40 ml de triclorometano y se añaden a temperaturaambiente 6,76 ml (47,5 mmol) de yodotrimetilsilano. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se5 añade con enfriamiento una mezcla de 40 ml de metanol y 5,99 g (47,5 mmol) de sulfito de sodio con agitación vigorosa. Se diluye la solución de reacción con 100 ml de agua y se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Sedisuelve el producto bruto en 50 ml de isopropanol. Tras la adición de aproximadamente 50 ml de agua precipita el producto deseado. Se agita una hora a temperatura ambiente. A continuación, se separan por filtración con succión
10 los cristales y se lavan con un poco de agua y un poco de ciclohexano. Después de secar a alto vacío, se obtienen 2,56 g (89 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,45 min; EM [ESIpos]: m/z = 483 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,54 (c, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,00 (t, 1H), 7,48-7,78 (m, 8H), 8,55 (s, 1H).
15 Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
397
Cl CL/EM:Tr = 3,12 min [19]
Cl
O N H O [ESIpos]:m/z = 469/471 (M+H)+
N
NN
OH
Cl
(continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
398
N N N O N H O S Cl H3C OH CL/EM:Tr = 2,09 min [7] [ESIpos]:m/z = 457 (M+H)+
399
N N N O N H O S Cl CF3 H3C OH CL/EM:Tr = 2,07 min [7] [ESIpos]:m/z = 475 (M+H)+
400
Cl Cl N H O CL/EM:Tr = 3,52 min [17] [ESIpos]:m/z = 497/499 (M+H)+
N N N O
CH3 CH3 OH
Cl
Ejemplo 401
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
N
H3C OCH3 O O
N NN
H
Cl
Se disuelven 0,5 g (1,04 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]-etilacetamida del ejemplo 396 en 30 ml de diclorometano y se añaden a 0 °C 0,57 g (1,35mmol) de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin). Se agita
5 durante 18 h a temperatura ambiente. Se añaden después 0,38 g (0,90 mmol) adicionales de peryodinano de Dess-Martin. Se purifica después de 3 horas la suspensión directamente mediante cromatografía ultrarrápida en gel desílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo/metanol 100:100:1). Se recoge el producto así obtenido en 50 ml deacetato de etilo y se lava una vez con 50 ml de ácido clorhídrico 0,05 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato desodio, se filtra y se concentra al vacío. Se obtienen así 0,32 g (64 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,21 min; EM [ESIpos]: m/z = 481 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 1,71 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,44-7,70 (m, 8H), 9,61 (s, 1H).
Se prepara de forma análoga el compuesto siguiente:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
402
Cl Cl Cl N N N O N H O H O CL/EM:Trt = 2,20 min [8] [ESIpos]:m/z = 467/469 (M+H)+
Ejemplo 403
15 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-metoxibencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
CH3
N
O
H3C
O
CH3
O
N
NN
Cl
Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 ml de acetona y se añaden 45 mg (0,22 mmol) de cloruro de 3-metoxibencilo. Se agita durante 6 h a 50 ºC y luego
5 durante 18 h a temperatura ambiente. Se añade a la suspensión 1 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar la faseorgánica, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 55,6 mg(58 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,78 min; EM [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,60 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,59-6,64 (m, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,46-7,72 (m, 8H), 8,58 (s, 1H).
De forma análoga se preparan los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
404
F3C N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,66 min [18] [ESIpos]:m/z = 531 (M+H)+
N O
NN
Cl
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
405
F3C N H CL/EM:Tr = 2,43 min [7] [ESIpos]:m/z = 526 (M+H)+
N N N O O
Cl
CN
406
F3C N N N O N H OH3C CH3 O H3C CL/EM:Tr = 2,73 min [7] [ESIpos]:m/z = 559 (M+H)+
Cl
407
F3C N N N O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 2,67 min [18] [ESIpos]:m/z = 554 (M+H)+
Cl
CN
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
408
F3C N N N O N H OH3C CH3 F3C CL/EM:Tr = 2,91 min [18] [ESIpos]:m/z = 597 (M+H)+
Cl
409
F3C N N N O N H O F F CL/EM:Tr = 2,47 min [7] [ESIpos]:m/z = 537 (M+H)+
Cl
410
F3C N N N O N H OH3C CH3 F F CL/EM:Tr = 2,63 min [7] [ESIpos]:m/z = 565 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
411
F3C Cl N N N O N H OH3C CH3 OO H3C CL/EM:Tr = 3,86 min [19] [ESIpos]:m/z = 587 (M+H)+
412
F3C N N N O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 2,91 min [8] [ESIpos]:m/z = 547 (M+H)+
Cl F
413
F3C N N N O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 2,55 min [7] [ESIpos]:m/z = 493 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
414
F3C Cl N N N O N H O CL/EM:Tr = 3,58 min [19] [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
415
F3C N H CL/EM:Tr = 2,45 min [8] [ESIpos]:m/z = 467 (M+H)+
N N N O O CH3 O
Cl
416
CF3 Cl N N N O N H O OO H3C CL/EM:Tr = 3,73 min [19] [ESIpos]:m/z = 573 (M+H)+
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
417
N N N O N H O O Cl Cl O H3C CL/EM:Tr = 3,94 min [19] [ESIpos]:m/z = 573/575 (M+H)+
Cl
418
N N N O N H O F3C H3C CH3 CN CL/EM:Tr = 2,61 min [8] [ESIpos]:m/z = 478 (M+H)+
Cl
419
N N N O N H O F3C H3C CH3 CH CL/EM:Tr = 3,80 min [17] [ESIpos]:m/z = 477 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
420
N H F3C CL/EM:Tr = 2,57 min [7] [ESIpos]:m/z = 525 (M+H)+
N N N O O O O H3C CH3CH3
Cl
421
N N N O N H OCF3 CL/EM:Tr = 3,66 min [17] [ESIpos]:m/z = 463 (M+H)+
CH
Cl
422
N N N O N H O CH Cl Cl CL/EM:Tr = 3,67 min [17] [ESIpos]:m/z = 463/465 (M+H)+
Cl
Ejemplo 423
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-metilprop-2-en-1-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
CH3
N
N N CH2
Cl
Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en unamezcla de 2,5 ml de acetona y 0,5 ml de DMF y se añaden 185 mg (1,12 mmol) de 1-bromo-2-fluoro-2-metilpropano.
5 Se agita durante 18 h a 50 °C. Se añade luego a la suspensión 1 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen 37,3 mg (44 % d.t.) delcompuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,56 min; EM [ESIpos]: m/z = 493 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 1,62 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,54 (s, 1H).
Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
424
Cl N N N O N H O CH3 CH2 CF3 CL/EM:Tr = 3,77 min [17] [ESIpos]:m/z = 465 (M+H)+
Ejemplo 425
15 (2Z)-3-3-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4ilacrilato de etilo
F3C
H
N
CH3
H3C
O
CH3
O
OO
N
NN
Cl y
Ejemplo 426
(2E)-3-3-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4ilacrilato de etilo
F3C
H
N
H3C OCH3 O
N
O
N N
O CH3
Cl Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 ml de acetona y se añaden 40 mg (0,22 mmol) de cis-3-bromoacrilato de etilo. Se agita durante 18 horas a 50 °C. Se 10 añade luego a la suspensión 1 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLCpreparativa [procedimiento 10]. Se obtienen de forma separada el isómero Z y el isómero E del compuesto del título. Isómero Z (ejemplo 425): Rendimiento: 32,1 mg (35 % d.t.) 15 CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,79 min; EM [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,01 (t, 3H), 1,60 (s, 6H), 3,90 (c, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,09 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,56 (s, 1H). Isómero E (ejemplo 426): Rendimiento: 43,4 mg (49 % d.t.) 20 CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,91 min; EM [ESIpos]: m/z = 537 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,20 (t, 3H), 1,60 (s, 6H), 4,14 (c, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 427
4-(3-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4ilmetil)benzoato de metilo
Se suspenden 100 mg (0,23 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}acético del ejemplo 241A con 111 mg (0,34 mmol) de carbonato de cesio así como34 mg (0,23 mmol) de yoduro de sodio en 2,5 ml de acetona y se añaden 55 mg (0,30 mmol) de 4-(clorometil)
10 benzoato de metilo. Se agita durante 4 h a 50 ºC. Se añade luego a la suspensión 1,5 ml de agua y se extrae cuatro veces con 2 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y sefiltran. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Seobtienen así 56,6 mg (42 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,84 min; EM [ESIpos]: m/z = 587 (M+H)+
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,43-7,71 (m, 8H), 7,86 (d, 2H), 8,60 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
428
F3C O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 4,14 min [19] [ESIpos]:m/z = 613 (M+H)+
N
NN
O F3C
Cl
(continuación)
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
429
F3C Cl N N N O N H OH3C CH3 O O H3C CL/EM:Tr = 3,72 min [19] [ESIpos]:m/z = 525 (M+H)+
Ejemplo 430
2-[4-(4-terc-Butilbencil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
Se suspenden 75 mg (0,17 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A con 84 mg (0,26 mmol) de carbonato de cesio así como25 mg (0,17 mmol) de yoduro de sodio en 2,5 ml de DMF y se añaden 50 mg (0,22 mmol) de 1-(bromometil)-4-terc
10 butilbenceno. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se purifica la suspensión tras filtración mediante un filtro Milipore directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Se obtienen así 44 mg (44 % d.t.) delcompuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 3,09 min; EM [ESIpos]: m/z = 585 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 15 7,50-7,70 (m, 8H), 8,59 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
431
Cl Cl N N N O N H O CH3 CL/EM:Tr = 3,97 min [19] [ESIpos]:m/z = 547/549 (M+H)+
Cl F
432
Cl Cl N N N O N H O O O CH3 CL/EM:Tr = 3,97 min [17] [ESIpos]:m/z = 603/605 (M+H)+
Cl O CH3
Ejemplo 433
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C
H
N
F
H3C
O
CH3
O
N
NN
metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A en una mezcla de 0,6 ml de DMF y 1,1 ml de 1,2dimetoxietano (DME). Se enfría hasta 0 ºC y se añaden 9 mg (0,22 mmol) de hidruro de sodio. Después de 10 min,se añaden 45 mg (0,51 mmol) de bromuro de litio y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadena continuación 42 mg (0,22 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo, disueltos en 0,3 ml de DME, y se agita la mezcla
5 durante 5 h a 75 ºC. Se diluye luego la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra con un cartucho de gel de sílice/Extrelut, se lava posteriormente con éster etílico de ácido acético y se concentra al vacío. Se recoge elproducto bruto en acetonitrilo y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 68 mg(72 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,91 min; EM [ESIpos]: m/z = 547 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,54 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,02-7,11 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,45-7,72 (m, 8H), 8,60 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
434
N N N O N H O F3C H3C CH3 F CL/EM:Tr = 4,15 min [17] [ESIpos]:m/z = 561 (M+H)+
Cl
435
N N N O N H O F3C H3C CH3 F O CL/EM:Tr = 3,90 min [19] [ESIpos]:m/z = 575 (M+H)+
Cl
(continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
436
F3C N N N O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 2,66 min [8] [ESIpos]:m/z = 539 (M+H)+
Cl
OO CH3
437
N N N O N H OCF3 CL/EM:Tr = 3,65 min [17] [ESIpos]:m/z = 525 (M+H)+
Cl
OO CH3
438
N N N O N H OCl Cl CL/EM:Tr = 3,66 min [17] [ESIpos]:m/z = 525/527 (M+H)+
Cl
OO CH3
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
439
CF3 Cl N N N O N H O O O H3C CL/EM:Tr = 2,63 min [8] [ESIpos]:m/z = 511 (M+H)+
440
Cl Cl Cl N N N O N H O O O H3C CL/EM: Tr = 2,65 min [8] [ESIpos]:m/z = 511/513 (M+H)+
Ejemplo 441
2-[4-(2-Cloroetil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(trifluorometil)bencil]acetamida
Cl 5 Se disuelven 500 mg (1,01 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(trifluoro
metil)bencil]acetamida del ejemplo 243A con 230 mg (1,01 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 10 ml detolueno. Se añade a continuación una solución de 658 mg (2,02 mmol) de carbonato de cesio, disuelta en 1,0 ml deagua y se agita vigorosamente la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la adición de 1,92 g (10,13 mmol) de 1-yodo-2-cloroetano, se calienta a 80 ºC con fuerte agitación durante 7 h. Se diluye luego la
5 suspensión con acetato de etilo y se lava una vez con agua, tiosulfato de sodio al 10 % y solución saturada de cloruro de amonio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra al vacío. La purificación delproducto bruto se realiza mediante HPLC preparativa [procedimiento 9]. Se obtienen así 195 mg (41 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,31 min; EM [ESIpos]: m/z = 473/475 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,79 (t, 2H), 4,10 (t, 3H), 4,50 (d, 2H), 4,56 (d, 2H), 4,99 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,52-7,73 (m, 7H), 8,70 (t, 1H).
Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
442
CL/EM:
Tr = 2,64 min [8]
F3C
N H [ESIpos]:m/z = 501/503 (M+H)+
OH3C CH3
O
N
NN
Cl
Cl
Ejemplo 443
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-oxobutil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilacetamida
F3C H
N
H3C
O
CH3
CH3
O N NN
O
Cl
Se suspenden 94 mg (0,21 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A con 97,7 mg (0,30 mmol) de carbonato de cesio en 2,5 mlde DMF y se añaden 50 mg (0,30 mmol) de 1-bromo-2-butanona (al 90 %). Se agita durante 3 h a 75 °C. Se diluyeluego la suspensión con 10 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 5 ml cada vez de agua, así como una vez 20 con 5 ml de solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto por medio de cromatografía en capa fina preparativa en gel de
sílice (eluyente: diclorometano/metanol 10:1). Se obtienen así 64,8 mg (59 % d.t.) del compuesto objetivo. CL/EM [procedimiento 19]: Rt = 3,66 min; EM [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,88 (t, 3H), 1,60 (s, 6H), 2,50 (c, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,59-6,64 (m,
2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,46-7,72 (m, 8H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 444
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2(trifluorometil)bencil]acetamida
CF3 H
N
O O
HO
N NN
CF3
Cl
Se disponen 100 mg (0,24 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(trifluoro
10 metil)bencil]-acetamida del ejemplo 243A con 119 mg (0,37 mmol) de carbonato de cesio en 0,6 ml de DMSO y se añaden 137 mg (1,22 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano. Se agita durante 3 h a 120 ºC. A continuación seañaden de nuevo 137 mg (1,22 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano y se agita durante 1 hora adicional a 120 °C. Se enfría luego la suspensión hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava tresveces con solución saturada de cloruro de amonio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se
15 concentra al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 30,6 mg (24 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,69 min; EM [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,83 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,47-4,60 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 7,467,81 (m, 8H), 8,70 (t, 1H).
20 Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
445
F3C N O N H O HO H3C CH3 CL/EM:Tr = 3,54 min [17] [ESIpos]:m/z = 527 (M+H)+
NN
O H3C
Cl
(continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
446
N N N O N H O CF3 HO CF3 CL/EM:Tr = 3,78 min [17] [ESIpos]:m/z = 537 (M+H)+
Cl
447
N N N O N H O CF3 HO Cl Cl CL/EM:Tr = 2,67 min [8] [ESIpos]:m/z = 537/539 (M+H)+
Cl
Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralcel OD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente:isohexano/isopropanol 3:1; caudal: 15 ml/min; temperatura: 30 °C; detección UV: 220 nm], se separa el racemato del ejemplo 447 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 448 y 449). Se determina como sigue la rotación específica aD para los enantiómeros [polarímetro 341 de Perkin-Elmer; longitud de onda: 589 nm; disolventes. metanol; grosor de capa: 100 mm]:
Nº de
Estructura Rotación específica D
ejemplo
448
Cl -8,0°
(c = 0,16 mg/100 ml;
N N N O N H O CF3 HO Cl
20,5 °C)
Cl
(Enantiómero 1)
449
Cl +6,1°
(c = 0,315 mg/100 ml;
N N N O N H O CF3 HO Cl
20,3 °C)
Cl
(Enantiómero 2)
Ejemplo 450
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)
F3C H
N
H3C OCH3 O HO
N N
CF3
N
Cl
A 3,61 g (8,23 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}-acético del ejemplo 241A se añaden 3,75 g (11,52 mmol) de carbonato de cesio disueltos en20 ml de DMF y con 2,22 g (11,52 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano. Se agita durante 2,5 h a 75 ºC. Se
5 diluye luego la suspensión con 30 ml de acetato de etilo y se lava dos veces con 20 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto por medio decromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo en primer lugar 5:1, luego 1:1). Seobtienen así 3,14 g (69 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,75 min; EM [ESIpos]: m/z = 551 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 1,72 (s, 6H), 3,99 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,41-4,58 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,40-7,63 (m, 8H).
Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente:isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 15 ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm], se separa el racemato delejemplo 450 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 451 y 452):
15 Ejemplo 451
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3
(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 1)
F3C H
N
H3C OCH3 O
HO
N N
CF3N
Cl Rendimiento: 1,31 g (29 % d.t.) 20 Tr = 4,02 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4.6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0
Ejemplo 452
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 2)
F3C H
N
H3C OCH3 O HO
N N
CF3
N
Cl
5 Rendimiento: 1,20 g (26 % d.t.) Tr = 4,71 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm].
Ejemplo 453
10 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(3-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida
y
Ejemplo 454
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-(trifluoro-metil)bencil]acetamida
Se disuelven 100 mg (0,22 mmol) de 2-[4-alil-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3
(trifluorometil)bencil]acetamida del ejemplo 372 en 5 ml de THF y se añaden a 0 °C 0,67 ml de una solución 1 M de
complejo borano-THF en THF. Se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Se enfría luego la solución de
5 reacción hasta 0 ºC y se añaden 4,5 ml de una lejía de sosa al 10 %, así como 4,5 ml de una solución de peróxido
de hidrógeno al 30 %. Después de 3 h de agitación, se añade la mezcla a 10 ml de agua y se extrae tres veces con
15 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 5 ml de solución de tiosulfato de
sodio al 10 % y 5 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se
concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen de10 forma separada los dos alcoholes isoméricos.
Ejemplo 453:
Rendimiento: 20 mg (19 % d.t.)
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,18 min; EM [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,68 (quin, 2H), 3,27-3,40 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,45-4,56 (m, 3H), 15 7,52-7,73 (m, 8H), 8,68 (t, 1H).
Ejemplo 454:
Rendimiento: 13 mg (13 % d.t.)
CL/EM [procedimiento 18]: Tr = 2,18 min; EM [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,0 (d, 3H), 3,52-3,68 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,36-4,56 (m, 4H), 5,04 (d, 1H), 7,5120 7,67 (m, 6H), 7,80 (d, 2H), 8,68 (t, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
455
N N N O N H O CF3 CL/EM:Tr = 2,28 min [8] [ESIpos]:m/z = 469 (M+H)+
Cl OH
456
N N N O N H O CF3 CH3 HO CL/EM:Tr = 2,33 min [8] [ESIpos]:m/z = 469 (M+H)+
Cl
Ejemplo 457
2-{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-prop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-[3-(trifluorometil)bencil]acetamida
Cl
Se disuelven 22 mg (0,047 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxipropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3(trifluorometil)bencil]-acetamida del ejemplo 454 en 1 ml de piridina y se añaden a temperatura ambiente 9,6 mg(0,084 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, sediluye con 5 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N cada vez. Se seca la fase5 orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en 1 ml de metanol seco, se añaden 20 mg (0,94 mmol) de metanolato de sodio y se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Para que secomplete la reacción, se añaden 81 mg (0,38 mmol) adicionales de metanolato de sodio y se agita a temperaturaambiente de nuevo durante 48 horas. Se neutraliza la mezcla con 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se purifica directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 4,8 mg (23 % d.t.) del compuesto
10 objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,66 min; EM [ESIpos]: m/z = 451 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 1,80 (d, 3H), 4,55 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,19-6,34 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 7,43-7,59 (m, 8H).
Ejemplo 458
15 2-{3-(4-Clorofenil)-4-[2-(dimetilamino)etil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C H
N
H3C OCH3
O N
CH3
N CH3
N N
Cl y
Ejemplo 459
20 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-vinil-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
CH2
NN
Cl
Se disuelven 35 mg (0,07 mmol) de 2-[4-(2-cloroetil)-3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 442 en 0,7 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 127mg (1,56 mmol) de clorhidrato de dimetilamina, 10,5 mg (0,07 mmol) de yoduro de sodio, así como 106 mg (0,77 mmol) de carbonato de potasio. Se agita durante 24 h a 100 °C en recipiente cerrado. Después de enfriar, se diluyecon 5 ml de agua y se extrae dos veces con 5 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicascombinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografíaultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 1:1) proporciona en primer lugar el
5 derivado 4-vinílico (ejemplo 459). Mediante elución adicional con diclorometano/solución metanólica de amoniaco 7 N (10:1), se obtiene el derivado 4-[2-(dimetilamino)etílico] (ejemplo 458), que se purifica adicionalmente mediantecromatografía en capa fina preparativa (eluyente: diclorometano/acetato de etilo/solución metanólica de amoniaco7 N 10:10:0,5).
Ejemplo 458:
10 Rendimiento: 7,6 mg (21 % d.t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 1,60 min; EM [ESIpos]: m/z = 510 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 1,98 (s, 6H), 2,29 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,54 (s, 1H).
Ejemplo 459:
15 Rendimiento: 6,8 mg (21 % d.t.)
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,62 min; EM [ESIpos]: m/z = 465 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,49-7,70 (m, 8H), 8,60 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
460
N N N O N H O CF3 N CH3 CH3 CL/EM:Tr = 2,14 min [19] [ESIpos]:m/z = 482 (M+H)+
Cl
461
N N N O N H O CF3 N H CL/EM:Tr = 1,59 min [8] [ESIpos]:m/z = 494 (M+H)+
Cl
Ejemplo 462
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-morfolin-4-iletil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3307
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
NN
N
O
Cl
Se disuelven 0,10 g (0,21 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 401 en 30 ml de diclorometano y 0,4 ml de DMF, y se agita con5 22 mg (0,2 mmol) de morfolina durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 66 mg (0,31 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y se agita la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se añaden a la mezcla de reacción 10 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae tres veces con 10 ml deacetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen
10 11,0 mg (10 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 2,78 min; EM [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,59 (s, 6H), 2,16 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,80 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,48-7,72 (m, 8H), 8,54 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
463
N N N O N H O F3C N H3C CH3 N CH3 CL/EM:Tr = 2,65 min [19] [ESIpos]:m/z = 565 (M+H)+
Cl
(continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
464
N N N O N H O NH Cl Cl CL/EM:Tr = 2,43 min [19] [ESIpos]:m/z = 508 (M+H)+
Cl
465
Cl Cl Cl N N N O N H O NH O O CH3 CH3 CH3 CL/EM:Tr = 2,79 min [19] [ESIpos]:m/z = 582/584 (M+H)+
Ejemplo 466
Ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-1-(2-oxo-2-[3-(trifluorometil)bencil]aminoetil)-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acético
5 Se disuelven 119 mg (0,23 mmol) de [3-(4-clorofenil)-5-oxo-1-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}etil)-1,5dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il]acetato de terc-butilo del ejemplo 420 en 9 ml de diclorometano y se añaden 3 ml deácido trifluoroacético. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añaden luego a la mezcla de reacción10 ml de tolueno y se concentra a presión reducida. Se añaden 10 ml adicionales de tolueno y se evapora de nuevo. Se repite este proceso una vez más. Se libera a continuación el producto bruto a alto vacío de los restos del
10 disolvente. Se obtienen así 110 mg (cuantitativo) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,00 min; EM [ESIpos]: m/z = 469 (M+H)+
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,41 (s, 2H), 4,52 (2s, 4H), 7,52-7,66 (m, 8H), 8,76 (t, 1H), 13,30 (s a, 1H).
Ejemplo 467
Ácido 3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il15 acético
F3C H
N
H3C OCH3 O O
N NN
OH
Cl
Se disuelven 237 mg (0,45 mmol) de {3-(4-clorofenil)-1-[2-({1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-2-oxoetil]-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il}acetato de etilo del ejemplo 429 en 3 ml de metanol y se añaden 0,9 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 1 N. Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentra luego la
5 mezcla de reacción a presión reducida. Se añaden 5 ml de agua, se acidifica con 1 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrae dos veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato desodio, se filtran y se concentran al vacío. Se libera el producto restante a alto vacío de los restos de disolvente. Seobtienen así 220 mg (97 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,49 min; EM [ESIpos]: m/z = 497 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,50 (2s, 4H), 7,48-7,70 (m, 8H), 8,57 (s, 1H), 13,30 (s a, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
468
F3C Cl N N N O N H OH3C CH3 OH O CL/EM:Tr = 3,35 min [19] [ESIpos]:m/z = 525 (M+H)+
469
F3C N N N O N H OH3C CH3 O OH CL/EM:Tr = 3,53 min [17] [ESIpos]:m/z = 509 (M+H)+
Cl
(continuación)
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
470
CF3 CL/EM:Tr = 3,37 min [17]
N O N H O OH O [ESIpos]:m/z = 511 (M+H)+
NN
Cl
Ejemplo 471
Ácido 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4ilmetil)benzoico
F3C
H
OH
N
O
O
O
N
NN
Cl
Se disuelven 180 mg (0,31 mmol) de 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-ilmetil)benzoato de metilo (ejemplo 411) en 3 ml de metanol y 3 ml de THF, se añaden 0,3 ml de lejía de sosa 2 N y se agita durante 1 h a 70 °C. Se recoge luego la mezcla de reacción en
10 aproximadamente 10 ml de agua, se lleva a pH 4 con ácido clorhídrico 1 N y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se separa por filtración con succión el precipitado, se lava con agua y se libera de los restos de disolventea alto vacío. Se obtienen 154 mg (88 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 17]: Tr = 3,69 min; EM [ESIpos]: m/z = 573 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,47-7,72 (m, 15 6H), 7,80 (d, 2H), 8,60 (s, 1H), 13,02 (s a, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
472
F3C H3C N H OCH3 CL/EM:Tr = 3,68 min [17] [ESIpos]:m/z = 573 (M+H)+
N N N O
Cl O OH
473
CF3 N N N O N H O OHO CL/EM:Tr = 2,51 min [8] [ESIpos]:m/z = 559 (M+H)+
Cl
474
Cl Cl N N N O N H O OHO CL/EM:Tr = 3,58 min [17] [ESIpos]:m/z = 559/561 (M+H)+
Cl
Ejemplo 475
3-(3-(4-Clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2-oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4ilmetil)-N,N-dimetilbenzamida
F3C
H3C
H
N
N
O CH3
H3C
O
CH3
O
N
NN
Cl
Se disponen 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etilamino)-2oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-ilmetil)benzoico (ejemplo 471) en 0,5 ml DMF y se añaden 9,2 mg (0,068 mmol) de HOBt, así como 13,0 mg (0,068 mmol) de clorhidrato de EDC. Se añaden después de 10 min de agitación
5 6,0 mg (0,073 mmol) de clorhidrato de dimetilamina, así como 10.2 mg (0,079 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se purifica el producto bruto sin más procesamiento directamente mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 29,8 mg (95 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,59 min; MS [ESIpos]: m/z = 600 (M+H)+
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,45-7,75 (m, 8H), 8,60 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
476
Cl N N N O N H O F3C CH3 H3C NH2 O CL/EM:Tr = 2,31 min [8] [ESIpos]:m/z = 496 (M+H)+
(continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
477
F3C H3C N H OCH3 CL/EM:Tr = 2,47 min [8] [ESIpos]:m/z = 524 (M+H)+
N N N O
N O CH3 CH3
Cl
478
F3C N N N O N H O NH O H3C CH3 CL/EM:Tr = 2,44 min [8] [ESIpos]:m/z = 510 (M+H)+
Cl
Ejemplo 479
2-{3-(4-Clorofenil)-4-[3-(hidroximetil)bencil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C
H
OH
N
H3C
O
CH3
O
N
NN
Cl
Se disuelven 30 mg (0,052 mmol) de ácido 3-(3-(4-clorofenil)-1-[2-(1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil-amino)-2oxoetil]-5-oxo-1,5-dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-ilmetil)benzoico (ejemplo 471) en 2 ml de THF y se añaden 24 mg (0,24mmol) de trietilamina, así como 33 mg (0,24 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Se agita durante 1 hora a 5 temperatura ambiente. A continuación, se añade lentamente una solución de 24 mg (0,63 mmol) de borohidruro de sodio en 0,05 ml de agua. Se añaden después de 1 hora a la mezcla 0,06 ml (1,05 mmol) de ácido acético y acontinuación se concentra al vacío. Se recoge el residuo en 10 ml de acetato de etilo y se lava con 10 ml de agua.Se extrae de nuevo la fase acuosa una vez con 10 ml de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadassobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa
10 [procedimiento 10]. Se obtienen así 23 mg (79 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,53 min; EM [ESIpos]: m/z = 559 (M+H)+
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,40 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,15 (t, 1H), 6,89 (d, 1H),7,04 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,47-7,59 (m, 6H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 480
15 2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluoroetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
NN
F
Cl
Se disuelven 50 mg (0,10 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 396 en 1,5 ml de diclorometano y se añaden a -10 °C 20,5 µl20 (0,155 mmol) de trifluoruro de dimetilaminoazufre. Se calienta durante 1 hora hasta temperatura ambiente. A continuación, se añaden a la solución de reacción 5 ml de agua y se extrae dos veces con 5 ml de acetato de etilocada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se
purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 37 mg (73 % d.t.) delcompuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,63 min; EM [ESIpos]: m/z = 485 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,00 (t, 1H), 4,07 (t, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,44 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 7,487,70 (m, 8H), 8,59 (s, 1H).
Se prepara de forma análoga el siguiente compuesto:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
481
F3C N H O CL/EM:Tr = 3,68 min [17] [ESIpos]:m/z = 471 (M+H)+
O
N
NN
CH3F
Cl
Ejemplo 482
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(metilsulfonil)bencil]acetamida
H
N
H3C S
O
O
O
O
N
NN
F
Cl
10 Se disuelven 55 mg (0,11 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2(metiltio)bencil]acetamida del ejemplo 394 en 3 ml de triclorometano y se añaden a temperatura ambiente 82 mg(0,33 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de 1 hora, se diluye la solución de reacción con 10 ml dediclorometano y con 5 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa una vez
15 con 10 ml de diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía en capa fina preparativa (eluyente: diclorometano/metanol 20:1). Se obtienen así 18 mg (30 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,08 min; EM [ESIpos]: m/z = 529 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,32 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,25-7,4920 (m, 1H), 7,48-7,72 (m, 7H), 7,93 (d, 1H), 8,80 (t, 1H).
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)
F3C H
N
H3C
O
CH3
CH3
O N NN
OH
Cl
5 Se disuelven 62 mg (0,12 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(2-oxobutil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 443 en 2 ml de metanol y se añaden a temperatura ambiente 4,7mg (0,12 mmol) de borohidruro de sodio. Se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se añade una soluciónde cloruro de amonio y se extrae con 10 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, sefiltra y se concentra. Se obtienen así 57 mg (92 % d.t.) del compuesto objetivo.
10 CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,26 min; EM [ESIpos]: m/z = 511 (M+H)+.
Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Sepaserve Sepapak-2, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente:isohexano/etanol 70:30; flujo: 15 ml/min; temperatura: 35 ºC; detección UV: 220 nm], se separa el racemato del ejemplo 483 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 484 y 485):
Ejemplo 484
15 2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 1)
F3C
H
N
H3C
O
CH3
CH3
O N NN
OH
Cl Rendimiento: 19 mg (31 % d.t.) Tr = 5,55 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/etanol 70:30; flujo: 1 ml/min;20 temperatura: 35 ºC; detección UV: 220 nm] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 0,95 (t, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 1,90 (s a, 1H), 3,67-3,87 (m, 2H), 3,93(m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,35-7,65 (m, 8H).
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(2-hidroxibutil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 2)
5 Rendimiento: 21 mg (33 % d.t.)
Tr = 7,44 min [Sepaserve Sepapak-2, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/etanol 70:30; flujo 1 ml/min; temperatura: 35 ºC; detección UV: 220 nm].
Ejemplo 486
2-[3-(4-Clorofenil)-4-(2-ciclopropil-2-hidroxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[310 (trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C H
N
H3C
O
CH3
O N N
OH
N
Cl
Se disuelven 103 mg (0,21 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 401 en 1 ml THF y se añaden a -78 °C 1,1 ml (0,54 mmol) debromuro de ciclopropilmagnesio (solución 0,5 M en THF). Se agita durante 3 h a temperatura ambiente y a
15 continuación durante 2 horas a 50 ºC. Para el procesamiento, se añade solución saturada de cloruro de amonio y se extrae dos veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato desodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 12 mg (11 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,61 min; EM [ESIpos]: m/z = 523 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 0,22 (m, 1H), 0,33 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 1,72 (s, 6H), 2,68 (d, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,37-7,65 (m, 8H).
Se prepara de forma análoga:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
487
CL/EM:
Tr = 4,02 min [17]
N H F3C
[ESIpos]:m/z = 539 (M+H)+
OH3C CH3
O
N HO CH3
NN CH3
CH3
Cl
Ejemplo 488
2-{3-(4-Clorofenil)-4-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
Cl
Se disuelven 72 mg (0,14 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-4-(2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acetamida del ejemplo 401 junto con 4 mg (0,014 mmol) de isopropilato de titanio (IV) en 10 0,45 ml de dietiléter y 0,3 ml de THF y se añaden a temperatura ambiente durante 1 h 108 µl (0,32 mmol) de bromuro de etilmagnesio (solución 3 M en dietiléter), diluido con 0,4 ml de dietiléter. Se agita posteriormente durante10 min a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se recoge la mezcla en 10 ml de ácido sulfúrico al 10 %enfriado con hielo y se extrae dos veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Se secan las fases orgánicascombinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Se purifica el producto bruto mediante HPLC
15 preparativa [procedimiento 10]. Se obtiene así 5 mg (7 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,54 min; EM [ESIpos]: m/z = 509 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 0,51 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,72 (s, 6H), 3,82 (s a, 1H), 3,95 (d, 2H), 4,52 (s, 2H),6,62 (s, 1H), 7,37-7,62 (m, 8H).
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C H
N
H3C OCH3 O O
N NN
CF3
Cl
5 Se disuelven 1,2 g (2,18 mmol) de 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4triazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}acetamida del ejemplo 452 en 30 ml de diclorometano y se añaden a 0 ºC 1,2 g (2,83 mmol) de 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3-(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin). Se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se diluye luego la solución de reacción con 30 ml de acetatode etilo y se lava tres veces con 15 ml lejía de sosa 1 N cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
10 se filtra y se concentra al vacío. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético en primer lugar 4:1, luego 1:1). Se obtienen 0,90 g (75 % d.t.)del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,25 min; EM [ESIpos]: m/z = 549 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,08 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,44-7,71 (m, 8H), 8,54 (s, 1H).
15 Se preparan como sigue de forma sintéticamente paralela otros ejemplos de realización:
Se disponen 0,10 mmol del componente amina correspondiente en 0,2 ml de DMSO y se añaden 0,10 mmol deácido triazolilacético del ejemplo 90A, disueltos en 0,2 ml de DMSO. Se añaden a continuación 25,8 mg (0,2 mmol)de N,N-diisopropiletilamina y 41,7 mg (0,130 mmol) de TBTU y se agita la mezcla durante una noche a temperaturaambiente. Se filtra luego la solución de reacción y se purifica el filtrado mediante CL/EM preparativa [procedimiento
20 24]. De este modo se obtienen:
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
490
H3C O N N N O N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,21 min [24] [ESIpos]:m/z = 500 (M+H)+
Cl
491
H3C N N N O N H OCH3 O CH3 CL/EM:Tr = 2,28 min [24] [ESIpos]:m/z = 443 (M+H)+
Cl
492
Cl N N N O N H OCl O CH3 CL/EM:Tr = 2,31 min [24] [ESIpos]:m/z = 484 (M+H)+
Cl
(continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
493
F N N N O N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,36 min [24] [ESIpos]:m/z = 487 (M+H)+
Cl
494
F N N N O N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,36 min [24] [ESIpos]:m/z = 487 (M+H)+
Cl
495
Cl N N N O N H O O CH3 CL/EM:Tr = 2,01 min [24] [ESIpos]:m/z = 427 (M+H)+
Ejemplo 496
Amida del ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[3-(trifluorometil)fenilmetil]acético
F3C
H
N
O O H3C
N NN
CH3
Cl S
H3C
Se disponen 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 249A y 23,4 mg (0,133 mmol) de 3-trifluorometilbencilamina en 1,5 ml de DMF y seañaden 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt. Se añaden 30,2 mg (0,158 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita la
5 mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con aproximadamente 15 ml de agua y se separa por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca alvacío. Se obtienen así 43 mg (73 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,52 min;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,73 (d, 6H), 1,73-1,85 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,52 (s,10 2H), 7,52-7,65 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 8,73 (t, 1H).
Ejemplo 497
Amida del ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-[2-(trifluorometil)fenilmetil]acético
CF3 H
N
O O
H3C
N NN
CH3
Cl
S
H3C
15 Se disponen 40,0 mg (0,121 mmol) de ácido 2-[3-(3-cloro-4-metil-2-tienil)-4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]acético del ejemplo 249A y 23,4 mg (0,133 mmol) de 2-trifluorometilbencilamina en 1,5 ml de DMF y seañaden 19,7 mg (0,146 mmol) de HOBt. Se añaden 30,2 mg (0,158 mmol) de clorhidrato de EDC y se agita lamezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con aproximadamente 15 ml de agua, se satura con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se separa y
20 concentra la fase orgánica, se disuelve el residuo en metanol y se purifica mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 26 mg (44 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,52 min; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,73 (d, 6H), 1,72-1,87 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,45 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 4,57 (s,2H), 7,49 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,73 (t, 1H).
Ejemplo 498
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-clorofenil)-5-oxo-1-(2-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenilmetil]amino}etil)-1,5-dihidro-4H1,2,4-triazol-4-il]acético
F3C
H
N
O
O CH3ON
CH3 N N O
CH3
Cl
Se añaden a 150,0 mg (0,365 mmol) de amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N[3-(trifluorometil)fenilmetil]-acético del ejemplo 242A y 178,5 mg (0,548 mmol) de carbonato de cesio en 5,0 ml de acetona, 92,6 mg (0,475 mmol) de éster terc-butílico del ácido bromoacético y se calienta durante 5 horas a reflujo.
10 Para el procesamiento, se concentra la mezcla de reacción tras el enfriamiento, se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo. Seconcentran las fases orgánicas combinadas y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa [procedimiento 12]. Se obtienen así 139 mg (73 % d.t.) del compuesto objetivo.
CL/EM [procedimiento 7]: Tr = 2,56 min;
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,28 (s, 9H), 4,41 (d, 2H), 4,54 (d, 4H), 7,53-7,65 (m, 8H), 8,75 (t, 1H).
Ejemplo 499
2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3
(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (racemato)
Cl
Se disponen 174 mg (0,397 mmol) de 2-[4-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida del ejemplo 234A, 12,8 mg (0,04 mmol) de bromuro de tetra-n-butilamonio, así como 37,5 mg (0,199 mmol) de carbonato de potasio en 0,45 ml de DMF y se añaden 49,0 mg (0,437 mmol) de1,1,1-trifluoro-2,3-epoxipropano. Se agita durante 1 h a 130 °C. Se diluye la suspensión con 5 ml de acetato de etilo
5 y se lava dos veces con 5 ml de agua cada vez. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se filtra. Después de concentrar, se purifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen 48 mg(22 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 19]: Tr = 3,76 min; EM [ESIpos]: m/z = 550 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 3,73 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 10 6,20 (d, 1H), 7,45-7,70 (m, 8H), 8,56 (s, 1H).
Mediante HPLC preparativa en fase quiral [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 20 mm; eluyente:isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 15 ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm], se separa el racemato delejemplo 499 en los enantiómeros (véanse los ejemplos 500 y 501):
Ejemplo 500
15 2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 1)
Tr = 7,23 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0ml/min; temperatura: 40 ºC; detección UV: 220 nm].
20 Ejemplo 501
2-[4-(4-Clorofenil)-2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida (enantiómero 2)
Cl
Tr = 5,43 min [Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 85:15; flujo: 1,0ml/min; temperatura: 40 °C; detección UV: 220 nm].
Ejemplo 502
2-[4-(5-Cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il]-N-{1-metil-1-[3(trifluorometil)fenil]etil}acetamida
F3C
H
N
H3C
O
CH3
O
N
N
F
S
Cl
Se disponen 45 mg (0,123 mmol) de ácido [4-(5-cloro-2-tienil)-3-(2-fluorobencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1il]acético del ejemplo 238A, 20 mg (0,147 mmol) de HOBt, así como 31 mg (0,159 mmol) de clorhidrato de EDC en1,5 ml de DMF y se agita durante 10 min. Se añaden a continuación 30 mg (0,147 mmol) de 1-metil-1-[(3
10 trifluorometil)fenil]etilamina del ejemplo 1A y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se agita la mezcla de reacción con 2 ml de agua y se extrae dos veces con 5 ml de acetato de etilocada vez. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. Sepurifica el producto bruto mediante HPLC preparativa [procedimiento 10]. Se obtienen así 50 mg (74 % d.t.) delcompuesto objetivo.
15 CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 3,00 min; EM [ESIpos]: m/z = 552 (M+H)+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,60 (s, 6H), 4,36 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (t, 1H),7,05 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,56 (s, 1H).
Se preparan de forma análoga los siguientes compuestos:
Nº de
Estructura Tr de CL/EM o
ejemplo
HPLC, EM
[procedimiento]
503
F3C N H O CL/EM:Tr = 3,97 min [17] [ESIpos]:m/z = 524 (M+H)+
O
N
N
F
S Cl
(continuación) (continuación)
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
504
F3C N H O CL/EM:Tr = 3,96 min [17] [ESIpos]:m/z = 524 (M+H)+
N N O S Cl F
505
F3C N N O N H O Cl CL/EM:Tr = 2,63 min [8] [ESIpos]:m/z = 464 (M+H)+
506
F3C N N O N H OH3C CH3 CL/EM:Tr = 2,80 min [8] [ESIpos]:m/z = 492 (M+H)+
Cl
Nº de ejemplo
Estructura Tr de CL/EM oHPLC, EM[procedimiento]
507
N N O N H OF3C O O H3C CL/EM:Tr = 2,66 min [8] [ESIpos]:m/z = 522 (M+H)+
Cl
508
N N O N H O Cl CF3 CL/EM:Tr = 2,68 min [8] [ESIpos]:m/z = 478 (M+H)+
Ejemplo 509
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{2amino-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético
CF3
HO
O
CF3
H
N
N
N
N
O
H2N
O
Cl
Se disponen el ácido carboxílico del ejemplo 229A (enantiómero 1; 23 mg, 63 µmol) y HOBt (13 mg, 94 µmol) en0,91 ml de DMF y se añaden a temperatura ambiente 18 mg (94 µmol) de EDC. Después de 20 min, se añaden 25mg (0,11 mmol) del compuesto del ejemplo 184a, así como 22 µl (0,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y se agita la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se añade luego 1 ml de ácido clorhídrico 1 N y se separa lamezcla directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Se obtienen 26 mg (73 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,06 min; m/z = 566 (M+H)+
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,82 (dd, 1H), 3,96 (d a, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H [sistema ABM]), 5,51 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,70-7,77 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,99(d, 1H).
Ejemplo 510
Amida del ácido 2-([3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]10 acetilamino)-N-ciclopropil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-acético
CF3
HO O
CF3 H NNN N
O HN
O Cl
De forma análoga a la preparación del ejemplo 509, se obtienen a partir de 25 mg (69 µmol) de ácido carboxílico delejemplo 229A y 31 mg (82 µmol) del compuesto del ejemplo 181A 27 mg (65 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 23]: Tr = 2,24 min; m/z = 606 (M+H)+
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 0,25-0,35 (m, 1H), 0,39-0,48 (m, 1H), 0,55-0,71 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (d a, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,53-4,65 (m, 2H [sistema ABM]), 5,48 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,57-7,79 (m, 8H), 8,53 (d, 1H), 9,06 (d, 1H).
Ejemplo 511
Amida del ácido 2-[3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-{220 morfolin-4-il-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-acético
De forma análoga a la preparación del ejemplo 509, se obtienen a partir de 21 mg (58 µmol) de ácido carboxílico delejemplo 229A y 28 mg (70 µmol) del compuesto del ejemplo 177A 36 mg (97 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 8]: Tr = 2,57 min; m/z = 636 (M+H)+
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,18-3,39 (m, 2H), 3,40-3,66 (m, 6H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (d a, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,49-4,59 (m, 2H [sistema ABM]), 6,03 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,59-7,79 (m, 8H), 8,53 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).
Ejemplo 512
2-[3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-N-({3-[3(trifluorometil)fenil]oxetan-3-il}metil)acetamida
HO F
O O FF
H
N
F
N
N
F N
O Cl
A 24,8 mg (68 µmol) del ácido carboxílico del ejemplo 229A (enantiómero 1) en 710 µl de DMF se añaden
5 consecutivamente 14 mg (102 µmol) de HOBt, 20 mg (102 µmol) de EDC, 20 mg (75 µmol) del compuesto del ejemplo 252A, así como 17 µl de N,N-diisopropiletilamina (95 µmol). Se agita la mezcla de reacción durante unanoche a temperatura ambiente y luego se separa directamente mediante HPLC preparativa (procedimiento 20). Sepurifican las fracciones que contienen producto y se concentran en un evaporador rotatorio. El residuo contiene el compuesto del título, así como productos secundarios, y se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel
10 de sílice (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 7:1). Se obtienem así 9 mg (23 % d.t.) del compuesto del título.
CL/EM [procedimiento 22]: Tr = 2,07 min; m/z = 579 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,36 (m, 2H [sistema AB]), 4,75 (m, 2H), 4,83 (d, 2H), 4,89 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,46-7,76 (m, 8H), 8,29 (t, 1H).
15 B. Valoración de la actividad farmacológica
Se puede demostrar la actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención en los siguientes ensayos:
Abreviaturas:
EDTA Ácido etilendiaminotetracético
DMEM Medio Eagle modificado de Dulbecco
FCS Suero bovino fetal
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
SmGM Medio de crecimiento para células del músculo liso
Tris-HCl Clorhidrato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
UtSMC Células de músculo liso uterino
B-1. Ensayo in vitro celular para la determinación de la actividad del receptor de vasopresina
20 La identificación de agonistas y antagonistas de los receptores V1a y V2 de vasopresina de hombres y ratas, así como la cuantificación de la actividad de los compuestos según la invención, se realiza con la ayuda de líneas celulares recombinantes. Estas células derivan originalmente de una célula epitelial de ovario de hámster (ChineseHamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, Estados Unidos). Laslíneas celulares del ensayo expresan constitutivamente una forma modificada de la fotoproteína sensible al calcio
25 aecuorina, que emite luz tras reconstitución con el cofactor coelenterazina en el aumento de las concentraciones de calcio libre [Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T, Nature 358, 325-327 (1992)]. Adicionalmente, se transfectanlas células establemente con los receptores V1a o V2 de hombres o ratas. En el caso de receptores V2 que seacoplan a G, se transfectan las células establemente con otro gen que codifica la proteína Ga16 promiscua [Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the National Academy of Science USA 88, 5587-5591 (1991)].
30 Las células de ensayo del receptor de vasopresina resultantes reaccionan a la estimulación de los receptores de vasopresina expresados recombinantemente con una liberación intracelular de iones de calcio, que se puedencuantificar mediante la luminiscencia de aecuorina resultante con un luminómetro adecuado [Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17, 235-237 (1996)].
Protocolo de ensayo:
35 Se disponen las células el día antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM, FCS al 10 %, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM) en placas de microvaloración de 384 pocillos y se mantienen en un incubador celular (humedad del aire96 %, CO2 al 5 % en v/v, 37 °C). El día del ensayo se cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (NaCl 140mM, KCl 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, glucosa 20 mM, HEPES 20 mM) que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 µM), y a continuación se incuba la placa de microvaloración durante 3 a 4 horas adicionales. Sedisponen las sustancias de ensayo a distintas concentraciones durante 10 a 20 minutos en las cavidades de la placade microvaloración, antes de añadir el agonista [Arg8]-vasopresina, y se mide inmediatamente la señal de luzresultante en un luminómetro. Se realiza el cálculo de los valores de CI50 con ayuda del programa informático GraphPad PRISM (versión 3.02).
En la siguiente tabla se indican valores de CI50 representativos de los compuestos según la invención en las líneascelulares transfectadas con los receptores V1a o V2 humanos:
Tabla (continuación)
Nº de ejemplo
CI50 hV1a [µM] CI50 hV2 [µM]
25
6,3 0,18
28
0,030 0,18
29
0,17 0,009
59
1,1 0,009
63
0,038 >10
75
0,39 0,026
84
0,32 0,008
101
0,094 1,1
143
0,96 0,006
145
0,095 0,007
151
3,4 0,93
153
0,042 0,012
159
0,44 0,42
207
0,23 0,063
209
0,14 0,26
214
6,3 0,18
216
0,073 0,006
219
0,090 0,009
221
0,165 0,030
227
0,008 0,037
230
0,783 0,083
241
0,076 0,271
251
0,037 0,013
252
0,018 0,447
260
0,030 0,154
262
0,157 0,005
265
0,028 0,749
284
0,009 0,191
288
0,761 0,666
296
0,054 0,009
Nº de ejemplo
CI50 hV1a [µM] CI50 hV2 [µM]
305
0,093 0,784
313
0,003 1,025
320
0,024 1,517
321
0,050 0,51
325
0,107 0,028
340
0,039 1,149
348
0,004 0,217
357
0,338 0,005
359
0,019 0,009
364
0,022 0,008
386
0,611 0,023
394
0,019 0,019
415
0,870 0,026
421
0,032 0,088
423
0,157 0,015
433
0,199 0,009
439
0,058 0,077
443
0,093 0,023
451
0,012 0,002
457
0,043 0,029
462
0,373 0,046
467
0,439 0,026
471
0,039 0,002
475
0,328 0,020
476
1,229 0,094
482
0,009 0,25
485
0,012 0,002
489
0,035 0,002
494
0,049 0,257
496
0,166 0,576
501
0,012 0,003
503
0,025 0,221
508
0,005 0,336
509
0,008 0,004
510
0,004 0,007
511
0,004 0,011
B-2. Estudios de unión en preparaciones de membrana de células de músculo liso humano del útero para la determinación de la afinidad del receptor de oxitocina
Se cultivan células de músculo liso humano del útero (UtSMC; compañía Cambrex Bio Science, Walkersville, EEUU)en medio SmGM-2 (compañía Cambrex Bio Science). Después de alcanzar el 80 % de confluencia, se suspendenlas células en 10 ml de tampón de homogenización enfriado con hielo (Tris-HCl 10 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4) por175 cm2 de superficie de cultivo celular y se homogeneiza por medio de un equipo Ultra-Turrax. Se centrifugan loshomogeneizados durante 10 minutos a 1.000 g y a 4 °C. Se recoge el sobrenadante y se centrifuga durante 20minutos a 35.000 g y a 4 ºC. Se recoge el precipitado de membrana con los receptores de oxitocina en 10 ml detampón de unión (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,4) y se conserva a -80 ºC. Para el ensayo de unión, semezclan 100 µg de la preparación de membrana con el radioligando [3H]-oxitocina (0,5 nM) y se incuban conconcentraciones crecientes de los compuestos de ensayo en tampón de unión con albúmina de suero bovino al0,1 % a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se detiene la incubación mediante centrifugación de 10 minutos a 10.000 g y posterior lavado con albúmina de suero bovino al 0,1 % a 4 ºC. Se centrifuga de nuevo durante 10minutos a 10.000 g y a 4 °C. Se resuspende el precipitado en 0,1 ml de lejía de sosa 1 N y se transfiere a tubitos decentelleo. Tras la adición de 4 ml de líquido de centelleo Ultima Gold, se cuantifica la radioactividad unida a lamembrana por medio de un contador de centelleo IC LS6000 (compañía BeckmanCoulter). Se define la radioactividad en presencia de oxitocina 1 µM como la unión no específica. El cálculo de los valores de CI50 se realiza con la ayuda del programa informático GraphPad PRISM (versión 3.02).
B-3. Ensayo in vivo para la detección del efecto cardiovascular: medida de la presión sanguínea en ratas anestesiadas
Se introducen en ratas Wistar macho (de 350 a 450 g de peso corporal) con anesteria por isoflurano (2 % de isoflurano, 33 % de oxígeno y 65 % de óxido de nitrógeno) tubos flexibles de polietileno (PE-50; Intramedic®), que sehan prellenado con solución de cloruro de sodio isotónica que contiene heparina (500 I.E./ml), por la arteria femoral y por la vena femoral, y a continuación se juntan. Por la entrada de la vena se administran con la ayuda de una jeringuilla las sustancias de ensayo. El catéter arterial se conecta con un transductor de presión, que facilita su señala un ordenador de sobremesa equipado con un programa informático de registro adecuado. En función de la curvade presión registrada continuamente, se determinan la presión sanguínea sistólica y diastólica y se calcula a partirde éstas la presión arterial media, así como la frecuencia cardiaca. En una variante adicional del diseño delexperimento, se abre adicionalmente el espacio abdominal, se expone la vejiga y mediante un pequeño corte seintroduce un conducto de plástico en la vejiga y se fija con sutura, con el que se recoge continuamente la orina.
En un experimento típico, se administra al animal de ensayo una inyección intravenosa rápida con una cantidaddefinida de Arg-vasopresina en solución isotónica de cloruro de sodio, después de alcanzarse de nuevo los valoresde partida de presión sanguínea, se administra la sustancia que se va a probar como inyección intravenosa rápidaen un disolvente adecuado. Después de esto, se administra a intervalos definidos de nuevo la misma cantidad deArg-vasopresina que al comienzo. En función de los valores de presión sanguínea, se determina hasta qué punto y con qué duración la sustancia de ensayo contrarresta el efecto de aumento de la presión sanguínea de la Argvasopresina. Los animales de control reciben sólo disolvente en lugar de sustancia de ensayo.
Los compuestos según con la invención producen tras administración por vía intravenosa, en comparación con los controles de disolvente, una inhibición del aumento de la presión sanguínea causada por la Arg-vasopresina.
B-4. Ensayo in vivo para la detección del efecto cardiovascular: experimentos de diuresis en ratas despiertas en jaulas de metabolismo
Se mantienen ratas Wistar (de 300 a 450 g de peso corporal) con acceso libre a alimento (Altromina) y agua potable. Durante el experimento, se mantienen los animales durante 4 a 6 horas individualmente en jaulas de metabolismoadecuadas para ratas de esta clase de peso (compañía Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg)con acceso libre a agua potable. Al comienzo del experimento, se administra a los animales la sustancia que se va a probar en un volumen de 3 ml/kg de peso corporal de un disolvente adecuado con ayuda de una sonda esofágica alestómago. Los animales que sirven como control reciben sólo disolvente. Los controles y ensayos con sustancia sellevan a cabo el mismo día paralelamente. Los grupos de control y grupos de dosis de sustancia se componen cadauno de 3 a 6 animales. Durante el experimento, se recoge la orina excretada por los animales continuamente en unrecipiente de recogida en el suelo de jaula. Para cada animal, se determina separadamente el volumen de orina porunidad de tiempo y se mide la concentración de iones de sodio o potasio excretados en la orina por medio deprocedimientos convencionales de espectrometría de llama. Para obtener una cantidad de orina suficiente, se introduce a los animales al comienzo del experimento por sonda esofágica una cantidad definida de agua(típicamente 10 ml por kg de peso corporal). Antes del comienzo del ensayo y tras el final del experimento, sedetermina el peso corporal de los animales individualmente.
Los compuestos según la invención producen tras administración por vía oral, en comparación con las aplicaciones de control con disolvente, una excreción aumentada de orina, que se basa esencialmente en una excreción aumentada de agua (acuaresis).
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención se pueden transformar como sigue en preparaciones farmacéuticas:
Comprimidos:
Composición: Preparación:
Se granula la mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón con una solución al 5 % (m/m) de PVP enagua. Se mezcla el granulado tras el secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Se comprime estamezcla con una prensa de comprimidos habitual (para formato del comprimido, véase anteriormente). Como valornominal para la compresión, se usa una fuerza de prensa de 15 kN.
Suspensión administrable por vía oral:
Composición:
1.000 mg del compuesto según la invención, 1.000 mg de etanol (al 96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la compañía FMC, Pennsylvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se incorpora a la suspensión el compuesto según la invención. Se realiza la adición del agua con agitación. Hasta que termina el hinchamiento del Rhodigel, se agita aproximadamente durante6 horas.
Solución administrable por vía oral:
Composición:
500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral. Preparación: Se suspende el compuesto según la invención en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso
de agitación se continúa hasta la disolución completa del compuesto según la invención.
Solución por vía i.v.:
Se disuelve el compuesto según la invención a una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en undisolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución de sal común isotónica, solución de glucosa al 5 % y/osolución de PEG 400 al 30 %). Se filtra la solución estéril y se envasa en recipientes para inyección estériles y exentos de pirógenos.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    O H
    L1
    R1
    N
    L2R3 N
    N OA
    (I), R2
    5 en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), que pueden estar sustituidos respectivamente deuna a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, oxo, trifluorometilo,10 cicloalquilo (C3-C7), fenilo, -OR10,-NR11R12,-C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
    (i) el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido hasta dos veces de forma igual o distinta con alquilo (C1-C4),oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
    (ii) el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, 15 alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)
    aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo, (iii)R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), en los que
    el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, 20 alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo
    y el cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
    y/o 25 (iv)R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino, o
    30 R1 representa cicloalquilo (C3-C7) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente
    de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,
    35 en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxialquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-tio,
    L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3
    40 y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un
    puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5,
    o en el caso de que m represente el número 2 ó 3,
    dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4,
    _CR5AR5B
    en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A yR5B pueden ser respectivamente iguales o distintos,
    o
    L1 representa un grupo de fórmula
    10 L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_ o*_CR6AR6B _CR7AR7B _O_, en las que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2, R6A significa hidrógeno o alquilo C1-C4,
    15 R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o un resto de fórmulas -C(=O)-OR16 o -C(=O)-NR17R18, en las que
    R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o 20 R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de
    forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
    25 r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R19, en el que
    R19 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R7A significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20,-NR21R22,
    30 C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
    R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4)ocicloalquilo (C3-C69 o R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que
    35 están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N, O y S y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
    o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo 40 o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5
    y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, -S-o >N-R26, en el que R26 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), _CR7AR7B
    en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A yR7B pueden ser respectivamente iguales o distintos, 5o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
    CC
    *
    (CH2)x ,
    en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 10 x significa el número 1, 2, 3 ó 4, pudiendo estar un grupo CH2 del anillo intercambiado por -O-, -S-o >N-R27, en el que
    R27 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), y R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
    15 R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados dela serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio,alquil (C1-C4)-sulfinilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil (C1-C4)-amino y fenilo,
    en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o20 distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
    o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas
    (R8)u
    (R8)u (CH2)
    *
    ,* t ,
    R9 (CH2)t
    (R8)
    uo *
    * D
    E (R8)u , en las que
    25 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u O, E significa NH, N-CH3, O o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado de la serie halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
    30 trifluorometilo y trifluorometoxi, u significa el número 0, 1 ó 2,
    en las que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa N o C-R4, en el que R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    R1 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o fenilo, o representa cicloalquilo (C3-C7), en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta,
    con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo y el resto fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo
    (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, que pueden estar sustituidos respectivamente
    hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o
    distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
    L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un
    puente -(CH2)n-, en el que n significa el número 2, 3, 4 ó 5,
    o en el caso en que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que
    p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B
    en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A yR5B pueden ser respectivamente iguales o diferentes, o L1 representa un grupo de fórmula
    _CR7AR7B
    L2 representa un grupo de fórmulas *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_ o *_CR6AR6B _O_ , en las que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0, 1 ó 2,
    R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo o
    5 R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
    r significa el número 2, 3, 4, ó 5, y R7A y R7B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    _CR7AR7B
    en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R7A y10 R7B pueden ser respectivamente iguales o distintos,
    R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de la serie N, O y/o S, quepueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro,alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, dialquil (C1-C4)-amino y/o fenilo,
    en los que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con15 halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
    o el agrupamiento L2-R3 forma conjuntamente un grupo de fórmulas
    (R8)u
    (R8)u (CH2)
    * ,* t ,
    R9 (CH2)t (R8)u o *
    * D
    E
    (R8)u , en las que 20 * significa el punto de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, D significa CH2 u O, E significa NH, N-CH3, O o S, t significa el número 0 ó 1, R8 significa un sustituyente seleccionado del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),25 trifluorometilo y trifluorometoxi, u significa el número 0, 1 ó 2, en los que en el caso de que el sustituyente R8 aparezca varias veces, sus significados pueden ser iguales o distintos, y 30 R9 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa N o C-R4, en el que
    R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OR10,-NR11R12, -C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
    (i)
    el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4),oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
    (ii)
    el fenilo puede estar sustituido hasta tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1C4)-aminocarbonilo,
    (iii)R10, R11, R12, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en los que
    el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con amino, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo
    y
    el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) y/o amino,
    y/o
    (iv)R11 y R12, así como R14 y R15, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional del grupo de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4)y/o amino,
    o
    R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo o alcoxi (C1C4)-carbonilo,
    o
    representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, amino y/u oxo,
    R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,
    en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido por su parte hasta dos veces, de forma igual odistinta, con restos seleccionados de la seiie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4)ytrifluorometoxi,
    L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que
    R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4),
    L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, que puede estar sustituido
    hasta dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, o significa un resto de fórmulas -C(=O)-OR16 o-C(=O)-NR17R18 , en las que R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)
    o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembrosque puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
    o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
    r significa el número 2, 3, 4, ó 5
    y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o alquilo (C1-C4), R7B significa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o un resto de fórmulas -OR20,-NR21R22,
    5 C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
    R20, R21, R22, R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4)ocicloalquilo (C3-C6) o R21 y R22, así como R24 y R25, forman respectivamente por parejas, junto con el átomo de nitrógeno al que
    10 están unidos, un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N y O y estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
    o R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo 15 o R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, o 20 L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
    CC
    *
    (CH2)x ,
    en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4,
    25 pudiendo estar un grupo CH2 del anillo intercambiado por -O-,
    y
    R6B y R7B tienen respectivamente los significados dados anteriormente,
    y
    R3 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S, que30 pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de
    la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfonilo, dialquil (C1-C4)-amino y fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o
    distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, 35 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que A representa N o C-R4, en la que
    R4 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), 40 R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o
    en los que los restos cicloalquilo citados pueden estar sustituidos a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxilo y/o amino y
    5 el resto fenilo hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4),
    trifluorometilo y/o trifluorometoxi, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo o benzotienilo que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo,
    10 en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _(CR5AR5B)m_, en la que m significa el número 1, 2 ó 3 y 15 R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo
    o dos restos R5A y R5B unidos al mismo átomo de carbono están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)n-, en el que
    n significa el número 2, 3, 4 ó 5, 20 o en el caso de que m represente el número 2 ó 3, dos restos R5A y/o R5B unidos a átomos de carbono adyacentes (1,2-o 2,3-) o no adyacentes (1,3-) están unidosentre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)p-, en el que p significa el número 1, 2, 3 ó 4, _CR5AR5B
    en el que en el caso de que el grupo _ aparezca varias veces, los significados individuales de R5A y25 R5B pueden ser respectivamente iguales o distintos, o L1 representa un grupo de fórmula
    L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CH2)q_, en la que
    30 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), trifluorometilo o cicloalquilo (C3-C6) o
    35 R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que r significa el número 2, 3, 4 ó 5, y R3representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie N, O y/o S que pueden estar sustituidos respectivamente hasta tres veces, de forma igual o distinta, con halógeno, ciano, nitro,40 alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi y/o fenilo, en los que el resto fenilo citado en último lugar puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual odistinta, con halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi,
  5. 5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 3, en el que A representa N o C-R4, en la que R4 significa hidrógeno o metilo, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
    seleccionados de la serie flúor, oxo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OR10,-C(=O)-OR13 y -C(=O)-NR14R15, en los que
    (i)
    el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-C4),hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4),
    (ii)
    el fenilo puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de laserie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxi (C1C4)-carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4)-aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo,
    y
    (iii)R10, R13, R14 y R15 significan independientemente entre sí en cada aparición individual hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6), en los que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con hidroxilo, alcoxi
    (C1-C4), hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4)-carbonilo y el cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-
    C4), hidroxilo y/o alcoxi (C1-C4), o R1 representa alquenilo (C2-C6) que puede estar sustituido con hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carbonilo, o representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar sustituido hasta dos veces, de forma igual o distinta, con alquilo (C1-
    C4), alcoxi (C1-C4) y/o hidroxilo,
    R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restosseleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, L1 representa un grupo de fórmula _CR5AR5B _, en la que
    R5A y R5B significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-OR16 o -C(=O)-NR17R18, en la que
    R16, R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
    que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
    r significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
    R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) o R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
    que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional,
    5o
    R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo
    o
    R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que
    s significa el número 2, 3, 4 ó 5 10 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-,
    o
    L2 representa un grupo de fórmula
    R6B R7B
    CC
    *
    (CH2)x , en la que 15 * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, x significa el número 1, 2, 3 ó 4, en la que un grupo CH2 del anillo puede estar intercambiado por -O-, y R6B y R7B tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,
    20 y R3 representa fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo o isoquinolinilo que pueden estar sustituidos respectivamente una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4),trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alquil (C1-C4)-tio y fenilo,
    en el que el resto fenilo citado por último puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta,25 con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo y/o trifluorometoxi, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  6. 6. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
    30 seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) y fenilo, en los que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos
    seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dialquil (C1-C4)-aminocarbonilo, o
    35 R1 representa alquenilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C6),
    R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, bromo, alquilo (C1-C4)y alcoxi (C1-C4), L1 representa -CH2-, -CH(CH3)-o -CH2CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo,
    R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-NR17R18, en la que
    5 R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)
    o
    R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
    que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional, o 10 R6A y R6B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)r-, en el que
    r significa el número 2, 3, 4 ó 5
    y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-,
    R7A significa hidrógeno, flúor o metilo,
    R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que 15 R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4)
    o
    R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros
    que puede contener un átomo de O como heteroátomo adicional,
    o 20 R7A y R7B forman conjuntamente un grupo oxo
    o
    R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s-, en el que
    s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-, 25 o L2 representa un grupo de fórmula R6B R7B
    CC
    *
    (CH2)x ,
    en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida, 30 x significa el número 1, 2, 3 ó 4
    y
    R6B y R7B tienen los significados dados anteriormente,
    y R3 representa fenilo o piridilo que pueden estar sustituidos una a dos veces, de forma igual o distinta, con35 restos seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, o naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  7. 7. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos
    seleccionados de la serie flúor, oxo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo, 5 en los que el fenilo puede estar sustituido a su vez hasta dos veces, de forma igual o distinta, con restos
    seleccionados de la serie flúor, cloro, ciano, metilo, hidroximetilo, metoxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo, o R1 representa vinilo, alilo o ciclopropilo,
    10 R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar sustituidos de una a dos veces, de forma igual o distinta, con restos seleccionados de la serie flúor, cloro, metilo y metoxi, L1 representa -CH2-, L2 representa un grupo de fórmula *_CR6AR6B _(CR7AR7B)q_, en la que
    * significa el sitio de unión con el átomo de N del agrupamiento amida,
    15 q significa el número 0 ó 1, R6A significa hidrógeno o metilo, R6B significa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o un resto de fórmula -C(=O)-NR17R18, en la que
    R17 y R18 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o 20 R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina,
    piperidina o morfolina, o R6A y R6B están unidos entre sí y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un grupo de
    fórmula
    25 R7A significa hidrógeno, flúor o metilo, R7B significa hidrógeno, flúor, metilo o un resto de fórmulas -C(=O)-OR23 o -C(=O)-NR24R25, en las que
    R23, R24 y R25 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo o 30 R24 y R25, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de azetidina, pirrolidina,
    piperidina o morfolina, o R7A yR7B forman conjuntamente un grupo oxo o
    35 R7A y R7B están unidos entre sí y forman conjuntamente un puente -(CH2)s, en el que s significa el número 2, 3, 4 ó 5 y un grupo CH2 del puente puede estar intercambiado por -O-,
    o L2 representa un grupo de fórmula
    HH
    y R3 representa fenilo que puede estar sustituido de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro,trifluorometilo y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, 5 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que A representa N o CH, R1 representa alquilo (C1-C4), 2-metoxietilo, ciclopropilo, ciclohexilmetilo, bencilo o 1-feniletilo,
    10 en los que el anillo fenilo en los restos bencilo y 1-fenetilo citados puede estar sustituido con flúor, cloro, metilo,
    trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi, R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos respectivamente una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, bromo, metilo y/o metoxi,
    L1 representa -CH2-, -CH2CH2-o -CH(CH3)-,
    15 L2 representa -CH2-, -CH(CH3)-o -C(CH3)2y R3 representa fenilo que está sustituido de una o dos veces, de forma igual o distinta, con flúor, cloro, trifluorometilo
    y/o trifluorometoxi, o 1-naftilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales. 20
  9. 9. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones1 a 8, caracterizado porque
    [A] se acopla un compuesto de fórmula (II)
    25 en la que A, L1, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, en un disolvente inerte con activación de la función ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III)
    R3 L2 NH2 (III),
    en la que L2 y R3 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8, o
    30 [B] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
    O
    R1
    (IV),
    en la que A, R1 y R2 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8,
    en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (V)
    H
    5 en la que L1,L2 y R3 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 8
    y
    X representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato,
    y los compuestos resultantes de fórmula (I) se transforman eventualmente con los correspondientes (i) disolventesy/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  10. 10.
    Compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento y/o laprofilaxis de enfermedades.
  11. 11.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 8 para la
    15 preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).
  12. 12. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 120 a 8 en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
  13. 13. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones 1a 8 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por diuréticos,antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptor
    25 mineralocorticoide, nitratos orgánicos, donantes de NO y sustancias con actividad inotrópica positiva.
  14. 14. Medicamento según la reivindicación 12 o 13 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiacaaguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome desecreción inadecuada de ADH (SIADH).
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