ES2388965A1 - PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE LACTONAS DERIVADAS DEL ÁCIDO p-HIDROXIFENIL PROPIÓNICO MEJORADO. - Google Patents
PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE LACTONAS DERIVADAS DEL ÁCIDO p-HIDROXIFENIL PROPIÓNICO MEJORADO. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a mejoras a la patente principal P201001288 por "Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico", donde el procedimiento mejorado incluye las siguientes etapas:a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV), o el correspondiente de la serie naftil, donde n puede tomar valores 1, 2 y 3 y R puede ser H o CH3 en presencia de SO3- piridina, a 0°C y en una mezcla de disolventes DMSO/diclorometano,b) Tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado (II) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes.
Description
MEJORAS A LA PATENTE PRINCIPAL N° P201001288 POR "PROCEDIMIENTO
PARA LA SÍNTESIS DE LACTONAS DERIVADAS DEL ÁCIDO p-HIDROXIFENIL
PROPIÓNICO"
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico, de fórmula (1) y (la)
donde n puede tomar valores 1,2 y 3; R puede ser H ó CH3 y R1 puede ser H ó CH3 y donde los protones Ha y Hb pueden tener una configuración relativa cis (diasteroisómero cis) ó trans (diasteroisómero trans).
Antecedentes de la invención
Con fecha , se presentó la invención denominada "Procedimiento para la síntesis de lacenas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico", bajo el número de solicitud P 201001288 y del mismo solicitante que la memoria de adición que aquí se presenta. En dicha solicitud de patente se reivindica un procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la}, donde dicho procedimiento comprende las dos etapas siguientes: a) Oxidación del compuesto de fórmula (IV), o el correspondiente de la serie naftil (IVa), en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido en diclorometano a -78°C (oxidación de Swern},
cQ(CH,),CH20H
(IV a)
OR
donde n puede tomar valores 1 ,2 y 3 y R puede ser H ó CH3 b) Tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado (11) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes
donde R1 puede ser H ó CH3 Además, dependiendo del metal utilizado en la última etapa de reacción (etapa b)) es posible obtener mezclas muy enriquecidas en uno u otro diasteroisómero, con relaciones diasteroméricas alrededor de 95:5. Así, cuando esta etapa de reacción tiene lugar en presencia de estaño (Sn°) y ácido acético en agua/éter etílico ( 1: 1) a reflujo, se obtiene el isómero cis mayoritariamente, en una proporción translcis 5:95, mientras que cuando se lleva a cabo en presencia de cinc (Zn°) en una mezcla de cloruro amónico saturado y tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente, el mayoritario es el trans, en proporción translcis de 95:5. Este procedimiento puede ser mejorado, ya que, aunque la oxidación de Swern conduce al producto oxidado con rendimientos elevados y alta pureza, se trata de una reacción que presenta problemas de escalado. Es de gran importancia que la reacción sea escalable, ya que una de las principales aplicaciones de estos compuestos es su uso terapéutico en los procesos acompañados por una proliferación inadecuada de las células del sistema inmune, por lo que el producto, para su uso terapéutico, debe ser preparado a gran escala. Las mejoras que se presentan en este documento implican unos perfeccionamientos que mejoran considerablemente las condiciones de escalado en lo que se refiere a rendimientos a gran escala, costes, tiempo y facilidad de operación. La mejora consiste en un cambio en las condiciones y reactivos de la etapa de oxidación.
Descripción de la invención
En esta patente de adición se muestra la mejora realizada en el procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la).
(1)
H R1 Hb
(la)
cQo
OR
15 Dicha mejora consiste en un cambio en las condiciones y reactivos en la etapa de oxidación (etapa (a)). La etapa de oxidación, en la presente invención, se lleva a cabo a partir del producto (IV), o el correspondiente de la serie naftil (IVa), en presencia de S03-piridina en una mezcla de dimetilsulfóxido (DMSO) y diclorometano a 0°C. Esta reacción requiere un
20 tiempo corto hasta su finalización (15 min. aprox) y conduce al producto de oxidación
(111) ó el correspondiente de la serie naftil, que no precisan de purificación en columna.
CH7(CH,_,)r-'"CH 70H CH2(CH2)n-CHO
Oxidación
"·-.......;::.:""
··~-r·
i
OR OR
(l\1)
{111) Este proceso en presencia de S03-piridina presenta importantes ventajas respecto a la oxidación de Swern:
25 -El coste de los reactivos es menor -Menor tiempo de reacción -El gasto energético es muy inferior, ya que no se trabaja a -78°C como en la oxidación de Swern, sino a 0°C. Por otra parte, es más complicado disponer industrialmente de reactores que trabajen a temperatura de -78°C que a 0°C
30 -El producto de oxidación obtenido no requiere de purificación por columna, por tanto se reduce el coste, así como el impacto ambiental. El producto resultante de la oxidación de Swern precisaba de purificación en columna cromatográfica.
Una vez obtenido el producto de oxidación (111), se lleva a cabo la etapa (b) de la misma forma que se describe en la solicitud patente principal n° P 201001288 para obtener las lactosas (1) o (la) correspondientes, es decir, se trata el producto oxidado
(111) o (lila) con el derivado bromado (11), donde R1 puede ser H ó CH3, en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes.
1 O A su vez, el derivado bromado (11) se obtiene por reacción del alcohol (V) con bromuro de litio en presencia de Amberlyst® 15 y acetonitrilo como disolvente.
(V)
Dependiendo del metal utilizado en la última etapa de reacción (etapa b)) es posible obtener mezclas muy enriquecidas en uno u otro diasteroisómero de (1) o (la), con relaciones diasteroméricas alrededor de 95:5. Así, cuando esta etapa de reacción tiene lugar en presencia de estaño (Sn\ y ácido acético en agua/éter etílico ( 1:1) a
20 reflujo, se obtiene el isómero cis mayoritariamente, en una proporción trans/cis 5:95, mientras que cuando se lleva a cabo en presencia de cinc (Zn°) en cloruro amónico saturadoffHF a temperatura ambiente, el mayoritario es el trans, en proporción translcis de 95:5. Preferiblemente, la relación molar entre el Zn° o el Sn° y el derivado bromado (11) en la etapa b) es 1: 1.
25 El procedimiento de la presente invención para la obtención de los compuestos de fórmula (1) o (la) supone una gran mejora en cuanto al rendimiento global al utilizar una reacción de oxidación que da lugar a intermedios sintéticos con rendimientos muy elevados, viable a gran escala, económicamente asequible y más rápido que la oxidación de Swern.
30 A continuación se muestra un ejemplo ilustrativo de la presente invención para la obtención del aldehído (111) en presencia de S03-piridina. Ejemplo 1 Preparación de 3-(4-metoxifeni/)-propana/ a partir del 3-( 4-metoxifeni/)-propano/
- ~CHOH
- ~CHO
- H3CO
- H3CO
- 5
- (VI, con R =CH3 y n =1) (111, con R = CH3 y n = 1)
- En un matraz de 11 y en atmósfera inerte se disuelve 3-(4-metoxifeni/)-propano/ (30 g,
- 0.18
- mol) en una mezcla DMSO/CH2CI2 1:1 (344 mi) con agitación a 0°C. A
- continuación se añade S03-piridina (57,5 g, 0.36 mol) en tres porciones durante 5 min.
- Transcurridos 15 minutos, se compreba por cromatografía de capa fina que la reacción
- 1O
- había finalizado. Se lava con una disolución de cloruro amónico saturado (3 x 300ml),
- con ácido clorhídrico (3 x 250 mi) y por último con una disolución saturada de cloruro
- sódico (2 x 300 mi). El combinado de fases orgánicas se seca sobre sulfato de sodio,
- se filtra y se
- concentra a sequedad, obteniéndose 27 g (90%) de 3-(4-metoxifeni/)-
- propana/ con una pureza del 90%.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1.-Mejoras a la patente principal P201 001288 por "Procedimiento para la síntesis de lactonas derivadas del ácido p-hidroxifenil propiónico" para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (1) o bien mezclas de diasteroisómeros cis/trans de fórmula (la), siendo el diasteroisómero cis el que tiene protones Ha y Hb en configuración relativa cis y el diasteroisómero trans que tiene protones Ha y Hb en configuración relativa transdonde n puede tomar valores 1 ,2 y 3; R puede ser H ó CH3 y R1 puede ser H ó CH3,que comprende las siguientes etapas: a) oxidación del compuesto de fórmula (IV), o el correspondiente de la serie naftil (IVa), en presencia de 803-piridina, a 0°C y en una mezcla de disolventes dimetilsulfóxido/diclorometano~(CH2)nCH20H(IV a)~ORdonde n puede tomar valores 1 ,2 y 3 y R puede ser H ó CH3 b) tratamiento del producto obtenido en la etapa anterior con el derivado bromado(11) en presencia de un metal y un disolvente o mezcla de disolventes"'donde R1 puede ser H ó CH3 2.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) se utiliza el doble de moles de S03-piridina que de compuesto de fórmula (IV), o (IVa). 3.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, caracterizado porque el derivado bromado (11) se obtiene por reacción del alcohol (V) de fórmula:(V)con bromuro de litio en presencia de Amberlyst® 15 y acetonitrilo como disolvente. 4.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, donde el metal utilizado en la etapa b) es seleccionado entre cinc en estado de oxidación (O) (Zn°) y estaño en estado de oxidación (O) (Sn°). 5.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 4 donde el metal utilizado en la etapa b) es Zn° en una mezcla de disolventes compuesta por cloruro amónico acuoso saturado y tetrahidrofurano (THF), obteniéndose el isómero trans mayoritariamente, en proporción translcis de 95:5. 6.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 5 donde la relación molar entre el Zn° y el derivado bromado (11) es 1: 1. 7.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 4 donde el metal utilizado en la etapa b) es Sn° en una mezcla de disolventes compuesta por agua y eter etílico y en presencia de ácido acético, obteniéndose el isómero cis mayoritariamente, en una proporción translcis 5:95, 8.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 7 donde la relación molar entre el Sn° y el derivado bromado (11) es 1: 1. 9.-Procedimiento para la obtención de mezclas de diasteroisómeros cis/trans según reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo metilo y R representa otro grupo metilo.
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