ES2387803T3 - Agentes antibacterianos - Google Patents

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Niels H.; BOWMAN Jason ANDERSON
Alice; HARWOOD Eric ERWIN
Toni; MDLULI Khisimuzi KLINE
Simon; PFISTER Keith B. NG
Ribhi; WAGMAN Allan SHAWAR
Asha Yabannavar
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University of Washington
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Original Assignee
University of Washington
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula II: **Fórmula**o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la queD-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en·**Fórmula**

Description

Agentes antibacterianos
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones producidas en particular por bacterias Gram-negativas. Más específicamente, la invención descrita en el presente documento se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por Gram-negativas que inhiben la actividad de UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC). La presente invención proporciona inhibidores de moléculas pequeñas de LpxC, formulaciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores, compuestos para su uso en el tratamiento de pacientes y a procedimientos de preparación de tales formulaciones farmacéuticas. Los inhibidores pueden usarse para tratar infecciones por Gram-negativas de pacientes solos y junto con otros agentes antibacterianos.
Antecedentes de la invención
En las últimas décadas, la frecuencia de resistencia antimicrobiana y su asociación a enfermedades infecciosas graves han aumentado a un ritmo alarmante. La prevalencia creciente de resistencia entre patógenos nosocomiales es particularmente desconcertante. De las más de 2 millones de infecciones nosocomiales que se producen cada año en los Estados Unidos, del 50 al 60% son producidas por cepas de bacterias resistentes antimicrobianas. Esta alta tasa de resistencia aumenta la morbilidad, mortalidad y los costes asociados a infecciones nosocomiales. En los Estados Unidos se cree que las infecciones nosocomiales contribuyen a o producen más de 77.000 muertes por año y cuestan aproximadamente 5 a 10 billones de dólares anualmente. Entre organismos Gram-positivos, los patógenos resistentes más importantes son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (oxacilina), neumococos resistentes a
�-lactama y resistentes a múltiples fármaco y enterococos resistentes a vancomicina. Causas importantes de resistencia a Gram-negativas incluyen �-lactamasas de espectro extendido (ESBL) en Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Proteus mirabilis, cefalosporina de tercera generación de alto nivel (Amp C), resistencia a �lactamasa entre especies de Enterobacter y Citrobacter freundii, y genes de resistencia a múltiples fármacos en Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Stenotrophomonas maltophilia (Jones RN 2001 Chest 119 (suplemento), 397S-404S: Resistance patterns among nosocomial pathogens: Trends over the past few years).
El problema de la resistencia antibacteriana está compuesto por la existencia de cepas bacterianas resistentes a múltiples agentes antibacterianos. Por ejemplo, las cepas aisladas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a fluoroquinolonas son prácticamente todas resistentes a agentes antibacterianos adicionales (Sahm DF y col., 2001 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45,267-274: Evaluation of current activities of fluoroquinolones against gram-negative bacilli using centralized in vitro testing and electronic surveillance).
Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos, particularmente agentes antibacterianos con novedosos mecanismos de acción. La mayoría del esfuerzo en el descubrimiento antibacteriano en la industria farmacéutica tiene como objetivo el desarrollo de fármacos eficaces contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, también existe la necesidad de nuevos agentes antibacterianos Gram-negativos. Las bacterias Gram-negativas son en general más resistentes a un gran número de agentes antibacterianos y agentes quimioterapéuticos que las bacterias Gram-positivas. Un estudio de agentes antibacterianos de origen natural recientemente informado mostró que más del 90% carecían de actividad contra Escherichia coli, aunque fueron activos contra bacterias Grampositivas. La membrana externa de bacterias Gram-negativas contribuye a esta resistencia intrínseca actuando de una eficiente barrera a la permeabilidad, debido a que los estrechos canales de porina limitan la penetración de solutos hidrófilos y la baja fluidez de la capa de lipopolisacárido ralentiza la difusión hacia adentro de solutos lipófilos. Un segundo mecanismo contribuye a la resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas. Estudios recientes mostraron que las bombas de eflujo de múltiples fármacos, algunas veces con especificidad anormalmente ancha, actúan de este segundo factor para crear la resistencia intrínseca general de bacterias Gram-negativas. Cuando sus niveles de expresión son elevados como consecuencia de la regulación fisiológica o alteración genética, frecuentemente pueden producir impresionantes niveles de resistencia a una gran diversidad de agentes antimicrobianos (Nikaido H 1998 Clinical Infectious Diseases 27(Suppl 1), S32-41: Antibacterial resistance caused by gram-negative multidrug efflux pumps).
Históricamente, la mayoría del desarrollo de agentes antimicrobianos ha sido relativamente empírico. Los compuestos activos se han encontrado generalmente cribando tierra, aguas residuales, agua y otras sustancias naturales para detectar organismos productores de agentes antimicrobianos, o cribando diversos compuestos químicos. Una vez se ha encontrado un candidato importante y determinado su estructura química, se prepara una serie de análogos para identificar un compuesto óptimo para el posterior desarrollo clínico. Un enfoque más racional implica la definición de nuevas dianas tales como genes o funciones enzimáticas responsables de una actividad esencial celular crucial. Una vez se ha hecho esto pueden desarrollarse inhibidores o bloqueantes de la función o producto génico.
Con el fin de identificar posibles dianas para novedosos agentes antibacterianos Gram-negativos se han realizado estudios que tuvieron como objeto identificar todos los genes esenciales e importantes en Pseudomonas
aeruginosa. Entre los genes esenciales identificados estaba 1pxC, que codifica la enzima uridildifosfo-3-O-(Rhidroxidecanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpxC). Esta enzima es la primera etapa comprometida en la síntesis del lípido A, el resto de lípido de lipopolisacárido, que es un componente esencial de todas las bacterias Gram-negativas. Por tanto, es una diana atractiva para agentes antibacterianos novedosos. Con el fin de ser útiles como agentes antibacterianos, los inhibidores de LpxC no sólo tendrían que inhibir la actividad enzimática de LpxC de una variedad de bacterias, sino que tendrían que vencer los mecanismos de resistencia intrínseca de bacterias Gram-negativas, como se ha descrito anteriormente: tendrían que penetrar en la membrana externa y ser relativamente poco susceptibles a bombas de eflujo de múltiples fármacos.
Los investigadores han identificado algunos compuestos con actividad antibacteriana que eligen la biosíntesis del lípido A como diana. El documento WO 97/42179 a Parcheett y col. desvela compuestos de fórmula:
Los compuestos poseen actividad contra ciertos organismos Gram-negativos, por ejemplo Escherichia coli, pero no son activos contra otras bacterias Gram-negativas médicamente importantes, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa. Estudios posteriores han encontrado que el motivo primario de su inactividad contra bacterias Gramnegativas médicamente importantes particulares es su escasa capacidad para inhibir LpxC de P. aeruginosa; el eflujo por la principal bomba de eflujo de múltiples fármacos o la incapacidad para penetrar en la membrana externa no fueron los factores críticos.
Jackman y col., en J. Biol. Chem. (vol. 275, nº 15, 14 de abril de 2000, pág. 11002-11009), tratan el mecanismo de la biosíntesis del lípido A en el contexto de bacterias Gram-negativas y desvelan una nueva clase de inhibidores de LpxC que contienen hidroxamato. Wyckoff y col., en Trends in Microbiology (vol. 6, nº 4, abril de 1998, pág. 154159), tratan la función de LpxC en la biosíntesis del lípido A y su función en la regulación. Wyckoff y col. desvelan algunos ácidos oxazolinhidroxámicos que inhiben el crecimiento bacteriano. Sin embargo, Wyckoff y col. también tratan las deficiencias de los inhibidores de desacetilasa disponibles como agentes bactericidas contra Pseudomonas y que necesita hacerse más trabajo en el área.
Por lo tanto, existe una necesidad creciente de inhibidores de LpxC que tengan actividad como agentes bactericidas contra bacterias Gram-negativa. Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos y combinaciones de tales compuestos para su uso en la preparación de agentes antibacterianos y otros productos farmacéuticos que puedan inhibir infecciones por bacterias Gram-negativas.
La publicación de patente de EE.UU. nº 2001/0053555 (solicitud de patente de EE.UU. nº de serie 08/958.638) publicada el 20 de diciembre de 2001, correspondiente al documento WO 98/18754 publicado el 7 de mayo de 1998, desvela una biblioteca combinatoria de compuestos de hidroxilamina, ácido hidroxámico, hidroxiurea y hidroxilsulfonamida que pretenden ser posiblemente útiles como inhibidores de metaloproteasas. La patente de EE.UU. nº 6.281.245, continuación en parte del documento U.S. 08/958.638, reivindica un procedimiento para inhibir una enzima desformilasa administrando uno de los compuestos de hidroxilamina de la biblioteca combinatoria que se desvela en la publicación de patente de EE.UU. nº 2001/0053555 y el documento WO 98/18754 correspondiente. Relacionado con las publicaciones de patente anteriormente desveladas está el documento WO 99/57097 publicado el 11 de noviembre de 1999 que desvela un procedimiento de síntesis en fase sólida de la biblioteca de compuestos de hidroxilamina. El documento WO 00/61134 (a British Biotech Pharmaceuticals Limited), publicado el 19 de octubre de 2000, desvela compuestos de la siguiente fórmula:
parte para la inhibición intracelular de la desformilasa de polipéptidos bacterianos.
En un documento anterior a British Biotech Pharmaceuticals Limited, el documento WO 99/39704 publicado el 12 de agosto de 1999, se desvelan los compuestos de la siguiente fórmula:
Los compuestos son útiles como agentes antimicrobianos útiles contra bacterias Gram-negativas y Gram-positivas.
Recientemente, De Novo Pharmaceuticals LTD desveló en el documento WO 02/50081, publicado el 27 de junio de 2002, agentes antibacterianos y antiprotozoicos que tienen las siguientes fórmulas mostradas:
La publicación de patente trata que la actividad antibacteriana es debida, al menos en parte, a la inhibición 10 intracelular de la desformilasa de polipéptidos bacterianos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, compuestos para su uso en procedimientos para inhibir UDP-3-O-(R 3-hidroxidecanoil)-Nacetilglucosamina desacetilasa (LpxC) y compuestos para su uso en procedimientos para tratar infecciones por
15 bacterias Gram-negativas.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que D-G-Y, tomados conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en
y
5 o
en las que
R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3; y X está seleccionado de los grupos que consisten en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-, y
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula VI:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir
que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que 1-4 átomos en el anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que 1-2 átomos en el anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En una realización más, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula VIII:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos en el anillo, en el que 1-4 átomos en el anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
R1L, R3L están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que 1-2 átomos en el anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula I:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(4)
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(5)
arilo sustituido o sin sustituir,
(6)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(7)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
L está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(2)
-(NH)0-1-(CH2)j-NR3L-(CH2)k-,
(3)
-(NH)0-1C(R1L, R2L)-NR3L-C(R1L, R2L)-,
(4)
-C(R1L, R2L)-O-C(R1L, R2L)-,
(5)
-(CH2)j-NR3L-C(R1L, R2L-CONH-(CH2)k-,
(6)
-CO-C(R1L, R2L)-NHCO-,
(7)
-CONH-,
(8)
-NHCO-, en las que R1L, R2L y R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(d)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(e)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; j es un número entero de 0-4; k es un número entero de 0-4;
D está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
G está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(CH2)i-O-(CH2)i-,
(2)
-(CH2)i-S-CH2)i-,
(3)
-(CH2)i-NRg-(CH2)i-,
(4)
-C(=O)-,
(5)
-NHC(=O)-,
(6)
-C(=O)NH-,
(7)
-(CH2)iNHCH2C(=O)NH-,
(8)
-C:C-,
(9)
-C:C-C:C-, y
(10)
-C=C-;
en las que
Rg es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir; i es un número entero de 0-4;
Y está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
X está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(C=O),
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-,
(3)
-alquenil C2-C6-C=O)-,
(4)
-alquinil C2-C6-(C=O)-, y
(5)
-CH2-;
o si B está ausente, X y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico, que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
B está ausente o es
en la que R1b y R2b están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(d)
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(e)
arilo sustituido o sin sustituir,
(f)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(g)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(h)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(i)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(j)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1b y R2b, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; q es un número entero de 0-4; R3 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R3 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo de 3-10 miembros sustituido o sin sustituir o un sistema de anillo heterocíclico, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener de 3 a 10 átomos de anillo, estando 1 a 2 anillos en el sistema de anillo y conteniendo de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R4 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R4 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; n es un número entero de 0-6; A está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
-(CH2)rC(R1a, R2a)(CH2)sOR3a,
(3)
-(CH2)rC(R1a,R2a)N(R4a,R5a),
(4)
-(CH2)rC(R1a, R2a)N(R4a)COR3a,
(5)
-(CH2)rC(R1a,R2a)NHCON(R4a,R5a),
(6)
-(CH2)rC(R1a, R2a)NHC(=NH)N(R4a, R5a),
(7)
-CH(R1a, R2a),
(8)
-C:CH,
(9)
-(CH2)rC(R1a,R2a)CN,
(10)
-(CH2)rC(R1a,R2a)CO2R3a, y
(11)
-(CH2)rC(R1a,R2a)CON(R4a, R5a), en las que R1a, R2a, R3a, R4a y R5a están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
arilo sustituido o sin sustituir,
(d)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(e)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(f)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(g)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(h)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R4a y R5a, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
r es un número entero de 0-4; s es un número entero de 0-4;
Q está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-C(=O)N(R1, R2),
(2)
-NHC(=O)N(R1, R2),
(3)
-N(OH)C(=O)N(R1, R2),
(4)
-CH(OH)C(=O)N(R1, R2),
(5)
-CH[N(R2q, R3q)]C(=O)N(R1, R2),
(6)
-CHR1qC(=O)N(R1, R2),
(7)
-CO2H,
(8)
-C(=O)NHSO2R4q,
(9)
-SO2NH2,
(10)
N(OH)C(=O)R1q,
(11)
-N(OH)SO2R4q,
(12)
-NHSO2R4q,
(13)
-SH,
(14)
-CH(SH)(CH2)0-1C(=O)N(R1, R2),
(15)
-CH(SH)(CH2)0-1CO2H,
(16)
-CH(OH)(CH2)0-1CO2H,
(17)
-CH(SH)CH2CO2R1q,
(18)
-CH(OH)(CH2)SO2NH2,
(19)
-CH(CH2SH)NHCOR1q,
(20)
-CH(CH2SH)NHSO2R4q,
(21)
-CH(CH2SR5q)CO2H,
(22)
-CH(CH2SH)NHSO2NH2,
(23)
-CH(CH2OH)CO2H,
(24)
-CH(CH2OH)NHSO2NH2,
(25)
-C(=O)CH2CO2H,
(26)
-C(=O)(CH2)0-1CONH2,
(27)
-OSO2NHR5q,
(28)
-SO2NHNH2,
(29)
-P(=O)(OH)2,
(30)
(31)
y
(32)
en las que R1 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
-OH,
(3)
-O-alquilo C1-6,
(4)
N(R2q, R3q), y
(5) alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; R2 está seleccionado del grupo que consiste en
(1) H, 10
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(4)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(5)
arilo sustituido o sin sustituir,
(6)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(7)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(8)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(9)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(10)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S,
o R2 y R4, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; R1q, R2q, R3q, R4q y R5q están seleccionados de H o alquilo C1-C6, en las que B está ausente, o E, L, G y B están ausentes, o E, L y G están ausentes, o E, L y B están ausentes, o B, L, D, G y B están ausentes.
En un aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para inhibir una enzima desacetilasa en bacterias Gramnegativas, afectando así el crecimiento bacteriano, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal inhibición un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para inhibir LpxC, modulando así la virulencia de una infección bacteriana, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal inhibición un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar un sujeto con una infección por bacterias Gram-negativas que comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo una cantidad antibacterianamente eficaz de un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida del procedimiento de tratamiento, el sujeto es un mamífero y en algunas realizaciones un ser humano.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula I a bacterias Gram-negativas fermentativas o no fermentativas. En una realización preferida del procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula I a bacterias Gramnegativas fermentativas o no fermentativas, las bacterias Gram-negativas están seleccionados del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Alcaligenes xylosoxidans, especies de Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus y Neisseria.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula I a bacterias Gram-negativas, tales como Enterobacteriaceae, que están seleccionados del grupo que consiste en organismos tales como especies de Serratia, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Providencia, Morganella, Cedecea y Edwardsiella, y Escherichia coli.
Otro aspecto de la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I con un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma.
Según la presente divulgación se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la divulgación proporciona un procedimiento de co-administración del compuesto de fórmula I con otros agentes terapéuticos que están seleccionados para su utilidad particular contra la afección que está tratándose.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula I es útil en combinación con otros agentes antibacterianos. El compuesto de fórmula I aumenta la sensibilidad de bacterias Gram-negativas a clases existentes de agentes antibacterianos. Combinaciones de los compuestos presentemente desvelados como se especifican en las reivindicaciones con otros agentes antibacterianos están dentro del alcance de la invención. Tales agentes antibacterianos incluyen eritromicina, rifampicina, ácido nalidíxico, carbenicilina, bacitracina, cicloserina, fosfomicina y vancomicina.
Descripción detallada
La presente invención proporciona compuestos novedosos como se especifica en las reivindicaciones para su uso en procedimientos para inhibir LpxC en bacterias Gram-negativas, y compuestos novedosos para su uso en procedimientos para tratar infecciones bacterianas. Los compuestos proporcionados en este documento pueden formularse en formulaciones farmacéuticas y medicamentos que son útiles en los procedimientos de la divulgación. La invención también proporciona el uso de los compuestos en la preparación de medicamentos y formulaciones
farmacéuticas, para compuestos para su uso en inhibir LpxC y compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en un sujeto
Las siguientes abreviaturas y definiciones se usan en toda la presente solicitud:
“LpxC” es una abreviatura que representa UDP-3-O-(R-3-hidróxidocanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa.
Generalmente, referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H pretende incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si se define un grupo R que incluir hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.
El término “alquilo” se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Por tanto, el término incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, que incluyen los siguientes que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 y -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3). El término también incluye grupos alquilo cíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se definen anteriormente. Por tanto, el término grupos alquilo incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen 1 a 12 átomos de carbono.
El término “alquilo sustituido” se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente en el que uno o más enlaces con carbono(s) o hidrógeno(s) están sustituidos con átomos de no hidrógeno y no carbono tales como un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en diversos otros grupos. Grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces con átomo(s) de carbono o hidrógeno están sustituidos con enlaces de orden superior (por ejemplo, un doble o triple enlace) con un heteroátomo tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Grupos alquilo sustituidos incluyen adicionalmente grupos alquilo en los que uno o más enlaces con átomo(s) de carbono o hidrógeno están sustituidos con un enlace con un grupo arilo, heterociclilo, o grupo cicloalquilo. Grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno están sustituidos con uno o más enlaces con átomos de flúor. Otro grupo alquilo sustituido preferido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen aquellos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está sustituido con un enlace con un átomo de oxígeno de forma que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi o ariloxi. Todavía otros grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen grupos alquilo que tienen una amina, o un grupo alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, diheterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina o (aril)(heterociclil)amina sustituido o sin sustituir.
El término “alquenilo” se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada y cíclicos tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo como se definen anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen vinilo, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), C(CH2CH3)=CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros. El término “alquenilo sustituido” tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo que los grupos alquilo sustituido tenían con respecto a grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los que un átomo de no carbono o no hidrógeno está unido a un doble enlace de carbono con otro carbono y aquellos en los que uno de los átomos de no carbono o no hidrógeno está unido a un carbono que no participa en un doble enlace con otro carbono.
El término “alquinilo” se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo como se definen anteriormente, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen -C:C(H), -C:C(CH3), -C:C(CH2CH3), -C(H2)C:C(H), -C(H)2C:C(CH3) y C(H)2C:C(CH2CH3), entre otros. El término “alquinilo sustituido” tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo que los grupos alquilo sustituidos tenían con respecto a grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los que un átomo de no carbono o no hidrógeno está unido a un triple enlace de carbono con otro carbono y aquellos en los que un átomo de no carbono o no hidrógeno está unido a un carbono que no participa en un triple enlace con otro carbono.
El término “heterociclilo” se refiere a compuestos de anillo tanto aromáticos como no aromáticos que incluyen compuestos de anillo monocíclicos, bicíclicos y policíclicos tales como quinuclidinilo, que contiene 3 o más miembros de anillo de los que uno o más es un heteroátomo tal como N, O y S. Aunque el término “heterociclilo sin sustituir”
incluye anillos heterocíclicos condensados tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo ya que compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como tiazolidinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados e insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, 2H-3,4dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxígeno tales como furilo; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo, 1,3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como 1,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzoxatiinilo. Grupos heterociclilo también incluyen aquellos descritos anteriormente en los que uno o más átomos de S en el anillo está unido por doble enlace con uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Grupos heterociclilo preferidos contienen 5 ó 6 miembros de anillo. Grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en la que el átomo de S de la tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.
El término “heterociclilo sustituido” se refiere a un grupo heterociclilo como se define anteriormente en el que uno de los miembros de anillo está unido a un átomo de no hidrógeno tal como se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Ejemplos incluyen 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenzotiazolilo, 1-metilpiperazinilo y 2-cloropiridilo.
El término “arilo” se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos. Por tanto, el término incluye grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, a modo de ejemplo. Aunque el término “arilo sin sustituir” incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos con uno de los miembros de anillo, ya que grupos arilo tales como tolilo se consideran en este documento que son grupos arilo sustituidos como se describe más adelante. Un grupo arilo sin sustituir preferido es fenilo. Sin embargo, grupos arilo sin sustituir pueden unirse a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto parental.
El término “grupo arilo sustituido” tiene el mismo significado con respecto a grupos arilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos tenían con respecto a grupos alquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los que uno de los carbonos aromáticos está unido a uno de los átomos de no carbono o no hidrógeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los que uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo está unido a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido y/o sin sustituir como se define en estedocumento. Éste incluye disposiciones de unión en las que dos átomos de carbono de un grupo arilo están unidos a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo condensado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Por tanto, el término “arilo sustituido” incluye, tolilo e hidroxifenilo, entre otros. Sustituyentes preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3. El término “heteroarilo”, como se usa en este documento, se refiere a un radical aromático cíclico o bicíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo en cada anillo del que un átomo del anillo cíclico o bicíclico está seleccionado de S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de S, O y N; y el resto de átomos del anillo son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula por cualquiera de los átomos de anillo tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo.
El término “heteroarilo sustituido” como se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se define
en este documento sustituido con sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, un sustituyente cualquiera puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Sustituyentes preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, NHCOCH3.
El término “biarilo” se refiere a un grupo o sustituyente al que están unidos dos grupos arilo, que no están condensados entre sí. Compuestos de biarilo a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metiltio-1-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil)benceno, difenilcetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno y similares. Grupos biarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 2(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 1,4-difenilbenceno, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-[bencilamino]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno, 2[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N-(2-aminoetil)[4-(2feniletinil)fenil]carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-{[(4metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, 2(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida, N-[4-(2feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metilN-[4-(2-feniletinil)fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3diinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-1-fenilbenceno, 1-[4-(2feniletinil)fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]carboxamida, N-[4-(2feniletinil)fenil]propanamida, 4-metoxifenilfenilcetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi)-N-[(4fenilfenil)metil]carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi)etanohidroxámico, propanoato de 3-fenilfenilo, 1-(4-etoxifenil)-4metoxibenceno y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
El término “heteroarilarilo” se refiere a un grupo biarilo en el que uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Grupos heteroarilarilo a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2-(2-feniletinil)pirazina, 2feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinilfenil)furano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol y similares. Grupos heteroarilarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 5-(2-feniletinil)pirimidina-2-ilamina, 1-metoxi 4-(2tienil)benceno, 1-metoxi-3-(2-tienil)benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3(trifluorometil)fenil]furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))metano, 5[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-metiltio-1-(2-tienil)benceno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (tercbutoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]amida, 2-(fenilmetiltio)piridina y bencilimidazol.
El término “heteroarilheteroarilo” se refiere a un grupo biarilo en el que ambos de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Grupos heteroarilheteroarilo a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, 3-piridilimidazol, 2imidazolilpirazina. Grupos heteroarilheteroarilo opcionalmente sustituidos preferidos incluyen: 2-(4-piperazinil-3piridil)furano, dietil(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina y dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4-piridil)}amina.
“Opcionalmente sustituido” se refiere a la sustitución opcional de hidrógeno con uno o más radicales monovalentes o divalentes. Grupos opcionalmente sustituidos incluyen aquellos descritos en este documento, para cada grupo en el que se suministra una definición distinta para sustitución. Adicionalmente, grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halógeno, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, sustituido alquilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, bencilo, piridilo, pirazolilo, pirrol, tiofeno, imidazolilo.
Grupos amidino y heterocicloamidino sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados más adelante. Estos grupos amidino y heterocicloamidino pueden estar adicionalmente sustituidos como será evidente para aquellos expertos en las ciencias de química orgánica y médica conjuntamente con la divulgación en este documento.
con la divulgación en este documento.
Grupos aminocarbonilo sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados a continuación. Éstos
5 pueden estar adicionalmente sustituidos con grupos heterociclo y grupos heteroarilo como será evidente para aquellos expertos en las ciencias de química orgánica y médica conjuntamente con la divulgación en este documento. Grupos aminocarbonilo preferidos incluyen: N-(2-cianoetil)carboxamida, N-(3-metoxipropil)carboxamida, N-ciclopropilcarboxamida, N-(2-hidroxi-isopropil)carboxamida, 2-carbonilamino-3-hidroxipropanoato de metilo, N-(2hidroxipropil)carboxamida, N-(2-hidroxiisopropil)carboxamida, N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]carboxamida, N-(2
10 carbonilaminoetil)acetamida, N-(2-(2-piridil)etil)carboxamida, N-(2-piridilmetil)carboxamida, N-(oxolan-2ilmetil)carboxamida, N-(4-hidroxipirrolidin-2-il)carboxamida, N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]carboxamida, N-(4hidroxiciclohexil)carboxamida, N-[2-(2-oxo-4-imidazolinil)etil]carboxamida, N-(carbonilaminometil)acetamida, N-(3pirrolidinilpropil)carboxamida, N-[1-(carbonilaminometil)pirrolidin-3-il]acetamida, N-(2-morfolin-4-iletil)carboxamida, N[3-(2-oxopirrolidinil)propil]carboxamida, 4-metil-2-oxopiperazincarbaldehído, N-(2-hidroxi-3
15 pirrolidinilpropil)carboxamida, N-(2-hidroxi-3-morfolin-4-ilpropil)carboxamida, N-{2-[(5-ciano-2piridil)amino]etil}carboxamida, 3-(dimetilamino)pirrolidincarbaldehído, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]carboxamida, 2,2,2trifluoro-N-(1-formilpirrolidin-3-il)acetamida,
y
Grupos alcoxicarbonilo sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, aquellos mostrados a continuación. Estos grupos alcoxicarbonilo pueden estar adicionalmente sustituidos como será evidente para aquellos expertos en las ciencias de química orgánica y médica conjuntamente con la divulgación en este documento.
El término “protegido” con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que se protegen de la reacción no deseable con un grupo protector conocido para aquellos expertos en la materia tal como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3ª edición, 1999), que pueden añadirse o eliminarse usando los procedimientos expuestos en su interior. Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen éteres silílicos tales como aquellos obtenidos haciendo reaccionar un grupo hidroxilo con un reactivo tal como t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos y etílicos sustituidos tales como éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres tales como benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Ejemplos de grupos amina protegidos incluyen amidas tales como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas, tales como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen tioéteres tales como tioéter S-bencílico y tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo sustituidos tales como hemitio, ditio y aminotioacetales; y otros.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánicas la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
Como se usa en este documento, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dar el compuesto parental o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo no tienen ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término “profármacos farmacéuticamente aceptables” como se usa en este documento se refiere a aquellos profármacos de los compuestos que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica acorde a una relación de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto, además de las formas de ión bipolar, cuando sea posible, de los compuestos. El término “profármaco” se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto parental, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una sólida discusión en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término “agente antibacteriano” se refiere a agentes sintetizados o modificados en el laboratorio que tienen actividad tanto bactericida como bacteriostática. Un agente “activo” en este contexto inhibirá el crecimiento de P. aeruginosa y otras bacterias Gram-negativas. El término “inhibir el crecimiento” indica que la tasa de aumento en los números de una población de una bacteria particular se reduce. Por tanto, el término incluye situaciones en las que la población bacteriana aumenta, pero a una tasa reducida, además de situaciones en las que el crecimiento de la población se detiene, además de situaciones en las que los números de bacterias en la población se reducen o la población incluso se elimina. Si se usa un ensayo de actividad enzimática para cribar inhibidores, pueden hacerse modificaciones en la captación/eflujo, solubilidad, semivida, etc. para los compuestos con el fin de establecer una correlación entre inhibición de enzima e inhibición del crecimiento. La actividad de agentes antibacterianos no está necesariamente limitada a bacterias, pero también puede englobar actividad contra parásitos, virus y hongos.
La invención objeto también incluye inhibidores de LpxC isotópicamente marcados que son estructuralmente idénticos a los desvelados anteriormente, pero por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fosforoso, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N,18O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas
resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación y, de ahí, que puedan preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden prepararse generalmente llevando a cabo procedimientos conocidos o citados y sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible con un reactivo no isotópicamente marcado.
La presente invención proporciona compuestos novedosos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos para su uso en la inhibición de UDP-3-O-(R-3-hidróxidocanoil)-N-acetilglucosamina desacetilasa (LpXC) y compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram-negativas.
La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula I:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(4)
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(5)
arilo sustituido o sin sustituir,
(6)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(7)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
L está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(2)
-(NH)0-1-(CH2)j-NR3L-(CH2)k-,
(3)
-(NH)0-1-C(R1L, R2L)-NR3L-C(R1L, R2L)-,
(4)
-C(R1L, R2L)-O-C(R1L, R2L)-,
(5)
-(CH2)j-NR3L-C(R1L, R2L)-CONH-(CH2)k-,
(6)
-CO-C(R1L, R2L)-NHCO-,
(7)
-CONH-,
(8)
-NHCO-, en las que R1L, R2L y R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(d)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(e)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, j es un número entero de 0-4; k es un número entero de 0-4;
D está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
G está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(CH2)i-O-(CH2)i-,
(2)
-(CH2)i-S-(CH2)i-,
(3)
-(CH2)i-NRg-(CH2)i-,
(4)
-C(=O)-,
(5)
-NHC(=O)-,
(6)
-C(=O)NH-,
(7)
-(CH2)iNHCH2C(=O)NH-,
(8)
-C:C-,
(9)
-C:C-C:C-, y
(10)
-C=C-; en las que Rg es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir; i es un número entero de 0-4;
Y está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
X está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-,
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-,
(4)
-alquinil C2-C6-(C=O)-, y
(5)
-CH2-;
o si B está ausente, X y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; B está ausente o
en la que R1b y R2b están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(d)
alquinilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(e)
arilo sustituido o sin sustituir,
(f)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(g)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(h)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(i)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(j)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1b y R2b, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; q es un número entero de 0-4; R3 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R3 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo de 3-10 miembros sustituido o sin sustituir o un sistema de anillo heterocíclico, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener de 3 a 10 átomos de anillo, estando 1 a 2 anillos en el sistema de anillo y conteniendo de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R4 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R4 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; n es un número entero de 0-2; A está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
-(CH2)rC(R1a, R2a)(CH2)sOR3a,
(3)
-(CH2)rC(R1a, R2a)N(R4a,R5a),
(4)
-(CH2)rC(R1a, R2a)N(R4a)COR3a,
(5)
-(CH2)rC(R1a, R2a)NHCON(R4a,R5a),
(6)
-(CH2)rC(R1a, R2a)NHC(=NH)N(R4a,R5a),
(7)
-CH(R1a, R2a),
(8)
-C:CH,
(9)
-(CH2)rC(R1a, R2a)CN,
(10)
-(CH2)rC(R1a, R2a)CO2R3a, y
(11)
-(CH2)rC(R1a, R2a)CN(R4a, R5a),
en las que R1a, R2a, R3a, R4a y R5a están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
arilo sustituido o sin sustituir,
(d)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(e)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(f)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(g)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(h)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R4a y R5a, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; r es un número entero de 0-4; s es un número entero de 0-4; Q está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-C(=O)N(R1, R2),
(2)
-NHC(=O)N(R1, R2),
(3)
-N(OH)C(=O)N(R1, R2),
(4)
-CH(OH)C(=O)N(R1, R2),
(5)
-CH[N(R2q, R3q)]C(=O)N(R1, R2),
(6)
-CHR1qC(=O)N(R1, R2),
(7)
-CO2H,
(8)
-C(=O)NHSO2R4q,
(9)
-SO2NH2,
(10)
-N(OH)C(=O)R1q,
(11)
-N(OH)SO2R4q,
(12)
-NHSO2R4q,
(13)
-SH,
(14)
-CH(SH)(CH2)0-1C(=O)N(R1,R2),
(15)
-CH(SH)(CH2)0-1CO2H,
(16)
-CH(OH)(CH2)0-1CO2H,
(17)
-CH(SH)CH2CO2R1q,
(18)
-CH(OH)(CH2)-SO2NH2,
(19)
-CH(CH2SH)NHCOR1q,
(20)
-CH(CH2SH)NHSO2R4q,
(21)
-CH(CH2SR5q)CO2H,
(22)
-CH(CH2SH)NHSO2NH2,
(23)
-CH(CH2OH)CO2H,
(24)
-CH(CH2OH)NHSO2NH2,
(25)
-C(=O)CH2CO2H,
(26)
-C(=O)(CH2)0-1CONH2,
(27)
-OSO2NHR5q,
(28)
-SO2NHNH2,
(29)
-P(=O)(OH)2,
(30)
(31)
y
(32)
R1 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-H,
(2)
-OH,
(3)
-O-alquilo C1-6,
(4)
-N(R2q, R3q), y
(5)
alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
R2 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(4)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(5)
arilo sustituido o sin sustituir,
(6)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(7)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(8)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(9)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(10)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, R1q, R2q, R3q, R4q y R5q están seleccionados de H o alquilo C1-C6, en las que B está ausente, o E, L, G y B están ausentes, o E, L y G están ausentes, o E, L y B están ausentes, o E, L, D, G y B están ausentes.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula I:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir; L está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(CH2)j-NR3L-(CH2)k-,
(2)
-C(R1L, R2L)j-NR3L-C(R1L, R2L)k-,
(3)
-C(R1L, R2L)j-O-C(R1L, R2L)k-,
(4)
-(CH2)j-NR3L-C(R1L, R2L)k-CONH-(CH2)k-,
(5)
-CO-(R1L, R2L)-NHCO-,
(6)
-CONH-, y
(7)
-NHCO-, en las que R1L, R2L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(d)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo,
(e) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; j es un número entero de 0-4; k es un número entero de 0-4;
D está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir, y G está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-C(=O)-,
(2)
-NHC(=O)-,
(3)
-C(=O)NH-,
(4)
-(CH2)iNHCH2C(=O)NH-,
(5)
-C=C-, y
(6)
-C:C-C:C-, en las que i es un número entero de 0-4;
Y está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir,
(2)
arilo sustituido o sin sustituir,
(3)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(4)
heteroarilo sustituido o sin sustituir;
X está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-,
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-,
(4)
-alquinil C2-C6-(C=O)-, y
(5)
-CH2-;
o si B está ausente, X y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
B está ausente o
en la que R1b y R2b están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(d)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(e)
arilo sustituido o sin sustituir,
(f)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(g)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(h)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(i)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(j)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1b y R2b, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
q es un número entero de 0-2; R3 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R3 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un cicloalquilo de 3-10 miembros sustituido o sin sustituir o un sistema de anillo heterocíclico, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener de 3 a 10 átomos de anillo, estando 1 a 2 anillos en el sistema de anillo y conteniendo de 1-4 heteroátomos seleccionados de
N, O y S; R4 es H o alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
o R4 y A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S; A está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
-(CH2)rC(R1a, R2a)(CH2)sOR3a,
(3)
-(CH2)rC(R1a, R2a)N(R4a, R5a),
(4)
-(CH2)rC(R1a, R2a)N(R4a)COR3a,
(5)
-(CH2)rC(R1a, R2a)NHCON(R4a, R5a),
(6)
-(CH2)rC(R1a, R2a)NHC(=NH)N(R4a, R5a),
(7)
-CH(R1a,R2a),
(8)
-C:CH,
(9)
-(CH2)rC(R1a, R2a)CN, y
(10)
-(CH2)rC(R1a, R2a)COZR3a,
en las que R1a, R2a, R3a, R4a y R5a, están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(a)
H,
(b)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(c)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(d)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(e)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R4a y R5a, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 5 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
r es un número entero de 0-4; Q está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
-C(=O)N(R1 R2),
(2)
-NHC(=O)N(R1, R2),
(3)
-N(OH)C(=O)N(R1, R2),
(4)
-CH(OH)C(=O)N(R1, R2),
(5)
-CH[N(R2q, R3q)]C(=O)N(R1, R2), y
(6)
-CHR1qC(=O)N(R1, R2),
R1 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
OH,
(3)
O-alquilo C1-6,
(4)
N(R2q, R3q), y
(5)
alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
R2 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(6)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(7)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(8)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico substituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, R1q, R2q y R3q están seleccionados de H o alquilo C1-C6, en las que B está ausente, o E, L, G y B están ausentes, o E, L y G están ausentes, o E, L y B están ausentes, o E, L, D, G y B están ausentes.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
10 y
o
en las que
5 R está seleccionado del grupo que consiste en-CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -CH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y NHCOCH3; X está seleccionado del grupo que consiste en
(1) -(C=O)-,
(2) -alquil C1-C6-(C=O)-, y 10 (3) -alquenil C2-C6-(C=O)-
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula III:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
y
o
en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2,-CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, NHSO2CH3 y -NHCOCH3; X está seleccionado de los grupos que consisten en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-, y
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula IV:
15 o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
y
o
los grupos que consisten en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-, y
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula V:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
15 y
o
en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y NHCOCH3; X está seleccionado de los grupos que consisten en
(1)
-(C=O)-,
(2)
-alquil C1-C6-(C=O)-, y
(3)
-alquenil C2-C6-(C=O)-
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula VI:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S,
R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula VII:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula VIII:
o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula IX:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula X:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que E está 10 ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y 15 (5) heteroarilo sustituido o sin sustituir,
o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
20 (1) H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
25 o R1L y R3L junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XI:
30 o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que Y-X, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula Xll:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que R1b y R2b están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
10 (1) H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(4)
alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir,
(5) arilo sustituido o sin sustituir, 15 (6) heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(7)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(8)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(9)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(10)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
20 q es un número entero de 0-2;
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XIII:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que R4 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y 5 (5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
A es H o -CH(CH3)OH-; R1 es H o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; R2 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H, 10 (2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
arilo sustituido o sin sustituir,
(4)
heterociclilo sustituido o sin sustituir,
(5)
heteroarilo sustituido o sin sustituir,
(6)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo, 15 (7) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo,
(8) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S.
20 En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XIV:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
o
10 en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, OCF3, -CN, NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, NH2, F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3; R4 está seleccionado del grupo que consiste en
(1) H, 15 (2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4)
alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
(5)
alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo.
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XV:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
y
o
en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, --CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, N(CH3)2,-NHSO2CH3 y -NHCOCH3;
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XVI:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
15 y
o
en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y NHCOCH3;
10 R4 está seleccionado del grupo que consiste en
(1)
H,
(2)
alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
(3)
alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
(4) alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y 15 (5) alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo;
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos de fórmula XVII:
o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y profármacos de los mismos, en la que D-G-Y, en conjunto, está seleccionado del grupo que consiste en
y
o
en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2,- -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3;
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en la inhibición de una enzima desacetilasa en 20 bacterias Gram-negativas, afectando así el crecimiento bacteriano, comprendiendo dicho uso administrar a un
paciente en necesidad de tal inhibición un compuesto de fórmula II, V, VI o VIII.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en la inhibición de LpxC, modulando así la virulencia de una infección bacteriana, comprendiendo dicho uso administrar a un paciente en necesidad de tal inhibición un compuesto de fórmula II, VI o VIII.
En algunas realizaciones de la inhibición de LpxC usando un compuesto de fórmula II, VI o VIII, el valor de CI50 del compuesto es inferior a o igual a 10 µM con respecto a LpxC. En otras realizaciones tales, el valor de CI50 es inferior a o igual a 1 µM, es inferior a o igual a 0,1 µM, es inferior a o igual a 0,050 µM, es inferior a o igual a 0,030 µM, es inferior a o igual a 0,025 µM o es inferior a o igual a 0,010 µM.
En un aspecto de la invención se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de un sujeto, comprendiendo dicho uso administrar al sujeto una cantidad antibacterianamente eficaz de un compuesto de fórmula II, VI o VIII junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida de la invención, el sujeto es un mamífero y en algunas realizaciones un ser humano.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula II, VI o VII a bacterias Gram-negativas fermentativas o no fermentativas. En una realización preferida del procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula II, VI o VIII para bacterias Gram-negativas fermentativas o no fermentativas, las bacterias Gram-negativas están seleccionados del grupo que consiste en Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Alcaligenes xylosoxidans, especies de Acinetobacter, Enterobacteriaceae, Haemophilus, Neisseria.
En otra realización, la invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de administración de una cantidad inhibidora de un compuesto de fórmula II, VI o VIII a bacterias Gram-negativas, tales como Enterobacteriaceae, que están seleccionados del grupo que consiste en organismos tales como especies de Serratia, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Providencia, Morganella, Cedecea y Edwardsiella, y Escherichia coli.
Otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II, VI o VIII con un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas según la presente invención que incluyen cualquiera de los compuestos anteriormente descritos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento de co-administrar el compuesto de fórmula II, VI o VIII con otros agentes terapéuticos que están seleccionados para su utilidad particular contra la afección que está tratándose.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula II, VI o VIII es útil en combinación con otros agentes antibacterianos. El compuesto de fórmula II, VI o VIII aumenta la sensibilidad de bacterias Gram-negativas a clases existentes de agentes antibacterianos. Combinaciones de los compuestos presentemente desvelados con otros agentes antibacterianos están dentro del alcance de la invención. Tales agentes antibacterianos incluyen eritromicina, rifampicina, ácido nalidíxico, carbenicilina, bacitracina, cicloserina, fosfomicina y vancomicina.
Otro aspecto de la invención es inhibidores de LpxC según las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de una infección, particularmente una infección bacteriana. Una infección bacteriana tratada con los compuestos de la invención puede ser una infección primaria o una co-infección producida por una especie de bacteria y uno o más agentes infecciosos adicionales seleccionados del grupo que consiste en bacterias, virus, parásitos y hongos.
El término “tratar”, como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término “tratamiento”, como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como “tratar” se define inmediatamente anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar afecciones producidas por la producción bacteriana de endotoxina y, en particular, por bacterias Gram-negativas y bacterias que usan LpxC en la biosíntesis de lipopolisacárido (LPS) o endotoxina.
Los compuestos de la invención también son útiles en las afecciones que se producen o exacerban por la producción bacteriana de lípido A y LPS o endotoxina, tal como septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (EABC). Para estas afecciones, el tratamiento incluye la administración de un compuesto de la invención, o una combinación de compuestos de la invención, opcionalmente con un segundo agente en el que el segundo agente es un segundo agente antibacteriano o un segundo agente no antibacteriano.
Para septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica (EABC), segundos agentes no antibacterianos preferidos incluyen antiendotoxinas que incluyen anticuerpos de unión a receptores de endotoxina, anticuerpos de unión a endotoxina, anticuerpos de proteínas de unión a anti-CD14, anticuerpos de proteínas de unión a antilipopolisacárido e inhibidores de tirosina cinasas.
En el tratamiento de infecciones respiratorias graves o crónicas, los compuestos de la presente invención también pueden usarse con segundos agentes no antibacterianos administrados por inhalación. Agentes no antibacterianos preferidos usados en este tratamiento incluyen esteroides antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios no esteroideos, broncodilatadores, mucolíticos, agentes terapéuticos antiasmáticos y tensioactivos de líquido pulmonar. En particular, el agente no antibacteriano puede seleccionarse de un grupo que consiste en albuterol, salbuterol, budesonida, beclometasona, dexametasona, nedocromilo, beclometasona, fluticasona, flunisolida, triamcinolona, ibuprofina, rofecoxib, naproxeno, celecoxib, nedocromilo, ipratropio, metaproterenol, pirbuterol, salmeterol, broncodilatadores, mucolíticos, calfactant, beractant, poractant alfa, surfaxina y pulmozima (también llamada dornasa alfa).
Los compuestos de la invención pueden usarse solos o en combinación con un segundo agente antibacteriano para el tratamiento de una infección respiratoria grave o crónica que incluye infecciones pulmonares y nosocomiales graves tales como aquellas producidas por Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter calcoaceticus, Alcaligenes xylosoxidans, Flavobacterium meningosepticum, Providencia stuartii y Citrobacter freundii, infecciones pulmonares extrahospitalarias tales como aquellas producidas por Haemophilus influenzae, especies de Legionella, Moraxella catarrhalis, Branhamella catarrhalis, especies de Enterobacter, especies de Acinetobacter, especies de Klebsiella y especies de Proteus, e infecciones producidas por otras especies bacterianas tales como especies de Neisseria, especies de Shigella, especies de Salmonella, Helicobacter pylori, Vibrionaceae y especies de Bordetella, además de las infecciones producidas por especies de Brucella, Francisella tularensis y/o Yersinia pestis.
Cuando se usan para tratar bacterias Gram-negativas, los compuestos de la presente invención pueden usarse para sensibilizar bacterias Gram-negativas a los efectos de un segundo agente.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan en combinación con un segundo agente antibacteriano, ejemplos de agentes antibacterianos pueden seleccionarse de los siguientes grupos:
(1)
Macrólidos y cetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina;
(2)
Beta-lactamas que incluyen penicilina, cefalosporina y fármacos carbapenémicos tales como carbapenem, imipenem y meropenem;
(3)
Monobactamas tales como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozilo, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima y astreonam;
(4)
Quinolonas tales como ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina;
(5)
Sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas que incluyen ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfatalidina;
(6)
Aminoglucósidos tales como estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netinicina, espectinomicina, sisomicina, dibekacina e isepamicina;
(7)
Tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina;
(8)
Rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampina), rifapentina, rifabutina, bezoxazinorifamicina y rifaximina;
(9)
Lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina;
(10)
Glicopéptidos tales como vancomicina y teicoplanina;
(11)
Estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina;
(12)
Oxazolidinonas tales como linezolida;
(13)
Polimixina, colistina y colimicina;
(14)
Trimetoprim y bacitracina.
El segundo agente antibacteriano puede administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención en el que el segundo agente antibacteriano se administra antes de, simultáneamente o después del compuesto o compuestos de la presente invención. Si se desea administración simultánea de un compuesto de la invención con un segundo agente y la vía de administración es la misma, entonces un compuesto de la invención puede formularse con un segundo agente en la misma forma de dosificación. Un ejemplo de una forma de dosificación que contiene un compuesto de la invención y un segundo agente es un comprimido o una cápsula.
Cuando se usa para tratar infecciones respiratorias graves o crónicas, los compuestos de la invención pueden usarse solos o en combinación con un segundo agente antibacteriano administrado por inhalación. En el caso de inhalación, un segundo agente antibacteriano preferido está seleccionado de un grupo que consiste en tobramicina, gentamicina, aztreonam, ciprofloxacina, polimixina, colistina, colimicina, azitromicina y claritromicina.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, el término “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa una carga sólida, semisólida
o líquida inerte no tóxica, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también puede estar presentes en la composición, según el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otro animales por vía oral, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, pomadas o gotas), bucalmente, o como un espray oral o nasal, o un aerosol líquido o formulación de polvo seco para inhalación.
Formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida, aceite (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación de inyectables estériles también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer, disolución de la U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse
o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable ralentizar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. Entonces, la tasa de absorción del fármaco depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada puede llevarse a cabo disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de liberación prolongada inyectables se preparan formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del fármaco puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También pueden prepararse formulaciones inyectables de liberación prolongada atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo.
Composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidas a temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura del cuerpo y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o sustancias de relleno tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de disgregación tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y la arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blanda y rellena dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener agentes opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blanda y rellena dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se observa anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de comprimidos y otros auxiliares de formación de comprimidos tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, esprays, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda ser requerido. También se contemplan formulaciones oftálmicas y gotas óticas, ya que están dentro del alcance de la presente invención.
La pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Las composiciones de la invención también pueden formularse para administración como un aerosol líquido o polvo seco inhalable. Las formulaciones de aerosol líquido pueden nebulizarse predominantemente en tamaños de
partícula que puedan administrarse a los bronquiolos terminales y respiratorios en los que las bacterias residen en pacientes con infecciones bronquiales tales como bronquitis crónica y neumonía. Las bacterias patógenas están comúnmente presentes por todas las vías respiratorias hasta los bronquios, bronquiolos y parénquima pulmonar, particularmente en bronquiolos terminales y respiratorios. Durante la exacerbación de la infección, las bacterias también pueden estar presentes en los alveolos. Las formulaciones de aerosol líquido y polvo seco inhalable se administran preferentemente por el árbol endobronquial a los bronquiolos terminales y eventualmente al tejido parenquimatoso.
Las formulaciones aerosolizadas de la invención pueden administrarse usando un dispositivo formador de aerosol tal como un chorro, placa porosa vibratoria o nebulizador ultrasónico, seleccionado preferentemente para permitir la formación de partículas de aerosol que tienen un diámetro promedio medio másico de predominantemente entre 1 y 5 µm. Además, la formulación tiene preferentemente osmolaridad, fuerza iónica y concentración de cloruro equilibradas, y el volumen aerosolizable más pequeño para administrar la dosis eficaz de los compuestos de la invención al sitio de la infección. Adicionalmente, la formulación aerosolizada no altera preferentemente negativamente la funcionalidad de las vías respiratorias y no produce efectos secundarios no deseables.
Los dispositivos de aerosolización adecuados para la administración de formulaciones de aerosol de la invención incluyen, por ejemplo, chorro, placa porosa vibratoria, nebulizadores ultrasónicos e inhaladores de polvo seco energizados que pueden nebulizar la formulación de la invención en tamaño de partícula de aerosol, predominantemente en el intervalo de tamaño de 1-5 µm. Predominantemente en la presente solicitud significa que al menos el 70%, pero preferentemente más del 90%, de todas las partículas de aerosol generadas están en el intervalo de 1 a 5 µm. Un nebulizador de chorro funciona por la presión del aire para romper una disolución líquida en gotitas de aerosol. Los nebulizadores de placa porosa vibratoria funcionan usando un vacío sónico producido por una placa porosa rápidamente vibratoria para extruir una gotita de disolvente a través de una placa porosa. Un nebulizador ultrasónico funciona por un cristal piezoeléctrico que cizalla un líquido en pequeñas gotitas de aerosol. Está disponible una variedad de dispositivos adecuados que incluyen, por ejemplo, nebulizadores de placa porosa vibratoria AeroNeb y AeroDose (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), nebulizadores Sidestream7 (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), nebulizadores de chorro Pari LC7 y Pari LC Star7 (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) y Aerosonic (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Alemania) y nebulizadores ultrasónicos UltraAire7 (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
Los compuestos de la invención también pueden formularse para su uso como polvos tópicos y esprays que pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los esprays pueden contener adicionalmente propulsores tradicionales tales como hidroclorofluorocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la tasa como dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Según los procedimientos de tratamiento de la presente divulgación, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un ser humano o mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en cantidades tales y durante un tiempo tal que sean necesarios para lograr el resultado deseado. Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la invención se indica una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares muy conocidos en las ciencia médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis únicas o en divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más, normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener cantidades tales o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria. En general, las pautas de tratamiento según la presente divulgación comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg del (de los) compuesto(s) de la presente invención por día en dosis únicas o múltiples.
Los procedimientos de formulación son muy conocidos en la técnica y se desvelan, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones líquidas
no pirógenas estériles, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica.
Un “kit” como se usa en la presente solicitud incluye un recipiente para contener las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tales como una botella dividida o un envase de lámina dividido. El recipiente puede estar en cualquier forma convencional como se conoce en la técnica que está hecho de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o bote de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener una “recarga” de comprimidos para colocar en un recipiente diferente), o un envase alveolado con dosis individuales para sacar del envase presionando según un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo, generalmente no se usaría una caja de cartón convencional para contener una suspensión líquida. Es factible que más de un recipiente pueda usarse junto con un envase individual para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que a su vez está contenida dentro de una caja.
Un ejemplo de un kit tal es un llamado envase alveolado. Los envases alveolados son muy conocidos en la industria del envasado y están siendo ampliamente usados para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases alveolados consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de comprimidos o cápsulas individuales que van a envasarse o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas que van a envasarse. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en consecuencia en las cavidades y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que es opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan individualmente o se sellan en conjunto, según se desee, en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferentemente, la resistencia de la hoja es de forma que los comprimidos o cápsulas puedan sacarse del envase alveolado aplicando manualmente una presión sobre las cavidades, por lo que se forma una apertura en la hoja en el lugar de la cavidad. El comprimido o cápsula puede entonces sacarse por dicha abertura.
Puede desearse proporcionar una ayuda de memoria escrita cuando la ayuda de memoria escrita sea del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico u otra persona que atiende a un enfermo o sujeto, por ejemplo, en forma de números próximos a los comprimidos o cápsulas mediante los cuales los números se corresponden con los días de la pauta que los comprimidos o cápsulas así especificados deben ser ingeridos o una tarjeta que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de una ayuda de memoria tal es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, del siguiente modo “Primera semana, Lunes, Martes,…”, etc., “Segunda semana, Lunes, Martes, ...”, etc. Otras variaciones de ayudas de memoria serán rápidamente evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para ser tomados en un día dado. Si el kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria de una otra o más composiciones del kit puede consistir en varios comprimidos o cápsulas.
Otra realización específica de un kit es un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a una en el orden de su uso previsto. Preferentemente, el dispensador está equipado con una ayuda de memoria para facilitar adicionalmente el cumplimiento de la pauta. Un ejemplo de una ayuda de memoria tal es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de una ayuda de memoria tal es una memoria de microchip alimentada por pila acoplada a una pantalla de cristal líquido, o señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lea la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerde una cuando va a tomarse la siguiente dosis.
Los kits de la presente invención también pueden incluir, además de inhibidores de LpxC, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Preferentemente, el compuesto adicional es otro inhibidor de LpxC u otro compuesto útil para infecciones bacterianas. Los compuestos adicionales pueden administrarse en la misma forma de dosificación que el inhibidor de LpxC o en diferentes formas de dosificación. Asimismo, los compuestos adicionales pueden administrarse al mismo tiempo que el inhibidor de LpxC o en diferentes momentos.
Las composiciones de los presentes compuestos también pueden usarse en combinación con otros agentes antibacterianos conocidos de espectro similar para (1) potenciar sinérgicamente el tratamiento de infecciones por Gram-negativas graves cubiertas por el espectro de este compuesto o (2) añadir cobertura en infecciones graves en las que se sospecha de múltiples organismos en las que puede ser requerido otro agente de un espectro diferente, además de este compuesto. Posibles agentes incluyen miembros de los aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, macrólidos, glicopéptidos, lipopéptidos y oxazolidinonas. El tratamiento puede implicar administrar una composición que tiene ambos agentes activos o la administración de los compuestos inventivos seguida de o precedida de la administración de un agente antibacteriano activo adicional.
Caracterización y procedimientos de purificación
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención se caracterizaron por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un módulo de separación 2690 (Milford, Massachusetts). Las columnas analíticas fueron fase inversa C-18 Alltima, 4,6 x 250 mm, de Alltech (Deerfield, Illinois). Se usó una elución en gradiente, normalmente empezando con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando a 100% de acetonitrilo durante un periodo de 40 minutos. Todos los disolventes contuvieron 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA). Los compuestos se detectaron por absorción de luz ultravioleta (UV) a tanto 220 como 254 nm. Los disolventes de HPLC fueron de Burdick and Jackson (Muskegan, Michigan) o Fisher Scientific (Pittsburg, Pensilvania). En algunos casos, la pureza se evaluó por cromatografía en capa fina (CCF) usando placas de vidrio o de gel de sílice reforzada con plástico tales como, por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de CCF se detectaron fácilmente visualmente bajo luz ultravioleta o empleando técnicas de tinción muy conocidas con vapor de yodo y diversas otras técnicas de tinción.
El análisis de espectrometría de masas se realizó en uno de los dos instrumentos de EM-CL: un sistema Waters (HPLC Alliance HT y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema de disolventes: 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) de acetonitrilo en agua con 0,05% de TFA; velocidad de flujo 0,8 ml/min; intervalo de peso molecular 500-1500; voltaje del cono 20 V; temperatura de la columna 40ºC) o un sistema Hewlett Packard (serie 1100 HPLC; columna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema de disolventes: 195% de acetonitrilo en agua con 0,05% de TFA; velocidad de flujo 0,4 ml/min; intervalo de peso molecular 150-850; voltaje del cono 50 V; temperatura de la columna 30ºC). Todas las masas se informan como aquellas de los iones parentales protonados.
El análisis de EM-CG se realizó en un instrumento Hewlet Packard (cromatógrafo de gases serie HP6890 con un detector selectivo de masa 5973; volumen del inyector: 1 µl; temperatura inicial de la columna: 50ºC; temperatura final de la columna: 250C; tiempo de rampa: 20 minutos; velocidad de flujo del gas: 1 ml/min; columna: 5% de fenilmetilsiloxano, modelo nº HP 190915-443, dimensiones: 30,0 m x 25 m x 0,25 m).
El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó con un Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, California). La referencia espectral fue tanto TMS como el conocido desplazamiento químico del disolvente. Algunas muestras del compuesto se ejecutaron a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75ºC) para promover el aumento de la solubilidad de las muestras.
La pureza de algunos de los compuestos de invención se evaluó por análisis elemental (Desert Analytics, Tuscon, Arizona)
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de temperatura de fusión Laboratory Devices (Holliston, Massachusetts).
Las separaciones preparativas se llevaron a cabo usando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, Virginia), o por cromatografía ultrarrápida usando material de relleno de gel de sílice (230400 de malla), o por HPLC usando una columna de fase inversa C-18. Disolventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y la cromatografía ultrarrápida fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Disolventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa fueron concentraciones variables de acetonitrilo y agua con 0,1% de ácido trifluoroacético.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse fácilmente usando los procedimientos descritos en este documento, u otros procedimientos, que son muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la síntesis de ácidos hidroxámicos o andamiajes similares que tienen una amplia variedad de sustituyentes son exhaustivamente revisados en Kline T, Andersen NH, Harwood EA, Bowman J, Malanda A, Endsley S, Erwin AL, Doile M, Fong S, Harris AL, Mendelsohn B, Mdluli K, Raetz CR, Stover CK, Witte PR, Yabannavar A, Zhu S., “Potent, novel in vitro inhibitors of the Pseudomonas aeruginosa deacetylasea LpxC”, J Med Chem 2002 Jul 4;45(14):3112-29; Parcheett,
A. A., Nargund, R.; Chen, M.-H., Nishi, H. R., patente de EE.UU. 5.925.659, 1999; Pirrung, M. C., Chau, J. H., “A Convenient Procedure for the Preparation of Amino Acid Hydroxamates from Esters”, J. Org. Chem. 1995, 60, 80848085; Nhu, K., Patel, D. V., “A New and Efficient Solid Phase Synthesis of Hydroxamic Acids”, J. Org. Chem. 1997, 62, 7088-7089; Patel, D., Nhu, K., “Methods for Solid-phase Synthesis of Hydroxylamine Compounds and Derivatives, and Combinatorial Libraries Thereof”, documento PCT WO 98/18754, 1998, Mellor, S. L., McGuire, C., Chan, W. C., “N-Fmoc-aminoxy-2-chlortrityl Polystyrene Resin: A Facile Solid-phase Methodology for the Synthesis of Hydroxamic Acids”, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3311-3314; Khan, S. I., Grinstaff, M. W., “A Facile and Convenient Solid-phase Procedure for Synthesizing Nucleoside Hydroxamic Acids”, Terahedron. Lett., 1998, 39, 803,1-8034; Zhang, Y., Li, D., Houtman, J. C., Witiak, D. T., Seltzer, J., Bertics, P. J., Lauhon, C. T., “Design, Combinatorial Chemical Synthesis, and in vitro Characterization of Novel Urea Based Gelatinase Inhibitors”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2823-2826; Ito, Y., Inubushi, Y., Zenbayashi, M., Tomita, S., Saegusa, T., “Synthetic Reactions by Complex Catalysts. XXXI, A Novel and Versatile Method of Heterocycle Synthesis”, J. Am Chem. Soc., 1973, 95, 4447-4448; Ito, Y., Ito, I., Hirao, T., Saegus, T., “Synthetic Reactions by Complex Catalysts XXXV”, Syn. Commun. 1974, 4, 97-103; Witte, H., Seliger, W., “Cyclische Imidsaurester aus Nitrilen und Aminoalkoholen”, Liebigs Ann. Chem, 1974, 996-1009; Pattenden, G., Thom. S. M., “Naturally Occurring Linear Fused Thiazoline-Thiazole Containing Metabolites: Total Synthesis of (-) Didehydromirabazole A, a Cytotoxic Alkaloid from Blue-Green Algae”,
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Galeotti, N., Plagnes, E., Jouin, P., “Synthesis of Peptidyl Aldehydes from Thiazolines”, Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 2459-2462; Charette, A. B., Chua, P., “Mild Method for the Synthesis of Thiazolines from Secondary and Tertiary Amides”, J. Org. Chem., 1998, 63, 908-909; Bergeron, R. J., Wiegand, J., McManis, J. S., McCosar, B.H., Weimar,
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La síntesis de otros compuestos de no hidroxamato o más generalmente grupos de unión a cinc se revisan en Pirrung, M. C., Tumey, L. N., Raetz, C. R. H., Jackman, J. E., Snehalatha, K., McClerren, A. L., Fierke, C. A., Gantt,
S. L., Rusche, K. M., “ Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups”, Journal of Medicinal Chemistry (2002), 45(19), 4359-4370; Jackman, J. E., Fierke, C. A., Tumey, L. N., Pirrung, M., Uchiyama, T., Tahir, S. H., Hindsgaul, O., Raetz, C. R. H., “Antibacterial agents that target lipid A biosynthesis in gram-negative bacteria: inhibition of diverse UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylases by substrate analogs containing zinc binding motifs”, Journal of Biological Chemistry (2000), 275(15), 11002-11009; Brooks, C. D. W., Summers, J. B., “Modulators of Leukotriene Biosynthesis and Receptor Activation”, Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(14), 2629-2654; Jeng, A. Y., De Lombaert, S., “Endothelin converting enzyme inhibitors”, Current Pharmaceutical Design (1997), 3(6), 597-614; Zask, A., Levin, J. I., Killar, L. M., Skotnicki, J. S., “Inhibition of matrix metalloproteinases: structure based design”, Current Pharmaceutical Design (1996), 2(6), 624-661; Skotnicki, J. S., DiGrandi, M. J., Levin, J. I., Chemical and Screening Sciences, Wyeth Research, Nueva York, NY, USA. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(5), 742-759. Lo anterior puede entenderse mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan para ilustración.
Ejemplos
Lo siguiente son abreviaturas usadas en los ejemplos:
AcOH:
Ácido acético
ac:
Acuosa
ATP:
Adenosin trifosfato
Boc:
terc-butoxicarbonilo
Boc-Thr(OBn)-OH:
Ácido 3-(R)-benciloxi-2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-butírico
DAP o Damp:
Diaminopropionato
DCM:
4-(Dicianometilen)-2-metil-6-(4-dimetilaminoestiril)-4H-pirano
DEAD:
Azodicarboxilato de dietilo
DIEA:
Diisopropiletilamina
DME:
1,2-Dimetoxietano
DMF:
N,N-Dimetilformamida
DMSO:
Sulfóxido de dimetilo
DPPA:
Difenilfosforilazida
Et3N:
Trietilamina
EDC:
N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI:
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc:
Acetato de etilo
EtOH:
Etanol
Fmoc:
9-fluorenilmetoxicarbonilo
Gly-OH:
Glicina
HATU:
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriaazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
HBTU:
Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Hex:
Hexano
HOBt:
Alcohol butílico
HQBT:
1-Hidroxibenzotriazol
HPLC:
Cromatografía líquida de alta presión
Valor de CI50:
La concentración de un inhibidor que produce una reducción del 50% en una actividad
medida.
iPrOH:
Isopropanol
EM/CL:
Espectrometría de masas / cromatografía líquida
LEMS:
Espectrometría de masas de baja resolución
MeOH:
Metanol
NaOMe:
Metóxido de sodio
nm:
Nanómetro
NMP:
N-Metilpirrolidona
PPh3:
Trifenilfosfina
RP-HPLC:
Cromatografía líquida de alta presión de fase inversa
TA:
Temperatura ambiente
sat:
Saturado
TEA:
Trietilamina
TFA:
Ácido trifluoroacético
THF:
Tetrahidrofurano
Thr:
Treonina
CCF:
Cromatografía en capa fina
Trt-Br:
Bromuro de terc-butilo
La nomenclatura para los compuestos de ejemplo se proporcionó usando el software ACD Name versión 5.07 (14 de noviembre de 2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc. Algunos de los compuestos y materiales de partida se nombraron usando nomenclatura estándar de la ITJPAC.
Síntesis de análogos de N-aroiltreonina y formación de hidroxamato Ejemplo 1: Síntesis de 3-bromo-4-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil]benzamida (3).
Reactivo Ácido benzoico (1)
PM 219,02 Eq. 1,0 g/ml 2,152 g mmoles 9,83
L-Thr-OMe-HCl
169,61 1,2 1,968 g 11,6
EDCI
191,71 1,2 2,218 g 11,6
HOBt
135,13 1,1 1,410 g 10,4
47
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles DIEA 129,25 4,0 6,8 ml 39,0 DMF 60 ml
Preparación de éster metílico de ácido (25,3R)-2-(3-bromo-4-fluoro-benzoilamino)-3-hidroxi-butírico (2)
Se añadió diisopropiletilamina (6,8 ml, 39,0 mmoles) a una disolución con agitación de ácido 3-bromo-4fluorobenzoico 1 (2,152 g, 9,83 mmoles), clorhidrato de éster metílico de L-treonina (1,968 g, 11,6 mmoles), EDCI (2,218 g, 11,6 mmoles) y HOBt (1,410 g, 10,4 mmoles) en DMF anhidra (60 ml) a 0ºC bajo N2. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 20 h. La disolución se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con HCl 1,0 M (2 x 80 ml), NaHCO3 saturado (2 x 80 ml), H2O (4 x 80 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío dando un jarabe incoloro que solidificó al reposar proporcionando 3,280 g (100%) de éster metílico de ácido (2S,3R)-2-(3-bromo-4-fluoro-benzoilamino)-3-hidroxi-butírico 2 como un sólido blanco, pf 73-74ºC. EM(ES+) m/z 333,9 (C12H13BrFNO4 + H requiere 334,00).
Preparación de 3-bromo-4-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida (3)
A una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (66 mg, 0,95 mmoles) en MeOH anhidro (2,0 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N2 se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 360 mg, 1,67 mmoles). Inmediatamente se formó un precipitado y la disolución blanca turbia se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió una disolución de (2S,3R)-2-[(3-bromo-4-fluorofenil)carbonilamino]-3-hidroxibutanoato de metilo (2) (284 mg, 0,850 mmoles) en MeOH (2,0 ml) y la reacción se agitó 2 h a 0ºC y luego se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche (17 h en total). Se añadió HCl 1,0 M acuoso (10 ml) y la disolución se extrajo con 4:1 de cloroformo/alcohol isopropílico (4 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando una espuma rosa. El sólido bruto se trituró con éter dietílico (2 x 8 ml) y se secó a vacío dando 3-bromo-4-fluoro-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 3 como una espuma blanca: pf 152-153ºC. Rf (10:1 de CH2Cl2/MeOH sobre gel de sílice) = 0,53.
Preparación de hidroxamatos
Ejemplo 2: Síntesis de 4-benzoil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida
Procedimiento:
A una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (121 mg, 1,74 mmoles) en MeOH anhidro (2,0 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N2 se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 680 mg, 3,14 mmoles). Inmediatamente se observó un precipitado y la disolución blanca turbia se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió una disolución de (2S,3R)-3-hidroxi-2-{[4-(fenilcarbonil)fenil]carbonilamino}butanoato de metilo (1) (534 mg, 1,56 mmoles) en MeOH (3,0 ml) y la reacción se agitó 3 h a 0ºC, luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche (18 h en total). Se añadió HCl 0,5 M acuoso (20 ml) y la disolución se extrajo con 5:1 de cloroformo/alcohol isopropílico (4 x 40 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando una espuma naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (polaridad del eluyente creciente de 30:1 de CH2Cl2/MeOH a 15:1 de CH2Cl2/MeOH) dio 228 mg (43%) de 4-benzoil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida.
Ejemplo 3: Síntesis de ácido (2R,3R)-3-hidroxi-1-([4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil)pirrolidin-2carbohidroxámico
Preparación de ((2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2-il)-N
(fenilmetoxi)carboxamida (2)
Procedimiento:
A una disolución de ácido (2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2-carboxílico (1) (405 mg, 1,27 mmoles), clorhidrato de bencilhidroxilamina (243 mg, 1,52 mmoles), HATU (556 mg, 1,46 mmoles) y HOBt (178 mg, 1,32 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC se añadió diisopropiletilamina (710 µl, 4,07 mmoles) con agitación. El baño de enfriamiento se eliminó después de una hora y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se diluyó con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 M (2 x 60 ml), NaHCO3 sat. (2 x 60 ml) y H2O (5 x 60 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 493 mg (92%) de ((2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2-il)-N-(fenilmetoxi)carboxamida (2), un aceite incoloro que cristalizó lentamente al reposar. Rf (25:1 de CH2Cl2/MeOH) = 0,35.
Preparación de ácido (2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2-carbohidroxámico (2)
Procedimiento:
A una disolución de ((2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2-il)-N-(fenilmetoxi)carboxamida
(1) (143 mg, 0,337, mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió 20% de Pd(OH)2/C (50 mg). La disolución se purgó con gas hidrógeno (aprox. 0,5 l de un balón de 1 l) y luego se agitó bajo una atmósfera de H2 (presión del balón). El análisis por CCF no mostró material de partida después de una hora. La disolución se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró a través de Celite, lavando con 20:1 de EtOAc/EtOH (50 ml). La disolución se concentró y se secó a vacío proporcionando 90 mg (80%) de ácido (2R,3R)-3-hidroxi-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]carbonil}pirrolidin-2carbohidroxámico (2) como una espuma blanca pegajosa: pf 64-65ºC. Rf (10:1 de CH2Cl2/MeOH) = 0,29.
Síntesis de análogos de N-benciltreonina por aminación reductora
Ejemplo 4: Síntesis de ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-{[(4-fenilfenil)metil]amino}butanohidroxámico (3).
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
4-Bifenilcarboxaldehído
182,22 1,0 1,104 g 6,06
L-Thr-OMe-HCl
169,61 1,0 1,030 g 6,07
NaBH(OAc)3
211,94 1,4 1,800 g 8,49
Et3N
101,19 2,0 1,70 ml 12,1
THF
25 ml
Se añadió trietilamina (1,70 ml, 12,1 mmoles) a una suspensión con agitación de clorhidrato de éster metílico de Ltreonina (1,030 g, 6,07 mmoles) y 4-bifenilcarboxaldehído (1,104 g, 6,06 mmoles) en THF (25 ml). Después de 20 min se añadió NaBH(OAc)3 y la suspensión se agitó durante 20 h. La reacción se monitorizó por CCF (50:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,4). La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (150:1 de DCM/MeOH) dio 1,220 g (rendimiento del 67%, pureza del 98%) de éster metílico de ácido (2S,3R)-2-[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-hidroxibutírico 2 como un aceite amarillo pálido.
HPLC (260 nm, ejecutada 34 min) 14,2 min; LREM(ES+) m/z 299,9 (C18H21NO3 + H requiere 300,10). Entonces, el compuesto 3 se formó mediante la adición de NH2OH en MeOH/NaOMe a 0ºC, calentando a temperatura ambiente durante un periodo de varias horas. EM-CL MH+ 301,15.
Procedimientos generales para preparar ácidos fenil-benzoicos y ésteres de benzoato de fenilo (véase el Ejemplo 5 más adelante)
Procedimientos de Suzuki usando catalizador de Pd(dppf)Cl2-DCM y una mezcla de THF/H2O
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Bromoareno nº 1 ~300 1 100 mg ~0,33Ácido borónico nº 2 -1,2 -~0,40 Na2CO3 105,99 3 104 m ~0,99 Pd(dppf)Cl2 816,63 0.-0,2 27-54 mg ~0,033-0,066 THF (3) (burbujeado con argón durante 5 min) 0,75 ml Agua (1) (burbujeada con argón durante 5 min) 0,25 ml
Procedimiento convencional
10 Se añadió 1 eq. del haluro de arilo (1) a 1,2 eq. de (2) y Pd(dppf)Cl2 en THF, seguido de la adición de agua, y se agitó 8 horas a TA. Tras completarse (normalmente durante la noche), las reacciones se diluyen con acetato de etilo (5-10 ml) y agua (1 ml). La fase orgánica se separa y se lava con NaTiCO3 (2 x 3 ml), agua (1 x 3 ml), salmuera (1 x 3 ml), se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra en un vial de vidrio de 8 ml. El residuo se disuelve en DMSO y se inyecta en una columna de fase inversa de HPLC preparatoria proporcionando un rendimiento >80 %.
15 Procedimientos de Suzuki usando catalizador de Pd(dppf)Cl2-DCM y disolvente de DMF
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Bromoareno nº 1 ~500 1 20 mg ~0,04Ácido borónico nº 2 ~200 2 ~14 mg ~0,08 Pd(dppf)Cl2 816,63 0,25 10 mg ~0,01-0,02 TEA 101,19 5 28 µl ~0,2 DMF (seca y burbujeada con argón durante 5 min) 0,5 ml
Procedimiento convencional
El haloareno 1 y el ácido borónico 2 se pesaron y se dispusieron en el matraz de reacción. La DMF se burbujeó con argón durante 5-10 minutos, seguido de la adición de TEA, y la reacción se burbujeó ligeramente con argón. El catalizador de Pd(dppf)Cl2 sólido se añadió en una porción. El vial se lavó con argón, se cerró fuertemente y se agitó
o removió a ~80ºC. Tras alcanzarse la completitud (durante la noche), la reacción se filtró y se inyectó en una columna de fase inversa de HPLC preparatoria (rendimiento del 80%).
Síntesis de análogos de DAP de metilo
Ejemplo 5: Ácido 3-(R)-amino-2-(S)-[(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-amino]-butil-hidroxámico (8)
Preparación de éster metílico de N-trifenilmetil-alo-treonina (2).
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
H-alo-Thr-OMe-HCl (1)
169,7 1,2 2,0 g 12,0
Trt-Br
323,24 1,0 3,23 g 10,0
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
DIEA
129,25 3,0 5,2 ml 30,0
CHCl3 (seco)
100 ml
Para procedimientos similares véase: Righi, P.; Scardovi, N.; Marotta, E.; ten Holte, P.; Zwanenburg, B. Organic Letters 2002, 4(4), 497-500.
Una disolución de bromuro de tritilo (3,2 g, 10,0 mmoles) en CHCl3 (40 ml) se añadió gota a gota a una disolución con agitación de sal de HCl de éster metílico de alo-treonina (1) (2,0 g, 12,0 mmoles) y DIEA (5,2 ml, 30,0 mmoles) en CHCl3 (60 ml) a ta bajo N2. La reacción pudo seguirse por CCF eluyendo con EtOAc/hex (40:60) (Rf = 0,3). Después de agitar 12 h, la reacción se concentró dando un aceite marrón. El producto bruto se diluyó con EtOAc (170 ml) y se lavó con ácido cítrico 0,2 N (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida dando 3,73 g (rendimiento del 85%, pureza del 95%) de un sólido amarillo.
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 30,90 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 14,86 min; EM-CL:CL (214 nm) 3,06 min, EM(ES+) m/z 376,2 (C24H25NO3 + H requiere 376,18).
Preparación de éster metílico de ácido 3-(R)-azido-2-(S)-(tritil-amino)-butírico (3)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Trt-alo-Thr-OMe (2)
375,46 1,0 4,68 g 10,88
PPh3
262,29 1,0 2,85 g 10,88
DEAD (puro)
174,16 1,6 2,93 ml 17,82
DPPA
275,7 2,7 6,40 ml 29,7
THF (seco)
50 ml
Para procedimientos similares véase: Matsuda, A.; Yasuoka, J.; Sasaki, T.; Ueda, T. J. Med. Chem. 1991, 34,9991002.
Una disolución de DEAD puro (2,9 ml, 17,8 mmoles) en THF (5 ml) se añadió lentamente gota a gota a una disolución con agitación de éster metílico de trt-alo-treonina (2) (4,1 g, 10,9 mmoles) y PPh3 (2,9 g, 10,9 mmoles) en THF (40 ml) a 0ºC bajo N2. Después de 3 min se añadió una disolución de DPPA (6,4 ml, 29,7 mmoles) en THF (5 ml) a la disolución de reacción amarilla anaranjado a 0ºC. Después de 1 h, la reacción se dejó calentar hasta ta. Después de 40 h, la reacción había alcanzado la completitud por CCF (hexano/DCM/EtOAc (64:20:16) (Rf = 0,6)) y EM-CL. La disolución amarilla se concentró dando 18 g de material bruto que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/EtOAc (88:12) dando 3,5 g de producto del 70% de pureza después de la evaporación. El producto se purificó de nuevo (para eliminar el alcohol tritílico y un producto secundario de crotilo formado durante la reacción por eliminación) por cromatografía en columna eluyendo con hexano/DCM/EtOAc
(76:20:4) dando 1,65 g (rendimiento del 38%) de un aceite amarillo pálido después de la concentración y el secado a vacío. Obsérvese que el grupo protector tritilo se hidrolizaría si se expusiera a TFA mientras que se ejecuta la muestra en HPLC.
Alternativamente, la reacción podría llevarse a cabo en DCM seco. Una reacción usando 5,44 g (14,5 mmoles) de éster metílico de trt-alo-treonina (2) en DCM (100 ml) con PPh3 (3,8 g, 14,5 mmoles), DEAD puro (3,4 ml, 21,8 mmoles) en DCM (5 ml) y DPPA (6,3ml, 24,0 mmoles) en DCM (10 ml) se combinó siguiendo el procedimiento anterior. Después de 3 días, la reacción no progresó adicionalmente por CCF y EM-CL. Después del mismo procesamiento se obtuvieron 2,97 g del producto con un rendimiento del 51%.
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 40,5 min; HPCL (220 nm, ejecutada 17 min) 16,32 min; EM-CL:CL (214 nm) 3,7 min, EM(ES+) m/z 401,2 (C24H25N3O2 + H requiere 401,15).
Preparación de sal de HCl de éster metílico de ácido 2-(S)-amino-3-(R)-azido-butírico (4)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Trt-azido-Thr-OMe (3)
400,47 1,0 4,79 g 11,98
TFA
57 ml
CHCl3 (seco)
3 ml
Una disolución de trt-azido-Thr-OMe (3) (4,8 g, 12,0 mmoles) se disolvió en una disolución de 95% de TFA/DCM (60 ml) a ta con agitación. Después de 2,5 h, la reacción se completó por EM-CL. La disolución amarilla brillante se diluyó con HCl 0,5 N ac. (300 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y luego se liofilizó a sequedad. El sólido blanco se disolvió en AcCN/agua (50:50) (100 ml) y de nuevo se liofilizó a sequedad para producir un polvo consistente y eliminar tanto TFA como fuera posible. El producto de azido-Thr (4), 2,26 g (rendimiento del 97%, pureza del 95%) de un sólido blanco, se obtuvo como la sal de HCl.
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 7,91 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 3,36 min; EM-CL:CL (214 nm) 0,48 min, EM(ES+) m/z 159,3 (C5H10N4O2 + H requiere 159,08).
Preparación de éster metílico de ácido 3-(R)-azido-2-(S)-[(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-amino]-butírico (6)
Reactivo
MW Eq. g/ml mmoles
Azido-Thr-OMe-HCl (4) Ácido bifenílico (5)
194,62 226,27 1,0 1,0 195 mg 226 mg 1,0 1,0
HOBT
153 1,0 158 mg 1,0
EDC-HCI
191,17 1,3 249 mg 1,3
DIEA
129,25 2,5 0,44 ml 2,5
DCM (seco)
10 ml
EDC·HCl (249 mg, 1,3 mmoles) se añadió a un disolución incolora con agitación de azido-Thr-OMe-HCl (4) (195 mg, 1,0 mmol), HOBT (158 mg, 1,0 mmol), ácido 4'-etil-bifenil-4-carboxílico (5) (226 mg, 1,0 mmol) y DIEA (0,44 ml, 2,5 mmoles) en DCM (10 ml) a ta bajo N2. Después de 24 h, la reacción había alcanzado la completitud por CCF (hexano/EtOAc (60:40) (Rf ,3)) y EM-CL. La reacción se evaporó a presión reducida dando un alquitrán marrón. El producto bruto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 0,2 N ac. (2 x 50 ml), NaHCO3 sat. ac. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un sólido marrón bruto. El material bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna eluyendo con hexano/EtOAc (70:30) dando 245 mg (rendimiento del 67%) de producto puro después de la evaporación y secado a vacío.
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 33,87 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 15,61 min; EM-CL:CL (214 nm) 3,25 min, EM(ES+) m/z 367,2 (C20H22N4O3 + H requiere 367,17).
Preparación de éster metílico de ácido 3-(R)-amino-2-(S)-[(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-amino]-butírico (7)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Bifenil-azido-Thr (6)
366,41 1,0 244 mg 0,67
10% de Pd/C
200 mg
H2 (gas)
Balón de 12"
MeOH (seco)
10 ml
Se preparó una disolución de éster metílico de bifenil-azido-Thr (6) (244 mg, 0,67 mmoles) en MeOH (10 ml) por sonicación hasta que se volvió transparente el precipitado lechoso. Después de burbujear nitrógeno a través de la disolución de reacción durante 30 s se añadió 10% de Pd/C en una porción. La reacción se agitó bajo nitrógeno a TA. La reacción se expuso a vacío de aspirador para eliminar el nitrógeno y luego se abrió al gas hidrógeno a la presión del balón (~1 atm (1.013,1 Pa)). La reacción se agitó durante 3 h, momento en el que el nitrógeno se cambió por hidrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar el paladio. La almohadilla de Celite se lavó con MeOH (30 ml). Las fracciones combinadas de MeOH se evaporaron a presión reducida y se secaron a vacío dando 225 mg (rendimiento del 99%) de producto puro (7) como un sólido blanco.
HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 10,79 min; EM-CL:CL (214 nm) 2,21 min, EM(ES+) m/z 341,2 (C20H24N2O2 + H requiere 341,18).
Preparación de ácido 3-(R)-amino-2-(S)-[(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-amino]-butil-hidroxámico (8)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Amino-Thr-OMe (7)
340,42 1,0 225 mg 0,66
H2NOH·HCl
69,49 10,0 460 mg 6,6
NaOMe
54,02 ~12,0 ~430 mg 7,92
MeOH (seco)
7 ml
DCM (seco)
5 ml
A una suspensión con agitación de éster metílico de bifenil-amino-Thr (7) (225 mg, 0,6 mmoles) y sal de HCl de hidroxilamina (460 mg, 6,6 mmoles) en MeOH (7 ml) y DCM (5 ml) se añadió polvo de NaOMe sólido fresco (430 mg, 7,92 mmoles) en una porción. Después de agitar durante 2 min a ta bajo nitrógeno, el pH de la reacción sobre papel de pH húmedo fue aproximadamente 7-8. La suspensión había cambiado de partículas grandes de sólido blanco a consistencia lechosa finamente dividida. El pH de la reacción se comprobó después de añadir pequeñas porciones de NaOMe (50-100 mg) y dejar 2 min para que la reacción se equilibrara. El pH de la reacción alcanzó un pH estable de 11-12 después de añadir la porción final de NaOMe (250 mg en total). La reacción se inició a pH 11 y avanzó rápidamente. Después de 30 min, la reacción alcanzó el 85% de completitud como se determinó por EM-CL, y la reacción se dispuso en un baño a -10ºC. La mezcla fría se filtró sobre papel de filtro fino sobre un embudo Büchner. El residuo blanco se lavó con MeOH (15 ml). Las fracciones orgánicas se recogieron y se concentraron a presión reducida dando el producto bruto (750 mg). El producto bruto (sólo una porción de 150 mg) se disolvió en DMSO (1 ml), AcCN (100 µl) y agua (100 µl), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El producto como la sal de TFA se disolvió en AcCN/agua (50:50) (5 ml), HCI 1 N ac. (1 equivalente) y se liofilizó de nuevo dando 11,5 mg de polvo blanco como una sal de HCl (rendimiento del 23%).
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 19,31 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 9,39 min; EM-CL: CL (214 nm) 1,98 min, EM(ES+) m/z 342,2 (C19H23N3O3 + H requiere 342,17).
Síntesis de ácido 4'-benzamida-bifenil-treonina-hidroxámico
Ejemplo 6: 4'-[(3-Boc-Amino-propil)-amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico (6), y
Ejemplo 7: 4'-[(3-Amino-propil)-amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil4,4'-dicarboxílico (7)
Síntesis de (2S,3R)-2-amino-3-(fenilmetoxi)-N-(fenilmetoxi)butanamida (1)
Procedimiento:
5 A una suspensión de clorhidrato de bencilhidroxilamina (8,310 g, 52,06 mmoles), Boc-Thr(OBn)-OH (14,01 g, 45,28 mmoles), EDCI (10,01 g, 52,21 mmoles) y HOBt (6,90 g, 51,06 mmoles) en CH2Cl2. (300 ml) a 0ºC se añadió diisopropiletilamina (28,3 ml, 162 mmoles) con agitación. El baño de enfriamiento se eliminó después de una hora y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego se diluyó con CH2Cl2 (300 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 M (2 x 200 ml), NaHCO3 sat. (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y
10 se concentró dando 14,5 g de un sólido blanco. El sólido bruto se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (90 ml) en CH2Cl2 (90 ml) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria y luego se diluyó con CH2Cl2 (600 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un aceite naranja oscuro. La purificación por cromatografía en gel de sílice (50:1 de CH2Cl2/MeOH) dio (2S,3R)-2-amino-3-(fenilmetoxi)-N-(fenilmetoxi)butanamida (A) (8,9 g) como un aceite amarillo
15 pálido. Rf (50:1 de CH2Cl2/MeOH sobre gel de sílice) = 0,2.
Preparación de ácido (1S,2R)-4'-(2-benciloxi-1-benciloxicarbamoil-propilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (3)
Reactivo Amina (1)Ácido dicarboxílico (2)
PM 314,38 242,23 Eq. 1,0 1,9 g/ml 0,944 g 1,360 g mmoles 3,00 5,61
BOP
442,3 1,5 2,007 g 4,54
DIEA
129,25 3,3 1,7 ml 9,76
DMF
200 ml
A una suspensión de ácido 4,4'-bifenildicarboxílico 2 (1,360 g, 5,61 mmoles) en DMF (180 ml) se añadió BOP (2,007 g, 4,54 mmoles) y DIEA (1,7 ml, 9,8 mmoles). Se añadió una disolución de (1S,2R)-2-amino-3,N-bis-benciloxibutiramida 1 (944 mg, 3,00 mmoles) en DMF (20 ml) y la reacción se agitó durante 18 h. La disolución se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con HCl 1,0 M (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml) y las fases orgánicas se combinaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1,0 M (250 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un sólido amarillo bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (60:1 de CH2Cl2/MeOH) dio 210 mg de ácido (1S,2R)-4'-(2-benciloxi-1-benciloxicarbamoil-propilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico 3 (rendimiento del 13%) como un sólido amarillo. Rf = 0,80 (10:1 de CH2Cl2/MeOH); LREM (ES+) m/z 539,1 (C32H30N2O6 + H requiere 539,22).
Preparación de 4'-[(3-(Boc)-amino-propil)-amida]-4-[(2R)-benciloxi-(1S)-benciloxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4’-dicarboxílico (5)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles
Ácido bifenilcarboxílico (3) 538,59 1,0 0,200 g 0,371
Amina (4) 174,24 1,1 0,071 g 0,407
EDCI 191,71 1,1 0,078 g 0,407
HOBt 135,13 1,0 0,052 g 0,385
DIEA 129,25 2,7 180 µl 1,0
DMF 2 ml
A una disolución de ácido bifenilcarboxílico 3 (200 mg, 0,371 mmoles), EDCI (78 mg, 0,407 mmoles) y HOBt (52 mg, 0,385 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió N-(3-aminopropil)carbamato de t-butilo 4 (71 mg, 0,407 mmoles) y DIEA (180 µl, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó 24 h, se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con HCl 1,0 M (2 x 60 ml), NaHCO3 saturado (2 x 60 ml), H2O (3 x 60 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un sólido blanco bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (25:1 de CH2Cl2/MeOH) dio 194 mg (rendimiento del 75%) de 4'-[(3-(Boc)-amino-propil)-amida]-4-[(2R)-benciloxi-(1S)-benciloxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'dicarboxílico 5 como un sólido blanco. Rf = 0,15 (50:1 de CH2Cl/MeOH); LREM (ES+) m/z 695,2 (C40H46N4O7 + H requiere 695,35).
Preparación de 4'-[(3-Boc-amino-propil)-amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico (6)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles
Bifenildiamida (5) 694,82 1,00 0,190 g 0,273
Pd(OH)2 (20%/C) 106,42 0,15 0,020 g 0,040
H2 (g) globo
THF 5,0 ml
MeOH 3,0 ml
Una disolución de ácido treonina-hidroxámico protegido con dibencilo 5 (190 mg, 0,273 mmoles) en THF (5 ml) y MeOH (3 ml) se cargó con Pd(OH)2 (20%/C, 20 mg, 0,04 mmoles) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del balón) durante 16 h. La mezcla bruta se filtró a través de un tapón de Celite eluyendo con 2:1 de MeOH/THF (15 ml) y se concentró dando un jarabe naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (5:1:1 1THF/MeOH/CH2Cl2 dio 110 mg (rendimiento del 78%) de 4'-[(3-Boc-amino-propil)-amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1S)hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico como una espuma blanca, pf 75-77ºC. Rf = 0,20
(10:1 de CH2Cl2/MeOH); LREM (ES+) m/z 515,4 (C26H34N4O7 + H requiere 515,26).
Preparación de 4'-[(3-amino-propil)-amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico (7).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Amina protegida con Boc (6) 514,57 1,00 0,080 g 0,155 TFA 3,0 ml CH2Cl2 3,0 ml
Un matraz que contiene amina protegida con Boc 6 (80 mg, 0,155 mmoles) se trató con 50% de TFA/CH2Cl2 (6,0 ml) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación rotatoria dando un jarabe marrón. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN del 5-70%, 0,1% de TFA, análisis UV 300
nm, 36 min) y la liofilización de las fracciones recogidas dio 14 mg (rendimiento del 21%) de 4'-[(3-amino-propil)amida]-4-[((2R)-hidroxi-(1 S)-hidroxicarbamoil-propil)-amida] de ácido bifenil-4,4'-dicarboxílico como un sólido blanco. LREM (ES+) m/z 415,3 (C21H26N4O5 + H requiere 415,20); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 36 min) 18,2 min.
Ejemplo 8: Síntesis de N-(2-(N-hidroxicarbamoil)(2S)-2-{[4-(4-etilfenil)fenil]carbonilamino}etil)acetamida (4)
Preparación de ácido 3-acetilamino-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico (2).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Fmoc-DAP-H (1) 326,4 1,0 980 mg 3,0 Anhídrido acético 102,09 1,5 425 ul 4,5 Piridina 79,1 2,0 483 ul 6,0 THF 20 ml
Se añadió anhídrido acético en THF (5 ml) a una mezcla turbia de Fmoc-DAP-H (1) (980 mg, 3,0 mmoles) y piridina (483 ul, 6,0 mmoles) en THF (15 ml) con agitación a ta. Después de 4 horas, la disolución amarilla pálida clara había
10 reaccionado completamente por EM-CL. La reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (150 ml) y se lavó con NaHSO4 0,1 M (50 ml), agua (50 ml), salmuera sat. (50 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando 1,1 g del producto bruto como un sólido blanco. El producto bruto se purificó por HPLC prep. dando 0,99 g (rendimiento del 90%) de DAP de acilo (2).
Preparación de resina de tritilo de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-acetilamino-1-hidroxicarbamoil15 etil)-carbámico (3)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Resina de H2N-O-Trt
1,0 120 mg 0,113
Fmoc-DAP(Ac)-H (1)
368,4 5,0 980 mg 0,564
HATU
380 5,0 0,146 g 0,564
DIEA
129,25 10,0 196 ul 1,13
NMP
1,7 ml
Se preparó una disolución de Fmoc-DAP(Ac)-H (1) (980 mg, 0,56 mmoles), HATU (0,146 g, 0,56 mmoles) en NMP (1,7 ml). Después de 2 min de agitación, el ácido activado se añadió a la resina de H2N-O-Trt desprotegida (120 mg, 0,113 mmoles) a ta con agitación. [La desprotección del grupo Fmoc de la resina se llevó a cabo usando 20% de piperizina en DMF (4 ml) durante 2 horas dos veces. La resina se drenó y se lavó con DMF (2 x 5 ml) y DCM (2 x 5 ml).] Después de agitar durante 20 horas, la reacción se drenó y se lavó con DMF (2 x 5 ml) y DCM (2 x 5 ml). La resina se secó y se usó como tal en la siguiente reacción.
Preparación de N-(2-(N-hidroxicarbamoil)(2S)-2-{[4-(4-etilfenil)fenil]carbonilamino}etil)acetamida (4)
Preparación de resina de tritilo de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido (2-acetilamino-1-hidroxicarbamoil-etil)carbámico (3).
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Resina de Fmoc-DAP(Ac)-Trt (3) Ácido 4'-etilbifenil-4-carboxílico
226,3 1,0 5,0 120 mg 91 mg 0,113 0,4
HATU
380 5,0 152 mg 0,4
DIEA
129,25 10,0 140 ul 0,8
NMP
1,0 ml
La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (4 ml) durante 2 horas dos veces. La resina se drenó y se lavó con DMF (2 x 5 ml) y DCM (2 x 5 ml). La resina se secó a vacío. Se preparó una disolución de ácido 4'-etil-bifenil-4carboxílico (91 mg, 0,4 mmoles), HATU (152 g, 0,4 mmoles) en NMP (1,0 ml). Después de 2 min de agitación, el ácido activado se añadió a la resina de H-DAP(Ac)-Trt desprotegida (120 mg, 0,113 mmoles) a ta con agitación. Después de la agitación durante 18 horas, la reacción se drenó y se lavó con DMF (2 x 5 ml) y DCM (2 x 5 ml). La resina se secó a vacío. El producto se escindió de la resina mediante tratamiento con una disolución de TFA (500 ul), DCM (500 ul) y agua (50 ul) durante 25 min. La resina se filtró y se lavó con DCM fresco (2 ml). Las fracciones de TFA y DCM combinadas se evaporan a presión reducida. El residuo se diluyó con CH3CN/agua (1:1) (10 ml) y se liofilizó. El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó una columna Ultra 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El residuo sólido se liofilizó de nuevo en CH3CN/agua (1:1) (5 ml) dando 8,6 mg del producto puro (4) (rendimiento de ~21%).
Ejemplo 9: Síntesis de (1-hidroxicarbamoil-2-metansulfonilamino-etil)-amida de ácido 4'-etil-bifenil-4carboxílico (3)
Preparación de resina de tritilo de (2-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-amida de ácido 4'-etil-bifenil-4carboxílico (2)
Reactivo Resina de bifenil-DAP(Alloc)-Trt (1)Ácido dimetilbarbitúrico
PM 156,14 Eq. 1,0 10,0 g/ml 500 mg 600 mg mmoles 0,35 3,5
Pd(PPh3)4
1135,6 1,0 438 mg 0,35
PPh3
262,3 2,0 202 mg 0,7
DCM
11,0 ml
Se añadió Pd(PPh3)4 (438 mg, 0,35 mmoles) a un vial que contenía resina de bifenil-DAP(Alloc)-Trt (1) (500 mg, 0,35 10
mmoles), ácido dimetilbarbitúrico (600 mg, 3,5 mmoles) y PPh3 (438 mg, 0,35 mmoles) en DCM (11 ml) a ta bajo argón. La mezcla se burbujeó con argón y se agitó durante 16 horas. La mezcla amarilla brillante se drenó y se lavó con DMF (8 x 10 ml) y DCM (8 x 10 ml). La resina se secó a vacío dando la resina de DAP desprotegida 2.
Preparación de (1-hidroxicarbamoil-2-metanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 4'-etil-bifenil-4-carboxílico (3)
Reactivo Resina de bifenil-DAP-Trt (2)
PM Eq. 1,0 g/ml 160 mg mmoles 0,11
Cloruro de metanosulfonilo
114,55 10,0 85 ul 1,1
Lutidina
107,16 15,0 190 ul 1,6
DCM
1,5 ml
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (85 ul, 1,1 mmoles) a una mezcla de resina de DAP desprotegida (2) (160 mg, 0,11 mmoles) y lutidina (190 ul, 1,6 mmoles) en DCM (1,5 ml). Después de la agitación durante 16 horas, la mezcla se drenó y se lavó con DMF (10 x 2 ml) y DCM (5 x 2 ml). El producto se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/agua (4:1) (1,5 ml). Después de la agitación durante 45 min, la disolución de TFA se recogió de la resina por filtración y la resina se lavó con TFA (1 ml) y TFA/agua (1:1) (10 ml). Las fracciones de TFA combinadas se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón rojizo. El producto, identificado por EM-CL, se purificó por HPLC prep. usando una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 4% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El residuo sólido se liofilizó de nuevo en CH3CN/agua (1:1) (5 ml) dando 4 mg de producto puro como un sólido blanco (3) (rendimiento del ~9%).
Ejemplo 10: Síntesis de [2-(3,3-dimetil-ureido)-1-hidroxicarbamoil-etil]-amida de ácido 4'-etil-bifenil-4carboxílico (3) (Continuación del compuesto 2 del Ejemplo 9 anterior)
Reactivo Resina de bifenil-DAP-Trt (2)
PM Eq. 1,0 g/ml 125 mg mmoles 0,096
Cloruro de dimetilcarbamilo
107,5 10,0 103 mg 0,96
Lutidina
107,16 20,0 225 ul 1,92
DCM
1,5 ml
Se añadió cloruro de dimetilcarbamilo (103 mg, 0,96 mmoles) a una mezcla de resina de DAP desprotegida (2) (125 mg, 0,096 mmoles) y lutidina (225 ul, 1,92 mmoles) en DCM (1,5 ml). Después de la agitación a ta durante 5 horas, la mezcla se drenó y se lavó con DCM (5 x 2 ml), DMF (5 x 2 ml) y DCM (5 x 2 ml). El producto se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/agua (4:1) (1,5 ml). Después de la agitación durante 45 min, la disolución de TFA se recogió de la resina por filtración y la resina se lavó con TFA/agua (1:1) (2 ml). Las fracciones de TFA combinadas se concentraron a presión reducida dando un sólido marrón rojizo. El producto, identificado por EM-CL, se purificó por HPLC prep. usando una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 4% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El residuo sólido se liofilizó de nuevo en CH3CN/agua (1:1) (5 ml) dando 5 mg de producto puro como un sólido blanco (3) (rendimiento de ~13%).
Ejemplo 11: Síntesis de [2-(2-amino-etilamino)-1-hidroxicarbamoil-etil]-amida de ácido 4'-etil-bifenil-4carboxílico (2).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Bifenil-DAP-hidroxamato (1) 327,4 1,0 20 mg 0,096 Boc-amino-acetaldehído 159,19 4,0 6,4 mg 0,4 NaBH3CN 62,84 10,0 3,1 mg 0,05Ácido acético 60,05 20,0 6 ul 1,00 DCM 1,5 ml
Se añadieron secuencialmente NaBH3CN (3,1 mg, 0,05 mmoles) seguido de ácido acético (6 ul, 1,0 mmol) a una suspensión con agitación de bifenil-DAP-hidroxamato (1) (20 mg, 0,096 mmoles) y Boc-amino-acetaldehído (6,4 mg, 0,4 mmoles) en MeOH (1,5 ml) en un vial de 4 ml. La reacción fue seguida por EM-CL. Después de agitar 12 horas, 5 la reacción turbia sólo se había completado el 50%. La reacción se concentró a presión reducida dando una suspensión densa que se disolvió en DMSO. El producto se purificó por HPLC prep. usando una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 3% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El polvo seco se disolvió en CH3CN/agua (1:1) (1 ml) y HCl 1 M (700 ul). Después de calentar a 50ºC durante 75 min, la mezcla de reacción se liofilizó de nuevo a sequedad para
10 producir 7,1 mg de producto (2) como 2 x polvo blanco de la sal de HCl (rendimiento de ~17%).
Ejemplo 12: Síntesis de N-(1-(N-hidroxicarbamoil)(1S,2R)-2-hidroxipropil)[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida
Preparación de ácido 4-feniletinil-benzoico (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Benzoato de yodo 1 262 1,0 20,0 g 76,34 Etinil-benceno 2 102 1,1 8,56 g 83,96 PdCl2(PPh3)2 702 0,012 0,65 g 0,92 CuI 190 0,024 0,35 g 1,83 TEA 101 1,5 16 ml 114,5 d=0,726 THF (seca y burbujeada con argón durante 5 min) 110 ml
Se mezclaron éster metílico de ácido 4-yodo-benzoico 1 (20,0 g, 76,34 mmoles), etinil-benceno 2 (8,56 g, 83,96 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (0,65 g, 0,92 mmoles) y CuI (0,35 g, 1,83 mmoles) con THF (110 ml) en un de fondo redondo bajo argón. El THF seco se burbujeó con argón seco sin oxígeno durante al menos 5 min inmediatamente antes de uso. La reacción se enfrió a 10ºC y se añadió TEA (16 ml). El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a TA bajo argón. Después de 2,5 h, la reacción se diluyó con EtOAc (400 ml) y los sólidos se separaron por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado orgánico se lavó con HCl 1 M (60 ml), NaHCO3 ac. sat. (60 ml), agua (60 ml), salmuera (60 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El éster metílico bruto sólido se disolvió en MeOH (400 ml), NaOH 6 M (30 ml) y agua (50 ml). La reacción se agitó a 70ºC hasta que se formó una disolución transparente (aproximadamente 1 h). La reacción pudo seguirse por EM-CL. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (500 ml) y hexano (100 ml). El pH se ajustó a pH 6-7. El sólido blanco formado se recogió y se lavó con agua (3 x 60 ml) y hexano (3 x 60 ml). El sólido 3 se secó a vacío dando 17,3 g (rendimiento aproximadamente cuantitativo con una pureza del 99%).
Preparación de éster metílico de ácido 3-hidroxi-2-(4-feniletinil-benzoilamino)-butírico (4)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Acido 4-feniletinil-benzoico (3) 222 1,0 1,55 g 7,0Éster metílico de treonina •HCl 169,65 1,4 1,66 g 9,8 HBTU 380 1,0 2,66 g 7,0 DIEA 125,28 2,5 3,05 ml 17,5 DMF 21 ml
Una disolución de treonina (1,66 g, 9,8 mmoles) y DIEA (1,53 ml, 8,8 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió a una disolución con agitación de ácido 4-feniletinil-benzoico 3 (1,55 g, 7,0 mmoles) y DIEA (1,53ml, 8,8 mmoles) en DMF (11 ml) a ta. Después de 12 h, la reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con HCl 0,5 M (2 x 60 ml), NaHCO3 ac. sat. (60 ml), 50% de salmuera diluida (60 ml), salmuera sat. (60 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Tras el secado a vacío se obtuvieron 2,34 g de sólido blanco (rendimiento aproximadamente cuantitativo con una pureza del 99%).
Preparación de N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-feniletinil-benzamida (5)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Tolanoico-Thr-OMe (4)
340,42 1,0 2,34 g 7,0
H2NOH•HCl
69,49 10,0 4,81 g 70,0
NaOMe
54,02 >11,0 >4,16 g >77,0
MeOH (seco)
50 ml
DCM (seco)
30 ml
Una disolución de éster tolanoico-Thr-metílico (4) (2,34 g, 7,0 mmoles) en MeOH (20 ml) y DCM (30 ml) se añadió a una suspensión enfriada (baño a -10ºC) de sal de HCl de hidroxilamina (4,81 g, 70,0 mmoles) y NaOMe (4,16 g, 77,0 mmoles) en MeOH (30 ml). Seguimiento de la reacción por EM-CL. Después de agitar durante 2 horas, la reacción parece pararse al 50% de completitud. Añadir 1 equivalente adicional de NaOMe (0,416 g). Después de 3 horas, la reacción se completó al 75%. Añadir 0,5 equivalentes adicionales de NaOMe (0,21 g). Después de 4 horas, la reacción se completó al 90%. Añadir 0,15 equivalentes adicionales de NaOMe (0,064 g) para un total de 12,65 equivalentes de NaOMe. El pH de la reacción estuvo entre 11-12 y había reaccionado a aproximadamente el 95% de completitud. La reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 60 ml), 50% de salmuera diluida (60 ml), salmuera sat. (60 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMA mínimo. El producto se purificó por HPLC prep. usando una columna Ultro 120 C18 de fase inversa ejecutando un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA). Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad. El producto como la sal de TFA se disolvió en AcCN/agua (50:50) (80 ml), HCl 1 N ac. (13 equivalentes) y
se liofilizó de nuevo dando 1,3 g de polvo blanco con un rendimiento del 55% y una pureza >97%.
Ejemplo 13: Síntesis de ácido 3-(R)-amino-2-(S)-(3-feniletinil-benzoilamino)-butil-hidroxámico (10) Preparación de éster metílico de ácido 3-(R)-azido-2-(S)-(3-feniletinil-benzoilamino)-butírico (9)
La síntesis del compuesto 4 se describe anteriormente. El compuesto de tolanilo (9) se preparó por los mismos procedimientos que para el compuesto (6). El producto (9) se obtuvo con un rendimiento del 92% (952 mg).
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 32,64 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 15,08 min. EM-CL:CL (214 nm) 3,16 min, EM(ES+) m/z 363,1 (C20H18NaO3 + H requiere 363,14).
Preparación de ácido 3-(R)-amino-2-(S)-(3-feniletinil-benzoilamino)-butil-hidroxámico (10)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Amino-Thr-OMe (9)
362,38 1,0 726 mg 2,0
PPh3
262,29 1,0 526 mg 2,0
H2NOH·HCl
69,49 10,0 1,4 g 20,0
NaOMe
54,02 ~12,0 1,3 g 24,0
THF (seca)
20 ml
MeOH (seco)
20 ml
Se añadió trifenilfosfina (526 mg, 2,0 mmoles) a una disolución con agitación de éster tolanil-azido-Thr-metílico (9) (726 mg, 2,0 mmoles) a ta. Después de 3 días la reacción alcanzó la completitud como se juzga por CCF (EtOAc/hex (2:1)) y EM-CL. La reacción se concentró a presión reducida dando un sólido de color marfil. La aminofosfina bruta se disolvió en MeOH (20 ml) dando una disolución amarilla pálida. A la disolución de amino-fosfina se añadió secuencialmente sal de HCl de hidroxilamina (1,4 g, 20,0 mmoles), seguido de polvo de NaOMe sólido fresco (1,3 g, 24,0 mmoles) para preparar una suspensión a pH 10 lechosa. Después de 36 h, la reacción se completó por EM-CL. La reacción se evaporó a presión reducida dando un sólido amarillo que se secó a vacío. El producto bruto (2,75 g) se trituró con éter (3 x 50 ml) para eliminar impurezas (P(O)Ph3) y luego se disolvió en EtOH abs. (120 ml) con sonicación durante 15 min. Un polvo blanco fino se filtró con succión y la porción etanólica amarilla clara se concentró a un pequeño volumen. El producto bruto se disolvió en DMSO (8 ml) y se purificó por HPLC preparativa (columna Ultro 120 C18 75 x 300 mm) ejecutando un gradiente (AcCN/agua, 0,1% de TFA) del 5 al 70% durante 55 min. Las fracciones purificadas se reunieron juntas y se liofilizaron a sequedad. El producto como la sal de TFA se disolvió en AcCN/agua (50:50) (100 ml), HCl 1 N ac. (1 equivalente) y se liofilizó de nuevo dando 325 mg de polvo amarillo claro como la sal de HCl (rendimiento del 43%).
HPLC (220 nm, ejecutada 41 min) 18,31 min; HPLC (220 nm, ejecutada 17 min) 9,11 min; EM-CL: CL (214 nm) 1,91 min, EM(ES+) m/z 338,1 (C19H19N3O3 + H requiere 338,14).
Síntesis de análogos de Dap de 4'-(N-acilamino)-tolano
Ejemplo 14: Síntesis de 4-({4-[(aminoacetil)amino]fenil}etinil)-N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2oxoetil]benzamida
Preparación de 2-N-Boc-amino-N-(4-yodo-fenil)-acetamida (2).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Boc-Gly-OH 175,19 1,00 1,752 g 10,0 4-Yodoanilina (1) 219,03 1,04 2,290 g 10,4 EDCI 191,71 1,04 1,994 g 10,4 HOBt 135,13 1,00 1,351 g 10,0 DCM 18 ml DMF 1 ml
Una disolución de Boc-Gly-OH (1,752 g, 10,0 mmoles) en DCM (18 ml) y DMF (1 ml) se trató con EDCI (1,994 g,
5 10,4 mmoles) y HOBt (1,351 g, 10,0 mmoles). Después de agitar 15 min se añadió 4-yodoanilina 1 (2,290 g, 10,4 mmoles) y la reacción se monitorizó por CCF (25:1 de DCM/MeOH (Rf = 0,6)). Después de 24 h, la disolución se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con HCl 1,0 M (3 x 100 ml), NaHCO3 sat. (3 x 100 ml), salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 2,900 g (rendimiento del 77%) de un sólido blanco.
10 Preparación de éster metílico de ácido (2S)-3-N-Boc-amino-(4-etinil-benzoilamino)-propiónico (4)
Reactivo Ácido 4-etinilbenzoico (3)
PM 146,14 Eq. 1,0 g/ml 0,910 g mmoles 6,22
H-Dap(Boc)-OMe-HCl
254,71 1,2 1,903 g 7,47
EDCI
191,71 1,2 1,432 g 7,47
HOBt
135,13 1,1 0,910 g 6,73
DIEA
129,25 3,2 3,5 ml 20,0
DMF
50 ml
Se añadió trietilamina (3,5 ml, 20,0 mmoles) a una disolución con agitación del ácido 4-etinilbenzoico 3 (910 mg, 6,22 mmoles), clorhidrato de H-Dap(Boc)-OMe (1,903 g, 7,47 mmoles), EDCI (1,432 g, 7,47 mmoles) y HOBt (910 mg, 6,73 mmoles) en DMF (50,0 ml). Después de agitar 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 ml), se lavó con HCl 1,0 M (2 x 100 ml), NaHCO3 saturado (2 x 100 ml), H2O (4 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío dando 2,140 g (rendimiento del 99%) de un sólido de color tostado, pf = 110-111ºC. LREM (ES+) m/z 346,9 (C18H22N2O5 + H requiere 347,10).
A una suspensión de (2S)-3-[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-[(4-etinilfenil)carbonilamino]propanoato de metilo (4) (200 mg, 0,577 mmoles) y 2-[(terc-butoxi)carbonilaminol-N-(4-yodofenil)acetamida (2) (476 mg, 1,26 mmoles) se añadió Et3N (350 µl, 2,5 mmoles). La disolución se purgó con una corriente de N2 durante varios minutos y se añadieron PdCl2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmoles) y CuI (10,6 mg, 0,055 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y luego se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo negro bruto se purificó por cromatografía dos veces por cromatografía en gel de sílice (30:1 de CH2Cl2/MeOH) dando 285 mg (83%) de (2S)-3[(terc-butoxi)carbonilamino]-2-({4-[2-(4-{2-[(tercbutoxi)carbonilamino]acetilamino}fenil)etinil]fenil}carbonilamino)propanoato de metilo (5) como una espuma amarilla.
A una disolución de clorhidrato de hidroxilamina (98 mg, 1,41 mmoles) en MeOH (1,3 ml) a 0ºC se añadió 25% en peso de NaOMe (460 mg, 2,13 mmoles). La disolución se agitó a 0ºC durante 15 min y luego se cargó con una disolución de (2S) -3-[ (terc-butoxi ) carbonilamino ]-2 -( { 4 -[2-(4-{2-[(terc-butoxi)carbonilamino] acetilamino}fenil)etinil ] fenil} carbonilamino ) propanoato de metilo (4) (279 mg, 0,469 mmoles) en THF (1,5 ml) y MeOH (0,6 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 4:1 de CHCl3/iPrOH (50 ml) y se lavó con HCl 0,1 M (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con 4:1 de CHCl3/iPrOH (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se suspendió en 10:1 de CH2Cl2/MeOH (4 ml), se filtró y se lavó con 50:1 de CH2Cl2/MeOH (2 ml) y Et2O (10 ml) proporcionando 180 mg (64%) de N-(4-{2-(4-(N-{1-(Nhidroxicarbamoil)(1S)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}carbamoil)fenil]etinil}fenil)-2-[(tercbutoxi)carbonilamino]acetamida (6) como un polvo blanco.
A un matraz secado en estufa que contenía N-(4-{2-[4-(N-{1-(N-hidroxicarbamoil)(1S)-2-[(tercbutoxi)carbonilamino]etil}carbamoil)fenil]etinil}fenil)-2-[(terc-butoxi)carbonilamino]acetamida (6) (130 mg, 0,218 mmoles) se añadió 1:1 de TFA/CH2Cl2 (2,5 ml). La disolución rosa resultante se agitó durante 2 h y se concentró dando una goma rosa. El residuo bruto se aclaró con CH2Cl2 (4 ml), se concentró mediante evaporación rotatoria y se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (0,4 ml). Se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (200 µl) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con Et2O (10 ml) proporcionando 90 mg de 4-({4-[(aminoacetil)amino]fenil}etinil)-N-[(1S)1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]benzamida como un polvo de color tostado pálido.
Reacción de yodoanilina con bromuro de bromoacetilo
Se añadió bromuro de bromoacetilo (175 µl, 2,00 mmoles) gota a gota durante 5 minutos a una disolución de 4
5 yodoanilina (438 mg, 2,00 mmoles) y Et3N (280 µl, 2,00 mmoles) en benceno (5 ml). La reacción se agitó 1 hora, se trató con morfolina (1,0 ml, 11,5 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con KOH 0,1 M acuoso (50 ml), H2O (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (100:1 de CH2Cl2/MeOH) dio 630 mg (91%) de N-(4yodofenil)-2-morfolin-4-ilacetamida como un sólido de color tostado ceroso. Este producto se convirtió en análogos
10 de una manera similar al Ejemplo 14.
Ejemplo A: Preparación de éster metílico de ácido 4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles H-DAP(Boc)-OMe (1) 254 1,05 5,93 g 23,3Ácido 4-yodo-benzoico 248 1,0 5,49 g 22,2 HOAT 136,1 1,02 3,08 g 22,6 EDC 191,71 1,02 4,33 g 22,6 DIEA 129,25 2,5 9,7 ml 55,1 DMF 85 ml
Se añadió DIEA (9,7 ml, 55,1 mmoles) a una disolución con agitación de ácido 4-yodo-benzoico (5,49 g, 22,2
15 mmoles), HOAT (3,08 g, 22,6 mmoles), EDC (4,33 g, 22,6 mmoles) en DMF (85 ml). Después de 2 min se añadió H-DAP(Boc)-OMe (1) en una porción. Después de 12 horas, la reacción se encontró completa por EM-CL. La reacción se diluyó con EtOAc/hexano (1:1) (500 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 80 ml), NaOH 1 N (2 x 80 ml), agua (2 x 80 ml), salmuera sat. (80 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto bruto. El residuo se filtró a través de un tapón de filtro de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:1). Las
20 fracciones con producto se evaporaron dando 9,3 g del producto (éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino2-(4-yodo-benzoilamino)-propiónico) con un rendimiento del 93%. Este producto se convirtió en análogos de una manera similar a los ejemplos anteriormente mencionados.
Ejemplo 15: N-(1-(N-hidroxicarbamoil)(1S,2R)-2-hidroxipropil)(4-{2-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil ]etinil } fenil ) carboxamida (5)
Preparación de éster metílico de ácido (2S, 3R)-2-[4-(4-formil-feniletinil)-benzoilamino]-3-hidroxi-butírico (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Etinilbenceno (1) 261,27 1,0 0,745 g 2,85 4-Yodobenzaldehído (2) 232,00 1,4 0,902 g 3,89 PdCl2(PPh3)2 701,89 0,03 0,070 g 0,10 CuI 190,44 0,06 0,034 g 0,18 Et3N 101,19 2,3 0,90 ml 6,5 THF 50 ml
Una disolución de alquino 1 (745 mg, 2,85 mmoles), 4-yodobenzaldehído 2 (902 mg, 3,89 mmoles) y Et3N (900 µl,
5 6,5 mmoles) en THF (50 ml) se purgó con una corriente de N2 durante dos minutos y luego se trató con PdCl2(PPh3)2 (70 mg, 0,10 mmoles) y CuI (34 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 40 h, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó por cromatografía en gel de sílice (40:1 de DCM/MeOH) dando 0,833 g (rendimiento del 80%) como éster metílico de ácido (2S, 3R)-2-[4-(4-formil-feniletinil)-benzoilamino]-3-hidroxi-butírico 3 como un polvo amarillo pálido, pf = 143-144ºC. Rf = 0,3 (25:1 de DCM/MeOH); LREM (ES+) m/z 366,1 (C21H19NO5
10 + H requiere 366,13); HPLC (300 nm, 47 min) 15,3 min.
Preparación de éster metílico de ácido (2S, 3R)-3-hidroxi-2-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-feniletinil)-benzoilamino]butírico (4)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Tolanilaldehído (3) 365,38 1,0 0,822 g 2,25 Morfolina 87,12 1,3 0,260 ml 2,97 NaBH(OAc)3 211,94 1,4 0,670 g 3,16 THF 15 ml
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,670 g, 3,16 mmoles) a una disolución de benzaldehído 3 (0,822 g, 2,25 15 mmoles) y morfolina (260 µl, 2,97 mmoles) en THF (15 ml) bajo atmósfera de N2 y la reacción se monitorizó por CCF
(25:1 de DCM/MeOH, Rf = 0,2). Después de agitar 4 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (150
ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un jarabe amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (35:1 de DCM/MeOH) dio 0,844 g (rendimiento del 86%) de 4 como una espuma blanca pegajosa.
Preparación de (2S,3R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-(4-morfolin-4-ilmetil-feniletinil)-benzamida 5 (5)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Éster metílico (4) 436,50 1,0 0,829 g 1,90 NH2OH-HCl 69,49 3,0 0,400 g 5,76 NaOMe (25% en peso) 54,02 4,5 1,860 g 8,60 MeOH 8 ml THF 3 ml
Se añadió metóxido de sodio (25% en peso en MeOH, 1,860 g, 8,60 mmoles) a una disolución con agitación de clorhidrato de hidroxilamina (400 mg, 5,76 mmoles) en MeOH anhidro (5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de N2. Después de agitar 20 min se añadió una disolución de éster metílico 4 (829 mg, 1,90 mmoles) en 1:1 de MeOH/THF (6 ml) y
10 la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se inactivó con HCl 1,0 M (6 ml), se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar disolventes orgánicos y se diluyó con DMSO (4 ml). La RP-HPLC analítica (columna C18, gradiente de CH3CN 5-35%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 16 min) indicó una pureza del 85% para la mezcla de producto bruta. La purificación por RP-HPLC preparativa y liofilización de las fracciones recogidas dio 701 mg (81%) de 5 como un sólido blanco esponjoso. LREM (ES+) m/z
15 438,1 (C24H27N3O5 + H requiere 438,20); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 16 min) 8,7 min.
Procedimientos de resina para sintetizar hidroxamatos de tolanilo
Ejemplo 16: Síntesis de 4-[(4-{[(bencilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino) carbonil ] propil } benzamida
1. Acoplamiento a resina de Fmoc-hidroxilamina
La resina se hinchó previamente añadiendo DCM y agitación durante 30 min. La resina se drenó, se añadió 20% de piperidina en DMF, la resina se agitó 1,25 horas y finalmente se drenó y se lavó en 2 x DMF y 2 x DCM. Después de 5 drenarse completamente, se añadió 20% de piperidina en DMF para obtener la escisión en 1,25 horas. La resina se lavó 4 x DMF, 4 x DCM y se drenó completamente. En un matraz separado se mezcló el aminoácido (Fmoc-Thr tBu-OH, o Fmoc-DAP Boc-OH, 4 eq.), se añadieron HATU (4 eq.), DMF (60 ml) y base de Hünig (8 eq.) y se agitó durante 2-3 min. La mezcla se añadió a la resina y se agitó 20-24 horas. Posteriormente, la resina se drenó y se ejecutó con un lavado convencional (1 x DCM, 4 x DMF y 4 x DCM). El Fmoc se eliminó del aminoácido añadiendo
10 20% de piperidina en DMF y se agitó 1,25 horas, se drenó y se le dio el lavado convencional (1 x DCM, 4 x DMF y 4 x DCM).
2. Acoplamiento de ácido 4-yodobenzoico a resina de aminoácido
Una mezcla de ácido 4-yodobenzoico (4 eq.), HBTU (4 eq.), DMF (60 ml) se agitó durante varios minutos. Posteriormente se añadió base de Hünig (8 eq.) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2-3 min. Entonces, la 15 mezcla previamente activada se añadió a la resina de Thr o DAP preparada (se eliminó Fmoc, 7,5 g, 5,775 mmoles). La reacción se agita 12-16 horas, seguido del lavado convencional (1 x DCM, 4 x DMF y 4 x DCM).
3.
Acoplamiento de alquino sobre resina
A la resina de 4-yodobenzoico (4 g, 3,08 mmoles) se añadió 4-aminofenilacetileno (3 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (0,04 eq.), CuI (0,08 eq.) y THF (purgado con Argón). Después de mezclar durante 1 min se añadió TEA (4,5 eq.) y la reacción se agitó 12 horas a TA bajo argón.
4.
Acoplamiento de anilina con cloruro de bromoacetilo sobre resina
A resina de anilina (4 g, 3,08 mmoles) se añadió DCM (30 ml), lutidina (10 eq.) y se agitó durante 1 min. Se añadió lentamente cloruro de bromoacetilo (8 eq.) en DCM (5 ml). Después de la adición, la suspensión se agitó durante 1,5 a 1,75 horas. Drenaje posterior y luego se realizó el lavado con 2 x DCM, 4 x DMF y 4 x DCM.
5.
Desplazamiento con aminas sobre resina
A la resina de bromoacetilo (125 mg) se añadió NMP (1,5 ml) seguido de amina (0,2 g o ml, en exceso) y la suspensión se agitó durante 12-16 horas a TA. Para neutralizar la sal se añadió TEA. El imidazol se calentó a 38ºC durante 24 h (en el caso de las anilinas se calentaron a 38ºC durante 48 h). La mezcla de reacción se drenó y se lavó con 4 x DMF y 4 x DCM.
6.
Escisión de la resina y desprotección de Thr tBu y DAP Boc
La resina (125 mg) se puso en remojo en TFA/agua (80:20 v/v) (1,5 ml) a TA durante 45 min. Tras la escisión, la disolución se recogió y la resina se lavó con más mezcla de TFA/agua (0,75 ml). A la disolución de TFA/producto se añadió disolución de acetonitrilo/agua (1:1 v/v, 10 ml) y agua pura (2,5 ml). La mezcla se congeló en nitrógeno líquido durante ~15 min y se liofilizó. El residuo seco se disolvió en la disolución de acetonitrilo/agua (1:1 v/v, 10 ml), seguido de nuevo de la adición de HCl 1 M ac. (1,2 eq. por nitrógeno básico), se congeló y se liofilizó a un polvo.
Síntesis de ácido 3'-nitro-tolan-treonina-hidroxámico
Ejemplo 17: (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-(3-nitro-feniletinil)-benzamida
Preparación de (1S,2R)-N-(2-terc-butoxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-etinil-benzamida sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Fmoc-treonina/resina (1) 0,70 mmol/g 1,0 0,522 g 0,365Ácido 4-etinilbenzoico (2) 146,14 3,0 0,160 g 1,10 DIC 126,20 4,9 0,28 ml 1,79 HOBt 135,13 3,0 0,148 g 1,10 DIEA 129,25 6,3 0,40 ml 2,30 DCM 1,0 ml DMF 3,0 ml
La resina 1 (0,522 g, 0,365 mmoles, 0,70 mmol/g) se hinchó en DCM (5 ml) durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (6 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (4 x 6 ml) y DCM (4 x 6 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado se disolvieron ácido 4-etinilbenzoico 2 (0,160 g, 1,10 mmoles), DIC (0,280
ml, 1,79 mmoles), HOBt (0,148 g, 1,10 mmoles) y DIEA (0,4 ml, 2,30 mmoles) en DCM (1 ml) y DMF (4 ml), se agitó 15 min y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 36 h, la mezcla se drenó, se lavó con DMF (4 x 6 ml) y DCM (4 x 6 ml) y se secó a vacío dando 0,495 g de una resina amarilla.
Preparación de (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-(3-nitro-feniletinil)-benzamida (5)
Reactivo Alquino sobre resina (3) 1-Yodo-3-nitrobenceno (4)
PM 0,70 mmol/g 249,01 Eq. 1,0 5,0 g/ml 100 mg 87,1 mg mmoles 0,070 0,350
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,2 10,0 mg 0,014
CuI
190,44 0,5 7,0 mg 0,036
Et3N
101,19 15 150 µl 1,10
DMF
1,5 ml
Se hinchó la resina 3 (100 mg, 0,070 mmoles) en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Una disolución de 1-yodo-3nitrobenceno 4 (87,1 mg, 0,350 mmoles) y Et3N (150 µl, 1,10 mmoles) en DMF (1,5 ml) se purgó con una corriente de burbujas de N2 durante dos minutos y se añadió a la resina. Después de mezclar durante 5 min se añadieron PdCl2(PPh3)2 (10,0 mg, 0,014 mmoles) y CuI (7,0 mg, 0,036 mmoles) y la mezcla se agitó durante 26 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (1,5 ml) durante 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (2,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-65%, 0,1% de TFA, análisis de UV 300 nm, 28 min) y la liofilización de las fracciones recogidas dio 6,0 mg (rendimiento del 22%) de (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-(3-nitro-feniletinil)-benzamida como una espuma blanca. LREM (ES+) m/z 384,2 (C19H17N3O6 + H requiere 384,15); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 28 min) 15,2 min.
Síntesis de ácido 4'-trifluorometoxi-tolan-Dap-hidroxámico
Ejemplo 18: (1S)-N-(2-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-benzamida (5)
Preparación de (1S)-N-(2-(Boc)-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-etinil-benzamida sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Fmoc-Dap/resina (1) 0,70 mmol/g 1,0 1,330 g 0,931Ácido 4-etinilbenzoico (2) 146,14 3,0 0,408 g 2,793 DIC 126,20 4,8 0,70 ml 4,470 HOBt 135,13 3,0 0,377 g 2,793 DIEA 129,25 6,2 1,0 ml 5,7 DCM 10,0 ml DMF 2,0 ml
La resina 1 (1,330 g, 0,931 mmoles, 0,70 mmol/g) se hinchó en DCM (15 ml) durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (20 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado, ácido 4-etinilbenzoico 2 (0,408 g, 2,793 mmoles), DIC (0,70 ml, 4,470 mmoles), HOBt (0,377 g, 2,793 mmoles) y DIEA (1,0 ml, 5,7 mmoles) se disolvieron en DCM (10 ml) y DMF (2 ml), se agitó 15 min y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 36 h, la mezcla se drenó, se lavó con DMF (3 x 15 ml) y DCM (3 x 15 ml) y se secó a vacío dando 1,290 g de una resina amarilla.
Preparación de (1S)-N-(2-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-benzamida (5)
Reactivo Alquino sobre resina (3) 4-CF3O-yodobenceno (4)
PM 0,70 mmol/g 287,99 Eq. 1,0 4,0 g/ml 120 mg 96,8 mg mmoles 0,084 0,336
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,3 18,0 mg 0,025
CuI
190,44 0,5 8,0 mg 0,042
Et3N
101,19 13 150 µl 1,10
DMF
2,0 ml
La resina 3 (120 mg, 0,084 mmoles) se hinchó en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Una disolución de 4(trifluorometoxi)yodobenceno 4 (96,8 mg, 0,336 mmoles) y Et3N (150 µl, 1,10 mmoles) en DMF (2,0 ml) se purgó con una corriente de burbujas de N2 durante dos minutos y se añadió a la resina. Después de mezclar durante 5 min se añadieron PdCl2(PPh3)2 (18,0 mg, 0,025 mmoles) y CuI (8,0 mg, 0,042 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (2,0 ml) durante 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (3,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-55%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 28 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 9,0 mg (rendimiento del 25%) de (1S)-N-(2-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-benzamida como un sólido blanco. LREM (ES+) m/z 408,0 (C19H16F3N3O4 + H requiere 408,11); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 28 min) 18,0 min.
Ejemplo 19: Síntesis de N-(1-(N-hidroxicarbamoil)(1S,2R)-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil] carboxamida
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Ácido dibromovinilbenzoico (2) 320 1,0 5,76 g 18,0 Etinil-benceno 102 1,4 2,57 g 25,2 Pd2dba3 915 0,01 164 mg 0,18 (1% cat.) TMPP 352 0,04 253 mg 0,72 (4%) TEA 101 3,0 7,5 ml 54,0 DMF 60 ml desgasificada con argón
El éster metílico de ácido 4-(2,2-dibromo-vinil)-benzoico (2) se preparó mediante el procedimiento de Wang Shen y Le Wang en J .Org. Chem. 1999, 64, 8873-8879.
Una disolución de éster metílico de ácido 4-(2,2-dibromo-vinil)-benzoico (2) (5,76 g, 18,0 mmoles), etinil-benceno (2,57 g, 25,2 mmoles), Pd2dba3 (164 mg, 0,18 mmoles), tris(4-metoxifenil)fosfina (TMPP) (253 mg, 0,72 mmoles) se
disolvió en DMF (60 ml) burbujeada con argón (5 min). La reacción se burbujeó con argón durante 1 min. Se añadió TEA (7,5 ml, 54,0 mmoles) a la mezcla de reacción con agitación, que luego se calentó bajo argón a 85ºC durante 3,5 horas. La reacción se encontró completa por EM-CL. La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc/hexano (1:1) (300 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M (2 x 50 ml), NaOH 1 M (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), salmuera sat. (50 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 5,25 g de producto bruto como un aceite. El aceite se trató con aproximadamente 20 ml de una disolución de 20% de EtOAc/hexano que se calentó para disolver el residuo. Las paredes del matraz se lavaron con la disolución de 20% de EtOAc/hexano (5 ml) que tras el enfriamiento dio 1,45 g de producto puro (rendimiento del 31%) como un sólido blanco. El balance del producto de reacción bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc (8%)/hexano como eluyente. Las fracciones puras se evaporaron y se secaron a vacío dando el producto de adición normalmente con un rendimiento de adición del 25-30%.
Se preparó éster metílico de ácido 4-(4-fenil-buta-1,3-diinil)-benzoico (4) según el procedimiento de Wang Shen y Sheela A. Thomas en Org. Lett. 2000, 2(18), 2857-2860.
Preparación de ácido 4-(4-fenil-buta-1,3-diinil)-benzoico (5)
Una disolución de NaOH 3 M ac. (20 ml) se añadió a una disolución con agitación de éster metílico 4 (1,45 g, 5,6 mmoles) en MeOH (100 ml) a ta. La disolución de reacción se calentó a reflujo durante 45 min hasta que la reacción se volvió clara. Todo el material de partida desapareció por CCF y HPLC. La reacción se enfrió hasta ta y se eliminó algo de MeOH (~50 ml) mediante evaporación a presión reducida. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla. Se añadió gota a gota HCl conc. a la disolución con agitación hasta ácido por papel de pH (pH 2). El precipitado blanco formado se recogió por filtración con succión. El sólido se lavó con agua (3 x 20 ml) y hexano (2 x 20 ml) dando después de secar 1,35 g del ácido producto 5 con un rendimiento del 99%.
La posterior conversión del compuesto 5 en el compuesto 7 se realizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para la síntesis de N-(2-Hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-feniletinil-benzamida (compuesto 5). EM-CL MH+
363,13.
Ejemplo B: Síntesis diinil]benzamida
de N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4-[4-(4-aminofenil)buta-1,3-
Preparación
de éster metílico de ácido 2-{4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]-benzoilamino}-3-terc
butoxicarbonilamino-propiónico (2).
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
H-DAP(Boc)-OMe Ácido 1,3-diinilbenzoico (1)
254 261,3 1,05 1,0 5,12 g 5,0 g 20,1 19,1
HOBT
135,1 1,05 2,72 g 20,1
EDC
191,71 1,05 3,85 g 20,1
DIEA
129,25 3,0 10,5 ml 60,3
DMF
80 ml
Se añadió DIEA (10,5 ml, 60,3 mmoles) a una disolución con agitación de ácido 4-[4-(4-aminofenil)-buta-1,3-diinil]benzoico (1) (5,0 g, 19,1 mmoles), HOBT (2,72 g, 20,1 mmoles), EDC (3,85 g, 20,1 mmoles) en DMF (80 ml). Después de 2 min se añadió H-DAP(Boc)-OMe en una porción. Después de 12 horas a ta, la reacción se encontró completa por EM-CL. La reacción se diluyó con EtOAc/hexano (4:1) (500 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 N (2 x 80 ml), agua (2 x 80 ml), salmuera sat. (80 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando producto bruto. El residuo se filtró mediante un tapón de filtro de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (4:1). Las fracciones con producto se evaporaron dando 8,02 g del producto con un rendimiento del 91%.
La posterior conversión del compuesto 2 al ácido hidroxámico final (por ejemplo, Ejemplo 892) se realizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para la síntesis de N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-feniletinilbenzamida (compuesto 5).
Síntesis de 4-(buta-1,3-diinil)-ácido benzoico (4) para preparar análogos de 1,3-diinilo (tal como el Ejemplo 20 más adelante)
Preparación de éster metílico de ácido 4-(4-trimetilsilanil-buta-1,3-diinil)-benzoico (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles 4-Yodobenzoato de metilo (2) 262,04 1,0 4,510 g 17,2 Trimetilsililbutadiíno (1) 122,24 2,5 5,240. g 42,8 PdCl2(PPh3)2 701,89 0,04 0,483 g 0,690 CuI 190,44 0,08 0,262 g 1,37 Et3N 101,19 3,0 7,2 ml 52,0 CH3CN 50 ml
Una disolución de 4-yodobenzoato de metilo 2 (4,510 g, 17,2 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (483 mg, 0,690 mmoles) y CuI
5 (262 mg, 1,37 mmoles) en CH3CN (50 ml) se enfrió a 0ºC bajo atmósfera de N2 en ausencia de luz. Se añadió trietilamina (7,2 ml, 52,0 mmoles), seguido de trimetilsilil-1,3-butadiíno 1 (5,240 g, 42,8 mmoles) y la reacción se agitó 3 h a 0ºC y 30 h a temperatura ambiente. La eliminación del disolvente mediante evaporación rotatoria dio un residuo negro bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (95:5 de hexanos/EtOAc) dando 3,450 g (rendimiento del 79%) de éster metílico de ácido 4-(4-trimetilsilanil-buta-1,3-diinil)-benzoico 3 como un sólido marrón,
10 pf = 67-68ºC.
Preparación de ácido 4-(buta-1,3-diinil)-benzoico (4)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Éster metílico (3) 252,34 1,0 3,420 g 13,5 KOH 56,11 4,9 3,700 g 65,9 H2O 10 ml THF 26 ml
Se disolvió hidróxido potásico (3,700 g, 65,9 mmoles) en H2O (10 ml) y se añadió a una disolución de éster metílico de ácido 4-(4-trimetilsilanil-buta-1,3-diinil)-benzoico 3 (3,420 g, 13,5 mmoles) en THF (26 ml) en ausencia de luz. 15 Después de agitar 16 h, la reacción se inactivó con HCl 1,0 M (120 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con 1:1 de hexanos/benceno (150 ml) y se secó a vacío proporcionando 2,100 g (rendimiento del 91%, pureza del 98%) de ácido 4-(buta-1,3-diinil)-benzoico 4 como un sólido marrón, pf > 230ºC. Aunque se encontró que el diíno 4
era inestable a temperatura ambiente, pudo almacenarse durante varios semanas a 0ºC con sólo pequeñas cantidades de descomposición observadas por CCF. Rf = 0,2 (4:1 de hexanos/EtOAc); HPLC (300 nm, ejecutada 28 min) 16,0 min; LREM (ES+) m/z 171,0 (C11H6O2 + H requiere 171,04).
Síntesis de un ácido 3'-nitrofenil-diacetileno-Dap-hidroxámico Ejemplo 20: N-(1-(N-hidroxicarbamoil)(1S)-2-aminoetil){4-[4-(3-nitrofenil)buta-1,3-diinil]fenil}carboxamida (6)
Preparación de Fmoc-Dap(Boc)-NHOH sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo (2)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Resina de hidroxilamina (1) 0,77 mmol/g 1,0 3,288 g 2,53 Fmoc-Dap(Boc)-OH 426,47 3,0 3,175 g 7,44 HATU 380,25 3,0 2,829 g 7,44 DIEA 129,25 10,0 4,3 ml 24,7 DMF 35 ml
Una suspensión de resina de N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo (3,288 g, 2,53 mmoles, 0,77 mmol/g, Novabiochem)
10 en DCM (40 ml) se agitó durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (40 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (2 x 40 ml), se trató una segunda vez con 20% de piperidina en DMF (40 ml), se lavó con DMF (3 x 40 ml) y DCM (3 x 40 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado, Fmoc-Dap(Boc)-OH (3,175 g, 7,44 mmoles), HATU (2,829 g, 7,44 mmoles) y DIEA (4,3 ml, 24,7 mmoles) se disolvieron en DMF (35 ml), se agitaron tres minutos y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 48 h, la mezcla se drenó, se lavó con
15 DMF (4 x 40 ml) y DCM (4 x 40 ml) y se secó a vacío dando 3,530 g de una resina amarilla.
Preparación de (S)-N-(2-N-Fmoc-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-buta-1,3-diinil-benzamida sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo (4)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Fmoc-Dap(Boc)/resina (2) 0,71 mmol/g 1,0 3,530 g 2,53Ácido butadiinilbenzoico (3) 170,16 2,5 1,076 g 6,32 EDCI 191,71 3,0 1,457 g 7,60 HOBt 135,13 3,0 1,048 g 7,75 DIEA 129,25 5,0 2,2 ml 12,6 DCM 25 ml DMF 5 ml
La resina 2 (3,530 g, 2,53 mmoles, 0,71 mmol/g) se hinchó en DCM (40 ml) durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (40 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (4 x 40 ml)) y DCM (4 x 40 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado, ácido 4-buta-1,3-diinil-benzoico 3 (1,076 g, 6,32 mmoles), EDCI (1,457 g, 7,60 mmoles), HOBt (1,048 g, 7,75 mmoles) y DIEA (2,2 ml, 12,6 mmoles) se disolvieron en DCM (25 ml) y DMF (5 ml), se agitaron 45 min y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 48 h, la mezcla se drenó, se lavó con DMF (4 x 40 ml) y DCM (4 x 40 ml) y se secó a vacío dando 3,35 g de una resina marrón pálida.
Preparación de (S)-N-(2-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-[4-(3-nitro-fenil)-buta-1,3-diinil]-benzamida (6)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Diacetileno sobre resina (4) 0,77 mmol/g 1,0 176 mg 0,135 1-Yodo-3-nitrobenceno (5) 249,01 3,5 118 mg 0,474 PdCl2(PPh3)2 701,89 0,07 6,0 mg 0,009 CuI 190,44 0,38 10,0 mg 0,052 Et3N 101,19 10,6 200 µl 1,43 DMF 3,0 ml
10 La resina 4 (176 mg, 0,135 mmoles) se hinchó en DCM (3 ml) durante 1 h y se drenó. Una disolución de 1-yodo-3nitrobenceno 5 (118 mg, 0,474 mmoles) y Et3N (200 µl, 1,43 mmoles) en DMF (3,0 ml) se purgó con una corriente de burbujas de N2 durante dos minutos y se añadió a la resina. Después de mezclar durante 5 min se añadieron PdCl2(PPh3)2 (6,0 mg, 0,009 mmoles) y CuI (10,0 mg, 0,052 mmoles) y la mezcla se agitó durante 36 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (4 x 3 ml), DCM (4 x 3 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (2 ml) durante 20 min. La
15 disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (2 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (4,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-65%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 30 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 12,0 mg (22%) de 470 como un sólido blanco. LREM (ES+) m/z 392,9 (C20H16N4O5 + H requiere 393,11); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 30 min)
20 14,9 min.
Síntesis de ácido 4'-benzamida-diacetileno-Dap-hidroxámico
Ejemplo 21: N-((2S)-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-{4-[4-(2-amino-etilcarbamoil)-fenil]-buta-1,3-diinil}benzamida (3) Preparación de N-((25)-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-{4-[4-(2-amino-etilcarbamoil)-fenil]-buta-1,3-diinil}benzamida (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles
Alquino sobre resina (1) 0,77 mmol/g 1,0 145 mg 0,111 4-Etinilbenzamida (2) 430,54 2,6 124 mg 0,288 PdCl2(PPh3)2 701,89 0,3 21 mg 0,030 CuI 190,44 1,0 22 mg 0,110 Et3N 101,19 6,5 100 µl 0,72 DMF 2,0 ml
La resina 1 (145 mg, 0,111 mmoles) se hinchó en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Se añadió una disolución de
5 4-etinilbenzamida 2 (124 mg, 0,288 mmoles) y Et3N (100 µl, 0,72 mmoles) en DMF (2,0 ml) y la resina se agitó durante 5 min. Se añadió una mezcla de PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0,030 mmoles) y CuI (22 mg, 0,110 mmoles) y la resina se agitó durante 60 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (1,5 ml) durante 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (2,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y
10 se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-55%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 26 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 2,6 mg (rendimiento del 5%) de N-((2S)-amino-1-hidroxicarbamoil-etil)-4-{4-[4-(2-amino-etilcarbamoil)fenil]-buta-1,3-diinil}-benzamida. LREM (ES+) m/z 434,0 (C23H23N5O4 + H requiere 434,19); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 26 min) 15,3 min.
15 Síntesis de N-[4-butadiinil-benzoil]-Thr(tBu) sobre resina (Continuación para preparar los Ejemplos 22 y 23)
Preparación de (2S, 3R)-2-N-Fmoc-amino-3-terc-butoxi-N-hidroxi-butiramida sobre resina de hidroxilamina-2clorotritilo (2)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Resina de hidroxilamina (1) 0,77 mmol/g 1,0 3,188 g 2,45 Fmoc-Thr(tBu)-OH 397,50 3,0 2,927 g 7,36 HATU 380,25 3,0 2,798 g 7,36 DIEA 129,25 10,0 4,3 ml 24,6 DMF 40 ml
Una suspensión de resina de N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo (3,188 g, 2,45 mmoles, 0,77 mmol/g, Novabiochem) en DCM (40 ml) se agitó durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (40 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (2 x 40 ml), se trató una segunda vez con 20% de piperidina en DMF (40 ml), se lavó con DMF (3 x 40 ml) y DCM (3 x 40 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado, Fmoc-Thr(tBu)-OH (2,927 g, 7,36 mmoles), HATU (2,798 g, 7,36 mmoles) y DIEA (4,3 ml, 24,6 mmoles) se disolvieron en DMF (40 ml), se agitó tres minutos y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 24 h, la mezcla se drenó, se lavó con DMF (4 x 40 ml) y DCM (4 x 40 ml) y se secó a vacío dando 3,500 g de una resina amarilla.
Preparación de 4-buta-1,3-diinil-N-(2-terc-butoxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-benzamida sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo (4).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Fmoc-treonina/resina (2) 0,77 mmol/g 1,0 2,030 g 1,56Ácido butadiinilbenzoico (3) 170,16 2,3 0,617 g 3,63 EDCI 191,71 2,8 0,834 g 4,35 HOBt 135,13 2,8 0,588 g 4,35 DIEA 129,25 3,7 1,0 ml 5,7 DCM 15 ml DMF 4 ml
La resina 2 (2,030 g, 1,56 mmoles, 0,77 mmol/g) se hinchó en DCM (20 ml) durante 2 h y se drenó. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (20 ml) durante 1 hora, se lavó con DMF (4 x 20 ml) y DCM (4 x 20 ml) y se drenó completamente. En un matraz separado, ácido 4-buta-1,3-diinil-benzoico 3 (0,617 g, 3,63 mmoles), EDCI (0,834 g, 4,35 mmoles), HOBt (0,588 g, 4,35 mmoles) y DIEA (1,0 ml, 5,7 mmoles) se disolvieron en DCM (15 ml) y
15 DMF (4 ml), se agitó 45 min y se añadió a la resina. Después de la agitación durante 36 h, la mezcla se drenó, se lavó con DMF (4 x 20 ml) y DCM (4 x 20 ml) y se secó a vacío dando 1,900 g de una resina marrón pálida.
Síntesis de ácidos treonina-hidroxámicos diacetilénicos
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Diacetileno sobre resina (1)
0,77 mmol/g 1,0 100 mg 0,077
3-Yodobencilamina HCl (2)
269,51 4,0 83,0 mg 0,308
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,2 11,0 mg 0,016
CuI
190,44 0,5 7,0 mg 0,037
Et3N
101,19 23 250 µl 1,80
DMF
1,5 ml
La resina 1 (obtenida de la síntesis previa) (100 mg, 0,077 mmoles) se hinchó en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Una disolución de clorhidrato de 3-yodobencilamina 2 (83,0 mg, 0,308 mmoles) y Et3N (250 µl, 1,80 mmoles) en DMF (1,5 ml) se purgó con una corriente de burbujas de N2 durante dos minutos y se añadió a la resina. Después de mezclar durante 5 min se añadieron PdCl2(PPh3)2 (11,0 mg, 0,016 mmoles) y CuI (7,0 mg, 0,037 mmoles) y la mezcla se agitó durante 36 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (4 x 2 ml), DCM (4 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (1,5 ml) durante 20 min La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,5 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (3,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-65%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 28 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 4,3 mg (14%) de (2S,3R)-4-[4-(3-aminometil-fenil)-buta-1,3-diinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoilpropil)-benzamida como un sólido blanco. LREM (ES+) m/z 392,0 (C22H21N3O4 + H requiere 392,15); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 28 min) 10,0 min.
Síntesis de análogos de bencilamina diacetilénicos
Ejemplo 23: (1S,2R)-N-2-Hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-buta-1,3-diinil]benzamida (4)
Preparación de benzaldehído diacetilénico de treonina sobre resina (3)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Diacetileno sobre resina (1)
0,77 mmol/g 1,0 1,00 g 0,770
4-Yodobenzaldehído
232,00 4,0 715 mg 3,081
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,07 40,0 mg 0,057
CuI
190,44 0,13 19,0 mg 0,100
Et3N
101,19 9,3 1,00 ml 7,17
DMF
20,0 ml
La resina 1 (1,00 g, 0,77 mmoles) se hinchó previamente en DCM (25 ml) durante 14 h y se drenó. Una disolución de 4-yodobenzaldehído 2 (715 mg, 3,08 mmoles) y Et3N (1,00 ml, 7,17 mmoles) en DMF (20 ml) se purgó con N2 durante dos minutos y se añadió a la resina. Después de mezclar durante 5 min se añadieron PdCl2(PPh3)2 (40,0 mg, 0,057 mmoles) y CuI (19,0 mg, 0,100 mmoles) y la reacción se agitó durante 48 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (4 x 20 ml), DCM (4 x 20 ml) y se secó a vacío dando 1,100 g de una resina amarilla oscura.
Preparación de (1S,2R)-N-2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-buta-1,3-diinil]benzamida (4)
Reactivo PM Eq. mg/µl mmoles Benzaldehído sobre resina (3) 0,77 mmol/g 1,0 188 mg 0,141 Morfolina 87,12 6,0 75 µl 0,860 NaCNBH3 62,84 4,5 40 mg 0,637 Ortoformiato de trimetilo 106,12 6,5 100 µl 0,914Ácido acético 60,05 12,3 100 µl 1,750 THF 3,0 ml MeOH 1,0 ml
Una disolución de morfolina (75 µl, 0,860 mmoles) y ortoformiato de trimetilo (100 µl, 0,914 mmoles) en THF (3,0 ml) se añadió a un vial con tapa de rosca revestido de teflón que contenía el benzaldehído diacetilénico unido a la resina
3. La resina se agitó durante 10 min, se trató sucesivamente con ácido acético (100 µl, 1,75 mmoles) y una
5 disolución de NaCNBH3 (40,0 mg, 0,637 mmoles) en MeOH (1,0 ml) y se agitó durante 44 h. La resina se filtró, se lavó con DMF (3 x 3 ml) y DCM (3 x 3 ml) y se drenó. La escisión de la resina se logró mediante tratamiento con 10% de TFA/DCM (2,0 ml) y agitando 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (2,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (3,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo amarillo bruto. La purificación por RP
10 HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-35%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 18 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 19,0 mg (29%) de 472 como un sólido amarillo esponjoso. LREM (ES+) m/z 462,0 (C26H27N3O5 + H requiere 462,10); HPLC (300 nm, ejecutada 18 min) 10,3 min.
Síntesis de ácido 4'-benzamida-diacetileno-treonina-hidroxámico
Ejemplo 24: (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-{4-[4-(2-amino-etilcarbamoil)-fenil]-buta-1,315 diinil}-benzamida (5)
Preparación de N-(2-tritil-amino-etil)-4-etinil-benzamida (3)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles
Ácido 4-etinilbenzoico (1) 146,14 1,0 0,292 g 2,00 N-Tritiletilendiamina 302,41 1,3 0,810 g 2,67 EDCI 191,71 1,0 0,382 g 2,00 HOBt 135,13 3,0 0,270 g 2,00 DIEA 129,25 4,0 1,40 ml 8,00 DMF 10,0 ml
A una disolución de ácido 4-etinilbenzoico 1 (292 mg, 2,00 mmoles), EDCI (382 mg, 2,00 mmoles) y HOBt (270 mg,
20 2,00 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió N-tritiletilendiamina 2 (810 mg, 2,67 mmoles) y DIEA (1,4 ml, 8,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 24 h, se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con HCl 0,5 M (60 ml), NaHCO3 saturado (2 x 60 ml), H2O (4 x 60 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró dando 836 mg (rendimiento del 97%) de N-(2-tritilamino-etil)-4-etinil-benzamida 3 como un sólido blanco, pf 50-51ºC. Rf = 0,40 (1:1 de hexanos/EtOAc).
Preparación de (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-{4-[4-(2-amino-etilcarbamoil)-fenil]-buta-1,325 diinil}-benzamida (5)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Alquino sobre resina (4) 4-Etinilbenzamida (3)
0,77 mmol/g 430,54 1,00 3,00 150 mg 151 mg 0,116 0,350
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,25 21 mg 0,030
CuI
190,44 1,25 28 mg 0,147
Et3N
101,19 9,50 150 µl 1,10
DMF
2,0 ml
La resina 4 (150 mg, 0,116 mmoles) se hinchó en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Una disolución de 4etinilbenzamida 3 (151 mg, 0,350 mmoles) y Et3N (150 µl, 1,10 mmoles) en DMF (2,0 ml) se añadió y la resina se agitó durante 5 min. Se añadió una mezcla de PdCl2(PPh3)2 (21 mg, 0,030 mmoles) y CuI (28 mg, 0,147 mmoles) y la resina se agitó durante 60 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (1,5 ml) durante 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (2,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-65%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 26 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 2,0 mg (rendimiento del 4%) de (1S,2R)-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-{4-[4-(2amino-etilcarbamoil)-fenil]-buta-1,3-diinil}-benzamida. LREM (ES+) m/z 449,1 (C24H24N4O5 + H requiere 449,18); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 26 min) 17,0 min.
Síntesis de ácido 3'-piridina-diacetileno-treonina-hidroxámico
Ejemplo 25: N-((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-4-(4-piridin-3-il-buta-1,3-diinil)-benzamida (3)
Preparación de N-((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-4-(4-piridin-3-il-buta-1,3-diinil)-benzamida (3)
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Alquino sobre resina (1) 3-Etinilpiridina (2)
0,77 mmol/g 103,12 1,0 3,4 142 mg 38 mg 0,109 0,368
PdCl2(PPh3)2
701,89 0,3 22 mg 0,031
CuI
190,44 1,2 25 mg 0,131
Et3N
101,19 13 200 µl 1,40
DMF
2,0 ml
La resina 1 (142 mg, 0,109 mmoles) se hinchó en DCM (2 ml) durante 1 h y se drenó. Se añadió una disolución de 3-etinilpiridina 2 (38 mg, 0,368 mmoles) y Et3N (200 µl, 1,4 mmoles) en DMF (2 ml) y la resina se agitó durante 5 min. Se añadió una mezcla de PdCl2(PPh3)2 (22 mg, 0,031 mmoles) y CuI (25 mg, 0,131 mmoles) y la resina se agitó durante 72 h. La resina se drenó, se lavó con DMF (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml) y se escindió con 10% de TFA/DCM (1,5 ml) durante 20 min. La disolución se recogió y la resina se aclaró con 10% de TFA/DCM adicional (1,0 ml). Las fracciones de escisión se combinaron, se trataron con TFA puro (2,0 ml), se agitaron durante 1 h a ta y se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un residuo marrón bruto. La purificación por RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN 5-65%, 0,1% de TFA, análisis UV 300 nm, 24 min) y liofilización de las fracciones recogidas dio 4,4 mg (rendimiento del 11%) de N-((2R)-hidroxi-(1S)-hidroxicarbamoil-propil)-4-(4-piridin-3-il-buta-1,3diinil)-benzamida. LREM (ES+) m/z 364,0 (C20H17N3O4 + H requiere 364,13); RP-HPLC (300 nm, ejecutada 24 min) 11,2 min.
Ejemplo 26: Síntesis de N-(1-(N-hidroxicarbamoil)(1S,2R)-2-hidroxipropil){4-[4-(6-morfolin-4-il(3-piridil))buta1,3-diinil]fenil} carboxamida (5)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Ácido dibromovinilbenzoico (1) 320 1,0 9,6 g 30,0 2-Cloro-5-etinil-piridina 138 1,3 5,43 g 39,0 Pd2dba3 915 0,01 274 mg 0,3 (1% cat.) TMPP 352 0,04 422 mg 1,2 (4%) TEA 101 3,0 12,5 ml 90,0 DMF 90 ml desgasificada con argón
Preparación de éster metílico de ácido 4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico
Se preparó ácido 4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico según el procedimiento de Wang Shen y Sheela
A. Thomas en Org.Lett. 2000, 2(18), 2857-2860.
Una disolución de éster metílico de ácido 4-(2,2-dibromo-vinil)-benzoico (1) (9,6 g, 30,0 mmoles), etinilpiridina (2) (5,43 g, 39,0 mmoles), Pd2dba3 (274 mg, 0,3 mmoles), tris(4-metoxifenil)fosfina (TMPP) (422 mg, 1,2 mmoles) se disolvió en DMF (60 ml) burbujeada con argón (5 min). La reacción se burbujeó con argón durante 1 min. Se añadió 10 TEA (12,5 ml, 90,0 mmoles) a la mezcla de reacción con agitación, que luego se calentó bajo argón 85ºC durante 3 horas. La reacción se encontró completa por EM-CL. La reacción se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc/hexano
(1:1) (500 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M (2 x 80 ml), agua (2 x 80 ml), salmuera sat. (80 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida dando producto bruto. El residuo se filtró a través de un tapón de filtro de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:1). Las fracciones con producto se evaporaron dando 9,06 g
15 de producto con buena pureza (pureza de ~96%). El material se tomó sin más purificación.
Preparación de ácido 4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico (3)
Una disolución 6 M ac. de NaOH (15 ml) se añadió a una disolución con agitación de éster metílico de ácido 4-[4-(6cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico (9,06 g, 30 mmoles) en MeOH (350 ml) a ta. La disolución de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción siguió como mezcla y no se volvió clara. HPLC y EM-CL indicaron que 20 la reacción estaba formando productos secundarios. La reacción se enfrió hasta ta y algo del MeOH (~200 ml)) se eliminó mediante evaporación a presión reducida. Se añadió agua (400 ml) a la mezcla. Se añadió gota a gota HCl conc. a la disolución con agitación hasta ácido por papel de pH (pH 2). El precipitado amarillo formado se recogió
por filtración con succión. El sólido se lavó con agua (3 x 20 ml) y hexano (2 x 20 ml) dando el producto bruto. La HPLC indicó que había aproximadamente 40% de producto en la mezcla. El producto de reacción bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc (8-10%)/hexano como eluyente. Las fracciones puras se evaporaron y se secaron a vacío dando 4,2 g del producto 3 con un rendimiento del 50%.
Preparación de resina de tritilo de ácido [4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoil]-HN-Thr(OtBu)hidroxámico (4)
Se acopló ácido 4-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]-benzoico (3) a una treonina protegida con terc-butilo precargada sobre resina de hidroxilamina-2-clorotritilo siguiendo el mismo procedimiento que se usa para el
10 Ejemplo, 26. El acoplamiento empleó DIC y HOBT. [La resina de N-Fmoc-hidroxilamina-2-clorotritilo se compró de Novabiochem cat. nº .]
Preparación de N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-4-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-buta-1,3-diinil]benzamida (5)
15 Una disolución de morfolina (300 ul) en NMP (1 ml) se añadió a un vial que contenía la resina de 2-cloropiridina (4) (150 mg, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con argón y se calentó a 85-90ºC durante 24 horas. La resina se drenó y se lavó con DMF y DCM alternativamente varias veces. El producto se escindió de la resina mediante tratamiento con una de disolución de TFA/agua (80:20) (1,5 ml) durante 45 min. La resina se filtró y se lavó con disolución de TFA/agua fresca (80:20) (0,5 ml). Las fracciones de TFA y orgánicas combinadas se diluyeron con
20 CH3CN/agua (1:1) (10 ml), agua (2 ml) y se liofilizaron. El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad dando 2,2 mg de producto puro como la sal de TFA (rendimiento de ~32%).
25 Ejemplo 27: Síntesis de 4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-benzamida
(4)
Preparación de resina de tritilo de ácido 2-{4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]-benzoilamino}-3-terc-butoxicarboniloxibutírico-hidroxámico (3).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Resina de H-Thr(Boc)-NHO-Trt (1) 1,0 5,8 g 4,47Ácido 1,3-diinilbenzoico (2) 261,3 1,4 1,64 g 6,25 HOBT 135,1 1,4 0,85 g 6,25 DIC 126,2 1,4 0,98 ml 6,25 DIEA 129,25 3,5 2,7 ml 15,6 DMF 50 ml
5 Se añadió DIEA (2,7 ml, 15,6 mmoles) a una disolución con agitación de ácido 4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]benzoico (2) (1,64 g, 6,3 mmoles), HOBT (0,85 g, 6,3 mmoles), DIC (0,98 ml, 6,3 mmoles) en DMF (50 ml). Después de 2 min, la resina de Thr-hidroxilamina (5,8 g, 4,5 mmoles) se añadió en una porción [La resina de N-Fmochidroxilamina-2-clorotritilo se compró de Novabiochem cat. nº ]. Después de 12 horas a ta, la reacción se encontró completa por EM-CL. La resina se drenó y se lavó con DMF y DCM alternativamente 3 veces cada vez. El
10 producto sobre la resina 3 se usó como tal en reacciones posteriores sin más tratamiento.
Preparación de 4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoil-propil)-benzamida (4)
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles 1,3-diinilbenzoico sobre resina de Thr (3) 1,0 120 mg 0,09 TFA/agua (80:20) 1,5 ml
El producto (4) (120 mg, 0,09 mmoles) se escindió de la resina mediante tratamiento con una disolución de TFA/agua (80:20) (1,5 ml) durante 45 min. La resina se filtró y se lavó con disolución de TFA/agua fresca (80:20) (0,5 ml). Las fracciones de TFA y orgánicas combinadas se diluyeron con CH3CN/agua (1:1) (10 ml), agua (2 ml) y 5 se liofilizaron. El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min. Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad dando 2,2 mg de producto puro como la sal de TFA. El producto (4) se liofilizó de nuevo en CH3CN/agua con 10 equivalentes de HCl para eliminar la mayoría del
10 TFA dando 2 mg de producto como sal de HCl (rendimiento de ~53%).
Ejemplo 28: Síntesis de 4-{4-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-buta-1,3-diinil}-N-(2-hidroxi-1hidroxicarbamoil-propil)-benzamida (6) (Continuación del compuesto 3 del Ejemplo 27 anterior)
Preparación de resina de tritilo de hidroxamato de ácido 2-(4-{4-[4-(2-bromo-acetilamino)-fenil]-buta-1,315 diinil}-benzoilamino)-3-terc-butoxicarboniloxi-butírico (5).
Reactivo PM Eq. g/ml mmoles Amino-1,3-diinilbenzoico sobre resina de Thr Trt (3) 1,0 0,75 g 0,578 Cloruro de bromo-acetilo 157,4 8,0 0,728 g 4,62 Lutidina 107 10,0 1,07 ml 9,24 DMF 6 ml
Una disolución de cloruro de bromo-acetilo (0,75 g, 0,58 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió a una mezcla de resina de Trt de hidroxamato de ácido 2-{4-[4-(4-amino-fenil)-buta-1,3-diinil]-benzoilamino}-3-terc-butoxicarboniloxi-butírico
(3) (0,75 g, 0,58 mmoles), lutidina (1,1ml, 9,2 mmoles) y DCM (4 ml) a ta con agitación. Después de la agitación 20 durante 1,5 horas, la reacción se encontró completa por EM-CL. La resina se drenó y se lavó con DCM (2 x 10 ml),
DMF (3 x 10 ml) y DCM (3 x 10 ml) de nuevo. La resina se drenó y se secó a vacío. El producto sobre la resina 5 se usó como tal en reacciones posteriores sin más tratamiento.
Preparación de 4-{4-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-buta-1,3-diinil}-N-(2-hidroxi-1-hidroxicarbamoilpropil)-benzamida (6)
Reactivo Bromoacético sobre resina de Thr Trt (5)
PM Eq. 1,0 g/ml 125 mg mmoles 0,093
Dimetilamina
45,08 0,2 ml exceso
NMP
1,2 ml
Una disolución de dimetilamina (0,2 ml) en NMP (1,2 ml) se añadió a bromoacético sobre resina de Thr Trt (5) (125 mg, 0,09 mmoles) a ta con agitación. Después de la agitación durante 12 horas, la reacción se encontró completa por EM-CL. La resina se drenó y se lavó con DCM (2 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml) y DCM (3 x 10 ml) de nuevo. El producto (6) se escindió de la resina mediante tratamiento con una disolución de TFA/agua (80:20) (1,5 ml) durante 45 min. La resina se filtró y se lavó con disolución de TFA/agua fresca (80:20) (0,5 ml). Las fracciones de TFA y orgánicas combinadas se diluyeron con CH3CN/agua (1:1) (10 ml), agua (2 ml) y se liofilizaron. El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó una columna Ultro 120 C18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad dando 2 mg de producto puro como la sal de TFA (rendimiento de ~37%).
Reactivo
PM Eq. g/ml mmoles
Amino 1,3-diinilbenzoico sobre resina de Thr Trt (3)
1,0 125 mg 0,093
Fmoc-L-leucina
353,42 4,0 0,135 g 0,384
HATU
380 4,0 0,146 g 0,384
DIEA
129,25 8,0 133 ul 0,768
DMF
1,5 ml
Se preparó una disolución de Fmoc-L-leucina (0,135 g, 0,38 mmoles), HATU (0,146 g, 0,38 mmoles) en DMF (1,5 ml). Después de 2 min de agitación, el ácido activado se añadió a la resina de Thr Trt amino-1,3-diinil benzoico (3) (125 mg, 0,09 mmoles) a ta con agitación. Después de la agitación durante 36 horas, la reacción se drenó y se lavó con DCM (2 x 4 ml), DMF (3 x 4 ml) y DCM (3 x 4 ml) de nuevo. La resina se trató con 20% de piperidina en DMF (4 ml) durante 2 horas dos veces. La resina se drenó y se lavó con DMF y DCM alternativamente varias veces. El producto se escindió de la resina mediante tratamiento con una disolución de TFA/agua (80:20) (1,5 ml)) durante 45 min. La resina se filtró y se lavó con disolución de TFA/agua fresca (80:20) (0,5 ml). Las fracciones de TFA y orgánicas combinadas se diluyeron con CH3CN/agua (1:1) (10 ml), agua (2 ml) y se liofilizaron. El producto bruto se purificó por HPLC prep. El producto bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se pasó a través de un filtro de jeringuilla de teflón y el filtrado claro se inyectó en una HPLC preparativa. La purificación usó un columna Ultro 120 C 18 de 20 x 50 mm ejecutando a 22 ml/min un gradiente del 2% (AcCN/agua, 0,1% de TFA) durante 16 min Las fracciones purificadas se liofilizaron a sequedad dando 1,7 mg de producto puro (7) como la sal de TFA (rendimiento de ~30%).
Los Ejemplos 30-1307 de la Tabla 1 se sintetizaron según los esquemas sintéticos descritos anteriormente.
Protocolos y datos biológicos
Ensayo de inhibición de LpxC de P. aeruginosa
El ensayo siguió el procedimiento general de Hyland y col. (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetilase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway) y el procedimiento de radiomarcado es según Kline y col, arriba. Brevemente, las muestras se incubaron con LpxC de P. aeruginosa 2 nM y [3H-Ac]-UDP-3-O-(R-3-hidroxidecanoil)-GlcNAc 150 nM en un volumen total de 50 ul durante 90 min a temperatura ambiente. Las reacciones se llevaron a cabo en placas de polipropileno de 96 pocillos en tampón fosfato de sodio 50 mM, pH 7,5, que contenían 1 mg/ml de BSA. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 180 ul de una suspensión del 3% de polvo de carbón vegetal activado en acetato sódico 100 mM, pH 7,5. Los sobrenadantes se clarificaron por centrifugación. Una parte del sobrenadante clarificado, que contenía el [3H]-acetato enzimáticamente liberado, se transfirió a placas de 96 pocillos blancas opacas que contenían líquido de centelleo. La radiactividad se midió en un contador Perkin-Elmer/Wallac Trilux Microbeta. Las reacciones de control a las que se había añadido EDTA 5 mM se incluyeron en cada ejecución para determinar la liberación de tritio no específico.
Cribados y cultivos bacterianos
Se cultivaron cepas aisladas bacterianas de reservas congeladas a -70ºC por dos pases consecutivos durante la noche a 35ºC en aire ambiente sobre 5% de agar de sangre (Remel, Lenexa, KS). Las cepas aisladas clínicas probadas fueron de una colección compuesta por cepas aisladas recogidas durante ensayos clínicos y cepas aisladas clínicas recientes obtenidas de varios hospitales geográficamente diversos en EE.UU. Las cepas de control de calidad y de paneles primarios fueron de la Colección americana de cultivos tipo (ATCC; Rockville, MD), con la excepción de PA0200 de P. aeruginosa, una cepa con una deleción de los genes mexABoprM que fue recibida del Dr. H. Schweizer. Esta cepa no expresa el principal efecto de eflujo de múltiples fármacos y es hipersusceptible a muchos agentes antibacterianos. La cepa Z61 (ATCC 35151) también es hipersusceptible a agentes antibacterianos. Se cree que la hipersusceptibilidad de esta cepa es el resultado del aumento de la permeabilidad de su membrana externa (Angus BL y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982 21, 299-309: Outer membrane permeability in Pseudomonas aeruginosa: Comparison of a wild-type with an antibacterial-supersusceptible mutant).
Prueba de susceptibilidad
Se determinaron concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) por el procedimiento de microdilución de caldo según las pautas del Comité nacional para estándares de laboratorio clínico (NCCLS). En resumen, suspensiones de organismos se ajustaron a un patrón 0,5 de McFarland dando un inóculo final entre 3x105 y 7x105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Las diluciones de fármaco e inóculos se prepararon en un caldo de Mueller-Hinton (Remel) ajustado con cationes estéril. Se añadió un volumen de inóculo de 100 µl a los pocillos que contenían 100 µl de caldo con diluciones seriadas dobles de fármaco. Todas las bandejas de microdilución inoculadas se incubaron en aire ambiente a 35ºC durante 18-24 horas. Tras la incubación, la concentración más baja del fármaco que previno el crecimiento visible se registró como la CIM. El rendimiento del ensayo se monitorizó usando cepas de control de calidad de laboratorio contra tobramicina, que tiene un espectro de CIM definido, según las pautas del NCCLS.
Eficacia en modelo de ratón de infección sistémica por Pseudomonas aeruginosa
Ratones Balb/c hembra se inyectaron intraperitonealmente con 0,5 ml de una suspensión bacteriana que contenía aproximadamente 100 veces la dosis que mataría al 50% de los animales (DL50) de la cepa PAO1 de P. aeruginosa
o ATCC 25922 de E. coli. A las una y cinco horas después de la infección, el compuesto de prueba se inyectó intravenosamente en dosis que oscilaban de 5 mg/kg a 100 mg/kg, cinco ratones por grupo. Los ratones se observaron durante 5 días, y se calculó la dosis de compuesto que produjo el 50% de supervivencia de los ratones (DE50).
Estudios de combinación de fármacos (sinergia)
I. Principio
Pueden realizarse experimentos en damero para evaluar posibles interacciones entre el fármaco primario de interés (nº 1) y otros agentes antibacterianos relacionados (nº 2). Pueden usarse ATCC 27853 de P. aeruginosa, ATCC 29213 de S. aureus y otros organismos como cepas de exposición, además de cepas aisladas clínicas. Puede usarse el formato de microdilución de caldo para evaluar la actividad del fármaco nº 1 y el compuesto de prueba solo y en combinación. Se usan diluciones dobles de los dos compuestos que van a probarse (englobando cada uno el valor de CIM esperada). La concentración inhibidora fraccionada (CIF) se calculó como la CIM del compuesto nº 1 en combinación con un segundo compuesto, dividida entre la CIM del compuesto nº 1 solo. Se calculó un sumatorio de CIF (lCIF) para cada combinación de fármacos como la suma de las CIF individuales del compuesto nº 1 y nº 2.
La sinergia se definió como un lCIF � 0,5, la indiferencia como un lCIF entre 0,5 y 4 y el antagonismo como LCIF >
4. El menor LCIF se usó para la interpretación final de los estudios de combinación de fármacos.
Interpretación del sumatorio (LCIF) a) Sinergia, x �0,5 b) Indiferencia, 0,5 < x �4 c) Antagonismo, x > 4
Los ejemplos marcados a continuación con * no forman parte de la presente invención, pero están incluidos para fines de referencia.
Tabla 2: Demostración de la actividad antibacteriana de compuestos seleccionados de la Tabla 1
Actividad inhibidora de la enzima
Ejemplo de compuesto nº
CI50 (nM)
12
< 100nM
572 *
< 100 nM
481 *
< 100 nM
19
< 100 nM
516 *
< 100 nM
280 *
< 100 nM
366 *
< 100 nM
777
< 100 nM
315
< 100 nM
779 *
< 100 nM
860
< 100 nM
801
< 100 nM
13 *
< 100 nM
Tabla 3: Actividad antibacteriana frente al panel patrón de organismos (CIM, µg/ml).
Clave de CIM CIM de 6,25 ug/ml o menos = A CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B CIM superior a 50 ug/ml = C
Cepa bacteriana:
P. aeruginosa27853 E. coli 25922 S. aureus 29213 P. aerug. hiper-permeable 35151 P. aeruginosaPAO200 mexAB
Ejemplo de compuesto nº
12
A A C A A
572 *
A A C A A
(continuación)
Clave de CIM CIM de 6,25 ug/ml o menos = A CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B CIM superior a 50 ug/ml = C
481*
A A C A A
19
A A B A A
516 *
A A C A A
280 *
A A C A A
366 *
A A C A A
777
A A C A A
315
A A C A A
779 *
A A C A A
860
A A C A A
801
A A C A A
13 *
A A C AA A
Tabla 4: Actividad antibacteriana frente a cepas aisladas de fibrosis quística de Pseudomonas aeruginosa (CIM, µg/ml). Las cepas tienen los siguientes fenotipos: 3198 y 3236, sensibles a la mayoría de los agentes antibacterianos; 2196, resistente a ciprofloxacina; 3224, resistente a ceftazidima; 3317, resistente a aztreonam; 1145 y 3206, resistentes a múltiples fármacos.
Clave de CIM
CIM de 6,25 ug/ml o menos = A
CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B
CIM superior a 50 ug/ml = C
Cepa número:
3198 3236 2196 3224 3232 3317 1145 3206
Fenotipo:
Sensible Sensible Cipro R Tobra R Ceftaz. R Aztr. R MDR MDR
Inhibidores de LpxC
12
A A B A A A A A
481 *
A A A A A A A A
19
A A A A A A A A
516 *
A A A A A A A A
280 *
A A B A A A A A
366 *
A A A A A A A A
777
A A A A A A A A
315
A A A A A A A A
(continuación)
Clave de CIM
CIM de 6,25 ug/ml o menos = A
CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B
CIM superior a 50 ug/ml = C
Cepa número:
3198 3236 2196 3224 3232 3317 1145 3206
Fenotipo:
Sensible Sensible Cipro R Tobra R Ceftaz. R Aztr. R MDR MDR
Inhibidores de LpxC
779 *
A A A A A A A A
801
A A A A A A A A
13 *
A A A A A A A A
Agentes antibacterianos comparadores
Tobramicina
2 0,5 2 64 1 2 8-32 64
Aztreonam
1 0,5 1 1 1 64 >128 > 128
Ceftazidima
2 0,25 2 2 64 4 >128 > 128
Cefepima
4 2 2 8 2 8 >128 32
Ciprofloxacina
1 0,06 > 8 2 2 0,5 4 >8
Tabla 5: Actividad antibacteriana frente a cepas aisladas clínicas de no FQ de P. aeruginosa y frente a otros patógenos Gram-negativos. Conjunto 1: organismos no fermentantes. P. aer., P. aeruginosa; Acinet. calc., Acinetobacter calcoaceticus; Alcal. xyl., Alcaligenes xylosoxidans; B. cep., Burkholderia cepacia; S. malt., Stenotrophomonas maltophilia
Clave de CIM
CIM de 6,25 ug/ml o menos = A
CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B
CIM superior a 50 ug/ml = C
Especies:
P. aer P. aer. P. aer P. aer Acinet. Alcal. B. S. malt.
27853 PAO1
12307 psa-6b calc. xyl. cepacia
Inhibidores de
LpxC
12
A A A A A A B A
481 *
A A A A C C B C
19
A A A A B B
516 *
A A A C C C C
280 *
A A A A C B B B
366 *
A A A B C A B B
777
A A B A B A C
(continuación)
Clave de CIM
CIM de 6,25 ug/ml o menos = A
CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B
CIM superior a 50 ug/ml = C
Especies:
P. aer P. aer. P. aer P. aer Acinet. Alcal. B. S. malt.
27853 PAO1
12307 psa-6b calc. xyl. cepacia
Inhibidores de LpxC
315
A A A A C B A A
779 *
A A A C A A B
801
A A A B C B C
13 *
A A A C A A B
Agentes
antibacterianos
comparadores
Tobramicina
8 2 2 64 64/>128 0,5
Aztreonam
16 32 32 32 64 >128/16
Ceftazidima
4 64 16 1 8/4 1
Cefepima
2 8 8 8 32/16 8/1
Meropenem
0,5 0,25 4 0,5 4 64
Pip/Tazo
4 >128 8 1 64 16
Ciprofloxacina
0,5 2 0,5 0,5
Tabla 6: Actividad antibacteriana frente a cepas aisladas clínicas de no FQ de P. aeruginosa y frente a otros patógenos Gram-negativos, continuación. Conjunto 2: organismos entéricos. E. aer., Enterobacter aerogenes; E. clo., Enterobacter cloacae; E. coli, Escherichia coli; K. pneu., Klebsiella pneumoniae; K. oxy., Klebsiella oxytoca; P. mir., Proteus mirabilis; S. marc., Serratia marcescens.
Clave de CIM
CIM de 6,25 ug/ml o menos = A
CIM superior a 6,25 ug/ml a 50 ug/ml = B
CIM superior a 50 ug/ml = C
Especies:
E. aer. E. clo. E. coli 1619 E. coli 2788 K. pneu. K. oxy. P. mir. S. marc.
Inhibidores de LpxC
12
C A A A A A A A
481 *
C A A A A A A A
19
A A A A A A A A
516 *
C B A B C C C A
280 *
C A A A B C B B
366 *
C A A A B B A A
777
B A A A A A A A
315
C A A A C C C B
779 *
C A A A B B B A
801
B A A A A A A A
13 *
C A A A A A A A
Agentes antibacterianos
comparadores
Tobramicina
64 0,06 16/64 0,06/2 64 1 2 2
Aztreonam
<= 0,13 128/64 <= 0,13/0,25 2 0,5 <= 0,13 <= 0,13
Ceftazidima
32 0,25 > 128 0,25/<=0,13 8 0,25 <= 0,13 0,25
Cefepima
<= 0,13 4/<=0,13 <= 0,13 8 <= 0,13 <= 0,13 <= 0,13
Meropenem
2 <= 0,06 0,25/0,13 <= 0,06 0,13 <= 0,06 0,5 0,13
Pip/Tazo
2 > 128 1 > 128 2 0,25 1
Ciprofloxacina
> 8 0,015 2 0,03 0,06 0,03 0,03 0,25
Tabla 7: Resultado de estudios de combinación de fármacos (sinergia)
Concentración mínima (mg/ml) requerida para inhibir el crecimiento de E. coli 25922
Eritromicina
Inhibidor de LpxC 925 *
Inhibidor de LpxC 925 * solo
- 6,25
Eritromicina sola
128 -
Inhibidor de LpxC 925 * + eritromicina
2 0,78
Cada uno de los compuestos de ejemplo de la Tabla 1 se sintetizó y se ensayó como se ha descrito anteriormente. Muchos de los compuestos de los Ejemplos 1-1307 mostraron un valor de CI50 inferior a 10 µM con respecto a LpxC. Muchos de estos compuestos mostraron un valor de CI50 inferior a o igual a 1 µM o inferior a o igual a 0,1 µM. Muchos de estos compuestos mostraron valores de CI50 inferiores a o iguales a 0,050 µM, inferiores a o iguales a
5 0,030 µM, inferiores a o iguales a 0,025 µM o inferiores a o iguales a 0,010 µM.
Debe entenderse que los compuestos orgánicos según la invención pueden presentar el fenómeno de tautomería. Como las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de las posibles formas tautómeras, debe entenderse que la invención engloba cualquier forma tautómera de la estructura dibujada.
Los ejemplos marcados con * no forman parte de la presente invención y están incluidos para fines de referencia.
10 TABLA 1
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
31
(2S,3R)-N,3-dihidroxi-2-[(4-fenilbutanoil)amino]butanamida 281,3
33
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5fenilpentanamida 295,3
34
(2E,4E)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5-fenilpenta-2,4-dienamida 291,3
35
(2E)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-3fenilprop-2-enamida 265,3
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
50
(2S,5R)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5-fenilpirrolidin-2-carboxamida 308,3
51
(2R,5S)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5-fenilpirrolidin-2-carboxamida 308,3
145
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4(metiloxi)-3-[(trifluorometil)oxi]benzamida 353,3
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
146
N-{(1S,2S)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4[(trifluorometil)oxi]benzamida 323,2
147
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4[(trifluorometil)oxi]benzamida 323,2
154
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 239,2
155
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,1'bifenil-4-carboxamida 315,3
161
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4(feniloxi)benzamida 331,3
166
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}quinolin2-carboxamida 290,3
168
N-{(1S,2S)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,1'bifenil-4-carboxamida 315,3
169
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-2'-metil1,1'-bifenil-4-carboxamida 329,4
174
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,3benzodioxol-5-carboxamida 283,3
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
175
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-6(bifluorometil)piridina-3-carboxamida 308,2
183
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4'(metiloxi)-1,1'-bifenil-4-carboxamida 345,4
184
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4'[(trifluorometil)oxi)-1,1'-bifenil-4-carboxamida 399,3
185
4'-(etiloxi)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,1'-bifenil-4-carboxamida 359,4
193
5-bromo-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}tiofeno-2-carboxamida 324,2
195
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1benzofurano-2-carboxamida 279,3
196
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5feniltiofeno-2-carboxamida 321,4
197
4'-(dimetilamino)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,1'-bifenil-4-carboxamida 358,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
202
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4'(hidroximetil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida 345,4
207
4'-etil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}1,1'-bifenil-4-carboxamida 343,4
208
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4'(trifluorometil)-1,1'-bifenil-4-carboxamida 383,3
209
5-(4-etilfenil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}tiofeno-2-carboxamida 349,4
210
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-5-[4(metiloxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida 351,4
216
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(E)-2feniletenil]benzamida 341,4
217
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-9Hfluoreno-2-carboxamida 327,4
218
ácido 4'-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]-1,1'-bifenil-4carboxílico 359,3
221
4'-hidroxi-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1,1'-bifenil-4-carboxamida 331,3
280 *
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4'-etil-1,1'bifenil-4-carboxamida 328,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
299
(2E)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}prop-2-enamida 341,4
300
(2S,3R)-2-[(1,1'-bifenil-4-ilacetil)amino]-N,3dihidroxibutanamida 329,4
308
4-(4-clorofenil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}ciclohexanocarboxamida 355,8
309
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(1Hpirazol-1-il)benzamida 305,3
310
N-(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4morfolin-4-ilbenzamida 324,3
315
4'-bromo-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}1,1'-bifenil-4-carboxamida 394,2
316
4'-bromo-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}1,1'-bifenil-4-carboxamida 394,2
317
4'-bromo-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}1,1'-bifenil-4-carboxamida 394,2
322
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4nitrofenil)etinil]benzamida 384,4
326
4'-ciano-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}1,1'-bifenil-4-carboxamida 340,3
366
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4(feniletinil)benzamida 324,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
370
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{(4(metiloxi)fenil]etinil}benzamida 369,4
374
(1S)-4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-({[4-({4[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil) fenil]amino}carbonil)butilcarbamato de 1,1-dimetiletilo 668,8
407
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4(trifluorometil)fenil]etinil}benzamida 407,4
419
4-[(4-{[(2S)-2,5-diaminopentanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 468,5
439
4-[(3-aminofenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 354,4
442
4-({4-[(aminoacetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 411,4
447
4-[(4-aminofenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 354,4
469
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(morfolin-4-ilacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 481,5
471
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(triffuorometil)oxi]fenil}etinil)benzamida 423,4
481*
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4-(4fenilbuta-1,3-diinil)benzamida 348,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
489
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(3hidroxifenil)etinil]benzamida 355,4
491
4-{[4-({[(cianometil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 450,5
494
4-[(4-clorofenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 373,8
495
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4metilfenil)etinil]benzamida 353,4
497
4-[(3-fluorofenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 357,4
498
4-[(4-fluorofenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 357,4
499
4-[(4-{[(ciclopropilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 451,5
500
4-({4-[({[2-(dimetilamino)etil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 482,6
501
4-({4-[({[2-(acetilamino)etil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 496,5
502
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)-4-({4[({[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 536,6
503
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(piridin-3-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 502,5
504
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(2-piridin-2-iletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 516,6
505
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4-{[(4metilpiperazin-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 494,6
506
4-({4-[(1,4'-bipiperidin-1'-ilacetil)amino]fenil}etinil)-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 562,7
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
507
1-(2-{[4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil) fenil]amino}-2-oxoetil)piperidina-4-carboxamida 522,6
508
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(piperidin-3-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 494,6
509
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(piperidin-4-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 494,6
510
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(piperidin-2-ilmetil)amino]acetil})amino)fenil]etinil}benzamida 508,6
511
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(piperidin-3-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 508,6
512
4-[(4-{[(3-aminopirrolidin-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 480,5
513
4-({4-[(azepan-1-ilacetil)amino]fenil}etinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}beazamida 493,6
514
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 572,6
516 *
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4-[(4{[(ciclopropilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 436,5
521
4-{[4-({[(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 455,5
522
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[2-(metiloxi)etil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 469,5
523
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({metil[2(metiloxi)etil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 483,5
524
4-{[4-({[[2(dimetilamino)etil](metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 496,6
525
4-{[4-({[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 508,6
526
4-{[4-({[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1il]acetil)amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 508,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
527
4-{[4-({[(3R)-3-(acetilamino)pirrolidin-1il]acetil)amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 522,6
528
4-{[4-({[(3S)-3-(acetilamino)pirrolidin-1il]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 522,6
529
4-{[4-({[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilamino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 520,6
530
4-{[4-({[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3ilamino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 520,6
531
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(2R)-pirrolidin-2ilmetil]amino)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 494,6
532
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4({4[({[(2S)-pirrolidin-2ilmetil]amino)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 494,6
533
4-{[4-({[(3-aminociclohexil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)benzamida 508,6
534
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4-{[(3hidroxipiperidin-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 495,5
535
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(3-morfolin-4ilpropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 538,6
536
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(2-metilpropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 467,5
537
4-[(4-{[(etilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 439,5
538
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(piperidin-1-ilacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 479,5
539
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-1-{[4({[(3-hidroxipropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 469,5
540
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[3-(metiloxi)propil]amino}acetil)amino]fenill}etinil)benzamida 483,5
541
4-{[4-({[(2-cianoetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 464,5
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
542
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 508,6
543
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4-{[(2metil-1H-imidazol-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 476,5
572 *
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4-[(4{[(fenilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 472,5
576
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(1H-imidazol-1-ilacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 462,5
577
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4([(fenilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 487,5
578
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{(4({[(2-feniletil)aminolacetil}amino)fenil]etinil}benzamida 515,6
579
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(3-fenilpropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 529,6
583
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)caibonil]propil}-4-[(4{[({2-[4-(fenilmetil)piperazin-1il]etil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 613,7
584
4-{[4-({[(aminoacetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 468,5
585
4-{[4-({[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]acetil)amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 524,6
586
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({(3R}-3-[(trifluoroacetil)amino]pirrolidin-1il)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 576,5
587
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(metilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 425,5
588
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(piperazin-1-ilacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 480,5
589
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(piridin-2-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 502,5
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
590
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{(4({[(piridin-4-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 502,5
591
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)-4-{[4({[(2-piridin-3-iletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 516,6
592
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(2-piridin-4-iletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 516,6
593
4-({4-[({[(2-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 519,5
594
4-({4-[({[(2-clorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 536,0
595
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)-4-[(4{[({[2(metiloxi)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzami da 531,6
596
4-({4-[({[(3-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 519,5
597
4-({4-[({[(3-clorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 536,0
598
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[3(metiloxi)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzami da 531,6
599
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(3(metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 515,6
600
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[3(trifluorometil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil) etinil]benzamida 569,5
601
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]acetil}amino)fenil] etinil}benzamida 585,5
602
4-({4-[({[(4-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 519,5
603
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(4-etilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 515,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
604
4-[(4-{[({[4(dimetilamino)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 544,6
605
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[4(trifluorometil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzami da 569,5
606
4-[(4-{[({[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 587,5
607
4-({4-[({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 537,5
608
4-({4-[({[(2,4-diclorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 570,4
609
4-{[4-({[(2-fluorofenil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 505,5
610
4-{[4-({[(4-fluorofenil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 505,5
611
4-({4-[({[(3,5-difluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 537,5
612
4-{[4-({[(4-bromofenil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 566,4
613
4-({4-[({[4-(dimetilamino)fenil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 530,6
629
4-[(4-{[(2S)-2-amino-4-metilpentanoil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 467,5
630
4-[(4-{[(2S)-2-amino-4-cianobutanoil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 464,5
631
4-[(4-{[(2S)-2,3-diaminopropanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 440,5
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
634
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4(pirazin-2-iletinil)benzamida 341,3
635
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[3-(1H-imidazol-1il)propil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 519,6
637
ácido 4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil)benzoi co 383,4
638
N-(2-{[4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiaminocarbonil]propil}amino}carbonil]fenil}etinil) fenil]amino}-2-oxoetil)-1,3-benzodioxol-4-carboxamida 559,5
639
4-({4-[((2R)-2-{[(2R)-2,5-diaminopentanoil]amino}-4fenilbutanoil)amino]fenil}etinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 629,7
640
4-[(4-{[(2R)-2-amino-4-fenilbutanoil}amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 515,6
641
4-[(4-{[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 501,6
642
4-{[4-({[(2-aminoetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 454,5
644
4-[(4-{[(ciclobutilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 465,5
645
4-[(4-{[(ciclopentilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 479,5
646
4-[(4-{[(ciclohexilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 493,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
647
4-[(4-{[(cicloheptilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida
648
4-[(4-{[(ciclooctilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 521,6
649
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(propilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 453,5
650
4-[(4-{[(hexilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 495,6
651
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(1-metiletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 453,5
652
4-{[4-({[(1,1-dimetiletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R}-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 467,5
653
4-{[4-({[etil(metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonillpropil}benzamida 453,5
654
4-[(4-{[(dietilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 467,5
655
4-{[4-({[(1,1-dimetiletil)(metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 481,6
656
4-{[4-({[ciclohexil(metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 507,6
657
4-{[4-({[bis(1-metiletil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 495,6
658
4-{[4-({[(ciclohexilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 507,6
659
4-{[4-({[(2,3-dimetilciclohexil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 521,6
660
4-{[4-({[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2ilamino]acetil}amino)fenil]etinil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 505,6
661
4-[(4-{[({[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2il]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 547,7
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
662
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4-({[4(trifluorometil)piperidin-1-il]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 547,5
721
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(piridin-2-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 488,5
722
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(piridin-3-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 488,5
723
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(piridin-4-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 488,5
724
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4-{[(4fenilpiperazin-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 556,6
725
4-{[4-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 574,6
726
4-{[4-({[(1-acetilpiperidin-4il)(ciclopropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 576,7
727
4-[(4-{[(butilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 467,5
728
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(1R)-1-feniletil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 515,6
729
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(1S)-1-feniletil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 515,6
730
4-{[4-({[ciclopropil(metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 465,5
731
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[metil(fenilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 515,6
733
4-[(4-{[(2S)-2-aminopropanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 425,5
734
4-[(4-{[(2R)-2-aminopropanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 425,5
735
4-[(4-{[(2S)-2-amino-3-metilbutanoil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 453,5
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
736
4-[(4-{[(2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 455,5
737
(2S)-N-[4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil)fenil] pirrolidin-2-carboxamida 451,5
738
4-[(4-{[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4il)propanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 491,5
743
4-({4-[((2S)-2-{[(2S)-2,5-diaminopentanoil]amino}-3-fenilpropanoil)amino]fenil}etinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 615,7
751
3,4-dihidroxi-N-(2-{[4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxil-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil)fenil] amino}-2-oxoetil)benzamida 547,5
752
4-({4-[({[(2S)-2,5diaminopentanoil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 525,6
755
ácido 3-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}etinil)benzoi co 383,4
756
4-{[4-({[(3-aminopropil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 468,5
775
4-[4-(4-{[(ciclopropilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 475,5
776
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[(piperidin-1-ilacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 503,6
777
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(fenilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 511,5
778
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(fenilmetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}benzamida 525,6
779 *
N-{(1S,2R)-2-amino-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4'-etil1,1'-bifenil-4-carboxamida 342,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
780
4-[(4-{[(dimetilamino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 439,5
781
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(pirrolidin-1-ilacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 465,5
782
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{(4{[(pentilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 481,6
783
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(tien-2-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 507,6
784
4-{[4-({[(1H-bencimidazol-2ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 541,6
785
4-{[4-({[(1-benzotien-3-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 557,6
786
4-(4-{4-[({[(2-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 543,6
787
4-(4-{4-[({[(3-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 543,6
788
4-(4-{4-[({[(4-fluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 543,6
789
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[(2-metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 539,6
790
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[(3-metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 539,6
791
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[(4-metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 539,6
792
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(piridin-2-ilmetil)amino]acetil}atnino)fenil]buta-1,3diinil}benzamida 526,6
793
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(piridin-3-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}benzamida 526,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
794
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(piridin-4-ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}benzamida 526,6
795
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[({[2-(metiloxi)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)buta-1,3diinil]benzamida 555,6
796
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[({[3-(metiloxi)fenil]metil]amino)acetil]amino}fenil)buta-1,3diinil]benzamida 555,6
797
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[({[4-(metiloxi)fenil]metil]amino)acetil]amino}fenil)buta-1,3diinil]benzamida 555,6
798
4-{4-[4-({[(2-fluorofenil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 529,5
799
4-{4-[4-({[(3-fluorofenil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 529,5
800
4-{4-[4-({[(4-fluorofenil)amino]acetil]amino}fenillbuta-1,3-diinil}N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 529,5
801
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(piridin-2-ilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 512,5
802
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(piridin-3-ilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 512,5
803
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiaminocarbonil]propil}-4-[4-(4{[(piridin-4-ilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 512,5
804
4-[4-(4-{[(ciclobutilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 489,5
805
4-[4-(4-{[(ciclopentilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 503,6
806
4-[4-(4-{[(ciclohexilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 517,6
807
4-[4-(4-{[(cicloheptilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 531,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
808
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(metilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 449,5
809
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(propilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 477,5
810
4-[4-(4-{[(butilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 491,6
811
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(pentilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]benzamida 505,6
812
4-[4-(4-{[(hexilamino)acetil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 519,6
813
4-{4-[4-({[etil](metil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 477,5
814
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(1-metiletil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}benzamida 477,5
815
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(2-metilpropil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}benzamida 491,6
816
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(2,2,2-trifluoroetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}benzamida 517,5
817
4-{4-[4-({[(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 479,5
818
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[2-(metiloxi)etil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 493,5
819
4-(4-{4-[({[2-(dimetilamino)etil]amino}acetil)amino]fenil}buta1,3-diinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 506,6
820
4-{4-[4-({[(2-cianoetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 488,5
821
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[(pirrolidin-1-ilacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 489,5
822
4-(4-{4-[(azepan-1-ilacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 517,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
823
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(4{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]amino}fenil)buta-1,3diinil]benzamida 518,6
824
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[(morfolin-4-ilacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 505,5
825
4-{4-[4-({[ciclohexil(metil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 531,6
826
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[(1R)-1-feniletil]amino}acetil)amino]fenil)buta-1,3diinil)benzamida 539,6
827
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[(1S)-1-feniletil]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 539,6
828
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{4-[4({[(2-feniletil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}benzamida 539,6
829
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[(1H-imidazol-1-ilacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 486,5
830
4-{4-[4-({[(1R,2R,4S}-biciclo[2.2.1]hept-2ilamino]acetil}amino)fenil]buta-1,3-diinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 529,6
831
4-{4-[4-({[(ciclohexilmetil)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 531,6
836
4-[(4-etilfenil)etinil]-N-{(1S,2R}-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 367,4
837
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4hidroxifenil)etinil]benzamida 355,4
860
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[(pirazin-2-ilamino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 489,5
861
N-{(1S,2R}-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4-{[(4fenilpiperidin-1-il)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 555,6
862
4-{[4-({[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]acetil}amino)fenil]etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 574,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
863
4-{[4-({[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2ilamino]acetil)amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 505,6
864
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3il]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 547,7
865
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(triciclo[3,3,1,1~3,7~]dec-1ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 559,7
866
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(4-metilciclohexil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 507,6
867
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[(2,2,2-trifluoroetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 493,5
868
4-({4-[({[2-(2-fluorofenil)etil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
869
4-({4-[({[2-(3-fluorofenil)etil]amino}acetil}amino]fenil}etinil}-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
870
4-({4-[({[2-(4-fluorofenil)etil]amino}acetil]amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
871
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(1S,2R)-2fenilciclopropil]aminolacetil)amino]fenil}etinil)benzamida 527,6
872
N-{1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(2-metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 515,6
873
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[2(trifluorometil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzami da 569,5
874
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]acetil}amino)fenil] etinil}benzamida 585,5
875
4-({4-[({[(4-clorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 536,0
876
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{({(4(metiloxi)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 531,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
877
4-[(4-{[({[4-(1,1dimetiletil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2R)2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 557,7
878
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(4-nitrofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 546,5
879
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[({4-[(trifluorometil)oxi)fenil]metil)amino]acetil}amino)fenil] etinil}benzamida 585,5
880
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[4(metiltio)fenil]metil]amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzamida 547,6
881
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[({4-[(trifluorometil)tio]fenil}metil)amino]acetil}amino)fenil] etinil}benzamida 601,6
882
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[(4{[({[4(metilsulfonil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]benzami da 579,6
883
4-({4-[({[(2,5-difluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 537,5
884
4-1({4-[({[2,6-difluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 537,5
885
4-({4-({[(3,4-difluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil)carpropil}benzamida 537,5
886
4-({4-[({[(3,4-diclorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 570,4
887
4-({4-[({[(3,4-dimetilfenil)metil)amino}acetil]amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil}propil}benzamida 529,6
888
4-({4-[({[(3,5-diclorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)-N{(1S,2R}-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil)propil}benzamida 570,4
889
4-L(4-{[({[3,5bis(trifluorometil)fenil]metil}amino)acetil]amino}fenil)etinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 637,5
890
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[(2,3,4trifluorofenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 555,5
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
891
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbopil]propil}-4-({4[({[(2,4,5trifluorofenil)metil]amino)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 555,5
892
N-{(1S,2R]-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil}propil}-4-({4[({[(3,4,5trifluorofenil)metil]amino)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 555,5
925*
N-[(1S)-1-(aminometil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-4-(4-{4[({[(4-metilfenil)metil]amino)acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 524,6
973
4-[(6-cloropiridin-3-il)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 374,8
997
4-[(4-{[(2S)-2-amino-3-(4aminofenil)propanoil]amino)fenil)etinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil)propil}benzamida 516,6
998
ácido 4-((2S)-2-amino-3-{[4-({4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil)amino)carbonil]fenil}etinil)fenil] amino}-3-oxopropil)benzoico 545,6
1000
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[({[1-(hidroximetil)-2metilpropil]aminol]acetil)amino)fenil}etinil)benzamida 497,6
1001
4-[4-(3-aminofenil)buta-1,3-diinil)-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 378,4
1012
4-[4-(4-{[(2S)-2-aminopropanoil]animo}fenil)buta-1,3-diinil]-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 449,5
1017
4-[(4-{[(2S)-2-amino-3-(4hidroxifenil)propanoil]amino}fenil)etinill-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 517,6
1018
4-(4-{4-[(aminoacetil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 435,4
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
1022
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-({4[(metilsulfonil)amino]fenil}etinil)benzamida 432,5
1033
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{4[({[6-(metiloxi)piridin-3-il]amino}acetil)amino]fenil}buta-1,3diinil)benzamida 542,6
1034
4-{4-[4-({[(6-cloropiridin-3-il)amino]acetil}amino)fenil]buta-1,3diinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 547,0
1042
4-[4-(2-aminofenil)buta-1,3-diinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 378,4
1045
4-[4-(4-{[(2S)-2-amino-4-metilpentanoil]amino}fenil)buta-1,3diinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 491,6
1046
(2S)N-[4-(4-{4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil)amino)carbonil]fenil}buta-1,3diinil)fenil]pirrolidin-2-carboxamida 475,5
1047
(2S)-N-[4-(4-{4-[({(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}amino)carbonil]fenil}buta-1,3diinil)fenil]piperidin-2-carboxamida 489,5
1048
4-[4-(4-{[(2S)-2,3-diaminopropanoil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 464,5
1049
4-[4-(4-{[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4il)propanoil]amino}fenil)buta-1,3-diinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}beazamida 515,5
1065
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(3hidroxifenil)buta-1,3-diinil]benzamida 379,4
1083
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-0-(4-{4[(metilsulfonil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 456,5
1084
N-{(1S,2R,2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4-{3[(metilsulfonil)amino]fenil}buta-1,3-diinil)benzamida 456,5 .
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
1086
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-[4-(3ntrofenil)buta-1,3-diinil]benzamida 408,4
1236
4-[4-(3-amino-4-metilfenil)buta-1,3-diinil]-N-{(1S,2R)-2-hidroxi1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 392,4
1246
N-(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[metil(piridin-2ilmetil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 516,6
1247
4-{(4-({[(2fluorofenil)metil](metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil)-N((1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
1248
4-{[4-({[[(3fluorofenil)metil](metil]amino]acetil)amino)fenil]etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
1249
4-{[4-({[[(4fluorofenil)metil](metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil)-N{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 533,6
1256
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)-4-{[4({(metil(propil)amino)acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 467,5
1257
4-{[4-({[butil(metil)amino]acetil}fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2-hidroxi1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 481,6
1258
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[metil(pentil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}benzamida 495,6
1259
4-{[4-({[hexil(metil)amino]acetil}amino)fenil]etinil}-N-{(1S,2R)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 509,6
1260
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)-4-([4({[metil(1-metiletil)amino]acetil]amino)fenil]etinil}benzamida 467,5
1261
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-{[4({[metil(2-metilpropil)amino]acetil]amino)fenil]etinil}benzamida 481,6
1262
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil)4-({4[({metil[(2metilfenil)metil]amino)acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 529,6
1263
N-{(1S,2R)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-0-({4[({metil[(4metilfenil)metil]amino}acetil)amino]fenil}etinil)benzamida 529,6
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
1273
4-[(4-{[(2S)-2-aminopropanoil]amino}fenil)etinil]-N-{(1S,2S)-2hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 425,5
1285
4-[(4-aminofenil)etinil]-N-I(1S,2S)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil]propil}benzamida 354,4
1286
4-[4-(4-aminofenil)buta-1,3-diinil]-N-{(1S,2S)-2-hidroxi-1[(hidroxiamino)carbonil)propil}benzamida 378,4
1302
N-{(1S,2S)-2-hidroxi-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-4-(4fenilbuta-1,3-diinil)benzamida 363,4
1303
(2S,3R)-N,3-dihidroxi-2-({[4-(4-fenilbuta-1,3diinil)fenil]metil}amino)butanamida 349,4

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula II:
    o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo, en la que D-G-Y, tomadas conjuntamente, están seleccionados del grupo que consiste en
    en las que R está seleccionado del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, C2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3 y -NHCOCH3; y X está seleccionado de los grupos que consisten en
    (1)
    -(C=O)-,
    (2)
    -alquil C1-C6-(C=O)-, y
    (3)
    -alquenil C2-C6-(C=O)-.
  2. 2. Un compuesto que tiene la fórmula VI:
    o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o éster el mismo, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
    (1) H,
    (2) alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, 15 (3) arilo sustituido o sin sustituir,
    (4)
    heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
    (5)
    heteroarilo sustituido o sin sustituir,
    o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin
    sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo 20 heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
    R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
    (1)
    H,
    (2)
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    (3)
    alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
    (4)
    alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
    (5)
    alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
    o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.
  3. 3. Un compuesto que tiene la fórmula VIII:
    o un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable o éster, en la que E está ausente o está seleccionado del grupo que consiste en
    (1)
    H,
    (2)
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    (3)
    arilo sustituido o sin sustituir,
    (4)
    heterociclilo sustituido o sin sustituir, y
    (5)
    heteroarilo sustituido o sin sustituir,
    o E y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, en el que 1-4 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S;
    R1L, R3L están seleccionados independientemente del grupo que consiste en
    (1)
    H,
    (2)
    alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir,
    (3)
    alquilo C1-C6 sustituido con arilo,
    (4)
    alquilo C1-C6 sustituido con heterociclilo, y
    (5)
    alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo,
    o R1L y R3L, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que 1-2 átomos de anillo del sistema de anillo heterocíclico están seleccionados de N, O y S, en los que alquilo incluye grupos alquilo de cadena lineal, cadena ramificada y cíclicos.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, un segundo agente y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica; o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento de una infección.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de una infección.
  8. 8.
    Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana.
  9. 9.
    Uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente
    antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica
  10. 10. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección 5 bacteriana.
  11. 11. Un compuesto de una de las reivindicaciones 1 - 3 para su uso en un procedimiento para tratar una infección bacteriana conjuntamente con un segundo agente, en el que el segundo agente es un agente antibacteriano; un agente antiendotoxina para el tratamiento de septicemia, choque séptico, inflamación sistémica, inflamación localizada, infección respiratoria grave o crónica o exacerbaciones agudas de bronquitis crónica o un agente no
    10 antibacteriano inhalado para el tratamiento de infección respiratoria grave o crónica.
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