ES2389469T3

ES2389469T3 - Derivados novedosos de aminometilbeceno

Info

Publication number: ES2389469T3
Application number: ES09718505T
Authority: ES
Inventors: Martin Bolli; Cyrille Lescop; Boris Mathys; Claus Mueller; Oliver Nayler; Beat Steiner
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2012-10-26
Anticipated expiration: 2029-03-03
Also published as: JP2011513383A; BRPI0910288A2; IL207973A0; CN102007107A; US20110028449A1; EP2262782A1; MA32170B1; CA2715317A1; EP2262782B1; JP5481395B2; US8410151B2; TW200942524A; KR20100125380A; CN102007107B; MX2010009645A; RU2010140847A; ZA201007137B; NZ588439A; AR070819A1; AU2009220893A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**en la queA representa uno de los gruposen la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;R1 representa -CH2-NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, o alcoxilo C1-3; oR1 representa -CH2-NR1aR1b, R2 representa alquilo C1-4 o alcoxilo C1-3, y R3 representa hidrógeno o metilo; oR1 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-3, R2 representa -CH2-NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno ometilo;R1a representa alquilo C1-4,R1b representa hidrógeno, o alquilo C1-2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidosforman un anillo azetidina o pirrolidina;R2a representa alquilo C1-4,

Description

Derivados novedosos de aminometilbeceno

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también concierne a aspectos relacionados, incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I), y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o con otras terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmune humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos y substancias extrañas que causan infecciones o enfermedad. Complejos mecanismos de regulación aseguran que la respuesta inmune esté dirigida en contra de la substancia u organismo intruso y no en contra del huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria descontrolada es daño severo de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con el tratamiento actual, frecuentemente se suprime todo el sistema inmune, y la capacidad del cuerpo para reaccionar frente a las infecciones también resulta severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se los emplea en tratamientos de largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación; sin embargo, pueden presentar efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas.

Los compuestos oralmente activos que tengan propiedades inmunomodulatoras, que no comprometan las respuestas inmunes y que tengan efectos secundarios reducidos, mejorarían significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias descontroladas.

En el área de los transplantes de órganos la respuesta inmune de huésped debe ser suprimida para evitar el rechazo de los órganos. Los receptores de transplantes de órganos pueden sufrir algo de rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se emplean combinaciones de tres o cuatro medicamentos para proveer una protección máxima contra el rechazo minimizando los efectos secundarios. Los fármacos actualmente empleados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con rutas intracelulares separadas en la activación de células de glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citoquina o con su señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualin, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos benéficos de terapias inmunosupresoras amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizadas que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune en contra de infección y enfermedades. Más aún, los fármacos inmunosupresores estándar son frecuentemente empleados en altas dosis, y pueden causar o acelerar el daño de los órganos.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración que se consigue mediante la reducción del número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B circulantes como resultado de agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejoría observada de la función de capas de las células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace útiles tales compuestos para tratar las enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la función vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados por sí solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de células T, para proveer una nueva terapia de inmunomodulación con una propensión reducida a las infecciones cuando se la compara con la terapia de inmunosupresión estándar. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con dosis reducidas de las terapias de inmunosupresión tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad de inmunomodulación efectiva, mientras por otra parte se reduce el daño a los órganos asociado con altas dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de la mejoría de la función de capas de células endoteliales asociada con la activación S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica, y están publicadas en, por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308–9313; WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúan, respectivamente, empleando un ensayo GTPyS para determinar los valores CE50 y mediante la medición de los linfocitos en circulación en rata después de administración oral (ver en Ejemplos).

i) La invención se refiere a nuevos compuestos aminopiridina de fórmula (I)

R3 R4R5

R6

R2

A

R1 R7

fórmula (I) en la que A representa uno de los grupos

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, alquilo C1–4, o alcoxilo C1–3; o

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, y R3 representa hidrógeno o metilo; o

R1 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno o 15 metilo;

R1a representa alquilo C1–4,

R1b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R2a representa alquilo C1–4,

20 R2b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R2a y R2b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R4 representa hidrógeno, metilo, metoxilo o cloro;

R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, metoxilo, fluoro o cloro;

R6 representa hidroxi– alquilo C1–4, 2,3–dihidroxipropilo, –CH2–(CH2)n–NR61R62,–CH2–(CH2)n–NHCOR64,–CH2–

25 (CH2)n–NHSO2R63, –CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1–(3–carboxi–azetidinil)–3–propionilo, 1–(2– carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, –CH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, –CH2– CH(OH)–CH2–NHCOR64,–CH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, 1–hidroximetil–2–hidroxi– etoxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62,–OCH2–(CH2)m–NHCOR64,–OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, 2– [(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–

30 carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64,–OCH2–CH(OH)–CH2– NHSO2R63, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)– 1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, –NR61R62, –NHCO–R64;

R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2–hidroxietilo, 3–hidroxipropilo, 2–aminoetilo, 2–( alquil C1–4amino)etilo, 2– (di–(alquil C1–4)amino)etilo, carboximetilo, (alquil C1–4carboxi)metilo, 2–carboxietilo, o 2–( alquil C1–4carboxi)etilo;

R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, o dimetilamino;

R64 representa hidroximetilo, 2–hidroxietilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2–metilamino–etilo;

m representa el número entero 1 ó 2;

5 n representa 0, 1 ó 2; y

R7 representa hidrógeno, o alquilo C1–2.

Preferentemente, los términos generales empleados anteriormente y a continuación en este texto tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otra manera:

• El término “alquilo Cx–y”, siendo x e y, se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada con x a y átomos de

10 carbono. Por ejemplo, el término “alquilo C1–4” se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1–4 son metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo, n–butilo e iso–butilo (siendo preferidos metilo, etilo, n–propilo, iso–propilo e iso–butilo). Los ejemplos de grupos alquilo C1–3son metilo, etilo, n–propilo e iso–propilo (siendo preferidos metilo y etilo).

• El término “alcoxilo Cx–y”, siendo x e y enteros, se refiere a un grupo O–alquilo Cx–y, en el que el grupo alquilo

15 Cx–y es tal como se define previamente. Por ejemplo, el término “alcoxilo C1–4” se refiere a una cadena alcoxilo recta o ramificada con uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxilo C1–4 son metoxilo, etoxilo, propoxilo, iso–propoxilo e iso–butoxilo (prefiriéndose metoxilo). Los ejemplos preferidos de grupos alcoxilo C2–4 son etoxilo, propoxilo e iso–propoxilo.

• Temperatura ambiente significa 20 °C.

20 ii) Un realización adicional de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con la realización i), en los cuales A representa uno de los grupos

ON ,NO yNN en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3. iii) Otra realización de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con la realización i) o ii), 25 en los cuales A representa el grupo

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3.

iv) Otra realización de la invención se refiere a derivados amino–piridina de acuerdo con una de las realizaciones i) a iii), en los cuales A representa el grupo

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3.

v) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno y R3 representa hidrógeno, alquilo C1–4 oalcoxilo C1–3.

vi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa alquilo C1–2.

vii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4 oalcoxilo C1–3, y R3 representa hidrógeno o metilo.

viii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4, y R3 representa hidrógeno.

ix) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a viii), en los cuales R1a representa alquilo C1–4,y R1b representa alquilo C1–2.

x) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las

realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, R2 representa –CH2– NR2aR2b

, y R3 representa hidrógeno o metilo.

xi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con las realizaciones i) a iv), en los cuales R1 representa hidrógeno o alquilo C1–4, R2 representa –CH2–NR2aR2b,y R3 representa hidrógeno.

xii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a iv) y x) a xi), en los cuales R2a representa alquilo C1–4, y R2b representa alquilo C1–2.

xiii) Otra realización de la invención se refiere a derivados piridina de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales al menos uno de R4 , R5 y R7 representa un grupo diferente que hidrógeno.

xiv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales R4 representa metoxilo, y R5 y R7 representa hidrógeno.

xv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales R4 representa hidrógeno, R5 representa C1–3–alquilo o metoxilo (y de manera destacable C1–3–alquilo), y R7 representa alquilo C1–2 o cloro (y de manera destacable alquilo C1–2).

xvi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales R4 representa hidrógeno, R5 representa alquilo C1–2 o metoxilo, y R7 representa metilo o cloro.

xvii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales R4 representa hidrógeno, R5 representa etilo o metoxilo, y R7 representa metilo o cloro.

xviii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xii), en los cuales R4 representa hidrógeno, R5 representa etilo, y R7 representa metilo.

xix) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa di–(hidroxi– alquil C1–4)– alquilo C1–4, 2,3– dihidroxipropilo, –CH2–(CH2)n–NHCOR64,–CH2–(CH2)n–NHSO2R63,–CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, – CH2–CH(OH)–CH2–NR61R62,–CH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64,–CH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, –CO–NHR61, hidroxi– C2–4–alcoxilo, di–(hidroxi– alquil C1–4)–C1–4–alcoxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–metoxi–propoxilo, –OCH2– (CH2)m–NR61R62,–OCH2–(CH2)m–NHCOR64,–OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, 2–[(acetidin–3–carboxílico ácido)–1–il]– etoxilo, 2–[( ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[( ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2– CH(OH)–CH2–NR61R62,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, 3–[(ácido acetidin–3– carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3– [(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, o –NR61R62.

xx) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa –CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil)–3–propionilo, 1–(2–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, di–(hidroxi– alquil C1–4)–C1–4–alcoxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, –OCH2–(CH2)m– NR61R62,–OCH2–(CH2)m–NHCOR64,–OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, 2–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2– [(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2– NR61R62,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1– il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–propoxilo o 2–hidroxi–3–[( ácido pirrolidin– 3–carboxílico)–1–il]–propoxilo.

xxi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa –CH2–CH2–CONR61R62, hidroxilo, hidroxi–C2–4–

5 alcoxilo, di–(hidroxi– alquil C1–4)–C1–4–alcoxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62,–OCH2–(CH2)m– NHCOR64,–OCH2–(CH2)m–NHSO2R63,–OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64 o–OCH2– CH(OH)–CH2–NHSO2R63.

xxii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa di–(hidroxi– alquil C1–4)–C1–4–alcoxilo, 2,3–

10 dihidroxipropoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62, –OCH2–(CH2)m–NHCOR64,–OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, o –OCH2– CH(OH)–CH2–NHCOR64.

xxiii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa di–(hidroxi– alquil C1–4)–C1–4–alcoxilo, 2,3– dihidroxipropoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62 o–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64.

15 xxiv) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xviii), en los cuales R6 representa 2,3–dihidroxipropoxilo o –OCH2–CH(OH)–CH2– NHCOR64 (de manera destacable –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64).

xxv) De acuerdo con una realización particular, los derivados aminometil benceno de la invención de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxi) o xxiv), serán tales que R6 representa –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64 y

20 la configuración absoluta del grupo OH en la cadena lateral R6 es (S), i.e. tal como se representa a continuación:

O

H

HO

xxvi) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxi), en los cuales R63 representa metilo o metilamino.

xxvii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxiii), en los cuales R61 representa metilo, 2–hidroxietilo, carboximetilo, o 2– 25 carboxietilo.

xxviii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxiii) y xxvii), en los cuales R62 representa hidrógeno.

xxviii) Otra realización particular de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxv), en los cuales R64 representa hidroximetilo o 2–hidroxietilo.

30 xxix) Una realización adicional de la invención se refiere a derivados aminometil benceno de acuerdo con la realización i), en los cuales

A representa el grupo

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3

35 R1 representa –CH2–NR1aR1b, R1a representa alquilo C1–4 y R1b representa alquilo C1–2; R2 representa hidrógeno; R3 representa alquilo C1–2; R4 representa hidrógeno; R5 representa alquilo C1–3, metoxilo o cloro;

40 R6 representa –CH2–CH2–COOH, hidroxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, o –OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64; R64 representa hidroximetilo; y

R7 representa alquilo C1–2.

Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros, o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de los estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por una persona experimentada en la técnica.

Cuando se emplee la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, también se quiere decir un único compuesto, sal o similar.

Cualquier referencia anterior o posterior en este texto a un compuesto de fórmula (I) se debe comprender como refiriéndose también a sus sales, especialmente a sus sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de fórmula (I), según sea apropiado y conveniente.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición no tóxicas, orgánicas o inorgánicas, ácidas y/o básicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.

Los ejemplos de los compuestos preferidos son seleccionados entre el grupo que consiste en:

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–6–metil–4–(5–{3–metil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–etil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–metil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{4–[(butil–etil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{4–[(etil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{4–[(butil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{4–[(isobutil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dietilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida.

Ejemplos adicionales de los compuestos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en:

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–etil–5–(isobutilamino–metil)–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(etil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–etil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(isobutil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–propil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–(isobutilamino–metil)–5–propil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–6–metil–4–(5–{3–[(metil–propil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–propil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–isopropil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–(isobutilamino–metil)–5–isopropil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–isopropil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]– 2–hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–isopropil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–4–[(etil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–4–[(isobutil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–4–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–(S)–3–[2–cloro–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–propan– 1,2–diol;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–cloro–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–metoxi–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–propan–1,2– diol.

De acuerdo con una realización particular de esta invención, los ejemplos adicionales de compuestos preferidos mencionados anteriormente serán seleccionados entre el grupo que consiste en:

–N–{(S)–3–[2–cloro–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–metoxi–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de una composición farmacéutica para administración entérica o parenteral, y son adecuados para disminuir el número de linfocitos circulantes y para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.

La producción de composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera que sea familiar para cualquier persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica en conjunto con otros materiales portadores sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes adecuados, farmacéuticamente aceptables, y si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos acostumbrados.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.

Tales enfermedades o trastornos incluyen el rechazo de órganos, tejido o células transplantados; enfermedades implante–versus–huésped producidas por el transplante; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide; lupus sistémico eritematoso; síndrome antifosfolípidos; tiroiditis de Hashimoto; tioroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveitis; episcleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo–retinitis; uveitis posterior; uveitis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica de aloinjerto; enfermedades autoinmunes post–infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post–infecciosa; enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriásica; dermatitis atópica; miopatia; miositis; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen planus; pénfigo; bolo penfigoide; epidermolisis bulosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acne; escleroderma; alopecia areata; queratoconjunctivitis; conjunctivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial de la córnea; leucoma de la córnea; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerante; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt–Koyanagi–Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad reversible obstructiva de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma al polvo; asma crónico o inveterado; asma tardío e hiperrespuesta de la vía respiratoria; bronquiolitis; bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerante; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico– urémico; nefropatía diabética; glomerulosclerosis; glomerulonefritis; nefritis túbulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain–Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de células rojas; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura idiopático trombocitopénico; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroide; neumonía idiopática intersticial; dermatomiositis; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgaris; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones gingivales, periodoncio, hueso alveolar, substancia ósea dental; alopecia de patrón masculino o alopecia senilis; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia adenal crónica; enfermedad de Addison; daño de isquemia por reperfusión de los órganos que ocurre durante a conservación; shock de endotoxinas; colitis pseudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal isquémica

5 aguda; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrización vítrea; quemadura alcalina de la córnea; dermatitis eritema; dermatitis ballous; dermatitis del cemento dentario; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; enfermedad de las arterias periféricas; carcinogénesis; tumores cancerosos sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis aguda del hígado; cirrosis; cirrosis alcohólica; falla hepática; falla hepática fulminante; falla hepática de establecimiento tardío; y falla del hígado “aguda a crónica”.

Las enfermedades o trastornos preferidos a ser tratados y/o prevenidos con los compuestos de fórmula (I) son seleccionadas entre el grupo que consiste en órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades implante versus huésped producidas por el transplante de células madre;

15 síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes post–infecciosas incluyendo fiebre reumática y glómerulonefritis post–infecciosa; cánceres sólidos y metástasis de tumor.

Las enfermedades o trastornos particularmente preferidas a ser tratadas y/o prevenidas con los compuestos de fórmula (I) son seleccionadas entre el grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionados de entre riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades implante versus huésped producidas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. Las enfermedades o

25 trastornos muy preferidas para ser tratadas y/o prevenidas con los compuestos de fórmula (I) son seleccionadas de entre esclerosis múltiple y psoriasis.

Más aún, los compuestos de fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o más agentes inmunomoduladores, de prevenir y/o tratar las enfermedades y trastornos que se mencionan en este texto. De acuerdo con una realización preferida de la invención, dichos agentes son seleccionados entre el grupo que consiste en inmunosupresores, corticosteroides, NSAID’s, fármacos citotóxicos, inhibidores de la adhesión molecular, citoquinas, inhibidores de citoquina, antagonistas de receptor de citoquina y receptores recombinantes de citoquina.

La presente invención también se refiere a el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente en combinación con uno o más agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y trastornos que se mencionan en este texto.

35 Los compuestos de fórmula (I) pueden ser producidos mediante los procedimientos que se presentan más adelante,

o mediante los procedimientos presentados en los Ejemplos, o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares empleados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.

Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se delinea más adelante. Sólo se describen algunas posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de fórmula (I).

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención

Abreviaturas

45 Las siguientes abreviaturas se emplean en toda esta memoria descriptiva y ejemplos:

Ac acetilo

aq. acuoso

atm atmósfera

Boc tert–butoxicarbonilo

BSA albúmina de suero bovino

CC cromatografía de columna en sílica gel

CDI carbonil diimidazol

DCC: diciclohexil carbodiimida

DCM: diclorometano

DEAD: dietil azodicarboxilato

DIPEA: diisopropil–etilamina, base de Hünig, etil–diisopropilamina

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

DPPP: 1,3–bis–(difenilfosfin)–propano

EA: acetato de etilo

EDC: N–(3–dimetilaminopropil)–N’–etil–carbodiimida

eq.: equivalente(s)

Et: etilo

h: horas(s)

HBTU: hexafluorofosfato de O–(benzotriazol–1–il)–N,N,N’,N’–tetrametiluronio

Hept: heptano

HOBt: 1–hidroxibenzotriazol

HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento

LC–MS: cromatografía líquida – espectroscopía de masa

LiHMDS: 1,1,1,3,3,3–hexametil–disilazano de litio

Lit.: bibliografía

Me: metilo

min: minuto(s)

MPLC: cromatografía líquida de presión media

NaOAc: acetato de sodio

NMP: N–metil–pirrolidona

OAc: acetato

org.: orgánico

Pd(dppf ): complejo paladio 1,1’–bis(difenilfosfin)ferroceno

Ph: fenilo

PPh3: trifenilfosfina

prep.: preparativa

PyBOP: benzotriazol–1–il–oxi–tris–pirrolidin–fosfonio–hexafluoro–fosfato

Rac: racémico(a)

rt: temperatura ambiente

sat.: saturado

S1P: sfingosin 1–fosfato

TBME: tert–butil metil éter

TBTU: tetrafluoroborato de 2–(1H–benzotriazol–1–il)–1,2,3,3–tetrametiluronio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina tR tiempo de retención presentado en minutos

Procedimientos generales de preparación:

Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa –CH2–NR1aR1b se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Estructura 1

R3 R4R5

R6R2

A

OHC R7

Estructura 1

con un compuesto de Estructura 2

R1a

NH

R1b

Estructura 2

10 en presencia de un agente reductor tal como NaBH4, NaCNBH3, NaBH(CH3COO)3, LiBH4, etc. en un disolvente tal como MeOH, MeCN, 1,2–dicloroetano, DCM, NMP, THF, etc., o mezclas de los mismos, a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente correspondiente (Lit.: por ejemplo, D. H. Boschelli et al.,

J. Med. Chem. 48 (2005) 3891–3902; Abdel–Magid, A. F., J. Org. Chem. 61 (1996), 3849–3862). De manera alternativa, la etapa de aminación reductiva anteriormente mencionada también se puede llevar a cabo empleando

15 un compuesto de Estructura 1 y una amina primaria R1a–NH2 o R1b–NH2; El segundo sustitutente R1b o R1a puede entonces ser introducido mediante una reacción posterior de alquilación empleando un compuesto R1b–X y R1a–X, respectivamente, en el cual X representa un grupo reactivo tal como un átomo halógeno, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro. Tal reacción de alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente tal como THF, dioxano, DMF

o mezclas de los mismos, en presencia de una base tal como NaH, LiH, LiHMDS, etc. La naturaleza del sustitutente

20 R6 influencia la elección entre una aminación reductiva en una etapa o el procedimiento de aminación reductiva – alquilación en dos etapas.

Los compuestos de Estructura 1 que son derivados 5–(3–formilfenil)–[1,2,4]oxadiazol se pueden preparar mediante la reacción de compuesto de Estructura 3

R5

OHC

Estructura 3

en un disolvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, TFA, etc. a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales como ácidos (por ejemplo, TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, TEA, etc.), sales tetraalquilamonio, o agentes que retiran el agua (por ejemplo, cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, 5 POCl3, PCl5, P4O10, tamices moleculares, etc.) (Lit.: por ejemplo, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441–1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120–122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495–1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R.

M. Souto–Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437–1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 10 (1988), 3100–3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287–2292).

El compuesto de Estructura 3 se puede preparar mediante la reacción de los compuestos de Estructura 4

O

Estructura 4

con los compuestos de Estructura 5

R5

Estructura 5

en un disolvente tal como DMF, THF, etc. en presencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, base de Hünig,

15 NaH, K2CO3, etc. (Lit.: por ejemplo, A. Hamze, J.–F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316–7321; y la bibliografía citada anteriormente).

Los compuestos de Estructura 1 que son derivados 3–(3–formilfenil)–[1,2,4]oxadiazol se pueden preparar de una manera análoga (Lit.: por ejemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275– 3278). Por lo tanto, los compuestos de Estructura 1 que representan derivados 3–(3–formilfenil)–[1,2,4]oxadiazol se

20 pueden preparar mediante la reacción de compuesto de Estructura 6

OHC

Estructura 6

con los compuestos de Estructura 7

R5

Estructura 7 Los compuestos de Estructuras 5 y 6 se pueden preparar mediante la reacción de compuestos de Estructura 8 R5

Estructura 8

y de Estructura 9

OHC

Estructura 9

respectivamente, con hidroxilamina o una de sus sales en un disolvente tal como MeOH, etanol, piridina, etc. en 5 presencia o ausencia de una base tal como Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc. (Lit.: por ejemplo T. Suzuki, K. Iwaoka,

N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. (1999), 47, 120–122; J. Cui,

D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. (2003), 11, 3379–3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles (2003), 60, 2287–2292). Para esta etapa, la función aldehído

10 presente en la Estructura 9 puede requerir protección temporal.

Los compuestos de Estructura 1 que son derivados 2–(3–formilfenil)–[1,3,4]oxadiazol o 2–(3–formilfenil)– [1,3,4]tiadiazol se pueden preparar de manera similar mediante la reacción de compuestos de Estructura 4 con hidrazina (mediante el uso de un agente de acoplamiento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, etc.) para formar compuestos de Estructura 10

O

Estructura 10 que entonces pueden ser acoplados con los compuestos de Estructura 7 para proveer compuestos de Estructura 11 R5

Estructura 11

La función aldehído presente en la Estructura 4 puede requerir protección temporal durante estas manipulaciones. Los compuestos de Estructura 11 también se pueden preparar siguiendo el orden de reacción inverso, i.e. mediante en primer lugar el acoplamiento de los compuestos de Estructura 7 con hidrazina seguido de la reacción del 5 intermediario hidrazida correspondiente con los compuestos de Estructura 4. La deshidratación de los compuestos de Estructura 11 para formar el derivado 2–(3–formilfenil)–[1,3,4]oxadiazol deseado se lleva a cabo mediante el tratamiento de compuestos de Estructura 11 con un reactivo tal como POCl3, CCl4 o CBr4 en combinación con trifenilfosfina, P2O5, reactivo de Burgess, etc. en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, dioxano, THF, CHCl3, etc. a temperaturas entre 20 y 120 °C en presencia o ausencia de radiación de microondas. (Lit.: por ejemplo, M. A. 10 Garcia, S. Martin–Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual–Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. (2005), 48, 4068–4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. (1999), 40, 3275–3278). De manera similar, los derivados 2–(3–formilfenil)–[1,3,4]tiadiazol pueden ser obtenidos mediante la ciclización de compuestos de Estructura 11 con reactivo de Lawesson, opcionalmente en combinación con P2S5, en presencia o en ausencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrilo, etc. a 15 temperaturas elevadas con o sin radiación de microondas (Lit.: por ejemplo, A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed,

J. Org. Chem. (2001), 66, 7925–7929).

Dependiendo de la naturaleza de la función presente en los residuos R4 a R7, en particular R6, en las Estructuras 1, 3, 5, 7, 8, y 11, estas funciones pueden requerir una protección temporal. Los grupos protectores apropiados son conocidos por las personas experimentadas en la técnica e incluyen por ejemplo, un grupo bencilo o trialquilsililo 20 para proteger un alcohol, un quetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden ser empleados de acuerdo con procedimientos estándar (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). De manera alternativa, los residuos deseados R4 a R7, en particular R6, también pueden ser introducidos en etapas posteriores que siguen por ejemplo, la reacción de un compuesto de Estructura 4 ó 6 con un precursor adecuado de 25 un compuesto de Estructura 5 y 7, respectivamente. De manera adicional, las funciones deseadas en R4 a R7, en particular R6, también pueden ser establecidas después de la introducción de la fracción R1aR1bN en los esqueletos difenil–oxadiazol o difenil–tiadiazol. Los compuestos de Estructuras 5 y 7, o sus precursores están ya sea disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por las personas experimentadas en la técnica. Los procedimientos que llevan a cabo la transformación de un ácido carboxílico de

30 Estructura 4 y 7 en un nitrilo de Estructura 9 y 8, respectivamente, son conocidos por las personas experimentadas en la técnica. La protección de la función aldehído presente en la Estructura 4 puede preceder la transformación del ácido en nitrilo. El grupo protector se puede escindir directamente después de la transformación o en una etapa posterior según sea conveniente.

De manera alternativa, la fracción R1aR1bN también se puede introducir en un compuesto de Estructura 4 listo para 35 proveer un compuesto de Estructura 12

R3

R2

COOH

R1b

N R1a

Estructura 12

que entonces se emplea en las siguientes etapas de acoplamiento y cliclización para establecer el anillo central oxadiazol o tiadiazol. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa –CH2–NR2aR2b también se pueden preparar en analogía

con el procedimiento descrito anteriormente a partir de compuestos de Estructura 13 R3 R4R5

R6

OHC

A

R1 R7 Estructura 13 y de compuestos de Estructura 14 R2a

R2b Estructura 14 Tal como se describe en las secciones previas para los compuestos de Estructura 1, un compuesto de Estructura 13 se puede preparar en última instancia a partir de un compuesto de Estructura 15 R3

OHC

COOH

R1 Estructura 15 Entre los compuestos de Estructura 4 y 15, el ácido 3–formil–benzoico y el ácido 4–formilbenzoico están disponibles en el comercio. 10 Los ácidos 3–formil–4–alcoxilo–benzoico se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, P. Molina; M. Alajarin; A. Vidal, Synthesis 1992, 293–296) a partir del producto disponible

en el comercio etil 4–hidroxibenzoato. Los ácidos 4–alcoxilo–3–formil–5–metilo benzoico se pueden preparar de una manera análoga a partir de éster metílico del ácido 4–hidroxi–3–metilbenzoico, disponible en el comercio.

Los ácidos 3–formil–4–alquil–benzoico se pueden preparar a partir de éster metílico del ácido 4–bromo–3–metil– benzoico, disponible en el comercio, que puede ser oxidado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, O. Miyata et al. Synlett 2006, 893–896) para producir éster metílico del ácido 3–formil–4–bromobenzoico. Estos compuestos pueden entonces ser tratados con el derivado alquenil boro apropiado (por ejemplo, 2,4,6–trivinil– ciclotriboroxano) bajo condiciones de Suzuki (Lit.: por ejemplo, F. Kerins, D. F. O’Shea, J. Org. Chem. (2002), 67, 4968–4971) seguido por hidrogenación catalítica y posterior corte de éster para proveer el ácido 3–formil–4–alquil– benzoico deseado. De manera alternativa, el grupo alquilo, en particular un grupo metilo, también puede ser introducido empleando los reactivos alquil–Zn apropiados bajo condiciones de Negishi (por ejemplo, H. Matsushita,

E. Negishi, J. Org. Chem. (1982), 47, 4161–4165). El grupo 3–formilo puede requerir protección, por ejemplo, como un acetal, durante las transformaciones.

Los ácidos 3–formil–5–alcoxilo–benzoico se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, H. Zhao, A. Thurkauf, Synthetic Communications (2001), 31, 1921–1926) a partir de diéster metílico del ácido 5–hidroxi–1,3–bencendicarboxílico, disponible en el comercio.

En general, los ácidos 5–alquil–3–formil–benzoico se pueden preparar a partir de ácido 5–bromo–3–formil–benzoico, que a su vez se prepara a partir de ácido 3–formil–benzoico de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, D. Zhao, J. S. Moore, J. Org. Chem. (2002), 67, 3548–3554). De esta manera, un éster de ácido 5–bromo– 3–formil–benzoico se hace reaccionar con el derivado alquenil boro apropiado (por ejemplo, 2,4,6–trivinil– ciclotriboroxano) bajo condiciones de Suzuki (Lit.: por ejemplo, F. Kerins, D. F. O’Shea, J. Org. Chem. (2002), 67, 4968–4971) seguido de hidrogenación catalítica y posterior corte de éster para proveer el ácido 5–alquil–3–formil– benzoico deseado. De manera alternativa, el grupo alquilo puede ser introducido empleando los reactivos alquil–Zn apropiados bajo condiciones de Negishi (por ejemplo, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. (1982), 47, 4161– 4165). El grupo 3–formilo puede requerir protección, por ejemplo, como un acetal durante estas transformaciones. Más específicamente, el ácido 5–metil–3–formil–benzoico se puede preparar mediante la brominación de ácido 3,5– dimetilbenzoico empleando Br2 en presencia de 2,2’–azo–bis–isobutirnitrilo (Lit. por ejemplo, Y. Sawada, et al. J. Pesticide Sci. (2002), 27, 365–373) para proveer ácido 3–bromometil–5–metil–benzoico que es entonces oxidado con MnO2 (Lit. por ejemplo, S. Goswami, et al. Chem. Letters 34 (2005), 194–195) para proveer el ácido 5–metil–3– formil–benzoico deseado.

Los ácidos 5–alquil–3–formil–benzoico se pueden preparar mediante la reacción de 1,3–dibromo–5–alquil benceno con Mg seguido por CO2 para proveer el ácido 3–bromo–5–alquil–benzoico (Lit. por ejemplo, R. Cosmo; S. Sternhell; Austr. J. Chem. (1987), 40, 1107–26). Después de la esterificación el éster de ácido 3–bromo–5–alquil–benzoico resultante puede ser entonces tratados con butil litio seguido por DMF (Lit. por ejemplo, A. S. Kende; M. Zhong Synthetic Commun. (1999), 29, 3401–3407) para proveer el éster de ácido 5–alquil–3–formil–benzoico correspondiente es entonces hidrolizado hasta el ácido 5–alquil–3–formil–benzoico deseado.

Los ácidos 3–alcoxilo–4–formil–benzoico se pueden preparar mediante el tratamiento de ácido 4–formil–3– hidroxibenzoico, disponible en el comercio, con un agente alquilante apropiado tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de isopropilo, etc. en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, etc. de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, Z. B. Fei, F. E. McDonald, Organic Letters (2007), 9, 3547–3550) para proveer el alquil éster de ácido 3–alcoxilo–4–formil–benzoico que puede entonces ser cortado para proveer el ácido 3–alcoxilo–4–formil–benzoico deseado. En algunos casos puede ser benéfico esterificar el ácido 4–formil–3– hidroxibenzoico antes de la etapa de alquilación para permitir mayor versatilidad de la síntesis.

La preparación de ácido 4–formil–5–metil–5–alcoxilo–benzoico puede comenzar mediante la preparación de ácido 3–hidroxi–5–metil–benzoico de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, T. Lu, et al. Bioorg. Med. Chem. Letters (2004), 14, 3727–3731). El ácido benzoico entonces se esterifica y alquila ya sea en un procedimiento de una sola etapa o en un procedimiento de dos etapas para proveer el éster de ácido 3–alcoxilo–5–metil–benzoico apropiado. El éster es entonces saponificados nuevamente antes de que el ácido 3–alcoxilo–5–metil–benzoico resultante sea formilado mediante tratamiento con tert–butóxido de potasio y butil litio seguido por DMF a baja temperatura en THF, en analogía con un procedimiento de la bibliografía (por ejemplo, S. Sinha; B. Mandal; S. Chandrasekaran; Tetrahedron Letters (2000), 41, 3157–3160) para proveer el ácido 4–formil–5–metil–5–alcoxilo– benzoico deseado.

El ácido 4–formil–3–metil–benzoico, el ácido 4–formil–3–etil–benzoico y el ácido 4–formil–3,5–dimetil–benzoico se pueden preparar a partir de ácido 4–bromo–3–metil–benzoico, de ácido 4–bromo–3–etil–benzoico y de ácido 4– bromo–3,5–dimetil–benzoico, respectivamente, disponibles en el comercio, mediante el tratamiento del éster de tert– butilo correspondiente con butil litio seguido por DMF de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, A. S. Kende; M. Zhong, Synthetic Commun. (1999), 29, 3401–3407).

En la siguiente sección se provee un acceso más general a los ácidos 3–alquil–4–formil–benzoico: ácido 2–bromo– tereftálico o diéster metílico del ácido 2–bromo–tereftálico, disponibles en el comercio, son transformados en 2– bromo–tereftalaldehído vía una secuencia de reducción–oxidación en analogía con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, K. R. Roesch, H. Zhang, R. C. Larock, J. Org. Chem. (2001), 66, 8042–8051 (información de apoyo); T. Ise, D. Shiomi, K. Sato, T. Takui, Chemistry of Materials (2005), 17, 4486–4492; S. Narsimhan, K. G. Prasad, S. Madhavan, Synthetic Commun. (1995), 25, 1689–1697). Entonces se somete el 2–bromo–tereftalaldehído a la reacción de Cannizzaro de acuerdo a un procedimiento de la bibliografía (S. E. Hazlet, G. Bosmajian, J. H. Estes, E.

F. Tallyn, J. Org. Chem. (1964), 29, 2034–2036) para proveer ácido 3–bromo–4–hidroximetil–benzoico que es entonces oxidado, por ejemplo, mediante tratamiento con MnO2 (Lit. por ejemplo, T. Ise, D. Shiomi, K. Sato, T. Takui, Chemistry of Materials (2005), 17, 4486–4492; S. Goswami, et al. Chem. Letters (2005), 34, 194–195) hasta ácido 3–bromo–4–formil–benzoico. Este compuesto es entonces trabajado hasta el ácido 3–alqui–4–formil–benzoico deseado ya sea mediante su tratamiento con el derivado alquenil boro apropiado (por ejemplo, 2,4,6–trivinil– ciclotriboroxano) bajo condiciones de Suzuki (Lit.: por ejemplo, F. Kerins, D. F. O’Shea, J. Org. Chem. (2002), 67, 4968–4971) seguido por hidrogenación catalítica o mediante su reacción con los reactivos alquil–Zn apropiados bajo las condiciones de Negishi (por ejemplo, H. Matsushita, E. Negishi, J. Org. Chem. (1982), 47, 4161–4165). El grupo 4–formilo y la función ácido carboxílico pueden requerir protección, por ejemplo, como un acetal y un éster, respectivamente, durante estas transformaciones.

Los ácidos 4–formil–3–alquil–5–metil benzoico se pueden preparar a partir del ácido 3,5–dibromo–4–metil–benzoico, disponible en el comercio, o uno de sus ésteres. De esta manera, el éster de ácido 3,5–dibromo–4–metil–benzoico es brominado empleando N–bromosuccinimida en CCl4 (de acuerdo con por ejemplo, J. B. Doherty, et al., WO 02/058695 (Merck & Co), p. 125) para proveer el éster de ácido 3,5–dibromo–4–bromometil–benzoico que es entonces transformado en éster metílico del ácido 3,5–dibromo–4–formil–benzoico de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, S. Goswami, et al. Chem. Letters (2005), 34, 194–195). Este compuesto puede ser entonces transformado al ácido 4–formil–3–alquil–5–metil benzoico mediante el uso de las reacciones de Suzuki y/o Negishi mencionadas anteriormente empleando el derivado alquenil boro apropiado y el reactivo alquil–Zn, respectivamente.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan su alcance de ninguna manera.

Ejemplos

Todas las temperaturas se presentan en °C. Los compuestos se caracterizaron mediante 1H–RMN (300 MHz) o 13C– RMN (75 MHz) (Varian Oxford; los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm de manera relativa al disolvente empleado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, p = pentuplete, h = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz; mediante LC–MS (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB–AC, 5 !m, 120 Å, gradiente: 5–95% MeCN en agua, 1 min., con 0,04% de TFA, flujo: 4,5 mL/min), tR se presenta en min.; los tiempos de retención o LC– MS marcados con * se refieren a LC desarrollados bajo condiciones básicas, i.e. eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 13 mM de hidróxido de amonio, todas las demás condiciones idénticas; los tiempos de retención o LC–MS marcados con ** se refieren a LC desarrollado bajo las siguientes condiciones: columna: Zorbax Extended C18, 1,8 !M, 4,6 x 20 mm, gradiente: 5–95% MeCN en agua, 1 min., con 0,04% de TFA, flujo: 4,5 mL/min.; mediante TLC (placas para TLC de Merck, Gel de sílice 60 F254); o mediante punto de fusión. Los compuestos son purificados mediante HPLC preparativa (columna: X–terra RP18, 50x19 mm, 5 !m, gradiente: 10– 95% MeCN en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) o mediante MPLC (bomba Labomatic MD–80–100, detector lineal UVIS–201, columna: 350x18 mm, Labogel–RP–18–5s–100, gradiente: 10% de MeOH en agua hasta 100% MeOH).

3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído siguiendo procedimientos de la bibliografía (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron (1999), 55, 13265–13268). LC–MS: tR = 0,90 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,30 (s, 2H).

3–cloro–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo

El compuesto del título se prepara a partir de 2–cloro–6–metil–fenol, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo). LC–MS: tR = 0,85 min. 1H RMN (CDCl3): 5 2,33 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H).

4–hidroxi–3–metoxi–5–metil–benzonitrilo

El compuesto del título se prepara a partir de 2–hidroxi–3–metoxi–tolueno, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo). LC–MS: tR = 0,84 min. 1H RMN (CDCl3): 5 2,27 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 6,97 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H).

3–cloro–4–hidroxi–5–metoxi–benzonitrilo

El compuesto del título se prepara a partir de 3–cloro–4–hidroxi–5–metoxi–benzaldehído, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo). LC–MS: tR = 0,82 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 3,98 (s, 3H), 6,36 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).

4–hidroxi–2–metoxi–benzonitrilo

El compuesto del título se prepara a partir de 4–hidroxi–2–metoxi–benzaldehído, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo). LC–MS: tR = 0,74 min. 1H RMN (D6–DMSO): 5 3,84 (s, 3H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,60 (s, 1H).

4–hidroxi–2–metil–benzonitrilo

Una solución de 4–metoxi–2–metilbenzonitrilo (5,0 g, 33,97 mmol) en DCM (150 ml) se enfría hasta 0 °C antes de agregar, gota a gota, una solución 1 M de BBr3 en DCM (136 mL, 136 mmol). Se permite que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se mantiene la agitación a 45 °C durante 5 días. Luego se agrega agua hielo (500 ml) y la reacción se agita durante 1 h antes de agregar NaHCO3 acuoso saturado (250 ml). Se extracta la mezcla con DCM (200 mL, luego 4 x 100 ml) y los extractos orgánicos se secan empleando MgSO4, se filtran y se evaporan proporcionando el compuesto del título como un sólido café (4,7 g). LC–MS: tR = 0,76 min. 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,38 (s, 3H), 6,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).

4,N–dihidroxi–3,5–dimetil–benzamidina

El compuesto del título se preparó a partir de 4–hidroxi–3,5–dimetil–benzonitrilo, disponible en el comercio, de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905). 1H RMN (CD3OD): 5 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina

El compuesto del título se prepara a de partir 2–etil–6–metil–fenol, disponible en el comercio, (o vide infra) siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. (1998), 41, 1846–1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron (1999), 55, 13265–13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905). LC–MS: tR = 0,55 min.; 1H RMN (D6–DMSO): 5 9,25 (br s, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

4,N–dihidroxi–3–metil–5–propil–benzamidina

El compuesto del título se prepara a partir de 2–metil–6–propil–fenol, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 122–129; y la bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina). LC–MS: tR = 0,54 min.; [M+1]+ = 209,43; 1H RMN (D6–DMSO): 5 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48–1,59 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,34 (s, 1H).

3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina

El compuesto del título se prepara a partir de 2–cloro–6–metil–fenol, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, B. Roth et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 122–129; y la bibliografía citada para 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina). 3–cloro–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído: LC–MS: tR =0,49 min.; [M+1]+ = 201,00; 1H RMN (CDCl3): 5 2,24 (s, 2H), 2,35 (s, 4H), 5,98 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,80 (s, 1H); 3–cloro–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina: 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,21 (s, 3H), 5,72 (br s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 9,48 (br s, 1H).

4,N–dihidroxi–2–metoxi–benzamidina

El compuesto del título se prepara a partir de 4–hidroxi–2–metoxibenzaldehído, disponible en el comercio, de manera análoga a los procedimientos de la bibliografía (ver 3–etil–4,N–dihidroxi–5–metil–benzamidina). LC–MS: tR = 0,41 min.; [M+1]+ = 183,06; 1H RMN (D6–DMSO): 5 3,74 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,35 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,42 (s, 2H).

ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico

a) A una solución de 5–etil–4–hidroxi–3–metilbenzaldehído enfriado a hielo (10,0 g, 60,9 mmol) en DCM (50 ml) y piridina (15 ml), se agrega anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (18,9 g, 67 mmol) durante un período de 20 min. Una vez completada la adición, se retira el baño de hielo y la reacción se agita por 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla es diluida con DCM (150 ml), lavada tres veces con agua, secada empleando MgSO4, se filtró y evaporada. El residuo se purifica mediante CC eluyendo con Hept:EA 9:1 proporcionando 2–etil– 4–formil–6–metil–fenil éster de ácido trifluoro–metansulfónico como un aceite amarillo pálido (10,75 g). LC– MS: tR = 1,07 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,85 (c, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).

b) A una solución agitada del triflato anterior (10,7 g, 36,1 mmol) en DMF seco (75 ml) se agregan secuencialmente TEA (7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metilo (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99 mmol) y Pd(OAc)2 (405 mg, 1,81 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115 °C durante 5 h, enfriada a temperatura ambiente, diluida con Et2O (350 ml) y lavada dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con solución acuosa saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se seca empleando MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante CC eluyendo con Hept:EA 19:1 proporcionando éster metílico del ácido 3–(2–etil–4–formil–6–metil–fenil)–acrílico como un líquido incoloro (5,93 g). LC–MS: tR =0,99min.

c) Una suspensión de éster metílico del ácido 3–(2–etil–4–formil–6–metil–fenil)–acrílico (5,93 g, 25,53 mmol) en MeOH (140 ml) y NaOH acuoso 2 N (45 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora el MeOH y la solución acuosa se extracta dos veces con DCM. La fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 37%. El precipitado que se forma es recolectado, lavado con agua y secado. El producto se purificó aún más mediante recristalización a partir de EA (100 ml) proporcionando ácido 3–(2–etil–4–formil–6–metil–fenil)–acrílico como cristales amarillos (4,2 g). LC–MS: tR =0,87min.

d) A una solución de ácido 3–(2–etil–4–formil–6–metil–fenil)–acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) y DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) en etanol (80 ml), se agrega Pd/C (275 mg, 10% Pd, humectado con 50% de agua). La mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente bajo 1 atm de H2. El catalizador se retira mediante filtración y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EA y se lava con HCl acuoso 2 N, seguido de HCl 1 N y solución salina. El extracto orgánico se seca empleando Na2SO4, se filtra y se evapora proporcionando ácido 3–(2–etil–4–hidroximetil–6–metil–fenil)– propiónico como un sólido blanco (2,8 g). LC–MS: tR =0,76 min.

e) Una solución de ácido 3–(2–etil–4–hidroximetil–6–metil–fenil)–propiónico (2,8 g, 12,6 mmol) en AcOH (50 ml) se trata con MnO2 (3,9 g, 45,4 mmol) y la mezcla resultante se agita a 80 °C durante 4 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El producto bruto se purifica mediante CC eluyendo con DCM proporcionando ácido 3–(2–etil–4– formil–6–metil–fenil)–propiónico como un sólido beige (1,76 g). LC–MS: tR =0,86min.

f) Una solución de ácido 3–(2–etil–4–formil–6–metil–fenil)–propiónico (1,67 g, 7,58 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11,36 mmol) en 1–metil–2–pirrolidona se calienta hasta 80 °C durante 30 min. en microondas (300 W, enfriamiento activo durante la irradiación). La mezcla de reacción se diluye con Et2O y se lava con agua y solución salina. El extracto orgánico se seca empleando Na2SO4, se filtra y se evapora proporcionando ácido 3–(4– ciano–2–etil–6–metil–fenil)–propiónico como un sólido beige (1,55 g). LC–MS: tR = 0,89 min., 1H RMN (D6–DMSO): 5 12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91–2,84 (m, 2H), 2,67–2,59 (m, 2H), 2,35–2,30 (m, 5H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

g) Se disuelve cuidadosamente tert–butóxido de potasio (2,71 g, 24,1 mmol) en MeOH (25 ml). A esta solución se agrega clorhidrato de hidroxilamina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido de ácido 3–(4–ciano–2–etil–6–metil–fenil)– propiónico (1,50 g, 6,90 mmol) disuelto en MeOH (7,5 ml). La mezcla se somete a reflujo durante 8 h y se evapora el solvente. El residuo se disuelve en HCl acuoso 2 N y se extracta con EA. Se ajusta el pH de la fase acuosa a pH 5 mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extracta tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados son se secaron empleando Na2SO4, se filtraron, evaporados y se secaron proporcionando ácido 3–[2– etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico como un sólido blanco (1,4 g). LC–MS: tR = 0,60 min., [M+1]+ = 251,17.

ácido 3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenil]–propiónico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]– propiónico a partir de 3,5–dimetil–4–hidroxibenzaldehído. LC–MS: tR = 0,57 min., [M+1]+ = 237,02; 1H RMN (D6– DMSO): 5 2,29 (s, 6H), 2,30–2,36 (m, 2H), 2,80–2,87 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 9,46 (s, 1H).

4–bromo–2–etil–6–metil–anilina

El compuesto del título se preparó a partir de 2–etil–6–metil–anilina, disponible en el comercio, siguiendo procedimientos de la bibliografía (R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, O. H. Thomas, J. Am. Chem. Soc. (1958), 80, 5289–5293). 1H RMN (CDCl3): 5 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,61 (s br, 2H), 7,09 (s, 2H).

4–amino–3–etil–5–metil–benzonitrilo

El compuesto del título se preparó a partir de 4–bromo–2–etil–6–metil–anilina siguiendo procedimientos de la bibliografía (J. Zanon, A. Klapars, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. (2003), 125, 2890–2891). 1H RMN (CDCl3): 5 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10 (br s, 2H), 7,25 (s br, 2H).

4–bromo–3–etil–5–metil–benzonitrilo

El compuesto del título se preparó a partir de 4–amino–3–etil–5–metil–benzonitrilo y bromuro de cobre (II) siguiendo procedimientos de la bibliografía (M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr., J. Org. Chem. (1977), 42, 2426–2429). 1H RMN (CDCl3): 5 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (s, 1H).

Éster etílico de ácido 3–(4–ciano–2–etil–6–metil–fenil)–propiónico

El compuesto del título se preparó a partir de 4–bromo–3–etil–5–metil–benzonitrilo y acrolein dietil acetal, disponible en el comercio, siguiendo procedimientos de la bibliografía (G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett (2003), 8, 1133–1136). LC–MS: tR = 0,91 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 1,2 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (m, 2H), 4,18 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).

Éster etílico de ácido 3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenil]–propiónico

Se transformó ácido 3–(4–ciano–2–etil–6–metil–fenil)–propiónico a la hidroxilamina correspondiente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía empleando TEA como base (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905). LC–MS: tR = 0,77 min.; [M+1]+ = 279,52; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,19 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,62 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 4,09 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 5,68 (br s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).

rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina

a) A una solución de 3,5–dimetil–4–hidroxi–benzonitrilo (5,0 g, 34,0 mmol) en THF (40 ml), se añadió rac–(2,2– dimetil–[1,3]dioxolan–4–il)–MeOH (4,49 g, 34,0 mmol) seguido por PPh3 (13,4 g, 50,9 mmol). La mezcla se enfría con un baño agua hielo antes de agregar DEAD (8,87 g, 50,9 mmol, 23,4 mL de una solución al 40% en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente es retirado a vacío y el residuo se purifica mediante CC eluyendo con Hept:EA 99:1 hasta 92:8 proporcionando rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4– ilmetoxi)–3,5–dimetil–benzonitrilo como un aceite amarillo pálido (7,20 g). LC–MS: tR = 0,99 min., [M+1]+ = no detectado.

b) A una solución de tert–butilato de potasio (6,18 g, 55,1 mmol) en MeOH (125 ml), se añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,74 g, 82,7 mmol). A esta solución, se agrega una solución de rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4– ilmetoxi)–3,5–dimetil–benzonitrilo (7,20 g, 27,6 mmol) en MeOH (40 ml). Entonces la mezcla se somete a reflujo durante 72 h antes de retirar el disolvente in vacuo. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 30x75 mm, 5 !m, 2–95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de NH3 acuso saturado) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4,85 g). LC–MS: tR = 0,67 min., [M+1]+ = 295,06; 1H RMN (CDCl3): 5 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 3,76–3,81 (m, 1H), 3,83–3,88 (m, 1H), 3,93–3,99 (m, 1H), 4,17– 4,23 (m, 1H), 4,47–4,54 (m, 1H), 5,02 (br s, 1H), 7,28 (s, 2H).

(R)–3–cloro–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–5–metil–benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro (1,39 g) en analogía con rac–4–(2,2–dimetil– [1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina a partir de 3–cloro–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo y L–a(–isopropiliden glicerol. LC–MS: tR = 0,66 min., [M+H]+ = 314,96.

(R)–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–3–metoxi–5–metil–benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (1,16 g) en analogía con rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan– 4–ilmetoxi)–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina a partir de 4–hidroxi–3–metoxi–5–metil–benzonitrilo y L–a(– isopropiliden glicerol. LC–MS: tR = 0,65 min., [M+H]+ = 311,0.

(R)–3–cloro–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–5–metoxi–benzamidina

El compuesto del título se prepara de manera análoga a rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi– 3,5–dimetil–benzamidina a partir de 3–cloro–4–hidroxi–5–metoxi–benzonitrilo y L–

(–isopropiliden glicerol. LC–MS: tR = 0,42 min., [M+H]+ = 331,17; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87–3,93 (m, 2H), 4,00–4,12 (m, 2H), 4,36 (quint. J = 5,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H).

(R)–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi–2–metoxi–benzamidina

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (2,46 g) en analogía con rac–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan– 4–ilmetoxi)–N–hidroxi–3,5–dimetil–benzamidina a partir de 4–hidroxi–2–metoxi–benzonitrilo y L–a(a–isopropiliden glicerol. LC–MS: tR = 0,62 min., [M+H]+ = 296,97.

(S)–4–(3–amino–2–hidroxipropoxi)–3–etil–5–metilbenzonitrilo

a) A una solución de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzonitrilo (5,06 g, 31,4 mmol) en THF (80 ml), se añadieron PPh3 (9,06 g, 34,5 mmol) y (R)–glicidol (2,29 mL, 34,5 mmol). La mezcla se enfría hasta 0 °C antes de agregar DEAD en tolueno (15,8 mL, 34,5 mmol). La mezcla se agita durante 18 h mientras se calienta hasta temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el crudo se purifica mediante CC eluyendo con Hept:EA 7:3 proporcionando 3–etil–5–metil– 4–oxiranilmetoxi–benzonitrilo como un aceite amarillo (5,85 g). LC–MS: tR = 0,96 min.; [M+42]+ = 259,08.

b) El epóxido anterior se disuelve en NH3 7 N en MeOH (250 ml) y la solución se agitó a 65 °C durante 18 h. El disolvente se evaporó proporcionando (S)–4–(3–amino–2–hidroxipropoxi)–3–etil–5–metilbenzonitrilo crudo como un aceite amarillo (6,23 g). LC–MS: tR = 0,66 min.; [M+1]+ = 235,11.

N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida

a) A una solución de (S)–4–(3–amino–2–hidroxipropoxi)–3–etil–5–metilbenzonitrilo (6,23 g, 26,59 mmol), se añadieron ácido glicólico (2,43 g, 31,9 mmol), HOBt (4,31 g, 31,9 mmol), y clorhidrato de EDC (6,12 g, 31,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de diluirla con NaHCO3 acuoso saturado y de ser se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados son se secaron empleando MgSO4, se filtran y se concentran. El producto bruto se purificó mediante CC con DCM que contiene 8% de MeOH proporcionando (S)–N– [3–(4–ciano–2–etil–6–metil–fenoxi)–2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida como un aceite amarillo (7,03 g). LC– MS: tR = 0,74 min.; [M+1]+ = 293,10; 1H RMN (CDCl3): 5 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3H), 2,69 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,48–3,56 (m, 3 H), 3,70–3,90 (m, 3 H), 4,19 (br s, 3 H), 7,06 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H).

b) El nitrilo anterior se convirtió en N–hidroxi–benzamidina de acuerdo con procedimientos de la bibliografía (por ejemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899–905). LC–MS: tR = 0,51 min.; [M+1]+ = 326,13; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,62 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 5,27 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 9,46 (br s, 1H).

rac–2–hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida

El compuesto del título se preparó de manera análoga a N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil– fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida. LC–MS: tR = 0,48 min., [M+1]+ = 312,05; 1H RMN (D6–DMSO): 0 2,21 (s, 6 H), 3,14–3,25 (m, 1 H), 3,35–3,46 (m, 1 H), 3,60–3,69 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,85–3,94 (m, 1 H), 5,69 (s br, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 7,63 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H).

(S)–2–hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida

El compuesto del título se prepara de manera análoga a N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil– fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida. LC–MS: tR = 0,23 min., [M+1]+ = 312,25.

(S)–N–(3–[2–cloro–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida

El compuesto del título se obtiene como una cera beige (1,1 g) en analogía con N–((S)–3–[2–etil–4–(N– hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de 3–cloro–4–hidroxi–5–metil– benzonitrilo. LC–MS: tR = 0,48 min., [M+H]+ = 331,94.

(S)–2–hidroxi–N–(2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2–metoxi–6–metil–fenoxi]–propil)–acetamida

El compuesto del título se obtiene como un aceite rojizo (1,3 g) en analogía con N–((S)–3–[2–etil–4–(N– hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de 4–hidroxi–3–metoxi–5– metil–benzonitrilo. LC–MS: tR = 0,49 min., [M+H]+ = 327,98.

(S)–2–hidroxi–N–(2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–3–metil–fenoxi]–propil)–acetamida

El compuesto del título se obtiene como un aceite beige (1,0 g) en analogía con N–((S)–3–[2–etil–4–(N– hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de 4–hidroxi–2–metil– benzonitrilo. LC–MS: tR = 0,35 min., [M+H]+ = 297,99.

ácido 3–etil–4–[(S)–2–hidroxi–3–(2–hidroxi–acetilamino)–propoxi]–5–metil–benzoico

a) A una solución enfriada a hielo de H2SO4 (150 ml) en agua (250 ml), se agrega 2–etil–6–metilanilina (15,0 g, 111 mmol). La solución es tratada con hielo (150 g) antes de agregar gota a gota una solución de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) en agua (150 ml) y hielo (50 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 h. Se agrega H2SO4 acuoso al 50% (200 ml) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se extracta con DCM, los extractos orgánicos se secan empleando MgSO4 y se evaporan. El producto bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con Hept:EA 9:1 proporcionando 2–etil–6–metil–fenol como un aceite carmesí (8,6 g). LC–MS: tR = 0,89 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 7,03–6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

b) Una solución de 2–etil–6–metil–fenol (8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilen tetramina (12,97 g, 92,5 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (14 ml) se calienta a 115 °C. El agua se retira mediante destilación a 117 °C y se recolecta en un aparato de Dean–Stark. Luego se reemplaza el separador de agua por un condensador de reflujo y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua (100 ml) y se extracta con EA. El extracto orgánico se lava con NaHCO3 acuoso saturado, secado empleando MgSO4 y evaporado. El sólido remanente es disuelto en EA y tratado con Hept para iniciar la cristalización. El material sólido es recolectado y se secó proporcionando 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído como un polvo cristalino incoloro (3,13 g). 1H RMN (CDCl3): 5 9,83 (s, 1H), 7,58–7,53 (m, 2H), 5,30 (br s, 1H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

c) A una solución de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído (25,0 g, 152 mmol) en acetonitrilo (250 ml), se agrega K2CO3 (42,1 g, 305 mmol) seguido por bromuro de bencilo (26,0 g, 152 mmol). La suspensión se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla es diluida con agua (150 ml) y EA (150 ml). El extracto orgánico se separó y la fase acuosa es extraída una vez más con EA (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y concentrados. El producto bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con Hept:EA 9:1 proporcionando 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído como un aceite amarillo (27,2 g). LC–MS: tR = 1,09 min.; 1H RMN (D6– DMSO): 5 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,37–7,41 (m, 1H), 7,42–7,46 (m, 2H), 7,49–7,52 (m, 2H), 7,65–7,69 (m, 2H), 9,92 (s, 1H).

d) A una solución de 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído (25,0 g, 98,3 mmol) en acetona (500 ml), se agrega KMnO4 (20,2 g, 127,8 mmol). La mezcla aumenta su temperatura (45 °C). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h antes de ser se filtró en filtros de vidrio. El filtrado traslúcido, incoloro se concentró, diluido con agua y acidificado con HCl 2 N, luego extractado dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando MgSO4, se filtran, se concentran y se secan proporcionando ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil– benzoico como un sólido amarillo pálido (19,2 g). LC–MS: tR = 1,00 min.; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,13–1,22 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,64–2,72 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,34–7,56 (m, 5H), 7,69 (m, 2H), 12,66 (br s, 1H).

e) A una suspensión de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico (10,0 g, 37,0 mmol) en tolueno (150 ml), se agrega N,N–dimetilformamida di–tert–butil acetal (22,6 g, 111 mmol). La mezcla se somete a reflujo 24 h antes de agregar otra porción de N,N–dimetilformamida di–tert–butilo acetal (22,6 g, 111 mmol). Se mantiene el reflujo durante otras 24 h, luego se agrega otra porción de N,N–dimetilformamida di–tert–butilo acetal (22,6 g, 111 mmol). La mezcla es nuevamente sometida a reflujo durante 24 h antes de ser enfriada a temperatura ambiente, diluida con EA y lavada con solución acuosa saturada de Na2CO3. El extracto orgánico es secado empleando MgSO4, filtrado y concentrado. El producto bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con Hept:EA 9:1 proporcionando éster terc-butílico de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico como un aceite amarillo pálido (9,02 g). LC–MS: tR =1,17min.

f) A una solución de éster terc-butílico de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico (9,02 g, 27,6 mmol) en THF (50 ml) y etanol (50 ml), se agrega Pd/C (400 mg, 10% de Pd). La pasta se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo 1 bar de H2. El catalizador es retirado mediante filtración y el filtrado se concentró, nuevamente disuelto en THF (50 ml) y etanol (50 ml), y nuevamente tratado con Pd/C (400 mg, 10% de Pd). La pasta se agita a temperatura ambiente durante 24 h bajo 1 bar de H2. El catalizador es nuevamente retirado mediante filtración y el filtrado se concentró y se secó proporcionando éster terc-butílico de ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzoico como un aceite amarillo pálido (7,13 g). LC–MS: tR = 1,01 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 1,28 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,61 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 5,13 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (s, 1H).

g) éster terc-butílico de ácido 3–etil–4–[(S)–2–hidroxi–3–(2–hidroxi–acetilamino)–propoxi]–5–metil–benzoico (5,94 g) se prepara a partir del éster terc-butílico de ácido 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzoico anterior (6,53 g, 27,6 mmol) siguiendo los procedimientos presentados para N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida. LC–MS: tR = 0,87 min.; [M+H]+ = 368,11; 1H RMN (CDCl3): 5 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,66 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,17–3,26 (m, 1H), 3,38–3,46 (m, 1H), 3,65–3,75 (m, 2H), 3,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91–3,97 (m, 1H), 5,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (t, J = 5,5 Hz, 1H).

h) A una solución enfriada (0 °C) de éster terc-butílico de ácido 3–etil–4–[(S)–2–hidroxi–3–(2–hidroxi–acetilamino)– propoxi]–5–metil–benzoico (5,94 g, 16,2 mmol) en DCM (100 ml), se agrega TFA (5 ml). La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La mezcla se concentra, se disuelve en acetonitrilo/agua (6 ml) y se separa mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título como un polvo blanco (2,20 g). LC–MS: tR = 0,41 min.; [M+H]+ = 312,18.

ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico

a) A una solución enfriada a hielo de H2SO4 (150 ml) en agua (250 ml) se agrega 2–etil–6–metilanilina (15,0 g, 111 mmol). La solución es tratada con hielo (150 g) antes de agregar gota a gota una solución de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) en agua (150 ml) y hielo (50 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 h. Se agrega H2SO4 acuoso al 50% (200 ml) y se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se extracta con DCM, los extractos orgánicos se secan empleando MgSO4 y se evaporan. El producto bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con Hept:EA 9:1 proporcionando 2–etil–6–metil–fenol como un aceite carmesí (8,6 g). LC–MS: tR = 0,89 min.; 1H RMN (CDCl3): 5 7,03–6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

b) Una solución de 2–etil–6–metil–fenol (8,40 g, 61,7 mmol) y hexametilen tetramina (12,97 g, 92,5 mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (14 ml) se calienta a 115 °C. El agua es retirada mediante destilación a 117 °C y es recolectada con un aparato de Dean–Stark. Luego se reemplaza el separador de agua con un condensador de reflujo y la mezcla se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua (100 ml) y se extracta con EA. El extracto orgánico se lava con NaHCO3 acuoso saturado, secado empleando MgSO4 y evaporado. El sólido remanente es disuelto en EA y tratado con heptano para iniciar la cristalización. El material sólido es recolectado y se secó proporcionando 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído como un polvo cristalino incoloro (3,13 g). 1H RMN (CDCl3): 5 9,83 (s, 1H), 7,58–7,53 (m, 2H), 5,30 (br s, 1H), 2,69 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

c) A una solución de 3–etil–4–hidroxi–5–metil–benzaldehído (34,9 g, 0,213 mol) en MeCN (350 ml), se agregan K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) y benzilbromuro (36,4 g, 0,213 mol). La mezcla se agita a 60 °C durante 2 h antes de enfriarla a temperatura ambiente, diluirla con agua, y extractarla dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y concentrados proporcionando 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído crudo como un aceite naranjo (45 g). 1H RMN (CDCl3): 5 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,77 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,31– 7,52 (m, 5H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).

d) A una mezcla de 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzaldehído (132 g, 0,519 mol) y 2–metil–2–buteno (364 g, 5,19 mol) en tert–butanol (1500 ml), se agrega una solución de NaH2PO4 dihidrato (249 g, 2,08 mol) en agua (1500 ml). A esta mezcla, se agrega NaClO2 (187,8 g, 2,08 mol) en porciones. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de 30 °C, y se observa la evolución de gas. Al completar la adición, la mezcla naranja de dos fases se agita bien durante 3 h antes de diluirla con TBME (1500 ml). La fase orgánica se separó y lavada con solución acuosa al 20% de NaHS (1500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica es entoncse extrae 3 veces con NaOH acuoso 0,5 N (1000 ml), la fase orgánica es acidificada con HCl acuoso al 25% (500 ml) y se extrajo dos veces con TBME (1000 ml). Estos extractos orgánicos son combinados y evaporados a sequedad proporcionando ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico. 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,34–7,53 (m, 5H), 7,68 (s, 2H), 12,70 (s, 1H).

hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico

A una solución de ácido 4–benciloxi–3–etil–3–metil–benzoico (8,3 g, 30,7 mmol) en DCM (300 ml) se agrega DIPEA (10,7 ml) y la mezcla se enfría a 0 °C antes de agregar PyBOP (14,5 g, 33,8 mmol). Después de 10 min., se agrega gota a gota una solución de hidrazina 1 M en THF (100 ml) y la mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción es entonces lavada con NaHCO3 acuoso saturado seguido de solución salina. La fase orgánica es recolectada, secada empleando MgSO4, se filtró y evaporada proporcionando el compuesto del título como una cera amarilla (24 g, 40% de pureza). LC–MS: tR = 0,82 min.; [M+H]+ = 285,10.

ácido 3–formil–5–metil–benzoico

a) Una solución ácido de 2,5–dimetil benzoico (6,00 g, 40 mmol), 2,2’–azo–bis(2–metilpropionitrilo) (670 mg, 164 mmol) y N–bromo–succinimida (7,48 g, 42 mmol) en DCM (250 ml) se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla se extrajo con NaOH acuoso 1 N y agua. Los extractos acuosos combinados son acidificados mediante la adición de HCl acuoso 1 N y extraídos con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, se secaron empleando Na2SO4, se filtraron y concentrados. El producto bruto se cristalizó a partir de EtOH caliente (25 ml) mediante la adición de agua fría (50 ml). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se recogió el material cristalizado y se secó proporcionando ácido 3–bromometil–5–metil–benzoico como un sólido blanco (4,20 g). LC– MS: tR = 0,64 min.; [M+1]+ = 229,05.

b) A una solución de ácido 3–bromometil–5–metil–benzoico (3,90 g, 17 mmol) en agua (30 ml) y MeCN (30 ml), se agregaron Cu(NO3)2 hemipentahidrato (12,77 g, 68 mmol) seguido de agua (50 ml). La mezcla turquesa se somete a reflujo durante 2 h antes de concentrarla a alrededor de un medio del volumen original. La solución verde obscuro se extracta tres veces con EA (150 ml). Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua (2 x 50 ml), son combinados, se secaron empleando Na2SO4, se filtraron y concentrados. El residuo blanco se separó mediante HPLC preparativa (XBridge Prep C18, 30x75 mm, 5 !m, 95% de MeCN en agua que contiene 0,5% de ácido fórmico) proporcionando ácido 3–hidroximetil–5–metil–benzoico como un sólido blanco (897 mg; LC–MS*: tR =0,17 min.; [M–1]– = 164,86), conjuntamente con el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg). A una solución del ácido 3–hidroximetil–5–metil–benzoico anterior (947 mg, 5,70 mmol) en MeCN (40 ml), se agregó MnO2 (1,49 g, 17,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h antes de agregar otra porción de MnO2 (1,21 g, 13,9 mmol) y acetonitrilo (40 ml) y se mantuvo la agitación a 80 °C durante 4 h. La mezcla se filtró empleando un filtro de fibra de vidrio, el filtrado incoloro se concentró y se purifica mediante HPLC preparativa (tal como antes) proporcionando el compuesto del título (504 mg) como un sólido incoloro. LC–MS*: tR = 0,26 min.; [M–1]– = 162,88; 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,47 (s, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 13,28 (m, 1H).

ácido 3–formil–5–etil–benzoico

a) Una solución de ácido 3–formil–benzoico (10,8 g) en H2SO4 (100 ml) se calienta a 60 °C antes de agregar N– bromo–sucinimida (13,4 g, 75,5 mmol) en 3 partes cada 15 min. Después de terminar la adición, se mantiene la agitación durante 2 h a 60 °C. La mezcla se vierte en 1000 g de hielo. El precipitado que se forma se recolectó, se lavó con agua y se secó a alto vacío proporcionando ácido 3–formil–5–bromo–benzoico como un polvo blanco (15,1 g). LC–MS*: tR = 0,39 min., [M+H]+ = 227,03.

b) Bajo nitrógeno se agregó Pd(dppf) (97 mg, 0,119 mmol) a una solución agitada de ácido 3–formil–5–bromo– benzoico (3,00 g, 11,92 mmol) en dioxano (100 ml). Se agregó dietil zinc (14,7 g, 17,9 mmol, como una solución al 15% en tolueno) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 1 h. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (5 ml) y el disolvente se evaporço hasta un volumen de alrededor de 50 ml. La mezcla se hizo básica mediante la adición de amoníaco acuoso saturado (1 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó mediante la adición de ácido fórmico (4 ml) antes de ser separada mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto del título como una resina incolora (1,17 g). LC–MS*: tR = 0,44 min., [M–H]– = 177,26; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,77 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 1,8 Hz), 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H).

ácido 3–formil–5–propil–benzoico

El compuesto del título se prepara de manera análoga al ácido 3–formil–5–etil–benzoico (582 mg) a partir de ácido 3–formil–5–bromo–benzoico (1,00 g, 4,37 mmol) empleando bromuro de propil zinc. LC–MS*: tR = 0,56 min., [M–H]– = 191,32; 1H RMN (D6–DMSO): 0 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,65 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).

ácido 3–formil–5–isopropil–benzoico

El compuesto del título se prepara de manera análoga al ácido 3–formil–5–etil–benzoico. LC–MS*: tR = 0,55 min., [M–H]– = 191,27.

ácido 3–formil–4–metil–benzoico

a) A una solución de 3–formil–4–hidroxibenzoato de metilo (4,20 g, 23,3 mmol) en DCM (150 ml), se agregó piridina (5,53 g, 69,9 mmol). La mezcla se enfríó a 0 °C antes de agregar anhídrido de ácido trifluorometan sulfónico (7,89 g, 28,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de ser concentrada. El residuo se disolvió en agua (2 ml) y ácido fórmico (2 ml) y luego se separó mediante HPCL preparativa proporcionando éster metílico del ácido 3–formil– 4–trifluorometaneulfoniloxi–benzoico como un aceite amarillo pálido (5,70 g). LC–MS**: tR = 1,00 min. 1H RMN (D6– DMSO): 5 3,94 (s, 3H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H).

b) Bajo nitrógeno se agregó Pd(dppf) (72 mg, 89 !mol) a una solución de éster metílico del ácido 3–formil–4– trifluorometaneulfoniloxi–benzoico (2,80 g, 8,97 mmol) en dioxano (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se agregó dimetil zinc (11,2 g, 13,5 mmol, 12,1 ml de una solución 1,2 M en tolueno). La mezcla se agitó a 75 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente antes de agregar una solución acuosa 2 M de LiOH (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de concentrarla. El residuo se disolvió en EA y se extrajo con NaOH acuoso 1 M y agua. Los extractos acuosos se acididicaron mediante la adición de HCl acuoso 2 N (30 ml) y luego se los extracta con EA. El extracto orgánico se secó empleando Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (903 mg). LC–MS*: tR = 0,27 min., [M–H]– = 162,90; 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,69 (s, 3H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).

ácido 3–formil–4–etil–benzoico

El compuesto del título se prepara de manera análoga al ácido 3–formil–4–metil–benzoico empleando dietil zinc en la etapa b). LC–MS*: tR = 0,45 min., [M–H]– = 177,30; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,10 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H), 13,10 (br s, 1H).

ácido 4–formil–3–metilo benzoico

a) A una solución caliente (80 °C) de ácido 4–bromo–3–metilo benzoico (3,00 g, 13,95 mmol) en tolueno (250 ml), se agregó N,N–dimetilformamida di–tert–butil acetal (11,35 g, 50,2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 8 h y a temperatura ambiente durante 16 h antes de agregar otra porción de N,N–dimetilformamida di–tert–butil acetal (5,67 g, 25,1 mmol). Se mantiene la agitación a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfríó hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 seguido de agua. La fase orgánica se separó, se secó empleando Na2SO4, se filtró, y se evaporó y se secó a alto vacío a 40 °C proporcionando tert–butil 4–bromo–3– metil benzoato como un aceite amarillo pálido (2,31 g). LC–MS: tR = 1,10 min.; [M+1]+ = no detectable; 1H RMN (CDCl3): 5 1,61 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H).

b) Una solución agitada de tert–butil 4–bromo–3–metil benzoato (1,78 g, 6,57 mmol) en THF (50 ml) se enfrió a –78 °C antes de agregar n–butil litio (7,22 mL de una solución 1,6 M en hexano) gota a gota. Al completar la adición, se agregó DMF (960 mg, 13,13 mmol). Se mantuvo la agitación a –78 °C durante 30 min antes de calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de HCl acuoso 1 N (20 ml). El disolvente orgánico se evaporó y la solución resultante se extrajo con EA (100 ml). El extracto orgánico se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua y los lavados se extrajeron nuevamente con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron empleando Na2SO4, se filtraron, concentraron y secaron proporcionando 4–formil–3–metil benzoato de tert–butilo como un aceite amarillo pálido (1,42 g). LC–MS: tR = 1,11 min.

c) Una solución 4–formil–3–metil benzoato de tert–butilo (820 mg, 3,72 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de evaporar el solvente. El residuo se disolvió en solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml) y se lavó con EA (2x100 ml). Los lavados orgánicos se extrajeron con solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml). Los extractos acuosos se qacidificaron mediante la adición de HCl acuoso concentrado y luego se extrajeron dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron empleando Na2SO4, se filtraron, y se secaron proporcionando ácido 4–formil–3–metil benzoico como un sólido beige (350 mg). LC–MS: tR = 0,72 min., [M+1]+ = no detectable; 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,68 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,30 (br s, 1H).

ácido 3–etil–4–formil–benzoico

El compuesto del título se preparó de manera análoga con ácido 4–etil–3–formil benzoico a partir de ácido 4–formil– 3–hidroxi–benzoico y empleando dietil zinc en la etapa b). LC–MS*: tR = 0,38 min., [M–H]– = 177,28; 1H RMN (D6– DMSO): 0 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 10,34 (s, 1H), 13,36 (br s, 1H).

ácido 3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–benzoico

(Procedimiento B)

A una solución de ácido 3–formil–5–metil–benzoico (2,83 g, 17,2 mmol) en DCM (100 ml) y NMP (15 ml), se agregan AcOH (3,17 g, 51,7 mmol) y N–etil–metilamina (4,08 g, 69,0 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 min. antes de agregar NaBH(OAc)3 (8,12 g, 34,5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarla. El residuo remanente es disuelto en MeCN y DMF y filtrado empleando papel filtro. El filtrado se separó mediante HPCL preparativa (Waters XBridge 50x50 mm + 100x50 mm, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de amoníaco acuoso saturado) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (1,67 g). LC–MS*: tR = 0,46 min., [M–H]– = 206,28; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,67 (s, 1H).

ácido 4–dimetilaminometil–3–metoxi–benzoico

a) A una solución de dimetil amina (0,9 mL de una solución 5,6 M en etanol) en THF (20 ml), se agrega una solución de metil 4–(bromometil)–3–metoxibenzoato (500 mg, 2,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 min. antes de diluirla con agua (150 ml) y solución acuosa saturada de Na2CO3(50 ml) y se extrajo con EA (70 ml). El extracto orgánico se separa, se seca empleando Na2SO4, se filtró, se evaporó y se secó proporcionando metil 4–dimetilaminometil–3–metoxi–benzoato como un aceite incoloro (420 mg). LC– MS: tR = 0,61 min., [M+1]+ = 224,04.

b) A una solución de metilo 4–dimetilaminometil–3–metoxi–benzoato (420 mg, 1,88 mmol) en MeOH (4 ml), se agregaron una solución acuosa 1 M de NaOH (2,5 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h antes de neutralizarla mediante la adición de HCl acuoso 1 M (1,25 ml) y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en n–butanol (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró y se secó proporcionando ácido 4– dimetilaminometil–3–metoxi–benzoico como una resina incolora (380 mg). LC–MS*: tR = 0,44 min., [M+1]+ = 210,32.

hidrazida de ácido 3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–benzoico

A una solución de ácido 3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–benzoico (215 mg, 1,04 mmol) en THF (5 ml), se agrega PyBOP (541 mg, 1,04 mmol) seguido por DIPEA (269 mg, 2,08 mmol). La mezcla se agita hasta que todo el material sólido se ha disuelto y es entonces transferida a una solución 1 M de hidrazina en THF (8,3 mL; 266 mg, 8,33 mmol). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de diluirla con EA y de lavarla con agua. El extracto orgánico se concentró y se secó proporcionando el compuesto del título bruto un sólido blanco (640 mg). LC–MS: tR = 0,35 min., [M+1]+ = 222,05.

3–[3–(3–etil–4–hidroxi–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–5–metil–benzaldehído

Una solución de ácido 3–formil–5–metil–benzoico (3,80 g, 23,2 mmol), HOBt (4,17 g, 27,8 mmol) y EDC HCl (4,44 g, 23,2 mmol) en DMF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de agregar 3–etil–4,N–dihidroxi– 5–metil–benzamidina (4,50 g, 23,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calentó hasta 75 °C y se mantuvo la agitación durante 3 h. La mezcla se concentró hasta alrededor de 40 ml, se acidificó mediante la adición de ácido fórmico (0,6 ml), se diluyó con una pequeña cantidad de acetonitrilo/agua y se separó mediante HPCL preparativa (Waters XBridge Prep C18, 50x50 mm + 50x100 mm, 10 !m, 80% a 10% de agua (que contiene 0,5% de ácido fórmico) en MeCN) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (2,14 g). LC–MS**: tR = 0,82 min.; [M+1]+ = 323,15, 1H RMN (D6–DMSO): 0 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,69 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).

rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi– acetamida

Una solución de ácido 3–formil–benzoico (170 mg, 1,13 mmol), HOBt (184 mg, 1,36 mmol) y rac–2–hidroxi–N–{2– hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida (352 mg, 1,13 mmol) en THF (4 ml) y DMF (6 ml) se enfrió a 0 °C antes de agregar clorhidrato de EDC (239 mg, 1,24 mmol) en partes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluida con THF (4 ml) y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y luego se separó mediante HPCL preparativa (Waters XBridge Prep C18, 75 x 30 mm ID, 5 !m, 90% hasta 10% de agua (que contiene 0,5% de ácido fórmico) en MeCN) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg). LC–MS*: tR = 0,75 min.; [M+1]+ = 425,90, 1H RMN (D6–DMSO): 5 2,35 (s, 6H), 3,20–3,29 (m, 1H), 3,40–3,49 (m, 1H), 3,71–3,82 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,92–4,00 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 (br t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–4–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida

El compuesto del título (405 mg) se prepara en analogía con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 3–formil–4–metil–benzoico (338 mg, 2,06 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida (670 mg, 2,06 mmol). LC–MS**: tR = 0,68 min.; [M+1]+ = 454,17; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70–2,78 (m, 5H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,39–3,48 (m, 1H), 3,71–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93– 4,01 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 8,33 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–4–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida

El compuesto del título (233 mg) se prepara en analogía con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 3–formil–4–etil–benzoico (360 mg, 2,02 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida (657 mg, 2,02 mmol). LC–MS**: tR = 0,72 min.; [M+1]+ = 468,21; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,17 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,93–4,01 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,68–7,73 (m, 2H), 7,81 (s, 2H), 8,37 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,38 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(4–formil–3–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida

El compuesto del título (183 mg) se prepara en analogía con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de ácido 3–etil–4–formil–benzoico (140 mg, 0,786 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida (256 mg, 0,786 mmol). LC–MS**: tR = 0,72 min.; [M+1]+ = 468,25; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,70–2,78 (m, 3H), 3,19 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23–3,29 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,71–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94–4,00 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19–8,24 (m, 2H), 10,38 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida

El compuesto del título (407 mg) se prepara de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida a partir de ácido 3–formil–5–metil– benzoico (340 mg, 2,07 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida (674 mg, 2,07 mmol). LC–MS: tR = 0,85 min.; [M+1]+ = 454,11; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20–3,29 (m, 1H), 3,39–3,48 (m, 1H), 3,70–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93–4,00 (m, 1H), 5,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida

El compuesto del título (538 mg) se prepara de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 3–formil–5–etil– benzoico (600 mg, 3,37 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida (1096 mg, 3,37 mmol). LC–MS**: tR = 0,74 min.; [M+1]+ = 468,26; 1H NMR(D6–DMSO): 5 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,71–2,78 (m, 5H), 2,88 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,21– 3,28 (m, 1H), 3,41–3,48 (m, 1H), 3,72–3,82 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,94–4,01 (m, 1H), 5,31 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,16 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–

hidroxi–acetamida

El compuesto del título (552 mg) se preparó de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 3–formil–5– 5 propil–benzoico (582 mg, 3,03 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida (985 mg, 3,03 mmol). LC–MS**: tR = 0,78 min.; [M+1]+ = 481,82; 1H RMN (D6– DMSO): 5 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,71 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20–3,29 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,71–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,93–4,01 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,07 (s,

10 1H), 8,33 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–

hidroxi–acetamida

El compuesto del título (49 mg) se preparó de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 3–formil–5–

15 isopropil–benzoico (250 mg, 1,30 mmol) y N–((S)–3–[2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida (423 mg, 1,30 mmol); LC–MS**: tR = 0,90 min.; [M+1]+ = 481,85.

rac–N–(3–{4–[5–(4–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–

acetamida

El compuesto del título se preparó a partir de rac–2–hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–

20 dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida y ácido 4–formil–benzoico en analogía con (rac)–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida. LC–MS: tR = 0,88 min.; [M+1]+ = 426,36.

rac–N–(3–{4–[5–(4–formil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–

hidroxi–acetamida

25 El compuesto del título se preparó de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 4–formil–3–metil benzoico y rac–2– hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida. LC–MS: tR = 0,90 min.; [M+1]+ = 440,15; 1H RMN (D6–DMSO): 0 2,35 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,40–3,49 (m, 1H), 3,71–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,92–3,99 (m, 1H), 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (t,

30 J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17–8,23 (m, 2H), 10,37 (s, 1H).

N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(4–formil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–

hidroxi–acetamida

El compuesto del título se preparó de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 4–formil–3–metil benzoico y N–((S)–3–

35 [2–etil–4–(N–hidroxicarbamimidoil)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida. LC–MS: tR = 0,68 min.; [M+1]+ = 454,26; 1H RMN (D6–DMSO): 0 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,23–3,30 (m, 1H), 3,41– 3,48 (m, 1H), 3,72–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,94–4,01 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19–8,24 (m, 2H), 10,37 (s, 1H).

Ejemplos 1 a 6 (Procedimiento A):

40 HO

A una solución de rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida (8,5 mg, 20 !mol) en MeOH (1 ml) y NMP (0,2 ml), se agregó la amina apropiada (60 !mol, pura o como una solución en MeOH o etanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de agregar Na(BH3CN) (5 mg, 80 !mol) y NaBH4 (3 mg, 80 !mol). Se mantuvo la agitación durante 24 h antes de que la mezcla 45 se separara mediante HPCL preparativa (XBridge Prep C18, 50 x 20 mm ID, 5 !m, 80% hasta 10% de agua (que

contiene 0,5% de hidróxido de amonio saturado) en MeCN) proporcionando la rac–N–(3–{4–[5–(3–aminometil– fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida substituida deseada.

Ejemplo: R LC–MS*

tR (min.): [M+H]+

1: metilo 0,72 441,21

2: etilo 0,76 455,14

3: n–propilo 0,80 469,16

4: iso–propilo 0,79 469,22

5: n–butilo 0,85 483,22

6: iso–butilo 0,85 483,19

Ejemplos 7 y 8:

HO

A una solución de rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida (8,5 mg, 20 !mol) en DCM (0,5 ml) y NMP (0,15 ml), se agregó la amina apropiada (60 !mol) seguida de NaBH(OAc)3 (17 mg, 80 !mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h antes que la mezcla se separe mediante HPCL preparativa (XBridge Prep C18, 50 x 20 mm ID, 5 !m, 80% a 10% de agua (que contiene 0,5% de hidróxido de amonio saturado) en MeCN) proporcionando la rac–N–(3–{4–[5–(3–aminometil– fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida substituida deseada.

Ejemplo: R LC–MS*

tR (min.): [M+H]+

7: NMe2 0,77 455,19

8: NMeEt 0,84 469,17

10 Ejemplos 9 a 14:

O

N N

O

NHR OH

N HHO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon a partir de N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–formil–5–metil–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas de acuerdo con el procedimiento A:

Ejemplo: R LC–MS*

tR (min.): [M+H]+

9: metilo 0,51 469,12

10: etilo 0,53 483,17

11: n–propilo 0,55 497,16

12: iso–propilo 0,54 497,18

13: n–butilo 0,58 511,23

14: iso–butilo 0,57 511,27

Ejemplos 15 a 22:

O

N N

O

R OH

N HHO

Ejemplo: R LC–MS*

tR (min.): [M+H]+

15: N 0,52 483,17

16: N 0,54 497,14

17: N 0,56 511,23

18: N 0,59 525,24

19: N 0,58 525,25

20: N 0,55 511,21

21: N 0,54 539,29

22: N 0,54 509,21

Ejemplo 15:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,73 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,52 (br s, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93–4,00 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz), 7,80 (s, 2H), 7,92 (s, 1H),

5 7,94 (s, 1H).

Ejemplo 19:

1H RMN (D6–DMSO): 5 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H) 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,78–1,88 (m, 1H), 2,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,73 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93–3,99 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H),

10 7,47 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Ejemplo 22:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,70–1,76 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,46–2,49 (m, 4H), 2,73 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,39–3,47 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,70–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,94–3,99 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80

15 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).

Ejemplo 23: rac–N–(3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–di–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida:

El compuesto del título se preparó a partir de rac–N–(3–{4–[5–(4–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil– fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y dimetil amina de acuerdo con el procedimiento B. LC– MS*: tR = 0,78 min.; [M+1]+ = 455,38, 1H RMN (CDCl3): 5 2,30 (s, 6H), 2,38 (s, 6H), 3,47–3,53 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,75–3,93 (m, 3H), 4,16–4,25 (m, 3H), 7,00 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,86 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H).

Ejemplos 24 a 29:

HO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon siguiendo el procedimiento A comenzando con rac–N–(3–{4–[5– (4–Formil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las 10 aminas primarias apropiadas:

Ejemplo: R LC–MS

tR (min.): [M+H]+

24: metilo 0,48 455,17

25: etilo 0,49 469,17

26: n–propilo 0,52 483,19

27: iso–propilo 0,51 483,20

28: n–butilo 0,54 497,13

29: iso–butilo 0,54 497,15

Ejemplos 30 a 36:

HO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon siguiendo el Procedimiento B a partir de rac–N–(3–{4–[–(4– formil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas secundarias apropiadas:

Ejemplo: R LC–MS

tR (min.): [M+H]+

30: N 0,50 483,12

31: N 0,53 497,16

32: N 0,55 511,23

33: N 0,54 511,18

34: N 0,52 497,12

35: N 0,57 525,22

36: N 0,51 495,20

Ejemplo 37: rac–N–(3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}– 2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida:

El compuesto del título se preparó de manera análoga con rac–N–(3–{4–[5–(3–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]– 2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida, a partir de ácido 4–dimetilaminometil–3–metoxi–

5 benzoico y rac–2–hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N–hidroxicarbamimidoil)–2,6–dimetil–fenoxi]–propil}–acetamida. LC– MS: tR = 0,71 min.; [M+1]+ = 485,27; 1H RMN (CDCl3): 5 2,36 (s, 6H), 2,54 (s, 6H), 3,45–3,54 (m, 1H), 3,74–3,91 (m, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15–4,20 (m, 3H), 7,13 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81–7,86 (m, 3H), 8,50 (s, 1H) (como sal formiato).

Ejemplos 38 a 45:

10 Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon siguiendo el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2–etil–4– [5–(4–formil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

38: HN A 0,48 497,46

39: HN A 0,50 511,32

40: N B 0,45 483,30

41: N B 0,46 497,83

42: N B 0,51 525,34

43: N B 0,50 525,36

44: N B 0,47 511,31

45: N B 0,47 509,30

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–formil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

46: HN A 0,52 511,29

47: HN A 0,55 525,26

48: HN A 0,54 525,26

49: N B 0,50 497,88

50: N B 0,51 511,27

51: N B 0,53 525,26

52: N B 0,56 539,26

53: N B 0,55 539,33

54: N B 0,52 525,32

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

55: N B 0,51 523,26

Ejemplo 53:

1H RMN (D6–DMSO): 5 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,79–1,89 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (quint. J = 7,5 Hz, 4H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,40–3,49 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,71–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,93–4,01 (m, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

Ejemplos 56 a 65:

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–formil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

56: HN A 0,56 525,23

57: HN A 0,58 539,27

58: HN A 0,57 539,28

59: N B 0,53 511,13

60: N B 0,54 525,32

61: N B 0,56 539,29

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

62: N B 0,59 553,35

63: N B 0,58 553,33

64: N B 0,55 539,34

65: N B 0,55 537,31

Ejemplo 62:

1H RMN (D6–DMSO): 5 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,27–1,37 (m, 2H), 1,43–1,52 (m, 2H), 1,66 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32–2,39 (m, 5H), 2,66–2,78 (m, 4H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,39–3,48 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,70–3,81 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,93–4,01 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Ejemplos 66 a 75:

HO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–formil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

66: HN A 0,55 525,27

67: HN A 0,57 539,25

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

68: HN A 0,57 539,27

69: N B 0,52 511,28

70: N B 0,53 525,27

71: N B 0,56 539,30

72: N B 0,58 553,32

73: N B 0,57 553,32

74: N B 0,55 539,28

75: N B 0,54 537,26

Ejemplo 71:

1H RMN (D6–DMSO): 5 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,51 (h, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,33 (m, 5H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,22–3,30 (m, 1H), 3,41–3,48 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,71–3,81 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,94–4,01 (m, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,96 (s, 1H).

Ejemplos 76 a 85:

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–formil–4–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

76: HN A 0,49 497,12

77: HN A 0,51 511,13

78: HN A 0,50 511,27

79: N B 0,46 484,25

80: N B 0,47 497,04

81: N B 0,49 511,22

82: N B 0,52 525,22

83: N B 0,51 525,29

84: N B 0,48 511,26

85: N B 0,48 509,25

HO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–formil–4–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

86: HN A 0,52 511,22

87: HN A 0,54 525,29

88: HN A 0,53 525,27

89: N B 0,49 497,06

90: N B 0,50 511,29

91: N B 0,52 525,24

92: N B 0,55 539,30

93: N B 0,54 539,31

94: N B 0,51 525,31

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

95: N B 0,51 523,26

Ejemplos 96 a 105:

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A o B a partir de N–((S)–3–{2– etil–4–[5–(3–etil–4–formil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida y las aminas apropiadas:

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

96: HN A 0,50 511,32

97: HN A 0,53 525,27

98: HN A 0,52 525,34

99: N B 0,47 497,12

100: N B 0,49 511,28

101: N B 0,51 525,29

102: N B 0,53 539,27

Ejemplo: R Procedimiento empleado LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

103: N B 0,53 539,27

104: N B 0,50 525,26

105: N B 0,49 523,23

Ejemplo 99:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,83 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,21–3,29 (m, 1H), 3,41–3,48 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,71–3,80 (m, 2H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94–4,00 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (t,

5 J = 5,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,97–8,02 (m, 2H).

Ejemplo 106: 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol:

El compuesto del título (2,14 g) se preparó a partir de 3–[3–(3–etil–4–hidroxi–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–5– metil–benzaldehído (2,13 g, 6,61 mmol) y N–etil–metilamina (1,56 g, 26,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento B. LC–MS: tR = 0,61 min.; [M+1]+ = 366,22; 1H NMR 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,28

10 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 5H), 2,65–2,72 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,67–7,71 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).

Ejemplo 107: 2–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]– etilamina:

Se agregó 2–(boc–amino)–etilbromuro (66 mg, 285 !mol) a una suspensión de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–

15 metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (52 mg, 142 !mol) y K2CO3 (60 mg, 427 !mol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h antes de que se filtrara. El filtrado se concentró, disuelto en DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró nuevamente a vacío y el producto bruto se purificó mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto del título como una sal formiato en la forma de un liofilizado blanco (40 mg). LC–MS: tR = 0,47 min.; [M+1]+ = 409,30; 1H RMN (D6–

20 DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,43–2,48 (m, 5H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (s, 2H, formiato).

Ejemplo 108: 2–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]– etanol:

25 Se agregó (2–bromoetoxi)–tert–butil–dimetilsilano (104 mg, 435 !mol) a una suspensión de 2–etil–4–(5–{3–[(etil– metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (53 mg, 145 !mol) y K2CO3 (60 mg, 435 !mol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h antes de que se filtrara. El filtrado se diluyó con HCl acuoso 1 N (0,1 ml) y HCl acuoso 2 N (0,1 ml). Se deja que la mezcla permanezca a temperatura ambiente durante 10 min. antes de que el disolvente sea retirado in vacuo. El producto bruto se purificó mediante HPCL

30 preparativa proporcionando el compuesto del título como una sal formiato en la forma de un liofilizado blanco (29 mg). LC–MS: tR = 0,59 min.; [M+1]+ = 410,26; 1H RMN (D6–DMSO): 0 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,42–2,48 (m, 5H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,73–3,77 (m, 2H), 3,84– 3,89 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H, formiato).

Ejemplo 109: 4–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]– 35 butan–1–ol:

Se agregó acetato de 4–bromobutilo (186 mg, 936 !mol) a una suspensión de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)– metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (114 mg, 312 !mol) y K2CO3 (129 mg, 936 !mol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h antes de que se filtrara. El filtrado se diluyó con amoníaco acuoso al 25% (0,5 ml) y una solución acuosa al 32% de NaOH (300 !L) y la mezcla de dos fases se agitó 70 °C durante 2 h. La fase acuosa se separó y se agregó NaOH acuoso 1 N (0,4 ml). La mezcla, ahora homogénea, se separó mediante HPCL preparativa (XBridge 30x75 mm, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene

5 0,5% de amoniaco acuoso saturado) proporcionando el compuesto del título como un liofilizado blanco (53 mg). LC– MS: tR = 0,65 min.; [M+1]+ = 438,25; 1H RMN (D6–DMSO): 0 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61– 1,69 (m, 2H), 1,78–1,86 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 5H), 2,71 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,47–3,53 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,81–3,86 (m, 2H), 4,47 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).

Ejemplo 110: 2–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]– 10 propan–1,3–diol:

A una solución de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (100 mg, 273 !mol) en THF (2 ml), se agregó PPh3 (107 mg, 409 !mol) seguido por 2,2–dimetil–[1,3]dioxan–5–ol (54 mg, 409 !mol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. antes de agregar DEAD (178 mg, 409 !mol, 188 !L de una solución en tolueno al 40%). Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó otra porción 15 de PPh3 (107 mg, 409 !mol) y DEAD (178 mg, 409 !mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se disolvió en MeCN y se separó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el intermediario acetal se combinaron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeCN (0,5 ml) y HCl acuoso 1 N (0,4 ml) y se dejó estar a temperatura ambiente durante 10 min. antes de ser nuevamente purificado mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto del título como una sal formiato en la forma de

20 un liofilizado blanco (71 mg). LC–MS: tR = 0,55 min.; [M+1]+ = 440,22; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,42–2,48 (m, 5H), 2,78 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,60 (dd, J = 11,5 Hz, 5,3Hz, 2H), 3,64 (dd, J = 11,5, 5,0 Hz, 2H), 3,98 (quint. J = 5,3 Hz, 1H), 4,77 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,76–7,79 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (s, 1H, formiato).

Ejemplos 111 a 121:

25 a) A una solución enfriada (0 °C) de 2–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6– dimetil–fenoxi]–etanol (1,46 g, 2,91 mmol) en DCM (50 ml), se agregó lentamente trietilamina (942 mg, 9,32 mmol), seguido de metansulfonilcloruro (400 mg, 3,49 mmol). La mezcla se agitó a 5 °C durante 10 min. y luego a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó otra porción de trietilamina (295 mg, 2,91 mmol), seguida por metansulfonilcloruro (400 mg, 3,49 mmol), y se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Se

30 agregó además otra porción de trietilamina (295 mg, 2,91 mmol), seguida por metansulfonilcloruro (200 mg, 1,75 mmol). La mezcla se agita durante aún más durante 30 min. antes de que sea concentrada, disuelta en MeCN y separada mediante HPCL preparativa (X–Bridge, 50x50 mm +100x50 mm, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 0,5% de amonio acuoso saturado) proporcionando 2–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]– 5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–éster etílico de ácido metansulfónico como una resina amarillo

35 pálido (1,07 g). LC–MS*: tR = 1,14 min.; [M+1]+ = 488,11; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,41–2,49 (m, 5H), 2,75 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,10–4,15 (m, 2H), 4,53–4,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).

b) A una solución de 2–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil– fenoxi]–éster etílico de ácido metansulfónico (58 mg, 120 !mol) en acetonitrilo (1 ml), se agregó la amina apropiada

40 (840 !mol). Los aminoácidos se usaron como sales clorhidrato y se agregó DIPEA (840 !mol), seguido por NMP (1 ml) y DMF (1 ml), a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se filtró, el filtrado se separó mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto deseado como una resina incolora (1–37 mg).

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon empleando los procedimientos mencionados en las etapas a) y b) descritas anteriormente.

Ejemplo: R LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

111: HN 0,49 423,21

112: HN 0,51 437,12

113: N 0,50 437,19

114: N 0,52 451,11

115: HN OH 0,48 453,18

116: N OH 0,49 467,18

117: HN OH 0,49 467,18

118: HN NH2 0,43 566,29

119: HN O O 0,51 481,28

120: N O O 0,53 495,31

121: N O O 0,53 495,39

Ejemplo 112:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (m, 5H), 2,67 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 116:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,41– 2,48 (m, 5H), 2,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 117:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,62 (quint. J = 6,5 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,40–2,48 (m, 5H), 2,72 (m, 4H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,89 (t, 5 J = 5,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 120:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,41–2,47 (m, 8H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

10 Ejemplos 122 a 126:

Se hace reaccionar 2–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil– fenoxi]–éster etílico de ácido metansulfónico (58 mg, 120 !mol) con el clorhidrato de éster de aminoácido apropiado (840 !mol) tal como se describe para los ejemplos 119 al Ejemplo 121. Al completar la reacción, se agrega agua o

15 NaOH acuosa 1 N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 a 16 h. La mezcla se separó mediante HPCL preparativa proporcionando los derivados de aminoácido deseados como liofilizados.

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon empleando el procedimiento mencionado anteriormente:

Ejemplo: R LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

OH

122: N 0,50 481,38

O

O

123: 0,49 481,30

HN OH

124: N COOH 0,50 493,26

HOOC

125: 0,53 507,29

N

Ejemplo: R LC–MS**

tR (min.): [M+H]+

126: N COOH 0,51 507,33

Ejemplo 124:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,40–2,48 (m, 5H), 2,72 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,20–3,28 (m, 1H), 3,30 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

5 Ejemplo 125:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,71–1,81 (m, 1H), 1,82–1,96 (m, 2H), 2,08– 2,14 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,42–2,49 (m, 5H), 2,73 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78–2,86 (m, 1H), 3,10–3,18 (m, 1H), 3,31–3,38 (m, traslapado con H2O), 3,49–3,54 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,97–4,05 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).

10 Ejemplo 127: N–(3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2– hidroxi–propil)–2–hidroxi–acetamida:

El compuesto del título se preparó de manera análoga con el Ejemplo 30. LC–MS**: tR = 0,50 min.; [M+1]+ = 483,12.

Ejemplos 128 a 138:

a) A una mezcla de dos fases de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–

15 metil–fenol (1,74 g, 4,76 mmol) en isopropanol (100 ml) y NaOH acuoso 3 M (23 ml), se agrega (R)–epiclorhidrina (4,40 g, 47,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h antes de que sea concentrada hasta alrededor de la mitad de su volumen. La solución resultante se extrae con EA, el extracto orgánico se lava con NaOH acuoso 1 M seguido de agua. Los lavados se vuelven a extraer con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan empleando Na2SO4, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica mediante HPCL preparativa

20 (Waters XBridge Prep C18, 50 x 150 mm ID, 10 !m, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 0,5% de amoniaco acuoso saturado) proporcionando la etil–{3–[3–((S)–3–etil–5–metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)– [1,2,4]oxadiazol–5–il]–5–metil–bencil}–metil–amina como una resina incolora (950 mg). LC–MS*: tR = 1,26 min.; [M+1]+ = 422,23; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 5H), 2,69–2,78 (m, 3H), 2,86 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,37–3,42 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,69 (dd,

25 J = 11,0, 6,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

b) Una solución del epóxido anterior (43 mg, 103 !mol), DIPEA (58 mg, 450 !mol) y la amina, aminoácido o éster de aminoácido apropiado (513 !mol) en metanol (2 ml) se agita a 70 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se separó mediante HPCL preparativa (Waters XBridge Prep C18, 50 x 150 mm ID, 10 !m, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 0,5% de amoniaco acuoso saturado) proporcionando los productos deseados (12–

30 40 mg) como liofilizados o resinas incoloras.

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon empleando los procedimientos mencionados en las etapas a) y b) descritas anteriormente:

Ejemplo: R LC–MS**

tR (min): [M+H]+

128: HN 0,48 453,20

129: HN 0,50 467,18

130: HN OH 0,48 483,15

131: HN OH 0,48 497,33

132: N 0,49 467,22

133: N 0,51 481,37

134: N OH 0,48 497,35

135: HN NH2 0,49 482,30

136: HN O O 0,51 525,26

137: N COOH 0,49 523,26

138: N COOH 0,50 537,34

Ejemplo 129:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 5H), 2,55–2,67 (m, 3H), 2,71–2,79 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 3,88–3,96 (m, 1H), 4,99 (br d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s,

5 1H).

Ejemplo 132:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,28–2,35 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 6H), 2,76 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 3,91–3,99 (m, 1H), 4,88 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 138:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,95 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,41–2,48 (m, 5H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67–2,95 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,73–3,78 (m, 1H), 3,80–3,86 (m, 1H), 3,92–3,98 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplos 139 y 140:

Se hace reaccionar etil–{3–[3–((S)–3–etil–5–metil–4–oxiranilmetoxi–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–5–metil–bencil}– metil–amina (43 mg, 103 !mol) con el éster de aminoácido apropiado (513 !mol) tal como se describe para el ejemplo 136. El material es entonces disuelto en acetonitrilo (1 ml) y NaOH acuoso 1 N (0,3 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h antes de agregar ácido fórmico (50 !L), seguido por amoniaco acuoso saturado.

10 La mezcla se separó mediante HPCL preparativa (Waters XBridge Prep C18, 50 x 19 mm ID, 10 !m, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contiene 0,5% de amoniaco acuoso saturada) proporcionando el derivado aminoácido deseado como un liofilizado blanco.

Los compuestos de los Ejemplos 139 y 140 se prepararon empleando el procedimiento mencionado anteriormente:

Ejemplo: R LC–MS*

tR (min): [M+H]+

139: HN OH O 0,66 511,24

140: N HOOC 0,70 537,27

Ejemplo 140:

15 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,67–1,78 (m, 1H), 1,83–2,02 (m, 2H), 2,08– 2,21 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,42–2,48 (m, 5H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87–2,97 (m, 1H), 3,04–3,11 (m, 1H), 3,14– 3,20 (m, 1H), 3,44–3,53 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,74–3,88 (m, 2H), 4,07–4,15 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplos 141 a 143:

20 Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon mediante acoplamiento y ciclización de ácido 3–[(etil–metil– amino)–metil]–5–metil–benzoico (64 mg, 310 !mol) con la hidroxi–benzamidina apropiada (279 !mol) tal como se describe para 3–[3–(3–etil–4–hidroxi–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–5–metil–benzaldehído.

Ejemplo: Ra Rb Rc LC–MS**

tR (min): [M+H]+

141: H CH3 n–propil 1,20 380,22

142: H CH3 Cl 0,70 372,21

143: OCH3 H H 0,71 354,23

Ejemplos 144 a 147:

5 Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon mediante el acoplamiento y ciclización de ácido 3–[(etil–metil– amino)–metil]–5–metil–benzoico (64 mg, 310 !mol) con la (R)–4–(2,2–dimetil–[1,3]dioxolan–4–ilmetoxi)–N–hidroxi– benzamidina apropiada (279 !mol) tal como se describe para 3–[3–(3–etil–4–hidroxi–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol– 5–il]–5–metil–benzaldehído. El intermediario diol protegido con acetal es cortado mediante la disolución del compuesto en HCl 4 M en dioxano y agitando la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el

10 producto bruto se purifica mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto deseado como un liofilizado blanco.

Ejemplo: Ra Rb Rc LC–MS**

tR (min): [M+H]+

144: H CH3 Cl 1,02 446,15

145: H CH3 OCH3 0,94 442,21

146: OCH3 H H 0,83 428,17

Ejemplo 146:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41–2,47 (m, 5H), 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,80–3,87 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Ejemplos 147 a 150:

O

N N Rc O N

O

OH

N Rb

HHO

Los siguientes compuestos Ejemplo se prepararon mediante acoplamiento y ciclización de ácido 3–[(etil–metil– amino)–metil]–5–metil–benzoico (64 mg, 310 !mol) con la (S)–2–hidroxi–N–{2–hidroxi–3–[4–(N– hidroxicarbamimidoil)–fenoxi]–propil}–acetamida apropiada (279 !mol) tal como se describe para 3–[3–(3–etil–4–

10 hidroxi–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–5–il]–5–metil–benzaldehído.

Ejemplo: Ra Rb Rc LC–MS**

tR (min): [M+H]+

147: H CH3 CH3 0,90 483,23

148: H CH3 Cl 0,93 503,20

159: H CH3 OCH3 0,88 499,23

150: CH3 H H 0,87 469,21

Ejemplo 147:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,41–2,47 (m, 5H), 3,19–3,30 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,73 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H),

15 3,92–3,99 (m, 1H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 148:

1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43–2,47 (m, 5H), 3,21–3,30 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,86–4,01 (m, 3H), 5,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,56 (t,

20 J = 5,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,71 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

Ejemplo 151: 3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]– propan–1–ol:

Se agregó 3–bromo–1–propanol (55 mg, 398 !mol) a una suspensión de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–

25 5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (97 mg, 265 !mol) y K2CO3 (88 mg, 637 !mol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 h antes de que se filtrara. El filtrado se separó mediante HPCL preparativa (XBridge 30x75 mm, eluyendo con un gradiente de MeCN en agua que contenía 0,5% de amoniaco acuoso saturado) proporcionando el compuesto del título como una resina incolora (67 mg). LC–MS**: tR = 0,61 min.; [M+1]+ = 424,25; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,90–1,98 (m, 2H), 2,15 (s,

30 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41–2,49 (m, 5H), 2,71 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,65 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H).

Ejemplo 152: (S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil– fenoxi]–propan–1,2–diol:

A una solución de 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenol (99 mg, 271 !mol) en THF (2 ml), se agregaron PPh3 (107 mg, 406 !mol) y (R)–2,2–dimetil–1,3–dioxolane–4– metanol (36 mg, 271 !mol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se agrega DEAD (177 mg, 406 !mol, 186 !L de una solución en tolueno al 40%). Se continuó la agitación a 0 °C durante 10 min., luego a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar otra porción de PPh3 (107 mg, 406 !mol) y se agregó (R)–2,2–dimetil–1,3–dioxolane–4– metanol (36 mg, 271 !mol). Se mantuvo la agitación durante 1 h y la mezcla de reacción se separó mediante HPLC preparativa. La fracción que contiene el producto es combinada, evaporada y disuelta en MeCN (1,5 ml) y HCl 1 N (0,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. antes de ser nuevamente separada mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto del título como una resina incolora (27 mg). LC–MS**: tR = 0,56 min.; [M+1]+ = 440,21; 1H RMN (D6–DMSO): 5 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,42–2,47 (m, 5H), 2,75 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,72–3,78 (m, 1H), 3,83–3,89 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).

Ejemplo 153: 2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–6–metil–fenol:

a) A una solución de 3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–benzoico ácido (750 mg, 3,62 mmol) en THF (10 ml), DIPEA (940 mg, 7,24 mmol) y se agregó PyBOP (1,88 g, 3,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar hidrazida de ácido 4–benciloxi–3–etil–5–metil–benzoico (2,06 g, 3,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se diluyó con EA y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se recogió, se secó empleando MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF y se agregó reactivo de Burgess (1,03 g, 4,34 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C bajo radiación de microondas durante 12 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CC en gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH 9:1 hasta 5:1 proporcionando la {3–[5–(4–benciloxi–3–etil–5–metil–fenil)–[1,3,4]oxadiazol–2–il]–5–metil–bencil}–etil– metil–amina como un aceite amarillo pálido (1,48 g). LC–MS: tR = 0,96 min.; [M+1]+ = 456,13.

b) A una solución del éter de bencilo anterior (1,48 g, 3,25 mmol) en THF (10 ml), se agregó Pd/C (80 mg, 10% de Pd) seguido por AcOH (0,5 ml). La pasta se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo 1 bar de H2. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró y se separó mediante CC en gel de sílice eluyendo con DCM:metanol 4:1 proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (1,19 g). LC–MS: tR = 0,80 min.; [M+1]+ = 366,13.

Ejemplo 154: (S)–1–amino–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–6– metil–fenoxi]–propan–2–ol:

El compuesto del título se preparó de manera análoga con el Ejemplo 128 a partir del compuesto del Ejemplo 153 empleando (R)–epiclorhidrina en la etapa a) y amoniaco en metanol en la etapa b). LC–MS: tR = 0,65 min.; [M+1]+ = 439,20.

Ejemplo 155: N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,3,4]oxadiazol–2–il)–6–metil– fenoxi]–2–hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida:

A una solución de (S)–1–amino–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,3,4]oxadiazol–2–il)– 6–metil–fenoxi]–propan–2–ol (214 mg, 488 !mol) en THF (5 ml), se agregan DIPEA (91 mg, 732 !mol), HOBt (66 mg, 488 !mol), EDC (94 mg, 488 !mol) y ácido glicólico (37 mg, 488 !mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se agregue DMF (2 ml). Se mantiene la agitación durante 30 min. La mezcla se concentró a vacío y luego se separó mediante HPCL preparativa proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (38 mg). LC–MS: tR = 0,71 min.; [M+1]+ = 497,23.

Ejemplo 156: ensayo GTPyS para determinar valores CE50:

Se llevan a cabo ensayos de unión GTPyS en placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, empleando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G–7127), 2,5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de 35S–GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7,4. Los compuestos de ensayo se disuelven y se diluyen en 100% de DMSO y se preincuban a temperatura ambiente durante 30 min. en 150 µl del tampón de ensayo anterior, en ausencia de 35S–GTPyS. Después de la adición de 50 µl de 35S–GTPyS, el ensayo se incuba durante 1 h a temperatura ambiente. El ensayo se termina mediante la transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) empleando un recolector de células de Packard Biosciences, y las placas se lavan con 10 mM de Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%) enfriado con hielo, se secan, se sellan en la parte inferior y, después de la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, número de orden 6013621), selladas en la parte superior. Se mide el 35S–GTPyS unido a la membrana con un TopCount de Packard Biosciences.

CE50 es la concentración de agonista que induce un 50% de la unión específica 35S–GTPyS máxima. La unión específica se determina mediante la resta de la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unida a la placa Multiscreen en presencia de 10 µM de S1P. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.

5 Los valores CE50 de los compuestos del Ejemplo 106, 153 y 154 no se realizaron. A la excepción del compuesto del Ejemplo 1, que presenta un valor CE50 mayor que 10 !M, los valores CE50 de todos los demás compuestos ejemplo se encuentran en el intervalo desde 1 a 5340 nM con un promedio de 248 nM. Las actividades agonísticas, determinadas de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, de algunos compuestos de la presente invención se presentan en la Tabla 1.

10 Tabla 1:

Compuesto del Ejemplo: CE50 [nM] Compuesto del Ejemplo CE50 [nM]

15: 4,1 16 2,7

18: 3,3 19 2,2

21: 5,6 22 7,0

40: 7,1 42 5,8

49: 3,7 50 5,3

51: 2,4 52 2,0

58: 8,4 61 3,6

62: 3,1 71 2,1

72: 2,3 73 2,0

75: 7,2 89 22

100: 1,6 105 8,0

127: 8,5 144 2,0

147: 2,0 148 1,3

Ejemplo 157: evaluación de la eficacia in vivo:

La eficacia de los compuestos de fórmula (I) se evalúa mediante la medición de los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de fórmula (I) en ratas Wistar macho normotensas. Los animales son alojados en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad, y tienen libre

15 acceso a comida normal para ratas y a agua bebestible. Se recolecta sangre antes y 3, 6 y 24 h después de la administración del fármaco. Se somete la sangre entera a hematología empleando un sistema de hematología Advia (Bayer Diagnostics, Zurich, Suiza).

Todos los datos son presentados como promedios ± SEM. Los análisis estadísticos se llevan a cabo mediante análisis de la varianza (ANOVA) empleando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student–Newman–Keuls para

20 comparaciones múltiples. La hipótesis nula se rechaza cuando p < 0,05.

Como un ejemplo, la Tabla 2 presenta el efecto en los conteos de linfocitos 3 h después de la administración oral de 10 mg/kg de los compuestos de la presente invención a ratas Wistar macho normotensas en comparación con un grupo de animales tratado sólo con vehículo.

Tabla 2:

Compuesto de Ejemplo: Conteo de linfocitos

16: –62,1%

18: –63,0%

22: –61,0%

53: –61,0%

99: –61,0%

Además, los conteos de linfocitos 6 h después de la administración oral se han medido para 8 de los compuestos Ejemplo y se encuentran en el intervalo de –38% a –63% con un promedio de –56 %.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

R3 R4R5

R6

R2

A

R1 R7 fórmula (I) en la que A representa uno de los grupos

en la que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa hidrógeno, C1–4 alquilo, o alcoxilo C1–3; o

R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa alquilo C1–4 oalcoxilo C1–3, y R3 representa hidrógeno o metilo; o

R1 representa hidrógeno, alquilo C1–4 o alcoxilo C1–3, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno o 10 metilo;

R1a representa alquilo C1–4,

R1b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R1a y R1b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R2a representa alquilo C1–4,

15 R2b representa hidrógeno, o alquilo C1–2, o R2a y R2b en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo azetidina o pirrolidina;

R4 representa hidrógeno, metilo, metoxilo o cloro;

R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, metoxilo, fluoro o cloro;

R6 representa hidroxi– alquilo C1–4, 2,3–dihidroxipropilo, –CH2–(CH2)n–NR61R62,–CH2–(CH2)n–NHCOR64,–CH2–

20 (CH2)n–NHSO2R63, –CH2–CH2–COOH, –CH2–CH2–CONR61R62, 1–(3–carboxi–azetidinil)–3–propionilo, 1–(2– carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, 1–(3–carboxi–pirrolidinil)–3–propionilo, –CH2–CH(OH)–CH2–NR61R62, –CH2– CH(OH)–CH2–NHCOR64,–CH2–CH(OH)–CH2–NHSO2R63, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, 1–hidroximetil–2–hidroxi– etoxilo, 2,3–dihidroxipropoxilo, –OCH2–(CH2)m–NR61R62,–OCH2–(CH2)m–NHCOR64,–OCH2–(CH2)m–NHSO2R63, 2– [(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)–1–il]–etoxilo, 2–[(ácido pirrolidin–3–

25 carboxílico)–1–il]–etoxilo, –OCH2–CH(OH)–CH2–NR61R62,–OCH2–CH(OH)–CH2–NHCOR64,–OCH2–CH(OH)–CH2– NHSO2R63, 3–[(ácido acetidin–3–carboxílico)–1–il]–2–hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–2–carboxílico)– 1–il]–propoxilo, 2–hidroxi–3–[(ácido pirrolidin–3–carboxílico)–1–il]–propoxilo, –NR61R62, –NHCO–R64;

R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2–hidroxietilo, 3–hidroxipropilo, 2–aminoetilo, 2–( alquil C1–4amino)etilo, 2– (di–( alquil C1–4)amino)etilo, carboximetilo, (alquil C1–4carboxi)metilo, 2–carboxietilo, o 2–( alquil C1–4carboxi)etilo;

30 R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa metilo, etilo, metilamino, o dimetilamino;

R64 representa hidroximetilo, 2–hidroxietilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2–metilamino–etilo;

m representa el número entero 1 ó 2;

n representa 0, 1 ó 2; y R7 representa hidrógeno, o alquilo C1–2;

o una sal del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa el grupo

* N

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo fenilo que porta los sustitutentes R1, R2 y R3;

o una sal del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa –CH2–NR1aR1b, R2 representa hidrógeno, y R3 representa alquilo C1–2;

o una sal del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 representa hidrógeno o alquilo C1–4, R2 representa –CH2–NR2aR2b, y R3 representa hidrógeno;

o una sal del mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 representa hidrógeno, R5 representa C1–3–alquilo y R7 representa alquilo C1–2;

o una sal del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 representa –OCH2– CH(OH)–CH2–NHCOR64;

o una sal del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la configuración absoluta del grupo OH en la cadena lateral R6 es (S), i.e. tal como se representa a continuación:

o una sal del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–6–metil–4–(5–{3–metil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–Dietilaminometil–5–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–etil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–metil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{4–[(butil–etil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{4–[(etil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{4–[(butil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{4–[(isobutil–metil–amino)–metil]–3–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dietilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida.

o una sal del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–etil–5–(isobutilamino–metil)–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(etil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–etil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–5–[(isobutil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)–2– hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–propil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–(isobutilamino–metil)–5–propil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2–hidroxi– propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–6–metil–4–(5–{3–[(metil–propil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–propil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–propil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–6–metil–4–[5–(3–propil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–isopropil–5–propilaminometil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–butilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–[(S)–3–(2–etil–4–{5–[3–(isobutilamino–metil)–5–isopropil–fenil]–[1,2,4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi)–2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dimetilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–isopropil–5–[(metil–propil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(butil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–etil–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(isobutil–metil–amino)–metil]–5–isopropil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]– 2–hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(3–dietilaminometil–5–isopropil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–isopropil–5–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil)–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–etil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–4–[(etil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–etil–4–[(isobutil–metil–amino)–metil]–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{2–etil–4–[5–(3–etil–4–pirrolidin–1–ilmetil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–N–((S)–3–{4–[5–(4–dimetilaminometil–3–metil–fenil)–[1,2,4]oxadiazol–3–il]–2,6–dimetil–fenoxi}–2–hidroxi–propil)– 2–hidroxi–acetamida;

–(S)–3–[2–cloro–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–propan– 1,2–diol;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2,6–dimetil–fenoxi]–2–hidroxi– propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[2–cloro–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida;

–N–{(S)–3–[4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–2–metoxi–6–metil–fenoxi]–2– hidroxi–propil}–2–hidroxi–acetamida; y

–(S)–3–[2–etil–4–(5–{3–[(etil–metil–amino)–metil]–5–metil–fenil}–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–6–metil–fenoxi]–propan–1,2– diol.
10.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
11.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para uso como medicamento.
12.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades asociadas a un sistema inmune activado.
13.

El uso de acuerdo con la reivindicación 12 para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades implante–versus–huésped producidas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedad autoinmune post–infecciosa incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post– infectiosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales.
14.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a un sistema inmune activado.
15.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o en el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados entre el grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades implante–versus–huésped producidas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiples, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo–retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes post–infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomeruloneritis post–infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales.