ES3043807A2 - Proceso para preparar hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol - Google Patents
Proceso para preparar hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diolInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación a escala industrial de hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol, una sal que consiste en dos moléculas de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol y una molécula de ácido fumárico, con la siguiente fórmula: el hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol es un intermedio útil en la síntesis de bromhidrato de 5-[(1RS)-2- [(1RS)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino-1-hidroxietil]benceno-1,3-diol, conocido en el campo farmacéutico con el nombre común de bromhidrato de fenoterol.
Description
[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Proceso para preparar hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol
[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0007] La presente invención se refiere al sector de los procesos para la síntesis de principios activos para uso farmacéutico y, en particular, a un proceso para la preparación a escala industrial de hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol, una sal que consiste en dos moléculas de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol y una molécula de ácido fumárico, con la siguiente fórmula:
[0010]
[0013] el hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol es un intermedio útil en la síntesis de bromhidrato de 5-[(1RS)-2- [(1RS)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amino]-1-hidroxietil]benceno-1,3-diol.
[0015] ESTADO DE LA TÉCNICA
[0017] El compuesto bromhidrato de 5-[(1RS)-2-[(1RS)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil]benceno-1,3-diol, también conocido por el nombre común de bromhidrato de fenoterol, tiene la estructura que se muestra a continuación:
[0020]
[0023] El compuesto se identifica con el número de registro CAS 1944-12-3, tal y como se indica en la Farmacopea Europea 10.0 en la página 2618, y pertenece a la clase de agonistas de los receptores beta-adrenérgicos y agentes simpaticomiméticos.
[0025] Estos derivados pueden utilizarse en la preparación de fármacos como agentes broncodilatadores para el tratamiento del broncoespasmo asociado al asma y la bronquitis, y para el tratamiento de la obstrucción reversible de las vías respiratorias.
[0027] El fenoterol se describió por primera vez en la patente de EE. UU. n.° 3,341,593, que describía la clase de compuestos con la siguiente fórmula general;
[0028]
[0031] donde R puede ser hidrogeno o metilo y es hidrogeno en el caso especifico del fenoterol. La patente también describe la posibilidad de utilizar compuestos que tienen la fórmula mostrada anteriormente en forma de sus sales obtenidas por reacción con un ácido farmacológicamente aceptable, como el ácido bromhídrico (HBr).
[0033] Sin embargo, la descripción general del documento US 3,341,593 informa, en términos muy generales, de la existencia de mezclas de isómeros debido a la presencia de uno o dos estereocentros ("carbonos asimétricos") indicados por las flechas en la siguiente figura:
[0036]
[0039] En el caso del fenoterol, donde R es hidrógeno, hay dos estereocentros y cuatro isómeros posibles, es decir, dos diestereoisómeros como pares de enantiómeros (RR,SS; RS,SR). Tal y como se indica en el pasaje citado de la Farmacopea Europea, la mezcla de isómeros utilizada como principio activo es la que consiste en el par de enantiómeros RR,SS, ya que tiene una actividad farmacológica favorable.
[0041] También en la parte general del documento US 3,341,593, se describen de forma genérica los métodos de síntesis, pero sin entrar en detalles sobre cómo obtener la mezcla deseada de estereoisómeros.
[0043] La disponibilidad comercial del compuesto racémico, estructuralmente similar al fenoterol, formado por el siguiente par de enantiómeros:
[0046]
[0049] sugiere al químico experto en la materia, como posible vía de síntesis, la reducción de la función carbonilo que, al aprovechar el estereocentro ya presente en la molécula (indicado por la flecha), debería conducir a la obtención de un desequilibrio de isómeros favorable. Por lo tanto, el experto en el campo habría supuesto razonablemente que se obtendría principalmente el producto RR a partir del isómero R y principalmente el isómero SS a partir del isómero S.
[0051] Este enfoque fue probado experimentalmente por el presente solicitante, con un cribado a escala de laboratorio basado en aproximadamente 200 experimentos de reducción en los que se utilizaron catalizadores heterogéneos u homogéneos, con aditivos quirales y no quirales, variando los disolventes, las temperaturas, las presiones y el pH de las soluciones. Esta campaña experimental dio lugar a algunos resultados excelentes en cuanto al rendimiento de la conversión de carbonilo ^
alcohol (superior al 95 %), pero con la relación de isómeros RR,SS a RS,SR de 60/40 en los casos más favorables. El efecto esperado de la inducción asimétrica debido al estereocentro preexistente resultó ser mucho menor de lo previsto y el producto de la síntesis presenta una relación inaceptable entre los isómeros RR,SS y los isómeros RS,SR.
[0052] Tras la síntesis, se necesitan repetidas cristalizaciones para obtener una mezcla final en la que el contenido de los isómeros con actividad farmacológica favorable respete los valores previstos por la Farmacopea Europea 10.0, lo que da lugar a un rendimiento global tan bajo que esta solución no es aceptable desde el punto de vista industrial.
[0053] A la luz de lo anterior, se necesita, por lo tanto, un proceso eficiente y aplicable industrialmente que maximice la formación de la mezcla de isómeros RR,SS frente a la mezcla RS,SR.
[0054] SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0055] Este objetivo se logra con la presente invención, que se refiere a un proceso para la síntesis de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol hemifumarato, un compuesto que puede transformarse en bromhidrato de fenoterol fácilmente y con un alto rendimiento.
[0056] El proceso de la invención comprende las siguientes etapas:
[0057] a) preparación de una solución que comprende 1 -[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona y un ácido prótico (HA) en un disolvente seleccionado entre:
[0058] - agua,
[0059] - un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol, preferiblemente metanol,
[0060] -una mezcla formada por agua y un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol, preferiblemente metanol,
[0061] obteniendo una sal, intermedio A, que tiene la siguiente fórmula:
[0064]
[0067] donde A" representa la fracción desprotonada del ácido prótico HA;
[0068] b) reducción de la función carbonilo del intermedio A obteniendo el intermedio B:
[0069]
[0071] c) tratamiento del intermedio B con una base y un disolvente orgánico inmiscible en agua, obteniendo una solución orgánica de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1- metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol (intermedio C):
[0074]
[0076] d) adición de ácido fumárico a la solución orgánica obtenida en la etapa c), o viceversa, lo que conduce a la precipitación de la sal de hemifumarato, formada por dos moléculas del intermedio C y una molécula de ácido fumárico, en forma bruta (intermedio D):
[0079]
[0081] e) purificación del intermedio D en bruto para obtener el producto deseado, hemifumarato puro de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol:
[0082]
[0085] BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0086] - La Fig. 1 representa el difractograma de rayos X (XRPD) del producto de la invención;
[0087] - La Fig. 2 representa el termograma DSC realizado sobre el producto de la invención.
[0088] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0089] La invención se refiere a un proceso para la síntesis de hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol a través de las etapas a) a e) anteriores.
[0090] La etapa a) consiste en la preparación de una sal de 1 -[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona con un ácido prótico (intermedio A):
[0093]
[0096] donde A" representa la fracción desprotonada, es decir, la base conjugada, del ácido prótico HA. La etapa a) puede realizarse según uno de los procedimientos alternativos a’), a”) y a”’):
[0097] a’) se combinan una solución acuosa de un ácido prótico y una solución formada por 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona en un disolvente orgánico inmiscible en agua, obteniéndose un sistema bifásico;
[0098] a”) se prepara una mezcla de un ácido prótico y del compuesto 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona en un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol, o en una mezcla de agua y uno de estos alcoholes; el alcohol, ya sea utilizado solo o mezclado con agua, es preferiblemente metanol;
[0099] a”’) se prepara un sistema bifásico que comprende un disolvente orgánico inmiscible en agua en el que se disuelve el compuesto 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1
metiletil](fenilmetil)amino]etanonay una fase que consiste en agua y un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol en el que está presente un ácido prótico y se evapora el disolvente orgánico inmiscible en agua.
[0100] El ácido prótico utilizado en la operación de salificación del compuesto de partida puede ser orgánico o inorgánico.
[0101] En el caso del procedimiento a’) y en el caso de utilizar un ácido prótico orgánico, la solución ácida acuosa se obtiene utilizando uno de los siguientes ácidos:
[0102] - ácido L(+)tartárico (CAS 87-69-4);
[0103] - ácido D(-)tartárico (CAS 147-71-7);
[0104] - ácido DL-tartárico (CAS 133-37-9);
[0105] - ácido cítrico (CAS 77-92-9);
[0106] - ácido láctico (CAS 50-21-5); y
[0107] - ácido oxálico (CAS 144-62-7).
[0108] Se utilizan preferiblemente los ácidos L(+)tartárico, D(-)tartárico y DL-tartárico.
[0109] La solución acuosa se prepara a una concentración del 15-20 % en peso de ácido en agua y tiene un pH < 6.
[0110] El disolvente orgánico, en el que se disuelve inicialmente el compuesto 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona, puede seleccionarse entre acetato de isopropilo, acetato de metilo, metilisobutilcetona y, preferiblemente, acetato de etilo.
[0111] A la solución de 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona en disolvente orgánico se le añade una cantidad de solución acuosa de ácido prótico, de manera que el pH de la solución acuosa resultante sea inferior a 6 y, preferiblemente, oscile entre 3 y 4.
[0112] En el caso a”), se prepara una solución de 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona en un disolvente que consiste en un alcohol seleccionado entre etanol, isopropanol y, preferiblemente, metanol, solo o mezclado con agua y un ácido prótico seleccionado entre:
[0113] - ácido fumárico (CAS 110-17-8);
[0114] - ácido succínico (CAS 110-15-6);
[0115] - ácido acetilsalicílico (CAS 50-78-2).
[0116] El ácido prótico preferido para llevar a cabo el procedimiento a”) es el ácido acetilsalicílico.
[0117] Tanto en el caso del procedimiento a’) como en el caso del procedimiento a”), la temperatura de reacción oscila entre 10 y 30 °C, preferiblemente entre 20 y 25 °C.
[0118] Por último, los inventores observaron que, al funcionar según el método del procedimiento a’), la extracción del intermedio A en la fase acuosa no se produce con ciertos ácidos próticos; estos ácidos son el ácido maleico (CAS 110-16-7), el ácido acético (CAS 64-19-7), el ácido bromhídrico (CAS 10035-10-6) y el hidrogenosulfato de sodio (CAS 7681-38-1). En este caso, funciona según el procedimiento a”’), en el que se evapora el disolvente orgánico del sistema bifásico y se añade metanol, obteniéndose una solución hidroalcohólica que contiene el intermedio A.
[0119] El ácido prótico preferido para llevar a cabo el procedimiento a”’) es el ácido maleico.
[0120] Al funcionar según cualquiera de los procedimientos a’), a”) o a”’), se obtiene una solución que incluye el intermedio A adecuado para la siguiente etapa del proceso.
[0121] La etapa b) consiste en la reducción de la función carbonilo del intermedio A al intermedio B:
[0122]
[0125] Si la etapa a) se ha llevado a cabo según el procedimiento a’), la solución que contiene el intermedio A no incluye un alcohol y la operación preliminar de la etapa b) consiste en la adición de un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol a dicha solución, funcionando a una temperatura comprendida entre 0 y 30 °C, preferiblemente entre 0 y 15 °C; el alcohol preferido es el metanol.
[0126] La solución hidroalcohólica que contiene el intermedio A, resultante de la etapa a) llevada a cabo según el método a”) o a”’), o de la operación preliminar indicada anteriormente, se utiliza en la reacción de reducción de la función carbonilo.
[0128] La reacción se lleva a cabo con un hidruro seleccionado entre borohidruro de sodio (NaBH4), borohidruro de litio (UBH4), borohidruro de calcio (Ca(BH4)2), borohidruro de zinc (Zn(BH4)2) y cianoborohidruro de litio (UBH3CN); se prefiere el borohidruro de sodio.
[0130] El hidruro se utiliza en una relación molar igual o superior a 2 con respecto a los moles del intermedio A que se va a reducir. La reacción de reducción puede completarse con nuevas adiciones de hidruro y del ácido prótico utilizado en la etapa a); la adición del ácido junto con las nuevas adiciones de hidruro es necesaria para mantener el pH de la solución en el rango ácido.
[0132] La reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 0 y 35 °C, preferiblemente entre 0 y 25 °C.
[0134] El resultado de la reacción es una solución hidroalcohólica que contiene el intermedio B, que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
[0136] La etapa c) consiste en el tratamiento del intermedio B en una solución hidroalcohólica con una base y un disolvente orgánico inmiscible en agua para obtener una solución orgánica de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol (intermedio C):
[0139]
[0142] Intermedio C
[0144] Esta etapa se lleva a cabo con una serie de operaciones.
[0146] En la primera operación, se añade una base a la solución hidroalcohólica de la etapa b), en una cantidad tal que el pH de la solución oscile entre 6 y 8 y preferiblemente entre 6,5 y 7,5.
[0147] La base puede añadirse en forma sólida (si la naturaleza de la base lo permite) o en forma de solución acuosa. Las bases útiles para llevar a cabo la etapa c) son amoniaco acuoso, NaOH, KOH, LiOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3. Preferiblemente se utiliza NaOH. Para llevar a cabo la etapa c), la temperatura se mantiene en el intervalo de 0 a 25 °C, preferiblemente de 0 a 5 °C.
[0148] A continuación, se evapora el alcohol presente en la solución hidroalcohólica funcionando a presión reducida, obteniéndose así una suspensión formada por el intermedio C en agua.
[0150] Alternativamente, es posible invertir la secuencia de adición de la base y evaporación del alcohol, es decir, evaporando primero el alcohol, obteniendo una solución acuosa del intermedio B a la que se añade la base.
[0152] A continuación, la mezcla se mezcla con un disolvente orgánico seleccionado entre acetato de etilo (AcOEt), acetato de isopropilo (AcOiPr) y metilisobutilcetona (MIBK), puro o mezclado con metanol, agitando hasta su disolución; tras esta operación, se forma un sistema bifásico, que consiste en una fase acuosa y una fase orgánica.
[0154] A continuación, se ajusta el pH de la fase acuosa a un pH superior o igual a 8, preferiblemente que oscila entre 8,5 y 10, utilizando una base. Para esta operación se puede utilizar amoniaco acuoso, NaOH, KOH, LiOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3y KHCO3; las bases preferidas son NaOH y NaHCO3.
[0155] A continuación, se separan las fases y se concentra la fase orgánica a presión reducida,
[0156] obteniéndose una solución orgánica en la que está presente el intermedio C.
[0158] La etapa d) consiste en la precipitación de la sal de hemifumarato (intermedio bruto D) a partir de la solución orgánica que contiene el intermedio C en presencia de ácido fumárico:
[0161]
[0164] Para llevar a cabo la etapa d), se añade un alcohol seleccionado entre metanol, etanol y, preferiblemente, isopropanol, a la solución orgánica concentrada que contiene el intermedio C obtenido al final de la etapa anterior y la solución resultante se añade al ácido fumárico, o viceversa, el ácido fumárico se añade a dicha solución, a una temperatura comprendida entre 20 y 65 °C, preferiblemente entre 20 y 60 °C.
[0166] A continuación, la mezcla de reacción obtenida de este modo se agita a una temperatura comprendida entre 0 y 35 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C, durante al menos 8 horas, preferiblemente entre 16 y 24 horas; tras esta operación, se observa la precipitación de un sólido, que se filtra para obtener el intermedio D bruto.
[0168] Por último, la etapa e) del proceso de la invención consiste en la purificación del intermedio bruto D para obtener un producto, definido en lo sucesivo como hemifumarato puro, en donde la relación entre los pares de isómeros RR,SS:RS,SR es la deseada o superior:
[0169]
[0172] Para llevar a cabo la etapa e), el intermedio D (hemifumarato bruto) se suspende en un alcohol alifático, lineal o ramificado C1-C5; preferiblemente se utiliza metanol. La suspensión se agita a reflujo y luego a 20-25 °C. El producto se recupera mediante filtración.
[0174] El procedimiento de purificación se repite varias veces hasta obtener un contenido de isómeros no deseados, RS, SR, inferior al 5 %; normalmente se requieren de 2 a 3 purificaciones para lograr este resultado.
[0176] El compuesto fumarato de 5-{(1RS)-2-[bencil-((1RSH4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol (2:1) obtenido de este modo tiene un contenido de isómeros no deseados inferior al valor inicial presente en el intermedio D y puede utilizarse como intermedio para obtener bromhidrato de fenoterol que cumple con las especificaciones de la Farmacopea Europea 10.0, sometiéndolo a reacciones químicas conocidas por los químicos expertos, algunas de las cuales se ilustran en la parte experimental; muy brevemente, la transformación del hemifumarato puro mencionado anteriormente en bromhidrato de fenoterol implica la formación inicial de bromhidrato de 5-{(1RS)-2- [bencil-((1RS)-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol mediante reacciones ácido-base comunes, la posterior eliminación del grupo bencilo unido al átomo de nitrógeno mediante hidrogenación catalítica y, finalmente, el aislamiento del producto deseado con una simple cristalización con disolvente utilizando una técnica de calor-frío.
[0178] La Tabla 1 muestra los resultados relativos al desequilibrio de isómeros que se puede obtener utilizando el procedimiento de la presente invención (la serie 1 es para fines comparativos); la relación de isómeros se calcula sobre el intermedio C obtenido según las etapas a), b) y c).
[0180] Tabla 1
[0182]
[0183]
[0185] Por lo tanto, la invención ofrece la ventaja de poner a disposición un proceso para la síntesis de un intermedio del bromhidrato de fenoterol en el que, durante el proceso de síntesis, se obtiene la formación predominante de los estereoisómeros que, transformados en fenoterol, darán lugar al final del proceso al racemato según las especificaciones de la Farmacopea Europea 10.0, sin requerir procesos de purificación largos y laboriosos, como la cromatografía en columna o cristalizaciones repetidas.
[0186] La invención se ilustrará con más detalle mediante los siguientes ejemplos.
[0187] INSTRUMENTOS, MÉTODOS Y CONDICIONES EXPERIMENTALES
[0188] HPLC: descripción del método de análisis de los intermedios A, B, C, D
[0189] Instrumento: Agilent Technologies serie 1100, 1200 o 1260 Infinity;
[0190] Columna: Inertsil ODS-3; 150 mm x 4,6 mm x 3,0 ^m;
[0191] Caudal: 0,8 ml/min;
[0192] Detector: 222 nm (DAD);
[0193] Ancho de banda y referencia para el detector DAD: 4 nm, 360 nm, 40 nm;
[0194] Temperatura: 35 °C;
[0195] Volumen de inyección: 10 ^l;
[0196] Presión a t = 0’: 12300 kPa (123 bar).
[0197] FASE MÓVIL
[0198] Fase móvil “A”: CH3COONH4(ac) 0,77 g/l
[0199] Fase móvil “B”: CH3CN
[0200] GRADIENTE DEL MÉTODO
[0203]
[0204]
[0206] Las muestras se prepararon para las series a una concentración de 0,25 g/l con una mezcla de fase móvil “A’Vfase móvil “B” 80/20 (v/v).
[0207] Las muestras se disolvieron en la fase móvil “B” hasta obtener una solución heterogénea opalescente y luego se completó el volumen añadiendo la fase móvil “A” hasta obtener una solución homogénea, incolora y transparente.
[0208] El porcentaje de isómeros RR,SS y RS,SR relacionados con los intermedios C y D se determinó a partir del valor del área porcentual de los picos de la siguiente manera:
[0209] - isómeros RR,SS = % área RR,SS / (% área RR,SS % área RS,SR);
[0210] - isómeros RS,SR = % área RS,SR / (% área RR,SS % área RS,SR).
[0211] RMN:
[0212] Espectrómetro: RMN JEOL 400 YH (400 MHz);Software:JEOL Delta v5.1.1;
[0213] Espectros registrados en disolventes deuterados tales como: Cloroformo-d, D 99,8 %, que contiene un 0,1 % (v/v) de tetrametilsilano (TMS) como patrón interno; y Cloroformo-d, “100%”, D 99,96 %, que contiene un 0,03 % (v/v) de TMS y DMSO-d6.
[0214] MS:
[0215] Instrumento: Agilent 1260 Infinity / 6120 Quadrupole LC/MS
[0216] Software:OpenLAB 2
[0217] Método de ionización: ESI - Ionización por electrospray
[0218] Parámetros MS:
[0219] Masa inicial (m/z) 300 Da;
[0220] Masa final (m/z) 500 Da;
[0221] Tiempo de escaneo: 500 ms;
[0222] Fragmentación: 70 V;
[0223] Polaridad positiva y negativa;
[0224] Temperatura del gas: 350 °C;
[0225] Caudal del gas: 12 l/min;
[0226] Nebulizador: 30 psi (2,07 bar);
[0227] Voltaje positivo capilar 3000 V;
[0228] Voltaje negativo capilar 3000 V;
[0229] Caudal: 0,3 ml/min;
[0230] Inyección: 1,0 ^l;
[0231] Fase móvil: H2O 0,10 % HCOOH / CH3CN 0,10 % HCOOH 50 %/50 % (v/v).
[0232] TLCMERCK: Gel de sílice TLC 60 F254Láminas de aluminio de 20 x 20 cm, cód. 1.0554.0001.
[0233] Detectores TLC
[0235] Fosfomolibdato de cerio: Se disuelven 25 g de ácido fosfomolíbdico y 10 g de sulfato de cerio (IV) en 600 mL de H2O. Se añaden 60 mL de H2SO4 al 98 % y la mezcla resultante se lleva a 1 L con H2O. La placa se impregna con la solución y luego se calienta hasta que se detectan los productos. Detector de lámpara: UV 254 nm y 366 nm
[0237] XPRD
[0239] El análisis XRPD se realizó utilizando un difractómetro Bruker® D2 Phaser (2.a ed.). La fuente de rayos X es un tubo de rayos X con ánodo de cobre, que funciona a 30 kV y 10 mA. La longitud de onda analítica utilizada es la Ka del cobre (A = 1,54184 Á). La Kp se filtró a través de un filtro de níquel. El detector de rayos X es un detector lineal de estado sólido modelo LYNXEYE. Las muestras se depositaron en forma de capa fina sobre soportes de muestras de silicio "sin fondo". El difractograma se registró en el rango angular de 4,0-40° 20 con incrementos de 0,016° y una velocidad de barrido de 1,0 s/incremento. La muestra se giró a 60 rpm durante el análisis. Los datos se analizaron usando elsoftwareDIFFRAC.EVA (Bruker). Todos los valores angulares que se indican a continuación deben entenderse con la aproximación habitual de ± 0,2°.
[0241] DSC
[0243] El análisis DSC se realizó utilizando un instrumento Mettler Toledo DSC3 que funciona en una atmósfera de nitrógeno. Las muestras se prepararon en crisoles de aluminio de 40 |jl equipados con tapa y se sellaron antes del análisis utilizando la prensa adecuada, luego se perforó la tapa para permitir la posible evolución libre de gas de la muestra. El análisis se llevó a cabo a una velocidad de calentamiento constante de 10 °C/min. Los datos se analizaron utilizando elsoftwareSTARe (Mettler Toledo).
[0245] NOTAS
[0247] El agua utilizada en las descripciones experimentales debe entenderse como agua pura, a menos que se indique lo contrario.
[0249] Los disolventes orgánicos utilizados en las descripciones experimentales deben entenderse como de grado "técnico", salvo que se indique lo contrario.
[0251] Los reactivos y catalizadores utilizados en las descripciones experimentales deben entenderse como de calidad comercial, salvo que se indique lo contrario.
[0253] El término "pequeño volumen" que aparece en los siguientes ejemplos en referencia al volumen de una solución tras una etapa de destilación significa el 10 % o menos del volumen inicial.
[0255] En los siguientes ejemplos se utilizan las siguientes convenciones y abreviaturas:
[0257] - salvo que se indique lo contrario, las concentraciones de las soluciones expresadas en porcentaje deben entenderse como concentraciones en peso;
[0259] - MIBK: metilisobutilcetona;
[0261] - DCM: diclorometano;
[0263] - MeOH: alcohol metílico;
[0265] - IPA: alcohol isopropílico;
[0267] - AcOEt: acetato de etilo;
[0269] - Pd/C 5 %: paladio soportado en carbono, 5 % en peso de Pd.
[0271] EJEMPLO 1
[0273] Este ejemplo se refiere a la preparación del compuesto2, un compuesto precursor que se utilizará en el proceso de la invención.
[0274]
[0277] Se cargaron 200 g de 4-metoxifenilacetona en 1200 ml de tolueno en un matraz. El sistema se llevó a reflujo y se añadió bencilamina (168 g) durante una hora, manteniendo la temperatura de reflujo y eliminando el agua formada. La línea se lavó con 15 ml de tolueno. Una vez completada la reacción, se destilaron 500 ml de tolueno sin vacío y, a continuación, se llevó el sistema a un residuo oleoso mediante destilación al vacío a 95 °C. El residuo se disolvió bajo nitrógeno con MeOH (1386 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió borohidruro de sodio (16 g) por partes y la mezcla se agitó durante 1 h a 0-5 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla se destiló al vacío hasta un volumen residual de 500-600 ml. Se cargaron 400 ml de agua y se continuó la destilación hasta eliminar completamente el MeOH. El residuo se recogió con 1120 ml de agua y 640 ml de DCM. Se separaron las fases, y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (100 ml). El disolvente de la fase orgánica se evaporó al vacío. El residuo se recogió con MeOH (400 ml) y agua (266 ml). El sistema se enfrió a < 10 °C y se añadió gota a gota una solución preparada previamente de HCl al 37 % (133 g) y agua (133 g). El sistema se agitó a 0-5 °C durante 30 min y se filtró el sólido y se lavó con agua (270 ml). El sólido se suspendió en tolueno (1067 ml) y la suspensión se agitó a 25 °C durante 30 min. A continuación, la suspensión se filtró y se lavó con tolueno (107 ml). Se añadieron tolueno (667 ml) y agua (400 ml) al sólido recuperado. Se vertió hidróxido de sodio al 30 % (177 g) mientras se mantenía la temperatura < 30 °C. Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con tolueno (213 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (270 g). Se evaporó el disolvente, recuperando 226 g del compuesto1.
[0279] Se añadió el compuesto1(100 g; 0,392 mol) por partes a una solución de HBr al 48 % en H2O (670 ml, 5,913 mol) a 50 °C. A continuación, se añadieron otros 60 ml de una solución al 48%de H2O/HBr (5:1 v/v). La mezcla de reacción se calentó a 110-120 °C y se mantuvo en agitación durante 4 horas. Tras el control por TLC, se comprobó que la reacción había finalizado. La mezcla se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo en agitación durante 1 hora. El precipitado se filtró (sal de bromhidrato del compuesto 2) y se lavó con una solución de H2O/HBr al 48 % (5:1 v/v). El precipitado se suspendió en 210 ml de H2O y 85 ml de MIBK y luego se añadió NH4OH hasta alcanzar un pH > 10. El sistema se mantuvo en agitación a 0-5 °C durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con MIBK y H2O fríos, y finalmente se secó a 50 °C; se recuperó el producto2(79,34 g) y se utilizó tal cual en una reacción posterior.
[0281] EJEMPLO 2
[0283] Este ejemplo se refiere a la preparación del compuesto4, un compuesto precursor que se utilizará en el proceso de la invención.
[0284]
[0287] El compuesto3, diacetoxiacetofenona, es un producto disponible comercialmente.
[0289] Se disolvió el compuesto3(100 g; 0,424 mol) en DCM (500 ml) bajo un flujo de nitrógeno. Se enfrió el sistema a 10-15 °C y se añadió gota a gota una solución de HCl en IPA (1,53 ml). El sistema se mantuvo en agitación durante 5 minutos, se enfrió a 0-5 °C y se le añadió Br2 (23,87 ml; 0,466 mol) gota a gota, manteniendo T < 10 °C. El sistema se mantuvo en agitación a 0-5 °C durante 30 minutos. Se introdujo una solución de NaHCO3 (9 g) en H2O (450 ml) en el sistema a 0-5 °C. A continuación, se calentó el sistema hasta 20 °C y se separaron las fases. La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (90 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y se concentraron al vacío a 35 °C hasta un volumen reducido. Se le añadieron MeOH (180 ml) y H2O (45 ml). El sistema se mantuvo en agitación a 0-5 °C durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se lavó con una mezcla de MeOH/H2O (35:10 v/v) a 5 °C. Se recuperaron 112,88 g de producto4(tras secarlo a presión reducida).
[0291] EJEMPLO 3
[0293] Este ejemplo se refiere a la preparación del compuesto5, un compuesto precursor que se utilizará en el proceso de la invención.
[0295]
[0298] Se disolvieron 50 g (0,159 mol) del compuesto4preparado como se describe en el Ejemplo 2, en una atmósfera de nitrógeno, en 300 ml de MIBK desgasificado con nitrógeno. Se evaporaron 100 ml de disolvente funcionando al vacío. Se añadieron 40 ml de MIBK desgasificado con nitrógeno a la solución del compuesto4, bajo nitrógeno. La solución se calentó a 50 °C y se le añadieron 76,58 g (0,317 mol) del compuesto2preparado como se describe en el ejemplo 1. El sistema se mantuvo en agitación durante 1,5 h a 105 °C. Control por TLC: reacción completada. El sistema se llevó a -10 °C y se agitó durante 1 h más. El precipitado se filtró y se lavó con MIBK desgasificado con nitrógeno. El disolvente se evaporó al vacío a 50 °C y se recuperó el producto5, que se utilizó tal cual en la reacción del siguiente ejemplo.
[0299] EJEMPLO 4
[0301] Este ejemplo se refiere a la preparación del compuesto 6, un compuesto precursor que se utilizará en el proceso de la invención.
[0304]
[0306] Se añadieron 115 ml de MeOH desgasificado con nitrógeno, 2 ml de H2O y una solución de HBr al 48 % en H2O (27,01 ml; 0,238 mol) al compuesto5(0,159 mol), obtenido como se describe en el ejemplo 3. El sistema se mantuvo en agitación a 70 °C durante 30 minutos. Control por TLC: reacción completa. El sistema se enfrió a 0-5 °C y se le añadieron 22 ml de una solución acuosa de NaOH al 30 % desgasificada con nitrógeno, lo que llevó el pH del sistema a 7. Se evaporó el MeOH al vacío a 50 °C. Se añadieron H2O (105 ml) y AcOEt (250 ml) previamente desgasificados y se agitó la mezcla a 50 °C hasta que el producto se disolvió. Se añadió NaOH al 30 % (6 ml) previamente desgasificado con nitrógeno hasta un pH de 8 y, finalmente, se añadió una solución acuosa de NaHCO3 desgasificada con nitrógeno (120 ml) hasta un pH de 8,5/9. Las fases se separaron. La fase acuosa se reextrajo con AcOEt (280 ml) desgasificado con nitrógeno. Las fases orgánicas combinadas, que contenían el intermedio6, se lavaron con H2O y se utilizaron tal cual en la reacción del siguiente ejemplo.
[0308] EJEMPLO 5
[0310] Este ejemplo se refiere a la etapa a’) de la invención.
[0313]
[0316] Se preparó una solución acuosa al 20 % de ácido L(+)-tartárico (95,4 g; 0,636 mol en 380 ml de H2O). Se añadieron 260 ml de la solución acuosa de ácido tartárico a la fase orgánica (solución que contenía el intermedio 6, obtenido como se describe en el ejemplo anterior). El sistema se mantuvo en agitación durante 10 minutos a 20 < T < 25 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se volvió a extraer con la solución ácida restante. Las fases acuosas ácidas se combinaron y se lavaron con AcOEt (105 ml). Funcionando al vacío a 55 °C, se evaporaron 70 ml de la solución ácida acuosa; la parte restante que contenía el producto (intermedio A) se utilizó tal cual para la reacción del siguiente ejemplo.
[0317] A efectos analíticos, una alícuota de la solución que contenía el intermedio A se basificó con una solución acuosa de NaHCO3 saturada, se extrajo con AcOEt y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con tolueno/AcOEt en un gradiente de 8/2 a 1/1.
[0318] El residuo obtenido (pureza HPLC > 90 %) se analizó, proporcionando los siguientes datos:
[0319] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,54 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 1,6Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44, (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,69 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[0320] RMN 13C (400 MHz, DMSO-da): 5 198,3, 158,3, 155,2, 140,0, 138,0, 130,2, 129,7, 128,3, 127,9, 126,6, 114,8, 106,9, 105,8, 56,8, 55,9, 54,2, 37,7, 14,8.
[0321] EJEMPLO 6
[0322] Este ejemplo se refiere al proceso de la invención según la secuencia de etapas: b); c); d) y e).
[0325]
[0327] hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol Se añadió MeOH (485 ml) a la solución acuosa del intermedio A obtenida tal y como se describe en el ejemplo 5 a 0-5 °C.
[0328] Se añadieron 21,15 g de NaBH4 (0,557 moles) por partes a esta nueva solución, manteniendo la T < 10 °C. El sistema se mantuvo en agitación durante 30 minutos a 0-5 °C. Con un control TLC se verificó que la reacción no se había completado. Se añadieron por partes ácido L(+)-tartárico (47,7 g, 0,318 moles) y NaBH4 (14,5 g, 0,38 moles), y se mantuvo el sistema en agitación durante 1 h a 0-5 °C, verificando la finalización de la reacción mediante TLC. El resultado es una solución que contiene el intermedio B.
[0330] Se añadieron 50 ml de una solución de NaOH al 30 % a esta solución, mantenida a 0-5 °C, hasta obtener un pH 7. Se evaporó el metanol a 50 °C al vacío. Se añadieron 430 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y se mantuvo el sistema en agitación a 50 °C hasta que el producto se disolvió completamente. La solución se enfrió a 20 °C y se añadieron 75 ml de una solución de NaOH al 30 % hasta un pH de 8 y se añadieron 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH de 8,5/9. Se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con 330 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v). Las fases orgánicas se combinaron, la fase resultante se lavó con H2O y se concentró al vacío a 50 °C hasta un volumen residual de 485 ml. El resultado de esta operación es una solución orgánica que contiene el intermediario C. Se añadieron 86 ml de IPA a la solución obtenida de este modo y la solución resultante se añadió al ácido fumárico (23,99 g; 0,208 mol) a 50 °C. El sistema se mantuvo en agitación a 25 °C durante 16 horas. Se observó la formación de un precipitado, que se filtró y se lavó con una mezcla de AcOEt/IPA (95:5 v/v, 140 ml). El sólido se secó a 48 °C, recuperando 42,75 g del intermediario D bruto.
[0332] Se realizó un análisis HPLC en una muestra del sólido obtenido de este modo, que reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 82:18.
[0334] El intermediario D bruto (20 g; 0,044 mol) se suspendió en 200 ml de MeOH y el sistema se mantuvo en agitación durante 1 h a reflujo, luego se enfrió a 25 °C y se mantuvo en agitación durante 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con 30 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y finalmente se secó a 50 °C, obteniéndose 14,77 g del intermediario D bruto.
[0336] Se realizó un análisis HPLC en una muestra del sólido obtenido de este modo, que reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 93:7.
[0338] El intermediario D bruto obtenido de este modo se suspendió en 75 ml de MeOH y el sistema se mantuvo en agitación durante 1 h a reflujo, luego se enfrió a 25 °C y se mantuvo en agitación durante 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con 20 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y, finalmente, se secó a 50 °C, obteniéndose 13,4 g de hemifumarato puro.
[0340] Se realizó un análisis HPLC en una muestra del sólido obtenido de este modo, que reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 96:4.
[0342] El hemifumarato obtenido al final del proceso de purificación se analizó, obteniéndose los siguientes resultados:
[0344] RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,06 (bs, 3H), 7,31-7,21 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,4Hz 2H), 6,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,15 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,05 (t, J = 2 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,70 (ABq, J = 13,8 Hz, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, *), 2,39 2,33 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H).;[0346] (*La integración de la señal en 2,53-2,50 es igual a 5 en lugar de 2, debido a la presencia de picos de disolvente residual).
[0348] RMN 13C (400 MHz, DMSO- d6): 5 166,0; 157,9; 155,2; 146,3; 140,0; 134,0; 130,1; 129,7, 128,5, 127,9, 126,6, 114,8, 103,9, 100,9, 70,6, 57,7, 56,3, 54,2, 38,3, 13,6.
[0350] Masa (CI): m/z = 394 [M++1]
[0352] Una prueba XRPD proporcionó el difractograma que se muestra en la Fig. 1; la siguiente tabla muestra la lista de picos del difractograma XPRD:
[0353]
[0355] Los picos más intensos son los que se encuentran en los ángulos 6,83°, 9,88°, 11,41°, 16,43°, 16,70° y 22,10° ± 0,2° 20.
[0356] Se sometieron 7,1 mg de la muestra de hemifumarato de fenoterol a calorimetría DSC; el gráfico de la prueba se muestra en la Fig. 2; los valores más característicos detectados en la calorimetría DSC son un endotermo con un pico a 156 °C y un inicio a 149 °C y un endotermo con un pico a 175 °C y un inicio a 167 °C.
[0357] EJEMPLO 7
[0358] Este ejemplo se refiere a la preparación de bromhidrato de fenoterol bruto a partir del hemifumarato obtenido tal y como se describe en el ejemplo 6.
[0359]
[0362] Se añadieron 30 ml de H2O y 40 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) al hemifumarato (4,08 g; 0,009 mol), seguidos de 1 ml de NaOH al 30 % hasta un pH de 7,5 y 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta un pH de 9. El sistema se mantuvo en agitación a 50 °C durante 15 minutos, se enfrió a 25 °C y se separaron las fases. La fase acuosa se reextrajo con 15 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:55 v/v). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O. El disolvente de la fase orgánica se evaporó al vacío a 50 °C y se recuperó el producto con la fórmula que se muestra a continuación como base libre:
[0365]
[0368] Se añadieron MeOH (22 ml), HBr al 48 % hasta un pH de 4-5 y Pd/C al 5 % (0,407 g) a esta base libre (3,55 g; 0,009 mol). La solución se sometió a hidrogenación con una bolsa de gas durante 3 horas a 40 °C. Tras el control por TLC, se comprobó que la reacción se había completado. La solución se filtró a través de dicalita y se concentró al vacío a 50 °C hasta un volumen reducido. Se añadió AcOEt (18 ml) y la solución se concentró al vacío a 50 °C hasta un volumen reducido. Se añadieron 35 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v). El sistema se mantuvo en agitación a 50 °C durante 10 minutos y a 25 °C durante 16 horas. Se obtuvo un precipitado, que se filtró, se lavó con 5 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y se secó a 50 °C, recuperando 2,84 g de bromhidrato de fenoterol bruto.
[0370] EJEMPLO 8
[0372] Este ejemplo se refiere a la purificación del bromhidrato de fenoterol obtenido como en el ejemplo anterior.
[0373]
[0376] Se suspendieron 10,50 g de bromhidrato de fenoterol, obtenido siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, en 95 ml de agua desgasificada para inyecciones (agua PPI). El sistema se calentó a 50 °C hasta que el sólido se disolvió por completo. La solución acuosa obtenida se enfrió a 25 °C y se añadieron 1,05 g de carbono. La suspensión se agitó durante 30 minutos y posteriormente se filtró a través de dicalita, lavando con 10 ml de agua PPI desgasificada. La solución se concentró al vacío a 52 °C hasta un volumen reducido. Se añadieron 35 ml de AcOH desgasificado. El sistema se concentró al vacío a 50 °C hasta un volumen reducido. Se añadieron 40 ml adicionales de AcOH desgasificado. El sistema se enfrió a 25 °C y se mantuvo en agitación durante 1 h. Se obtuvo un precipitado, que se filtró y se lavó con 10 ml de AcOH desgasificado y dos porciones de 15 ml de AcOEt desgasificado, recuperando 9,29 g (húmedos) de bromhidrato de fenoterol puro.
[0378] Se suspendieron 6,34 g de bromhidrato de fenoterol puro en 70 ml de agua desgasificada para inyección (agua PPI). El sistema se calentó a 55 °C hasta que el sólido se disolvió por completo. La solución obtenida se enfrió a 35 °C y se ajustó el pH a 4 mediante la adición de una solución acuosa de HBr al 48 % diluida de 1 a 10 con agua PPI. La solución acuosa que contenía el producto se filtró a través de un filtro Millipore para eliminar cualquier impureza, lavándola con agua PPI desgasificada. La solución se concentró al vacío a 55 °C hasta un volumen reducido. Se añadieron 5 ml de AcOEt desgasificado y se filtraron a través de un filtro Millipore. El sistema se concentró al vacío a 55 °C hasta un volumen reducido. Se añadieron otros 9 ml de AcOEt, desgasificados y filtrados a través de un filtro Millipore y el sistema se concentró al vacío a 55 °C hasta obtener una suspensión densa. Se añadieron 60 ml de AcOEt, desgasificados y filtrados a través de un filtro Millipore y el sistema se sometió a reflujo con una temperatura de camisa de 100 °C durante 3 h, eliminando periódicamente el agua que se condensó durante el reflujo.
[0380] El sistema se enfrió a 25 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 1 h y se filtró, lavando con 5 ml de AcOEt. El producto se secó al vacío a 50 °C durante 2 h, recuperando 5,98 g de bromhidrato de fenoterol conforme a las especificaciones de la Farmacopea Europea 10.0.
[0381] Este ejemplo se refiere a la secuencia de etapas a”), b), c) y d) del proceso de la invención.
[0384]
[0387] Se evaporaron al vacío 2,54 g de una solución que contenía el intermedio 6 obtenido tal y como se describe en el ejemplo 4 (0,0065 mol). El residuo se disolvió en 35 ml de MeOH; se añadieron ácido succínico (3,05 g, 0,0258 mol) y agua (15 ml) a la solución y luego se mantuvo el sistema en agitación hasta que el sólido se disolvió completamente.
[0389] Se añadió NaBH4 (0,865 g; 0,023 mol) por partes a la solución, manteniendo T < 10 °C. El sistema se mantuvo en agitación durante 1 h a 25 °C. Durante una comprobación por TLC, se verificó que la reacción no estaba completa. Se añadieron ácido succínico (3,05 g) y, por partes, NaBH4 (0,865 g) y el sistema se mantuvo en agitación durante 30 minutos a 25 °C. En el control por TLC, la reacción estaba completa. Funcionando a 0-5 °C, se añadió NaOH al 30 % hasta un pH de 7. El metanol se evaporó a 50 °C al vacío. Se añadieron 20 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v) y se mantuvo el sistema en agitación a 50 °C hasta que el producto se disolvió por completo. La solución se enfrió a 20 °C y se añadió NaOH al 30 % hasta un pH de 8; posteriormente, el pH se ajustó a 8,5-9 con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases se separaron. La fase acuosa se reextrajo con una mezcla de AcOEt/MeOH (95:5 v/v, 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O. La fase orgánica se concentró
[0391] al vacío a 50 °C evaporando aproximadamente 12 ml de disolvente, obteniéndose una solución que contenía el intermedio C. Se añadieron 5 ml de IPA a la solución y la solución obtenida de este modo se añadió al ácido fumárico (0,981 g) mientras se mantenía la temperatura del sistema a 50 °C. El sistema se mantuvo en agitación a 50 °C durante 20 min y, a continuación, a 25 °C durante 16 horas. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de AcOEt/IPA (95:5 v/v, 5 ml) y se secó a 50 °C, obteniéndose 1,55 g del intermedio D bruto.
[0393] Se realizó un análisis HPLC en una muestra del sólido obtenido de este modo, que reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 81,5:18,5.
[0394] Este ejemplo se refiere a la secuencia de etapas a”’), b), c) y d) del proceso de la invención.
[0397]
[0400] Se preparó una solución acuosa de ácido maleico (11,14 g de ácido maleico en 44,5 ml de agua). Se lavó con la solución acuosa de ácido maleico (el producto se encontraba en la fase orgánica) una solución del intermediario6en AcOEt (65 ml de solución correspondiente a 0,012 mol del intermediario) obtenida tal y como se describe en el ejemplo 4.
[0402] Se evaporó el disolvente orgánico del sistema bifásico mediante un rotavapor. Se añadió MeOH (35 ml) mientras se agitaba hasta que el sólido presente se disolvió por completo.
[0404] El sistema se llevó a una temperatura de 0-5 °C y se añadió NaBH4 (1,6 g; 0,042 mol) por partes, manteniendo T < 10 °C. El sistema se mantuvo en agitación durante 30 min a 5 °C. Control por TLC: reacción incompleta. Se añadió NaBH4 (1,4 g; 0,037 mol) por partes, manteniendo T < 10 °C. El sistema se mantuvo en agitación durante 30 min a 5 °C. Control por TLC: reacción incompleta. Se añadió ácido maleico (5,78 g) disuelto en agua (25 ml) y MeOH (25 ml). Se añadió NaBH4 (1,91 g, 0,05 mol) por partes y se mantuvo el sistema en agitación durante 30 minutos a 5 °C. Se añadieron agua (10 ml) y MeOH (10 ml) para disolver el precipitado formado. Control por TLC: reacción incompleta. Se añadió MeOH (25 ml). Se añadió entonces ácido maleico (6,29 g) disuelto en agua (30 ml). Se añadió NaBH4 (1,29 g, 0,034 mol) por partes y se mantuvo el sistema en agitación durante 15 minutos a 5 °C. Control por TLC: reacción completa. Se añadió NaOH al 30 % a 0-5 °C hasta aproximadamente pH 8. Se evaporó el metanol a 50 °C al vacío. Se añadieron 40 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/5 v/v y se mantuvo el sistema en agitación a 50 °C hasta que el producto se disolvió completamente. Se añadieron 50 ml de una solución acuosa de NaHCO3, lo que llevó el pH a aproximadamente 8,5. Se separaron las fases, y la fase acuosa se reextrajo dos veces con 20 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/ 5 v/v. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) dos veces. La fase orgánica se concentró al vacío a 50 °C evaporando aproximadamente 20 ml de disolvente, obteniéndose una solución que contenía el intermedio C. Se añadió IPA (7 ml) a la solución y la solución obtenida de este modo se añadió al ácido fumárico (1,8 g) mientras se mantenía la temperatura a 50 °C. El sistema se mantuvo en agitación a 50 °C durante 1 h y, a continuación, a 20 °C durante 16 horas. El precipitado se filtró, se lavó con AcOEt (5 ml) y se secó a 50 °C, obteniéndose 0,87 g del intermedio D bruto.
[0406] Se realizó un análisis HPLC en una muestra del sólido obtenido de este modo, que reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 86:14.
[0408] EJEMPLO 11
[0410] Este ejemplo se refiere a la secuencia de etapas a”), b) y c) del proceso de la invención. Se añadió una solución acuosa ácida (2,7 g de HBr al 48 % y 4 ml de agua) a una solución del intermediario6(0,004 mol) en AcOEt preparada como se describe en el ejemplo 4.
[0412] La mezcla bifásica se concentró a presión reducida en un rotavapor a 50 °C hasta eliminar el disolvente orgánico. Se añadió MeOH (15 ml) y se elevó la temperatura a 0-5 °C. Se añadió NaBH4 (0,456 g; 0,012 mol) por partes y se agitó el sistema durante 20 min a 5 °C. Control por TLC: reacción
incompleta. Se añadió HBr al 48 % (1,81 ml) y, a continuación, se añadió NaBH4(0,456 g; 0,04 mol) por partes. El sistema se agitó a 5 °C durante 20 min. El sistema se enfrió a 0-5 °C y se añadió NaOH al 30 % hasta un pH aproximado de 7. Se evaporó el metanol a 50 °C al vacío. Se añadieron 20 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/5 y 10 ml de agua. Se ajustó el pH a 8,8 con una solución acuosa de NaHCO3 (ss). Se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/5 (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O.
[0414] La fase orgánica se concentró al vacío a 50 °C, obteniéndose el intermediario C como un aceite (2,19 g).
[0416] Un control por HPLC reveló una relación RR,SS frente a RS,SR de 78:22.
[0418] EJEMPLO 12
[0420] Este ejemplo se refiere a la secuencia de etapas a’”), b) y c) del proceso de la invención. Se preparó una solución de NaHSO4(1,92 g) en 11 ml de agua, que se añadió a una solución del intermediario 6 (0,004 mol) en AcOEt preparada como se describe en el ejemplo 4. La mezcla bifásica se concentró a presión reducida a T = 50 °C hasta eliminar el disolvente orgánico. Se añadieron 13 ml de MeOH y se agitó el sistema hasta su completa disolución. Se añadió NaBH4(0,456 g; 0,012 mol) por partes, se bajó la temperatura a 5 °C y se agitó el sistema durante 20 min a esta temperatura. Control por TLC: reacción incompleta. Se añadieron NaHSO4(3,84 g) y, a continuación, por partes, NaBH4(0,912 g; 0,08 mol) a 5 °C. Se agitó el sistema a 25 °C durante 10 minutos, se enfrió a 0-5 °C y se añadió NaOH acuoso al 30 % hasta un pH de aproximadamente 7. El metanol se evaporó a 50 °C al vacío. Se añadieron 11 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/5. El sistema se llevó a un pH aproximado de 8,5 con una solución acuosa de NaOH. Se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con 20 ml de una mezcla de AcOEt/MeOH = 95/ 5. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O. La fase orgánica se concentró al vacío a 50 °C, obteniéndose el intermediario C como un aceite (1,92 g).
[0422] En el control por HPLC, se detectó una relación RR,SS frente a RS,SR de 80:20.
Claims (13)
1. REIVINDICACIONES
1. Proceso para la síntesis de hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol, que comprende las siguientes etapas:
a) preparación de una solución que comprende 1 -[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona y un ácido prótico (HA) en un disolvente seleccionado entre: - agua
- un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol
- una mezcla formada por agua y un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol obteniendo una sal, intermedio A, que tiene la siguiente fórmula:
donde A" representa la fracción desprotonada del ácido prótico HA;
b) reducción de la función carbonilo del intermedio A para obtener el intermedio B:
c) tratamiento del intermedio B con una base y un disolvente orgánico inmiscible en agua, obteniendo una solución orgánica de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1- metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol (intermedio C):
d) adición de ácido fumárico a la solución orgánica obtenida en la etapa c), o viceversa, lo que conduce a la precipitación de la sal de hemifumarato, formada por dos moléculas del intermedio C y una molécula de ácido fumárico, en forma bruta (intermedio D):
e) purificación del intermedio D bruto para obtener el producto deseado, hemifumarato de 5-{2-[bencil-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol puro:
2. Proceso según la reivindicación 1, en donde la etapa a) se lleva a cabo según un primer método a’), que combina una solución acuosa de un ácido prótico y una solución formada por 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona en un disolvente orgánico inmiscible en agua, obteniendo un sistema bifásico.
3. Proceso según la reivindicación 2, en donde dicha solución acuosa de un ácido prótico se prepara a una concentración del 15-20 % en peso en agua de un ácido prótico seleccionado entre ácido L(+)tartárico, ácido D(-)tartárico, ácido DL-tartárico, ácido cítrico, ácido láctico y ácido oxálico y tiene un pH < 6.
4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde dicho disolvente orgánico inmiscible en agua se selecciona entre acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo y metilisobutilcetona.
5. Proceso según la reivindicación 1, en donde la etapa a) se lleva a cabo según un segundo método a”), preparando una mezcla de un ácido prótico y del compuesto 1 -[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona, en donde el ácido prótico se selecciona entre ácido fumárico, ácido succínico y ácido acetilsalicílico, en un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol, solo o mezclado con agua.
6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde la temperatura de reacción de la etapa a’) o de la etapa a”) oscila entre 10 y 30 °C.
7. Proceso según la reivindicación 1, en donde la etapa a) se lleva a cabo según un tercer método a”’), preparando un sistema bifásico que comprende un disolvente orgánico inmiscible en agua en el que se disuelve el compuesto 1-[3,5-dihidroxifenil]-2-[[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil](fenilmetil)amino]etanona y una fase que consiste en agua y un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol en el que está presente un ácido prótico seleccionado entre ácido
maleico, ácido acético, ácido bromhídrico e hidrogenosulfato de sodio y evaporando el disolvente orgánico inmiscible en agua.
8. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde, antes de llevar a cabo la etapa b), se añade un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol a dicho sistema bifásico, funcionando a una temperatura comprendida entre 0 y 30 °C.
9. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción de reducción de la etapa b) se lleva a cabo con un hidruro seleccionado entre borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de calcio, borohidruro de zinc y cianoborohidruro de litio, utilizado en una relación molar igual o superior a 2 con respecto a los moles del intermedio A que se va a reducir, a una temperatura comprendida entre 0 y 35 °C.
10. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción de la etapa c) se lleva a cabo con la siguiente serie de operaciones:
- adición de una base a la solución hidroalcohólica de la etapa b) en una cantidad tal que el pH de la solución oscile entre 6 y 8, manteniendo la temperatura en el intervalo comprendido entre 0 y 25 °C;
- antes o después de dicha adición de una base, evaporación del alcohol presente en dicha solución hidroalcohólica funcionando a presión reducida, obteniendo una suspensión formada por el intermedio C en agua;
- adición a dicha suspensión de un disolvente orgánico seleccionado entre acetato de etilo, acetato de isopropilo y metilisobutilcetona, puro o mezclado con metanol, agitando hasta su disolución, obteniendo un sistema bifásico constituido por una fase acuosa y una fase orgánica;
- regulación del pH de la fase acuosa a un valor superior o igual a 8, preferiblemente que oscila entre 8,5 y 10, utilizando una base seleccionada entre amoniaco acuoso, NaOH, KOH, LiOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 y KHCO3;
- separación de las fases y concentración de la fase orgánica a presión reducida, obteniendo una solución orgánica en la que está presente el intermedio C.
11. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, antes de la etapa d), se añade un alcohol seleccionado entre metanol, etanol e isopropanol a la solución orgánica obtenida al final de la etapa c) y la solución resultante se añade al ácido fumárico, o viceversa, se añade ácido fumárico a dicha solución, a una temperatura comprendida entre 20 y 65 °C y la mezcla obtenida de este modo se agita a una temperatura comprendida entre 0 y 35 °C durante al menos 8 horas, lo que da lugar a la precipitación de un sólido que se filtra para obtener el intermedio D bruto.
12. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, en la etapa e), el intermedio D se suspende en un alcohol alifático C1-C5 lineal o ramificado, la suspensión resultante se agita primero a reflujo y luego a 20-25 °C y finalmente el producto se recupera mediante filtración, y dicha etapa e) se repite dos o tres veces.
13. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende, además, una etapa adicional de transformación del hemifumarato de 5-{(1RS)-2-[bencil-((1RS)-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol en bromhidrato de fenoterol mediante las siguientes etapas:
- formación de bromhidrato de 5-{(1RS)-2-[bencil-((1RS)-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol mediante la reacción del hemifumarato con una base;
- eliminación del grupo bencilo unido al átomo de nitrógeno del 5-{(1RS)-2-[bencilo-((1RS)-(4-hidroxifenilo)-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}benceno-1,3-diol mediante hidrogenación catalítica;
- aislamiento del producto deseado mediante cristalización a partir del disolvente con la técnica de frío-calor.
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