ES2385900T3 - Compuestos antiplaca de 2,4'-dihidroxifenilo 3',5-disustituidos y composición dentífrica - Google Patents

Abstract

Una composición oral antiplaca, que comprende un vehículo oralmente aceptable; y una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de estructura (I) en la que R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 inferior y R3 y R4 son independientemente un grupo alquenilo o alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con la condición de que R3 y R4 no son ambos 2-propenilo o n-propilo cuando R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno.

Description

Compuestos antiplaca de 2,4'-dihidroxifenilo 3' ,5-disustituidos y composición dentífrica

La presente invención se refiere a una composición oral antiplaca

Antecedentes de la invención

Un cierto número de estados de enfermedad están asociados con la acción de bacterias en la cavidad oral. La placa dental es un depósito blando que se forma en la superficie de los dientes como un subproducto del crecimiento bacteriano. La gingivitis, una inflamación o infección de las encías y los huesos alveolares, se cree generalmente que está provocada por bacterias y las toxinas formadas como subproductos de las bacterias. Además, la placa proporciona un lugar para la formación de cálculos y sarro. La periodontitis se cree generalmente que se produce cuando la placa sin retirar se endurece en forma de cálculos (sarro), que efectúa los ligamentos periodontales. A medida que continúan constituyéndose la placa y el sarro, las encías comienzan a retroceder, lo que puede conducir a una infección continuada y, potencialmente, a la pérdida de dientes.

Para prevenir o tratar estos estados de enfermedad, son incorporados agentes antibacterianos en composiciones de cuidado oral como pastas dentífricas y lavados o aclarados bucales. La aplicación de composiciones antibacterianas en la cavidad oral tiende a retrasar la formación de placa y las infecciones orales relacionadas.

La eficacia antiplaca de los compuestos antibacterianos en una composición dentífrica depende de un cierto número de factores, que incluyen la presencia de otros ingredientes que pueden interferir con su acción. Por ejemplo, ciertos compuestos antibacterianos catiónicos y ciertos compuestos antibacterianos no iónicos pierden su eficacia cuando son formulados con ciertos tensioactivos aniónicos u otros ingredientes activos aniónicos, como fosfatos para el control del sarro. En muchos casos, es preferido usar compuesto antibacterianos que no muestren interacciones adversas con estos componentes aniónicos.

Los extractos de Magnolia officinalis (en lo sucesivo "magnolia") y, especialmente, del corcho, contienen compuestos antibacterianos de bifenol que incluyen honokiol y tetrahidrohonokiol. Los extractos se ha encontrado que tienen eficacia antibacteriana cuando son formulados, por ejemplo, en forma de formulaciones de pastas dentífricas.

Los extractos preparados a partir de fuentes naturales como magnolia son de composición variable y contienen muchos compuestos distintos de los componentes activos particulares para los que es preparado el extracto. El modo de actividad de los compuestos de extractos no está bien caracterizado, por lo que es imprevisible el mono en que las alteraciones en la estructura de cualquiera de los compuestos del extracto afectarían a su eficacia antibacteriana. Además, la composición de los extractos puede variar de una temporada a otra y entre diferentes regiones geográficas. Como consecuencia, la actividad antibacteriana de los extractos in vivo está lejos de ser la óptima.

El documento WO 01/85116A describe una composición oral sinérgica antiplaca/antigingivitis.

El documento WO 97/1OS00A describe una composición oral antiplaca.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una composición oral antiplaca según la reivindicación 1 y una pasta dentífrica o composición de gel según la reivindicación 11. Las características preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Una clase de compuestos de 2,4' -dihidroxi-y -dialcoxi-1, 1 '-bifenilo 3'5-disustituidos exhibe una acción inhibidora contra una diversidad de bacterias comúnmente encontradas en la cavidad oral. Los compuestos son usados como componentes antiplaca y/o antibacterianos de dentífricos y otras composiciones orales. La invención proporciona diversas composiciones orales que contienen los compuestos y un vehículo oralmente aceptable. En diversas realizaciones, se proporcionan composiciones orales antibacterianas y antiplaca en la forma de una pasta dentífrica o gel, un polvo dental, un lavado bucal o aclarado bucal, una pastilla, una goma de mascar, tira comestible y similares. Los compuestos antibacterianos son convenientemente sintetizados usando etapas convencionales de acoplamiento, alquilación, reducción y desmetilación, aunque pueden ser usados cualesquiera medios de síntesis conocidos o desarrollados en la técnica.

La invención proporciona 2,4'-difenoles disustituidos y derivados representados por la estructura:

y exclusivos de honokiol y tetrahidrohonokiol. R1 y R2 son independientemente H o un grupo alquilo C1-4 inferior y R3 Y R4 son independientemente un grupo alquenilo o alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con la condición de que R3 y R4 no son ambos 2-propenilo ni n-propilo cuando R1 y R2 son ambos H. Preferentemente, R contiene 1 a 8 átomos de carbono.

Se proporcionan composiciones orales antiplaca que contienen un vehículo oralmente aceptable y una cantidad antibacteriana eficaz de al menos un compuesto de estructura (1). En diversas realizaciones, las composiciones contienen de 0,001 % a 10% en peso de (1). Sin limitaciones, el vehículo oralmente aceptable puede ser un vehículo líquido; un vehículo en polvo o un vehículo que se disuelve tras entrar en contacto con la saliva y otros componentes del entorno oral. En otras realizaciones, el vehículo puede comprender una base de goma. Las composiciones orles se proporcionan de manera variada en la forma de una pasta dentífrica o gel, un polvo dental, un aclarado bucal, una pastilla, goma de mascar y tira comestible. Otras formas de la composición incluyen, sin limitación, un líquido adecuado para pintar una superficie dental, una galleta, un enjuague o toallita, un implante, una seda dental y formas que sean comestibles o masticables por mamíferos más pequeños, como perros o gatos.

En otras realizaciones, la invención proporciona una pasta dentífrica o composiciones de gel que contienen al menos un humectante, al menos un material abrasivo y una composición oral antiplaca como se describió anteriormente. En diversas realizaciones, la pasta dentífrica o composiciones de gel comprenden habitualmente un agente anticálculos como un compuesto de fosfato, alternativamente combinado con policarboxilatos aniónicos sintéticos. En una realización ilustrativa, la pasta dentífrica o composición de gel comprende

0,001-5% en peso de compuesto (1);

1-70% en peso de humectante;

1-70% en peso de compuestos abrasivos;

0,5-2,5% en peso de pirofosfato de tetrasodio (TSPP), y

1-10% en peso de tripolifosfato de sodio (STPP).

Las composiciones orales pueden estar provistas con una amplia diversidad de formas como pastas dentífricas, geles dentales, polvos dentales, aclarado bucal, pintura sobre geles, tiras solubles o comestibles, goma de mascar, pastillas y similares. En diversas realizaciones, el tratamiento de superficies orales con composiciones antibacterianas que contienen compuesto (1) conduce a la reducción o eliminación de la placa, a la prevención o tratamiento de gingivitis, a la mejora del mal olor bucal y a la prevención de la enfermedad periodontal.

En diversas realizaciones, los compuestos antibacterianos se seleccionan entre una clase de 3',5-disustituidos-2,4'dihidroxi-1,1 '-bifenilos, representados por la estructura:

(Il)

OH

en la que R3 y R4 representan independientemente un grupo alquenilo o alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, con la 25

2.0

B167331:E 13-07-201 2

condtión de que R3 y R4 no son si11ultáneamente 2-propenilo ni n-propilo. la es[¡uctura O~ OJrresponde a la e5lructura(Q en la que R' yR' son ambos hilrógeno

En algunas realizaciones de e5lruduras (1)( y (11); tanto R" corm R4son grupos alqulo. En otras realizaciones, lanto

R3

como R4 son grupos aquenilo. Todavía, en otras realizaciones, uno de los grupos R" y R4 es un grupo alquilo y el obo es un grupo alquenilo. En djyersas realizacunes, los grupo s R" y R4 son iguales. En djyersas re alizaciones, las composidones orales que contien en compue5los (~ yA! 01) exhiben una eficacia antibacteriana OJmpara ble a la de las OJmposicunes que contie nen Iridosano.

Eltamaño y la naturaleza de 105 grupos alquenilo R' y R" se selecdonan para consegur una corrtlinaci:in deseada de solublidad y budisponibilidad en los compuestos de estructuras (Q y OQ Los compuestos de estructuro O) y (n) tienden a ser sotub~s en lípdos: la distribucun de kJs compuestos entre una fase lípila y acusa se reneja en un valor de log Pbien conoddo por los expertos en la lécnilf En dr.ersas reatizadones,es preferido un valor de log P de 3 a 5. En general, cuanto mayo res se an los grupos R y R" (e s dear, mayor el núme ro de átomos de ca rbon o en los grupo~ alquii:J o alquenilo), mayor es la solubilidad en lípidos y menor la solubilidad en agua. El tamano de kJs grupos R y R4 afecta también al peso molecular y, por tanto, a la cantida~ en moles de compue5l0s (~ o 01) sumini5lrados por una dosis un~aria. En una real zacun preferila, los grupos R y R4 se selecdonan de forma que la solubilidad del compuesto O) en agua es de 1 ppm o más, preferentemente 5 ppm o más y, más preferentemente, 10 ppm o más

Los compue510s d escritos en la pre sente memoria de scriptr.a pu eden ser sintetizados p or rualquier medio conocilo oi que vaya a ser desarrollado en ta técnica. Un ejempto de síntesís de tos compuestos (Q y Ot) para las reatizacunes en ¡¡sque R' y R' son H o metito se ikJstra en et siguiente esquema

m

¡~

.,~

Un intermedio de dibrorm 01) es alqtitado a un inlermedio de dimetlo 0"1 , que es desmel i¡¡ do pa ra tlegar a los compue5los M . Los compuestos 0"1 y M det esquema de reacdones corresponden a realzadones de ta e5lructura O) y 01), respectivamente, de la invendón Et intermedio de dibrorm puede ser alquitado, por ejempkJ, bajo condtiones convendonales de reacdón oe Grigna~, como se muestra. R-X represellkl un hJluro de atqulo o a quenilo, siendo R como se definió anteriorme nte para R y R4Y X rep resenta un hatóge no, preferenteme nte bromo. Cuando se usa un haturo único en la reacción de Grignard, se sintetiza una reatizadón de tos compuesots O) y (n) en ta que R3 yR' son iguates. Si se deseo, puede ser usada una mezcla de haturos para preparar reatiladones de compuesto s O) y (n) en las que R3 y R' son d~erentes. En djyersas reatizadones, tiene tugar una desalquita ctón completa o pardal (mostrada como desmetilación Cú~teta) de la estructura OVJ resultante según pro~d irrientos conocidos, ilu5lrados en et esquema ag~anco con tribro ITllro de boro en ctoruro de dimetiteno a -1 O"C. Los materiates de partida (111) pu eden se r láclmente sintetizad os. En un eje mpto no timlaljyo , es a coptado p-yodoanisot a ácioo 2-metoxifenitbo rónto para propordon ar un intermedio que es bromado para for mar (I I~. En una re atización ilustratr.a, la reacción de aCúplamiento se leva a cabo en presenda de tetraleniefosfato de p ata~io , carbonato de potasio y u n catalizador de transferencia de fa ses como bromuro de tetrabutiearm nio. la bromación det producto de la reacción de acoptamiento tiene tugar fácilmente, por ejempto a O"C en Br:. y dictoruro de etiteno.

Otras v ¡as sintética 5 no limitatr. as para compu e5l0s de atqulo y alque nilo de estructuras (~ y ~ ~ se proporcionan en

,

la Figura 1. En una trayectoria sintética alternativa, un intermedio 10 de dibromo se hace reaccionar con bromuro de alquenilo (ilustrado en las realizaciones alternativas de 2-bromopropano 20a y bromuro de crotilo 2Gb) para preparar los compuestos de alquenilo 30a y 3Gb en los que R 1 Y R2 son metilo. Como se muestra, los compuestos de alquenilo 30a y 3Gb pueden ser reducidos para formar los correspondientes compuestos de alquilo 40a y 4Gb, con una desalquilación posterior opcional (ilustrada como desmetilación) hasta un diol 50. En otra trayectoria, el intermedio de dibromo 10 es convertido en un intermedio de dialdehído 60, seguido de condensación de tipo Claissen con una cetona (por ejemplo, acetona) para formar otro intermedio 70 con una cadena de 4 átomos de carbono. Pueden ser usadas otras cetonas para proporcionar cadenas más largas que 4. El enlace doble y el grupo oxo de la cadena lateral intermedia son seguidamente reducidos para formar el compuesto 80 con una cadena de alquilo saturado para R3 y R4. Los grupos alquilo (ilustrados como grupos metilo) pueden ser separados para formar los compuestos 40 b de 2,4'-dihidroxi.

El compuesto antibacteriano de la invención es formulado conjuntamente con un vehículo oralmente aceptable para proporcionar composiciones orales que tienen una diversidad de formas, como se indicó anteriormente. Dependiendo de la forma de la composición, el vehículo oralmente aceptable puede ser un vehículo líquido, un vehículo en polvo, un vehículo sólido soluble, una base de goma, un polímero o polímeros formadores de película, etcétera.

Diversas composiciones de la invención contienen un vehículo oralmente aceptable y una cantidad antibacteriana eficaz de compuesto (1). La cantidad eficaz está en la forma de un compuesto único o una mezcla de compuestos representada por la estructura (1). Puede resultar una mezcla de productos, por ejemplo, a partir de la adición intencionada de compuestos separadamente sintetizados o a partir de la adición de un producto de reacción que

R3

contiene una mezcla de patrones de sustitución de los grupos R1, R2, Y R4.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el "vehículo" se refiere a componentes de las composiciones orales individuales en las que son formulados el compuesto o los compuestos de estructura (1) como un ingrediente activo. En diversas realizaciones, el vehículo abarca a todos los componentes de la composición oral, excepto el compuesto (1) antibacteriano. En otros aspectos, el término se refiere a componentes como ingredientes inactivos, excipientes, vehículos y similares, que son comúnmente conocidos por los expertos en la técnica que funcionan como un vehículo, material de carga u otro ingrediente relativamente inerte. Dicho de otro modo, el término vehículo es usado de diferentes formas dependiendo del contexto. Dependiendo del contexto, las composiciones orales comprenden otros componentes además del compuesto activo (1) y el vehículo. Sin embargo, en todos los contextos, los componentes de las composiciones orales de la invención se pueden dividir en componentes de vehículo y los compuestos antibacterianos (1).

Para ilustrar en un ejemplo no limitativo para el caso de pastas dentífricas, el vehículo se puede decir que es el sistema acuoso/humectante que proporciona una amplia fracción en peso de la composición. Alternativamente, el componente del vehículo de una composición de pasta dentífrica puede ser considerado como los componentes acuosos, humectantes y otros funcionales distintos del sistema antibacteriano. Cualquiera que sea el contexto, el experto en la técnica reconoce que la composición de pasta dentífrica contiene compuestos antibacterianos (1) y un vehículo oralmente aceptable para el compuesto.

Para ilustrar adicionalmente, en un aclarado bucal, el vehículo se considera generalmente que es el componente líquido acuoso/alcohólico en el que están disueltos o dispersados los compuestos antibacterianos (1). En una pastilla soluble, el vehículo se entiende generalmente que comprende el material de matriz sólida que se disuelve lentamente en la boca para las superficies orales en la boca. En las gomas de mascar, el vehículo comprende una base de goma, mientras en que una tira comestible, el vehículo comprende uno o más polímeros formadores de películas.

En todos los ejemplos anteriores, la composición oral, en cualquier forma, incluye compuestos antibacterianos (1), un vehículo adecuado en una forma apropiada y otros materiales activos o funcionales necesarios para proporcionar las composiciones orales con las propiedades deseadas. Se describen seguidamente materiales activos y materiales funcionales.

Además de un vehículo farmacéuticamente aceptable, las composiciones orales de la invención contienen una cantidad antibacteriana eficaz de compuesto (1). En diversas realizaciones, una cantidad antibacteriana eficaz es de 0,001% a 10%, basada en el peso total de la composición oral, por ejemplo, de 0,01% a 5% o 0,1% a 2%. La cantidad eficaz variará dependiendo de la forma de la composición oral. Por ejemplo, en pastas dentífricas, geles dentales y polvos dentales, una cantidad eficaz es habitualmente de al menos 0,01 % y, más preferentemente, al menos 0,05. En algunas realizaciones preferidas, el compuesto (1) e está presente en una pasta dentífrica, gel o polvo a un nivel de 0,1% o más, para conseguir un nivel deseado de actividad antibacteriana. Normalmente, el compuesto (1) es formulado a 5% o menos, preferentemente 2% o menos y, más preferentemente, 1 % o menos. Pueden ser usadas las concentraciones en el extremo superior de estos límites, pero a veces son menos preferidas por razones económicas. En diversas realizaciones, la eficacia óptima se consigue de 0,1% a 1%, especialmente de 0,1% a 0,5% o 0,1% a 0,3%, en que todos los porcentajes están basados en el peso total de la composición oral. Las cantidades usadas en geles dentales, polvos dentales, gomas, tiras comestibles y similares son comparables con las usadas en pastas dentífricas.

En lavados y aclarados bucales, una cantidad antibacteriana eficaz de (1) está normalmente en el lado inferior de los intervalos anteriores. Normalmente, el compuesto (1) es usado a un nivel de 0,001% (o 10 ppm) hasta 1% o menos. Preferentemente, el compuesto (1) está a 0,5% o menos o 0,2% o menos. Preferentemente es 0,01 % (100 ppm) o más. En diversas realizaciones, el compuesto (1) está presente de 0,03 a 0,12% en peso.

Las aseveraciones de la presente memoria descriptiva para la estructura (1) son aplicables también a la estructura (11), que ilustra una realización de especies de la estructura (1) en la que R1 y R2 son ambos un átomo de hidrogeno. Además del compuesto antibacteriano (1), está incluido un cierto número de ingredientes activos y materiales funcionales en diversas composiciones de la invención. Estos materiales incluyen, sin limitación, abrasivos, humectantes, tensioactivos, agentes anticálculos, espesantes, modificadores de la viscosidad, agentes anticaries, sabores, colorantes, agentes antibacterianos adicionales, antioxidantes, componentes anti-inflamación, etcétera. Son usados para las pastas, geles, aclarados, gomas, pastillas, tiras y otras formas de las composiciones orales de la invención según métodos conocidos.

En diversas realizaciones de la presente invención, cuando el vehículo de la composición de cuidado oral es sólido o una pasta, la composición oral comprende preferentemente un material abrasivo dental mente aceptable, que sirve para pulir el esmalte dental o proporcionar un efecto blanqueante. Ejemplos no limitativos incluyen abrasivos de sílice como geles de sílice y sílices precipitadas. Las realizaciones comerciales incluyen ZEODENT® 115, comercializado por J. M. Huber y SYLODENT® XWA, SYLODENT® 783 o SYLODENT® 650 XWA de la sucursal Davison Chemical Divison de la empresa W. R. Grace & Co. Otros abrasivos dentífricos útiles incluyen, sin limitación, metafosfato de sodio, metafosfato de potasio, fosfato de tricalcio, fosfato de dicalcio dihiratado, silicato de aluminio, alúmina calcinada, bentonita u otros materiales silíceos, o sus combinaciones.

El abrasivo está presente en una cantidad eficaz. En las realizaciones en las que la composición oral es un sólido o está en forma de pasta, el material abrasivo está presente generalmente de 10% a 99% de la composición oral. En ciertas realizaciones, el material para pulir está presente en cantidades que varían en el intervalo de 10% a 75% (por ejemplo, 10% a 40% ó 15% a 30%) en una pasta dentífrica y de 70% a 99% en un polvo dental.

Todavía, en realizaciones adicionales, una composición de la invención comprende al menos un humectante, útil por ejemplo para prevenir el endurecimiento de una pasta dentífrica tras ser expuesta al aire. Puede ser usado cualquier humectante oralmente aceptable, incluidos, sin limitación, alcoholes pollihidroxilados como glicerina, sorbitol, xilitol y PEG de bajo peso molecular. La mayoría de los humectantes funcionan también como edulcorantes. Están presente opcionalmente uno o más humectantes en una cantidad total de 1% a 70%, por ejemplo, 1% a 50%, 2% a 25% 05% a 15% en peso de la composición.

Todavía, en una realización adicional, una composición de la invención comprende al menos un tensioactivo, útil, por ejemplo, para compatibilizar otros componentes de la composición y proporcionar así una estabilidad mejorada, para ayudar a limpiar la superficie dental a través de la detergencia y para proporcionar espuma tras la agitación, por ejemplo, durante el cepillado con una composición dentífrica de la invención. Puede ser usado cualquier tensioactivo oralmente aceptable, la mayoría de los cuales son aniónicos, no iónicos y anfóteros. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, sin limitación, sales solubles en agua de alquil Cs_2o-sulfatos, monoglicéridos sulfonatados de ácidos graso CS-20 , sarcosinatos, tauratos y similares. Normalmente se usan sales liberadores de fluoruro solubles en agua. Ejemplos ilustrativos de estas y otras clases incluyen lauril-sulfato de sodio, como-monoglicérido-sulfonato de sodio, lauril-sarcosinato de sodio, lauril-isetionato de sodio, laureth-carboxilato de sodio y dodecil-bencenosulfnato de sodio. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, sin limitación, poloxámeros, ésteres de polioxietilenosorbitán, etoxilatos de alcoholes grasos, etoxilatos de alquilfenol, óxidos de ami nas terciarias, óxidos de fosfinas terciarias, dialquil-sulfóxidos y similares. Los tensioactivos anfóteros adecuados incluyen, sin limitación, derivados de aminas alifáticas secundarias y terciaras de CS-20 que tienen un grupo aniónico como carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato o fosfonato. Un ejemplo adecuado es cocoamidopropil-betaína. Están presentes opcionalmente uno o más tensioactivos en una cantidad total de 0,01% a 10%, por ejemplo, 0,05% a 5% o 0,1% a 2% en peso de la composición.

En otra realización, la composición comprende un agente anti-cálculos oralmente aceptable. Pueden estar presentes uno omás de estos agentes. Los agentes anti-cálculos adecuados incluyen, sin limitación, fosfatos y polifosfatatos (por ejemplo, pirofosfatos), ácido poliaminopropanosulfónico (AMPS), trihidrato de citrato de zinc, polipéptidos como poli(acidos aspártico y glutámico), poliolefina-sulfonatos, poliolefina-fosfatos, difosfonatos como azacicloalcano-2,2difosfonatos (por ejemplo, ácido azaciclohpetano-2,2-difosfónico)), ácido N-metil-azaciclopentano-2,3-difosfónico, ácido etano-1-hidroxi-1, 1-difosfónico (EHDP) y etano-1-amino-1, 1-difosfonato, ácidos fosfonoalcano-carboxíilicos y sales de cualesquiera de estos agentes, por ejemplo, sus sales de metales alcalinos y amonio. Las sales inorgánicas de fosfatos y polifosfatos incluyen ilustrativamente fosfatos monobásicos, dibásicos y tri básicos de sodio, tripolifosfato de sodio (STPP), tetrapolifosfato, pirofosfatos de mono-, di-, tri-y tetra-sodio, dihidrogeno-pirofosfato de disodio, trimetafosfato de sodio, hexametafosfato de sodio y similares, en que el sodio puede estar opcionalmente sustituido por potasio o amonio. Otros agentes anticálculos útiles incluyen polímeros de policarboxilatos. EStos incluyen polímeros o copolímeros de monómeros que contienen grupos de ácidos carboxílicos, como ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido o anhídrido maleico. Ejemplos no limitativos incluyen copolímeros de polivinil-metiléter/anhidrido maleico (PVMElMA), como los disponibles bajo la marca registrada GANTREZ® de la empresa ISP, Wayne, New Jersey, Estados Unidos de América. Todavía, otros agentes anti-cálculos útiles incluyen agentes

secuestrantes que incluyen ácidos hidroxicarboxílicos como ácidos cítrico, fumárico, málico, glutárico y oxálico y sus sales y ácidos aminopolicarboxílicos como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Están presentes opcionalmente uno o más agentes anti-cálculos en la composición en una cantidad total eficaz como anticálculos, normalmente 0,01% a 50%, por ejemplo, 0,05% a 25% o 0,1% a 15% en peso.

En diversas realizaciones, el sistema anti-cálculos comprende una mezcla de tripolifosfato de sodio (STPP) y pirofosfato de tetrasodio (TSPP). En diversas realizaciones, la relación de TSPP a STPP varía en el intervalo de 1:2 a 1:4. En una realización preferida, el primer ingrediente activo anti-cálculos, TSPP, está presente de 1 a 2,5% y el segundo ingrediente activo anti-cálculos, STPP, está presente de 1 a 10%.

En diversas realizaciones, el sistema anti-cálculos comprende adicionalmente un polímero de policarboxilato aniónico sintético. En una realización, el policarboxilato aniónico sintético está presente de 0,1% a 5%, En otra realización, el policarboxilato aniónico sintético está presente de 0,5% a 1,5%, lo más preferentemente a aproximadamente 1 % de la composición de cuidado oral. En una realización según la presente invención, el sistema anti-cálculos el sistema anti-cálculos comprende un copolímero de anhídrido maleico y metil-vinil-éter, por ejemplo, el producto GANTREZ® 5-97 anteriormente expuesto.

En diversas realizaciones, la relación de TSPP a STSPP para el policarboxilato aniónico sintético varía en el intervalo de 5:10:1 a 5:20:10 (o 1:4:2). En una realización, el sistema anti-cálculos de la composición de cuidado oral comprende TSPP, STPP y un policarboxilato como un copolímero de anhídrido maleico y metil-vinil-éter a una relación de aproximadamente 1:7:1. En una realización no limitativa, el sistema anti-cálculos consiste esencialmente en TSPP presente de 0,5% a 2,5%, STPP presente de 1 % a 10% Y un copolímero de anhídrido maleico y metil-viniléter presente de 0,5% a 1,5%.

Todavía, en una realización adicional, una composición de la invención comprende al menos un agente espesante, útil, por ejemplo, para conferir una consistencia deseada y/o una textura en la boca a la composición. Puede ser usado cualquier agente espesante oralmente aceptable, incluidos, sin limitación, carbomeros, también conocidos como polímeros de carboxivinilo, carragenanos, también conocidos como musgo de Irlanda y más particularmente '[carragenando (iota-carragenano), polímeros de celulosa como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC) y sus sales, por ejemplo, CMC de sodio, gomas naturales como karaya, xantano, goma arábiga y tragacanto, silicato de magnesio-aluminio coloidal, sílice coloidal y similares. Están opcionalmente presentes uno o más agentes espesantes en una cantidad total de 0,01% a 15%, por ejemplo, 0,1% a 10% o 0,2% a 5% en peso de la composición.

Todavía, en una realización adicional, una composición de la invención comprende al menos un modificador de la viscosidad, útil, por ejemplo, para inhibir la sedimentación o separación de ingredientes o para favorecer la redispersabilidad tras la agitación de una composición líquida. Puede ser usado cualquier modificador de la viscosidad oralmente aceptable, incluidos, sin limitación, aceite mineral, petrolato, arcillas y arcillas organo-modificadas, sílice y similares. Están opcionalmente presentes uno o más modificadores de la viscosidad en una cantidad total de 0,015 a 10%, por ejemplo 0,1% a 5% en peso de la composición.

En otra realización, la composición comprende una fuente oralmente aceptable de iones fluoruro. Pueden estar presentes una o más de estas fuentes. Las fuentes adecuadas de iones fluoruro, sales de monofluorofosfato y fluorosilicato y fluoruros de aminas, que incluyen olaflur (N'-octadeciltrimetilenodiamina-N,N,N'-tris(2-etanol)dihidrofluoruro). Puede ser usada cualquier sal que sea oralmente aceptable, que incluye, sin limitación, sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio o sodio), amonio, estaño e indio, y similares. Normalmente se usan sales solubles en agua liberadoras de fluoruro. Están presentes opcionalmente una o más sales liberadoras de fluoruro en una cantidad para proporcionar un total de 100 a 20.000 ppm, 200 a 5.000 ppm o 5 a 2.500 ppm iones fluoruro. Cuando el fluoruro de sodio es la única sal liberadora de fluoruro presente, puede estar presente ilustrativamente una cantidad de 0,01% a 5%, 0,05% a 1% o 0,1 a 0,5% de fluoruro de sodio en peso en la composición.

Otros componentes incluyen, sin limitación, sabores, colorantes y otros ingredientes activos como agentes antioxidantes y antiinflamatorios. Los componentes son formulados en forma de composiciones orales según procedimientos conocidos.

Las pastas dentífricas y geles contiene cantidades importantes de humectantes y habitualmente un compuesto o compuestos abrasivos para la limpieza dental. Son formulados con diversos ingredientes activos, como agentes anticaries, compuesto antiplaca, agentes antiinflamatorios y similares, además del compuesto antibacteriano (1).

Los aclarados bucales y lavados bucales contienen el compuesto activo (1) en un vehículo líquido como agua o agua/etanol. Generalmente, las composiciones contienen una cantidad principal de disolvente, hasta 98 ó 99% en peso. El compuesto activo (1) es opcionalmente formulado junto con tensioactivos, colorantes, sabores y otros ingredientes activos.

El vehículo o excipiente oralmente aceptable en una pastilla, gránulo o comprimido es un alcohol polihidroxilado (poliol) sólido no cariogénico soluble en agua como manitol, xilitol, sorbitol, malitol, hidrolizado de almidón hidrogenado, glucosa hidrogenada, disacáridos hidrogenados, polisacáridos hidrogenados y similares en una cantidad de 85% a 95% de la composición total. Pueden ser incorporados emulsionantes como glicerina y

lubricantes para formar comprimidos, en cantidades menores de 0,1% a 5% en la formulación del comprimido, gránulo o pastilla para facilitar la preparación de los gránulos de comprimidos y pastillas. Los lubricantes adecuados incluyen aceites vegetales como aceite de coco, estearato de magnesio, estearato de aluminio, talco, almidón y Carbowax. Las gomas no cariogénicas adecuadas incluyen kappa-carragenano, carboximetil-celulosa, hidroxietilcelulosa y similares.

La pastilla, gránulo o comprimido puede estar revestido con un material de revestimiento como ceras, goma laca, carboximetil-celulosa, copolímero de polietileno/anhídrido maleico o kappa-carragenano para aumentar adicionalmente el tiempo que tarda el comprimido o pastilla en disolverse en la boca. El comprimido o pastilla sin revestir es de disolución lenta, proporcionando una velocidad de liberación sostenida de ingredientes activos de aproximadamente 3 a 5 minutos. Consecuentemente, las composiciones sólidas de dosis de comprimido, gránulo o pastilla de esta realización proporcionan un período de tiempo de contacto relativamente más largo del diente en la cavidad oral con los ingredientes activos antibacterianos y anti-cálculos de la presente invención.

Las formulaciones de gomas de mascar contienen normalmente una base de goma de mascar, uno o más agentes plastificantes, al menos un agente edulcorante y al menos un agente para dar sabor, además del compuesto antibacteriano (1). Es preferentemente una goma sin azúcares.

Los materiales de bases de gomas son bien conocidos en la técnica e incluyen bases de gomas naturales o sintéticas para los mismos. Las gomas o elastómeros naturales representativos incluyen chicle, caucho natural, jelutong, balata, gutapercha, lechi caspi, sorva, guttakay, crown gum y perillo, y sus mezclas. Las gomas o elastómeros sintéticos representativos incluyen copolímeros de butadieno-estireno, poliisobutileno y copolímeros de isobutileno-isopreno. La base de goma es incorporada en el producto de goma de mascar a una concentración de 10% a 40% y, preferentemente, 20% a 35%.

Los agentes plastificanteslsuavizantes incluyen, sin limitación, ceras y sus mezclas en cantidades de 0,1% a 5%. El ingrediente de agente edulcorante usado en la práctica de esta invención puede ser seleccionado entre una amplia gama de materiales e incluyen los mismos edulcorantes artificiales y de polioles usados para la preparación de comprimidos, gránulos y pastillas. Los edulcorantes de polioles como sorbitol y malitol están presentes en la cm posición de goma de mascar de la presente invención en cantidades de 40% a 80% y, preferentemente, 50% a 75%. En una realización no limitativa, un edulcorante artificial está presente en una composición de goma de mascar de la presente invención en cantidades de 0,1% a 2% y, preferentemente, 0,3 a 1%.

La invención ha sido anteriormente descrita con respecto a diversas realizaciones preferidas. Se proporciona una descripción adicional no limitativa en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1 -Síntesís de 3' ,5-díbutl-2,4'-dímetoxí-1, 1 '-bífenílo y 3',5-díbutíl-2,4' -díhídroxí-, l'-bífenílo

A 120°C, se hace reaccionar p-yodoanisol con ácido 2-metoxifenilborónico en presencia de tetrafenil-fosfato de paladio, carbonato de potasio y el catalizador de transferencia de fases bromuro de tatrabutil-amonio para producir 2,4'-dimetoxi-bifenilo (66%) que es seguidamente bromado a O°C en dicloruro de etileno para producir 5,5'-dibromo2,4'-dimetoxibifenilo con un rendimiento de 80%. Se hace reaccionar bromuro de n-butilo con el intermedio de dibromo en presencia de magnesio y yoduro cuproso a -10°C para producir con un rendimiento de 50% 3' ,5-dibutil2,4'-dimetoxi-1,1 '-befenilo. La desmetilación con tri bromuro de boro proporciona 3',5-dibutil-2,4' -dihidroxi-1, l'-bifenilo (rendímíento de 17%).

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición oral antiplaca, que comprende un vehículo oralmente aceptable; y una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de estructura (1)

   (1)

   en la que R 1 Y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 inferior y R3 Y R4 son independientemente un grupo alquenilo o alquilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con la condición de que R3 y R4 no son ambos 2-propenilo o n-propilo cuando R1 y R2 son ambos átomos de hidrógeno.

2. 2.

   La composición según la reivindicación 1, que comprende 0,001 % a 10% en peso de (1).

3. 3.

   La composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo es un vehículo líquido.

4. 4.

   La composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo es un vehículo en polvo.

5. 5.

   La composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo se disuelve tras entrar en contacto con un entorno oral.

6. 6.

   La composición según la reivindicación 1, en que la composición está en una forma seleccionada entre una pasta dentífrica, un gel, un aclarado bucal, un polvo dental, una pastilla, un granulado masticable, una goma y una tira comestible.

7. 7.

   La composición según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 son un átomo de hidrógeno.

8. 8.

   La composición según la reivindicación 1, en la que R3 y R4 son un grupo alquilo.

9. 9.

   La composición según la reivindicación 1, en la que R3 y R4 tienen independientemente 1 a 8 átomos de carbono. R4

10. 10.

    La composición según la reivindicación 1, en la que R3 y tienen independientemente 4 a 8 átomos de carbono.

11. 11.

    Una pasta dentífrica o composición de gel, que comprende al menos un humectante; al menos un compuesto abrasivo; y una composición oral antiplaca según la reivindicación 1.

12. 12.

    La composición según la reivindicación 11, que comprende adicionalmente una cantidad antisarro eficaz de un agente anti-cálculos que comprende al menos un compuesto de fosfato.

13. 13.

    La composición según la reivindicación 11, en la que el agente anti-cálculos comprende pirofosfato de tetrasodio y polifosfato de trisodio.

14. 14.

    La composición según la reivindicación 12, en la que el agente anti-cálculos comprende un policarboxilato aniónico sintético.

15. 15.

    La composición según la reivindicación 14, en la que el policarboxilato aniónico sintético comprende un copolímero de anhídrido maleico con metil-vinil-éter.

16. 16.

    La composición según la reivindicación 11, que comprende 0,01-5% en peso de un compuesto de estructura (1):

    (1)

    1-70% en peso de al menos un humectante; 1-70% en peso de al menos un compuesto abrasivo; 0,5-2,5% en peso de pirofosfato de tetrasodio (TSPP), y

    5 1-10% en peso de tripolifosfato de sodio (STPP).
17. 17. La composición según la reivindicación 16, en la que la relación en peso de TSPP:STPP es de aproximadamente

    1:7.
18. 18. La composición según la reivindicación 16, que comprende adicionalmente un policarboxilato aniónico.
19. 19. La composición según la reivindicación 18, en la que la relación de TSPP:STPP:policarboxilato es de 10 aproximadamente 1:7: 1.