BRPI0612028A2 - oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p - Google Patents

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BRPI0612028A2
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alkoxy
alkyl
phenyl
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BRPI0612028-8A
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Rainer Albert
Sven Weiler
Frederic Zecri
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Novartis Ag
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Abstract

OXADIAZóIS OU ISODIAZóIS POLICìCLICOS E USO DOS MESMOS COMO LIGANTES DE RECEPTOR S1P. A presente invenção refere-se a compostos policíclicos de fórmula I que são úteis como ligantes de receptor (Si P) de esfingosina-1-fosfato, particularmente como imunosupressantes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OXADIAZÓISOU ISODIAZÓIS POLICÍCLICOS E USO DOS MESMOS COMO LIGANTESDE RECEPTOR S1P".
A presente invenção refere-se a compostos policíclicos, proces-sos para sua produção, seu uso como produtos farmacêuticos e a composi-ções farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Mais particularmente a presente invenção fornece em um primei-ro aspecto um composto de fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
ou X é -N= e Y é -O-; ou X é -O- e Y é -N=; ou X é CH e Y é O;
R1 é bifenilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila ondepelo menos um dos grupos fenila é monossubstituído; fenila substituída comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, nitrila, Ci-8alquila, ha-loCi-ealquila, Ci-8alcóxi, haloCi-ealcóxi, C-|.8alcóxi--Ci-8alcóxi, Ci.8alquil-C-i-8alcóxi, Ci-8alquil-haloCi-8alcóxi, haloCi-8alquil-Ci.8alcóxi, haloCi.8alquil-haloCvealcóxi, haloCi-8alcóxi--C-|.8alcóxi, Ci.8alcóxi-haloCi.8alcóxi, haloCi-8alcóxi-haloCi-8alcóxi, Gi.8alcóxi-Ci-8alquila, haloCi.8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alcóxÍ-haloC1.8alquila) haloCi-8alcóxi-haloCi-8alquila, C2^alqueniloxi, C2-6alquinilóxi, C3-6Cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci.4alquila, C3-6Cicloalquil-Ci-4alcóxi, C3-6Cicloalquila-óxi, fenil-Ci.4alcóxi e heterocíclico-Ci.4alcóxi; ou hete-roarila substituída de 5 ou 6 membros;
R2 é Ci-6 alquila opcionalmente substituída com halogênio, OH1 NH2, Ci-4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; carbóxi; sulfamoíla; carbamoíla; ouHN-CO-Ci-4alquila; ou
R2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONR5R6
onde R3 é SO2-NH; SO2-N(C1^aIquiI); CO-NH; CO-N(Ci-4alquil); CH2-O; NH-CO; ou N(Ci-4alquil)CO; e R4 é Ci-6alquileno opcionalmente interrompido porO, S ou C=CH2 ou fenileno opcionalmente substituído ou C3.6cicloalquileno;e cada um de R5 e R8, independentemente, é hidrogênio ou Ci-6alquila ou R5e Re junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um resí-duo heterocíclico, e
o anel A pode ser opcionalmente substituído,
contanto que quando Y for O, X seja -N= ou -CH= e R2 seja SO2NH-R4-COOH onde R4 seja Ci.6alquileno ramificado, então
i. R1 é diferente de fenila ou monossubstituído com halogênio, Ci-8alquila,C1-ealcóxi, haloCi-ealquila ou haloCi-8alcóxi, ou dissubstituído com umou dois substituintes selecionados de halogênio, Ci-salquila e Ci-ealcóxi; ou
ii. R1 e diferente de tienila ou furila monossubstituidaou um derivado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal, um hidratoe/ou um solvato do mesmo.
Halogênio pode ser flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor ou cloro. Alqui-Ia ou alcóxi como um grupo ou presente em um grupo pode ser de cadeiareta ou ramificada. C-i-6alquileno pode ser de cadeia reta ou ramificada.
HaloCi-8alquila ou haloC1-8alcóxi como um grupo ou uma porção presenteem um grupo pode ser C1-Salquila ou Ci-8alcóxi substituído com 1 a 5 halo-gênio, por exemplo CF3 ou CF3-CH2-O-. Ci-8alquil-haloCi-8alcóxi pode serha-loCi-salcóxi ainda substituído com Ci-8alquila, por exemplo na posição 1. Omesmo se aplica aos outros grupos.
Quando R1 é bifenilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila, ou uma e/ou ambas as porções fenila podem ser substituídas,por exemplo mono- ou di-substituída por exemplo com halogênio, C-i.8alquila,Cr8alcóxi, haloCi-8alquila, haloCi-8alcóxi ou nitrila. De preferência pelo me-nos uma porção fenila da bifenilila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci.4alcóxi)-fenila é monossubstituída, por exemplo da maneira indicada acima. Alterna-tivamente cada porção fenila da bifenilila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila é monossubstituída, por exemplo da maneira indicada acima,por exemplo com haloCi-8alquila, e opcionalmente como substituinte na se-gunda porção fenila ou halogênio, Ci-8alquila ou Cr8alcóxi, haloCi-8alquilaou haloCi-8alcóxi.
Quando Ri é fenila substituída, ele pode ser mono- ou di-substituído. Quando Ri é fenila dissubstituída, um substituinte pode ser depreferência haloCi-8alquila ou haloCi-8alcóxi e o segundo substituinte é damaneira indicada acima.
Exemplos de heteroarila de 5 ou 6 membros como Ri incluempor exemplo tienila, furila ou piridila. Preferida é tienila. Quando Ri é hetero-arila substituída, ele é mono- ou dissubstituído, de preferência dissubstituído.Os substituintes podem ser por exemplo halogênio, haloCi-8alquila, por e-xemplo CF3, Cr8alcóxi, haloCi-8alcóxi, Ci-8alquila, haloCi-8alquila, C3-6cicloalquil-C1.4alcóxi, C3.6cicloalquil-Ci-4alquila e/ou fenila opcionalmentesubstituída com halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi.
Por resíduo heterocíclico como formado por NR5R6 entende-seum anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático de três a oito, depreferência cinco a oito, membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, depreferência selecionados de N, O e S, e opcionalmente substituído.
Quando R2 é Ci-6 alquila opcionalmente substituída com halogê-nio, OH, NH2, Ci-4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi, o substituinte está de prefe-rência no último átomo de carbono, isto é, na posição ω.
Quando R4 é fenileno opcionalmente substituído ou C3.6cicloalquileno, ele pode ser 1,4-fenileno ou C3^cicloalquileno, por exemplociclohexileno, opcionalmente substituído com halogênio.
O anel A pode ser opcionalmente substituído, por exemplo comhalogênio, C-|.4alquila, haloCi-4alquila, Ci-4alcóxi, haloCi-4alcóxi ou nitrila.
Os significados a seguir são preferidos independentemente, co-letivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:
i) R1 é bifenilila, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila ondepelo menos um dos grupos fenila contém um haloCi-4alquila ou haloCi-8alcóxi, por exemplo CF3;
ii) Ri é fenila substituída com haloCi-4alquila ou haloCi-8alcóxi,por exemplo CF3, e com um segundo substituinte da maneira indicada acima;
iii) Ri é tienila dissubstituída com haloCi-4alquila ou haloCi-8alcóxi, por exemplo CF3, e fenila;iv) R2 é SO2NH2;
v) R2 é Ci.6alquila ω-substituído com NH2, onde R2 é Ci-6alquilaramificado ou reto, por exemplo C1^alquila; de preferência R2 é CH2-NH2;
vi) R2 é R3-R4-COOH;
vii) R2 é R3-R4-CONR5R6;
viii) R3 é SO2-NH; SO2-N(C1^aIquiI); NH-CO; ou N(C1^aIquiI)CO;
ix) R4 é Ci-6alquileno ramificado ou linear opcionalmente inter-rompido por O; de preferência R4 é C1-Calquileno linear;
x) Cada um de R5 e R6 independentemente é H ou C1^alquila;
xi) o anel A é não-substituído.
Os compostos de fórmula I podem existir na forma livre ou naforma de sal, por exemplo sais de adição por exemplo com ácidos orgânicosou inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido acético, ou sais obte-níveis quando R2 é ou compreende COOH, com uma base, por exemplo saisalcalinos tais como sais de sódio ou de potássio, ou sais de amônio substitu-ído ou não-substituído.
Será observado que os compostos de fórmula I podem existir naforma de isômeros óticos, racematos ou diastereoisômeros. Por exemplo, R4pode compreender um átomo de carbono assimétrico quando R4 é alquilenoramificado. Deve ficar entendido que a presente invenção abrange todos osenantiômeros e conformadores e suas misturas. Considerações semelhan-tes aplicam-se em relação aos materiais de partida que apresentam átomosde carbono assimétricos como mencionado acima.
Por um derivado fisiologicamente hidrolisável de um compostode fórmula I entende-se um composto que é hidrolisável em condições fisio-lógicas para produzir um composto de fórmula I e um subproduto que elemesmo fisiologicamente aceitável, por exemplo um éster que é hidrolisadopara produzir um composto de fórmula I e um álcool atóxico nos níveis dedosagem desejados.
A presente invenção inclui um processo para a produção de umcomposto de fórmula I, processo este que compreende
a) para a produção de um composto de fórmula I onde X é -N= eY é O e R2 é como definido acima, reagir um composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde o anel A e R2 são como definidos acima com um composto de fórmula
onde Ri é como definido acima ou um derivado funcional do mesmo, porexemplo um éster ativado, um cloreto de acila ou anidrido; ou
b) para a produção de um composto de fórmula I onde X é -N= eY é O e R2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONR5R6 onde R3 é NH-CO ou N(Ci-4alquil)CO e R4, R5 e R6 é como definido acima, reagir um composto de fór-mula IV
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 e o anel A são como definidos acima e R'2 é NH2 ou NH(Ci-4alquila),com um agente acilante ou seguindo uma reação de Sandmeyer; ou
c) para a produção de um composto de fórmula I onde Y é -N= eX é O, ciclizar na presença de por exemplo um reagente de Burgess, umcomposto de fórmula V
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Ri, R2 e o anel A são como definidos acima; ou
d) para a produção de um composto de fórmula I onde Y é O e Xé CH, reagir um composto de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde Ri é como definido acima, com um composto de fórmula Vll<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R2 é como definido acima; ou
e) converter um composto de fórmula I com um outro compostode fórmula I, e recuperar o composto de fórmula I resultante na forma livreou na forma de um sal, e, onde necessário converter o composto de fórmulaI obtido na forma livre na forma do sal desejado ou vice-versa.
As etapas processuais a) a e) podem ser realizadas de acordocom métodos conhecidos na literatura, como da maneira descrita abaixo nosexemplos.
Exemplos de conversão de um composto de fórmula I em umoutro composto de fórmula I podem incluir por exemplo
i) para a produção de um composto de fórmula I onde Ri é bife-nilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila onde pelo me-nos um dos grupos fenila é monossubstituído, converter um composto defórmula I onde Ri é diferente de bifenilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila onde pelo menos um dos grupos fenila é monossubs-tituído, em um composto de fórmula I onde Ri é bifenilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila onde pelo menos um dos gruposfenila é monossubstituído.
ii) para a produção de um composto de fórmula I onde R2 é R3-R4-COOH, hidrolisar um composto de fórmula I onde o COOH presente emR2 está na forma um éster fisiologicamente hidrolisável, por exemplo um és-ter metílico.
iii) para a produção de um composto de fórmula I onde R2 é R3-R4-CONR5R6, converter um composto de fórmula I onde R2 é R3-R4-COOHem um éster ativado e reagir o éster ativado com a amina desejada para in-troduzir os grupos R5 e R6 desejados.
O composto de fórmula Il usado como material de partida podeser obtido pela reação de um composto de fórmula Vlllonde R2 e o anel A são como definidos acima, com hidroxilamina.
O composto de fórmula IV pode ser produzido pela reação deum composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1 é como definido acima, ou um derivado funcional do mesmo, porexemplo um éster ativado, um cloreto de acila ou anidrido, com um compos-to de fórmula X
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R 2 é como definido acima.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados pela reaçãode um composto de fórmula Ill com um composto de fórmula Xl
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R2 e o anel A são como definidos acima.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não estáparticularmente descrita, os compostos ou são conhecidos ou podem serpreparados de maneira análoga a métodos conhecidos na literatura ou damaneira descrita adiante.
Os exemplos a seguir são ilustrados da invenção. EDC significa1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
Exemplo 1: 4-[5-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenos-sulfonamida<formula>formula see original document page 9</formula>
a) Ácido 2-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico.
A uma solução de ácido 4-cloro-3-trifluormetil benzóico (1 eq.)em THF são adicionados em uma atmosfera inerte o ácido borônico corres-pondente (1,5 eq.), X-Phos (0,05 eq.), KF (3 eq.) e por fim Pd(OAc)2 (0,05eq.), a mistura reacional é então agitada a 90°C por 15 horas. A mistura rea-cional é concentrada até a secura e purificada usando cromatografia instan-tânea para dar o composto título,
b) N-hidróxi-4-sulfamoíla-benzamidina.
A uma solução de 4-sulfamido benzonitrila (1 eq.) em THF adi-ciona-se a -25°C (banho de gelo/metanol) uma solução de hidroxilamina emágua (20 eq.). A mistura reacional é então agitada à temperatura ambientepor 16 horas. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e lavadacom água, a camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada àpressão reduzida. N-hidróxi-4-sulfamoíla-benzamidina é isolada por precipi-tação usando uma mistura de acetato/hexanos.
c) O composto título é preparado da seguinte maneira:
A uma solução do composto da etapa (1 eq.) em dioxano sãoadicionados em uma atmosfera inerte EDC (1,3 eq.) e HOBt (1,3 eq.), a mis-tura reacional é então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Emseguida a N-hidróxi-sulfamoíla-benzamidina da etapa b) (1,3 eq.) é adiciona-da à mistura reacional e agitada por 30 minutos à temperatura ambiente,seguida de agitação por uma noite a 95°C. A mistura reacional é então con-centrada até a secura e purificada usando cromatografia instantânea paradar 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida(m/z = 446 (M+H)+).
Exemplo 2: Ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fe-nil}-succinâmico<formula>formula see original document page 10/formula>
a) Ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.
A uma solução de ácido 4-cloro-3-trifluormetil benzóico (1 eq.)em THF são adicionados em uma atmosfera inerte o ácido borônico corres-pondente (1,5 eq.), X-Phos (0,05 eq.), KF (3 eq.) e por fim Pd(OAc)2 (0,05eq.), a mistura reacional é então agitada a 90°C por 15 horas. A mistura rea-cional é concentrada até a secura e purificada usando cromatografia instan-tânea para dar o composto título.
b) N 4-Amino-N-hidróxi-benzamidina.
A uma solução de 4-amino benzonitrila (1 eq.) em THF adiciona-se a -25°C (banho de gelo/metanol) uma solução de hidroxilamina em água(20 eq.). A mistura reacional é então agitada à temperatura ambiente por 16horas. A mistura reacional é extraída com acetato de etila e lavada com á-gua, a camada orgânica é secada em Na2SO^ filtrada e concentrada à pres-são reduzida. 4-Amino-N-hidróxi-benzamidina é isolada por precipitação u-sando uma mistura de acetato/hexanos.
c) 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilamina.
A uma solução do composto da etapa a) (1 eq.) em dioxano sãoadicionados em uma atmosfera inerte EDC (1,3 eq.) e HOBt (1,3 eq.), a mis-tura reacional é então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Emseguida a N-hidróxi-benzamidina da etapa b) (1,3 eq.) é adicionada à mistu-ra reacional e agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, seguida deagitação por uma noite a 95°C. A mistura reacional é então concentrada atéa secura e purificada usando cromatografia instantânea para dar 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilamina.
d) A uma solução de 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilamina (1 eq.) em acetonitrila adiciona-se em umaatmosfera inerte anidrido succínico (1,1 eq.), e a mistura reacional é agitadaa 90°C por 16 horas. A mistura reacional é então concentrada até a secura eo produto desejado é isolado por filtração depois de precipitação usandouma mistura de acetato de etila hexanos m/z = 480 (M-H)".
Exemplo 3: 4-[5-(4-fenóxi-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenos-sulfonamida
<formula>formula see original document page 11</formula>
A uma solução de 4-[5-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadia-zol-3-il]-benzeno-sulfonamida obtida seguindo um procedimento como aque-le descrito no Exemplo 1 (1 eq.) em DMF são adicionados a 0°C (banho ge-lo/água) em uma atmosfera inerte fenol (3 eq.) e NaH (3 eq.). A mistura rea-cional é então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura rea-cional é resfriada bruscamente com cautela usando uma solução de HCI 2Ne extraída com acetato de etila, lavada com água, a camada orgânica é se-cada em NaaSO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto de-sejado é isolado por precipitação usando uma mistura de acetato/hexanosou por HPLC preparatória reversa (m/z = 460 (M-H)").
Exemplo 4: Ácido N-{4-[5-(4-fenóxi-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil]-succinâmico
<formula>formula see original document page 11</formula>
O procedimento do Exemplo 3 é repetido porém usando, comomaterial de partida, o ácido N-{4-[5-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadia-zol-3-il]-fenil}-succinâmico para dar o composto título (m/z = 498,4 (M+H)+).
Seguindo o procedimento descrito nos exemplos 1 a 4 e usandoos materiais de partida.apropriados, são obtidos os compostos de fórmula Xi<formula>formula see original document page 12/formula>
onde R1, R3 e R4 são como definidos na Tabela 1 abaixo.
TABELA 1
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Seguindo o procedimento descrito nos exemplos 1 a 4 e usandoos materiais de partida apropriados, são obtidos os compostos de fórmula X2
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1 e R2 são como definidos na Tabela 2 abaixo.
TABELA 2
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 175: O composto do Exemplo 175 é preparado repetindo o proce-dimento do Exemplo 1, porém usando, como material de partida, éster ter-butílico do ácido [4-(N- hidroxicarbamimidoil)-benzil]-carbâmico (disponíveldepois de N-proteção com BOC2O em dioxano/água/NaOH a partir do clori-drato de 4-aminometil-benzonitrila comercial) e subsequente formação da N-hidróxi amidina com hidroxilamina a 50% em água e THF como solvente)para dar o composto título depois da remoção do grupo Boc-protetor comTFA/água (95/5; 5 min., temperatura ambiente).
Exemplo 176: O composto é preparado da maneira descrita para o compostodo exemplo 175, porém usando, como material de partida, 4-(1-amino-1-metil- etil)-benzonitrila.
Exemplo 177: A uma solução de éster ter-butílico do Ácido {4-[5-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzil}-carbâmico obtido seguindo umprocedimento como aquele descrito no Exemplo 1 e no Exemplo 175 (1 eq.)em DMF são adicionado a OcC (banho de gelo/água) em uma atmosfera i-nerte NaH (3 eq.) e depois 30 minutos trifluoretanol (5 eq.) e. A mistura rea-cional é então agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura rea-cional é resfriada bruscamente com cautela com ácido acético (95%) e con-centrada. Depois disso, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, lava-do com água, a camada orgânica é secada em Na2S04, filtrada e concentra-da. O produto desejado é obtido depois de purificação sobre sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila 4/1 como fase móvel) e subsequente desproteção(de acordo com o Exemplo 175).
Exemplo 179: 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzenos-sulfonamida,
<formula>formula see original document page 24</formula>
4-Hidrazinocarbonil-benzenossulfonamida.
A uma solução de ácido 4-sulfonamido benzóico (1 eq.) em THFsão adicionados em uma atmosfera inerte Et3N (1,3 eq.) e cloreto de sulfoni-la (1,1 eq.). A mistura reacional é então agitada à temperatura ambiente por30 minutos. A temperatura é abaixada para 0°C (banho de gelo/água) e hi-drazina em solução em metanol (30 eq.) é lentamente adicionada à misturareacional, e a mistura resultante é agitada a uma temperatura de 0°C à tem-peratura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamentecom água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada emNa2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O produto desejado éisolado por precipitação usando uma mistura de acetato/hexanos.
A uma solução de ácido 4-fenil-3-trifluormetil benzóico (já descri-to) (1 eq.) em THF são adicionados em uma atmosfera inerte Et3N (1,3 eq.)e cloreto de sulfonila (1,1 eq.), a mistura reacional é então agitada à tempe-ratura ambiente por 5 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamentecom água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica é secada emNa2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. 4-[N'-(2-trifluormetil-bifenil-4-carbonil)-hidrazinocarbonil]-benzenossulfonamida é isolada usandocromatografia instantânea.
A uma solução de 4-[N'-(2-trifluormetil-bifenil-4-carbonil)-hidrazinocarbonil]-benzenossulfonamida (1 eq.) em acetonitrila são adicio-nados em uma atmosfera inerte EtaN (1,3 eq.) e o reagente de Burgess (1,5eq.). A mistura reacional é então agitada ao refluxo por 10 horas. A misturareacional é concentrada até a secura e purificada usando cromatografia ins-tantânea (acetato de etila/hexanos) para dar a 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzenossulfonamida desejada (m/z = 444 (M-H)").
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 179 e usando osmateriais de partida apropriados, são obtidos os compostos de fórmula X3
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde Ri e R2 são como definidos na Tabela 3 abaixo.
TABELA 3
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Exemplo 183: 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina
Ácido 4-cloro-3-(trifluormetil)-benzóico (1 eq.), ácido fenilborôni-co (1,8 eq.), Pd(OAc)2 e diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenila são dis-solvidos em THF e a mistura é refluxada por 90 minutos. Depois de esfriar amistura reacional é filtrada através de Hyflo Super Cel® e concentrada. Oresíduo bruto é purificado sobre sílica-gel usando éter dietílíco/c-hexano co-mo fase móvel.
5-(4-Nitro-fenil)-3-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol<formula>formula see original document page 26</formula>
Acido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico (1 eq.) é dissolvido emPOCI3 e 4-nitrobenzidrazida (1 eq.) é adicionada. Depois de 3 horas ao re-fluxo um outro equivalente de 4-nitrobenzidrazida é adicionado e a mistura émantida por mais 3 horas em refluxo. Depois da remoção do POCI3 à pres-são reduzida o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extraído com solu-ção saturada de NaHC03. A camada orgânica é secada em Na2SO4 e o pro-duto título é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina
<formula>formula see original document page 26</formula>
5-(4-Nitro-fenil)-3-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol é dissolvido emacetato de etila/metanol 1/1 e hidrogenado à temperatura ambiente à pres-são normal com Pd/Ci0% como catalisador por 16 horas. Depois de filtraçãoatravés de Hyflo Super Cel®, a mistura reacional é concentrada e purificadasobre sílica-gel (cloreto de metileno > cloreto de metileno/metanol 95/5 co-mo fase móvel).
ESI-MS (ESr): 380 (M-1H)'
Exemplo 184: Ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-succinâmico
<formula>formula see original document page 26</formula>
4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (1 eq.) é dis-solvida em cloreto de metileno e 4-metilmorfolina (2 eq.) e anidrido succínico(2 eq.) é adicionado. Depois de 16 horas à temperatura ambiente o produtotítulo puro é obtido depois de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (clore-to de metileno -> cloreto de metileno/metanol 90/10 como fase móvel).
ESI-MS (ESI"): (M - 1H)": 480 (M - 1H)"
Exemplo 185: {4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-metanol4-Etinil-2-trifluormetil-bifenila
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 4-bromo-2-trifluoranilina (1 eq.) em benzenoadiciona-se em uma atmosfera inerte nitrito de n-pentilaa (1 eq.) a 50°C. De-pois de uma hora em refluxo adiciona-se um segundo equivalente de nitritode n-pentila. Depois de mais duas horas em refluxo, a mistura reacional éresfriada para a temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida. Oresíduo escuro é purificado sobre sílica-gel usando c-hexano acetato deetila/c-hexano9/1 como fase móvel (óleo laranja pálido) para dar 4-bromo-2-trifluormetil-bifenila.
4-Bromo-2-trifluormetil-bifenila (1 eq.) é dissolvido em tolue-no/trietilamina (4/1) em uma atmosfera de gás argônio e Cul (0,33 eq.) ePd(Ph3P)2CI2 (0,42 eq.) são adicionados e a mistura é mantida a 60°C por 20minutos. Depois disso trimetilsililacetileno (11,6 eq.) é adicionado em gotas àmistura reacional. Depois de 18 horas a 60°C, a mistura reacional é resfriadapara a temperatura ambiente, filtrada através de Hyflo Super Cel® e extraída3 vezes com solução aquosa saturada de NH4CI. A camada orgânica é se-cada com Na2SO4, concentrada e purificada sobre sílica-gel usando c-hexano como eluente produzindo um líquido castanho pálido, trimetil-(2-trifluormetil-bifenil-4-iletinil)-silano.
Trimetil-(2-trifluormetil-bifenil-4-iletinil)-silano é dissolvido em me-tanol/ NaOH 1N (4/1) e mantido à temperatura ambiente por 1 hora. Depoisde remoção do metanol à pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em clore-to de metileno e extraído com solução aquosa diluída de HCI. A fase orgâni-ca é secada em Na2S04, filtrada e concentrada. 4-Etinil-2-trifluormetil-bifenilaé obtido como um líquido castanho pálido.
4-bromo-benzaldeído oxima
A uma solução de 4-bromobenzaldeído (1 eq.) em etanol sãoadicionados à temperatura ambiente K2CO3 (1,1 eq.) e cloridrato de hidroxi-Iamina (1 eq.). Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a mistura rea-cional é filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo cristalino é dis-solvido em cloreto de metileno e extraído com solução aquosa diluída deHCI. A solução aquosa é extraída com acetato de etila e as fases orgânicascombinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduocastanho pálido cristalino (4-bromo-benzaldeído oxima) é usado para forma-ção de isoxazol sem qualquer purificação posterior.
3-(4-bromo-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de 4-etinil-2-trifluormetil-bifenila (1 eq.) em clore-to de metileno uma solução aquosa a 10% de NaOCI é adicionada a 0°C.
Depois disso uma solução de 4-bromo-benzaldeído oxima (1,1 eq.) (b) é adi-cionada e em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A misturareacional é diluída com cloreto de metileno e extraída 3 vezes com água. Acamada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Depois derecristalização a partir de metanol obtém-se o 3-(4-bromo-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol (cristais castanho pálido) puro.{4-[5-(2-triflourmetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-metanol
<formula>formula see original document page 29</formula>
O composto título é obtido usando no procedimento do 3-(4-bromo-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol usando 4-hidroximetil-benzaldeído oxima em vez de 4-bromo-benzaldeído oxima.
ESI-MS (ESI+): 396 (M + 1H)+
Exemplo 186: 4-[5-(2-triflourometil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzilamina,
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução do produto final do Exemplo 185 {4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-metanol (1 eq.) em cloreto de meti-leno/CCU 1/4 são adicionados azida de sódio (1,2 eq.) e trifenilfosfina (2,1eq.). Depois de 6 horas ao refluxo, a mistura reacional é resfriada para atemperatura ambiente, resfriada bruscamente com água e extraída 3 vezescom cloreto de metileno. A matéria-prima (azida) é purificada sobre sílica-gelcom cloreto de metileno como fase móvel. O intermediário purificado (azida)é dissolvido em metanol e hidrogenado à pressão normal com Pd/C-i0% comocatalisador até todo o material de partida desaparecer. Depois disso, a mis-tura reacional é filtrada através de Hyflo Super Cel®, concentrada e purifica-da sobre sílica-gel usando cloreto de metileno/metanol/ácido acético5o%9/1/0,125 como eluente para dar o composto título (sal de acetato) como umliofilizado amarelo pálido.
ESI-MS (ESI+): 395 (M + 1 H)+
Exemplo 187: Ácido {4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenos-sulfonil-aminoj-propiônico<formula>formula see original document page 30</formula>
4-Etinil-2-trifluormetil-bifenila
<formula>formula see original document page 30</formula>
A uma solução de 4-bromo-2-trifluoranilina (1 eq.) em benzenoadiciona-se em uma atmosfera inerte nitrito de n-pentilaa (1 eq.) a 50°C. De-pois de uma hora em refluxo adiciona-se um segundo equivalente de nitritode n-pentila. Depois de mais duas horas de refluxo, a mistura reacional éresfriada para a temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida. Oresíduo escuro é purificado sobre sílica-gel usando c-hexano acetato deetila/c-hexano9/1 como fase móvel (óleo laranja pálido) para dar 4-bromo-2-trifluormetil-bifenila.
4-Bromo-2-trifluormetil-bifenila (1 eq.) é dissolvido em tolue-no/trietilamina (4/1) em uma atmosfera de gás argônio e Cul (0,33 eq.) ePd(Ph3P)2C^ (0,42 eq.) são adicionados e a mistura é mantida a 60°C por 20minutos. Depois disso trimetilsililacetileno (11,6 eq.) é adicionado em gotas àmistura reacional. Depois de 18 horas a 60°C a mistura reacional é resfriadapara a temperatura ambiente, filtrada através de Hyflo Super Cel® e extraída3 vezes com solução aquosa saturada de NH4CI. A camada orgânica é se-cada com Na2SO4, concentrada e purificada sobre sílica-gel usando c-hexano como eluente produzindo um líquido castanho pálido (trimetil-(2-trifluormetil-bifenil-4-iletinil)-silano).
Trimetil-(2-trifluormetil-bifenil-4-iletinil)-silano é dissolvido em me-tanol/NaOH 1N (4/1) e mantido à temperatura ambiente por 1 hora. Depoisde remoção do metanol à pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em clore-to de metileno e extraído com solução aquosa diluída de HCI. A fase orgâni-ca é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. Obtém-se um líquido casta-nho pálido.
Éster metílico do ácido 3-[4-(Hidroxiimino-metil)-benzenossulfonilamino]-propiônico,
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de cloreto de 4-ciano-benzenossulfonila (1 eq.)em piridina seca adiciona-se à temperatura ambiente Η-β-Ala-OMe (1 eq.).
Depois de uma hora à temperatura ambiente a mistura reacional é concen-trada à pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e extra-ído com solução aquosa diluída de HCI. A fase orgânica é secada emNaaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo castanho pálido semelhante a mel(éster metílico do ácido 3-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-propiônico) é u-sado na etapa b) sem qualquer purificação posterior.
Éster metílico do ácido 3-(4-ciano-benzenossulfonilamino)-propiônico (1 eq.) é dissolvido em ácido fórmico (75%) e Ra-Ni (FLUKA83440; 4 eq.) é adicionado. Depois de 3 horas a 100°C, á mistura reacionalé filtrada através de Hyflo Super Cel® e o catalisador/Hyflo Super Cel®é la-vado 2 vezes com etanol (com cautela inflamável). A solução resultante éconcentrada e é usada na etapa 3) sem qualquer purificação posterior.
Cloridrato de hidroxilamina (1,25 eq.) é dissolvido em água eNaHCO3 (1,9 eq.) é adicionado. Depois de 30 minutos à temperatura ambi-ente, o produto final da etapa 2) dissolvido em metanol é adicionado. Depoisde 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada e oresíduo é extraído 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi-nadas são secadas em Na2S04, filtradas e concentradas. Depois de purifi-cação (cromatografia instantânea; sílica-gel; cloreto de metileno/metanol95/5 como fase móvel) o composto título puro é isolado.
Acido 3-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzeno-sulfonilamino}-propiônico,<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de 4-etinil-2-trifluormetil-bifenila (1 eq.) em clore-to de metileno uma solução aquosa a 10% de NaOCI é adicionada a 0°C.Depois disso, uma solução de éster metílico do ácido 3-[4-(hidroxiimino-metil)-benzenossulfonilamino]-propiônico (1,1 eq.) é adicionada e em segui-da agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional é diluídacom cloreto de metileno e extraída 3 vezes com água. As camadas orgâni-cas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas.
O éster resultante é saponificado da seguinte maneira:LiOH (1,6 eq.) é dissolvido em metanol/água (1/1) e o éster (1 eq.) é adicio-nado. Depois de 4 horas a 50°C, o metanol é removido à pressão reduzida,o pH é ajustado em ~3 com HCI1N e a mistura reacional é extraída 3 vezescom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas emNa2SO4, filtradas, concentradas e purificadas sobre sílica-gel (cloreto de me-tileno/metanol 95/5 como fase móvel).
ESI-MS (ESI"): 515 (M - IH)-
Exemplo 188: 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenilamina.3-(4-Nitro-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto título é obtido usando no procedimento do 3-(4-bromo-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol usando 4-nitro-benzaldeídooxima em vez de 4-bromo-benzaldeído oxima.
ESI-MS (ESI+): 411 (M + 1H)+
4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenilamina<formula>formula see original document page 33</formula>
3-(4-Nitro-fenil)-5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol é dissolvido em acetatode etila/metanol 1/1 e hidrogenado à temperatura ambiente à pressão nor-mal com Pd/Cio% como catalisador por 16 horas. Depois de filtração atravésde Hyflo Super Cel®' a mistura reacional é concentrada e purificada sobresílica-gel (cloreto de metileno -» cloreto de metileno/metanol 95/5 como fasemóvel). 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenilamina é isolada co-mo um óleo castanho.
ESI-MS (ESI+): 381 (M + 1H)+
Exemplo 189: Ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-succinâmico
<formula>formula see original document page 33</formula>
4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenilamina é dissolvida em clore-to de metileno e 4-metilmorfolina (2 eq.) e anidrido succínico (2 eq.) são adi-cionados. Depois de 16 horas à temperatura ambiente, o produto título puroé obtido depois de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (cloreto de meti-Ieno cloreto de metileno/metanol 90/10 como fase móvel).
ESI-MS (ESI"): (M - 1H)-: 479 (Μ - 1H)"
Exemplo 190: Ácido ff?>2-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzeno-sulfonilamino}-propiônico
<formula>formula see original document page 33</formula>
Cloreto de 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonila.[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-fenilamina (1 eq.) é dissolvida emacetonitrila e depois da adição de HCI (conc. 37%) e de uma solução aquosade NaNO2 (1,5 eq.) a mistura reacional é mantida a 8°C por 30 minutos. Aesta reação são adicionadas uma solução saturada de SO2 em ácido acéticoglacial (1 ml) e subseqüentemente uma solução de CuCI2 em água (0,5 eq.).Depois de 3 horas à temperatura ambiente, o precipitado é removido porfiltração, dissolvido em cloreto de metileno e secado em Na2SO^ Depois deremoção do solvente, o composto título é obtido como cristais cinzas.
ESI-MS (ESI+): 364 (M + 1H)+
Cloreto de 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonila (1 eq.) é dissolvido em THF e H-DAIa-OH (3 eq.), trietila-mina (1 eq.) e NaOH 1N (2 eq.) são adicionados. Depois de 18 horas à tem-peratura ambiente, a reação é diluída com água e o pH é ajustado com HCI1N em ~3. Depois de extração com cloreto de metileno (3 vezes) a camadaorgânica é secada em Na2SO^ filtrada e concentrada. O resíduo é purificadosobre sílica-gel (cloreto de metileno/metanol/ácido acético50% 9/1/0,125 comofase móvel).
ESI-MS (ESI+): 517 (M + 1H)+
Exemplo 191: Ácido (S)-2-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-ben-zeno-sulfonilamino}-propiônico,
<formula>formula see original document page 34</formula>
Cloreto de 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonila (1 eq.) é dissolvido em THF e H-AIa-OH (3 eq.), trietilami-na (1 eq.) e 1N NaOH (2 eq.) são adicionados. Depois de 18 horas à tempe-ratura ambiente, a reação é diluída com água e o pH é ajustado com HCI1Nem ~ 3. Depois de extração com cloreto de metileno (3 vezes), a camadaorgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificadosobre sílica-gel (cloreto de metileno/metanol/ácido acético5o% 9/1/0,125 comofase móvel).
ESI-MS (ESI+): 517 (M + 1H)+
Exemplo 192: 4-{5-[4-(2,2,2-Trifluor-etóxi)-3-trifluormetil-fenÍl]-isoxazol-3-il}-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 35</formula>
(4-flúor-3-trifluormetil-feniletinil)-trimetil-silano
O composto é sintetizado de acordo com o procedimento dadoem: J. Org. Chem. 46(11); 1981, p. 2283
4-etinil-1 -flúor-2-trifluormetil-benzeno
O produto final da etapa 1) é reagido da maneira dada em J.Org. Chem. 46(11); 1981, p. 2283
4-[5-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonamida
O composto título é sintetizado de acordo com o exemplo 183 c).
4-{5-[4-(2,2,2-trifluor-etóxi)-3-trifluormetil-fenil]-isoxazol-3-il}-benzenossulfonamida
4-[5-(4-flúor-3-trifluormetil-fenil)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonamida (1 eq.) édissolvida em DMF e depois da adição de NaH (2 eq.; FLUKA 62863) 2,2,2-trifluor-etanol é adicionado depois de 30 minutos à temperatura ambiente.
Depois de 3 horas à temperatura ambiente a mistura reacional é concentra-da e o composto título é isolado depois de tratamento com éter dietílico co-mo um sólido amarelo pálido.
ESI-MS (ESI'): 465 (M-IH)-
Exemplo 193: 2-etil-4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-ben-zenossulfonamida,<formula>formula see original document page 36</formula>
4-Bromo-2-etil-benzenossulfonamida.
A uma solução de cloreto de 4-bromo-2-etil-benzenossulfonila(4,4 g, 0,015 mol) em dioxano (60 ml) foi adicionada uma solução de NH4OHconcentrado (6 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambientepor 2 horas. O solvente foi removido à pressão reduzida, e o óleo resultantefoi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água,extraída, secada em Na2SO4 e concentrada. O produto desejado (4 g) foiisolado depois de cristalização usando uma mistura de acetato de etila hexanos.
4-ciano-2-etil-benzenossulfonamida.
A uma solução de 4-bromo-2-etil-benzenossulfonamida (1,0 g,0,004 mol) em NMP (30 ml) adicionou-se CuCN (3,6 g, 0,04 mol), e a mistu-ra reacional foi agitada a 140°C por 3 dias. Depois de deixar a mistura rea-cional resfriar, acetato de etila e água foram então adicionados, a camadaorgânica foi lavada com água, extraída, secada em Na2SO4 e concentrada.Purificação usando coluna instantânea seguida de cristalização dá o produtodesejado (160 mg).
3-etil-N-hidróxi-4-sulfamoíla-benzamidina.
A uma solução de 4-ciano-2-etil-benzenossulfonamida (160 mg,0,0007 mol) em THF (6 ml) foi adicionada uma solução de hidroxilamina(50% em água) (6 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambien-te por 16 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, lavadacom água, extraída, secada em Na2SO4 e concentrada. O produto desejado(140 mg) foi isolado depois de cristalização usando uma mistura de acetatode etila hexanos.
Ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.
A uma solução de ácido 4-cloro-3-trifluormetil benzóico (5 g, 0,02mol) em THF (200 ml) foram adicionados em uma atmosfera inerte ácidofenil borônico (5,3 g, 0,04 mol), X-Phos (1 g, 0,002 mol), KF (4 g, 0,06 mol) epor fim Pd(OAc)2 (240 mg, 0,001), e a mistura reacional é então agitada a90°C por 15 horas. A mistura reacional é concentrada até a secura e purifi-cada usando cromatografia instantânea para dar o composto título (5 g,).
2-etil-4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida.
A uma solução de ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico (50mg, 0,0002 mol) em DMF (2 ml) foram adicionados em uma atmosfera inerteEDC (40 mg, 0,0002 mol), HOBt (30 mg, 0,0002 mol), e a mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, em seguida adicionou-se3-etil-N-hidróxi-4-sulfamoíla-benzamidina (50 mg, 0,0002 mol) em soluçãoem DMF (1 ml). A mistura reacional foi agitada a 90°C por 15 horas. A mistu-ra reacional foi concentrada até a secura e purificada usando cromatografiainstantânea para dar o composto título (60 mg). ESI-MS (ESI+): 474 (M + 1H)+
Exemplo 194: 2-etil-4-[5-(2'-flúor-2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto é obtido usando no procedimento do Exemplo 193usando ácido 2'-flúor-2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico em invés de ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.
ESI-MS (ESI*): 478 (M - 1H)"
Exemplo 195: 2-etil-4-[5-(4-fenil-5-trifluormetil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto é obtido usando no procedimento do Exemplo 193usando ácido 4-fenil-5-trifluormetil-tiofeno-2-carboxílico em vez de ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.
ESI-MS (ESI ): 478 (M-1H)"
Exemplo 196: 4-[5-(4-Ciclohexil-3-trifluormetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-benzenossulforiamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto é obtido usando no procedimento do Exemplo 193usando ácido 4-ciclohexil-3-trifluormetil-benzóico em vez de ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico.
ESI-MS (ESI+): 480 (M + 1 H)+
Exemplo 197: 3-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossul-fonil-amino}-propionamida
<formula>formula see original document page 38</formula>
1) Ácido {4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonil-amino}-propiônico é preparado da maneira descrita no Exemplo 187,partindo de 4-Etinil-2-trifluormetil-bifenila.
2) Ácido 3-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-isoxazol-3-il]-benzenossulfonila-mino}-propiônico (1 eq.) é dissolvido em DMF e subseqüentemente sãoadicionados cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida(EDC.HCI; 1,5 eq.), hidroxibenzotriazol (HOBt; 1,3 eq.), NH4OH25% emágua (1,2 eq.) e diisopropiletilamina (1,5 eq.). Depois de 16 horas àtemperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada e purificadasobre sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 95/5 cloreto de metile-no/metanol/ácido acético50% 90/10/0,125 como fase móvel) resultandono composto título puro.
ESI-MS (ESI ): 514 (M-IH)-
ESI-MS (ESI+): 516 (M + 1H) +Exemplo 198: N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-henil}-succinamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
1) 5-(4-Nitro-fenil)-3-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol
Este composto é preparado da maneira descrita no Exemplo183, partindo do ácido 2-trifluormetil-bifenÍl-4-carboxílico.
2) 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina
Este composto é preparado da maneira descrita no Exemplo 184usando o composto da etapa 1).
3) Ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-succi-nâmico
O produto final (1 eq.) da etapa 2) é dissolvido em cloreto de me-tileno e 4-metilmorfolina (2 eq.) e anidrido succínico (2 eq.) são adicionados.
Depois de 16 horas à temperatura ambiente o produto título puro é obtidodepois de cromatografia de coluna sobre sílica-gel (cloreto de metilenocloreto de metileno/metanol 90/10 como fase móvel).
ESI-MS (ESI ): (M - 1H)-: 480 (M - 1H)'
4) N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-henil}-succinamida
O composto título é obtido usando o mesmo procedimento dadopara o Exemplo 197 na última etapa (2)).
ESI-MS (ESI ): 479 (M - IH)-
ESI-MS (ESI+): 481 (M + 1H)+
Exemplo 199: N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
a) ácido 2-trifluormetil-bifenil-4-carboxílico: ele é preparado da maneira des-crita no Exemplo 1 a).b) N 4-Amino-N-hidróxi-benzamidina: ela é preparada da maneira descrita noExemplo 1b).
c) 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenilamina: ela é pre-parada da maneira descrita no Exemplo 2f).
d) ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinâ-mico: ele é preparado da maneira descrita no Exemplo 2 g).
e) N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinamida
A uma solução de ácido N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinâmico (1 eq.) em THF são adicionados emuma atmosfera inerte EDC (1,3 eq.) e HOBt (1,3 eq.), a mistura reacional éentão agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida uma so-lução de hidróxido de amônio (10 eq.) é adicionada à mistura reacional eagitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é entãoconcentrada até a secura e purificada usando cromatografia instantânea pa-ra dar N-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succina-mida m/z = 479 (M-H)".
Exemplo 200: N-Metil-N,-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto título é sintetizado de maneira semelhante àqueladescrita no Exemplo 199e) usando uma solução de metilamina em metanolem vez de hidróxido de amônio na última etapa, m/z = 493 (M-H)".
Exemplo 201: N,N-Dimetil-N'-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-succinamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto título é sintetizado de maneira semelhante àqueladescrita no Exemplo 199e) acima usando uma solução de dimetilamina emmetanol em vez de hidróxido de amônio na última etapa m/z = 507 (M-H)".
Exemplo 202: 3-{4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzen-ossulfonilamino}-propionamida
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamina (1eq.) é dissolvida em acetonitrila e depois da adição de HCI (0,55 ml; conc.37%) e uma solução aquosa de NaNO2 (1,5 eq.), a mistura reacional é man-tida a 8°C por 30 minutos. A esta reação são adicionadas uma solução satu-rada de SO2 em ácido acético glacial (1 ml) e subseqüentemente uma solu-ção de CuCI2 em água (0,5 eq.). Depois de 3 horas à temperatura ambiente,o precipitado é removido por filtração, dissolvido em cloreto de metileno esecado em Na2SO4. Depois de remoção do solvente, o composto título éusado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior.
ESI-MS (ESI+): 465 (M + 1H)+
Cloreto de 4-[5-(2-trifluormetil-bifenil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzenossulfonila (1 eq.) é dissolvido em THF e H-PAIa-NH2 (3 eq.), trietila-mina (1 eq.) e NaOH 1N (2 eq.) são adicionados. Depois de 18 horas à tem-peratura ambiente a reação é diluída com água e o pH é ajustado com HCI1N em ~ 3. Depois de extração com cloreto de metileno (3 vezes) a camadaorgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificadosobre sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 8/2 como fase móvel).
ESI-MS (ESI+): 517 (M + 1H)+
Os compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável apresentam propriedades farmacológicas valio-sas, por exemplo como agonistas do receptor de S1P1, por exemplo comoindicado por testes in vitro e in vivo e são portanto indicados para terapia.
Os compostos de fórmula I possuem afinidade de ligação parareceptores de S1P humano individuais conforme determinado nos ensaios aseguir:Α. In vitro: ativação de GPCR medindo a ligação de GTP [y-35S] a membra-nas preparadas a partir de células CHO expressando receptores de EDGhumano
Ensaio de ligação de S1Pi (EDG-1) GTP Dy-35S]: Membranashomogeneizadas são preparadas a partir de clones de células CHO expres-sando estavelmente um traçador c-myc N-terminal de EDG-1 humano. Ascélulas são cultivadas em suspensão em dois frascos cilíndricos de 850 cm2por três ou quatro dias antes da coleta. As células são centrifugadas, lava-das uma vez com PBS frio, e ressuspensão em < 20 ml de tampão A (20 mMde HEPES, pH 7,4,0 mM de EDTA, coquetel de inibidor de protease comple-to livre de EDTA [1 comprimido/25 ml]). A suspensão de células é homoge-neizada em gelo, usando um homogeneizador Polytron a 30000 rpm em trêsintervalos de 15 segundos cada. O homogeneizado é primeiro centrifugado a2000 rpm em uma centrífuga de bancada de baixa velocidade por 10 minu-tos. O sobrenadante, depois de passar por um filtro de células ("cell strai-ner"), é então novamente centrifugado a 50.000 χ g por 25 minutos a 4°C. Opélete é ressuspensão no tampão B (15% de glicerol, 20 mM de HEPES1 pH7,4, 0,1 mM de EDTA, coquetel de inibidor de protease completo livre deEDTA [1 comprimido/10 ml]). A concentração de proteína da preparação édeterminada usando o kit do ensaio de proteína BCA (Pierce) usando BSAcomo padrão. As membranas são divididas em alíquotas e mantidas conge-ladas a -80°C.
Soluções de compostos de teste variando de 10 mM a 0,01 nMsão preparadas em DMSO. S1P é diluído em solução a 4% de BSA comocontroles positivos. A quantidade desejada da preparação de membranas édiluída com tampão de ensaio gelado (20 mM de HEPES, pH 7,4, 100 mMde NaCI, 10 mM de MgCI2, 0,1% de BSA livre de ácidos graxos, 5 μΜ deGDP) e bem turbilhonadas. 2 μΙ ou menos de composto são distribuídos emcada cavidade de uma placa de ensaio de poliestireno de 96 cavidades defundo redondo, seguidos da adição de 100 μΙ de membranas diluídas (3-10μg/cavidade) e mantidos em gelo até a adição de GTPyS quente. [35S]-GTPyS é diluído 1:1000 (v/v) com tampão de ensaio frio e 100 μΙ são adicio-nados em cada cavidade. A reação é realizada à temperatura ambiente por90 minutos antes de as membranas serem coletadas na placa-filtro Perkin-Elmer Unifilter® GF/B-96 usando uma ceifeira Packard Filtermate. Depois devárias lavagens com o tampão de lavagem (20 mM de HEPES, pH 7,4, 100mM de NaCI, 10 mM de MgCI2), e um enxágüe com 95% de etanol, o filtro ésecado em um forno a 37°C por 30 minutos. MicroScint-20 é adicionado e aplaca é vedada para contagem de cintilação em um TopCount. Os valoresde EC50 são obtidos por ajuste das curvas de ligação de GTP [y-35S] (dadosbrutos) com a ferramenta de ajuste da curva de dose resposta da GraphPadPrism. São usadas seis ou doze concentrações diferentes para gerar umacurva de concentração resposta (usando três dados por concentração).
Os ensaios de ligação de S1 P3,-5,-6 e -8 GTP [y-35S] são reali-zados de maneira comparável ao ensaio de ligação de S1P1 GTP [y-35S]usando membranas de células CHO expressando estavelmente receptorestraçados ou não traçados com c-myc C-terminal. Para cada preparação demembranas, as experiências de titulação são feitas primeiro com o controleS1P para determinar a quantidade ótima de membranas a serem adiciona-das por cavidade de ensaio.
Os compostos de fórmula I são testados de acordo com o ensaioacima e mostram afinidade de ligação a receptores de S1P, por exemploreceptores de S1P1 com um EC50 < 1 μΜ. Mais particularmente, os compos-tos de fórmula I apresentam seletividade para o receptor de S1P1. Por e-xemplo, os compostos dos exemplos 45, 54, 145, 194 e 196 têm um EC50 <1 nM no ensaio de ligação ao de receptor S1P1 acima e são pelo menos 20mais seletivos para o receptor de S1P1 do que para o receptor de S1P3, ereceptor, e pelo menos 20 mais seletivos para o receptor de S1P1 do quepara o receptor de S1P8.
B. In vitro: Ensaio do fluxo de cálcio usando FLIPR
Os compostos de fórmula I são testados quanto à atividade ago-nista em S1P1, S1P3, S1P5, e S1P6 com um ensaio de fluxo de cálcio u-sando FLIPR. Em resumo, células CHO expressando um receptor de S1Psão mantidos no meio F-12K (ATCC), contendo 5% de FBS, com 500 pg/mlde G418. Antes do ensaio, as células são plaqueadas em placas de fundolímpido pretas de 384 cavidades ("384 black clear bottom plates") a umadensidade de 10.000 células/cavidade/25 μΙ no meio de F-12K contendo 1%de FBS. No segundo dia, as células são lavadas três vezes (25 μΙ/cada) comtampão de lavagem. Cerca de 25 μΙ de corante são adicionados a cada ca-vidadee e incubados por 1 hora a 37°C e 5% CO2. As células são então la-vadas quatro vezes com tampão de lavagem (25 μΙ/cada). O fluxo de cálcioé verificado depois da adição de 25 μΙ de solução de SEW2871 (publicadopor Rosen et al., usado como referência) a cada cavidade de células. Omesmo ensaio é realizado com células expressando cada um dos diferentesreceptores de S1P. A titulação do fluxo de cálcio usando FLIPR é registradadurante um intervalo de 3 minutos, e quantificada como resposta percentualde altura de pico máxima em relação à ativação de S1P-1. Os compostos defórmula I são ativos neste ensaio a uma concentração de 10"12 e 3,10"5 nM.
C. In vivo: Ensaios de rastreamento para medir a depleção de linfócitos sangüíneos
Medição de linfócitos circulantes: Os compostos a serem testa-dos são dissolvidos em DMSO/PEG200 e ainda diluídos com água desioni-zada. Ratos (cepa Lewis, fêmeas, 6 - 12 semanas de idade) recebem 1mg/kg do composto a ser testado em 4 ml/kg de veículo (max. 2% DM-SO/max. 2% PEG200/água) por aplicação per. DMSO/PEG200/água eFTY720 (0,3 mg/kg) são incluídos como controles negativo e positivo, res-pectivamente.
O sangue é coletada da veia sublingual 2, 6, 24 e 48 horas de-pois da administração com curta anestesia de isofurano. Amostras de san-gue total são submetidas à análise hematológica. As contagens de linfócitosperiféricos são determinadas usando um analisador automático. Subpopula-ções de linfócitos do sangue periférico são coloridas com anticorpos especí-ficos conjugados a fluorocromo e analisadas usando um classificador de cé-lulas de ativação fluorescente (Facscalibur). Dois ratos são usados para ava-liar a atividade de depleção de linfócitos de cada composto rastreado. O re-sultado é um ED50, que é definido como a dose eficaz necessária para apre-sentar 50% de depleção de linfócitos sangüíneos. Os compostos de fórmulaI são testados de acordo com o ensaio acima e têm um ED50 menor que 10mg/kg.
Os compostos de fórmula I são, portanto, úteis no tratamentoe/ou na prevenção de doenças ou distúrbios mediados por interações delinfócitos, por exemplo em transplante, tal como rejeição aguda ou crônicade aloenxertos ou xenoenxertos de células, tecidos ou órgãos ou função re-tardada do enxerto, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças auto-imunes, por exemplo artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, tireóidede Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I ou Il e osdistúrbios associados com o mesmo, vasculite, anemia perniciosa, síndromede Sjoegren, uveíte, psoríase, oftalmopatia de Graves, alopecia em áreas eoutras, doenças alérgicas, por exemplo asma alérgica, dermatite atópica,rinite/conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, doenças inflamató-rias opcionalmente com reações aberrantes secundárias, por exemplo doen-ça do intestino inflamado, doença de Crohn ou colite ulcerativa, asma intrín-seca, lesão pulmonar inflamada, lesão hepática inflamada, lesão glomerularinflamada, aterosclerose, osteoartrite, dermatite de contato irritante e outrasdermatites eczematosas, dermatite seborréica, manifestações cutâneas dedistúrbios mediados imunologicamente, doença do olho inflamado, cerocon-juntivite, miocardite ou hepatite, por exemplo hepatite aguda ou crônica, le-são por isquemia/reperfusão, por exemplo infarto do miocárdio, derrame,isquemia gotosa, insuficiência renal ou choque hemorrágico, choque traumá-tico, câncer, por exemplo câncer de mama, Iinfomas de células T ou Ieuce-mias de células T, síndrome nefrótica, doenças infecciosas, por exemplochoque tóxico (por exemplo induzido por superantígeno), choque séptico,síndrome da angústia respiratória do adulto ou infecções virais, por exemploAIDS, hepatite viral, por exemplo hepatite B ou C, infecção bacteriana crôni-ca, ou doenças neurodegenerativas, por exemplo mal de Alzheimer, esclero-se lateral amiotrófica ou demência senil. Exemplos de transplantes de célu-las, tecidos ou órgãos sólidos incluem por exemplo ilhotas pancreáticas, cé-lulas-tronco, medula óssea, tecido corneano, tecido neuronal, coração, pul-mão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traquéiaou esôfago. Para os usos acima a dosagem requerida naturalmente irá vari-ar dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tra-tada e do efeito desejado.
Em geral, foi indicado que resultados satisfatórios são obtidossistemicamente a dosagens diárias de cerca de 0,03 a 5,0 mg/kg por pesocorporal. Uma dosagem diária indicada em mamíferos superiores, por e-xemplo humanos, está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 500 mg, conveni-entemente administrados, por exemplo, em doses fracionadas até quatrovezes ao dia ou de forma retardada. Formas de dosagem unitária adequa-das para administração oral compreendem de cerca de 0,1 a 50 mg de com-posto ativo.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por qual-quer via convencional, em particular por via entérica, por exemplo por viaoral, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parente-ral, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via tó-pica, por exemplo na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em umaforma nasal ou na forma de supositório. As composições farmacêuticas deum composto de fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuti-camente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável podem ser produzidas de maneira convencio-nal por mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados na formalivre ou na· forma de um sal farmaceuticamente aceitável por exemplo comoindicado acima. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional eapresentam a mesma ordem de atividade que os compostos livres.
De acordo com o acima exposto a presente invenção forneceainda:
1.1 Um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças mediados porlinfócitos, por exemplo tais como os indicados acima, em um indivíduocom necessidade de tal tratamento, método este que compreende ad-ministrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônica a trans-plante ou doenças inflamatórias ou auto-imunes mediadas por célulasT, por exemplo como as indicadas acima, em um indivíduo com neces-sidade de tal tratamento, método este que compreende administrar aoreferido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula Iou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
2. Um composto de fórmula I, na forma livre ou na forma de um salfarmaceuticamente aceitável para uso como produto farmacêutico,por exemplo em qualquer dos métodos indicados nos itens 1.1 ou1.2 acima.
3. Composição farmacêutica, por exemplo para uso nos métodosindicados nos itens 1.1 ou 1.2 acima compreendendo um com-posto de fórmula I na forma livre ou na forma de um sal farma-ceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veícu-lo farmaceuticamente aceitável.
4. Um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo para uso na preparação de uma composição far-macêutica para uso em qualquer dos métodos indicados nos i-tens 1.1 ou 1.2 acima.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados como oúnico composto ativo ou em conjunto com, por exemplo como um adjuvantepara, outras drogas por exemplo agentes imunossupressores ou imunomo-duladores ou outros agentes antiinflamatórios, por exemplo para o tratamen-to ou a prevenção de rejeição aguda ou crônica a aloenxertos ou xenoenxer-tos ou distúrbios inflamatórios ou auto-imunes, ou um agente quimioterápico,por exemplo um agente antiproliferativo de células malignas. Por exemplo,os compostos de fórmula I podem ser usados em combinação com um inibi-dor de calcineurina, por exemplo ciclosporina A ou FK 506; um inibidor demTOR, por exemplo rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779,ABT578, AP23573, biolimus-7 ou biolimus-9; uma ascomicina com proprie-dades imunossupressoras, por exemplo ABT-281, ASM981, etc.; corticoste-róides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina;ácido ou sal micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxispergualina ou umhomólogo, análogo ou derivado imunossupressor do mesmo; um inibidor dePKC1 por exemplo como descritos nos documento WO 02/38561 ou WO03/82859, por exemplo o composto do Exemplo 56 ou 70; um inibidor dacinase JAK3, por exemplo N-benzil-3,4-dihidróxi-benzilideno-cianoacetamidaa-ciano-(3,4-dihidróxi)-]N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG 490), prodigiosi-na 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina](WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidroxilfenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina](WHI-P154), ^^'^'-dibromo^-hidroxilfeniO-amino-ey-dimetoxiquinazolina]WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, na forma livre ou na forma de umsal farmaceuticamente aceitável, por exemplo mono-citrato (também chama-do CP-690,550), ou um composto descrito nos documentos WO 04/052359ou WO 05/066156; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exem-plo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo,MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58,CD80, CD86 ou seus ligandos; outros compostos imunomoduladores, porexemplo uma molécula fixadora recombinante com pelo menos uma porçãodo domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante do mesmo, por exemplopelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesmapreso a uma seqüência de proteína não-CTLA4, por exemplo CTLA4lg (porexemplo designada ATCC 68629) ou um mutante da mesma, por exemploLEA29Y; inibidores de moléculas de adesão, por exemplo antagonistas deLFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou -3, antagonistas de VCAM-4 ou antago-nistas de VLA-4; ou um agente quimioterápico, por exemplo paclitaxel, gen-citabina, cisplatina, doxorubicina ou 5-fluoruracil; ou um agente antiinfeccioso.
Onde os compostos de fórmula I são administrados em conjuntocom outra terapia imunossupressora/imunomodulador, antiinflamatória, qui-mioterápica ou antiinfecciosa, as dosagens do composto imunossupressor,imunomodulador, antiinflamatório, quimioterápico ou antiinfeccioso co-administrado naturalmente irão variar dependendo do tipo de co-fármacoempregado, por exemplo se ele é um esteróide ou um inibidor de calcineuri-na, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assimpor diante. De acordo com o acima exposto, a presente invenção fornece emainda um outro aspecto:
5. Um método como definido acima compreendendo a co-administração, por exemplo concomitantemente ou em seqüên-cia, de uma quantidade atóxica terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I e pelo menos uma segunda substânciamedicamentosa, por exemplo um fármaco imunossupressor, i-munomodulador, antiinflamatório ou quimioterápico, por exemplocomo indicado acima.
6. Uma combinação farmacêutica, por exemplo um kit, compreen-dendo a) um primeiro agente que é um composto de fórmula Idescrito neste relatório, na forma livre ou na forma de um sal far-maceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente, porexemplo um agente imunossupressor, imunomodulador, antiin-flamatório, quimioterápico ou antiinfeccioso. O kit pode compre-ender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ououtros utilizados neste relatório pretendem abranger a administração dosagentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e incluem regimesde tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administradospela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado neste rela-tório significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais deum composto ativo e inclui tanto combinações fixas como combinações nãofixas dos compostos ativos. O termo "combinação fixa" significa que os com-postos ativos, por exemplo um composto de fórmula I e um co-agente, sãoambos administrados ao paciente simultaneamente na forma de uma únicaentidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os com-postos ativos, por exemplo um composto de fórmula I e um co-agente, sãoambos administrados ao paciente ou entidades separadas ou simultanea-mente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo especí-ficos, onde tal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. Esta última também se aplica à tera-pia com um coquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais compostosativos.

Claims (9)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 51</formula> ondeou X é -N= e Y é -O-; ou X é -O- e Y é -N=; ou X é CH e Y é O;R1 é bifenilila substituída, 4-fenóxi-fenila ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila ondepelo menos um dos grupos fenila é monossubstituído; fenil substituída comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, nitrila, Ci-8alquila, ha-IoC1-SaIquiIa, Ci-8alcóxi, haloCi-8alcóxi, Ci-8alcóxi--Ci-8alcóxi, Ci.8alquil-Ci-8alcóxi, Ci.8alquil-haloCi-8alcóxi, haloCi-8alquil-Ci-8alcóxi, haloCi-8alquil-haloCvealcóxi, haloCi-8alcóxi--C1.8alcóxi, Ci-8alcóxi-haloCi.8alcóxi, haloCi.8alcóxi~haloCi.8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci-8alquila, haloCi-8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8alcóxi-haloCi-8alquila, haloC^alcóxi-haloCi.8alquila, C2^alqueniloxi, C2-6alquinilóxi, C3-6Cicloalquila, C3.6cicloalquil-Ci-4alquila, C3.6cicloalquil-Ci.4alcóxi, C3-6Cicloalquil-óxi, fenil-CT^alcóxi e heterocíclico-Ci-4alcóxi; ou hete-roarila substituída de 5 ou 6 membros;R2 é C1-6 alquila opcionalmente substituída com halogênio, OH, NH2, Ci-4alcóxi ou Ci-4alquilcarbonilóxi; amino; carbóxi; sulfamoíla; carbamoíla; ouHN-CO-Ci-4alquila; ouR2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONR5R6onde R3 é SO2-NH; S02-N(Ci-4alquil); CO-NH; CO-N(Ci^aIquiI); CH2-O; NH-CO; ou N(Ci.4alquil)CO; e R4 é Ci-6alquileno opcionalmente interrompido porO, S ou C=CH2 ou fenileno opcionalmente substituído ou C3.6cicloalquileno;e cada um de R5 e R6, independentemente, é hidrogênio ou Ci-6alquila ou R5e R6 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um resí-duo heterocíclico, eo anel A pode ser opcionalmente substituído,contanto que quando Y for O, X seja -N= ou -CH= e R2 seja SO2NH-R4-COOH onde R4 é ramificado Ci-6alquileno, entãoi. Ri é diferente de fenila ou monossubstituído com halogênio,C1-8alquila, Ci-ealcóxi, haloCi-ealquila ou haloCi-8alcóxi, ou dissubstituídocom um ou dois substituintes selecionados de halogênio, C-i-ealquila e Ci-ealcóxi; ouii. Ri é diferente de monossubstituído tienila ou furila ou um deri-vado fisiologicamente hidrolisável do mesmo, um sal, um hidrato e/ou umsolvato do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Ri é bifenili-la substituída, 4-fenóxi-fenil ou 4-(fenil-Ci-4alcóxi)-fenila onde pelo menos umdos grupos fenila é monossubstituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 onde R2 é C1-8alquila opcionalmente substituída com halogênio, OH, NH2, Ci.4alcóxi ouCi-4alquilcarbonilóxi; amina; carbóxi; sulfamoíla; carbamoíla; ou HN-CO-C1-4alquila.
4. Processo para a produção de um composto de fórmula I comodefinido na reivindicação 1, processo este que compreendea) para a produção de um composto de fórmula I onde X é -N= eY é O e R2 é como definido acima, reagir um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 52</formula>onde o anel A e R2 são como definidos na reivindicação 1 com um compostode fórmula III<formula>formula see original document page 52</formula>onde Ri é como definido acima ou um derivado funcional do mesmo; oub) para a produção de um composto de fórmula I onde X é -N= eY é O e R2 é R3-R4-COOH ou R3-R4-CONR5R6 onde R3 é NH-CO ou NiC1.4alquil)CO e R4, R5 e R6 é como definido na reivindicação 1, reagir um composto de fórmula IV<formula>formula see original document page 53</formula> oride R1 e ο anel A são como definidos na reivindicação 1 e R12 é NH2 ouNH(Ci-4alquila), com um agente acilante ou seguindo uma reação de Sand-meyer; ouc) para a produção de um composto de fórmula I onde Y é -N= eX é O, ciclizar na presença de um reagente de Burgess, um composto defórmula V <formula>formula see original document page 53</formula> onde R1, R2 e o anel A são como definidos na reivindicação 1; oud) para a produção de um composto de fórmula I onde Y é O e Xé CH, reagir um composto de fórmula Vl <formula>formula see original document page 53</formula> onde R1 é como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula Vll <formula>formula see original document page 53</formula> onde R2 é como definido na reivindicação 1; oue) converter um composto de fórmula I em um outro compostode fórmula I, e recuperar o composto de fórmula I resultante na forma livreou na forma de um sal, e, onde necessário converter o composto de fórmulaI obtido na forma livre na forma de sal desejada ou vice-versa.
5. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo parauso como fármaco.
6. Composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ouum veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo parauso na preparação de uma composição farmacêutica para uso na prevençãoou no tratamento de distúrbios ou doenças mediadas por linfócitos.
8. Composição farmacêutica compreendendo a) um primeiro a-gente que é um composto de fórmula I de como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 3, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuti-camente aceitável, e b) pelo menos um co-agente que é um agente imunos-supressor, imunomodulador, antiinflamatório, quimioterápico ou antiinfeccioso.
9. Método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças media-dos por linfócitos, em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, mé-todo este que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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