RS50504A - Derivati n,n'-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana - Google Patents

Derivati n,n'-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana

Info

Publication number
RS50504A
RS50504A YUP-505/04A YUP50504A RS50504A RS 50504 A RS50504 A RS 50504A YU P50504 A YUP50504 A YU P50504A RS 50504 A RS50504 A RS 50504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
YUP-505/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Varghese John
Michel Maillard
Barbara Jagodzinska
James Beck
Andrea Gailunas
Larry Fang
Jennifer Sealy
Ruth Tenbrink
John Freskos
John Mickelson
Lakshman Samala
Roy Hom
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals Inc.,
Pharmacia & Upjohn Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals Inc.,, Pharmacia & Upjohn Company, filed Critical Elan Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS50504A publication Critical patent/RS50504A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Opisana su jedinjenja prema formuli (I), pri čemu su promenljive RN, RC, R1, R25, R2 i R3 definisane na ovde naznačeni način. Ova jedinjenja ispoljavaju aktivnost kao inhibitori betasekretaze i stoga su korisna u lečenju mnogih poremećaja, poput Alchajmerove bolesti.

Description

DERIVATI N,N'-SUPSTITUISANOG-l,3-DIAMINO-2-HIDROKSIPROPANA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti i sličnih oboljenja.
Stanje tehnike
Alchajmerova bolest (AB) je progresivno degenerativno oboljenje mozga koje je primarno udruženo sa starenjem. Klinička slika AB karakteriše se gubitkom pamćenja, saznajnih sposobnosti, mišljenja, rasuđivanja i orijentacije. Kako bolest napreduje, takođe bivaju zahvaćene motorne, senzorne i jezičke sposobnosti, sve do nastanka globalnog oštećenja kognitivnih funkcija. Navedeni kognitivni gubici nastaju postepeno, ali tipično vode do ozbiljnog oštećenja i konačno do smrti za četiri do dvanaest godina.
Za Alchajmerovu bolest su karakteristična dva značajnija patološka nalaza u mozgu: neurofibrilarne petlje i (3-amiloidni (ili neuritski) plakovi, koji su predominantno sastavljeni od agregata peptinog fragmenta poznatog kao A-p. Pacijenti sa AB pokazuju karakteristične depo/ite lUimiloida u mozgu (Ji-amiloidni plakovi) i u cerebralnim krvnim sudovima (j? amiloidna angiopatija). kao i neurofibrilarne petlje. Neurofibrilarne petlje se ne javljaju samo kod Alchajmerove bolesti, već i u drugim poremećajima koji vode demenciji. Prilikom autopsije, generalno se u područjima ljudskog mozga koji su značajni za pamćenje i kogniciju nalazi veliki broj ovih lezi ja.
Mali broj ovih lezija sa restriktivnijom anatomskom distribucijom može se naći u mozgu većine starih ljudi koji ne pokazuju znake AB. Amiloiđogeni plakovi i vaskularna amiloidna angiopatija takođe predstavljaju karakteristike mozga osoba sa trizomijom 21. hromo/oma (Daunov sindrom), hereditarnom cerebralnom hemoragijom sa amiloidozom holandskog tipa (HCHVV'A - l lereditarv Cerebral I lemorrhage \vith Amvloidosis of the Dutch-Tvpe) i sa drugim neurodegenerativnim poremećajima. Karakteristika koja definiše AB jeste p-amiloid. za koji se danas smatra da predstavlja uzročni prekursor ili činilac u razvoju ove bolesti. Odlaganje A-P u područjima mozga koja su odgovorna za kognitivne funkcije predstavlja glavni činilac u razvoju AB. Plakovi p-amiloida su uglavnom sastavljeni od peptida amiloida-p (A-P, koji se ponekad označava i kao P-A4). Peptid A-P se dobi ja proteolizom amiloidnog prekursorskog proteina (APP) i sastoji se od 39 - 42 aminokiseline. U obradu APP je uključeno nekoliko proteaza koje se nazivaju sekretazama.
Cepanje APP na N-terminalu A-p peptida dejstvom P-sekretaze i cepanje na C-terminalu dejstvom jedne ili više y-sekretaza sačinjava P-amiloidogeni put, tj. put kojim se stvara A-p. Cepanjem APP dejstvom a-sekretaze se dobija a-sAPP, sekretorni oblik APP koji ne vodi stvaranju P-amiloidnog plaka. Ovaj alternativni put sprečava stvaranje A-P peptida.
Jedna aspartil proteaza je identifikovana kao enzim koji je odgovoran za obradu APP na mestu cepanja p-sekretazom. Enzim p-sekretaza je opisan korišćenjem različite nomenklature, tako da su imena koja su u upotrebi BACE, Asp i memapsin.
Nekoliko linija dokaza ukazuje da progresivno cerebralno odlaganje P-amiloidnog peptida (A-P) ima osnovnu ulogu u patogenezi AB i da može da se javi godinama ili čak decenijama pre pojave kognitivnih simptoma. Primećeno je otpuštanje A-P iz neurona koji su uzgajani u kulturi, kao i prisustvo A-P u cerebrospinalnoj tečnosti (CST) i kod normalnih pojedinaca i kod pacijenata od AB.
Pretpostavlja se da se A-P peptid nakuplja kao posledica obrade APP posredstvom P-sekretaze. pa je inhibicija aktivnosti ovog enzima poželjan vid lečenja AB. Smatra se daje\ n vivoobrađivanje APP na mestu cepanja P-sekretazom korak koji određuje brzinu stvaranja A-p. pa je stoga ovaj korak meta terapijskih pokušaja pri lečcnju AB.
BAC'Hl knockout miševi nemogu da stvaraju A-p i poseduju normalni fenotip. Kada se ukrste sa transgenim miševima koji prekomerno eksprimiraju APP. u ekstraktima mozgova kod potomstva postoji smanjena količina A-p u poredenju sa kontrolnim životinjama (Luo el al., 2001 Nature Neuroscience 4 : 23 I - 232). Ovaj dokaz dalje podržava pretpostavku da inhibicija aktivnosti |3-sekretaze i smanjenje količine A-P u mozgu obezbeđuju terapijski postupak koristan za lečenje AB i drugih poremećaja praćenih nakupljanjem P-amiloida.
Trenutno ne postoji tretman kojim se zasutavlja. sprečava pojava ili kojim se tok AB čini reverznim. Stoga, postoji urgentna potreba za farmaceutskim sredstvima koja su sposobna da uspore progresiju Alchajmerove bolesti i/ili na prvom mestu spreče njenu pojav u.
Jedinjenja koja su efikasni inhibitori P-sekretaze. koja inhibiraju cepanje APP posredovano P-sekretazom, koja predstavljaju efikasne inhibitore stvaranja A-p i/ili koja su efikasna u smanjenju depozita P-amiloida ili plakova. potrebna su u lečenju i spečavanju nastanka oboljenja koja su okarakterisana pojavom p-amiloidnih depozita ili plakova. kao što je to AB.
Suština pronalaska
Generalno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule X:
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
pri čemu Ri predstavlja -(CH2)i-2-S(0)o-2-(C|-C6 alkil) grupu ili Ct-Cio alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, sa dve ili sa tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene. -OH, =0, -SH, -C=N, CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkiiamino, - N(R)C(0)R'-, -OC(=0)-amino i -OC(=0)-mono- ili dialkiiamino grupe, ili -C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil grupu, koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene, -OH.-SH, -ON. CF3. C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupe, ili aril, heteroaril, heterociklil, -Ci-Ch alkil-aril, -C1 -C6 alkil-heteroaril grupu ili -C|-C(, alkil-heterociklil grupu, gde su prstenovi opciono supstituisani sa jednom, dve. tri ili sa četiri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene, -UH, -SH. -C=N. - NR105R'],)5. -C02R. -N(R)COR' grupe ili između -N(R)S02R'-, -C(=0)-(C|-C4) alkil. -S02-
amino. -SO-mono ili dialkiiamino, -C(=0)-amino. -C( = 0)-mono ili dialkiiamino. -S();-(C'r C4) alkil grupe, ili C|-C(, alkoksi grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između halogenih grupa, ili C3-C7 cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene. -OH, -SI 1. -C=N. CF;,. C1-C3 alkoksi. amino. -C|-C6 alkil i mono- ili dialkiiamino. ili C1 -Cio alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene, -OH. -SH, -C=N, CF3. C1-C3 alkoksi. amino. mono- ili dialkiiamino i -C1-C3 alkil grupom, ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene. -OF1. - Sli. -C=N, CF3, C1-C3 alkoksi, amino, C|-C6 alkil i mono- ili dialkiiamino grupom;
pri čemu je heterociklil grupa opciono dalje supstituisana sa okso grupom;
pri čemu su R i R' nezavisno vodonik, C1-C10 alkil, C1-C10 alkilaril ili C1 -C10 alkilheteroaril grupa;
R2 je vodonik, C1-C6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen hidroksi, -SH, cijano. -CF3, C1-C3 alkoksi. amino, mono(Ci-C6)alkilamino ili di(Ci-C6)alkilamino grupa;
R3 je izabrana iz grupe koju čine vodonik, C|-C6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen hidroksi. -SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-C6)alkilamino ili di(C|-C6)alkilamino grupa; ili
R: i R3 zajedno sa atomom ugljenika za koji su povezane formiraju tročlani ili četvoročlani karbociklični prsten;
R25 jcJ nezavisno izabrana iz grupe koju čine vodonik ili C|-C& alkil grupa:
Rc je vodonik. -(CR245R25o)o-4-aril, -(CR245R25<>)o-4-heteroaril, -(CR245R25u)o-4-heterociklil. -
(CR245R:5(i)o-4-aril-heteroariL -(CR245R25o)o-4-aril-heterociklil, -(CR245l<25o)o-4-ari l-aril, -
(CR245R2?o)i)-4-heteroaril-aril, -(CR245R25o)o.4-heteroaril-heterociklil, -(CR245R25o)o-4-rit;teroaril-
heteroaril, -(CR:45K25o)u-4-lietcrociklil-hcicroariI. -(CR245IV.M))' -4-lictcrociklil-lictcrociklil. -
(CK:4^^(i)o-4-lictcrocik]il-aril. -[C(R255)(R26o)]io-CO-N-(R:55)2. -CII(aril):. -CH(heteroaril)2, -Cll(hetcrociklil):. -CH(aril)(heteroaril). -(CH2),m-CH((CH:)<m,-OH)-(C1 -I2)o-i-ari 1. -(Cl !;)„.,-Cll((Cll;)„.„-OII)-(Cl-l:),M-heicmaril. -CH(-aril ili -hetei-oai'il)-CO-0(Ci-C4 alkil). -CH(-CII:-Ol l)-CII(OI I)-lciiil-NO;. (C,-C(, alkil)-0-(C,-C, alkil)-OH. -Cl N-NI1-C11:-CI l(-0-CH:-Cll;):- -(Cl 1;)(i.„-C(=NR23s)(NR235R24d) grupa ili C:-C|(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205. - OC=ONR:;oR24o. -S(=O)0-i(C|-C6 alkil), -SH. -NF^CONR^R:*.. -C=ONR235R24u i - S=(0)2NR23.-;R24o ili je -(CH2)u-3-(C3-Cx) cikloalkil grupa, pri čemu je cikloalk.il grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, - C02H i -C02-(C|-C4 alkil) grupa ili ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil prsten koji je fuzionisan sa aril, heteroaril ili heterociklil grupom, gde su jedan, dva ili tri ugljenikova atoma ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupe opciono supstituisana heteroatomom koji je izabran između NH, NR2i> O ili S(=0)o-2 i pri čemu ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupa mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno izabrane između R205. =0, -CO-NR235R240 ili -S02-(C|-C4 alkil) grupa ili C2-C|0 alkenil ili C2-C10 alkinil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205 grupe.
pri čemu je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R200 grupe,
pri čemu je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, đve ili tri R2io grupe;
R200 je uvek nezavisno -OH, -N0:, halogene, -C02H, -C=N, -(CH2)o-4-CO-NR22oR225. -
(CH2)(M-CO-(Ci-Ci2 alkil), -(CH2)i,.4-CO-(C2-Cl2 alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C,2 alkinil), -
(CH2)o.4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-CO-arii, -(CH2)(M-CO-heteroaril, -(CH2)().4-CO-hetcrociklil, -(CH2)0-4-CO-O-R2|5, -(CH2)(M-S02-NR22()R225, -(CH2)o4-SO-(C|-C8 alkil), -
(CTI2)„.4-S02-(C|-Ci2 alkil), -(CH;)u.4-SU2-(Cj-C7 cikloalkil), -(C'H2)().4-N(H ili R2,5)-CO-0-R2,5. -(CH:)(,4-N(H ili R2is)-CO-N(R2,5)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R2lj)2. -(CH2)u.4-N(-H ili R2,5)-CO-R22l), -(CH2)().4-NR22„R22> -(CH2)(1.4-0-CO-(C|-C(, alkil), -(CH2)()-4-0-P(0)-(OR24„)2, -
(CII2)o.4-0-CO-N(R2l5)2, -(CH2)0.4-O-(R2|5), -(CH2)0.4-O-(R2i5)-COOH, -(CH2),,4-S-(R2,5), -
(CH2)().4-0-(C|-C(1 alkil opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet F), C3-C7
cikloalkil. -(Cl l;X,.4-N(ll ili R^.O-SO-R:;,,. -(Cl l;)„-!-C;-C7 cikloalkil grupa ili CrCh, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R203 grupe, ili C2-C10 alkenil ili C;-Cm alkinil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednom ili sa dve R203 grupa.
pri čemu su aril i heteroaril grupe uvek opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R:n> R210 ili C|-Cs alkil grupa koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R205 ili R2u>.
pri čemu je heterociklil grupa uvek opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R210: R205 je uvek nezavisno izabrana između C1-C6 alkil, halogene. -OH, -O-fenil. -SH, C=N. - CF3. C|-C6 alkoksi, NH2, NH(C,-C6 alkil) ili N-(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil) grupa: R210 je uvek nezavisno izabrana između halogene, C1-C-6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, - NR220R225, -OH. -ON, -CO-(CrĆ4 alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO;-(CrC4 alkil), =0 ili Ci-Cć alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili C3-C7 cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205 grupe;
R215 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-G, alkil, -(Chb)o-2-(aril), C2-C6 alkenil, C2-Cft alkinil, C3-C7 cikloalkil i -(CH:)o-2-(heteroaril) i -(CH2)o-2-(heterociklil) grupa,
pri čemu je aril grupa pri svakom pojavljivanju opciono supstituisana sa jednom, dve ili sa tri grupe koje su nezavisno izabrane između R205 ili R210, i
pri čemu je heterociklil i heteroaril grupe pri svakom pojavljivanju opciono supstituisane sa jednom, dve ili sa tri R2|0 grupe;
R:2<> 1 R22? i>u pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H, - C3-C7 cikloalkil. -( G-C2 alkil)-( C3-C7 cikloalkil), -( Ci-C„ alkiI)-0-( G-C3 alkil), C>C6 alkenil, - C 'j-C'r, alkinil grupa. C|-C(1 alkil lanac sa jednom dvogubom vezom ijednom trogubom ve/om.
-aril. heteroaril i -heterociklil grupa, ili Ci-Cu, alkil grupa opciono supstituisana sa -OM. -Nil? ili halogenom grupom. pri čemu su aril. heterociklil i heteroaril grupe pri svakom pojavljivanju opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri R2?u grupe: R:?5 i Rmo su pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine H ili C|-C(, alkil grupa: R245 i R250 su pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H. C1-C4 alkil. Cj-C4 alkilaril. C1-C4 alkilheteroaril. C|-C4 hidroksialkil, C1-C4 alkoksi. C1-C4 haloalkoksi. -
(CH2)(M-C;,-C7 cikloalkil, C2-C6 alkenil. C2-C6 alkinil i fenil grupa; ili
R245 i R250 zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su povezane formiraju karbocikličnu . strukturu od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan atom ugljenika opciono supstituisan heteroatomom izabranim iz grupe koju čine -O-, -S-, -SO2- i - NR220-;
R255 i R26O su pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H, -(CH?)i-2-S(0)o-2-(Ci-C6 alkil), -(C1-C4 alkil)- aril, -(C1-C4 alkil)-heteroaril, -(C1-C4 alkil)-heterociklil, -aril. - heteroaril, -heterociklil, -(CH2)i-4-R265-(CH2)o-4-aril, -(CH2)i-4-R265-(CH2)o-4-heteroaril i -
(CH2)i-4-R265-(CH2)o-4-heterociklil grupa, ili Ci-Cć alkil, C2-C6 alkenil i C2-C6 alkinil ili -
(CM2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205 grupe,
pri čemu je svaka aril ili fenil grupa opciono supstituisana sa sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, R210 grupa ili C|-C() alkil grupa koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između R2U5 ili K210.
pri čemu je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri R210 grupe:
R2„? je pri svakom ja\ ljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine -()-. -S- ili -Nld-C, alkil) grupa: [\27u je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine R2n5. halogen CVC alkoksi. C,-C„ haloalkoksi. NR235R240. -OH. -ON. -CO-(C,-C4 alkil). -SOrNR:.i5R;4l,. - CO-NR;:oR:4(i. -SO:-(C,-C4 alkil). =0 grupa ili G-G, alkil. C2-C(1 alkenil. C2-C, alkinil ili - (Cl bJiM-CVC? cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R:o5 grupe: RN je R',n„. -S02RW -(CRR'ji.fiR'ioo, -C(=0)-(CRR')o.(lR,oo, -C(=0)-(CRR'),.6-0-R',oo. - C(=0)-(CRR')i.6-S-R',oo. -C(=0)-(CRR')i-6-C(=0)-R,oo, -C(=0)-(CRR'),.(l-S02-RU)„ ili - C(=0)-(CRR'),-6-NRloo-R,ioo;
Rino i R'ioo su nezavisno izabrane iz grupe koju čine aril, heteroaril, -aril-W-aril, -aril-W-heteroaril. -aril-W-heterociklil, -heteroaril-W-aril, -heteroaril-W-heteroaril, -heteroaril-VV-heterocikl+1, -heterociklil-W-aril, -heterociklil-W-heteroaril, -heterociklil-W-heterociklil, - CH[(CH2)o.2-0-Ri5o]-(CH2)o-:-aril, -CH[(CH2)o-2-0-R|5o]-(CH2)o-2-heterociklil ili -CH[(CH2)0. 2-0-Ri5o]-(CH2)o-2-heteroaril. pri čemu su strukture prstena svake od ovih grupa opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -OR. - NO:, halogena, -ON, -0CF3, -CF3, -(CH2)0.4-0-P(O)(0R)(0R'), -(CH2)0.4-CO-NRio5R'io5. -
(CH2)0.,-0-tCH2)o.4-CONRl02Rio2\ -(CH2)0.4-CO-(C|-C|2 alkil), -(CH2)CM-C0-(C2-C|2 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-Cl2 alkinil), -(CH2)oa-CO-(CH2)o-r(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)(M-R,,o, -(CH2)o.4-R|20, -(CH2)o-4-Ri3o, -(CH2)o-4-CO-R|io, -(CH2)0.4-CO-R,2,,, -(CH2)0.4-CO-R,3o.
-(CH2)(M-CO-Ri4o, -(CH2)o-4-CO-0-R,5o, -(CH^-SO.-NR^R'ios, -(CH2)0.4-SO-(C,-C8 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(CrC|2 alkil), -(CH2)o.4-S02-(CH2)o.4-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0.4-N(R,5o)-CO-0-R,5o, -(CH2)0.4-N(Ri5o)-CO-N(Ri5o)2, -(CH2)0.4-N(R,5o)-CS-N(R,5o)2, -(CH2)„. 4-N(R15u)-CO-R|05, -(CH^-NRiosR'ios, -(CH2)<w-Ri4o, -(CH2)0-4-O-CO-(Cl-C6 alkil), -
(CH2)o-4-0-P(0)-(0-R,,0)2, -(CH2),w-0-CO-N(Ri5o)2, -(CH2)1M-0-CS-N(R,3,,)2, -(CH2)(,4-0-(R,su), -(C,Hj),m-0-R,3(),-CUUH. -(C H2)o.4-S-(Ri3o), -(CH2)(1.4-N(R,5u)-S02-R,u5. -(CH2)t)_,-L'3-C? cikloalkil, (C2-C7 cikloalkil), (C2-C|())alkenil ili (C2-Cio)alkinil grupa ili
Rum je C1-C10 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri Rus grupe, ili
Ri,,,. jc -(C|-C'„ alkil)-0-(C,-C(, alkil) grupa ili -(G-G, alkil)-S-(C,-C':i alkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R|^ grupe, ili
Rim je CVCs cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri RMš grupe:
\V je -(C'II2),m-. -O-. -S(O),,.:-. -N(Rr,5)-. -CR(OI I)- ili -C(O) grupa:
Rid2 i R102' su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik ili su Ci-Go alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogene. aril ili -Rno grupe;
Rk,5 i R'105 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H. -Rno- -R120. C3-C7 cikloalkil. -(G-C2 alkil)-(C;,-C7 cikloalkil), -(G-Gs alkil)-0-(Ci-C3 alkil), C2-C6 alkenil. C2-C6 alkinil grupa ili G-Ca alkil lanac sa jednom dvogubom ijednom trogubom vezom, ili G-G> alkil grupa koja je opciono supstituisana sa -OH ili NH2; ili C\- C(, alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane među halogenima, ili
R105 i R' 105 zajedno sa atomom za koji su povezane grade tročlani do sedmočlani karbociklični prsten, pri čemu je jedan član tog prstena opciono heteroatom izabran iz grupe koju čine -O-, - S(0)n-2-, -N(R|35)-, pri čemu je prsten opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri Ruo grupe;
Ri 15 je u svakom pojavljivanju nezavisno halogena, -OH. -C02Rm2, -Ci-Gs tioalkoksi. -C02-fenil. -NR,o5R'i35, -S02-(C,-C8 alkil), -C(=O)R,80, Riso, -CONR|05R'i05. -SO2NR105R'i05. -NH-C0-(G-C6 alkil), -NH-C(=0)-OH, -NH-C(=0)-OR. -NH-C(=0)-0-fenil. -0-C(=0)-(G-C6 alkil), -0-C-(=0)-amino, -0-C(=0)- mono- ili dialkiiamino. -0-C(=0)-fenil, -0-(G-C6alkil)-C02H, -NH-S02-(C|-C(, alkil), G-G, alkoksi. ili G-C6 haloalkoksi grupa;
R1 .,5 je G-G, alkil. C2-G, alkenil. C2-C6 alkinil. C3-C7 cikloalkil, -(CH2)o.2-(aril). -(C" 112)0-2-(hcteroaril), ili -(CH2)«.2-(heterociklil) grupa;
Run jc heterociklil koji je opciono supstituisan sa 1. 2. 3, ili 4 grupe nezavisno izabrane od G-G, alkil, G-C6 alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(G-C<>) alkilamino. c!i(CrC:,)alkilamiiio. C2-C„ alkenil. C2-C„ alkinil. Cj-C„ haloalkil. C ,-(-'<, haloalkoksi. amino(C,-C(,)alkil. mono(C|-C(1)alkilamino(Ci-C„)alkil. di(C,-C())alkilamino(C|-C,,)alkil i =0: R,5„ je vodonik. C3-C7 cikloalkil. -(CrC; alkil)-(C3-C7 cikloalkil). C2-C„ alkenil. C2-C„ alkinil. C]-C(, alkil sa jednom dvostrukom vezom i jednom trostrukom vezom. -Rno- -Ri2o. ili G-C, alkil koji je opciono supstiluisan sa 1. 2. 3. ili 4 grupe nezavisno izabrane od -011. - NH2, C1-C3 alkoksi. Rno i halogene grupe;
Ris,,'je C3-C7 cikloalkil. -(C1-C3 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), C2-C6 alkenil. C2-C6 alkinil, C,-C6 alkil sa jednom dvostrukom vezom ijednom trostrukom vezom. -Rno. -Ri2o. iliC\- Ch alkilkoji je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe nezavisno izabrane od -OH. -NH2, G-C-, alkoksi, Rno i halogene grupe;
Riso je izabran između morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S-oksid, homotiomorfolinil S, S-dioksid, pirolinil i pirolidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 grupe nazavisno izabrane od G-G, alkil. C|-C6 alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkilamino, di(G-C6)alkilamino, C2-Cf, alkenil, C2-Cć alkinil, C\- C(, haloalkil, Ci-Cc, haloalkoksi, amino(Ci-C6)alkil, mono(Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, di(C|-C6)alkilamino(C|-C6)alkil i =0;
Riiu je aril koji je opciono supstituisan sa jednom, ili dve R|25 grupe;
R125 je u svakom pojavljivanju samostalni halogen. amino, mono- ili dialkiiamino. -OH. - ON. -S02-NH2, -S02-NH-G-C6 alkil. -S02-N(G-C6 alkil)2, -S02-(CrC4 alkil), -CO-NH2. - CO-NH-CrC6 alkil, ili -CO-N(G-C6 alkil)2 grupa ili C,-C6 alkil, C2-C6 alkenil, ili C2-C6 alkinil, od kojih se svaki može opciono zameniti sa I, 2, 3, ili 4 grupe koje su nazavisno izabrane od C1-C3 alkil, halogen, -011, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- i dialkiiamino grupom, ili C|-C(1 alkoksi se opciono supstituiše sajednim, dva, ili tri halogena;
Ri2(, je heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve R!25 grupe; i
Rnoje heterociklil koji se opciono supstituiše sa jednom ili dve R]2s grupe.
U drugom, širem aspektu, predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja Formule X. pri čemu je R|: (I) Ci-Cc, alkil. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-C-, alkil. C1-C7 alkil (opciono supstituisan .sa G-C-, alkil i G-G alkoksi). -F. -Cl. -Br. -I. -011. -SH. -ON. -CF3. G-C? alkoksi. -NR,.,,RM, i -0C=0-NR|.;iRi.h. gde su R|.;1 i Rm, nezavisno u svakom pojavljivanju -II ili G-G, alkil:
(II) -CH:-S(0)„.:-(G-G, alkil):
(III) -CH2-CH2-S(0)o-2-(G-C6 alkil); (IV) C:-G, alkenil. sa jednom ili dve dvostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl. -OH, -SH. -ON. -CF3.
G-C3 alkoksi,-NR|.aR|-b. gde su R|.a i Ri-b-H ili C|-C6 alkil grupa,
(V) C2-C6 alkinil sa jednom ili dve trostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl. -OH. -SH, -ON, -CF3.
G-C3 alkoksi, -NR|.aR|.b,gde su Ri_a i Ri-b-Fl ili C|-C6 alkil,
(VI) -(CH2)nr(Ri-ani) pri čemu ni ima vrednost nula ili jedan, a Ri-arii je fenil, naftil, indanii, indenil, dihidronaftail. ili tetralinil, od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim, dva, tri. četiri, ili pet supstituenata arilnog prstena: (A) C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-C3 alkil. -F, -Cl, -Br. -I, -OH. -
SH,-NR,.aR,_b, -ON, -CF3 i G-C3 alkoksi,
(B) C2-C6 alkenil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -OH. -SH. -
ON, C1-C3 alkoksi i -NR|.aR,.b,
(C) C2-C6 grupa opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -0F1, -SH, -ON, -CF3, G-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b,
(D) -F, -Cl, -Br i -I,
(E) -G-G-, haloalkoksi,
(F) -G-Cf, alkoksi.
(G) -NRN-:Rn-3,
(H) -OH,
(I) -ON.
(.1) CVC? cikloalkil. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstiluenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -l;. -Cl. -011. -Sli. - ON. -CF3. C1-C3 alkoksi i -NR,.aRi-b.
(K) -CO-(C,-C4 alkil).
(L) -SO:-NR|.;,R,.h.
(M)-CO-NRUlR,.b.
(N) -SO:-(Ci-C4 alkil).
(VII) -(Cll2)ni-(Ri-iicicru;ini). gde je R1 -hdcroani izabran iz grupe koja se sastoji od piridinil. pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, pridazinil. pirazinil. izoindolinil. izohinolil. hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil. oksazolil. tiazolil, indolizinil. indazolil. benzotiazolil, benzimidazolil. benzofuranil. fu ran i 1. tienil. pirolil. oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil. tetrazolil. oksazolopiriclinil, imidazopiridinil, izotiazolil. naftiridinil, cinolinil. karbazolil, beta-karbolinil. izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil. purini 1, benzodioksolil. triazinil, fenoksazinil. fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil. imidazotiazolil. dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil. benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil. benzopiranil, benzotiopiranil. kumarinil. izokumarinil. hromonil, hromanonil. tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil. dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil. benzooksazolinonil, piridinil-N-oksid, pirolil N-oksid. piramidinil N-oksid. piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid. izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid. ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid. benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid. tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid i benzotiopiranil S,S-dioksid. gde je Ri-hctaouirii grupa vezana za -(Cl■ bJni- preko bilo kog atoma prstena matične RN-iiciaouni grupe supstituisane vodonikom, lako da nova veza sa Ri-hetauuini grupom supstituiše vodonikov atom i njegovu vezu. pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva. tri. četiri ili pet sledećih grupa: (1) G-C, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-G, alkil. -I\ -Cl. -Br. -I. - OH. -SH. -NR|.aR|.b. -ON. -CF3 i G-O, alkoksi, (2) G-C, alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl. -OH. -SH. -ON. -CI-\ G-G, alkoksi i -
\R JI
(3) C:-G, alkinil sa jednom ili dve trostruke veze. opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl. -011, -SH, -ON. -CF3. C,-C3 alkoksi i -NR,.aRNl.
(4) -F, -Cl. -Br i -1,
(5) -G-C-6 haloalkoksi,
(6) -C i-Cć alkoksi,
(7) -NRN-2Rn-3.
(8) -OH,
(9) -ON.
(10) C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl.
-OH, -SH. -ON, -CF3, G-C3 alkoksi i -NRuR|.b.
(11) -CO-(C,-C4 alkil),
(12) -S02-NR|.aR,.b,
(13) -CO-NR,.nRi.b,
(14) -S02-(C|-C-4 alkil), pod uslovom da, kada ni ima vrednost nula, R1-heteroaril nije vezan za ugljenični lanac preko azota, (VIII) -(CH2)n 1 -(Ri -heterociklil) pri čem li je ni definisan gore i RN,etcroakiii je izabran iz grupe koja sadrži morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorlblinil S,S-dioksid. piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil. piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil. tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S.S-dioksid, homotiomorfolinil S-oksid, ditianil, piranil, dthidrofuranil, pirolidinonil, imidazolidinonil, imidazolidinondionil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa opciono fuzionisana za ben/cnski. piriđinski. ili pirimidinski prsten i pri čemu je Ri-i^makiii grupa vezana za bilo koji atom matične Ri-hciciocikiu grupe koji je supstituisan vodonikom. tako da nova veza sa Ri-hctcrookiii grupom supstituiše vodonikov atom i njegovu vezu. pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sa jednom, dve. tri, ili četiri: (1) G-G, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-G, alkil. -F. -Cl. -Br. -I. - 011. -SH. -NR|.aRi-b, -ON. -CF3 C,-C:, alkoksi. (2) CVO alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -OFI, -SF1, -ON. -CF3, G-G, alkoksi i - NR|.aR|_b, (3) C2-C6 alkinil sa jednom ili dve trostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl. -OH, -SH, -ON, -CF3, G-C3 alkoksi i -NR,. uRi-b.
(4) -F, -Cl, -Br i -I,
(5) -C,-C6 alkoksi,
(6) -G-G? haloalkoksi,
(7) -NRn.:Rn-3,
(8) -OH.
(9) -ON,
(10) C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl,
-OH, -SH, -ON, -CF3, G-C3 alkoksi i -NR,.aRi_b,
(11) -CO-(G-C4 alkil),
(12) -S02-NR,_aR,.b,
(13) -CO-NR,.aR,.h,
(14) -S02-(G-Gi alkil),
(15) O. pod uslovom da kada vrednosl ni iznosi nula. Ri-iKteroakiii nije vezan za ugljenički lanac preko azota;
pri čemu je R2 izabran iz grupe koja se sastoji od:
(I) -H.
(II) C|-C(, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C,-C3 alkil. -I". -Cl. -Br. -I. -011. -SI I. -C=N. -CF,. C,-C:, alkoksi. -
NR,..,RU,
(III) -(CH2)im-R;o pri Čemu R311 je Ri,„,|. RI-heteroaril- ili RI-heterociklil
(IV) C;-C„ alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl. -011. -Sl i. -C=N. -Cl';,.
CrC-, alkoksi i -NR,.aR|.b.
(V) C;-C„ alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -011, -SH. -
ON, -CF;„ C1-C3 alkoksi i -NR|.aR,.b,
(VI) -(CH:)o-4-C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe od supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl, -OH. -SH, -C=N, -CF3, C,-C3 alkoksi i -NR|.aR,.h,
pri čemu je R3 izabran iz grupe koja se sastoji od:
(I) -H,
(II) C]-Cć alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C,-C3 alkil. -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3 alkoksi. -
NR,.aR,.b,
(III) -(CH2)0-4-R30,
(IV) C2-C6 alkenil.
(V) C2-C6 alkinil.
(VI) -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -OH, -SH. -C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR|.aR|-b, ili R2 i R3 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani čine ugljenični prsten od tri, četiri, pet. šest ili sedam ugljeničnih atoma, opciono pri čemu se jedan ugljenični atom supstituiše heteroatomom izabranim iz grupe koja se satoji od -0-,-S-, -S02-. -NRn-2-;
Rnjc:
(I) Rn-i-Xn- pri čemu je Xn izabran iz grupe koja se sastoji od:
(A)-CO-,
(B) -SO:-. (C) -(CR'R")|.f, pri čemu su R' i R" pri svakom pojavljivanju isti.
ili različiti i to -II ili C1-C4 alkil.
(D) -CO-(CR'R")|.„-X,\.| pri čemu jc Xn_i izabrano iz grupe koja se sastoji od -0-. -S- i -NR'-.
(F) jednostruke veze i
(F) -CO-(CR'R")Ul-
pri čemu je Rn-i izabran iz grupe koja se sastoji od:
(A) RN-ani pri čemu je Rn-cimi u svakom pojavljivanju nezavisno fenil: nafti 1; tetralinil: indanil; indenil: dihidronaftil; ili 6, 7, 8, 9-tetrohidro-5H-benzo[a]cikloheptenil: pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1,2, ili 3 grupe koje su pri svakom pojavljivanju nezavisno: (1)C\- C(,alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Bi% -1. -OF1, -SH, -ON, - CF3, C1-C3 alkoksi i -NRi.aR|.b,
(2) -OH,
(3) -NO:,
(4) -F, -Cl, -Br i -1,
(5) -C02H,
(6) -ON,
(7) -(CH2)o-4-CO-NRn-:Rn-3 pri čemu pri svakom pojavljivanju Rn-2 i Rn-3 su isti, ili različiti i izabrani su iz grupe koja se sastoji od:
(a.)-H,
(b.)-G-C8 alkil opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od:
(i) -OH,
(ii) -NH:,
(iii) fenil,
(c.)-CVCs alkil opciono supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su nezavisno -F,
-Cl, -Br, ili -I,
(d.)-C3-C8 cikloalkil,
(e.)-(Ci-C: alkil)-(C3-Cs cikloalkil).
(f.)-(C,-C„alkil)-0-(C,-C3 alkil)
(g.)-C;-C„ alkenil.
(h.)-C:-C„ alkinil.
(i.) -C|-C(, alkilni lanac sa jednom dvostrukom vezom i jednom trostrukom
vezom.
G-) -Ru>r,i.
(k.)-R, -heieroanl-
(I.) -R|-heterociklil, đi
(m.) Rn-:, Rn-3 i azot za koji su prikačeni poreklom iz petočlane. šestočlane,
ili sedmočlane heterocikloalkilne ili heteroarilne grupe, pri čemu su navedene heterocikloalkilna i heteroarilna grupa opciono vezane sa benzenovim. pirimidinskim, ili pirimidinskim prstenom, i navedene grupe su nesupstituisane, ili su supstituisane sa 1,2, 3, 4, ili 5 grupa koje su u svakom pojavljivanju nezavisno Ci-Cć alkil, G-Cc, alkoksi. halogen.. halo C,-C6 alkil. halo G-C6 alkoksi, -CN. -N02, -NH2. NH(C,-C6 alkil), N(G-G, alkil)(G-C6 alkil), -OH, -C(0)NH2, -C(0)NH(G-C6 alkil), - C(0)N(G-C6 alkil)(Ci-C6 alkil), C,-C6 alkoksi G-C6 alkil, G-G,
tioalkoksi i G-C& tioalkoksi C|-C6 alkil; (B) -RN-heteroarii pri čemu je -RN-heteroarii izabran iz grupe koja se sastoji od piridinil, pirimidinil, hinolinil. benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil. pirazinil, izoindolinil.
izohinolil, hinozolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil. izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil. oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil. izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinih benzodioksolil, triazinil, lenoksazinil, fenotiazinil, pleridinil. benzotiazolil. imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil. benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizoktimarinil, izoindolinonil, benzodioksanil,
benzooksazoliuonil. pirklinil-N-oksid. pirolil N-oksid. piraniidinil N-oksid. piriđa/inil N-oksid. pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid. indolil N-oksid. indolinil N-oksid. izohinolil N-oksid. hinazolinil N-oksid. hinoksalinil N-oksid. ftalazinil N-oksid. imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid. oksazil N-oksid. tiazolil N-oksid. indolizinil N-oksid. indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid. pirolil N-oksiđ. oksadiazolil N-oksid. tiadiazolil N-oksid. triazolil N-oksid. tetrazolil N-oksid. benzotiopiranil S-oksid. benzotiopiranil S.S-dioksid, imidazopirazolil. hinazolinonil. pirazopiridil. benzooksadiazolil. dihidropirimidinonil i dihidrobenzfuranonil. pri čemu svaka od gore navedenih grupa je opciono vezana za benzenov. piridinski. ili pirimidinski prsten, pri čemu je RN-heiemani grupa vezana bilo kojim atomom matične RN-heieroani grupe koja je supstituisana vodonikom. tako da nova veza sa Rn-iicu-kumi grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednom, dve, tri. ili četiri grupe od: (1) Ci-Cf, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-C3 alkil, -F, -Cl. -Br. -I, -OH. -SH. -ON. - CF3, C1-C3 alkoksi, -NR|.aRi-D,
(2) -OH,
(3) -N02,
(4) -F, -Cl, -Br i -1,
(5) -C02H,
(6) -ON,
(7) -(CH2)o-4-CO-NRN.2RN,3,
(8) -(CH2)o-4-CO-(C,-C|2 alkil),
(9) -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2 alkenil),
(10) -(CH2)o.4-CO-(C2-Ci2 alkinil),
(1 I )-(CH2)o_4-CO-(C3-Cs cikloalkil),
(12) -(CH2)0.4-CO-RUiril,
(13) -(C H2)().4-CO- R1 -heieroanl,
( l4)-(CH2)o.4-CO-R|.|Klerociklil,
(15) -(CH2)(,4-CO-RN-4,
(16) -(CH2),m-C02-Rno.
(17) -(CH2)„.4-S02-NRN.2RN.3,
(18) -(CH2)(M-SO-(aril G-C« alkil),
(19) -(CH2)u-4-S02-(CrOl2 alkil). (20) -(Cll;)o-4-SO;-(C;,-Cx cikloalkil). (21) -(CH;)„.4-N(H ili Rn-5)-CO-0-Rn.<. (22) -(CH:),u4-N(H ili Rn.5)-CO-N(Rno)2. (23) -(CH;)(m-N-CS-N(Rn.5)2.
(24) -(CH:)„.4-N(-H ili RN.5)-CO-Rs.2.
(25) -(CII;)(,4-NRN.:RN.3,
(26) -(CH;),m-NRn4.
(27) -(CH:)o-4-0-CO-(Ci-C6 alkil),
(28) -(CH:)o.4-0-P(0)-(OR,oo)2,
(29) -(CH2)o-4-0-CO-N(RN.5)2.
(30) -(CH2)n-4-O-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)o.4-0-(RN.5),
(32) -(CH2)o-4-0-(RN.5)-COOH.
(33) -(CH2)0.4-S-(Rn-5). (34) -(CH2)o-4-0-(C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri. četiri ili pet -F),
(35) C3-C8 cikloalkil,
(36) C2-C-6 alkenil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil, -F, -Cl. -Br, -I, -OH. -SH. -C=N. -CF3, C1-C3 alkoksi, ili -NRuaR,.b, (37) C2-C6 alkinil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH. -
ON, -CF3, C1-C3 alkoksi. ili -NR,.aR,.b,
(38) -(CH2)0-4-N(-H ili RN.5)-S02-RN-2,
(39) -(CH2)|.4-C3-C8 cikloalkil,
(C) RN.ari|-W-RN.aril,
(D) RN-ari|-W-RN-heieroanl,
(E) RN-aril-W-R|.|K.Krociklil,
(F) RN-hctcroari|-W-RN-aiil.
(Ci) RN-hclcniari I" W- RN-heleroariU
(I I) RN-hclcUHiiil-Vv'-Rl-heteiocikliU
(I) Rn -lielcrociklir
(J) F< n-hc tcruc 1 k l il - W - R n -hcloi oar 11,
( K) RN-heietouklil- W-R|.heierociklil,
pri čemu je VV:
(1) -(CH:)m-,
(2) -0-. (3) -S(0)o-2-.
(4) -N(RNo)-.
(5) -CO-: ili
(6) jednostruka veza.
(II) -CO-(Ci-C'io alkil) pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri
supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od:
(A) -OH.
(B) -Ci-C-6 alkoksi,
(C) -Ci-Cć tioalkoksi,
(D) -COo-Rn-s pri čemu je Rn-s pri svakom pojavljivanju nezavisno -H, Ci-Cć alkil
ili -fenil grupa, pri čemu je, opciono supstituisan sa 1. ili 2 grupe koje su
nezavisno halogen, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkil, ili -C(0)NH2,
(E) -CO-NRN-2Rn-3,
(F) -CO-Rn-4,
(G) -S02-(Ci-Cg alkil),
(H) -S02-NRn.2Rn-3.
(I) -NH-CO-(C,-C6 alkil),
(J) -NH-CO-O-Rn-s.
(K) -NRn.2Rn-3,
(L) -Rn-4,
(M) -0-CO-(C,-C6 alkil),
(N) -0-CO-NRn.»Rn-s,
(O) -0-(C,-C5 alkil)-COOH,
(P) -0-(Ci-C0 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su
nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -1),
(Q) -NH-SOHCi-C alkil),
(R) halogen,
(S) -N(H ili Rno)-S02-Rn-2.
(T) -N(H ili RN.5)-CO-(RN.2), i
(U) -SO;-RN.;.
(V) RN.a„i:
(III) -CO-(C -C„ alkil)-0-(Ci-C» alkil). pri čenui je svaki alkil nesupstiluisan. ili je nezavisno supstituisan sa jednini, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se
sastoji od:
(A) -011.
(B) -C'i-C«, alkoksi.
(C) -C|-C(, tioalkoksi.
(D) -C0:-RN-8.
(E) -CO-NRN-2Rn-3,
(F) -CO-Rn-4,
(G) -S02-(C|-C« alkil).
(Fi) -SO;-NRn.2Rn-3.
(I) -NF1-C0-(C|-C6 alkil).
(J) -NH-CO-O-Rn-s.
(K) -NRN.2RN.3,
(L) -RN-4,
(M) -0-CO-(CrC6 alkil),
(N) -0-C0-NRn.sRn-8,
(O) -0-(Ci-C5 alkil)-COOH,
(P) -0-(C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su
nezavisno -F. -Cl. -Br. ili -I),
(Q) -NH-S02-(Ci-C6 alkil),
(R) halogen,
(S) -N(H ili RN.5)-S02-RN-2,
(T) -N(H ili Rno)-CO-(RN-2), i
(U) -S02-RN.2,
(V) RN.;irii; (IV) -C0-(C|-Ch alkil)-S-(C|-Ch alkil), pri čemu je svaki alkil nesupstituisan. ili nezavisno
supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od:
(A) -OH.
(B) -Ct-Cf, alkoksi.
(C) -Ci-Cc tioalkoksi.
(D) -C02-RN.s,
(F.) -CO-NRn.;RN-3.
(F) -CO-Rn-j.
(G) -S02-(C,-Cs alkil).
(II) -S02-NRN.2RN-3.
(1) -NI l-CO-(C|-C(l alkil).
(.1) -NI-I-CO-O-Rn-s.
(R) -NRN-:Rn-3.
(L) -Rn-4.
(M) -0-CO-(C,-C6 alkil).
(N) -0-CO-NRN.sRN-8.
(O) -0-(C,-C5 alkil)-COOH,
(P) -0-(Ci-C6 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su
nezavisno -F, -Cl. -Br, ili -I),
(Q) -NH-S02-(C,-C6 alkil),
(R) halogen,
(S) -N(H ili RNo)-S02-Rn-2,
(T) -N(H ili RN.5)-CO-(RN-2),
(U) -S02-RN-2, i
(V) RN.ari,;
(W) -CO-CH(-(CH2)0.2-0-RN-lo)-(CH2)o-2-(RN-;>ril ili RN-heteroaril) pi"i ČeiTlll je RN.:u izabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) -H,
(2) -C,-C6 alkil,
(3) C3-C6 cikloalki,
(4) C2-CA alkenil,
(5) C2-C6 alkinil,
(6) R,.ar,|,
(7) RN -hcicroariU
(8) RN-helcrociklii; (V) -CO-(CrCs cikloalkil), pri čemu jc cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim,
ili dva supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od:
(A) -(CH;)(,-4-OH.
(B) -<CH:)u-4-C|-C(, akoksi.
(O -(CH:),,.4-Ci-C„ tioalkoksi.
(D) -(CH:),m-CO-0-RN-S.
(1:) -(CH:)(M-CO-NRn.2Rn.:„
( V)-(CH2)(1.4-CO-RN.4.
(G) -(CH2)(W-S02-(Cl-Cs alkil),
(II) -(CH2)o-4-S02-NRN.2RN.:„
(I) -(CH2)0-4-NH-CO-(C|-C6 alkil),
(J) NH-CO-O-Rn-s.
(K) -(CH2)o-4-NRN.2RN-3,
(L) -(CH2)o-4-Rn-4,
(M) -0-CO-(Ci-C6 alkil),
(N) -0-CO-NRn.8Rn.8,
(O) -0-(C,-C6 alikl)-C02H,
(P) -0-(C|-Ca alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su
nezavisno izabrane od -F, -Cl, -Br, i -I),
(Q) -NH-S02-(C,-C6 alkil),
(R) halogen,
(S) -N(H ili RNo)-S02-RN.2,
(T) -N(FI ili RNo)-CO-(RN.2),
(U) -S02-RN-2, i
(V) RN.ar,i;
pri čemu je Rc:
(I.) -Ci-Cnj alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3. C|-C6 alkoksi. - O-fenil. -NR,.aRUl, -OC=0 NR|.aR,.b, -S(=O)0.2 Ru„ -NR,.aC=0 NR,. aRi-b, -C=0 NR,.aR,.b, i -S(=0)2 NR|.aR|-b,
(li.) -(Cl l;)d-r(CVCs) cikloalkil, pri čemu cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkil. -F. -Cl. -Br. -I, -OF1. -SH.-C=N. -CF3 G-G, alkoksi. - O-fenil. -
CO;H. -COr(C,-C4 alkil) i -NR|.aRi-b.
(III.) -(CRc'.\R(.'-Y)().-i-Rc-ani pri svakom pojavljivanju je nezavisno fenil; naftil:
tetralinil: indanil; indenil; dihidronaftil; ili 6. 7. 8. 9-tetra-hidro-511-benzo[a]cikloheptcnil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa I. 2, ili 3 grupe koje su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrane između: (1) G-G, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkil, -F, -Cl. -Br, -I. -OH. -SH. -C^N. - CF3. G-C 3 alkoksi. -NRi.aR|.b,
(2) -OH,
(3) -NO:,
(4) -F, -Cl, -Br i -I,
(5) -CO2H,
(6) -C=N,
(7) -(CH2)0.4-CO-NRN.2RN.3,
pri čemu su Rc-x i Rc-y nezavisno
- H,
- C1-C4 alkil opciono supstituisan sa jednom, ili dve -OFI grupe,
- C1-C4 alkoksi opciono supstituisan sa 1. 2. ili 3 -F.
- - (CH2)q.4-C3-C8 cikloalkil,
- C2-C-6 alkenil,
- C2-C6 alkinil, i
- fenil,
ili Rc-x i Rc-y zajedno sa ugljenikom sa kojim su vezani formiraju ugljenički prsten koji se sastoji od tri, četiri, pet, šest, ili sedam tigljenikovih atoma, pri čemu je opciono jedan atom ugljenika supstituisan heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od -0-, -S-, -S02-, - NRn-2- i Rc'-ani koj i je definisan kao što je naznačeno gore;
(IV.) -(CRc-\Rc-Y)u-4-Rc-heieroar,l Pl'i ČCI1UI je Rc-heieroaiil P''i Svakom poja\ Ij i Vailj U
nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od piridinil. pirimidinil. hinolinil. benzotienil. indolil. indolinil. piridazinil. pirazinil. izoindolinil. izohinolil. hinozolinil. hinoksalinil. ftalazinil. imidazolil. izoksazolil. pirazolil. oksazolil. tiazolil. indolizinil. indazolil. benzotiazolil. benzimidazolil. benzoluranil. I'uranil. tienil. pirolil. oksadiazolil. tiadiazolil. triazolil. tetrazolil. oksazolopiridinil. izotiazolil. naftiridinil. cinolinil, karbazolil. beta-karbolinil. izohromanil. hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil. izobenzotetrahidrotienil. izobenzotienil. benzoksazolil, piridopiridinil. benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinih benzodioksolil. triazinil. henoksazinil. fenotiazinil. pteridinil, benzotiazolil. imidazopiridinil. imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil. dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil. kumarinil. izokumarinil, hromonil, hromanonil, tetrahidrohinolinil. dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, d i h i dro iz-oh i no 1 i non i I, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindol inonil, benzodioksanil, benzooksazolinonil. imidazopirazolil, hinazolinonil, pirazopiridil. benzooksadiazolil. dihidropirimidinonil, diidrobenzofuranonil. piridinil-N-oksid, pirolil N-oksid, piramidinil N-oksid. piridazinil N-oksid. pirazinil N-oksid. hinolinil N-oksid. indolil N-oksid, indolinil N-oksid. izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid i benzotiopiranil S.S-dioksid. pri čemu je Rc. heteroani grupa vezana sa jednim atomom matične Rc-heteroarii grupe koja je supstituisana vodonikom tako da veza sa Rc-heieroani grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa 1. 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno izabrane između: (1) C'rd'o alkil opciono supstituisan sa I, 2, ili 3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od CrC3 alkil, -I-, -Cl, -Br, -I. -011, -SH.-C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b,
(2) -OH.
(3) -N02,
l4) -F. -Cl. -Br. -1.
(5) -CO-OH,
(6) -C=N.
(7) -(CH:)„.4-CO-NRN.;RN.3.
(8) -(CH;)„.4-CO-(Ci-Ci2 alkil).
(9) -(CI I:)(l.4-CO-(C2-Ci: alkenil),
(10) -(CH2)im-CO-(C:-C|2 alkinil).
(I IMCrl:),M-CO-(C:i-C7 cikloalkil).
(!2)-(CI-b)iM-CO-Ruir„,
(13) -(C H:)(M-CO-R | -hcicrouril.
(14) -(C H2)().4-CO-R | -heteorciklil.
(15) -(CH2)0-4-CO-Rn^.
(16) -(CH2)o-4-CO-0-RN.3,
(1 7)-(CH2)(m-S02-NRN-2Rn-3,
(18) -(CH2)(M-SO-(Ci-C8 alkil),
(19) -(CH2)o^-S02-(C|-Ci2 alkil),
(20) -(CH2)o-4-S02-(C3-C7cikloalkil),
(21) -(CH2)o-4-N(H iliRN.5)-CO-0-RN.5,
(22) -(CH2)0-4-N(H ili RN-5)-CO-N(RN.5)2,
(23) -(CH2)o4-N-CS-N(Rn.5)2,
(24) -(CH2)o.4-N(-H ili RN.5)-CO-RN.2,
(25) -(CH2)o^-NRN.2RN.3,
(26) -(CH2)o-4-NRN4.
(27) -(CH2)o-»-0-CO-(C,-C6 alkil),
(28) -(CH2)o4-0-P(OHORioo)2.
(29) -(CH2),m-0-CO-N(Rn.5)2,
(30) -(CH2)O-l-O-CS-N(RN.5)2,
(31) -(CH2)(M-0-(RN.5),
(32) -(CH2),m-0-(Rn.5)-COOH,
(33) -(CH:),m-S-(Rn.5),
(34) -(CH2)ii_i-0-(C'i-C,(( alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet -F),
(35) C3-Cx cikloalkil.
(36) CVC'f, alkenil opciono supstituisan sa C|-C3 alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -011. -SI I. -ON. -CF3. C1-C3 alkoksi. ili -NR .. R ... (37) C:-C(, alkinil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -011. -SI I. -
ON. -CF3. C,-C3 alkoksi, ili -NRu,Ru„.
(38) -(CII:),M-N(-H ili RN.3)-SO;-RN-:. i
(3C))-(CF1;),.4-(C3-Cx cikloalkil).
(V.) -(CRc-\Rc-Y)()-4-Rc-a,,|-Rc<uib
(VI.) -(C Rc-xRc-Y)()-4-Rc-nri|-Rc-ht'tcroariN
(VII.) -(CRC-xRc-Y)0-4-Rc-hctcr«an|-Rc-anl,
VIII.) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heteroaril-Rc-heteroariU
(IX.) -(CRC-xR.c-Y)o-4-Rc-ani-Rc-hcterocikiii, pri čemu je Rc-heterocikiii izabran iz grupe koja se sastoji od morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid, piperazinil, homopiperazinil. pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil,
piperidinil. tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil. homomorfolinil.
homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S.S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil. dihidropirolil. dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil. dihidrofuril, dihidropiranil. tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S.S-dioksid, homotiomorfolinil S-oksid, ditianil. piranil. dihidrofuranil, pirolidinonil, imidazolidinonil. imidazolildinondionil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa opciono vezana za benzenov, piridinski, ili pirimidinski prsten i pri čemu je R|-heterociklil grupa vezana za bilo koji atom matične Ri-heteroakiii grupe koja je supstituisana vodonikom, tako da nova veza sa R1-heterociklil grupom supstituiše vodonikov atom i njegovu vezu. pri čemu je heterociklična grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, ili četiri: (1) C1-C6 alkil opciono supstituisan sajednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od C|-C3 alkil, -F, -Cl, -Br. -I, -OFI, -SH. -NRt-aRi-b,
-ON.-CF3.C1-C3 alkoksi,
(2) C';-Ch alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl.
-OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR,.;iR,.b,
(3) C2-C„ alkinil sa jednom ili dve trostruke ve/.e. opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F. -Cl. -011. -SH. -ON. -CF;„ C1-C3 alkoksi i -NR,.aRMl.
(4) -F. -Cl. -Br i -I.
(5) -C|-C(, alkoksi.
(6) -Ci-C(, haloalkoksi,
(7) -NR\ ;RV..
(8) -011.
(9) -ON,
(10) C3-C7 cikloalkil. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -F, -Cl, -OFI. -SFI. -ON. - CF3, C1-C3 alkoksi i -NRuaRi-b,
(1 l)-CO-(CrC4 alkil),
(12) -S02-NRl_aR|.b,
(13) -C0-NR|.aRi-b,
(14) -S02-(C|-C4 alkil),
(15) =0, pod uslovom da kada vrednost ni iznosi nula R|.heterociklil nije vezan za ugljenički lanac preko azota;
(X.) -(CRc-,xRc-Y)(M-Rc-heteroari|-Rc-heterociklib
(XI.) -(CRc-xRc-Y)()-4-Rc-heterocikli|-Rc-.irih
(XII.) -(CRc-xR-C-Y)o-4-Rc-heterocikli|-Rc-hetero:iriU
XIII. ) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heterociklil" Rc -heterociklil,
XIV. ) -(CRc-xRc-y)o-4 "Rc-heterociklil,
(XV.) -[C(Rc-i)(Rc-2)]i-3-C0-N-(Rc-3)2 pri čemu su Rc-i i Rc-2 isti, ili različiti i izabrani su iz grupe koja se sastoji od:
(A) -H,
(B) -C|-C6 alkil, opcioniono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta
izabranim iz liste koja se sastoji od C1-C3 alkil, -F. -Cl. -Br, -I, -OH, -SH.
-ON, -CF3, Ci-Co alkoksi, -O-fenil i -NRUlR,,
(C) C2-Cb alkenil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-C3 alkil, -F, -Cl, Br, -I, -011, -
SH. -ON, -CF;„ C1-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR|.aRi-b.
(D) C;-C(, alkinil opciono susptituisan sa jednini, dva. ili tri supstituenta izabranim iz liste koja se sastoji od CpC;, alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -011. -SFI.
-ON. -CF;,. G-C, alkoksi. -O-fenil i -NR^R,.,,.
(E) -(CFI^io-SiOVo-tC-C, alkil).
(F) -(Cl l;)(urC;-Cs cikloalkil. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od G-C;, alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -OH, -SI I. -ON. -CF3, G-G, alkoksi. -O-fenil i -NR^R,.,,,
(G) -(C,-C4 alkil)-Rc-arii.
(H) -(G-CjalkiO-Rc-h.ucroanl,
(I) -(G-Gt alkil)-Rc -heterociklil,
(J) -Rc -heteroaril,
(K) -Rc-heterociklil,
(L) -(CFl2)i-4-Rc--t-(CFl2)o-4-Rc-ani pri čemu je Rc-4 predstavlja -O-, -S-. ili -
NRc-5- pri čemu Rco predstavlja G-C& alkil.
(M) -(CH2),.4-Rc-4-(CH2)o-4-Rc-heteroaril,
(N) -Rc.aril,
pri čemu je Rc-3 pri svakom pojavljivanju isti, ili različit i predstavlja:
(A) -H,
(B) -Ci-Cć alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta
izabranim iz liste koja se sastoji od G-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SFI.
-ON, -CF3, G-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR,.b,
(C) C2-C6 alkenil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od G-C3 alkil, -F, -Cl, Br, -I. -OH, -
SH, -ON, -CF3. G-C, alkoksi, -O-fenil i -NR|.aR|.b,
(D) C2-C0 alkinil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz liste koja se sastoji od G-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH,
-ON, -CF3, G-G, alkoksi, -O-fenil i -NRUlR|.b,
(E) -(CH2)im-C'3-C>! cikloalkil, opciono supstituisan sa jednini, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koja se sastoji od G-C3 alkil, -F, -Cl. -Br. -I, -OH, -SH. -ON, -CF3, G-C, alkoksi, -O-fenil i -NRUlR,.b,
(F) -Rc-aril,
(G) -Rc -heteroaril-
(II) -Rc-llCKT-Vlklil-
(I) -(C,-C4alkil)-Rc-,u,i.
(.1) -(C1-C4 alki l)-R( .heteroaril,
(K) -(C1-C4 alkiO-Rf.iR-iaocikiii.
(XVI.) -CH(Rc,,ni):.
(XVII.) -CH(Rc.|K-,.roanl):.
(XVIII.) -CH(RC-;,ni)(Rc-i, clcroai il).
(XIX.) -ciklopcntilni, -cikloheksilni, ili -cikloheptilni prsten fuzionisan sa Rc-ani ili Rc-hctcroani ili Rc-hetcrocikiii. pri čemu je jedan ugljenik iz -ciklopentiI. -cikloheksil. ili - cikloheptil grupe supstituisan sa NF1, NRn-5. O. S(=0)()-2, i pri čemu ciklopentil. cikloheksil, ili cikloheptil mogu opciono biti supstituisani sa jednom, ili dve G-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OFI, -SH, -ON, -CF3, C,-C6 alkoksi. =0 i -NR|.aR,.b grupom,
(XX.) C2-G0 alkenil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od G-C3 alkil, -F. -Cl, -Br, -I, -OH, -SFI, -ON. -CF3. G-Cć alkoksi. -O-fenil i -NRuaRi_i,,
(XXI.) -(CH2)o-i-CHRC-6-(CH2)o-i-Rc-ani pri čemu RC-6 predstavlja -(CH2)0.6-OH, (XXII.) -(CH2)o-|-CHRc.6-(CH2)o-|-Rc-heteroaril,
(XXIII.) -CH(-RC.aril ili Rc-heieroar,l)-C02(C,-C4 alkil),
(XXIV.) -CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-N02,
(XXV.) (C-Cs alkil)-0-(G-C6 alkil)-OH.
(XXVI.) -CH2-NH-CH2-CH(-0-CH2-CH3)2,
(XXVII.) -H.
(XXVIII.) -(CH2)o.6-C(=NRUl)(NR,_aR,.„);
R25 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika. G-C6 alkil, G-C, alkoksi, G-C, alkoksi G-C> alkil, hidroksi G-C6 alkil, halo G-C, alkil, C-C6 alkanoil grupe, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana, ili je supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe nezavisno izabranih između halogena, alkil. hidroksi. alkoksi i NH2 i -R2(,-R27.
pri čemu je R2(1 izabran iz grupe koja se sastoji od -C(0)-, -O-, -S-, -S0-. -S02-, -C02-, - C(0)NH- i -C(0)N(G-G, alkil)-;
R:7 jc izabran iz grupe koja se sastoji od alkil, alkoksi. fenil. piriđil i ciklopropil grupe,
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak obezbeduje postupak lečenja pacijenta koji je oboleo od. ili postupak sprečavanja da pacijent oboli od Alchajmerove bolesti, pri čemu postupak pomaže u sprečavanju ili u odlaganju pojave Alchajmerove bolesti; postupak lečenja blagog kognitivnog pormećaja (Mild Cognitive Impairment - MCI), pri čemu postupak sprečava ili odlaže pojavu AB kod onih pacijenata kod kojih MCI napreduje ka AB: postupak lečenja Daunovog sindroma; postupak lečenja hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloiclozom holandskog tipa; postupak lečenja cerebralne amiloidne angiopatije, kao i sprečavanja njenih potencijalnih posledica, tj. pojedinačnih ili rekurentnih lobarnih hemoragija; postupak lečenja drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije sa kombinovanog vaskularnog i
degenreativnog porekla, demenciju udruženu sa Parkinsonovom bolešću, demenciju udruženu sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa tipom Alchajmerove bolesti sa difuznim Luisovim telašcima, pri čemu se postupak primenjuje na osobe kojima je takvo lečenje potrebno i koji podrazumeva primenu terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove faramaceutski prihvatljive soli.
Takođe, predmetni pronalazak obezbeduje postupke za inhibiciju aktivnosti p-sekretaze, za inhibiciju razgradnje amiloidnog prekursorskog proteina (APP) u reakcionoj smeši na mestu izmešu Met596 i Asp597, prema numeracijij za aminokiselinski izotip APP-695, ili na odgovarajućem mestu nekog njegovog izotipa ili mutanta; za inhibiciju proizvodnje amiloidnog p peptida (A-p) u ćeliji; za inhibiciju proizvodnje P-amiloidnog plaka kod životinje; ili za lečenje ili prevenciju oboljenja koje se karakteriše postojanjem depozita P-amiloid u mozgu i koji obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njegove faramaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak takode obezbeduje farmaceutske preparate koji sadrže
jedinjenja prema predmentom pronalasku.
Predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja, preparate, setove i postupke za inhibiciju razgradnje amiloidnog prekursorskog proteina (APP) koja je posredovana P-sekretazom. Specifično, jedinjenja, preparati i postupci prema predmetnom pronalasku su efikasni u inhibiciji proiz\ od nje A-p pept ida. kao i li lečenju ili prevenciji oboljenja ili stanja u humanoj ili veterinaskoj medicini koje je udruženo sa patološkim oblikom A-P peptida.
Jedinjenja, preparati i postupci prema predmetnom pronalasku su korisni u lečenju ljudi koji imaju Alchajmerovu bolest (AB), u pomaganju prevencije ili odlaganja pojave AB. u lečenju pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (MCI) i u prevenciji ili odlaganju pojave AB kod onih pacijenata za koje se očekuje da će njihovo stanje progredirati od MCI do AB. u lečenju Daunovog sindroma, u lečenju hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa. u lečenju cerebralne p-amiloidne angiopatije i u prevenciji njenih potencijalnih posleelica. kao što su pojedinačne ili rekurentne lobarne hemoragije. u lečenju drugih degenreativnih demencija, uključujući demencije kombinovanog vaskularnog i degenreativnog porekla, demenciju udruženu sa Parkinsonovom bolešću, demenciju udruženu sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demenciju udruženu sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa tipom Alchajmerove bolesti sa difuznim Luisovim telašcima.
Jedinjenja pema predmetnom pronalasku poseduju inhibitornu aktivnost prema P-sekretazi. Inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku su jasno prikazana, na primer, korišćenjem jednog ili više testova koji su ovde opisani ili drugih testova koji su poznati u struci.
Detaljan opis poželjnih rešenja
U posebnom rešenju u okviru Formule X, predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja Formule Zl:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što
R;„ je izabrana iz grupe koju čine fenil, pirazolopirimidinil, oksa-aza-benzoazulenil. izoksazolil, triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-fluorenil. piridil, piperidinil, dihidrociklopentahinolinil, furil, naftotienil, ftalazinonil. tiadiazolil, tienopirimidinonil. oksa-diaza-ciklopentanaftalenil, dihidrobenzodioksepinil, hromanonil, hromenonil, oksazolidinil. bcn/ofcnon. pirazinil mono N-oksid. benzofuranil. pirazolil. -izoksazolil-fcnil. fenil-triazolil. benzimidazolil. indolil. fenil-pirolil. hromanil. izohinolinil. -tienil-tienil. benzotienil. -lenil-tiadiazolil. hromanolil. hinolinil. -pirolil-C(0)-tenil. -lenil-O-lenil. -fenil-oksazolil. - pirolidinonil-fenil. -tenil-pirmidinil. -fenil-oksadiazolil. bieiklo[2.2.1 ]heptenil. ciklopentil. tieno[2.3-b]tiofen. cikloheksil. -lenil-imidazolil. benzoksazol. dihidro-1 H-indolil. 2.3-dihidro-benzo[b]tioten 1.1 -dioksid. benzo[b]tiofen 1.1 -dioksid. 2.3-dihidro-benzo[d]izotiazol 1.1-dioksid; -fenil-tiazolil. -fenil-pirazolil. -fen i l-C(0)-p i perici i 1. -fenil-C(0)-pirolidinil. - fen i 1-izoksazolil. izoindolil. purinih oksaksolil. tiazolil. piridazinonil. tiazolil. piranil. dihidropiranopiridinil. diazepanil, ciklopropil, dibidronaftoizoksazolil. benzoindazol. dihidrociklopentahromenonil, imidazopirazolil, tetrahidrociklopentahromenonil, dihidrohinolinonil, piridil N-oksid. izohromanil, hinazolinonil, pirazolopiridinil, dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzoizoksazolil, dihidropirimidin dionik tienopirazolil. oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil, dihidronaftalenonil, dihidrobenzofuranonil. dihidrociklopentatienil. tetrahidrociklopentapirazolil. tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil. tetrahidroindolonil. pirolidinil, tienopiridinil, dioksidihidrobenzoizotiazolonil, triazolopirimidinil. tienil, dihidrotienopirimidinonil, i benzoksadiazolil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cio alkil grupa opciono supstituisana sa jednom fenil ili jednom CN grupom; hidroksi grupa, hidroksi C|-Cio alkil grupa opciono supstituisana fenil ili (Ci-Ca alkil)fenil grupom. Ci-Cć alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine hidroksi ili fenil grupa; haloalkil. haloalkoksi. (CH2)o~iC(0)NR3iR32. - NR3i-S02-(Ci-Co alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili R33, -S02-NH(C|-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, alkoksi ili R33; -(Ci-C6 alkil)-SO?-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, Ci-Cj, alkoksi ili R33 grupa; -SO:-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa I ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine 011 ili C1-C4 alkoksi, -S02-N(C|-C0 alkil)(C|-C(, alkil) grupa, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, 011 ili R33; -S02-NH(C|-C0 alkil)-fen i 1 grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa I ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa. -0-(CrC6 alkil)-lenil. -(CrC„ alkil)-0-fcnil. -(G-G, alkil)-0-(G-G, alkil)-fenil. triazoliđin-3.5-đion. halogen. -NI IC(0)N1 k -NHC(0)NH(CrC6 alkil), N1IC(0)N(C,-C(l alkil) (C,-Ch alkil). - \,C -G. alkil) C(0)NH2. -N(C,-G, alkil)C(0)NH(G-C(1 alkil). -N(G-C„ alkil)C(0)N(C,-C„ alkil)(G-C, alkil). (C,-C„ alkil)tienil. -(C,-C„ alkiDfuranil. -S-(C,-G, alkil)fenil. - SO:NR.?|R32, -C(0)-NR3iR.?2. -NR31R3:. ditian. -NHC(S)NH;, NHC(S)NH(C,-G, alkil). NI IC(S)N(Ci-Cfl alkil) (G-G, alkil). -C02(C|-C6 alkil), tetrahidropiran. fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F. Cl ili Br; piridin. -C2-C4 aikinil-fenil, -0-CVCx cikloalkil. -0-(C-C(l alkil)-R33 grupa; pirol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe; 2.3-dihidro-benzofuran grupa; benzo[1.2.5]oksadiazol, -C(O)-(C|-C|0 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NI 1:. N(C,-C6 alkil) ili N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil) grupom; -C(0)NH-fenil, -C(0)N(C,-C6 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol, -(Ci-C6 alkil)-S-piridin, -(Ci-C6 alkil)-S02-piridin, -(C1-C6 tioalkoksi)-piridin. tiazol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, pirazol. S-(C,-C6 alkil), indol, (C,-C6 tioalkoksi)-(CrC6 alkil), C2-C8 alkinil, -C02-(C|-C6 alkil), C1-C10 alkanoil grupa; -(CH2)o-4-S02-(C|-Cio alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa OH; '
pri čemu su R31 i R32pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, C|-C8 alkil, C2-C8 alkenil. hidroksi C|-C6 alkil, C|-C6 haloalkil. C|-C6 alkoksi C|-C6 alkil, -
(CFl2)o-4-S02-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1. 2. 3 ili 4 nezavisno izabrana halogena atoma; -(CH2)o-4-S02-imidazolil. -(Ci-Cć alkil)-C(0)NH2, -(C|-C6alkil)-C(0)NH(C|-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alikil), -(C,-C6 alkil)-NH2, -(C,-C6 alkil)-NH(CrC6 alkil), -(C|-C6 alkil)-N(Ci-C6 alkit)(C,-C6 alkil). -(C,-C6 alkil)fenil. -(G-C6 alkil)piridil, -C(O) furanil, (Ci-C6 alkil)-tetrahidrofuran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil. cikloheksil. -C02-(G-C6 alkil), -(Ci-C6 alkil)-furanil, -(CH2)n.4-S02-tienil grupa, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi, C1-C4 alkoksi, halogen ili
R3i, R32 i azol sa kojima su povezane čine petoćlani, šestočlani ili sedmoćlani hetcrocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenskim. piridinskim ili pirimidinskim prstenom, i od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-G, alkoksi. hidroksi. hidroksi G-G, alkil, G-C4 alkoksi G-C, alkil, -C(0)N112. - C( 0 )N H (C i -G, a I k i I) - ten i I gru pom: je pri svakom javljanju nezav isno izabrana iz grupe koju čine H. Nll2, NH(G-G, alkil). N(C,-C„alkil) (C,-C,alkil). N(C,-Chalkil)(fenil), N(G-G, alkil)(bcnzil): R-o je fenil. C,-Cs cikloalkil. -S-fenil, benzodioksol, tienil. G-G, alkil. furanil. imidazolil grupa, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa I. 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, G-C4 alkoksi. OH. hidroksi G-Cf, alkil, halogen. halo G-G> alkil, halo G-C6 alkoksi, -0-(G-G> alkil)-fenil, -C02-(G-G, alkil), -(C-C4alkil)-(C5-C6 cikloalkil) ili -(CH2)o-4-CN grupa; R40 je fenil, -fenil-piridil, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil. -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-piridil, -(G-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 halogena atoma: -(C-C4 alkil)-0-C(0)N(G-C6 alkil)-fenil, -(C,-C6alkil)-fenil, -(G-C4 alkil)-S02NH2, -(C-C4 alkil)-S02NH(G-C6 alkil), -(G-C4 alkil)-S02N(G-C6alkil)(G-C6 alkil), -S02NH2, -S02NH(C,-C6 alkil), -S02N(G-C6 alkil)(C-C6 alkil), CN, -(CH2)o-4-(C:,-C8 cikloalkil), -(G-C4 alkil)-C(0)0-(G-C4 alkil), -(G-C4 alkil)-R33. G-Go alkil. CrC8 alkenil, -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(C,-C4 alkil), -(CH2)0.4-C(O)NH2, - (CH2)0-4-C(O)NH(G-C6 alkil), -(CH2)0.4-C(O)N(G-G, alkil)(G-C6 alkil), naftil, tetrahidronaftil. dihidronaftil, -(CH2)0-4-imidazolil, -(CH2)o-4-pirolidinil, oksazolidinon 3.3-dihidro-benzo[e][l .2] oksatin 2.2-dioksid, pirim idi ni l. 3.4-dihidro-2H-benzo[e][l,2] tiazin 1,1-dioksidpiridil ili pirim idi 1. alkoksialkil, -fenil-benzotienil, -fenil-cikloheksil. -fen i 1-cikiopentil. -fenil-(C|-C6 alkil)-ciklopentil, -fenil-(G-C6 alkil)-cikloheksil, -fenil-oksazolil, furanil, tetrahidrofuranil grupa, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine haiogeni; G-Cs alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine CN ili OH: G-C6 alkoksi, halo (G-Cs alkil), halo (G-C4 alkoksi), -0-(G-C4 alkil)-l'cnil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena. CN, -CHO, G-C4 tioalkoksi, -NHS02-(G-G, alkil). -N(G-C4 alkil)S02-(C|-C4 alkil) grupom, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa I, 2 ili 3 halogene grupe; OH; -S02R33; R3J; C2-Cs alkinil: C2-Cx alkenil; tioalkoksialkil: -S02- (G-Cj,, alkil); -NR31R32; -C(0)-NR3|R32; -C(0)K33; C|-C8 alkanoil; -(C,-C6alkil)-C(0)-(G-C6alkoksi); I\4ia i R41 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik: cikloheksil: fenil: G-C, alkil urupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe izabrane između fenil. hidroksi. C1-C4 tioalkoksi. G-C4 tioalkoksi Ci-C6 alkil: ili -G-Ch alkiI-SO2-C1-C(, alkil grupe: R40. R41 i atom za koji su povezane čine C3-Cs cikloalkilni prsten koji je opciono supstituisan sa G-C, alkil. C1-C4 alkoksil grupom, halogenom. -CO2NI h. -C02NI l(G-G, alkil). - CO:N(Ci-Ch alkil)(C|-C(l alkil) ili tiazolil grupom opciono supstituisanom sa G-d alkil. izoksazolil grupom opciono supstituisanom sa G-Chalkilom ili fenil grupom koja je opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili G-Ch alkil grupa: i
R42 je H, G-C6alkil gruPa opciono supstituisana sa OH; benzil grupa; -NHC(0)-(C|-C0 alkil) grupa; -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe.
Poželjna jedinjenja formule Zl uključuju jedinjenja formule Z2:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde je
R51 grupa pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine C|-C(, alkil. G-Cs alkoksi, -NHS02-(G-C4 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri halogena, -S02-NH-(G-C6 alkil)-NH2, -S02-NH-(G-C6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(G-C6 alkil)-N(G-C4 alkil)(G-C4 alkil), [1,2,4] triazolidin-3,5-dion, -NHC(0)NH2, - NHC(0)NH(G-C6 alkil), -NHC(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), -N(G-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(G-CA alkil), halogen, -CF3, OH, -S02NR3|R32, -NR3|R32, hidroksi G-C10 alkil grupa opciono supstituisana sa fenil ili (G-C4 alki 1) ten i 1 grupom, -0-(G-C'4 alkil)-fenil. - NHC(S)NH2, NHC(S)NH(Cj-G, alkil). -NHC(S)N(G-C6 alkil)(G-U alkil), (C,-C4 alkil)-0-lenil. -C(0)-((-'i-C'b alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-C, alkil) ili N(G-Ch alkil)(G-C(, alkil) »rupom; -0-C3-C0 cikloalkil, oksazol grupa, opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil ilifenil. hidroksi CrC4 alkoksi. aniinoalkoksi. NII(C|-C„ alkil)-alkoksi. N(G-G, alkil)(G-C,
alkil)-alkoksi grupa.
pri čemu su R3| i R>; pri svakom jav ljanju nezav isno izabrane iz grupe koju čine vodonik. Cj-C, alkil. hidroksi G-G, alkil. G-G, haloalkil. -(G-G, alkil)-C(0)NH2. -(G-C alkil)-G0)NI1(G-G, alkil). -(G-G, alkil)-C(0)N(G-G, alkil)(C,-G, alkil). -(G-G, alkil)-NH2. -
(G-G, alkil)-NH(G-G, alkil). -(G-G, alkil)-N(G-G, alkil)(C,-G, alkil), -(G-G, alkil)fenil. -
(G-G, alkil)piridil. -C(0)furanil, (G-G, alkil)-tetrahidrofuran. kod kojih su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-C4 alkil. hidroksi, G-C4 alkoksi, halogen ili
pri svakom javljanju, R31, R32 i azot za koje su vezane nezavisno formiraju pirolidinilski, piperazinilski, piperidinilski, azepanilski, piridinilski ili pirimidinilski prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom i od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-Cć alkoksi, G-C& alkil, hidroksi. hidroksi G-Cs a'^il, C|-C4 alkoksi G-G, alkil, -C(0)NH2 ili -C(0)NH-( G-G, alkil)-fenil grupom.
Poželjna jedinjenja sa formulom Z2 su ona kod kojih su i R4] i R42 atomi vodonika.
Druga poželjna jedinjenja sa formulom Z2 su ona kod kojih
R35 je fenil, cikloheksil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C3-C6 alkil, furanil grupa od kojih je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, G-C4 alkoksi, OH, hidroksi Ci-Cć alkil, halogen. halo C|-C6 alkil, halo G-C6 alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(G-C5 alkil), -( G-C4 alkil)-(C5-C6 cikloalkil).
Druga poželjna jedinjenja sa formulom Zl su ona kod kojih
R35 je lenil, cikloheksil, -S-fenil. benzodioksol, tienil, C'j-C alkil, furanil grupa od kojih je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, OH, hidroksi G-C6 alkil, halogen. halo G-G, alkil, halo G-G, alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(G-C6 alkil), -(C-C4alkil)-(CVC6 cikloalkil);
R4l) jc ten i I. -fenil-piridin. bilćnil. -fenil-benzotienil. -fcnil-ticnil. -fcnil-furanil. -fenil-pirimidinil. -fenil-izoksazolil. -C(0)-piridil, -(C,-C4 alkil)-0-C(0)Nl 1-tenil. -(CrC4 alkil)-0-C(0)N(C,-G, alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-S0:NH2. -(C,-C4 alkil)-SO;NH(C,-C(, alkil)(Ci-C(, alkil). CN. -(CH2)(,-4-(CrCs cikloalkil). -(C,-C4 alkil)-C(0)0-(G-C4 alkil), -(C,-C4 alkil)-R3:,. C,-Cs alkil, -(C,-C4 alkil)-NHC(OHC-C4 alkil). -(CH2)()-4-C(0)NII2. -(CH2)„.4-C(0)NH(G-G, alkil). -(CM2)(M-C(0)N(C,-Ch alkil)(C,-C(1 alkil). tetrahidronaftil i dihidronaftil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-C4 alkil. G-C4 alkoksi. halo (G-C4 alkil), -0-(G-C4 alkil)-tenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili sa dve halogene grupe. -CHO. G-C4 tioalkoksi, -NHSG"2-(C|-C4 alkil), -N(G-C4 alkil)SC>2-(Ci-C4 alkil) grupa, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa jednim, dva ili tri halogena; OH, S02R33, R33;
R4i je H, cikoloheksil, fenil ili G-C-6 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom ili sa dve grupe koje mogu biti fenil, hidroksi ili C|-C4 tioalkoksi grupa; i R42je vodonik ili -CH2CN grupa.
Poželjnija jedinjejnja sa formulom Z2 obuhvataju ona kod kojih
R35 je fenil. C3-C8 cikloalkil, -S-fenil. benzodioksol, tienil, C3-C6 alkil. furanil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, OH, hidroksi G-C& alkil. halogen. CF3, OCF3, -O-benzil. C02-(C,-C6 alkil), -(G-C4 aIkil)-(C5-C6 cikloalkil) grupa;
R4o je fenil,- fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-piridil, -(C,-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil, -(C,-C4 alkil)-fenil, -(G-C4 alkil)-S02NH2. -(C,-C4 alkil)-S02NH(G-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-S02N(G-C6 alkil)(G-C(J alkil), CN, -(CVC4 alkilHC'j-U cikloalkil). -(Cj-C4 alkil)-C(0)0-(G-C4 alkil), -
(G-C, alkil)-R33, C|-Cs alkil, -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(CVC4 alkil), -C(0)NH2, pri čemu je svaki od gore navedenih prstenova nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3,
-0-(C|-C4 alkil)-fenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili sa dve
halogene grupe, sa -Cl IO. -NI IS02-(G-C4 alkil). -N(C,-C4 alkiI)S02-(C,-C4 alkil) grupom, pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri halogene grupe: R4i je II. cikloheksil. fenil ili G-C, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve fenil.
hidroksi ili G-Ci tioalkoksi grupe: i
R42 je vodonik ili -CH2CN grupa:
R51 grupa je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-G, alkil, G-G, alkoksi, -NHS02-(Ci-C4 alkil), pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe, sa -S02-NH-(G-C6 alkil)-NH2, -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NH(G-C4 alkil), -S02-NH-(C,-C6 alkil)-N(G-C4 alkil)(G-C4 alkil), [l,2,4]triazolidin-3.5-clion, NHC(0)NH2, - NHC(0)NH(G-C6 alkil), -NHC(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)NH2, - N(G-Cn alkil)C(0)NH(G-C6 alkil), -N(G-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil), halogenom, -CF3, OH, -S02NR3|R32, -C(Q)NR3,R32, -NR3,R32, hidroksi G-Go alkil grupom, koja je opciono supstituisana sa fenil ili 2-metilfenil grupom, -0-(G-C4 alkil)-fenil, - NHC(S)NH2. -NHC(S)NH(C,-C6 alkil), -NHC(S)N(C,-C6 alkil)(G-C6 alkil), (C,-C4 alkil)-0-fenil, -C(0)-(Ci-C6 alkil) grupom, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-C6 alkil) ili N(G-C6 alki 1)(C 1 -Cć alkil) grupom; -O-C3-G3 cikloalkil ili oksazol grupa, koje su opciono supstituisane sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C]-C4 alkil ili fenil, hidroksi G-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(C-C6 alkil)-alkoksi, N(G-C6 alkil)(C|-C6 alkil)-alkoksi, gde su R3| i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik. C,-C6 alkil, hidroksi C,-C6 alkil, -(G-C6 alkil)-C(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-NH(G-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)fenil. -(C|-C6 alkil)piridil, -C(0)furanil, (C|-Ca alkil)-tetrahidrofuran. pri čemu je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkoksi ili halogen, gde pri svakom javljanju R31, R32 i azot za koji su nezavisno vezani formiraju pirolidinil. piperazinil. piperidinil ili azepanil, od kojih je svaki opciono vezan za benzenov, piridinski ili pirimidinski prsten i od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi. G-G, alkil. hidroksi G-CtJ alkil. G-C4 alkoksi G-C() alkil. - C(0)NI12 ili -C(0)NH-benzil grupom.
Još poželjnija jedinjenja sa formulom Z2 su ona kod kojih
Ris jc fenil: halofenil. dihalofenil: trihalofenil: tet raha lo I en i I: pentahalofenil: halo. benziloksifenil; halo. alkilfenil: benziloksifenil: cikloheksil: (CrC4 alkoksi) karbonilfenil: (C1-C4 alkoksi)fenil; -S-fenil ili benzodioksol grupa;
Rai je H. cikloheksil. fenil ili C|-Cf, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili sa dve grupe kao što su fenil. hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupa: i
R4;je vodonik ili -CH2CN grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z2 su ona kod kojih
R35 je 3,5-dihalofenil grupa:
R4o je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil. -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -(C,-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil, -(C,-C4 alkil)-0-C(0)N(CVC6 alkil)-fenil, -(CrC4 alkil)-S02NH2, CN, -(C,-C4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil), -(CrC4 alkil)-C(0)0-(C|-C4 alkil), -(C1-C4 alkil)-R33 ili C|-Cs alkil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogena, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, -0-(C|-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili sa dva halogena, -CHO, -NHS02 -(C1-C4 alkil) grupom.
Još poželjnija jedinjenja formule Z2 su ona kod kojih
R35 je 3,5-difluorofenil; 3.5-dihlorofeniI; ili 3-hIoro, 5-fluorofenil grupa; i
R40 je fenil grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo, jodo, metil, etil, metoksi, etoksi, CF3 ili -O-benzil grupa, kod kojih je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili -NHS02CH3 grupa.
Još poželjnija jedinjenja formule Z2 su ona kod kojih
Rsi je pri sv akom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-C, alkil. Cj-C0 alkoksi. - NIIS02CH3. -S02-NH-(etil)-Nll(CH3), [l.2.4]triazolidin-3.5-dion. -NIIC(0)N1I2. -CF3. OH. - S0:NR31R3:. -C(0)NR3,R32. hidroksioktil. -CH(OH)-2-metiHenil. -Obcnzil ili - NI IC(S)NH(CH;) grupa: R3i i R;; su pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. G-G, alkil. hidroksi G-G, alkil. -(CH;)C(0)N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3):, benzil. fenetil, -CH2CII2 piridil.
-C(0)ruranil. ili
pri svakom javljanju, R3|, R32 i azot, za koji su nezavisno vezani, čine pirolidinil, piperazinil, piperidinil ili azepanil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksimetil. hidroksietil. metoksimetil ili -C(0)NH2 grupom.
Još poželjnija jedinjenja formule Z2 su ona kod kojih
R_K) je 3-etilfenil ili 3-metoksifenil;
i Ri2 je vodonik.
Poželjna jedinjenja formule Z2 uključuju ona kod kojih
Rsi je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine Ci-C6 alkil, CYC6 alkoksi. - C(0)NR3,R32, -C(0)CH2NH2, ciklopentiloksi, -NHC(0)NH(etil), oksazol grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil ili fenil, hidroksietoksi, dietilaminetoksi grupa,
pri čemu su R3! i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-C0 alkil. hidroksi Cj-G, alkil, -CH2-tetrahidrofuran grupa.
Ostala poželjna jedinjenja uključuju ona kod kojih R33 je cikloheksil grupa.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R4u jc fenil ili C'i-C's alkil grupa, pri čemu je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2. 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe kou čine halogena. C|-C4 alkil. G-C4 alkoksi. halo(C|-C4 alkil) grupa; i
R42 i R4| su oba vodonici.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R4l)je fenil. 3-metoksifenil. 4-metoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-tluorometilfenil, 2-meti 1 fen i 1, 3-metilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil ili CVCb alkil grupa;
R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine Ci-C-6 alkil, C|-C& alkoksi ili halogena grupa, kod kojih su R31 i R3? pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. Ci-Ca alkil, hidroksi C1-C-6 alkil i -(C1-C6 alkil)fenil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, kod kojih su pri svakom javljanju R31, R32 i azot za koji su nezavisno vezane čine pirolidinil, piperazinil, piperidinil ili azepanil prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi Ci-Cć alkil, C1-C4 alkoksi C1-C0 alkil,
-C(0)NH2 ili -C(0)NH-benziI grupom.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R35 je 3-halo, 5-benziloksifenil; 3-benziloksifenil ili 4-benziloksifenil;
R41 je H. cikloheksil, fenil ili C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su fenil, hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupe; i
R4: vodonik ili -CH2CN.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R4oje fenil. -fenil-piridin, bifenil. -(CrC4 alkil)-0-C(0)NI 1-fenil. -(CrC4 alkil)-0-C(0)N(C-C alkiD-fenil. -(C,-C4 alkil)-S02NH2. -(C,-C4 alkilHC-G, cikloalkil). -(C,-C4 alkil)-C(O)C)-(C-C4 alkil). -(C|-C4 alkilHC, ili G-Cx alkil. pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2 ili 3 grupe koje su nezav isno izabrane iz grupe koju čine halogena. G-C alkil. G-C alkoksi. Cl7;,. -Obenzil. pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve halogene, -Cl 10 ili -NI 1S02-(G-C alkil) grupe.
Poželjnija jedinjenja obuhvataju ona kod kojih
R4o je fenil ili G-C alkil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogena, C|-C4 alkil. C-C4 alkoksi. CF3, -Obenzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve halogene, -CHO ili -NHSO;-(C,-C4 alkil) grupe;
R4i je vodonik ili G-C, alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su fenil, hidroksi ili G-C4 tioalkoksi grupe;
R42 je vodonik; i
R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine C-C alkil. G-C alkoksi, - NHS02-(C|-C4 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene. -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NFI2, -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(G-C6 alkil)-N(G-C4 alkil)(G-C4 alkil), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(C-C alkil), - NHC(0)N(G-C6 alkil)(CrC6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)NH2, -N(G-C6 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(G-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), halogen, -CF3, OFI, S02-NR3,R32, - C(0)NR3|R32, -NR31R32, hidroksi C-Go alkil, -Obenzil, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(G-C6 alkil), -NHC(S)N(C,-C0 alkil) (C,-C(, alkil), (C,-C4 alkil)-0-fenil, -C(0)-(G-C6 alkil), -0-ciklopentii, -O-cikloheksil, hidroksi G-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(G-C alkil)-alkoksi, N(C|-C(, alkil)(C'i-C„ alkil)-alkoksi, kod kojih su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. G-C alkil, hidroksi G-C alkil. -(G-G, alkil)-NPl(G-C, alkil). -(G-G, alkil)-N(G-G, alkil)(G-C alkil) i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkoksi ili halogena grupa, kod kojih pri svakom javljanju R3|, l\32 i azot za koji su vezani nezavisno formiraju pirolidinil. piperazinil ili piperidinil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi. hidroksi G-G alkil. G-G alkoksi G-G a";''- -C(0)NH2 ili C(0)NH-benzil grupom.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R411 je fenil ili G-Cs alkil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-G alkil, G-G alkoksi ili CF2; i
R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkoksi. - NHSO2CH3. -NHSO2CF3, halogen. -CF3. OH, -SO2NR31R32, -C(0)NR3|R32. -NR31R32. hidroksi G-Go alkil, hidroksi G-G alkoksi. aminoalkoksi, NH(G-G alkil)-alkoksi, N(C|-G alkil) (G-G alkil)-alkoksi, gde su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G a'kil ' Denzi' grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metoksi, etoksi ili halogena grupa, ili kod kojih pri svakom javljanju R31, R3? i azot za koji su nezavisno vezane formiraju pirolidinilski, piperazinilski ili piperidinilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi C-G alkil, C-G alkoksi G-G a"<" ili -C(0)NH2 grupom.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R35 je 3-fluoro, 5-benziloksifenil, ili 3-hloro, 5-benzoksifenil.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R35 je -S-fenil, benzo[l,3]dioksol, furanil ili tienil grupa;
R41 jc H, cikloheksil, fenil ili G-G alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve fenil, hidroksi ili G-G tioalkoksi grupe; i
l<42 je vodonik ili -ChSCN.
Poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R4,i je fenil. -fenil-piridin. bifenil. -fenil-pirimidinil. -(CVC4 alkil)-0-C(0)NI l-fenil. -(G-C alkil)-S02NII2. -(G-G alkil)-(G-G cikloalkil), -(C,-C4 alkil)-C(0)0-(G-G alkil). -(G-C alkil)-R33 ili Ci-C« alkil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-G alkil. G-G alkoksi. CF3. -Obenzil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve halogen, -CHO ili -NHS02-( G-G alkil) ili -NHSO;CF3 grupe.
Još poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R4o je fenil ili G-G alkil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-G alkil, G-G alkoksi, CF3, -Obenzil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve halogen, -CF10 ili -NHS02-( C-G alkil) grupom ; i
R4i je H ili C-G a'k>' gruPa opciono supstituisana sa jednom ili dve fenile, hidroksi ili C-G tioalkoksi grupe; i
R42 je vodonik; i
Rsi je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkoksi, - NHS02-(C|-C4 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri halogena, -S02-NH-(G-G alkil)-NH2, -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(C-C6 alkil)-N(G-G alkil)(C-G alkil), NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(C-C6 alkil). - NHC(0)N(C-G alkil)(C-G alkil), -N(G-G alkil)C(0)NH2, -N(C-C6 alkiI)C(0)NH(G-C0 alkil), -N(C-G alkil)C(0)N(C-G alki!)(G-G alkil), halogen, -CF3, OH. -S02NR3iR32, - C(0)NR3|R32. - NR31R32. hidroksi G-G,, alkil, -Obenzil, -NFIC(S)NH2. -NHC(S)NH(G-G alkil), -NHC(S)N(C-G alkii)(C-G alkil), (C,-G alkil)-0-fenil. -C(0)-(C,-C alkil),-0-ciklopcntil. -O-cikloheksil. hidroksi Cj-C4 alkoksi, aminoalkoksi, N1I(C|-G alkil)-alkoksi, N(G-G alkil)(G-G alkil)-alkoksi grupe, gde su R3| i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-C, alkil, -(G-G alkil)-NH(G-G, alkil), -(C-G alkil)-N(G-C alkil)(C-G alkil) i benzil grupa, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkoksi ili halogen grupa, ili kod kojih pri svakom javljanju R;,|. R32 i azot za koji su nezavisno vezani formiraju pirolidinilski. piperazinilski ili piperidinilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi. hidroksi G-G alkil. G-G alkoksi G-G, alkil. - C(0)NII; ili -C(0)NH-benzil grupom.
Još poželjnija jedinjenja uključuju ona kod kojih
R40 je fenil ili G-G alkil, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-G alkil, C-G alkoksi ili CF3; i
R51 pri svakom javljanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine G-G alkil. G-G alkoksi. - NHSO2CH3, -NHS02CF3, halogen, -CF3, OH, - SO2NR31R32, -C(0)NR3iR32- - NR3|R32, hidroksi G-Go alkil, hidroksi G-G alkoksi, aminoalkoksi, NH(G-G alkil)-alkoksi, N(G-G alkil)(G-G alkil)-alkoksi, gde su R3| i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, CrG alkil, hidroksi G-G alkil i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metoksi, etoksi ili halogen grupa, ili kod kojih pri svakom javljanju R31, R32 i azot za koji su nezavisno vezane i sa kojim formiraju pirolidinilski, piperazinilski ili piperidinilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi G-G alkil, G-G alkoksi C-C6 alkil ili -C(0)NH2 grupom.
Posebno poželjna jedinjenja Formule X su ona kod kojih R| je 3,5-difluorofenil grupa.
U drugom specifičnim rešenjima unutar Formule X, predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja tipa formule Z3:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
R-su se bira iz grupe koju čine fenil. pirazolopirimiđinil, oksa-aza-benzoazulenil. izoksazolil. tria/.olopiridinil. pirolidinonil. tetrahidrotia-aza-lluorenil. piridil. piperidinil. dihidrociklopentahinolinil. furil. naftotienil. ftalazinonil. tiadiazolil. tienopirimidinonil. oksa-dia/a-ciklopenlanaftalenil. dihidrobenzodioksepinil, hromanonil. hromenonil. oksazolidinil. purinil. oksaksolil. tiazolil. piridazinonil. tiazolil. piranil. dihidropiranopiridinil. diazepanil. eiklopropil. dihidronaftoizoksazolil. benzoindazol. dihidrociklopentahromenonil. imidazopirazolil. tctrahidrociklopentahromenonil. dihidrohinol inonil, piriti i I. izoh romani!, h i nazol inonil. pirazolopiridinil, dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzoizoksazolil. dihidropirimidin dionik tienopirazolil. oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil. dihidronaftalenonil, đihidrobenzofuranonil, dihidrociklopentatienil, tetrahidrociklopentapirazolil, tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil, tetrahidroindolonil, pirolidinil, tienopiridinil, dioksodihidrobenzoizotiazolonil, triazolopirimidinil, tienil. dihidrotienopirimidinonil i benzoksadiazolil, gde je svaki od gore navedenih nesupstituisan ili supstituisan sa jednom, dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cio alkil grupa opciono supstituisana sa fenil, hidroksi, hidroksi Ci-Cio alkil grupom, opciono supstituisanom sa fenil ili (C1-C4 alkil) fenil, C\- C(, alkoksi gupom, opciono supstituisanom sa jednom ili dve hidroksi. -C(0)NR:,|R32, - NR3i-S(>-(C|-C6 alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R33, -S02-NFI(C|-C6 alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve R33, -S02-N(C|-C6 alkil)(G-C6 alkil) grupe, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve R33, -S02-NH(C|-Cć alkil)-fen i I grupe, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogen, -(0)-( Ci-Cć alkil)-fenil, -(Ci-Cć alkil)-0-fenil. -
(G-C-6 alkil)-0-(CrC6 alkil)-fenil, triazolidin-3,5-dion, halogen, -NHC(0)NH2, -N(C,-C6 alkil)C(0)NH2, -N(C,-C6 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-Cfi alkil), -(C,-C6 alkil) tienil, -(Ci-C6 alkil) furanil, -S-(G-C6 alkil)fenil, -SO2NR31R32, -C(O)
-NR31R32, -NR31R32. ditian. -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(C,-C6 alkil), -NHC(S)N(C,-C6 alkil)
(C|-C(, alkil), -CC>2(Ci-C(, alkil). tetrahidropiran, fenil opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F, Cl ili Br. piridin, -C2-C4 alkinil-fenil. - O-CrC'h cikloalkil. -0- (Cj-C0 alkil)-R3;. benzo[ 1,2,5Joksadiazol, -C(U)-(C|-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono suptituisana sa NH2, N(C|-C6 alkil) ili N(C'i-C6 alkil)(C|-C6 alkil) grupom: -C(0)NH-fenil, -C(0)N(CrC(1 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol, -(C,-C6 alkil)-S-piridin, -(Ci-C6 alkilj-SGvpiriđin, -(C|-C(, tioalkoksi)-piridin, kod kojih su R3| i R32
pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. CVC, alkil. hidroksi IV Ch alkil. C,-G, haloalkil. -(G-G, alkil)-C(0)NH2, -(G-G, alki 1)-C(0)N 11(C,-Cfl alkil). -(C,-C, alkil)-C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil). -(C,-C6 alkil)-N(C,-C(1 alkil)(C,-G, alkil). -(G-G, alkiDtenil. -(G-C, alkil)piridil, -C(0)furanil, (G-G alkil)-tetrahidroluran. gde su fenil i p i rici i I grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa jednom, dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi, C1-C4 alkoksi i halogena grupa, ili kod kojih R31. R;,2 i azot za koji su vezani formiraju petočlani, šestočlani i sedmočlani heterocikloalkil ili šestočlani heteroaril prsten, od kojih je svaki opciono vezan za benzenov. piridinski ili pirimidinski prsten i od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-G alkoksi. hidroksi, hidroksi G-G alkil. C,-C4 alkoksi G-C6 alkil. -C(0)NH2, -C(0)NH-(G-C6 alkil)-fenil grupom,
R33 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine H, NH2, NH(C-G, alkil). N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil), N(G-C6 alkil)(fenil);
R3sje fenil, Cs-Cg^cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, G-G alkil. furanil grupa, od koji je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, C-C4 alkoksi, OH, hidroksi G-G alkil, halogen, halo C,-C6 alkil, halo G-G alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(C|-C6 alkil), -(G-G alkil)-(G-G cikloalkil);
R« je H, G-C6 alkil, benzil, -NHC(0)-(G-C6 alkil) ili -NHC(0)-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe,
R55 je cikloheksil; ciklopentil; azepanon; fenil; piperidinil; -SO?-fenil; pirolidinil ili 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin; gde je svaki od njih opciono supstituisan sa -C(0)NH2; - C(0)NH(C,-C6 alkil); -C(0)N(C,-C6 alkil)(G-C6 alkil); C-G alkoksikarbonil; -0-(C,-C6 alkil)-C(0)NR3iR32; -(Ci-C6 alkil)-fenil; 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on; C5- Cb cikloalkil grupom koja je opciono supstituisana sa jednom CN grupom, feniloksi grupa gde je fenil grupa opciono supstituisana sa -NHC'(O) G-C6 alkil, -N(G-C0 alkil)-C(O) G-C0 alkil grupom, ili gde su R31. R3: i azot za koji su vezane formiraju piroliclinski, piperidinski, pipcrazinski, morfolinski ili tiamorfolinski prsten, gde je svaki prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, G-C„ alkil. G-G, alkoksi. -(G-G alkil)-imidazol grupa, gde je imidazol opciono supstituisana sa jednom ili dve G-G alkil ili hidroksi (G-G alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim fenilskim prstenom, ili gde R42. R55 i azot za koji su vezane formiraju tetrahidroizohinolinil. dihidroizohinolinil ili izohinolinil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve. tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-C4 alkil. G-C, alkoksi. CN, 011 i fenil grupom, gde je fenil opciono supstituisan sa halogenom. hidroksilnom. G-C4 alkoksi i G-C4 alkil grupom.
Poželjnija jedinjenja formule Z3 su ona kod kojih
R30 je izabrana iz grupe koju čine fenil, pirolidinonil. piridil, p i perici i n i 1. furil. ciklopropil i tienil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-Go alkil. hidroksi, hidroksi G-C,0 alkil, -S02-NH(G-C6 alkil), -S02-N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), halogen, -NHC(0)NH2, -N(C,-C6 alkil)C(0}NH2, -N(G-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil), -S02 NR31R32. -C(0)NR3|R32, C2-C4 alkinil-fenil, -0-C3-C6 cikloalkil, -0-(CrC6 alkil)-R33, benzo[l,2,5]oksadiazol, -C(0)-(C|-C6 alkil), gde su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G alkil, G-G, haloalkil, -(C,-C6 alkil)-C(0)NH2, -(C,-C6 alkil)-C(0)NH(C,-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-C(0)N (G-C6 alkil)(G-C6 alkil), -(C,-C6 alkiI)-N(C,-C6 alkil)(G-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-NH2, - (G-C6 alkil)-NH(G-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-N(C,-C6 alkil)(G-C6 alkil), benzil i -C(0)furanil. gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-C4 alkil, hidroksi G-C4 alkoksi ili halogen, ili gde R31, R3? i azot za koji su vezani formiraju petočlani, šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkil ili šestočlani heteroaril prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-C4 alkoksi. hidroksi, hidroksi G-G alkil, C-C4 alkoksi G-G, alkil ili -C(0)NH2 grupom;
R35 je fenil, C3-C6 cikloalkil ili -S-fenil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil. G-C4 alkoksi, CF3. OCF3. halogen. -Obenzil. -C02-(G-G alkil), -(G-G alkil)-(CVG cikloalkil) grupa;
R4: jc H. CrC(, alkil. benzil. -NI 1C(0)-(C,-C(, alkil) ili -NI lC'(0)-lcnil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve alkil grupe.
[<55 je cikloheksil; azepanon; fenil; piperidinil; -S02-fenil; pirolidinil ili 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-cjpiriđin; gde je svaki od njih opciono supstituisan sa -C(0)NH;; C|-C(, alkoksikarbonil; -0-(G-C0 alkil)-C(0)NR3iR32; -(C,-C„ alkil)-fenil: 4,5-dihiđro-2H-piridazin-3-on; ciklopentil koji je opciono supstituisan sa jednom CN grupom, feniloksi grupa, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa -NHC(O) Ci-C6 alkil grupom, gde R3|. R32 i azot za koji su vezane formiraju pirolidinski, piperidinski, piperazinski ili morfolinski prsten, gde je svaki prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH ili -(C1-C6 alkilj-imidazol grupa, gde je imidazol opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil ili hidroksi ( C\- Cb alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim fenil prstenom, ili gde R42, R55 i azot za koji su vezani formiraju tetrahidroizohinolinil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CN. OH i fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa halogen, hidroksilnom, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkil grupom.
Još poželjnija jedinjenja formule Z3 uključuju ona kod kojih
R3o je izabran iz grupe koju sačinjava fenil, piridil ili piperidinil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C10 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C10 alkil Ci-C6 alkoksi, halogen, -S02 NR3,R32, -C(O)- NR3,R32, - NR3,R32, -0-C3-C6 cikoalkil, -C(0)-(Cr C6 alkil) grupa; gde su R3| i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. C,-C„ alkil, hidroksi G-C6 alkil, -(C,-C6 alkil)-NH2, -(C,-C6 alkil)-NH(C,-C6 alkil), -(Ci-C6 alkil)-N(CrCft alkil)(Ci-Cfi alkil), benzil i -C(0)furanil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi. Cj-C'4 alkoksi ili halogena grupa, ili gde R3|, R32 i azot za koji su vezani nezavisno formiraju pirolidinilski, piperidinilski, inorfolinilski, piridinilski ili pirimidinilski prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan sa G-C0 alkoksi. hidroksi. hidroksi C|-C„ alkil, C1-C4 alkoksi C'i-Cf, alkil ili -C(0)NH2 grupom;
IC> jc fenil, cikloheksil. ciklopentil ili -S-fenil. od kojih je s\aki ncsupstituisan ili jc supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-G alkil. Ci-G alkoksi. Ch. OCIC halogen, -Obenzil. -C0;-(C-C alkil). -(C,-C4 alkil)-(C-C cikloalkil) grupa.
U posebnom rešenju predmetni pronalazak daje jedinjenja formule XI00:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
n, p i q su nezavisno izabrani iz grupe koju čine brojevi 0, 1 i 2;
isprekidana linija je jednostruka ili dvostruka veza;
Ri, R2, R3 i R4 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, halogen, G-G alkil, hidroksi, G-G alkoksi, halo (C-C) alkil, hidroksi (C-G)alkil, hidroksi (C-G) alkoksi, tio (C-G)alkil. (C-G)alkoksi(C|-C)alkil, amino (G-G) alkil, mono (G-G) alkilamino (C-G) alkil, di (C-G) alkilamino (C-G) alkil, -(CH.2)o-4-aril ili -(CH2)o-4-heteroaril, G-G alkenil ili G-G alkilnil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen. hidroksi, -SH, cijano. CF3, C-G alkoksi, amino, mono(G-G) alkilamino i di(G-G)alkilamino grupa, -(CH2)o-4-G-G cikloalkil grupa, gde je cikloalkil opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -SH, cijano, CF3, C-C alkoksi, amino, mono(G-G) alkilamino i di(G-G)alkilamino grupa: R,, R/. R/' i IV" nezavisno su izabrani iz grupe koju čine G-G alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine G-G alkil, halogen, -OF1, -SH, -C^N, -CF3, G-C6 alkoksi, amino, mono (G-G)alkilamino i di (G-C„)alkilamino, hidroksi. »itro. halogen. -C021 I, cijano. -(Cl l2)(M-CO-NR|42Ri44. gde su RM2 i Ru4 nezavisno izabrani iz grupe kojli čine vodonik. G-G, alkil. hidroksil (G-C,)alkil. amino (Ci-Cft)alikil. haloalkil. C3-C7 cikloalkik -(C,-C2 alkil)-(C;,-C7 cikloalkil). -(C-C, aIkil)-G-(G-C-, alkil). -G-G, alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. -G-G, alkil lanac sa jednom duplom ijednom trostrukom vezom, -R|.;ir,i, gde je RUir,i ili u obliku detlnisanom ranije, ili je
-Ri-hcicnuni gcic je Ri-hcieioani u obliku koji je definisan ranije, -(CM;)o-4-CO-(C|-C'i: alkil). -
(CH:)„.4-CO-(C2-Ci2 alkenil). -(CH2)„-4-CO-(C2-G2) alkinil. -(CH:)(m-CO-(G-C7 cikloalkil).
-(CI-l2)(i-4-CO-R|.Lini.gde je R|.:ini u obliku detlnisanom ranije. -(OfjiM-CO-Ri-heicroani.gde je Ri-heicroani u obliku definisanom raniije, -(Cr-l2)(J-4-CO-R|.hclcIOcikiii- -(CH2)o.4-CO-Ri46, gde je Rur. heterocikloaril grupa, gde je heterocikloaril opciono supstituisan sa jednom do četiri G-G alkil grupom, -(CH2)o-4-CO-Ri48. gde je Rus izabran iz grupe koju čine G-G, alkil, -
(CH2)0-2-(Ri-arii), C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil i -(CH)0-2 -(Ri-hcioroar,i). -(CH2)(). 4-S02-NRu2Ri44, -(CH2)0-4-SO-(G-C8 alkil), -(CH2)o.4-S02-(C,-G2 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(G-C7 cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili R,48)-CO-0-Ri48, -(CH2)0.4-N(H ili R|48)-CO-N(R|4s)2. -
(CH2)o.4-N-CS-N(R,48)2, -(CH2)0.4-N(H ili Rl4S)-CO-R,42, -(CI I2)o-4-NRl42R|44, -(CI I2)0.4-R|46, gde je Rn-4 u obliku definisanom ranije, -(CH2)o_4-0-CO-(G-C6 alkil), -(CH2)o-4-0-P(0)-(ORi5o)2, gde je svaki R150 nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik ili G-C4 alkil. -
(CH2)0-4-O-CO-(R,48)2, -(CH2)o.4-0-CS-N(R148)2-(CH2)o-4-0-(Ri48)2, -(CH2)o-4-0-(R,48)2-C02H, -(CH2)o-4-S-(R|48)2, -(CH2)0.4-O-halo (CrC6) alkil, -(CH2)0.4-O-(G-C6) alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan saG-C3 alkil, halogen, hidroksi. -SH, cijano, -CF3 G-C3 alkoksi, amino. mono (G-Cć) alkilamino i di(C|-C6) alkilamino grupom, -(CH2)o-4-N(H ili R|48)-S02-R|42 ili -(CH2)cm-C3-C7 cikloalkil grupa;
R35 je fenil, cikloheksil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C3-C6 alkil, furanil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, G-C4 alkoksi, OH, hidroksi G-C6 alkil, halogen, halo G-Cft alkil, halo C,-C6 alkoksi, -0-(C,-C6 alkil)-fenil. -C02-(G-C6 alkil) ili -(C,-C4 alkil)-(C5-C6 cikloalkil);
X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koju čine 0, NR5, C(0), CR|R2, S02 i S. kod kojih
R3 je vodonik, C|-C0 alkil. SO2R5'. C(0)R5-, gde je R$ vodonik, halogen. G-C0 alkil. hidroksi, C'i-C(l alkoksi, halo (G-C(,)alkil, halo (G-C6)alkoksi, tio (G-C6)alkil, (G-G,) alkoksi (C s -C0)alkil, amino (C|-C0)alkil. mono (G-G)alkilamino(G-G)alkil. di(G-G)alkilamino(G-G)alkil. -(CH:),M-aril ili -(CH2)(l.4-heteroaril. G-C alkenil ili C:-C() alkinil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen. hidroksi. -SH. cijano. -GC G-G alkoksi. amino. mono (C'i-C)alkilamino i di (G-G) alkilamino. -(G-l:)o-4-G-G cikloalkil. gde je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen. hidroksi. -SH. cijano. -CF3, G-G alkoksi. amino. mono (G-G)alkilamino i di (G-G) alkilamino: Ri40 je fenil ili nafti 1 grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri . četiri ili pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine G-G alkil. opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C-G alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, C-C alkoksi, amino, mono (G-G)alkilamino i di (G-G)
alkilamino grupa, hidroksi, nitro. halogen, CO2H, cijano grupa, -(CH2)o-4-CO-NRi4:Ri44 gde , su R142 i R144 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C-G alkil. hidroksil (G-G)alkil, amino (G-G)alkil. haloalkil, C3-C7 cikloalkil. -(G-G alkil)-(G-G cikloalkil), -(G-G alkil)-0-(G-G alkil), -C-G alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze. -G-G alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze, -G-G alkil lanac sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, -R|.arii gde je R,_arji u obliku koji je prethodno definisan. ili je -Ri.heteroam gde je Ri-heieroarii u obliku koji je prethodno definisan, -(CH2)o-4-CO-(G-G2 alkil). -(CH2)r>4-CO-(G-C|2 alkenil), -(CH2)<m-CO-(C2-C,2) alkinil, -(CH2)0-4-CO-(C3-G cikloalkil), -(CH2)0-4- CO-R|.;,rii gde je R|.arii u obliku definisanom ranije, -{CH2)o-4-CO-Ri-hcterocikiii, -(CH2)0_4-CO-Ruć gde je Ru6 heterocikloalkil, pri čemu je heterocikloalkil grupa.opciono supstituisana sa jednom do četiri C-G a"c'' gruPe, -(CH2)o-4-CO-0-Ri4g gde je R143 izabran iz grupe koju čine: G-G alkil, -(CH2)o-2-(R|.arii), C2-G alkenil, G-G alkinil, C3-C7 cikloalkil i -(CH2)0-2-(Ri-hoicruarii), -(CH2)(M-S02-N RI42R|44, -(C H2)0.4-SO-(C-G alkil), -(CH2)o-4-S02-(C-G2 alkil). -(CH2)()4-S02-(G-C cikloalkil), -(CH2)(W-N(H ili R148)-CO-0-R145. -(CH2)lM-N(H ili R,4,s)-CO-N(Ri48)2. -(CH2)()4-N(H ili R|48)-CO-Rl42, -(CH2)o4-NR|42R,44, -(CH2)<m-Ri4c, gde je RN-4 delinisana ranije, -(C'H2)(,4-CU-(C-G alkil), -(CH2)1M-0-lJ(OMORi5oh gde je svaki Ri3„ nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik ili G-G alkil grupa. -(CH2)im-0-CO-N(RI48)2, -(CH2)u4-0-CS- N(RI4S)2, -(CH2)()4-0-(R,48)2, -(CH2)04-O-(Rl48)2-CO2H, -(CH2)u-4-5- (Rus):, -(CH:)0.4-O-halo(G-C6) alkil, -(CH2)(m-0-(C-G) alkil, C3-C7 cikloalkil, C2-G alkenil ili G-C alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-C alkil. halogen,
hidroksi. -SH. cijano. -CT;,. C-G alkoksi. amino. mono (G-G)alkilamino i di (G-C,,) alkilamino grupom, i -(CH2)(M-N(11 ili Ri4s)-S02-R|42 ili -(CH2)o-4-G-G cikloalkil grupa.
U poželjnijem obliku q je 1.
U poželjnijem obliku, dve ili tri R,, R/.R/'i R,"" grupe su vođonici, a od preostalih, jedna ili dve R,., R,\ R/' i R,'" grupe su hidroksi. nitro, halogen, C02l 1, cijano ili G-G, alkil sirupa, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, C=N, -CF3. G-G, alkoksi, amino. mono (G-C6)alkilamino i di (G-G,) alkilamino grupa.
Poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona kod kojih su tri odR7,Rz', R7" i R/" grupe vodonici, a preostala grupa je (G-G)alkil, halogen ili (G-G)alkoksi grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona kod kojih Ri40 je fenil supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-C6 alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, G-C3 alkoksi, amino, mono (C-G)alkilamino i di (G-G) alkilamino, hidroksi, nitro, halogen, C02H, cijano, -(CH2)0_4-CO-NR[42Ru4 gde su R14? i R144 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C-G alkil, hidroksi (G-C6)alkil, amino (C-G,)alkil i C3-C7 cikloalkil.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona kod kojih R|4o je fenil supstituisan sa jednom hidroksi, nitro, halogen, C02H. cijano ili G-G alkil grupom gde je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, G-C3 alkoksi, amino, mono (C-G)alkilamino i di (G-G) alkilamino; i sa jednom -(CH2)o-4-CO-NR|42R|44 grupom.
Ostala poželjna jedinjenja formule X10U uključuju ona kod kojih R|4() je fenil supstituisan sa jednom -C(0)NR|42R|44 grupom, a R|42 i R144 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili C-C, alkil grupa.
Još poželjnija jedinjenja formule XI00 uključuju ona kod kojih su \\] 42 i R 144 iste i kojih su ove grupe propi I grupe.
Ostala specifična rešenja formule X100 uključuju ona kod kojih Ri5 je fenil supstituisan sa jednim do pet halogena ili je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine (G-G) alkil. hidroksi. halogen. (G-C,,) alkoksi. amino, mono(G-G,)alkilamino i di(C|-C(,)alkilamino grupa.
Poželjna jedinjenja formule X100 uključuju ona kod kojih je R35 fenil supstituisan sa dve halogene grupe.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule X100 uključuju ona kod kojih Rj.sje 3,5-difuorofenil grupa.
Ostala specifična rešenja formule X100 uključuju ona kod kojih Rho je fenil supstituisan sa jednom hidroksi, nitro, halogen, CO2H, cijano ili G-G alkil grupom gde je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, G-C3 alkoksi. amino, mono (G-C6)alkilamino i di (G-G) alkilamino grupa; i sa jednom -(CH2)o-4-CO-NRi42Ri44 grupom.
Poželjna specifična rešenja formule X100 uključuju ona kod kojih Ruo je fenil supstituisan sa jednom -C(0)NRu2Ri44, a Ri42 i R144 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik ili G-Cć alkil grupa.
Ostala poželjna specifična rešenja formule XI00 uključuju ona kod kojih su Ru2 i Ri44 iste, pri čemu su obe grupe propil grupe.
Poželjna jedinjenja formule XI00 su ona kod kojih nje 1, a p je 0.
Takode ostala poželjna jedinjenja formule XI00 su ona kod kojih isprekidane linije predstavljaju jednostruke veze.
U ostalim poželjnim jedinjenjima formule Z100. Y je metilen grupa.
Još poželjnija jedinjenja formule XI00 su ona kod kojih Z" je 2-propil grupa.
Ostala poželjnija jedinjenja formule XI00 su ona kod kojih Y je metilen grupa, a R: je vodonik. hidroksi (C|-C\) alkil ili (CrC3) alkil grupa.
Poželjna R: grupa je metil grupa.
U ostalim specifičnim rešenjima formule X100, Ri je vodonik; X je SO2, a Y je NR, ili X je NR5, a Y je SO:, gde je svaki R5 vodonik, (Ci-Cf,) alkil ili hidroksi (Ci-C(-,) alkil grupa.
U poželjnom rešenja formule XI00, Ri je vodonik; X je C(O), a Y je NRj ili X je NR5, Y je C(O), gde je svaki R5 vodonik, (C|-C6) alkil ili hidroksi (C|-C6) alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona tipa formule X101
Ostala poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona tipa formule XI02
Poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona tipa formule XI03 Ostala poželjna jedinjenja formule XI00 uključuju ona tipa formule XI04
Poželjna jedinjenja formule X103 uključuju ona kod kojih Po je (C1-C3) alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule X103 uključuju ona kod kojih R2 je metil.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule X103 uključuju ona kod kojih R2 je hidroksi (C1-C3) alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule X104 uključuju ona kod kojih R2 je (C1-C3) alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule X104 uključuju ona kod kojih R? je metil.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule XI04 uključuju ona kod kojih R2 je hidroksi (C1-C3) alkil grupa.
U posebnom rešenju predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja formule Z4:
kod kuj ili
Ri,,,) je I I. Ci-Cs alkoksikarbonik fenil C|-C(l alkil ili fenil G-Ch alkoksikarbonil grupa: Riioje fenil C|-Ch alkil. tienil, -S-fenil, furanil ili benzodioksolil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili fenil G-C6 alkoksi: i kod kojih Ri;(lje H. fenil C|-C& alkil. CYC8 cikloalkil opciono supstituisan sa G-C6 alkil ili fenil grupom. C;,-C's cikloalkil G-C4 alkil ili C-G, alkil grupa opciono supstituisana sa-C(0)NRi2i R[22 gde je svaka od gore navedenih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkenil. C2-C6 alkinil. halogen ili G-C, alkoksi grupa: kod kojih su Ri2i i R122 nezavisno izabrane iz grupe koju čine H ili G-C. alkil grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih je R100 tercijarna butoksi karbonil grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih Rno je fenil C-G alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, C-C4alkoksi ili fenil G-Galkoksi.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih je Rno monohalofenil, dihalofenil ili trihalofenil grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih Rno je tienil ili-S-fenil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve. tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, G-C4 alkoksi, benziloksi grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih Rnu je furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, G-C4 alkoksi, benziloksi grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih Ri:u je benzil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-C(1 alkil. G-G alkenil. G-G alkinil. halogen ili G-G alkoksi grupa.
Poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih Ri;u je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa G-G, alkil ili fenil grupom: ili ciklopropil G-G alkil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-G alkil. G-G alkenil, G-G alkinil. halogen ili G-G alkoksi grupa.
Još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
Rnoje fenil C_G alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-G alkil, G-Galkoksi ili fenil G-G alkoksi grupa; i
R120 je H ili benzil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkenil, G-G alkinil, halogen ili G-G alkoksi grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
Ruoje fenil G-G a'k'' oruPa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C-G alkil, C-G alkoksi ili fenil C-C6 alkoksi grupa; i
R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa C-G a'ki' ili fenil grupom; ili ciklopropil G-G alkil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, C2-C6 alkenil, G-G alkinil, halogen ili C1 "G alkoksi grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
R1 m jc tienil ili-S-lenii grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-G a'kil, C-G alkoksi, benziloksi grupa: i \ lrjt je II ili benzil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil. G-G alkenil. G-G alkinil. halogen ili G-G, alkoksi grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
Ri 10 je tienil ili-S-fenil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve. tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. G-Ct alkil. G-G alkoksi.
benziloksi grupa; i
Ri:o je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa C-G> a l k: i i ili fenil grupom; ili ciklopropil G-C4 alkil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-G alkil, C2-C6 alkenil, C2-G1 alkinil. halogen ili C1 -G alkoksi grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
Rno je furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, Ci-C4 alkil. C-C4alkoksi, benziloksi grupa.
R120 je H ili benzil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, halogen ili G-Galkoksi grupa.
Još poželjnija jedinjenja formule Z4 uključuju ona kod kojih
Ri 10 je furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, G-Galkoksi, benziloksi grupa.
R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa C-G alkil ili fenil grupom; ili ciklopropil G-G alkil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C, alkil. C2-C<, alkenil. C;-C„ alkinil. halogen ili Ci-G alkoksi grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja predmetnog pronalaska su ona kod kojih
R3i je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine I I. -S02NH-propil-OH. - SO;NH-etil-OH. -S02NH-etil-OCH3, -SO:NH-CH(CH3):-CH:011. -S02NI1-(CH2CH(OH)Cll;,), -SO:NH-etil-NH(CH;,). -SO:NH(CH:CH2OH)2. S02NHCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3), -S02-pirolidin. -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), -C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(0)-(2-hidroksimetilpirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil), - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil)
(metil), -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propil)
(propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(etil)(cikloheksil), -C(0)NH(ciklobutil), - C(0)NH(ciklopentil), -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil). -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil), - C(0)N(etoksietil)(etoksietil), -C(0)N(etil)(metoksietil), -C(0)N(propil)(hidroksietil). - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH3)S02(CH3). -N(CH3)S02- tienil. - N(hidroksipropil)S02CH3, -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH3.
Još poželjnija su jedinjenja kod kojih postoje dve R5| grupe.
Takođe još poželjnija su ona jedinjenja kod kojih su R5| grupe na trećoj i petoj poziciji fenil grupe.
Ostala još poželjnija jedinjenja predmetnog pronalaska su ona kod kojih
R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine G-U alkil, -C(0)N(G-C6 alkil)(G-G, alkil), -C(0)NH2, -C(0)N(C2-C6 alkenil)(C3-C« cikloalkil), -C(0)NH (C3-Q cikloalkil), -C(0)NH(G-C6 alkil), C(0)(pirolidin) opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine alkoksialkil ili hidroksi grupa, halogen, -C(0)N
(Ci-C(, hidroksialkil)(Ci-C(, alkil), -C(0)NH(alkoksialkil). -C(0)N(alkoksialkil)(alkoksialkil). -C(0)N(C|-C0 alkil)(alkoksialkil), -C(0)N(CrC6 hidroksialkii)(alkil), -WIS02CF3. -N(C,-C„ alkil)-S02-ticnil. -N(C,-C(1 hidroksialkil)SO:-(C,-Ch alkil). -N1IC(0) C,-C4 alkil. oksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, tiazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, imidazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, izoksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirimidinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe. -NFIS02CFI3, -NFIS02-imidazolil grupa gde je imidazolski prsten opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -N(C|-C(, alki l)SO;(C i - Ch alkil), -S02NFI-CrC(1 hidroksialkil, -S02NH-C,-C6 alkil-NFI(C,-C4 alkil). -S02-piperazinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-pirolidin opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-piperidin opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil grupe, -S02N(C|-C4 hidroksialkil)(C,-C4 hidroksialkil), -S02NH2, -S02N(C,-C6 alkil)(Ci-C<, alkil), C2-C6 alkinil, -S02-(C,-C6 hidroksialkil), -S02NH(Ci-C6 hidroksialkil), -S02N(C,-C6 alkil)(Ci-C6 hidroksialkil), -( G-C4 alkil)-S02-(C,-C4 alkil) ili -C(O)-(C|-Ci0 alkil).
Još poželjnija jedinjenja predmetnog pronalaska su ona kod kojih
R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine -S02NH-propil-OH, - S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH(CH3)2-CH2OH, -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -S02NH-etil-NH(CH3), -S02NH(CH2CH2OH)2, S02NHCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3), -S02-pirolidin, -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), -C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(0)-(2-hidroksimetilpirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil), - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil)
(metil), -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propiI)
(propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(eti l)(c ikloheksi 1), -C(0)NH(ciklobutil), - C(U)NH(ciklopentil), -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil), -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CII;,)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil), - C'(0)N(etoksietil)(etoksielil), -C'(U)N(etil)(meloksietil), -C(0)N(propil)(hidroksietil), -
C(0)N(hidroksietil)(etiI). etinil, metil, bromo. -N(C113)S02(CI1.0, -N(CH3)S02-tienil. - N(hidroksipropil)SO:CH3. -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH:C113CH3.
Poželjnija jedinjenja predmetnog pronalaska su ona kod kojih
Id je piridil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezav isno izabrane iz grupe koju čine C,-C4 alkil, -C(0)N(CrCh alkil)(C,-C6 alkil), -C(0)NH:. - C(0)N(C2-C6 alkenil)(C3-Cs cikloalkil), -C(0)NH (C3-Cs cikloalkil), -C(0)NH(C|-Ch alkil). C(0)(pirolidin) opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine alkoksialkil ili hidroksi grupa, halogen, -C(0)N (C|-C6 hidroksialkil)(Ci-C6 alkil), - C(0)NH(alkoksialkil), -C(0)N(alkoksialkil)(alkoksialkil), -C(0)N(C,-C6 alkil)(alkoksialkil),
-C(0)N(CrC6 hidroksialkil)(alkil), -NHS02CF3, -N(C|-C6 alkil)-S02-tienil. -N(C,-C6 hidroksialkil)S02-(Ci-C6 alkil). -NHC(O) C1-C4 alkil, oksazolil grupa opciono supstituisana
sa jednom ili dve metil grupe, tiazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, imidazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, izoksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirimidinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, - NHS02CH3, -NHS02-imidazolil grupa gde je imidazolski prsten opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -N(G-C.6 alkil)S02(CVC6 alkil), -S02NH-C|-C6 hidroksialkil, - S02NH-Ci-C6 alkil-NH(Ci-C4 alkil), -S02-piperazinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-pirolidin opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-piperidin opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil grupe, -S02N(C|-C4 hidroksialkil)(C|-C4 hidroksialkil), -S02NH2, -S02N(C|-C6 alkiI)(C|-C6 alkil), C2-C6 alkinil, -S02-(CrC6 hidroksialkil), -S02NH(C,-C6 hidroksialkil), -S02N(C,-C6 alkil)(C,-C6 hidroksialkil), -( C,-C4 alkil)-S02-(C|-C4 alkil) ili -C(0)-(C|-C,o alkil).
Još poželjnija jedinjenja predmetnog pronalaska su ona kod kojih
l\.:n je piridil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa barjednom grupom koja je nezavisno izabrana iz grupe koju čine -S02NH-propil-UH, -S02NH-etil-OH, -SU2NH-etil-UCH3, - S02NU-CH(CH3)2-CH2OH. -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -SO:NH-etil-NH(CH3), S02NH(CH2CH2OH)2, -S02NHCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3),
-S02-pirolidin, -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), -
C(0)-(2-nictoksiiiictilpii'olidin). -C(0)-(--metiIpirolidin). -C(0)-(2.6-dinictilpirolidin). -C(O)-(2-hidroksimetilpirolidin). -C(0)N(metil)(etil). -C(0)N(metil)(propil). -C(0)N(mctii)(butiI). - C(0)N(propil)(butil). -C(0)N(alil)(ciklopentil). -C(0)N(alil)(cikloheksil). -C(0)N(melil)
(meiil). -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil). -C(0)N(propil)
(propil), -C(0)N(mctil)(ciklohcksil). -C(0)N(etil)(ciklohcksil). -C(0)NH(ciklobutii), - C(0)NlI(ciklopentil). -C(0)N(CH3)(ciklopcntil). -C(0)NI I(2-metilcikloheksil), C(0)NII(pcntil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil), -C(0)NM(etoksietil). - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil). -C(0)N(metoksielil)(metoksietil). - C(0)N(etoksietil)(etoksietil), -C(0)N(etil)(metoksietil), -C(0)N(propil)(bidroksietil). - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH3)SO:(CH3), -N(CH3)S(>- tienil. - N(liidroksipropil)SO:CH3, -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH3.
Ostala poželjna jedinjenja formule X su ona tipa formule Z5
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. pri čemu
Ri je C1-C4 alkil, C1-C4 alkinil ili CF3 grupa;
R2 i R3 su vodonici; ili
R2 i R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten;
R.i grupa jc oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil, tiazolil, C2-C4 alkinil ili C1-C4 alkil grupom;
Rs je C1-C4 alkil grupa;
Ro je C1-C4 alkil grupa;
X iY su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
Z 1 e CH ili N.
Poželjna jedinjenja unutar formule Z5 su ona kod kojih Z je CH. Unutar ove grupe, poželjnija su ona jedinjenja gde su R2 i R3 grupe vodonici.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z6
Poželjna jedinjenja formule Z6 uključuju ona kod kojih
Ri je etil. etinil ili CF3 grupa; a R4 je 2-oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil. 2-tiazolil. etinil ili metil grupom, u daljem tekstu Z6-1. Poželjna jedinjenja formule Z6-1 su ona kod kojih R5 je propi!; i Rb) Q propil. Poželjnije je dajeR\etil grupa; R4je 2-oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil grupom; a X iY su F.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z6-1 su ona gde Ri je etil ili CF3; a R4 je 2-tiazolil grupa. Poželjnije je da Rs je propil; i da R6 je propil; ili da R5 je metil; a da R6je propil ili butil grupa; a X i Y da su oba F. Još poželjnija su jedinjenja gde R| je etil grupa. Naročito poželjna jedinjenja su ona gde Ri je CF3; R5 je propil; iR^ jepropil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z6-1 su ona kod kojih R| je etinil; a R4 je etinil. metil ili 2-oksazolil grupa. Poželjnije je da R5 je propil; i R0 je propil; a X i Y oba F. Još poželjnije su jedinjenja gde R4 je etinil ili metil.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z7
Poželjna jedinjenja formule Z7 su ona kod kojih R] je etil ili etinil grupa; a R4 je metil ili 2-oksazolil grupa, u daljem tekstu Z7-1.
Poželjna jedinjenja formule Z7-1 uključuju ona kod kojih su R5 i R6 propil grupe; a X i Y su oba F. Poželjnije je da Z je N; a R4 je metil grupa. Još poželjnija su jedinjenja formule Z7-1 gde Z je CH; a R4 je metil ili 2-oksazolil grupa. ,
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z8
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je G-G alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
Rt i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
R5 je G-G alkil sulfonil grupa;
Rh je hidroksi(CVC4) alkil grupa, poželjno hidroksietil ili (Ci-C4)alkoksi(C|-C4)alkil grupa, poželjno metoksietil grupa.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z9
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
Rt i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
R5 i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil; ili
Rije H, a Rć je C3 alkil; ili
R5, Rf, i azot za koji su vezani formiraju pirolidinilski prsten opciono supstituisan sa metoksimetil grupom; i
Rs je C1-C2 alkil, hidroksi (C2-C4) alkil, N-[hidroksi(C2-C4)alkil]-N-(C;-C2) alkilamino, N-melil-N-(C4 (t-butil)alkil)amino, -NH(C|-L'4hidroksialkil), -N(Cj-C3 hidroksialkil)(Ci-C3 hidroksialkil). -N(C|-C2 alkil)(C|-C2 alkil), pirolidin-l-il opciono supstituisan sa hidroksimetil ili metoksimetil grupom. C|-C2 alkoksi C2-C3 alkil, I-piperazinil, -NH2, -NH(C2-C3 alkil-NH(C|-C2 alkil)), ili C|-C4alkilamino grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z9 su ona kod kojih Rs je N-|hidrol\si(CValkil)]-N-metilamino. -N(C|-C3 hidroksiaIki 1 )(C,-C3 hidroksialkil) ili -NH(C,-C4 hidroksialkil), u daljem tekstu jedninjenja formule Z9-1.
Poželjna jedinjenja formule Z9-1 uključuju ona kod kojih hidroksialkil je 2-hidroksi-1,1-dimetiletil; 2-hidroksietil; 3-hidroksipropil: l(R)-2-hidroksi-l-metiletil; l(S)-2-hidroksi-1 -meti leti I; 2(R)-2-hidroksipropil ili 2(S)-2-hidroksipropil.
Poželjna jedinjenja formule Z9 su ona kod kojih Rs je 3-hidroksipropil. 4-hidroksibutil »rupa.
Osatala poželjna jedinjenja formule Z9 uključuju ona jedinjenja kod kojih Rsje 2(R)-2-metoksimetilpirolidin-l-il, 2(R)-2-hidroksimetilpirolidin-1-il, 2(S)-2-hidroksimetilpirolidin-1-il, pirolidin-1-il ili 1-piperazinil grupa, u daljem tekstu Z9-1A. Poželjnije je da Rsje 2(R)-2-metoksimetilpirolidin-1 -il, 2(R)-2-hidroksimetilpirolidin-1 -i 1 ili 2(S)-2-hidroksimetilpirolidin-1-il.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule Z9 uključuju ona jedinjenja kod kojih R3, R(1 i azot za koji su vezani formiraju 2(S)-2-metoksimetilpirolidin-l-il, u daljem tekstu jedinjenja formule Z9-2.
Poželjna jedinjenja formule Z9-2 su ona kod kojih Rs je -NH(t-butil), - N(CH3)(CH2CH3), -N(CH.3)2 ili 2(S)-2-metoksimetilpirolidin-l-il, u daljem tekstu jedinjenja Z9-3.
Poželjna jedinjenja formule Z9 su ona kod kojih Rs je N-[hidroksi(C4-alkil)]-N-metilamino. Naročito su poželjn ona jedinjenja kod kojih Rs je N-(hidroksi-t-butil)-N-metilamino. Pod pojmom "hidroksi-t-butil" se podrazumeva 1 -hidroksi-1 -metil-etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja uključuju jedinjenja formule Z9, Z9-1, Z9-1A, Z9-2 i Z9-3 kod kojih Ri je etil ili izopropil grupa. Poželjnije, R| je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z10
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
R, je C2-C3 alkil;
R: i R3 su oba vodonici; ili
Rr i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
R, i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C4 alkil; i
Rd je C1-C2 alkil (poželjno metil), N-hidroksi(C2-C3)alkil-N-(C|-C2)alkilamino ili C|-C2 alkilamino grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Zl 1
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. kod kojih
X je azot ili CH;
R, jc C2-C3 alkil. amino. mono(Ci-C3)alkilamino. di(Ci-Cjs)alkilamino. a m i no( C1 -C 3) a I k i I. mono(C|-C3)alkilamino (Ci-C2)alkil ili di(C|-C.Oalkilamino(C 1 -C2)alkiI:
R2 i R3 su oba vodonici; ili
Rr i Ru su oba vodonici ili su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni:
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil ili C2-C3-C4 alkil, gde bar jedan od R5 ili R„ nije metil.
Poželjna jedinjenja formule Zli uključuju ona kod kojih je bar jedna od Rs ili R6 grupa C3 alkil grupa, u daljem tekstu jedinjenja formule Zll-1. Još poželjnija jedinjenja formule Zli su ona kod kojih su i R5 i R(, propil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Zli i Zll-1 su ona gde X je CH. Poželjnije je da Rije di(C|-C2)alkiiamino grupa. Još poželjnija su ona kod kojih je bar jedna od R5 ili R& grupa propil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Zl 1-1 su ona kod kojih X je azot. Poželjnije je da i R3 i Rćnisu metil grupa. Ostala poželjnija jedinjenja formule Zl 1-1 su ona gde R| je di(G-Cijalkilamino (Ci-C2)alkil. Poželjnije je da di(Ci-C2)aikilamino (Ci-C2)alkil grupa je N.N-dimetil-(C|-C2) alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Zl 2
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
R, je C;-C3 alkil;
R3 i R3 su oba vodonici; ili
R3. R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten;
Ri i Rm su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
R3 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil (poželjnije je daje bar jedan od R5 ili R6 propil grupa); i
R, je vodonik ili C4-C2 alkoksimetil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z13
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C:-C4 alkinil, C2-C4 alkil, poželjno etil, izopropil ili trifluorometil grupa;
R: i R3 su oba vodonici; ili
R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Rt i R,, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen: i
Rs i R„ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil; ili jedan od Rs ili R(, je metili ili etil grupa, a drugi je C3 ili C4.s(butil)alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z13 uključuju ona kod kojih R| je etil. n-propil. izopropil ili trilluorometil grupa, poželjnije etil ili izopropil. Još poželjnija su jedinjenja gde su Rs i R„ nezavisno izabrani iz grupe koju čine propil ili b Lit i 1 grupa. Takođe, još poželjnija su jedinjenja gde su i R2 i R3 vodonici.. Naročito poželjna su ona kod kojih su Rt- i Rg obe hloro ili fluoro grupe.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z13 uključuju ona kod kojih je Ri etil ili trifluorometil, u daljem tekstu Z13-1.
Među njima, poželjnija su jedinjenja gde R$ je metil, etil ili propil, a Rć je C3-C4 alkil grupa. Još poželjnija su jedinjenja gde R6 je propil ili butik Naročito poželjna su jedinjenja kod kojih R6 je butil, a R5 je metil.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z13 uključuju ona kod kojih R5 je metil, u daljem tekstu jedinjenja formule Zl 3-2. Poželjna jedinjenja formule Z13-2 uključuju ona kod kojih su Rt- i Rg oba hloro i fluoro grupe. Poželjnije je da su R2 i R3 oba vodonici.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z13 uključuju ona kod kojih su R2 i R3 oba vodonici; a Ri je C2-C3 alkinil.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule Z13 uključuju ona kod kojih su R5 i R6 nezavisno izabrani iz grupe koju čine propil ili butil grupa, u daljem tekstu formula Z13-3. Poželjnije je da su u jedinjenjima formule Z13-3 obe R2 i R3 grupe vodonici. Takođe još poželjnija su jedinjenja gde su Rt- i Rg obe hloro i fluoro grupe. Čak još poželjnije je da R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z14
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
jedna od X i Xi je azot ili N"-0" dok je druga CH grupa:
Ri je C2-C4 alkinil, cijano ili C1-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Rc i Ro su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
Rpje vodonik, C|-C2 alkil ili oksazolil grupa; i
R5 i Rć su nezavisno izabrane iz grupe koju čini C3-C4 alkil.
Poželjna jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih X je azot; R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su oba vodonici; a Rp je vodonik, G-C? alkil ili oksazol-2-il grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih X je azot; Ri je C2-C3 alkinil; R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani; i Rp je C1-C2 alkil grupa. Čak još poželjnija su jedinjenja gde Xje azot; a R| je C2 alkinil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih X je azot: Ri je G-C2 alkil, poželjno etil; R2 i R3 su oba vodonici; a Rp je vodonik, C|-C2 alkil ili oksazol-2-il grupa.
Ostala još poželjnija jedinjenja formule ZI4 uključuju ona kod kojih X je a/ot: R| jc C|-C2 alkil; R: i R3 su oba vodonici; a R,,je vodonik. G-C? alkil. oksazol-2-il ili cijano grupa.
Poželjnije je da Rp je cijano, metil ili oksazol-2-il grupa. Još poželjnije je da Rp jc metil grupa. Podjednako poželjno je da Rpje oksazol-2-il grupa. Podjednako poželjno je da Rp je cijano grupa.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih X je azot: R| je C2-C3 alkil; R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani: a RP je C1-C2 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih su Rr i Rg oba hloro ili fluoro grupa. Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z14 su ona kod kojih su R5 i R6 nezavisno izabrani iz grupe koju čine propil ili butil grupa.
Takođe, ostala poželjna jedinjenja formule Z14 su ona kod kojih X je CH. a X' je N. Poželjnije je da Rpje cijano, metil ili oksazol-2-il grupa. Poželjnije je da su Rt- i Rg oba hloro ili fluoro grupe, a da su su R5 i Rć nezavisno izabrani iz grupe koju čine propil ili butil grupa. Podjednako poželjno je da jedinjenja formule Z14 uključuju ona kod kojih R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani.
Takođe ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z15
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Rc je grupa sa formulom
gde jedna od grupa X i X" je azot. a druga je CH. a R, je C;-C4 alkil ili -(G-G alkil)-N(G-G alkil)(C-G alkil) grupa: Rf i R.j su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
Rpje C-C: alkil; i
R5 i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine G-G (sec-butil) alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z15 uključuju ona kod kojih X je azot; X" je CH; a R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine propil ili butil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule Z16
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Rsje metilamino, etilamino, G alkilamino, di(G-alkil)amino ili grupa sa formulom
gde Roje G-G alkoksi(G-G)alkil;
Rije G-G alkil;
R; i Ri su oba vodonici: a
Ri i Ro su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona tipa formule ZI7
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Z je CH2 gde isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu ili CH, ili atom azota kada isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu;
Ri je C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
R2, R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten;
Ri i Rs su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen;
Rp je vodonik, cijano, C1-C3 alkil, amino, N-(C|-C3 alkilsulfonil)-N-((Ci-C3)alkil)amino (poželjno kada je Z=CH), 2-oksazolil ili 1-pirolil grupa, opciono supstituisan na drugoj i petoj poziciji sa C|-C? alkil grupom; i
R, je C1-C5 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z17 uključuju ona kod kojih Rp je -N(C1 h)SO:(C|-C; alkil): a R, je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z17 uključuju ona kod kojih Z je CH;. u daljem tekstu ZI7-1. Poželjna jedinjenja formule Z17-I uključuju ona kod kojih Rpje N'-(C|-C;,alkilsulfonil)-N-((Ci-C3)alkil)amino grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z17 uključuju ona kod kojih
Rj je metil grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z17-1 su ona kod kojih Rp je N-(metilsulfonil)-N-((Ci-C2)alkil)amino); a Rj je C3-C4 alkil, poželjno butil grupa, u daljem tekstu Z17-2.
Poželjna jedinjenja formule Z17-2 uključuju jedinjenja kod kojih Rp je - N(CH3)S02(Ci-C2 alkil); a R, je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z17 su ona kod kojih Rp je 2-oksazolil grupa. U ovim jedinjenjima, poželjno je da Z je CH2 ili CH. Poželjnije je da Z je CH.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z17 su ona kod kojih Rpje cijano; Z je CH2 ili CH; a Rjje C3-C4 alkil. Poželjno je da Z je CH, a Rj butil grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z17, Z17-1 i Z17-2 su ona kod kojih je bar jedan od Rt- i Rg fluor. Poželjnije je da su oba fluora.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z17, Z17-1 i Zl7-2 su ona gde R2, R3 i ugljenik za koji su vezani, formiraju ciklopropil prsten.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja tipa formule ZI8
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
oba X i X' su CH ili je jedan od X i X' azot a drugi CH grupa;
Ri je C2-C3 alkinil, C|,2-C3 alkil, amino, mono(C|-C3)alkilamino ili di(C|-C3)alkilamino. aminoalkil, mono(Ci-C3)alkiIamino(C|-C2)alkil, di(C|-C3)alkilamino(Ci-C2)alkil, CF3, C1-C2 alkoksi, halogen, -NHS02(CrC2)alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su spojeni:
Rf i Ra su oba vodonici ili nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini G,2.3-C4 alkil; ili je jedan od R5 i R6 metil ili etil, a drugi je C3 ili C4 alkil, poželjno butil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z18 uključuju ona kod kojih Ri je brom ili hlor.
Ostala poželjna jedinjenja formule Zl 8 uključuju ona formule Z18-1, tj. jedinjenja formule Zl 8 kod kojih R| je CVC3 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z18 uključuju ona formule Z18-2, tj. jedinjenja formule Z18 kod kojih Ri je di(C|-C3)alkilamino grupa, a i Rf i R« su hlor ili fluor.
Takođe oslala poželjna jedinjenja fornude Z i 8 uključuju ona formule 7.18-3. tj. jedinjenja formule Z1S kod kojih R| je di(C|-C;,)alkilamino(C|-C:) alkil grupa, a i R, i Rg su hlor ili fluor.
Poželjnija jedinjenja formule Z18 uključuju ona jedinjenja kod kojih X je azot: oba R,-i R„ su fluor: Ri je Ci-C-, alkil grupa: a R2 i R;, zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su spojeni.
Poželjna jedinjenja formule Z18-1 uključuju ona gde su i X i X' CH; a i Rt- i Rg su hlor ili fluor, u daljem tekstu jedinjenja formule Z18-1-A. Poželjnija jedinjenja formule Z18-1 i Z18-1-A su ona kod kojih je jedan od R5 i Rć metil ili etil. a drugi je C3 ili C4 alkil. poželjno butil grupa.
Takođe ostala poželjnija jedinjenja formule Z18-1 uključuju jedinjenja formule Z18-1-B. tj. jedinjenja formule Z18-1 gde R5i Rs su nezavisno izabraniiz grupe koju čini C2-C4 alkil grupa. Poželjna jedinjenja formule Zl 8-1 -B uključuju ona kod kojih R5 je C;-C4 alkil a Rt, je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z18-1-A su ona kod kojih je jedan od R5 i metil ili etil, a drugi je C3 ili C4 alkil, poželjno butil. Poželjnije je da je jedan od R5 i R6 metil grupa. Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z18-1-A su ona gde su R5 i R& nezavisno izabrani iz grupe koju čini propil ili butil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z18 su jedinjenja formule Zl8-4, tj. jedinjenja formule Zl 8 kod kojih R| je C2 alkinil grupa. Poželjna jedinjenja formule Z18-4 uključuju ona gde su i X i X' CH; a i Rt i Rg su hlor ili fluor.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z18-4 uključuju ona kod kojih X je azot, a X* CH3. Ostala poželjna jedinjenja formule ZI8-1-A su ona gde R5 i R6su nezavisno izabrani iz grupe koju čini propil ili butil grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z i 8 uključuju jedinjenja kod kojih R| je CF3 ili -NMSO2CH3; R2 i R3 su oba H; a Rs i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3 ili C4 alkil grupa, u daljem tekstu Zl 8-5.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z18 uključuju ona kod kojih X je CFI a X' azot. u daljem tekstu Z18-6.
Poželjna jedinjenja svih oblika formula Z18, Z18-1 -A. Z18-1-B, Z1 8-2. Zl 8-3, Z18-4. Z18-5, Z18-6 su ona gde R2 i R3zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani, u daljem tekstu Z18-7.
Poželjnija jedinjenja formule Z18-7 uključuju ona kod kojih je bar jedan od Rt i R,, fluor. Poželjnije je da su oba Rf i RE fluor.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule Z19
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkil, ili Ci-C2 alkoksi grupa;
R2 i R3 su oba vodonici;
R|- i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
Rsje C3-C9 alkil (poželjno C3-C4 alkil), tiazolinil ili tiazolidinil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z19 uključuju jedinjenja kod kojih Rs je 2-tiazolidinil ili 2-tiazolinil. a R; je C2-C3 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z19 su jedinjenja kod kojih Rs je metil, propil ili. poželjnije, t-butil grupa. Takođe poželjnije je daje bar jedan od Rf i Rg fluor. Još poželjnije je daje Ri takođe C:-C3 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z19 uključuju jedinjenja kod kojih Rs je Cs alkil. Poželjnije je da Cs alkil je -CH:CH(n-propil)(n-propil). Još poželjnije je da R| je takođe C1-C2 alkoksi grupa. Još poželjnije je da R| je metoksi grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule Z20
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkil, CF3 ili -NH(C3-C6 cikloalkil) grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, formiraju tročlani prsten;
Rpje piridil, piperazinil, amino, amino(G-C5 (3))alkil, mono(C|-C2)alkilamino(C|-C'5) alkil, di (C|-C2)alkilamino(C|-C,4)5)alkil, mono(C|-C3)alkilamino, di(C|-Cj)alkilamino, amino(C3-C4) alkinil, mono(Ci-C2)alkilamino(C3-C4)alkinil, di(C|-C2)alkilamino(C3-Ci)alikinil, -N (C|-C2 alkil)-S02(C|-C2 alkil), -NH-S02(C|-C2 alkil), -N(CrC2 alkil)-S02-tienil, -N(CrC2 alkil)-
S02(C|-C2 haloalkil), di(C|-C:)alkilamino(C;,-C4)alkinil. pirimidinil, pirazolil. imidazolil ili
C2-C4 alkinil grupa;
Ri i Ru su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R3 i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z20 uključuju ona formule Z20-1, tj. jedinjenja formule Z20 kod kojih R5 i R6 su oba C3 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z20 uključuju ona formule Z20-2, tj. jedinjenja formule Z20 kod kojih R2 i R3 su vodonici.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z20 uključuju ona formule Z20-3, tj. jedinjenja formule Z20 kod kojih R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani.
Poželjna jedinjenja formule Z20-1, -2 i -3 su ona kod kojih Rp je 4-piridiI, 2-pirimidinil, 4-pirazolil ili 4-imidazolil, poželjnije je daje Rp 4-piridil grupa, u daljem tekstu Z20-3A. Ostala poželjna jedinjenja formula Z20-1, -2 i -3 su ona kod kojih Rpje dietilamino ili dimetilamino grupa, u daljem tekstu Z20-3B. Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z20-1. -2 i -3 su ona kod kojih Rpje amino ili C1-C.6 alkilamino grupa, u daljem tekstu Z20-3C. Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z20-1, -2 i -3 su ona kod kojih Rp je 1-piperazinil grupa, u daljem tekstu Z20-3D. Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z20-1, - 2 i -3 uključuju jedinjenja kod kojih Rp je amino(C2-C4)alkil grupa gde je amino grupa opciono mono supstituisana sa Cj-Co alkilom, u daljem tekstu Z20-3E; ili kod kojih Rpje - N(CH3)-S02CH3, -NH-SO2CH3, -N(CH3)-S02-tien-2-iI ili -NCH3)-S02CF3 grupa, u daljem tekstu Z20-3F.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z20 su ona kod kojih Rp je đi(G-C2) aikilamino(Cj-C5)alkil, poželjnije, N,N-dimetilamino(C3-Co)alkil grupa, u daljem tekstu Z20-3G.
Naročito poželjna jedinjenja formula Z20-1. -2 i -3 su ona kod kojih Rpje 3-(mono(CY C':)alkilamino)propin-1 -il grupa, u daljem tekstu Z20-3H. Ostala naročito poželjna jedinjenja formule Z20 su ona kod kojih Rp je 3-(mono(Ci-C:)alkilamino)propil-l-il. 3-(di(G-C;)alkilamino)propin-l-il ili 4-(di(C|-C-j)alkilaminb)propil-1-il grupa, u daljem tekstu Z20-3I.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z20, Z20-1. -2 i -3 su ona kod kojih Rpje di(C|-C:) alkilamino(C3-C5)alkil; a Rj i R(, su oba C3 alkil grupa, u daljem tekstu Z20-3J.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z20. Z20-1, -2 i -3 su ona kod kojih Rp je C2-C3 alkinil, u daljem tekstu Z20-4. Poželjnije je daje Rp C? alkinil grupa.
Takođe su poželjna jedinjenja formula Z20, Z20-1, -2, -3, -3A do -3J i Z20-4 kod kojih Ri je -NH(C3-Cć cikloalkil), poželjno -NHciklopropil grupa. Poželjnije je da je bar jedan od Rr i Rg fluor. Još je poželjnije da su oba fluora.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z20, Z20-1. -2, -3, -3A do -3J i -4 uključuju ona kod kojih R| je etil ili izopropil grupa.
Poželjno je da Ri je izopropil. Poželjnije je da R| je etil grupa. Poželjnije je daje bar jedan od Rr i Ra fluor. Još poželjnije je da su oba fluor. Takođe poželjnije je da su Rf i R2 vezani za treće ili peto mesto fenil prstena (gde je pozicija 1 tačka vezivanja za CH2 grupu).
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z21
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkinil grupa;
R: i R3 su oba vodonici;
Rpje C1-C3 alkil grupa:
R, i Ko su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R> i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil; ili je jedan od R3 i R(, metil, a drugi C3 ili C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z2 1 uključuju ona kod kojih je jedan od R5 i R6 metil, a drugi je butil grupa, u daljem tekstu Z21-1.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z21 i Z21-1 uključuju ona kod kojih Rpje metil.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z22
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C1-C2 alkil. C2-C4 alkinil ili C:,(izopropil)-C4 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Rc i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
Rpje C|-C3 alkil ili grupa čija je formula RSS02-, gde je RsRsiRćiN-, a Rji i R(,\ nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-C4 alkil grupe; ili grupu formule:
gdeje Rt C|-C: alkoksi(Ci-C'2)alkiI grupa; i
Rq je C1-C3 alkoksi(C,-C2)alkil, C,-C4 alkil, -C(0)NH2 grupa ili H.
Poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih R| je C: alkinil grupa; R2 i Ri zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani: a Rpje RsS02-. pri čemu je Rs
Ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih R| je Cj-C2 alkil: R2 i R3 su vodonici; a Rpje RsS02-, gde Rs je C3-C4 amino, poželjno propil. poželjnije t-butilamino grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih Ri je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje Ci-C2 alkil; a Rq je C3-C4 alkil, poželjnije propil ili butil grupa.
Takođe ostala poželjna-jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih Ri je Ci-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje C|-C2 alkil; a Rqje propoksi(Ci-C2)alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rp C|-C2 alkil; a Rqje metoksi(C|-C2)alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih R| je C|-C2 alkil; R2 i R2 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rpje C|-C2 alkil; a Roje C]-C2 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih R| je Ci-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje C|-C2 alkil; a Rqje Ci-C2 alkil grupa.
Naročito poželjna su jedinjenja formule Z22 kod kojih Ri je izopropil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z22 uključuju ona kod kojih Rq je (R)-metoksimetil, metil, propil, (S)-propil, (R)-propil, butil, (R)-butil, (S)-butil. (R)-2-metoksimetil ili (R)-2-metoksietil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska sli ona formule 7.23
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Zje kiseonik, azot ili sumpor;
Ri je hlor, brom, vodonik ili C1-C2 alkil grupa;
Rt i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R5 iR(,su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil; ili je jedan od R5 i R6 metil, a drugi C3 ili C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z23 uključuju ona kod kojih Zje azot; aR\je C1-C3 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z23 su ona kod kojih R| je brom, a Z kiseonik, u daljem tekstu Z23-1. Ostala poželjna jedinjenja formule Z23 su ona kod kojih Zje azot, u daljem tekstu Z23-2. Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z23 su ona kod kojih Zje sumpor, u daljem tekstu jedinjenja formule Z23-3.
Naročito poželjna jedinjenja formula Z23, Z23-1, Z23-2 i Z23-3 su ona kod kojih je jedan od Rj i R6 metil, a drugi je butil. Jednako poželjna su ona kod kojih je bar jedan od Rs i R(l propil. Takođe poželjnije je da R| je C1-C3 alkil grupa.
Još poželjnije je da Ri je C:-C3 alkil. Ri može biti i etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z24
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kod kojih
R, je C1-C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
Rpje C1-C2 alkil grupa;
Rt- i Rg su oba vodonici ili nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen; i
R, i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z24 uključuju ona kod kojih R| je etil. Poželjnije je daje Rp takođe metil grupa. Još poželjnije je da su Rr i Rgoba halogeni.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z25
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
jedan od X i X* je azot, a drugi CH ili CRi;
Ri je CVC2-C3 alkil grupa
R: i R3 su oba vodonici: ili
R?. R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten;
Rpje C|-C: alkil grupa:
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen; i
Rs i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z25 uključuju jedinjenja kod kojih X je CH. a X' azot. Naročito poželjna jedinjenja formule Z25 uključuju ona kod kojih R| je etil grupa. Još je poželjnije kada su R? i R3 oba vodonici.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z26
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je grupa čija je formula:
gde je jedan od Rsn i R'sn vodonik, a drugi je C1-C3 acil, C1-C2 alkil ili CHO; ili jedan od Rsii i R'sii je metil, a drugi je CHO ili metil, a svaki RS2i je C1-C3 alkoksi, halogen, H, C1-C2 alkil ili cijano grupa; ili
Ri je ciklopentil, cikloheksil, oksazolil, izoksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve C1-C2 alkil grupe, fenil, tien-2-il grupa opciono supstituisana sa CHO, nesupstituisana tien-3-il grupa;
R-, i R3 su oba vodonici:
• Rpje Cj-C2 alkil grupa;
Ri i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen; i
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z26 uključuju jedinjenja formule Z26 kod kojih R, je 6-(C|-C2) alkoksipiridin-2-il grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z26 uključuju jedinjenja formule 726 kod kojih R| je 2-lbrmiltien-3-iI grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z26 uključuju jedinjenja formule Z26 kod kojih Ri je 5-formiltien-3-il grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z26 uključuju jedinjenja kod kojih Rs;i je cijano grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z26 uključuju jedinjenja formule Z26 kod kojih Ri je 5-cijanopirid-3-il grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z26 su ona formule Z26-1, tj. jedinjenja formule Z26 kod kojih Ri je 6-halop irid-3-i 1 grupa. Naročito poželjna jedinjenja formule Z26-1 su ona kod kojih je halogen u R| fluor ili hlor.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z26 su ona kod kojih R| je tienil grupa opciono supstituisana sa Rsn ili R'sn, ciklopentil, cikloheksil, oksazolil, izoksazolil grupom opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C2 alkil grupe, fenil ili tien-2-il grupa opciono supstituisana sa CHO grupom. Poželjnije je daje nesupstituisana tienil grupa tien-3-il ili tien-2-il.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z27
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. kod kojih . piridil ili piridil N-oksid.
gde su piridil ili piridil N-oksid grupe supstituisane sa C(0)NR5R<„ gde su Rs i R(1 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil: ili
Rs je metil ili etil a Rh je C3 alkil grupa;
Ri je C1-C3 alkil grupa ili halogen;
R2 i R3 su oba vodonici;
Rsje C1-C3 alkilsulfonil, C,-C3 alkilsulfonil(C,-C3)alkil, -NHSO:(CrC2 alkil) ili -N(C,-C2 alkil)S02(C,-C2 alkil) grupa; i
Ri i Ra su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen.
Poželjno je da Ri je ujedinjenjima formule Z27 etil grupa. Poželjnije je da Zje
Jednako poželjno je da Rs je C1-C3 alkilsulfonil, C1-C3 alkilsulfonil(Ci-C3)alkil. - NHS02CH3 ili -NCH3S02CH3 grupa.
Ostala poželjna jedinjenja uključuju ona kod kojih Zje piridil grupa supstituisana sa C(0)NRiR6. kod kojih su R5 i Re su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil; ili je Rs metil ili etil, a R(, je C3 alkil. Poželjnije je da su R5 iR(,propil. Još poželjnije je da Zje
ili njegov N-oksid.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z28
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Rije C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici;
Rs i Rć nezavisno predstavljaju (a) C1-C3 alkil grupu opciono supstituisanu sa fenilom i (b) fenil grupu opciono supstituisanu sa halogenom; i
Rt- i R2 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen.
Poželjna jedinjenja formule Z28 uključuju ona kod kojih R5 je metil grupa opciono supstituisana sa fenilom a R6 je fenil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z28 uključuju ona kod kojih R5 je C1-C2 alkil, aR(,4-halofenil, poželjno 4-hlorofenil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z29
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
X je azot ili N'-O';
Ri je C2-C4 alkinil ili C1-C3 alkil grupa;
R: i R3 su oba vodonici; iliR2i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Rf iRasu nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
Rpje vodonik ili CVG alkil grupa; i
R? i Rr, su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z29 uključuju ona kod kojih R| je etil grupa. Poželjnija jedinjenja formule Z29 uključuju ona kod kojih X je azot; Rpje C|-C: alkil (poželjno metil); i Ri je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalska su ona formule Z30
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je vodonik ili C1-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici;
Rpje Ci-C? alkil grupa;
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen; i
R5 i RA su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C1 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su predstavljena formulom Z31
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Rsje NRS3iRS4i gde je Rs3i G-C: alkil grupa; i
Rs4! je C|-C6 alkil, alil. cijaiio(C|-Cj)alkil. (C4-C7)cikloalkiL piridil(C|-C3) alkil. fenil, fenil(Ci-C;,)alkil, amino(Ci-C;,)a!kil. mono(C|-C3)alkilamino(C|-C3)alkil ili di(G-C'Oalkilamino(Ci-C:) alkil grupa: ili
R, je CH3, -N(C|-C: alkil)fenil ili -N(C:-C3 aIkil)(C3-C4 alkil) grupa: R] je C3-C3 alkil grupa;
R; i R3 su oba vodonici; i
Rt i Ra su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen.
Poželjna jedinjenja formule Z31 uključuju ona kod kojih RS4i je piridiletil ili feniletil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z31 su ona kod kojih RS4i je dietilamino(Ci-C:)alkil, poželjnije dietilaminoetil grupa. Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z3 1 su ona kod kojih RS4i je C3-5 alkil grupa.
Naročito poželjna jedinjenja formule Z31 uključuju ona kod kojih Rs je (2-cijanoetil)(metil)amino grupa.
Ostala naročito poželjna jedinjenja formule Z31 uključuju ona kod kojih Rs je (cikloheksil)(metil)amino grupa.
U poželjnom rešenju formule Z31, Rs4i je Cj-Cć alkil, alil, cijano(C|-C3)aikil, (C4-C7)cikloalkil, piridil(C|-C3)alkil, fenil ili fenil(Ci_-C3)alkil grupa.
U drugom poželjnom rešenju formule Z3 1 RS4i je fenil ili cikloheksil grupa.
Takođe u drugom poželjnom rešenju formule Z31 Rs je -N(CH3)fenil ili -N(etil)(C3-C4 alkil) grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z32
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkinil ili C|-C3 alkil grupa;
Rt i 1-L su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R5 i RA su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C1-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z33 uključuju ona kod kojih Rj i R(l su C;, alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z33 uključuju ona kod kojih Rs je metil a R,, C; alkil grupa.
Naročito poželjna jedinjenja formule Z33 uključuju ona kod kojih R| je etil grupa.
Ostala naročito poželjna jedinjenja formule Z33 uključuju ona kod kojih Rj i R6 su oba propil ili Rj je metil a R6 propil grupa, u daljem tekstu Z33-1.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z33 i Z33-1 uključuju ona kod kojih Ri je C2-C3 alkinil (poželjno C2 alkinil) grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z33
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Rsje C1-C4 alkil grupa;
Rm je C1-C4 alkil grupa;
Ri je C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; i
Rc i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z34
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. kod kojih
Rm je G-Cj alkil grupa;
Ri je C:-C.; alkil grupa;
R: i Ri su oba vodonici; i
Rt i R,a su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
Zje S. S (0). S (O): ili O.
Poželjna jedinjenja formule Z34 uključuju ona kod kojih Z je S ili S (0). Još poželjnije, Ri je C2 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z35
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
jedan od X i X' je CH a drugi N;
Ri je C2-C4 alkinil; amino(G-C3)alkil, mono(C|-C3)alkilamino(C|-C2)alkil ili di(Cr C3)alkilamino(Ci-C2)alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani;
Rt- i RgSu nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen;
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini G-C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z35 uključuju ona kod kojih R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani; X je N; a X' je CH, u daljem tekstu Z35-1.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z35 uključuju ona formule Z35-1, npr. jedinjenja formule Z35 gde R2 i R3 su oba vodonici; X'je N; a X je CH, u daljem tekstu Z35-2.
Još poželjnija jedinjenja formule Z35. Z35-I i Z35-2 uključuju ona kod kojih R, je C2 alkinil. Još poželjnije, Ri je takođe di(C|-C2)alkilamino(C,-C3)alkil. Čak još poželjnije. R, je dimetilamino(Ci-C:)alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z36
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je C2-C3 alkil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici;
Rr iRasu nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rpje vodonik, cijano, C1-C3 alkil, amino, N-(C|-C3 alkilsulfonil)-N-((C|-C3)alkil)amino. 2-oksazolil ili 1-pirolit grupa opciono supstituisana na drugoj ili petoj poziciji sa C|-C2 alkil grupom;
Raje C1-C3 alkil, H ili trifluorometil grupa; i
Rj je C1-C5 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z36 uključuju ona kod kojih Rj je metil ili etil, a Rp vodonik., metil ili etil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z36 uključuju ona kod kojih R, je metil grupa, a Rp vodonik.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z37
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
X je azot ili N+-0";
Ri je G-G alkinil, cijano, G-C;, alkil ili CF; grupa: R: i R; su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani: Ri i Ro su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rp je vodonik. cijano ili G-G alkil grupa; i
Rj i RA su nezavisno izabrani iz grupe koju čine G-G alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z37 uljkučuju ona tipa formule Z37-1, npr. jedinjenja formule Z37 gde je X N. Poželjna jedinjenja formule Z37-1 uključuju ona kod kojih Rp je cijano grupa. Poželjnija jedinjenja formule Z37-1 su ona kod kojih R5 je metil, a R&je G-G alkil. Naročito poželjna jedinjenja formule Z37-1 su ona kod kojih Rć je propil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z37-1 uključuju ona kod kojih R| je C-G alkil; Rp metil ili etil; a R5 iRf,su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil grupa. Poželjnije,
R2 i R3 su takođe vodonik.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z37-1 uključuju ona kod kojih Ri je G-C alkinil
ili je G alkil; a Rpje metil grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z37-1 uključuju ona kod kojih Ri je CF3.
Poželjnije, Rp je takođe metil. Još poželjnije X je CH grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z38
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih
Ri je vodonik, metil ili CH2OH grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, formiraju tročlani prsten;
Rp je C;-C\ alkinil ili C1-C3 alkil grupa: Rr i R„ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rs i R(, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C4 alkil; ili Rs je metil, a R(1 je C3-C4 alkil grupa.
U poželjnim jedinjenjima formule Z38 spadaju ona kod kojih RP je metil grupa, u daljem tekstu Z38-1.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z38 uključuju ona kod kojih Rpje C: alkinil grupa, u daljem tekstu Z38-2.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z38. Z38-1 i Z38-2 uključuju ona kod kojih Ri je vodonik, a R2 i R3 su oba vodonici, u daljem tekstu Z38-3. Poželjna jedinjenja formule Z38-3 uključuju ona kod kojih R5 i R6 su oba C3-C4 alkil. Još poželjnije, kod kojih su oba C3 alkil grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z38, Z38-1 i Z38-2 uključuju ona kod kojih Ri je vodonik, a R? i R3 formiraju tročlani prsten, u daljem tekstu Z38-4.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z38, Z38-1 i Z38-2 uključuju ona kod kojih R| je - CH2OH. Poželjno je da su R? i R3 takođe vodonici, u daljem tekstu Z38-4A.
Još poželjnija jedinjenja formule Z38 uključuju ona kod kojih R| je vodonik, a R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju tročlani prsten, u daljem tekstu Z38-5.
Poželjna jedinjenja formule Z38-5 uključuju ona kod kojih Rp je C2-C3 alkinil (poželjno C2 alkinil) ili metil. Poželjnije, bar jedan od R5 i Rć je C3 alkil grupa. Takođe ostale poželjne formule Z38, Z38-1, Z38-2, Z38-3, Z38-4, Z38-4A. Z38-5 i Z38-5A uključuju jedinjenja kod kojih Rt- i Rg su oba hlor ili fluor. Naročito poželjna među Z38 jedinjenjima su ona kod kojih Rt- i Rg su oba fluor, i kod kojih se nalaze na trećoj i petoj poziciji u odnosu na tačku vezivanja fenil grupe.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z39
gde
Ri je C2-C3 alkil grupa:
R2 i R;, su oba metil grupa ili R2, R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten: Ri i Ro su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
R5 i R(1 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-C4 alkil grupa; i Rsje -NIKC1-C4 hidroksialkil) grupa.
Poželjna jedinjenja formule 739 uključuju ona kod kojih hidroksialkil grupa je 2-hidroksi-1,1 .dimetiletil. Poželjnije. Ri je takođe etil grupa.
Poželjno je da su R2 i R3 oba metil grupe. Podjednako poželjno je da R2, R3 i ugl jenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z40
pri čemu
Ri je C2-C3 alkinil grupa;
R2 i R3 su oba vodonici; ili
Rt i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa; i
Rsje -NH(C2-C4 hidroksialkil) grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z4U uključuju ona kod kojih hidroksialkil grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetiletil: ili 2-hidroksietil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z41
pri čemu
Roje C4-C5 alkil; ciklopropil; tetrahidronaftilenil; -CH(C2 alkil-S-(C|-C2)alkil)C(0)NH(C4 alkil); -CH(C2 alkil-S02-(Ci-C2)alkil)C(0)NH(C4 alkil); pirimidil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C3-C4 alkil; tiohroman 1,1-dioksid; -CH2-tiazolil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C3-C4 alkil ili -ChVizoksazolil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C1-C5 alkil;
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rpje -NHSO2CF3, -S02NH(C3-C4 hidroksialkil), -NHS02CH3, oksazo-2-il ili C2-Ca alkinil grupa; i
R5 i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z41 uključuju ona kod kojih Rcje C4-C5 alkil (poželjno izobutil ili izopentil); ciklopropil; tetrahidronaftilenil; -CH(C2 alkil-S-(Ci-C2)alkil)C(0)NH (C4 alkil); -CH(C2 alkil-S02-(C,-C2)alkil)C(0)NH(C4 alkil); pirimidil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C3-C4 alkil; tiohroman 1,1-dioksid: -CH2-tiazolil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C3-C1 alkil, u daljem tekstu Z41-1.
Poželjnija jedinjenja formule Z41-1 uključuju ona kod kojih Rc je izobutil; 1,2,3,4-tetrahidronaftilen-l-il, -CH(CH2CH2-S-CH3)C(0)NH(C|-C5 alkil) grupa, gde je alkil grupa poželjno izobutil ili 2-t-butilpirimidin-4-il grupa, u daljem tekstu Z41-2.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z41 uključuju ona kod kojih Rp je -S02NH(2-hidroksi-1.1-dimetiletil) grupa, u daljem tekstu Z41-3.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z41, Z41-I, Z41-2 i Z41-3 uključuju ona kod kojih R5 i Rr, su oba C3 alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z4I uključuju ona kod kojih Rp je oksazol-2-il; a Rc je -CH2-(2-izobutiltiazol-5-il) grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z41 uključuju ona kod kojih RP je C;-C; alkinil (poželjno CN alkinil), a Rc je -CH2-(2-izobutiltiazol-5-il) grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z41 uključuju ona kod kojih Rp je -CP12-izoksazolil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini C1-C5 alkil. Poželjnije je da Rp je -Cl l2-izoksazol-5-il. Još poželjnije je da Rpje -CH2-(3-izobutilizoksazolo-il). Još poželjnije je da R„ je takođe C2-C3 alkinil. Takođe je poželjnije da R5 i R6su oba C;, alkil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z42
pri čemu
Ri je C2-C3 alkil grupa ili halogen;
R2 i R3 su oba vodonici; ili R2, R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni; i
Rmje -NH-SO2CF3. oksazo-2-il, -N(CH3)S02CH3, -N(C3-C4 hidroksialki 1)S02(C 1 -C2 alkil) grupa i Rpje H; ili
Rn je H, a Rp je -NH-SO2CF3, -CH2S02(C|-C2 alkil), gde je alkil grupa poželjno metil grupa; ili
Rm je -C(0)pirolidinil, a Rp je OH grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z42 uključuju ona kod kojih Rm je H, a Rp je -NH-SO2CF3, -CH2S02(C|-C2 alkil) grupa, u daljem tekstu Z42-1. Takođe su poželjna jedinjenja formule Z42 kod kojih Rm je -NH-S02CF3, oksazo-2-il. -N(CH3)S02CH3, -N(C3-C4 hidroksialkil)S02(C|-C2 alkil) grupa, a Rp je H, u daljem tekstu Z42-2.
Poželjna jedinjenja formula Z42, Z42-I i Z42-2 uključuju ona kod kojih Ri je etil grupa, brom ili jod. Poželjnije je kada su R2 i R3 oba vodonici.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z43
pri čemu
R, je C2.C5 alkil, C3-C6 cijanoalkil, C3-C6 alkenil, -NHS02(C,-C2 alkil), C4-C5 haloalkil, -C3 alkil-C02-(C,-C2 alkil), CN, -N(C,-C2 alkil)S02(C,-C2 alkil), -S02(C,-C2 alkil), -S(0)(C,-C6 alkil). -NH-(C3-C6cikloalkil) ili -OC(0)N(d-C2 alkil)(C,-C2 alkil) grupa.
R2 i R3 su oba vodonici;
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rpje Ci-C2 alkil grupa;
R5 i R& su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C3 alkil, G-C2 alkoksi C|-C3 alkil ili C3-Cj alkenil (poželjno C3 alkenil) ili Rj je H, a Rćje C4-C0 alkil ili (Ci-C2 alkoksi)-(C2-C3 alkil); R5 je etil, a R6 je C2-C3 hidroksialkil ili -(C,-C2 alkil)-N(G-C2 alkil)(C,-C2 alkil); ili R5 je CH3, a R6 je C4-C5 alkil, cikloheksil, -(C,-C2 alkil)-fenil, -(C,-C2 alkil)-piridil ili -CH2-furil; ili R3 je metil ili etil, a R6 je (C|-C2 alkoksi)-(C2-C3 alkil) ili -CH2-(C3-C6 cikloalkil) grupa, ili R5. RA i azot za koji su vezani formiraju piperidinilski prsten opciono supstituisan sa C3-C4 alkil ili OH, azepanil, pirolidin-2-amidom karboksilne kiseline, 3-hidroksipiperidin-l-il grupom.
Poželjna jedinjenja formule Z43 uključuju ona kod kojih Ri je C2-C4 alkil grupa, u daljem tekstu Z43-1. Poželjno je da R| je etil, izopropil, izobutil, sec-butil ili izopentil. Poželjnije je daje etil ili izopropil. Još poželjnije je daje etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z43 i Z43-1 uključuju ona kod kojih Rj i Rć su istovremeno etoksietil (u daljem tekstu Z43-1A), Rj je propil, a R6 butil (u daljem tekstu Z43-1B), Rj je etil, a R6 je butil (u daljem tekstu Z43-IC), Rj je metil ili etil, a R6-C'H2-(ciklopropil)-izobutil ili C2-C4 alkinil (u daljem tekstu Z43-ID) ili je Rj etil, a R6 propil (u daljem tekstu Z43-1E) ili je Rj vodonik, aRtsec-butil grupa (u daljem tekstu Z43-1F).
Još poželjnija jedinjenja formula Z43, Z43-1, Z43-IA. Z43-IB, Z43-1C, Z43-ID. Z43-I E i Z43-1F su ona kod kojih Rp je metil ili C2 alkinil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z43 uključuju ona kod kojih R_s, R(1 i azot za koji su vezani formiraju 2-propil piperidin-l-il prsten.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z43 uključuju ona kod kojih R| je ciklopentil. cikloheksil, propenil. alil ili -(C3-C0 alkil)-CN. 4-hlorobutil. 3-piridil. metil 2-metilpropanoat. heks-5-enil. CN. -N(CH3)SO:CHj. -SO:CH:CH3. 3-met i 1 pi rid-2-i 1. oksazol-2-il. 3.5-dimetilizoksazol-4-il, 3-metiltien-2-il. 2-piridil. 4-karbaldehidfuran-5-il i 2-karbaldehidtien-5-il, 2-karbaldehid-3-metiltien-5-il, 2-metoksipiridin-4-il, -NH-ciklopropil, -NHSO2CH3; i Rp je metil grupa, u daljem tekstu Z43-2. Poželjna jedinjenja formule Z43-2 uključuju ona kod kojih R5 i RćSu takođe oba C3 alkil. Takođe poželjno je daje R5 etil, a R6 butil grupa.
Poželjna jedinjenja formula Z43, Z43-1 i Z43-2 uključuju ona kod kojih R| je C2-C3 alkinil (poželjno C2 alkinil) grupa, u daljem tekstu Z43-3.
Poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C5 alkil, Ci-C2 alkoksi C1-C3 alkil grupa. Ostala poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih Rsje H, a R6 C4.5-Cć alkil ili (Ci-C2 aJkoksi)-(C2-C3 alkil) grupa. Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih R5 je etil, a R6 C2-C3 hidroksialkil ili -(C1-C2 alkil)-N (C1-C2 alkil)(CrC2 alkil). Poželjnije, -(C,-C2 alkil)-N(Ci-C2 alkil)(C,-C2 alkil) je -
(C1-C2 alkil)-N(CH3)2 grupa.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih R5 je CH3, a R6 C4-C5 alkil, cikloheksil, -(C|-C2 alkil)-fenil, -( ,-C2 alkil)-piridil ili CH2-furil grupa. Poželjno je da Rsje CH3, a RA C4-C5 alkil grupa, u daljem tekstu Z43-4. Takođe ostala poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih Rsje metil ili etil, a Re, (Ci-C2 alkoksi)-(C2-C3 alkil) grupa.
Ostala poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2 i Z43-3 uključuju ona kod kojih R5, R6 i azot za koji su vezani formiraju piperidinilski prsten opciono supstituisan sa C3-C4 alkil ili OH, azepanil, pirolidin-2-amid karboksilne kiseline ili 3-hidroksipiperidil-l-il grupom.
Takođe poželjna jedinjenja formula Z43-1, Z43-2, Z43-3 i Z43-4 uključuju ona kod kojih Rpje metil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z44
pri čemu
Ri je C:-C3 alkil, halogen, -NH(C3-C6 cikloalkil) grupa poželjno je da je cikloalkil grupa ciklopropil grupa,
Rs i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rp je G-C? alkil, oksazolil, tiazolil ili C2-C3 alkinil grupa;
R2, R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; ili R2 i R3 su oba metil grupa: R5 i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju č+ni C3-C4 alkil; ili Rsje metil, a R(, C3-C5 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z44 uključuju ona kod kojih R2 i R3 su oba metil grupe; a R5 i R& su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa, u daljem tekstu Z44-1.
Poželjna jedinjenja formula Z44 i Z44-1 uključuju ona kod kojih Rpje oksazo-2-il ili tiazol-2-il grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z44 uključuju ona kod kojih Rpje C2-C3 alkinil; a R5 i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil grupa;
Takođe su poželjna jedinjenja kod kojih Ri je brom, hlor ili jod ili -NH(ciklopropil) grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z45
pri čemu
R,- je izoksazolil grupa opciono supstituisana sa C3-C5 alkil grupom, tiazolil grupa opciono supstituisana sa C3-C4 alkil grupom ili -C1-C3 alkil-C(O) H(CrC3 alkil) grupa;
Rt i Ra su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni:
Rp je C[-C: alkil, oksazolil, tiazolil ili C2-C4 alkinil grupa;
Rs i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z45 uključuju ona kod kojih Rp je oksazo-2-il ili tiazo-2-il grupa, u daljem tekstu Z45-1.Poželjnija jedinjenja formule Z45-1 uključuju ona kod kojih Rc je 3-izobutilizoksazol-5-il ili N-izobutil-2-metilpropion -2-il amid grupa; i Rt iR,,su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Cl ili F.
Ostala poželjna jedinjenja formule Z45 uključuju ona kod kojih Rc je 2-izobutiltiazol-2-il grupa; i Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Cl ili F.
Takođe ostala poželjna jedinjenja formule Z45 uključuju ona kod kojih Rc je 3-izobutilizoksazol-5-il ili N-izobutil-2-metilpropion-2-il amid grupa; Rt- i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Cl ili F; a Rp je C2-C3 alkinil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z46
pri čemu
Halje halogen;
Ri je C1-C2 alkil grupa ili halogen;
R2 i R3 su oba vodonici;
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rz je G-C? alkil grupa;
R$ i Rć su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z45 uključuju ona kod kojih Hal je brom ili hlor. Poželjnije je da R| je takođe metil, etil grupa, brom ili jod. Poželjnije je da Ri je metil ili etil grupa. Još poželjnije je da R| je etil grupa.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z47
nje 0, 1 ili 2;
Ri je C1-C2 alkil grupa; «
R2 i R3 su oba vodonici;
Rr i R» su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rsje (C1-C2 alkoksi)-( C1-C2 alkil).
Poželjna jedinjenja formule Z47 uključuju ona kod kojih Rs je metoksimetil grupa. Poželjno je da je n 1.
Ostala poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska su ona formule Z48
naznačena time što
Ri je C1-C2 alkil grupa;
R: i R3 su oba vodonici;
Rf i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogeni;
Rpje izoksazol grupa opciono supstituisana sa Cj-C; alkil grupom: R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini C3-C4 alkil grupa.
Poželjna jedinjenja formule Z48 uključuju ona kod kojih Rpje 3-met i 1 i zoksazo 1-4-i I, 5-oksazolil. 3-oksazolil. 3-metiloksazol-2-il. 3-etiloksazol-2-il grupa.
Poželjna jedinjenja formule Zi-Z4s uključuju ona kod kojih je bar jedan od R| iR,,fluor. Poželjnije je da su oba fluor. Još poželjnije je da su Rt- i R„ na trećoj i petoj poziciji u odnosu na tačku vezivanja fenil grupe.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja formule Z49:
kod kojih Ya je
ili -N (CH2CH2CH3)2;
Rr i Rg su oba vodonici ili zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju karbonil;
Xaje kovalentna veza ili karbonil;
Rn je vodonik ili hidroksi grupa;
R, i Rj su nezavisno izabrani iz grupe koju čini vodonik ili halogen, odabrani iz grupe koju čine Br, F, Cl ili I;
Rk je -C|.6 alkil grupa;
Ri je -Ci_6 alkil ili fenil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čini Ci-C6 alkil, C|-C6 alkoksi. halogen, hidroksi, amino, mono(C|-C6)alkilamino, di(C|-C6)alkilamino, trifluorometil grupa; i m je 0 ilil.
U ovom rešenju. poželjno je da Rr i Rg uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju karbonil, Xaje poželjno kovalentna veza; Rnje poželjno vodonik, m je poželjno 1, a R, i RjSU poželjno vodonici. Poželjnije je daje R^ etil, a Re meta-supstituisana etil fenil grupa,
-CH2CH2CH(CH3)2, metil ili fenil grupa. Ri je poželjno fenil grupa.
U drugom poželjnom rešenju formule Z49, R,- i R„ su vodonici; Xa je karbonil, Ri, je hidroksil, R, i R, su vodonici. a Rk je etil grupa. U drugom rešenju. i u skladu sa ovim poželjnim grupama. Re je poželjno meta-supstituisana etil fenil. -CFFCI I:CH(CFI;,): ili metil grupa.
U skladu sa ovim rešenjem, Ra je poželjno metil, a Rj je poželjno etil grupa. X je poželjno O. a Rh i Rc su poželjno vodonici. U drugom rešenju, i u skladu sa ovim poželjnim grupama, Re je poželjno meta-supstituisana etil fenil grupa. -CH:CH:CH(CH3):. metil ili fenil. Sa druge strane, a u skladu sa ovim rešenjem, X je poželjno S. Rb i Rt su vodonici. a Rc je meta-supstituisana etil fenil grupa ili metil grupa. Re je poželjno fenil.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja formule Z50:
naznačena time što
Ra i RdSu Ci-C-6 alkil grupa;
Xje O ili S;
Rb i Rc su nezavisno izabrani iz grupe koju čini vodonik ili halogen, odabrani iz grupe koju čine Br, F, Cl ili I; i
Re je -C1-6 a'kil ili fenil grupa opciono supstituisana sa grupom koju čine Ci-Cć alkil, C|-C-6 alkoksi, halogen, hidroksi, amino, mono(Ci-Cć)alkilamino, di(Ci-C6)alkilamino, trifluorometil grupa.
U drugom rešenju, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule Z51:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kod kojih je m 0-5: 13 je aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine R6-R'(1. R"(, i R"'h ili Bje cikloalkil ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri, pet. šest. sedam ili osam grupa nezavisno odabranim iz grupe koju čine R(,a. R(,h, R"(,a, R'mi. R"m. RGt-.. R'"(vi i R"*6b; C|-Cs alkil. C2-G alkenil ili C-C? alkinil grupa, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane iz grupe koju čine - NRR', -SR, -CN, -OCF;„ -CF3, -CONRR', -C02R, -S02NRR\ -0-P(=0)(OR)(OR"). -N(R)-C(-0)(R"), -N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogen, -(CH2)0.4-aril i -(CH2)0-4-heteroaril. ili R i R* koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čini -I I, -(C-Go- alkil), -(Cll2)o4-Ranu -(CFI2)iM-Rhctcroarii, -(CH2)o-4-Riicterocikiii, ili C-G alkenil ili C2-C7 alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih iz grupe koju čine halogen, -OFI, -SH, -CN, CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkiiamino i G-G alkil ili -
(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa opciono supstitutisana sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih iz grupe koju čine halogen, -OH, -SH, -CN, CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkiiamino i G-C-6 alkil; benzil grupa, gde je fenil prsten opciono supstitutisan sa jednom do tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, -OFI, -SH, -CN, mono- ili dialkiiamino i C1-C6 alkoksi ili trifluorometil grupa;
R6, R'ć, R"ć, R'G, Rća, R6t>, R'6a, R'6i> R"6a, R"ćb, R"'6a, i R"'6b su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -OR, -NO?, halogen, -CO?R, -CN, -NRR", -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, - CF3, -CONRR', -SO?NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R) (COR), -N(R) (S02R'), -(CH2)0.4-CO-NR7R'7, -(CH2)o.4-0-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0.4-CO-(C,-C,2 alkil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C12 alkenil), -(CH?)0-4-CO-(C2-C12 alkinil), -(CH?)o.4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH?)o-4-Rar,i, -
(CFI2)o-4-Rheteroaril, -(CFl?)o-4-R|,eterociklil, -(CFl?)o-4-CO-Ranl, -(CH2)o-4-CO-Rheteroaril, -(CH?)o-4-CO-Ri,eterocikiii, -(CH2)0.4-CO-R|o, -(CH?)0.4-CO-O-R,,, -(CH?)0.4-SO2-NR7R'7, -(CH?)o.4-SO-(G-Cg alkil), -(CH2)o-4-SO?-(C,-Ci? alkil), -(CH2)0-4-SO2-(G-C cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili Ri,)-CO-0-R,,, -(CH?)(,4-N(H ili R,,)-N(R,,)2, -(CH2)0.4-N(H ili R,,)-CS-N(R,,)2, -(CH2)0.4-N(H ili R1O-CO-R7, -(CH?),M-NR7R"7, -(CH?),m-R|(1, -(CH2)o.4-0-CO-(Ci-C6alkil), -(CH2)0.4-0-P(0)-(0-Rai,i)2) -(CH?)u.4-0-C0-N(R|i)2, -(CH2)0.4-O-CS-N(R,,)2, -(CH2)o-4-0-(R,,). -
(CH2)(,.4-0-(R,i)-C00H, -(CH?)().4-S-(Rii), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)(1.4-N(H ili Ru)-SO?-R7 ili
-(CH2)u-4-G-G cikloalkil grupa, ili G-Ca alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabarane iz grupe koju čine C-G alkil, -F, -Cl. -Br, -1, -OR, -N02, -S, - Cl. -Br, -I, -C02R, -CN, -NRR', -SR, -SO?R, -C(=0)R-OCF3-CF3-CONRR,-S02NRR\ -0-
P(=0) (OR) (OR"), -N(R) (COR-), -N(R) (S02PC), -(Cl l2)o.4-CO-NR7IC7. -(Cl 12)1m-CO-(Ci-C,2 alkil), -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2 alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C12 alkinil), -(CH2),i.4-CO-(C3-C7 cikloalkil). -(CH2)().4-Rani. - (CH2)o-4-Rh -(CH2)o-4-Rh -(CH2)(M-CO-Rar„. -(CH2)„_ 4-CO-Rhdcroarii, -(CH2)0-4-CO-Rhet,roaklll, -(CH2)0-4-CO-R,o, -(CH2)(M-CO-0-R,,, -(CH2)n-4-S02-NR7R'7, -(CH2)o.4-SO-(C,-Cs alkil), -(CH2)„.4-S02-(CI-C,2 alkil). -(Cll2)u.4-S02-(C3-C7 cikloalkil). -(CH2)o.4-N(H ili R,,)-CO-0-R,,, -(CH2)o-4-N(H ili Rii)-CO-N(R,,)2. -(CH2)0-4-N(H ili R,i)-CS-N(RM)2, - (CH2)0.4-N(-H ili R,,)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R"7, -(CH2)0-4-Rio, -
(CH2)o.4-0-CO-(C,-C6 alkil), -(CH2)0.4-O-P(O)-(O-Rarii)2, -(CH2)o.4-0-CO-N(R, ,)2, -(CH2)0.4-0-CS-N(R,,)2, -(CH2)o-4-0-(Rn), -(CH2)0-4-O-(R, ,)-COOH, -(CH2)o.4-S-(R,,), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0.4-N(H ili Rn)-S02-R7 ili -(CH2)0.4-C3-C7 cikloalkil grupa, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini halogen ili -OH, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini halogen, C|-C3 alkil, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono ili dialkiiamino grupa, ili -(CH2)0-4-O-(C|-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet halogenih grupa, ili bilo koja dva od R6a, R6b, R-6a, R-'ćb, FC'ća, R"ćb, R'"6a, i R"'6b zajedno su okso;
R7 i R'7 su isti ili različiti i predstavljaju -H, -C3-C7 cikloalkil, -(G-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C,-C6 alkil)-0-(C,-C3 alkil), -C2-C6 alkenil, - C2-C6 alkinil, - C,-C6 alkilski lanac sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, ili -Ci-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa -OH ili -NH2; ili: -C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini halogen; ili heterociklil grupa opciono supstitutisana sa halogen, amino, mono- ili dialkiiamino, -OH, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-C|-C6 alkil, -S02-N(CrC6 alkil)2, -S02-(G-C4 alkil), -CO-NH2, -CO-NH- G-C6 alkil, okso i - CO-N(C|-C6 alki 1)2 grupom; ili C1-C6 alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C|-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C|-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C|-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C|-C6 alkoksi grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe koju čini halogen; aril ili heteroaril grupa kod kojih je svaka opciono supstitutisana sa halogen, amino. mono- ili dialkiiamino, -OH, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-CrC6 alkil, -S02-N(CrC6 alkil)2, - S02-( C1-C4 alkil), -CO-NIF, -CO-NIl-Ci-CV, alkil i -CO-N(CrC(, alkil): grupom: ili C,-C6 alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN. -CT;„ C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C(, alkenil ili C2-C6 aljšinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil. halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa: ili C|-C<, alkoksi grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe koju čini halogen: Rio je heterociklil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini C1-C-6 alkil grupa; Rn je C|-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil. C3-C7 cikloalkil, -(CH2)o-2-Rarii ili -(CH2)0-2-Rheteroaril grupa; Rar,ije aril grupa opciono supstitutisana sa halogen, amino, mono- ili dialkiiamino, -OH, -CN, -SO2-NH2, -S02-NH-CrC6 alkil, -S02-N(C|-C6 alkil)2, -S02-(C|-C4 alkil), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-Cć alkil i -CO-N(C|-C6 alkil)2 grupom; ili G-Cć alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, - SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN. -CF3, CrC3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C|-C6 alkoksi grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe koju čini halogen;
Rheteroarii je heteroaril grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa halogen, amino, mono-ili dialkiiamino, -OH, -CN, -S02-NH2, -S02-NH-CrC6 alkil, -S02-N(C,-C6 alkil)2, -S02-(G-C4 alkil), -CO-NH2, -CO-NH-CrC6 alkil i -CO-N(CrC6 alkil)2 grupom; ili C,-C6 alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine Q-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-CA alkenil ili C2-C6 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili G-C6 alkoksi grupa opciono supstitutisan sajednom. dve ili tri grupe koju čini halogen;
Rhcieioakiii je lieteroc ik I i I grupa opciono supstitutisana sa halogen, amino. mono- ili dialkiiamino, -OH. -CN. -SO:-NH2, -S02-NH-C,-C6 alkil. -S02-N(C,-Cfc alkil)2. -S02-(C,-C4 alkil). -CO-NH2, -CO-NH-C-Cft alkil i -CO-N(C,-C6 alkil): grupom: ili C,-C(1 alkil grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čineC\-C.i alkil. halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-Co alkenil ili C2-C6 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C1-C6 alkoksi grupa opciono supstitutisana sa jednom, dve ili tri grupe koju čini halogen;
R2 i R3 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini vodonik ili C\- Cb alkil grupa; ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju tro- ili četvoročlani prsten;
Rc je vodonik ili fenil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, trifluorometil ili G-C2 alkoksi grupom.
U drugom rešenju predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja formule Z52:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time što
nje 0,1,2 ili 3 (poželjno 1);
Ri je C1-C3 alkoksi (poželjno metoksi), halogen (poželjno jodo), C|-C3 alkil (poželjno etil ili izopropil) ili C2-C3 alkinil (poželjno C2 alkinil) grupa;
Rr i Rg su nezavisno izabrani iz grupe koju čini halogen ili su oba vodonici; i ALK je G-G alkil (poželjno metil, etil. izobutil ili izopentil) grupa.
Poželjni primeri formule Z52 uključuju one kod kojih nje I a Ri je metoksi, C2 alkinil ili etil. Poželjnije je da R| je metoksi grupa.
Jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju beta-sekretaze i zato sli korisna li lečenju i prevenciji Alchajmerove bolesti. Jedinjenja predmetnog pronalaska su napravljena na način koji je dobro poznat stručnjacima, od početnih sastojaka koji su poznati stručnjacima. Hernija procesa je dobro poznata stručnjacima. Najopštiji proces pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska je predstavljen u TABELI A. Tipično, aminokiselina (1) je zaštićena na amino grupi, stvarajući zaštićenu aminokiselinu (II). Jedinjenje (11) se pretvara u estarski meduproizvod i taj međuproizvod reagujući sa nukleofilom daje jedinjenje (III). Ketonski deo jedinjenja (III) se redukuje i daje alkohol (IV), koji formira epoksid (V). Dodavanje aminske RC-NH: grupe (VI) otvara se epoksid, pri čemu nastaje zaštićeni alkohol (VII). Grupa koja štiti amin se uklanja i nezaštićeni amin (VIII) reaguje saamidom dajući srestvo formule (Rn-i-Xn)20 ili Rn-i-Xn-X2 ili Rn-i-Xn-OH (IX) stvarajući konačno jedinjenje formule (X).
Osnova jedinjenja predmetnog pronalaska je hidroksietilaminska komponenta. -NH-CH(R)-CH(OH)- grupa. Ona se brzo može pripremiti postupcima opisanim u literaturi i poznatim stručnjacima. Na primer, J. Med. Chem., 36, 288 - 291 (1992), Tetrahedron Letters, 28, 5569 - 5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581 - 584 (1994) i Tetrahedron Letters, 38, 619 - 620 (1997), u kojima su prikazani postupci dobijanja jedinjenja tipa hidroksietilamina.
TABELA A prikazuje opšti postupak korišćen u predmetnom pronalasku za pripremanje odgovarajuće supstituisanih amina (X). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su dobijena počevši od odgovarajuće aminokiseline (I). Aminokiseline (I) su dobro poznate stručnjacima i mogu se brzo pripremiti od poznatih sastojaka postupcima koji su dobro poznatim stručnjacima. Supstituisani amini (X) predmetnog pronalaska imaju bar dva enantiomerna centra koja određuju četiri enantioemera. Prvi od ovih enantioemernih centara se dobija od početnog materijala aminokiseline (1). Poželjno je da se željeni enantiomer (S) kupi ili proizvede, pre nego da se proizvede enantiomerno nečista mešavina iz koje se kasnije mora izdvajati željeni enantiomer (S). Poželjno je da proces počne sa enantiomerno čistom (S)-aminokiselinom (I) iste konfiguracije kao i supstituisani amin (X) koji je proizvod.
Prvi korak u proizvodnji je zaštita slobodne amino grupe od (S)-aminokiseline (1) grupom koja štiti amine, da bi se dobile (S)-zaštićene aminokiseline (11) postupcima koji su dobro poznatim stručnjacima. Grupe koje štite amine su dobro poznate stručnjacima. Vidi na primer, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and sons, Nevv York, N.Y., 1981, poglavlje 7; "Protecting Groups in Organic Chemistrv", Plenum Press, Nevv York, N.Y., 1973, poglavlje 2. Uloga grupa koje štite amine je da zaštiti slobodnu amino funkcionalnu grupu (-NH2) tokom narednih reakcija na (S)-aminokiselini (1) koje se ne bi odvijale povoljno ako bi amino grupe reagovale i bile utrošene na način .koji nije u skladu sa potrebom da budu slobodne za naredne reakcije. Kada grupa koja štiti amine više nije potrebna, ona se uklanja na način koji je dobro poznat stručnjacima. Po definiciji, grupa koja štiti amine mora biti laka za uklanjanje, kao što je to poznato stručnjacima, i to postupcima koji su poznati u struci. Pogodna grupa koja štiti amine se bira iz grupe koju čine t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, formil. tritil, acetil, trihloroacetil, dihloroacetil. hloroacetil. trifluoroacetil, difluoroacetil, fluoroacetil. 4-fenilbenz.iloksikarbonil. 2-metilbenziloksikarbonil, 4-etoksibenziloksikarbonil. 4-fluorobenziloksikarbonil. 4-hlorobenziloksikarbonil, 3-hlorobenziloksikarbonil, 2-hlorobenziloksikarbonil, 2.4-dihlorobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 3-bromobenziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-cijanobenziloksikarbonil, 2-(4-ksenil)izopropoksikarbonil, 1,1-difenilet-1 -iloksikarbonil, 1,1-difenilprop-l-iloksikarbonil, 2-fenilprop-2- iloksikarbonil, 2-(p-toluil)prop-2-iloksikarbonil, ciklopentaniloksikarbonil, 1-metilciklopentan iloksikarbonil, cikloheksaniloksikarbonil, 1-meti Icikloheksan iloksikarbonil, 2-metilcikloheksaniloksikarbonil, 2-(4-toluilsulfonil) etoksikarbonil, 2-(metilsulfonil) etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfino) etoksikarbonil, 3-fluoroenilmetoksikarbonil, 2-(trimetiIsilil) etoksikarbonil, aliloksikarbonil, l-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloksikarbonil, 5-benzizoksalilmetoksikarbonil, 4-acetoksibenziloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2-etinil-2-propoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 4-(deciloksil)benziloksikarbonil, izobormiloksikarbonil i 1-piperidiloksikarbonil, 9-fluoroenilmetilugljenikat, -CH-CH=CH: i fenil-C(=N-)-H grupa. Poželjno je da je zaštitna grupa t-butoksikarbonil (BOC) i benziloksikarbonil (CBZ), poželjnije je da je zaštitna grupa t-butoksikarbonil. Stručnjak će razumeti poželjne metode uvođenja zaštitne grupe t-butoksikarbonila ili benziloksikarbonila i dodatno kao vodič može konsultovati T.V/.Green and P.G.M. Wuts in ''Protective Groups in Organic Chemistrv", John Wiley and Sons, 1991.
(S)-zaštićeno jedinjene prevodi se u (S)-zaštićeno jedinjenje formule (111), prvo pretvarajući (S)-zaštićenu aminokiselinu (II) u odgovarajući alkil estar prema postupcima koji su poznati u struci, na primer pomoću reakcije sa diazo jedinjenjem. Estarski međuproizvod tada reaguje sa karbonojonskim nukleotllnim jedinjenjem koje je poznato stručnjacima, na primer, sa organometalnim jedinjenjem koje se dobija reakcijom jedinjenja formule X|-C(R:)(R.3)-X| sa jakom metalnom bazom, gde reakcija daje razmenu između halogena i metala, i gde je -X| halogen odabran iz grupe koju čine hlor, brom ili jod. Dodavanjem ovog
ugljenik jonskog nuklcofila estarskom međuproizvodu dobija se (S)-zaštieeno jedinjenje
(III).
Pogodne baze uključuju, bez ograničenja, alkillitijum grupe, na primer sec-butillitijum. n-butiliitijum i t-butillitijum grupe. Poželjno je da se navedene reakcije izvode na niskoj temperaturi, na primer -78 °C. Pogodni uslovi za reakciju uključuju izvođenje reakcije u prisustvu inertnih rastvarača ili njihovih mešavina. na primer, bez ograničenja, etar. tetrahidrofuran ili njihova smeša. Kada su R? i R3 oba vodonici, tada primeri formule Xr C(R:)(R3)-X| uključuju dibromometan. dijodometan, hlorojodometan, bromojodometan i bromohlorometan grupu. Stručnjak poznaje pogodne uslove potrebne za izvođenje ove reakcije. Štaviše, ako R? i/ili R3 nisu -H, tada se dodavanjem -C(R2)(R3)-X| jedinjenja estrima (S)-zaštićene aminokiseline (II) dobija (S)-zaštićeno jedinjenje (III), pri čemu je u proizvod ugrađen dodatni hiralni centar, u slučaju da R2 i R3 nisu identične.
(S)-zaštićeno jedinjenje (III) se tada redukuje postupcima za redukciju ketona u odgovarajući alkohol (IV), koji su poznati stručnjacima. Reaktanti i uslovi reakcije za redukciju (S)-zaštićenog jedinjenja (III) u odgovarajući alkohol (IV) uključuju, na primer, natrijum borohidrid, litijum borohidrid, bor, diizobutilaluminijum hidrid i litijum aluminij um hidrid. Natrijum borohidrid je poželjno redukujuće sredstvo. Redukcija se izvodi u periodu od jednog sata do tri dana na temperaturama između oko -78 °C i na temperaturi refluksa reakcione smeše. Poželjno je da se redukcija odvija između oko -78 °C i oko 0 °C. Može se koristiti borni kompleks, na primer, bo -metil sulfid, bor-piperidin ili bor-tetrahidrofuran. Poželjna kombinacija redukujućih sredstava i potrebnih uslova reakcije poznata je stručnjacima; videti, na primer, Larock, R. C, Comprehensive Oraganic Transformations, VVCH Publishers, 1989. Redukcija (S)-zaštićenog jedinjenja (III) u odgovarajući alkohol (IV) stvara drugi hiralni centar (treći hiralni centar, ako R? i R3 nisu isti). Redukcijom (S)-zaštićenog jedinjenja (III) se dobija smeša enantiomera (S, R/S)-alkohola (IV) na drugom hiralnom centru. Ova enantiomerna mešavina se tada razdvaja postupcima koji su poznati stručnjacima, kao što su selektivna rekristalizacija pri niskoj temperaturi ili hromatografsko razdvajanje, na primer pomoću HPLC, koristeći komercijalno dostupne hiralne stacionarne faze. Enantiomer koji se koristi u ostatku procesa TABELE A je (S, S)-alkohol (IV), postoje ovaj enantiomer prekursor željenog biološki aktivnog (S, R)-supstituisanom aminu (X), koji poseduje aktivnost protiv Alchajmerove bolesti.
(S, S)-alkohol (IV) reaguje intramolekularno kako bi se dobio odgovarajući epoksid (V), korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Stereohemija ugljenika vezanog za
đeo -OM grupo u jedinjenju (IV) održava se u epoksidu (V). Poželjni uslovi reakcije obuhvataju reakciju jedinjenja (IV) sa bazom, na primer, bez ograničenja, sa natrijum hidroksidom. kalijum hidroksidom ili litijum hidroksidom. Uslovi reakcije obuhvataju prisustvo C|-C6 alkoholnog rastvarača: poželjan je etanol. Uobičajeni ko-rastvarač, na primer. etil acetat. takođe se može upotrebiti. Poželjno je da se reakcije izvode na temperaturama između -45 °C i temperature refluksa reakcione smeše; poželjno na temp. između -20 °C i 20-25 °C.
Epoksid (V) tada reaguje sa odgovarajuče supstituisanim C-terminalnim aminom. Rc-Nff (VI) pod uslovima reakcije koji su poznatim stručnjacima, pri čemu dolazi do otvaranja epoksida, kada nastaje enantiomerno čist (S, R)-zaštićeni alkohol (VII). Supstituisani C-terminalni atnini, RC-NH? (VI) prema predmetnom pronalasku mogu da se kupe ili su poznati stručnjacima i brzo se mogu pripremiti iz poznatih jedinjenja. Takođe je poželjno da kada je Rc fenil, bude supstituisana na trećoj ili trećoj i petoj poziciji.
Pogodni uslovi reakcije za otvaranje epoksida (V) obuhvataju izvođenje reakcije u organskom, poželjno inertnom rastvaraču..Poželjni su Ci-Cć alkoholni rastvarači, a najpoželjniji je izopropil alkohol. Reakcija se može izvoditi na temperaturama između 20-25 °C i temperature refluksa reakcione smeše, a poželjno je da se izvodi na temperaturi između 50 °C i temperature refluksa reakcione smeše. Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) 1-amino-3,5-cis-dimetil cikloheksildikarboksilat, poželjno je da se pripremi na sledeći način. Dimetil-5-aminoizoftalatu u sirćetnoj kiselini i metanolu se dodaje rodijum u aluminijumu u boci pod visokim pritiskom. Boca je zasićena vodonikom na 55 psi i mućka se jednom nedeljno. Zatim se mešavina flitrira kroz sloj dijatomejske zemlje i ispira metanolom tri puta, rastvarači se uklanjanju pod smanjenim pritiskom (uz toplotu), pri čemu se dobija koncentrat. Koncentrat se mrvi sa etrom i ponovo filtrira da bi se dobio željeni C-terminalni amin (VI). Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) l-amino-3,5-cis-dimetoksi cikloheksan, priprema se po gore opisanom opštem postupku, uz određene varijacije koje nisu od kritične važnosti, ali počevši sa 3,5-dimetoksianilinom. Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) aminometil grupa gde je supstituent metil grupe aril grupa, na primer, NEb-CEh-Rc-arii. a NhVCEh-Rc-ani je grupa koja ne može da se kupi, poželjno je da se pripremi na sledeći način. Pogodni početni materijal je (odgovarajuće supstituisani) aralkil jedinjenje. Prvi korak je brominacija alkil supstituenta postupkom koji je poznat stručnjacima; videti. na primer R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, str. 313. Zatim alkil halid reaguje sa azidom i daje aril-(alkil)-azid. Na kraju se azid redukuje do odgovarajućeg amina pomoću vođonika/katalizatora i daje C'-terminalui amin (VI) formule NH;-CH:-Rc-arii Stručnjak može brzo da pripremi C-terminalni amin sa pogodnim funkcionalnim grupama (VI) pomoću postupaka navedenih u literaturi, vršeći beznačajne modifikacije. Odabrane reference literature uključuju: I) Calđervvood. ct al.. Tet. Lett.. 1997. 38, 1241. 2) Ciganek. J. Org. Chem., 1992. 57. 4521. 3) Thurkauf, et al.. J. Med. Chem.. 1990. 33. 1452, 4) VVerner, et al., Org. Svn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem.. 1999. 42, 4193. 6) Chem. Rev. 1995, 95. 2457, 7) J. Am. Chem. Soc, 1986, 3150. 8) Felman et al.. J. Med. Chem., 1992.35, 1 183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970, 92,3700, 10) J. Med. Chem.. 1997. 40, 2323.
TABELA B prikazuje alternativni postupak za sintezu enantiomerno čistog (S, R)-zaštićenog alkohola iz (S)-zaštićenog jedinjenja (III). U ovom procesu, (S)-zaštićeno jedinjenje (III) reaguje sa odgovarajuće supstituisanim C-terminalnim aminom (VI) Rc-NEE (VI) u gore opisanim poželjnim uslovima reakcije, i daje (S) zaštićeni keton (XI) koji se redukuje u gore opisanim poželjnim uslovima i daje (S, R)-zaštićeni alkohol (VII).
TABELA C prikazuje drugi alternativni postupak za sintezu enantiomerno čistog (S, R)-zaštićenog alkohola (VII) iz epoksida (V). Epoksid (V) reaguje sa azidom, dajući enantiomerno čist (S, R)-zaštićeni azid (XII) u uslovima reakcije poznatim stručnjacima, koji su, na primer, opisani u J. March, Advanced Organic Chemistrv, 3 izdanje, John Wiley & Sons Publishers, 1985, str. 380. (S, R)-zaštićeni azid (XII) redukuje se do zaštićenog amina (XIII) postupcima za redukciju azidne grupe u prisustvu t-butoksikarbonil N-zaštitne grupe koji su poznati stručnjacima, na primer, katalitičkom hidrogenacijom. Alternativni uslovi redukcije koji se mogu koristiti da bi se izbegla N-deprotekcija sa zaštitnim grupama osim t-butoksikarbonilne grupe, poznati su stručnjacima; videti, na primer, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, str. 409.
(S, R)-zaštićeno jedinjenje (XIII) se oslobađa zaštite i daje (S, R)-amin (VII) korišćenjem postupaka za uklanjanje aminske zaštitne grupe koji su poznati stručnjacima. Pogodni uslovi reakcije za uklanjanje aminske zaštitne grupe zavise od tipa zaštitne grupe. Na primer, poželjno je da se ukloni poželjna zaštitna grupa, BOC, reakcijom (S, R)-zaštićenog alkohola (VII) i smeše kiseline i organskog rastvarača, npr. smeše trifluorosirćetne kiseline i dihlorometana, pri čemu nastaje protonska so (S, R)-amina (VII). Opciono, (S, R)-amin (VII) se može prečistiti postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer, rekristalizacijom. Postupcima sa slobodnom bazom koji su poznati stručnjacima može se dobiti (S, R)-amin (VII) . kao što je na primer, pripremanje amina u reakciji slobodne baze sa solju u blago
baznim uslovima. Dodatni BOC uslovi deprotekcije i uslovi deprotckcije za druge zaštitne grupe mogu se naći u T. \V. Green & P. G. M. Wuts. "Protective Groups in Organic Chemistrv", John Wiley and Sons. 1991, str. 309. Tipčne hemijski pogodne soli obuhvataju tritluoroacetat. hlorid, sulfat, fosfat: poželjan je trifluoroacetat i hlorid.
(S. R)-amin (VIII) reaguje sa odgovarajuće supstituisanim acilirajućim reagensom (IX) kao što je anhidrid. acil halid ili kiselina formule (Rn-i-Xn):0 ili Rn-i-Xn-X: ili Rn.]-Xn-OH (IX) u uslovima reakcije koji su poznati stručnjacima, kako bi nastao (S, R)-supstituisani amin (X). Uslovi reakcije koji su poznati stručnjacima mogu se naći, na primer, u R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, str. 981, 979 i972.Rn je poželjno odabran iz grupe koja se sastoji iz: RN-!-XN-, gde XN je -CO-, RN-i RN-arii ili RN-heteroarii gde RN.ar,i je fenil, pri čemu je supstitucija na fenil grupi izvršena na položajima 1 i 3, i gde su RN-arii ili RN-heteroarii supstituisani sa jednom -CO-NRn-2Rn-3 grupom,
Rn-i-Xn-, gde Xn je -CO-, RN.| RN.arii ili RN-heteroarii gde Rw-ariije fenil supstituisan sa jednim C| alkil grupom, pri čemu je supstitucija na fenil grupi izvršena na položajima 1, 3 i 5. i gde su RN-arii ili RN-heteroarii supstituisani sajednom -CO-NRn-2Rn-3 grupom,
RN-i-XN-, gde XN je -CO-, RN., RN-heteroarii gde RN-heteroarii je supstituisan sa jednom - CO-NRn-2Rn-3 grupom. Poželjno je da su Rn-2 i Rn-3 isti i da su C3 alkil grupa,
RN-i-XN-, gde XN je -CO-, RN.| RN.ani gde RN.ariije fenil supstituisan sa jednom -CO-NRn-2Rn-3, pri čemu je supstitucija na fenilu 1,3-,
Rn-i-Xn-, gde Xn je -CO-, Rn-i RN-arii gde RN-ariije fenil supstituisan sajednom C| alkil ijednom -CO-NRn-2Rn-3 grupom, pri čemu je supstitucija na fenil grupi na položajima 1, 3 i 5. Poželjno je da XN (A) je -CO-, a (B) je -SO2-; poželjnije je da XN je -CO-. X2 je odabran iz grupe koja se sastoji iz -CI, -Br; poželjnije je da X2 je -Cl.
Acilirajući reagensi, (RN-i-XN)20 ili RN-i-XN-X2 ili RN-i-XN-OH (IX) poznati su stručnjacima i mogu se kupiti ili brzo pripremiti od poznatih početnih materijala postupcima navedenimu literaturi. Derivati izoftalne kiseline (IX) formule RN-2RN-3N-CO-fenil-CO- ili derivati metilizoftalne kiseline (IX) formule: Jedinjenja formule RnoR\;,N-C0-(C1 l;,)fenil-CO-, gde je supstituent 5-metil-1.3-izoftalinska kiselina, su poželjni acilirajući reagensi. Najpoželjniji derivat 5-metil-1,3-izoftalinske kiseline je 3-[(N,N-đipropilamino)karbonil]-5-metilbenzojeva kiselina (IX). Poželjno je da se ova jedinjenja sintetišu na sledeći način. Estar, poželjno monometil estar izoftalne kiseline ili metil 5-metil-1,3-izoItalat, rastvara se u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača, poželjno smeši THF i DMF. Na temperaturi od oko 20-25 °C dodaje se 1.1'-karbonildimidazol. Zatim se dodaje poželjni amin (H-NRn.:Rn-3). Nakon od oko I do 2-1 časa mešanja na temperaturi od oko 20 °C do temperature refluksa reakcione smeše. reakciona smeša se deli između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom, na primer, sa etil acetatom. Vodeni sloj se izdvaja i ekstrahuje još dva puta sa organskim rastvaračem. Organski ekstrakti se kombinuju i ispi raj n zasićenim vodenim rastvorima bikarbonata i slanim rastvorom i suše se preko anhidriranog natrijum sulfata ili magnezijum sulfata. Filtracijom isušujućeg sredstva i otklanjanjem rastvarača uz pomoć sniženog pritiska dobija se metil estar željenog RN-2RN-3N-CO-fenil-CO-0-CFI3 ili acilirajućeg sredstva, metil izoftalne kiseline (IX), RN-2RN-3N-C0-(CH3)fenil-C0-0-CH3. Prečišćavanje (metil) estra može se izvesti na primer, putem hromatografije na silika gelu ispiranjem smešom etil acetata i heksana kao mobilne faze. Izoftalat estar ili metilizoftalat estar mono-alkil ili di-alkil amid grupe reaguje sa vodenim alkalnim rastvorom, na primer, sa litijum hidroksidom u minimalnoj količini THF/metanol/voda, nakon čega se reakciona smeša smeša od 3 do 24 časa na temp. od 20 °C do temperature refluksa reakcione smeše. Rastvarači se tada uklanjanju pod sniženim pritiskom, a proizvodi se razdvajaju pomoću vode i rastvarača koji je ne rastvorljiv u vodi, kao na primer, etil acetat. Ako formiranje emulzije sprečava razdvajanje dve faze, dodaje se mala količina rastvora vode i kuhinjske soli, kako bi se potpomoglo razdvajanje. Vodena faza se još jednom izdvaja rastvaračem koji se ne meša sa vodom, na primer, sa etil acetatom. Nakon toga se vodena faza acidifikuje dodavanjem kiseline, poželjno hlorovodonične kiseline, do pH vrednost < 3. Dobijena smeša se ekstrahuje tri puta rastvaračem koji se ne meša sa vodom, na primer, etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidriranog natrijum ili magnezijum sulfata. Isuštijuće sredstvo se otklanja filtracijom, a organski rastvarač se otklanja pod sniženim pritiskom i daje proizvod. Mono- ili di-alkil amid izoftalat/metilizoftalat grupa reaguje sa (S, R)-amin grupom (VIII) i daje (S, R)-supstituisani amin (X).
Ako su Rn-2 i Rn-3 oba -H, poželjan je sledeći postupak. Estar, poželjno metil estar izoftalata ili metil 5-metil-1,3-izoftalat se rastvara u organskom rastvaraču ili u smeši organskih rastvarača, poželjno smeši TUF i DMF. Dodaje se CD1 na temp. od oko 20-25 °C. Posle 5 do 13 minuta, kroz smešu se propušta gasoviti amonijak u vidu mehurića u trajanju od I časa. U toku propuštanja gasovitog amonijaka smeša se hladi do oko 0 °C. Reakciona smeša se meša u atmosferi amonijaka na oko 20-25 °C tokom noći. a razdvajanje se vrši pomoću zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i rastvarača koji se ne meša sa vodom, na primer. etil acetata. Faze se razdvajaju, pa se vodena faza dva puta ekstrahuje uz pomoć etil acetata. Organski ekstrakti se ispi raj li sa zasićenim vodenim rastvorima bikarbonata i slanim rastvorom i šaše se preko anhidriranog natrijum ili magnezijum sulfata. Filtracijom isLiŠLijućeg sredstva i uklanjanjem rastvarača pod sniženim pritiskom dobija se estar poželjne izoftalne kiseline ili acilirajući reagens dobijen iz izoftalne kiseline (IX). Prečišćavanje (metil) estra se može izvesti, na primer, putem hromatografije na silika gelu smešom izopropanola i hloroforma za ispiranje. Estar izoftalne kiseline ili estar metilizoftalne kiseline primarnog amida reaguje sa vodenim rastvorom baze, kao što je rastvor litijum hidroksida u smeši THF, metanola i vode, pa se meša tokom noći na 20-25 °C, posle čega se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom, a čvrsta supstanca se razdvaja na fazu u rastvaraču koji se meša sa vodom i na fazu u rastvaraču koji se ne meša sa vodom, na primer, u etil acetatu. Ako formiranje emulzije sprečava razdvajanje dve faze, dodaje se mala količina slanog rastvora kako bi se razdvajanje potpomoglo. Vodena faza se još jednom ekstrahuje rastvaračem koji se ne meša sa vodom, na primer, etil acetatom. Vodena faza se tada acidifikuje dodavanjem kiseline, poželjno hlorovodonične kiseline, pH vrednosti < 3. Dobijena mešavina se ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog natrijum ili magnezijum sulfata. Isušujući agens se otklanja filtracijom, a organski rastvarač se otklanja pod sniženim pritiskom, pri čemu se dobija proizvod. Zatim derivat amida izoftalne kiseline reaguje sa (VIII) i daje (X).
Sledeći postupak se koristi onda kada je poželjno da aminska grupa bude deo ciklične grupe, na primer, morfolinil, piperazinil, piperidinil i pirolidinil grupe. Estar, poželjno metil estar izoftalne kiseline ili metil 5-metil- 1,3-izoftalat se rastvara u anhidrovanom rastvaraču, na primer. metilen hloridu, pa se doda mala količina dipolarnog aprotonskog rastvarača, na primer, DMF-a. Smeša se ohladi do oko 0 °C, pa se doda oksalil hlorid. Smeša se meša na temp. od oko 0 °C, u vremenu od oko 30 minuta do oko 2 časa, nakon čega se rastvarači uklanjanju pod smanjenim pritiskom. Sirovi hlorid kiseline u vidu čvrste supstance se preko noći ostavi u vakuumu, pa se rastvori u suvom metilenu i ohladi do temp. od oko = °C. pre nego što se doda ciklični amin i tercijarna aminska baza, na primer, N-metil piperidin. Reakciona smeša se meša na temp. od 0 °C u vremenu od oko I do oko 6 časova, pre nego što se rastvarači uklone pod smanjenim pritiskom. Ostatak se razblaži sa vodom i sa rastvaračem koji se ne meša sa vodom, na primer, sa etil acetatom. pa se razdvoje faze. Vodena faza se ekstrahuje rastvaračem koji se ne meša sa vodom, na primer, sa etil acetatom. pa se kombinovani organski ekstrakti isperu zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i isuše se prevođenjem preko anhiđrovanog natrijum ili magnezijum sulfata. Filtriranjem sredstva za isušivanje i uklanjanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom kao proizvod se dobija ciklični amid. Ciklični amid se pomeša sa vodenim rastvorom neke baze, na primer, sa litijum hidroksidom u smeši THF, metanola i vode i preko noći se meša na tempo, od oko 20 - 25 °C, nakon čega se rastvarači uklone pod smanjenim pritiskom, a ostatak se podeli između vode i rastvarača koji se ne meša sa vodom, na primer, etil acetata. Vodena faza se ekstrahuje etil acetatom. Uklanjanjem vode iz vodene faze pod smanjenim pritiskom dobija se željeni ciklični amidni proizvod (IX).
Kada je Rn-i grupa u željenom proizvodu karbociklična grupa, na primer, ali bez ograničenja, cikloheksan, zajedno sa početnim reagensom može da se upotrebi funkcionalizovani dimetil izoftalat, a postupkom koji je naveden u literauri (Mevers, A. 1., Org. Svn., 1971, 51, 103) stručnjak može da redukuje šestočlani prsten upotrebom redukujućeg sredstva kao što je rodijum (5%) na aluminijumu u prisustvu sirćetne kiseline i metanola u atmosferi vodonika. čime se dobija odgovarajući dimetil cikloheksan dikarboksilat.
Slika D prikazuje alternativni proces za dobijanje (S,R)- supstituisanog amina (X) iz (S,R)-zaštićenog azida (XII), koji se dobija iz odgovarajuđeg epoksida (V), što je prikazano na Slici C. Grupa koja štiti amino grupu se uklanja kako bi se dobio odgovarajući nezaštićeni azid (XIV) korišćenjem postupaka koji su ranije opisani na Slici A pri konverziji (S,R)-zaštićenog alkohola (VII) do odgovarajućeg (S,R)-amina (VIII). (S,R)-nezaštićeni azid (XIV) se zatim aciluje na azotu, kako bi se dobio odgovarajući (S,R)-azid (XV). Sledeće, azidna funkcionalna grupa se redukujue, kao što je ranije opisano pri konverziji (S,R)-zaštićenog azida (XII) do odgovarajućeg (S,R)-zaštićenog amina (XIII), čime se dobija (S,R)-slobodni amin (XVI). Konačno, (S,R)-slobodni amin (XVI) se transformiše do odgovarajućeg (S,R)-supstituisanog amina (X) pomoću azotne alkilacije sa jedinjenjem formule RC-X3, kako bi se dobio odgovarajući (S,R)-supstituisani amin (X). Xj je odgovarajuća grupa koja se uklanja, kao što su. bez ograničenja, -Cl, -Br, -I, -O-mezilat, -O-tozilat, -O-triflat itd. X3 takođe može biti aldehid; odgovarajućom reakcijom sa (XVI) putem dobro poznatog postupka reduktivne animacije, dobija se (S.R)-supstituisani amin (X).
Predmetni pronalazak takođe obezbeduje sredstva (IX) za dobijanje karbocikličnog amida. Na primer, sredstva za dobijanje karbocikličnog amida formule:
se lako dobijaju iz poznatih početnih materijala postupcima koji su opisani u literaturi koji su poznati stručnjacima, na primer,opisanim u J. Med. Chem., 1998, 41, 1581 i u J. Org. Chem., 2000, 65. 1305. Takođe se podrazumeva da se umesto karboksilne kiseline može upotrebitiacil halid. pri čemu je halid poželjno hlorid, ili neka pogodna grupa za dobijanje mešanog anhidrida; ovi postupci su prikazani na Slici A. Radi dodatnih uputstava za dobijanje karbocikličnih jedinjenja i poželjnih ciklopropana, može se iskoristiti M- P- Dovle, M. A. McKerverv & T. Ye, Modern Cataivtic Methods for Organic Svnthesis vvith Diazo Compounds from Cvclopropanes to Ylides, Wiley-Interscience, 1998, str. 163 - 279.
Slike E, F, G i H prikazuju različite postupke za dobijanje RN dela supstituisanog amina (X), pri čemu je fenilni prsten Rn 1,3-disupstituisane podjedinice, -CO-fenil-CO-, dalje supstituisan na položaju 5 sa različitim grupama, kao što su amidne, nitrilne, halidne i aminske grupe. Ova jedinjenja se dobijaju postupcima koji su poznati stručnjacima. Tok hemijskog procesa svake od reakcija je poznat stručnjacima. Novinu predstavlja redosled svakog koraka u procesu i/ili specifični reaktanti koji se koriste. Stručnjaci kojima je poznat željeni proizvod znaju makar jedan postupak za dobijanje željenog proizvoda korišćenjem poznatih početnih materijala. Stoga, diskusija koja sledi nije neophodna, ali je prikazana u cilju dalje pomoći onima koji su zainteresovani za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Slika E opisuje alternativni postupak transformacije anilina (XVII) ili estra kiseline (XVIII) do odgovarajuće kiseline (IX - XXIII). Jedan od postupaka počinje sa komercijalno dostupnim anilinom (XVII). Anilin (XVII) se tretira sredstvom za diazotizaciju, kao što je natrijum ili kalijum nitrit u mineralnoj kiselini, a zatim i sa izvorom halogena, kao što je bakar (II) halid ili halid alkalnog metala, ili sa nekim organskim sredstvom za diazotizaciju, kao što je alkil nitrit u jakoj kiselini, kao što je sirćetna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, nakon čega se tretira sa izvorom halida, kao što je bakar (II) halid ili halid alkalnog metala, čime se dobija halo kiseli estar (XIX).
Alternativno, kiseli estar (XVIII) se tretira sa N-halosukcinimiđom i tritlLiorometansulfonskom kiselinom, čime se dobija halo kiseli estar (XIX). Halo kiseli estar (XIX) se zatim prevodi da amidnog estra (XXI) koriščenjem primarnog ili sekundarnog amina formule H-NG1-NG2. pri čemu su G| i G2 iste ili različite grupe ili grupe koje mogu da se učine cikličnim. G| i G2 postaju deo supstituisanog amina (X) i obuhvaćene su definicijom RN. Rn obuhvataRN-i-XN-. pri čemu veznik, -XN-, obuhvata -CO-, a RN.| obuhvata RN.ar,|. RN. ar,i po definiciji obuhvata fenil (-fenil) grupu koja je opciono supstituisana sa jednim ili sa dva amida: -C0-NRN-2Rn-3 i -CO-RN-4-
Alternativno, halo kiseli estar (XIX) se prevodi do kiselog hlorid halo estra (XX) postupcima koji su poznati stručnjacima. Stručnjaci shvataju da se takođe mogu upotrebiti i drugi kiseli halidi. Dihalo estar (XX) se tretira primarnim ili sekundarnim aminom formule H-NG1G2, kako bi se dobio estar amid (XXI). Estar amid (XXI) zatim reaguje sa jedinjenjem označenim kao AMIN u atmosferi ugljen-monoksida u prisustvu paladijumskog katalizatora, koriščenjem postupaka kao što su oni koji su opisani od strane Heck-a (Palladium Reagents in Organic Svnthesis, 1985, str. 342 - 365), kako bi se dobiodiamid (XXII). Hidrolizom estraskog dela diamida (XXII) koriščenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima, dobija se diamid acid (XXIII).
Na slici F, prikazan je alternativni put dobijanja intermedijarnog diamida (XXII), počevši od komercijalno dostupnog fenola (XXIV). Fenol (XXIV) se tretira trifluorometansulfonirajućim reagensom, kao što je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline, kako bi se dobio triflat (XXV). Triflat (XXV) zatim reaguje u uslovima prisustva paladijumskog katalizatora i ugljen-monoksida i amina formule H-NRncRnp (u daljem tekstu AMIN), kao što je navedeno za konverziju estar amida (XXI) do odgovarajućeg diamida (XXII) na Slici E, kako bi se dobio diestar (XXVI). Diestar (XXVI) se hidrolizuje koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobila monokiselina (XXVII). Monokiselina (XXVII) se zatim prevodi do diamida (XXII) koriščenjem uslova koji su navedeni za konverziju halo kiselog estra (XIX) do estar amida (XXI), kao što je prikazano na Slici E.
Slika G prikazuje drugi način za dobijanje estar amida (XXI). Reakcija započinje sa komercijalno dostupnim nitro jedinjenjem (XXVIII) koje se kondenzuje sa (AMIN)-om, koriščenjem postupke koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio nitro amid (XXX). Nitro amid (XXX) takođe može da se dobije prvo tretiranjem nitro jedinjenja (XXVIII) reagensima kao što su tionil hlorid ili DMF i oksalil hlorid, ili koriščenjem drugih postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio acil hlorid (XXIX), pri čemu se nakon tretiranja (AMlN)-om dobija nitro amid (XXX). Redukcijom nitro amida (XXX) koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima (videti, na primer. Smith & March. Advanced Organic Chemistrv. 5. izdanje), dobija se amid anilin (XXXI). Amid anilin (XXXI) se zatim tretira diazotizujućim reagensima, kao što je natrijum ili kalij um nitrit u mineralnoj kieslini. a zatim izvorom halogena. kao što su bakar (II) halid ili halid alkalnog metala, ili organskim deazotizujućim reagensom. kao što je alkil nitrit u jakoj kiselini kao što su sirćetna kiselina ili tritluorosirčetna kiselina, a zatim izvorom halida, kao što je bakar (II) halid ili halid alkalnog metala, čime se dobija estar amid (XXI).
Slika H prikazuje postupak za dobijanje diamid kiseline (IX - XXIII) od estar amida (XXI), pri čemu je jedan od amida nesupstituisan i pseduje -CO-NPb. Ovaj postupak kreće od estra ili od kiseline, na primer, estar amid (XXI) se tretira bakar (I) cijanidom (CuCN) u N-metilpirolidinonu ili u DMF, poželjno u N-metilpirolidinonu, kako bi se dobio nitril (XXXII). Nitril (XXXII) se prevodi u primarni amid (XXXIII) koriščenjem kompleksa uree i vodonik peroksida (videti Synth. Commun. (1993) 3149) ili postupaka koji su opisani u publikacijama: Svnt. Commun. (1990) 1445, Synt. Commun. (1997) 3119, J. Org. Chem. (1992) 2521, Tet. Lett. (1996) 6555, Ind. J. Chem., odeljak B, (1999) 974, Tet. Lett. (1995) 3469, Tet. Lett.
(1998) 3005, ili u drugim publikacijama. Kada se estar amid (XXI) nalazi u obliku estra, koristi se dodatni korak hidrolize upotrebom litijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida, barijum hidroksida, ili se koriste drugi postupci hidrolize koji su poznati stručnjacima, kako bi se diamid estar (XXXIII) preveo u diamid kiselinu (IX - XXIII). Slika I prikazuje drugačiji put sinteze počevši od zaštićenog alkohola (VII) do supstituisanog amina (X), koji koristi di-zaštićeni intermedijer (XXXIV), pri čemu je zaštićen atom azota povezan sa Rc supstituentom. Koriščenjem postupka prikazanog na Slici I, mono-zaštićeni alkohol (VII) reaguje sa novom zaštitnom grupom, kako bi se dobio ortogonalno zaštićeno jedinjenje (XXXIV). Ovo je uobičajena strategija koju stručnjaci koriste u tradicionalnoj herniji peptida (videt M. Brodanskv, Principles of Peptide Chemistry). Kada je mono-zaštićeni alkohol (VII) zaštićen sa CBZ, stručnjak može da sprovede reakciju ovog alkohola ili sa (BOC^O u metilen hloridu ili u sličnom organskom rastvaraču ili sa FMOC-Cl u metilen hloridu ili u sličnom organskom rastvaraču, kako bi se dobilo ortogonalno zaštićeno jedinjenje (XXXIV).Zatim se CBZ grupa uklanja hidrogenizacijom u prisustvu katalitičkih količina paladijuma na ugljeniku u alkoholnom rastvaraču. kao što je metanol ili u etil acetatu ili sa katalitičkim količinama paladijuma na ugljeniku u alkoholnim rastvaračima u prisustvu amonijum formata, sto je poznato stručnjacima. Ovim se dobija Rt-N zaštićeno jedinjenje (XXXV). Slično tome. kada je mono-zaštićeni alkohol (VII) zaštićen sa BOC. on može da reaguje sa CBZ-CI u Schotten - Bauman uslovima ili sa CBZ-OSu u THF. kako bi se dobilo reverzno jedinjenje (XXXIV)- Zatim se BOC grupa može ukloniti hlorovodoničnom kiselinom (4 N) u metanolu. etanolu ili dioksanu ili sa trifluorosirćetnom kiselinom u metilen hloridu ili nekim drugim načinima, kao što su oni koji su opisani u publikaciji: The Peptides. Analvsis. Svnthesis, Biologv, Vol. 3, urednik E. Gross & J. Meienhofer (1981), kako bi se oslobodilo CBZ Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXV). Ovom manipulacijom funkcionalnim grupama se dobijaju različite permutacije u sekvenci (VII) do (XXXIV) do (XXXV), što je stručnjacima jasno. Kada odgovarajuće Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXV) reaguje sa amidom, pri čemu se dobija sredstvo (IX), u obliku kiseline, u standardnim uslovima za dobijanje peptida, na primer, u smeši EDC i HOBt u metilen hloridu ili DMF ili u prethodno aktiviranoj kiselini, (Rn-)20 daje odgovarajuće RN-supstituisano Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXVI). Prosta deprotekcija RN-supstituisanog Rc-N zaštićenog jedinjenja (XXXVI) zatim daje željeni supstituisani amin (X). Tako, kada je RN-supstituisano Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXVI) zaštićeno sa BOC, tretmanom sa hlorovodoničnom kiselinom (4N) u dioksanu ili sa drugim reagensima koji su ranije navedeni, dobija se supstituisani amin (X). Kada je Rn-supstituisano Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXVI) zaštićeno sa CBZ, tretiranjem sa vodonikom pod pritiskom od 10-50 psi u alkoholnim rastvaračima, kao što je metanol sa katalitičkom količinom paladijuma na ugljeniku, dobija se, nakon obrade, željeni supstituisani amin (X). Slično tome, kada je RN-supstituisano Rc-N zaštićeno jedinjenje (XXXVI) zaštićeno sa FMOC, tretiranjem sa sekundarnim aminom, poželjno sa piperidinom (10%) ili dietilaminom (10%) u inertnom rastvaraču kao što je, na primer, metilen hlorid, dobija se, nakon obrade, željeni supstituisani amin (X). Slika H prikazuje postupak dobijanja jedinjenja gde fenilni prsten Rn supstituenta - CO-fenil-CO- biva supstituisan sulfonamidnom grupom na položaju 5. Sinteza počinje sa halo amid estrom (XXI, Slika E) koji reaguje sa natrijum nitritom, sumpor dioksidom, bakar (II) hloridom i sirćetnom kiselinom prema postupku koji je opsian u publikaciji J. Med. Chem., 42, 3797 (1999), kako bi se dobio sulfonil hlorid (XXXVII). Sulfonil hlorid (XXXVII) zatim reaguje sa AMIN-om, kao stoje prethodno definisano, na načine koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio odgovarajući sulfonamid (XXXVIII). Konačno, sulfonamid (XXXVIII) se transformiše do odgovarajuće sulfonamidne kiseline (XXXIX) postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer, upotrebom litijum hidroksida, natrijum hidroksida, kalijum hidroksida. barijum hidroksida ili primenom drugih postupaka hidrolize, koji su poznati stručnjacima. Slika K prikazuje način dobijanja Rn supstituenata. pri čemu Rn predstavlja Rn.|-Xn-, gde Xn je -CO-, a Rn.i je Rn-jmi, R-N-ani predstavlja fenil grupu supstituisanu jednom alkil grupom i jednom -CO-NRn-:Rn-;; ili -CO-R\.4 grupom.Videti diskusiju navedenu gore za Slaku E koja se odnosi na amin. H-NRn„R\|| (označen kao AMIN). koji se koristi za dobijanje amidnih Rn supstituenata. Postupak počinje od halo amid estra (XXI) koji reaguje sa alkil bornom kiselinom koja poseduje željenu alkil grupu, u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao Stoje Pd(PPfi3)CE, koriščenjem opšteg postupka koji je opisan u publikaciji J. Med. Chem., 4288 (2000). Alkil borne kiseline su komercijalno dostupne ili se mogu sintetisati postupkom koji je opisan u publikaciji J. Am. Chem. Soc, 60, 105 (1938). Poželjno je daje Rn-ii bromo grupa. U ovom koraku se dobija alkil estar (XL), koji se zatim hidrolizuje na načine koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobila željena alkil kiselina (XLI). Slika L prikazuje postupak za sintezu sredstva za dobijanje amida (IX - XLVI1), pri čemu Rn supstituent je Rn-i-Xn-, gde linker, -Xn-, predstavlja -CO-, pri čemu Rn-i pedstavlja RN-arii i gde RN-arii predstavlja fenil (-fenil-) grupu koja je supstituisana sledećim grupama: C|-Cć alkil, koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br. -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi, NRi.aRi-b, pri čemu su R|.a i R|.b ranije definisane grupe, kao i sa -N(-H i C1-C3 alkil)-CO-RN-3 grupom. Navedeno specifično sredstvo za dobijanje amida, (IX - XLVII), dobija se polazeći od fenil nitro jedinjenja (XLII), koje se redukuje do odgovarajućeg fenil nitro hidroksi jedinjenja (XLIII) koriščenjem boran-metil sulfida ili borana u THF. Fenil nitro hidroksi jedinjenje (XL1II) se redukuje do odgovarajućeg fenil amino hidroksi jedinjenja (XLIV) koriščenjem vodonika i paladijuma kao katalizatora, kao stoje to poznato stručnjacima. Fenil amino hidroksi jedinjenje (XLIV) reaguje sa aldehidom u prisustvu redukujućeg sredstva, kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid, čime se dobija fenil supstituisano amino hidroksi jedinjenje (XLV). Fenil supstituisano amino hidroksi jedinjenje (XLV) se acilujehloridom kiseline ili anhidridom kiseline postupcima koji su poznati stručnjacima, čime se dobija fenil disupstituisano amino hidroksi jedinjenje (XLVI). Fenil disupstituisano amino hidroksi jedinjenje (XLVI) se hidrolizuje koriščenjem hidroksida alkalnog metala, nakon čega sledi acidifikacija, čime se dobija sredstvo za dobijanje amida (IX - XLVII). Sredstvo za dobijanje amida (IX - XLVII) zatim reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su poznati u struci, kao i postupaka koji su ranije opisani, kao što jc. na primer, postupak sa dictil cijanofosfonatom, čime se dobija supstituisani amin (X). Dalje, tretman supstituisano« amina (X) sa dietil cijanofosfonatom daje supstituisani amin kod koga hidroksialkilni supstituent na fenilnom prstenu poseduje fosfonatni supstituent. Slika M prikazuje postupak za sintezu sredstva za dobijanje amida (IX - L). pri čemu Rn supstituent je Rn-i-Xn-, gde linker. -Xn-, predstavlja -CO-. pri čemu Rn-i pedstavlja R\-..,ni i gde RN-ani predstavlja fenil (-fenil-) grupu koja je supstituisana sa dve grupe. Prvi supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 5-", može biti ili -RN-arii ili -Rn-heieroarii- Drugi supstituent na položaju koji se obično označava kao "položaj 3-", može biti ili - CO-NRn-:Rn-3 i'i -CORn-4- Rnu i Rnu obuhvataju i neciklične amide. -CO-NRN-2-Rn-3, i ciklične amide, -CO-Rn-4, pri čemu su Rn-:, Rn-3 i Rn-4 definisani u patentnim zahtevima. Postupak kreće od trisupstituisanog fenil jedinjenja (XLVIII), pri čemu Rn-u je -Cl, -Br, -1 ili - O-triflat. Tretiranjem aril ili heteroaril bornom kiselinom ili estrima heteroaril ili aril borne kiseline, kao što su (aril ili heteroaril)-B(OH)2 ili (aril ili heteroaril)-B(ORa)(ORb) (gde su Ra i Rb niži alkil, tj. C\- Ce alkil, ili uzeti zajedno, Ra i Rb su niži alkilen, tj. C2-C|2 alkilen), u prisustvu metalnog katalizatora sa ili bez baze u inertnom rastvaraču, dobija se jedinjenje (XL1X). Metalni katalizatori u ovim transformacijama obuhvataju, bez ograničenja, soli ili komplekse sa fosfinom Cu, Pd ili Ni (npr. Cu(OAc)2, PdCl:(PPh3):, NiCl2(PPh3)2). Baze obuhvataju, bez ograničenja, karbonate zemnoalkalnih metala, bikarbonate zemnoalkalnih metala, hidrokside zemnoalkalnih metala, karbonate alkalnih metala, bikarbonate alkalnih metala, hidrokside alkalnih metala, hidride alkalnih metala (poželjno natrijum hidrid), alkokside alkalnih metala (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid), hidride zemnoalkalnih metala, dialkilamide alkalnih metala (poželjno litijum diizopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalnih metala (poželjno natrijum bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (poželjno diizopropiletilamin ili trietilamin) ili aromatične amine (poželjno piridin). Inertni rastvarači obuhvataju, bez ograničenja, acetonitril, dialkil etre (poželjno dietil etar), ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid), N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid), dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid), aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen) ili haloalkane (poželjno metilen hlorid). Poželjni opseg reakcionih temperatura ide od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača koji se koristi. Reakcije mogu da se odvijaju u konvencionalnim staklenim reakcionim sudovima ili u nekoj od brojnih komercijalno dostupnihjedinica za paralelnu sintezu. Borne kiseline ili estri borne kiseline koji nisu komercijalno dostupni mogu da se dobiju iz odgovarajućih opciono supstituisanih aril halida. kao što jc opisano u publikaciji Tetrahedron, 50. 979 - 988 (1994). Potoni se intermedijer (XLIX) hidrolizuje koriščenjem hidroksida alkalnog metala, na primer. litijum. natrijum ili kalijum hidroksid, nakon čega sledi acidiflkacija. čime se dobijaju sa ari lom ili heteroarilom povezane kiseline (IX - L)- Alternativno, kao što je opisano u publikaciji tetrahedron, 50. 979 - 988 (1994). moguće je prevesti RN.j grupu do odgovarajuće borne kiseline ili do estra borne kiseline. -(GTI):B- ili (ORa)(ORb)B-. i tako dobiti iste proizvode za koje je gore navedeno da su dobijeni tretiranjem sa odgovarajućim aril ili heteroaril halidom ili triflatom. Slika N prikazuje postupak sinteze sredstava za dobijanje amida (IX - LI1), pri čemu RN supstituent je RN.|-XN-, gde linker, -XN-, predstavlja -CO-, pri čemu RN-i je RN-ariu a RN-;,rii je fenil (-fenil) koji je supstituisan sa dve grupe. Prvi supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 5-" jeste -C^C-R. Drugi supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 3-" jeste -CO-NRn-2Rn-3 ili -CO-Rn-4- Halo estar (XXI) se tretira smešom PdCI:(Pfenil3)2 i trimetilsilil acetilena, koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio acetilen estar (LI). Acetilen estar (LI) se zatim hidrolizuje koriščenjem hidroksida alkalnog metala, nakon čega sledi acidiflkacija, čime se dobija acetilenska kiselina (IX - LII). Slike O i O' prikazuju postupak sinteze sredstava za dobijanje amida (IX - LX) i (IX - LXIII) sa ekstendiranom metilen grupom, pri čemu Rn supstituent je RN-i-XN-, gde linker, - XN-, predstavlja -CO-, pri čemu RN.| je RN-ani, a RN-arii je fenil (-fenil) koji je supstituisan sa dve grupe. Supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 3-" može biti ili - C0-NRn-2Rn-3 ili -CO-Rn-4- U postupku prikazanom na Slici O, supstituent na položaju 5 je - CH2CO-NH2, a u postupku prikazanom na Slici O', supstituent na položaju 5 je -CH2CSN. Početna diestar kislina (LIII) se redukuje boranom u rastvaračima kao što je THF, čime se dobija odgovarajući diestar alkohol (LIV). Diestar alkohol (LIV) se prevodi u odgovarajuće diestar bromo jedinjenje (LV) koriščenjem sredstva za brominaciju, kao stoje PBr3, CBr3 ili drugog sredstva za halogenizaciju, kao što je to poznato stručnjacima. Brom iz diestar bromo jedinjenja (LV) se zatim izmešta sa cijanidom, kako bi se dobio odgovarajući nitril (LV1). Na Slici 0', nitril (LV1) se zatim hidrolizuje do odgovarajućeg cijano estra (LXI). Cijano estar (LX1) zatim reaguje sa H-NRnqRn|} (označen kao AMIN), kao što je to ranije opisano, koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio odgovarajući cijano amid (LXI1). Cijano amid (LXII) se zatim hidrolizuje do odgovarajuće cijano kiseline (IX - LXIII) koja potom reaguje sa aminom (VIII), kako bi se dobio supstituisani amin (X). Kada je supstituent na ekstendiranoj metil grupi -CO-NH?, koristi se postupak prikazan na Slici 0. U ovom postupku se nitril (LV1) prevodi do odgovarajućeg diestar amida (LV 11) postupcima koji su poznati stručnjacima. Sledeči koraci su identični onima prikazanim na LSici O'. gde se diestar amid (LVII) hidrolizuje do odgovarajućeg estar amina (LVI11) koji se zatim prevodi do odgovarajućeg diamid estra (L1X). koji se hidrolizuje do odgovarajuće diamid kiseline (IX - LX). Diamid kiselina (IX - LX) zatim reaguje sa odgovarajućim aminom (VIII). kako bi se dobio željeni supstituisani amid (X). Slika P opisuje postupak za sintezu sredstava za dobijanje amida (IX - LXVI1) sa ekstendiranom hidroksimetilen grupom, pri čemu Rn supstituent je Rn-i-Xn-, gde linker, -XN-, predstavlja -CO-, pri čemu Rn-i je RN-arii, a RN-arii je fenil (-fenil) koji je supstituisan sa dve grupe. Supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 3-" može biti ili -CO-NRn-:Rn-3 ili -CO-Rn-4- Postupak počinje sa halo amidom (LXIV), poželjno jodo amidom, koji se prevodi u odgovarajući aldehid (LXV), a zatim u odgovarajući alkohol (LXVI), koriščenjem postupka koji je opisan u publikaciji Synth. Commun. 28, 4270 (1998), opciono uz varijacije koje su poznate stručnjacima. Hidrolizom alkohola (LXVI) koriščenjem hidroksida alkalnih metala, a potom acidifikacijom, dobija se željena hidroksi kiselina (IX - LXVII). Hidroksi kiselina (IX - LXVII) zatim reaguje sa odgovarajućim aminom (VIII), kako bi se dobio željeni supstituisani amin (X). Slika Q prikazuje postupak sinteze sredstava za dobijanje amida (IX - LXXII) sa alkil grupom ili atomom halogena ili nekom amino grupom na položaju 5, pri čemu RN supstituent je Rn-i-Xn-, gde linker, -Xn-, predstavlja -CO-, pri čemu Rn-i je RN-arii, a RN-arii je fenil (-fenil) koji je supstituisan sa dve grupe. Supstituent, na položaju koji se obično označava kao "položaj 3-" može biti ili -CO-NRN-2Rn-3 ili -CO-Rn-4. Postupak počinje od odgovarajuće 5-supstituisane dikiseline (LXVIII) koja se esterifikuje koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobio odgovarajući diestar (LXIX). Diestar (LXIX) se zatim hidrolizuje koriščenjem hidroksida alkalnog metala, a proizvod se zatim acidifikuje, kako bi se dobila odgovarajuća monokiselina (LXX). Alternativno, monokiselina (LXX) može da se dobije direktno iz dikiseline (LXVIII) poznatim postupcima. Monokiselina (LXX) zatim reaguje sa H-NRno.Rn|} (označen kao AMIN), kako bi se dobio odgovarajući amid estar (LXX1). Amid estar (LXXI) se zatim hidrolizuje koriščenjem hidroksida alkalnog metala, pa se zatim proizvod acidifikuje, čime se dobija odgovarajući amid kiseline (IX - LXXII). Slika R prikazuje postupak za sintezu sredstava za dobijanje amida (IX - LXXVII) koje, na primer, ima alkil grupu na položaju 5 i keto grupu na položaju 3. Ove kiseline (LXXVII) se dobijaju počevši od kiseline (LXXIII) koja se prevodi do odgovarajućeg halida kiseline (LXX1V) koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Halid kiseline (LXXIV) je poželjno hlorid kiseline. Halid kiseline (LXX1V) u prisustvu bakar (I) bromida i tetrahidrofurana na temperaturama od 78 °C do 0 °C se tretira Grinjarovim (Grignard) reagensom (aril-Mg_X, ili alkil-Mg-X. pri čemu X je -Cl ili -Br), kako bi se dobili keto-estri (L.\XV1 i LXXVT). Komercijalno su dostupni mnogui Grinjarovi reagensi; ostali se dobijaju koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Alternativni postupak za sintezu keto-estara (LXXV1, LXXVT) jeste putem dobijanja VVeinreb amida (LXXV) direktno iz kiseline (LXXIII) ili preko halida kiseline (LXXIV), a potom tretiranjem sa N.O-dimetilhidroksilaminom, čime se dobija Weinreb amid (LXXV), a zatim se VVeinreb amid (LXXV) tretira sa Grinjarovim reagensom, koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Keto-estri (LXXV1, LXXV1') se zatim hidrolizuju koriščenjem hidroksida alkalnih metala, a zatim se proizvod acidifikuje, cime se dobijaju keto-kiseline (LXXVII,
LXXVII').
Slika S prikazuje različite postupke za modifikaciju Rn dela supstituisanog amina (X), pri čemu je fenilni prsten Rn podjedinice dalje supstituisan na položaju 3 različitim grupama, kao što su aril ili heteroaril grupe. Ova jedinjenja se dobijaju postupcima koji su poznati stručnjacima. Detalji hemijskih procesa svake od reakcija su poznati stručnjacima. Ono što je novina jeste redosled svakog od koraka u procesu i/ili specifični reaktanti koji se u njima koriste. Stručnjak koji želi određeni proizvod poznaje narem jedan postupak za dobijanje željenog proizvoda uz upotrebu poznatih polaznih materijala. Stoga, sledeća diskusija nije neophodna, ali je navedena radi dalje pomoći onima koji su zainteresovani za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Slika S prikazuje opšti postupak koji se koristi prema predmetnom pronalasku za dobijanje supstituisanih amina (X), pri čemu Rn je RN-arii-RN-arirXN ili RN-heteroani-R-N-arirXN. Tretiranjem (S,R)-amina (VIII) sredstvom za dobijanje amida (IX) koriščenjem postupaka koji su ranije navedeni, pri čemu na Slici S Rn-i predstavlja Br-RN-arii, dobija se odgovarajući (S.R)-supstituisani amin (X), pri čemu RN je Br-NR.ani-XN. Daljim tretiranjem aril bornom kiselinom ili estrom aril borne kiseline, kao što je (aril ili heteroaril)-B(OH)2 ili (aril ili heteroaril)-B(ORa)(ORb) (gde su Ra i Rb niži alkil, tj. C,-C6 alkil, ili uzeti zajedno, RJ i Rb su niži alkilen, tj. C2-C12 alkilen), u prisustvu metalnog katalizatora sa ili bez baze u inertnom rastvaraču, dobija se (S.R)-supstituisani amin (X), pri čemu Rn je NR.ani-NR.ani-XN ili Rn-hetcroani-RN-ani-XN. Metalni katalizatori u ovim transformacijama obuhvataju, bez ograničenja, soli ili komplekse sa fosfinom Cu, Pd ili Ni (npr. Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3):). Baze obuhvataju, bez ograničenja, karbonate zemnoalkalnih metala, bikarbonate zemnoalkalnih metala, hidrokside zemnoalkalnih metala, karbonate alkalnih metala, bikarbonate alkalnih metala, hidrokside alkalnih metala, hidride alkalnih metala (poželjno natrijum hidrid), alkokside alkalnih metala (poželjno natrijum metoksid ili natrijum etoksid). hidride zemnoalkalnih metala, dialkilamide alkalnih metala (poželjno litijum diizopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalnih metala (poželjno natrijum bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (poželjno diizopropiletilamin ili trietilamin) ili aromatične amine (poželjno piridin). Inertni rastvarači obuhvataju, bez ograničenja, acetonitril, dialkil etre (poželjno dietil etar), ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N.N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid), N,N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid), dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid), aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen) ili haloalkane (poželjno metilen hlorid). Poželjni opseg reakcionih temperatura ide od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača koji se koristi. Reakcije mogu da se odvijaju u konvencionalnim staklenim reakcionim sudovima ili u nekoj od brojnih komercijalno dostupnih jedinica za paralelnu sintezu. Borne kiseline ili estri borne kiseline koji nisu komercijalno dostupni mogu da se dobiju iz odgovarajućih opciono supstituisanih aril halida, kao što je opisano u publikaciji Tetrahedron, 50, 979 - 988 (1994).
Kada je gore navedeni hemijski postupak inkopatibilan sa drugim funkcionalnim grupama u (S,R)-supstituisanom aminu (X), gde Rn je Br-NR.ani-XN, tada je stručnjaku jasno da je potrebno primeniti alternativnu sekvencu koraka sinteze. Na primer, tretiranjem odgovarajuće supstituisanog sredstva za dobijanje amida (IX), Rn-i-Xn-OH, gde Rn-i je Br-RN-arii sa bornom kiselinom ili estrom borne kiseline, u uslovima koji su gore opisani, dobija se odgovarajuće supstituisano sredstvo za dobijanje amida (IX), gde Rn-i je NR-arii-NR-arii ili RN-heteroarii-RN-ani- Kada se sredstvo za dobijanje amida (IX), gde Rn-i je N|j,.ani-NR.an| ili RN. heteroarii-R-N-arii, tretira sa (S,R)-aminom (VIII), dobijaju se isti supstituisani amini (X) koji su prikazani na Slici S.
Gore navedeni primeri za Sliku S ne ograničavaju opseg hemijskih postupaka prema predmetnom pronalasku. Dodatno, pored broma, odgovarajuća grupa može biti jod ili triflat. Alternativno, kao stoje opisano u publikaciji Tetrahedron, 50, 979 - 988 (1994), moguće je prevesti Br-RN-arii ti odgovarajuću bornu kiselinu ili estar borne kiseline (OH^B-RN-urii ili (ORa)(ORb)B-RN-ariu čime se dobijaju isti proizvodi koji se dobijaju tretiranjem odgovarajućeg aril ili heteroaril halida ili triflata. Dodatno, grupe -RN-arii i -R-N-heteroarii se naizmenično koriste pri svakom javljanju u hemijskim postupcima koji su ranije navedeni.
Slika T prikazuje postupak za sintezu sredstava za dobijanje amida (IX - LXX1X). pri čemu Rn supstituent je RN.|-XN-, gde linker, -Xn-, predstavlja -CO-. pri čemu RN-i je RN.ani. a RN.;ir,i je fenil grupa koja je supstituisana sa-CO-NRNaRN(i (označen kao AMIN) i sa amidom čija je formula -(CH2)0-4-N(-H i RN-5)-CO-RN.2 ili -(CH2)o-4-N(-H i RNo)-SO:-RN-2.
Postupak počinje od amid anilina (XXXI) koji reaguje sa odgovarajućim halidom kiseline ili sulfonil halidom ili sa anhidridom kiseline ili sulfonil anhidridom. kako bi se dobio odgovarajući amid estar (LXXV1II). Odgovarajući rastvarači obuhvataju THF ili dihlorometan na temperaturama od 78 °C do 100 °C. Amid estar (LXXVIII) se zatim hidrolizuje do odgovarajućeg amida kiseline (IX - LXXIX) postupcima koji su poznati stručnjacima. Kada sredstvo za dobijanje amida (IX - LXXIX) reaguje sa odgovarajućim aminom (VIII), dobija se željeno jedinjenje (X).
Slika U prikazuje opšti postupak za dobijanje različitih C-terminalnih amina (VI), kao što je slučaj sa dobijanjem C-terminalnog amina (LXXX1V). Postupci za dobijanje amina ovog tipa se mogu dobiti postupcima koji su dobro poznatim stručnjacima, a mogu se konsultovati sledeće reference: 1) JACS, 1970, 92, 3700, i 2) US. patent br. 4,351,842.
Slika V dalje prikazuje opšte postupke za dobijanje različitih C-terminalnih amina (VI) kao što je slučaj sa dobijanjem C-terminalnog amina (LXXXIX). Brojni su primeri heterocikličnih karboksilnih kiselina ili hlorida kiselina koji su komercijalno dostupni. Opciono, karboksilna kiselina (LXXXV) može da se prevede do hlorida kiseline (LXXXVI) reagensima kao što je, bez ograničenja, tionil hlorid. Izmeštanje sa amonijakom stvara uobičajene intermedijarne amide (LXXXVII) koji lako mogu da se redukuju do amina (VI - LXXXIX) koriščenjem raznih postupaka koji su detaljno opisani ranije. Alternativno, komercijalno su dostupna druga heteroaril jedinjenja, kao što je metil halid (LXXXVIII), koji se tretira sa amonijakom, kako bi se dobili naznačeni C-terminalni amini (VI - LXXXVIII).
Slika W prikazuje opšte postupke za dobijanje C-terminalnih amina koji sadrže tiazolil, kao što je slučaj sa dobijanjem C-terminalnog amina (LXXXXI). Sinteza tiazola je navedena na Slici VV; ovi postupci su više nego dovoljno navedeni u literaturi i modifikovani su procedurama koje su navedene u: Mashraqui, S. H., Keehn, P. M., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461 - 4465. Sinteza supstituisanih 5-aminometiltiazola (XC1) koristi 5-hidroksimetiltiazol (XC) koriščenjem postupaka koji su opisani u: Alterman et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3782 - 3792. Svi drugi analozi tiazola se transformišu do hidroksimetil derivata koriščenjem postupka prikazanog na Slici W, pa se prevode do aminometil derivata koriščenjem Altermanovog postupka bez primetnih promena.
Slika X prikazuje opšte postupke za dobijanje C-terminalnog amina koji sadrži izoksazolil, kao što je to slučaj sa dobijanjem C-terminalnih amina (XCII). Sinteza derivata izoksazola je modifikacija postupka opisanog u: Felman, S. W. et ah. J. Med. Chem. 1992. 35, I 183 - 1 190, koja je poznata stručnjacima i kojom se ostvaruju neprimetne promene čime se dobija naznačeno jedinjenje. Supstituisani prekursori hidroksilamina se sintetišu koriščenjem postupka koji je opisan u publikaciji: Bousquet, E. W. Org. Svnth. Coll. Vol U. 313-315. Komercijalno dostupni propargilamin može da se zaštiti koriščenjem bilo kog od brojnih postupaka koji su poznati u struci (videti Green, T. W. VVuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izdanje, Nevv York: John VVilev, 1999. poglavlje 7), mada je poželjno korišćenje BOC zaštitne grupe. Supstituisani propargil amini mogu da se dobiju brojnim postupcima koji su poznati u struci.
Slika Y prikazuje opšti put sinteze hidroksietilamina, pri čemu jedan atom ugljenika peptidnog skeleta zajedno sa grupama Ri i R3 stvara prsten. Podrazumeva se da predmetni pronalazak takođe dozvoljava da u prsten bude inkorporiran neki heteroatom. Ukratko, sinteza jedinjenja gde R2 i R3 mogu da formiraju prsten počinje od odgovarajuće zaštićenog aldehida aminokiseline i cikloalkillitijumskog jedinjenja, koji su komercijalno dostupni ili za koje postoje u struci poznati postupci za sintezu. Opšti postupak koji se koristi takođe je opisan u literaturi, na primer, videti publikaciju Klumpp, et al., J. Am. Chem. Soc, 1979, 101, 7065, čijim praćenjem uz pravljenje varijacija koje nisu kritične može da se dobiju naznačena jedinjenja koja su navedena na Slici Y. Tretiranjem odgovarajuće zaštićenog aldehida aminokiseline i cikloalkillitijum jedinjenja se dobija alkohol (XCIII). Ove reakcije se izvode u inertnom rastvaraču kao što je, na primer, tetrahidrofuran ili dietil etar. Optimalno, reakcije se izvode na niskim temperaturama, na primer, na temp. ispod 0 °C. Karbonilacijom putem Klumpp-ovog postupka se dobija kiselina (XCIV) od koje se, nakon izlaganja postupku po Curtius-u, ili srodnim postupcima koji su poznati stručnjacima, dobija primarni amin (XCV). Primarni amini (XCV) mogu biti prekriveni na C-terminalu reakcijama koje su navedene na Slikama C i D, nakon koje sledi deprotekcija azota i prekrivanje N-terminala reakcijama koje su navedene na Slici A.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da poseduju geometrijske ili optičke izomere, kao i tatutomere. Stoga, predmetni pronalazak obimom zaštite obuhvata sve tautomere i čiste geometrijske izomere, kao što su E i Z geometrijski izomeri, kao i njihove smeše. Dalje, predmetni pronalazak obimom zaštite obuhvata čiste enentiomere i diastereoizomere, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše. Pojedinačni geometrijski izomeri. enentiomeri ili diastereoizomeri mogu da se dobiju ili da se izoluju postupcima koji su poznati u struci.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja poseduju stereohemijski oblik koji je naznačen u formuli X mogu se nalaziti u obliku smeše, uključujući racemske smeše, zajedno sa drugim enentiomerima. diastereoizomcrima, geometrijskim izomerima ili tautomerima. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja poseduju stereohemijski oblik koji je naznačen formulom X se tipično nalaze u navedenim smešama u udelu većem od 50%. Poželjno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja poseduju stereohemijski oblik koji je naznačen formulom X se tipično nalaze se u navedenim smešama u udelu koji je veći od 80%. Još poželjnije, jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja poseduju stereohemijski oblik koji je naznačen formulom X se tipično nalaze se u navedenim smešama u udelu koji je veći od 90%.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su tipično amini i kao takva stvaraju soli pri reakciji sa kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjnije od odgovarajućih (S,R)-supstituisanih amina (X) i od supstituisanih amina sa ciklizovanom Rn grupom (X'), jer su ta jedinjenja u većem stepenu rastvorljiva u vodi, stabilnija su i/ili se nalaze u poželjnijem kristalnom obliku. Farmaceutski prihvatljive soli su sve soli koje zadržavaju aktivnost jedinjenja od koga su nastale i koje ne ispoljavaju bilo kakve štetne ili neželjene efekte na subjektu na kome se primenjuju, kao i u kontekstu u kome se primenjuju. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli i neorganskih i organskih kiselina. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli sledećih kiselina: sirćetne kiseline, asparaginske kiseline, benzensulfonske kiseline, benzojeve kiseline, bikarbonatne kiseline, bisumporne kiseline, kiseli estar vinske kiseline kiseline, buterne kiseline, kalcijum edetata, kamforsulfonske kiseline, ugljene kiseline, hlorbenzojeve kiseline, limunske kiseline, etilendiamintetrasirćetne kiseline, etionske kiseline, laurilsumporne kiseline, etilsulfonilne kiseline, etilsulfonske kiseline, mravlje kiseline, fumarne kiseline, glukoheptanske kiseline kiseline, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, glikolilarsanilne kiseline, cikloheksansulfaminske kiseline, heksilrezorcinske kiseline, hidrokarbaminske kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, jodovodonične kiseline, oksinaftoične kiseline, izetionske kiseline, mlečne kiseline, galaktoglukonske kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, malonske kiseline, bademove kiseline, metansulfonske kiseline, metilazotne kiseline, metilsumporne kiseline, sluzne kiseline, mukonske kiseline, naftalensulfonske kiseline, azotne kiseline, oksalne kiseline, p-nitrometansulfonske kiseline, 3,3'-dihidroksi-4,4'-metilendi-2-naftalinkarbonske kiseline, pantotenske kiseline, fosforne kiseline, monohidrogen fosforne kiseline, dihidrogen fosforne kiseline, ftalne kiseline, poligalaktouronske kiseline, propionske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, ćilibarne kiseline, sulfamino kiseline, sultan i Ine kiseline, sulfonske kiseline, sumporne kiseline, štavne kiseline, vinske kiseline, teoklične kiseline i toluensulfonske kiseline. Za primere drugih prihvatljivih soli videti publikaciju Int. J. Pharm., 33. 201 - 217 (1986) i J. Pharm. Sci., 66 (1), 1, (1977).
Predmetni pronalazak obuhvata jedinjenja, preparate, komplete i postupke za inhibiciju aktivnosti enzima P-sekretaze i za inhibiciju stvaranje A-(3 peptida. Inhibicija aktivnosti enzima (3-sekretaze zaustavlja ili umanjuje stvaranje A-P iz APP i umanjuje ili eliminiše stvaranje depozita P-amiloida u mozgu.
Postupci predmetnog pronalaska
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni u lečenju osoba ili životinja koji su oboleli od stanja koje se karakteriše postojanjem patološkog oblika P-amiloidnog peptida, kao što su P-amiloidni plakovi, i od pomoći su u sprečavanju nastanka ili odlaganju pojave takvog stanja. Jedinjenja i preparati prema predmetnom pronalasku su posebno korisni u lečenju ili u sprečavanju nastanka Alchajmerove bolesti. Jedinjenja prema predmetnom pronalsaku mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji, na način koji je najbolji za pacijenta.
Kao što se ovde koristi, pojam "lečenje" označava da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste od strane osoba koje poseduju makar samo sumnju na dijagnozu oboljenja. Jedinjenja prema predmetnom pronalaskuodlažu pojavu ili usporavaju napredovanje oboljenja i tako omogućavaju datoj osobi bolji kvalitet života.
Pojam "sprečavanje nastanka" označaba da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku korisna kada se primene kod pacijenta kod koga dijagnoza oboljenja nije postavljena u trenutku primene, ali za koje se normalno očekuje da će razviti oboljenje ili za koje postoji povećan rizik od pojave oboljenja. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku usporavaju razvoj siptoma oboljenja, odlažu pojavu oboljenja ili sprečavaju nastanak oboljenja kod osobe. Pojam "sprečavanje nastanka" takođe obuhvata primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod onih osoba za koje se smatra da poseduju predispoziciju za razvoj bolesti na osnovu starosne dobi, porodične istorije, genetskih ili hromozomskih poremećaja i/ili zbog prisustva jednog ili više .bioloških markera za ovo oboljnje, kao što je genetska mutacija APP ili proizvoda cepanja APP u moždanim tkivima ili tečnostima.
U lečenju ili u sprečavanju nastanka gore navedenih bolesti, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se primenjuju u terapijski efikasnoj količini. Terapijski efikasna količina varira u zavisnosti od datogjedinjenja koje se primenjuje i načina primene. kao Stoje to poznato stručnjacima.
Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se primenjuju zajedno sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp). Korišćenje inhibitora P-gp je poznato stručnjacima. Videti. na primer, publikacije: Cancer research, 53, 4595 - 4602 (1993). Clin. Cancer Res.. 2. 7 - 12 (1996), Cancer Research. 56. 4171 - 4179 (1996), kao i međunarodne publikacije WO99/64001 i VVO01/10387. Važno je da nivo P-gp inhibitora u krvi bude takav da jedinjenje ispolji svoje dejstvo inhibirajući P-gp i pri opadajućem nivou jedinjenja predmetnog pronalaska u moždanoj cirkulaciji. Tako, P-gp inhibitor i jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene istovremeno, koriščenjem istog ili različitog puta primene ili u različita vremena. Nije važno vreme primene, veđ postizanje efikasnog nivoa P-gp inhibitora u krvi.
Odgovarajući P-gp inhibitori obuhvataju ciklosporin A, verapamil, tamoksifen, kinidin, vitamin E - TGPS, ritonavir, megestrol acetat, progesteron, rapamicin, 10,11-metanodibenzosuberan, fenotiazine, akridinske derivate kao što su GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 i druge steroide. Treba naglasiti da od koristi mogu biti i druga sredstva koja poseduju istu funkciju, a koja će tek biti pronađena.
P-gp inhibitori mogu biti primenjeni oralno, parenteralno (IV, IM, IM-depo, SC, SC-depo), topijski, sublingvalno, rektalno, intranazalno, intratekalno i u vidu implanta.
Terapijski efikasna količina P-gp inhibitora se kreće od 0,1 do oko 300 mg/kg/dan, poželjno od oko 0,1 do oko 150 mg/kg/dan. Treba napomenuti da pacijent može početi da uzima lek u jednoj dozi, doza može vremenom da varira prateći promenu stanja pacijenta.
Kada se primenjuju oralno, P-gp inhibitori mogu da se primene u doznim oblicima koji su uobičajenim za oralnu primenu, kao što je to poznato stručnjacima. Navedeni dozni oblici obuhvataju uobičajene dozne oblike za čvrste supstance, kao što su tablete i kapsule, kao i dozne oblike za tečnosti, kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se upotrebljavaju dozni oblici za čvrste supstance, poželjno je da budu tipa oblika sa produženim dejstvom, tako da P-gp inhibitori treba da se primene samo jednom ili dva puta dnevno. Dozni oblici za oralnu upotrebu se primenjuju kod pacijenta jednom do četiri puta dnevno. Poželjno je da se P-gp inhibitori primenjuju tri ili manji broj puta dnevno, poželjnije jednom ili dva puta dnevno. Stoga, poželjno je da se P-gp inhibitori primenjuju u doznim oblicima za čvrste supstance. a dalje je poželjno da dozni oblik za čvrstu supstancu bude u obliku sa produženim dejstvom. što omogućava doziranje jednom ili dva puta dnevno. Bez obzira na dozni oblik koji se koristi, poželjno je da on bude tako dizajniran da zaštiti P-gp inhibitore od kisele sredine u želucu. Tablete sa enteralnim oblogama su poznate stručnjacima. Dodatno, takode su stručnjacima poznate kapsule koje su ispunjene malim sferama od kojih je svaka obložena tako da štiti sadržaj od kisele sredine u želucu.
Dodatno, P-gp inhibitori mogu da se primene parenteralno. Kada se primenjuju parenteralno, oni mogu da se primene, IV, IM, u depo-IM obliku, SC, ili u depo-SC obliku.
P-gp inhibitori mogu da se primene sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, P-gp inhibitori treba da budu primenjeni jednom do četiri puta dnevno u istoj količini kao i pri IM primeni.
P-gp inhibitori mogu da se daju intranazalno. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prašak, kao što je to poznato stručnjacima. Doza P-gp inhibitora pri intranazalnoj primeni je ista kao pri IM primeni.
P-gp inhibitori mog da se daju intratekalno. Kada se primenjuju na ovaj način, odgovarajući dozni oblik može biti identičan obliku pri parenteralnoj primeni, kao što je to poznato stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu da se primene topijski. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblik je krem, mast ili flaster. Zbog količine P-gp inhibitora koja treba da se primeni, poželjan je flaster. Međutim, količina koja može da se isporuči putem flastera je ograničena. Stoga, može biti potrebna upotreba dva ili više flastera. Broj i veličina flastera nisu važni, već je od značaja terapijski efikasna količina P-gp inhibitora koja treba da se isporuči, kao stoje to poznato stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu da se primene rektalno putem supozitorije, kao što je to poznato stručnjacima.
P-gp inhibitori mogu da se primene u obliku implanta, kao što je to poznato stručnjacima.
nema ničeg novog u načinu primene ili u doznim oblicima prilikom primene P-gp inhibitora. U odnosu na dati P-gp inhibitor i željeni dozni oblik, stručnjak će znati način za dobijanje odgovarajućeg doznog oblika za P-gp inhibitor.
Stručnjacima je jasno da tačna doza i učestalost primene zavisi od datog jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje se primenjuje, od vrste stanja koje se leči, od ozbiljnosti stanja koje se leči, od starosne dobi. telesne mase, opšteg fizičkog stanja datog pacijenta i od drugih lekova koje dati pojedinac može da koristi.
Dozni oblici i doze
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene oralno, parenteralno (IV, IM, u obliku depo-IM, SC i u obliku depo-SC), sublingvalno, intranazalno (inhalacijom), intratekalno, topijski ili rektalno. Dozni oblici koji su poznati stručnjacima pogodni su za dopremanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Obezbeđeni su preparati koji sadrže terapijski efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su poželjno formulisana u obliku odgovarajućih farmaceutskih preparata kao što su tablete, kapsule ili eliksiri za»oralnu primenu ili u obliku sterilnih rastvora ili suspenzija za parenteralnu promenu. Tipično, gore opisana jedinjenja su formulisana u obliku farmaceutskih preparata koriščenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u struci.
Količina od oko 1 do 500 mg jedinjenja ili smeše jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili u obliku fiziološki prihvatljive soli ili estra tih jedinjenja je formulisano zajedno sa fiziološki prihvatljivim vehikulumom, nosiocem, ekscipijentom, veznikom, konzervasnom, stabilizatorom, veštačkom aromom, itd. u obliku jedinične doze, kao što je poznato u prihvaćenoj farmaceutskoj praksi. Količina aktivne supstance u ovim formulacijama ili preparatima je tolika da se dobija odgovarajuća doza u ranije navedeom opsegu. Preparati su poželjno formulisani u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 2 do oko 100 mg, poželjnije od oko 10 do oko 30 mg aktivnog sastojka. Pojam "oblik jedinične doze" se odnosi na fizički precizno određene jedinice koje su pogodne kao jedinične doze za primenu kod ljudi i drugih sisara, pri čemu svaka jedinična doza sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala koja je tako proračunata da izaziva željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
Da bi se dobili preparati, jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku se meša sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosiocem. Nakon mešanja ili dodavanja jedinjenja, nastala smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija i slično. Lipozomske suspenzije takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosioci. One se mogu dobiti koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Oblik dobijene smeše zavisi od brojnih činilaca, uključujući željeni način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosiocu ili vehikulumu. Efikasna koncentracija je dovoljna za umanjivanje ili ublažavanje barem jednog simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči i može biti empirijski određena.
Farmaceutski nosioci ili vehikulumi koji su pogodni za primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju bilo koji od takvih koji su poznati stručnjacima i koji su pogodni za određeni način primene. Dodatno, aktivni materijali takođe mogu biti mešani sa drugim aktivnim materijalima koji ne narušavaju željeno dejstvo ili sa materijalima koji dopunjavaju željeno dejstvo ili koji poseduju neko drugo dejstvo. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti formulisana kao samostalni farmaceutski aktivni sastojak u preparatu ili mogu da se kombinuju sa drugim aktivnim sastojcima.
Kada jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti postupci za solubilizaciju. Pomenuti postupci su poznati u struci i obuhvataju, bez ograničenja, korišćenje korastvarača kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), korišćenje surfaktanata kao što je Tvveen* i rastvaranje u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata. Derivati jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što su soli ili prekursori lekova, takođe mogu da se koriste pri formulisanju efikasnih farmaceutskih preparata.
Koncentracija jedinjenja koja se koristi je nakon primene efikasna u dopremanju određene količine jedinjenja koja umanjuje ili ublažava barem jedan simptom poremećaja zbog koga se jedinjenje i primenjuje. Tipično, preparati su formulisani za primenu pojedinačne doze.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme sa nosiocima koji ih štite od brze eliminacije iz tela, na primer u obliku formulacija sa produženim otpuštanjem ili sa obiogama. Takvi nosioci obuhvataju formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, kao što su, bez ograničenja, mikroenkapsulirani sistemi za dopremanje leka. Aktivno jedinjenje je obuhvaćeno u farmaceutski prihvatljivom nosiocu u količini koja je dovoljna da ispolji terapijski koristan efekat u odsustvu neželjenih dejstava kod pacijenta koji se tretira, terapijski efikasna koncentracija može da se odredi empirijski ispitivanjem jedinjenja u poznatimin vivuiin vitrosistemima za modelovanje poremećaja koji se leči.
Jedinjenja i preparati prema predmetnom pronalsku mogu da se nalaze u okviru kontejnera za višestruku ili pojedinačnu dozu. Ovakva jedinjenja i peparati mogu da se obezbede u vidu kompleta, na primer, kompleta koji sadržekomponente koje se mogu sklopiti neposredno pre upotrebe. Na primer, inhibitorno jedinjenje u liofilizovanom obliku i odgovarajući razblaživač mogu da se obezbede kao razdvojene komponente koje se kombinuju neposredno pre upotrebe. Komplet može da sadrži inhibitorno jedinjenje i neko drugo terapijsko sredstvo koje se istovremeno primenjuje.
Inhibitor i neko drugo terapijsko sredstvo mogu da se obezbede u vidu razdvojenih delova. Komplet može da sadrži mnoštvo kontejnera, pri čemu svaki kontejner sadrži jednu ili više jediničnih doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kontejneri su poželjno prilagođeni željenom načinu primene, uključujući, bez ograničenja kontejnere kao što su tablete, gel kapsule, kapsule sa produženim otpuštanjem i slične kontejnere za oralnu primenu; depo proizvode, prethodno napunjene špriceve, ampule. bočice i slične kontejnere za parenteralnu primenu; i flastere, medicinske jastučiće, kremove i slične kontejnere za topijsku primenu.
Koncentracija aktivnog jedinjenja u preparatu leka zavisi od brzine apsorpcije, inaktivacije i izlučivanja aktivnog jedinjenja, doznog-režima i primenjene količine, kao i od drugih činilaca koji su poznati stručnjacima.
Aktivni sastojak može da se primeni kao jedna doza ili može da se podeli u brojne manje doze koje se primenjuju u određenim vemenskim intervalima. Podrazumeva se da su precizno doziranje i trajanje tretmana funkcije oboljenja koje se leči i da se određuju empirijski koriščenjem poznatih protokola za ispitivanje ili putem ekstrapolacije na osnovu podataka dobijenih uin vivoiin vitrotestovima. Takođe treba napomenuti da koncentracije i vrednosti doza mogu da variraju u zavisnosti od ozbiljnosti stanja koje treba da se ublaži. Dalje, treba napomenuti da se tokom vremena kod svakog pojedinačnog subjekta dozni režim posebno prilagođava prema individualnim potrebama i na osnovu profesionalnog rasuđivanja osobe koja primenjuje ili koja nadgleda primenu preparata prema predmetnom pronalasku, kao i da ovde navedeni opsezi koncentracija predstavljaju samo primere i da ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska ili praksu primene preparata prema predmetnom pronalasku.
Ukoliko je poželjna oralna primena, jedinjenje prema predmetnom pronalasku treba da se obezbede u obliku preparata koji ga štiti od kisele sredine u želucu. Na primer, preparat može biti formulisan tako da poseduje enteričnu oblogu koja održava njegov integritet u želucu i koja otpušta aktivno jedinjenje u crevima. Preparat takođe može biti formulisan u kombinaciji sa antacidom ili drugim sličnim sastojkom.
Preparati za oralnu upotrebu generalno sadrže inertni razblaživač ili jestivi nosilac i mogu biti komprimovani u obliku tableta ili sadržani u gelatinskim kapsulama. Prilikom oralne terapijske upotrebe, aktivno jedinjenje ili jedinjenja mogu da biti formulisana sa ekseipijentima i korišćena u obliku tableta, kapsula ili trošeja. Kao deo preparata mogu se naći i farmaceutski kompatibilna sredstva za vezivanje i adjuvantni materijali.
Tablete, pilule, kapsule, trošje i slični oblici mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: veznik kao što je. bez ograničenja, guma tragakanta, guma akacije, kukuruzni škrob ili gelatin; ekscipijent kao što je, bez ograničenja, mikrokristalna celuloza, škrob ili laktoza; sredstvo za dezintegraciju kao što je, bez ograničenja, algininska kiselina i kukuruzni škrob; lubrikant kao što je, bez ograničenja, magnezijum stearat; glidant kao što je, bez ograničenja,koloidni silikon dioksid; zaslađivač kao stoje sukroza ili saharin; i veštačku aromu kao što je pepermint, metil salicilat ili voćnu aromu.
Kada je dozni oblik kapsula, ona može da sadrži, kao dodatak gore navedenim materijalima, tečni nosilac, kao što je masno ulje. Dodatno, oblici jedinične doze mogu da sadrže različite druge materijale, koji modifikuju fizički oblik jedinice doze, na primer, obloge od šećera i druge enterične obloge. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti primenjena kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, vafla, žvakaće gume i slično. Sirup može da sadrži, kao dodatak aktivnim jedinjenjima, sukrozu kao zaslađivač i određene konzervanse, veštačke boje, kao i veštačke arome.
Aktivni materijali takođe mogu biti pomešani sa drugim aktivnim materijalima koji ne narušavaju željeno terapijsko dejstvo, ili sa materijalima koji dopunjavaju željeno dejstvo.
Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili topijsku primenu mogu da obuhvate bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, slani rastvor, ulje za fiksaciju, prirodno biljno ulje kao što je susamovo ulje, kokosovo ulje, ulje kikirikija, ulje pamučnog semena i slična, ili sintetski masni vehikulum kao što je etil oleat i slični, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetski rastvarač; antimikrobna sredstva kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helirajuća sredstva kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); pufere kao što su acetatni, citratni i fosfatni pufer; i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrium hlorid i dekstroza. Parenteralni preparati mogu da se nalaze u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili u obliku bočica sa višestrukim dozama napravljenim od stakla, plastike ili drugih pogodnih materijala. Puferi. konzervansi. antioksidansi i slični mogu da budu uključeni u formulaciju po potrebi.
Kada se preparati primenjuju intravenski. odgovatajuči nosioci obuhvataju fiziološki rastvor, fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS) i rastvore koji sadrže sredstva za očvršćavanje i solubilizaciju kao što su glukoza, polietilen glikol, polipropilen glikol i njihove smeše. Suspenzije lipozoma, uključujući lipozome koji su specifično usmereni ka određenom tkivu, takođe mogu biti pogodni kao farmaceutski prihvatljivi nosioci. Ove suspenzije mogu da se dobiju koriščenjem postupaka koji su poznati u struci i koji su opisani u U.S. patentu br. 4.522.81 1.
Aktivna jedinjenja mogu da se pripreme sa nosiocima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, na primer u obliku formulacija sa odloženim otpuštanjem ili sa oblogama. Takva jedinjenja obuhvataju formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, kao što su, bez ograničenja, implanti ili mikroenkapsulirani sistemi za dopremanje aktivne supstance i biološki razgradivi, biokompatibilni polimeri kao što su kolagen, etinil vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, poliaktinska kiselina, i slični. Postupci za pripremanje takvih formulacija su poznati stručnjacima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene oralno, parenteralno (IV. IM, u obliku depo-IM, SC i u obliku depo-SC), sublingvalno, intranazalno (inhalacijom), intratekalno, topijski ili rektalno. Dozni oblici koji su poznati stručnjacima pogodni su za dopremanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene enteralno ili parenteralno. Kada se primenjuju oralno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u obliku uobičajenih doznih oblika za oralnu primenu, kao što je to poznato stručnjacima. Dozni oblici obuhvataju uobičajene jedinične dozne oblike za čvrste supstance kao što su tablete i kaspule, kao i jedinične dozne oblike za tečnosti kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se koriste dozni oblici za čvrste supstance, poželjno je da to budu oblici sa produženim otpuštanjem, tako da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju jednom ili dva puta dnevno.
Oralni dozni oblici se primenjuju kod pacijenta jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno. Poželjno je da se jedinjenja prema predmetnom pronalaskuprimenjuju tri ili četiri puta dnevno, a poželjnije jednom ili dva puta dnevno. Stoga, poželjno je da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju u doznom obliku za oralnu upotrebu. Poželjno je da bez obzira na oralni dozni oblik koji se koristi, on bude tako dizajniran da štiti jedinjenja prema predmetnom pronalasku od kisele sredine u želucu. Tablete sa enteralnim oblogama su dobio poznate stručnjacima, dodatno, takocle su stručnjacima dobro poznate kapsule koje su ispunjene malim sferama od kojih je svaka obložena tako da štiti svoj sadržaj od kisele sredine u želucu.
Kada se primenjuju oralno, primenjena količina koja je terapijski efikasna u inhibiciji aktivnosti (3-sekretaze, inhibiciji proizvodnje A-0, inhibiciji odlaganja A-|3 ili u lečenju ili sprečavanju nastanka AB, iznosi od oko 0,1 mg/dan do oko 1000 mg/dan. Poželjno je da oralna doza bude u opsegu od oko I mg/dan do oko 100 mg/dan. Poželjnije je da oralna doza bude u opsegu od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. Podrazumeva se da pacijent može da počne da primenjuje jednu dozu, a da ona može da varira vremenom u zavisnosti od promene stanja pacijenta.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe poželjno mogu da budu dopremljena na odredište u obliku formulacije nano-kristalne disperzije. Dobijanje takvih formulacija je opisano, na primer, u U.S: patentu br. 5,145,684. Nano-kristalne disperzije inhibitora H1V proteaze i postupci njihove upotrebe su opisani u U.S. 6,045,829. Nano-kristalne formulacije tipično omogućavaju veću biološku raspoloživost molekula lekaf
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene parenteralno. na primer, IV, IM, u obliku depo-IM, SC i u obliku depo-SC injekcija. Kada se primenjuju parenteralno, terapijski efikasna količina iznosi od oko 0,5 do oko 100 mg/dan, poželjno od oko 5 do oko 50 mg/dan. Kada se koristi depo formulacija u obliku injekcije koja se primenjuje jednom mesečno ili jednom na dve nedelje, doza treba da se nalazi u opsegu od oko 0,5 mg%dan do oko 50 mg%dan, tj. mesečna doza iznosi od oko 15 do oko 1500 mg. Delimično zbog zaboravnosti pacijenata sa AB, poželjno je da parenteralni doznioblik bude depo formulacija.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da se primenjuju jednom do četiri puta dnevno u količinama koje su gore navedene za IM primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene intranazalno. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prašak, kao što je to poznato stručnjacima. Dozni oblici jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intranazalnu primenu se daju u količinama koje su gore navedene za IM primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene intratekalno. Kada se primenjuju na ovaj način, pogodni dozni oblik može biti dozni oblik za parenteralnu primenu, kao što je to poznato stručnjacima. Doze jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje se daju pri intratekalnoj primeni identične su onim koje se koriste pri IM primeni.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene topijski. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblik je krem. mast ili flaster. Zbog količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja treba da se primeni. poželjna je upotreba flastera. Pri topijskoj primeni. doza se kreće od oko 0.5 mg%dan do oko 200 mg/dan. Zbog toga što je količina leka koja može da se isporuči flasterom ograničena, mogu se koristiti dva ili više flastera. Broj ili veličina flastera nisu značajni, već je od značaja terapijski efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja treba da bude dostavljena, kao što je to poznato stručnjacima. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene rektalno putem supozitorija, kao što je to poznato stručnjacima. Kada se primenjuju u vidu supozitorija, terapijski efikasna količina leka se kreće od oko 0,5 mg do oko 500 mg.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene u vidu implanta, kao što je to poznato stručnjacima. Kada se jedinjenje prema predmetnom pronalasku primenjuje u vidu implanta, terapijski efikasna količina je identična onoj koja je opisana gore za primenu depo preparata.
Predmetni pronalazak obezbeduje nova jedinjenja i nove postupke korišćenja tih jedinjenja. Stručnjak zna način dobijanja i primene određenog jedinjenja prema predmetnom pronalasku i željenog doznog oblika.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se koriste na isti način, primenjuju se na isti način, koriščenjem istih farmaceutskih doznih oblika i praćenjem istih doznih režima kao što je to opisano gore, radi sprečavanja nastanka bolesti ili lečenja pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (MCI - Mild Cognitive Impairment ) i radi sprečavanja nastanka ili odlaganja pojave Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata kod kojih će blago kognitivno oštećenje napredovati od MCI do AB, radi lečenja ili sprečavanja nastanka Daunovog sindroma, radi lečenja osoba sa hereditarnom cerebralnom hemoragijom sa amiloidozom holandskog tipa, radi lečenja cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanja nastanka njenih mogućih posledica, tj. pojave pojedinačnih ili rekurentnih lobarnih hemoragija, radi lečenja drugih degenerativnih demencija uključujući demencije mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, demencija koje su udružene sa Parkinsonovom bolešću, demencija udurženih sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencija udruženih sa bazalnom kortikalnom degeneracijom, frontotemporalnih demencija sa parkinsonizmom (FTDP) i Alchajmerove bolesti sa Luisovim telašcima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji jedno sa drugim ili u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima ili pristupima koji se koriste za lečenje ili sprečavanje nastanka stanja koja su gore nabrojana. Takva sredstva ili pristupi obuhvataju: inhibitore acetilholin esteraze. kao što su takrin (tetrahidroaminoakridin. komercijalno ime Cognex"). donepezil hidrohlorid (komercijalno ime Aricept'') i rivastigmin (komercijalno ime E\eloir); inhibitore y-sekretaze: anti-inlfamatorna sredstva kao što su inhibitori ciklo-oksigenaze II: antioksidanse kao što su vitamin E i ginkolidi; imunološke pristupe, kao što su, na primer, imunizacija sa A-P peptidom ili primena anti-A-p peptid antitela; statine; i direktna ili indirektna neurotropna sredstva kao što su Cerebrolvsin*, A1T-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57 : 454), kao i druga neurotropna sredstva koja će biti pronađena u budućnosti.
Stručnjacima je jasno da precizna veličina doze i učestalost primene zavise od konkretnog jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje se koristi, od datog stanja koje se leči, od ozbiljnosti stanja koje se leči, od starosne dobi, telesne mase, opšteg fizičkog stanja datog pacijenta i drugih lekova koje pacijent može da uzima, kao što je to dobro poznato ordinirajućim lekarima. '
Inhibicija cepanja APP
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibiraju cepanje APP ili njegovog mutanta na mestu između Met595 i Asp596, računato za izoformu APP695, ili na odgovarajućem mestu neke druge izoforme ovog peptida, kao što su APP751 ili APP770 ili njihovi mutanti (ponekad se ovo mesto označava kao "mesto P-sekretaze"). Inhibitorna aktivnost se dokazuje koriščenjem jednog od mnoštva testova inhibicije, pri čemu se cepanje APP kao supstrata u prisustvu enzima P-sekretaze analizira u prisustvu inhibitornog jedinjenja, pod uslovima koji su normalno dovoljni za izvođenje cepanja na mestu cepanja P-sekretazom. Redukcija cepanja APP na mestu cepanja P-sekretazom u poređenju sa netretiranim ili neaktivnim kontrolama korelira sa inhibitornom aktivnošću. U struci su poznati sistemi testiranja koji mogu da se upotrebe radi dokazivanja efikasnosti inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Navedeni sistemi za ispitivanje su opisani, na primer, u U.S. patentima br. 5,942,400, 5,744,346, kao i u Primerima navedenim ispod.
Enzimska aktivnost p-sekrelaze i proizvodnja A-p mogu da se ispituju uin vilroi u/'/; vivo uslovima, koriščenjemprirodnih, imitiranih i/ili sintetskih APP supstrata, prirodnog, matiranog i/ili sintetskog enzima i jedinjenja koje se ispituje. Analiza može da obuhvati primarne ili sekundarne ćelije koje eksprimiraju nativni. mutantni i/ili sintetski oblik APP i enzima, životinjske modele koji eksprimiraju nativni APP i enzim ili mogu da se koriste modeli transgenih životinja koje eksprimiraju supstrat i enzim. Detekcija enzimske aktivnoati se može vršiti analizom jednog ili više proizvoda cepanja i to koriščenjem. na primer, imuno-testa. HPLC. ili nekih drugih načina detekcije, inhibitorna jedinjenja se određuju kao ona koja poseduju sposobnost umanjenja količine nastalog proizvoda cepanja p-sekretazom u poređenju sa kontrolom, u kojoj se cepanje posredovano P-sekretazom u reakcionom sistemu posmatra i meri u odsustvu inhibitornih jedinjenja.
P-Sekretaza
Poznati su različiti oblici P-sekretaze i oni su dostupni i korisni za testiranje aktivnosti enzima i inhibicije enzimske aktivnosti. Ovde spadaju nativni, rekombinantni i sintetski oblici enzima. Humana p-sekretaza je poznata kao enzim koji čepa APP na p-mestu (Beta Site APP Cleaving Enzvme - BACE), kao Asp2 i kao memapsin 2 i opisana je, na primer, u U.S. patentu br. 5,744,346 i objavljenim PCT patentnim prijavama V/098/22597, VVO00/03819, VVO01/23533 i WO00/17369, kao i u literaturi (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14 : 419 - 427; Vassar et al., 1999, Science 286 : 735 - 741; Yan et al., 1999, Nature 402 : 533 - 537; Sinha et al., 1999, Nature 40 : 537 - 540; Lin et al., 2000, PNAS USA 97 : 1456 - 1460). Sintetski oblici enzima su takođe opisani (W098/22597 i WO00/17369). P-Sekretaza može da se ekstrahuje i prečisti iz humanog moždanog tkiva i mode da se proizvede u ćelijskoj kulturi, na primer, u ćelijama koje eksprimiraju rekombinantni enzim.
Korisna inhibitorna jedinjenja su efikasna u inhibiranju 50% enzimske aktivnosti p-sekretaze u koncentraciji manjoj od 50 uM, poželjno u koncentraciji od 1 u.M ili manjoj, a najpoželjnije u koncentraciji od 10 nM ili manjoj.
APP kao supstrat
Testovi kojima se dokazuje inhibicija cepanja APP posredovanog p-sekretazom mogu da koriste bilo koji poznati oblik APP, uključujući "normalni" izotip od 695 aminokiselina koji je opisan u publikaciji: Kang et al., 1987. Nature 325 : 733 - 6. zatim izotip od 770 aminokiselina koji je opisan u publikaciji: Kitaguchi et al., 1981, Nature 331 : 530 - 532. kao i varijante kao što je Švedska mutacija (KM670-1NL) (APP-SW). Londonska mutacija (V7176F) i druge. Videti, na primer, U.S. patent br. 5.766,846, a takođe i publikaciju: Hardv. 1992, Nature Genet. I : 233 - 234, radi revijskog prikaza poznatih varijantnih mutacija. Dodatni korisni supstrati obuhvataju dibaznu aminokiselinsku modifikaciju, APP-KK, koja je opisana, na primer, u VVO00/17369, zatim fragmente APP i sintetske peptide koji sadrže mesto cepanja P-sekretazom, onda divlji tip (VVT) ili imitirani oblik, npr., SW, kao što je opisano, na primer, u U.S. patentu br. 5,942,400 i V/O00/03819.
APP supstrat sadrži mesto cepanja P-sekretazom poreklom iz APP (KM-DA ili NL-DA), kompletni APP peptid ili njegovu varijantu, fragment APP, rekombinantni ili sintetski APP, ili fuzioni peptid. Poželjno, fuzioni peptid obuhvatamesto cepanja p-sekretazom koje je fuzionisano sa peptidom koji poseduje podjedinicu koja je korisna za izvođenje enzimskog testa, na primer, koja poseduje svojstva pogodna za izolaciju i/ili detekciju. Podjedinica od koristi može biti antigeni epitop za vezivanje antitela, oznaka ili neka druga podjedinica za detekciju, supstrat za vezivanje i slično.
Antitela
Proizvodi koji su karakteristični za cepanje APP mogu da se mere koriščenjem imuno-testa sa različitim antitelima, kao što je, na primer, opisano u publikaciji: Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett. 249: 21 - 4, i u U.S. patentu br. 5,612,486. Korisna antitela za detekciju A-P obuhvataju, na primer, monoklonsko antitelo 6E10 (Senetek, St. Louis. MO) koje specifično prepoznaje epitop na aminokiselinama 1-16 A-P peptida; antitela 162 i 164 (Nevv York State Institute for Basic Research, Staten ISland, NY) koja su specifična za humani A-P peptid 1 - 40 i 1 - 42. respektivno; kao i antitela koja prepoznaju spojni region p-amiloidnog peptida, tj. mesto između ostataka 16 i 17, što je opisano u U.S: patentu br. 5,593,846. Antitela specifična za sintetski peptid koji odgovara segmentu između ostataka 591 - 596 APP i SVV192 antitela
specifična za segment između ostataka 590 - 596 Švedske mutacije takođe su od koristi u imuno-testu za APP i proizvode njegovog cepanja. kao što je opisano u U.S. patentima br. 5.604.102 i 5.721.130.
Sistemi za testiranje
Testovi za utvrđivanje cepanja APP na mestu cepanja P-sekretaze su dobro poznati u struci. Primeri ovih testova su opisani, na primer, u U.S. patentima br. 5,744,346 i 5.942,400, kao i u Primerima koji su navedeni u tekstu koji sledi.
Testovi bez ćelija
Primeri testova koji mogu da se koriste za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani, na primer, u VVO00/17369, WO00/03819 i u U.S. patentima br. 5,942,400 i 5,744,346. Ovi testovi mogu da se izvode u inkubacionim smešama bez ćelija ili u inkubacionim smešama sa ćelijama pri čemu se koriste ćelije koje eksprimiraju P-sekretazu i APP supstrat koji poseduje mesto cepanja P-sekretaze.
APP supstrat koji sadrži mesto cepanja P-sekretaze APP peptida, kao što je, na primer, kompletni APP ili njegova varijanta, fragment APP ili rekombinantni ili sintetski supstrat APP koji sadrži aminokiselinske sekvence KM-DA ili NL-DA, inkubira se u prisustvu enzima P-sekretaze, njegovog fragmenta ili sintetske ili rekombinantne polipeptidne varijante koja poseduje aktivnost P-sekretaze i koja je efikasna u cepanju na mestu cepanja p-sekretaze APP peptida, u uslovima inkubacije koji pogoduju ispoljavanju aktivnosti enzima.
Odgovarajući supstrati opciono obuhvataju derivate koji mogu biti fuzioni proteini ili peptidi koji sadrže peptid supstrata i modifikaciju koja olakšava prečišćavanje ili detekciju peptida ili proizvoda koji nastaju cepanjem p-sekretazom. Korisne modifikacije obuhvataju inserciju poznatih antigenih epitopa za vezivanje antitela; povezivanje oznake ili detektabilne podjedinice; povezivanje vezujućeg supstrata i slične.
Odgovarajući uslovi za inkubaciju zain vitrutestove bez upotrebe ćelija obuhvataju, na primer: koncentraciju supstrata od oko 200 nM do oko 10 uM, koncentraciju enzima od oko 10 pM do oko 200 piM i koncentraciju inhibitornog jedinjenja od oko 0,1 nM do oko 10 uM. u vodenom rastvoru, pl l vrednost od oko 4 do oko 7. temperatura od oko 3 7 °C. vreme inkubacije od oko 10 min do oko 3 časa. Ovi inkubacioni uslovi služe samo kao primer i mogu da se menjaju po potrebi u zavisbosti od određenih komponenti testa i/ili poželjnog sistema za merenje. Optimizacija uslova inkubacije prema određenim komponentama testa treba da uzme u obzir specifičnu P-sekretazu koja se koristi i njen pH optimum, kao i druge dodatne enzime i/ili markere koji mogu da se koriste u testu i slično. Optimizacija je rutinska stvar i ne zahteva posebnu eksperimentaciju.
Jedan koristan test koristi fuzioni peptid koji poseduje protein koji vezuje maltozu (Maltose Binding Protein - MBP) koji je fuzionisan sa 125 aminokiselina sa C-terminala APP-SVV. MBP deo biva fiksiran na supstratu koji se testira pomoću anti-MBP fiksacionog antitela. Inkubacija fiksiranog fuzionog proteina u prisustvu p-sekretaze dovodi do cepanja supstrata na mestu cepanja P-sekretaze. Analiza aktivnosti se množe ispitati, na primer, imuno-testiranjem proizvoda cepanja. Jedan takav imuno-test detektuje jedinstveni epitop koji je izložen na C-terminalu iscepanog fuzionog proteina, na primer, koriščenjem antitela SW192. Ovaj test je, na primer, opisan u U.S. patentu br. 5,942,400.
Ćelijski test
Za analiziranje aktivnosti p-sekretaze ilili obradu APP pri kojoj se otpušta A-p mogu da se koriste brojni ćelijski testovi. Može da se koristi kontakt APP supstrata sa p-sekretazom unutar ćelije i u prisustvu ili odsustvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku kako bi se dokazala inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku na p-sekretazu. Poželjno, testiranje u prisustvu korisnog inhibitornog jedinjenja obezbeduje inhibiciju enzimske aktivnosti od najmanje 30%, najpoželjnije inhibiciju enzimske aktivnosti od oko 50%, u poređenju sa kontrolom bez inhibitora.
U jednom rešenju, koriste se ćelije koje prirodno eksprimiraju P-sekretazu. Alternativno, ćelije su modifikovane tako da eksprimiraju rekombinantnu p-sekretazu ili sintetsku varijantu enzima, kao što je ranije navedeno. APP supstrat može biti dodat u ćelijsku kulturu i poželjno je eksprimiran u ćelijama. Mogu se koristiti ćelije koje prirodno eksprimiraju APP, varijante ili mutantne oblike APP, ili ćelije koje su transformisane tako da eksprimiraju neku od izoformi APP, mutantni oblik ili varijantu APP, rekombinatni ili fuzioni protein koji sadrži mesto cepanja P-sekretaze APP proteina, uz uslov da eksprimirani APP može da stupi u kontakt sa enzimom i da enzimska aktivnost može da se analizira.
Humane ćelijske linije koje normalno stvaraju A-P iz APP predstavljaju korisno sredstvo za testiranje inhibitornih aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku, proizvodnja i otpuštanje A-p i/ili drugih proizvoda cepanja u podlozi ćelijske kulture može da sc izmeri. koriščenjem. na primer. imuno-testa. kao što je Vv'estern Blot ili sa enzimom povezani imuno-test (EIA), npr. ELISA.
Ćelije koje eksprimiraju APP supstrat i aktivnu P-sekretazu mogu da se inkubiraju u prisustvu inhibitornog jedinjenja kako bi se dokazala inhibicija enzimske aktivnosti u poređenju sa kontrolom. Aktivnost p-sekretaze može da se meri analizom jednog ili više proizvoda cepanja APP supstrata. Na primer, ošekuje se da inhibicija aktivnosti p-sekretaze prema APP supstratu smanjuje otpuštanje specifičnih APP proizvoda cepanja koji nastaju dejstvom P-sekretaze, kao što je to A-p.
Iako i neuroni i druge ćelije obrađuju i otpuštaju A-p, nivoi aktivnosti endogene P-sekretaze kod ovih ćelija su niski i često ih je teško odrediti koriščenjem EIA. Stoga, poželjna je upotreba tipova ćelija za koje se zna da poseduju povišenu aktivnost P-sekretaze, povećan obim obrade APP do A-p i/ili povećanu proizvodnju A-p. Na primer, transfekcijom čelija sa Švedskim mutantnim oblikom APP (APP-SVV); sa APP-KK; ili sa APP-SV/-KK, dobijaju se ćelije koje poseduju povišenu aktivnost P-sekretaze i koje proizvode A-P u količini koja lako može da se meri.
U ovim testovima, na primer, ćelije koje eksprimiraju APP i P-sekretazu se inkubiraju u određenoj podlozi u uslovima koji pogoduju enzimskoj aktivnosti P-sekretaze pri njenom dejstvu na mesto cepanja P-sekretaze određenog APP supstrata. Nakon izlaganja ćelija inhibitornom jedinjenju, količina A-P koja se otpušta u podlogu i/ili količina CTF99 fragmenata APP u ćelijskim lizatima smanjena je u poređenju sa kontrolom. Proizvodi cepanja APP mogu da se analiziraju, na primer, koriščenjem imuno-reakcija sa specifičnim antitelima, kao stoje ranije navedeno.
Poželjne ćelije za analizu aktivnosti p-sekretaze obuhvataju primarne humane neuronske ćelije, primarne neuronske ćelije transgenih životinja, kod kojih je transficiran gen za APP. kao i druge ćelije kao što su stabilna ćelijska linija 293 koja eksprimira APP, na primer, APP-SW.
vivo testovi: životinjski modeli
Za analizu aktivnosti P-sekretaze i/ili obrađivanja APP pri čemu se otpušta A-p. mogu se upotrebiti tazličiti životinjski modeli, kao što je ranije navedeno. Na primer. transgene životinje koje eksprimiraju APP supstrat i p-sekretazu mogu da se koriste za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Opisani su određeni modeli transgenih životinja, na primer. u U.S. patentima br. 5,877.399; 5.612,486; 5,387.742; 5.720,936; 5,850,003; 5.877,015 i 5,811,633, kao i u publikaciji: Ganes et al., 1995, Nature 373 : 523. Poželjne su one životinje koje poseduju karakteristike koje su udružene sa patofiziologijom AB. Primena inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod transgenih miševa koji su ovde opisani, predstavlja alternativni postupak za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Takođe je poželjna primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i na način kojim se jedinjenja dopremaju da ciljnih tkiva u odgovarajućoj terapeutskoj količini.
Inhibicija cepanja APP koje je posredovano P-sekretazom na mestu cepanja P-sekretaze i otpuštanje A-P može da se analizira kod ovih živaotinja kvantifikovanjem fragmenata dobijenih cepanjem u telesnim tečnostima životinja, kao što su cerebralna tečnost ili druga tkibžva. Poželjna je analiza moždanog tkiva na prisustvo depozita A-P ili plakova.
Prilikom uspostavljanja kontakta APP supstrata sa P-sekretazom u prisustvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku i u uslovima koji su dovoljni da obezbede enzimom posredovano cepanje APP i/ili otpuštanje A-p iz supstrata, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna u smanjivanju stepena cepanja APP posredovanog p-sekretazom na mestu cepanja P-sekretazom i/ili su efikasna u smanjenju količine A-P koji se otpušta. Kada se takvo uspostavljanje kontakta postiže primenom inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku na životinjskom modelu koji je, na primer, gore opisan, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna u smanjenju odlaganja A-P u moždanim tkivima životinje i u smanjenju broja i/ili veličine p-amiloidnih plakova. Kada se takva primena vrši na ljudskom subjektu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna u inhibiciji ili usporavanju napredovanja bolesti koje se karakteriše povećanim količinama A-p, efikasna su u usporavanju napredovanja AB i/ili sprečavanju pojave ili razvoja AB kod pacijenata koji poseduju rizik za ispoljavanje ove bolesti.Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi naučni i tehnički posjmovi koji se ovde koriste poseduju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima, kojima je predmetni pronalazak i namenjen. Svi patenti i publikacije koji su ovde navedeni su inkorporirani su po referenci.
Definicije
Pod pojmom "alkil" i "C|-C6 alkil" u predmetnom pronalasku se podrazumevajti pravolančane ili razgranate alkil grupe koje imaju 1 - 6 ugljenikovih atoma, kao što su metil, etil. propil. n-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentii, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Podrazumeva se da u slučajevima kada je alkil lanac supstituenta (npr. alkil. alkoksi ili alkenil grupa) kraći ili duži od 6 ugljenikovih atoma, to bude naznačeno na drugom "C", kao na primer, u slučaju oznake "C|-Cio", koja ukazuje daje maksimalni broj 10 ugljenikovih atoma.
Pod pojmom "alkoksi" i "Ci-Cć alkoksi" u predmetnom pronalasku se podrazumevaju pravolančane~ili razgranate alkil grupe koje imaju 1 - 6 ugljenikovih atoma, koje su povezane preko barem jednog dvovalentnog atoma kiseonika, kao što su, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi i 3-metilpentoksi grupa.
Pod pojmom "halogen " u predmetnom pronalasku se podrazumevaju fluor, brom, hlor i jod.
Pojmovi "alkenil" i "C2-C.6 alkenil" označavaju pravolančane i razgranate ugljovodonične radikale koji poseduju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i od jedne do tri dvostruke veze i ovde spadaju, na primer, etenil, propenil, l-but-3-enil, l-pent-3-enil, 1-heks-5-enil i slične grupe.
Pojmovi "alkinil" i "C2-C6 alkinil" označavaju pravolančane i razgranate ugljovodonične radikale koji poseduju od 2 do 6 ugljenikovih atoma i od jedne ili dve trostruke veze i ovde spadaju etinil, propinil, butinil, pentin-2-il i slične grupe.
Kao što se koristi u predmetnom pronalasku, pojam "cikloalkil" se odnosi na zasićene karbociklične radikale koji poseduju od tri do dvanaest atoma ugljenika. Cikloalkil može biti monocikličan ili policikličan fuzionisani sistem. Primeri takvih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Ovde su cikloalkil grupe nesupstituisane ili su, kao što je naznačeno, supstituisane najednom ili na više položaja za supstituciju sa različitim grupama. Na primer, navedene cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisane sa Ci-C6 alkil. Cj-C(l alkoksi. halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino. mono(C|-Q,)alkilamino. di(C|-C6)alkilamino, C2-C6 alkenil. C2-C6 alkinil. C|-C6 haloalkil, Cj-C6 haloalkoksi. amino(Ci-C6)alkil, mono (Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkil grupom ili di(Ci-C(,)alkilamino(Cr C(1)alkil grupom.
Pod pojmom "aril" podrazumeva se aromatična karbociklična grupa koja poseduje jedan prsten (npr. fenil). više prstenova (npr. bi fen il) ili više kondenzovanih prstenova među kojima je barem jedan aromatičan (npr. 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil), koji je opciono mono-, di- ili trisupstituisan. Poželjne aril grupe prema predmetnom pronalasku su fenil, 1-naftil, 2-naftil, indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil ili 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikloheptenil. Ovde spomenute aril grupe su nesupstituisane ili, kao što je naznačeno, su supstituisane na jednom ili na više položaja za supstituciju različitim grupama. Navedene aril grupe mogu biti opciono supstituisane, na primer, sa C|-Cć alkil, Ci-C.6 alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C.6)alkilamino, di(C|-C6)alkilamino, C2-C(s alkenil, C2-Cć alkinil, C1-C.6 haloalkil, C1-C.6 haloalkoksi, amino(C|-Cć)alkil, mono(C|-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, di(C|-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, -COOH, -C(=0)0(Ci-C6 alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)N(mono- ili di- C,-C6 alkil), -S(C,-C6 alkil), -S02(CrC6 alkil), -0-C(=0)(C,-C6 alkil), -NH-C(=0)-(CrC6 alkil), -N(C,-C6 alkil)-C(=0)-(Ci-C6 alkil), -NH-S02-(Ci-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)-S02-(C,-C6 alkil), -NH-C(=0)NH2, -NH-C(=0)N(mono- ili di-C,-C6 alkil), -NH(CrC6 alkil)-C(=0)-NH2 ili -NH(C,-C6 alkil)-C(=0)-N-(mono- ili di-C|-C6 alkil) grupom.
Pojam "heteroaril" označava jedan ili više sistema aromatičnih prstenova koji poseduju petočlane, šestočlane ili sedmočlane prstenove koji sadrže sisteme fuzionisanih prstenova od 9 - 11 atoma i koji sadrže barem jedan do četiri heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine azot, kiseonik ili sumpor. Poželjne heteroaril grupe prema predmetnom pronalasku obuhvataju piridinil, pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil. pirolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil. izohromanil, hromanii, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioksolil, trazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil. kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, piridinil-N-oksid. tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinol inonil. dihidroizohinol inonil. dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil. izoindolinonil. benzodioksanil, benzoksazolinonil. pirolil N-oksid, pirimidinil N-oksid, piridazinil N-oksid. pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid. indolil N-oksid. indolinil N-oksid. izohinolil N-oksid. hinazolinil N-oksid. hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid. izoksazolil N-oksid. oksazolil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid. benzotiazolil N-oksid.benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid i benzotiopiranil S,S—dioksid. Ovde navedene heteroaril grupe su nesupstituisane ili su, kao što je naznačeno, supstituisane na jednom ili na više položaja za supstituciju sa različitim grupama. Navedene heteroaril grupe mogu biti, na primer, opciono supstituisane sa C\- C(, alkil,C\- C( >alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C6)alkilamino, di(CrC6)alkilamino, C2-C& alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-Cć haloalkil, C1-C6 haloalkoksi, amino(Ci-Cć)alkil, mono(G-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, di(Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkiI, -COOH, -C(=0)0(C,-C6 alkil), - C(=0)NH2, -C(=0)N(mono- ili di-C,-C6 alkil), -S(CrC6 alkil), -S02(C|-C6 alkil), -0-C(=0)(C,-C6 alkil), -NH-C(=0)-(C|-C6 alkil), -N(C|-C6 alkil)-C(=0)-(C,-C6 alkil), -NH-S02-(C1-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)-S02-(C|-C6 alkil), -NH-C(=0)NH2, -NH-C(=0)N(mono- ili di-C,-C6 alkil), -NH(C,-C6 alkil)-C(=0)-NH2 ili -NH(Ci-C6 alkil)-C(=0)-N-(mono- ili di-C,-C6 alkil) grupom.
Pod pojmom "heterociklični", "heterocikloalkil" ili "heterociklil" se podrazumeva jedan ili više sistema karbocikličnih četvoročlanih, petočlanih, šestočlanih ili sedmočlanih prstenova koji sadrže sisteme fuzionisanih prstenova od 9 - 11 atoma i koji sadrže barem jedan do četiri heteroatoma koji su izabrani iz grupe koju čine azot, kiseonik ili sumpor. Poželjne heterociklične grupe prema predmetnom pronalasku obuhvataju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S—dioksid, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S,S—dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S.S-dioksid i homotiomorfolinil S-oksid. Heterociklične grupe mogu biti fuzionisani aril prstenovi. Primeri obuhvataju tetrahidroizohinolin i indolin. Ovde navedene heterociklične grupe su nesupstituisane ili su, kao što je naznačeno, supstituisane na jednom ili na više položaja za supstituciju sa različitim grupama. Navedene heterociklične grupe mogu biti. na primer, opciono supstituisane sa C|-C6 alkil. C|-C6 alkoksi. halogenom. hidroksi. cijano. nitro. amino, mono(Ci-C'6)alkilamino. di(Ci-C6)alkilamino, C:-CV, alkenil, CN-Cf, alkinil. C|-C„ haloalkil, C|-C6 haloalkoksi, amino(C|-C6)alkil, mono(C|-Ch)alkilamino(C|-C(,)alkil, di(G-C6)alkilamino(C|-Ch)alkil grupom ili =0 grupom.
Sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa.
TLC označava hromatograliju na tankom sloju.
psi označava funte/in".
HPLC označava tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
TFIF označava tetrahidrofuran.
DMF označava dimetilformamid.
EDC označava etil-l-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid.
FIOBt označava 1-hidroksi benzotriazol hidrat.
NMM označava N-metilmorfolin.
NBS označava N-bromosukcinimid. TEA označava trietilamin.
BOC označava 1,1 -dimetiletoksi karbonil ili t-butoksikarbonil, -CO-0-C(CH3)3. CBZ označava benziloksikarbonil, -CO-O-CFE-fenil.
FMOC označava 9-fluorenilmetil karbonat.
TFA označava trifluorosirćetnu kiselinu.
CD1 označava 1,1'-karbonildiimidazoi.
Slani rastvor označava vodeni zasićeni rastvor natrijum hlorida.
Pojam "hromatografija" (na koloni ili za rektifikaciju lakih frakcija) označava prečišćavanje / razdvajanje jedinjenja iz smeše (uz pomoć eluenta). Podrazumeva se da se odgovarajuće frakcije prikupljaju i koncentruju kako bi se dobilo željeno jedinjenje (jedinjenja).
CMR označava C-13 magnetnu rezonantnu spektroskopiju, a hemijski pomaci su navedeni u ppm (8), naniže u odnosu na TMS.
NMR označava nuklearnu (protonsku) magnetnu rezonantnu spektroskopiju, a hemijski pomaci su navedeni u ppm (5) naniže u odnosu na TMS.
1R označava infracrvenu spektroskopiju.
MS označava masenu spektroskopiju koja se izražava kao m/e. m/z ili masa/naelektrisanje jedinica. MH+ označava pozitivni jon roditeljskog molekula plus atom vodonika. El označava elektronski udar. Cl označava hemijsku jonizaciju. FAB označava brzo atomsko bombardovanje.
HRMS označava masenu spektrometriju visoke rezolucije.
Etar se odnosi na dietil etar.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava ona svojstva i/ili supstance koje su prihvatljive za oacijenta sa farmakološkog / toksikološkog stanovišta, kao i za farmaceutskog hemičara koji proizvodi supstance sa fizičko-hemijskog stanovišta u odnosu na sastav, formulaciju, stabilnost, prihvatljivost od strane pacijenta i biološku dostupnost.
Kada se koriste parovi rastvarača, odnosi među rastvaračima su izraženi kao zapremina/zapremina (v/v).
Kada se kao parametar upotrebljeva rastvorljivost čvrste supstance u nekom rastvaraču. koristi se odnos mase čvrste supstance i zapremine rastvarača (vvt/v).
BOP označava benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat. TBDMSC1 označava t-butildimetilsilil hlorid.
TBDMSOTf označava estar t-butildimetilsilil trifluorosulfonske kiseline.
Trizomija 21 označava Daunov sindrom.
Sledeći pojmovi se koriste (u Primeni 321 i dalje) pri opisu sredstva za dobijanje amida (IX): "PHTH" označava (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa - fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3-; "5-Me-PHTH" označava (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3- za karbonil grupe i na položaju 5- za metil grupu; "3,5-piridinil" označava (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(piridinil)-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -piridinil- prstenom ostvaruje na položajima3,5- za karbonil grupe; "-S02-" označava (CH3-CH2-CH2-)2CH-S02-fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3-; "5-OMe-PHTH" označava (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(CH3-0-)fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3- za karbonil grupe i na položaju 5- za metoksi grupu; "5-CI-P1IT1I" označava (Cl F-CI 1;-CI !;-)jN-C0-(CI-)fcnil-C0-Ol I. pri čemu se povezivanje sa -fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3- za karbonil grupe i na položaju 5- za atom hlora; "5-F-PHTH" označava (CH3-CH:-CH;-):N-CO-(F-)fenil-CO-OH. pri čemu se povezivanje sa -fenil- prstenom ostvaruje na položajima 1,3- za karbonil grupe i na položaju 5- za atom fluora; "tienil označava označava (CHs-C^-CPli-hN-CO-tienil-CO-OPl, pri čemu se povezivanje sa tiofenskim prstenom ostvaruje na položajima -2,5; "2,4-piridinil" označava (CFI3-CH2-CFl2-)2N-CO-(piridinil)-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -piridinil- prstenom ostvaruje na položajima 2,4- za karbonil grupe; "4,6-pirimidinil" označava (CH3-CFl2-CFl2-)2N-CO-(pirimidinil-)fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -pirimidinil- prstenom ostvaruje na položajima 4,6- za karbonil grupe: "morfolinil" označava morfolinil-CO-fenil-CO-OH, pri čemu se povezivanje sa -fenil-prstenom ostvaruje na položajima 1,3- za karbonil grupe.
APP, amiloidni prekursorski protein, definisan je kao bilo koji APP polipeptid, uključujući varijante, mutacije i izoforme APP, kao što je, na primer, opisano u U.S. patentu br. 5,766,846.
A-p\ amiloid beta peptid. definisan je kao svaki peptid koji nastaje cepanjem APP posredovanim P-sekretazom, uključujući peptide od 39, 40, 41, 42 i 43 aminokiselina, i koji se prostire od mesta cepanja p-sekretazom do aminokiselina 39, 40, 41, 42 ili 43.
P-Sekretaza (BACE1, Asp2, Memapsin 2) je aspartil proteaza koja specifično čepa APP na amino-terminalu A-p. Humana p-sekretaza je opisana, na primer, u VVO00/17369.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava ona svojstva i/ili supstance koje su prihvatljive za pacijenta sa farmakološkog / toksikološkog stanovišta, kao i za farmaceutskog hemičara koji proizvodi supstance sa fizičko-hemijskog stanovišta u odnosu na sastav, formulaciju, stabilnost, prihvatljivost od strane pacijenta i biološku dostupnost.
Pojam "terapeutski prihvatljiva količina" definisana je kao količina koja efikasno smanjuje ili ublažava barem jedan simptom bolesti koja se leči ili koja ublažava ili odlaže pojavu jednog ili više kliničkih pokazatelja ili simptoma bolesti.
Predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja, preparate i postupke za inhibiciju aktivnosti enzima p-sekretaze i proizvodnje A-p peptida. Inhibicija aktivnosti enzima p-sekretaze zaustavlja ili umanjuje proizvodnju A-P iz APP i smanjuje ili otklanja stvaranje P-amiloidnih depozita u mozgu.
Primeri
Sledeći primeri opisuju dobijanje različitih jedinjenja i/ili sprovođenje različitih postupaka prema predmetnom pronalasku i navedeni su isključivo radi ilustracije i ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska. Stručnjaci će brzo prepoznati odgovarajuće varijacije u odnosu na postupke koji su navedeni i to kako u reaktantima. tako i u uslovima odvijanja reakcije i primenjenim tehnikama.
Sinteza 1: 3-Amino-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (XVII)
Suspenzija mono-metil 5 -nitro-izoftalata (22,5 g, 100 mmol) i paladijum ana ugljeniku (5%. 2,00 g) u metanolu (100 ml) je mešano u aparatu za hidrogenizaciju u atmosferi vodonika (50 psi) tokom 3 časa.Smeša je zatim filtrirana kroz dijatomejsku zamlju i koncentrovana, kako bi se dobilo željeno jedinjenje. NMR (300 MHz, CDCb) delta 7,67, 7,41, 7,40 i 3,83; MS (ESI-) za C9H9NO4 m/z (M-H)' = 194.
Sinteza 2: 3-Bromo-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (XIX)
Smeša bakar (II) bromida (1,85 g, 8,30 mmol), n-butil nitrita (1,07 g, 10,4 mmol) i acetonitrila (30 ml) je mešana u flaši sa okruglom dnom u vodenom kupatilu u koje je dodato nekoliko komada leda. 3-Amino-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (XVII, Preparat 1, 1,35 g, 6,92 mmol) dodato je kao suspenzija u toplom acetonitrilu (70 ml) tokom 15 minuta, pa je smeša mešana na temp. od 20 - 25 °C tokom dadatna 2 časa, nakon čega je smeša podeljena između dihlorometana i hlorovodonične kiseline (3 N). Organska fazaje itdvojena i isušena preko natrijum sulfata i koncentrovana je do suvog ostatka. Hromatografijom (silika gel, 125 ml; smeša metanola i dihlorometana u odnosu 15 : 85) i koncentrovanjem odgovarajućih frakcija, dobijena je čvrsta supstanca koja je kristalizovana iz metanola, čime je iz dva prikupljanja dobijeno željeno jedinjenje. NMR (DMSO-dć) delta 3,90, 8,26 i 8,65.
Sinteza 3: Metil 3-bronio-5-[(dipiopiIaniino)kaiboniIJbenzoat (XXI)
Karbonil diimidazol (3.0 g, 18 mmol) dodat je u rastvor 3-bromo-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (XIX. Preparat 2. 3.9 g, 15 mmol) u THF (30 ml). Smeša je mešana tokom 0.5 časova. U smešu je dodat dipropilamin (AMIN, 4,2 ml. 30 mmol). oaje zatim smeša mepana tokom 24 časa. Zatim je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom, pa je smeša podeljena izmešu etil acetata i vode. Organska faza je zatim isprana slanim rastvorom, isušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i kocentrovana. Hromatografijom na koloni (silika gel; smeša etil acetata i heksana u odnosu 15 : 85) dobija se željeno jedinjenje, IR (difuzna reflektansa) 2968, 2958, 1714, 1637, 1479, 1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 i 718 cm"'; NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,21, 7,96, 7.70, 3,95, 3,46, 3,15, 1,69, 1,57, 1,00 i 0,78; MS (ESI+) za Ci5H2oBrN03 m/z (M+hf) = 344,1.
Sinteza 4: 3-Bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeva kiselina (XXI)
U rastvor metil 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (XXI, Preparat 3, 1,4 g, 4,1 mmol) u smeši THF, vode i metanola (4 : 2 : 2, 8 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,17 g, 4,05 mmol). Smeša je mešana na temp. od 20 - 25 °C tokom 1 časa, paje rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (50 ml), paje dodata hlorovodonična kiselina (1 N) kako bi se pH vrednost podesila na oko 3. Vodena smeša je ekstrahovana etil acetatom, pa je organska faza razdvojena i isušena preko magnezijum sulfata, kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Analitički proračun za CuHisBrNOs: C, 51,23; H, 5,53; N, 4,27; Br, 24,35. Izmereno: C, 51,37; H, 5,56; N, 4,28.
Sinteza 5: Metil 3-(aminokarbonil)-5-[(dtpropilamino)karbonil]benzoat (XXII)
U smešu metil 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (XXI, Preparat 3, 0,5 g, I. 47 mmol) u suvom N-metil pirolidinonu u atmosferi ugljen-monoksida, dodati su paladijum
(II) acetat (0,017 g, 0,074 mmol), l,3-bis(difenilfosfmo)propan (0,045 g, 0,11 mmol), heksametildisilazan (1,0 ml, 4,7 mmol) i diizopropiletilamin (0,38 g, 2,914 mmol). Smeša je zagrevana na temp. od 100 °C tokom 24 časa. Zatim je ohlađena na 20 - 25 °C i podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su izdvojeni, pa je vodena faza .ponovo isprana etil acetatom. Organske faze su pomešane i tri puta isprane slanim rastvorom, isušene preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Hromatografijom na koloni (silika gel. 75 ml; smeša metanola i metilen hlorida u odnosu 2,5 : 97,5) se dobija željeno jedinjenje. NMR (300 MHz, CDCI3) 8 0,77, 1.02, 1,57, 1,71, 3.17, 3.49, 3,98, 5.78. 6,34, 8.07. 8.20 i 8,48.
Sinteza 6: 3-(Aminokarbonil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeva kiselina (XXIII)
U smešu metil 3-(aminokarbonil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (XXII, Preparat 5, 0,197 g, 0,64 mmol) u metanolu (5,0 ml) dodat je natrijum hidroksid (1 N, 3,0 ml). Smeša je mešana na temp. od 20 - 25 °C tokom 24 časa. Zatim je acidifikovana do pH vrednosti od oko 5 dodavanjem hlorovodonične kiseline (10%). Dodataje voda (50 ntl), paje smeša dva puta isprana etil acetatom (2 x 50 ml). Organski ekstrakti su pomešani i isušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovani su kako bi se dobilo željeno jedinjenje, NMR (DMSO-d6) 8 0,66, 0,930, 1,48, 1,62, 3,12, 3,35, 7,54, 7,98, 8,22 i 8,51.
Sinteza 7: 3-Cijano-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeva kiselina (IX/XXXII)
Smeša 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeve kiseline (Preparat 4, 0.596 g, 1,82 mmol) i bakar nitrila (0,325 g, 3,63 mmol) u N-metilpirolidinonu (1,5 ml) je mešana na 175 °C tokom 2,5 časova, nakon čega je ohlađena i podeljena između etil acetata i hlorovodonične kiseline (3 N). Organski sloj je još dva puta ispran hlorovodoničnom kiselinom (3 N), a zatim još dva puta slanim rastvorom koji je acidifikovan dodavanjem male količine hlorovodonične kiseline (3N). Organski sloj je isušen preko magnezijum sulfata i kocentrovan u visokom vakuumu kako bi se dobilo željeno jedinjenje, NMR (CDCI3) 5 0,80, 1,02, 1,60, 1,73, 3.17, 3,51, 7,90, 8,31 i 8,41; podjednake količine su kristalizovane iz smeše etil etra, dihlorometana i heksana - 1R (difuzna reflektansa) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877. 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 i 1196 cm'1.
Sinteza 8: 3-(AniiiK)kailxinil)-54(dipropilaiiiino)kailxiiiiljbenzojeva kiselina (XXXIII)
Smeša 3-cijano-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeva kiselina (IX/XXXU. Preparat 7. 0,602 g. 2,19 mmol), kalij um karbonata (0.212 g, 1.53 mmol) i acetona (2,5 ml) je mešana na 20 - 25 °C. U smešu su dodati voda (2,5 ml) i proizvoda pripajanja uree i vodonik peroksida (0.825 g, 8.78 mmol), pa je mešana tokom 15 časova na 20 - 25 °C, nakon čega dodato još proizvoda pripajanja uree i vodonik peroksida (0.204 g); nakon mešanja od još 3 časa, dodato je još 0,205 g urea-vodonik peroksida. Nakon što je prošlo ukupno 39 časova, aceton je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je acidifikovan hlorovodonilnom kiselinom (3 N) do pH vrednosti od 2 - 4. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom, organski sloj je izdvojen i ispran hlorovodoničnom kiselinom (0,5 N), a organska faza je isušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata do suvog ostatka. Čvrsta supstanca je kristalizovana iz smeše dihlorometana, heksana i metanola, kako bi se dobilo željeno jedinjenje, MS (ESI+) za C15H20N2O4 m/z (M+hf) = 293,2.
Sinteza 9: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-nitrobenzoat (XXX)
U smešu mono-metil 5-nitro-izoftalata (XXVIII, 4,50 g, 20,0 mmol) u suvom THF (50 ml) dodat je karbonil diimidazol (3,90 g, 24,0 mmol). Smeša je mešana tokom 0,5 časova. U smešu je polako dodat dipropilamin (3,28 ml, 24,0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, paje smeša podeljena između etil acetata i vode. Organska faza je izdvojena i isprana slanim rastvorom, isušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, Filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na koloni (silika gel; smeša etil acetata i heksana u odnosu 15 : 85) dobijeno je željeno jedinjenje, NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.80, 8,41, 8,35, 4,00, 3,48, 3,15, 1,72, 1,57, 1,00 i 0,77; MS (ESI+) za C1JH20N2O5 m/z (M+H+) = 309,2.
Sinteza10:Metil 3-amino-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (XXXI)
Suspenzija metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-nitrobenzoat (XXX, Preparat 9. 6,00 g, 20,0 mmol) i paladijuma na ugljeniku (5%, 0,600 g) u metanolu (40 ml) mešana je u aparatu za hidrogenizaciju u atmosferi vodonika (45 psi) tokom 3 časa. Smeša je zatim filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana. kako bi se dobilo željeno jedinjenje. NMR (300 MHz. CDCH) 5 7.27, 6,77.4.10.3.82.3.38.3.10. 1.62. 1.46. 0.91 i 0,68.
Sinteza 11: Metil 3-(hlorosulfonil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (XXXVII)
U smešu vode (5 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (1 ml) dodat je metil 3-amino-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (XXXI, Preparat 10, 1.11 g, 4 mmol). U smešu je polakododat natrijum nitrit (0.276 g, 4 mmol) na 0 °C. U smešu je potom dodat rastvor CuCl2x2Pl20 u sirćetnoj kiselini (5 ml), koji je zasićen sumpor dioksidom. Smeša je mešana tokom 0,5 časova i izlivena u ledenu vodu. Potom je smeša ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je razdvojena i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana, čime je dobijeno naznačeno jedinjenje, NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,69, 8,38, 8,20, 4,01, 3,49, 3,14, 1,72, 1,59, 1,01 i 0,79; MS (ESI+) za C15H20CINO5S m/z (M+H+) = 362,2.
Sinteza 12: Metil 3-(aminosulfonil)-5-[(dipropilamino)karbonii]benzoat (XXXVIII)
U rastvor metil 3-(hlorosulfonil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (XXXVII, preparat 11, 0,100 g, 0,300 mmol) u suvom THF (3 ml) dodat je amonijak (7 N rastvor u metanolu, 0,214 ml, 1,50 mmol). Smeša je mešana tokom 18 časova, paje rastvarač uklonjen. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organska faza je razdvojena i isprana slanim rastvorom, isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana, čime je dobijeno naznačeno jedinjenje, NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,45, 8,07, 8,01, 6,05. 3.93, 3,44, 3,09, 1,67, 1,52, 0,96 i 0,73; MS (ESI+) za Ci2H22N205S m/z (M+H+) = 343,3.
Sinteza 13: 3-(Ainiiiosultbnil)-5-[(dipropilaiiiino)karbunil]ben/.ojeva kiselina (XXXVIII)
U rastvor metil 3-(aminosultbnil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (XXXVIII. Preparat 12. 0,090 g. 0,263 mmol) u smeši THF. metanola i vode (2:1:1.2 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.01 1 g, 0,263 mmol). Smeša je mešana na 20 - 25 °C tokom 3 časa. Zatim je razblažena vodom, paje dodata hlorovodonična kiselina (1 N) kako bi se pll vrednost podesila da bude manja od 3. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je razdvojena i isprana slanim rastvorom, isušenaje preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana, čime je dobijeno naznačeno jedinjenje. 'fl NMR (300 MHz, CDC13) 8 10,36 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8.09 (s, 2H), 6,06 (s, 2 H), 3,48 (t, J = 7 Hz. 2 H), 3.15 (t. J = 7 Hz, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,74 (t, J = 7 Hz. 3 H). MS (ESI+) za Ci i H20N2O5S m/z 329,2 (M+H+).
Sinteza 14: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l-pirolidinilsulfonil)-benzoat (XXXVIII)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 12 i primenom varijacija koje nisu kritične, ali uz korišćenje pirolidina (0,347 ml, 4,16 mmol), dobijeno je željeno jedinjenje, MS (ES1+) za C19H28N2O5S m/z (M+H+) = 397,1.
Sinteza 15: 3-[(Dipropilamino)karbonil]-5-(l-pirolidinilsulfonil)benzojeva kiselina (XXXIX)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 13 i primenom varijacija koje nisu kritične, dobijeno je željeno jedinjenje, MS (ESI+) za Ci8H26N205S m/z (M+H+) = 383,3.
Sinteza 16: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-[(metilamino)-sulfonil]benzoat (XXXVIII)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 12 i primenom varijacija koje nisu kritične, ali uz korišćenje metil amina (2 N rastvor u THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), dobijeno je željeno jedinjenje, MS (ESI+) za C16H24N2O5S m/z (M+H+) = 357,1.
Sinteza 17: 34(Dipropilaniiiio)kai-boiiilJ-5-[(metikiinino)-siiltbiiil]beiizojeva kiselina
(XXXIX)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 13 i primenom varijacija koje nisu kritične, dobijeno je željeno jedinjenje. MS (ES1+) za G5FI22N2O5S m/z (M+FI+) = 343,1.
Sinteza 18: Metil 3-[(dimetilamino)sulfonil]-5-[(dipropilamino)karbonil]-benzoat (XXXVIII)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 12 i primenom varijacija koje nisu kritične, ali uz korišćenje dimetilamina (2 N rastvor u THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), dobijeno je željeno jedinjenje. MS (ESI+) za G7H26N2O5S m/z (M+H+) = 371,1.
Sinteza 19: 3-[(Dimetilamino)sulfonil]-5-[(dipropilamino)karbonil]-benzojeva kiselina
(XXXIX)
Sledeći opšti postupak opisan u Sintezi 13 i primenom varijacija koje nisu kritične, dobijeno je željeno jedinjenje, MS (ESI+) za C|6PI24N205S m/z (M+H+) = 357,1.
Sinteza 20: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etilbenzoat (IX)
U smešu metil 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (1,23 g, 3,60 mmol) u suvom DMF (20 ml) dodati su etilborna kiselina (0,800 g, 10,8 mmol), dihlorobis(trifenilfosfin)-paladijum (II) (0,252 g, 0,360 mmol), kalijum karbonat (2,50 g, 18,0 mmol) i litijum hlorid (0,151 g, 3,60 mmol). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 18 časova. Zatim je smeša podeljena između etil acetata i vode. Faze su razdvojene, a etil acetatna faza je isprana slanim rastvorom, isušena je preko natrijum sulfata i koncentrovana je. Koncentrat je hromatografisan na koloni (silika gel; smeša etil acetata i heksana, 15 : 85), čime je dobijeno željeno jedinjenje, MS (ESI+) za G7H25NO3 m/z (M+H+) = 292,2.
Sinteza 21: 3-[(Dipropilamino)karbonilJ-5-etilbenzojeva kiselina (IX)
U smešu metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etilbenzoat (Preparat 20. 0.450 g. 1.6 mmol) i smeše THF. metanola i vode (2:1:1.8 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrai (0.0680 g. 1,6 mmol). Smeša je mešana na 20 - 25 °C tokom 3 časa. Zatim je smeša razblažena vodom (20 ml), paje dodata hlorovodonična kiselina (1 N) kako bi se pH vrednost podesila da bude manja od 3. Vodena smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je izdvojena i isprana slanim rastvorom, isušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo željeno jedinjenje, MS (ES1+) za C16H23NO3 m/z (M+F1+) = 278,2.
Primer 1: t-Butil (1 S)-3-bromo-l-(3,5-difluorobenzil)-2-oksopropilkarbamat (111)
N-metil-morfolin (5,83 ml, 53 mmol, 1,05 eq) je dodat (2S)-2-[(t-butoksikarbonil)amino]-3-(3,5-difluorofenil)propanonskoj kiselini (II, 15 g, 50 mmol) u THF (100 ml), paje reakciona smeša ohlađena do -78 °C. Brzo je dodat izobutil hloroformat (6,87 ml, 53 mmol, 1,05 eq). Tada je uhlađeno hladno kupatilo, paje smeša mešana tokom 1 časa. Reakcija je praćena pomoću TLC, kako bi se osiguralo njeno dovršavanje, a smeša je potom filtrirana i isprana suvim THF (50 ml) i čuvana je na hladnom u flaši sa filterom na -20 °C.
U ledenom kupatilu sa zasićenim slanim rastvorom postavljen je graduisani cilindar od 500 ml koji sadrži etar (200 ml) i vodeni rastvor kalijum hidroksida (40%, 60 ml). Polako uz mešanje je dodat l-metil-3-nitro-l-nitrozoguanidin (5,6 g, 106 mmol, 2,1 eq), a temp. je održavana ispod 0 °C. Smeša je postala žuta, a ispuštanje mehurića je trajalo tokom 10 minuta. Mešanje je obustavljeno, pa je, bez mešanja slojeva, vršni diazometan etarski sloj prebačen pipetom sa vrhom od nebrušenog stakla, u smešu anhidirida koja je mešana na -20 °C. Reakcija je praćena pomoću TLC (smeša etil acetata i heksana, 50 : 50; Rt = 0,69). Nakon 1 časa, kroz smešu je propušten azot u vidu mehurića. rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom (bez zagrevanja), paje smeša podeljena između etra i vode. Faze su razdvojene, a organska faza je isprana bikarbonatom i slanim rastvorom, paje isušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom (bez zagrevanja). Ostatak je rastvoren u etru (100 ml), paje dodata bromovodonična kiselina (48%, 15 ml, 135 mmol, 2,7 eq) na -20 °C, nakon čega je uklonjeno vodeno kupatilo, a smeša je mešana tokom dodatnih 0.5 časova. Reakcija je praćena pomoću TLC (smeša etil acetata i heksana. 50 : 50: R, = 0.88). Smeša je podeljena između etra i vode. isprana je bikarbonatom i slanim rastvorom, isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je uklonjen. Ostatak je rekristalizovan iz etanola. čime je dobijeno željeno jedinjenje, TLC (smeša etil acetata i heksana. 50 : 50) R, = 0.88: MS (MIT) = 379.3.
Primer 2: t-Butil (1S. 2S)-3-bromo-1-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat (IV)
U t-butil (lS)-3-bromo-l-(3,5-difluorobenzil)-2-oksopropilkarbamat (III, primer 1. 12 g. 31.75 mmol) koji je rastvoren u apsolutnom alkoholu (500 ml) na -78 °C dodatje natrijum borohidrid (1,32 g, 34,9 mmol, 1,1 eq). Reakciona smeša je mešana tokom 0,5 časova, a reakcija je praćena pomoću TLC (smeša etil acetata i heksana, 20 : 80; R|-= 0,2). Reakcija je
prekinuta dodavanjem vode (10 ml), a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom uz zagrevanje (koje nije prelazilo 30 °C) do suvog osatatka. Čvrsta faza je podeljena između dihlorometana i vode, isprana je slanim rastvorom i isušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. TLC (smeša etil acetata i heksana, 20 : 80) Rf = 0,2; MS (Mhf) = 381,2.
Primer 3: t-Butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiranil]etilkarbamat (V)
t-Buti 1 (1S, 2S)-3-bromo-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat (IV, Primer 2) je rastvoren u apsolutnom alkoholu (150 ml) i etil acetatu (100 ml), paje dodat kalijum
hidroksid (2,3 g, 34,9 mmol, 1,1 eq) u etil alkoholu (85%, 5 ml) na-20°C. Hladno kupatilo je zatim uklonjeno, a smeša je mešana tokom 0,5 časova. Reakcija je praćena pomoću TLC (smeša etil acetata i heksana, 20 : 80). Kada je reakcija okončana, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom, ekstrahovana je, isprana je vodom i slanim rastvorom, isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu, čime je dobijeno željeno jedinjenje, TLC (smeša etil acetata i heksana, 20 : 50) Rt - 0,3; MS (MH+) = 300.4.
Primer 4: t-Butil (1S. 2R)-1 -(3.5-diiluoiobenzi])-2-liidroksi-3-[(3-nictoksibcnzil)aiiiiao] propilkarbamat (VII)
t-Butil (IS)-2-(3,5-ditluorofenil)-l-[(2S)-oksiranil]etilkarbamat (V, Primer 3. 245 mg. 0.82 mmol) je suspendovano u izopropil alkoholu (6 ml), pa je uz mešanje dodat 3-metoksibenzilamin (160 uJ. 1.22 mmol) na 20 - 25 °C. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksa (85 °C u vodenom kupatilu) u atmosferi azota tokom 2 časa, nakon čega je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. Proizvod je prečišćen koriščenjem hromatografije za rcktifikaciju lakuh frakcija (2 - 5% smeša metanola i metilen hlorida; gradijentno eluiranje), čime je dobijeno prečišćeno željeno jedinjenje.
Primer 5: (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofeniI)-l-[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol trifluoroacetat (VIII)
t-Butil (1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propilkarbamat (VII, Primer 4, 258 mg, 0,59 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (1 ml) na 20 - 25 °C, pa je uz mešanje u atmosferi azota dodata trifluorosirćetna kiselina (1 ml). Reakciona smeša je mešana na 20 - 25 °C tokom 1 časa, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Primer 6: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}-5-metiI-N3,NJ-dipropilizoftalamid (X)
(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol
trifluoroacetat (VIII, Primer 5) je rastvoreno u anhidrovanom DMF (3 ml) i ohlađeno do 0 °C. Uz mešanje su dodati trietilamin (500 u.1, 3,6 mmol) i 5-metil-N.N-dipropilizopoluamida ftalne kiselina (156 mg, 0,59 mmol). Smeša je zagrevana kratko na 20 - 25 °C, kako bi se obezbedilo potpuno rastvaranje karboksilne kiseline, pre ponovnog hlađenja do 0 °C. Uz mešanje je dodat 1-hidroksibenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol), a nakon toga l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (229 mg, 1,2 mmol). Nastala smeša je
mešana na 0 °C tokom 5 minuta, a zatim je zagrevana na 20 - 25 °C tokom 15 časova. Reakcija je potom prekinuta dodavanjem vodenog rastvora limunske kiseline (10%). pa je smeša tri puta ekstrahovana etil acetatom. Pomešani organski ekstrakti si isprani zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanog rastvora i isušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje u sirovom obliku. Dobijeni materijal je prečišćen koriščenjem hromatografije za rektifikaciju lakuh frakcija (2 - 10% smeše metanola i metilen hlorida; gradijentno eluiranje). čime je dobijeno prečišćeno željeno jedinjenje, MS (ES) MH+ = 582,3.
Primeri 7-9
Sledeći opšti postupak opisan u Primeni 1 i primenom varijacija koje nisu kritične, počevši sa zaštitnom grupom koja je navedena u koloni A i koriščenjem kiseline navedene u koloni B, dobijeno je zaštićeno jedinjenje (111) navedeno u koloni C:
Primeri 10 - 12
Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 2 i primenom varijacija koje nisu kritične, počevši sa zaštićenom grupom (111) koja je navedena u koloni A, dobijen je alkohol (IV) koji je naveden u koloni B:
Primer 13: Benzil (1 S)-2-(3,5-dilfuorofenil)-1 -[(2S)-oksiranil]etilkarbamat (V)
Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 3 i primenom varijacija koje nisu kritične, počevši od alkohola (IV) iz Primera 12, dobijeno je željeno jedinjenje.
Primeri 14-107
Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 4 i primenom varijacija koje nisu kritične, reakcijom sa t-butil (lS,2S)-l-(2-oksiranil)-2-feniletilkarbamatom (V, komercijalno dostupan) sa C-terminalnim aminom (VI) koji je naveden u koloni A, dobijen je zaštićeni alkohol (VII) naveden u koloni B:
Primeri 108- 164
' Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 4 i primenom varijacija koje nisu kritične, reakcijom sa t-butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiranil]etilkarbamatom (V, Primer 3) sa C-terminalnim aminom (VI) koji je naveden u koloni A, dobijen je zaštićeni alkohol (VII) naveden u koloni B:
Primer 165: t-Butil-(lS,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat (XII)
t-Butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiranil]etilkarbamatu (V, Primer 3, 0,6 g, 2 mmol) dodati su natrijum azid (0,22 g, 4 mmol) i amonijum hlorid (2 eq). Reakciona smeša je zagrevana na 75 - 80 °C i mešana tokom 16 časova. Odvijanje reakcije je praćeno koriščenjem TLC, kako bi se osiguralo da se odvija do kraja. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je podeljen između etil acetata i vode, faze su razdvojene, a organska faza je isprana bikarbonatom i slanim rastvorom, isušena preko anhidrovanog
natrijum sulfata i koncentrovana, kako bi se dobilo željeno jedinjenje. TLC (smeša etil acetata i heksana) R, = 0.45; MS (MH+) = 343.
Primer 166:(2R.3S)-3-amino-1 -azido-4-(3.5-difluorofenil)-2-butanol (XIV)
t-Butil-(lS,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat (XII, Primer 165. 0.48 g, 1,41 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml), paje dodata trifluorosirćetna kiselina (5 ml), reakciona smeša je mešana na 20 - 25 °C tokom 16 časova, paje rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom uz zagrevanje. Etil acetat je dva puta dodavan i dva puta evaporisan, kako bi se dobilo naznačeno jedinjenje u vidu soli trifluorosirćetne kiseline i koje je korišćeno u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja; MS (MEf) = 242.
Primer 167:N'-[(l S,2R)-3-azido-l -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksipropiI]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid (XV)
U smešu (2R,3S)-3-amino-l-azido-4-(3,5-difluorofenil)-2-butanola (XIV, primer 166, 0.34 g, 1,4 mmol) i dihlorometana (20 ml) dodati su N,N-dipropilamidoizoftalna kiselina (IX, 0.53 g, 2 mmol), t-butil alkohol (0,27 g, 2 mmol) i trietilamin (0,84 ml, 6 mmol) i etil-1 -(3-dimetilaminopropiljkarbodiimid (0,58 g, 3 mmol). Smeša je mešana na 20 - 25 °C tokom 16 časova. Odvijanje reakcije je praćeno koriščenjem TLC (smeša metanola i dihlorometana, 20 : 80 + smeša etil acetata i heksana, 50 : 50; Rr = 0,76). Nakon okončanja reakcije, što je potvrđeno sa TLC, reakciona smeša je podeljena između dihlorometana i vode, isprana je hlorovodoničnom kiselinom (0,5 N), bikarbonatom i slanim rastvorom, isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom uz zagrevanje, kako bi se dobio koncentrat. Koncentrat je hromatografisan na koloni silika gela, kako bi se dobilo željeno jedinjenje; MS (MH+) = 488.
Primer 168: N!-[( 1 S,2R)-3-amino-1 -(3.5-dinuorobcnzil)-2-hidroksipropi 1 1-5-111^11-^',^-dipropilizoftalamidna so sirćetne kiseline (XVI)
Nl-[(lS.2R)-3-azido-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N-,.N■,-dipropilizoftalamiđ (XV. Primer 167, 0.3 g, 0,62 mmol) u etil acetatu (20 ml) i sirćetna kiselina (5 ml) postavljeni su u Parr bocu pod pritiskom, dodat je paladijum na ugljeniku (10%, 5 g), pa je smeša mešana u atmosferi vodonika pri 50 psi tokom 2 časa. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je koncentrovan, čime je dobijeno željeno jedinjenje; MS (MPI+) = 462.
Primer 169: N'-KlS^R^l^.S-difluorobenziO-S-^-furilmetiOaminoj^-hidroksipropillo-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid (X)
N'-[(lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamidna so sirćetne kiseline (XVI, Primer 168, 76 mg, 0,146 mmoT) je rastvorena u apsolutnom etanolu (2 ml). Ušpricavanjem su dodati 3-furaldehid (20 ul, 0,231 mmol) i trietilamin (30 uJ, 0215 mmol), uz mešanje na 20 - 25 °C. Nakon 10 minuta, dodat je paladijum na ugljeniku (122 mg, 5 masenih %), paje smeša ostavljena u atmosferi vodonika (50 psi) uz mešanje tokom 20 minuta. Nastala smeša je potom filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, uz ispiranja etanolom. Filtrat je prečišćen koriščenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija (2 - 10% smeša metanola i metilen hlorida), čime je dobijeno naznačeno jedinjenje, MS (MFf) = 542,2.
Primer 169a: t-Butil-(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(lS)-2-(etilamino)-l-metil-2-oksoetil]amino}-2-hidroksipropilkarbamat (VII)
Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 4 i Primerima 14 - 164 i primenom varijacija koje nisu kritične, reakcijom sa t-butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiraniljetilkarbamatom (V, Primer 3) sa (2S)-2-amino-N-etilpropanamidom (VI), dobijeno je željeno jedinjenje.
Primeri 170 - 320
Sledeći opšti postupak opisan u Primeru 5 i primenom varijacija koje nisu kritične, počevši sa zaštićenim alkoholom (VII) koji je naveden u koloni A. dobijen je amin (VIII) koji je naveden u koloni B.
U koloni A su navedeni zaštićeni alkoholi (VII) uz rererenciranje na specifične Primere koji su numerisani u prethodnom tekstu.
Primer 587: N,-{(lS,2R)-l-lkMi/JI-2-liitlroksi-3-[(3-mctoksibeiizil);imino]propil}-N3,NJ-dipropU-l,3,5-benzentrikarboksarnid (X)
Smeši 3-(aminokarbonil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeve kiselina (IX. Sinteza 6. 0.18 g, 0.616 mmol) u suvom DMF (16 ml) je dodat EDC (0.182 g. 0.9 mmol), HOBT (0.127 g. 0.9 mmol), trietilamin (0,062 g, 0,616 mmol) i (2R.3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol (VIII. Primeri75. 0.185 g, 0,616 mmol). Smeša se meša na 20 do 25 °C tokom tri dana. Smeša je podeljena između vode i etil acetata. Faze su odvojene, a organska faza se ispere tri puta sa vodom. Organska faza se isuši iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se. Hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 75 ml; smeša metanola i metilen hlorida, 10 : 90) se dobija željeno jedinjenje; IR (difuzna reflektansa) 3306, 3301, 3270, 2962, 1676, 1667, 1663, 1645, 1638, 1627, 1615, 1550, 1537, 1450 i 1439 cm'1; NMR (CDC13) 5 0,645, 0,968, 1,20, 1,43, 1,67, 2,8, 2,97, 3,38, 3,47, 3,73, 3,87, 4,31, 6,78, 6,91, 7,23, 7,72, 7,7,87, 8,22 i 8,43.
Primer 588: l-t-Butil(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propilkarbamat (VII)
t-Butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiranil]etilkarbamat (V, Primer 3, 1,75 g, 5,8 mmol) je pomešan sa izopropanolom (30 ml). Reakcionoj smeši se uz mešanje doda 3-jodobenzamin (VI). Zatim se smeša zagreva na temperaturi refluksa tokom 45 minuta, kada HPLC analiza pokazuje potpuni nestanak epoksida (VI). Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, a ostatak se podeli između etil acetata (150 ml) i vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (3%, 35 ml). Organska faza se odvaja i ispira vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3%, 20 ml), bikarbonatom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, pa se isuši preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom se dobija naslovno jedinjenje, M + H = 535.
Primer 589: l-9II-Fluoren-9-ilmetil(2R,3S)-3-(3-t-butiloksikarbonil)aniiiio-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil(3'-jodobenziI)karbaniat hidrolilorid (XXXIV)
Pomešani su l-t-butil(lS.2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil) amino]propilkarbamat (VII, Primer 588, 2.5 g, 4.7 mmol) i trietilamin (0.72 ml. 5.1 mmol) u THF (10 ml). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i tretirana sa FMOC-CI (1.2 g. 4.7 mmol) u THF (2 ml), koji je dodat kroz levak. Posle 15 minuta HPLC pokazuje potpuni nestanak početnog materijala. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom i ispere vodenim rastvorom kalijum bisulfata, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli i isuši se preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom dobija se proizvod sa nečistoćama, koji se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija, ispiranjem smešom etil acetata i heksana (20 : 80), a zatim i etil acetatom, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje, M + H = 757.
Primer 590: l-9H-Fluoren-9-ilmetiI(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil(3-jodobenzil)karbamat hidrohlorid (XXXV) l-9H-fluoren-9-ilmetil(2R,3S)-3-(3-t-builoksikarbonil)amino-4-(3,5-difIuorofenil)-2-hidroksibutil(3'-jodobenzil)karbamat hidrohlorid (XXXIV, Primer 589, 2,9 g) u rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (4N, 10 ml). Smeša se meša tokom 1 časa i potom se polako sipa u etar koji se brzo meša (200 ml). Proizvod se filtrira, isuši se i dobija se naslovno jedinjenje, M + H = 657.
Primer 591: l-9H-FIuoren-9-iImetil(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-3-{[5-okso-5-(l-piperidiniI)pentanoil]amino}butil(3-jodobenzil)karbamat (XXXVI)
HOBt (81 mg, 0,6 mmol) i EDC (105 mg, 0,55 mmol) dodaju se l-karboksi-5-piperidinilglutamidu (IX, 100 mg, 0,5 mmol) u DFM (2 ml). Kiselina se aktivira tokom 60 minuta posle čega se tretira sa l-9H-flouren-9-ilmetil(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidrobutil(3-jodobenzil)karbamat hidrohloridom (XXXV, Primer 590, 300 mg, 0,43 mmol) i NMM (0,19 ml, 1,72 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 3 časa, posle čega se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora bikarbonata. Organska faza se ispira vodenim rastvorom kalijum bisulfata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko natrijum sulfata i na kraju se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio proizvod sa nečistoćama. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija smešom etil acetata i heksana (50 : 50), a potom metanola i etil acetata (10 : 90) dobija se naslovno jedinjenje, M + H = 838.
Primer 592: l-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-liidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]
propil}-5-okso-5-(l-piperidinil)pentamid trifluoroacetat (X) l-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif!uorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-okso-5-(l-piperidinil)pentamid trifluoroacetat (XXXVI, Primer 591, 240 mg, 0,29 mmol) se rastvara u dietilaminu (10%, 9 ml) u metilen hloridu. Reakciona smeša se meša na 20 do 25 °C preko noći. Narednog jutra reakciona smeša se koncentruje. pod smanjenim pritiskom i rezidue se ponovo rastvaraju u metilen hloridu i prečišćavaju sa preparativnom obrnutom fazom HPLC. Odgovarajuće frakcije se izvade i koncentruju se pod smanjenim pritiskom i podele se između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organska faza se odvaja i isuši se preko natrijum sulfata i koncentruje kako bi dala naslovno jedinjenje, M + H = 614.
Primer 593: 5-(aminosuifonil)-Nl-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metilbenzil)amino] propil}-N3,N-dipropilsoftalamid (X)
<9-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ar,Ar,Ar',iV,-tetrametiluronium heksafluorofosfat (HATU, 0,0928 g, 0,244 mmol) je dodat smeši 3-(aminosulfonil)-5-[(dipropilamino)-karboniljbenzoeve kiseline (XXXIX, Sinteza 13, 0,0800 g, 0,244 mmol) i (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)-aminoj-4-fenil-2-butanola (VIII, Primer 175, 0,0732 g, 0,244 mmol) u suvom DMF (3 mL). Smeša se meša tokom 18 časova na 20 do 25 °C, a potom se podeli između etil acetata i vode. Organska faza se odvaja i ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko anhidrida natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša
metanola i dihlormctana, 5 : 95) dobija se naslovno jedinjenje, MS (ES1+) za C32! l4:N-iO,,Sm/ z(M + Fl)+ = 611,5; HRMS (FAB) izračunatog za C32H42N4O6S +FI,= 61 1.2903. našao = 61 1.2904.
Primer 620: NI-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metibenzil)amino]propil}-5-etil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid (X)
Dietil cijanofosfonat (0,132 mL, 0,870 mmol) se dodaje smeši 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etilbenzoeve kiseline (IX, SINTEZA 21, 0,200 g, 0,720 mmol).
(2R,3S)-3-amino-l-[(3-metibenzil)amino]-4-fenil-2-butanola (VIII, Primer 175, 0,216 mg, 0,720 mmol), i trietilamina (0,121 mL, 0,870 mmol) u dihlorometanu (3 mL). Smeša se meša tokom 1 časa na 20 do 25 °C. Dihlormetan se tada odstarani pod smanjenim pritiskom. Rezidue se podele između etil acetata i vode. Organska faza se odvaja i ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko anhidrida natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se."Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metanola i dihlormetan, 5 : 95) dobija se naslovno jedinjenje, MS (ES1+) za C34H45N3O4m/ z(M + H)+ = 560,4; HOURMS (FAB) izračunatog za C34H45N304+H = 560,3488, našao = 560,3487.
Primer 629: A/-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[butiril(propil)amino]-5-metilbenzamid (X)
Prateći proceduru opisanu u Primeru 570 i pravljenja nekritičnih varijacija, dietil cijanofosfonat (0,0760 mL, 0,550 mmol) se doda smeši 3-[butiril(propil)amino]-5-metilbenzoeve kiseline (IX, 0,120 g, 0,460 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanola (VIII, 0,137 mg, 0,460 mmol) i trietlamina (0,0760 mL, 0.550 mmol) u dihlormetanu (5 mL). Smeša se meša tokom 1 časa na 20 do 25 °C. Dihlormetan se tada odstarani pod smanjenim pritiskom. Rezidue se podele između etil acetata i vode. Organska faza se odvaja i ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko anhidrida natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metanola i dihlormctana. 5 : 95) dobija se naslovno jedinjenje. NMR (400 MHz, CDCL3) 5 7.09. 4.15. 3.80,3.79.3.60,3,02,2,84. 2.36. 1,94, 1,56, 1.49, 0,87 i 0.81; MS (ESI+) za C33H43N304m/ z(M + Plf = 560,4; HRMS (FAB) izračunatog za C33H43N304+F1 = 546,3331, našao = 546.3331.
Primer 631: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}-l-propil-lH-indol-6-karboksamin (X)
Primer 682: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-etinil-N3,N3-dipropilizoftalamid (M+H)+ = 590
Primer 739: N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-(cijanometil)-N3,N3-dipropiIizoftalamid (X)
Korak 1
Smeša dietil 1,3,5-benzentrikarboksilata (5,2 g) i boran metilsulfid kompleksa (6,1 g) se preko noći meša u THF (150 mL) na 20 do 25 °C. Smeša se potom tretira metanolom, koncentruje se do osušenosti i prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel) da bi se dobio dietil 5-(hidroksimetil)izoftalat. Dietil 5-(hidroksimetil)izoftalat (3,4
g) se hidrolizuje u etanolu i vodi sa litijum hidroksid monohidratom (0,57 g) na 20 do 25 °C tokom 3,5 časa i tokom tog vremena rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom. Voda
(100 mL) se dodaje i smeša se zakiseli do pH = 4 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša se ekstrahuje sa etila acetatom i isuši iznad magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje da bi se dobilo 3-(etoksikarbonil)-5-(hidroksimetil)benzoeva kiselina, visoka rezolucija MS MH+ = 225,0769. 3-(etoksikarbonil)-5-(hidroksimetil)benzoeva kiselina (2,3
g), EDC (3,0 g), 1-HOBT (2,1 g), diizopropiletilamin (2,7 mL), dipropil amin (2,8 mL) i DFM (50 mL) se mešaju na 20 do 25 °C preko noći. Smeša se potom podeli između etil
acetata, vode i zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organska faza se izdvaja i isuši iznad magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom za
rektifikaciju lakih frakcija (silika gel) dobija se etil 3-[(dipropilamino)karbonilJ-5-(hidrometil)benzoat. NMR (CDC13) 8 0,77, 1,0. 1,4. 1.6. 1,7. 3.2. 3,5. 4,4. 4,8, 7,6, 8.0 i 8.1.
Korak 2
Smeša etil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(hidrometil)benzoata (1.5 g) i fosfornog tribrimida (0.95 mL) se meša u dihlormetanu (10 mL) i zagreva se na 50 °C tokom 4 časa. a potom se hladi i podeli između dihlormetana i vode. Organska faza se izdvaja i ispira vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a onda se suši iznad magnezijum sulfata dok se ne osuši da bi se dobio etil 3-(brommetil)-5-[(dipropiIamino)karbonil]benzoat, visoka rezolucija MS MH+ = 370,1020. Etil 3-(brommetil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (1,4 g) i natrijum cijanid (0,2 g) se mešaju u suvom DMSO (25 mL) na 20 do 25 °C tokom 3,5 časova i smeša se tada podeli između etil acetata, vode i zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organski sloj se odvaja, suši se preko magnezijum sulfata i isuši pod smanjenim pritiskom da bi se dobio etil 3-(cijanometil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat. 3-(cijanometil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat (06 g) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (0,1
g) u etanolu i vodi na 20 do 25 °C preko noći, a potom se dodaje voda (50 mL). pH se podesi na 4 upotrebom koncentrovane hlorovodonične kiseline i mešavina se podeli između etil
acetata, vode i zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organska faza se odvaja i suši preko magnezijum sulfata do osušenosti pod smanjenjim pritiskom da bi se dobila 3-(cijanometil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoeva kiselina, MS M + H = 287,2.
Korak 3
Smeša 3-(cijanometil)-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoeve kiseline (IX, 0,13 g), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanola (VIII, 0,14 g), HATU (0,17
g) i dihlormetana (10 mL) se preko noći meša na 40 °C. Posle hlađenja, smeša se ispira vodom i organska faza se odvaja i suši preko magnezijum sulfata pod smanjenim pritiskom do
osušenosti. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel) dobija se naslovno jedinjenje, M + H = 571,2.
Primer 740: N1-{(lS,2R)-l-ben/il-2-lndroksi-3-|(3-Jiietoksiben/il)ainino]propil}-5-(hidrometil)-N3,N3-đipropilizoftalamid (X)
Prateći proceduru CHART i Primer 739 i pravljenjem nekritičnih varijacija upotrebom 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(hidrometil)benzoeve kiseline (IX) i (2R.3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanola (VIII) dobijeno je naslovno jedinjenje, HMRS (FAB) = 615,3571.
Primer 741: N1-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminoJpropil}-5-etinil-N3,N3-dipropiIizoftalamid (X)
Korak 1
Mešavina metil 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (XXI, 200 mg, 0.58 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (16 mg, 0,03 mol %) i bakar (I) jodida (6 mg, 0,05 mol %) u trietiiaminu (1,2 mL) se zagreva do refluksa. Dodaje se (trimetilsilil) acetilen (100 mikrolitra, 0,7 mmol) i smeša se meša tokom 3 časa, hladi se na 20 do 25 °C, razređuje se vodom (20 mL) i ekstrahuje hloroformom (3x15 mL). Kombinovani organski ekstrakt se ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (20 mL), isuši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etinilbenzoat (XXXII, 185,5 mg), NMR (300 MHz, CDC13): 8 7,95, 7,75, 7,43, 3,74, 3,25, 2,95, 1,49, 1,34, 0,79, 0,56 i 0,06.
Korak 2
Promešanoj smesi zaštićenog metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etiniIbenzoata (XXXII, Koarak 1, 185.3 mg, 0,49 mmol) u metanolu (2,5 mL) se dodaje smeša kalijum hidroksida (2,9 mL od IM smeše u vodi, 2,9 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 4 časa razblažena hloroformom (40 mL), faze su razdvojene i organska faza se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobila 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etinilbenzoeva kiselina, NMR (300 MHz, CDC!3): 5 8,32, 8,05, 7,71, 3,48, 3,17, 3,16, 1,71, 1,55, 1,00 i 0,78.
Korak 3
U promešanu smešu 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etinilbenzoeve kiseline (70 mg, 0.24 mmol) u DMF (2,5 mL) dodaje se (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorid (VIII, 81 mg, 0,24 mmol), HOBt (36 mg. 0.26 mmol) i diizopropiletilamin (170 mikrolitra, 0.96 mmol). Ovoj reakcionoj smeši dodaje se EDC (51 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se razređuje etil acetatom (30 mL), ispira vodom (3 \ 50 mL), hlorovodoničnom kiselinom (1 N, 30 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (30 mL), isušuje se preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika, etil acetat na smeši metana i hloroforma, 1:10) dobija se naslovno jedinjenje, 1R (KBr): 3276, 2956, 2921, 1610, 1450 i 1264 cm"'; ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 556.
Primer 742: N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-N3,N3-dipropil-5-prop-l-inilizoftalamid (X)
Prateći opštu proceduru iz Primera 741 i praveći nekritične izmene upotrebom propilena umesto (trimetilsilil) acetilena i upotrebom (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodobenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII) umesto (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII) dobija se naslovno jedinjenje, IR (ATR): 3305, 2930, 1613 i 1537 cm'1; ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 666.
Primer 743: N'-((lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(triflorometiI)benzil]amino}propil)-5-etinil-N3,N3-dipropilizoftalamid (X)
Korak 1
Smeša tercijalnog-butil (lS)-l-[(2S)-oksiranilj-2-feniletiIkarbamata (V, 2,3 g, 8,7 mmol) i 3-(trifluorometil)benziIamina (VI, 1,9 g, 13,1 mmol) u 2-propanolu (70 mL) se zagreva tokom 4 časa do refluksa. Reakciona smeša se hladi na 20 do 25 °C i koncentruje se
pod smanjenim pritiskom da bi se dobio tercijerni-butil (1 S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(triflorometil)benzil]amino}propilkarbamat (VII, 3.1 g) li čvrstom stanju. ESI-MS( m/ z)[M + H]T = 439.
Korak 2
Mešavina tcrcijernog-butil (lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(triflorometil)benzil] amino}propilkarbamata (VII. prvi korak. 2.5 g, 5.7 mmol) i hlorovodonične kiseline se meša na 20 do 25 °C. Formira se precipitat i sakuplja filtracijom, ispira etrom i isuši pod smanjenim pritiskom da bi se dobio (2R,3S)-3-amino-4-feniI-I-{[3-(triflorometil)benzil]amino}-2-butanol dihidrohlorid (VII, 2,13 g), ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 339.
Korak 3.
Smeša 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etil benzoeve kiseline (IX, 231 mg, 0,8 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-feniI-l-{[3-(triflorometil)benzil]amino}-2-butanol dihidrohlorida (VIII. drugi korak, 493,5 mg, 1,2 mmol) HOBt (162 mg, 1,2 mmol) i diizopropiletilamina (832 mikrolitara, 4,8 mmol) se meša u metilen hloridu (4 mL) tokom 15 minuta EDC (206 mg, 1,2 mmol) dodaje se i reakciona smeša se meša tokom noći. Reakciona smeša se razblažuje vodom i ekstrahuje metilen hloridom (3 x 25mL). Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (IN, 25 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (25 mL), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 100% etil acetata do smeše metanola i hloroforma, 1 : 9) dobija se naslovno jedinjenje, IR (ATR): 3302, 2963, 2932 i 1615 cm"1; MS( m/ z)[M + H]+ = 539.
Primer 744: N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[3-(jodobenziI)amino]propil}-5-etinil-NJ,N3-dipropilizoftalamid (X)
Prateći opštu proceduru iznesenu u Primeru 744 i praveći nekritične varijacije, ali upotrebljavajući 3-jodobenzilamin hidrohlorid soli (VI), dobija se naslovno jedinjenje, IR (ATR) 3295, 2960, 2927 i 1616 cm'1, APC1-MS( m/ z)[M + H]+ - 652.
Primer 745: N'-{(lS,2R)-1 -benzil-3-|(3-iluoi ubcnzil)ainiiio]2-hidroksipi 0|jil}-5-etinil-N3,N3-dipropilizoftalamid (X)
Prateći opštu proceduru iznesenu u Primeru 744 i praveći nekritične izmene, ali upotrebljavajući 3-fluorobenzilamin (VI), dobija se naslovno jedinjenje. IR (ATR): 3217, 2961. 2918 i 1615 cm"1, APCI-MS( m/ z)[M + H]+ = 544.
Primer 746: N'-IClS^R^l-benzil^-liidroksi^-P-metoksibenziOaminolpropilJ-N^N3-dipropil-5-(8-kvinoIinil)izoftalamid (X)
Korak 1
Iz smeše metil-3-brom-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (XLVIII, 200 mg, 0,58 mmol), 8-kvinolinborne kiseline (200,6 mg, 1,2 mmol), vodenom rastvoru natrijum karbonata (870 mikrolitra od 2M smeše vode, 1,74 mmol) u toluenu (6 mL) uklanja se gas pod redukovanim pritiskom tokom 15 minuta i prečisti se argonom. Doda se paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (139 mg, 0,12 mmol) i iz reakcione smeše se uklanja gas tokom 15 minuta i prečisti se sa argonom. Reakciona smeša se zagreva do refluksa i ostavi se preko noći, ohladi se na 20 do 25 °C i razblaži se hloroformom. Organska faza se odvaja i ispira vodom (3 x 50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko natrijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smepša etil acetata i heksana, 1,3 : 1) dobija se metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(8-kvinolin)benzoat (XL1X, 176 mg), NMR (300 MHz. CDCb): 5 8,91, 8,42, 8,21, 8,09, 7,95, 7,86, 7,77, 7,64, 3,94, 3,49, 3,34, 1,64, 0,99 i 0,84.
Korak 2
Mešavini metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(8-kvinolin)benzoata (XL1X, Korak I, 175,5 mg, 0,45 mmol) u metanolu (2 mL) se dodaje litijum hidroksid (32,3 mg, 1.4 mmol) i voda (500 mikrolitara). Posle mešanja preko noći, reakciona smeša se podeli između etil acetata (10 mL) i vode (10 mL). Vodena faza se odvaja i zakiseli sa hlorovodoničnom kiselinom (IN) i ekstrahuje se hloroformom (3 x 40 mL). Organska faza se ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. suši se (natrijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(8-kvinolinjbenzoeva kiselina (IX - L, 130 mg). NMR (300 MHz. CD3OD) 5 8.91. 8.84, 8.39. 8.35. 8.05, 7,96, 7,90. 7.87. 7.79, 7,68, 3,50, 3,37, 1.76-1.61. 0.99 i 0.84.
Korak 3
Smeša 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(8-kvinolin)benzoeve kiseline (IX - L, drugi korak, 130 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII, 117 mg, 0,35 mmol), HOBt (70 mg, 0,52 mmol) i diizopropiletilamina (241 mikrolitara. 1,4 mmol) u metilen hloridu (2 mL) se meša tokom 15 minuta. Dodaje se EDC (89 mg, 0,52 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se razblažuje vodom i ekstrahuje metilen hloridom (3 x 25 mL). Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (IN, 25 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 mL), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metanola i hloroforma, 1 : 9) dobija se naslovno jedinjenje, IR (NaCl): 3301, 2916, 2365 i 1613 cm"1, APCI-MS(m/z)[M + H]+ = 659.
Primer 747: N3-{(lS,2R)-l-benziI-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4'-metoksi-N3,N3-dipropil[l,l'-bifenil]-3,5-dikarboksamid hidrohlorid (X)
Korak 1
Smeša, koja se sastoji od 4-metoksifenil borne kiseline (463 mg, 3,05 mmol), 3-brom-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoeve kiseline (XLVIII, 1,02 g, 3,05 mmol) i natrijum fosfata (1,29 g, 6,10 mmol) u 1,2-dimetoksietenu (10 mL) i vodi (5 mL) se degasifikuje argonom tokom 15 minuta. Doda se bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid (21 mg, 0.03 mmol) i reakciona smeša se ponovo degasifikuje argonom i zagreva na 85 °C preko noći. Reakciona smeša se hladi na 20 do 25 °C i propušta se kroz čep dijatomejske zemlje.
Filtrat se zakiseli do pH = 4 hlorovodoničnom kiselinom (IN) i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli i potom se isuši (magnezijum sulfat). Proizvod se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša etil acetata i sirćetne kiseline, 99 : 1) i dobija se 5-[(dipropilamino)karbonil]-4'-metoksi[l,r-bifenil]-34<.arboksilna kiselina (IX - L. 667 mg). ESI-MS( m/ z) [ U+ Fl]+ = 356.
Korak 2
Smeša 5-[(dipropilamino)karbonil]-4'-metoksi[l,r-bifenil]-3-karboksilne kiseline (IX - L, Korak 1, 316 mg, 0,89 mmol), (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII, 332 mg, 0,89 mmol), HOBt (181 mg, 1,34 mmol) i N-metkosimorfolina (0,37 g, 3,56 mmol) u metilen hloridu (8 mL) i dimetilformamidu (2 mL) meša se na 20 do 25 °C tokom 15 minuta. Dodaje se EDC (257 mg, 1,34 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 4,5 časa. Reakciona smeša se podeli između metilen hlorida i vode. Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (IN), vodom i zasićenim vodenim rastvora kuhinjske soli, isuši se (magnezijum sulfat) i koncentruje se. Koncentrat se rastvara u minimalnoj količini mentola, tretira se hlorovodoničnom kiselinom (3 mL od 1,0 M smeše u etru, 3 mmol) i meša se 10 minuta. Dodatne količine etra se dodaju da bi precipitirale ostatak proizvoda. Precipitat se skuplja filtracijom i suši u vakumskoj pećnici na 50 °C da bi se dobilo naslovno jedinjenje, mp = 205-209 0 C; IR (ATR): 2964 i 1649 cm"1, APCI-MS( m/ z)[M + H]+ = 638.
Primer 748:N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propiI}-N:,,N:,-dipropil[l,r-bifenil]-3,5-dikarboksamid hidrohlorid (X)
Korak 1
Smeša koja se sastoji od tercijalnog-butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiraniljetilkarbamata (V, 500 mg, 1,67 mmol) i 3-metoksibenzilamina (VI, 0,34 g, 2,51 mmol) u 2-propanolu (3 mL) zagreva se na temperaturi refluksa preko noći, dozvoli se da se ohladi na 20 do 25 °C i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak je kristalitalizovan iz smeše etil acetata i heksana i prikupljen filtracijom da bi se dobila čvrsta supstanca tercijerni-butil (1 S.2R)- l-(3.5-dilfuorobenzil)-2-lbdroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propilkarbamat (VII, 575 mg) ESI-MS ( ni/ :) : 437 [M + H]\
Korak 2
Smeša tercijernog-butil (lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamata (VII, Korak 1, 535 mg, 1.23 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira hlorovodoničnom kiselinom (3,2 mL od 1,0 M smeše u etru, 3,2 mmol) i meša na 20 do 25 °C tokom 30 minuta. Etar se dodaje dok se ne formira precipitat. Precipitat se skuplja filtracijom i predstavlja (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol dihidrohlorid (VIII).
Korak 3
Smeša 5-[(dipropilamino)karbonil][l,l'-bifenil]-3-karboksilne kiseline (IX, 188 mg, 0,56 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-1 -[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol dihidrohlorida (VIII, Korak 2, 230 mg, 0,56 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) iM-metilmorfolina (0,23 g, 2.24 mmol) u metilen hloridu (6 mL) i dimetilformamidu (1 mL) se meša na 20 do 25 °C tokom 15 minuta. Dodaje se EDC (161 mg, 0,84 mmol) i reakciona smeša se meša na 20 do 25 °C preko noći. Reakciona smeša se ispira vodom. 1 N hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje, mp 230 do 233 °C; IR (ATR): 2965, 1651, 1596 i 1267 cm1; ESI-MS( m/ z)[M + EI]+ = 644.
Primer 749: N3-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidrolisi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N5,N5-dipropil[l,l'-bifenil]-3,5-dikarboksamid hidrohlorid (X)
Prateći opštu proceduru opisanu u Primeru 748 i praveći nekritične izmene, ali upotrebljavajući (2R,3S)-3-amino-I-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorid (VI U) umesto (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-metoksibenzil)aminoJ-2-butanol dihidrohlorida (VIII) dobija se naslovno jedinjenje, mp = 214 do 219 °C: IR (KBr): 3227, 2961, 1632 i 1605 cm'1;ESI-MS ( m/ z) [M + H]+ = 608.
Primer 750: N3-{(lS,2R)-l-benziI-2-hidroLsi-3-[(3-metoksibenzil)amino|propil}-4'-|(dimetilaniinio)sulfonil]-N:',N?-dipropil-l,r-bifenil-3,5-dikarboksaniitl (X)
Korak 1
Sud se napuni sa l,l'-bis(difeniIfosfino)ferocen - dihloropaladijum 1 : 1 kompleksom (37 mg, 0,05 mmol), kalij um acetatom (492 mg, 4,5 mmol) i bis(pinakolato)dibor (408 mg, 1,6 mmol) i degasifikuje se pod smanjenim pritiskom tokom 15 minuta i prečisti se argonom. Ovoj smeši se doda smeša koja se sastoji od metil-3-brom-5-[(dipropilaminio)karbonil]benzoata (XXI, 500 mg, 1,5 mmol) u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (9 mL) i reakciona smeša se meša na 80 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša se potom ohladi na od 20 do 25 °C, razblaži toluenom (50 mL), ispira se vodom (3 x 150 mL), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (magnezijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sledeće jedinjenje: metil-3-[(dipropilaminio)karbonil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)benzoat, ESI-MS
( m/ z) [M + H]+ = 390.
Korak 2
Smeša metil-3-[(dipropilaminio)karbonil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksoborolan-2-il)benzoata (Korak 1, 534 mg, 1,4 mmol), 4-bromobenzendimetil-sulfohamida (363 mg, 1.4 mmol) i natrijum karbonata (2 mL 2M smeše u vodi, 4,1 mmol) u toluenu (10 mL) se degasifikuje pod smanjenim pritiskom i prečisti se propuštanjem argona. Dodaje se paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (40 mg, 0,025 mmol) i reakciona smeša se degasifikuje pod smanjenim pritiskom tokom 15 minuta, a potom se prečišćava propuštanjem argona. Reakciona smeša se zagreva na temperaturi refluksa tokom 4 časa, a potom se hladi na 20 do 25 °C, filtrira se kroz čep dijatomejske zemlje i natrijum sulfata, pa se filtrat koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša etil acetata i heksana. 1 : 1) dobija se metil 4'-[(dimetilaminio)sulfonil]-5-[(dipropilaminio)karbonil] [1.1'-b i fen i! 1] -3 -ka rboks i lata (XXXVIII), ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 447.
Korak 3
Smeša metil 4'-[(dimetiIaminio)sulfonil]-5-[(dipropilaminio)karbonil] [l,l'-bifenilI]-3-karboksilat (XXXVIII. Korak 2. 555 mg, 1,24 mmol) u metanolu (6 mL) i natrijum hidoksidu ((2 mL 6,0 M smeše u vodi 12 mmol) se meša na 20 do 25 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša se podeli između etil acetata (40 mL) i vode (40 mL). Vodena faza se zakiseli do pH = 4 hlorovodoničnom kiselinom (IN), ekstrahuje se etrom (3 x 100 mL) i kombinovane organske faze se koncentruju pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje metil 4'-[(dimetilaminio)sulfonil]-5-[(dipropilaminio)karbonil] [l,l'-bifenill]-3-karboksiIna kiselina (IX - XXXIX), NMR (300 MHz, CDCb): 5 8,37, 8,12, 7,89, 7,80, 3,51, 3,22, 2,76, 1,74. 1,59, 1,02 i 0,79.
Korak 4
Smeša kiseline (IX - XXXIX, Korak 3, 150 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII, 129 mg, 0,35 mmol) HOBt (47 mg, 0,35 mmol) i iV-metilmorfolina (122 mL, 1,1 mmol) se meša u metilen hloridu (4 mL) tokom 15 minuta. Doda se EDC (107 mg, 0,62 mmol) i reakciona smeša se meša tokom noći. Reakciona smeša se potom razblaži vodom i ekstrauje pomoću metilen hlorida (3 x 25 mL). Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (IN, 25 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbnata (25 mL), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 100% etil acetata do smeše metanola i hloroforma, 1 : 9) se dobija naslovno jedinjenje, IR (ATR): 2932, 2837 i 1593 cm'1; APC1-MS ( m/ z) [M + H]+ = 715.
Primer 751: N3-{(lS,2R)-l-bcnzil-2-hidroksi-3-|(3-joilobeiizil)amino]propil}-4'-[(dimetilaniinio)sultbnil]-N"\N;'-dipropil-l,r-bifenil-3,5-dikarboksamid (X)
Prateći opšti postupak iz Primera 750 i praveći nekritične izmene, ali upotrebljavajući (2R.3S)-3-amino-2-[(3-jodobenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorid (VIII), dobija se naslovno jedinjenje, IR (ATR): 3303. 2930. 2872 i 1614 cm"1; APC1-MS( m/ z)[M + H]+ = 811.
Primer 752: N'-KlS^R^l-benzil^-hidroksi-S-p-metoksibenziOaminolpropilJ-N',^-dipropil-5-(3-tienil)izoftalamid hidrohlorid (X)
Korak 1
U ledeno hladnu smešu metil 3-amino-5-[(3-dipropilamino)karbonil]benzoata (XLVUI, 1,0 g, 3,60 mmol) u vodenom rastvoru vodonik tetrafluorborata (48% težine u H20, 12,9 mmol) dodaje se hladna smeša vodenog natrijum nitrata (0,25 mg, 3,60 mmol) kap po kap. Smeša se meša tokom 10 minuta i potom se radi ekstrakcija pomoću etilen acetata. Organska faza se ispira vodom, isuši se preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila diazonijum so koja se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja, NMR (500 MHz, CD3OD): 5 9,26, 8,86, 8,71, 4,03, 3,50, 3,22, 1,75, 1,60, 1,01 i 0,79.
Korak 2
Smeši triofen-3-borne kiseline (1,0 g, 7,82 mmol) u metanolu dodaje se koncentrovani vodeni rastvor kalijum vodonik difluorida (2,01 g, 25,8 mmol) kap po kap. Reakciona smeša se meša tokom 10 minuta i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se izdvaja sa acetonom i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila sirov materijal, koji se rekristalizuje iz smeše acetona i etra da bi se dobila kalijum trifluoro(3-tienil)borna so. ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 151.
Korak 3
Smeši kalijum trifluoro(3-tienil)borne soli (Korak 2. 0,69 g. 1,82 mmol), dijazonijumske soli (XLVII1, prvi korak, 0.42 g, 2,19 mmol) i olovnog acetata (0,02 g, 0.09 mmol) u mraku se prečišćava pomoću argona tokom 15 minuta. Dodaje se dioksan (8 mL) i reakciona smeša se degasifikuje pomoću argona i preko noći se meša na 20 do 25 °C. Reakciona smeša se razblažuje etrom, ispira se zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko magnezijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobio metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3-trienil)benzoat (XLXIX) koji se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša etil acetata i heksana, 1:1), ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = 346.
Korak 4
Smeša metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5;(3-trienil)benzoata (XLIX, treći korak, 0,31 g, 0,88 mmol) u smeši THF, metanola i natrijum hidroksida (3:1:1,5 mL) meša se na 40 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša se hladi na 20 do 25 °C, razblažuje sa vodom i ekstrahuje etil acetatom. Vodena faza se zakiseli na pH = 4 i ekstrahuje etil acetatom. Organska faza se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko magnezijum sulfata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3-trienil)benzoeva kiselina (IX - L), ESI-MS( m/ z)[M + H]+ = o -> o
JJZ.
Korak 5
Smeša 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3-trienil)benzoeve kiseline (IX - L, Korak 4, 0,26 g, 0,79 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorida (VIII, 0,26 g, 0,71 mmol), HOBt (0,16 g, 1,18 mmol) i trietilamina (0,44 mL, 3,15 mmol) u DFM (4 mL) meša se na 20 do 25 °C tokom 10 minuta. Dodaje se EDC (0,23 g, 1,18 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 4 časa. Reakciona smeša se razblažuje vodom i radi se ekstrakcija etil acetatom. Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (IN), vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko magnezijum sulfata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Rekristalizacija (smeša metilen hlorida i heksana, 1 : 1) daje naslovno jedinjenje, mp = 199 do 201 °C: IR (KBr): 3278, 2961. 2874 i 2837 cm"1:
ESI-MS ( m/ z) [M + H]+ = 614.
Primer 753: N-{(lS,2R)-l-(3,5-di{luorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino| propil}-3-metil-5-pentanoilbeii7.amin (X)
Korak 1
U ledeno hladnu, mešanu smešu oksil hlorida (733 mg, 5,77 mmol) u metilen hloridu (5 mL) dodaju se 3 kapi dimetilformamida. Posle 10 minuta dodaje se 3-(metoksikarbonil)-5-metilbenzoeva kiselina (LXX1I1, 560 mg, 2,89 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 časa i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio kiseli hlorid (LXXIV), koji se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2
Mešanoj smeši kiselog halida (LXXIV. Korak 1, 612 mg, 2,89 mmol) i bakar (1) bromida (415 mg, 2,89 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), koja se nalazi na temperaturi od -78 °C, dodaje se butil magnezijum hlorid (1,44 mL 2,0 M smeše u tetrahidrofuranu, 2,89 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 20 do 25 °C, a reakcija se prekine dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida i razblaži sa etrom. Organska faza se odvaja, ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfatom), fdtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša heksana i etil acetata, 6,5 : 1) dobija se 3-metil-5-pentanoilbenzoat (LXXV1), NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,43, 8,05, 3,96, 3,01, 1,77, 1,55 i 1,22.
Korak 3
Smeša metil 3-metil-5-pentanoilbenzoat (LXXV1, Korak 2, 133 mg, 0,605 mmol) u metanolu (I mL) se meša sa smešom tetrahidrofurana, metanola i natrijum hidroksida (2 N)
(3:1:1, 3 mL) tokom tri dana. Reakciona smeša se razblažuje etil acetatom i ispira vodom. Vodena faza se odvaja i zakiseli pomoću hlorovodonične kiseline (1 N) i ekstrahuje se
metilen hloridom. Organska faza se isuši (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila 3-metil-5-pentanoilbenzoeva kiselina (IX - LXXVI1), NMR (300 MHz, CD30D): 5 8.44, 8,03, 3.10. 2.33. 1,78, 1.64 i 1.34.
Korak 4
Smeši 3-metil-5-pentanoilbenzoeve kiseline (IX - LXXV1I, 112 mg, 0.589 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-di fluoro fenil)-l-[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol dihidrohlorida (VIII, 239 mg, 0,589 mmol), HOBt (80 mg, 0,589 mmol) i N-metilmorfolina (250 mg, 2,47 mmol) u metilen hloridu (3 mL) dodaje se EDC (203 mg, 1,06 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći i potom podeli između etil acetata i vode. Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (1 N), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfatom), filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metilen hlorida i metanola, 12 : 1) dobija se naslovno jedinjenje., IR (ATR): 3297, 2957, 1687 i 1628 cm"'; APCI-MS( m/ z)[M + H]+ = 539.
Primer 754: N'-(4-hidroksibutil)-N3-{(lS)-2-hidroksi-l-(hidroksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-metil-N'-propilizoftalamid (X)
Korak 1
Smeši metil (2S)-3-[4-(benziloksi)fenil]-2-(tercijaIni-butoksikarbonil) aminopropano-ata (1,79 g, 4,65 mmol) u smeši THF, metanola i vode (1:2:1, 16 ml) dodaje se litijum hidroksid (340 mg, 13,9 mmol) i smeša se meša tokom 12 časova na 20 do 25 °C. Reakcija se prekine dodavanjem limunske kiseline (10%). Rezultujuća smeša se ekstrahuje etil acetatom (3 x 15 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju tri puta vodom, isuše se preko natrijum sulfata, filtriraju se i koncentruju se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila (2S)-3-[4-(benziloksi)fenil]-2-[(tercijalni-butoksikarbonil)amino]propionska kiselina koja se koristi bez prečišćavanja. Smeši (2S)-3-[4-(benziloksi)fenil]-2-[(tercijalni-butoksikarbonil)amino] propionske kiseline (10,0 g, 27,0 mmol) u THF (200 mL), koja se nalazi na -78 °C. dodaje se NMM (3,20 mL. 29,0 mmol) i izobutil hloroformat (3,8 mL, 29,0 mmol). Hladno kupatilo se uklanja, reakciona smeša se meša tokom 1 časa. a potom se filtrira. Filtrat se čuva hladan i koristi u narednom koraku. U ledeno hladnu mešanu smešu koja se sastoji od etra (1 10 mL) i kalijum hidroksida (40%, 25 mL) polako se dodaje 1 -metil-3-nitro-l-nitrozoguanidin (8.40 g. 57.0 mmol). Reakciona smeša se meša sve dok se ne završi izdvajanje gasa. Organska faza se odvaja i polako se dodaje ledeno hladnoj, mešanoj smeši koja se sastoji od mešanog anhidridnog filtrata iz Koraka 2. Pošto se reakciona smeša meša I čas, azot se upumpava u smešu tokom 10 minuta. Dobijena smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvara se etil acetatom (200 mL) i ispira se vodom (100 mL). Organska faza se ispira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio diazoketon, koji se prenosi dalje bez prečišćavanja, ili karakterizacije. U ledeno hladnu, mešanu smešu diazoketona u etru (100 mL) dodaje se hidrobromna kiselina (48%, 4 mL, 73 mmol). Hladno kupatilo se uklanja, reakciona smeša se meša tokom 30 minuta i podeli između etra i vode. Organska faza se izdvaja i ispira zasićenim rastvorom natrijum
bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio tercijerni-butil (lS)-l-[4-(benziloksi) benzil]-3-bromo-2-oksopropilkarbamat (IV) koji se upotrebljava bez dodatnog prečišćavanja, ili karakterizacije. Mešanoj smeši tercijerni-butil (lS)-l-[4-(benziloksi) benzil]-3-bromo-2-oksopropilkarbamata (IV) u smeši izopropanola i THF (2 : 1, 150 mL), na temperaturi od -78 °C, polako se dodaje natrijum borohidrat (1,15 g, 30,0 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 30 minuta posle čeća se doda voda (30 mL). Dobijena smeša se zagreva na 20 do 25 °C i koncentruje pod smanjenim pritiskom u vodenom kupatilu čija temperatura ne prelazi 30 °C. Čvrste rezidue se razlažu u etil acetatu i ispiraju se vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se suši preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio bromhidrin kao čvrsta supstanca. U ledeno hladnu, konstantno mešanu smešu bromhidrina u etanolu (150 mL) i etil acetatu (100 mL) dodaje se smeša kalijum hidroksid (l N) etanola (36 mL, 36 mmol). Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smeša se meša tokom 30 minuta. Dobijena smeša je odvojena između etil acetata i vode. Organska faza se odvaja i ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša heksana i etil acetata, 5:1) dobija se tercijerni-butil (lS)-2-[4-(benziIoksi)fenilj-l-[(2S)-oksiranil]
ctilkarbamat (V, kao 8 : 1 smeša siastereomera). NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.44 - 7.32. 7.14, 6.93. 5.07. 4.45. 3.61. 3.00 - 2,60 i 1,39.
Korak 2
Smeša 4-benziloksibuterne kiseline (2.69 g, 13,8 mmol), propilamina (0,82 g, 13.8 mmol), HOBt (2,05 g, 15.2 mmol), /V-metilmorfolina (1,68 g, 16.6 mmol) i EDC (2.91 g, 15,2 mmol) u DFM (6 mL) se meša na 20 do 25 °C tokom 18 časova. Smeša se razblaži etil acetatom (40 mL) i ispira vodom (10 mL), hlorovodoničnom kiselinom (1 N, 10 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (10 mL). Organska faza se izdvaja, isuši se preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio 4-(benziloksi)-N-propilbutanamid (2,59 g), APC1-MS( m/ z)[M + H]+ = 236.
Korak 3
Ledeno hladnom, konstantno mešanoj smeši 4-(benziloksi)-N-propilbutanamida (2,59 g, 11,0 mmol) u THF (8 mL) dodaje se litijum aluminijum hidrid (0,54 g, 14,3 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 40 do 50 °C tokom 5 časova. Ohlađena reakciona smesa se zasiti vodom (0,5 mL), rastvorom natrijum hidroksida (2 N, 1,0 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (0,5 mL), a potom se razblaži etrom (30 mL). Precipitat, koji se tada formira, profiitrira se i etarska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio N-[4-(benziloksi)butil]-N-propilamin (2,41 g), APCI-MS( m/ z) :222 [M + Hf.
Korak 4
Smeša N-[4-(benziloksi)butil]-N-propilamina (2,31 g, 10,44 mmol), 3-(etoksikarbonil)-5-metilbenzoične kiseline (2,18 g, 10,44 mmol), HOBt (1,56 g, 11,49 mmol), N-metoksimorfolina (1,37 mL, 12,52 mmol) i EDC (2,20 g, 11,49 mmol) u DFM (12 mL) se meša na 20 do 25 °C tokom 18 časova. Reakciona smeša se razblažuje etil acetatom (80 mL) i ispira vodom (3 x 20 mL), hlorovodoničnom kiselinom (1 N, 20 mL), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatom (20 mL) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (20 mL), isuši sc preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša heksana i etil acetata, 1:1) dobija se 3-{[[4-benziloksi)butil](propil)aminojkarbonil}-5-metilbenzoat (1,79 g). NMR (500 MHz, DMSO-</6): 5 7,80. 7,64, 7,40, 7.38-7,16, 4.50-4.43. 4.34-4.29. 3.53-3.30. 3.20-3.06, 2.41-2.36. 1,70-1,40. 1,36-1,29, 0,94-0,84 i 0,82-0.72; APC1-MS( m/ z) :[M + H]+ = 412.
Korak 5
Smeši 3-{[[4-benziloksi)butil](propil)-amino]karbonil}-5-metilbenzoata (1,75 g, 4,25 mmol) u smeši THF, etanola i vode (1:2:1, 30 mL) dodaje se litijum hidroksid (0,31 g, 12,76 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa, a potom se zakiseli do pH = 3 pomoću koncentrovane hlorovodonične kiseline (0,5 mL). Reakciona smeša se ekstrahuje pomoću etil acetata (2 x 30 mL), isuši preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobila 3-{[[4-benziloksi)butil] (propil) -amino]karbonil}-5-metilbenzoeva kiselina (IX, 1,63 g), ESI-MS( m/ z)[M + Hf = 384.
Korak 6
Smeša koja se sastoji od tercijernog-butil (lS)-2-[4-(benziloksi) fenil]-1-[(2S)-oksiraniljetilkarbamata (V, 1,58 g, 4,28 mmol) i 3-metoksibenzilamina (VI, 825 mikrolitara, 6,42 mmol) u izopropanolu (45 mL) zagreva se na 90 °C tokom 4 časa. Pošto se ohladi na 20 do 25 °C, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida, 98:1:1 do 95:4:1) dobija se t-butil (1S, 2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat (VII, 1,97 g), NMR (300 MHz, MeOH-d4) :5 7,41-6,79, 5,05, 4,33-3,33, 3,74, 3,54, 3,03-2,46 i 1,29; ESI-MS( m/ z)[M + H]+= 507.
Korak 7
t-Butil (lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propilkarbamat (VII, Korak 6, 2,34 g, 4,62 mmol) u dioksanu (10 mL) se tretira hlorovodoničnom kiselinom (12 mL 4,0 M smeše u dioksanu, 48 mmol) tokom 2 časa. Precipitat, koji se tada
formira, prikuplja se filtracijom, ispira se etrom i isuši se pod smanjenim pritiskom preko noći da bi se dobilo jedinjenje: (2R,3S)-3-amino-4-[4-(bentiloksi)fenil]-1 -[(3-metoksibenzil) amino]-2-butanol hidrohlorid (VIII). NMR (300 MHz. MeOH-t/4): 5 7.44-6.96, 5.05, 4,21. 3.83. 3.65 i 3,21-2.77;ESI-MS ( m/ z)[M + H]+ = 407.
Korak 8
Konstantno mešanoj, ledeno hladnoj smeši 3-{[[4-benziloksi)butil] (propil)atnino] karbonil}-5-metilbenzoeve kiseline (IX, 310 mg, 0,809 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(bentiloksi)fenil]-l-[(3-metoksibenzil)amino]-2-butanol hidrohlorida (VIII, 359 mg, 0,809 mmol) i bromtripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (415 mg, 0,890 mmol) u metilen hloridu (10 mL) dodaje se diizopropiletilamin (285 mikroL, 1,62 mmol) kap po kap. Dobijena smeša se meša na 0 °C tokom 30 minuta, a potom se zagreva na temperaturu od 20 do 25 °C. Posle 4 časa, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i podeli se između etil .. acetata i vode. Vodena faza se izdvaja i ekstrahuje pomoću etil acetata (3 x 15 mL), kombinovana organska faza se isuši preko magnezijum sulfata i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Koncentrat se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida, 96 : 3 : 0,5) da bi se dobilo jedinjenje: N'-{(lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benezil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil) aminojpropil}-N3-[4-(benziloksi)butil]-5-metil-N3-propilizoftalamid (X) NMR (300 MHz, aceton-cfe): 5 7.99-6,74, 5,01, 4,51-4,29, 4,36, 4,01, 3,80, 3,55-3,16, 2,98-2,82, 2,65-2,62, 2,36, 1,85-1,29, 1,01 i 0,68; ESI-MS( m/ z)[M + H]+= 772.
Korak 9
Smeša N'-{(lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benezil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}-NJ-[4-(benziloksi)butil]-5-metil-NJ-propilizoftalamida (X, lOOmg, 0,130 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10%, 100 mg) u apsolutnoj glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL) meša se u atmosferi vodonika pod 35 psi tokom 5 časova. Dobijena smeša se filtrira kroz dijatomejsku zemlju i ispira metanolom. Kombinovani filtrati se koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Koncentrat se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša dihlorometana, metanola i amonijum hidroksida, gradijent od 97 : 3 : 0,5 do 93 : 7 : 0,5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje: NMR (300 MHz, CD3OD): § 7,55-6,64, 4,19, 3.99-3,72, 3.63-3.36. 3.21-3,09. 2.79-2.69. 2.39, 1.90-1,40, 1,29 i 1,02-0.6; ESI-MS( m/ z)[M
Primer 756: NI-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)ainino] propil}-5-nictil-N3,N3 -dipropilizof'talamid (X)
Korak 1
Konstantno mešanoj smeši 3-[(dipropilamino)-karbonil]-5-metoksibenzoeve kiseline
(IX, 150 mg, 0,570 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(bentiloksi)fenil]-l-[(3-metoksibenzil) amino]-2-butanol hidrohlorida (VIII, 274 mg, 0,571 mmol), /V, /V-diizopropiletilamina (400 mikroL, 2,28 mmol) i HOBt (116 mg, 0,857 mmol) u dihlormetanu (10 mL) dodaje se EDC
(165 mg, 0,857 mmol). Dobijena smeša se meša na 20 do 25 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša se podeli između dihlormetana i vode. Vodena faza se izdvaja i ekstrahiuje dihlormetanom (3 x 15 mL). Kombinovana organska faza se ispira vodom, isuši se (magnezijum sulfatom) i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša dihlorometana, metanola i amonijum hidroksida, 97 : 3 : 0,05) da bi se dobilo jedinjenje N'-{(lS,2R)-l-[4-(benzoksi)benziI]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid, ESI-MS( m/ z)[M + H]+= 652.
Korak 2
Smeša N'-{(lS,2R)-l-[4-(benzoksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}-5-metil-NJ,NJ -dipropilizoftalamida (140 mg, 0,215 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10%, 140 mg) u apsolutnoj glacijalnoj sirćetnoj kislini (5 mL) mućka se pod atmosferom vodonika na 35 psi tokom 5 časova. Dobijena smeša se fdtrira kroz dijatomejsku zemlju i ispira se metanolom. Kombinovani filtrati se koncentrišu pod smanjenim pritiskom. Koncentrat se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida, gradijent od 97 : 3 : 0,05 do 93 : 7 : 0,05) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, IR (KBr) 2962, 2931, 1611, 1594, i 1263 cm"1; ESI-MS ( m/ z) [M + H]+= 562.
Primer 757: N'-^lS^RJ-l-bcnzil^^p^I^-dimetill'eiiiOpropilliiminoJ-Z-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3 -dipropilizoftalamid (X)
Korak 1
Smeša, koja se konstanto meša, a sastoji se od t-butil (lS)-l-[(2S)-oksiraniI]-2-feniletilkarbamata (V. 247 mg. 0.939 mmol), natrijum karbonata (299 mg, 2,82 mmol) i 3-(2.4-dimetilfenil)propilamina (VI, 628 mg, 2,82 mmol) zagreva se preko noći do refluksa. Reakciona smeša se hladi na 20 do 25 °C i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida, 98 : 2 : 1) dobija se jedinjenje t-butil (lS,2R)-l-benzil-3-{[3-(2,4-dimetilfenil)propil]amino}-2-hidroksipropilkarbamat (VII), NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7,22-7,16, 3,81, 3,18, 2,77, 2,54, 2,15, 2,13, 1,89 i 1,23.
Korak 2
Konstantno mešanoj smeši t-butil (lS,2R)-l-benzil-3-{[3-(2,4-dimetilfenil)propiI] amino}-2-hidroksipropilkarbamata (VII, 180 mg, 0,423 mmol) u dioksanu (2 mL) dodaje se hlorovodonična kiselina (0,32 mL 4 N smeše u dioksanu, 1,27 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći i koncentruje se pod smanjenim pritiskom da bi se dobio (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimetilfenil)propil]amino}-4-penil-2-butanol vodonik hlorid (VIII), NMR (300 MHz, CDC13): 5 7,14, 3,73, 2,70, 2,32 i 1,86.
Korak 3
Konstantno mešanoj smeši (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimetilfenil)propil]amino}-4-fenil-2-butanol vodonik hlorida (VIII, 163 mg, 0,411 mmol), 3-[(dipropilamino)karboniI]-5-metilbenzoeve kiseline (IX, 108 mg, 0,411mmol), HOBt (55 mg, 0,411 mmol) iN-metilmorfolina (133 mg, 1,32 mmol) u metilen hloridu (5 mL) dodaje se EDC (142 mg, 0,740 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći, a potom se podeli između etil acetata i vode. Organska faza se ispira hlorovodoničnom kiselinom (1 N), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, isuši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metilen hlorida. metanola i amonijum hidroksida, 95:5:1) ddobija se naslovno jedinjenje, IR (ATR): 3299. 2930 i 1614 cm"'; APCI-MS( m/ z)
Primer 765: NJ-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-|(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-mctil-N',N' -dipropilizoftalamid (X)
3-brom-4-metilbenzoeva kiselina (10,94 g, 43,25 mmol), bakar (1) cijanid (7.75g, 86,5 mmol) i l-metil-2-pirolidin (75 ml) zagrevaju se na 160 °C preko noći. Smeša se hladi i destiliše vakumom da bi se dobile rezidue, koje se mešaju u hlorovodoničnoj kiselini (6 N, 60 ml) tokom 10 minuta. Dobijena čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom, ispira se vodom, etrom i isuši se. Čvrsta supstanca se zagreva na 90 °C u natrijum hidroksidu (2 N, 250 ml) tokom 3 časa. a mešavina se tada hladi i meša preko noći na 20 do 25 °C. Reakciona smeša se zakiseli do otprilike pH 3 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, koja daje precipitat. Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom i ispira se vodom, a potom se titruje ključalom vodom, filtrira se i suši u vakumskoj paćnici na 60 °C. Čvrsta supstanca se rastvara u metanolu (75 ml), doda se koncentrovana hiorovodonična kiselina (5 ml) i smeša se refluksuje preko noći. Smeša se tada hladi i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metanola i metilen hlorida, 8 : 92) daje 5-(metoksikarbonil)-2-metilbenzoevu kiselinu.
U 5-(metoksikarbonil)-2-metilbenzoevu kiselinu (250 mg, 1,3 mmol) i trietilamin (0,72 ml, 5,2 mmol) u metilen hloridu (14 ml) dodaje se dietilcijanopirokarbonat (90%, 0,24, 1,4 mmol) uz mešanje. Posle 1 minuta, dodaje se (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoksibenzil)amino]-4-fenil-2-butanol dihidrohlorid (VIII, 485 mg, 1,3 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći. Smeša se koncentruje, posle čega usledi prečišćavanje hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metanola i metilen hlorida, 8 : 92) da bi se dobilo jedinjenje 3-[({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}karbonii]-4-metilbenzoat.
3-[({(IS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}karbonil]-4-metilbenzoat (200 mg, 0,42 mmol) se tretira litijum hidroksidom (39 mg, 0,96 mmol) u smeši
tetrahidrofurana. metanola i vode (2:1:1. 2 ml) i smeša se meša preko noći na 20 do 25 °C. Smeša se odspe i supernatatant se koncentruje da bi se dobilo jedinjenje 3-[({(IS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)am ino] propi I} karboni l]-4-metilbenzoeva kiselina.
3-[({(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}karbonil]-4-metilbenzojeva kiselina (124 mg, 0,27 mmol) se rastvori u trietilaminu (0,07 ml, 0,54 mmol) i metilen hloridu (3 ml) i tretira se dietilcijanopirokarbonatom (90%, 0,06 ml, 0.32 mmol) uz mešanje tokom 2 minuta. Dodaje se dipropilamin (0,04 ml, 0,32 mmol) i konstantno meša preko noći. Organska faza se razblažuje pomoću metilen hlorida i ispira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli (50 ml), a potom se isuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metanola i metilen hlorida, 8 : 92) daje naslovno jedinjenje, MS [M + H]+= 546,3.
Primer 766: N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(2-furil)-5-metilbenzamid (X)
N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-brom-5-metilbenzamid (X, Primer 761, 295 mg, 0,59 mmol), 2-furanilborna kiselina (133 mg, 1,19 mmol) i natrijum karbonat (366 mg, 2,95 mmol) se kombinuju u dimetilformamidu (5 ml), pa se kroz smešu propušta azota u mlazu tokom 15 minuta. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfino) paladijum (136 mg, 0,12 mmol) i smeša se zagreva preko noći na 100 °C. Smeša se hladi na 20 do 25 °C, razblažuje hloroformom (50 ml) i ekstrahuje pomoću vode (3 x 100 ml). Organska faza se izdvaja i ispira pomoću zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (2 x 100 ml) i zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli (100 ml), isuši se preko anhidrida natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Rezidue se podvrgavaju prečišćavanju hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša metanola i metilen hlorida, 8:92) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MS [M + H]+= 485,3.
Primer 792: 2-butilciklopropilamin hidrohlorid (VI)
Rastvor trietilfosfonoacetata (22,4 g. 0.1 mol) u 13 mL dietilen glikoldimetil etra se dodaje smeši koja se sastoji od 13 mL dietilen glikoldimetil etra i natrijum hidrida (60%. 5.7 g, 0,12 mola) u mineralnom ulju. Kada prestane izdvajanje vodonika. dodaje se 1,2-epoksiheksan (12 g, 0,12 mola) u dietilen glikoldimetil etar (12 mL). Smeša se meša tokom jednog dana na 25 °C i 3 časa na 140 °C. Smeša natrijum hidroksida (15 g u 25 mL vode) dodaje se na hladnom. Smeša refluksuje tokom 15 časova, razblažuje se pomoću hladne vode (100 mL) i ispira se etrom (3 x 50 mL). Zakiseli se na pH = 2 sumpornom kiselinom (25%), ekstrahuje se etrom (5 x 25 mL), etrar se isuši preko anhidrovanog natrijum sulfata, fdtrira se i koncentruje se da bi se dobila 2-butilciklopropankarboksilna kiselina. Kiselina (5,0 g, 0,035 mmol) u dihlormetanu (15 mL) se zagreva sa tionil hloridom (5,1 g, 3,1 mL) tokom 15 časova na 60 °C. Reakciona smeša se destiluje (76 °C do 80 °C) da bi se dobio kiseli hlorid koji se rastvara u acetonu (15 mL), hladi se na -10 °C i tretira sa natrijum azidom (2,2 g, 33,8 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smeša se meša na -10 °C tokom još jednog časa i potom se sipa preko leda / vode, ekstrahuje pomoću etra (3x10 mL), isuši se i pažljivo isparava do osušenosti na 20 do 25 °C pod smanjenim pritiskom. Rezidue se razlažu u toluenu (15 mL) i paživo se zagrevaju do 100 °C pri čemu se žustro mešaju tokom 1 časa. Dodaje se koncentrovana hlorovodonična kiselina (7 mL) i reakciona smeša refluksuje tokom 15 minuta. Kiseli sloj isparava do osušenosti da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MH+= 114,2.
Primer 793: 2-aminometil-3-metilfuran (VI)
3-metilfuronična kiselina (4,0 g, 32 mmol) se rastvara u DMF (10 mL) na 20 do 25 °C i dodaje se 1,1-karbonildiimidazol (5,7 g, 35 mmol). Posle 15 minuta, amonijak se upumpava u smešu tokom, otprilike, 2 minuta. Ova smeša se meša na 20 do 25 °C tokom 2 časa, a potom se smeša koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezidue se podele između etil acetata i 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje dodatnom količinom etil acetata (2 x). Kombinovana organska faza se ispira pomoću zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, potom zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli i isuši se preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Kristali, koji se formiraju stajanjem, izoluju se
filtracijom i ispiranjem malom količinom smeše etil acetata i heksana (80 : 20). MS(ESl) : MH+ : 126,1.
3-metilfuronični amid (317 mg, 2,5 mmol) se rastvara u suvom THF (5 mL). Litijum aluminijum hidrid (230 mg, 6,0 mmol) se dodaje ujedan deo. a smeša se zagreva do refluksa preko noći. Smeša se hladi na 0 °C i zasiti se dodavanjem smeše THF i vode (50 : 50). Smeša se potom razblaži sa THF i filtrira se kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat se koncentruje da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MS (ESI): (M + H)+ : 109,1.
Primer 794: 4-aminometil-3,5-dimetilizoksazol
Suspenzija 4-hlorometil-3,5-dimetilizoksazol (700 mg, 4,8 mmol) je suspendovan u koncentrovanom vodenom rastvoru amonijaka na 20 do 25 °C i žustro se meša preko noći. Reakciona smeša se ekstrahuje smešom izopropil alkohola i hloroforma (10> : 90, 2 x). Kombinovana organska faza se koncentruje pod mlazom azota. Rezidue se prečišćavaju hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija smešom metanola i metilen hlorida (5 do 20%, 1% trietilamin) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MR (CDC13, 300 MHz): 8 3,62, 2,37, 2,29 i 1,44.
Primer 795: 5-hidroksimetil-2-(2-metilpropil) tiazol (VI)
Izovalerotioamid se sintetiše po postupku koji je opisan uJ. Med. Chem. 41,602 do 617 (1998). Izovaleramid (10 g, 9,9 mmola) se suspenduje u suvom etru (400 mL), potom se doda fosfor (V) sulfid (4,4 g, 0,99 mmola) u delovima. Ovo se žustro meša na 20 do 25 °C tokom 2 časa, a potom se filtrira. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, a ostatak se upotrebljava bez daljeg prečiđćabanja: MS (ESI): MH+: 118,1
Izovalerotioamid (6,0 g, 51 mmola) i etil formilhloroacetat( Heterucycles32 (4), 693
- 701; (1991), 5,0 g, 33 mmola) se rastvaraju u suvom DMF (20 mL) i zegrevaju se na 95 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša se potom hladi na 0 °C i dodaje se hladna voda (50 mL). Smeša se bazifikuje do pH = 8 natrijum bikarbonatom u čvrstom stanju, a potom se izdvaja
etrom (3 \ 35 mL). Kombinovani organski ostatak se ispira vodom, a potom zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. suši se iznad magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (eluiranje smešom etil acetata i heksana 4 do 10%) da bi se dobilo željeno jedinjenje. NMR (CDCh. 300 MHz.) 5 8,27. 4,45 do 4.30. 3,70 do 3,50. 3.00 do 2,80, 2.30 do 2,10, 1,40 do 1.20 i 1.10 do 0,90.
Rastvor etil 2-(2-metilpropil)tiazola-5-karboksilata (2,05 g, 9,6 mmola) u THF (10 mL) se. uz mešanje, dodaje kap po kap suspenziji litijum aluminijum hidrida (730 mg, 19 mmola) u suvom THF (50 mL) na 0 °C. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se ostavi da se meša na 20 do 25 °C. Reakciona smeša se hladi na 0 °C, a sukcesivno se dodaju prvo voda (0,75 mL), zatim vodenim rastvor natrijum hidroksida (15%, 0,75 mL), pa voda (2,25 mL). Ova smeša se meša na 0 °C tokom 1 časa, potom se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, (THF i hloroform). Filtrat se koncentruje da bi se dobio 5-hidroksimetil-2-(2-metilpropil)tiazol, MS (ESI): MH+: 172,1.
Primer 796: 3-(2-metilpropil)-5-aminometilizoksazol (VI)
Izovaleraldehid (5,4 mL, 50 mmola) i hidroksilamin hidrohlorid (3,5 g, 50,4 mmola) se žustro mešaju u vodi (6 mL). Ovome se dodaje rastvor natrijum karbonata (2,65 g, 25 mmola) u vodi (15 mL). Ovo se žustro meša preko noći. Smeša se izdvaja etrom. Organski sloj se ispira vodom, potom se suši preko natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Ovo se upotrebljava u narednim reakcijama bez dodatnog prečišćavanja: MS(ESI): MH+: 102,1.
Proparglijamin (8,0 mL, 117 mmola) se rastvara u metilen hloridu (60 mL) i dodaje se di-/-butil dikarbonat (25 g, 114 mmola). Ovo se meša preko noći i koncentruje da bi se dobio BOC-zaštićeni propargijamin, koji se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja: MS (ESI): MH+: 178,0.
BOC-proparglijamin (6,2 g, 39,7 mmola) i izovalerokim (3,97 g, 39,3 mmola) rastvaraju se u metilen hloridu (60 mL) i dodaje se trietilamin (0,55 mL, 3,95 mmola). Ovo se hladi na 0 °C, pa se hlorovodonična kiselina (5% vodeni rastvor, 59,1 g) se dodaje kap po kap uz žustro mešanje. Po okončanju dodavanja, smeša se ostavi da se zagreje na 20 do 25 °C preko 22 časa. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se izdvoji metilen hloridom (2 \) Kombinovani organski sloj se ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. suši se preko magnezijum sulfata, filtrira se i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša etil acetata i heksana. 5 do 10%) da bi se dobilo BOC-zaštićeno naslovno jedinjenje. MS(ESl): MH+: 255,3
BOC-zaštićeni 3-(2-metilpropil)-5-aminometilizo'ksazol (2,4 g, 9,3 mmola) se rastvara u metilen hloridu (10 mL) i tretira se trifluorosirćetnom kiselinom (10 mL) na 20 do 25 °C. Ovo se meša na 20 do 25 °C tokom 70 minut, a potom se koncentruje. Proizvod se rastvara u metilen hloridu i ispira se vodenim rastvorom kalijum karbonata (1 M) do baznosti (pH =11). Organski sloj se izoluje, suši se preko natrijum sulfata, filtrira se i koncentruje da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MS (ESI): MH+: 155,2.
Primer 797:t-butil(3R)-2-okso-l-propiIazepanilkarbam.at (VI)
N-t-Boc-D-Lys-OH (10 g, 41,4 mmola) u DMF (4 litra) dodaje se benzotiazol-liloksitripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP, 18,3 g, 41,4 mmola) i natrijum bikarbonat (17,4 g, 206,8 mmola); reakciona smeša se meša na 20 do 25 °C tokom 12 časova. Reakciona smeša se onda koncentruje do zapremine od 50 mL i razblažuje etil acetatom i ispira se rastvorom natrijum bikarbonata 3 x, vodom, IM rastvorom kalijum bisulfata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu dobija se 5,05 g t-butil-(3R)-2-oksazapenilkarbamata u čvrstom stanju; upotrebljeni postupak je sličan onome opisanomu J. Med. Chem1999, 4193. M+H-(t-Boc) (m/e = 129,2), M+Na (m/e = 251,1).
Gore navedenom laktamu (2 g, 8,77 mmola) u suvom THF (20 mL) dodaje se smeša n-butillitijuma i heksana (2,5 M, 2,3 ml, 13,2 mmola) na 78 °C, reakciona smeša se meša tokom 1 časa i dodaje se 1-brompropan (3,2 ml, 35,1 mmola). Reakciona smeša se tokom 1 časa, hladno kupatilo se ukloni, a mešanje se nastavi tokom 16 časova. Dodaje se tetrabutilamonium jodid (0,49 g, 2,63 mmola) i reakciona smeša se ponovo meša tokom 16 časova. Reakciona smeša se izdvaja između smeše etil acetata i hlorovodonične kiseline + leda + vode, smeša se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli i koncentruje se. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na silika gelu se dobija naslovno jedinjenje, MS (M+Na+) 293.3.
Primer 798: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzi])-3-[(3-ctinilbenzil)aminol-2-liidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid (X)
Prateći postupak opisan u J. Am. Chem. Soc. 1986, 3150, so trifluorosirćetne kiseline N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,N"'-dipropilizoftalamida (92,9 mg, 0,117 mmola) se rastvara u trietilaminu (0,2 M, 0,6 mL)pre dodavanja PdC!2(PPh3)2 (3,3 mg, 0,005 mmola) i bakar (I) jodida (1,1 mg, 0,006 mmola). Reakciona smeša se zagreva do refluksa. Dok reakciona smeša refluktuje, dodaje se trimetilsilicilacetilen (0,02 ml, 0,14 mmola) špricem. Reakciona smeša refluktuje tokom 3 časa pod atmosferom N2 (g), a reakciona smeša se ohladi na 20 do 25 °C pre podele između vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Proizvod se izdvaja etil acetatom (3 x), ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se preko natrijum sulfata i filtrira se pre uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom.
TMS zaštićeni acetilen (0,117 mmola) se rastvara u metanolu (0,2 M, 0,5 mL) pre dodavanja kalijum hidroksida (1 M, 0,7 mL, 0,7 mmola). Reakciona smeša se meša na 20 do 25 °C tokom 6 časova, posle čega se smeša podeli između natrijum bikarbonata i etil acetata. Proizvod se izdvaja etil acetatom (3 x), ispira se zasićenim rastvorom kuhinjske soli, suši se preko natrijum sulfata i filtrira se pre nego što se rastvarač ukloni pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša 1,5 do 2% izopropanola i hloroforma pod normalnim uslovima; nekoliko kapi amonijum hidroksida na 100 mL eluenta) dobija se naslovno jedinjenje, MSm/ z (M+ H)+ = 576,3.
Primer 799: 1-fenilciklopropilamin (VI)
Prateći postupak opisan uN. W. Werner et. al., J. Org. Syn. Coll.Vol. 5, od 273 do 276, natrijum azid (0,915 g, 14,1 mmola) se polako dodaje rastvoru 1-fenil-ciklopropankerboksilne kiseline (1,0 g, 6,1 mmola) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (5 ml) i dihlormetanu (10 ml). Natrijum sulfat se precipitira iz rastvora. Reakciona smeša se zagreva na 50 °C tokom 17 časova i potom hladi n 0 °C. Smeša se bazifikuje na pl l = 11 natrijum hidroksidom (1 N) i izdvoji dihiormetanom (2 x). Organski slojevi su kombinovani. suše se preko natrijum sulfata, filtriraju se i koncentruju. Ostatak se prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel; smeša izopropil alkohola, hloroforma i amonijum hidroksida, 4 : 95 : 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MS (ESI+)zaC)HnN/)//r(M + Hr=134.
Primer 800: 7-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalenamin (VI)
7-metoksi-l-tetralon (2,0 g, 11,3 mmola), hidroksilamin hidrohlorid (1,56 g, 22,6 mmola) i natrijum acetat (1,8 g, 22,6 mmola) su suspendovani u smeši etanola i vode (3:1, 40 mL). Smeša se zagreva tokom 45 minuta na 100 °C. Smeša se ostavi da se ohladi preko noći i dobijeni precipitat se filtrira i ispira vodom da bi se dobio oksim kao međuproizvod, MS (ES) (M + H): 192,1. Oksim se rastvara u ledenoj sirćetnoj kiselini (25 ml) , doda se smeša paladijuma i ugljenika (500 mg) i na nastalu smešu se deluje preko noći vodonikom pod 50 psi na 20 do 25 °C. Kristali se filtriraju preko dijatomejske zemlje i ispiraju metanolom. Kombinovani filtrati se koncentruju. Koncentrat se titruje etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje, MS (Cl) (M + H)+: 178,2.
Primeri 1208- 1214 i 1226
1208 N'(t-butil)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid
1209 5-bromo-N'-(t-butil)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} izoftaiamid
1210 3-t-Butoksi-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}benzamid
12113-t-Butoksi-N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobcnzil)-3-[(3-etilbenzil)aininoJ-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid
1212N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}benzamid
1213 N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(trifluorometoksi)benzamid
1214 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(trifluorometoksi)benzamid
1215N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropiIizoftalamid (M+H)+ = 647,5
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja prema predmetnom pronalasku su generisana koriščenjem softvera Chemdravv Ultra v. 6.0.2, koji se može naručiti od Cambridgesoft.co, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140; softvera Namepro v. 5.09, koji se može naručiti od ACD labs, 90 Adelaide Street Wesr, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Kanada; ili su imena izvedena iz imena koja su generisana koriščenjem navedenih programa.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), 1UPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: www.acdlabs.com.
Jedinjenje formule:
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), 1UPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: www.acdlabs.com.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: www.acdlabs.com.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: vvww.acdlabs.com.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: www.acdlabs.com.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), kao i IUPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: www.acdlabs.com.
Jedinjenja navedena u Tabeli koja sledi dobijena su koriščenjem, u osnovi, postupaka koji su opisani gore i koji su šematski prikazani ispod.
Imena jedinjenja koja slede su generisana koriščenjem programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch v. 4.5. Adresa internet prezentacije kompanije ACD glasi: vvvvvv.acdlabs.coin. Korak 1: Iz rastvora jodida 1 (1,70 g, 4,36 mmol), Pd2dba3 (80 mg, 0,087 mmol), dppf (193 mg, 0,349 mmol) i trietilamina (882 mg, 8,72 mmol) u N-metilpirolidinu (10 mi) je odstranjen gas u atmosferi azota tokom 15 minuta. Dadat je 3-merkapto-l-propanol (402 mg, 4,36 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na 60 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organski sloj je ispran (2x) zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata u odnosu 1:1) dobijen je sulfid 2 (880 mg, 57%) u vidu žutog ulja: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,00 (s, IH), 7,85 (s, IH). 7,50 (s, IH), 3,92 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 0,78 (m, 3H); ESI MS m/z 354 [M + H]+.
Korak 2: U mešani rastvor sulfida 2 (880 mg. 2.49 mmol) u smeši sirćetne kiseline i vode u odnosu 1 : 1 (15 ml) dodat je vodonik peroksid 30% u višku. Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom, isušen (natrijum sulfat), filtriran i kocentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen su I fon (912 mg, 95%) u vidu svetio žutog ulja: *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9.51 (s. IH), 8,28 (s. IH). 8,1 I (s, IH). 3.99 (s. 3H), 3,71 (m. 2H), 3,55 (m, 2H). 3.44 (m. 2H). 3,38 (m, 2H), 2.1 1 (m, 2H). 1,88 (m. 2H), 1.78 (m, 2H), 0,77 (m, 3H), 0,56 (m. 3H); APCI MS m/z 387 [M + Hf.
Korak3: Rastvor sulfona iz koraka 2 (912 mg, 2,36 mmol) u smeši metanola, tetrahidrofurana i IN natrijum hidroksida u odnosu 3:1:1 (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 3 dodavanjem IN hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je sa hloroformom. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i kocentrovan, čime je dobijena kiselina 3 (860 mg, 98%) u vidu bele pene: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,48 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,08 (s, IH), 4,11 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), 0,79 (m, 3H).
Korak4: U mešani rastvor kiseline 3 (639 mg, 1,69 mmol), amina 4 (688 mg, 1,69 mmol), HOBt (251 mg, 1,86 mmol) i N-metilmorfolina (855 mg, 8,45 mmol) u metilen hloridu (15 ml) je dodat EDC (583 mg, 3,04 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorm natijrum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida u odnosu 93 : 7 : 1) dobijeno je jedinjenje ALB 8198 (5)
(400 mg, 34%) u vidu bele čvrste supstance: t.t. 62 -66 °C; IR (ATR) 3293, 2964, 2874, 1614 cm'1; 'H NMR (300 MHz, CDCb) 8 8,18 (s, IH), 8,06 (s, IH), 7.85 (s. IH), 7,28 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,62 (m, IH), 4,31 (m, IH), 3,79 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (m. 2H), 2,91 (m, 4H), 2,86 (m.lH), 2,60 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,73 (m. 2H), 1,56 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,03 (m, 3H), 0,72 (m, 3H); APCI MS m/z 688 [M + H]+; HPLC: postupak A, 8,36 min (>99%, AUC). Analitički proračun za C36H47F2N3O6Sx0,25H2O: C, 62,45; H, 6,92; N, 6,07. Nađeno: C, 62,21; H, 6,69; N, 5,97.
Korak 1: Smeša benzoata 6 (870 mg, 3,79 mmol) i natrijum tiometoksida (292 mg, 4,18 mmol) je mešana u THF (20 ml) na 40 °C. Nakon 48 časova, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i kocentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen sulfid 7 (650 mg, 87%) u vidu bele pene: ; 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,97 (s, IH), 7,88 (d, J = 8 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8 Hz, IH), 7,27 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
Korak 2: U mešani rastvor sulfida 7 (650 mg, 3,31 mmol) u smeši sirćetne kiseline i vode u odnosu 1 : 1 (25 ml) dodat je vodonik peroksid 30% u višku. Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i kocentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen sulfon 8 (540 mg, 72%) u vidu bistrog ulja: ; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,12 (s, IH), 8,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3, 98 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
Korak 3: Rastvor sulfida 8 (540 mg, 2,37 mmol) u smeši metanola, THF i 2N natrijum hidroksida u odnosu 3 : 1 : 1 (10 ml) je mešan na tokom noći. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 3 dodavanjem IN hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je sa hloroformom. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i kocentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena kiselina (406 mg, 80%) u vidu bele čvrste supstance: 'H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 5 8.02 (s. IH), 7,96 (d. J = 7 Hz. 1H). 7.64 (d, J = 7 Hz. IH). 7,57 (m, I H). 4.59 (s. 2H). 2.92 (s. 3H).
Korak 4: U mešani rastvor kiseline iz koraka 3 (260 mg, 1.21 mmol), HOBt (163 mg. 1.21 mmol). amina 4 (495 mg, 1,21 mmol), i N-metilmorfolina (612 mg. 6,05 mmol) je dodat EDC (418 mg, 2,18 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metilen hlorida. metanola i amonijum hidroksida u odnosu 93 : 7 : 1) dobijeno je jedinjenje ALB 8653 (9) (308 mg, 48%>): t.t. 147 - 149 °C; IR (ATR) 3286, 2961, 1633, 1596 cm"1; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 1 H)J,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,18 - 6,93 (m, 7H), 5,03 (br s, IH), 4,51 (s, 2H), 4,18 (br s, IH), 3,68 (s, 2H), 3,67 (m, IH), 3,12 (m, IH), 2.91 (s, 3H), 2,88 (m, IH), 2,61 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,13 (m, 3H); ESI MS m/z 531 [M + H]+; HPLC postupak A, 6,81 min (>99%, AUC). Analitički proračun za C3iH4oF2N404xO,25H:0: C, 62,85; H, 6,12; N, 5,23. Nađeno: C, 62,96; H, 5,83; N, 5,09. Korak 1: Rastvor hidroksida 10 (2,5 g, 11,1 mmol) i POCb (10,4 ml, 111 mmol) je mešan na 70 °C tokom 2,5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, izlivena je u ledenu vodu, paje rastvor mešan tokom noći. Vodena smeša je tazblažena sa CHCI3, isprana je zasićenim rastvorom NaHCCh i zasićenim rastvorom NaCI, isušena je (MgSOd), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen hlorid 11 (2,3 g, 85%) u vidu mrke čvrste supstance: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,39 - 8,36 (m, 2H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6 Hz, IH).
Korak 2: Rastvor hlorida 11 (500 mg, 2,1 mmol) i dipropilamina (2,8 ml, 21 mmol) je zagrevan na 150 °C u zapečaćenom reakcionom sudu tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen amin 12 (400 mg, 63%) u vidu braon ulja: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,55 (s, IH), 7,90 (d, J = 6 Hz, IH), 7,75 - 7,64 (m. 2H), 6,87 (d, J = 6 Hz. 1 H), 3.42 (q, J = 7 Hz, 4 H), 1,65 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 6H).
Korak 3: Rastvor amina 12 (350 mg. 1,1 mmol) i CuCN (204 mg. 2.2 mmol) u DMF (2 ml) je mešan na temp. refluksa tokom 24 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Pomešani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCI. isušeni su (MgS04). filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen nitril (279 mg, 100%) u vidu braon ulja, koje je korišćeno bez dalje karakterizacije.
Korak 4: Rastvor nitrila iz koraka 4 (279 mg, 1,1 mmol) u koncentrovanoj HC1 (4 ml) je zagreva na 150 °C u zapečaćenom reakcionom sudu tokom 14 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 25% vodenom rastvoru NH4OH i mešanje tokom 1 časa. Rastvor je acidifikovan do pH vrednosti od 4, paje ekstrahovan sa CHCI3 (3 x 50 ml). Pomešani organski slojevi su isušeni su (Na2S04), fdtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena kiselina 13 (104 mg, 35%) u vidu bele čvrste supstance: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 8 8,85 (s, IH), 8,15 (d, J = 8 Hz, IH), 8,01 (d, J = 6 Hz, IH), 7,79 (d, J = 7 Hz, IH), 7,21 (d, J = 6 Hz, IH), 3,47 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 0,83 (m, 6H); ESI MS m/z 273 [M + H]".
Korak 5: U mešani rastvor kiseline 13 (103 mg, 0,38 mmol), amina 4 (154 mg, 0,38 mmol), HOBt (77 mg, 0,57 mmol) i D1PEA (0,2 ml, 1,1 mmol) u metilen hloridu (4 ml) je dodat HATU (216 mg, 0,57 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim je podeljena između metilen hlorida i 1 N rastvora hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metilen hlorida i metanola u odnosu 9:1) dobijeno je jedinjenje ALB 8655 (70 mg, 31): t.t. 142 - 151 °C; IR (ATR): 3222, 1621, 1585, 1114, 848, 700 cm'1; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,46 (s, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, IH), 8,09 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 3H), 4,24 - 4,08 (m, 4H), 3,73 (br s, 4H), 3,54 (br s, 8H), 3,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,10 (br s, IH). 3.00 (m, IH), 2,87 (d, J = 8 Hz. IH), 2,56 - 2,50 (m, 2H), 1,75 (d, J = 6 Hz, 4H), 1,12 (t. J = 7 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 6H); APCI MS m/z 589 [M + H]+; HPLC: Postupak A, 7.21 min (>99%, AUC). Analitički proračun za C35H42F2N4O2x2HCIx0,5H2O: C, 62,68; H, 6,76; N, 8,35. Nađeno: C, 62,60; H, 6,89; N, 8,29.
Ketoni koji se koriste u ovom PRIMERU mogu se generalno dobiti na način koji je prikazan na Slici U.
Korak 1: U mešani rastvor halida (4,68 g, 20 mmol) u anhidrovanom toluenu (10 ml) dodati su (a-etioksivinil)-tributiltin (7,66 ml, 22 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paIadijum (0,715 g, 1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u atmosferi azota na 100 °C tokom 14 časova. Nakon hidrolize reakcione smeše sa 1 N rastvorom HC1 (100 ml), organski sloj je ekstrahovan sa dietil etrom (100 ml x 2), ispran je vodenim rastvorom kalijum fluorida (10%, 100 ml), isušen je magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen koriščenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija (10 - 20% smeša etil acetata i heksana), čime je dobijeno 2,5 g metil estra 3-acetil-5-metil-benzojeve kiseline u vidu bele čvrste supstance (prinos 65%). IR (pomak) 3090, 3078, 3019, 2998, 2952, 2920, 1716, 1681, 1608, 1596, 1448, 1435, 1273, 1237, 1234, 1197, 1118, 893 cm"1; 'H NMR (CDC!3) 8 8,44 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,01 (s, IH), 3,99 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); HRMS (FAB) proračun za C11H12O3 + H+= 193,0865, nađeno 193,0868.
Korak 2: U mešanu suspenziju kalijum hidroksida (zrnca) (5,0 g, 90,0 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 ml) dodat je metil estar 3-acetil-5-metil-benzojeve kiseline (0,8 g, 4,5 mmol) i l-jodopropan (2,9 ml, 36 mmol) na sobnoj temp. Reakciona smeša je zagrevana na 50 - 60 °C i mešana je tokom dodatnog 1 časa. Nakon hlađenja do sobne temp., reakciona
■cmpča ip i7livpnn n 1 Kl vnrlpni rastvor HCI (\00 mh VnHpni rastvnr ie eksf rahnvan dietil
etrom (80 ml * 2). Pomešani organski sloj je ispran slanim rastvorom (80 ml * 2). isušen je magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen koriščenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (30 - 40% smeša etil acetata i heksana). čime je dobijeno 0.316 g benzojeve kiseline u vidu svetlo-žute čvrste supstance (prinos 30%).
Korak 3: U mešani rastvor benzojeve kiseline iz prethodnog koraka (138.2 mg. 0,59 mmol) u DMF (3 ml) dodat je HATU (281 mg, 0,74 mmol), diizopropiletilamin (0.31 ml. 1.77 mmol), a zatim i amin (240 mg, 0,59 mmol) na sobnoj temp. Nakon mešanja tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je izlivena u 40 ml vode. Vodeni rastvor je ekstrahovan hloroformom (50 ml * 2), pa su organski slojevi prikupljeni, isprani vodom (40 ml x 2), 1 N rastvorom HCI (40 ml x 2), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml x 2) i slanog rastvora (40 ml x 2), isušeni su preko natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen koriščenjem hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (10% smeša metanola i dihlorometana), čime je dobijeno 198 mg željenog proizvoda u vidu svetio žute čvrste supstance (prinos 61 %).
Jedinjenje 14b (1 eq, 0,064 mmol, 37,6 mg) je rastvoreno u EtOAc pre dodavanja PtO (kataiitička količina) u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je mešana tokom 4 časa na sobnoj temp. pre nego što su primenom LC-MS detektovana dva proizvoda: 15 i 16. Sirova smeša je filtrirana kroz celit, a rastvarač je uklonjen u vakuumu, pre nego što je primenom HPLC izolovan svaki od proizvoda: 15 (13 mg. 34%. M+l f - 592.3) i 16(16 mg, 42%. M+rT = 594,3).
Jedinjenje 17 (1 eq, 0,46 mmol, 0,31 g) je rastvoreno u CH2CI2 i ohlađeno do 0 °C pre dodavanja B0C2O (1 eq, 0,46 mmol, o,l g) i katalitičke količine DMAP. Nakon što je koriščenjem TLC utvrđeno daje reakcija okončana (4 časa), rastvarač je jednostavno uklonjen u vakuumu, a proizvod je korišćen u sirovom obliku u sledećem koraku.
Jodo jedinjenje (1 eq, 0,13 mmol, 100 mg), Pd2dba3 (0,02 eq, 0,002 mmol, 2,4 mg), dppf (0,08 eq, 0,01 mmol, 5,8 mg), Et3N (2 eq, 0,26 mmol, 0,04 ml) i NMP (0,3 M, 0,4 ml) su stavljeni u zapečaćeni reakcioni sud i ispirani su - kroz rastvor su propuštani mehurići N2 (g) tokom 15 minuta. Dodat je etanetiol, paje reakcioni sud ponovo zapečaćen i mešan tokom 3 časa na 60 °C. U ovom trenutku, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana 3 * sa EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su zatim isprani slanim rastvorom (2 x), isušeni preko Na2SC»4, filtrirani i koncentrovani čime je dobijen željeni sirovi braon tioetar. Hromatografijom na koloni kroz Si02 sa 25% EtOAc u hekasnimaje dobijen prečišćeni proizvod (71,5 mg, 0,1 mmol, 77%).
Tioetar (1 eq, 0.08 mmol. 56.3 mg) je rastvoren u AcOH (0.4 ml) i tretiran sa 30% H2O2 (0.2 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 2 časa. U ovom trenutku, sirova smeša je podeljena između EtOAc i vode, a proizvodi su ekstrahovani 3 x sa EtOAc. Organski ekstrakti su isušeni preko Na;S04. filtrirani su i koncentrovani pre prečišćavanja hromatografijom na koloni kroz Si02 sa 50% EtOAc u heksanima, čime su dobijeni razdvojeni sa Boe zaštićeni sulfon i sulfoksid. Nakon deprotekcije sa TFA i prečišćavanja sa HPLC. dobijeni su konačni proizvodi 18 (17 mg, 33%, M+H+ = 644,2) i 19(18 mg, 35%, M+H' = 628.3).
Anilin (1 eq, 8,46 mmol, 1 g) je rastvoren u piridinu (1 M, 8,5 ml) i ohlađen je do 0 °C pre nego je dodat metil hloroformat (1,2 eq, 10,2 mmol, 0,96 g, 0,78 mi). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom noći uz mešanje. Zatim je koncentrovana, pa je u dobijeno ulje dodata voda, nakon čega se istaložila bela čvrsta supstanca. Beli talog je filtriran i ispran vodom, a zatim je isušen u vakuum pumpi tokom noći, čime je dobijen čist sirovi karbamat (1,4 g, 93%).
Karbamat (1 eq, 3,98 mmol, 0,70 g) je rastvoren u THF (8 ml) i ohlađen do 0 °C pre nego je dodat 1 M rastvor KotBu u THF (1,1 eq, 4,37 mmol, 4,37 ml). Nakon dodavanja KotBu, početni materijal je izašao iz rastvora, pa je dodato više THF (5 ml) zajedno sa dioksanom (2 ml). U ovom trenutku, uprkos kontinuiranom smanjenju rastvorljivosti, dodat je Me I (1,1 eq, 4.37 mmol, 0,62 g, 0.27 ml), paje reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom noći uz mešanje. Nakon 12 časova, reakciona smeša i dalje nije bila u obliku rstvora, a TLC je pokazala nepotpuno iskorišćavanje početnog materijala. Stoga, dodat je DMF (5 ml), paje reakciona smeša konačno prešla u oblik rastvora. Nakon mešanja tokom 5 dodatnih časova na sobnoj temperaturi, reakcija je okončana. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz celit. koncentrovana je. podeljena između vode i EtOAc. ekstrahovana je 3 x sa EtOAc i isprana slanim rastvorom.Organski ekstrakti su isušeni preko Na2S04, filtrirani su i koncentrovani. Prečišćavanjem kroz kratki sloj Si02 sa 30% EtOAc u heksanima je dobijen željeni metilirani karbamat koji je i dalje sadržao obojenu nečistoću koja nije bila detektovana pomoću TLC i NMR (0,76 g, kvantitativno).
Nitril (1 eq, 3,98 mmol, 0,76 g) je rastvoren u etanolu, paje N2 (g) propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja AcOH (1 eq, 3,98 mmol, 2,27 ml) i 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N2 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena so sirćetne kiseline željenog proizvoda. Proizvod je zatim podeljen između 10% NaOH (aq) i 20% smeše izopropanola i hloroforma, paje ekstrahovan 3 x Sa 20%> smešom izopropanola i hloroforma, čime je dobijena željena slobodna baza.
Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M+H+ = 639,3.
Anilin (1 eq. 16,9 mmol, 2 g) je rastvoren u piridinu i ohlađen do 0 °C pre dodavanja sulfonil hlorida (1,5 eq, 25,4 mmol, 2,91 g, 1,97 ml). Nakon dodavanja sulfonil hlorida, reakciona smeša je dobila svetio narandžastu boju. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temp. tokom noći uz mešanje. Nakon 12 časova, reakciona smeša je koncentrovana. podeljena između CEECE i NaHCC>3 (aq) i ekstrahovana 3 * sa CLECk Pomešani organski ekstrakti su isprani sa KEISO4 (aq) i slanim rastvorom, isušeni su preko Na:S04, filtrirani i koncentrovani, čime je dobijen bistar sirovi sulfonamid (3,34 g, kvant.).
Sirovi sulfonamid je rastvoren u acetonu pre dodavanja izdrobljenog CS2CO3, a potom i MeSCb. CS2CO3 se nije u potpunosti rastvorio. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temp. Nakon 12 časova, braonkasta reakciona smeša je koncentrovana pod zvonom, podeljena je između EtOAc i vode i ekstrahovana je 3 x sa EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su zatim isprani sa NaHC03 (aq) i KHSO4 (aq), isušeni su preko Na2S04, filtrirani su i koncentrovani, čime je dobijen sirovi metilirani sulfonamid. Koriščenjem TLC izmerene Rr vrednosti početnog sulfonamida i konačnog proizvoda su bile identične, ali su tačke bile različite boje. Brzim prečišćavanjem kroz sloj SiO? sa 30 - 40% EtOAc u heksanima dobijen je željeni proizvod (1,88 g, 93%).
Nitril (1 eq, 8,94 mmol, 1,88 g) je rastvoren u metanolu, paje Nb (g) propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja AcOH (1 eq, 8,94 mmol, 0,51 ml) i 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N2 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena so sirćetne kiseline željenog proizvoda. Proizvod je zatim podeljen između 10% NaOH (aq) i 20% smeše izopropanola i hloroforma. pa je ekstrahovan 3 x Sa 20% smešom izopropanola i hloroforma, čime je dobijena željena slobodna baza.
Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M+H+ = 659,3. 2 M rastvor dimetilamina u THF (1,2 eq, 11,88 mmol, 5,94 ml) je rastvoren u piridinu i ohlađen do 0 °C pre dodavanja sulfonil hlorida (1 eq, 9,9 mmol, 2 g). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom noći uz mešanje. Nakon 12 časova, reakciona smeša je koncentrovana, podeljena između CH2C12 i NaHCCb (aq) i ekstrahovana 3 x sa CH2CI2. Pomešani organski ekstrakti su isprani sa KHSO4 (aq) i slanim rastvorom, isušeni su preko NaaSCu, filtrirani i koncentrovani,.čime je dobijen čist sirovi sulfonamid (2,04 g, 98%).
Nitril (1 eq, 9,7 mmol, 2,04 g) je rastvoren u smeši etanola, metanola i THF sve do potpunog rastvaranja. N2 (g) je propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja AcOH (1 eq, 9,7 mmol, 0,56 ml) i 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N7 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena so sirćetne kiseline željenog proizvoda. Proizvod je zatim podeljen između 10% NaOH (aq) i 20% smeše izopropanola i hloroforma, pa je ekstrahovan 3 x sa 20% smešom izopropanola i hloroforma, čime je dobijena željena slobodna baza.
Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M+H+ = 659,3.
Anilin (1 eq, 8,46 mmol, 1 g) je rastvoren u piridinu (1 M, 8,5 ml) i ohlađen do 0 °C pre dodavanja metil hloroformata (1,2 eq, 10,2 mmol, 0,96 g, 0,78 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temp. tokom noći. Zatim je reakciona smeša koncentrovana, dodata je voda u rezidentno ulje, nakon čega se istaložila bela čvrsta supstanca. Beli talog je fdtriran i ispran vodom, a zatim isušen u vakuum pumpi tokom noći, čime je dobijen željeni čisti sirovi karbamat (1,4 g, 93%).
Nitril (1 eq, 3,43 mmol, 0,604 g) je rastvoren u etanolu, paje N2 (g) propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja AcOH (1 eq, 3,43 mmol, 0,2 ml) i 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N2 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom noći. Reakciona smeša je fdtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena so sirćetne kiseline željenog proizvoda. Proizvod je zatim podeljen između vode sa NH4OH i 20% smeše izopropanola i hloroforma, pa je ekstrahovan 3 x sa 20% smešom izopropanola i hloroforma, čime je dobijena željena slobodna baza.
Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M-t-H+ = 625,2.
Anilin (1 eq, 16,9 mmol, 2 g) je rastvoren u piridinu i ohlađen do 0 °C pre dodavanja sulfonil hlorida (1,5 eq, 25,4 mmol, 2,91 g, 1,97 ml). Nakon dodavanja sulfonil hlorida, reakciona smeša je dobila svetio narandžastu boju. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temp. tokom noći uz mešanje. Nakon 12 časova, reakciona smeša je koncentrovana, podeljena između CH2CI2 i NaHCCb (aq) i ekstrahovana 3 x sa CH2CI2. Pomešani organski ekstrakti su isprani sa KHSO4 (aq) i slanim rastvorom, isušeni su preko Na2SG"4, fdtrirani i koncentrovani, čime je dobijen bistar sirovi sulfonamid (3,34 g, kvant.).
Nitril (1 eq, 7,40 mmol, 1,45 g)je rastvoren u metanolu, paje Nt (g) propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja AcOH (1 eq, 7,40 mmol, 0,42 ml) i 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N2 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena so sirćetne kiseline željenog proizvoda. Proizvod je zatim podeljen između vode i 20% smeše izopropanola i hloroforma, paje ekstrahovan 3 x sa 20% smešom izopropanola i hloroforma, čime je dobijena željena slobodna baza.
Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M+H+ = 645,2
Aldehid (1 eq, 2,29 mmol, 0,3 g) i amin (1,05 eq, 2,40 mmol, 0,76 g) su rastvoreni u 1,2-dihloroetanu (40 ml), pa su tretirani molekularnim sitima (mala kašičica) uz nekoliko kapi AcOH. Reakciona smeša je mešana tokom 1 ćasa pre nego je dodat Na(OAc)3BH (1,3 eq, 2,98 mmol, 0,63 g). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Nakon 12 časova, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode, a proizvod je ekstrahovan 3 x sa EtOAc. Pomešani organski slojevi su isušeni preko Na^SOđ, filtrirani i koncentrovani, čime je dobijen sirovi čist željeni amin (kvant.).
Uklonjena je zaštita sirovom materijalu sa TFA i izreagovao je sa N-terminalom kao i obično. Za krajnji proizvod: M+fT = 577,2.
Fenol (I eq, 16,8 mml, 2 g) je pomešan sa CH2CF. ali se nije rastvorio, pa su zato dodati THF i aceton, ali do rastvaranja ponovo nije došlo. Smeša je ohlađena do 0 °C pre dodavanja NEt3 (1 eq, 16,8 mmol, 1,7 g, 2.3 ml), DMAP (1 eq, 16.8 mmol. 2.05 g) i dimetilkarbamil hlorida (1 eq, 16,8 mmol, 1,81 g, 1,55 ml). Nakon dodavanja NEt3. reagensi su se rastvorili. Reakcija je očigledno završena nakon mešanja tokom 2 časa. što je procenjeno koriščenjem TLC. Međutim, reakciona smeša je mešana još 2 dana. Nakon 2 dana, reakciona smeša je podeljena između CH2CI2 i NaHC03 (aq), paje ekstrahovana 3 x sa CFECk Pomešani organski ekstrakti su isprani sa 1 N HC1 i slanim rastvorom, isušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani, čime je dobijen bistar sirovi karbamat (3,04 g, 95%).
Nitril (1 eq, 16,0 mmol, 3,04 g) je rastvoren u etanolu, paje N2 (g) propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 5 minuta pre dodavanja 5% DeGussa Pd/C (1 kašičica). Ponovo je propuštan N2 (g) u vidu mehurića tokom 5 minuta, pre mešanja na Parr šejkeru u atmosferi H2 pri 55 psi tokom 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana, čime je dobijena željena slobodna baza.
- Sirova slobodna baza je korišćena za otvaranje epoksida. Za krajnji proizvod: M+H+ = 639,3.
Oksazol (3,15 eq, 1,89 mmol, 0,13 g) je odmeren u flaši s ravnim dnom koja je isušena u pećnici, zatim je rastvoren u THF (3 ml) i ohlađen do -78 °C pre nego je dodat 1,6 M rastvor nBiLi u heksanima (3,48 eq, 2,09 mmol, 1,3 ml). Nakon mešanja tokom 30 minuta na -78 °C. ukapavanjem je dodat 1.0 M rastvor ZnCl; u THF (9,06 eq. 5,4 mmol. 5.4 ml). U ovom trenutku mešanje je obustavljeno zbog povećanja viskoznosti ili zbog očvršćavanja u reakcionom sudu. Rastvor je zagrevan do 0 °C tokom tokom 1 časa pre nego je dodata F1C1 so AN 104574-7 (1 eq, 0,6 mmol, 0,429 g) zajedno Pd(PPh3)4- Smeša je zagrevana na temp. refluksa tokom 1 časa. Zatim je podeljena između EtOAc i vode, ekstrahovana je 3 x sa EtOAc, isprana je slanim rastvorom, isušena preko Na^SOi, filtrirana i koncentrovana. Flromatografijom na SiO: sa 2 - 5% smešom MeOFl i CEECE uz nekoliko kapi NFl4OH. dobijen je bistar željeni proizvod (95%. 0,35 g, M+H+ = 619,2).
2-DipropilkarbamoiI-6-metil-izonikotinska kiselina
Pripremljen je rastvor 23,7 mmol (1,0 eq) 2-hloro-6-metilizonikotinske kiseline u 32 ml 30% smeše MeOH i THF. Reakcionoj smeši je ukapavanjem dodato 30,0 mmol (1,3 eq)
(trimetilsilildiazo)metana. Reakcija je okončana nakon mešanja na s.t. tokom noći. U reakcionu smešu je dodato nekoliko kapi glacijalne sirćetne kiseline pre koncentrovanja na rotacionom uparivaču, čime je dobijen proizvod 2, kvantitativno.
U osušenu flašu sa okruglim dnom je dodato 22 mmol (1.0 eq) metil estra 2, 0,45 mmol (0.02 eq) tris(dibenzlidenaceton)dipaladijuma (0), 0,90 mmol (0,04 eq) 1,1-bis(direnilfosfin)ferocena, 28.3 mmol (0.13 eq) praha metalnog cinka i 10,7 mmol (0,5 eq) cink cijanida. Reakcioni sud je ispiran gasovitim azotom tokom 5 minuta, pa je špricom dodato 45 ml N.N-dimetilacetamida. Reakcioja je okončana nakon refluktovanja uz energično mešanje tokom 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i isprana je sa 2 N NEEOH (3 * 50 ml), a zatim i zasićenim rastvorom NaCI (50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni peko Na2S04, pa su filtrirani pod vakuumom. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom i prečišćen je hromatografijom na koloni smešom heksana i EtOAc (8 : 2), čime je dobijen proizvod 3, prinos 34%.
Pripremljen je rastvor 1,2 mmol (1,0 eq) nitrila 3 u 5 ml metanola. Reakcionoj smeši je dodato 6,7 mmol (5,7 eq) NaOH. Nakon mešanja tokom 1 časa na s.t., dodato je 5 ml vode. Reakcija je okončana nakon mešanja tokom dodatnih 1,5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa CHCI3 i isprana je sa 2 N HC1. Organski ekstrakti su prikupljeni i isušeni preko Na2S04, pa su filtrirani u vakuumu. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom, čime je dobijen proizvod 4, prinos 61%>.
Pripremljen je rastvor 0,7 mmol (1,0 eq) karboksilne kiseline 4 u 6 ml dihlorometanu. Reakcionoj smeši je dodato 1,8 mmol (2,6 eq) 4-metilmorfolina. Reakcioni sud je postavljen na led kako bi se smeša ohladila pre dodavanja 0,8 mmol (1,1 eq) HBTU i 0,8 mmol (1,2 eq) dipropilamina. Reakcija je okončana nakon zagrevanja smeše do s.t. tokom noći uz mešanje. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (25 ml) i isprana je vodom (2 x 25 ml), a zatim i zasićenim rastvorom NaHC03 (2 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni preko Na7S04, pa su filtrirani u vakuumu. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom, čime je dobijen proizvod 5, prinos 64%.
Pripremljen je rastvor 0,5 mmol (1,0 eq) izoftalata 5 u 2 ml metanola. U reakcionu smešu je dodato 4,5 mmol (9,3 eq) NaOH. Nakon mešanja tokom 2 časa na s.t., u smešu je dodato 2 ml vode. Reakcija je okončana nakon mešanja tokom dodatnih 1,5 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana je vodom (2 x), a zatim i zasićenim rastvorom NaHC03 (2 x). Vodeni ekstrakti su prikupljeni i acidifikovani sa konc. HCI. Za ekstrakciju je korišćen rastvor CHCl3/iPA (1:3). Organski ekstrakti su prikupljeni, isprani zasićenim rastvorom NaCI, isušenisu preko Na2S04 i filrirani u vakuumu. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom, čime je dobijen proizvod 6.
Koriščeni su eksperimentalni postupci kako bi se dobili proizvodi od 1 do 3, kao što je opisano u sledećim referencama: Burness, D. M.; J. Org. Chem.; 1956, 21, 97 i Daves, G. D., O'Brien, D. H., Levvis, L. & Cheng, C. C; J. Heterocvcl. Chem., 1963, 1, 130.
U flašu sa okruglim dnom od 50 ml koja je osušena u pećnici dodato je 3,6 mmol (1,0 eq) halopirimidina 3, 5,4 mmol (1,5 eq) tributil(vinil)kalaja, 0.09 mmol (0,03 eq) bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorida, 4,1 mmol (1,1 eq) tetraetilamonijum hlorida, 3,8 mmol (0,9 eq) kalijum karbonata i 7,5 ml suvog DlMF. Reakcija je okončana nakon retluktovanja u kondenzatoru sa ulazom za azot tokom 2 časa. Reakciona smešaje razblažena sa EtOAc (30 ml) i isprana vodom (2 * 30 ml), a zatim i zasićenim rastvorom NaCI (30 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni preko NaiSOj, i filtrirani u vakuumu. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom, prečišćen je hromatografijom na koloni sa smešom heksana i EtOAc (9 : 1), čime je dobijen proizvod 4. prinos 42%.
U maloj boci je pripremljen rastvor 1,53 mmol (1 eq) stirena 4 rastvaranjem u minimalnoj količini EtOH. U reakcionu smešu je dodata 0.1 ml glacijalne sirćetne kiseline, a zatim i katalitička količina 10% (wt) paladijuma na ugljeniku. Reakcija je okončana nakon boravka u hidrogenatoru tokom 30 minuta pri 50 psi. Reakciona smeša je filtrirana u vakuumu kroz celit i isprana je sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan rotacionom evaporacijom, čime je dobijen proizvod 5.
Polazni diamin (cea 18 mg, cea 0,05 mmol) i 1 eq sulfonil hlorida rastvoreni su u 1 ml piridina na -5,0 °C u bočici od jednog drama. Smešaje ostavljena da izreaguje tokom 18 časova. Nakon toga, piridin je rastvoren, a dobijena smešaje pripremljena za LC-MS analizu koriščenjem Hevvlett - Packard 1050 Series HPLC aparat povezan sa Thermo - Finnigan LCQ Deca MS aparatom. Na osnovu rezultata LC-MS analize, konačni proizvod je prečišćen koriščenjem Varian Pro Star preparativne HPLC.
Primer SP-151: Sinteza N-teraiinalne dipropilaminske zamenc
Primer SP-152: Sinteza N-terminalnih glutarata
i
Od 11 jedinjenja koja su dobijena u ovoj biblioteci, dva su dobijena koriščenjem dikarboksilne kiseline kao početnog materijala, a ostali devet je već bilo u obliku glutar-anhidrida. Kako bi se sprečilo da dikarboksilne kiseline stvaraju diamine, po 0,1 mmol svake od kiselina je reagovalo sa 1 eq EDC u 1 ml dihlorometanu tokom 1 časa na s.t. Kada su svi početni materijali dobijeni u obliku glutar-anhidirida, po 0,1 mmol svakog je pomešano sa 0,1 mmol dipropilamina u 1,5 ml dihlorometanu tokom 2 časa na s.t. Nastale kiseline su zatim reagovale sa 1 eq HEA dela koriščenjem 1,1 eq HATU kao vezujućeg sredstva. Kao baza je korišćeno 3 eq za polistiren vezanog diizopropiletilamina. Sve reakcije su se odvijale u 1,5 ml DMF tokom 4 časa na s.t. Proizvodi su zatim prečišćeni koriščenjem Varian Pro Star preparativne HPLC.
Primer SP-153: Reprezentativni postupak na Slici Y (R= I)
U energično mešanu smešu jodobenzil cijanida 1 (3 g, 12,35 mM), benziltrietilamonijum hlorida (TEBAC, 100 mg) i l-bromo-2-hloroetana (BCE, 15 ml), ukapavanjem je dodavan 50% vodeni rastvor NaOH (20 ml) tokom 35 minuta (50 °C). Nakon toga, reakciona smešaje mešana na 50 °C tokom dodatna 2 časa, a zatim na s.t. tokom 2 časa. Dodata je voda do ukupno 100 ml, paje smeša ekstrahovana dihlorometanom (3 x 25 ml). Organski ekstrakti su isprani vodom, 5%> vodenim rastvorom HC1, pa ponovo vodom, a zatim su isušeni preko Na2SOđ i koncentrovani. Proizvod je prečišćen Kugelrohr destilacijom. Prinos 2 - 3,3 g ( 99%) ; MH+ (CI) 269,9.
Dobijanje amida 3. Smeša jedinjenja 2 (13,3 mM), 25%> vodenog rastvora KOH (0,34 ml), 30% H2O2 (17,5 ml) i MeOH (100 ml) je zagrevan na 55 °C tokom 7 časova. TLC je pokazala odsustvo početnih materijala. Reakciona smešaje koncentrovana i isušena u vakuumu. Prinos 95%; MH+ (CI) 288,0.
Hidroliza jedinjenja 3. Amid 3 (14 mM)je rastvoren u maloj količini MeOH (5 ml) i 10% vodenom rastvoru NaOH (80 ml), pa je smeša refluktovana tokom 6 časova. Smeša je ohlađena i acidifikovana sa 15% HCI do pH vrednosti od oko 2. Rastvarač je delimično evaporisan, a bela čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom. Prinos kiseline 4 je 85%; MH+ (CI) 288,9.
Dobijanjehlorida kiseline5. Reakciona smeša kiseline 4 (8 mM) i t ion i 1 hlorida (2,0 g. 1,23 ml) u CH2C1: (10 ml) je zagrevana na 50 °C (refluks). Sledećeg dana je rastvarač uklonjen na rotacionom uparivaču, a ostatak je isušen u vakuumu. Proizvod je korišćen odmah, bez prečišćavanja.
Kurtius-ovakonverzija.Hlorid kiseline 5 (6,5 mM) je rastvoren u acetonu (15 ml), ohlađen je do -10 °C i tretiran natrijum azidom (1,8 g u 5 ml vode). Nakon mešanja tokom 1 časa na - 10 °C, reakciona smešaje izlivena u 100 ml hladne vode, paje azid ekstrahovan u toluenu. Toluenski sloj je ispran vodom i isušen. Toluenski rastvor je delimično koncentrovan (do 15 ml), a ostatak je pažljivo zagrevan na 100 °C tokom 1 časa. Dodata je konc. HC1 (8-10 ml), paje reakciona smeša refluktovana tokom 15 minuta uz energično mešanje. Beli kristali su dekantovani i isušeni u vakuumu. Prinos jedinjenja 6 je 84% (R = I); MH+ (CI) 260,2.
Primer SP-154: Sinteza 2-izobutil-5-(l-aminocikloprop-l-il)tiazola:
Navedeni postupak je adaptiran iz: Wilk, B. K.. Synth. Commun. 1993, 23, 2481 - 4. U rastvor tiazol metil alkohola (753 mg, 4,4 mmol) i trifenilfosfina (1,74 g, 6,63 mmol) u suvom THF (10 ml) na 0 °C ukapavanjem uz mešanje dodat je dietil azodikarboksilat (DEAD, 1,0 ml, 6,4 mmol). Nakon 10 minuta, ukapavanjem uz mešanje je dodat aceton cijanohidrin (Aldrich, 0,6 ml, 6,6 mmol). Nastali rastvor je mešan na 0 °C tokom 10 minuta, a zatim na s.t. tokom 3 časa, nakon čega je smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (eluiranje smešom EtOAc i heksana; Rt- proizvoda = 0,73, u 60%> smeši EtOAc i heksana), čime je dobijeno žuto ulje (516 mg, 65%).
Navedeni postupak je adaptiran iz: Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 355 - 9. U rastvor cijanida (516 mg, 2,9 mmol), l-bromo-2-hloroetana (3,5 ml, 42 mmol) i benziltrietilamonijum hlorida (25 mg, 0,09 mmol) na 50 °C dodat je natrijum hidroksid (vodeni rastvor, ukupno 5,0 ml). Smešaje zagrevana na 50 °C tokom 2 časa, a zatim jod 2 časa na s.t. Voda je dodata do ukupne zapremine od 20 ml, paje smeša ekstrahovana sa CHiCE (3 x 10 ml). Pomešani organski ekstrakti su isprani (voda, 1 N HCI. voda), isušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (eluiranje 20% smešom EtOAc i heksana), čime je dobijen proizvod u vidu ulja (403 mg, 68%o); MH+ (CI) 207,1.
Navedeni postupak je adaptiran iz: Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 355 - 9. Ciklopropilarilcijanid (403 mg, 1,96 mmol) je rastvoren u MeOH (15 ml), pa su na s.t. dodati 30% vodonik peroksid (2,7 ml) i 25% KOH (vodeni rastvor, 0,05 ml). Rastvor je zagrevan na 55 °C tokom 7 časova. Reakciona smešaje zatim koncentrovana u vakuumu i uskladištena u zamrzivaču tokom noći. Proizvod je korišćen u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja.
Sirovi amid je rastvoren u minimalnoj količini MeOH (1 ml), pa je dodata 2,5 N NaOEI (aq, 10 ml). Suspenzija je zagrevana na temperaturi refluksa (temp. kupatila 105 °C) tokom 6 časova, nakon čega je ohlađena do 0 °C i acidifikovana do pH vrednosti od 3 koriščenjem 3 N HCI (aq). Proizvod je delimično kocentrovan, a zatim ekstrahovan sa CHCI3 (3 x). Pomešani ekstrakti su isušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani, čime je dobijena čvrsta supstanca (189 mg, 43%); MH+ (CI) 226,1.
Karboksilna kiselina (189 mg, 0,84 mmol)je rastvorena u CH2CI2 (5 ml), paje na s.t. dodat tionil hlorid (0,2 ml, 2,7 mmol). Smešaje zagrevana na temp. refluksa (temp. kupatila 55 °C) tokom 3,5 časova, nakon čega je smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Sirovi hlorid kiseline je rastvoren u acetonu (4 ml), paje dodat rastvor natrijum azida (270 mg, 4,2 mmol) u vodi (1 ml) na -15 °C. Nakon 1 časa na temperaturi od -15 °C, dodata je voda (20 ml), pa je acil azid ekstrahovan u toluenu (3 x). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (Na2S04), filtrirani i parcijalno koncentrovani (do zapremine od oko 30 ml). Rastvor je zatim zagrevan na 100 °C tokom 1 časa. Zatim je dodata konc. HCI (aq, 2 ml), paje smeša zagrevana na temp. refluksa tokom 15 minuta. Zatim je ohlađena do 0 °C. bazifikovana je sa 10 N NaOH (aq), a zatim ekstrahovana sa CHCb (3*). Pomešani ekstrakti su isušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani, čime je dobijeno ulje (Rf = 0,37 u 5% smeši MeOH i CH2C12; ninhidrinska vizuelizacija); MH+ (CI) 197,1.
Primer SP-155 - Postupak A
Sinteza jedinjenja 2 - 2,2-diokso-l,2,3,4-tetrahidro-2A.6-benzo[c][l,2]tiazin-4-ilamina
Rastvor 0,58 g (2,7 mmol) oksima 1 (dobijen prema postupku opisanom u: J. Heterocvclic. Chem. 17, 1281 (1980), identično jedinjenje je opisano u ovom opisu) u 13 ml smeše vode i tetrahidrofurana (THF : H20 = 10 : 1) mešanje u atmosferi argona. Zatim je u rastvor jedinjenja 1 tokom 3 časa dodavan aluminijum amalgam (0,52 g, 19 mmol, 7 eq iz Reynolds-ove aluminijumske folije za teške uslove rada), koji je dobijen sekvencijalnim izlaganjem (10 - 20 s) malih traka rastvoru 1 N KOH, destilovanoj vodi, 0,5% živinom hlorida, destilovanoj vodi i suvom THF. Reakciona smešaje mešana tokom noći, a zatim je filtrirana kroz celit, paje rastearaš evaporisan, čime je dobijeno 510 mg jedinjenja 2 (94%), u vidu narandžastog ulja, koje je polako očvrsnulo. Masena spektroskopija (CI) (MH+): 199,1.
Jedinjenje iz Primera SP-155 može da se koristi za otvaranje odgovarajućeg sa boe zaštićenog amino epoksida, čime se dobija jedinjenje iz Primera SP-I55A. Ovo jedinjenje zatim može da se deprotektuje koriščenjem postupaka koji su dobro poznati u struci, čime se dobija slobodni amin, sa kojim zatim može da se dalje manipuliše.
Primer SP-156 - Postupak B
Sinteza jedinjenja 4: 2,2-diokso-3,4-dihidro-2H-2X6-benzo[e][l,2]oksatiin-4-ilamina
Amin 4 (masena spektroskopija (Cl) (MH+): 200,0) je dobijen prema postupku A koji je gore opisan, počevši od lH-2,l-benzotiazin-4(3H)-ona, oksima, 2,2-dioksida 3. Oksim 3 je dobijen počevši od komercijalno dostupnih l,2*-benzokastiin-4(3H)-ona, 2,2-dioksida [49670-47-5].
Jedinjenje iz Primera SP-156 može da se koristi za otvaranje odgovarajućeg sa boe zaštićenog amino epoksida, čime se dobija jedinjenje iz Primera SP-156A. Ovo jedinjenje zatim može da se deprotektuje koriščenjem postupaka koji su dobro poznati u struci, čime se dobija slobodni amin, sa kojim zatim može da se dalje manipuliše.
Rc i Rd su nezavisno vodonik, halogen, alkoksi ili alkil grupa.R\je 3,5-difluorobenzen: Zje ostatak iz grupe koja će se vezati sa aminom, uključujući, na primer, derivate karboksilne kiseline (kao što je izoftalamid), derivate sulfonske kiseline (kao što je p-toluensulfonska kiselina), derivate haloalkana (kao što je jodopentan) i arilhaloalkil derivate (kao što je benzilbromid).
Primer SP-157: Dobijanje t-butil (2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksi-3-({3-[(l-propilbutil)sulfonil]alanil}amino)butil(3-etilbenzil)karbamata
Korak A. U flašu od 250 ml sa okruglim dnom opremljenu sa prečkom za magnetno mešanje i ventilom za N2 je usuto 5,0 g (34 mmol) 4-merkapto heptana u 50 ml metanola. Reakcioni sud je ispunjen sa 3,6 g (36 mmol) trietilamina i mešanje na s.t. tokom 45 minuta, nakon čega je HPLC pokazala daje reakcija okončana. Reakciona smešaje zatim tretirana sa 47.2 g (77 mmol) oksona. Nakon 90 minuta, HPLC je pokazala da je oskidacija do željenog sulfona okončana. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode, paje organski sloj ispran slanim rastvorom, isušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 9.2 g (86%) metil N-acetil-3-[( 1-propilbutil)sulfonil]alaninata u vidu bezbojnog ulja. M + H = 308 g/m.
Korak B. U flašu od 250 ml sa okruglim dnom opremljenu sa prečkom za magnetno mešanje, refluksnim kondenzatorom i ventilom za N? je usuto 9,2 g metil N-acetil-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninata u 50 ml sirćetne kiseline i 50 ml konc. HCI. Rastvor je refluktovan tokom 4 časa, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ispran toluenom (2 x) i isušen u vakuumu tokom noći, čime je dobijeno 7,8 g željene 3-[(l-propilbutil)sulfonil]alanin HCI soli.
Korak C. U flašu od 250 ml sa okruglim dnom opremljenu sa prečkom za magnetno mešanje i ventilom za N2 je usuto 7,8 g (27 mmol) 3-[(l-propilbutil)sulfonil]alanina i 7,4 g (30 mmol) N-Cbz sukcinamida u 100 ml metilen hlorida. Reakciona smešaje ohlađena do 0 °C, paje ukapavanjem dodato 6,9 g NMM. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do s.t. i mešana je tokom 4 časa, nakon čega je HPLC analiza pokazala da je reakcija okončana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i podeljena između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 11.4 g N-[(benziloksi)karbonil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alanina koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. M + H = 386.
Korak D. U flašu od 250 ml sa okruglim dnom opremljenu sa prečkom za magnetno mešanje i ventilom za N2 je usuto4,0 g (10 mmol) N-[(benziloksi)karbonilj-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alanina i 1,2 g (12 mmol) (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida u 50 ml anhidrovanog metilen hlorida. U reakcionu smešu je dodato 5,6 ml (51 mmol) NMM, 1,7 g (13 mmol) hidroksibenzotriazola i konačno 3,1 g (16 mmol) l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida. Nakon mešanja na s.t. tokom 3 časa, HPLC analiza je pokazala daje reakcija okončana. Reakciona smešaje razblažena metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 0,5 M rastvorom limunske kiseline i slanim rastvorom. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, filtriranje i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen N"-[(benziloksi)karbonil]-N'-;(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninamid. U flašu od 50 ml sa okruglim dnom opremljenu sa prečkom za magnetno mešanje i ventilom za Nije usut sirovi ostatak u anhidrovanom metilen hloridu. Reakciona smešaje ohlađena do 0 °C, paje dodato 2,5 g (12 mmol) di-t-butil dikarbonata i 1.2 ml (11 mmol) N-metil morfolina. reakciona smešaje ostavljena da se zagreje do s.t. i mešana je tokom 18 časova, nakon čega je HPLC analiza pokazala daje reakcija okončana. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, fdtriran je i koncentrovan u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen na silika gelu hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija koriščenjem gradijenta rastvarača od 5 - 40% etil acetata u heksanu, čime je dobijeno 3,4 g N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-N-[(t-butiloksi)karbonil]-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamida. M +Na= 824.
Korak E. Fisher-Porter boca je ispunjena sa 3,4 g (4,2 mmol) N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-N-[(t-butiloksi)karbonil]-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-alaninamida u 50 ml metanola. Nakon oslobađanja gasa sa azotom, dodato je 1,6 g 5% Pd/C (Degussa E101 50% voda). Reakcioni sud je ispran azotom pod pritiskom od 40 psi (4 x), a zatim je ostavljen u atmosferi vodonika pod pritiskom od 50 psi. nakon 15 minuta, HPLC analiza je pokazala daje reakcija okončana. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, a filtrat je koncentrovan u vakuumu, čime je dobijeno 2,4 g N'-{(lS,2R)-N-[(t-butiloksi)karbonil]-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alanina. M + H = 668.
Jedinjenje 2 je dobijeno prema Postupku A Primera SP-155. Takođe, otvaranje epoksida sa jedinjenjem 2 (videti Postupak A Primera SP-155) je postignuto prema postupku opisanom u: Bennett, Frank. Svnlett 1993, 703 - 704. Masena spektroskopija (CI) (MH+): 643,7.
2,2-Diokso-l,2,3,4-tetrahidro-2X6-benzo[c][l,2]tiazin-4-ilamin
Jedinjenje 2 je dobijeno prema Postupku A Primera SP-155, Takođe, otvaranje epoksida sa jedinjenjem 2 (videti Postupak A) je postignuto prema postupku opisanom u: Bennett, Frank. Synlett 1993, 703 - 704. Masena spektroskopija (Cl) (MH+): 643,7.
Primer SP-160: Sinteza t-boc-NH-di-F-Phe-hidroksietilamin(HEA)-0-Bn
U 2,4 g (15 mmol, 3 eq) O-benzilhidroksilamin hidrohlorida u 20 ml EtOAc dodato je 20 ml 1 N KOH uz mešanje. Organski sloj je ekstrahovan i isušen, rastvarač je uklonjen, a ostatak je rekonstituisan sa 20 ml DCM, paje dodato 1,5 g (5 mmol) eritro-di-F-Phe-epoksida i 0,62 g (1 mmol, 2 eq) iterbijum (III) trifluorometansulfonata na s.t. Smešaje mešana tokom
noći, pa je dodat 1 N HCI. isprana je bikarbonatom i slanim rastvorom, isušena, rastvarač je uklonjen, čime je dobijeno 1.23 g sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na koloni, nakon čega je dobijeno 0,76 g (1,8 mmol, 36%) željenog jedinjenja u vidu blede bele čvrste supstance.
Primer SP-161: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-clinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazoI-3-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid Korak 1: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzoat
U mešani rastvor metil 3-cijano-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata dobijenog postupkom navedenim u Primeru S-2510 (2,3 g, 7,9 mmol) u metanolu (26 ml) dodati su hidroksilamin hidrohlorid (1,1 g, 16 mmol) i kalijum karbonat (2,2 g, 16 mmol). Nastala reakciona smeša je refluktovana tokom 20 časova, a zatim ohlađena do sobne temp. Neorganske soli su isfiltrirane, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobio amidoksim u kvantitativnom prinosu.
U amidoksim (1,3 g, 4 mmol) i EDC (1,5 g, 8 mmol) u 2-metoksietil etru (8 ml) dodata je sirćetna kiselina (0,21 ml, 4 mmol). Nastala reakciona smešaje mešana tokom 24 časa, a zatim je refluktovana tokom 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., razblažena je etil acetatom, isprana vodom, 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i kocentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 50% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje. 'H NMR (500 MHz. CDC13) 5 8,69 (s, IH), 8,18 (m, IH), 8,11 (s, IH), 3,91 (s. 3H), 3,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7 Hz,
Korak 2: 3-|(I)ipropiIamino)karbonil]'-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)bcnzojcvc kiseline
Mešani rastvor metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzoata (629 mg, 1,8 mmol) i litijum jodida (2,4 g, 18 mmol) u piridinu (7 ml) je refluktovan tokom 18 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, ispran etil acetatom, pa je vodeni sloj acidifikovan do pH vrednosti od 3 sa 1 N HCI i ekstrahovan je hloroformom (3 x 100 ml). Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno željeno jedinjenje. 'H NMR (500 MHz, CDCb) 5 11,11 (br s, IH), 8,85 (t, J = 1 Hz, IH), 8,31 (t, J = 1 Hz, IH), 8,23 (t, J = 1 Hz, IH), 3,51 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,73 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7 Hz, 3H).
Korak 3: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid
Rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzojeve kiseline (209 mg, 0,63 mmol), HATU (359 mg, 0,95 mmol), HOBt (128 mg, 0,95 mmol) i diizopropiletilamina (165 ul, 0,95 mmol) je mešan u metilen hloridu (2,0 ml) tokom 15 minuta. Rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1 -[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida, koji je dobijen postupkom navedenim u Primeru SP-272 (257 mg, 0,63 mmol) i diizopropiletilamina (165 u.1, 0,95 mmol) u metilen hloridu (2,0 ml) je dodat, paje reakciona smeša mešana tokom noći. Smešaje razblažena metilen hloridom, isprana je sa 1 N HCI (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma u odnosu 1 : 9) dobijeno je željeno jedinjenje u vidu slobodne baze. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i tretirana je sa HCI (0,3 ml 1,0 M rastvora u dietil etru, 0,3 mmol). Dobijeni talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. APCI MS m/z 648,4 [M + H]+.
Primer SP-162: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}-5-(lH-imidazoI-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid
Korak 1: Metil 3-[(dipropiIamino)karbonil]-5-(lH-imidazol-2-il)benzoat
U mešani rastvor 1-t-butildimetilsililimidazola (602 mg, 3,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) na -70 °C dodat je n-butillitijum (1,6 M u heksanima, 2,3 ml, 3,63 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je cink hlorid (1 M u dietil etru, 9,9 ml, 9,9 mmol), pa je reakciona smeša zagrevana na 0 °C tokom 1 časa. U smešu je zatim dodat metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat, koji je dobijen prema postupku navedenom u Primeru SP-281, korak 2 (1,17 g, 3 mmol), a zatim i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (173 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je zagravana na temperaturi refluksa tokom 15 časova. Zatim je razblažena etil acetatom (50 ml), isprana je vodom i slanim rastvotom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1,5% smeša metanola i metanol hlorida) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku. 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,64 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,97 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,01 (m, 3H), 0,73 (m, 3H).
Korak 2: 3-|(Dipropilamino)karbonil]-5-(lH-imidazol-2-il)bcnzojeva kiselina
U mešani rastvor estra iz Koraka 1 (260 mg, 0,79 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : 1 : 1 (8 ml) dodat je litijum hidroksid (140 mg, 3,3 mmol). Reakciona smešaje mešana na s.t. tokom 2 časa, paje koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (10 ml) i dietil etra (10 ml). Vodeni sloj je acidifikovan do pFI vrednosti 4-5 sa 1 N HCI i ekstrahovan je smešom hloroforma i 2-propanola u odnosu 3 : 1 (3 * 30 ml). Pomešani organski slojevi su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. !H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,64 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,28 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,75 (t, J = 7 Hz, 3H). Korak 3: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-đifluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)aniino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-imidazol-2-il)-N3,N3-dipropiIizoftalamid
U mešani rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(lH-imidazol-2-il)benzojeve kiseline (250 mg, 0,79 mmol), diizopropiletilamina (103 mg, 0,8 mmol) i HBTU (330 mg, 0,87 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodata je smeša (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola, koji je dobijen prema postupku opisanom u Primeru SP-272 (322 mg, 0,79 mmol) i diizopropiletilamina (206 mg, 1,6 mmol) u metilen hloridu (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (20 ml), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i metilen hlorida u odnosu 5 : 95) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku. APCI MS m/z 632.3 [M + Hl/.
Primer SP-163: N1-{(lS,2R)-l-benzil-3-I(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propiIizoftalamid
Korak1:Metil 3-jodo-5-{[metil(propil)amino]karbonil}benzoat
Smeši 3-jodo-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (1,0 g, 3,3 mmol), koja je dobijena postupkom navedenim u Primeru SP-281, Korak 1, i diizopropiletilamina (1,7 ml, 9.8 mmol) u DMF (10 ml) je dodat 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 1,5 g, 3,9 mmol), a zatim i N-metilpropiiamin (503 ui, 4,9 mmol). Rastvor je mešan na s.t. tokom 2 časa. Zatim je rastvor razblažen u etil acetatu i ispran vodom, zasićenim rastvorm natrijum bikarbonata i slenim rastvorom. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje u sirovom obliku. Ovaj materijal je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (40% smeša etil acetata i heksana), čime je dobijeno prečišćeno željeno jedinjenje. MS (ESI) [M + Hf = 362,4.
Korak 2: 3-{[Metil(propiI)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-iI)benzojeva kiselina
U mešani rastvor oksazola (330 mg, 4,8 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na -70 °C dodat je n-butillitijum (1,6 M u heksanima, 3,3 ml, 5,3 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je cink hlorid (1 M u dietil etru, 14,5 ml. 14.5 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na 0 °C tokom 1 časa. U smešu je zatim dodat rastvor metil 3-jodo-5-{[metil(propil) amino]karbonil}benzoata (1,6 g, 4.5 mmol) u anhidrovanom THF (3 ml), a zatim i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (221 mg, 0,19 mmol). Reakciona smešaje zagravana na temperaturi refluksa tokom 2 časa. Zatim je ohlađena, razblažena etil acetatom, isprana je vodom i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel, 60% smeša etil acetata i heksana) dobijena je čvrsta supstanca. Proizvod je ponovo rastvoren u smeši THF, metanola i vode u odnosu I : 1 : 1 (9 ml), paje dodat litijum hidroksid monohidrat (311 mg, 7,4 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 2 časa na s.t. Reakciona smeša je razblažena u hloroformu i isprana sa 1 N HCI (aq), vodom i slanim rastvorm, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 287,3 [M - H]\ Korak 3: N'-{(lS,2R)-l-benziI-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropiI}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propilizoftaIamid
U 3-{[metil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojevu kiselinu (206 mg, 0,71 mmol) u DMF (5 ml) je dodat diizopropiletilamin (174 u.1, 1,1 mmol), HATU (323 mg, 0,85 mmol), a zatim i (2R,3S)-3-amino-l-[(3-etilbenzil)amino]-4-fenilbutan-2-ol dihidrohlorid, koji je dobijen prema postupku opisanom u Primeru SP-272 (292 mg, 0,79 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Zatim je podeljena između hloroforma i vode. Organski sloj je ispran sa I N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 569.3 [M + H]+.
Primer SP-164
Korak 1:N'-Izobutil-L-alaninanikl
Boc-L-alanin (5,0 g, 26,4 mmol), izobutilamin (2,9 ml, 29,1 mmol), diizopropiletilamin (11.5 ml, 66 mmol) i HOBt (3,6 g, 26,4 mmol) u anhidrovanom DMF (15 ml) su mešani tokom 15 minuta, dodat je EDC, paje reakcioan smeša mešana na sobnoj temp. tokom 16 časova. Zatim je razblažena u etil acetatu i isprana je sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), fdtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u 4 N HCI u dioksanu (30 ml) i mešanje tokom 2 časa. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, rastvoren u hloroformu i ispran sa 1 N NaOH (aq). Vodeni sloj je ekstrahovan hloroformom, a organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 145,2 [M + H]+.
Korak 2:t-Butilestar [l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(l-izobutilkarbamoil-etilamino)-propil] karbaminske kiseline
N'-Izobutil-L-alaninamid (3,8 g, 26 mmol) i t-butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-iljetilkarbamat, koji je dobijen postupkom opisanim u Primeru S-3 (3,1 g, 10,4 mmol) u izopropanoiu (50 ml) refluktovani su tokom 4 časa. Reakciona smešaje ohlađena i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 444,1 [M + H]+.
Korak 3: N2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-dinuorofLMiil)-2-hiilroksibutil]-N1-izobiiti!-L-alaninamid dihidrohlorid
t-Butil estar [l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(l-izobutilkarbamoil-etilamino)-propil]karbaminske kiseline (2,7 g, 6 mmol) je rastvoren u višku 4 N HCI u dioksanu, paje reakciona smeša mešana tokom 2 časa na sobnoj temp. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 344,3 [M + H]+.Korak 4: Metil 3-[(dipropiIamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
3-[(Dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzojeva kiselina (12 g, 32 mmol) je rastvorena u 20% smeši metanola i benzena (480 ml), paje polako dodat 2 M trimetilsilildiazometan u heksanu (19 ml, 38 mmol). Nakon završetka adicije, rastvor je koncentrovanpod smanjenim pritiskom, čime je dobijen metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji. U mešani rastvor oksazola (120 mg, 1,7 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na -70 °C dodat je n-butillitijum (1,6 M u heksanima, 1.2 ml, 1,9 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je cink hlorid (1 M u dietil etru, 5,2 ml, 5,2 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na 0 °C tokom 1 časa. U smešu je dodat rastvor metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoata (643 mg, 1,6 mmol) u anhidrovanom THF (3 ml), a zatim i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (80 mg, 0,07 mmol). reakciona smeša je zagrevana na temp. refluksa tokom 3 časa. Zatim je ohlađena, razblažena sa etil acetatom, filtrirana, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 60% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku. 'H NMR (400
MHz, CDCb) 5 8,77 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,32 (s, IH), 3,52 (t. 2H), 3,22 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). 0.97 (t, 3H), 0,79 (t. 3H).
Korak 5: N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(l-izobutilkarbamoil-etilamino)-propil|-5-oksazol-2-il-N\N'-dipropil-izoftalamid
Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat (430 mg, 1,3 mmol) je rastvoren u smeši THF, metanola i vode u odnosu 1 : 1 : 1 (9 ml), paje dodat litijum hidroksid monohidrat (110 mg, 2,6 mmol), paje smeša mešana tokom 2 časa na s.t. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, paje dodat hloroform. Rastvor je ispran sa 1 N HCI (aq). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan hloroformom, a organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom.
U ostatak koji je ponovo rastvoren u DMF (5 ml) dodati su diizopropiletilamin (438 ul, 2,52 mmol), HATU (289 mg, 0,76 mmol), a zatim i N2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]-N'-izobutil-L-alaninamid dihidrohlorid (288 mg, 0,69 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 4 časa na s.t. Zatim je podeljena između hloroforma i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), fdtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 642,3 [M + H]+.
Primer SP-165: N-[l-(3,5-Dinuoro-bcnzil)-2-hidroksi-3-(l-izobutilkiirbamoil-ctilamiiio)-propil]-N'-nietil-5-oksazol-2-il-N'-propiI-izoftalamid
U 3-{[metil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojevu kiselinu, koja je dobijena postupkom opisanim u Primeru SP-163, u DMF (5 ml) je dodat diizopropiletilamin (361 ul, 2,1 mmol), HATU (237 mg, 0,62 mmol), a zatim i dihidrohlorid, koji je dobijen prema postupku opisanom u Primeru SP-164 (237 mg, 0,57 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Zatim je podeljena između hloroforma i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 614,4 [M + H]+.
Primer SP-166: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-[l-(etoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-N3,N3-dipropilizoftalamid Korak 1: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-[l-(etoksimetil)-lH-imidazoI-2-il]benzoat
U mešani rastvor 1-etoksilmetilimidazola (J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3918) (420 mg, 3,3 mmol) u THF (10 ml) na -70 °C dodat je n-butillitijum (1,6 M u heksanima, 2,3 ml, 3,6 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je cink hlorid (I Mu dietil etru, 9,9 ml, 9,9 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na 0 °C tokom 1 časa. U smešu je dodat rastvor metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoata (1,17 g, 3 mmol), a zatim i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (173 mg, 0,15 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na temp. refluksa tokom 2 časa. Zatim je razblažena etil acetatom (50 ml), isprana je vodom i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 1-5% smeša metanola i metilen hlorida) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku, 'hl NMR (300 MHz. CDC13) 58,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s. IH), 8.19 (s, 2H), 5.28 (s, 2H). 3.95 (s. 3H). 3.59 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (m. 2H), 3,21 (m, 2H). 1,70 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.99 (m, 3H), 0,75 (m, 311).
Korak 2: 3-[(Dipropilamino)karbonil]-5-[l-(etoksimetil)-lH-imidazoI-2-il]benzojeva kiselina
U mešani rastvor estra iz Koraka 1 (756 mg, 1,95 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : 1 : 1 (12 ml) dodat je litijum hidroksid (170 mg, 4 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 42 časa, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (10 ml) i hloroforma (10 ml). Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 - 5 sa 1 N HCI i ekstrahovan smešom hloroforma i 2-propanola u odnosu 3 : 1 (3 x 30 ml). Pomešani organski slojevi su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,51 (s, IH), 8,06 (s, IH), 8,00 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,17 (s, IH), 5,39 (s, 2H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,00 (m, 3H), 0,75 (m, 3H).
Korak 3: N1-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aniino]-2-hidroksipropiI}-5-[l-(etoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-N3,N3-dipropilizoftalamid
U mešani rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-[l-(etoksimetil)-l H-imidazol-2-il]benzojeve kiseline (177 mg, 0,47 mmol), diizopropiletilamina (651 mg, 0.5 mmol) i HBTU (209 mg, 0,55 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodata je smeša (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola, koji je dobijen postupkom navedenim u Primeru SP-272 (196 mg, 0,48 mmol) i diizopropiletilamina (130 mg, 1,0 mmol) u metilen hloridu (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. »tokom 15 časova, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (20 ml), ispran je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i metilen hlorida u odnosu 5 : 95) dobijeno je željeno jedinjenje. APCI MS m/z 690,3 [M + H]+.
Primer SP-168: Metil 3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-
hidroksipropil}amino)karbonil]benzoat
U metil hidrogen izoftalat (1,0 g, 5,6 mmol) u smeši DMF i hloroforma (1 : 2, 15 ml) dodati su diizopropiletilamin (3,9 ml, 22 mmol), HATU (2,5 g, 6,7 mmol), a zatim i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid, koji je dobijen postupkom navedenim u Primeru SP-272 (2,5 g, 6,1 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa. Zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI. zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 497.3 [M + H]+.
Primer SP-169: N-{(lS,2R)-l-(3,5-đinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[4-(2-hidroksietil)-l,3-oksazol-2-il]benzamid
Korak 1: Metil 0-benzil-N-(t-butoksikarbonil)homoserinat
U 0-benzil-N-(t-butoksikarbonil)homoserinat (5,8 g, 18,9 mmol) u 20% smeši metanola i benzena (72 ml) dodat je 2 M trimetilsilildiazometan u heksanu (12,3 ml, 24,5 mmol), paje reakciona smeša mešana na s.t. tokom 1,5 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje u čistom obliku. ESI MS m/z 324,2
[M + H]+.
Korak 2: t-Butil 3-(benziloksi)-l-(hidroksimetil)propilkarbamat
U ledeno hladni rastvor metil 0-benzil-N-(t-butoksikarbonil)homoserinata (6 g, 18,6 mmol) u apsolutnom etanolu (100 ml) dodat je natrijum borohidrid (2,8 g, 74,2 mmol), paje reakciona smeša refluktovana tokom 2 časa. Rastvor je ohlađen, dodat je zasićeni rastvor kalijum karbonata u višku, pa je mešan tokom 16 časova na s.t. Etanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom, pa je vodeni sloj ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum sulfata, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 296.2 [M + H]+.
Korak 3: 2-Amino-4-(benziloksi)butan-l-oI hidrohlorid
t-Butil 3-(benziloksi)-l-(hidroksimetil)propilkarbamat (5 g, 17 mmol) je rastvoren u 4 N rastvoru EICI u dioksanu (21 ml), ap je rastvor mešan tokom 3 časa na s.t. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje u čistom obliku. ESI MS m/z 196,1 [M + H]+.Korak 4: Metil 3-({[3-(benziloksi)-l-(hidroksimetil)propil]amino}karbonil)benzoat
Metil hidrogen izoftalat (1,5 g, 8,2 mmol), 2-amino-4-(benziloksi)butan-l-ol hidrohlorid (2 g, 8,6 mmol), diizopropiletilamin (4,2 ml, 24,7 mmol) i HATLJ (3,8 mg, 9,9 mmol) u DMF (15 ml) su mešani na sobnoj temp. tokom 1 časa. Reakciona smeša je razblažena u etil acetatu i isprana je vodom, I N HCI (aq), zasićenim rastvoromnatrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 4% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. 'kl NMR (400 MHz. CDCb) 5 8.44 (s, IH). 8,18 (d. IH. J = 7.9 Hz), 7.86 (d, IH. J = 7,9 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,42 - 7,35 (m. 5H), 4.59 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3.88 - 3.72 (m. 4H). 3.53 (s. IH). 2.08 (m, 2H).
Korak 5: Metil 3-{4-[2-(benziloksi)etil]-l,3-oksazol-2-il}benzoat
U rastvor metil 3-({[3-(benziloksi)-l-(hidroksimetil)propil]amino}karbonil) benzoata -
(1,3 g, 3,6 mmol) u metilen hloridu koji je zasićen vodom (20 ml) dodati su natrijum bromid (187 mg, 1,8 mmol) i voda (2,75 ml), a zatim i TEMPO (6 mg, 0,04 mmol) uz energično mešanje. Dodati su natrijum bikarbonat (115 mg) i 6% natrijum hipohlorit (5 ml) i smešaje mešana tokom 1 časa. Na svakih sat vremena dodavanje 5% natrijum hipohlorit (1 ml) tokom 3 časa.
Dodat je zasićeni rastvor natrijum tiosulfata u višku, paje smeša mešana tokom 30 minuta. Smešaje podeljena, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom THF (4 ml) i (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonijum hidroksidu, unutrašnja so (670 mg, 2,8 mmol). Reakciona smešaje zagrejana u mikrotalasnoj pećnici (100 W, 2 minuta) u zapečaćenom reakcionom sudu, zatim je ohlađena, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 40% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 338,3 [M + H]+.
Korak 6: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-ctilbcnzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[4-(2-hidroksietiI)-l,3-oksazol-2-il]benzamid
Metil 3-{4-[2-(benziloksi)etil]-l,3-oksazol-2-il}benzoat (300 mg, 0,9 mmol), 20% paladijum(II) hidroksid na ugljeniku (65 mg) i cikloheksen (3 ml) u apsolutnom etanolu (3 ml) refluktovani su tokom I časa. Reakciona smešaje ohlađena, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2:1:1 (4 ml), paje dodat litijum hidroksid (75 mg, 1,8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak jerastvoren u DMF (5 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (625 ul, 3,6 mmol), HATU (540 mg, 1,4 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid, koji je dobijen postupkom navedenim u Primeru SP-272 (407 mg, 1 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 16 časova. Zatim je razblažena u hloroformu, isprana je vodom, sa 1 N HCI (aq), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 550,3 [M + H]+.
Primer SP-170: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)
amino]propil}-N3,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid
Korak1:3-Izopropenilbenzonitril
U mešani rastvor 3-cijanofenilborne kiseline (10,0 g, 68,05 mmol) koja je rastvorena u DME (340 ml) dodati su 2-bromopropen (6,86 g, 56,7 mmol) i natrijum karbonat (62,3 ml 2 M rastvora u vodi, 124,7 mmol). Iz reakcione smeše su istiskivani gasovi tokom 20 minuta pomoću azota. Dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (2,54 g, 2.2 mmol), pa je iz reakcione smeše istiskivan gas tokom 10 minuta, a zatim je zagrevana na temp. refluksa tokom noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., a zatim je podeljena između heksana i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan heksanima (3 x 75 ml). Pomešani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, isušeni su (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (smeša heksana i etil acetata u odnosu 9:1) dobijeno je željeno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,96 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (m, IH), 5,58 (s, IH), 5,23 (m, IH), 2,13 (s. 3H).
Korak 2: 3-IzopropilbenziIamin hidrohlorid
Kroz rastvor 3-izopropenilbenzonitrila (6,0 g, 41,9 mmol) i 10% Pd/C (600 mg) u etanolu (65 ml) i sirćetne kiseline (2,4 ml)je propuštan azot tokom 15 minuta, paje smeša mešana u atmosferi vodonika pri 50 psi tokom 12 časova. Reakciona smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno ulje. Ulje je rastvoreno u metanolu (5 ml), paje dodata HCI (15 ml 1 M rastvora u dietil etru). Nastali talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. APCI MS m/z 149 [M + Hl/.
Korak 3: t-Butil (lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino| propilkarbamat
t-Butil (lS)-2-(3,5-dilfuorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamat (2,0 g, 6,7 mmol) i 3-izopropilbenzilamin hidrohlorid (2,5 g, 13,5 mmol) u izopropanolu (60 ml) su refluktovani tokom 3 časa. Reakciona smeša je ohlađena i mešana tokom 16 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, ponovo je rastvoren u hloroformu, ispran je sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel, 7% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku. ESI MS m/z 449,3 [M + H]+.
Korak4:(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difiuorofenil)-l-[(3-izopropilbenzil)amino]butan-2-ol
dihidrohlorid
t-Butil (lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil karbamat (1,5 g, 3,3 mmol) je rastvoren u 4 N rastvoru HCI u dioksanu (20 ml), pa je reakciona smeša mešana na s.t. tokom 3 časa. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 349,2 [M + H]+.
Korak 5: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoat
U 0,5 M rastvor tiazol cink bromida u THF (45 ml) dodat je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat (8,6 g, 21,4 mmol) u anhidrovanom THF (130 ml), a zatim i paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (2 g, 1,7 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na temp. refluksa tokom 16 časova. Zatim je razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel, 35% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje u čistom obliku. ESI MS m/z 347,1 [M + H]+.
Korak 6: 3-[(Dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina
Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoat (4,4 g, 12,8 mmol) je rastvoren u smeši THF, metanola i vode u odnosu 1:1:1 (60 ml), pa je dodat litijum hidroksid monohidrat (1,1 g, 25,6 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 15 minuta i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen u hloroformu i ispran je vodom, slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 333,1 [M + H]+.
Korak7:N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]
propil}-N3,N3-dipropiI-5-(l,3-nazol-2-il)izoftalamid
3-[(Dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina je rastvorena u DMF (8 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (456 p.1, 2,6 mmol), HATU (342 mg, 0,9 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-izopropilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (350 mg, 0,83 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa. Zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski slo je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje u vidu slobodne
baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (5 ml) paje dodat 1 N rastvor HCI u dietil etru (2 ml). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 660.3 [M + H]+.
Primer SP-171: N'^ClS^R^l^^-dinuorobenzilH-hidroksi-S-lCS-izopropilbenzil) aminolpropil}-N3,NJ-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-iI)izoftalamid hidrohlorid
N'-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino] propil}-NJ,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid (180 mg, 0,27 mmol) je rastvoren u dietil etru (5 ml), pa je dodata 1 N HCI u dietil etru (2 ml). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 663,3 [M + H]+.
Primer SP-172: Metil 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-l,3-oksazol-5-il)propanoat Korak 1: Metil 3-{[(5-metoksi-2,5-dioksopentil)amino]karbonil}benzoat
Metil hidrogen izoftalat (1,8 g, 10,2 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (10 ml) i DMF (10 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (4,4 ml, 25,5 mmol), HATU (4,6 g, 12,2 mmol) i hidrohlorid metil estra 5-aminolevulinske kiseline (2 g, 11.2 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa. Zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (MgS04j. filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 4% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 306.1 [M - H]".
Korak 2: Metil 3-[5-(3-metoksi-3-oksopropil)-l,3-oksazol-2-il]benzoat
Metil 3-{[(5-metoksi-2,5-dioksopentil)amino]karbonil}benzoat (520 mg, 1,7 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF (4 ml) i (metoksikarbonilsulfamoil) trietilamonijuTn hidroksidu, unutrašnja so (810 mg, 3,4 mmol). Reakciona smešaje zagrejana u mikrotalasnoj pećnici (100 W, 2 minuta) u zapečaćenom reakcionom sudu, zatim je ohlađena, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 40% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 290,1 [M + H]T.
Korak 3: 3-[5-(2-karboksietil)-l,3-oksazol-2-il]benzojeva kiselina
U metil 3-[5-(3-metoksi-3-oksopropiI)-l,3-oksazol-2-il]benzoat (400 mg, 1,3 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2:1:1 (8 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (112 mg, 2,7 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Dodato je još litijum hidroksid monohidrata (225 mg, 5,4 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Smešaje tretirana sa konc. HCI u višku, nakon čega je dobijen talog. Talog je odfdtriran, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 260.1 [M - H]+.
Korak 4: 3-[5-(3-metoksi-3-oksopropil)-l,3-oksazol-2-il]benzojeva kiselina
U 3-[5-(2-karboksietil)-l,3-oksazol-2-il]benzojevu kiselinu (317 mg, 1,2 mmol) u metanolu (5 ml) dodat je tionil hlorid (4,4 ul, 0,06 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom 16 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 274,1 [M - H]+.
Korak 5: Metil 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-l,3-oksazol-5-il)propanoat
3-[5-(3-Metoksi-3-oksopropil)-l,3-oksazol-2-il]benzojeva kiselina (285 mg, 1,0 mmol) je rastvorena u metilen hloridu (5 ml) i DMF (5 ml), pa su dodati ditzopropiletilamin (695 ul, 4,0 mmol), HATU (472 g, 1,2 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-dinuorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid, koji je dobijen postupkom navedenim u Primeru SP-272 (448 mg, 1,1 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa.
Smešaje podeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI. zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 648,4 [M + El]+.
Primer SP-173: 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-liidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-l,3-oksazol-5-il)propanska kiselina
Metil 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-l,3-oksazol-5-il)propanoat (70 mg, 0,12 mmol) i litijum hidroksid monohidrat (10 mg, 0,24 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2:1:1 (6 ml) je mešan na sobnoj temp. tokom 1,5 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ispran sa 1 N rastvoriti HCI (aq), a zatim hloroformom, a čvrsta supstanca je isušena pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 578,2 [M + H]+.
Primer SP-174: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-oksazol-2-il)benzamid
Korak 1: Metil 4-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
U mešani rastvor oksazola (190 ul, 3.8 mmol) u THF (10 ml) na temp. od -70 °C dodat je n-butil litijum (2,6 ml 1,6 M rastvora u heksanima, 4,2 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je cink hlorid (1 M rastvor u dietil etru, 11,5 ml, 11.5 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 0 °C, pa su dodati metil 4-jodobenzoat (1 g, 3,8 mmol) i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (530 mg, 0.4 mmol). Reakciona smešaje zagravana na temperaturi od 70 °C tokom 20 časova u atmosferi argona, paje ohlađena do sbone temp., a zatim podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (smeša heksana i etil acetata u odnosu 3:1) dobijeno je željeno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,14 (s, 4H), 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 3,95 (s, 3H).
Korak 2: 4-(l,3-Oksazol-2-il)benzojeva kiselina
U mešani rastvor metil 4-(l,3-oksazol-2-il)benzoata (690 mg, 3,4 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : 1 : 1 (20 ml) dodat je litijum hidroksid (430 mg, 3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između dietil etra i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 1 sa 1 N HCI, nakon čega je dobijen talog. Čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,14 (s, 4H), 8,05 (s, IH), 7,36 (s, IH).
Korak3:N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-oksazol-2-il)benzamid
U rastvor 4-(1.3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline (105 mg, 0,6 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida (220 mg, 0,6 mmol) u HATU (210 mg, 0,6 mmol) uz mešanje u metilen hloridu (5 ml), dodat je N.N-diizopropiletilamin (340 u.1. 1,9 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova. Zatim je podeljena između metilen hlorida i vode. Organski sloj je ispran vodom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena sirova čvrsta supstanca. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, gradijent od 96 : 4 do 93 : 7 metilen hlorida i metanola) dobijeno je željeno jedinjenje.ESI MS m/z 506,2 [M + H]+.
Primer SP- 173: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-tiazol-2-il)benzamid
Korak 1: Metil 4-(l,3-tiazol-2-il)benzoat
Na -70 °C mešanom rastvoru tiazola (270 ml, 3,8 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodaje se «-butil litijum (2,6 ml 1,6 M rastvora u heksanu, 4,2 mmol). Posle 30 minuta, dodaje se cink hlorid (11,4 ml 1,0 M rastvora u dietil etru, 11,4 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 0 °C i dodaju se metil 4-jodobenzoat (1 g, 3,8 mmol) i paladijum tetrakis(trifenilfosfin) (530 mg, 0,4 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 70 °C tokom 20 časova pod atmosferom argona, hladi se na sobnu temperaturu, pa se potom podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni(smeša heksana i etil acetata, 3 : 1) dobija se naslovno jedinjenje. *H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,14 - 8,03 (m, 4H), 7,93 - 7,92 (m, IH), 7,42 - 7,41 (m, IH), 3,95 (s, 3H).
Korak 2: 4-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 4-(l,3-tiazol-2-il)benzoata (560 mg, 2,6 mmol) u smeši 2:1: 1 tetrahidrofurana, metanola i vode 20 ml) dodaje se litijum hidroksid (322 mg, 3 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač se uklanja pod smanjenim pritiskom i ostatak se podeli između dietil etra i vode. Vodeni sloj se zakiseli na pH 1 pomoću 1 N hlorovodonične kiseline i stvara se precipitat. Čvrsta supstanca se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 8,14 - 8,05 (m, 4H), 7,95 -7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H).
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-tiazol-2-il)benzamid
Rastvoru 4-(l,3-tiazol-2-il)benzojeve kiseline (110 mg, 0,6 mmol), (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (220 mg, 0,6 mmol) i HATU (210 mg, 0,6 mmol), koji se meša zajedno sa metilen hloridom (5 ml), dodaje seN, N-diizopropiletamin (340 ml, 1,9 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona smeša se podeli između metilen hlorida i vode. Organski sloj se ispira vodom, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metilen hlorida i metanola, gradijent 95: 5 do 92 : 8) dobija se naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z522,2 [M + Hf.
Primer SP- 176: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metillbenzamid
Smeši 3-(brommetil)benzojeve kiseline (200 mg, 0,93 mmol) i diizopropiletilamina (599 uL, 3,26 mmol) u DFM (5 ml) dodaje se HATU (424 mg, 1,12 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 5 minuta.Reakcionoj smeši se dodaje (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorna kiselina (15 ml), zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (15 ml) i zasićeni vodeni rastvor kuhinjske soli. Organski sloj se potom suši (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslobno jedinjenje. ESI MSm/ z587,4 [M + H]+.
Primer SP-177:N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]
propil}-3-{[(2-hidroksietil)(propiI)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Korak1:3-brom-5-(hidroksimetiI)benzojeva kiselina
Ledeno hladnom rastvoru 3-brom-5-metoksikarbonil)benzojeve kiseline pripremljene prema Postupku 2 (10,3 g, 40 mmol) u anhidridu tetrahidrofurana (100 ml), dodaje se litijum borhidrid (12 g, 550 mmol) iz nekoliko delova. Reakciona smeša se meša tokom 4 časa na navedenoj temperaturi. Apsolutni etanol (20 ml) se dodaje kap po kap i reakciona smeša se meša tokom 1,5 časova. Reakciona smeša se polako sipa na led i dodaje se 10% hlorovodonična kiselina (aq) dok ne prestane izdvajanje gasa. Vodeni sloj se izdvaja hloroformom, a organski sloj se ispira zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se
(magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z229, 231 [M + H]".
Korak2: Metil 3-brom-5-(hidroksimetil)benzoat
3-brom-5-(hidroksimetil)benzojevoj kiselini (7,0 g, 30 mmol) u 20% smeši metanola i benzena (100 ml) dodaje se trimetilsilildiazometan (2 M u heksanu) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z244,0 [M + H]+.
Korak3:Metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoat
Mešanom rastvoru metil 3-brom-5-(hidroksimetil)benzoata (3,0 g, 12,2 mmol) u dioksanu (27 ml) dodaju se cezijum karbonat (4,0 g, 12,2 mmol), kalijum karbonat (34 g, 24,4 mmol) i paladijum (0) tatrakis(trifenilfosfin) (704 mg, 0,61 mmol), a potom i trimetil boroksin (1,7 ml, 12,2 mmol). Reakciona smeša refluktuje tokom 5 časova,hladi se na sobnu temperaturu, a potom se podeli između vode i etil acetata. Organski sloj se ispira vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 20% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z181,2 [M + Hj+.
Korak 4: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobcnzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobcnziI)amiiio]propil}-3-{[(2-hidroksietiI)(propiI)amino]mctil}-5-metilbenzaniid dihidrohlorid
Mešanom rastvoru 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (1,25 , 7 mmol) u metilen hloridu (30 ml) na -30 °C dodaje se metilsulfonil hlorid (752 uL, 9,7 mmol), a potom i trietilamin (a,95 ml, 14 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta na 0 °C. Reakciona smeša se razblaži u dietil etru i ispira vodom i hladnim zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo ulje. Ostatak se ponovo rastvori u anhidridu metilen hlorida (22 ml). Iz ovako dobijenog rastvora, 2 ml se dodaje rastvoru iV-hidroksietilpropilamina (115 u,L, 1 mmol) u anhidridu metilen hlodida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (megnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (261 pL, 1,5 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (189 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z666,2 [M + H]+.
Primer SP - 178: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-liidroksi-3-[(3-jodobenzil)amiiio] pro[)il}-3-{[etil(propil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, Korak 4, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru iV-etilpropilamina (143 uL, 1 mmol) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (265 U.L, 1,5 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzii)amino]butan-2-oi dihidrohlorid (252 mg, 0,5 mmol) i HATU (237 mg, 0,62 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z650,2 [M + H]+.
Primer SP - 179: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]
propil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]metil}benzamid dihidrohlorid
Korak 1: Metil 3-{l(2-hidroksietil)(propil)amino]metil}benzoat
2-propilaminometanolu (505 uL, 4,4 mmol) u hloroformu (20 ml) dodaje se metil brommetilbenzoat (1 g, 4,4 mola) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se ispira zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organski sloj se onda suši (natrijum sulfat), fdtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 80% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje.ESI MS ni/ :252,3 [M + H]+. Korak 2: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]metil}benzamid dihidrohlorid
Smeša metil 3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]metil}benzoata (500 mg, 2 mmol) i litijum hidroksid monohidrata (170 mg, 4 mmol) meša se u smeši 2:1:1 tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ponovo se rastvori u DFM (15 ml). Ovom rastvoru se dodaju (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (1 g, 2 mmol), diizopropiletilamin (1,4 ml, 8 mmol) i HAT U (1,1 g, 3 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 2 časa. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se rastvori u dietil etru (5 ml) i doda se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (3 ml). Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z652,2 [M + H]+.
Primer SP - 180: N-{(lS12R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-|(3-joclobenzil)amiiu)| propil}-3-metil-5-{[metil(propiI)amino]metiI}benzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, Korak 4, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru N-metilpropilamina (103 uL, 1 mmol) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (261 ul, 1,5 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (189 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z636,2 [M + H]+.
Primer SP - 181: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propil}-3-metil-5-[(dipropilamino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, Korak 4, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru dipropilamina (137 uL, 1 mmol)) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (261 p.L, 1,5 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (189 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z664,2 [M + H]+.
Primer SP - 182: 3-{[ButiI(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2 hidroksi-3-[(3-jodobenzil)aniino]propil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, Korak 4, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru vV-metilbutilamina (118 u.L, 1 mmol) ) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (261 u.L, 1,5 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (189 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z650,2 [M + H]+.
Primer SP - 183: 3-[(Cikloheksamino)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobeuzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, Korak 4, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje cikloheksilamina (114 uL, 1 mmol)) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 1 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (33 mg, 0,75 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (261 uL, 1,5 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (189 mg, 0,37 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z662,2 [M + H]+.
Primer SP - 184: 3-{[benzil(metil)amiaolmctil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamiđ dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 177, mešanoj smeši 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoat (1,0 ml, 5,6 mmol) u metilen hloridu (9 ml) na -30 °C dodaje se metilsulfonil hlorid (600 uL, 7,8 mmol), a potom i trietilamin (1,55 mK, 11 mmol). Reakciona smeša se tokom 1 časa na 0 °C i potom se filtrira. Iz tako dobijenog rastvora, 2 ml se dodaje N-metilbenzilaminu (538 u,L, , 4,2 mmol) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (3 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (90 mg, 2 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (295 uL, 4 mmol), HATU (570 mg, 1,5 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil) amino]butan-2-ol dihidrohlorid (505 mg, 1 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se IN hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z684,2 [M + H]+.
Primer SP - 185: 2-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-l(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid dihidrohlorid Korak 1: 2-Butil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karbonitril
Ledeno hladnoj, mešanoj smeši l,2,3,4-tetrahidroizohinoIin-7-karboksinitrila (J. Med. Chem. 1997, 40, 3997) (485 mg, 3,1 mmol) i trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodaje se DMAP (37 mg, 0,3 mmol) i brombutana (0,5 ml, 4,6 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 20 časova, razblažuje se dodavanjem metilen hlorida, ispira se vodom i zasićenim vodenim astvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 50% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno
jedinjenje. ESI MS m/ z 215 [M + H]+.
Korak 2:2-Butil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina
Zapečaćena epruveta koja sadrži rastvor 2-butil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karbonitrila (480 mg, 2,2 mmol) u koncentrisanoj hlorovodoničnoj kiselini (10 ml) se meša na 90 °C tokom 16 časova. Reakciona smeša se hladi na sobnu temperaturu, dodaje se koncentrovani amonijum hidroksid i ostatak koji nastane se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z234 [M + H]+.
Korak 3: 2-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid dihidrohlorid
Rastvor 2-butil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnc kiseline (190 mg. 0.81 mmol). HATU (465 mg, 1,2 mmol), HOBt (162 mg, 1,2 mmol) i diizopropiletilamina (250 uL. 1.6 mmol) meša se u metilen hloridu (2,0 ml) tokom 15 minuta. Rastvor (2R.3S)-3-amino-4-(3.5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (332 mg, 0,81 mmol) i doda se diizopropiletamin (250 uL, 1.6 mmol) u metilen hloridu (2,0 ml) i reakciona smeša se meša preko noći. Reakciona smeša se razblaži metilen hloridom, ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom (15 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organski sloj se potom suši (magnezijum hlorid), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša metanola i hloroforma, 1 : 9) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Čvrsta materija se rastvori u metanolu (1 ml) i tretira se hlorovodoničnom kiselinom (0,2 ml, 1,0 M dietil etar. 0,2 mmol). Dobijeni precipitat se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z550,3 [M + H]+.
Primer SP - 186: 3-{[Cikloheksil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao što je opisano u Postupku SP - 184, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru N-metilcikloheksamina (545 u.L, 4,2 mmol)) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 2:1:1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (90 mg, 2 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 16 časova i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (4 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (465 uL, 2,7 mmol), FIAT U (380 mg, 1 mmol) i (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenii)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (340 mg, 0,67 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 7% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovođonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z676,2 [M + Fl]+.
Primer SP - 187:5-{[Butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tiofen-2-karboksamid dihidrohlorid Korak 1:Metil 5-(brommetil)tiofen-2-karboksilat
U ledeno hladni rastvor metil 5-(hidroksimetil)tiofen-2-karboksilata (375 mg, 2,17 mmol) u metilen hloridu (9,0 ml) dodaje se fosfor tribromid (100 uL, 1,08 mmol) i reakciona smeša se meša na 0 °C tokom 0,5 časa. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml) se pažljivo dodaje reakcionoj smeši i faze se razdvajaju. Organska faza se ispira vodom, suši se (natrijum sulfatom), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z235 [M + H]+.
Korak 2: Metil 5-{[butil(metil)amino]metil}tiofen2-karboksilat
Rastvoru metil 5-(brommetil)tiofen-2-karboksilata (350 mg, 1,49 mmol) u suvom acetonu (6,0 ml) dodaje se N-metilbutilamin (533 u,L, 4,47 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se potom se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ponovo se rastvori u metilen hloridu, ispira se zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organski sloj se onda suši
(natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u čistom obliku.'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,65 (dJ=3Hz,IH), 6.88 (d. J=3Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m. 2H), 0,91(t, J= 7 Hz. 3H).
Korak 3: 5-{[butiI(metil)amino]metil}tiofen-2-karboksilna kiselina
Rastvoru metil 5-{[butil(metil)amino]metil}tiofen2-karboksilata (280 mg, 1,16 mmol) u 2:1:1 smeši dioksana, metanola i vode (8,0 ml) dodaje se litijum hidroksid monohidrat (146 mg, 3,38 mmol) i reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i čvrsti ostatak se podeli između etil acetata i vode. Vodena faza se zakiseli do pH 1 IN hlorovodoničnom kiselinom i izdvoji se nekoliko puta 3 : 1 smešom hloroforma i 2-propanola. Kombinovana organska faza se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), fdtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u čistom obliku. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,75(d J= 4Hz, IH), 7,41 (d, J = 4 Hz, IH), 4,63 (s, 2H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H),1,42 (tq, J = 8, 7 Hz, 2H), 0,99 (t, J= 7 Hz, 3H).
Korak 4: 5-{[butil(metil)amino]metil}-{(lS,2R)-l-(3,5-dilluorfenil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}tiofen2-karboksamid dihidrohlorid
Rastvoru 5-{[butil(metil)amino]metil}tiofen-2-karboksilne kiseline (171 mg, 0,75 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (250 uL, 1,43 mmol) u metilen hloridu (5,Omi) dodaje se HBTU (285 mg, 0,75 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 0,5 časa. Ovome se dodaje rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen po postupku opisanom u Postupku SP - 272 (306 mg, 0,75 mmol) u metilen hloridu (5,0 ml), koji sadrži jV,yV-diizopropiletilamin (250 uL, 1,43 mmol). Reakciona smeša se potom meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se rablaži metilen hloridom. ispira se zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organski sloj se potom suši (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša hloroforma i metanola, 95 : 5) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Čvrsta materija se rastvori u metanolu (1 ml) i na nju se deluje hlorovodoničnom kiselinom (1.0 M dietil etar). Dobijeni precipitat se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z544.3 [M + H]+.
Primer SP - 188: 3-{[Butil(metil)amino]nietil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorbenzil)-3-{[l-(3-etiniIfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metiIbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat
Metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoatu pripremljenom po metodi opisanoj u Primeru SP - 177 (1,1 g, 6,1 mmol) u anhidridnom metilen hloridu (10 ml) dodaje se metansulfonil hlorid (663 u.L, 8,6 mmol) na -30 °C, a potom se reakciona smeša zagreva na 0 °C. Reakciona smeša se meša tokom 1 časa, a potom se filtrira. Filtrat se dodaje iV-metilbutilaminu (2.1 ml, 18,3 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperatuti tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija dobija se naslovno jedinjenje u čistom obliku. ESI MSm/ z250,2 [M + H]+.
Korak 2: 3-{lbutil(metil)aminolmetil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorbcnzil)-3-{|l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metiIbenzamid dihidrohlorid
Metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (122 mg, 0,49 mmol) se rastvori u 2:1:1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (41 mg, 1 mmol), reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (350 uL, 2 mmol), HATU (240 mg, 0,63 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfeniI)-l-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (215 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z574,3 [M + H]+.
PrimerSP - 189:3-{[ButiI(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-2-
hidroksi-3-{[3-(triflorometil)benzil]amino}propil)-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 188, metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (112 mg. 0,45 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (38 mg. 0.9 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (350 uL, 2 mmol), FIATU (240 mg, 0,63 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-ditluorfenil)-l-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino)butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (201 mg, 0,44 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z592,3 [M + H]+.
Primer SP-190: 3-Brom-5-{[butil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-{[l—(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid dihidrohlorid
Korak 1: Metil 3-brom-5-{[butil(metil)amino]metil}benzoat
Rastvoru metil 3-brom-5-(hidroksimetil)benzoata (4,1 g, 16,8 mmol)) u anhidridnom metilen hloridu (35 ml) dodaje se metansulfonil hlorid (1,82 ml, 23,5 mmol) na -30 °C, a potom i trietilamin (4,7 ml, 33,6 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 45 minuta na 0 °C, a potom se filtrira. Filtrat se dodaje /V-metilbutilaminu (6 ml, 50,4 mmol) i meša se na sobnoj temperatuti tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom, a potom se ostatak prečišćava hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša etil acetata i heksana) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z314,1 [M + H]\
Korak 2: 3-brom-5-{[butil(mctil)aiiiinolmetil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorbenzil)-3-{ll-(3-etinilfenil)ciklopropil]aniino}-2-hidroksipropil)benzamid dihidroldorid
Metil 3-brom-5-{[butil(metil)amino]metil}benzoat (113 mg, 0,36 mmol) se rastvara u 2:1:1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (30 mg, 0,72 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (250 uL, 1,44 mmol), HATU (170 mg, 0,45 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino)-3-metilbutan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 264 (170 mg, 0,4 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z638,2 [M + H]+.
Primer SP - 191: 3-{[Butil(metil)amino]metiI}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 188, metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (132 mg, 0,53 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana. metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (45 mg, 1,06 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (350 uL. 2 mmol). HAT U (240 mg, 0.63 mmol) i (2R,3S)-3-ainino-4-(3.5-difluorfenil)-l-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino)butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (191 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z578,4 [M + H]+.
Primer SP - 192: 3-{[ButiI(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-
etilbenzil)amino]-2-hiđroksipropil)-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 188, metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (122 mg, 0,49 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (41 mg, 1,0 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (350 u,L, 2 mmol), HATU (240 mg, 0,63 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-ditluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (203 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z552,3 [M + El]+.
Primer SP - 193: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbeiizil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propil}-3{[izopentil(metil)amino]nietil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao što je opisano u Postupku SP - 184, 2 ml tako dobijenog rastvora se dodaje rastvoru /vMzoamilmetilamina (526 u.L, 4,2 mmol)) u anhidridu metilen hlorida (1 ml) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži dodavanjem metilen hlorida (10 ml), ispira se zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (slika gel; 4% smeša metanola i hloroforma) dobija se amin. Amin se rastvara u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (42 mg, 1 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 16 časova i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (355 uL, 2 mmol), HATU (242 mg, 0,64 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-jodobenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid (257 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 7% smeša metanola i hloroforma) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se I N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z664,2 [M + H]+.
Primer SP - 194: 3-{[Butil(metil)amino|metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-dmuorbcnzil)-2-hidroksi-3-[(l-feniIciklopropil)amino]propil)-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 188, metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (170 mg, 0,68 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (57 mg, 1,4 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 2 časa. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (472 p.L, 2,7 mmol), HATU (322 mg, 0,85 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(l-fenilciklopropil)amtno]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru S - XYZ (275 mg, 0,68 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z550,3 [M + H]+.
Primer SP - 195: 3-{[Butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Na isti način kao i u postupku opisanom u Primeru SP - 188. metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat (50 mg, 0,2 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana. metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (17 mg, 0,4 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (2 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (140 uL. 0.8 mmol), FIATU (95 mg, 0,25 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3.5-difiuorfenil)-1 -[(3-izopropilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 170 (85 mg, 0,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z566,3 [M + H]+.
Primer SP - 196: 3-{[Butil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenziI)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2il)benzamid dihidrohlorid
Korak 1: 3-(metoksikarbonil)-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina
Mešanoj smeši, na - 70 °C, oksazona (432 mg, 6,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodaje se n-butillitijum (2,5 M u heksanu, 2,75 ml, 6,9 mmol). Posle 30 minuta, dodaje se cink hlorid (1 M u dietil etru, 18,75 ml, 18,75 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 0 °C tokom 1 časa. Ovoj smeši se dodaje rastvor 3-jod-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline pripremljene prema postupku iz Primera SP - 281, korak 1 (1,8 g, 6 mmol) u anhidridu tetrahidrofurana (10 ml), a potom i paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin) (291 mg, 0,25 mmol). Reakciona smeša se zasreva do refluksa tokom 15 časova. Reakciona smeša se hladi, filtrira kroz dijatomejsku zemlju, rezblaži se etil acetatom (50 ml), ispira se vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), fdtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 5% smeša metanola i metilen hlorida) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u čistom obliku. ESI MSm/ z246.1 [M + H]+.
Korak 2: Metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
Ledeno hladnom rastvoru 3-(metoksikarbonil)-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline (340 mg, 1,4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 ml) polako se dodaje litijum borhidrid (250 mg, 11 mmol). Reakciona smeša se meta tokom 30 minuta, a potom se doda apsolutni etanol (4 ml) i reakciona smeša se meša tokom 1 časa. Rastvor se sipa preko leda koji sadrži hlorovodoničnu kiselinu u većim količinama i ekstrahuje se etil acetatom. Organski sloj se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvara u 20% smeši metanola i benzena (50 ml) i dodaje se 2M trimetilsilildiazometan u heksanu (0,9 ml, 1,8 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa na sobnoj temperaturi, a potom se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u anhidrovanom metilen hloridu (10 ml), hladi se na -30 °C, a potom se dodaju metansulfonil hlorid (150 uL, 1,9 mmol) i trietilamin (380 uL, 2,7 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta na 0 °C, a onda se dodaje Af-metilbutilamin (480 uL, 4 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova na sobnoj temperaturi, rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša etil acetata i heksana gradijent 40 - 100%) dobija se naslovno jedinjenje u čistom obliku. ESI MSm/ z303,3 [M + H]+. Korak 3: 3-{lbutil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbcnzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2il)benzamid dihidrohlorid
Metil 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat (30 mg, 0,1 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (10 mg, 0,2 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (1 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (70 pL, 0,4 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino} butan-2-ol dihidrohlorid (203 mg, 0.5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom, ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 9 - 10% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z627,3 [M + H]+.
Primer SP - 197: 3-{[Butil(metil)amino]metil}-5-cijano-N-((lS,2R)-l-(3,5-dilluorbenzil)-3-{[l-(3-etinilftMiil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid dihidrohlorid
3-brom-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (4 g, 15,4 mmol) i bakar (I) cijanid (4,1 g, 89,5 mmol) u N-metilpirolidinon (20 ml) se zagrevaju na 175 °C tokom 4 časa. Reakciona smeša se hladi i dodaje se voda. Vodeni rastvor se izdvaja metilen hloridom, ispira se IN hlorovodoničnom kiselinom (aq), zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), suši se u ledenom kupatilu i polako se dodaje litijum borhidrid (475 mg, 22 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa na ovoj temperaturi. Apsolutni etanol (4 ml) se dodaje kap po kap i reakciona smeša se meša tokom 30 minuta. Smeša se sipa na led, koji sadrži hlorovodoničnu kiselinu u većim količinama. Pošto se okonča izdvajanje gasa, rastvor se izdvaja metilen hloridom i koncentruje se pod smanjenim pritiskom.
Ostatak se rastvori u 20% smeši metanola i benzena (20 ml) i dodaje se 2M trimetilsilildiazometan u heksanu (1,3 ml, 2,6 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 2 časa na sobnoj temperaturi i koncentruje se pod smanjenim pritiskom. Ostatak se onda rastvara u anhidrovanom metilen hloridu (10 ml9, hladi se na -30 °C i tada se dodaju metansulfonil hlorid (216 uL, 2,8 mmol) i trietilamin (556 uL, 4 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 0 °C i meša se tokom 15 minuta, a onda se filtrira. Filtrat se dodaje A^-metilbutilaminu (5 ml) i meša se tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom i onda se prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 40% smeša etil acetata i heksana) dobija ulje. Ulje (107 mg) se rastvara u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (35 mg, 0,8 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1,5 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Ostatak se ponovo rastvori u DFM (3 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (280 u.L, 1.6 mmol), HATU (230 mg, 0,6 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}butan-2-ol dihidrohlorid (206 mg, 0,5 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša se razblaži etil acetatom. ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z585.3 [M + H]+.
Primer SP - 198: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]metil}-5-metiIbenzamid dihidrohlorid
Korak 1: Metil 3-brom-5-(hidroksimetil)benzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru 3-brom-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiseline (5,0 g, 19,3 mmol) u tetrahidrofuranu (77,2 ml) dodaje se bor dimetil sulfid kompleks (10,6 ml, 2,0 M tetrahidrofuran, 21,1 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 50 °C tokom 2 časa. Metanolom (50 ml) se ugasi reakcija reakcione smeše, koja se potom koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 50% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,03 (s, IH), 7,90 (s, IH), 7,69 (s, IH), 4,69 (s, IH), 3,91 (s, 3H), 2,83 (brs, IH).
Korak 2: Metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoat
Mešanom rastvoru metil 3-brom-5-(hidroksimetil)benzoata (4,53 g, 18.5 mmol) u dioksanu (74 ml) dodaje se cezijum karbonat (6,9 g, 18.5 mmol), kalijum karbonat (5,1 g, 37 mmol) i paladijum (0) tetrakis(trifeniltbsfin) (2,1 g, 1,85 mmol), a potom i trimetil boroksin (5.1 ml. 37 mmol). Reakciona smeša refluktuje tokom 12 časova, hladi se na sobnu temperaturu i potom se podeli između vode i etil acetata. Organski sloj se ispira vodom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Crno ulje se adsorbuje na silika gel praćeno prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 25% smeše etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. !H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,75 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,39 (s, IH), 5,31 (br s, IH), 4,53 (s, IH), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Korak 3: Metil 3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta i onda se filtrira. Filtratu se dodaje A-metilfurfurilamin (367 mg, 3,3 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži metilen hloridom (10 ml), ispira se IN hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 50% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,76(d,J=11Hz,2H), 7,79 (d, J= 6 Hz, 2H), 6,32 (d,7=2Hz,IH), 6,21(d,J=3Hz,IH), 3,90 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Korak 4: 3-{[(2-furilmetil)(metil)aminojmetiI}-5-metilbenzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzoata (180 mg, 0,66 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodaje se litijum hidroksid (277 mg, 6,6 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z258 [M + Hl/.
Korak 5: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]inetil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Mešanom rastvoru 3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (170 mg, 0,66 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HBTU (375 mg, 0,99 mmol), HOBt (134 mg, 0,99 mmol) i /V,/V-diizopropiletilamin (0,334 ml, 1,98 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (269 mg, 0,66 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 12 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži metilen hloridom, ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) daje naslovno jedinjenje kao slobodnu bazu. Jedinjenje se rastvori u metanolu (2 ml) i ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N dioksan, 20 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Talog koji se formira se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z576 [M + H]/
Primer SP - 199: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino|-2-hidroksipropil}-3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{[(2-metoksietil)(metiI)amino]metil}-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta i onda se fdtrira. Filtratu se dodaje 2-metoksi-Ar-metilenamin (0,354 ml, 3,3 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži metilen hloridom (10 ml), ispira se IN hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 50% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. !H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,75 (d,J=5 Hz, 2H), 7,37 (s, 3H), 3,90 (s, IH), 3,56 (s, 2H), 3,52 (t,J=6 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,61 (t,J=6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Korak 2: 3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-{[(2-metoksietil)(metil)aminojmetil}-5-metilbenzoata (180 mg, 0,72 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodaje se litijum hidroksid (302 mg, 7,2 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvori se u metilen hloridu, filtrira se i filtrat se koncentruje pod dmanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESIMS m/ z 238 [M + H]+.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorbenzil)-3-|(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}-3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbcnzamid dihidrohlorid
?? OH ???JUL?H?nJ<J?
??
F
2 HCI
Mešanom rastvoru 3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (140 mg, 0,56 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HBTU (318 mg, 0.84 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) i Af/V-diizopropiletilamin (0,284 ml, 1,68 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljeni prema postupku u Primeru SP - 272 (228 mg, 0,56 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 24 časova na sobnoj temperaturi, razblaži se metilen hloridom, ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) daje naslovno jedinjenje kao slobodnu bazu. Jedinjenje se rastvori u metanolu (2 ml) i ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N dioksan, 20 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Precipitat koji se formira se sakuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z554 [M + H]+.
Primer SP - 200: 3-{[[2-(DietiIamino)etil](metiI)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{[[2-(dietiIamino)etill(metil)amino]metiI}-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,19 mmol) i trietilamina (241 mg, 2,38 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodaje se metansulfonil hlorid (191 mg, 1,67 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta, precipitat koji se formira ukloni se filtracijom i dodaje se ;V,iV-dietil-/V'-metiletilendiamin (465 mg, 3.57 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i potom se koncentruje pod smanjenim pritskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša hloroforma i metanola. 9 : 1) dobija se naslovno jedinjenje. 'fl NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,02 (s, 2H), 7,33 (s, 1 H), 3,56 (s. 3H), 3.48 (s. 2H), 2.95 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,21 (m, 6H).
Korak 2: 3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]metil}-5-metilbenzojeva kiselina
Smeša 3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]metil}-5-metilbenzoata (296 mg, 1,01 mmol) i 3:1:1 smeša metanola, tetrahidrofurana i 2 N natrijum hidroksida (10 ml) meša se preko noći i potom se podeli između etil acetata i vode. Vodeni rastvor se zakiseli na pH 3 1 N hlorovodoničnom kiselinom i izdvaja se hloroformom. Vodeni sloj se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, DMSO-t4) 8 7,99 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,80 (s, IH), 4,56 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (2, 3H), 1,27 (m, 6H).
Korak3:3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]metiI}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metiIbenzamid dihidrohlorid
Mešanom rastvoru 3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)aminojmetil}-5-metilbenzojeve kiseline (267 mg, 0,959 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol pripremljenog prema postupku u Primeru SP - 272 (391 mg, 0,959 mmol), HOBt
(129 mg, 0.959 mmol) i .V.A'-diizopropiletilainina (469 mg, 3,84 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodaje se EDC (331 mg, 1,73 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći i potom se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispira 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 9:1:1 smeša metilen hlorida, metanola i amonijum hidroksida) dobija se naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z 595.4
[M + H]+.
Primer SP - 201: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-oksoindan-5-karboksamid
3-oksoindan-5-karboksilnoj kiselini (2,0 g, 11,5 mmol) u DFM (10 ml) dodaje se diizopropiletilamin (8 ml, 46 mmol), HATU (5,5 g, 14,4 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (5,6 g, 13,8 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispira 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z493,2
[M + H]+.
Primer SP - 202: N-{(lS,2R)-l-(3,5-DifluorbenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hkiroksipropil}-3-hiđroksiindan-5-karboksamid
Ledeno hladnom rastvoru N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-oksoindan-5-karboksamida pripremljenom prema postupku iz Primera SP-201 (66 mg, 0,13 mmol) u metanolu (3 ml) dodaje se natrijum borohidrid (20 mg, 0,52 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ponovo rastvorena u vodi (3 ml) i podeljena u etil acetatu. Organski sloj se ispira 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (natrijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z495,2 [M + H]+.
Primer SP - 203: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[izobutil(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{[izobutil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol) a potom i metilsulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta i filtrira se. Filtratu se dodaje N-metilizobutilamin (287 mg, 3,3 mmol) i reakciona smeša se tokom 5 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 15% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. IH NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,77 (s, IH). 7,73 (s, IH). 7,36 (s, IH), 3.90 (s. 3H), 3.44 (s. 2H). 2.38 (s. 3H), 2,14 (s.3H), 2,10 (d, J= 8 Hz, 2H), 1,81 (m,IH), 0,90 (d, J=7Hz, 6H).
Korak 2: 3-{[izobutiI(metil)aniino]metil}-5-rnctilbenzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-{[izobutil(metil)amino]metiI}-5-metilbenzoata (120 mg, 0,48 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodaje se litijum hidroksid (200 mg, 4,8 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvara se u metilen hloridu, filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z236 [M + H]+.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[izobutiI(metiI)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
i
Mešanom rastvoru 3-{[izobutil(metil)amino]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (110 mg, 0,48 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HE3TU (273 mg, 0,72 mmol), HOBt (97 mg, 0,72 mmol) i M/»/-diizopropiletilamin (0,243 ml, 1,44 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (196 mg, 0,48 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, suši se
(magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel: 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se bistro ulje. koje se rastvori u metanolu (2 ml). Ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N dioksan, 20 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Talog koji se formira se prikuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z552,5 [M + Hf.
Primer SP-204: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difiuorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzamid dihidrohlorid
Korak1:Metil 3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta ai filtrira se. Filtratu se dodaje N-metilpentilamin (333 mg, 3,3 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 15% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.75 (d,J=4 Hz, 2H), 7,36 (s, IH), 3,90 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,13(t, J= 9Hz, 3H), 2,39 (s,2H), 2,34 (d, J= 8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H),1,45 (m, 5H), 1,32 (m, 2H).
Korak 2: 3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzoata (120 mg. 0.46 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (I ml) dodaje se litijum hidroksid (191 mg, 4,6 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvara se u metilen hloridu. filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z250 [M + H]+.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzamid dihidrohlorid
Mešanom rastvoru 3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil}benzojeve kiseline (110 mg, 0,44 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HBTU (250 mg, 0,66 mmol), HOBt (90 mg, 0,66 mmol) i N./v'-diizopropiletilarnin (0,222 ml, 1,32 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (180 mg, 0,44 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se bistro ulje, koje se rastvori u metanolu (2 ml). Ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N dioksan, 20 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Talog koji se formira se prikuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z566,5 [M + H]+. Primer SP - 205: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Dinuorbcnzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrol<5ipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-iI]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{|(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta ai filtrira se. Filtratu se dodaje (R)-2-(metoksimetil)pirolrdin (380 mg, 3,3 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 50% smeša etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,77 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,37 (s, IH), 4,11(d, .7 = 13Hz,IH), 3,90 (d, J= 6Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,89 (m, IH), 2,71 (m, IH), 2,38 (s, 3H), 2,19 (m, IH), 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 3H).
Korak 2: 3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metiIbenzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzoata (120 mg, 0,43 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodaje se litijum hidroksid (180 mg, 4,3 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvara se u metilen hloridu, filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z264 [M + H]+.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorbenzil)-3-[(3-etilbtMizil)ainino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-nietilbenzamid dihidrolilorid
Mešanom rastvoru 3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metiIbenzojeve kiseline (113 mg, 0,43 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HBTU (165 mg, 0,66 mmol), HOBt (89 mg, 0,66 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,220 ml, 1,30 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (175 mg, 0,43 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom, ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se bistro ulje, koje se rastvori u metanolu (2 ml). Ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml. 4 N dioksan, 20 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Talog koji se formira se prikuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z580,4 [M + H]+.
Primer SP - 206: 3-Brom-5-{[butiI(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}benzamid dihidrohlorid
Metil 3-brom-5-{[butil(metil)amino]metil}benzoat pripremljen prema postupku opisanom u Primeru SP - 190. Korak 1 (170 mg. 0,54 mmol) se rastvori u 2 : 1 : 1 smeši tetrahidrofurana, metanola i vode (4 ml) i doda se litijum hidroksid monohidrat (45 mg, 1,1 mmol), reakciona smeša se meša tokom 16 časova. Rastvor se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo rastvori u DFM (5 ml) i dodaju se diizopropiletilamin (375 uL. 2.16 mmol), HATU (256 mg. 0.68 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljen prema postupku u Primeru SP - 272 (265 mg, 0,65 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 čas. Reakciona smeša se razblaži metilen hloridom, ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (natrijum slufat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobija se naslovno jedinjenje kao slobodna baza. Ostatak se razlaže u dietil etru (3 ml) i dodaje se 1 N hlorovodonična kiselina u dietil etru (1 ml). Smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESIMS m/ z 616,2[M + H]+.
Primer SP - 207: 3-[(Butilamino)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorbenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-5-metiIbenzamid dihidrohlorid
Korak 1: Metil 3-[(butilamino)metiI]-5-metilbenzoat
Ledeno hladnom, mešanom rastvoru 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta ai filtrira se. Filtratu se dodaje butilamin (0,543 mg, 5,5 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se I N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; smeša hloroforma, metanola i amonijum hidroksida, 89 : 10 : 1) dobija se naslovno jedinjenje. 'H NMR (300 MHz. CDC13) 5 7,75 (s. IH), 7,70 (s, IH). 7,24 (br s. IH), 4,42 (d../= 9 Hz. 2H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,38 (s. 3H), 1,64 (s. 2H), 1,44 (m, 9H), 1,27 (m, 2H), 0,89(t. J =7 Hz, 3H).
Korak 2: Metil 3-{l(t-butoksikarbonil)(butil)amino]metil}-5-metilbenzoat
Mešanom rastvoru metil 3-[(butilamino)metil]-5-metilbenzoata (70 mg, 0,30 mmol) u metilen hloridu dodaje se trietilamin (0,046 ml, 0,33 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (4,0 mg, 0,03 mmol), a potom i di-/-butil-dikarbonat (72 mg, 0,30 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 24 časa na sobnoj temperaturi, razblaži se metilen hloridom, ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organski rastvor se suši (magnezijum sulfat), fdtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,75 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (br s. 1H), 4.42 (d,J=9 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,44 (m, 9H), 1,27 (m, 2H), 0,89 (t,J=7 Hz, 3H).
Korak 3: 3-{[(t-butoksikarbonil)(butil)amino]metil}-5-metilbenzojeva kiselina
Mešanom rastvoru metil 3-{[(t-butoksikarbonil)(butil)aminojinetil}-5-metilbenzoata (70 mg, 0,21 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodaje se litijum hidroksid (88 mg, 2,1 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rastvara se u metilen hloridu, filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak 4: 3-l(butilamino)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)aniino|-2-hidroksipropiI}-5-metilbenzaniid dihidrohlorid
Mešanom rastvoru 3-{[(t-butoksikarbonil)(butil)amino]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (90 mg, 0,28 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodaje se HBTU (160 mg, 0,42 mmol), HOBt (57 mg, 0,42 mmol) i Af,N-diizopropiletilamin (0,142 ml, 0,84 mmol), a potom i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol pripremljen prema postupku opisanom u Primeru SP - 272 (114 mg, 0,28 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom, ispira se vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 10% smeša metanola i hloroforma) dobija se bistro ulje, koje se rastvori u metanolu (2 ml). Ovom rastvoru se dodaje hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N dioksan, 20 mmol) i reakciona smeša se meša tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se onda razblaži etil etrom (10 ml). Talog koji se formira se prikuplja filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje. ESI MSm/ z538,5 [M + H]+.
Primer SP - 208: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metiIbenzamid dihidrohlorid
Korak 1: Metil 3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
Ledeno hlednom, mešanom rastvoru metil 3-(hidroksimettl)-5-metiibenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2.2 ml) dodaje se trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a potom i metansulfonil hlorid (0.116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 minuta i filtrira se. Filtratu se dodaje (S)-(+)-2-(metoksimetil)pirolidin (380 mg. 3,3 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša se razblažuje metilen hloridom (10 ml), ispira se 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. suši se (magnezijum sulfat), filtrira se i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel; 15% etil acetata i heksana) dobija se naslovno jedinjenje. !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,77 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,37 (s, IH), 4,12 (d, 7 = 17 Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3.15 (s, IH), 2,38 (s, 3H), 1,94 (m, 3H), 1,72 (m, 3H).
Korak 2: 3-{[(2S)-2-(Metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzojeva kiselina
U meašni rastvor metil 3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzoata (170 mg, 0,50 mmol) u metanolu (2 ml), tetrahidrofuranu (1 ml) i vodi (1 ml) dodat je litijum hidroksid (211 mg, 5,0 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, rastvorena je u metilen hloridu, filtrirana je, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI MS m/z 264 [M + H]+.
Korak3:N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenziI)aminoJ-2-hidroksipropil}-3-
{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
U mešani rastvor 3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (110 mg, 0.42 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodati su HBTU (240 mg, 0.63 mmol), HoBt (85 mg, 0,63 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.212 ml, 1,26 mmol), a nakon toga i (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol, koji je dobijen prema postupku koji je opisan u Primeru SP-272 (171 mg, 0.42 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 12 časova na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena metilen hloridom. isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je bistro ulje, koje je rastvoreno u metanolu (2 ml). U ovaj rastvor je dodata hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N rastvor u dioksanu, 20 mmol), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Zatim je razblažena etil etrom (10 ml). Nasatali talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 580,4 [M + H]\ Primer SP-209: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-K3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]metil}-5-metiIbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoata (200 mg, 1,1 mmol) u metilen hloridu (2,2 ml) dodat je trietilamin (0,304 ml, 2,2 mmol), a nakon toga i metansulfonil hlorid (0,116 ml, 1,5 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 15 minuta, pa je filtrirana. U flitrat je dodat 2-metoksi-N-metilenamin (0,354 ml, 3,3 mmol), paje smeša mešana na sobnoj temp. tokom 5 časova. Reakciona smeša je razblažena metilen hloridom (10 ml), isprana je 1 N hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (50% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 238 [M + H]+.
Korak 2: 3-{[(2-HidroksietiI)(metiI)amino]metil}-5-nictilbenzojcva kiselina
U mešani rastvor metil 3-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzoata (180 mg, 0,72 mmol) u metanolu (2 ml), THF (1 ml) i vodi (I ml), dodat je litijum hidroksid (302 mg, 7,2 mmol), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, rastvorena u metilen hloridu, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 224 [M + Hj+.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
U mešani rastvor 3-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzojeve kiseline (140 mg, 0.56 mmol) u metilen hloridu (3 ml), dodati su HBTU (318 mg, 0,84 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,284 ml, 1,68 mmol), a nakon toga i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-oi, koji je dobijen prema postupku koji je opisan u Primeru SP-272 (228 mg, 0,56 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 24 časa na sobnoj temperaturi, razblažena je metilen hloridom, isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (10% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je bistro ulje, koje je rastvoreno u metanolu (2 ml). U ovaj rastvor je dodata hlorovodonična kiselina (5 ml, 4 N rastvor u dioksanu, 20 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom I časa. Zatim je razblažena etil etrom (10 ml). Nasatali talog je prikupljen filtracijom. čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 540,4 [M + HjT.
Primer SP-210: 3-Bromo-5-{|butil(inetil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-luđroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil|amino} propil) benzamiđ dihidrohlorid
Metil 3-bromo-5-{[butil(metil)amino]metil}benzoat, koji je dobijen prema postupku opisanom u Primeru SP-190, Korak 1 (200 mg, 0,64 mmol) rastvoren je u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : J : 1 (4 ml), paje dodat litijum hidroksid monohidrat (60 mg, 1,3 mmol), a reakciona smešaje mešana tokom 16 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DMF (5 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (445 ud, 2,6 mmol), HATU (304 mg, 0,8 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}butan-2-ol dihidrohlorid, koji je dobijen prema postupku koji je opisan u Primeru S-2511 (315 mg, 0,7 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena etil acetatom, isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 9% smeša metanola i metilen hlorida) dobijeno je željeno jedinjenje u obliku slobodne baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (3 ml), paje dodat 1 N rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru (2 ml). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 656.2 [M + H]\
Primer SP-211: N-((lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil|amino}-2-hidroksipropil)-3-{[izopentil(metil)ainino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid Korak 1: Metil 3-{jizopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat
U metil 3-(hidroksimetil)-5-metilbenzoat koji je dobijen postupkom opisanim u Primeru SP-198, Korak 2, u anhidrovanom metilen hloridu na -30 °C, dodat je metansulfonil hlorid (601 ul, 7,8 mmol), a zatim trietilamin (1,5 ml, 11,1 mmol), paje reakciona smeša mešana na 0 °C tokom 15 minuta. Nastali talog je filtriran, a filtrat je dodat u N-metilizoamilamin (2,1 ml, 16,7 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 16 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, ponovo je rastvoren u etil acetatu i ispran je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, pa je isušen (natrijum sulfat), filtriran je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 20% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS m/z 264,2 [M + H]+.
Korak 2: N-((lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
U metil 3-{[izopentil(metil)aminoJmetil}-5-metilbenzoat (250 mg, 0,95 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : 1 : 1 (8 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (80 mg, 1,9 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 16 časova na sobnoj temp. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, paje ponovo rastvoren u DMF (5 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (660 ul, 3,8 mmol), HATU (540 mg, 1,4 mmol) i (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-ditluorofenil)-1 -{[ 1 -(3-etini l feni I)ciklopropi l]atn i no}-3-meti lbutan-2-o 1 dihidrohlorid (450 mg, 1,05 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena etil acetatom. isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 9% smeša metanola i metilen hlorida) dobijeno je željeno jedinjenje u obliku slobodne baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (3 ml), paje dodat I N rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru (2 ml). Smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 588,3 [M + H]\
Primer SP-212: N-((lS,2R)-l-(3,5-Dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-
hidroksipropil)-3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid dihidrohlorid
U metil 3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzoat koji je dobijen prema postupku opisanom u Primeru SP-211, Korak 1 (160 mg, 0,61 mmol) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 2 : 1 : 1 (8 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (51 mg, 1,2 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 16 časova na sobnoj temp. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom, paje ponovo rastvoren u DMF (5 ml), pa su dodati diizopropiletilamin (424 (.il, 2,4 mmol), HATU (290 mg, 0,8 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-([l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-3-metilbutan-2-ol dihidrohlorid (491 mg, 0,7 mmol), koji je pripremljen prema postupku opisanom u Primeru SP-272. Reakciona smešaje mešana tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Potom je razblažena etil acetatom. isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% smeša metanola i metilen hlorida) dobijeno je željeno jedinjenje u obliku slobodne baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (3 ml), paje dodat 1 N rastvor hlorovodonične kiseline u dietil etru (2 ml). Smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno željeno jedinjenje. ESI MS m/z 592,3 [M + H]~r.
Primer SP-213: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-((3-etilbenzil)amiiiol-2-hidroksipropil}-lH-indol-6-Uarboksaniid
Korak 1: Metil lH-indol-5-karboksilat
U smešu indol-5-karboksilne kiseline (3,0 g) i trietilamina (1,9 g) u suvom THF (100 ml) dodat je 1,1-karbonildiimidazol (3,08 g). Smešaje mešana tokom 30 minuta na sobnoj temp., tokom čega je dodat metanol (25 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa, podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni, paje organski sloj ispran dva puta sa vodom, isušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Hromatografijom na koloni silika gela (200 ml) koriščenjem CH2CI? kao eluenta dobijeno je 0.794 g željenog jedinjenja: 'HNMR(CDC13) 5 3,93, 6.66, 7,28, 7,41, 7,91, 8,34, 8,42.
Korak2: Metil l-butil-l-H-indol-5-karboksilat
U smešu metil 1 H-indol-5-karboksilata (6,0 g) u metilsulfoksidu (30 ml) dodat je kalijum t-butoksid (3,88 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 10 minuta, kada je dodat 1-jodobutan (1,8 ml). Smešaje mešana tokom 5 časova na sobnoj temp., a zatim je podeljena između vode i metilen hlorida. Slojevi razdvojeni, a organski sloj je ispran tri puta slanim rastvorom, isušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni na silika gelu (100 ml) koriščenjem 10% etil acetata u heksanima kao eluenta dobijeno je 6,18 g željenog jedinjenja: : 'H NMR (CDCI3) 6 0,923, 1,38. 1,83, 3,9, 4,14, 6,58, 7,15, 7,34, 7,9, 8,39.
Korak 3: l-Butil-lH-indoI-6-karboksilna kiselina
U smešu 1-butil-1 H-indol-6-karboksilne kiseline (0,52 g) u metanolu (25.0 ml) i vode (5,0) dodat je litijum hidroksid monohidrat (2.0 g). Smešaje zagrevana na 60 °C tokom 6 časova, pa je ohlađena do sobne temp., izlivena u 1 N HCI (50 ml) i ekstrahovana u etil acetatu. Ekstrakt u etil acetatu je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncntrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 0,496 g (72%) željenog jedinjenja: : 'H NMR (CDCb) 8 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,4 (m, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 4,2 (m, 2 H), 6,57 (ss, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,31 (ss, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H).
Korak 4: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3,-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-lH-indol-6-karboksamid
U smešu 1-butil-lH-indol-6-karboksilne kiseline (0,278 g) u metilen hloridu (10 ml) dodati su trietilamin (0,129 g), HOBT (0,175 g) i HATU (0,486 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 30 minuta, kada je doat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,408 g). Dobijena smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova, a zatim je podeljena izmešu vode i metilen hlorida. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, paje isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 3% metanola u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0,256 g željenog jedinjenja: MS (ES1+) za C32H37F2N3O2 m/z 542,2
(M+H).
Primer SP-214: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-|(3-ctilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}inolin-6-karboksamid hidrohlorid
Korak 1: Metil l-butilindobn-6-karboksilat
U smešu metil 1-butil-lH-indol-6-karboksilata (2,1 g) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (25 ml) dodat je natrijum cijanoborohidrid (2.28 g). Smešaje zagrevana na 40 °C tokom 3 časa, a potom je ohlađena do sobne temp, podeljena je izmešu vode i etil acetata, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je tri puta ispran slanim rastvorom, isušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan je čime je dobijeno 1,64 g željenog jedinjenja: : 'H NMR (CDC13) 5 0,969, 1,43, 1,59, 2,99, 3,1, 3,4 3,88, 7,07, 7,34.
Korak 2: l-Butilindolin-6-karboksilna kiselina
U smešu metil l-butilindolin-6-karboksilata (1,6 g) u metanolu (20 ml) dodat je 1 M NaOH (5,0 ml). Smešaje zagrevana na 60 °C tokom 2 časa, a zatim ohlažena do sobne temp., izlivena je u 1 N HCI i ekstrahovana u etil acetatu. Ekstrakt sa etil acetatom je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobilo 1,16 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 0,974, 1,43, 1,60, 3,01, 3,11, 3,42, 7,1, 7,43.
Korak 3: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-
hidroksipropil}indolin-6-karboksamid hidrohlorid
U smešu l-butilindolin-6-karboksilne kiseline (0.2 g) u metilen hloridu dodati su trietilamin (0,27 g), HOBT (0,125 g) i HATU (0.347 g). Smešaje mešana na 40 °C tokom 15 minuta, pri čemu je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol (0.346 g). Nastala smeša je mešana na 40 °C tokom 5 časova, a zatim podeljena između vode i metilen hlorida. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran vodom, a zatim slanom vodom i isušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0,100 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C32H39F2N3O2 m/z 535.9 (M+Flf.
Primer SP-215: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-lH-indazol-6-karboksamid
Korak 1: 3-f(E)-(t-butiltio)diazenill-4-metilbenzojeva kiselina
U smešu 3-amino-4-metil benzojeve kiseline (5,0 g) u vodi (50 ml) dodata je konc. hlorovodonična kiselina (15 ml). Smeša je ohlađena do 0 °C u vodenom- acetonskom kupatilu. Natrijum nitrit (2,28 g) je rastvoren u vodi (10 ml), paje polako dodat smeši na 0 °C. Vrednost pH je podešena do 6 sa zasićenim rastvorom natrijum acetata, pa je dodat 2-metil-2-propantiol (1,8 ml). Smešaje mešana tokom 1 časa, pa su nastale čvrste supstance prikupljene filtracijom, isprane vodom i isušene pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 5,7 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCI3) 5 1,61, 2,20, 7,38, 7,55, 9,67.
Korak 2: lH-Indazol-6-karboksilna kiselina
U smešu 3-[(E)-(t-butiltio)diazenil]-4-metilbenzojeve kiseline (5,7 g) u metilsulfoksidu (90 ml) iz koga je izbačen gas primenom azota dodat je kalijum t-butoksid (25,0 g). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 24 časa, a zatim je izlivena u vodu i aciđifikovana do pll vrednosti 4 koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana dietil etrom, a organski sloj je ispran slanom vodom. Organski sloj je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i ugljenika za obezbojavanje, a zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 1.2 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCb) 5 0.963. 1,36, 1.95,4,48.7,81.7.88, 8,08, 8.29.
Korak 3:Metil 1 H-indazol-6-karboksilat
U smešu 1 H-indazol-6-karboksilne kiseline (1,0 g) u metilen hloridu (15 ml) dodati su EDC (1.8 g), HOBT (1,27 g) i trietilamin (1,29 ml). Smešaje zagrevana na 40 °C tokom 30 minuta, pri čemu je dodat metanol (10,0 ml). Smešaje mešana na 40 °C tokom 18 časova. Zatim je zagrevanje prestalo, ohlađena je do sobne temp. i izlivena u metilen hlorid. Zatim je dva puta isprana vodom, a zatim i slanim rastvorom, isušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 0,955 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCb) 5 3,98, 7,81, 7,86, 8,16, 8,29, 10,6.
Korak 4: Metil l-butil-l-H-indazol-6-karboksilat
U smešu metil lH-indazol-6-karboksilata (0,95 g) u DMF (10 ml) dodat je 60% NaH (0,216 g). Smeša je zagrejana do 60 °C, pa je dodat 1-jodobutan (0,61 ml). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 72 časa, a 1-jodobutan (0,61 ml) je dodavan svaka 24 časa. Zatim je prekinuto zagrevanje, paje smeša ohlađena do sobne temp. i podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je tri puta ispran slanim rastvorom, isušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% etil acetata u heksanima kao eluenta dobijeno je 0,356 g željenog jedinjenja: !H NMR (CDCb) 6 0,938, 1,34, 1,92. 3.97. 4.43, 7,73, 7,79, 8,03, 8,18.
Korak 5:l-Butil-lH-indazol-6-karboksilnakiselina
U smešu metil l-butil-1 H-indazol-6-karboksilata (0,356 g) u metanolu (10 ml) dodat je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (5 ml). Smešaje zagrevana na 60 °C tokom 2 časa, pri čemu je dodat 1 MNaOH(l ml), pa je smeša zagrevana do 80 °C tokom 18 časova. Zatim je ohlađena do s.t., izlivena u 1 M HCI (50 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 0,310 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 0,964. 1,96, 4,48, 7,81, 7,89, 8.29, 8,46.
Korak 6: l-ButiI-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-
hidroksipropil}-lH-indazol-6-karboksamid
r
U smešu 1-butil-lH-indazol-6-karboksilne kiseline (0,2 g) u metilen hloridu (20 ml) dodati su trietilamin (0,182 g), HOBT (126 g) i HATU (0,348 g). Smešaje mešana na 40 °C tokom 10 minuta pri čemu je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,35 g). Smeša je mešana na 40 °C tokom 3 časa, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml), isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0.2 g željenog jedinjenja: MS (ES1+) za C31H36F2N4O2 m/z 534,9 (M+H)+. Primer SP-216: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difliiorobenziI)-3-[(3-ctilbenzil)ainino|-2-hidroksipropil}-4-[metil(metiIsulfonil)amino]-lH-indol-6-karboksamid Korak 1: Metil 4-metil-3,5-dinitrobenzoat
U smešu 3,5,-dinitrotoluenske kiseline (16 g) u metanolu (10 ml) dodata je sumporna kiselina (15 ml). Smeša je zagrevana na 75 °C tokom 72 časa, onda je zagrevanje obustavljeno, pa je smeša ohlađena do sobne temp. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojen, a organski sloj je ispran sa 2 N NaOH, a zatim i vodom. Organski sloj isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan čime je dobijeno 16,28 g (96%) željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCb) 5 2,65 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 8,61 (s, 2 H).
Korak 2: Metil 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-3,5-dinitrobenzoat
U smešu metil 4-metil-3,5-dinitrobenzoata (5,6 g) u toluenu (20 ml) dodati su dimetilformamid dimetil acetal (4,17 g) i hidrat 5-sulfo salicilne kiseline (0,1 g). Smešaje zagrevana na 110 °C tokom 19 časova, paje ihlađena do sobne temp. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, a potom su u ostatak dodati heksani, paje ostatak filtriran, čime je dobijeno 6,85 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 6 2,97, 3,96, 5,54, 6,74, 8,33.
Korak 3: Metil 4-amino-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil 4-[(E)-2-(dimetilanbno)etenil]-3,5-dinitrobenzoata (19,3 g) u etil acetatu (200 ml) dodat je 5% paladijum na ugljeniku (1.5 g). Smeša je postavljena u atmosferu vodonika pod 45 psi i mešana je tokom noći. Zatim je filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CFECI:, paje dodata smeša vode i konc. HCI u odnosu 1:1 (250 ml). Dobijene čvrste supstance su prikupljene filtracijom. rastvorene su u etil acetati i isprane su sa 2 N NaOH. Etil acetatni sloj je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriranje i koncentrovan čime je dobijeno 7,4 g željenog jedinjenja: !E1 NMR (CDCb) 5 3.91, 4.01, 6.51, 7,09, 7,27, 8,40.
Korak 4: Metil 4-[(metilsulfonil)amino]-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil 4-amino-lH-indol-6-karboksilata (1,0 g) u DMF (10 ml) dodati su 4-dimetilaminopiridin (1,46 g) i metansulfonil hlorid (0,6 g). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 3 časa, ohlađena je do sobne temp. i podeljena je između vode i etil acetata. Slojevi su podeljeni, a organski sloj je ispran tri puta slanim rastvorom, isušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan čime je dobijeno 0,71 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCI3) 8 3,02, 3,94, 6,69, 7,42, 7,81, 8,04.
Korak 5: Metil 4-[metil(metilsulfonil)amino]-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil 4-[(metilsulfbnil)aminoj-l H-indol-6-karboksilata (0,6 g) u THF (10 ml) dodati su kalijum karbonat (0,309 g) i jodometan (0,63 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 4 časa, a zatim je zagrevana na 40 °C tokom noći. Jodometan (0.3 ml) je dodat, paje smeša zagrevana zagrevana tokom dodatna 3 časa. Smeša je ohlađena do sobne temp., podeljena između vode i dietil etra, isušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etru. pa je dodat ugljenik za obezbojavanje (2 g), a smeša je refluktovana tokom 5 minuta, pa zatim filtrirana kroz celit dok je još zagrejan. Etar je uklonjen pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 0.437 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C12H14N2O4S1 m/z 321,1 (M + K).
Korak 6: l-Butil-4-[metil(metilsulfonil)amino]-lH-indoI-6-karboksilna kiselina
U smešu metil 4-[metil(metilsulfonil)amino]-lH-indol-6-karboksilata (0,437 g) u DMF (15 ml) dodati su kalijum hidroksid (0,087 g) i jodobutan (0,34 ml). Smešaje zagrevana na 70 °C tokom 6 časova, a zatim mešana na sobnoj temp. tokom 72 časa. Smešaje podeljena između vode i etil acetata, slojevi su razdvojeni, a organski sloj je tri puta ispran vodom. Organski sloj je isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u metanolu (5 ml) u koji je dodat 1 N NaOH (2 ml), paje smeša zagrevana na 50 °C tokom 1 časa. Smeša je ohlađena do sobne temp. i izlivena u vodu, pa je isprana etrom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 sa 1 N HCI, a proizvod je ekstrahovan etil acetatom i isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan do suvog ostatka, čime je dobejino 0,377 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCb) 5 0,973, 1,38, 1,87, 3,01, 3.45, 4,21, 6,71, 7,36, 7,82, 8,18.
Korak 7: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-4-[metil(metilsulfonil)amino]-lH-indol-6-karboksamid
U smešu l-butil-4-[metil(metilsulfonii)amino]-1 H-indol-6-karboksilne kiseline (0,2 g) u metilen hloridu (15 ml) dodati su trietilamin (0,156 g). HOBT (0.105 g) i HATU (0.293 g). Smešaje mešana na 39 °C tokom 10 minuta, nakon čega je dodat (2R.3S)-3-amino-4-(3.5-ditluorofenil)-1-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0.293 g). Smešaje mešana na 40 °C tokom 4 časa. a zatim izlivena u metilen hloridu (50 ml), isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0,21 g željenog jedinjenja: MS (ES1+) za C34H42F2N4O4S1 m/z 640,8
(M+H).
Primer SP-217: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-2-(dipropilamino)izonikotinamid hidrohlorid
Korak 1: 2-Hloroizonikotinonitril
U fosfor oksihlorid (85 ml) dodat je 4-cijanopiridin-N-oksid (10,0 g), paje smeša zagrevana na 110 °C tokom 2,5 časa. Smešaje ohlađena do sobne temp., paje višak fosfor oksihlorida uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i bazifikovan sa koncentrovan im amonijakom. Proizvod je ekstrahovan metilen hloridom, isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem metilen hlorida kao eluenta dobijeno je 7,19 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 7,48, 7,6, 8,6.
Korak 2: 2-(Dipropilamino)izonikotinonitril
2-Hloroizonikotinonitril (1,0 g) i dipropilamin (10 ml) su postavljeni u zapečaćenu tubu sa otpornim zidom i zagrevani su na 100 °C tokom 18 časova. Smešaje ohlađena do sobne temp. Dipropilamin je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je hromatografisan
na silika gelu koriščenjem 2% etil acetata u heksanima kao eluenta. čime je dobijeno 1,06 g željenog jedinjenja: MS (ESI+)za C2H17N3 m/z 204,1 (M+H).
Korak 3: Hidrohlorid 2-(dipropiIamino)izonikotinske kiseline
2-(Dipropilamino)izonikotinonitril (1,0 g) je rastvoren u konc. hlorovodoničnoj kiselini (30 ml) i zagrevan na 65 °C tokom 3 časa. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 1,27 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C13H20N2O2 m/z 237.3
(M+H)+.
Korak 4: N-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)izonikotinamid hidrohlorid
U smešu hidrohlorida 2-(dipropilamino)izonikotinske kiseline (0,2 g) u metilen hloridu (15 ml) dodati su trietilamin (0,195 g), HOBT (0,105 g) i HATU (0,293 g). Smešaje mešana na 39 °C tokom 10 minuta, a zatim je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,293 g). Smešaje mešana na 40 °C tokom 4 časa, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml), isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu kao eluenta i prevođenjem u hidrohloridnu so dobijeno je 0,105 g željenog jedinjenja: MS (ES1+) za C31H40F2N4O2 m/z 539,3 (M+H)'.
Primer SP-218: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4-(l,3-oksazol-2-il)-lH-indol-6-karboksamid
Korak 1: Metil 4-jodo-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil 4-amino-l H-indol-6-karboksilata (Primer SP-216, Korak 3) (3,2 g) u vodi (50 ml) dodata je konc. hlorovodonična kiselina (5 ml). Smeša je ohlađena do temp. ispod 5 °C dodavanjem leda. Tada je dodat natrijum nitrit (1,16 g) rastvoren u vodi (10 ml). Smešaje mešana na hladnom tokom 1 časa, a zatim je dodat natrijum jodid (3 g) u vodi (20 ml). Smešaje mešana tokom 30 minuta, filtrirana, pa su čvrste supstance koje su prikupljene filtracijom isprane vodom i isušene na 50 °C. Nakon sušenja, čvrste supstance su poprimile crnu boju i brzo se izdvojio gas. Hromatografijom na koloni silika gela (200 ml) koriščenjem 20% heksana u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0,82 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 3,94, 6,55, 7,43, 8,14, 8,22, 8,62.
Korak 2: Metil l-butil-4-jodo-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil 4-jodo-l H-indol-6-karboksilata (1,0 g) u DMF (10 ml) dodati su kalijum hidroksid (0,392 g) i 1-jodobutan (0,8 ml). Smešaje zagrevana na 80 °C tokom 18 časova. Zatim je ohlađena do sobne temperature i podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su odvojeni, pa je organski sloj ispran dva puta vodom, isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 20% etil acetata u heksanima kao eluenta dobijeno je 0.73 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDCI3) 5 0,940. 1.32. 1,81, 3,95, 4,15, 6.45, 7,31, 8,09. 8.18.
Korak 3: l-Butil-4-(l,3-oksazol-2-ii)-lH-indol-6-karboksilna kiselina
U rastvor oksazola (0,069 g) u suvom THF (20 ml) na -72 °C ukapavanjem je dodat 1,6 M N-butil litijum (0,68 ml). Smešaje mešana na '72 °C tokom 30 minuta, paje dodat 1.0 M cink hlorid (3,3 ml). Smeša je zagrejana do 0 °C, pa su dodati metil 1-butil-4-jodo-l H-indol-6-karboksilat (0,37 g) i tetrakis trifenilfosfin paladijum (0) (0.07 g), nakon čega je smeša zagrejana do 85 °C. Smešaje zagrevana na 85 °C tokom 20 časova, a zatim je ohlađena do sobne temp. i podeljena između vode i etil acetata. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran vodom, isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Primenjena je hromatografija na koloni silika gela (100 ml) uz korišćenje 20% etil acetata u heksanima kao eluent. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml), paje dodat 1 N NaOH (3 ml), a smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 časa. Zatim je acidifikovana do pH vrednosti 4 sa 1 N HCI i ekstrahovana je etil acetatom. Etil acetatni ekstrakti su isušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani do suvog ostatka pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 0,2 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C16H16N2O3 m/z 283,16 (M+H)+.
Korak 4: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-olisazoI-2-il)-lH-indol-6-karboksamid
U smešu l-butil-4-(l,3-oksazol-2-il)-l H-indol-6-karboksilne kiseline (0,2 g) u metilen hloridu (20 ml) dodat je 1,1-karbonildiimidazol (0,144 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa, pa je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-ditluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)aminoj butan-2-ol (0.265 g) rastvoren u metilen hloridu (10 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml), isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem smeše 65% metilen hlorida. 30% heksana i 5% metanola kao eluenta, dobijeno je 0.0985 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C35H38F2N4O3 m/z 601.99 (M-H)+.
Primer SP-219: l-Butil-4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)
amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-6-karboksamid
Korak 1: Metil l-butil-4-cijano-lH-indol-6-karboksilat
U smešu metil l-butil-4-jodo-l H-indol-6-karboksilata (Primer SP-218, Korak 4) (1,47
g) u N-metil pirolidinonu (15 ml) dodat je bakar (I) cijanid (1,1 g). Smeša je zagrevana na 15' °C tokom 6 časova, a zatim je ohlađena do sobne temp. Zatim je podeljena između vode i etil
acetata, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je tri puta ispran vodom, isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 20% etil acetata kao eluenta dobijeno je 0,5 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 0,955, 1.32, 1,85, 3,98, 4,23, 6,76, 7,43, 8,16, 8,30.
Korak 2: l-Butil-4-cijano-lH-indol-6-karboksilna kiselina
U smešu metil 1 -butil-4-cijano-1 H-indol-6-karboksilata (10,5 g) u metanolu (15 ml) dodat je 1 N NaOH (3,0 ml). Smešaje zagrevana na 40 °C tokom 2 časa, a zatim je ohlađena do sobne temp. Zatim je izlivena u 1 N HCI i ekstrahovana u etil acetatu. EZti 1 acetatni ekstrakt je isušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan. čime je dobijeno 0.45 g željenog jedinjenja: 'H NMR (CDC13) 5 0.973, 1.38, 1.88, 4.27, 6.79. 7.48. 8.24. 8.38.
Korak3: l-Butil-4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-lH-inđol-6-karboksamid
U smešu l-butil-4-cijano-l H-indol-6-karboksilne kiseline (0,29 g) u metilen hloridu (10 ml) dodati su 1,1-karbonildiimidazol (0,194 g) i trietilamin (0,267 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 45 minuta, pa je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,293 g) koji je rastvoren u metilen hloridu (10 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml), isprana je vodom, a zatim slanim rastvorom i isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu kao eluenta dobijeno je 0,47 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za Css^eF^bA m/z 559,0 (M+H)+.
Primer SP-220:4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid
Korak 1: Metil 4-hidroksi-3-jodo-5-nitrobenzoat
U rastvor metil 4-hidroksi-3-nitrobenzoata (2,0 g) u sirćetnoj kiselini (15 ml) dodat je jod monohlorid (1,65 mg) u sirćetnoj kiselini, paje smšea mešana na 100 °C tokom 1,5 časova. Nakon hlađenja do sobne temp., smešaje izlivena u vodu (200 ml) i mešana tokom 30 minuta. Zatim je filtrirana i isprana vodom i heksanima. Filtracijom je prikupljen žuti prah i isušen u vakuumskoj pećnici tokom noći. čime je dobijeno 2,99 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCh) 5 11,68, 8,81, 8,72, 3.96.
Korak 2: Metil3-amiiio-4-hklroksi-5-jodobenzoat
U smešu metil 4-hidroksi-3-jodo-5-nitrobenzoata (2,99 g) u etanolu (40 ml) dodat je u delovima kalaj (II) hlorid (10 g). Nakon mešanja tokom 1 časa na temp. refluksa, smešaje ohlađena do 0 °C, paje reakcija prekinuta zasićenim rastvorom kalijum karbonata (100 ml). Smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat je ekstrahovan etil acetatom (4 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 2,5 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 7,50, 7,24, 3,75.
Korak 3: Metil 8-jodo-3-okso-3,4-đihiđro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 3-amino-4-hidroksi-5-jodobenzoata (2,3 g) i natrijum bikarbonata (1,5 g) u smeši izobutil metil ketona i vode u odnosu 1 : 1 (80 ml) dodat je hloroacetil hlorid (1,1 g), paje reakciona smeša mešana tokom 1 časa. Smešaje zagrejana do sobne temp., a potom zagrevana na temp. refluksa tokom 18 časova. Nastala je čvrsta supstanca bež boje. Smešaje filtrirana i isprana vodom i heksanima, čime je dobijeno 2,4 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,98, 7,89, 7,47, 4,79, 3,82.
Korak 4: Metil 4-butil-8-jodo-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-bcnzoksazin-6-karboksilat
U rastvor metil 8-jodo-3-okso-3.4-dihidro-2H-1.4-benzoksazin-6-karboksilata (2,64 g) i kalijum karbonata (5 g) u DMSO (20 ml) dodat je bromobutan (5 g), paje reakciona smeša mešana tokom 1 časa na 80 °C. Zatim je smeša ohlađena do sobne temp., razblažena smešom etil acetata u heksana u odnosu 1 : 1 (100 ml) i vodom (160 ml), a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana 1 : 10) dobijeno je 2,24 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,13, 7,63, 4,74, 3,96, 3,92, 1,64, 1,42, 0,97.
Korak 5: Metil 4-butil-8-jodo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
Rastvor metil 4-butil-8-jodo-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilata (680 mg) i 9-BBN (900 mg) u THF (30 ml) je zagrevan na temp. refluksa tokom 1,5 časova. Smeša je ohlađena do sobne temp., pa je dodat etanolamin (0,22 ml), a nastali rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ispran heksanima, filtriranje, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana 10%) dobijeno je 600 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,75, 7,28, 4,34, 3,86, 3,36, 3,28, 1,58, 1,40, 0,96.
Korak 6: Metil 4-butil-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-beiizoksazin-6-karboksilat
U rastvor oksazola (227 mg) u THF (10 ml) na -70 °C dodat je n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 2 ml). Nakon mešanja na -70 °C tokom 30 minuta, dodat je cink hlorid (I Mu etil etru, 13 ml). Smešaje zagrevana na 0 °C tokom 1 časa. U ovu smešu je dodat etil 4-butil-8-jodo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat (600 mg, 1,6 mmol) u THF (5 ml), a zatim i tetrakis trifenilfosfin paladijum (0) (115 mg). Smešaje zagrevana na temp. refluksa tokom 3 časa, paje razblažena etil acetatom (300 ml) i isprana vodom i slanim rastvorom. Organski rastvor je isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem kroz sloj silika gela (smeša acetata i heksana 1 :1) dobijeno je 363 mg željenog jedinjenja: *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,96, 7,73, 7,40, 7,28, 4,44, 3,90, 3,43, 3,34, 1,61, 1,41, 0,98.
Korak7: 4-Butil-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilna
kiselina
U mešani rastvor metil 4-butil-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilata (474 mg) u metanolu (20 ml) dodat je kalijum hidroksid (15 ml rastvora konc. 1,0 M u vodi). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom noći, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 dodavanjem 1 N hlorovodonične kiseline, a zatim ekstrahovan hloroformom (4 x 100 ml). Kombinovani organski elstrakti su isušeni (natrijum sulfat). Filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 450 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz. CDCb) 5 1 1.60. 8.08. 7.74. 7,46. 7.37. 4,46. 3.43. 3.34. 1.62. 1.41, 0.98.
Korak 8: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbeazil)aminol-2-
hidroksipropil}-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksaniid
Rastvor 4-butil-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (450 mg), HBTU (853 mg) i diizopropiletilamina (580 mg) mešan je u metilen hloridu (15 ml) tokom 15 minuta. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (606 mg) u metilen hloridu (7 ml), pa je reakciona smeša mešana tokom noći. Smeša je filtrirana metilen hloridom, isušena (magnezijum sulfat) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma u odnosu 1 : 9) dobijeno je 400 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 619 [M + H]+.
Primer SP-221: 4-ButiI-8-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropiI}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid Korak 1: Metil 3-bromo-5-(butilamino)-4-metoksibenzoat
U mešani rastvor Pd(OAc)2 (144 mg), BINAP (1,2 g) i cezijum karbonata (8,4 g) u toluenu (100 ml) dodat je butilamin (1,6 ml), paje smeša zagrevana na 80 °C tokom 15 minuta. Ukapavanjem tokom 20 minuta je dodavan rastvor metil 3,5-dibromo-4-metoksibenzoata (4,2 g) u toluenu (30 ml). Smeša je refluksovana tokom noći. Zatim je ohlađena đo sobne temp., filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. smeša etil acetata i heksana u odnosu 1 : 9) dobijeno je 3.5 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,52, 7.19. 3.90. 3,83, 3.18, 1.66. 1.46. 0.97.
Korak 2: Metil 3-bromo-5-(butilamino)-4-hklroksibenzoat
U rastvor metil 3-bromo-5-(butilamino)-4-metoksibenzoata (520 mg) u metilen hloridu (10 mi) na -78 °C ukapavanjem je dodat BBr3 (8 ml rastvora konc. 1,0 M u metilen hloridu), pa je reakciona smeša mešana tokom 18 časova. Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u metilen hloridu, pa je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata.-Smeša je ohlađena do 0 °C, paje ukapavanjem dodat metanol. Nakon mešanja od 30 minuta, smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa. Uklonjen je rastvarač, a ostatak je rastvoren u metilen hloridu, ispran je vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1 : 20) dobijeno je 440 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,52, 7,19, 3,88, 3,18, 1,65, 1,46, 0,97.
Korak 3: Metil 8-bromo-4-butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
U ledeno hladni, mešani rastvor metil 3-bromo-5-(butilamino)-4-hidroksibenzoata (440 mg) i natrijum bikrabonata (280 mg) u smeši izobutil metil ketona i vođe u odnosu I : 1 (10 ml) dodat jehloroacetil hlorid (226 mg). Smešaje mešana tokom 1 časa, zagrejana he do sobne temp., a potom je zagrevana na temp. refluksa tokom 14 časova. Smešaje ohlađena do sobne temp., razblažena je hloroformom, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena bela čvrsta supstanca: 'H NMR (300 MHz. CDCb) 5 7.94. 7.62. 4.76. 3,98, 3,93, 1.65, 1.43, 0,97, koja je korišćena u sledećem koraku sinteze bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 4: Rastvor amida iz Koraka 3 i 9-BBN (780 mg) u THF (10 ml) je zagrevan na temp. refluksa tokom 1,5 časova. Smešaje ohlađena do sobne temp., dodat je etanolamin (0,2 ml), pa je nastali rastvor koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ispran heksanima, filtriran, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je330 mg (iz dva koraka) željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7.55. 7.27. 4.36. 3,87, 3.37, 3,30, 1,60, 1,41, 0,97.
Korak 5: Metil 4-butil-8-cijano-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
U eakcioni sud koji sadrži metil 8-bromo-4-butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat (0,33 g) dodat je NMP (7 ml), a zatim i bakar cijanid (0,18 g). Smešaje zatim zagrevana na 175 °C i mešana tokom noći. Nastala smeša je ohlađena do sobne temp. i izlivena u 1 N hlorovodoničnu kiselinu. Acidifikovani vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (15 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1 : 9) dobijeno je 184 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,55, 7,43, 4,41, 3,89. 3,39, 3,31, 1,58, 1,40, 0,97.
Korak 6: 4-Butil-8-cijano-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina
U mešani rastvor metil 4-butil-8-cijano-3.4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilata (184 mg) u metanolu (3 mi) dodat je kalijum hidroksid (7 ml rastvora konc. 1,0 M u vodi). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom noći, a zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 4 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, pa je ekstrahovan hloroformom (4 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 154 mg željenog jedinjenja: !H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,62, 7,46, 4,44, 3,41, 3,33, 1,60, 1,41, 0,98.
Korak 7: 4-Butil-8-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid
Rastvor 4-butil-8-cijano-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (129 mg), HBTU (284 mg) i diizopropiletilamina (0,26 ml) je mešan u metilen hloridu (6 ml) tokom 15 minuta. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (204 mg) u metilen hloridu (4 mi), pa je reakciona smeša mešana tokom noći. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana je sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma u odnosu 1 : 9) dobijeno je 20 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 577 [M + H]+.
Primer SP-222: 4-Biitil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobeiizil)-3-[(3-etill)cii/.il)amino]-2-hidroksipropil}-l-(metiIsulfoniI)-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid Korak 1: Metil 4-nitro-3-{[(trifluorometil)sullbiiil]oksi}benzoat
U ledeno hladni, mešani rastvor metil 3-hidroksi-4-netorbenzoata (1,5 g) i trietilamina (1,1 ml) u metilen hloridu (15 ml) dodata je anhidrid trifluorometan sulfonske kiseline (1,4 ml), paje reakciona smeša mešana tokom 30 minuta. Smešaje razblažena metilen hloridom, isprana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 2,4 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,47, 8,27, 8,15, 3,99.
Korak 2: Metil 3-(butiIamino)-4-nitrobenzoat
U mešani rastvor Pd(dba)3 (139 mg), B1NAP (284 mg) i cezijum karbonata (2,0 g) u toluenu (50 ml) dodat je butilamin (0,45 ml), pa je reakciona smeša zagrevana na 80 °C tokom 15 minuta. Ukapavanjem tokom 1 časa dodavan je rastvor metil 4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}benzoata (1,0 g) u toluenu (15 ml). Smeša je ohlađena do sobne temp., filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 3 : 1) dobijeno je 670 mg željenog jedinjenja u vidu žutog ulja: ESI MS m/z 550 [M + H]+.
Korak 3: Metil 4-amino-3-(butilamino)benzoat
Rastvor metil 3-(butilamino)-4-nitrobenzoata (1,1 g) u 10% Pd/C (110 mg) u metanolu (20 ml) je mešan u atmosferi vodonika pri 50 psi tokom 2 časa. Smeša je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncenrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 940 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.13, 6,94, 6,52,3.72,3.02, 1,60, 1,42. 0,93.
Korak 4: Metil 4-butil-3-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat
u ledeno hladni mešani rastvor metil 4-amino-3-(butilamino)benzoata (950 mg) i natrijum bikarbonata (862 mg) u smeđi izobutil metil ketona i vode u odnosu 1:1 (20 ml) dodat je hloroacetil hlorid (0,41 ml), paje smeša mešana tokom 1 časa. Zatim je zagrejana do sobne temp., pa je refluktovana tokom 14 časova. Smeša je ohlažena do sobne temp., razblažena je hloroformom, a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1:1) dobijeno je 850 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,89, 7,72, 6,80, 3,97, 3,88, 3,30 - 3,25, 1,68 - 1,58, 1,47 - 1,35, 0,94 - 0,88.
Korak 5: Metil 4-butil-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 4-butil-3-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (840 mg) ti THF (32 ml) je dodat boran dimetilsulfidni kompleks (3,2 ml, 2,0 M u THF), pa je nastala smeša refluktovana tokom 24 časova. Smeša je ohlađena do sobne temp., reakcija je prekinuta dodavanjem metanola, a rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1:1) dobijeno je 364 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,27. 7.22, 6.41. 3,84. 3,47 - 3.45. 3.32 - 3.23. 1.60 - 1.58. 1,42 - 1.37. 0.99 - 0.94.
Korak 6: Metil 4-butiI-l-(metilsulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroliinoksalin-6-karboksilat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 4-butil-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (180 mg) i trietilamina (62 ul) u metilen hloridu (2 ml) dodat je metansulfonil hlorid (101 u.1), pa je smeša mešana tokom 1 časa. Smeša je zagrejana do sobne temp., razblažena je metilen hloridom, isprana je sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom. Organski sloj je isušen (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1 : 3) dobijeno je 150 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,57, 7,41, 7,32, 3,90, 3,84, 3,45, 3,38, 1,61, 1,41, 0,98.
Korak 7: 4-ButiI-l-(metilsulfonil)-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilna kiselina
U mešani rastvor metil 4-butil-l-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (144 mg) u metanolu (1,3 ml) dodat je 1 M kalijum hidroksid (13 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 48 časova i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan je hloroformom (4 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 99 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,43. 7.39, 7,24, 3.77, 3,39. 3,32, 1,56, 1.33, 0,99.
Korak 8: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-liidrolisi[Mopil}-l-(metilsulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroliinoksalin-6-karbol<sami(i
Rastvor 4-butil-1 -(metilsuifonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilne kiseline (99 mg), HATU (181 mg), HOBt (64 mg) i diizopropiletilamina (100 ul) je mešan u metilen hloridu. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (129 mg) i diizopropiletilamina (100 u.1) u metilen hloridu (1,0 ml), paje reakciona smeša mešana tokom noći. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana je sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (10 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i slanim rastvorom. Organski sloj je isušen (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma u odnosu 1 : 9) dobijeno je prozirna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i tretirana hlorovodoničnom kiselinom (0,5 ml, 1,0 M u dietil etru). Dobijeni talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno 90 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 629 [M + H]+.
Primer SP-223: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etiIben/.il)aminol-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid hidrohlorid Korak 1: 1-t-Butil 6-metil 4-butil-3-okso-3,4-dihidrohinoksalin-l,6(2H)-dikarboksilat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 4-butil-3-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksilata (1,1 g) i trietilamina (0,9 ml) u metilen hloridu (10 ml) dodat je DMAP (51,3 mg) u di-t-butil dikarbonat (1,4 g), pa je nastala smeša mešana tokom 4 dana. Smeša je razblažena metilen hloridom, isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1:1) dobijeno je 440 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 363 [M + H]+.
Korak 2:1-t-Butil 6-metil 4-butil-3,4-dihidrohinoksalin-l,6(2H)-dikarboksilat
Rastvor 1-t-butil 6-metil 4-butil-3-okso-3,4-dihidrohinoksalin-l,6 (2H)-dikarboksilata (440 mg) i 9-BBN dimera (600 mg) u THF (10 ml) je zagrevan na 65 °C tokom 10 časova. Smešaje ohlađena dosobne temp., paje dodat etanolamin (0,15 ml), a dobijeni rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ispran heksanima, filtriranje, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektitlkaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu 1:9) dobijeno je 158
mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,50, 7,34, 7,28, 3,88, 3,77. 3,38 - 3,30. 1.54 - 1.51. 1.42 - 1.34, 0.99 - 0,94.
Korak3: l-(t-butoksikarbonil)-4-butil-l,2,3,4-tetrahidroliiiioksalin-6-karboksilna kiselina
U mešani rastvor 1-t-butil 6-metil 4-butil-3,4-dihidrohinoksalin-l,6(2H)-dikarboksilata (158 mg) u metanolu (1,4 ml) dodat je 1 M kalijum hidroksid (1,4 ml). Smeša je mešana na 40 °C tokom 12 časova, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan je hloroformom (4 * 100 ml). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), fdtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 120 mg željenog proizvoda: !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,55, 7,40, 7,37, 3,79, 3,38, 3,34, 1,60, 1,53, 1,39, 0,97.
Korak 4: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid hidrohlorid
Rastvor l-(t-butoksikarbonil)-4-butil-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksiine kiseline (120 mg), HBTU (204 g) i diizopropiletilamina (100 ul) je mešan u metilen hloridu (2,0 ml) tokom 15 minuta. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (146 mg) i diizopropiletilamina (100 ul) u metilen hloridu (2,0 ml), pa je reakciona smeša mešana tokom noći. Smeša je razblažena metilen hloridom. isprana je sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. smeša metanola i hloroforma u odnosu 1 : 9) dobijeno je prozirno čvrsto jedinjenje. Čvrsto jedinjenje je rastvoreno u metanolu (1 ml) i tretirano sa hlorovodoničnom kiselinom (0,5 ml, 1,5 M u dietil etru, 0,5 mmol). Dobijeni talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno 45 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 551 [M +
Primer SP-224: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-6-[(metilsulfonil)metil]nikotinamid
Korak1:Metil 6-[(acetiIoksi)metil]nikotinamid
U rastvor metil 6-metilnikotinata (6,05 g) u metilen hloridu (100 ml) je dodat m-hloroperbenzojeva kiselina (77%, 13,5 g). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa, a zatim je razblažena hloroformom (100 ml). Smešaje isprana sukcesivno vodenim rastvorom natrijum sulfita, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 6,21 g metil 6-metiInikotinat 1-oksida, rastvor metil 6-metilnikotinat 1-oksida (4 35 g) u anhidiridu sirćetne kiseline (50 ml) je zagrevan na 120 °C tokom 2 časa, a zatim je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana u odnosu od 1 : 2 do 3 :5) dobijeno je 3,3 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 9,81, 8,31, 7,44, 5,29, 3,96, 2,19.
Korak 3: 6-[(Metilsulfonil)nietil]nikotinska kiselina
U rastvor metil 6-[(acetiloksi)metil]nikotinata (3,0 g) u suvom metanolu (100 ml) dodat je kalijum karbonat (4,56 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa, a zatim razblažena metilen hloridom (200 ml) i vodom (200 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 1,70 g alkohola. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. U ledeno hladni rastvor metil 6-(hidroksimetil)nikotinata (1,6 g) u metilen hloridu (40 ml) je dodat diizopropiletilamin (1,5 g), a zatim i metansulfonil hlorid (1,21 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa, a zatim je razblažena metilen hloridom (100 ml). Smešaje sukcesivno isprana sa 0,5 N kalijum hidrogen sulfatom, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 2,34 g mezilata. Navedeni mezilat je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor metil 6-{[(metilsulfonil)oksi]metil}nikotinata (2,34 g) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je natrijum tiometoksid (850 mg). Smešaje mešana na 50 °C tokom 15 časova. Zatim je razblažena etil acetatom (100 ml) i sukcesivno isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 1,61 g metil tioetra. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. U ledeno hladni rastvor metil 6-[(metiltio)metil]nikotinata (1,61 g) u metanolu (35 ml) dodat je rastvor oksona (7,52
g) u vodi (35 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Zatim je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana hloroformom (3 x 100 ml). Pomešani organski
ekstrakti su isprani slanim rastvorom, isušeni (natrijum sulfat), filtrirani su i koncentrovani pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo 1,77 g metil sulfona, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U mešani rastvor metil 6-[(metilsulfonil)metil]nikotinata (800 mg) u smeši THF, metanola i vode u odnosu 1:1:1 (30 ml) dodat je litijum hidroksid (440 mg). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (10 ml) i hloroforma (10 ml). Vodeni sloj je acidiflkovan do pH 4 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan je smešom hloroforma i 2-propanola u odnosu 3:1 (3 x 30 ml). Pomešani organski slojevi su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 700 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz. CD3OD) 5 9.07, 8,33, 7,65, 4,77, 3.06.
Korak 4: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksi[)ropil}-6-[(metilsulfonil)metil]nikotinamid
U mešani rastvor 6-[(metilsulfonil)metil]nikotinske kiseline (181 mg), diizopropiletilamina (116 mg) i HBTU (341 mg) u metilen hloridu (5 ml) dodata je smeša (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (326 mg) i N,N-diizopropiletilamina (233 mg) u metilen hloridu (5 ml). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 15 časova i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen etil ? acetatom (50 ml), ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i metilen hlorida u odnosu od 5 : 95 do 10 : 90) dobijeno je 165 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z
Primer SP-225: 3-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropiI}-l-metil-lH-indol-5-karboksamid
Korak1:Etil 4-hidrazinobenzoat hidrohlorid
U smešu 4-etilaminobenzoata (10,0 g) u vodi (56 ml) i konc. HCI (20 ml) na 0 °C dodat je u delovima rastvor natrijum nitrita (4,25 g) u vodi (20 ml). Smešaje mešana na 0 °C tokom 15 minuta, nakon čega je smeša izlivena u rastvor kalaj (II) hlorida (50 mg) u vodi (34 ml). Nastala smeša jeuklonjena iz ledenog kupatila i ostavljena je da se polako zagreje do sobne temperature tokom 1 časa, a zatim su nastale čvrste supstanceprikupljene filtracijom i isprane hladnom konc. HCI (30 mi), a zatim i etrom. Čvrste supstance su isušene u vakuumu, čime je dobijeno 13 g željenog jedinjenja: ' H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 8 1.29, 4.25,7.03. 7,85, 9,0, 9,06, 10,6.
Korak 2: etil 3-butil-lH-indol-5-karboksilat
U smešu etil 4-hidrazinobenzoat hidrohlorida (10 mg) u smeši etanola i vode (5:1, 100 ml) dodat je heksanal (4,62 mg). Smeša je refluktovana na 100 °C tokom 3 časa. Rastvarači su uklonjeni, pa su dadati toluen (100 ml) i p-toluen sulfonska kiselina (0,1 g). Smeša je refluktovana na 120 °C tokom 18 časova, ohlađena je do sobne temp. i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 mi) koriščenjem smeše heksana, metilen hlorida i etil acetata (90 : 9 : 1) kao eluenta dobijeno je 0,8 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 8 0,957, 1,44, 1,72, 2,78, 4,40, 7,02, 7,34, 7,90, 8,13, 8,38.
Korak 3: Etil 3-butil-l-metil-lH-indol-5-karboksiIat
U smešu etil 3-butil-1 H-indol-5-karboksilata (0,6 g) u metilsulfoksidu (10 ml) dodat je kalijum t-butoksid (0,29 g) i jodometan (2,0 ml). Smešaje mešana na 50 °C tokom 18 časova, nakon čega je izlivena u vodu (50 ml). Rastvor je ekstrahovan etil acetatom, a organski ekstrakti su tri puta isprani slanim rastvorom, isušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% etil acetata u heksanima kao eluenta dobijeno je 0,294 g željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 8 0.953, 1,44, 1,69, 2,77, 3,76, 4,40, 6,87, 7,26, 7,91, 8,35.
Korak 4: 3-I3util-l-metil-lH-inđol-5-karboksilna kiselina
U smešu etil 3-butil-1-metil-1 H-indol-5-karboksilata (0.294 g) u metanolu (20 ml) dodat je I N rastvor NaOH (10 ml). Smešaje mešana na 50 °C tokom 18 časova, ohlađena je do sobne temp. i izlivena u 1 N HCI (50 ml). Smešaje ekstrahovana etil acetatom, paje etil acetatni ekstrakt isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncenrovan do suvog ostatka, čime je dobijeno 0,234 g (89%) željenog jedinjenja: !H NMR (300 MHz, CDOD3) 5 0,965, 1,42, 1,69, 2,76, 3,77, 7,02, 7,35, 7,84, 8,29.
Korak 5: 3-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-l-metil-lH-indol-5-karboksamid
U smešu 3-butil-1 -metil-1 H-indol-5-karboksilne kiseline (0,15 g) u metilen hloridu (5 ml) i THF (10 ml) dodat je 1,1-karbonildiimidazol (0,105 g). Smešaje mešana na 40 °C, nakon čega je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofentl)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,2 g) u metilen hloridu (5 ml). Smešaje mešana na 40 °C tokom 18 časova, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml). Zatim je isprana vodom i slanim rastvorom, isušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem smeše metilen hlorida, heksana i metanola (85 : 10 : 5) kao eluenta dobijeno je 0,102 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C33H3yF:N302 m/z 547,9 (M + H)\
Primer SP-226: 3-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-I(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-5-karboksainid
Korak 1: 3-Butil-lH-indol-5-karboksilna kiselina
U smešu etil 3-butil-1 H-indol-5-karboksilata, čija je sinteza opisana u Primeru SP-225. Korak 2 (0,4 g) u metanolu (15 mi) dodat je 1 N NaOH (5 ml). Smešaje mešana na 50 °C tokom 18 časova, ohlađena je do sobne temp. i izlivena u 1 N HCI (50 ml). Smešaje ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan do suvog ostatka pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 0,145 g željenog proizvoda: MS (ESI+) za Cl3Hi5N,02 m/z 216.12 (M + H)+.
Korak2: 3-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-5-karboksamid
U smešu 3-butil-lH-indol-5-karboksilne kiselina (0,145 g) u metilen hloridu (15 ml) dodati su trietilamin (0,068 g) i HATU (0,255 g). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 15 minuta, nakon čega je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difIuorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol (0,224 g). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 72 časa, a zatim izlivena u metilen hlorid (50 ml), isprana je vodom, a zatim i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušena je preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Hromatografijom na koloni silika gela (100 ml) koriščenjem 5% metanola u metilen hloridu sa 0.15% HOAc kao eluenta dobijeno je 0.247 g željenog jedinjenja: MS (ESI+) za C32H37F2N3O2 m/z 534,3 (M + H)+.
Primer SP-227: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-clinuorobenzil)-3-[(3-etiIbcuzil)aminol-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid Korak 1: Metil 4-butil-3-okso-3,4-diliidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
U ledeno hladni mešani rastvor metil 3-amino-4-hidroksibenzoata (3,0 g) i natrijum bikarbonata (3,3 g) u smeši izobutil metil ketona i vode (1 : 1, 40 ml) dodat je hloroacetil hlorid (1,7 ml), paje smeša mešana tokom 1 časa. Smešaje ohlađena do sobne temp. i refluktovana tokom 14 časova, a zatim ponovo ohlađena do sobne temp., razblažena hlaoroformom i razdvojena. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, isušen je (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma 1 : 9) dobijeno je 3,2 g fenoksazina u vidu bele čvrste supstance, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije. U rastvor fenoksazina iz Koraka 1 (700 mg) i kalijum karbonata (934 mg) u metanolu (8 ml) dodat je bromobutan (1,8 ml), paje smeša refluktovana tokom 6 dana. Smeša je ohlađena do sobne temp., koncentrovana je pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno 800 mg željenog jedinjenja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,72 - 7,68, 7,02 -6,99, 4,66, 4,00- 3,92, 1,69- 1,64, 1,46- 1,38, 1,01 - 0,95.
Korak 2: metil 4-butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat
Rastvor metil 4-butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilata (800 mg) i 9-BBN (1,6 g) u THF (13 ml) je refluktovan tokom 1,5 časova. Smešaje ohlađena do sobne temp., a ostatak rastvora je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ispran heksanima, filtriran, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 25% smeša etil acetata i heksana) dobijeno je 607 mg željenog jedinjenja: !H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 5 7.21, 7,16, 6.75.4.24 - 4.21,3,78,3,34 - 3.24, 1,55 - 1,47, 1,38 - 1.30, 0,95 - 0,90.
Korak 3: 4-Butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina
U mešani rastvor metil 4-butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilata (412 mg) u metanolu (5 ml) dodat je 1 M kalijum hidroksid (17 ml). Smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 5 časova i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4 sa 1 N HCI i ekstrahovan hloroformom ( 4 * 50 ml). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno 384 mg željenog jedinjenja: ESI MS m/z 236 [M + H]+.
Korak 4: 4-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid
Rastvor 4-butil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (43 mg), HATU (104 mg), HOBt (37 mg) i diizopropiletilamina (47 (.il) je mešan u metilen hloridu (1,0 ml) tokom 15 minuta. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida (62 mg) i diizopropiletilamina (47 ul) u metilen hloridu (1,0 ml), paje reakciona smeša mešana tokom noći. Smešaje razblažena metilen hloridom, isprana je sa 1 N HCI (15 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (15 ml) i slanim rastvorom, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. smeša metanola i hloroforma 1:9) dobijeno je 15 mg željenog jedinjenja: APCI MS m/z 553 [M + H]\
Primer SP-228: 3-Acetil-l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)
amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-6-karboksamid
Korak1:Metil l-butil-lH-indol-6-karboksilat
Metil lH-indol-6-karboksilat (4,17 g) je rastvoren u DMSO (30 ml), paje dodat kalijum t-butoksid (2,93 g). Smešaje mešana tokom 10 minuta na sobnoj temp. Dodat je jodobutan (3,0 ml). Smešaje mešana tokom 3 dodatna časa. Zatim je podeljena izmešu etil acetata i vode i slanog rastvora, isušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana, čime je dobijen metil 1-butil-lH-indol-6-karboksilat (4,53 g). MS (ESI+) za C14H17NO2 m/z 232,12 (M + H)+.
Korak 2: Metil 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-karboksilat
Metil 1-butil-lH-indol-6-karboksilat (4,53 g) je rastvoren u dihlorometanu (25 ml).
Smešaje ohlađena do 0 °C. Ukapavanjem je dodat dietil aluminijum hlorid (29,5 ml), paje smeša mešana na 0 °C tokom 30 minuta. Ukapavanjem je dodat rastvor dihlorometana (25 ml) i acetil hlorida (2,1 ml), pa je smeša mešana tokom 2 časa na 0 °C. Zatim je smeša podeljena između dihlorometana, vode i slanog rastvora, isušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Koncentrat je hromatografisan na silika gelu koriščenjem smeše etil acetata i heptana (40 : 60). čime je dobijen metil 3-acetil-l-butil-l H-indol-6-karboksilat (3,38 g). MS (ESI+) za Cl6H,9Ni03 m/z 274,14 (M + H)+.
Korak 3: 3-Acetil-l-butil-lH-indol-6-karboksilne kiseline
Metil 3-acetil-l-butil-lH-indol-6-karboksilat (2,00 g) je rastvoren u metanolu. Dodavanje natrijum hidroksid (1 N) sve dok smeša nije postala blago zamućena. Ponovo je dodat metanol (20 ml) dok se rastvor nije izbistrio. Ponovo je dodat natrijum hidroksid sve dok smeša nije postala blago zamućena. Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom noči. Rastvor je koncentrovan do polovine svoje originalne zapremine, paje dodata HCI (2 N) sve dok pH vrednost vodenog sloja nije podešena na oko 1. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom, a organski sloj je ispran slanim rastvorom, isušen je preko natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan. Dobijeni materijal je hromatografisan na silika gelu koriščenjem smeše metanola, heptana i dihlorometana (4 : 20 : 76) čime je dobijena 3-acetil-l-butil-1H-indol-6-karboksilna kiselina (1,60 g). MS (ESI+) za C,5H,7N|03 m/z 260,13 (M + H)+.
Korak 4: 3-Acetil-l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-6-karboksamid
3-Acetil-1-butil-1 H-indol-6-karboksilna kiselina (0,322 g) je rastvorena u dihlorometanu (15 ml). Dodat je l,l'-karbonildiimidazol (0,171 g). Smešaje mešana tokom 2 časa, a zatim je dodata smeša (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)aminoJ butan-2-ola (0,250 g) u dihlorometanu (15 ml). Nakon mešanja tokom noći, smeša je podeljena između dihlorometana, vode i slanog rastvora. Organski sloj je isušen preko
natrijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Ostatak je hromatogralisan na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (4 : 96), čime je dobijen 3-acetil-l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil|-lH-indol-6-karboksamid (0,335 g). MS (ES1+) za Cj^F^Oj m/z 576,30 (M + H)\
Primer SP-229: l-ButiI-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-Iiidroksipropil}-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksamid
Korak 1: Butil l-butil-lH-indol-6-karboksiIat
l-Butil-lH-indol-6-karboksilna kiselina (0,450 g) je rastvorena u dimetil sulfoksidu (10 ml). Dodat je kalijum t-butoksid (0,317 g), paje smeša mešana tokom 10 minuta na sobnoj temp. Dodat je jodobutan (0,33 ml), pa je smeša mešana na sobnoj temp. tokom 6 časova. Zatim je dodata voda, pa je smeša podeljena između etil acetata. vode i slanog rastvora, isušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na koloni silika gela koriščenjem smeše heptana i dihlorometana (30 : 70) dobijen je butil 1-butil-lH-indol-6-karboksilat (0,429 g). MS (ESI+) za C17H23NO2 + H, m/z 274,20 (M + H)+.
Korak 2: Butil l-butiI-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksilat
Bor trifluorid-metil sulfidni kompleks (0,238 g) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml). Rastvor je ohlađen do -78 °C, paje dodat rastvor anhidrida tritluorosirćetne kiseline (0,384 g) u dihlorometanu (2 ml). Smešaje mešana na -78 °C tokom 10 minuta, nakon čega je dodat rastvor butil 1 -butil-1 H-indol-6-karboksilata (0,250 g) u dihlorometanu (3 ml). Smeša je mešana na -78 °C tokom 15 minuta, a zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temp. tokom noći. Zatim je izlivena u vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, a dobijeni materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše etil acetata i heptana (20 : 80), čime je dobijen butil l-butil-3-(trifluoroacetil)-l H-indol-6-karboksilat (0.302 g). MS (ES1+) zaCi9H2:F3N|03 m/z 370,16 (M + H)+.
Korak 3: l-Butil-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksilna kiselina
Butil l-butil-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksilat (0,277 g), LiOH-H20 (0,40 g), THF (1,5 ml), voda (0,5 ml) i metanol (0,5 ml) su mešani tokom noći na sobnoj temp. Rastvarači su zatim uklonjeni pod smanjenim pritiskom, paje ostatku dodata HCI (2 N, 0,5 ml). Ostatak je ekstrahovan etil acetatom, isušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom na koloni silika gela koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (6 : 94) dobijena je l-butil-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksilna kiselina (0,166 g). MS (ESI+) za C15H14F3N1O3 m/z 314,10 (M + H)+.
Korak 4: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksamid
l-Butil-3-(trifluoroacetil)-l H-indol-6-karboksilna kiselina (0,141 g) je rastvorena u dihlorometanu (10 ml). Dodat je l,l'-karbonildiimidazol (0,080 g), paje smeša mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Dodat je rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (0,166 g) u dihlorometanu, paje smeša mešana tokom noći na sobnoj temp. Zatim je podeljena između dihlorometana i vode, isušena je preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom na koloni silika gela koriščenjem metanola. etil acetata, heptana i dihlorometana (od 3 : 10 : 10 : 77 do 6 : 10 : 10 : 74) dobijeno je kao eluenta dobijen je l-butil-N-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(trifluoroacetil)-lH-indol-6-karboksamid (0,155 g). MS (ES1+) za C34H36F5N3O3 + H, m/z 630.28 (M + H)+.Primer SP-230: N-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amiiio}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)izonikotinamid 2-(Dipropilamino)izonikotinska kiselina (0,206 g) je rastvorena u dihlorometanu (10 ml). Dodat je l,l'-karbonildiimidazol (0,142 g), paje smeša mešana tokom 2 časa na sobnoj temp, nakon čega je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}butan-2-ol (0,284 g) u dihlorometanu. Smešaje mešana tokom noći, paje podeljena između dihlorometana, vode i slanog rastvora, isušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Koncentrat je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (4:96), čime je dobijen N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)izonikotinamid (0,268 g). MS (ESI+) za C33H38F2N4O2 + H| m/z 561,30 (M + H)+.
Primer SP-231: l-ButiI-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]
amino}-2-hidroksipropil)-lH-indol-6-karboksamid
Na isti način kao i kod N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)izonikotinamid, od 1-butil-lH-indol-6-karboksilne kiseline (0,119 g) je dobijen l-bmil-N-((lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-([l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-lH-indol-6-karboksamid (0,076 g). MS (ESI+) za C34H;,5F:N30; + H, m/z 556.28 (M + H)+.
Primer SP-232: 3-(Aliltio)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil | amino}-2-hidroksipropil)benzamid
Korak 1: 3-(Aliltio)benzojeva kiselina
3-Tiobenzojeva kiselina (Aldrich, 4,3 g, 28 mmol)je rastvoreno u THF (100 ml), paje ohlaženo do 0 °C i tretirano sa KO-tBu (6,3 g, 56 mmol), a zatim alil bromidom (2,4 ml, 28 mmol). Rastvarač je uklonjen iz reakcione smeše, paje ostatak podeljen između 3 M FIC1 i EtOAc. Organski sloj je razdvojen, isušen (MgS04) i koncentrovan čime je dobijeno željeno jedinjenje (5,3 g) (LRMS (M - H) m/z 193,2).
Korak 2: 3-(Aliltio)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropil)benzamid
3-(Aliltio)benzojeva kiselina (717 mg, 3,69 mmol), (2R.3R)-3-amino-4-(3.5-difluorofenil)-l-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}butan-2-ol (247 mg, 0,685 mmol) i HATU (Aldrich, 2,1 g, 5,54 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (35 ml) na sobnoj temp. i tretirani sa diizoporpiletilaminom (1,6 ml, 9.225 mmol). Nakon dovršetka reakcije, reakciona smešaje koncentrovana i prečišćena hromatografijom (SiO?, smeša heksana i EtOAc od 2 : 1 do 1 : 1), čime je dobijeno željeno jedinjenje (650 mg) (LRMS (M + H) m/z 537,8).
Primer SP-232: 3-(Alilsulfinil)-N-((lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid
3-(Aliltio)-N-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-{tl-(3-etilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropiljbenzamid (325 mg, 0,606 mmol) je rastvoren u CH2CI2 (10 ml) i AcOH (1 ml), pa je tretiran sa mCPBA (104 mg, 0,606 mmol). reakciona smeša je mešana tokom 2,5 časova, nakon čega je dodat mCPBA (20 mg, 0,11 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Organski sloj je razblažen sa Et20 i ispran sa 15% rastvorom natrijum tiosulfata.
Organski sloj je ispran slanim rastvorom, a zatim isušen (MgS04) i koncentrovan čime je dobijeno ulje, koje je prečišćano hromatografijom sa 25% do 50% EtOAc u heksanima, kako bi se dobilo željeno jedinjenje. (LRMS (M -f H) m/z 553.8).
Primer SP-233: 3-(Alilsulfonil)-N-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid
3-(Aliltio)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid (245 mg, 0,456 mmol) je rastvoren u smeši MeOH i vode (9 : 1, 6 ml) i tretiran oksonom (561 mg, 0,913 mmol). Kada je reakcija okončana, smeša je koncentrovana do polovine originalne zapremine i izlivena u EtOAc. Zatim je isprana sa 15% rastvorom natrijum tiosulfita, isušena (MgS04) i koncentrovana čime je dobijeno željeno jedinjenje (LRMS (M + H) m/z 569,8).
Primer SP-234: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-(dipropilamino)-6-metiIizonikotinamid
Korak 1: 2-Hloro-6-metilizonikotinonitril
Koriščenjem postupka koji je opisan u Org. Prep. Proceed. Intern. (1982) 396, 2-hloro-6-metilizonikotinska kiselina (0,405 g, 2,36 mmol) je prevedena u 2-hloro-6-metilizonikotinonitril (0,214 g).
Korak2:2-(Dipropilamino)-6-metilizonikotinonitril
U 2-hloro-6-metilizonikotinonitril (0,230 g, 1,51 mmol) dodat je di-n-propilamin (5 ml). Smeša je zagrevana na 80 °C u zapečaćenom staklenom reakcionom sudu sa debelim zidovima tokom 12 časova, a zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 17 časova. Di-n-propilamin u višku je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između dihlorometana i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Nakon isušivanja preko natrijum sulfata i koncentrovanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše etil acetata i heksana (10: 90) čime je dobijeno 0.14 g 2-hloro-6-metilizonikotinonitrila i 0,059 g 2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinonitrila. Koriščenjem gore navedenih uslova, 2-hloro-6-metilizonikotinonitril (0,14 g) je preveden u dodatnih 0,043 g 2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinonitrila.
Korak 3: Hidrohlorid 2-(Dipropilamino)-6-metilizonikotinske kiseline
U 2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinonitril (0,094 g, 0,433 mmol) su dodati 4 N HCI (2 ml) i THF (1 ml). Smeša je mešana na 100 °C (dozvoljeno je da se THF odstrani destilacijom) tokom 12 časova, zatim je vodeni sloj uklonjen pod smanjenim pritiskom, paje koriščenjem toluen azeotropa dobijen hidrohlorid 2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinske kiseline, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak 4: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinamid
U hidrohlorid 2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinske kiseline (oko 0,4 mmol) u THF (3 ml) dodat je trietilamin (0,17 mmol), a zatim dihlorometan (2 ml), a nakon toga i CDI (0,071 g, 0,44 mmol). Nakon mešanja tokom 1 časa, u smešu sa CD je dodata smeša (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida (0,163 g, 0,400 mmol), trietilamina (0,1 1 mmol) i dihlorometana (oko 2 ml). Smešaje mešana tokom noći, pa je dodato 0,12 ml trietilamina, a zatim i 0,045 g (2R,3S)-3-amino-4-(3.5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida. Nakon mešanja tokom nekoliko časova, smeša je podeljena između dihlorometana i vođenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je isušen natrijum sulfatom, koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (5 : 95), čime je dobijeno 0,04 g željenog jedinjenja.
Primer SP-235: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hiđroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid
Korak 1: Metil 2-(dipropilamino)-6-metiIpirimidin-4-karboksilat
Smeša metil 2-hloro-6-metilpirimidin-4-karboksilata (0,411 g, 2,20 mmol), di-n-propilamina (0,668 g, 6,60 mmol), trietilamina (0,267 g, 2,64 mmol) i THF (5 ml) je mešana na sobnoj temp. tokom 55 minuta, a zatim je refluktovana tokom 1,3 časova, nakon čega je podeljena između etil acetata i smeše slanog rastvora i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je isušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan, a zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše etil acetata i heksana (90 : 10), čime je dobijen metil 2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilat (0,457 g) kao bledo žuta tečnost.
Korak 2: 35137-ret-135 2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina
U metil 2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilat (0,450 g, 1.79 mmol) u MeOH (2 ml), vodi (1 ml) i THF (1 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,113 g, 2.68 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 1 časa, pa su pod smanjenim pritiskom uklonjeni MeOH i THF. Vrednost pH ostataka je podešena do oko 5, paje dobijena smeša ekstrahovana dihlorometanom, isušena preko natrijum sulfata i koncentrovana čime je dobijena 2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina (0.315 g) u vidu žute čvrste supstance.
Korak 3: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metiIpirimidin-4-karboksamid
U 2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksilnu kiselinu (0,101 g, 0.426 mmol) u THF (0,5 ml) dodat je l,l'-karbonildiimidazol (CD1) (0,076 g, 0,468 mmol). Nakon 50 minuta smeša sa CDI je dodata smeši (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol dihidrohlorida (0,173 g, 0,425 mmol) i trietilamina (0,18 ml, 1,28 mmol) u THF (6 ml) i dihlorometanu (2 ml). Nakon mešanja tokom noći, rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između dihlorometana, vodenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i smeše vodenog zasićenog rastvora bikarbonata i slanog rastvora. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (5 : 95) čime je dobijeno 0,199 g željenog jedinjenja u vidu čvrste supstance.
Primer SP-236: 3-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diHuorobenzil)-3-[(3-etilbcnzil)amino]-2-hidroksipropil}-imidazo[l,2-a]piridin-6-karboksamid
Korak 1: 3-butilimidazo[l,2-a|piridin-6-karboksilna kiselina
U heksanal (1,02 g, 10,2 mmol) u 15 ml smeše izopropil alkohola i vode (4 : I v/v) dodat je C11CI2 (1,37 g, 10,2 mmol). Smešaje zagrevana na 80 °C tokom 2,5 časova, a zatim ohlađena. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, a filtrat je dodat u 6-aminonikotinsku kiselinu (1,35 g, 10 mmol). Smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevana na temp. refluksa tokom 32 časa. Nakon hlađenja, rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom, a u ostatak je dodat MeOH. Dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, a filtrat je koncentrovan do suvog ostatka. Ponovo je dodat MeOH, a dobijena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Posle koncenrovanja filtrata, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (33 : 67) čime je dobijeno 0,26 g željene 3-butilimidazo[l,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline.
3-butiI-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}
imidazo(l,2-a]piridin-6-karboksamid
Korak 2
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-SP-235, Korak 3), 3-butilimidazo[l,2-a]piridin-6-karboksilne kiseline (0,16 g) je preveden u 0,30 g željenog jedinjenja.
Primer SP-237: 2-[Butil(metil)amino]-6-liloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobciizil)-3-l(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid
Korak 1: Metil 2-[butil(metil)amino]-6-hloroizonikotinat
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinamid (Primer SP-234, Korak 2) metil 2,6-dihloroizonikotinat (1,0 g) je preveden u metil 2-[butil(metil)amino}-6-hloroizonikotinat (0,87 g).
Korak 2: 2-[Butil(metil)amino}-6-hloroizonikotinska kiselina
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-2435, Korak 2), metil 2-[butil(metil)amino]-6-hloroizonikotinat (0,17 g) je preveden u 2-[butil(metil)amino]-6-hloroizonikotinsku kiselinu (0,15 g).
Korak 3: 2-[Butil(metil)amino]-6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenz.il)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-2435, Korak 3). 2-[butil(metil)amino]-6-hloroizonikotinska kiselina (0,15 g) je prevedena u 0,13 g željenog jedinjenja.
Primer SP-238: 2-[ButiI(metil)amino]-6-cijano N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid
Korak 1: Metil 2-fbutil(metil)aminol-6-cijanoizonikotinat
Reakcioni sud koji sadrži metil 2-[butil(metil)amino]-6-hloroizonikotinat (0,306 g, 1,19 mmol), cink'cijanid (0,0839 g, 0,714 mmol), Pd2dba3 (0,0218 g, 0.024 mmol), dppf (0,0264 g, 0,048 mmol) i cinkova prašina (0,0093 g, 0,143 mmol) su isprani sa azotom. N-metilpirolidinon (2 ml) je dodat i mešavina je zagrevana na 120 °C u toku 2 časa, za koje vreme se hladila i podelila na etil acetat i aq. amonijum hidroksid i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je isušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan, čemu je sledila hromatografija na silika gelu uz upotrebu etil acetat-heksana (10/90) da bi se dobilo 0,161 g metil 2-[butil(metil)amino]-6-cijoizonikotinata.
Korak 2: 2-[Butil(metil)amino]-6-cijanoizonikotinska kiselina
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-2435, Korak 2), metil 2-{butil(metil)amino]-6-cijoizonikotinat (0,157 g) je preveden u 2-[butil(metil)aminoj-6-cijanoizonikotinsku kiselinu.
Korak 3: 2-(ButiI(metil)ainino]-6-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobcnzil)-3-|(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid
Na isti način kao i za N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-2435, Korak 3), 2-[butil(metil)amino]-6-cijanoizonikotinska kiselina (0,135 g) je prevedena u željeno jedinjenje (0,223 g).
Primer SP-239: 2-Cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-[metil(propil)amino]izonikotinamid
Na isti način kao i za N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid (Primer S-2435, Korak 3), 2-cijano-6-[metil(propil)amino]izonikotinska kiselina (0,13 g) daje 0,23 g željenog jedinjenja.
Primer SP-240: Reakciona šema za sintezu l-biitiI-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksamida
l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksamid
Korak 1
Ledeno hladnom mešanom rastvoru hinolin-7-ola (1.0 g, 6,9 mmol) i trietilamina (1,0 ml, 7,6 mmol) u metilen hloridu (14 ml) dodat je trifluorometan sulfonski anhidrid (1,3 ml, 7,6 mmol), i mešavina je mešana tokom 30 min. Mešavina je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući hinolin-7-il trifluoroacetat (1,5 g): ESI MSm/ z278 [M + H]+.
Korak 2
Mešanom rastvoru hinolin-7-il trifluoroacetata (750 mg, 2,7 mmol), PdCh(Pli3P) (95 mg. 0.14 mmol) i trietilamina (1.2 ml. 8,4 mmol) u 1:2 DMF/MeOH (39 ml) i kroz njega je propuštan sa CO i mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 48 časova. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, fdtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa 5% rastvorom LiCl i ispran sa CHCI3 (3 * 250 ml). Pomešana organska jedinjenja su isušena (Na^SO-t), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 3:1 etil acetat/heksan) dobijen je metil hinolin-7-karboksilat (185 mg): ESI MSm/ z188
[M + H]+.
Korak 3
Rastvor metil hinolin-7-karboksilata (185 mg, 1,0 mmol) i PtO? (20 mg) u metanoki (10 ml) je mućkan u atmosferi vodonika u trajanju od 2 časa. Reakciona smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući metil 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat (189 mg): ESI MSm/ z192 [M + H]+.
Korak 4
Mešanom rastvoru metil l,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilata (180 mg, 0,94 mmol) i cezijum bikarbonata (1,5 g, 4,7 mmol) u THF (2 ml) dodat je n-butil bromid (1,0 ml, 9,4 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 48 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, paje isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:3 etil acetat/heksan) dobijen je metil 1 -butil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilat (156 mg): ESI MSm/ z248 [M + HJ+.
Korak 5
Mešanom rastvoru metil l-butil-l,2,3,4-tetralbdrohinolin-7-karboksilata (156 mg, 0.63 mmol) u metanolu (1,3 ml) dodat je kalijum hidroksid (6,3 ml IM vodenog rastvora. 6.3 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 časova i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom i ispran sa etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 4 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa hloroformom (4 * 100 ml). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 metanol/hloroform) dobijen je 1-butil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilna kiselina (139 mg): ESI MSm/ z234 [M + H]\
Korak 6
Rastvor l-butil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksilne kiseline (134 mg, 0,57 mmol), HBTU (327 mg, 0,86 mmol) i diizopropilmetilamina (150 ul, 0,86 mmol) je mešan u metilen hloridu (3,0 ml) tokom 15 min. Rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (Primer SP-272) (234 mg, 0,57 mmol) i diizopropiletilamina (150 p.1, 0,86 mmol) u metilen hloridu (3,0 ml) je dodat i reakcioina smešaje mešana tokom noći. Reakciona smešaje razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (10 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Zatim je organski sloj isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 metanol/hloroform) dobijen je l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-7-karboksamid (130 mg: ESI MSm/ z550 [M + Hf.
Primer SP-241: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-|(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-propil-l,2-benzizoksazol-5-karboksamid Opšta sinteza benzizoksazola
Furan 1 je hidrogenisan i daje amin 2. Diels-Alder reakcija amina 2 i l-heksen-3-ona daje keton 3.' Keton 3 zatim reaguje sa p-toluenesulfonskom kiselinom i daje diketon 4. Diketon 4 je rearomatizovan sa bor trifluoridom i daje fenol 5. Fenol 5 je zatim preveden u oksim 6 sa hidroksilaminom. Oksim 6 je cikliran sa tionil hloridom i daje metil estar 7.2 Metil estar 7 je zatim saponifikovan u kiselinu 8. Reakcijom kiseline 8 i amina 9 uz prisustvo HATU dobijen je benzoksazol 10.
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ctilben/il)aniino]-2-hi(lroksipi-opil}-3-propil-l,2-benzizoksazoI-5-karboksamid
Korak 1
Smeša metil 5-nitro-2-furoata (13 g, 76 mmol) i 10% Pd/C (1,3 g) u etanolu (150 ml) je mućkana u atmosferi vodonika na 40 psi tokom 18 časova, reakciona smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 5-amino-2-furoat (5,6 g): 'H NMR (500 mHz, CDCI3) 5 7,11-7,10 (m, IH), 5,31-5,29 (m, IH), 4,31 (br s, 2H), 3,84 (s, 311).
Korak 2
Mešani rastvor metil 5-amino-2-furoata (1,4 g, 10 mmol) i l-heksan-3-ona (7 ml, 60 mmol) u benzenu (50 ml) zagrevanje na temperaturi refluksa tokom 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i daje braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 2:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 4-amino-5-butiril-l-hidroksicikloheksa-2,4-dien-l-karboksilat (1,25 g): 'H NMR (300 MHz, CDCb): 5 6,26-6,23 (m, IH), 6,09-6,05 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 3,02-2,96 (m, IH), 2,89-2,84 (m, IH), 2,42-2,37 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 0,96-0,88 (m, 3H).
Korak 3
Mešanom rastvoru metil 4-amino-5-butiril-l-hidroksicikloheksa-2,4-dien-l-karboksilat (1,25 g, 5,2 mmol) u 1:1 smeši voda/tetrahidrofuran (10 ml) dodata je p-toluensulfonska kiselina monohidrat (1,1 g, 5,8 mmol). Reakciona smešaje mešana 18 časova a zatim podeljena između dihlorometana i vode. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijen metil 5-butiril-1 -hidroksi-4-oksocikloheks-2-en-l-karboksilat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 4
Mešanom rastvoru metil 5-bntiril-1 -hidroksi-4-oksocikloheks-2-en-1 -karboksitata u benzenu dodat je BF3 • 0(Et)2 (1,3 ml, 10 mmol). Smešaje mešana tokom 0,25 časa a zatim je reakcija prekinuta zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijen metil 3-butiril-4-hidroksibenzoat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja i karakterizacije.
Korak 5
Mešani rastvor metil 3-butiril-4-hidroksibenzoata, piridina (3,7 ml, 46 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (3,55 g, 51 mmol) u etanolu (30 ml) je zagrevan na temperaturi refluksa tokom 2 časa. Mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj j.e ispran sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom, zasićen natrijum bikarbonatom, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 4-hidroksi-3-[(lE)-N-hidroksibutanimidoiljbenzoat (170 mg): 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 5 8,30-8,28 (m, IH), 7,85-7,82 (m, IH), 6,92-6,89 (m, IH), 3,88 (s, 3H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 3H).
Korak 6
Ledeno hladnom mešanom rastvoru metil 4-hidroksi-3-[(lE)-N-hidroksibutanimidoil] benzoat (170 mg, 0,7 mmol) u dietil etru (5 ml) dodata je mešavina tionil hlorida (60 ul, 0.8 mmol) i piridina (580 ul, 7,2 mmol) u dietil etru (5 ml). Nakon 2,5 časa mešavina se sipa preko ledene vode i acidifikuje na pH = 1 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom. Zatim je mešavina podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 3-propil-1,2-benzizoksazol-5-karboksilat (90 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 8,36-8,35 (m, IH), 8.07-8,04 (m, IH), 7,52-7,49 (m. IH), 3,95 (s, 3H), 2,96-2.91 (m. 2H). 2.00-1,87 (m. 2H). 1,09-1,04 (m. 3H).
Korak 7
Rastvoru metil 3-propil-l,2-benzizoksazol-5-karboksilatu (90 mg. 0,4 mmol) u 2:1:1 mešavini tetrahidrofurana, vode i metanola (4 ml) dodat je litijum hidroksid (50 mg, 1,2 mmol) i rezultirajuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 časa.Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom i podeljena između vode i etil etra. Vodeni sloj je dvaput ispran sa etrom i acidifikovan na pH 1 sa 6 M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultirajući vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijen 3-propil. 1,2-benzizoksazol-5-karboksilna kiselina (73 mg): 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8,28-8.27 (m, IH), 8,09-8,06 (m, IH), 7,64-7,61 (m, IH), 2,99-2,94 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 3H).
Korak 8
Mešanom rastvoru 3-propil-l,2-benzizoksazol-5-karboksilne kiseline (70 mg, 0,3 mmol) i HATU (130 mg, 0,3 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodat je N, N-diizopropiietilamin (110 ud, 0,6 mmol). U posebnom reakcionom sudu, N, N-diizopropiletilamin (110 ud, 0,6 mmol) dodat je (2R, 3S)-3-amino-4-(3.5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (EXA xxx) (140 mg, 0,3 mmol) u metilen hloridu (2 ml). Ovaj rastvor je dodat gore navedenom rastvoru koji sadrži kiselinu,a rezultirajuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona smešaje podeljena između metilen hlorida i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, gradijent 97:3 do 94:6 metilen hlorid/metanol) dobijen je N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-propil-l,2-benzizoksazol-5-karboksamid (30 mg). ESI MSm/ z522 [M + Hl/-
Primer SP-242: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid dihidrohlorid
Korak 1
Rastvor 7-bromo-l-hloroizohinolina (2,50 g, 10,3 mmol) i aktiviranog cinka (1.40 g, 21,65 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 ml) zagrevanje na temperaturi refluksa tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući 7-bromoizohinolin (1,86 g): ESI MS m/z 208 [M + H]+.
Korak 2
Rastvor 7-bromoizohinolina (1,80 g, 8,65 mmol) i bakarnog cijanida (1,16 g, 12,97 mmol) u N-metil pirolidinonu (17 ml) zagrevanje do 200 °C tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dodatnim etil acetatom i pomešani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajući 7-cijano-izohinolin (770 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 9,35
(s. IH). 8.70 (d. J = 5 Hz. IH). 8.40 (s. IH). 7.95 (d, J = 8 Hz. 111). 7.84 (d. J = 8 Hz. IH). 7.73 (d. J = 5 Hz. 1H); ESI MS m/z 155 [M + Hf.
Korak 3
Rastvor 7-cijanoizohinolina (770 mg, 5,0 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (25 ml) zagrevan je u zapečaćenom reakcionom sudu do 150 °C tokom 18 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 ml) i neutralizovan do pH vrednosti od 7.0 sa koncentrovanim amonijum hidroksidom. Rastvor je vakuumski filtriran i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući izohinolin-7-karboksilnu kiselinu (640 mg): ESI MS m/z 174 [M + H]+.
Korak 4
Mešanom rastvoru izohinolin-7-karboksilne kiseline (200 mg, 1,15 mmol) i N, N-diizopropil etilamina (1,20 ml, 6,88 mmol) u metilen hloridu (14,0 ml) dodat je HBTU (438 mg, 1,15 mmol) i reakcija je mešana tokom 0,5 h. (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (470 mg, 1,15 mmol) je dodat odjednom i reakciona smeša je mešana u atmosferi azota tokom 18 časova. Zatim je reakciona smeša razblažena sa dodatnim metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 0-5% metanol/metilen hlorida) dobijen je N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid (100 mg) koji je karakterisan kao njegova bis-HCl so: mp 142-143 °C; ESI MS m/z 490 [M + H]+.
Primer SP-243: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzi!)-3-[(3-etilbcnzil)amino]-2-lbđroksipropil}-l-(propilamino)izohinolin-7-karboksamiđ dihidrohlorid
Korak 1
Rastvor 7-bromo-l-hloroizohinolina u propilaminu (15,0 ml) zagrevanje preko noći na 70 °C u zapečaćenom reakcionom sudu Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom, zatim je rastvorena u hloroformu i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), fdtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući 7-bromo-2-(N-propiIamino)izohinolin (820 mg): ESI MS m/z 266 [M + H]+.
Korak 2
Rastvor 7-bromo-2-(N-propilamino)izohinolin (200 mg, 0,754 mmol) u anhidrovanom dietil etru (1,0 ml) je ohlađen do -65 °C. Ovom rastvoru sek-butillitijum je dodat ukapavanjem (1,30 ml 1,3 M rastvora u cikloheksanu, 1,69 mmol) i reakciona smeša je je mešana na -60 °C tokom 10 min. Reakciona smešaje prekinuta dodavanjem raspršenog suvog leda (CO:) i reakcija je omogućila lagano zagrevanje do sobne temperature duže od 1 časa. Krajni rastvor je acidifikovan sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i reakciona smešaje ekstrahovana sa etil acetatom (3><15 ml). Pomešana organska faza je isprana vodom, isušena
(natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući braon čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 66:20:10:4 etil acetat/hloroform/metanol/koncentrovani amonijum hidroksid) dobijen je l-(propilamino)izohinolin-7-karboksilne kiseline (133 mg): ESI MS m/z 231 [M + H]"*".
Korak 3
Mešanom rastvoru 1 -(propilamino)izohinolin-7-karboksiIne kiseline (81 mg, 0,396 mmol) i N, N-diizopropil etilaminu (3,75 pl, 2,16 mmol) u metilen hloridu (5,0 ml) dodat je HBTU (152 mg, 0,396 mmol) i reakcija je mešana tokom 0,5 časa. (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (150 mg, 0,36 mmol) je dodat odjednom i reakciona smeša je mešana u atmosferi azota tokom 18 h. Zatim je reakciona smeša razblažena sa dodatnim metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 0-5% metanol/metilen hlorida) dobijen je N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(propilamino)izohinolin-7-karboksamid (67 mg) koji je karakterisan kao njegova bis-HCl so: mp 262 °C dec; ESI MS m/z 547 [M + H]+.
Primer SP-244: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-l-(dipropilamino)izohinoIin-7-karboksamid
Korak 1
Rastvor 7-bromoizohinolin-l-ola (2.5 g, 11.1 mmol) i POCh (10.4 ml, 111 mmol) je mešan na 70 °C tokom 2,5 časa. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, sipana u ledenu vodu i rastvor je mešan preko noći. Vodena smeša je rastvorena sa hloroformom. isprana zasićenim rastvorom NaHCCb, zasićenim NaCI, isušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući 7-bromo-l-hloroizohinolin (2,3 g): !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,39-8,36 (m, 2H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6 Hz, IH).
Korak 2
Rastvor 7-bromo-l-hloroizohinolina iz koraka 1 (500 mg, 2,1 mmol) i dipropilamina (2,8 ml, 21 mmol) zagrevan je na 150 °C u zapečaćenom reakcionom sudu tokom 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući 7-bromo-N, N-dipropilizohinolin-l-amin (400 mg): 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,55 (s, IH), 7,90 (d, J = 6 Hz, IH), 7,75-7,64 (m, 2H), 6,87 (d, J = 6 Hz, IH), 3,42 (q, J = 7 Hz, 4H), 1,65 (q, J = 7 Hz, 4H), 0,94 (t, J = 7 Hz, 6H).
Korak 3
Rastvor 7-bromo-N, N-dipropilizohinolin-1-amina (350 mg, 1,1 mmol) i CuCN (204 mg, 2,2 mmol) u N, n-dimetilformamidu (2 ml) je mešan na temperaturi refluksa tokom 24 časa. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 * 50 ml). Pomešane organske supstance su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene (magnezijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom dajući l-(dipropilamino)izohinolin-7-karbonitril (279 mg, koji je korišćen bez dalje karakterizacije).
Korak 4
Rastvor l-(đipropilamino)izohinolin-7-karbonitril iz koraka 3 (279 mg, 1,1 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (4 ml) je zagrevan na 150 °C u zapečaćenom reakcionom sudu tokom 14 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 25% amonijum hidroksid/vodenom rastvoru i mešana tokom 1 časa. Rastvor je acidifikovan do pH vrednosti od vednosti od 4 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa hloroformom (3 x 50 ml). Pomešane organske supstance su isušene (Na:S04), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom dajući l-(dipropilamino)izohinolin-7-karboksilnu kiselinu (140 mg): ESI MS m/z 273 [M + H]+.
Korak 5
Mešanom rastvoru 1-(dipropilamino)izohinolin-7-karboksilne kiseline (103 mg, 0,38 mmol), (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (154 mg, 0,38 mmol), HOBt (77 mg, 0,57 mmol) i DIPEA (0,2 ml, 1,1 mmol) u metilen hloridu (4 mi) dodat je HATU (216 mg, 0,57 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim podeljena između metilen hlorida i 1 N hlorovodonične kiseline. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 9:1 hloroform/metanol) dobijen je N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(dipropilamino)izohinolin-7-karboksamid (70 mg): mp: 142-151 °C; APCI MS m/z 589 [M +
H]+.
Primer SP-244: l-[butiI(metil)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil) amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid
Korak 1
Rastvor 7-bromo-l-hloroizohinolin (750 mg, 3.09 mmol) u N-metilbutilaminu (7.0 ml) zagrevan je na 65 °C u zapečaćenom reakcionom sudu tokom 18 časova. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen hloroformom i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. isušen je (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 3:1 heksan/dietil etar) dobijen je 7-bromo-N-butil-N-metilizohinolin-l-amin (730 mg): ESI MS m/z 293 [M + H]+.
Korak 2
Rastvoru 7-bromo-N-butil-N-metilizohinolin-l-amina (230 mg, 0,78 mmol), na -60 °C, u dietil etru dodat je sek-butillitijum (1,00 ml 1,3 M rastvora u cikloheksanu, 1,30 mmol). Rastvor je mešan na -60 _°C tokom 20 min., zatim je dodat višak suvog leda (CO2) i omogućeno je zagrevanje reakcione smeše do sobne temperature. Zatim je reakciona smeša acidifikovana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom. Vodena faza je koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 50:30:15:5 etil acetat/hloroform/metanol/amonijum hidroksid) dobijen je l-[butil(metil)amino]izohinolin-7-karboksilne kiseline (90 mg): ESI MS m/z 259 [M + H]+.
Korak 3
Rastvoru l-[butil(metil)amino]izohinolin-7-karboksilne kiseline (130 mg, 0,5 mmol) i N, N-diizopropiletilaminu (525 ul, 3,0 mmol) u metilen hloridu (6,25 ml) dodat je HBTU (190 mg, 0,5 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 0,5 časa. (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (174 mg, 0,42 mmol) je dodat odjednom i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona smešaje razblažena metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1-5% metanola u hloroformu) dobijen je l-[butiI(metil)amino]-N-{(lS,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ctilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} izohinolin-7-karboksamid (101 mg): mp 120-121 °C; ESI MS m/z 575 [M + H]+.
Primer SP-244: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}-l-[metil(propil)amino]izohinolin-7-karboksamid
Pripremljen je na sličan način gore opisan za l-[butil(metil)amino]-N-{( 1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid. ESI MS m/z 561 [M + Hf.
Primer SP-245: l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-
hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid
Korak 1
Refluktujućem rastvoru 7-bromo-l-hloroizohinolinu (4,85 g, 23,28 mmol) u dietil etru (75 ml) dodat je butilmagnezijum hlorid (17,8 ml, 2,0 M etar, 35,6 mmol) i reakcija je održavana na temperaturi refluksa tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, pažljivo razblažena sa jednakom zapreminom etil acetata, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1-10% eter/heksana) dobijeno je željeno jedinjenje 7-bromo-1-butilizohinolin (1,50 g): ESI MS m/z 264 [M + H]+.
Korak 2
Rastvoru 7-bromo-1-butilizohinolina (940 mg. 3,55 mmol), na -60 °C. pripremljenom u koraku 1 u dietil etru (15 ml) dodat je sek-butil litijum (3,0 ml, 1,3 M cikloheksana. 3,90 mmol) dajući tamno zeleni rastvor. Reakciona smešaje mešana na -60 °C tokom dodatnih 15 minuta za koje vreme je gas ugljen dioksid propuštan u vidu mehurića kroz rastvor tokom 20 minuta uz pomoć cevi za disperziju gasa. Omogućeno je da se dobijeni rastvor zatim zagreje do sobne temperature i da se koncentruje pod smanjenim pritiskom dajući ružičastu čvrstu supstancu. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode a zatim je acidifikovan do pH vrednosti od 7 sa 1 N hlorovodonične kiseline. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa etil acetatom a pomešane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane dajući l-butilizohinolin-7-karboksilnu kiselinu (299 mg). ESI MS m/z 230 [M + H]+.
Korak 3
Rastvoru l-butilizohinolin-7-karboksilne kiseline (79 mg, 0,26 mmol) i N, N-diizopropiletilamina (150 ul, 0,86 mmol) u metilen hloridu (1,8 ml) dodat je HBTU (100 mg, 0,264 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 0,5 časa. Ovome je dodat rastvor (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (107 mg, 0,264 mmol) u metilen hloridu (1,8 ml) koji sadrži N, N-diizopropiletilamina (150 ul, 0,86 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 93:7 hloroform/metanol) dobijen je l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid (103 mg): mp 109-110 °C; ESI MS m/z 546 [M + H]+.
Primer SP-246: l-butiI-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-|(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid
Korak 1
Rastvor l-butilizohinolin-7-karboksilne kiseline (325 mg, 1,41 mmol) u metanolu (25 ml) koji sadrži koncentrovanu sumpornu kiselinu (800 u4) je refluktovan tokom noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom, razblažena sa metilen hloridom, isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan dajući metil l-butilizohinolin-7-karboksilat (350 mg): ESI MS m/z 244 [M 4- H]+;
Korak 2
Rastvoru metil l-butilizohinoIin-7-karboksilata pripremljenom u koraku 1 (350 mg, 1,44 mmol) u metanolu (6,0 ml) dodat je platinum(IV) oksid (35 mg) i raekciona smešaje mešana pod jednom atmosferom vodonika na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ponovo rastvorena u metilen hloridu (15 ml). Ovom rastvoru je dodat di-terc-butii dikarbonat (350 mg, 1,6 mmol), trietilamin (500 u.1, 3,11 mmol), 4-dimetilaminopiridin (20 mg, 0,16 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj tempearturi tokom 4 časa. Reakciona smešaje zatim razblažena sa metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući bezbojno ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 85:15 heksan/etil acetat) dobijen je 2-terc-butil 7-metil 1-butil-3,4-dihidroizohinolin-2,7(lH)-dikarboksilat (347 mg): ESI MS m/z 248 [M + El]+.
Korak 3
Rastvoru 2-terc-butil 7-metil l-butil-3,4-dihidroizohinolin-2,7(lH)-dikarboksilata pripremljenom u koraku 2 (347 mg, 1,0 mmol) u 2:1:1 dioksan/metanol/vodi (6,6 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (125 mg, 3,0 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 24 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom a čvrsti ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Vodena faza je acidifikovana sa 1-N-hlorovodonične kiseline do pH vrednosti od 1 i ekstrahovana je nekoliko puta sa 3:1 hloroform/2-propanolom. Pomešane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom dajući 2-(terc-butoksikarbonil)-l-butil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilnu kiselinu (205 mg). ESI MS m/z 332 [M + H]+.
Korak 4
Rastvoru 2-(terc-butoksikarbonil)-l-butil-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilne kiseline (205 mg, 0,61 mmol) i N, N-diizopropiletilamina (150 jj. 1, 0,86 mmol) u metilen hloridu (4,0 ml) dodat je HBTU (233 mg, 0,61 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 0,5 časa. Ovome je dodat rastvor (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ola (250 mg, 0,61 mmol) u metilen hloridu (4,0 ml) koji sadrži N, N-diizopropiletilamin (150 ul, 0,86 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 95:5 hloroform/metanol) dobijen je željeni amid. Amid je zatim rastvoren u dioksanu (5,0 ml) kome je dodata hlorovodonična kiselina (20 ml, 4,0 M dioksana, 80 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suvog i prečišćena je hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 90:6:3:1 etil acetat/hloroform/metanol/amonijum hidroksid) dajući bezbojno ulje. Ulje je podeljeno između 3:1 hloroform/2-propanola, isprano je vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan dajući belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je isušena pod visokim vakuumom na 45 °C u prisustvu P2O5 dajući l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid (140 mg) karakterisano kao smeša dijastereomera: mp 121-124 °C; ESI MS m/z 550 [M + H]+.
Primer SP-247: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-etilpirolidin-l-iI]karbonil}-5-metilbenzamid hidrohlorid
Korak 1
Di-terc-butil-dikarbonat (10,8 g, 49 mmol) je dodat ledeno hladnom rastvoru R-pirolidinematanola (5,0 g, 49 mmol) i trietilamina (7,6 ml, 55 mmol) u 125 ml CH2CI2. Dobijeni rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešanje preko noći. Reakciona smešaje zatim koncentrovana, razblažena sa EtOAc, isprana 2* sa 1 M KH2PO4 i 2* zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana dajući terc-butil (2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboksilat (9.9 g).
Korak 2
Oksalil hlorid (9.0 ml, 100 mmol) je dodat rastvoru DMSO (10.5 ml, 150 mmol) u 80 ml CH2CI2 na -78 °C, u atmosferi azota. Rastvor je mešan tokom 20 min. na -78 °C. dodat je terc-butil (2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboksilat (9,9 g, 49 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na -78 °C tokom 20 min. Trietilamin (28 ml, 200 mmol) je dodat reakcionom rastvoru, kupka od suvog leda i acetona je uklonjena, i omogućeno je da se dobijeni rastvor meša tokom dva časa, polako se zagrevajući do sobne temperature. Reakcioni rastvor je prekinut zasićenim rastvorom natrijum hlorida, faze su odvojene, a organska faza je isprana sa 1 M K.H2PO4 i zasićenim rastvorom NaHCC>3. Oganski rastvor je zatim isušen preko NaiSGv, filtriran i koncentrovan do narandžastog ulja. Ovo ulje je zatim rastvoreno u heptanu, filtrirano kroz čep silika gela ispirajući ga heptanom, a filtrat je koncentrovan dajući terc-butil (2R)-2-formilpirolidin-l-karboksilat (7,87 g).
Korak 3
n-Butil litijum (1,6 M u heksanu) (27 ml, 43 mmol) je dodat ledeno hladnom heksametildizilazanu (9,2 ml, 44 mmol) pod atmosferom azota. Rastvor je mešan tokom 10 min. i zatim je dodat suspenziji metil(trifenilfosfonijum)bromida (15,5 g, 43 mmol) u 100 ml THF na sobnoj temperaturi. Nakon 1 časa mešanja, smešaje ohlađena na -78 °C i dodat je rastvor terc-butil (2R)-2-formilpirolidin-l-karboksilata (7,9 g, 40 mmol) u 50 ml THF. Hladna kupka je uklonjena i smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje zatim prekinuta zasićenim rastvorom NH4CI, faze su odvojene, i organska faza je isprana zasićenim rastvorom NH4C1, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana dajući narandžasto ulje. Ulje je prečišćeno na Biotage 40M koloni ispirajući heptanom i dajući terc-butil (2R)-2-vinilpiro 1 idin-1 -karboksilat (5,0 g).
Korak 4
Suspenziji paladijum (II) hidroksida na aktiviranom ugljeniku (20% po težini, 1,2 g) u 10 ml etanola dodat je terc-butil (2R)-2-viniIpirolidin-l-karboksilat (2,0 g, 10 mmol) kao rastvor u 15 ml etanola i smešaje postavljena ispod 12 psi H2 na Parr-ov hidrogenator preko noći. Dobijena smeša je zatim filtrirana i koncentrovana dajući terc-butil (2S)-2-etilpirolidin-1-karboksilat (1,5 g).
Korak 5
Rastvoru terc-butil (2S)-2-etilpirolidin-l-karboksilatu (1,0 g, 5,0 mmol) u 10 ml dioksana dodato je 8 ml 6N HCI i dobijeni rastvor je mešan tokom noći na sobnoj temperaturi. Raekcioni rastvor je zatim koncentrovan, preveden u bazu čvrstim K.OH i ekstrahovan sa EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su isušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani dajući (2S)-2-etilpirolidin hidrohlorid (0,30 g).
Korak 6
Rastvor 3-(metoksikarbonil)-5-metilbenzojeve kiseline (0,48 g, 2,5 mmol), HATU (1,0 g, 2,6 mmol) i HOAt (0,37 g, 2,7 mmol) u 10 ml suvog DM, je mešan tokom jednog časa iznad leda, u atmosferi azota, pre dodavanja (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida (1,0 g, 2,5 mmol) i DIPEA (1,8 ml, 10 mmol). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je zatim prekinut 1 M HCI, razblažen sa EtOAc, i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa 1 M HCI, pomešana je sa kiselim ispircima, pa ponovo ekstrahovana sa EtOAc, a organske faze su pomešane. Pomešane organske faze su zatim isprane zasićenim rastvorom NaHC03, zasićenim rastvorom natrijum hlorida i isušene preko Na2S04. Smešaje filtrirana i koncentrovana dajući upareni proizvod u vidu narandžastog ulja. Ovo ulje je rastvoreno u 35 ml MeOH i dodat je čvrsti LiOHH;0 (0,6 g, 14 mmol) sa 2 ml vode. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan. razblažen sa vodom, neutralizovan sa 1 M HCI i koncentrovan. Dobijeni uljani ostatak je prečišćen na Biotage 40S koloni F ga sa 5% MeOH u CFFCb dajući bezbojno ulje. Ono je ratvoreno u 10 ml MeOH i dodato je 3 ml 1 M F1C1 u etru. Rastvor je koncentrovan i ostatak je usitnjen sa heptanom dajući 3-[({(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]2-hidroksipropil}amino)karbonil]-5-hidrohlorid
metilbenzojeve kiseline.
Korak 7
Rastvoru hidrohlorida 3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]2-hidroksipropil} amino)karbonil]-5-metilbenzojeve kiseline (0,50 g, 0,94 mmol) i di-terc-butildikarbonata (0,20 g, 0,92 mmol) u 10 ml metanola i 10 ml CH2CI2, dodat je trietilamin (0,40 ml, 2,9 mmol). Rastvor je mešan tokom 2,5 časa na sobnoj temperaturi, kada je koncentrovan, podeljen između EtOAc i 1 M KH2PO4, i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa M KH2PO4. isušena preko Na2S04, fdtrirana, koncentrovana i usitnjen heptanom dajući 3-({[(lS,2R)-3-[(terc-butoksikarbonil) (3-etilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]amino}karbonil)-5-metilbenzojevu kiselinu (0,50 g).
Korak 8
Rastvor 3-({[(lS,2R)-3-[(terc-butoksikarbonil)(3-etilbenzil)amino]-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksipropil]amino}karbonil)-5-metilbenzojeve kiseline (0,30 g, 0,50 mmol), HATU (0,19 g, 0,50 mmol) i HOAt (0,07 g, 0,51 mmol) u 5 ml suvog DMF, pod atmosferom azota, je mešan tokom 15 minuta. Dodat je rastvor (2S)-2-etilpirolidin hidrohlorida (0,05 g, 0,50 mmol) i DIPEA (0,35 ml, 2,0 mmol) u 5 ml DMF. Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija prekinuta sa 1 M HCI, razblažen sa EtOAc, i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa I M HCI, zasićenim rastvorom NaHC03, isušena preko Na2S04, fdtrirana i koncentrovana dajući narandžasto-braon ulje. Ovo ulje je prečišćeno na Biotage 40S koloni ispirajući ga sa 200 ml CH2CI2, zatim 3% MeOH u CH2Cb Dobijeno žuto ulje je rastvoreno u 4 ml CH2CI2 i dodato je 4 ml TFA. Nakon dva časa mešanja na sobnoj temperaturi, reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC reverzne faze koristeći Kromasil C18 kolonu od 1 inča dajući proizvod kao što je so mravlje kiseline. Ono je zatim prevedeno u HCI so dodavanjem 2 ml I M rastvora HCI u etru. Nakon koncentrovanja i usitnjavanje sa heptanom dobijeno je jedinjenje N-{(lS.2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-etilpirolidin-l-il]
karbonil}-5-metilbenzamid hidrohlorid (0,010 g). MS m/z 579,0 [M + H].
Primer SP-248
Sledeća jedinjenja: 3-{[(2S)-2-butilpirolidin-l-il]karbonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid, MS m/z 606,4 [M + H]; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-{[(2S)-2-propilpirolidin-l-il]karbonil}benzamid so mravlje kiseline, MS m/z 638,6 [M + H];
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(2-metoksietil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid, MS m/z 608,6 [M + H]; i
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-etilpirolidin-1 -il]karbonil}-5-metilbenzamid hidrohlorid;
pripremljena su na sličan način kao i jedinjenja koja su gore navedena u Primeru SP-247.
Primer SP-249
Sledeća jedinjenja: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid hidrohlorid, MS m/z 608,3 [M +
H];
N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluoroben2il)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid hidrohlorid, MS m/z 590,3 [M + H]; i
N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzaimd hidrohlorid, MS m/z 620.3
[M + H];
takođe su pripremljena koriščenjem ovde navedenih postupaka.
Primer SP-250: N-[(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]acetamid
Korak 1
Mešani rastvor N-{(1 S)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etil}acetamida (4,96
g) i l-(3-bromofenil)ciklopropilamina (8,6 g) u 60 ml i-PrOH je zagrevan do 75 °C tokom 3 časa. Ohlađeni rastvor je ispario i ostatak je ponovo rastvore u etil acetatu (200 ml). Organski
sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom HCI (25 ml * 2). Vodeni ispirci su jedanput ekstrahovani sa EtOAc (75 mi) i pomešani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaCI (100 ml). Organski slojevi su zatim isušeni preko Na2S04 i isparili su dajući ostatak koji je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni dajući 5,0 g terc-butil(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil karbamata.
Korak 2
Suspenziji terc-butil(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksipropil karbamata (1,3 g) u 5,0 ml dihlorometana dodato je 5,0 ml trifiuorosirćetne kiseline na 23 °C. Nakon I časa mešanja, 10,0 ml toluena je dodato i rastvor je ispario. Dobijeni ostatkje ponovo rastvoren u toluenu i rastvor je ispario. Ovaj postupak je još jednom ponovljen. Nakon isušivanja pod visokim vakuumom tokom 2 časa, ostatak je suspendovan u dihlorometanu (10,0 ml) i trietilaminu (0,5 g) i dodat je acetilimidazol (0,3 g). Rastvor je mešan tokom 4 časa i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni dajući 0.90 g željenog jedinjenja. ES+ (M+hf): 455.
Primer SP-251: N-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3,-metoksi-l,r-bif'enil-3-il)ciklopropil]amino}propil)acetamid
Rastvoru N-[(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2- hidroksipropil)amida (0,030 g) u DMF (0,75 ml) dodata je 3-metoksifenilborna kiselina (0,030 g), Cs2C03 (0,085 g) i Pd(Ph3P)4. Smešaje zagrevana tokom 12 časova na 90 °C. Ohlađeni rastvor je razblažen sa EtOAc (15 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 ml x 2). Organski sloj je isušen preko Na2S04, filtriran i isparen pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćena hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni dajući 0,010 g željenog jedinjenja. ES+ (M+H+): 481.
Primer SP-251: N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3'-(hidroksimetil)-l,r-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}propiI)acetamid
Pripremljen postupkom kao i jedinjenje N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3- {[l-(3'-metoksi-l,l'-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}propil)acetamid iz Koraka 1, pomoću 3-(hidroksimetil)fenilborne kiseline (0,036 g) dajući 0,008 g željenog jedinjenja. ES+
(M+Ff): 481.
Primer SP-252A: N-[(lS,2R)-3-{[l-(2'-acetil-l,l'-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropiI]acetamid
Dobijen postupkom kao i jedinjenje N-((l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3'-metoksi-l,r-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}propil)acetamida iz Koraka 1, pomoću 2-acetilfenilborne kiseline (0,32 g) dajući 0,012 g željenog jedinjenja. ES+ (M+H+): 493.
Primer SP-252B: N-[(lS,2R)-l-{3,5-dinuorobenzil)-3-({l-|3-(5-f'ormiltien-2-il)fenil] ciklopropil}amino)-2-hidroksipropil]acetamid
Dobijen postupkom kao i jedinjenje N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3'-metoksi-l.r-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}propil) acetamida iz Koraka 1, pomoću 5-formiltien-2-il borne kiseline (0.030 g) dajući 0.05 g željenog jedinjenja ES+ (M+H"): 484.
Primeri 2435A-2435D
Primer SP-253A: N1-{(lS,2R)-l-(ciklopentilmetil)-3-l(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamidhidrohlorid
Primer SP-2535B: N'-^lS^Rj^-KS-bromobenziOaminol-l^ciklopentilmetil)^-hidroksipropil-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamidhidrohlorid
Primer SP-2535C: N'-{(lS,2R)-l-(cik]oheksilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamidhidrohlorid
Primer SP-2535D: N'-{(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(cik]oheksilmetil)-2-hidroksipropil-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamidhidrohlorid
N'-{(lS,2R)-l-(ciklopentilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-meb N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid (Primer SP-254) i N'-[(1S, 2R)-3-[(3-bromobenzil) amino]-l-(ciklopentilmetil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid (Primer SP-255)
Korak 1
Ciklopentil magnezijum bromid (8 ml 2M etarskog rastvora) je dodat kompleksu bakarnog bromida/dimetilsulfida (0,33 g, 1,6 mmol) u 10 ml suvog THF ohlađenog do -25 °C pod azotom. Nakon 20 min., rastvor terc-butil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il]aziridin-1 -karboksilata (1,95 g, 8 mmol) u 4 ml suvog THF, je uveden. Omogućeno je da se smeša zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je prekinuta zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa etil etrom. Organska faza je isprana vodenim zasićenim rastvorom NH4CI, 1 N NaHC03 i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Isušena je preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovana do 2,38 g čvrste supstance. Ovaj materijal je rastvoren u 70 ml metanola, 12 g Dowex 50WX2-400 je dodato, i smešaje refluktovana tokom 2 časa.
Smešaje filtrirana, isprana metanolom i dihlorometanom. Bistri recipijent je vezan i smola je isprana sa 100 ml 1:1 koncentrovanog NH4OH:etanol. Filtrat je koncentrovan do 1,16 g svetio smeđih kristala. Kristali su rastvoreni u 30 ml suvog THF i 1,5 g (6,9 mmol) di-t-butildikarbonata je dodato. Smeša je mešana pod atmosferom azota tokom noći. Koncentrovana je, ekstrahovana je sa etrom i etar je ispran sa nekoliko količina vode i slanog rastvora. Isušivanjem preko Na:S04 i koncentrovanjem dobijeno je 1,8 g (6,7 mmol), 84% terc-butil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-l.3-đioksolan-4-il]aziridin-l-karboksilata jedinjenja terc-butil (lS.2S)-l-[ciklopentilmetil]-2,3-dihdroksipropilkarbamat: 'H NMR (CDCl3)-5 4,5(d. 1H.NH), 3,7 (m, IH), 3,6-3,49 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,26 (t, IH, OH), 2,76 (d, IH, OH), 1,45 (s, 9H), 1,88-1,36 (m, 9H), 1,17-1,08 (m, 2H).
Korak 2
Toluensulfonil imidazol (Ts-Im, 2,22 g, 10 mmol) je dodat terc-butil (1S,2S)-1-[ciklopentilmetiI]-2,3-dihdroksipropilkarbamatu (1,8 g, 6,7 mmol).u 15 ml suvog THF u atmosferi azota, ohlađen u ledenoj kupki. Ovome je dodato 13,4 ml (13,4 mmol) IM rastvora kalijum-t-butoksida u THF preko 8 min. Nakon 5 min. ledena kupka je uklonjena i narandžasta smešaje mešana tokom 3 časa. Reakcija je prekinuta sa 1 N KH2PO4 i razblažena je sa etrom. Organska faza je isprana sa 1 N KH2PO4, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je isušen preko Na2S04, koncentrovan je i hromatografisan je preko silika gela ispirajući ga sa 5% dihlorometana, 15% etil acetata i 80%> heptana. Frakcijom 4 dobijeno je 900 mg 2:1 smeše terc-butil (lS)-2-(ciklopentil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamata i nusproizvoda. Frakcijom 5 dobijeno je 230 mg terc-butil (lS)-2-(ciklopentil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamata: 'H NMR (CDCl3)-5 4,56(d, IH), 3,45 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,75 (m, 2H), 1.91 (m, IH), l,8(m,2H), 1,6-1,4 (m, 6H), l,44(s, 9H), 1,13-1,07 (m, 2H).
Primer SP-254B: N'-{(lS,2R)-l-(ciklopentilmetil)-3-[(3-etilbenziI)amino|-2-hidroksipropil}-5-metiI-N3,N3-dipropiIizoftalamid hidrohlorid
Korak 3
Terc-butil (lS)-2-(cik!opentil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamatu (230 mg, 0,9 mmol) dodato je 260 mg (1,9 mmol) m-etilbenzilamina u 5 ml izopropanola. Smešaje refluktovana tokom 1.5 časa u atmosferi azota. rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ispran je 3 puta sa malom količinom 10% HCI i vodene faze su ponovo ekstrahovane sa etil acetatom. Pomešane orgamske faze su isprane sa 1 N NaFlC03 i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene prekko Na2 S04 i koncentrovane. Ostatak je delimično prečišćen formiranjem HCI soli, usitnjavanje sa pentanom i zatim neutralizacijom do slobodne baze (290 mg, 0,74 mmol). Ovome je dodato 2 ml trifluorosirćetne kiseline (TFA) i 2 ml dihlorometana i smeša je mešana u atmosferi azota tokom 30 min. Koncentrovana je do nastanka ulja koje je rastvoreno u 2 ml suvog THF i netralizovano sa 0.2 ml 4-metil morfolina. Ovoj smeši je dodat rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil-5-metilbenzojeve kiseline (0.2 g, 0,76 mmol) i karbonildiimidazola (CDI, 0,13 g, 0,8 mmol) u 3 ml suvog THF, koji su zajedno mešani tokom 35 min. Reakcija je mešana u atmosferi azota tokom noći. Ovoj smeši je dodat 1 N KH2P04 i etil acetat. Organska faza je isprana sa 1 N KH2P04 , 1 N NaHC03 (2x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena preko Na2S04 i koncentrovana. Hromatografijom preko silika gela, ispirajući ga sa 6% metanola (koji sadrži 1% NH4OH) u dihlorometanu dobijeno je 109 mg (0,19 mmol) N'-{(lS,2R)-l-(ciklopentilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropiiizoftalamid hidrohlorida (Primer SP-254) nakon formiranja soli sa rastvorom HCI u etru: CI MS m/z 536 [M+H]+.
Primer SP-255: N'-{(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(ciklopentilmetil)-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropi!izoftalamid hidrohlorid
Korak 3
Frakcija koja sadrži terc-butil (lS)-2-(ciklopentil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamat (oko 2 mmol) i nusproizvod, opisani u gore navedenom primeru, reagovala je sa m-bromobenzilaminom (10 mmol) u 12 ml izopropanola na temperaturi refluksa tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ispran je sa nekoliko količina 10% HCI, 1 N NaHC03 i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (Na2S04), koncentrovan. Hromatografijom na silika gelu, ispirajući ga sa dihlorometanom, zatim do 2% metanola (koji sadrži 1% NH4OH) u dihlorometanu, dobijeno je 523 mg (1,19 mmol, 60 % zasnovano na epoksidu) uljanog proizvoda adicije. Ovaj materijal (0,31 g, 0,7 mmol) je rastvoren u 2 ml dihlorometana i dodat je 1 ml TFA. Nakon 1 časa koncentrovan je, rastvoren u etil acetatu, nutralizovan je sa 1 N NaHC03, ispran je zasićenim rastvorom natrijum hlorida i koncentrovan je do slobodne baze. Ovome je dodato 4 ml suvog THF i prethodno spremljenog (tokom 2 časa) rastvora 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzojeve kiseline (190 mg, 0,70 mmol) i CDI (120 mg, 0,74 mmol) u 3 ml suvog THF. Nakon 2 dana reakcija je prekinuta sa 1 N KH2PO4 i rastvorena je u etil acetatu.
Organska Faza je isprana sa 1 N KFI2PO4, 1 N NaHCOj (2X) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušena je preko Na2S04 i koncentrovana. Hromatografijom na silika gelu, ispirajući ga sa dihlorometanom, zatim do 5% metanola (koji sadrži 1% NH4OH) u dihlorometanu, dobijeno je 184 mg (0,29 mmol) N'-{(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(ciklopentilmetil)-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorida, Primer SP-255, u vidu bele čvrste supstance nakon formiranja soli sa rastvorom HCI u etru: CI MS m/z 386 [M+H]+.
N1-{(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-m dipropilizoftalamid hidrohlorid (Primer SP-256) i N'-{(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil) amino]-l-(cikIoheksilmetil)-2-hidroksipropil}-5-metiI-N3,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid (Primer SP-257)
Korak 1
Cikloheksil magnezijum bromid je pripremljen dodavanjem cikloheksil bromida (2,46 ml, 20 mmol) u magnezijumske opiljke (0,97 g, 40 mmol) u suvom THF (20 ml) i refluktovanjem tokom 1,5 časa. Nakon postupaka opšisanih u Koraku 1 za prethodni Primer dobijen je S-terc-butil (lS,2S)-l-[cikloheksilmetil]-2,3-dihidroksipropilkarbamat u vidu 1,66
g (5,8 mmol, 70% terc-butil (2R)-2-[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il]aziridin-l-karboksilata) svetio žutog uija koje je očvrsnulo prilikom stajanja: *H NMR (CDCb)-5 4,43(d, 1H,NH), 3,69 (m, IH), 3,59 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 3,24 (t, IH, OH), 2,70 (d, IH, OH), 1,45 (s, 9H), 1,8-1,13 (m, I IH), 1,01 (m, IH), 0,87 (m, IH).
Korak 2
Terc-butil (lS,2S)-l-[cikloheksilmetil]-2,3-dihidroksipropilkarbamat (1,6 g, 5,5 mmol) reagovao je sa Ts-Im (1,5 g, 6,75 mmol) i kalijum t-butoksidom (11 ml rastvora u
THF) u 20 ml suvog THF prema postupku opisanom u Koraku 2 za prethodni Primer. FIromatografijom na silika gelu. ispirajući ga sa 5% dihlorometanom i 5% povećavajući se do 15% etil acetata u heptanu. dobijeno je 456 mg 1.7 mmol terc-butil (lS)-2-(cikloheksil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamata: 'Pl NMR (CDCl3)-5 4.4l(m, IH), 3.55 (m. IH), 2.84 (m. IH), 2,75 (m. 2H), 1.8-1,6 (m. 4H), 1.45 (s, 9H), 1,4-1,1 (m. 7H), 0,98 (m, IH), 0,86 (m. IH).
Primer SP-256: N'-{(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid hidrohlorid
Korak 3
terc-butil (lS)-2-(cikloheksil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamat (225 mg, 0,84 mmol) je refluktovan sa m-etil benzilaminom (254 mg, 1,9 mmol) u 5 ml izopropanola u atmosferi azota tokom 1,5 časa, rastvarač je uklonjenin vacuo,i ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ispran je tri puta malim količinama 10% HCI, i vodene faze su ponovo ekstrahovane sa etil acetatom. Pomešane organskeTaze su isprane sa 1 N NaHC03 i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene preko NaoSCU i koncentrovane. Dobijeno ulje (300 mg) je rastvoreno u 2ml dihlorometana i 2 ml TFA i mešano tokom 30 min. Koncentrovano je, i pomoću težine je određeno da sadrži 4 eq. TFA. Ovo je rastvoreno u 2 ml suvog THF i dodato je 0,4 ml (3,6 mmol) 4-metil morfolina. Ohlađeno je na -30 °C, i dodata je smeša 3-[(dipropilamino) karbonil]-5-metilbenzojeve kiseline (238 mg, 0,9 mmol) i CD1 (165 mg, 1 mmol) u 3 ml suvog THF, koji su prethodno zajedno mešani tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Omogućeno je da se smeša zagreva do temperature okoline. Nakon 3 dana reakcija je prekinuta sa 1 N KH2PO4 i rastvorena u etil acetatu. Organska faza je isprana sa 1 N KH2PO4. 1 N NaHC03 (2X) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena preko Na2S04 i koncentrovana. Hromatografijom preko silika gela, ispirajući ga sa 4%> do 10%> metanola (koji sadrži 1% NH4OH) u dihlorometanu dobijeno je 124 mg (0,21 mmol) N'-{(1S,2R)-1-(cikloheksilmetil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,N">-dipropiiizoftalamid hidrohlorid (Primer SP-256) u vidu bele čvrste supstance nakon formiranja soli sa rastvorom HCI u etru: CI MS m/z 550 [M+H]1".
Primer SP-257: N1-l(lS,2R)-3-[(3-bromobcnzil)amino]-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropiIizoftalamid hidrohlorid
Korak 3
terc-Butii (lS)-2-(cikloheksil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamat (225 mg, 0.84 mmol) je refiuktovan sa m-bromobenzilaminom (380 mg, 2,0 mmol) u 7 ml izopropanola u atmosferi azota tokom 2 časa, rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u etil acetatu. Ispran je tri puta sa malim količinama 10% HCI, a vodene faze su ponovo ekstrahovane sa etil acetatom. Pomešane organske faze su isprane sa 1 N NaHCCb i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene preko Na2SC>4 i koncentrovane. Dobijeno ulje (356 mg) je rastvoreno u 3 ml dihlormetana i 2 ml TFA i mešano je tokom 1,5 časa. Koncentrovano je a pomoću težine je određeno da sadrži 3 eq. TFA. Ovome je dodato 2 ml suvog dimetilformamida (DMF) i 0,35 ml (3,2 mmol) 4-metilmorfolina. Ovome je dodat prethodno pripremljen rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzojeve kiseline (240 mg, 0,9 mmol), l-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC, 190 mg, 1 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrata (HOBT, 135 mg, 1 mmol) u 3 ml suvog DMF, koji su zajedno mešanim tokom 1,5 časa. Nakon 3 dana reakcija je prekinuta sa 1 N K.H2PO4 i rastvorena je u etil acetatu. Organska faza je isprana sa 1 N KH2PO4, 1 N NaHCOs (2x) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena preko Na2S04 i koncentrovana. Hromatografijom preko silika gela, ispirajući ga sa 5% metanolom (koji sadrži 1%> NH4OH) u dihlormetanu dobijeno je 208 mg (0,32 mmol) N'-[(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N 3 ,N 3-dipropilizoftalamid hidrohlorida (Primer SP-257) nakon formiranja soli sa rastvorom HCI u etru: CI MS m/z 600 [M+H]+.
Primer SP-258: Sinteza N'-{(lS,2R)-l-(3,5 dinuorobenziI)-3-[({2-[(dimetilamino)metill piridin-4-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropiiizoftalamid
Korak 1
Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (2,46 g, 16,7 mmol) je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvoru 4-cijanopiridin N-oksida (jedinjenje 35, gore navedeno) (2,0 g, 16,7 mmol) u metilen hloridu (260 ml) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje 4-cijanopiridin N-metoksi tetrafluoroborat: 'H NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 9,80 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,87 (d, 7=6,0 Hz, 2H), 4,48 (s, 3H).
Korak 2
Vodeni rastvor amonijum persuifata (8.3 ml. 8.3 mmol) je dodat refluktujućem rastvoru N-metoksipiridinske soli pripremljenoj u Koraku 1 i rastvoren je u metanolu (200 ml). Nakon mešanja tokom 0,5 časova, dodatnih 1 M amonijum persuifata je dodato (4,2 ml, 4.2 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do temperature refluksa preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između metilen hlorida i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući belu čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 98:2 metilen hlorid/metanol) dobijen je 4-cijano-2-hidroksimetilpiridin(36) u vidu bele čvrste supstance (670 mg, 30%): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,75 (d, J=5,0 Hz, IH), 7,59 (d, J=0.5 Hz, IH), 7,46 (dd, J=5,3, 0,5 Hz, IH), 4,85 (d, J=5,3 Hz, 2H), 3,25 (t, J=5,3 Hz,
IH).
Korak 3
Brom (1,07 ml, 20,8 mmol) je polako dodat na 0 °C rastvoru trifenilfosfina (5,53 g, 21,1 mmol) u metilen hloridu (97 ml). Rastvor je zagrejan do sobne temperature i beli talog je primećen. 4-cijano-2-hidroksimetilpiridin(36) (2,61 g, 19,5 mmol) u metilen hloridu (20 ml) je dodat ukapavanjem i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode i metilen hlorida. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući belu čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 99:1 metilen hlorid/metanol) dobijen je 4-cijano-2-bromometilpiridin (3,95 g), koji je odmah iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,76 (d, J=5,0 Hz, IH), 7,7 (s, IH), 7,46 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, IH), 4,58 (s,2H).
Korak 4
Dimetilamin hidrohlorid (4.78 g, 58,6 mmol) je dodat rastvoru 4-cijano-2-bromometilpiridina (3,95 g, 19,5 mmol) i trietilamina (13,58 ml, 97.7 mmol) u acetonu (40 ml). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u zapečaćenom reakcionom sudu. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom i podeljena je između metilen hlorida i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući belu čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 99:1 metilen hlorid/metanol) dobijeno je željeno jedinjenje 4-cijano-2-(dimetilamino)metilpiridin (2,10 g): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,73 (d, J=5,0 Hz, IH), 7,71 (s, IH), 7,41 (dd, J=5,0, 1.2 Hz, IH), 3,65 (s, 2H), 2,31 (s, 6H); ESI MSm/ z162 [M + H]+.
Korak 5
Smeša 4-cijano-2-(dimetilamino)metilpiridina (800 mg, 4,97 mmol), paladijuma (80 mg, 10% Pd/C) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (3 ml) u metanolu (30 ml) je mućkana pod 60 psi vodonika preko noći. Reakciona smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i filtrat je ispran sa vodom i metanolom. Filtrat je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između vode i metilen hlorida. Vodeni sloj je postao bazni primenom 1 N natrijum hidroksida i ekstrahovan je sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući narandžasto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (97:3 2-propanol/amonijum hidroksid) dobijen je 4-aminometil-2-(dimetilamino)metilpiridin 37 (492 mg): 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,50 (d, J=5,l Hz, IH), 7,37 (s, IH), 7,15 (d, J=5,l Hz, IH), 3,91 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2,30 (s, 6H); ESI MSm/ z166 [M + H]+.
Korak 6
Smeša 4-aminometil-2-(dimetilamino)metilpiridina 37 (490 mg, 2,98 mmol) i terc-butil (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamata (892 mg, 2,98 mmol) u 2-propanolu (20 ml) je zagrevana na temperaturi refluksa preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (99:1 2-propanol/amonijum hidroksid) dajući proizvod (590 mg): ESI MSm/ z465 [M + H]".
Korak 7
Vodonik hlorid (6,3 ml 4 N rastvora u dioksanu, 25 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi rastvoru žute čvrste supstance pripremljenom u Koraku 6 (590 mg, 1,26 mmol) u dioksanu (6,3 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 časova. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom i ostatak je rastvoren u metilen hloridu koji sadržiN,N-diizopropiletilamin (3 ml). Organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući proizvod (523 mg): ESI MSm/ z365 [M + H]/
Korak 8
Rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline 38 (120 mg, 0,38 mmol) u metilen hloridu (3,8 ml) koji sadržiN,vV-diizopropiletilamin (132 ul, 0,76 mmol) i HBTU (I5l mg, 0,40 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0,5 časova. Gore navedenom rastvoru dodat je rastvor narandžastog ulja iz Koraka 7 (207 mg, 0,57 mmol) u metilen hloridu (3,8 ml) koji sadržiN,/V-diizopropiletilamin (132 uJ, 0.76 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona smeša je zatim razblažena dodatnim metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući uljani ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 90:10 metilen hlorid/metanol) dobijen je N'-{(1 S,2R)-1 -
(3,5-difluorobenzi)-3-[({2-(dimetilamino)metil]piridin-4-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(1.3-oksazol-2-il)-N3, NJ-dipropilizoftalamid (178 mg): mp 63-66 °C; ESI MSm/ z663 [M +
EU/-
Primer SP-259: Sinteza N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi)-3-[({4-(tiimetilamino)metil] piridin-2-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamida, Jedinjenje 94 u šemi 23, dole navedeno
Korak1
Smeša 4-(hidroksimetil)piridina (17,4 g, 159 mmol), t-butildimetilsilil hlorida (26,36 g, 174,88 mmol) i imidazola (13,31 g, 195,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 ml) i metilen hloridu (20 ml) je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom a potom je podeljena između vode i smeše etil acetata i heksana (1:1). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući ulje (35,62 g): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,43 (d, J=6 Hz, 2H), 7,13 (d, J=6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Korak 2
Mešanom rastvoru ulja iz Koraka I (35,62 g, 159 mmol) u suvom metilen hloridu (470 ml) dodata je 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (47,03 g, 172,57 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći a zatim je podeljena između vode i metilen hlorida. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum sulfita, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 1 N natrijum hidroksida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući 4-(t-butildimetilsililoksi) metilpiridin N-oksid 91 (37,8 g): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,07 (d, J=6 Hz. 2H), 7.13 (d, J=6 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Korak 3
Smeša 4-(t-butildimetilsililoksi)metilpiridin N-oksida 91 (30 g, 125 mmol), trietilamina (40 ml) i trimetilsililcijanida (44 ml, 360 mmol) je refluktovana preko noći. Crni rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom dajući crnu gumu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 10:90 etil acetat/heksan) dobijeno je ulje (20,3 g): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,50 (d, J=5 Hz, IH), 7,55 (s, IH), 7,34 (d, J=5Hz, IH), 4,66 (s, 2H), 0,83 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Korak 4
Brom (1,97 ml, 38,74 mmol) je dodat polako na 0 °C rastvoru trifeniifosfina (10,29 g, 39,28 mmol) u metil hloridu (200 ml). Rastvor je zagrevan do sobne temperature i primećen je beli talog. Braon ulje iz Koraka 3 (9,0 g, 36,27 mmol) u metilen hloridu (50 ml) je dodato i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje podeljena između vode i etilen hlorida. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrujum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući braon čvrstu supstancu. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 17:83 etil acetat/heksan) dobijena je bela čvrsta supstanca (6,20 g): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,71 (d, J=3 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,55 (dd, J=6, 3 Hz, IH), 4,42 (s, 2H).
Korak 5
Mešanom rastvoru čvrste supstance iz Koraka 4 (9,1 g, 46,44 mmol) u acetonu (90 ml) dodat je dimetilamin hidrohlorid (11,36 g, 139,3 mmol) i trimetilamin (38,73 ml, 278,6 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći u zapečaćenooj boci. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi. postao je bazni uz pomoć 1 N natrijum hidroksida do pH vrednosti od 10 i ekstrahovan je sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući 2-cijano-4-(dimetilamino)metilpiridin (92)
(6,2 g): ESI MSm/ z162 [M + Hf.
Primer SP-260: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[({4-[(dimetilamino)metiI]piridin-2-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazoI-2-il)-N3,N3-dipropilizoftaIamid Korak 1-
Smeša 2-cijano-4-(dimetilamino)metilpiridina (2.0 g, 12,4 mmol), 10% Pd/C (200 mg) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (10 ml) u metanolu (180 ml)je mućkana pod 60 psi vodonika preko noći. Reakciona smeša je fdtrirana kroz dijatomejsku zemlju nekoliko puta isprana vodom i metanolom. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je podelčjen između vode i metilen hlorida. Vodeni sloj je postao bazni pomoću 1 N natrijum hidroksida i ekstrahivan je sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), fdtriran je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući ulje (1,07 g): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8,53 (d, J=5 Hz, IH), 7,25 (s, IH), 7,13 (d, J=5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,26 (s, 6H); ESI MSm/ z166 [M + H]+.
Korak 2
Smeša narandžastog ulje iz Koraka 1 (500 mg, 3,03 mmol) i terc-butil (lS)-2-3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamata (907 mg, 3,03 mmol) u 2-propanolu (20 ml) je refluktovana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:99 amonijum hidroksid/2-propanol) dajući čvrstu supstancu (1.13 g): ESI MSm/ z465 [M + H]*.
Korak 3
Žuta čvrsta supstanca iz Koraka 2 (400 mg, 0,86 mmol) je rastvorena u dioksanu (4,3 ml) i dodat je vodonik hlorid (4,3 ml, 4 M dioksan, 17,2 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 časova. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim prtiskom i dodati su metilen hlorid i N,N-diizopropiletilamin (3 ml). Organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana je i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući ulje (365 mg): ESI MSm/ z365 [M + H]+.
Korak 4
Mešanom rastvoru 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l ,3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline (93) (173,6 mg, 0,55 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (191 ud, 1,10 mmol) u metilen hloridu (6,0 ml) je dodat HBTU (218,62 mg, 0,58 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 0,5 časova. Gore navedenom rastvoru je dodat rastvor narandžastog ulja iz Koraka 3 (300 mg, 0,823 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (191 ul, 1,10 mmol) u metilen hloridu (6,0 ml) i reakciona smešaje mešana u atmosferi azota tokom 18 časova. Reakciona smešaje zatim razblažena sa dodatnim metilen hloridom i isprana je zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 0,5 N hlorovodonične kiseline i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), filtriran je i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući uljani ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10:90 metanol/metilen hlorid) dobijen je N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[({4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid (94) (233 mg): mp 65-68 °C; ESI MSm/ z663 [M + H]+.
Primer SP-261: Sinteza N1-{(lS,2K)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-|(l-{4-[(dimctilamino)mctil| piridin-2-il}ciklopropil)]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamida
Korak 1
Rastvoru 2-cijano-4-(dimetilamino)metilpiridina 92 (pripremljen kao u Primeru SP-259) (500 mg, 3,10 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), dodat je titanijum(IV) izopropoksid (1.01 ml, 3,41 mmol) i etilmagnezijum bromid (6,20 ml, 1 N THF, 6,20 mmol). Nakon mešanja u trajanju od 0,5 h, bor trifluorid dietil eterat (786 ul, 6.20 mmol) je dodat odjednom. Reakciona smešaje mešana tokom 1 časa na sobnoj temperaturi, a 1 N natrijum hidroksida je dodat da podesi pH smeše na 9-10. Stvorena bela čvrsta supstanca je uklonjena Fdtracijom, a fdtrat je podeljen između vode i metilen hlorida. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom čime je dobijeno žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:99 do 3:97 amonijum hidroksid/2-propanol) dobijeno je ulje (360 mg): !H NMR (300 mHz, CDC13) 5 8,42 (dd, J=6,5 Hz. IH), 3,41 (s, 2H), 7,02 (dd, J=6,5 Hz, IH), 3,98 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,08 (s, 2H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,15-1,11 (m, 2H); ESIMS m/ z192 [M + H]+.
Korak 2
Smeša ulja iz koraka 1 (350 mg, 1,83 mmol) i terc-butila (lS)-2-(3,5-difluorofenil)-l-[(2S)-oksiran-2-il]etilkarbamat (496,8 mg, 1,66 mmol) u 2-propanolu (13 ml) je refluktovana tokom noći. Reakciona smešaje hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 1:99 amonijum hidroksid/2-propanol) dajući čvrstu supstancu (300 mg): ESI MS m/r 491 [M + El]+.
Korak 3
Mešanom rastvoru čvrste supstance iz koraka 2 (300 mg, 0,61 mmol) u dioksanu (6,0 ml) je dodata hlorovodonična kiselina (6,0 ml, 4 N dioksan, 24,40 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a metilen hlorid i N, N-diizopropiletilamin (3 ml) su dodati. Organski sloj je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući ulje (269 mg): ESI MSm/ z391 [M + H]+.
Korak 4 ,
Mešanom rastvoru 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline 93 (pripremljen kao u Primeru S-2364, Korak 5) (124,3 mg, 0,39 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (139 u.1. 0,79 mmol) u metilen hloridu (3,0 ml) je dodat HBTU (156,5 mg, 0,41 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 0,5 h. Gore navedenom rastvoru je dodat rastvor narandžastog ulja iz Koraka 3 (269,6 mg, 0,823 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (139 ul, 0,79 mmol) u metilen hloridu (3,0 ml) i reakciona smešaje mešana u atmosferi azota tokom 18 h. Reakciona smešaje zatim razblažena sa dodatnim metilen hloridom i isprana je sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući uljani ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 10:90 metanol/metilen hlorid) dobijen je N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(l-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}ciklopropil)]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamida (95) (134 mg): mp 70-72 °C; ESI MSm/ z689 [M + H]\
Sinteza bromo-ciklopropil cijanida2 (modifikacija postupka iz Org. Prep. & Proc. Int., 1995, 27(3), 355)
Smeša I-bromo-2-hloroetana (BCE; 120 ml), 3-bromobenzil cijanida (25 g) i benziltrietilamonijum hlorida (TEBAC. 1.1 g) je mešana na temperaturi od 40 °C. pri čemu je baza (50 % NaOH. 120 g) dodata ukapavanjem tokom 20 min. Temperatura je porasla do -80 °C tokom prvih 15 min. Nastavljeno je sa veoma energičnim mešanjem dok je temperatura polako padala na 50 °C (tokom naredna 3 sata). Na ovom nivou smešaje bila tamno crvena. Nakon 3 sata nije bilo početnog materijala (TLC). Reakciona smeša je ohlađena do s.t.. dodata je voda (100 ml) i mešana 5 min. Organski sloj je odvojen a vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 *). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i razblaženim rastvorom HCI. Rastvor je isušen koristeći MgS04, fdtriran i koncentrovan dajući tamno žuto ulje (126 g; još sadrži BCE). Proizvod je prečišćen pomoću visoko vakumskog frakcionisanja koristeći postavke sa kratkim putem protoka i sa jedinstvenim prikupljanjem. Dobijena frakcija sa bp 108-115 °C / 0,1-0,05 mmHg je teška uljana tečnost 26,6 g (94 %). Nakon hlađenja do s.t. ova tečnost je očvrsnula.
Sinteza bromoamida 3
Bromocijanid 2 (5,9 g; 26,6 mmol) je rastvoren u metanolu (150 ml). Ovom rastvoru, uz mešanje, dodat je KOH (25 % vodenog rastvora, 0,68 ml) i vodonik peroksid (30 %, 35 ml) i reakciona smešaje zagrvana na temperaturi od 55 °C tokom 5 sati. Za to vreme nije bilo početnog materijala (TLC). Smešaje isparila dajući čvrsti ostatak (7,1 g; sadrži KOH).
Sinteza bromne kiseline 4
Sirovi bromoamid 3 iz prethodne reakcije je suspendovan u metanolu (10 ml) i dodat je NaOH (10 % vodenog rastvora, 150 ml). Reakciona smešaje refluktovana tokom 4,5 sati (TLC kontrola). Smeša je ohlađena do s.t., actdifikovana sa 15 % HCI (do pH 2) i koncentrovana. [staložena bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Dobijeno je 6,8 g.
Sinteza hlorida kiseline 5 (mala modifikacija postupka opisanom u Svnlett 1999, II, 1763)
Tionil hlorid (2,73 ml) i benzotriazol (4,47 g) su rastvoreni u suvom dihlormetanu (25 ml). Neobrađena bromna kiselina 4 (6,8 g) je rastvorena u dihlormetanu (120 ml), a ovome mešajućem rastvoru dodat je pripremljen gore navedeni rastvor tionil hlorida (22,2 ml; 1,25 eq) u odgovarajućem odnosu, tokom nekoliko minuta. Pre nego što je dodavanje završeno, benzotriazol hipohlorid je počeo da se izdvaja kao bela čvrsta supstanca. Reakciona smešaje mešana još 15 min, a čvrsta supstanca je na kraju filtrirana. Flitrat je mešan sa anhidrovanim MgS04 (2 g) da bi se uništio višak reagensa. Čvrsta supstanca je izfiltrirana, a filtrat je isparen i isušen pod visokim vakuumom u trajanju od 1 časa dajući viskozno zlatno žuto ulje. Dobijeno je 6,6 g proizvoda.
Sinteza bromoamina 6
Sirovi hlorid kiseline 5 je rastvoren u suvom acetonu (40 ml), ohlađen do - 10 °C i reagovao je sa natrijum azidom (4 g u 15 ml vode). Posle mešanja u trajanju od 1 časa na -10 °C smeši je dozvoljeno da se zagreje do 0 °C i sipana je u hladnu vodu (300 ml). Azid je izdvojenu najmanju moguću količinu toluena (oko 40 ml). Toluenski sloj je ispran sa vodom i osušen. Čvrsta supsatnca je isfdtrirana, a preostali rastvor je mešan i zagrevan neprekidno na 100 °C tokom 1 h. Koncentrovana HCI (-25 ml) je dodata kroz kondenzator i smeša je refluktovana u trajanju od 15 min. Tokom hlađenja se bela kristalna materija istaložila i ona je isfdtrirana. Filtrat je blago koncentrovan, ohlađen i dodatna količina precipitata je sakupljena. Pomešane čvrste supstance su isušene dajući 4,1 g bromociklopropilamina 6 kao so hlorovodonične kiseline.
Sinteza jedinjenja 7
Sirovi bromoamin hidrohlorid 6 (2 g; 8 mmol) je rastvoren u zasićenom vodenom rastvoru Na2CCb (20 ml), a ekstrahovan je sa dihlormetanom (5x10 ml). Pomešani ekstrakti su osušeni, ispareni i držani su tokom noći u vakuumu. Dajući bromoamin 6 (1,68 g, 7,92 mmol). Ovaj amin je rastvoren u izopropanolu (20 ml),a epoksid (ii; 2,36 g, 7,92 mmol) je dodat. Smešaje mešana u zapečaćenoj boci pri 80 °C dok početni epoksid noje detektovan sa TLC (2-6 h). Reakciona smeša je ohlađena, a rastvarač je ispario dajući, posle isušivanja u vakuumu, belu čvrstu supstancu (3,9 g, 82 % čistoće).
Sinteza jedinjenja 8
Sirovi BOC bromid 7 (3,9 g; 7,0 mmol; 1 eq) je rastvoren u trietilaminu (20 ml), a PdCI2(PPh:,)2 (0,196 g, 0.28 mmol; 0,04 eq) i Cul (0.068 g; 0.36 mmol; 0,05 eq) su dodati.Po dodavanju Cul reakciona smeša je promenila boju u žutu, a potom polako u zelenu. Reakciona smešaje zagrejana do temperature refluktovanja, na kojoj temperaturi je promenila boju u narandžasto-braon. Trimetilsilil acetilen (0,82 g, 1,2 ml, 8,2 mmol, 1,2 eq) je dodata kroz špric. Crni precipitat se odmah stvorio. Reakciona smešaje refluktovana tokom 3 časa u atmosferi azota, potom je hlađena do s.t. pre nego što se podelila na zasićeni vodeni rastvor Na2C03 i etil acetat. Organski sloj je odvojen,a vodeni sloj je ekstrahovan uz pomoć etil acetata (3 * 25 ml). Pomešani ekstrakti su isprani sa vodenim rastvorom kuhinjske soli, isušeni i ispareni. Sirovi proizvod je kontaminiran acetilenom dobijenim iz bromoamina 6.
Sinteza BOC-acetilena 8a
Rastvoru sirovog silil-zaštićeni acetilen 8 (iz prethodne reakcije) u THF (5 ml) dodat je tetrabutilamonijum fluorid (IM u THF, 8 ml). Smešaje mešana tokom 1 časa na s.t., rastvarač je ispario, ostatak je rastvoren u etru (30 ml), ispran je sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija silika gelu uz pomoć smeše etil acetata/heksana (2:3) dajući prečišćen BOC-acetilen 8a (1,54 g, 43 % od 6).
Sinteza jedinjenja broj 9: l-(3,5-difluorobenzil)-3-[l-(3-etiniIfenil)ciklopropilamino)]-2-hidroksipropil amin dihidrohlorid
[l-(3,5-difluorobenzil)-3-[l-(3-etinilfenil)ciklopropilamino)]-2-hidroksipropil]-terc-butil ester karbaminske kiseline (2,34 g, 5,13 mmol) je tretiran sa 4N HCI u dioksanu (15,8 ml, 63,3 mmol). Dobijena heterogena smešaje tretirana sa metanolom (10 ml) sve dok nije postala homogena tokom 30 min. Lako isparljive supstance su isparilein vacuo.Dioksan (20 ml) je dodat i smešaje isparilain vacuodajući belu čvrstu supstancu (2,33 g, 106 %).
Primer SP-263: Sinteza ciklopropil m-etilbenzilamina (11)
Sinteza jedinjenja broj 10
l-(3-bromo-fenil)-ciklopropilamin 6 (25 g, 112 mmol), trietilamin (21,7 g, 2170 mmol) su pomešani u CbbCb (300 ml). Rastvor je ohlađen do 0 °C i BOC anhidrid (25,07 g, 115 mmol) je dodat u 4 jednaka dela u intervalima od 15 minuta. (Razvoj gasa je beležen nakon svakog dodavanja). Smeša je mešana tokom 30 minuta i zatim je dodato 5 dodatnih grama BOC anhidrida da bi dovelo reakciju do kraja (GC/MS). Rastvor je napravljen od 1 N HCI (2 x 100 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 ml) i isušen je preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a proizvod je izdvojen kristalizacijom hladnih heksana (oko 150 ml). Dobijeno je 20,6 g bele čvrste supstance. Smanjenjem zapremine heksana na oko 75 ml dobijena je druga količina bele čvrste supstance (9,2 g).
Sinteza jedinjenja broj 11
BOC-bromobenzil amin 10 (26,8 g, 94,03 mmol), i PddfPdCl2 (816 mg, 0,38 mmol, 0,004 eq) su pomešani u anhidriranom THF (300 ml) i vodenom rastvoru K.3PO4 (100 ml od 2,0 M). Ovom rastvoru je dodat trietilboran (100 ml od 1,0 M u THF, 100 mmol). Rastvor je pocrneo i refluktovan je tokom 4 h. GC/MS indukuje daje reakcija završena. Rastvor je sipan u separacioni sud u obliku kupe i vodeni sloj je izdvojen. Organski sloj je sakupljen a rastvarač je uklonjen do zapremine od 100 ml. Etil acetat/heksan i (300 ml od 1:1) su dodati i rastvor je ekstrahovan sa 1 N HCI (1 x 100 ml), natrijum bikarbonatom (2 x 100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (1 * 100 ml). Rastvor je isušen preko natrijum sulfata i vakuumski fdtriran kroz sloj silika gela (125 ml silika gela). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 20,6 g jedinjenja broj 11 u obliku svetlo-žutog ulja. Primer SP-264: Sinteza 6-nietil-piridin-2,4-dikarboksilne kiseline 4-({l-(3,5-difluorobenzil)-3-[l-(3-etinil-fenil)-cikloproilamino]-2-hidroksi-propil}-amid)-2-dipropilamida
BOC zaštićeni amin (pripremljen kao u Primeru SP-262) (0,912 g, 2 mM) je tretiran sa 50 % TFA u CH2CI2 (1 h, s.t.). Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom dajući ulje. Toluen je dodat i ispario je; ponovljeno je uklanjanje površnog sloja sa toluenom. Nakon ovog postupka i uz zadržavanje ostatka pod visokim vakuumom tokom 1 h, dobijena je čvrsta beličasta supstanca (slobodni amin, najverovatnije kao TFA so). Ovaj amin je rastvoren u CH2CI2 (10 ml, suspendovan je), dodata je kiselina, 2 (0,528 g; 2 mM), HOBt (0,297 g; 2,2 mM) i EDC (0,423 g; 2,2 mM). Kada je EDC dodat suspenzija je ubrzo postala bistar rastvor. Na kraju je dodat višak Net.3 (2 ml) i reakciona smeša je mešana o/n na s.t. Sledećeg dana rastvarač je uklonjen i EtOAc rastvor je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2 CO3 (3 x), zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je i koncentrovan. U početku prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na Biotage (ispran sa 20% heksanom i 80% EtOAc). Konačno prečišćavanje je izvršio HPLC. TFA so je prevedena u HCI mono so dodavanjem 1,25 M rastvora HCI u MeOH (1,6 ml). Dobijeno je 0,971 g (76%) jedinjenja.
Primer SP-265: N'-^lS^RVl^p-dilfuorobenziO-S-dl^-etilfeniOciklopropiljamino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid
Navedeno jedinjenje je pripremljeno u osnovi koristeći postupak opisan u Primeru SP-264. M+ 659,3. C NMR (CDCb): 1.00, 1,56, 1.78, 15,37, 20.80. 21.90, 28,71, 35,28, 44,45. 47.26, 49,97, 51,16, 53,75, 69,43. 77,12, 102,12, 112,02. 112.34. 126.23, 126.94, 127.29. 128.01. 128.68, 1295,20, 1295,51, 133.90. 134.70, 137,56. 139.59, 142.15, 145,53, 160.26. 161,43, 164,73, 166.98. 170.42.
Primer SP-266: N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid
Navedeno jedinjenje je pripremljeno u osnovi koristeći postupak opisan u Primeru SP-264. M+655,3. C NMR (CDC13): 11,01, 11,47, 11,58, 11,98, 20,82, 21,91, 35,22, 43,94, 47,28, 50,09, 51,17, 53,77, 69,49, 71,11, 78,63, 82,55, 102,17, 112,05, 123,22, 126,23, 126,82, 128,07, 128,76, 129,49, 130,68, 133,33, 134,50, 137,57, 139,61, 142,17, 160,23, 161,27, 164,56, 167,04, 170,44.
Primer SP-267: N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-{[l-(3-etilfenil)ciIdopropil]annno}-2-hidroksipropil)-6-metiI-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikrboksamid
Navedeno jedinjenje je pripremljeno u osnovi koristeći postupak opisan u Primeru SP-264. M+607,3. C NMR (CDCb): 10,96, 11,06, 11,53, 12,09, 15,43, 20,73, 21,90, 23,96, 28,75, 33,93, 44,32, 47,82, 49,60, 50,90, 53,98, 68,65, 77,11, 101,98, 112,064, 112,39, 117,03, 122,12, 127.25, 129,23, 129.49. 134.06, 142,21, 145.61, 153,63, 158.94, 161,19, 161.36, 164.48, 164,65, 165,65, 169,06.
Primer SP-268: NJ-((lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropil)-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikrboksamid
Navedeno jedinjenje je pripremljeno u osnovi koristeći postupak opisan u Primeru SP-264. M+603,3. C NMR (CDC13): 10,99, 11,58, 12,29, 20,75, 21,92, 24,03, 33,98, 43,91, 47,91, 49,83, 50,96, 53,95, 68,74, 77,13, 78,72, 82,57, 102,08, 112,08, 112,41, 117,63, 122,16, 123,32, 129,51, 130,66, 133,37, 133,55, 134,63, 142,28, 153,56, 158,96, 161,20, 161.37, 164,66, 165,80.
Primer SP-269: Sinteza l-(3,5-difluorobenzil)-3-(3-etinil)benzilamino)-2-hidroksipropil amin dihidrohlorida
[l-(3,5-difluorobenzil)-3-(etinilbezilamino)-2-hidroksipropil]-terc-butil estar karbaminske kiseline (2,73 g, 6,33 mmol) reagovao je sa 4 N HCI u dioksanu (15,8 ml, 63,3 mmol). Smešaje postala homogena nakon 5 min, a zatim ostavljena da se istaloži. Dietiletar (15 ml) je dodat da pomogne mešanje i smešaje mešana tokom 2 h. Lako isparljive supstance su isparilein vacuo.Dioksan (20 ml) je dodat i smešaje isparilain vacuodajući belu čvrstu supstancu (2,67 g, 104%). Primer SP-270: N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-5-etinil-N3,N3-dipropilizoftalamid 5-etinil-N,N-dipropil-izo-ftalna kiselina (1,73 g, 6,32 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF (20 ml) u atmosferom azota. 1-hidroksibenzotriazol (1,28 g, 9,48 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIkarbodiimidhidrohlorid (1,70 g, 8,85 mmol) je dodat u sukcesivno. Ova smešaje mešana tokom 30 min. na s.t. dok nije postala homogena, a tada je odjednom dodata brzo-mešajućoj suspenziji amin dihidrohlorida (2,67 g, 6,32, mmol) i N-metilmorfolina (2,78 ml, 2,56 g, 25,3 mmol) u DMF (25 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 2 časa pre nego što je razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml). Smešaje ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), vodeom (2 x 100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i ispareniin vacuodajući ulje (3,7 g). Proizvod je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni na silika gelu (Flash 65i ketridž, ispran je sa 1 litrom 100% etil acetata, a zatim sa 4 litre 95:5 etil acetat/metanola) dajući bledo žuto ulje (2,74 g, 74%). LC-MS (m/e): 586 (M+l); 100%o (254 nm). ELN 152006 slobodnih baza je rastvoreno u etanolu (25 ml) i tretirano sa 4 N HCI u dioksanu (2,0 ml). Dobijena smeša je isparenain vacuoda bi se odstranile lako isparljive supstance, ponovo je rastvorena u 1:1 etanol/vodi (25 ml) i isparenain vacuo.Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u dietil etru (50 ml), filtrirana i isprana sa dietil etrom, dajući beličastučvrstu supstancu koja je isušena u vakuumu do konstantne težine (2 d) dajući željeni proizvod (2,43 g). Analiza: za C35H37F2N3O3 + HCI: izuračunato: C, 65,57; H, 6,16; N, 6,75; Cl, 5,50; nađeno: C, 67,21; H, 6,04; N, 6,55; Cl, 5,71. Primer SP-271: Sinteza N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamida 5-metil-N,N-dipropil-/zo-ftalna kiselina (1,35 g, 5,13 mmol) je rastvorena u anhidrovanom DMF (15 ml) u atmosferi azota. 1-hidroksibenzotriazol (1,04 g, 7,69 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidrohlorid (1,38 g, 7, 18 mmol) su dodati sukcesivno. Ova smešaje mešana tokom 30 min. na s.t. dok nije postala homogena i tada je odjednom dodat brzo-mešajuća suspenzija amin dihidrohlorida (2,23 g, 5,13 mmol) i N-metilmorfolina (2,25 ml, 2,07 g, 20,5 mmol) u DMF (20 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 3,5 časa pre nego što je razblažena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 ml). Smešaje ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml), vodom (2 x 100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), isušeni (natrijum sulfat), fdtrirani i ispareniin vacuodajući ulje (3,0 g). Proizvod je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni na silika gelu (Flash 65i ketridž, ispran je sa 2,8 11:1 etil acetat/heksana, 2,5 I 2:1 etil acetet/heksana, a zatim sa 2 1 100% etil acetata) dajući bistro ulje (2,34 g, 76%). LC-MS (m/e): 602 (M+l); 100% (254 nm). ELN 152227 slobodnih baza je rastvoreno u etanolu (25 ml) i tretirano sa 4 N HCI u dioksanu (2,0 ml). Dobijena smešaje isparenain vacuoda bi se odstranile lako isparljive supstance, ponovo je rastvorena u 1:1 etanol/vodi (25 ml) i isparenain vacuo.Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u dietil etru (50 ml) i filtrirana je dajući higroskopnu čvrstu supstancu koja je liofilizirana dajući ELN 1522227-3 (1,93 g). Analiza: za C36H4,F2N303 +HC1 + 0,8 H20: izračunato: C, 66,26; H, 6,73; N, 6,44; Cl, 5,43; nađeno: C, 67,21; H, 6,40; N, 6,42; Cl, 5,34. Primer SP-272: Sinteza (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-|(3-etilbcnzil)amino] butan-2-ol dihidrohlorida
Suspenzija [l-(3,5-difluorobenziI)-3-(3-etilbenzilamino)-2-hidroksipropii]-terc-butil estra karbaminske kiseline (5,25 g, 0,012 m) u anhidrovanom dioksanu (20 ml) je mešana (magnetskom šipkom) na s.t. u atmosferi azota u bočici sa okruglim dnom od 250 ml, potopljena u hladnu vodu. Rastvor vodonik hlorida u dioksanu (4M, 32 ml) je dodat odjednom. Reakciona smeša, u početku homogena, postala je gusta suspenzija tokom oko 20 min. Smešaje mešana tokom 70 min. i praćena je pomoću TLC (pločice silika gela, 5 x 10 cm, isprane sa etil acetat-metanol 95:5 smešom). Etil etar (100 ml) je dodat, istaloženi proizvod je isfdtriran i ispran sa etrom (2 * 50 ml). Filtrat je isušen na vazduhu tokom 1 h, a zatim je postavljen u vakuumsku peć na 35 °C i peć je potpuno ispražnjena (5 torr). Proizvod je isušen do konstantne mase tokom 7 časova. Dobijeno je 5,24 g. LC-MS (m/e): 335(M+1); čistoća: 100% (254 nm).
Primer SP-273: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilfenil)amino]-2-hidroksipropil}-5-etinil-N3,N3-dipropilizoftalamid
5-etinil-N,N-dipropil-/zo-ftalna kiselina (1,64 g, 0,006 m) je rastvorena u anhidriranom DMF (30 ml) u bočici sa okruglim dnom (50 ml) opremljenoj sa magnetskom šipkom za mešanje. Bočica je polivena sa azotom i HOBt (1,23 g, 0,009 m, 1,5 eq), a zatim je dodat EDC (1,63 g, 0,0084 m, 1,4 eq). Smešaje mešana tokom 45 min. na s.t., a zatim je odjednom dodata mešajućem rastvoru amin hidrohlorida (2,45 g, 0,006 m) u anhidriranom
DMF (30 ml) i NMO ( 5.0 g, 0,05 m, 8,5 eq). Dobijena heterogena smešaje žestoko mešana u atmosferi azota na s.t. tokom 2 časa. Tokom tog vremena celokupna čvrsta supstanca se postepeno rastvorila, made je smeša ostala mutna. Tok reakcije je praćen je pomoću TLC (pločice silika gela, 5 * 10 cm, isprane sa etil acetat-metanol 95:5 smešom). Proizvod je izolovan razblaživanjem reakcione smeše sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (250 ml) i ekstrahovan je sa etil acetatom (3 * 150 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i isušeni iznad magnezijum sulfata. Rastvor je filtriran i isparen, dajući 4,6 g sirovog proizvoda (žuto ulje). Proizvod je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni na silika gelu (Flash 65i ketridž, primenjen u rastvoru dihlormetana i ispranom sa smešom etil acetat-metanol 93:7). Frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane i isparene dajući bledo žuto ulje, 2,7 g. LC-MS (m/e): 590 (M+l); 100% (254 nm). Prečišćeni proizvod je tretiran sa etanol vodonik hloridom (1,05 eq), filtriran i liofiiiziran. Na kraju je dobijeno 2,4 g hidrohloridne soli. LC-MS (m/e): 590(M+1); čistoća: 100% (254 nm), 100% (280nm). 'H-NMR (MeOH-aV): 5 0,70 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,67 (q, 2H), 2,87 (m, IH), 3,05-3,35 (m, 8H), 4,00 (s, IH), 4,01 (m, 1,H), 4,25 (m, 3H), 4,91 (s), 6,77 (m, IH), 6,91 (d, 2H), 7,29-7,28 (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,79 (s, IH). I3C-NMR: (MeOH-<#): 9,73, 10,17, 20,17, 21,33, 46.51-48,32, 49,27, 50,71, 54,04, 68,75, 79,79, 80,94, 101,17 (t), 111,56 (d), 123,26, 124,83, 127,00,128,73, 129,23, 130,53, 130,95, 132,15, 134,29, 137,46, 142,69, 142,81, 145.17, 161,28 (d), 164,40 (d), 167,13, 170.28. Analiza: za C35H42CIF2N3O3 * 0,5 H20 izračunato: C, 66.18; H, 6,82; N, 6,62; Cl, 5,58; nađeno: C, 66,07; H, 6,85; N, 6,79; Cl, 5,17.
Primer SP-274: Sinteza N'-KlS^R^l^^-dinuorobenzil^-KS-etinilbenziOamino]^-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-ili)izoftalamida
N,N-dipropil-5-tiazol-2-il-/ro-ftalna kiselina (1,99 g, 0,006 m) je rastvorena u anhidrovanom DMF (30 ml) u bočici sa okruglim dnom (50 ml) opremljenoj sa magnetskom šipkom za mešanje. Bočica je polivena sa azotom i HOBt (1,24 g, 0,009 m, 1,5 eq). a zatim je dodat EDC (1,63 g, 0,0084 m, 1,4 eq). Smešaje mešana tokom 45 min. na s.t., a zatim je odjednom dodata mešajućem rastvoru amin hidrohlorida (2,45 g, 0.006 m) u anhidriranom DMF (30 ml) i NMO ( 5,0 g, 0,05 m, 8,5 eq). Dobijena heterogena smešaje žestoko mešana u atmosferi azota na s.t. tokom 2 časa. Tokom tog vremena celokupna čvrsta supstanca se postepeno rastvorila, made je smeša ostala mutna. Tok reakcije je praćen je pomoću TLC (pločice silika gela, 5 x 10 cm, isprane sa etil acetat-metanol 95:5 smešom). Proizvod je izolovan razblaživanjem reakcione smeše sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (250 ml) i ekstrahovan je sa etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i isušeni iznad magnezijum sulfata. Rastvor je fdtriran i isparen, dajući 4,2 g sirovog proizvoda (bledo žuto ulje). Proizvod je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni na silika gelu (Flash 65i ketridž, primenjen u rastvoru dihlormetana i ispranom sa smešom etil acetat-metanol 9:1). Frakcije koje su sadržale proizvod su kombinovane i isparene dajući bledo žuto ulje, 2,75 g. LC-MS (m/e): 649 (M+l); čistoće: 100% (254 nm). Prečišćeni proizvod je tretiran sa etanol vodonik hloridom (1,05 eq), i liofdiziran (dodat je etanol da bi se poboljšala stabilnost pre filtracije). Na kraju je dobijeno 2,6 g hidrohloridne soli. LC-MS (m/e): 649(M+1); čistoća: 100% (254 nm). 'H-NMR (MeOH-^): 8 0,74 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 2,92 (m, IH), 3,10-3,55 (m, 9H), 4,04 (m, IH), 4,26 (m, 2H), 4,90 (s), 6,77 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,23-7,38 (m, 4H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,28 (t, IH). I3C-NMR: (MeOH-^): 9,76, 10,19, 14,75, 20,21, 21,39, 28,10, 35,38, 46,60-48,31, 50,75, 54,12, 68,78, 101,22 (t), 111,53 (d), 120,48, 125,65, 126,12,126,97, 128,70, 129,218, 130,56, 133,96, 134,97, 138,00, 142,84, 143,53, 145,16, 161,31 (d), 164,52 (d), 165,96, 167,36, 170,47. Analiza: za C36H43CIF2N4O3S x 0,5 H20 izračunato: C, 62,28; H, 6,39; N, 8,07; Cl, 5,11; nađeno: C, 62,42; H, 6,24; N, 8,03; Cl, 5,10.
Primer SP-275: 2-dipropilkarbamoI-6-metil-izonikotinska kiselina
Komercijalno dostupna, 2-hloro-metilizotinska kiselina (4,07 g, 23,72 mmol) je rastvorena u 30% rastvoru MeOH-THF (32 ml). (Trimetilsilil)diazometan (2,0 N rastvora u heksanu) je dodat ukapavanjem. Mehurići gasa su primećeni i više reagensa je dodato, sve dok stvaranje mehurića nije prestalo (15 ml). Omogućeno je da se reakciona smeša meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Pre isparivanja rastvarača glacijalna sirćetna kiselina je dodata u reakcioni sud ukapavanjem, da bi se odstranio višak amina.
Nitrilni međuproizvod (0,206 g, 1,170 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml). Dodat je natrijum hidroksid (0,267 g, 6,675 mmol) i nastavljeno je sa mešanjem na sobnoj temperaturi. Nakon 90 min. dodata je voda (5 ml) i nastavljeno je sa mešanjem narednih 90 min. Reakciona smešaje podeljena između hloroforma i 2 N HCI (vodeni rastvor). Dodat je NaCI (s) vodenoj fazi da bi se rastvor zasitio. Nastavljeno je sa ekstrakcijom sa izopropanokhloroform (1:3). Organske faze su sakupljene, isušene preko Na2S04, fdtrirane i isparene.
Anhidrovani dihlorometan je dodat hidrolizovanom međuproizvodu (0,136, 0,697 mmol), zatim je dodat 4-metilmorfolin. Reakcioni sud je postavljen u ledeno kuptilo da bi se ohladio pre dodavanja HBTU i dipropilamina. Omogućeno je da se smeša zagreva do sobne temperature tokom noći u atmosferi azota. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (25 ml) i vode (25ml). Isprana je vodom, zatim zasićenim rastvorom NaHC03 (2 x 25 ml). Organska faza je sakupljena, isušena preko Na2S04, fdtriranaje i isparena.
Primer SP-279: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropiI}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropiolizoftalamid
Korak 1
Mešani rastvor metil 3-(aminokarbonil)-5-[(dipropilamino)carbonil]benzoata (200 mg, 0,65 mmol). hloroacetona (10 ml, 93 mmol) i kalijum karbonata (90 mg, 0.65 mmol) refluktovan je tokom 18 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa etil acetatom, isprana sa 2 N natrijum hidroksida (2 * 50 ml) i zasićena je sa hloridom, isušena (magnezijum sulfat) i koncentrovana je pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 etil acetat/heksan) dobijen je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il) benzoat(119 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,70 (d, J=l Hz, IH), 8,20 (d, J=l Hz IH), 8,09 (d, J=l Hz, IH), 7,48 (s, IH), 3,96 (s, 3H), 3,46 (d, J=7 Hz, 2H), 3,16 (t, J=7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1,71 (d, J=7 Hz, 2H), 1,54 (d, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3H), 0,74 (t, J=7 Hz,3H); ESI MS m/ z 345[M + H]T.
Korak 2
Rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)benzoata (118 mg, 0,34 mmol) u metanolu (1 ml) i kalijum hidroksidu (1 ml 1,0 M rastvora u vodi, 1 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi, ekstrahovan je sa etil acetatom, vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 4 sa 1 N hlorovodonične kiseline, ekstrahovan je sa hloroformom (3 * 100 ml), a pomešane oraganske supstance su koncentrovane pod smanjenim pririskom dajući 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)benzojevu kiselinu (110 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,66 (d, J=l Hz, IH), 8,17 (d, J=l Hz, IH), 8,07 (d, J=l Hz, IH), 7,75 (d, J=l Hz, IH), 3,51 (t, J=7 Hz, 2H), 3,25 (t ,J=7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,74 (d, J=7 Hz, 2H), 1,60 (d, J=7 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H), 0,76 (t, J=7 Hz, 3H).
Korak 3
Rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)benzojeve kiseline (77,5 mg, 0,23 mmol), (2S,3R)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]buta-2-ol dihidrohlorida (96 mg, 0,23 mmol), HOBt (32 mg, =,23 mmol) i N-metilmorfolina (83 u.1, 0,75 mmol) je mešan u dimetilformamidu (2 ml) tokom 15 min. EDC (73 mg, 0,42 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom noći. Reakciona smešaje razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 * 25 ml). Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodonične kiseline (25 ml), zasićenim natrijum hloridom, isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 metanol/hloroform) dobijen je N'-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalainid
(40 mg): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,20 (br s, IH, -NH), 8,17 (s, IH), 8,05 (s, IH). 7.52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7.24-7,08 (m, 5H), 7,02 (d, J=8 Hz, 2H), 6,61 (t, J=8 Hz, 1H), 4.27 (br s. 1H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 2,84 (d, J=5 Hz, 2H), 2,63 (q, J=8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,74 (t. J=5 Hz, 2H), 1,41 (d, J=7 Hz, 2H), 1,22 (t, J=8 Hz, 3H), 1,03 (t, J=7 Hz, 3H), 0,64 (t, J=7 Hz; ESI MSm/ z647 [M + H]+.
Primer SP-280: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid
Korak 1
Rastvoru tiazola (1,2 g) temperature -78 °C u THF (25 ml) dodat je n-butil litijum (1,6 M u heksanu, 10 ml). Smešaje mešana tokom 30 min. a zatim je omogućeno da se zagreje do 0 °C u led/voda kupki. Cink hlorid (1 Mu etil etru, 40 ml) je dodat i smešaje mešana tokom 1 časa, za koje vreme je dodat metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat (5,1 g) u THF (20 ml), a zatim je dodat Pd(PPh3)4 (paladijum tetrakis trifenilfosfin (0,68 g). Smešaje zatim zagrejana do 80 °C tokom 2 časa kada je omogućeno da se ohladi i podeli između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan. Ostatak je hromatografisan na silika gelu koristeći etil acetat/heptan (50/50) dajući 4,5 g metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoata.
Korak 2
Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoat (4.5 g) je rastvoren u THF (20 ml), metanolu (20 ml) i vodi (20 ml). Litijum hidroksid monohidrat (1.1 g) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 časova, za koje vreme su organski rastvarači uklonjeni pod smanjenim pritiskom. Nešto etil acetata i vode je dodato i pH je podešen na vrdnost od oko 0 sa vodenim rastvorom HCI. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom a organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni (magnezijum sulfat) i koncentrovani dajući 3,8 g metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeve kiseline.
Korak 3
Rastvoru metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-tiazoI-2-il)benzojeve kiseline (156 mg, 0,47 mmol), (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2ol dihidrohlorida (191 mg, 0,47 mmol), HOBt (64 mg, 0,47 mmol) i N-metilmorfolina (200 ul, 1,5 mmol) je mešan u dimetilformamidu (2 ml) tokom 15 min. EDC (145 mg, 0,84 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 * 25 ml). Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodonične kiseline (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 metanol/hloroform) dibijen je N'-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid (33 mg): 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,40 (br, s, 1H, -NH), 8,15 (br s, 1H), 7,80 (d. J=3 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,34 (d, J=3 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,21 -7,18 (m, 2H), 7,11 -7,10 (m, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,62-6,58 (m, IH), 4,23 (d, J=5 Hz, IH), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,57 (br s, 2H), 3,31 (br s, 2H), 3,05 (d, J=5 Hz, 4H), 2,83 (d, J=6 Hz, 2H), 2,64 (q, J=8 Hz, 2H), 1,75 (br s, 2H), 1,44 (t, J=7 Hz, 2H), 1,22 (t, J=8 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7 Hz, 3H), 0,65 (t, J=7 Hz, 3H); ESI MSm/ z649 [M + Hl/;
Primer SP-281: N1-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-l(3-etilbenzil)amino)-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoi'talamid
Korak 1
Ledeno hladnom mešanom rastvoru 3-amino-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (5,19 g, 26,59 mmol) u 2 N hlorovodoničnoj kiselini (156 ml) dodatje rastvor natrijum nitrita (1,84 g, 26,67 mmol) u vodi (10,8 ml). Ova smešaje zatim ukapana u ledeno hladan mešani rastvor kalijum jodida (8,84 g, 53,25 mmol) u vodi (26,2 ml). Nakon mešanja od 35 min. reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran 5% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenog rastvora natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 50:50:2 heksan/etil acetat/sirćetna kiselina) dobijena je 3-jodo-5-(metoksikarbonil)benzojeva kiselina (4,48 g): 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 13,49 (br s, IH), 8,45-8,38 (m, 3H), 3,83 (s, 3H); ESI MSm/ z305 [M + H]+.
Korak 2
Smeši 3-jodo-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (65,8 g, 0,215 mol), trietilamina (52,2 g, 0,516 mol) i dipropilamina (23,9 g, 0,237 mol) u metilen hloridu (950 ml) dodatje 2-hloro-l-metilpiridinijum jodid (65,9 g, 0,258 mol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 časova a zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću čepa silika gela (3:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat (66,8 g): 'NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,39 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,88 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 0,77 (m, 3H).
Korak 3
Iz mešanog rastvora 2-trietilstaniloksazola (Chem. Mater. 1994. 6. 1023) (1.5 g, 5.5 mmol) i metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoata (1,8 g, 4,6 mmol) u dimetilformamidu (12 ml) uklonjen je gas pod smanjenim pritiskom tokom 15 min. i prečišćen je sa argonom. Paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (158 mg, 0,14 mmol) je dodat i iz reakcione smeše je uklonjen gas pod smanjenim pritiskom a zatim je prečišćena sa argonom. Reakciona smešaje zagrevana na temperaturi refluktovanja tokom 2 dana, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom, isprana vodom (3 * 50 ml), isušena je (natrijum sulfat) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 etil acetat/heksan) dobijen je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat (423 mg): 'HNMR (300 MHz, CDCb) 5 8,73 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,11 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,28 (s, IH), 3,97 (s, 3H), 3,49 (br s, 2H), 3,18 (br s, 2H), 1,72 (d, J=7 Hz, 2H), 1,55 (d, J=7 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7 Hz, 3 H), 0,75 (t, J=7 Hz, 3H). _
Korak 4
Rastvor metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoata (315 mg, 0,95 mmol) u metanolu (3 ml) i kalijum hidroksida (3 ml 1,0 M vodenog rastvora, 3 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 3 sa 1 M hlorovodonične kiseline, ekstrahovan je sa hloroformom (3 x 100 ml), a pomešani organski slojevi su koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajući 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojevu kiselinu (265 mg): "H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,71 (s, 1H(, 8,08 (s, 2H), 8,05 (s, IH), 7,34 (s, IH), 3,52 (t, J=8 Hz, 2H), 3,26 (t, J=8 Hz, 2H), 1,75 (q, J=8 Hz, 2H), 1,59 (q, J=8 Hz, 2H), 1,02 (t, J=8 Hz, 3H), 0,74 (t, J=8 Hz, 3H).
Korak 5
Rastvor 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazoI-2-il)benzojeve kiseline (133 mg, 0,42 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorida (171 mg, 0,42 mmol), HOBt (57 mg, 0,42 mmol) i N-metilmorfolina (148 ul. 1,3 mmol) je mešan u dimetilformamidu (2 ml) tokom 15 min. EDC (130 mg, 0,75 mmol) je dodat i reakciona smešaje mešana tokom noći. Reakciona smešaje razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 * 25 ml). Organski sloj je ispran sa 1 M hlorovodonične kiseline (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 metanol/hloroform) dobijen je N'-{(l S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazoI-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid (62 mg): mp 65-67 °C; 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8,21 (br s, IH), 8,15 (s, 2H), 7,69 (s, IH), 7,60 (s, IH), 7,25 (t, J=8 Hz, IH), 7,19-7,17 (m, 3H), 7,10 (d, J=8 Hz, IH), 6,96 (d, J=8 Hz, 2H), 6,60 (t, J=8 Hz, IH), 4,27 (d, J=8 Hz, IH), 3,88-3,80 (m, 3H), 3,53 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 3,09-3,01 (m, 4H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,62 (t, J=8 Hz, 2H), 1,74 (br s, 2H), 1,45 (br s, 2H), 1,21 (t, J=8 Hz, 3H), 1,03 (t, J=7 Hz, 3H), 0,66 (t, J=7 Hz, 3H); APCI MSm/ z633 [M + H]+.
Primer SP-281: N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propilizoftalamid
3-{[Metil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojevoj kiselini (350 mg, 1,2 mmol) u DMF (5 ml) dodatje diizopropiletilamin (835 p.1, 4,8 mmol), HATU (554 mg, 1,5 mmol) a zatim (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljen na način naveden u Primeru SP-272 (488 mg, 1,2 mmol). Rekaciona smeša je mešana tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između hloroforma i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N hlorovodonične kiseline, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem
hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 9% metanol/hloroform) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MSm/ z 605,3[M + H]+.
Primer SP-282
Korak 1: Metil 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-jodobenzoat
3-jodo-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (1 g, 3,3 mmol) je rastvoren u DMF (10 ml) i dodati su diizopropiletilamin (1,7 ml, 9,8 mmol), HATU (1,5 g, 3,9 mmol) i N-metilbutilamin (581 ul, 4,9 mmol). Rekaciona smeša je mešana tokom 2 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 40% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje.ESI MS m/ z 376,1[M + H]+.
Korak 2: Metil 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
Mešanom rastvoru oksazola (167 mg, 2,4 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na -70 °C dodatje n-butillitijum (1,6 M u heksanu, 1,7 ml, 2,7 mmol). Nakon 30 min. dodatje cink hlorid (1 M u dietil etru, 7,3 ml, 7,3 mmol) i reakciona smešaje zagrejana do 0 °C tokom 1 časa. Ovoj smeši dodatje rastvor metil 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-jodobenzoata (864 mg, 2,3 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 ml) a zatim je dodat paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (112 mg, 0,10 mmol). Reakciona smešaje zagrejana do temperature refluktovanja tokom 1,5 časova. Reakciona smešaje ohlađena, razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 60% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MS/H/r317,l [M + H]+.
Korak 3: Metil 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina
Metil 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoatu (660 mg, 2,1 mmol) u smeši THF, metanola i vode (1:1:1, 9 ml) dodatje litijum hidroksid monohidrat (175 mg, 4,2 mmol), i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Rastvor je razblažen sa hloroformom i ispran je sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. ESI MSm/ z301,1 [M + H]+. Korak 4: Nl-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N'-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-izoftalamid
3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina (237 mg, 0,78 mmol) je rastvorena u DMF (5 ml) i dodati su diizopropiletilamin (546 ul, 3,1 mmol), HATU (358 mg, 0,94 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-dif1uorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni na način naveden u Primeru SP-272 (319 mg, 0,78 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom, isprana sa vodom, 1 N hlorovodoničnom kiselinom (vodeni
rastvor), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 9% metanol/metilen hlorid) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MSm/ z619,3 [M + H]+.
Primer SP-283: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-l(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ-propilizoftaIamid Korak 1: Metil 3-{[butiI(metil)amino]karbonil}-5-jođobenzoat
3-jodo-5-(metoksikarbonil)benzojeve kiseline (1 g, 3,3 mmol) je rastvoren u DMF (10 ml), i dodati su diizopropiletilamin (1,7 ml, 9,8 mmol), HATU (1,5 g, 3,9 mmol) i N-etilpropilamin (572 ud, 4,9 mmol). Rekaciona smeša je mešana tokom 16 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 40% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje.ESI MS m/ z 376,1[M + H]+.
Korak 2: Metil 3-{[etil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
Mešanom rastvoru oksazola (106 mg, 1,5 mmol) temperature -70°C u tetrahidrofuranu (4 ml) dodatje n-butillitijum (1,6 M u heksanu, 1,0 ml, 1,7 mmol). Nakon 30 min. cink hlorid (1 M u dietil etru, 4,6 ml, 4,6 mmol) je dodat i reakciona smešaje zagrejana do 0 °C tokom 1 časa. Ovoj smeši je dodat rastvor metil 3-{[etil(propil)amino]karbonil}-5-jodobenzoata (535 mg, 1,45 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (1.8 ml), zatim je dodat paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (120 mg, 0.10 mmol). Reakciona smešaje zagrejana do temperature refluktovanja tokom 2 časa. Reakciona smešaje ohlađena, razblažena sa etil acetatom, isprana je sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hloridom. isušen (natrijum sulfat), fdtriran je i koncentrovan je pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 60% etil acetat/heksan) dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z3 17,1 [M + H]+.
Korak 3: Metil 3-{[etil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-iI)benzojeva kiselina
Metil 3-{[etil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoatu (375 mg, 1,2 mmol) u tetrahidrofuran/metanol/voda (1:1:1, 9 ml) dodatje litijum hidroksid monohidrat (100 mg, 2,4 mmol), a reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Rastvor je razblažen u hloroformu i ispran je sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z301,1 [M + H]+.
Korak 4: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)a mino]-2-hidroksipropil}-NJ-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propilizoftaIamid
3-{[etil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina (290 mg, 0,96 mmol)je rastvorena u DMF (5 ml) i dodatje diizopropiletilamin (668 ul, 3,8 mmol), HATU
(438 mg, 1,15 mmol) i (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-dinuorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol dihidrohlorid pripremljen na način naveden u Primeru SP-272 (391 mg, 0,96 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 časova. Reakciona smeša je razblažen u hloroformu i ispran je sa vodom, 1 N hlorovodoničnom kiselinom (vodeni rastvor), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušen je (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 9% metanol/metilen hlorid) dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z619,3 [M + El]+.
Primer SP-284: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trinuorometil) benzil]amino}propiI}-NJ,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid Korak 1: Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoat
0,5 M tiazol cink bromidu (45 ml) dodat je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-jodobenzoat (8,6 g, 21,4 mmol) u THF (130 ml), a zatim paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin)
(2 g, 1,7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do temperature refluktovanja, ohlađena do sobne temperatuer, a zatim filtrirana. Rastvor je ispran sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (35% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje.ESI MSm/ z 347,1[M + H]+.
Korak2:3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina
Metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(1.3-oksazol-2-il)benzoat (4.4 g, 12.8 mmol) je rastvoren li 1:1:1 tetrahidroftiran/metanol/voda (60 ml), a litijum hidroksid monohidrat je dodat (1,1 g, 25,6 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 15 min. rastvor je concentrovan pod smanjenim pritiskom i razblažen je u hloroformu. Rastvor je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z333.1 [M + H]*.
Korak 3: N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil] amino}propil}-N3,N3-dipropiI-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid dihidrohlorid
3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzojeva kiselina je rastvorena u DMF (10 ml) i dodati su diizopropiletilamin (364ul, 2,1 mmol), HATU (237 mg, 0,62 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}butan-2-ol dihidrohlorid pripremljen na način naveden u Primeru SP-311 (250 mg, 0,52 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom i isprana je sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% metanol/metilen hlorid) dobijeno je željeno jedinjenje u vidu slobodne baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (3 ml) i dodata je 1 N hlorovodonične kiseline u dietil etru (2 ml). Smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z689,3 [M + H]+.
Primer SP-285
Korak 1: 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazoI-2-il)benzojeva kiselina
0,5 M tiazol cink bromidu (4,5 ml) dodatje metil 3-{[butil(metil)amino]karboniI}-5-jodobenzoat (700 mg, 1,9 mmol) u THF (5 ml), a zatim je dodat paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (175 mg, 0,15 mmol). Reakciona smešaje zagrejana do temperature refluktovanja 16 časova, ohlađena je do sobne temperature, a zatim je fdtrirana. Rastvor je ispran sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (35% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MSm/ z333,1 [M + H]+.
Korak 2: 3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina
3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina (410 mg, 1,23 mmol) je rastvorena u 1:1:1 tetrahidrofuran/metanol/voda (9 ml), dodatje litijum hidroksid monohidrat (103 mg, 2,5 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 16 časova. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i razblažen u etil acetatu. Rastvor je ispran sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z319,1 [M +
Korak 3: N1-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-ctilbenzil)amino|-2-hidroksipropil-N1-metiI-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid
3-{[butil(metil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazol-2-il)benzojeva kiselina (125 mg, 0,39 mmol) je rastvorena u DMF (3 ml) i dodati su diizopropiletilamin (271ul, 1,6 mmol), HATU (178 mg, 0,47 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[3-(trifluorometil)benzil] amino}butan-2-ol dihidrohlorid (176 mg, 0,43 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 časa. Reakciona smeša je razblažena sa hloroformom, isprana je sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), fdtrirana je i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 8% metanol/ metilen hlorid) dobijeno je željeno jedinjenje u vidu slobodne baze. Ostatak je rastvoren u dietil etru (3 ml), a dodata je 1 N hlorovodonične kiseline u dietil etru (2 ml). Smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući željeno jedinjenje. ESI MSm/ z635,3 [M + H]+.
Primer SP-286
Korak 1: Metil 3-{[metil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoat
Rastvoru 0,5 M tiazol cink bromida (4,1 ml) dodat je metil 3-jodo-5-{[metil(propil)amino]karbonil}benzoat (616mg, 1,7 mmol) u THF (5 ml), a zatim je dodat paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (158mg, 0,14 mmol). Reakciona smešaje zagrejana do temperature refluktovanja 16 časova, ohlađena je do sobne temperature, a zatim je filtrirana. Rastvor je ispran sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušen je (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (35% etil acetat/heksan) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MSm/ z319.1 [M + H]+.
Korak 2: N1-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil-NJ-metil-5-(l,3-tiazol-2-il)-N3-propilizoftalamid
Metil 3-{[metil(propil)amino]karbonil}-5-(l,3-tiazol-2-il)benzoat (390mg, 1,22 mmol) je rastvorena u 1:1:1 tetrahidrofuran/metanol/voda (9 ml), dodatje litijum hidroksid monohidrat (103 mg, 2,4 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 2 časa. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DMF (5 ml), a dodati su diizopropiletilamin (355 ud, 2,0 mmol), HATU (230 mg, 0,61 mmol) i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}butan-2-ol dihidrohlorid pripremljeni na način opisan u Primeru SP-272 (206 mg, 0,51 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smešaje razblažena sa etil acetatom, isprana je sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 9% metanol/meti len hlorid) dobijeno je željeno jedinjenje. ESI MSm/ z621,3 [M + H]+. Primer SP-287: {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-|(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-dipropil-5-piridin-4-il izoftalamid dihidrohlorid Korak 1
Mešanom rastvoru borat estera metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-l-i-}benzoata rastvorenog u 1,4-doksanu (9,3 ml) dodat je natrijum karbonat (2 ml 2 M vodenog rastvora, 4 mmol) i 4-bromopiridin hidrohlorid (250 mg, 1.3 mmol) i iz reakcione smeše su uklonjeni gasovi tokom 15 min. Kroz reakcionu smešu je propušten argon i zagrejana je do temperature refluktovanja tokom noći. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa vodom, ekstrahovana je sa etil acetatom (3 x 50 ml), isušena (magnezijum sulfat), fdtrirana je i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 etil acetat/heksan) dobijen je metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-piridin-4-ilbenzoat (240 mg): 'H NMR (300 mHz, CDC13) 5 8,46 (d, J=7 Hz, 2H), 8,10 (t, J=3 Hz, IH), 8,04 (t, J=3 Hz, IH), 7,97 (t, J=3 Hz, IH), 7,48 (d, J=6 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,94 (m, 3H), 0,74 (m, 3H).
Korak 2
Mešanom rastvoru 1-metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-piridin-4-ilbenzoata (240 mg, 0,7 mmol) u metanolu (1,5 ml), tetrahidrofuranu (0,7 ml) i vodi (0,7 ml) dodatje litijum hidroksid (58 mg, 1,4 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 4 časa i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 75 rnl). Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 5 sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa hloroformom (4 * 50 ml). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajući piridin (160 mg): 'H NMR (300 mHz, CDC13) 8 8,79 (d, J=5 Hz, 2H), 8,45 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,69 (d, J=6 Hz, 2H), 3,50 (d, J=7 Hz, 2H), 1,74 (d, J=7 Hz, 2H), 1,02 (m, 3H), 0,78 (m, 3H).
Korak 3
Mešanom rastvoru piridina iz Koraka 3 (160 mg. 0.49 mmol) u dihlorometanu (1,96 ml) dodatje DIPEA (190 mg, 1.47 mmol). HATU (278 mg, 0,73 mmol) i HOBt (99 mg, 0.73 mmol) a zatim je dodat amin 2 (200 mg. 0,49 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje podeljena između dihlorometana i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (magnezijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u minimalnoj količini metanola i istaloženo sa hlorovodoničnom kiselinom (10 ml 1 M rastvora u dietil etru, 10 mmol). Talog je filtriran, ispran dietil etrom i isušen pod vakuuom dajući željeno jedinjenje (100 mg): mp 166-169 °C; APCI MS m/z 643 [M + Hf.
Primer SP-288: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3.etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)metil]piperidin-l-karboksamid Korak 1
Ledeno hladnom mešanom rastvoru l-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-karboksilne kiseline (1,0 g, 4,4 mmol) u tetrahidrofuranu (11 ml) dodatje bor-dimetilsulfid kompleks (3,4 ml 2,0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 6,8 mmol). Nakon 2 časa, reakciona smešaje prekinuta sa metanolom i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući alkohol (939 mg): 'H NMR (300 mHz, CDC13) 5 4,11 (br s, 2H), 3,50 (t, J=6 Hz, 2H), 2,68 (d, J=12 Hz, 2H), 1,74-1,65 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, J=7 Hz, IH), 1,14 (dd, J=12 Hz, 2H).
Korak 2
Ledeno hladnom mešanom rastvoru alkohola iz Koraka 1 (450 mg, 2,1 mmol) i trietilaminu (0,32 ml, 2,3 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) dodatje metansulfonil hlorid (0,18 ml, 2,3 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 5 min. i zatim je dodat natrijum jodid (375 mg, 2,3 mmol). Reakciona smešaje zagrevana do sobne temperature i filtrirana. Sakupljenom Ftltratu dodatje natrijum tiometoksid (161 mg, 2,3 mmol) i reakciona smešaje zagrevana na temperaturi refluksa tokom 24 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvorena sa etil acetatom, isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući terc-butil 4-[(metiltio)metil]piperidin-l-karboksilat (430 mg): 'H NMR (300 mHz, CDCb) 5 4,11 (t, J=7 Hz, 2H). 2,69 (t, J=12 Hz, 2H). 2.42 (d, J=7 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1,83-1,78 (m. 2H), 1.66-1.59 (m. 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26-1,06 (m, 2H).
Korak 3
Rastvor sulfida iz Koraka 2 (420 mg, 1,7 mmol), vodonik peroksida (11 ml 30% rastvora u vodi, 170 mmol) i natrijum bikarbonata (143 mg, 1,7 mmol) u acetonu (10 ml) je mešan tokom 18 časova. Reakciona smešaje isprana sa 1,3 N natrijum hidroksida i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući sulfon (390 mg): 'H NMR (300 mHz, CDC13) 5 4,11 (t, J=7 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38-1,23 (m, 3H).
Korak 4
Rastvor sulfona iz Koraka 3 (390 mg, 1,4 mmol) i hlorovodonične kiseline (4 ml 4 M rastvora u dioksanu, 14 mmol) je mešan tokom 18 časova.Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem dajući terc-butil 4-[(metilsulfonil)metil]piperidin-l-karboksilat (220 mg): 'H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 8 8,94 (br s, IH), 8,70 (br s, IH), 3,24-3,15 (m, 4H), 3,00 (s. 3H), 2,89 (q, J=7 Hz, 2H), 2,29-2,18 (m, IH), 1,97 (d, J=13 Hz, 2H), 1,57-1,43 (m, 2H).
Korak 5
Ledeno hladnom mešanom rastvoru trifosgena (108 mg, 0,36 mmol) i diizopropiletilamina (0,6 ml, 3,3 mmol) u metilen hloridu (2,0 ml) ukapavanjem je dodat amino sulfon iz Koraka 4 (210 mg, 0,98 mmol) u metilen hloridu (3,5 ml). Nakon 5 min dodat je rastvor dihidrohlorida (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (401 mg, 0,98 mmol), a reakciona smešaje zagrevana dok rastvor nije postao homogen. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana sa 1 N hlorovodoničnom kiselinom (25 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (25 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 15:85 metanol/hloroform) dobijena je čista čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i tretirana je hlorovodoničnom kiselinom (0,3 ml 1.0 M rastvora u dietil etru, 0.3 mmol). Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem dajući željeno jedinjenje (38 mg): mp 130-134 °C; APCI MS m/z 538 [M + H]+.
Primer SP-289: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)metil]cikIoheksan karboksamid Korak 1
Mešanom rastvoru dimetil cikloheksan-1,4-dikarboksilata (10,2 g, 51 mmol) u smeši 2:1:1 tetrahidrofuran/metanol/voda (52 ml) dodatje litijum hidroksid (2,13 g, 51 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je podeljen između dietil etra i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 4 sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline, talog je sakupljen i isušen pod vakuuom dajući 4-(metoksikarbonil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (7,4 g): 'H NMR (300 mHz, CDC13) 5 3,68 (s, 3H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,11-2,06 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 4H).
Korak 2
Ledeno hladnom mešanom rastvoru kiseline (3,2 g, 17 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml) dodatje bor-dimetil sulfid kompleks (12 ml, 22 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 70 °C tokom 2 časa i dodata je smeša 1:1 sirćetna kiselina/voda (10 ml). Dobijena smešaje koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 heksan/etil acetat) dobijen je metil 4(hidroksimetil)cikloheksankarboksilat (1,26 g): 'H NMR (300 mHz, CDCb) 6" 3,67 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, IH), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 3H), 1,02-0,97 (m, 2H).
Korak 3
Ledeno hladnom mešanom rastvoru alkohola (365 mg, 2,12 mmol) i trietilamin (440 ul, 4,8 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodatje mezil hlorid (200 ul, 2,6 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 20 min. i zatim je podeljena između metilen hlorida i vode. Organski sloj je ispran sa 1 M hlorovodonične kiseline i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. isušen (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući željeni mezilat, koji je dalje korišćen bez prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 4
Mešanom rastvoru mezilate iz Koraka 3 (2,12 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je natrijum jodid (640 mg, 4,3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 5 časova a zatim je fdtrirana. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom, i nastavila da reaguje bez prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 5
Mešanom rastvoru jodida iz Koraka 4 (2,12 mmol) u smeši N,N-dimtilformamida (10 ml) i tetrahidrofurana (1 ml) dodatje natrijum tiometoksid (450 mg, 6,4 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 70 °C tokom 15 časova. Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature, rastvarači su uklonjeni i ostatak je podeljen između etra i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti od 1 sa 1 N hlorovodonične kiseline, ekstrahovan sa etil acetatom, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući metil 4-[(metiltio)metil]cikloheksankarboksilat (230 mg): 'H NMR (300 mHz, CD3OD) 5 2,40-2,37 (m, 2H), 2,22-2,05 (m, IH), 2,05 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,03-0,95 (m, 2H).
Korak 6
Mešanom rastvoru metil sulfida (240 mg, 1,3 mmol) u rastvoru natrijum hidroksida (3,5 ml, 0,5 M rastvora) dodati su natrijum bikarbonat (870 mg, 10,3 mmol) i aceton (1 ml) a zatim je dodat rastvor oksona (1,0 g, 1,7 mmol) u 0,0004 M EDTA (4 ml). Reakciona smeša
je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 časa i zatim je reakcija prekinuta sa natrijum bisulfitom. Reakciona smešaje acidifikovana sa hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Pomešani organski slojevi su isprani sa vodom, isušeni (natrijum sulfat), fdtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajući 4-[(metiltio)metil]cikloheksankarboksilnu kiselinu (240 mg): *H NMR (300 mHz. CD3OD) 5 3,06-3.04 (m, 2H). 2,96 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, IH), 2,08-1,98 (m. 5H), 1.50-1,40 (m, 2H), 1,21-1.16 (m. 2H).
Korak 7
Mešanom rastvoru kiseline (120 mg, 0,6 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (230 mg, 0,6 mmol) i HATU (210 mg, 0,6 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (340 ul, 1,93 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Reakciona smeša je podeljena između metilen hlorida i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom dajući braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, gradijent 95:5 do 93:7 metilen hlorid/metanol) dobijeno je željeno jedinjenje (35 mg): mp 178-180 °C; ESI MSm/ z
Primer SP-290: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-5-piperidin-4-il-N3,NJ-dipropilizoftalamid
Korak 1
Mešanom rastvoru na -70 °C N-Boc-piperidona (500 mg, 2,5 mmol) u tetrahidrofuranu (11 ml) dodat je litijum diizopropilamin (1,37 ml 2 M rastvora u tetrahidrofuranu, 2,75 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 časa, zagrejana do 0 °C i dodatje N-feniltriflamid (955 mg, 2,67 mmol). Omogućeno je da se rastvor zagreje do sobne temperature i mešanje tokom 12 časova. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (3:1 heksan/etil acetat) dobijen je terc-butil 4-{[(trifluorometii)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l
(2H)-karboksilat (240 mg): 'H NMR (300 mHz, CDCb) 8 5.77 (s, IH), 4.05 (m. 2H). 3.63 (m. 2H), 2,45 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Korak 2
Mešanom rastvoru triflata (240 mg, 0,72 mmol) i bor estar metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3,3.4,4-tetrametilborolan-I-il)benzoata (280 mg. 0.72 mmol) u dioksanu (3 ml) dodatje natrijum karbonat (1,1 ml 2 M rastvora u vodi, 2,16 mmol). Kroz reakcionu smešu je propušten argon, dodatje paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (34 mg, 0,03 mmol), i reakciona smešaje zagrevana na temperaturi refluksa tokom 12 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (90:10 hloroform/metanol) dobijena je kiselina (160 mg): "H NMR (300 mHz, CDCb) 8 8,11 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,58 (s, IH), 6,15 (br s, IH), 4,10 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Korak 3
Iz rastvora kiseline iz Koraka 2 (160 mg, 0,37 mmol) i 10% Pd/C (25 mg) u etanolu (10 ml) su uklonjeni gasovi azotom tokom 15 min. i mućkanje u atmosferi vodonika na 50 psi tokom 12 časova. Reakciona smešaje fdtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući 3-[l-(tercdoutoksikarbonil)piperidin-4-il]-5-[(dipropilamino) karboniljbenzojevu kiselinu (121 mg), koja je nastavila da reaguje bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 mHz, CDCb) 8 7,94 (d, J=12 Hz, 2H), 7,44 (s, IH), 4,27 (br s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,84 (m, 3H), 1,63 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 1,23 (m, 3H), 0,86 (m, 3H), 0,75 (m, 3H).
Korak 4
Mešanom rastvoru kiseline (120 mg, 0,28 mmol) u metilen hloridu (2 ml) dodati su N.N-diizopropiletilamin (0,141 ml, 0,84 mmol), HOBt (56 mg, 0,42 mmol) i HATU (160 mg, 0,42 mmol), a zatim je dodat (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difIuorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol (114 mg, 0,28 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje razblažena sa metilen hloridom (25 ml), isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (93:7 hloroform/metanol) dobijen je piperidin (90 mg): 'li NMR (300 mHz, CDC13) 8 7,61 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7,14 (m, 4 H), 6,79 (m. 2H), 6,64 (m, IH), 4,29 (m, 3H), 3,68 (m. 4H), 3.47 (m. 2H). 3,02 (m, 4H). 2,77 (m, 5H), 2,66 (m. 2H), 1,71 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,24 (m, 5H), 0,99 (m, 3H), 0,73 (m. 3H).
Korak 5
Rastvor piperidina iz Koraka 4 (90 mg, 0,12 mmol) i hlorovodonične kiseline (0,3 ml 4,0 M rastvora u dioksanu, 1,2 mmol) je mešan tokom 30 min. na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, isprana sa etrom (50 ml) i filtrirana. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (89:10:1 hloroform/metanol/amonijum hidroksid) dobijeno je željeno jedinjenje (35 mg): mp 84-87 °C; ESI MSm/ z649 [M + H]+.
Primer SP-291: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-((3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)benzamid hidrohlorid Korak 1
Ledeno hladnom mešanom rastvoru 3-(metoksikarbonil)-5-nitrobenzojeve kiseline (24,6 g, 0,11 mol) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodatje bor-dimetilsulfid kompleks (82 ml 2.0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 0,16 mol) i reakciona smeša je zagrevana na temperaturi refluksa tokom 24 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, reakcija je prekinuta sa metanolom i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:1 etil acetat/heksan) dobijen je alkohol (16 g): 'H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 8 8,51 (d, J=l Hz, IH), 8,42 (s, IH), 8,32 (s, 1H), 5,69 (t, J=6 Hz, 1H), 4,70 (d, J=6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H).
Korak 2
Ledeno hladnom mešanom rastvoru alkohola iz Koraka 1 (6,6 g, 32 mmol) n metilen hloridu dodatje fosfatni tribromid (1,5 ml, 16 mmol) i reakciona smešaje mešana tokom 40 min. Reakciona smeša je razblažena sa metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući bromid (8.1 g): 'H NMR (300 mHz, DMSO-db) 5 8,79 (t, J=2 Hz, IH), 8,45 (t, J=2 Hz, IH), 8,39 (d, J=2 Hz, IH), 4,57 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Korak 3
Rastvor bromida iz Koraka 2 (8,1 g, 32 mmol) i 10% Pd/C (1,0 g) u 13:4:1 metanol/etil acetat/sirćetna kiseline (90 ml) je mućkan u atmosferi vodonika na 45 psi tokom 24 časa. Reakciona smeša je fdtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom dajući 1 metil 3-amino-5-metilbenzoat (2,8 g): ESI MSm/ z166 [M +
Korak 4
Ledeno hladnom mešanom rastvoru anilina (2,8 g, 17 mmol) u 2 N hlorovodonične kiseline (48 ml) dodatje rastvor natrijum nitrita (1,2 g, 17 mmol) u vodi (10 ml) i reakciona smešaje mešana tokom 30 min. Ova reakciona smešaje dodata ledeno hladnom mešanom rastvoru kalijum jodida (5,6 g, 34 mmol) i bakar(I) jodida (1,6 g, 8,6 mmol) u vodi (10 ml). Reakciona smešaje zagrevana do sobne temperature preko 2 časa i zatim je razblažena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, 1:9 etil acetat/heksan) dobijen je jodid (1,4 g): 'H NMR (300 mHz, CDCb) 5 8,16 (s, IH), 7,80 (d, J=l Hz, IH), 7,72 (d, J=l Hz, IH), 3,90 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Korak 5
U mešani rastvor oksazola (174 mg, 2,5 mmol) u THF (5 ml) na -70 °C dodatje n-butillitijum (1,7 ml 1,6 M rastvora u heksanima, 2,8 mmol). Nakon 30 minuta, dodatje cink hlorid (7.5 ml 1 M rastvora u dietil etru, 7,5 mmol), paje reakciona smeša zagrevana do 0 °C tokom 1 časa. Zatim je u smešu dodat jodid iz Koraka 4 (695 mg, 2,5 mmol), a zatim paladijum(O) tetrakis-(trifenilfosfin) (145 mg, 0,13 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na temp. refluksa tokom 16 časova. Zatim je smeša ohlađena i razblažena etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen (magnezijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksanma 1:1) dobijen je oksazol (330 mg): 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,45 (s, IH), 8,08 (d, J = 1 Hz, IH), 8,01 (s, IH), 7,97 (d, J = 1 Hz, IH), 7,32 (s, IH), 3,95 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); ESI MS m/z 218 [M +
Korak 6
U mešani rastvor estra iz Koraka 5 (384 mg, 1,7 mmol) u metanolu (5 ml) dodatje kalijum hidroksid (15 ml 1,0 M rastvora u vodi, 15 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 5 sa 1 N HCI i ekstrahovan hloroformom (4 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena kiselina (358 mg): 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,2 (br s, IH), 8,32 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,93 (s, IH), 7,42 (s, IH), 2,45 (s, 3H).
Korak 7
Rastvor kiseline iz Koraka 6 (358 mg, 1.8 mmol), HAT U (1,0 g, 2,6 mmol), HOBt (357 mg, 2,6 mmol) i diizopropiletilamina (500 uj, 2,6 mmol) je mešan u metilen hloridu tokom 15 minuta. Dodatje rastvor dihidrohlorida (2R.3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-I-[(3-etiIbenzil)amino]butan-2-ola (718 mg, 1,8 mmol) i diizopropiletilamina (500 pj, 2,6 mmol) u metilen hloridu (2,0 ml), pa je reakciona smeša mešana tokom noći. Zatim je razblažena metilen hloridom, isprana 1 N HCI (20 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma 1 : 9) dobijena prozirna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (2 ml) i tretirana sa HCI (0.5 ml 1,0 M rastvora u dietil etru, 0,5 mmol). Dobijeni talog je prikupljen filtracijom. čime je dobijeno željeno jedinjenje (250 mg): t.t.. 105 - 107 °C; APCI MS m/z 520 [M + H]+.
Primer SP-292: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(metilsulfonil)metil]tiofen-2-karboksamid
Korak 1
U rastvor 5-(metoksikarbonil)tiofen-2-karboksilne kiseline (1,00 g, 5,37 mmol) u THF (21,5 ml) dodatje boran-dimetilsulfidni kompleks (3,0 ml 2,0 M rastvora u THF, 6,00 mmol). Reakciona smeša je zagrevana tokom 24 časa na temp. refluksa, a zatim je reakcija pažljivo prekinuta dodavanjem anhidrovanog metanola (1,0 ml) i ohlađena je do sobne temp. Reakciona smeša je acidifikovana sa 1 N HCI i ekstrahovana etil acetatom. Pomešane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene su (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane čime je dobijen že Ijeni alkohol (820 mg); 'H NMR (300 MHz, CDCb) § 7,65 (d, J = 4 Hz, IH), 6,96 (d, J = 4 Hz, IH), 4,83 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Korak 2
U rastvor alkohola đobijenog u Korak 1 (805 mg, 4,67 mmol) u THF (31 ml), na 0 °C, koji sadrži trietilamin (790 u.1, 5,61 mmol) dimetilaminopiridin (6 mg), dodatje metansulfonil hlorid (400 u.1, 5,14 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 0.5 časova. Reakciona smešaje potom filtrirana, paje filtrat koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen sirovi mezilat, koji je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) § 7,70 (m, IH), 7,18 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).
Korak 3
U mezilat koji je pripremljen u Koraku 2 u N.N.dimetilformamidu (10 ml) dodatje natrijum tiometoksid (516 mg, 7.0 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na 50 °C tokom 18 časova. Reakciona smešaje razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana hloroformom (4 * 25 ml). Pomešane organske faze su isprane sa 5% litijum hloridom. vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene su (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom čime je dobijen željeni sučfid (760 mg), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,64 (d, J = 4 Hz, IH), 6.93 (d, J = 4 Hz, IH), 3.89 (m, 5H), 2,08 (s, 3H).
Korak 4
U rastvor sulfida koji je pripremljen u Koraku 3 (760 mg, 3,75 mmol) u hlorofomu (6,25 ml) na 0 °C dodatje 70% m-CPBA (2,31 g, 9,37 mmol), paje reakciona smeša mešana na 0 °C tokom 2,5 časova. Reakciona smešaje zatim razblažena hloroformom i isprana sa 1 N natrijum hidroksidom, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen željeni sulfon (780 mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: !H NMR (300 MHz, CDC13) S 7,74 (d, J = 4 Hz, IH), 7,20 (d, J = 4 Hz, IH), 4,46 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 2,87 (s, 3H).
Korak 5
U rastvor sulfona koji je pripremljen u Koraku 4 (268 mg, 1,14 mmol) u smeši dioksana, metanola i vode (2:1:1, 7,6 ml) dodatje litijum hidroksid monohidrat (53 mg, 1,14 mmol), paje reakciona smeša mešana tokom 24 časa na sobnoj temp. Zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a čvrsti ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Vodena faza je acidifikovana sa 1 N HCI i ekstrahovana nekoliko puta dietil etrom. Pomešani etarski ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni su (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena 5-[(metilsulfonil)metil]tiofen-2-karboksilna kiselina (115 mg), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,73 (d, J = 4 Hz, IH), 7,20 (d, J - 4 Hz, IH), 4,52 (s, 2H), 2,90 (s, 3H); ESI MS (negativni mod) m/z 219 [M - H]".
Korak 6
U rastvor kiseline iz Koraka 5(115 mg, 0,52 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (540 ul, 3,12 mmol) u metilen hloridu (6,5 ml) dodatje HBTU (200 mg. 0,52 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom 0,5 časova. Dodatje u jednom delu (2R.3S)-3-amino-4-(3.5-đifluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (211 mg, 0.52 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova. Reakciona smešaje razblažena metilen hloridom i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. 1-5% smeša metanola i hloroforma) dobijeno je željeno jedinjenje (45 mg): t.t. 128 - 131 °C; ESI MS m/z 537 [M + H]+.
Primer SP-293: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(l,3-tiazoI-2-il)benzamid hidrohlorid
Korak 1
U mešani rastvor tiazola (214 mg, 2,5 mmol) u THF (5 ml) na -70 °C dodat je n.butillitijum (1,7 ml 1,6 M rastvora u heksanima, 2,8 mmol). Nakon 30 minuta, dodatje cink hlorid (7,5 ml 1 M rastvora u dietil etru, 7,5 mmol), paje reakciona smeša zagrejana do 0 °C tokom 1 časa. U smešu je podotm dodat jodid koji je gore opisan (695 mg, 2,5 mmol), a zatim i paladijum(O) tetrakis(trifenilfosfin) (145 mg, 0,13 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na temp. refluksa tokom 16 časova. Zatim je ohlađena i razblažena etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana 1 : 1) dobijen je tiazol (208 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 8,38 (s, IH), 8,02 (d, J = I Hz, IH), 7,92 (s, IH), 7,88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J - 3 Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
Korak 2
U mešani rastvor estra iz Koraka 1 (208 mg, 0,89 mmol) u smeši metanola, THF i vode (2:1:1, 4 ml) dodatje litijum hidroksid (75 mg, 1,8 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa, pa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ispran etil acetatom. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 5 sa 1 N F1CI i ekstrahovan hloroformom (5 * 100 ml). Pomešani organski ekstrakti su isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena željena kiselina (146 mg): !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,17 (br s, IH), 8,28 (s, IH), 8,01 (d, J = 1 Hz, IH), 7,96 (d, J = 3 Hz, IH), 7,85 (d, J = 3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
Korak 3
Rastvor kiseline iz Koraka 2 (140 mg, 0,64 mmol), HATU (364 mg, 0,96 mmol) i diizopropiletilamina (170 ul, 0,96 mmol) je mešan u metilen hloridu (2,0 ml) tokom 15 minuta. Dodat je rastvor dihidrohlorida (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (318 mg, 0,64 mmol) i diizopropiletilamina (170 u.1, 0,96 mmol) u metilen hloridu (2,0 ml), pa je reakciona smeša mešana tokom noći. Zatim je razblažena metilen hloridom, isprana 1 N HCI (20 ml), zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i hloroforma 1 : 9) dobijena je prozirna čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i tretirana sa HCI (0,5 ml 1,0 M rastvora u dietil etru, 0,5 mmol). Dobijeni talog je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje (100 mg): t.t.. 178 -180 °C; APCI MS m/z 536 [M + H]+.
Primer SP-293: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfoniI)metil]cikloheksankarboksamid Korak 1
U ledeno hladni mešani rastvor cikloheksan-1,4-dikarboksiIne kiseline (3,0 g, 17 mmol) u smeši THF i metanola (2:1, 24 ml) dodatje trimetilsilil diazometan (9 ml 2,0 M rastvora u heksanima, 18 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Dodata je sirćetna kiselina (5 ml), pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana, etil acetata i sirćetne kiseline u odnosu 10:1:0,1) dobijena je 4-(metoksikarbonil) cikloheksankarboksilna kiselina (1,00 g): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,68 (s, 3H), 2.53 - 2,47 (m, 2H), 1,97 - 1.89 (m, 4H), 1,74 - 1,66 (m. 4H).
Korak 2
U ledeno hladni mešani rastvor kiseline iz Koraka 1 (700 mg, 3,8 mmol) u THF (10 ml) dodatje boran-dimetil sulfidni kompleks (2 ml, 4,1 mmol). Reakciona smešaje zagrevana do sobne temp. tokom 2 časa, paje dodata smeša sirćetne kiseline i vode (1 : 1, 10 ml). Dobijena smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 1:1) dobijen je metil 4-(hidroksimetil)cikloheksankarboksilat (560 mg): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3,68 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 2,59 - 2,57 (m, IH), 2,05 - 2,00 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 5H), 1,31-1,27 (m, 2H).
Korak 3
U ledeno hladni mešani rastvor alkohola iz Koraka 2 (300 mg, 1,8 mmol) i trietilamina (370 u.1, 2,7 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodat je mezil hlorid (170 ul, 2,1 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 20 minuta, a zatim je podeljena između metil hlorida i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušen je (magnezijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen željeni mezilat, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 4
U mešani rastvor mezilata iz Koraka 3 (1,8 mmol) u THF (5 ml) dodatje natrijum jodid (530 mg, 3,5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 5 časova, pa je ohlađena do sobne temp., a zatim filtrirana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom, paje korišćena bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije.
Korak 5
U mešani rastvor jodida iz Koraka 4 (1.8 mmol) u smeši N,N-dimetilformamida (10 ml) i THF (1 ml) dodatje natrijum tiometoksid (375 mg. 5,3 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 70 °C tokom 15 časova. Zatim je ohlađena do sobne temp.. pa su uklonjeni rastvarači, a ostatak je podeljen između etra i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pFl vrednosti 1 sa 1 N HCI, ekstrahovan etil acetatom, isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena 4-[(metiltio)metil] cikloheksankarboksilna kiselina (50 mg): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2,53 - 2,51 (m. 1H), 2,43 - 2.41 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 4H), 1,36 - 1,30 (m, 2H).
Korak 6
U mešani rastvor metil sulfida iz Koraka 5 (100 mg,„0,5 mmol) u rastvoru natrijum hidroksida (1,5 ml, 0,5 M rastvor u vodi) dodati su natrijum bikarbonat (360 mg, 4,3 mmol) i aceton (1 ml), a zatim i rastvor oksona (430 mg, 0,7 mmol) u 0,0004 M EDTA (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa, a zatim je reakcija prekinuta dodavanjem natrijum bisulfita. Reakciona smešaje acidifikovana sa 1 N HCI i ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml). Pomešani organski slojevi su isprani vodom, isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena 4-[(metiIsulfonil)metil]cikloheksankarboksilna kiselina (100 mg): 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 3,11 - 3,08 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,53 - 2,51 (m, IH), 2,18 - 2,16 (m, IH), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1.79 - 1,25 (m, 6H).
Korak 7
U mešani rastvor kiseline iz Koraka 6 (100 mg, 0,5 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-ditluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (190 mg, 0,5 mmol) i HATU (175 mg, 0,5 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodat je N,N-diizopropiletilamin (280 u.1, 1,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova. Zatim je podeljena između metilen hlorida i vode. Organski sloj je ispran vodom, isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno sirovo ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, gradijent od 95 : 5 do 92 : 8 metilen hlorida i metanola) dobijeno je željeno jedinjenje (60 mg): t.t. 45 - 50 °C; ESI MS m/z 537 [M + Hf.
Primer SP-293: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbcirzil)aminol-2-hidroksipropil}-5-piperidin-3-il-N,N-dipropilizoftalamid hidrohlorid Korak 1
U mešani rastvor 3-bromo-piridina (205 mg, 1,3 mmol) i metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(3.3.4,4-tetrametilborolan-l-il)benzoata (500 mg, 1,3 mmol) u dioksanu (9 ml) dodat je natrijum karbonat (2,0 ml 2 M rastvora u vodi, 3,9 mmol). Kroz reakcionu smešu je propuštan argon, paje dodat paladijum(O) tetrakis(trifeniifosfin) (36 mg, 0,052 mmol), paje reakciona smeša zagrevana na temp. refluksa tokom 12 časova. Zatim je ohlađena do sobne temp., filtrirana je kroz dijatomejsku zemlju, isušena (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (smeša heksana i etil acetata 3 : 2) dobijen je piridin (200 mg): 'H NMR (300 MHz. CDCb) 5 8,88 (m, IH), 8.65 (m, IH), 8,31 (m, IH), 8,07 (m, IH), 7,92 (m, IH), 7,79 (m, IH), 7,67 (m, IH), 3,98 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,07 (m, 3H), 0,78 (m, 3H).
Korak 2
Kroz rastvor piridina iz Koraka 1 (160 mg, 0,37 mmol) i platina oksida (15 mg) u etanolu (2,5 ml), vodi (0,5 ml) i konc. HCI (1,0 ml) je propuštan azot tokom 15 minuta, paje mešan u atmosferi vodonika pri 50 psi tokom 12 časova, reakciona smešaje filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovana pod smanjenim pritiskom čime je dobijen metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-piperidin-3-ilbenzoat (204 mg, kvant.), koji je dalje korišćen bez prečišćavanja: *H NMR (300 MHz, CDCb) 8 9,62 (m, 3H), 8,02 (m, 3H), 4,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,61 (m, 5H), 2,04 (m, 5H), 1,34 (m, 3H), 0,91 (m, 6H).
Korak 3
U mešani rastvor piperidina iz Koraka 2 (204 mg, 0,59 mmol) u metilen hloridu (1,6 ml) dodati su Boe anhidrid (162 mg. 0.65 mmol) i trietilamin (0,122 ml. 0.88 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temp. tokom 2 dana. Reakciona smešaje filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni dobijen je Boc-zaštićeni piperidin (100 mg): *H NMR (300 MHz. CDCb) 5 7.93 (t, J = 3 Hz, IH), 7,88 (t, J = 3 Hz, IH), 7,42 (t, J = 3 Hz, IH), 4,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,313 (m, 2H), 2,78 (m, 3H), 2,03 (d, J = 10 Hz, IH), 1,70 (m, 7H), 1,48 (m, 9H). 1,00 (m. 3H), 0,75 (m, 3H).
Korak 4
U mešani rastvor piperidina iz Koraka 3 (100 mg, 0,22 mmol) u metanolu (2 ml) dodat je kalijum hidroksid (2,2 ml 1 M rastvora u vodi, 2,2 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Zatim je podeljena između etil acetata (50 ml) i vode (50 ml). Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 4-5 sa 1 N HCI i ekstrahovan je hloroformom (5 x 50 ml). Pomešani organski slojevi su isušeni (magnezijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena kiselina (90 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 8 7,99 (s, 1 H), 7,94 (s, IH), 7,47 (s, IH), 4,12 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,77 (m, 3H), 2,03 (m, IH), 1,67 (m, 7H), 1,48 (s, 9H), 0,98 (m, 3H), 0,77 (m, 3H).
Korak 5
U mešani rastvor piperidina iz Koraka 4 (90 mg, 0,21 mmol) u metilen hloridu (1 ml) dodati su N,N-diizopropiletilamin (0,142 ml, 0,84 mmol), HOBt (42 mg, 0,31 mmol) i HATU (118 mg, 0,31 mmol), a zatim i (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino] butan-2-ol (86 mg, 0,21 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 16 časova na sobnoj temp. Zatim je razblažena metilen hloridom (25 ml), isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (smeša hloroforma i metanola 95 : 5) dobijen je piperidin (100 mg) koji je dalje korišćen bez karakterizacije.
Korak 6
Rastvor piperidina iz Koraka 5 (100 mg, 0,15 mmol) i HCI (0.4 ml 4,0 M rastvora u dioksanu. 1,5 mmol) je mešan tokom 30 minuta na sobnoj temp. Reakciona smeša je koncenztovana pod smanjenim pritiskom i isprana etrom (50 ml). Talog koji je nastao je prikupljen filtracijom, čime je dobijeno željeno jedinjenje (60 mg): t.t. 145 - 145 °C: ESI MS m/z 649 [M + H]+.
Primer SP-294: l-Butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-lH-piroI-2-karboksamid
Korak 1
U mešani rastvor etanola (54 ml) dodatje metalni natrijum (1,29 g, 54,00 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 1 časa, paje dodat dietil acetamidomalonat (2,37 g, 10,92 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na temp. refluksa tokom 1 časa, pa je dodat 1,4-dihloro-2-butin (1,14 ml, 11,64 mmol). Reakciona smešaje refluktovana tokom 1 časa, zatim ohlađena do sobne temp i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), tretiran aktivnim ugljem, filtriran kroz dijatomejsku zemlju i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijen etil 5-metil-lH-pirol-2-karboksilat (1,26 g): 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,82 (br s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,95 (s. 1H), 4.31 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6 Hz, 3H).
Korak 2
Smeša pirola iz Koraka 1 (240 mg, 1,71 mmol), kalijum karbonata (306 mg, 2,21 mmol) i butil bromida (328 mg, 2,39 mmol) u acetonitrilu (10 mi) je zagrevana na 40 °C tokom 2 dana.Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., a zatim podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno braon ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 5,5 : 1) dobijen je estar (232 mg): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 6,91 (d, J = 3 Hz, IH), 5,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.24 (m. 4H). 2.26 (s, 3H), 1.65 (m. 2H), 1,37 (m. 5H), 0,99 (m, 3H): ESI MS m/z 210 [M + Hl/.
Korak 3
Smeša estra iz Koraka 2 (232 mg, 1,11 mmol) i smeše metanola. THF i 2 N rastvora natrijum hidroksida u odnosu 3:1:1 (5 ml) je mešana tokom noći. Reakcija nije okončana ni posle 24 časa. reakciona smeša je zagrevana na 40 °C tokom 4 časa, zatim je ohlađena do sobne temp., pa je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je acidifikovan do pH vrednosti 3 sa 1 N HCI i ekstrahovan je hloroformom. Organski sloj je isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijena l-butil-5-metil-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (110 mg): !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,04 (d, J = 3 Hz, IH), 5,93 (d, J = 3 Hz, IH), 4,24 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,99 (m. 3H).
Korak 4
U mešani rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (248 mg, 0,608 mmol), kiseline (110 mg, 0,608 mmol), HOBt (82 mg, 0,608 mmol) i N-metilmorfolina (99 mg, 2,43 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodatje EDC (210 mg, 1.09 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metilen hlorida i metanola 9:1) dobijeno je željeno jedinjenje (100 mg): t.t. 116-121 °C; ESI MS m/z 498 [M + Hl/.
Primer SP-295: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-liidroksi-3-[(lH-i)irol-2-ilmetil) amino] propiI}-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid
Korak 1
Smeša t-butil (lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropiIkarbamata (170 mg, 0,538 mmol), 1 H-pirol-2-karbaldehida (51 mg, 0,538 mmol) i trietilamina (60 mg, 0,592 mmol) je mešana tokom 4 časa u hloroformu (10 ml) koji sadrži magnezijum sulfat. Reakciona smešaje filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2-propanolu (10 ml), paje dodat natrijum borohidrid (26 mg, 0,699 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom noći, a zatim tretirana metanolom. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša hloroforma i metanola 9 : 1) dobijen je t-butil (lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(lH-pirol-2-ilmetil)amino]propilkarbamat (132 mg): 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 6,82 (m, 4H), 6,21 (s, IH), 6,09 (m, IH), 4,09 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,19 (m, IH), 3,13 (m, IH), 3,03 (m, IH), 2,88 (m, IH), 1,31 (s, 9H).
Korak 2
U mešani rastvor pirola iz Koraka 1 (132 mg, 0,334 mmol) u dioksanu (3 ml) dodata je HCI (0,33 ml, 4 N rastvoru dioksanu, 1,34 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom noći, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom čime je dobijen amin (134 mg, kvant.) u vidu braon čvrste supstance, koja je korišćena bez dalje karakterizacije ili prečišćavanja.
Korak 3
U mešanu smešu amina iz Koraka 2 (134 mg, 0,334 mmol), 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzojeve kiseline (88 mg, 0,334 mmol), HOBt (45 mg, 0,334 mmol) i N-metilmorfolina (203 mg, 2,00 mmol) u metilen hloridu (5 ml) dodatje EDC (115 mg, 0,601 mmol). Nakon 24 časa, reakciona smešaje podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijena bela čvrsta supstanca. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metilen hlorida. metanola i amonijum hidroksida 9:1:1) dobijeno je željeno jedinjenje (27 mg): t.t. 63 - 74 °C: ESI MS m/z 541 [M + H]+.
Primer SP-296: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobcnzil)-3-l(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-piperazin-l-il-N,iN-dipropilizoftalamid hidrohlorid Korak 1
U zapečaćenom reakcionom sudu, kroz rastvor dimetil 5-bromoizoftalata (5,0 g, 18,3 mmol), N-benzilpiperazina (4,0 ml, 23,0 mmol) i cezijum karbonata (8,4 g, 25,7 mmol) u toluenu (36 ml) je propuštan azot na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Brzo, u atmosferi azota, dodati su paladijum (II) acetat (225 mg, 0,92 mmol) i BINAP (1,7 g, 2,74 mmol), paje rastvor zagrevan do 80 °C tokom noći, čime je dobijen žuti rastvor sa belom suspenzijom. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp., filtriran u vakuumu, a čvrsta supstanca je isprana svežim toluenom. Filtrat je zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 80 : 20) dobijen je željeni dimetil 5-(4-benzilpiperazin-l-il)izoftalat (4,40 g): ESI MS m/z 369 [M + H]+.
Korak 2
U rastvor estra iz Koraka 1 (1,0 g, 2,70 mmol) u smeši dioksana, metanola i vode (2:1:1, 18 ml) dodatje litijum hidroksid monohidrat (100 mg, 2,44 mmol), paje reakciona smeša mešana tokom 24 časa na sobnoj temp. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a čvrsti ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ostavljen po strani, a vodena faza je acidifikovana sa 1 N HCI i tri puta ekstrahovana etil acetatom. Pomešani etil acetatni ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni su (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen željena monokiselina (945 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 10,50 - 10,30 (br s, IH), 8,19 - 8,12 (m, IH), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,35 - 7,26 (m, 5H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3.36 - 3,33 (m, 4H), 2,77 - 2,71 (m, 4H); ESI MS m/z 355 [M + H]+.
Korak 3
U rastvor monokiseline dobijene u Koraku 2 (1,2 g, 3,38 mmol) u metilen hloridu (22,5 ml) dodati su trietilamin (940 ul, 6,76 mmol), N,N-dipropilamin (554 ul, 4,0 mmol) i 2-hloro-l-metilpiridinijum jodid (865 mg, 3,38 mmol). reakciona smešaje mešana na sobnoj temp. tokom noći. Ostatak je razblažen metilen hloridom, ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel. smeša heksana i etil acetata 80 : 20) dobijen je željeni amid ( 1,0 g): 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7,59 - 7,58 (m, IH), 7,44 - 7,42 (m, IH), 7,35 - 7,26 (m, 5H), 7,05 - 7,04 (m, IH), 3,89 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 4H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 1,70 - 1,40 (m, 4H), 1,00 - 0,95 (m, 3H), 0,80 - 0,70 (m, 3H).
Korak 4
U rastvor amida dobijenog u Koraku 3 (1,00 g, 2,28 mmol) u apsolutnom etanolu (120 ml) dodatje paladijum (II) hidroksid (100 mg), paje reakciona smeša mešana pod pritiskom od 55 psi u atmosferi vodonika na 60 °C tokom noći. Zatim je reakciona smeša ohlađena do sobne temp., filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a čvrsti materijal ispran svežim alkoholom. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ponovo rastvoren u suvom acetonitrilu (15 ml). U ovu smešu su dodati di-t-butil dikarbonat (650 mg. 2,96 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (450 ul, 2,50 mmol), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom noći. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod smanjenim pritiskom, ponovo rastvorena u hloroformu, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno bezbojno ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 66 : 33) dobijen je željeni Boc-zaštićeni amin (953 mg): !H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,60 - 7,59 (m, IH), 7,48 - 7,47 (m,lH), 7,08 - 7.07 (m, IH), 3,92 (s, 3H), 3,60 - 3,51 (m, 4H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 3,22 - 3,16 (m, 6H), 1,70 - 1,48 (m, 13H), 1,10-0,98 (m, 3H), 0,78
- 0,74 (m, 3H); ESI MS m/z 448 [M + H]+.
Korak 5
U rastvor Boc-zaštićenog amina dobijenog u Koraku 4 (953 mg, 2.13 mmol) u smeši dioksana. metanola i vode (2:1:1, 14,2 ml) dodatje litijum hidroksid monohidrat (268 mg. 6.39 mmol), paje reakciona smeša mešana na sobnoj temp. tokom noći. Reakciona smešaje koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a zatim podeljena između etil acetata i vode. Vodena faza je acidifikovana sa 1 N HCI i tri puta ekstrahovana etil acetatom. Pomešani organski ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni su (natrijum sulfat), fdtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijena željena 3-[4-(t-butoksikarbonil)piperazin-l-il]-5-[(dipropilamino)karbonil]benzojeva kiselina (770 mg): ESI MS m/z 434 [M + H]+.
Korak 6
Rastvor kiseline iz Koraka 5 (320 mg, 0,238 mmol) i HBTU (279 mg, 0,738 mmol) u metilen hloridu (4,6 ml) koji sadrži N,N-diizopropiIetilamin (770 ul, 4,42 mmol) mešana je na sobnoj temp. tokom 20 minuta. Zatim je u smešu dodat rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (300 mg, 0,738 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (770 u.1, 4,24 mmol) u metilen hloridu (4,6 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom noći. Zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, razblažena metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je potom isušen (natrijum sulfat), fdtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijen žuti sirup. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša hloroforma i metanola 93 : 7) dobijen je željeni amid (443 mg): ESI MS m/z 750 [M + H]+.
Korak 7
U rastvor amida iz Koraka 6 (220 mg, 0,293 mmol) u 1,4-dioksanu (2,0 ml) dodata je HCI (750 u.1, 4M rastvor u dioksanu, 3,0 mmol), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temp tokom 2 časa. Zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu i koncentrovan ponovo pod smanjenim pritiskom. Ovaj postupak je ponavljan sve dok nije preostala čvrsta supstanca. Dalje prečišćavanje nije bilo potrebno. Dobijena čvrsta supstanca je isušena u visokom vakuumu prevođenjem preko fosfor petoksida na 50 °C tokom 48 časova, čime je dobijeno željeno jedinjenje (120 mg), koje je karakterizovano kao dihidrohloridna so: t.t. 135 -136 °C; ESI MS m/z 650 [M + H]+.
Primer SP-297: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-4-propilcikloheksil)acetamid
Korak 1
Rastvor 2-propilfenola (26,83 g, 197 mmol), kalijum karbonata (30,64 g, 221 mmol), metil jodida (50,0 ml, 800 mmol) i 18-crown-6 (500 mg, 1,9 mmol) u acetonu (300 ml) je refluktovan tokom 48 časova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp. pa je čvrsta supstanca uklonjena filtracijom, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je podeljen između metil hlorida i vode. Organski sloj je ispran sa 2 N natrijum hidroksidom, vodom i zasićenim .rastvorom natrijum hlorida, isušen je (natrijum sulfat), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen željeni metil fenil etar (23,46 g) u vidu ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja: 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 1,60 (tq, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H).
Korak 2
Apsolutni etanol (200 ml), a zatim i THF (50 ml) su dodati pri temp. od -78 °C u rastvor metil fenil etra iz Koraka 1 (10,0 g, 66,58 mmol) koji je suspendovan u anhidrovanom amonijaku (700 ml). U malim delovima je dodavan metalni litijum (2,3 g, 330 mmol) na temp. od -78 °C tokom 0,5 časova, Čime je dobijen tamno plavi rastvor. Reakciona smešaje mešana na '78 °C sve dok nije nastao beli rastvor. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, reakcioni sud je izložen vazduhu, paje amonijak uklonjen pod strujom azota. Čvrsti ostatak je rastvoren u minimalnoj količini vode i acidifikovan je do pH vrednosti 3 sa 10% HCI, a zatim je nekoliko puta ekstrahovan dietil etrom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene su (natrijum sulfat), filtrirane i pažljivo koncentrovane pod smanjenim pritiskom na 0 °C čime je dobijeno ulje. Ulje je rastvoreno u 10% HCI (200 ml) i refluktovano tokom 3 časa. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temp. i nekoliko puta ekstrahovana dietil etrom. Pomešani etarski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 89 : 11) dobijen je 2-propilcikloheksenon (4,43 g): 'H NMR (300 MHz. CDCb) 5 6.95 - 6.89 (m, IH), 5.97 (app dt. J = 10.2 Hz. 1 H), 2,39 - 2.36 (m. 3H), 2,20 - 2,04 (m, 1 H), 1,88 -1,63 (m, 2H). 1,50-1.25 (m. 4H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H).
Korak 3
Rastvor metalnog natrijuma (30 mg, 1,30 mmol) u apsolutnom etanolu (4,0 ml) je mešan na -10 °C tokom 0,5 časova. Pri temp. od -10 °C je dodat dietil malonat (3,5 ml, 23 mmol), a zatim rastvor 2-propilcikloheksenona (3,0 g, 21,7 mmol) u apsolutnom etanolu (3,0 ml). Reakciona smešaje mešana dodatnih 12 časova na sobnoj temp. Zatim je acidifikovana do pH vrednosti 3 sa 10% HCI, paje nekoliko puta ekstrahovana dietil etrom. Pomešani organski ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušeni su (natrijum sulfat), fdtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijeno žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 83 : 17) dobijen je dietil estar 2-(3-okso-4-propil-cikloheksil)-malonske kiseline (5,07 g): "H NMR (300 MHz, CDCb) 5 4,21 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 0,5H), 3,28 (s, 0,5H), 2,67 - 1,55 (m, 8H), 1,43 - 1,11 (m, 10H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 1,5H), 0,90 (t, J = 7,0Hz, 1,5H)
Korak 4
Rastvor diestra iz Koraka 2 (2,37 g, 7,94 mmol) u 1 N kalijum hidroksidu (16,27 ml, 16,27 mmol) je refluktovan tokom 2 časa. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temp., razblažena vodom i ekstrahovana metilen hloridom. Vodena faza je acidifikovana do pH vrednosti 1 - 2 sa 6 N HCI, a zatim je refluktovana tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp. i nekoliko puta ekstrahovana metilen hloridom. Pomešane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušene su (natrijum sulfat), filtrirane i koncentrovane pod smanjenim pritiskom, čime je dobijeno svetio žuto ulje. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana i etil acetata 66 : 33 sa 1% glacijalnom sirćetnom kiselinom) dobijena je (3-okso-4-propil-cikloheksil)-sirćetna kiselina (1,42 g): 'H NMR (300 MHz. CDC13) 8 2,71 - 1,12 (m, 14H), 1,11 - 0,82 (m, 3H); ESI MS m/z 197 [M - Hj".
Korak 5
U mešani rastvor kiseline iz Koraka 4 (244 mg, 1,23 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (214 ul, 1,23 mmol) u metilen hloridu (7,0 ml) dodatje HBTU (513 mg, 1,35 mmol), paje reakciona smeša mešana tokom 0,5 časova. U navedeni rastvor je dodat rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ola (500 mg, 1.35 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (428 p.1, 2,46 mmol) u metilen hloridu (7,0 ml), paje reakciona smeša mešana u atmosferi azota tokom 18 časova. Zatim je reakciona smeša razblažena dodatnom količinom metilen hlorida i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, 0,5 N rastvorom HCI i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim isušen (natrijum sulfat) i koncentrovan pod smanjenimpritiskom, čime je dobijen uljasti ostatak. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša metanola i metilen hlorida 7 : 93) dobijeno je željeno jedinjenje (360 mg): t.t. 52 - 54 °C; ESI MS m/z 515 [M + H]+.
Primer SP-298: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksocikloheksil)acetamid
Korak 1
Dietil estar (3-okso-cikloheksil)malonske kiseline je dobijen sa prinosom od 88% iz cikloheksenona postupkom koji je gore opisan za sintezu dietil estra 2-(3-okso-4-propil-cikloheksil)malonske kiseline: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4,44 - 4,12 (m, 4H), 2,88 - 1,22 (m, 16H).
Korak 2
(3-Okso-cikloheksil)-sirćetna kiselina je dobijena u prinosu od 70% iz dietil estra 2-(3-okso-cikloheksil)malonske kiseline postupkom koji je ranije opisan za sintezu (3-okso-4-
propil-cikloheksil)-sirćetne kiseline: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 2.58 - 1,92 (ni, 7H), 1,80
- 1,61 (m, IH), 1,52 - 1,42 (m, IH); ESI MS m/z 155 [M - H]\
Korak 3
N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksocikloheksil)acetamid je dobijen u prinosu od 23% iz (3-okso-cikloheksil)-sirćetne kiseline postupkom koji je opisan za sintezu N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-4-propilcikloheksil)acetamida (Primer SP-297). t.t. 139,5 - 149,8 °C; ESI MS m/z 473 [M + H]+.
Primer SP-299: 3-Benzil-4-(4-butilfeniI)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid
Korak 1
Na temp. od 0 °C, benzaldehid (2,81 ml, 27,15 mmol) je dodat u rastvor 4-butil-acetofenona (5,26 ml, 27,15 mmol) u metanolu (7,8 ml) i vodi (13,0 ml) koji sadrži natrijum hidroksid (1,39 g, 34,75 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temp. i mešana tokom 48 časova. Zatim je razblažena etil acetatom i isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena je (natrijum suklat), filtrirana i koncentrovana, čime je dobijen svetio žuti sirup. Isparlj ive nečistoće su uklonjene pod visokim vakuumom na 120 °C, čime je dobijen željeni enon (6,3 g): ESI MS m/z 265 [M + H]+.
Korak 2
Rastvor enona dobijenog u Koraku 1 (2,0 g, 7,56 mmol) u anhidrovanom dietil etru (11 ml) na temp. od -78 °C je dodat u rastvor metalnog litijuma (120 mg, 16,6 mmol) u suvom tečnom amonijaku (11 ml). Reakciona smešaje mešana na -78 °C tokom 0,5 časova, paje litijumu u višku dodato nekoliko kapi piperilena radi okončanja reakcije, čime je dobijen žuti rastvor. U jednom aktu je dodat litijum bromoacetat (2,75 g, 18,9 mmol), paje reakciona smeša mešana na -78 °C tokom 0,5 časova, a zatim na -33 °C tokom 2 časa. Reakcija je zatim prekinuta dodavanjem NH4CI, paje otvoreni reakcioni sud zagrejan do sobne temp. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode, pa su faze razdvojene. Organska laza je isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijum hlorida. isušena je (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana čime je dobijen žuti sirup. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša heksana, etil acetata i sirćetne kiseline 74 : 25 : 1) dobijena je 3-benzil-4-(4-butilfenil)-4-oksobutanska kiselina (60 mg): ESI MS m/z 325 [M + H]+.
Korak 3
Rastvor 3-benzil-4-(4-butilfenil)-4-oksobutanske kiseline (60 mg, 0,185 mmol) i HBTU (70 mg, 0,185 mmol) u metilen hloridu (1,2 ml) koji sadrži N,N-diizopropiletilamin (100 ul, 0,55 mmol) mešan je na sobnoj temp. tokom 20 minuta. U ovaj rastvor je dodat rastvor (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-oIa (75 mg, 1,185 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (100 ud, 0,55 mmol) u metilen hloridu (1,2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom noći. Zatim je koncentrovana pod smanjenim pritiskom, razblažena metilen hloridom, isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, isušena (natrijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom čime je dobijen bezbojni sirup. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša hloroforma i metanola 93 : 7) dobijeno je željeno jedinjenje (36 mg) (smeša dijastereomera): t.t. 42 - 45 °C; ESI MS m/z 641 [M + H]+.
Primer SP-300: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobcnzil)-2-hidroksi-3-[(lH-indol-6-ilmctil) amino]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid
Korak 1
Pri temp. od -78 °C, u mešani rastvor metil lH-indol-6-karboksilata (500 mg, 2,85 mmol) u metilen hloridu (11,5 ml) dodatje diizobutilaluminijum hidrid (5,70 ml, 1,0 M rastvor u metilen hloridu). Reakciona smešaje mešana tokom 2 časa na - 78 °C, paje polako zagrevana do sobne temp. tokom 10 časova. Reakcija je prekinuta dodavanjem metanola, reakciona smeša je isprana Rochelle-ovom solju (zasićeni vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata), isušena je (magnezijum sulfat) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana 6 : 1) dobijen je alkohol (100 mg): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,21 (br s, IH), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 1H), 6,54 - 6,56 (m, IH), 4,77 (d, J = 3 Hz, 2 H), 1,60 (s, IH).
Korak 2
U mešani rastvor alkohola iz Koraka I (100 mg, 0,68 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodatje magnezijum oksid (590 mg, 6,8 mmol), paje reakciona smeša mešana tokom 1 časa. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncenrovana pod smanjenim pritiskom čime je dobijen 1 H-indol-6-karbaldehid (99 mg) u vidu čvrste supstance, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja ili karakterizacije. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,03 - 10,88 (m, IH), 8,56 (br s, IH), 7,96 (s, IH), 7,74 (d, J = 8 Hz, IH), 7,64 - 7.70 (m, IH). 7.46 (t,J = 3 Hz, IH), 6,65 (s, IH).
Korak 3
U mešani rastvor lH-indol-6-karbaldehida (99 mg, 0,68 mmol) i t-butil (lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat acetata 3 (256 mg, 0,68 mmol) u 2-propanolu (3 ml) dodatje natrijum borhidrid (30 mg, 0,82 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 12 časova, pa je reakcija prekinuta dodavanjem metanola, a reakciona smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša etil acetata i heksana 1 : 1) dobijen je indol (50 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 8,41 (brs, IH), 7,60 (d, J = 8 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,21 (t, J = 3 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 8,1 Hz, IH), 6,71 - 6,73 (m, 3H), 6,61 - 6.68 (m, IH), 6,53 (s, IH), 5,38 (br s, 2H), 4,66 (d, J = 9 Hz, IH), 3,89 (s, 2H), 3,49 - 3,54 (m, IH), 2,91 - 2,98 (m, IH), 2,62 - 2,73 (m, 3H), 1,35 (s, 9H).
Korak 4
U mešani rastvor indola iz Koraka 3 (50 mg, 0,11 mmol) dodata je HCI (0,27 ml, 4,0 M rastvor u dioksanu). Reakciona smešaje mešana tokom 1 časa, razblažena je etil etrom i koncentrovana pod smanjenim pritiskom, čime je dobijen (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(lH-indol-6-ilmetil)amino]butan-2-ol hidrohlorid 4 (70 mg): ESI MS m/z 346 [M + H]+.
Korak 5
U mešani rastvor 3-[(dipropilamino)karbonii]-5-metilbenzojeve kiseline (5) (29 mg, 0,11 mmol) u metilen hloridu (3 ml) dodati su HBTU (64 mg, 0,17 mmol), HOBt (23 mg, 0,17 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,075 ml, 0,44 mmol), a zatim i (2R.3S)-3-amino-4-(3.5-difluorofenil)-l-[(l H-indol-6-ilmetil)amino]butan-2-ol hidrohlorid 4 (70 mg, 0,11 mmol). Reakciona smešaje mešana tokom 12 časova, paje razblažena metilen hloridom, isprana je vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, isušena je (magnezijum sulfat), filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni (silika gel, smeša hloroforma, metanola i amonijum hidroksida u odnosu 89 : 10 : 1) dobijeno je željeno jedinjenje (6) (13 mg): t.t. 135 - 137 °C; ESI MS m/z 591 [M + H]+.
Primer SP-301: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-benzodioksol-5-karboksamid
U rastvor piperonilne kiseline (0,500 g, 3,01 mmol), EDC (0,867 g, 4,52 mmol), HOBT (0,611 g, 4,52 mmol) u anhidrovanom DMF (10 ml) dodatje rastvor TEA (1,67 ml, 12,04 mmol), 3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-(3-etil-benzilamino)-butan-2-ol (1,693 g, 3,01 mmol) i anhidrovani DMF (5 ml). Reakciona smešaje mešana u atmosferi azota tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% natrijum bikarbonata (aq), paje reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 1 N HCI, a zatim i 10%) natrijum bikarbonatom (aq). Orgasnki sloj je isušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (ES+: 483,2).
Primer SP-302: t-Butil (lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-nuorobenzil]-3-|(3-etilbenzil)amino|-2-liidroksipropilkarbamat
t-Butil estar [2-(3-benziloksi-5-fluoro-fenil)-l-oksiranil-etil]-karbaminske kiseline (3,33 g, 8,59 mmol) i m-etil benzilamin (2,32 g, 17,19 mmol) su rastvoreni u izopropil alkoholu (80 ml), pa su refluktovani tokom 24 časa. Reakciona smešaje zatim koncentrovana u vakuumu kako bi se uklonio izopropil alkohol. Žuta tečnost je rastvorena u etil acetatu (30 ml), a zatim isprana sa 1 N HCI (3 * 100 ml). Vodeni slojevi su pomešani, a zatim ekstrahovani etil acetatom (2 * 100 ml). Organski slojevi su isprani sa 10% natrijum bikarbonatom (aq, 3 x 100 ml), a zatim i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (4,31 g) (ES+: 523,9). Primer SP-303: 5-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)aminol-5-oksopentanska kiselina
U rastvor 3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-[l-(3-etil-fenil)-ciklopropilamino]-butan-2-ola (0,500 g, 1,387 mmol) u hloroformu (7 ml) dodatje TEA (0,58, 4,161 mmol) uz mešanje u atmosferi azota tokom 30 minuta. U navedeni rastvor je dodat anhidrid glutarne kiseline (0,158 g, 1,387 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom noći na 50 °C. Zatim je koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (ES+: 475,2).
Primer SP-304: 4-[((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzii)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropiI]amino}-2-hidroksipropil)amino]-4-oksobutanska kiselina
U rastvor 3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-[l-(3-etil-fenil)-ciklopropilamino]-butan-2-ola (0,500 g, 1,387 mmol) u hloroformu (7 ml) dodat je TEA (0,58 ml, 4,161 mmol) uz mešanje u atmosferi azota tokom 30 minuta. U ovaj rastvor je dodat anhidrid ćilibarne kiseline (0,138 g, 1,387 mmol), paje reakciona smeša mešana tokom noći na 50 °C. Sledećeg jutra reakciona smešaje koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (ES+: 461.2).
Primer SP-305: Jedinjenje mravlje kiseline sa N1-[(3S)-l-azabiciklo[2,2,2]okt-3-il]-N:'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropiljamino}-2-hidroksipropil)
pentandiamidom (1 : 1)
U rastvor R-aminohinuklidina (0,084 g, 0,421 mmol), TEA (0,294 ml, 2,11 mmol) i anhidrovanog DMF (2,5 ml) dodati su 5-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-5-oksopentanska kiselina (0,200 g, 0.421 mmol), EDC (0,121 g, 0,632 mmol), HOBT (0,085 g, 0,632 mmol) u atmosferi azota, uz mešanje na 45 °C tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% natrijum bikarbonata (aq), paje reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom, a zatim koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod u vidu soli mravlje kiseline (ES+: 583,3). Primer SP-306: Jedinjenje mravlje kiseline sa NI-[(3R)-l-azabieiklo[2,2,2]okt-3-il]-N:,-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil) pentandiamidom (1 : 1)
U rastvor S-aminohinuklidina (0,084 g, 0,421 mmol), TEA (0,294 ml, 2,11 mmol) i anhidrovanog DMF (2,5 ml) dodati su 5-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-5-oksopentanska kiselina (0,200 g, 0,421 mmol), EDC (0,121 g, 0,632 mmol), HOBT (0,085 g, 0,632 mmol) u atmosferi azota, uz mešanje na 45 °C tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% natrijum bikarbonata (aq), paje reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom, a zatim koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod u vidu soli mravlje kiseline (ES+: 583,3).
Primer SP-307: Jedinjenje mravlje kiseline sa N'-[(3S)-l-azabiciklo[2,2,2]okt-3-il]-N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil) sukcinamidom (1 : 1)
U rastvor R-aminohinuklidina (0,086 g, 0,434 mmol), TEA (0,302 ml, 2.17 mmol) i anhidrovanog DMF (2,5 ml) dodati su 4-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-4-oksobutanska kiselina (0,200 g, 0,434 mmol), EDC (0,125 g, 0,651 mmol) i HOBT (0,088 g, 0,651 mmol) u atmosferi azota, uz mešanje na 45 °C tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% natrijum bikarbonata (aq), pa je reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom, a zatim koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (0,200 g). Preparativnom HPLC je dobijen proizvod u vidu soli mravlje kiseline (ES+: 569,3).
Primer SP-308: Jedinjenje mravlje kiseline sa N1-[(3R)-l-azabiciklol2,2,2]okt-3-il]-N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil) sukcinamidom (\: l)
U rastvor S-aminohinuklidina (0,086 g, 0,434 mmol), TEA (0,302 ml, 2,17 mmol) i anhidrovanog DMF (2,5 ml) dodati su 4-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-4-oksobutanska kiselina (0,200 g, 0,434 mmol), EDC (0,125 g, 0,651 mmol) i HOBT (0,088 g, 0,651 mmol) u atmosferi azota, uz mešanje na 45 °C tokom noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 10% natrijum bikarbonata (aq), pa je reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom, a zatim koncentrovana u vakuumu, čime je dobijen željeni proizvod (0,093 g). Preparativnom HPLC je dobijen proizvod u vidu soli mravlje kiseline (ES+: 569,3).
Korak 2
U rastvor Jedinjenja 1 (2.50 g, 5,75 mmol) i DIEA (1,20 ml, 6,90 mmol) u DCM (100 ml) ohlađen je u ledenom - vodenom kupatilu. Dodat je alil hlorotbrmat (0,73 ml, 6,90 mmol), paje reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 4 časa. Reakciona smešaje isprana sa 10% rstvorom K2C03 (100 ml), vodom (100 ml) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), pa je isušena preko Na:C03. Prečišćavanjem hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na 90 g silika gela sa smešom EtOAc i heptana od 0 do 30% dobijeno je 2,88 g (5,55 mmol, 96%) jedinjenja 2 u vidu bele čvrste supstance.
Korak 3
Rastvor jedinjenja 2 (2,88 g, 5,55 mmol) i Dowex 50WX2 (Aldrich; 8,88 g, oko 44,4 mmol) u metanolu (100 ml) je zagrevan na 50 °C tokom 5,25 čsaova. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temp. i filtrirana. Smola je dobro isprana metanolom, pa je proizvod eluiran sa otprilike 3,5 M rastvorom amonijaka u metanolu. Nakon uklanjanja rastvarača, prikupljeno je 2,11 g (5,04 mmol; 91%) jedinjenja 3 u vidu beličaste voskaste čvrste supstance.
Korak 5
Odgovarajući amini (0,3 mmol) su dodati u bočice koje sadrže 4-(hlorosulfonil)benzojevu kiselinu 4 (2,0 ml rastvora u THF konc. 0,05 M) i 1 eq DIEA ukoliko je to potrebno (u cilju oslobađanja soli hlorovodonične kiseline amina). Bočice su mešane na orbitalnom šejkeru na sobnoj temp. pri 250 obrtaja/min tokom 18 časova. U svaku od bočica je dodata MP-izocijanatna smola (oko 0,6 mmol), pa su bočice zagrevane na 60 °C tokom 5 časova. Reakcione smeše su filtrirane, smola je dobro isprana sa THF i koncenrovane su.
Korak 6
Kiseline 5 su reagovale sa aliloksikarbonilnom (Alloc) grupom zaštićenim TSI 3, koriščenjem HATU (1.2 eq) i DIEA (2,4 eq) u DMF tokom 18 časova na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati MP-izocijanat (3 eq) i MP-karbonat (1 eq), paje reakciona smeša mešana tokom 4 časa na sobnoj temp. Zatim su reakcione smeše filtrirane, smole su isprane sa 1,2-dihloroetanom i koncentrovane. Ostaci su rastvoreni u 1,2-dihloroetanu (1,5 ml), isprani su sa 1 M limunskom kiselinom (1,5 ml) i postavljene na Varian ChemElut Hydromatrix kertridž kapaciteta 3 ml. Nakon 5 minuta, proizvod je eluiran 1,2-dihloroetanom (2 x 6 ml) i koncentrovan u vakuumu.
Korak 7
Skinuta je zaštita sa Alloc intermedijera koriščenjem Pf(Ph3P)4 (0,15 eq) i 1.3 - dimetilbarbiturne kiseline (20 eq) u THF na 60 °C tokom 3 časa. Reakcione smeše su koncentrovane u vakuumu, paje izvedena SCX postavljanjem sirove smeše na 1000 mg/3 ml SCX kertridže koriščenjem 5 ml metanola. Kertridži su dobro isprani metanolom, a proizvodi su eluirani sa 3,5 M rastvorom amonijaka u metanolu. Ukoliko je postojala potreba za tim. konačni proizvodi su prečišćeni koriščenjem preparativne UV HPLC visokog protoka.
Sledeća jedinjenja su dobijena koriščenjem prethodno opisane metodologije.
Primer SP-310: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobeiiziI)-3-|(3-etilbcnzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid
Korak 1: Etil 2-amino-l,3-oksazol-4-karboksilat
U bocu zapremine 250 ml sa ravnim dnom i 3 vrata dodata je urea (20 g, 0,3332 mol), etanol (150 ml) i etilbromopiruvat (42,42 g, 0,2175 mol, 0,65 eq). Smešaje zatim zagrevana uz mešanje na temp. refluksa tokom 16 časova. Reakciona smešaje promenila boju iz žute u crvenu. Zatim je evaporisana do suvog ostataka, paje sirovi proizvod rastvoren u vodi (50 ml) i etil acetatu (150 ml). Vrednost pH je podešena od 1 do 10 koriščenjem 2 N natrijum hidroksida, čime je promenjena boja bifazne smeše u tamno crvenu. Smešaje razdvojena, pa je vodena faza dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su zatim pomešani i isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Dobijeni žuti rastvor je koncentrovan do zapremine od oko 50 ml, što je dovelo do taloženja beličaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je fdtrirana i isprana etanolom i dietiletrom. Osnovni rastvor je uparen do suvog ostataka, pa je dobijena uljasta čvrsta supstanca rastvorena u etil acetatu (150 ml) i koncentrovana do zapremine od oko 50 ml. Istaložena je beličasta čvrsta supstanca. Smešaje zatim ohlađena u ledenom kupatilu, paje čvrsta supstanca odfdtrirana i isprana etanolom i dietil etrom, čime je dobijen etil 2-amino-l,3-oksazol-4-karboksilat (14.79 g).
Korak 2: Etil 2-[(metilsulfonil)ainino]-l,3-oksazol-4-karboksiIat
U bočicu zapremine 20 ml sa zatvaračem koji se zašrafljuje dodati su etil 2-amino-1.3-oksazol-4-karboksilat (1 g, 5,8069 mmol), dihlorometan (10 ml) i N,N-diizopropiletilamin (1,39 ml, 7,9797 mmol, 1.25 eq). Zatim je u reakcionu smešu dodat metansulfonil hlorid (0.545 ml, 7,0415 mmol, 1,1 eq), paje smeša mešana tokom 14 časova. Zatim je evaporisana do suvog ostataka i prečišćena koriščenjem Biotage kolone sa silika gelom, čime je dobijen etil 2-[(metilsulfonil)amino]-l ,3-oksazol-4-karboksilat (272 mg).
Korak 3: Etil 2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilat
U bočicu zapremine 25 ml sa okruglim dnom u atmosferi azota dodati su etil 2-[(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilat (101,8 mg, 0,4346 mmol), kalijum karbonat (180,2 mg, 1,3038 mmol, 3,0 eq) i acetonitril (5 ml). Smešaje zatim mešana na sobnoj temperaturi, pa je dodat jodometan (33,8 ud, 0,5429 mmol, 1,25 eq). Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temp. tokom 3 časa. Elektrosprej masena spektrometrija je pokazala da se u smeši nalazi glavnina početnog materijala. Uklonjena je linija sa azotom, paje dodata dodatna količina jodometana (40 ul, 0,6425 mmol, 1,5 eq). Reakciona smešaje ostavljena na sobnoj temp. tokom noći. Zatim je reakcija prekinuta dodavanjem 1 N HCI (5 ml) i ekstrahovana je dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, a zatim evaporisan do suvog ostatka. Dobijeno ulje je prečišćeno preparativnom HPLC, čime je dobijen etil 2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilat (70 mg).
Korak 4: 2-[Metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilna kiselina
U bočicu zapremine 50 ml sa okruglim dnom dodati su etil 2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilat (61 mg, 0,2457 mmol), litijum hidroksid (51,5 mg, 1,2274 mmol, 5,0 eq), THF (2,5 ml) i voda/l,5 ml(. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Eletrosprej masena spektrometrija je ukazala da je reakcija okončana. U reakcionu smešu je dodat 1 N HCI (5 ml), paje zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim isušen preko magnezijum sulfata. Rastvor je zatim evaporisan do suvog ostatka, čime je dobijena 2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (44,6 mg).
Korak 5: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-l(3-etilbenziI)amiiio]-2-liidroksipropil}-2-[metil(metilsulfoniI)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid
U bočicu zapremine 7 ml sa zatvaračem koji se zasrafljuje dodati su 2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksi]na kiselina (20.9 mg. 0,0949 mmol).
(2R.3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-[(3-etilbenzil)amino]butan-2-ol (36,7 mg, 0.1097 mmol. 1,15 eq) i HATU (54,6 mg, 0,1436 mmol, 1,5 eq), a zatim i N.N-dimetilformamid (1,25 ml). Reakciona smeša je postavljena na orbitalni šejker i ostavljena je na sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Reakcija je prekinuta dodavanjem 1 N HCI (2 ml). Bistri rastvor je tri puta ekstrahovan etil acetatom, pa su pomešani organski slojevi isprani zasićenim rastvorom natrijum karbonata i zatim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Rastvor je zatim isušen i evaporisan do bistrog ulja koje je prečišćeno preparativnom HPLC, čime je dobijen N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid (15,7 mg).
Primer SP-311: Metil 3-cijano-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoat
Metil 3-bromo-5-[(dipropiiamino)karbonil]benzoat (Sinteza 3) (0,15 g), bakar (1) cijanid i N-metilpirolidin (1 ml) su zagrevani na 150 °C tokom noći. nakon čega je smeša ohlađena i podeljena između etil acetata i vodenog rastvora HC! (IN). Organski sloj je isušen (magnezijum sulfat), koncentrovan pod smanjenim pritiskom, pa je ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše etil acetat i heksana (20 : 80), čime je dobijeno 0,066 g željenog proizvoda. MS (M + H) 289,2. Takođe videti Sintezu 7 radi postupka dobijanja kiseline.
Primer SP-312: (2R,3S)-3-Amino-4-(3,5-difluorofeniI)-l-{[3-(trifluorometil)benzil] amino}butan-2-ol dihidrohlorid
Smeša oksirana (1,0 g) i 3-(trifluorometil)benzilamina (1,2 g) u izopropil alkoholu (25 ml) je mešana na temp. refluksa tokom 4 časa, a potom je ohlađena, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vodenog rastvora HCI (1 N), pa su organski slojevi isušeni (natrijum sulfat), koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu koriščenjem smeše metanola i dihlorometana (5 : 95) čime je dobijeno 1,0 g t-butil (1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil] amino} propilkarbamata.
Zatim je karbamatna grupa uklonjena koriščenjem postupka koji je opisan u Primeru SP-272.
Primer SP-313: 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etilbenzojeva kiselina
Korak 1
Rastvor metil 3-bromo-5-[(dipropilamino)karbonil]benzoata (25) (200 mg, 0,58 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (16 mg, 0.03 mol %) i Cul (6 mg, 0,05 mol %) u trietilaminu (1,2 ml) zagrevanje do temp. refluksa. Dodatje (trimetilsilil)acetilen (100 u.1, 0.7 mmol), paje svetio žuti rastvor brzo postao narandžast, a postom braon za minut vremena. Reakciona smeša je mešana tokom 3 časa, ohlađena je do sobne temp., razblažena je vodom (20 ml) i ekstrahovana je sa CHCI3 (3 x 15 ml). Pomešani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), isušeni su (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom čime je dobijen metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-[(trimetilsilil)etinil]benzoat 26 (185,5 mg): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,95 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,43 (s, IH), 3,74 (s, 3H), 3,25 (br s, 2H), 2,95 (br s, 2H), 1,49 (br s, 2H), 1,34 (br s, 2H), 0,79 (br s, 3H), 0,56 (br s, 3H), 0,06 (s, 9H).
Korak 2
U mešani rastvor metil 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-[(trimetilsilil)etinil]benzoata 26 (185,3 mg, 0,49 mmol) u metanolu (2,5 ml) dodatje rastvor KOH (2,9 ml 1 M rastvora u vodi, 2,9 mmol). Dobijeni homogeni rastvor braon boje je postao beličasta- braon suspenzija, a zatim bistri braon rastvor. Reakciona smešaje mešana tokom 4 časa, razblažena je sa CHCI3 (40 ml), razdvojeni su slojevi, paje organski slojkoncentrovan pod smanjenim pritiskom čime je dobijena 3-[(dipropilamino)karbonil]-5-etinilbenzojeva kiselina 27 (141,8 mg): 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,22 (d, J = 1 Hz, IH), 8,05 (d, J = 1 Hz, IH), 7,71 (d, J = 1 Hz, IH), 3,48 (br s, 2H), 3,17 (s, IH), 3,16 (br s, 2H), 1,71 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 7 Hz, 3H).
Sledeća jedinjenja su takođe pripremljena koriščenjem postupaka koji su ranije navedeni, kao i šema koje su prikazane dole.
Dijagram U detaljno prikazuje dobijanje ketona koji se koriste u predmetnom pronalasku. Poželjni halogen je brom ili jod. Komercijalno dostupni halogenirani benzoat reaguje sa (a-etoksivinil)-tributilom u prisustvu katalizatora, na primer, paladijumskog katalizatora, kao što je dihlorobis (tritenilfosfln)palađijum, čime se nakon hidrolize dobija metilketon-supstituisani benzoatni estar. U poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, reakcija se odvija u anhidrovanom organskom rastvarču. U poželjnijem rešenju prema predmetnom pronalasku, reakcija se odvija u anhidrovanom toluenu (Kosugi & Migita. Buli. Chem. Soc, Jpn., 1987 60, 7676 - 768). Bazom katalizovanom nukleofilnom adicijom stehiometrijskog viška alkil'-LG (ili alkil"-LG) dobija se simetrični dialkilirani proizvod koji, u zavisnosti od jačine baze, može direktno da se prevede u ekvivalentni benzoat. Alternativno, metilketon-supstituisani benzoatni estar može da reaguje sa alkil'-LG u manjem višku, čime se dobija mono-supstituisani derivat. Navedeni derivat može dalje da se alkilira bazom katalizovanom reakcijom sa alkil"-LG. Treba napomenuti da LG predstavlja odlazeću grupu (Leaving Group - LG), kao što je navedeno ranije.Stručnjacima je poznato izvođenje alkilacija. U poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, navedene alkiiacije su katalizovane natrijum hidroksidom ili kalijum hidroksidom. U dodatnom poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, alkiiacije se izvode u dipolarnom aprotonskom rastvaraču, npr. dimetilsulfoksidu.
DijagramV
Sinteza 3-supstituisanih ciklopropilbenzilamina i srodnih heteroaril amina (Y.6 na Dijagramu V). Komercijalno dostupni 3-supstituisani benzilonitril reaguje sa l-bromo-2-hloroetaneinom u prisustvu vodenog rastvora baze ikatalizatora transfera faze, čime se dobija ciklopropanatni benzilnitril (Y.2). Cijanid (Y.2) se prevodi u amid (Y.3), koji se tretira vodenim rastvorom baze, čime se dobija kiselina (Y.4) nakon tretiranja kiselinom. Kiselina (Y.4) se prevodi u acil hlorid (Y.5), koji reaguje sa azidom, čime se dobija intermedijer koji podleže rearanžiranju i raspadanju, čime se dobija proizvod (Y.6). Proizvod (Y.6) zatim reaguje prema šemi prikazanoj na Slici JJ, čime se dobija inhibitor (X). Reprezentativni postupci su navedeni u Primeru 2353.
Dijagram Z
Reakcijom epoksida I sa aromatičnim hidrazinom u izopropanolu ostvaruje se selektivna alkilacija nesupstituisanog azota iz hidrazina. čime se dobija hidrazin II (M. Nakakata. Tetrahedron Letters. 1993. 6095 - 6098). Acilacijom jednog od azota iz hidrazina sa sredstvom za acilaciju, npr. benziloksikarbonilom, dobija se Jedinjenje III i smanjuje se reaktivnost ove grupe za dalju acilaciju, bez obzira na to koji je atom azota iz hidrazina prvi podlegao acilaciji (B. Gisin, Helv. Chim. Acta 1970, vol. 53, 1030 - 1043; S. Shinagavva, Chem. Pharm. Buli. 1981, vol 29, 3630 - 3638). Uklanjanjem t-butoksikarbonil zaštitne grupe Jedinjenja III dobija se slobodan amin IV, koji reaguje sa izoftalnom kiselinom (XIV) koriščenjem karbodiimida ili drugih poznatih sredstava. Deacilacijom azota iz hidrazina dobija se Jedinjenje V.
Postupak prikazan na Dijagramu AA: Selektivnom acilacijom metilhidrazina na supstituisanom azotu (D. Butler, J. Medicinal Chemistrv 1971, vol 14, 1052 - 1054) dobija se acilhidrazin VI, koji reaguje sa epoksidom I u izopropanolu, čime se nastaje Jedinjenje VII (S. VVang, J. Medicinal Chemistrv 1997, vol 40, 937 - 941; G. Bold, J. Medicinai Chemistrv 1998. vol 41. 3387 - 3401). Uklanjanjem t-butoksikarbonil zaštitne grupe, a zatim i reakcijom sa izoftalnom kiselinom (XIV) dobija se konačni proizvod IX.
Postupak prikazan na Dijagramu BB: Epoksid X reaguje sa O-benzilhidroksilaminom čime se dobija Jedinjenje XI (S- Rosenberg, J. Medicinal Chemistrv 1990, vol 33, 1582 - 1590). Uklanjanjem t-butoksikarbonil zaštitne grupe, a zatim i acilacijom sa izoftalnom kiselinom (XIV) dobija se željeno jedinjenje XIII.
Dijagram CC. Anilin XXXI se aciluje sa acil hloridima ili anhidridima ili se sulfonuje sa sulfonil halidima ili sulfonil anhidridima, čime se dobija sulfonamid-I koriščenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Sulfonamid-I se alkiluje sa RX, pri čemu X predstavlja odlazeću grupu, na primer. Cl, Br, tozilat ili mezilat. u prisustvu baze, npr. trialkilamina, natrijum hidrida, piridina ili kalijum t-butoksida. čime se dobija sulfonamid-11.
.Dijagram DD. Amin-a se aciluje sa acil hloridima ili anhidridima ili se sulfonuje sa sulfonil halidima ili sulfonil anhidridima, čime se dobija sulfonamid-I koriščenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Sulfonamid-Ia se alkiluje sa RX, pri čemu X predstavlja odlazeću grupu, na primer, Cl, Br, tozilat ili mezilat, u prisustvu baze, npr. trialkilamina, natrijum hidrida, piridina ili kalijum t-butoksida, čime se dobija sulfonamid-IIa.
Dijagram EE. Jodo amid (I) reaguje sa tiol RSH u prisustvu katalizatora, na primer paladijum (0) katalizatora, kao stoje bis(dibenzilidenaceton) paladijum (0), u prisustvu aditiva, poželjno U'-bis (difenilfosfino) ferocena, i baze, npr. trialkilamina, u organskom rastvaraču, npr. N-metilpirolidinonu (NMP) ili DMF, na temp. u opsegu od sobne do temp. refluksa, čime se dobija sulfid (II). Sulfid (II) se oksiduje hidrogen peroksidom u prisustvu kiseline ili perkiseline, npr. m-hloroperoksibenzojeve kiseline, čime se dobija sulfon (III). Drugi postupci oksidacije su navedeni u referencama kao što su: Smith & March, Advenced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms and Structure. 5. izdanje, Wiley Interscience, 2001. Ukoliko je sulfon (III) estar, on se dalje hidrolizuje kako bi se dobila karboksilna kiselina (IV, nije prikazana), koriščenjem bazne hidrolize sa bazom kao što je litijum, natrijum ili kalijum hidroksid, a zatim dodavanjem kiseline. Kiselina (IV) zatim reaguje sa aminom. čime se dobija konačni željeni proizvod.
Dijagram FF. Halogenirani benzil derivat strukture (1). Jedinjenje (1) reaguje sa tiolatom, na primer litijum, natrijum ili kalijum tiolatom, u organskom rastvaraču npr. THF, toluenu ili acetonitrilu, na temp. koja je u opsegu od sobne do temp. refluksa, čime se dobija sulfanil derivat strukture (2). Jedinjenje (2) se peroksidiše sredstvom za oksidaciju, npr. vodonik peroksidom, u prisustvu kiseline, kao što je sirćetna kiselina ili m-hloroperoksibenzojeva kiselina, u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan, čime se dobija metilen sulfon (3). Drugi postupci oksidacije su navedeni u referencama kao što su: Smith & March, Advenced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5. izdanje, Wiley Interscience, 2001. Ukoliko je potrebno, sulfon (3) se hidrolizuje do svog kiselinskog derivata postupcima koji su poznati stručnjacima, ili se direktno koristi ukoliko se već nalazi u obliku kiseline; reakcijom navedene kiseline sa aminom dobija se željeni proizvod.
Dijagram GG. Izohinolin (1) reaguje sa fosfor oksihloridom ili fosfor oksibromidom na temp. u opsegu od sobne do oko 150 °C, čime se dobija halo-izohinolin (2). Halo-izohinolin (2) reaguje sa aminom na temp. u opsegu od sobne do 200 °C, čime se dobija amino-izohinolin (3). Ova reakcija može da se izvede u prisustvu organskog rastvarača kao što je THF, acetonitril, DMF ili NMP. Alternativno, amin može da se koristi kao rastvarač, a zapečaćeni reakcioni sud može da sadrži isparljivi amin na visokim temperaturama. Amino-izohinolin (3) reaguje sa bakar (I) cijanidom u organskom rastvaraču, npr. u DMF ili NMP (N-metilpirolidinonu) na temp. u opsegu od oko 120 °C do temp. refluksa, a zatim se hidrolizuje vodenim rastvorom kiseline, npr. HCI, čime se dobija izohinolin karboksilna kiselina (4). Dodatni postupci za prevođenje amino-izohinolina (3) u izohinolin karboksilnu kiselinu (4) su poznati stručnjacima i obuhvataju, na primer, reakciju jedinjenja (3) sa ugljen monoksidom i alkoholom u prisustvu katalizatora, na primer, paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum acetat ili paladijum (0) tetrakis(trifenilfosfin), kao i aditiva, npr. 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferocena ili 1,3-bis (difenilfosFino) propana, u organskom rastvaraču, npr. DMF ili NMP, kao i u prisustvu baze, npr. trialkilamina ili vodenog rastvora natrijum ili kalijum karbonata ili natrijum ili kalijum hidrogenkarbonata, na temp. u opsegu od 50 °C do oko 150 °C, a zatim izvođenjem hidrolize estarskog proizvoda, čime se dobija izohinolin karboksilna kiselina (4). Izohinolin karboksilna kiselina (4) zatim reaguje sa aminom, čime se dobija konačni željeni proizvod. Dijagrami HH i II. Dijagram HH prikazuje sintezu kompleta racemskih a-amino sulfona, dok Dijagram II opisuje sintezu aktivnog enentiomera. Michael-ova adicija tiola zaštićenom dehidroalanin metil setru daje sulfanilbi intermedijer. Sulfanil derivat je peroksidisan do odgovarajućeg sulfona koriščenjem jednog od gore navedenih postupaka. Hidroliza estra i zaštitne grupe može da se uzvede koriščenjem vodenog rastvora jake kiseline, npr. 6 N HCI, opciono pri visokoj temp., čime se dobija slobodna so aminokiseline. Zaštitna grupa, na primer Cbz ili Boe, može da se doda amino grupi. Standardna reakcija peptida i nezaštićenog diamina poželjno daje proizvod sa N-Rc podjedinicom koja nije reagovala, a koja se potom ortogonalno zaštićuje, čime se dobija di-zaštićeni diamin. Selektivnim uklanjanjem Rn zaštitne grupe dobija se slobodni amin. Ovaj amin može da se prevede koriščenjem jednog od gore navedenih postupaka u amide i karbamate. Alternativno, može da reaguje sa izocijanatom, čime se dobija urea, ili sa sulfonil hloridom, čime se dobija sulfonamid. Uklanjanjem Rc zaštitne grupe se dobija željeno jedinjenje. Dijagram II je identičan Dijagramu HH. uz dodatni korak izdvajanja izomera, što može da se izvede hemijski. enzimski ili pomoću hiralne hromatografije, čime se dobija određena izomerna kiselina, koja se prevodi u željeno jedinjenje, na gore opisani način.
Piridin 1 reaguje sa aminom 2 u organskom rastvaraču, npr. THF, na temp. refluksa ili uz zagrevanje na temp. u opsegu od oko 80 °C do oko 130 °C u zapečaćenom reakcionom sudu, čime se dobija piridin estar 3. Piridin estar 3 se hidrolizuje koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, čime se dobija hloro-kiselina 4. Hloro-kiselina 4 reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su navedeni ranije i koji su poznati stručnjacima, čime se dobija konačni proizvod (X).
Alternativno, estar piridinu 3 se uvodi cijano grupa kao što je opisano u Tet. Lett. 2000, 41, 3271, čime se dobija nitril estar 5. Dodatni postupci za dobijanje nitril estra 5 obuhvataju, bez ograničenja, tretiranje estar piridina 3 sa bakar cijanidom u organskim rastvaračima, npr. N-metilpirolidinonu i DMF, na temp. u opsegu od oko 80 °C do oko 180 °C. Estarska podjedinica jedinjenja 5 se prevodi u kiselinu 6 postupcima koji su poznati stručnjacima. Kiselina 5 zati reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su navedeni gore ili koji su poznati stručnjacima, čime se dobija konačni proizvod (X).
Dinitro kiselina 1 se esterifikuje alkoholom i kiselinom katalizatorom ili postupcima koji su poznati stručnjacima, čime se dobija dinitro estar 2. Dinitro estar 3 reaguje sa zaštićenim aldehidom, npr. acetalom ili ketalom, u organskom rastvaraču, npr. toluenu, na temp. od oko 50 °C do oko 150 °C, u prisustvu kiseline katalizatora, npr. konc. sumporne kiseline ili sulfosalicilne kiseline, pri čemu nastaje dinitro amin 3. Dinitro amin 3 se tretira sa paladijumskim katalizatorom, kao što je paladijum na ugljeniku, u organskom rastvaraču, npr. metanolu, etanolu, etil acetatu i acetonitrilu, u prisustvu kiseline kao što je mravlja ili sirčetna kiselina, čime se dobija amino-indol 4. Amino-indol 4 reaguje sa natrijum nitritom i vodenim rastvorom HCI ili sumporne kiseline, a zatim sa kalijum jodidom, čime se dobija jodo-indol 5. Jodo-indol 5 reaguje sa bakar cijanidom u organskom rastvaraču. npr. N-metilpirolidinonu. na temp. od oko 100 °C do oko 200 °C, čime se dobija nitril-indol 6. Nitril-indol 6 se zatim alkiluje sa alkil halidom, npr. propil ili butil jodidom, bromidom ili hloridom, u prisustvu baze, npr. natrijum hidrida ili kalijum t-butoksida, poželjno kalijum t-butoksida, u organskom rastvaraču. npr. THF, DMF ili DMSO, poželjno DMSO, na temp. u opsegu od sobne do 100 °C. čime se dobija estar indol 7.
Alternativno, amino-indol 4 može da reaguje sa vodenim rastvorom mineralne kiseline i natrijum nitritom, a zatim da se neutralizuje bazom, npr. natrijum bikarbonatom, a zatim da reaguje sa kalijum cijanidom i bakar cijanidom, čime se dobija nitril-indol 6. Estar indol 7 se zatim hidrolizuje do indol kiseline 8 koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Indol 8 zatim reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima i pethodno opisani u opisu predmetnog pronalaska. _
Alternativno, jodo indol 5 reaguje sa alkil halidom, npr. propil ili butil jodidom, bromidom ili hloridom, u prisustvu baze, npr. natrijum hidrida ili kalijum t-butoksida, poželjnije kalijum t-butoksida, u organskom rastvaraču, npr. THF, DMF ili DMSO, poželjnije DMSO, na temp. u opsegu od sobne do 100 °C, čime se dobija jodo-alkil 9. Oksazol ili tiazol u organskom rastvaraču, npr. dialkil etar ili THF, na temp. od oko 0 °C do oko -78 °C reaguje sa bazom, poželjno sa butil litijumom, pa se opciono meša tokom 15 do 60 minuta. Zatim se dodaje cink hlorid. pa se smeša ostavi da se zagreje do temp. 0 - 30 °C, nakon čega se u smešu dodaje jodo alkil 9, a zatim i tetrakis trifenilfosfin paladijum. Smeša se zatim opciono meša na temp. u opsegu od sobne do oko 80 °C, čime se dobija oksazol/tiazol indol 10. Hidrolizom jedinjenja 10 postupcima koji su poznati stručnjacima, dobija se oksazol/tiazol kiselina 11. Oksazol/tiazol kiselina 11 reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima.
Indol kiselina 1 se prevodi u indol estar 2 postupcima koji su poznati stručnjacima. Indol estar 2 se zatim alkiluje sa alkil hloridom, npr. propil ili butil jodidom, bromidom ili hloridom, u prisustvu baze, npr. natrijum hidrida ili kalijum t-butoksida, poželjno kalijum t-butoksida, u organskom rastvaraču, npr. THF, DMF ili DMSO, poželjno DMSO, na temp. u opsegu od sobne do oko 100 °C, čime se dobija alkil indol 3. Alternativno, indol kiselina 1 može da se prevede direktno u alkil indol 3 reakcijom sa alkil halidom, npr. propil ili butil jodidom, bromidom ili hloridom, u prisustvu baze, npr. natrijum hidrida ili kalijum t-butoksida, poželjno kalijum t-butoksida, u organskom rastvaraču, npr. THF, DMF ili DMSO, poželjno DMSO, na temp. u opsegu od sobne do oko 100 "C.Alkil indol 3 se zatim tretira prema postupku opisanom u Org. Lett. (2000) 1485, kao i u referencama koje su tamo citirane; Tet. Lett. (1995) 4005, kao i u referencama koje su tamo citirane; i u Org. Lett.
(2001) 1005, kao i u referencama koje su tamo citirane, čime se dobija acilindol 4. Acilindol 4 se hidrolizuje do indol kiseline 5 koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, pa indol kiselina 5 reaguje sa aminom (VIII) koriščenjem postupaka koji su poznati stručnjacima, kako bi se dobilo jedinjenje (X).
Biološki primeri
Primer A: Test enzimske inhibicije
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su analizirana na inhibitornu aktivnost koriščenjem MBP-C125 testa. Navedeni test određuje relativnu inhibiciju cepanja modela APP supstrata (MBP-C125SW) P-sekretazom primenom testiranih jedinjenja u poređenju sa netretiranom kontrolom. Detaljni opis parametara testa može da se nađe, na primer, u U.S. patentu br. 5,942,400. Ukratko, supstrat je fuzioni peptid koji se dobija od proteina za vezivanje maltoze (MBP - Maltose Binding Protein) i 125 karboksi terminalnih aminokiselina APP-SVV, tj. APP sa švedskom mutacijom. Enzim (3-sekretaza je izveden iz humanog moždanog tkiva, kao što je opisano u Sinhaet al., 1999, Nature 40 : 537 - 540, ili se proizvodi rekombinantnom tehnologijom u vidu enzima pune dužine (aminokiseline 1 - 500) i može se dobiti, na primer, iz ćelija linije 293 koje eskprimiraju rekombinantnu cDNK, kao što je opisano u V/O00/47618.
Inhibicija enzima se analizira, na primer, pomoću imunotesta proizvoda enzimskog delovanja. Na primer, jedan od ELISA koristi anti-MBP antitelo koje se nakuplja na prethodno obloženim i blokiranim pločama od 96 polja za jako vezivanje, nakon čega sledi inkubacija razblaženim reakcionim supernatantom sa enzimom, inkubacija sa specifičnim eporterskim antitelom, na primer, sa biološki usitnjenim anti-SW192 reporterskim antitelom, kao i inkubacija sa streptavidin/alkalnom fosfatazom. U ovom testu, cepanje intaktnog MBP-125SW fuzionog proteina dovodi do stvaranja odlomljenog amino-terminalnog fragmenta, čime se izlaže novi SVV-192 antitelo-pozitivni epitop na karboksi-terminalu. Detekcija se postiže signalom fluorescentog supstrata prilikom cepanja fosfatazom. ELISA isključivo detektuje cepanje nakon Leu 596 na mestu mutacije supstrata APP-SW751.
Specifična procedura testa
Jedinjenja se razblažuju u 1:1 serijama razblaženja dok se ne dobije koncentraciona kriva od šest tačaka (po dva polja po koncentraciji) u jednom redu ploče od 96 polja po testiranom jedinjenju. Svako od testiranih jedinjenja se priprema u DMSO, kako bi se dobio 10 mM osnovni rastvor. Osnovni rastvor se serijski razblažuje u DMSO, čime se dobija konačna koncentracija jedinjenja od 200 uM na visokoj tački krive razblaženja od 6 tačaka. Po deset vakog od razblaženja se dodaje u svako od polja u redu C odgovarajuće ploče sa V-dnom, u koje je prethodno stavljeno po 190 ul rastvora NaOAc konc. 52 uM, 7.9% DMSO. pri vrednost 4.5. Ploča sa jedinjenjem razblaženim sa NaOAc se meša dok ne nastane talog, pa se po 20 ul po polju prebacuje u obgovarajuću ploču sa ravnim dnom u koju je dodato po po 30 ul ledeno hladne smeše enzima i supstrata (2,5 ul MBP-C125SW supstrata, 0,03 ul enzima i 24.5 ul ledeno hladnog 0,09%> TX100 u 30 ul). Krajnja reakciona smeša na najvišoj tački krive odgovara 200 u.1 jedinjenja u 5% DMSO, 20 u.1 NaAc. 0.06% TX100, pH vrednost 4,5.
Zagrevanjem ploča na 37 °C započinje enzimska reakcija. Nakon 90 minuta zagrevanja na 37 °C, dodaje se po 200 ul po polju hladnog razblaživača uzorka da bi se obustavila reakcija, pa se po 20 u.1 po polju prebacuje na odgovarajuću ELISA ploču obloženu sa anti-MBP antitelom, u kojoj se nalazi po 80 u.1 po polju razblaživača uzorka. Reakciona smeša se inkubira tokom noći na 4 °C, pa se ELISA izvodi sledećeg dana nakon 2 časa inkubacije sa anti-192SW antitelom, a potom i sa streptavidin-AP konjugatom i fluorescentnim supstratom. Signal se očitava na čitaču za fluorescentne ploče.
Relativna inhibitorna moć jedinjenja se određuje proračunavanjem koncentracije jedinjenja koje pokazuje smanjenje signala od 50% (IC50) u poređenju sa signalom enzimske reakcije u kontrolnim poljima u kojima nije dodato jedinjenje. U ovom testu jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju IC50 koja je manja ili jednaka 20 u.M.
Primer B: Besćelijski test inhibicije koji koristi sintetski APP supstrat
Sintetski APP supstrat može da se čepa P-sekretazom, poseduje N-terminalni biotin, učinjen je fluorescentnim kovalentnim vezivanjem Oregon green boje na Cys ostatak i koristi se za testiranje aktivnost p-sekretaze u prisustvu ili u odsustvu inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Korisni supstrati obuhvataju sledeće:
Enzim (0,1 nM) i jedinjenja koja se testiraju (0,001 - 100 uM) se inkubiraju u prethodno blokiranim, niskoafinitetnim. crnim pločama (384 polja) na 37 °C tokom 30 minuta. Reakcija se započinje dodavanjem 150 mM supstrata do konačne zapremine od 30 ul po polju. Konačni uslovi testa: 0,001 - 100 uM inhibitornog jedinjenja; 0,1 M NaOac (pH 4.5); 150 nM supstrata; 0,1 nM rastvorljive p-sekretaze; 0,001% Tvveen 20 i 2% DMSO. Test smeša se inkubira tokom 3 časa na 37 °C, a reakcija se okončava dodavanjem zasićenog rastvora imunološki čistog streptavidina. Nakon inkubacije sa streptavidinom na sobnoj temp. tokom 15 minuta, meri se fluorescentna polarizacija, na primer, koriščenjem LJL Acqurest (Ex 485 nm / Em 530 nm). Aktivnost p-sekretaze se detektuje na osnovu promena u fluorescentoj polarizaciji koja se javlja kada se supstrat čepa pod dejstvom enzima. Inkubacija u prisustvu ili u odsustvu inhibitornog jedinjenja pokazuje specifičnu inhibiciju cepanja sintetskog APP supstrata enzimom P-sekretazom. U ovom testu, jedinjenja prema predmsentom pronalasku pokazuju IC50 manju od 20 u,M.
Primer C: Inhibicijap-sekretaze -test P26-P4'SW
Sintetski supstrati koji sadrže mesto cepanja P-sekretazom na APP koriste se u testiranju aktivnosti p-sekretaze, koriščenjem postupaka koji su opisani, na primer, u objavljenoj PCT prijavi WO00/47618. Supstrat P26-P4'SWje peptid čija je sekvenca:
Standard P26-P1 poseduje sekvencu:
Ukratko, u ovom testu se sa biotinom povezani sintestki supstrati inkbiraju u koncentraciji od oko 0 do oko 200 uM. Kada se testiraju inhibitorna jedinjenja, poželjna je koncentracija supstrata od oko 1,0 uM. Jedinjenja koja se testiraju i koja su razblažena u DMSO se dodaju u reakcionu smešu, pri čemu je konačna konc. DMSO 5%. Kontrole takođe sadrže konačnu koncentraciju DMSO od 5%. Koncentracija p-sekretaze u reakcionoj smeši varira, kako bi se dobile konc. proizvoda sa linearnim opsegom ELISA testa, od oko 125 pM do oko 2000 pM, nakon razblaživanja.
Reakciona smeša takođe sadrži 20 mM natrijum acetat, pH vrednost 4,5, 0,06% Triton XI00 i inkubira se na 37 °C tokom od oko 1 do oko 3 časa. Uzorci se zatim razblažuju sa test puferom (na primer, 145,4 nM NaCI, 9,51 mM natrijum fosfat, 7,7 mM natrijum azid, 0.05% Triton X405, serumski goveđi albumin 6 g/l, pH 7,4), da bi se reakcija zaustavila, a zatim se dalje razblažuju radi imunotesta proizvoda cepanja.
Proizvodi cepanja mogu da se testiraju sa ELISA. Razblaženi uzorci i standardi se inkubiraju na pločama za testiranje koje su obložene antitelom, na primer, SW192 antitelom, tokom oko 24 časa, na 4 °C. Nakon ispiranja u TTBS puferu (150 mM NaCI, 25 mM Tris, 0,05% Tvveen 20, pH 7,5), uzorci se inkubiraju sa streptavidin-AP prema uputstvima proizvođača. Nakon jednog časa inkubiranja na sobnoj temp., uzorci se ispiraju u TTBS i inkubiraju sa rastvorom A fluorescentnog supstrata (31,2 g/l 2-amino-2-metil-l-propanola. 30 mg/l, pH 9,5). Reakcija sa atreptavidin - alkalnom fosfatazom omogućava detekciju fluorescencije. Jedinjenja koja su efikasni inhibitori aktivnosti P-sekretaze pokazuju smanjeno cepanje supstrata u poređenju sa kontrolom.
Primer D: Testovi koji koriste sintetske oligopeptidne supstrate
Sintetski oligopeptidi se pripremaju tako da sadrže poznato mesto cepanja p-sekretazom, a opciono i detektabilne oznake, kao što su fluorescentne ili hromogene grupe. Primeri ovakvih peptida, kao i njihovo dobijanje i postupci detekcije su opisani u U.S. patentu br. 5,942,400, koji je ovde uključen po referenci. Proizvodi cepanja mogu da se detektuju koriščenjem HPLC ili postupaka za detekciju fluorescencije ili boje koji odgovaraju peptidu koji treba da bude detektovan, shodno postupcima koji su dobro poznati u struci.
Primer radi, jedan takav peptid poseduje sekvencu SEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID br. 8], a mesto cepanja je između ostataka 5 i 6. Drugi poželjni supstrat poseduje sekvencu ADRGLTTRPGSGLTNIKTEE1SEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID br. 9], a mesto cepanja je između ostataka 26 i 27.
Navedeni sintetski APP supstrati se inkubiraju u prisustvu p-sekretaze u uslovima koji su omogućavaju cepanje supstrata koje je posredovano p-sekretazom. Poređenjem rezultata cepanja u prisustvu inhibitornog jedinjenja sa rezultatima kontrole dobija se mera inhibitorne aktivnosti jedinjenja.
Primer E: Inhibicija aktivnosti p-sekretaze - ćelijski test
Primer ovakvog testa za analizu inhibicije aktivnosti p-sekretaze predstavlja test koji koristi liniju humanih embrionskih ćelija bubrega HEKp293 (ATCC pristupni broj CRL-1573) koje su transficirane sa APP751, koji sadrži prirodnu dvostruku mutaciju Lys651Met652 u Asn651Leu652 (brojano za APP751). koja se uobičajeno naziva Švedska mutacija, pri čemu ove ćelije pokazuju prekomernu proizvodnju A-P proteina (Citron et al., 1992, Nature 360 : 672 - 674), kao što je opisano u USPN 5,604,102.
Ćelije se inkubiraju u prisustvu/odsustvu inhibitornog jedinjenja (razblaženog u DMSO) u željenoj koncentraciji, generalno do 10 u.g/ml. Nakon perioda tretiranja, kondicionirana podloga se analizira na prisustvo aktivnosti P-sekretaze, na primer. analiziranjem fragmenata koji nastaju enzimskim dejstvom. A-P može da se analizira imunotestom, koriščenjem specifičnih antitela za detekciju. Enzimska aktivnost se meri u prisustvu i u odsustvu inhibitornih jedinjenja, kako bi se pokazala specifična inhibicija cepanja APP supstrata posredovana P-sekretazom.
Primer F: Inhibicija p-sekretaze u životinjskim modelima Alchajmerove bolesti
Za ispitivanje inhibicije aktivnosti p-sekretaze mogu da se koriste različiti životinjski modeli. Primeri životinjskih modela koji su od koristi u predmetnom pronalasku obuhvataju, bez ograničenja, miša, zamorca, psa i slične modele. Životinje koje se koriste mogu biti životinje divljeg tipa, transgene ili knock-out životinje. Dodatno, sisarski modeli mogu da eksprimiraju mutacije u APP, kao što je APP695-SW i slične, koje su ovde opisane. Primeri transgenih ne-humanih sisarskih modela su opisani u U.S. patentima br. 5,604,102, 5,912,410 i 5,811,633.
PDAPP miševi, koji su dobijeni na način koji je opisan u Games et al., 1995, Nature 373 : 523 - 527, korisni su za analizuin vivosupresije otpuštanja A-p u prisustvu jedinjenja sa pretpostavljenom inhibitornom aktivnošću. Kao što je opisano u USPN 6.191,166, četvoromesečnim PDAPP miševima se daje jedinjenje koje je formulisano u vehikulumu. kao što je kukuruzno ulje. Miševima se dozira jedinjenje (1 - 30 mg/ml; poželjno 1 - 10 mg/ml). Nakon određenog vremena, npr. nakon 3-10 časova, životinje se žrtvuju, a mozgovi im se vade radi analize.
Transgenim životinjama se daje količina inhibitornog jedinjenja koja je poželjno formulisana u nosiocu koji je pogodan za dati način primene. Kontrolne životinje se ne tretiraju, tretiraju se za nosiocem ili se tretiraju neaktivnim jedinjenjem. Primena može biti akutna, tj. u vidu pojedinačne doze ili u vidu višestrukuh doza u jednom danu, ili može biti hronična, tj. doziranje se dnevno ponavlja u određenom periodu. Poševči od 0. dana. od izabranih životinja se pribavlja moždano tkivo ili cerebrospinalna tečnost, pa se vrši analiza na prisustvo peptida dobijenih cepanjem APP, uključujući A-p, na primer, koriščenjem imunotesta sa specifičnim antitelima za detekciju A-p. Na kraju perioda testiranja, životinje se žrtvuju, pa se moždano tkivo i cerebrospinalana tečnost analiziraju na prisustvo A-P i/ili P-amiloidnih plakova. Tkivo se takođe analizira na prisustvo nekroze.
Kod životinja kojima se daju inhibitorna jedinjenja prema predmetnom pronalasku se očekuje da pokažu smanjenje A-P u moždanom tkivu ili u cerebrospinalnoj tečnosti, kao i smanjenje P-amiloidnih plakova u moždanom tkivu, u poređenju sa netretiranim kontrolnim životinjama.
Primer G: Inhibicija proizvodnje A-p kod ljudi
Pacijenti koji boluju od Alchajmerove bolesti (AB) pokazuju povećane količine A-p u mozgu. Pacijentima obolelim od AB se daje određena količina inhibitornog jedinjenja formulisanog u nosiocu koji je pogodan za izabrani način primene. Primena se ponavlja dnevno tokom trajanja perioda testiranja. Počevši od dana o, izvode se testovi kognitivnih funkcija i memorije, na primer, jednom mesečno.
Kod pacijenata koji dobijaju inhibitorna jedinjenja se očekuje pojava usporavanja ili stabilizacije progresije oboljenja, što se manifestuje promenama u jednom ili u više sledećih parametara za procenu oboljenja: količini A-p prisutnom u CST ili u plazmi; zapremini mozga ili hipokampusa; količini A-P depozita u mozgu; broju amiloidnih plakova u mozgu; kao i u ocenama kognitivne funkcije i memorije, u poređenju sa kontrolnim, netretiranim pacijentima.
Primer H: Sprečavanje nastanka A-P kod pacijenata sa rizikom za nastanak AB
Pacijenti koji su predisponirani za nastanak ili koji poseduju rizik za razvoj AB se identifikuju bilo prepoznavanjem porodičnog obrasca nasleđivanja, npr. prisustva Švedske mutacije i/ili praćenjem dijagnostičkih parametara. Pacijentima koji su identifikovani kao oni koji poseduju predispoziciju ili rizik za razvoj AB se daje određena količina inhibitornog jedinjenja koje je poželjno formulisano u nosiocu koji je pogodan za izabrani način primene. Primena se dnevno ponavlja tokom trajanja perioda testiranja. Počevši od 0. dana, izvode se testovi kognitivnih funkcija i memorije, na primer, jednom mesečno.
Kod pacijenata koji dobijaju inhibitorna jedinjenja se očekuje pojava usporavanja ili stabilizacije progresije oboljenja, što se manifestuje promenama u jednom ili u više sledećih parametara za procenti oboljenja: količini A-p prisutnom u CST ili u plazmi; zapremini mozga ili hipokampusa; količini A-P depozita u mozgu; broju amiloidnih plakova u mozgu; kao i u ocenama kognitivne funkcije i memorije, u poređenju sa kontrolnim, netretiranim pacijentima.
Iako je predmetni pronalazak opisan uz pozivanje na različite specifične primere i rešenja, treba napomenuti da predmetni pronalazak njima nije ograničen i da treba da bude interpretiran isključivo u obimu određenom pridodatim patentnim zahtevima.
Sledeća jedinjenja su dobijena koriščenjem gore navedene metodologije.
Sledeća jedinjenja su dobijena koriščenjem prethodno opisane metodologije:
1. Jedinjenje formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što
Ri predstavlja:
(I) Ci-Cć alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, Cj-Cs cikloalkil (opciono supstituisan sa C1-C3 alkil i C1-C3 alkoksi), -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3 alkoksi, -NR|.aR,.b i -OC=0-NR|.aRi-b, gde su R|.a i Ri-b nezavisno u svakom pojavljivanju -H ili Ci-C-6 alkil,
(II) -CH2-S(O)0-2-(C|-C6 alkil),
(III) -CH2-CH2-S(0)o-2-(Cl-C6 alkil),
(IV) C2-C6 alkenil, sajednom ili dve dvostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SFI. -C=N, -CF3, C1-C3
alkoksi, -NR|.aR|.b, gde su Ri-a i Ri-b -H ili C1-C6 alkil grupa,
(V) C2-C6 alkinil sajednom ili dve trostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3
alkoksi, -NR|.aR|.b, gde su R|.a i Ri-b-H ili Ci-C6 alkil,
(VI) -(CH2)ni-(R|.arii) pri čemu ni ima vrednost nula ili jedan, a R|.aru je fenil, naftil, indanil, indenil, dihidronaftail, ili tetralinil, pri čemu je svaki na arilnom prstenu opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri, ili pet sledećih supstituenata: (A) C|-C6 alkil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C|-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -
OH, -SH,-NR,.aR|.b, -ON, -CF3 i C,-C3 alkoksi,
(B) C2-C6 alkenil grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH, -ON. -CF3,
C|-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b,
(C) C2-C6 grupa, opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta koji su izabrani iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3
alkoksi i -NR|.aRi-b,

Claims (346)

  1. (D) -F. -Cl. -Br i -I.
    (E) -Ci-C6 haloalkoksi.
    (F) -C,-C6 alkoksi.
    (G) -NRN-:RN-:,.
    (H) -OH,
    (I) -ON,
    (J) C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F. -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3. C,-C3 alkoksi i -NR,.aR|.b,
    (K) -CO-(C,-C4 alkil),
    (L) -S02-NR,.aRi-b,
    (M)-CO-NR|.aRi-b, (N) -S02-(C,-C4 alkil), (VII) -(CH2)ni-(Ri.heteroarii), gde je Rt-heteroaril izabran iz grupe koju čine piridinil, pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolinil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil. indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, tetrahidrohinolinil. dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzooksazolinonil, piridinil-N-oksid, pirolil N-oksid, piramidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid i benzotiopiranil S,S-dioksid, gde je Ri-hacroaini grupa vezana za -(CH2)nr preko bilo kog atoma prstena matične RN-heteroarii grupe umesto vodonika. tako da nova veza sa Ri-hetematni grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu. pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet sledećih grupa: (1) Ci-Cft alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine Cj-C;, alkil. -F, -Cl. -Br, -1, -OFI, -SH. - NR|.aRi-b. -ON, -CF3 i C1-C3 alkoksi. (2) C2-C6 alkenil sajednom ili dve dvostruke veze opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F. - Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR,.aR|.b, (3) Ci-Cf, alkinil sajednom ili dve trostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, - Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR|.aRi.b, (4) -F, -Cl, -Br i -I, (5) -Ci-Cć haloalkoksi, (6) -C1 -C6 alkoksi, (7) -NRn.2Rn-3, (8) -OH, (9) -ON, (10) C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, - SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR,.aR,.b, (11) -CO-(C,-C4 alkil), (12) -S02-NR|.aR,.b, (13) -CO-NR|.aR|.b, (14) -S02-(Ci-C4 alkil), pod uslovom da kada ni ima vrednost nula, Ri-heteroaril nije vezan za ugljenični lanac preko azota, (VIII) -(CH2)ni-(Ri-heterocikiii) pri čemu je n( prethodno definisan i Ri-heterocikiii je izabran iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil. tetrahidrotienil S-oksid. tetrahidrotienil S.S-dioksid. homotiomorfolinil S-oksid. ditianil. piranil, dihidrofuranil. pirolidinonil, imidazolidinonil. imidazolidinondionil. pri čemu je svaka od gore navedenih grupa opciono fuzionisana za benzenski, piridinski. ili pirimidinski prsten i pri čemu je Ri-hctorocikiu grupa vezana za bilo koji atom matične Ri-hcierocikiii grupe koji je supstituisan vodonikotn. tako da nova veza sa Ri-hciemcikiii grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu. pri čemu je heterociklil opciono supstituisan sajednom, dve. tri, ili četiri: (1) C|-C-6 alkil grupe, opciono susptituisane sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH. -NR|.aR,.b, -ChN, -CF3. C,-C3 alkoksi, (2) C2-C6 alkenil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH. -C=N. - CF3, C,-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b, (3) C2-C6 alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH. - SH, -C=N. -CF3, Ci-C3 alkoksi i -NR,.aR,.b, (4) -F, -Cl, -Br i -I, (5) -Ci-C6 alkoksi, (6) -C|-C6 haloalkoksi, (7) -NRN-2Rn-3, (8) -OH, (9) -C=N, (10) C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH. - SH, -C^N, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR,.aR,.b, (11) -CO-(C|-C4 alkil), (12) -S02-NR|.aR,.b, (13) -CO-NR,.aR,.b, (14) -S02-(C|-C4 alkil), (15) =0, pod uslovom da kada vrednost ni iznosi nula, Ri-heieroukiii nije vezan za ugljenički lanac preko azota; Rije izabran iz grupe koju čine: (I) -H. (II) Ci-C-6 alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C,-C3 alkil. -F. -Cl, -Br. -I. -OH, -SH. -C=N. -CF:„ C,-C;, alkoksi i -NRUlR,.b, (III) -(CH:)().4-R30. pri Čemu R3()je R,.ari|, R|-r,ewroanl, ili R-l-heterociklil- (IV) C2-C6 alkenil sajednom ili dve dvostruke veze. opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OFI, -SH, -C=N, -CF3, C|-C3 alkoksi i -NR|.aRi-b, (V) C2-C6 alkenil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SFI, -C=N, -CF3, C|-C3 alkoksi i -NR|.aRi.b, (VI) -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -CI, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3 alkoksi i -NR,.aR,.b; R3 je izabran iz grupe koju čine: (0 -H, (II) Ci-Cć alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C,-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C3 alkoksi, -NR|.aR|_b, (III) -(CH2)o-4-R30, (IV) C2-C6 alkenil, (V) C2-C6 alkinil, (VI) -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi i -NR,.aR,.b; ili R? i R3 zajedno sa ugljenikom za koji su vezani čine ugljenični prsten od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, opciono pri čemu se jedan ugljenikov atom supstituiše heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od -0-,-S-, -SO2-, -NRn-2-; Rn je: (1) Rn-i-Xn-, pri čemu je Xn izabran iz grupe koju čine: (A) -C0-. (B) -SO:-. (C) -(CR'R")i-6 pri čemu su R' i R" pri svakom pojavljivanju isti. ili različiti i to -H ili C1-C4 alkil. fenil ili piridil, (D) -CO-(CR'R")i-6-Xn-i pri čemu je XN-i izabrano iz grupe koja se sastoji od -0-, -S- i -NR'-. (E) jednostruka veza i (F) -CO-CCR'R"),^- RN.i je izabran iz grupe koju čine: (A) RN-arii pri čemu je Rn-uhi u svakom pojavljivanju nezavisno fenil; naftil; tetralinil; indanil; indenil; dihidronaftil; ili 6, 7, 8, 9-tetrohidro-5H-benzo[a]cikloheptenil; pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su pri svakom pojavljivanju nezavisno: (1) Ci-C-6 alkil, opciono supstituisana sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C,-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -C=N. - CF3, C1-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b, pri čemu su R|.a i R|.b u svakom pojavljivanju, nezavisno, H ili C\- Cs alkil, (2) -OH, (3) -NO2, (4) -F,-Cl,-Br i-I, (5) -C02H, (6) - C=K (7) -(CH2)0-4-CO-NRn.2Rn-3 pri čemu pri svakom pojavljivanju RN_2 i Rn-3 su isti ili različiti i izabrani su iz grupe koju čine: (a.)-H, (b.)-Ci-Cs alkil, opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine: (i) -OH, (ii) -NR'R". (iii) fenil. (c.)-C|-Cs alkil. opciono supstituisan sa jednom, dve. ili tri grupe koje su nezavisno -F, -Cl, -Br. ili -1. (d.)-C3-C8 cikloalkil. (e.)-(C,-C2 alkil)-(C3-C8 cikloalkil). (f.)-(Ci-C6alkil)-0-(Ci-C3 alkil) (g.)-C2-C6 alkenil, (h.)-C2-C6 alkinil,
    (i.) -Ci-Cć alkilni lanac sajednom dvostrukom vezom ijednom trostrukom vezom, G-) -R-l-arii, (k.)-R, -heteroaril, (1.) -Rl-heterociklil, ili (m.) Rn.
  2. 2, Rn-3 i azot za koji su prikačeni poreklom iz petočlane. šestočlane, ili sedmočlane heterocikloalkilne ili heteroarilne grupe, pri čemu su navedene heterocikloalkilna i heteroarilna grupa opciono fuzionisane sa benzenovim, pirimidinskim, ili pirimidinskim prstenom, i navedene grupe su nesupstituisane, ili su supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su u svakom pojavljivanju nezavisno O-Ce alkil. C|-C6 alkoksi, halogen, halo Ci-C-6 alkil, halo CrC6 alkoksi, -CN, -N02, -NH2, NH(C|-C6 alkil), N(C,-C6 alkil)(C|-C6 alkil), -OH, -C(0)NH2, -C(0)NH(C,-C6 alkil), - C(0)N(C,-C6 alkil)(C|-C6 alkil), C,-C6 alkoksi C,-C6 alkil, CrC6 tioalkoksi i Ci-Cć tioalkoksi Ci-Cć alkil; (8) -(CR'R")0-4CO-OR\ (B) -RN-heteroarii pri čemu je -RN-heteroarii izabran iz grupe koju čine piridinil, pirimidinil, hinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolinil, izohinolil, hinozolinil, hinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil. izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil. benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil. bcnzopiranil. benzotiopiranil. kumarinil. izokumarinil, hromonil, hromanonil, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinol inonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil. dihidroizokumarinil. izoindolinonil. benzodioksanil, benzooksazolinonil. piridinil-N-oksid. pirolil N-oksid. piramidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid. hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid. izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid. hinoksalinil N-oksid. ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid. oksazil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid. triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid, benzotiopiranil S.S-dioksid, imidazopirazolil, hinazolinonil, pirazopiridil. benzooksadiazolil, dihidropirimidinonil i dihidrobenzfuranonil, pri čemu svaka od gore navedenih grupa je opciono fuzionisana za benzenov, piridinski, ili pirimidinski prsten, pri čemu je RN. heteroaril grupa vezana bilo kojim atomom matične RN-heteroarii grupe koja je supstituisana vodonikom, tako da nova veza sa RN-heteroarii grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono supstituisan sajednom, dve, tri, ili četiri grupe izabrane od: (1) Ci-Cć alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C,-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N. - CF3, C1-C3 alkoksi, i -NR|.aRi-b, (2) -OH, (3) -N02, (4) -F,-Cl,-Br i-I, (5) -CO2H, (6) -C=N, (7) -(CH2)o.4-CO-NRN-2Rn-3, (8) -(CH2)cm-CO-(Ci-C,2 alkil), (9) -(CH2)(,.4-C0-(C2-C|2 alkenil). (10) -(CH2)u-4-CO-(C2-CI2 alkinil), (1 l)-(CH2)(M-CO-(C3-C8 cikloalkil), (12) -(CH2)o-i-CO-Ri^ii, (13) -(CH2)o.4-CO-Ri-heteroaril, (14) -(CH2)o.4-CO-R|-heterociklil, (15) -(CH2)o-4-CO-RN.4, (16) -(CH2)o.4-CO:-RNo. (17) -(CH2)o-4-S02-NRn-:Rn-3. (18) -(CH2),,.4-SO-(aril C,-Cs alkil), (19) -(CH2)o-4-S02-(C,-C,2 alkil), (20) -(CH2)0-4-SO2-(C3-Cij cikloalkil), (21) -(CH2)o.4-N(H ili RN.j)-CO-0-RN-5. (22) -(CH2)0-4-N(H ili Rn.5)-CO-N(Rn.5)2, (23) -(CH2)0.4-N-CS-N(RN.5)2, (24) -(CH2)o-4-N(-H ili RN.5)-CO-RN.2, (25) -(CH2)o-4-NRN-2Rn-3, (26) -(CH2)0-4-NRN.4, (27) -(CH2)0.4-O-CO-(C|-C6 alkil), (28) -(CH2)o.4-0-P(0)-(OR,oo)2, (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN.5)2) (30) -(CH2)o.4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)o.4-0-(RN.5), (32) -(CH2)o.4-0-(Rn-5)-COOH, (33) -(CH2)0.4-S-(Rno), (34) -(CH2)o-4-0-(Ci-C6 alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, tri. četiri ili pet -F), (35) C3-C8 cikloalkil, (36) C2-C6 alkenil opciono supstituisan sa C|-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, -ON, -CF3, C|-C3 alkoksi, ili -NR,.aR|.b, (37) C2-C6 alkinil opciono supstituisan sa C|-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - ON, -CF3, C,-C3 alkoksi, ili -NR,.aR,.b, (38) -(CH2)0-4-N(-H ili RN.5)-S02-RN.2, (39) -(CH2)|.4-C3-Cii cikloalkil, (C) RN-ar,|-W-RN-aril, (D) RN-an|-W-RN-heteroaril, (E) Rn-uhI-VV-R,-heterociklil, (F) RN-lKteroan|-W-RN.ar||, (G) RN-heteroari|-VV-RN.|leteroari|, (H) RN-hc!eroan|-W-R|.iK.lcr,K,|,|||, (I) RN-hetcrociklir^V-RN-aril. (J) RN-lKtorocikli|-W-RN-lK(cruaril- (K) R-N-liL-tcrociklil- W"R|-heterociklil- pri čemu je W: (1) -(CH:),.4-, (2) -O-, (3) -S(0)o-2-, (4) -N(Rno)-, (5) -CO-; ili (6) veza. (II) -CO-(Ci-Cio alkil) pri čemu je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine: (A) -OH, (B) " -C|-C6 alkoksi, (C) -Ci-C6 tioalkoksi, (D) -CO2-RN-8 pri čemu je Rn-8 pri svakom pojavljivanju nezavisno -H, Ci-Cć alkil ili -fenil grupa, pri čemu je opciono supstituisan sa 1. ili 2 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkil, ili -C(0)NH2, (E) -CO-NRN.2RN.3, (F) -CO-Rn-4, (G) -S02-(C,-C8 alkil), (H) -S02-NRn-2Rn-3, (I) -NH-CO-(CrC6 alkil), (J) -NH-CO-O-Rn-s, (K) -NRN.2RN.3, (L) -Rn-4, (M) -0-CO-(C,-C6 alkil), (N) -0-CO-NRN.8RN.8, (0) -0-(C,-C5 alkil)-COOH, (P) -0-(Ci-Cft alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -I), (Q) -NH-S02-(C,-C6 alkil), (R) halogen, (S) -N(H ili Rno)-S02-Rn.2. (T) -N(H ili Rn-5)-CO-(Rn.:), i (U) -S02-RN.2. (V) RN.aril; (HI) -CO-(C|-C6 alkil)-0-(CrC6 alkil), pri čemu je svaki alkil nesupstituisan, ili je nezavisno supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine: (A) -OH, (B) -Ci-C-6 alkoksi, (C) -Ci-C6 tioalkoksi, (D) -CO-O-Rn-s. (E) -CO-NRN-2Rn-3, (F) -CO-Rn-4, (G) -S02-(C,-Cg alkil), (H) -S02-NRN-2RN-3, (I) -NH-CO-(C,-C6alkil), (J) -NH-CO-O-Rn-s, (K) -NRN.2RN.3> (L) -Rn-4, (M) -0-CO-(CrC6 alkil), (N) -0-CO-NRN.8RN.8, (O) -0-(Ci-C5 alkil)-COOH, (P) -0-(C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -I), (Q) -NH-S02-(CrC6 alkil), (R) halogen, (S) -N(H ili Rn.5)-S02-RN-2, (T) -N(H ili RN.5)-CO-(RN-2), i (U) -S02-RN.2, (V) RN-ani; (IV) -C0-(C|-C6 alkil)-S-(Ci-C(1 alkil). pri čemu je svaki alkil nesupstituisan. ili nezavisno supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine: (A) -OH, (B) -CrC6 alkoksi, (C) -Ci-C.6 tioalkoksi, (D) -CO-O-Rn-s. (E) -CO-NRN.2RN.3, (F) -CO-Rn-4, (G) -S02-(C,-C8 alkil), (H) -S02-NRn.2Rn-3, (I) -NH-CO-(C,-C6 alkil), (J) -NH-CO-0-RN-S, (K) -NRn-2 Rn-3, (L) -RN-4, (M) -0-CO-(C,-C6 alkil), (N) ~ -0-CO-NRN.8RN,8, (O) -0-(CrC5 alkil)-COOH, (P) -0-(C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su nezavisno -F, -Cl. -Br, ili -I), (Q) -NH-S02-(C,-C6 alkil), (R) halogen, (S) -N(H ili RN.5)-S02-RN-2, (T) -N(H ili RN-5)-CO-(RN.2), (U) -S02-RN-2, i (V) RN-arii; (V) -CO-CH(-(CH2)o-2-0-RN.,o)-(CH2)o-2-(RN-arii ili RN4ieteroarii), pri čemu je RN-io izabran iz grupe koju čine: (1) -H, (2) -Cj-C alkil, (3) C3-Cft cikloalki, (4) C2-C6 alkenil, (5) C2-C6 alkinil,
    (6) R,.anl,
    (7) RN -heteroaril-
    (8) RN -heterociklil. (VI) -C0-(C3-Cs cikloalkil), pri čemu je cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednim, ili dva supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine: (A) -(CH2)o-4-OH, (B) -(CH2)o-4-Ci-C6akoksi, (C) -(CH2)o-4-C,-C6 tioalkoksi, (D) -(CH2)o.4-CO-0-Rn-s. (E) -(CH2)o.4-CO-NRN.2RN-3, (F) -(CH2)o-4-CO-RN-4, (G) -(CH2)o.4-S02-(C,-C8 alkil), (H) -(CH2)o-4-S02-NRN-2RN-3, (I) -(CH2)<w-NH-CO-(Ci-C6 alkil), (J) NH-CO-O-Rn-s, (K) -(CH2)o-4-NRn.2Rn-3, (L) -(CH2)o-4-RN-4, (M) -0-CO-(C,-C6 alkil), (N) -0-CO-NRN.8RN-8, (O) -0-(CrC6 alikl)-C02H, (P) -0-(C|-C6 alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri grupe koje su nezavisno izabrane od -F, -Cl, -Br, i -I), (Q) -NH-SCb-vCrCo alkil), (R) halogen, (S) -N(H ili Rn.5)-S02-Rn-2, (T) -N(H ili RN.3)-CO-(RN-2), (U) -S02-RN-2, i (V) RN.ar,i; pri čemu Rc je: (I.) -Ci-Ciu alkil. opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C,-C3 alkil. -F. -Cl. -Br. -I. -OH. -SFI. -C=N. -CF3. d-C6 alkoksi. - O-fenil, -NRUlR|.b. -0CO NRUlR|.„. -S(=O)0.2 Ru„ -NRUlC=0 NR,. aR,.b, -C=0 NR|.aRi-b, i -S(=0): NR,.aR,.b, (II.) -(CH2)o.3-(C3-Cx) cikloalkil. pri čemu cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine C|-C3 alkil. -F. -Cl, -Br, -1, -OH, -SH,-C=N, -CF3, C,-C6 alkoksi, - O-fenil, -CO:H. - C02-(C|-C4 alkil) i -NR,_aR,.b, (III.) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-ani pri svakom pojavljivanju je nezavisno fenil: naftil; tetralinil; indanil; indenil; dihidronaftil; ili 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[ajcikloheptenil; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1,2, ili 3 grupe koje su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrane između: (1) C|-C6 alkil, opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C|-C3 alkil. -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, - CF3. C|-C3 alkoksi,-NR|.aR,.b. (2) -OH, (3) -N02, (4) -F,-Cl,-Br i-I, (5) -C02H, (6) -C=N, i (7) -(CH2)0.4-CO-NRN.2RN.3, pri čemu su Rc-x i Rc-y nezavisno - H, - C1-C4 alkil opciono supstituisan sajednom, ili dve -OH grupe, - C1-C4 alkoksi opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri -F, - -(CH2)o-4-C3-C8 cikloalkil, - C2-C6 alkenil, - C2-C6 alkinil, i - fenil, ili Rc-x i Rc-y zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju ugljenički prsten koji se sastoji od tri, četiri, pet, šest, ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je opciono jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim iz grupe koja se sastoji od -0-. -S-, -SO:-. -NR.N-2- i Rc-arii koji je definisan kao što je prethodno naznačeno; (IV.) -(CRc.xRc-Y)(M-Rc-hL-t,-ro;.r,i pri čemu je Rc-hcu-roani pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koju čine piridinil. pirimidinil. hinolinil, benzotienil, indolil. indolinil, piridazinil. pirazinil, izoindolinil, izohinolil, hinozolinil, hinoksalinil. ftalazinil. imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil. benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil. oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil. izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, beta-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioksolil, triazinil, henoksazinil, fenotiazinil, pteridinil. benzotiazolil. imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzooksazoiinonil, imidazopirazolil, hinazolinonil, pirazopiridil, benzooksadiazolil, dihidropirimidinonii, diidrobenzofuranonil, piridinil-N-oksid, pirolil N-oksid, piramidinil N-oksid. piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, hinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izohinolil N-oksid, hinazolinil N-oksid, hinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid. imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid i benzotiopiranil S,S-dioksid, pri čemu je Rc-heteroani grupa vezana sa jednim atomom matične Rc-heteroani grupe koja je supstituisana vodonikom tako da veza sa Rc-heteroani grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu, pri čemu je heteroaril opciono zamenjen sa 1,2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno izabrane između: (1) C|-C6 alkil opciono zamenjen sa 1,2, ili 3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C,-C3 alkil. -F. -Cl. -Br, -I. -OH, -SH.-ON. -CF3, C,-C3 alkoksi i -NR|-;,R|.b. (2) -OH, (3) -NO:, (4) -F, -Cl, -Br, -1. (5) -CO-OH, (6) -ON, (7) -(CH2)o.4-CO-NRn.2Rn-3, (8) -(CH:)o-4-CO-(C|-C|2 alkil), (9) -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2 alkenil), (10) -(CH2)o.4-CO-(C2-Ci2 alkinil), (1 l)-(CH2)o-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), (12) -(CH2)o.4-CO-R,.arii, (13) -(CH2)o-4-CO-R,-heteroaril, (14) -(CH2)o-4"CO-R|. heterociklil, (15) -(CH2)o-4-CO-Rn-4, (16) -(CH2)o-4-CO-0-RN-5, (17) -(CH2)o.4-S02-NRN.2RN.3, (18) -(CH2)o-4-SO-(C,-C8 alkil), (19) -(CH2)0-4-SO2-(Ci-Ci2 alkil), (20) -(CH2)o-4-S02-(C3-C7 cikloalkil), (21) -(CH2)o-4-N(H ili RN-5)-CO-0-Rn-5, (22) -(CH2)o-4-N(H ili RN.5)-CO-N(RN.5)2, (23) -(CH2)o.4-N-CS-N(Rn.5)2, (24) -(CH2)o-4-N(-H ili Rn.5)-CO-Rn.2, (25) -(CH2)o.4-NRN.2RN.3, (26) -(CH2)o-4-NRN_4. (27) -(CH2)o-4-0-CO-(C,-C6 alkil), (28) -(CH2)(m-0-P(0)-(OR,oo)2. (29) -(CH2)0-4-O-CO-N(RN.5)2, (30) -(CH2)o.4-0-CS-N(RN.5)2, (31) -(CH2)o-4-0-(Rn.5), (32) -(CH2)o-4-0-(rvN.5)-COOH, (33) -(CH2)o-4-S-(RN-5). (34) -(CH:)o-4-0-(Ci-C(, alkil opciono supstituisan sa jednim, dva. tri. četiri ili pet -F). (35) C;,-Cs cikloalkil. (36) C:-C& alkenil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil. -F. -Cl, -Br, -I. -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi, ili -NR,.aR,.b, (37) C2-Cć alkinil opciono supstituisan sa C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OH, -SH, - C=N, -CF3, C1-C3 alkoksi, ili -NRi.aRi.b, (38) -(CH2)o-4-N(-H ili Rn.5)-S02-Rn-2, i (39) -(CH2)i.4-(C3-C8 cikloalkil). (V.) -(CRC-xRc-Y)0-4-Rc-ari|-Rc-anl, (VI.) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-ariI-Rc-heteroaril, (VII.) , -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heteroan!-Rc-aril, (VIII.) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heteroaril" Rc -heteroaril, (IX.) -(CRC-xRc-Y)o-4-Rc-arii-Rc-heterocikiii, pri čemu je Rc-heterocikiii izabran iz grupe koju čine morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidin i 1, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S,S-dioksid, homotiomorfolinil S-oksid, ditianil, piranil, dihidrofuranil, pirolidinonil, imidazolidinonil, imidazolidinondionil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa opciono fuzionisana za benzenov, piridinski, ili pirimidinski prsten i pri čemu je R|-heterociklil grupa vezana za bilo koji atom matične Ri-heterociklil grupe koja je supstituisana vodonikom, tako da nova veza sa Ri-heterociklil grupom zamenjuje vodonikov atom i njegovu vezu, pri čemu je heterociklična grupa opciono supstituisana sajednom, dve, tri, ili četiri: (1) C1-C6 alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br. -1, -OH, -SH, -NR|. aRi.b, -C=N, -CF3. C|-C3 alkoksi, (2) C2-C6 alkenil »rupe, opciono supstituisane sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine -F. -Cl, -OH, -SFI, -ON, -CFj, C1-C3 alkoksi i -NR|.aRi.b, (3) C2-C6 alkinil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva. ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F, -Cl. -OFI. -SFI. -ON, -CF3. C|-C3 alkoksi i -NR|.aR|.b. (4) -F. -Cl, -Br i -I, (5) -Ci-C6 alkoksi, (6) -Ci-Cć haloalkoksi, (7) -NRN.2RN.3, (8) -OH, (9) -ON, (10) C3-C7 cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno izabranim iz grupe koju čine -F, -Cl, -OH, -SH, - ON, -CF3, C1-C3. alkoksi i -NR,.aR,.b, (11) -CO-(C|-C4 alkil), (12) -S02-NR,.aRi.b, (13) -CO-NR,.aR|.b, (14) -S02-(C|-C4 alkil), (15) =0, pod uslovom da kada vrednost ni iznosi nula, R|.|ieterocikiii nije vezan za ugljenički lanac preko azota; (X.) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heteroaril Rc -heterociklil) (XI.) -(CRC-xRc-y)o-4-Rc -heterociklil" Rc -ari U (XII.) -(C Rc-X Rc-y)o-4" Rc-heterocikl il-Rc-heteroariU (XIII.) -(CRc-xRc-Y)o-4-Rc-heterocikli|-Rc-heterociklil, (XIV.) -(CRC-xRc-y)o-4 -Rc -heterociklil, (XV.) -[C(Rc-i)(Rc-2)]i-3-CO-N-(Rc-3)2 pri čemu su Rc-i i Rc-2 isti, ili različiti i izabrani su iz grupe koju čine: (A) -H, (B) -C|-C6 alkil, opcioniono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - ON, -CF3, CrC6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aRi, (C) C2-C6 alkenil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C|-C3 alkil. -F. -Cl, Br..-L -OH, -SFI. -C=N. -CF3, Ci-C6 alkoksi. -O-fenil i -NR|.aR|.b. (D) C2-C6 alkinil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C|-C3 alkil, -F. -Cl. -Br. -1, -OFI. -SH. - CsN. -CF3, Ci-C6 alkoksi, -O-fenil i -NRu,R,.b. (E) -(CH2),.2-S(0)o.2-(C,-C6 alkil), (F) -(CH2)o-4-C3-Cs cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -CI, -Br, -I, - OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR,.b, (G) -(C,-C4 alkil)-RC-ani, (H) -(C1-C4 alkil)-Rc -heteroaril, (I) -(C1-C4 aikil)-RC-heterociklil, (J) -Rc -heteroaril, (K) -Rc -heterociklil, (L) -(CFl2)i.4-Rc-4-(CH2)0-4-Rc-arii pri čemu je Rc_4 predstavlja -O-, -S-, ili - NRc-5- pri čemu Rc-5 predstavlja C|-Cć alkil, (M) -(CH2)M-Rc-4-(CH2)0.4-Rc-heteroanl, (N) -Rc-anl, pri čemu je Rc-3 pri svakom pojavljivanju isti, ili različit i predstavlja: (A) -H, (B) -C|-Cć alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine od CrC3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - C=N, -CF3, CrC6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR|.b, (C) C2-C-6 alkenil, sajednom ili dve dvostruke veze, opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C|-C3 alkil, - F, -Cl, Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C,-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR|.b, (D) C2-C6 alkinil opcioniono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine Ci-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, - C=N, -CF3, Ci-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR,.aR|.b, (E) -(CH2)o-4-C3-C8 cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva. ili tri supstituenta izabranim iz grupe koju čine C1-C3 alkil. -F, -Cl, -Br. -I. - OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C6 alkoksi, -O-fenil i -NR|.aRi-b, (F) -Rc-anl, (G) -Rc -heteroaril- (H) -Rc-hcicrociklil. (I) -(C,-C4alkil)-Rc.arii, (J) -(Ci-C4alkil)-Rc -heteroaril, (K) -(C1-C4 alkil)-RC-heteroeiklil, (XVI.) -CH(RC-anl)2, (XVII.) -CH(RC-heteroaril)2, (XVIII.) -CH(RC-anl)(Rc-heteroanl). (XIX.) -ciklopentilni, -cikloheksilni, ili -cikloheptilni prsten fuzionisan sa Rc-arii ili Rc- heteroarii ili Rc-heterocikiii, pri čemu je jedan ugljenik iz -ciklopentil, -cikloheksil, ili - cikloheptil grupe opciono zamenjen sa NH, NRn-s, O, S(=0)o-2, i pri čemu ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil mogu opciono biti supsttituisani sa jednom, ili dve C,-C3 alkil, -F, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6 alkoksi, =0 i -NR,. aRi.b grupom, (XX.) C3-Cio alkenil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br. -1, -OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C6 alkoksi, -O-fenil i -NRi.aR|.b, (XXI.) C2-C10 alkinil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz grupe koju čine C1-C3 alkil, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C6 alkoksi, -O-fenil i -NRi_aR|.b, (XXI.) -(CH2)o-i-CHRc.6-(CH2)o-i-Rc-arii pri čemu Rc.6 predstavlja -(CH2)o-6-OH, (XXII.) -(CH2)o-|-CHRC-6-(CH2)o-!-Rc-heteroaril, (XXIII.) -CH(-Rc.arii ili Rc -heteroaril )-C02(Ci-C4 alkil), (XXIV.) -CH(-CH2-OH)-CH(-OH)-N02, (XXV.) (C,-C6 alkiI)-0-(C,-C6 alkil)-OH, (XXVII.) -CH2-NH-CH2-CH(-0-CH2-CH3)2, (XXVIII.) -H, (XXIX.) -(CH2)o-6-C(=NR,.a)(NR|.aR,.b); R:s je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, G-G alkil, C-G alkoksi, C,-C6 alkoksi G-G alkil. hidroksi G-G, alkil. halo G-G alkil. G-G alkanoil grupe, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana. ili je supstituisana sa 1.2. 3. ili 4 grupe nezavisno izabrane između halogena. alkil. hidroksi. alkoksi i NP12 i -R2(l-R27. R26je izabran iz grupe koja se sastoji od -C(O)-, -SO-, -CO:-. -C(0)NH- i -C(0)N(C,-G alkil)-; R27 je izabran iz grupe koju čine G-G alkil. G-G alkoksi, aril G-G alkil, heterocikloalkil i heteroaril, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno G-G alkil, G-G alkoksi, halogen, haloalkil, hidroksialkil, -C(0)NH2, NH2, NH(G-C0 alkil), N(C,-G alkil)(C,-C6 alkil), -C(0)NH(G-C6 alkil), -C(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil). 2. Jedinjenje formule i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što m je 0-5; Bje aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine Rć, R'ć, R"6 i R'"6, ili B je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sajednom. dve. tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine R6a, Rćb, R'ća, R'6b, R"ća, R"6b, R"'ća 1 R'"6b; CpCg alkil, G-G alkenil ili G-G alkinil grupa, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe odabrane iz grupe koju čine -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, - CONRR', -C02R, -S02NRR', -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'), -N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, -NO2, halogen, -(CH2)o-+-aril i -(CH2)o-4-heteroaril, ili R i R' koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -H, -(G-C10 alkil), -(CH2)o-4-Rani, - (CH2)o-4-Rheteroani, -(CH^^-Rheterocikiii, ili C2-C7 alkenil ili C2-G alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih iz grupe koju čine halogen. -OH, -SH, -C=N, -CF3. C1-C3 alkoksi. amino, mono- ili dialkiiamino i G-C6alkil ili -(CH:)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa opciono supstitutisana sa jednim, dva ili tri supstituenta odabranih iz grupe koju čine halogen. -OH, -SH, -C=N, CF3, C1-C3 alkoksi, amino. mono- ili dialkiiamino i Ci-Cć alkil; benzil grupa, gde je fenil prsten opciono supstitutisan sajednom do tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, -OH, -SFI, -CN, mono- ili dialkiiamino i C|-Cćalkoksi ili trifluorometil grupa; R6, R'6, R"&, R'"6, R&a, Rćb, R'&a, R'eb, R"&a, R"ćb, R'"6a, i R"?6b su nezavisno izabrani iz grupe koju čine -OR, -N02, halogen, -C02R, -CN, -NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, - CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R) (COR), -N(R) (S02R'), -(CH2)0-4-C0-NR7R'7, -(CH2)0.4-0-(CH2)o-4-CONRR', -(CH2)0.4-CO-(C|-C,2 alkil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C,2 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-Ci2 alkinil), -(CH2)o-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)o-4-Rarii, - (CH2)o-4-Rheteroaril, -(CH2)o-4-Rheterociklil> -(CH2)o-4-CO-Raril, -(CH2)o-4-CO-Rrieteroaril, "(CH2)o-4-CO-Rheterockiii, -(CH2)<m-CO-R,0, -(CH2)0.4-CO-O-R,,, -(CH2)0^-SO2-NR7R'7, -tCH2)0.4-SO-(Ci-C8 alkil), -(CH2)o.4-S02-(C|-C,2 alkil), -(CH2)o4-S02-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)o-4-N(H ili R1O-CO-O-R1,, -(CH2)0-4-N(H ili R,,)-N(R„)2, -(CH2)o-4-N(H ili R,,)-CS-N(R|,)2, -(CH2)o-4-N(H ili R,0-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)o-4-Rio, -(CH2)o-4-0-CO-(C|-C6 alkil), -(CH2)0.4-0-P(0)-(0-Rahi)2, -(CH2)o.4-0-CO-N(R,,)2, -(CH2)(m-0-CS-N(R„)2, -(CH2)o-4-0-(R,,). - (CH2)(M-0-(Rn)-COOH, -(CH2)o-4-S-(R|,), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)o.4-N(H ili R,,)-S02-R7 ili -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa, ili C1-C8 alkil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno odabarane iz grupe koju čine CrC6 alkil, -F, -Cl, -Br, -1, -OR, -N02, -S, -Cl, -Br, -I, -C02R, -CN, -NRR', - SR, -S02R, -C(=0)R-OCF3-CF3-CONRR'-S02NRR\ -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), - N(R)(S02R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(C,-Cl2 alkil), -(CH2)o-4-CO-(C2-C,2 alkenil), -(CH2)o-4-CO-(C2-C|2 alkinil), -(CH2)o-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)o-4-Rani, - (CH2)o-4-Rheteroaril, -(CH2)o-4-Rheterociklil, -(CH2)o-4-CO-Rarj|, -(CH2)o-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)o-4" CO-Rhe^ikiii, -(CH2),,4-CO-R|o, -(CH2)„.4-CO-0-R||, -(CH2)(,.4-S02-NR7R'7, -(CH2)04-SO-(C,-C8 alkil), -(CH2)(w-S02-(C|-C|2 alkil), -(CH2)0.4-SO2-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili Rii)-CO-0-Rn, -(CH2)o.4-N(H ili R,,)-CO-N(R,,)2, -(CH2)0-4-N(H ili R|,)-CS-N(R,,)2, - (CH2)o-4-N(-H ili R,,)-CO-R7, -(CH2)(m-NR7R'7, -(CH2)0.4-R,u, -(CH2)o-4-0-CO-(Ci-C6 alkil), -(CH2)o-4-0-P(0)-(0-Rarii)2, -(CH2)o-4-0-CO-N(R,,)2, -(CH2)0.4-O-CS-N(Rl,)2, -(CH2)0.4-O-(R„). -(CH;)0-rO-(R,,)-COOH. -(CH2)o-4-S-(RM), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)o-j-N(H ili R,,)-S02-R7 ili -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom. dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili -OH. ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini halogen, C1-C3 alkil, -OH, -SH, -C=N, - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono ili dialkiiamino grupa, ili -(CH2)o-4-0-(C|-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono supstitutisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet halogenih grupa, ili bilo koja dva od R6a, Rćb, R'6a, R'ćb, R'-6a, R'*6b, R'"6a, i R'"6b zajedno čine okso; R7 i R'7 su isti ili različiti i predstavljaju -H, -C3-C7 cikloalkil, -(CrC2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(G-C6 alkil)-0-(C-C3 alkil), -C2-C6 alkenil, - C2-C6 alkinil, - C,-C6 alkilni lanac sajednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom, ili -C1-C.6 alkil grupu opciono supstituisanu sa -OH ili -NH2; ili .. -Ci-Cć alkil grupu opciono supstituisanu sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz halogena; ili heterociklil grupu opciono supstitutisanu sa halogenom, amino, mono- ili dialkiiamino, -OH, - CN, -S02-NH2, -S02-NH-C|-C6 alkil, -S02-N(C,-C6 alkil)2, -S02-(C,-C4 alkil), -CO-NH2, - CO-NH- CrC6 alkil, okso i -CO-N(C|-C6 alkil)2 grupom; ili C\- C(, alkil grupom opciono supstitutisanom sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-Cć alkenil ili C2-C6 alkinil grupom od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil. halogen, -OH. -SH, -CN, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; iliCi-C6alkoksi grupom opciono supstitutisanom sajednom, dva ili tri halogena elementa; aril ili heteroaril grupu kod kojih je svaka opciono supstitutisana sa halogenom, amino, mono-ili dialkiiamino, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alkil, -S02-N(C,-Q, alkil)2, -S02-(C1-C4 alkil), -CO-NH7, -CO-NH-Ci-C0 alkil i -CO-N(C,-C6 alkil)2 grupom; ili C1-C6 alkil grupom opciono supstitutisanom sajednom. dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3 alkoksi. amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili G-C6 alkenil ili G-G alkinil grupom od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom. dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen. -OH. -SH, -ON. - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa: ili C1-C6 alkoksi grupom opciono supstitutisanom sajednom, dva ili tri halogena; Rio je heterociklil grupa opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čini C-G alkil grupa: Rn je C-G alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, -(CH2)o-2-Rani ili -(CH2)o-2-Rheteroaril g™pa; Ranije aril grupa opciono supstitutisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkiiamino, -OH, - CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-G-C.6 alkil, -S02-N(C|-C6 alkil)2, -S02-(C|-C4 alkil), -CO-NH2, - CO-NH-Ci-C6 alkil i -CO-N(C,-C6 alkil)2 grupom; ili C-G alkil grupom opciono supstitutisanom sajednom, dve ili tri.grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -Cs=N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil grupom od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -C=N, - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili G-G alkoksi grupom opciono supstitutisanom sajednom, dva ili tri halogena; Rheteroani je heteroaril grupa od kojih je svaka opciono supstitutisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkiiamino, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C|-C6 alkil, -S02-N(G-C6 alkil)2, - S02-(Ci-C4 alkil), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6 alkil i -CO-N(C,-C6 alkil)2 grupom; ili CrC6 alkil grupom opciono supstitutisanom sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C6 alkenil ili G-G alkinil grupom od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C3 alkil. halogen, -OH, -SH, -ON, - CF;„ G-G alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili G-G alkoksi grupom opciono supstitutisanom sa jednim, dva ili tri halogena; RhcieroaUii je heterociklil grupa opciono supstitutisana sa halogenom. amino. mono- ili dialkiiamino. -OH. -C=N. -S02-NFI2. -S02-NI-1-C,-C6 alkil. -S02-N(C|-C6 alkil):, -S02-(C,-C4 alkil). -CO-NH2. -CO-NH-C,-C6 alkil i -CO-N(CrC, alkil): grupom; ili C1-C6 alkil grupom opciono supstitutisanom sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH. -ON. -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C2-C0 alkenil ili C:-C6 alkinil grupom od kojih je svaka opciono supstitutisana sajednom. dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C3 alkil. halogen. -OH, -SH. -ON. - CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkiiamino grupa; ili C1-C6 alkoksi grupa opciono supstitutisana sajednom, dve ili tri grupe koju čini halogen; R2 i R3 su nezavisno izabrani iz grupe koju čini vodonik ili C|-C6 alkil grupa; ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju tro- ili četvoročlani prsten; Rcje vodonik ili fenil grupa opciono supstituisana sa C1-C3 alkil, C2-C4 alkinil, trifluorometil ili Ci-C2 alkoksi grupom.
  3. 3. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R30 je izabran iz grupe koju čine fenil, pirazolopirimidinil, oksa-aza-benzoazulenil, izoksazolil, triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-fluorenil, piridil, piperidinil, dihidrociklopentahinolinil, furil, naftotienil, ftalazinonil, tiadiazolil, tienopirimidinonil, oksa-diaza-ciklopentanaftalenil, dihidrobenzodioksepinil, hromanonil, hromenonil, oksazolidinil. benzofenon. pirazinil mono N-oksid, benzofuranil, pirazolil, -izoksazolil-fenil, fenil-triazolil, benzimidazolil. indolil, fenil-pirolil, hromanil, izohinolinil, -tienil-tienil, benzotienil, -feni 1-tiadiazolil, hromanolil, hinolinil, -pirolil-C(0)-fenil, -fenil-O-fenil, -fenil-oksazolil, - pirolidinonil-fenil, -fenil-pirmidinil, -fenil-oksadiazoiil, biciklo[2.2,l]heptenil, ciklopentil, tieno[2,3-b]tiofen, cikloheksil, -fenil-imidazolil, benzoksazol, dihidro-1 H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1.1 -dioksid. benzo[bjtiofen 1.1 -dioksid. 2.3-dihidro-benzo(d]izotiazol 1.1-dioksid; -fenil-tiazolil. -fenil-pirazolil. -fenil-C(0)-piperidil, -fenil-C(0)-pirolidinii, -Fenil-izoksazolil. izoindolil. purinil. oksaksolil. tiazolil. piridazinonil. tiazolil. piranil, dihidropiranopiridinil. diazepanil, ciklopropil. dihidronaftoizoksazolil. benzoindazol. dihidrociklopentahromenonil. imidazopirazolil. tetrahidrociklopentahromenonil. dihidrohinolinonil. piridil N-oksid. izohromanil. hinazolinonil, pirazolopiridinil. dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzoizoksazolil, dihidropirimidin dionil. tienopirazolil. oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil, dihidronaftalenonil, dihidrobenzofuranonil. dihidrociklopentatienil. tetrahidrociklopentapirazolil, tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil, tetrahidroindolonil, pirolidinil, tienopiridinil, dioksidihidrobenzoizotiazolonil, triazolopirimidinil. tienil, dihidrotienopirimidinonil, benzoksadiazolil, karbazolil, hromeno[3,4-d]izoksazolil, hromanonil, triazolopiridazinil, oksazolidinil, -pirolil-(C|-C6 alkil)-piridil, -pirolil-cikloheksil, pirolidinonil, dihidropirazolil, benzooksodiazolil mono N-oksid, 1-H-piridazinonil, -fenil-dihidro-1-H-pirazolidinonil, -fenil-pirolidinil dion, tienoindolil. tioksobenzotiazolil, pirazolopiridninil, tiomorfolinil S-oksid, dihidrofuriibenzizoksazolil. benzoizotiazolinonil 1,1,-dioksid, tetrahidropirimidinil dion, tetrahidrotiopiranilindolil. benzodioksepinil, -fenil-pirazolidinonil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, izoindolinil dion, -imidazol-benzil, -tien-dihidroksazolil, tienohinolinil, -pirolidin-fenil, benzooksazolidinonil, pirolopiridinil. indanonil, 1-H-imidazo[l ,2-b]pirazolil, dihidrociklopenta[b]tienil. dihidroindazolonil, tetrahidropirazoloazepinil, tetrahidrobenzofuranonil, tienopirazolil, ciklopenta[c]pirazolil, tetrahidrociklopenta[c]pirazolil, tetrahidrohinoksalinil dion, tetrahidroindazolil, imidazobenzoksazinil, -fenil.dihidropirolil dion, -fenil-O-benzil, -fenil-benzil, 3',4'-dihidro-l'H-spiro-[l,3]dioksolan-2,2'-naftalenil] grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C i-C io alkil grupa opciono supstituisana sajednom fenil ili jednom CN grupom; hidroksi grupa, hidroksi C i-C to alkil grupa opciono supstituisana fenil ili (C1-C4 alkiljfenil grupom, C1-C6 alkoksi grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine hidroksi ili fenil grupa; haloalkil, haloalkoksi. (CH:)(i.4C(0)NR3iRj2, - NR3i-SCh-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili R33, -S02-NH(C|-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. OH. alkoksi ili R33: -(G-G alkil)-SO:-(G-G alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. OH, G-C4 alkoksi ili R33 grupa; -S02-(G-G alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH ili C|-C4 alkoksi. -S02-N(C|-C6 alki 1)(C 1 -C6 alkil) grupa, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. OH ili R33; -S02-NH(Ci-Cft alki0-feni 1 grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa I ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, -(G-G alkil) -O-fenil, -(Ci-C6 alkil)-0-(G-C6 alkil)-feniI. triazolidin-3,5-dion, halogen. -NHC(0)NH2. - NHC(0)NH(C,-C6 alkil), -NHC(0)N(C,-C6 alkil) (C,-C6 alkil), -N(CrC6 alkil) C(0)NH2, - N(C,-C6 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil), (C,-C6 alkiljtienil, -(CrC6 alkil)furanil, -S-(C,-C6 alkiljfenil, -SO2NR31R32, -C(0)-NR3|R32, - NR3,R32, ditian, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(C,-C6 alkil), NHC(S)N(CrC6 alkil) (G-C6 alkil), -C02(G-C6 alkil), tetrahidropiran, fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F, Cl ili Br; piridin, -G-G alkinil-fenil, -O-C3-C8 cikloalkil, -0-(G-G alki 1)-R33 grupa; pirol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe; 2,3-dihidro-benzofuran grupa; benzo[l,2,5]oksadiazol, -C(0)-(C|-Cio alkil) grupa, gdeje alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-G alkil) ili N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil) grupom; - C(0)NH-fenil, -C(0)N(G-C6 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol. -(G-C6 alkil)-S-piridin, -(G-G alkil)-S02-piridin, -(C-G tioalkoksi)-piridin, tiazol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe, pirazol, S-(C-G alkil) gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno CN ili OH, indol, (G-G tioalkoksi)-(C-G alkil), G-G alkinil, -(CH2)o-4-S02-(G-Co alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa OH; -NHC(0)NH(C3-C8 cikloalkil), -N(C-C0 alkil)C(0)NH(C3-C8 cikloalkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)(C3-C8 cikloalkil), -NHC(0)N(G-C6 alkil)(C3-C§ cikloalkil), -(G-G alkoksi)-(G-G tioalkoksi), -C02-(C|-C6 alkil), pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana fenil grupom, -C(0)-furan i imidazolil, pri čemu su R31 i R32 pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, G-C« alkil, G-C8 alkenil. hidroksi C-G alkil, C-G haloalkil, C-G alkoksi G-G alkil, - (CH2)o.4-S02-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana halogena atoma; -(CH2)o.4-S02-imidazolil, -(C-Galkil)-C(0)NH2, -(C-G alkil)-C(0)NH(C,-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-C(0)N(C,-C6 alkil)(C-C6 alikil), -(C-G alkil)-NH2, -(C,-C6 alkil)-NH(Ci-C„ alkil). -(G-G, alkil)-N(C,-G alkil)(C,-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)fenil. -(C|-C6 alkil)prirdil, -C(0) furanil. (G-G alkil)-tetrahidrofuran. ciklopropil. ciklobutil. ciklopentil. cikloheksil. -C02-(C-G alkil). -(G-G alkil)-furanil. -(CH2)o-4-S02-tienil, -pirolidinil.benzil, -(C,-C6 tioalkoksi)-(Ci-C6 alkil), -C(0)-(G-G alkil), (G-G alkoksi). -(G-C6 alkeniloksi). -(C-G alkil)-C02-(Ci-C6 alkil). i -C(0)-piperidinil grupa, opciono supstituisana sa G-G alkil grupom, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, hidroksi, C-C4 alkoksi. halogen ili R31, R32 i azot za koji su vezani čine petočlani, šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenskim. pridinskim ili pirimidinskim prstenom, i od kojih je svaki opciono supstituisan sa C|-C6 alkoksi, hidroksi, hidroksi G-C6 alkil, CrC4 alkoksi G-C6 alkil, -C(0)NH2, -C(0)NH(C,-C6 alkil)-fenil grupom; R33 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine H, NH2, NH(C|-C6 alkil), N(G-C6alkil) (G-C6alkil), N(C,-C6 alkil)(fenil), N(G-C6 alkil)(benzil); R35 je fenil, C-G cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, Ci-C-6 alkil, furanil, imidazolil grupa, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2. 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, OH, hidroksi C-G alkil, halogen, halo C,-G alkil, halo CrC6 alkoksi, -0-(C,-C6 alkil)-fenil, -C02-(G-C6 alkil), -(G-Galkil)-(G-C6 cikloalkil) ili -(CH2)0-4-CN grupa; R40 je fenil, -fenil-piridil, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-pridil, -(C1-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena atoma; -(C|-C4 alkil)-0-C(0)N(C|-C6 alkil)-fenil, -(G-C6alkil)-fenil, -(G-C4 alkil)-S02NH2, -(C,-C4 aIkil)-S02NH(C|-C6alkil), -(G-C alkil)-S02N(C|-C6alkil)(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(G-C6alkil), -S02N(C,-C6alkil)(G-C6 alkil), CN, -(CH2)o.4-(C3-G cikloalkil), -(C,-C4 alkil)-C(0)0-(CrC4 alkil), -(C,-C4 alkil)-R33, C1-G0 alkil, C2-C8 alkenil, -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(Ci-C4 alkil), -(CH2)0.4-C(O)NH2, - (CH2)o-4-C(0)NH(C|-C6 alkil), -(CH2)(m-C(0)N(Ci-C6 alkil)(G-C6 alkil), naftil, tetrahidronaftil, dihidronaftil, -(CH2)o4-imidazolil, -(CH2)o.4-pirolidinil, oksazolidinon 3,3-dihidro-benzo[e][l,2] oksatin 2,2-dioksid, pirimidind. 3,4-đihidro-2H-benz.o[e][1.2] tiazin 1,1-dioksid piridil ili pirimidil. alkoksialkil, -fenil-benzotienil, -fenil-cikloheksil, -fenil-ciklopentil. -fenil-(G-G alkil)-ciklopentil. -fenil-(G-G alkil)-cikloheksil. -fenil-oksazolil. furanil. tetrahidrofuranil. 7-oksa-biciklo[2.2.1 ]heptil, -dihidro-1-H-pirazolidinon-fenil, -feniI-biciklo[2.2.1]heptil, imidazo[2,l-b][l,3]tiazolil, azepanonil. piperidinil, -(G-G alkil)-piperidinil, biciklo[2.2.1 ]heptil, hromanonil, -(G-G alkil)-morfolinil. -fenil-C(0)-piperidinil, tetrahidrotiazolopiridinil, -pirolo-C(0)-pirolidinil. -fenil-C(0)-fenil. fenilo-O-fenil, -fenil-O-benzil, -fenil-tetrahidropiridazinonil i fenil-dihidropiridazinonil grupa, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogeni: C|-Cg alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine CN ili OH; G-Galkoksi, halo (G-G alkil), halo (G-G alkoksi), -0-(G-G alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena. CN, -CHO, C-G tioalkoksi, -NHS02-(G-G alkil), -N(G-C alkil)S02-(C-G alkil) grupom, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; OH; -S02R33;. R33; C2-G alkinil; C2-G alkenil; tioalkoksialkil; -SO2-(C-G0 alkil); - NR31R32; -C(0)-NR3,R32; -OC(0)R33; G-G alkanoil; i -(C-C6 alkil)-C(0)-(C,-C6 alkoksi), - C(O)- (C,-C6alkoksi), -0-(C-G alkil)-C(0)NR3,R32, -C02-(Ci-C6 alkil); R4ia i R41 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik; cikloheksil; fenil; G-G alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe izabrane između fenil, hidroksi, C-G tioalkoksi, G-G tioalkoksi G-G alkil; ili -G-Galkil-S02-C-G alkil grupe; R4o, R41 i atom za koji su povezane čine C3-G cikloalkilni prsten koji je opciono supstituisan sa G-C alkil, G-G alkoksi grupom, halogenom, -CO2NH2, -C02NH(G-G alkil), - C02N(G-G alkil)(G-G alkil) ili tiazolil grupom, opciono supstituisanom sa G-C6 alkil, izoksazolil grupom opciono supstituisanom sa G-Galkilom, fenil grupom koja je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili G-Ct. alkil grupa; -pirolidinil-benzil, piperidinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane između -C02-(G-G) alkil ili -C(0)-(G-G alkil) grupe; i R42je H, C-G alkil grupa opciono supstituisana sa OH; benzil grupa; -NHC(0)-(G-C0 alkil) grupa; -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe; -C02-(G-G alkil); -C02-(benziI); ili -C(0)-(C-G alkil) grupa.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. naznačeno time što R51 pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabrana iz grupe koju čine C|-C6 alkil, CrC6 alkoksi, -NHSG"2-(C|-C4 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri halogena, -S02-NH-(C|-C6 alkil)-NH2, -S02-NH-(C|-C6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(C,-C6 alkil)-N(C|-C4 alkil)(CrC4 alkil), [1.2,4]triazolidin-3.5-dion, -NHC(0)NH2, - NHC(0)NH(C,-C6 alkil), -NHC(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil). -N(C,-C6 alkil)C(0)NH2, - N(C,-C6 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), halogenom, -CF3, OH, -S02NR3|R32, -NR3|R32, hidroksi CrCio alkil grupom opciono supstituisanom sa fenil ili (G-C4 alkiljfenil grupom, -0-(Ci-C4 alkil)-fenil, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(Ci-C6 alkil), -NHC(S)N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil), (C,-C4 alkil)-0-fenil, -C(O)-(Ci-Cć alkil) grupom, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-C6 alkil) ili N(Ci-Cć alkil)(C|-C6 alkil) grupom; -0-C3-Cć cikloalkil, oksazol grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil ili fenil. hidroksi Cj-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(CrC6 alkil)-alkoksi, N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil)-alkoksi grupom, pri čemu su R3| i R32 pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, C,-C6 alkil, hidroksi C,-C6 alkil, G-C6 haloalkil, -(C,-C6 alkil)-C(0)NH2, -(CrC6 alkit)-C(0)NH(CrC6 alkil), -(CrC6 alkil)-C(0)N(CrC6 alkil)(CrC6 alkil), -(CrC6 alkil)-NH2, - (C,-C6 alkil)-NH(CrC6 alkil), -(C,-C6 alkil)-N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), -(C|-C6 alkiljfenil, - (Ci-Cć alkiljpiridil, -C(0)furanil, (Ci-C6 alkil)-tetrahidrofuran, pri čemu su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C|-C4 alkil, hidroksi, Ci-C4 alkoksi, halogen ili pri svakom pojavljivanju, R3i, R32 i azot za koje su vezane nezavisno formiraju pirolidinilski, piperazinilski, piperidinilski. azepanilski, piridinilski ili pirimidinilski prsten, od kojih je svaki opciono fuzionisan sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom i od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-C& alkoksi, Cj-C0 alkil, hidroksi, hidroksi C'i-C'h alkil, G-C4 alkoksi C,-C6 alkil, -C(0)NH2 ili -C(0)NH-( C,-C6 alkil)-fenil grupom.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4. naznačeno time što i R41 i R42 predstavljaju vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što R35 je fenil, cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C;,-Ch alkil, furanil. od kojih je svaka »rupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2. 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil. C1-C4 alkoksi. OH. hidroksi C1 -C^ alkil, halogen. halo Ci-C0alkil. halo Ci-C6 alkoksi. -0-(C,-C6 alkil)-fenil. -C02-(C,-C6 alkil). -(C,-C4 alkil)-(C5-C(1 cikloalkil).
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačen time što R35 je fenil, cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C3-C6 alkil. furanil. od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, OH, hidroksi C1-C6 alkil, halogen, halo C1-C6 alkil, halo CrC6 alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(C|-C6alkil), -(C,-C4 alkil)-(C5-C6 cikloalkil); R40 je fenil, -fenil-piridil, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-pridil, -(G-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa, -(G-C4 alkil)-0-C(0)N(CrC6 alkil)-fenil, -(C,-C4 alkil)-fenil, -(CrC4 alkil)-S02NH2, -(CrC4 alkil)-S02NH(C,-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-S02N(Ci-C6 alkil)(C,-C6 alkil), CN. -(CH2)0.4-(C3-Cs cikloalkil), -(C,-C4 alkil)-C(0)0-(C,-C4 alkil), -(C,-C4 alkil)-R33, CrC8 alkil, -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(C|-C4 alkil), -(CH2)0.4-C(O)NH2, -(CH2)0.4-C(O)NH(C|-C6 alkil), -(CH2)<m-C(0)N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil), tetrahidronaftil, dihidronaftil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo (C1-C4 alkil), -0-(G-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena, -CHO, C1-C4 tioalkoksi, -NHS02-(C,-C4 alkil), -N(CrC4 alkil)S02-(C|-C4 alkil) grupa, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; OH, -S02R33, R33; R41 je vodonik; cikloheksil, fenil ili G-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe izabrane između fenil, hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupe; i R42 je vodonik ili -CH2CN.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što R35 je fenil, C3-C* cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C3-G, alkil, furanil, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa I, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C|-C4 alkil. CrC4 alkoksi. 011. hidroksi CrC(1 alkil, halogen. CF3, -Obenzil. -C02-(C,-C6alkil). -(C,-C4 alkil)-(C5-C6 cikloalkil); R4(, je fenil. -fenil-piridil, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil. -fenil-pinmidinil. -fenil-izoksazolil. -C(0)-piridil. -(C,-C4 alkil)-0-C(0)NH-feniI, -(CrC4 alkil)-0-C(0)N(Ci-C(, alkiO-fenil. -(C,-C4 alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-S02NH:. -(C,-C4 alkil)-S02NH(C,-C6 alkil). -(G-C4 alkil)-S02N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), CN, -(CrC4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil), -(G-C4 aIkil)-C(0)0-(C,-C4 alkil), -(C,-C4 alkil)-R33, C,-Q alkil. -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(Ci-C4 alkil), -C(0)NH2, pri čemu je svaki od gore navedenih prstenova nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogeni; C|-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, CF3, -0-(G-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena. -CHO, -NHS02-(C|-C6 alkil). -N(C|-C4 alkil)S02-(C|-C4 alkil) grupa, pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; R4i je vodonik; cikloheksil; fenil ili C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1 di 2 grupe izabrane između fenil, hidroksi ili G-C4 tioalkoksi grupe; i R42je H ili -CH2CN; R51 grupa je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C6 alkil, C|-C6 alkoksi, -NHS02-(C|-C4 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri halogena, -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NH2, -S02-NH-(CrC6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(Ci-C6 alkil)-N(CrC4 alkil)(Ci-C4 alkil), [l,2,4]triazolidin-3,5-dion, -NHC(0)NH2, - NHC(0)NH(C,-C6 alkil), -NHC(0)N(CrC6 alkil)(C|-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(CrC6 alkil)(CrC6 alkil), halogen, -CF3, OH, -S02NR3|R32, -NR3,R32, hidroksi CrCl0 alkil grupa opciono supstituisana sa fenil ili 2-metafenil, -0-(C|-C4 alkil)-fenil, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(C,-C6 alkil), -NHC(S)N(CrC6 alkiI)(C,-Q, alkil), (C,-C4 alkil)-0-fenil, -C(0)-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-C6 alkil) ili N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil) grupom; -0-C3-C6 cikloalkil, oksazol grupa, opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C|-C4 alkil ili fenil, hidroksi C|-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(C|-C0 alkil)-alkoksi, N(C|-C6 alkil)(C 1 -Cb alkil)-alkoksi grupa; pri čemu su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. G-G alkil, hidroksi G-G alkil, -(G-G alkil)-C(0)N(G-C6 alkil)(G-G alkil). -(G-G alkil)-NH(G-G alkil), -(G-G alkil)-N(G-G alkil)(G-G alkil), -(G-G alkil)fenil, -(G-G alkiljpiridil. -C(0)furanil, (C-G alkil)-tetrahidrofuran, pri čemu je fenil grupa nesupstituisana ili su supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkoksi ili halogen, ili pri svakom javljanju, R31, R32 i azot za koje su vezane nezavisno formiraju pirolidinilski. piperazinilski, piperidinilski ili azepanilski prsten, od kojih je svaki opciono fuzionisan sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom i od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, G-G alkil, hidroksi G-G alkil, G-G alkoksi G-G alkil, -C(0)NH2 ili - C(0)NH-benzii grupom.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time što R35 je fenil, halofenil, dihalofenil, trihalofenil, tetrahalofenil, pentahalofenil, halo. benziloksifenil, halo, alkilfenil, benziloksifenil, cikloheksil, (G-G alkoksijkarbonilfenil, (C-G alkoksijfenil, -S-fenil ili benzodioksol, R41 je H, cikloheksil, fenil ili C-G alkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje mogu biti fenil, hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupa; i R42 je vodonik ili -CH2CN.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što R35 je 3,5-dihalofeniI; R40 je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -(G-G aIkil)-0-C(0)NH-fenil, -(G-G alkil)-0-C(0)N(C-G alkil)-fenil, -(C-C4 alkil)-S02NH2, CN, -(G-G alkil)-(G-C6 cikloalkil), -(G-G alkil)-C(0)0-(C-G alkil), -(C-G alkil)-R33 ili G-G alkil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogeni; -CHO ili -NHS02-(G-Galkil).
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time što R35 je 3,5-difluorofenil. 3,5-dihlorofenil ili 3-hloro,5-fluorofenil; i R40 je fenil grupa koja je nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine fluor, hlor, brom, jod, metil, etil, metoksi, etoksi, CF3 ili -Obenzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno halogen ili -NHSO:CH3.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11. naznačeno time što R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabrano iz grupe koju čine Ci-C(1 alkil. C|-C(l alkoksi. - NHS02CH3, -S02-NH-(etil)-Nl l(CH3), [ 1,2,4]triazolidin-3.5-dion. -NHC(0)NH:. -CF3. OH, - S02NR3,R32, -C(0)NR3,R32, hidroksioktil, -CH(0H)-2-metafenil. -Obenzil ili - NHC(S)NH(CH3); R3i i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, G-C6 alkil, hidroksi Ci-Cć alkil, -(CH2)-C(0)N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, benzil grupa koja je opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili halogena, feniletil, -CH2CH2piridil ili -C(0)furanil, ili pri svakom javljanju, R3|, R32 i azot za koje su vezane nezavisno formiraju pirolidinilski, piperazinilski, piperidinilski ili azepanilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksimetil. hidroksietil, metoksimetil ili -C(0)NH2 grupom.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time što R40 je 3-etilfenil ili 3-metoksifenil, a R42 je vodonik.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 12, naznačeno time što R51 pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, -SO?NH-propil-OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH(CH3)2-CH2OH, -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -S02NH-etil-NH(CH3), -S02NH(CH2CH2OH)2, S02NHCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3), -S02-pirolidin, -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), -C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(0)-(2-hidroksimetilpirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil), - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil) (metil), -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propil) (propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(etil)(cikloheksil). -C(0)NH(ciklobutil), - C(0)NH(ciklopentil). -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil), -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil), - QO)N(etoksietil)(etoksietil), -C(0)N(etil)(metoksietil), -C(0)N(propil)(hidroksictil). - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH:,)SO:(CH:,). -N(CH3)S02-tienil. - N(nidroksipropil)S02CH;,. -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH2CH:CH;,.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14. naznačeno time što postoje dve R5, grupe.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15. naznačeno time što se grupe R51 nalaze na pozicijama 3 i 5 fenil grupe.
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što R51 pri svakom pojavljivanju je nezavisno izabrano iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkoksi, -C(0)NR3,R32, -C(0)CH2NH2, ciklopentiloksi, -NHC(0)NH(etil), oksazol grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil ili fenil. hidroksietoksi, dietilaminetoksi grupa, pri čemu su R3| i R32 pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G alkil, -CH2-tetrahidrofuran grupa.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što R3s je cikloheksil.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 15, naznačeno time što R40 je fenil ili G-G alkil grupa, pri čemu je svaka od njih nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe kou čine halogen. C1-C4 alkil, G-G alkoksi, halo(G-G alkil) grupa; i R42 i R4i predstavljaju oba po jedan vodonik.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 16, naznačeno time što R40 je fenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil ili G-Q, alkil grupa; i R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine G-G alkil, G-Ch alkoksi ili halogena grupa, pri čemu su R3| i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G alkil i -(G-G alkiljfenil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkoksi ili halogena grupa, pri čemu pri svakom javljanju R3|, R32 i azot za koji su nezavisno vezane čine prsten pirolidinila. piperazinila. piperidinila ili azepanila, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa hidroksi. hidroksi C-G alkil. C1-C4 alkoksi G-G alkil. -C(0)NH: ili -C(0)NH-benzil grupom.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što R35 je 3-halo, 5-benziloksifenil; 3-benziloksifenil ili 4-benziloksifenil; R41 je H. cikloheksil. fenil ili G-G alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su fenil, hidroksi ili G-G tioalkoksi grupa; i R42 vodonik ili -CH2CN.
  22. 22. Jedinjenje prema zahtevu 21, naznačeno time što R40 je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -(G-G alkil)-0-C(0)NH-fenil, -(G-G alkil)-0-C(0)N(G-G alkil)-fenil, -(G-G alkil)-S02NH2, -(G-G alkil)-(G-G cikloalkil), -(G-G alkil)-C(0)0-(C1-C4 alkil), -(G-G alkil)-R33 ili G-G alkil, pri čemu je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-G alkil, G-G alkoksi, CF3, -Obenzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve halogene, -CHO ili -NHS02-(G-G alkil) grupe.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 22. naznačeno time što R40 je fenil ili G-G alkil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, Cr G alkil, G-G alkoksi, CF3, -Obenzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve halogene, -CHO ili -NHS02-(G-G alkil) grupe; i R41 je vodonik ili G-G alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su fenil. hidroksi ili C-G tioalkoksi grupe; R42 je vodonik; i R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine C-G alkil, C-G alkoksi, - NHS02-(C-G alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri halogene, -S02-NH-(C,-C6 alkil)-NH2, -S02-NH-(C-G alkil)-NH(G-G alkil), -S02-NH-(G-G alkil)-N(G-C4 alkil)(G-C4 alkil), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(G-G alkil), - NHC(0)N(G-G alkil)(G-G alkil), -N(G-G alkil)C(0)NH2, -N(G-G alkil)C(0)NH(C-C6 alkil), -N(C-G alkil)C(0)N(C,-G alkil)(G-G alkil), halogene, -CF3, OH, S02-NR3,R32, - C(0)NR3|R32. -NR31R3:. hidroksi C,-Cl0 alkil. -Obenzil. -NHC(S)NM:. -NHC(S)NH(C,-Ch alkil), -NHC(S)N(C,-C6 alkil)(CrC6 alkil), (C1-C4 alkil)-0-fenil. -C(0)-(C,-C(1 alkil). -0-ciklopentil. -O-cikloheksil, hidroksi C|-C4 alkoksi. aminoalkoksi, NFI(G-G alkil)-alkoksi. N(G-G alkil)(C|-Cft alkil)-alkoksi grupe. pri čemu R31 i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. C|-G alkil, hidroksi C,-C6 alkil, -(G-G alkil)-NH(Ci-C6 alkil), -(C-G alkil)-N(G-G alkil)(G-C6 alkil) i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkoksi ili halogena grupa, pri čemu pri svakom javljanju R31, R37 i azot za koji su vezani nezavisno formiraju pirolidinil, piperazinil ili piperidinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa hidroksi, hidroksi C|-C6 alkil, C1-C4 alkoksi Ci-C6 alkil, -C(0)NH2 ili C(0)NH-benzil grupom.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 23, naznačeno time što R4o je fenil ili G-G alkil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C|-C4 alkil, C|-C4 alkoksi ili CF3; i R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine G-G alkil, Ci-G alkoksi, - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, halogen, -CF3, OH, -SO2NR31R32, -C(0)NR3iR32, -NR3iR32, hidroksi C-Go alkil, hidroksi C|-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(C|-C6 alkil)-alkoksi. N(G-G alkil)(C|-C6aIkil)-alkoksi, pri čemu R31 i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G alkil i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metoksi, etoksi ili halogena grupa, ili gde pri svakom javljanju R31, R32 i azot za koji su nezavisno vezani formiraju pirolidinilski, piperazinilski ili piperidinilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi G-G alkil, C-G alkoksi G-G alkil ili -C(0)NH2 grupom.
  25. 25. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time što R35 je 3-fluoro, 5-benziloksifenil ili 3-hloro, 5-benzoksifenil grupa.
  26. 26. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što R35 je -S-fenil, benzo[l,3]dioksol, furanil ili tienil grupa; R4| je H, cikloheksil, fenil ili C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve fenil, hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupe; i R42je vodonik ili -C1I2CN.
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time što R40 je fenil. -fenil-piridin, bifenil, -fenil-pirimidinil, -(C1-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil. -(C1-C4 alkil)-0-C(0)N(CrC6 alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-S02NH2, -(C,-C4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil), - (C1-C4 alkil)-C(0)0-(Ci-C4 alkil), -(C,-C4 alkil)-R33 ili Ci-Cg alkil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sajednom. dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, -Obenzil grupa, gde je fenil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve halogene, -CHO ili -NHS02-(C1-C4 alkil) ili -NHS02CF3 grupe.
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time što R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabrano iz grupe koju čine C1-C4 alkil, -C(0)N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil), -C(0)NH2, -C(0)N(C2-C6 aikenil)(C3-C8 cikloalkil), -C(0)NH(C3-C8 cikloalkil), -C(0)NH(C|-C6 alkil), C(0)-(pirolidin) opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine alkoksialkil ili hidroksi grupa, halogen, -C(0)N (C,-C6 hidroksialkil)(C,-C6 alkil), -C(0)NH(alkoksialkil), -C(0)N(alkoksialkil)(alkoksialkil), -C(0)N(Ci-C6 alkil)(alkoksialkil), -C(0)N(C,-C6 hidroksialkil)(alkil), -NHS02CF3, -N(C,-C6 alkil)-S02-tienil, -N(C,-C6 hidroksialkil)S02-(C|-C6 alkil), -NHC(0)C,-C4 alkil, oksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, tiazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, pirazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, imidazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, izoksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirimidinii opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -NHSO2CH3, -NHS02-imidazolil grupa gde je imidazolski prsten opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, -N(C|-C6 alkil)S02(C|-C6 alkil), -S02NH-C,-C6 hidroksialkil, -S02NH-G-C6 alkil-NH(G-C4 alkil), -S02-piperazinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-pirolidin opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-piperidin opciono supstituisan sajednom ili dve C1-C4 alkil grupe, -S02N(Ci-C4 hidroksialkil)(C|-C4 hidroksialkil), -S02NH2, -S02N(G-C6 alkil)(CrC6 alkil), C2-C6 alkinil, -S02-(C,-C6 hidroksialkil), -S02NH(G-C6 hidroksialkil), -S02N(G-C6 alkil)(C,-C6 hidroksialkil), -(C,-C4 alkil)-S02-(C|-C4 alkil) ili -C(0)-(C,-Cio alkil).
  29. 29. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time što R51 pri svakom javljanju je nezavisno izabran iz grupe koju čine -SO;NH-propil-OH. - SO:NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH(CH3)2-CH2OH, -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -S02NH-etil-NH(CH3), -S02NH(CH2CTI2OI I)2. S02NHCH(CH3)CH2OH. -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3), -S02-pirolidin, -S02-(2.6-d imeti Ipiperidin). -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), -C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(0)-(2-hidroksimetiipirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil), - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil) (metil), -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propil) (propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(etil)(cikloheksil), -C(0)NH(ciklobutil), - C(0)NH(ciklopentil), -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil), -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil). - C(0)N(etoksietil)(etoksietil), -C(0)N(etiL)(metoksietil), -C(0)N(propil)(hidroksietil), - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH3)S02(CH3), -N(CH3)S02-tienil, - N(hidroksipropil)S02CH3, -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH3.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time što R40 je fenil ili Ci-Cs alkil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, -Obenzil, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve halogene, -CHO ili -NHS02-(G-C4 alkil) grupe; i R4i je vodonik ili C1-C6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su fenil, hidroksi ili C1-C4 tioalkoksi grupe; R42 je vodonik; i R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine G-C6 alkil, G-C6 alkoksi, - NHS02-(Ci-C4 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene, -S02-NH-(G-C0 alkil)-NH2, -S02-NH-(G-C6 alkil)-NH(C,-C4 alkil), -S02-NH-(C,-C6 alkil)-N(CrC4 alkil)(CrC4 alkil), -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(C,-C6 alkil), - NHC(0)N(C|-CA aIkil)(G-C6 alkil), -N(G-C6 alkil)C(0)NH2, -N(C,-C0 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(Ci-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), halogen, -CF3, OH, S02-NR3,R32, - C(0)NR3|R32, -NR31R32, hidroksi C,-C,() alkil, -Obenzil, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(CrC6 alkil), -NHC(S)N(CrC6 alkil)(C,-C6 alkil), (CrC4 alkil)-0-fenil, -C(0)-(C,-C6 alkil). -0-ciklopentil, -O-cikloheksil. hidroksi C\- d alkoksi, aminoalkoksi. NH(Ci-C6 alkil)-alkoksi, N(Ci-C6 alkil)(Ci-C6 alkil)-alkoksi, pri čemu su R31 i R3: pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, Q-C6 alkil. hidroksi C,-C(1 alkil, -(Ci-C6 alkil)-NH(C,-C6 alkil). -(C,-C6 alkil)-N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil) i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, pri čemu pri svakom javljanju R31, R32 i azot za koji su vezani nezavisno formiraju pirolidinil, piperazinil ili piperidinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi C1-C6 alkil, C,-C4 alkoksi C,-C6 alkil. -C(0)NH2 ili C(0)NH-benzil grupom. 3 1. Jedinjenje prema zahtevu 30, naznačeno time što R40 je fenil ili CpCg alkil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, €1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili CF3; i R51 je pri svakom javljanju nezavisno izabran iz grupe koju čine Ci-Cć alkil, C\- C(, alkoksi. - NHSO2CH3, -NHSO2CF3, halogen, -CF3, OH, -S02NR3lR32, -C(0)NR3|R32, -NR3|R32, hidroksi C1-G0 alkil, hidroksi C1-C4 alkoksi, aminoalkoksi, NH(Ci-C6 alkil)-alkoksi, N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil)-alkoksi, pri čemu R31 i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, G-Cć alkil, hidroksi Ci-Cć alkil i benzil grupa, gde je fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metoksi, etoksi ili halogena grupa, ili gde pri svakom javljanju R
  31. 31, R32 i azot za koji su nezavisno vezani formiraju pirolidinilski, piperazinilski ili piperidinilski prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa hidroksi, hidroksi C|-C6 alkil, G-C4 alkoksi G-G alkil ili -C(0)NH2 grupom.
  32. 32. Jedinjenje formule: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R.30 se bira iz grupe koju čine fenil. pirazolopirimidinil. oksa-aza-benzoazulenil. izoksazolil. triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-tluorenil. piridil. piperidinil, dihidrociklopentahinolinil. turi i. naftotienil, ftalazinonil. tiadiazolil. tienopirimidinonil. oksa-diaza-ciklopentanaftalenil, dihidrobenzodioksepinil. hromanonil. hromenonil. oksazolidinil. purinil. oksaksolil, tiazolil. piridazinonil, tiazolil, piranil. dihidropiranopiridinil. diazepanil. ciklopropil. dihidronaftoizoksazolil, benzoindazol. dihidrociklopentahromenonil, imidazopirazolil. tetrahidrociklopentahromenonil, dihidrohinolinonil, piridil. izohromanil. hinazolinonil, pirazolopiridinil, dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzoizoksazolil. dihidropirimidin dionil, tienopirazolil, oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil. dihidronaftalenonil, dihidrobenzofuranonil. dihidrociklopentatienil, tetrahidrociklopentapirazolil, tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil, tetrahidroindolonil. pirolidinil, tienopiridinil. dioksodihidrobenzoizotiazolonil, triazolopirimidinil, tienil. dihidrotienopirimidinonil i benzoksadiazolil, gde je svaki od gore navedenih nesupstituisan ili supstituisan sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C10 alkil grupa opciono supstituisana sa fenil, hidroksi, hidroksi CpCio alkil grupom, opciono supstituisanom sa fenil ili (C1-C4 alkil) fenil, C1-C6 alkoksi gupom, opciono supstituisanom sajednom ili dve hidroksi grupe, -C(0)NR3|R32, - NR3|-S02-(C|-C6 alkil) grupom, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R33 grupe, -SO2-NH(C|-C6 alkil) grupom, gde je alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve R33 grupe, -SC>2-N(C|-C6 alkil)(C|-Cć alkil) grupom, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve R33 grupe, -SC>2-NH(Ci-C6 alkil)-fenil grupom, gde je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogen, -(0)-( CrC6 alkil)-fenil, -(CrC6 alkil)-0-fenil, -(CrC6 alk'd)-0-(Ci-C6 alkil)-fenil. triazolidin-3,5-dion, halogen, -NHC(0)NH2, -N(CrC6 alkd)C(0)NH2, -N(C,-C6 alkil)C(0)NH(Ci-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(CrC6 alkil), -(C,-C6 alkil) tienil, -(CrC6 aikiljfuranil, -S-(C,-C6 alkil)fenil, -S02NR3|R32, -C(O) -NR3|R32, -NR3|R32. ditian, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH(C,-C6 alkil), -NHC(S)N(C,-C6 alkil) (C|-C6 alkil), - C02(Ci-C6 alkil), tetrahidropiran, gde je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F, Cl ili Br, piridin, -C2-C4 alkinil-fenil, -O-C3-CV cikloalkil, -0- (CpG, alkil)-R33, benzo[l,2,5]oksadiazol, -C(0)-(CVC6 alkil), gde je alkil grupa opciono suptituisana sa NH2, N(C|-C6 alkil) ili N(Ci-C6 alkil)(Ci-C(l alkil) grupom; - C(0)NH-fenil, -C(0)N(CrG alkil)-fenik 4,4-dimetil-4,5-đihidro-oksazol, -(G-G alkil)-S-piridin, -(G-G alkil)-S02-piridin. -(Ci-C6 tioalkoksi)-piridin grupom, pri čemu su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, G-G alkil, hidroksi G-G alkil. G-G haloalkil. -(G-G alkil)-C(0)NH:, -(G-G alkil)-C(0)NH(G-G alkil), -(G-G alkil)-C(0)N(G-G alkil)(C,-G alkil). -(G-G alkil)-N(G-G alkil)(G-G alkil), -(G-C6 alkil)fenil, -(G-G alkil)piridil, -C(0)furanil. (G-G alk.il>-tetrahidrofuran, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sajednom, dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-G alkil, hidroksi, C-G alkoksi i halogena grupa, ili kod kojih R31, R32 i azot za koji su vezani formiraju petočlani. šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkil ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom i od kojih je svaki opciono supstituisan sa C-G alkoksi, hidroksi, hidroksi G-G alkil, C-G alkoksi C-G alkil, -C(0)NH2, - C(0)NH-(G-G alkil)-fenil grupom; R33 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine fk NH2, NH(G-G alkil), N(G-G alkil)(G-G alkil), N(G-G alkil)(fenil); R35 je fenil, C-G cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil. G-G alkil. furanil grupa, od koji je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-G alkil. G-G alkoksi, OH, hidroksi G-G allci 1, halogen, halo C-G alkil. halo C-G alkoksi, -0-(G-G alkil)-fenil. -C02-(CrG alkil), -(C-C4 alkil)-(G-G cikloalkil); R42 je H. G-C6 alkil, benzil, -NHC(0)-(G-G alkil) ili -NHC(0)-fenil, gde je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve alkil grupe; R55 je cikloheksil; ciklopentil; azepanon; fenil; piperidinil; -SOs-fenil; pirolidinil ili 4.5,6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin; gde je svaki od njih opciono supstituisan sa -C(0)NH2; - C(0)NH(G-G alkil); -C(0)N(G-C6 alkil)(G-C6 alkil); G-G alkoksikarbonil; -0-(C-G alkil)-C(0)NR3|R32; -(CrC6 alkil)-fenil; 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on; G-C6 cikloalkil grupom koja je opciono supstituisana sajednom CN grupom, feniloksi grupa gde je fenil grupa opciono supstituisana sa -NHC(O) C-G alkil, -N(G-G alkil)-C(0)C-G alkil grupom, ili gde R31, R32 i azot za koji su vezani formiraju pirolidinski. piperidinski, piperazinski, morfolinski ili tiamorfolinski prsten, gde je svaki prsten nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH, G-C6 alkil, G-G alkoksi, -(Ci-Ch alkil)-imidazol grupa, gde je imidazol opciono supstituisana sajednom ili dve C1-C4 alkil ili hidroksi (Ci-C6 alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim fenilskim prstenom, ili gde R42, R55 i azot za koji su vezani formiraju tetrahidroizohinolinil. dihidroizohinolinil ili izohinolinil grupu koja je opciono supstituisana sajednom. dve, tri ili četiri grupe koje sli nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CN, OH i fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa halogenom, hidroksilnom, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkil grupom.
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 32, naznačeno time što R30 je izabrana iz grupe koju čine fenil, pirolidinoniI, piridil, piperidinil, furil, ciklopropil i tienil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-G0 alkil, hidroksi, hidroksi C1-G0 alkil, -S02-NH(C|-C6 alkil), -S02-N(C,-C6 aikil)(G-C6 alkil), halogen, -NHC(0)NH2, -N(G-C6 alkil)C(0)NH2, -N(Ci-C6 alkil)C(0)NH(C|-C6 alkil), - N(C|-C6 alkil)C(0)N(CrC6 alkiI)(C,-C6 alkil), -S02NR3,R32. -C(0)NR3lR32, -NR3,R32, C2-C4 alkinil-fenil, -0-C3-C6 cikloalkil, -0-(C|-C6 aIkil)-R33, benzo[1.2,5]oksadiazol, -C(0)-(Ci-C6 alkil); pri čemu R3i i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Q-C6 alkil, hidroksi C,-C6 alkil, C,-C6 haloalkil, -(CrC6 alkil)-C(0)NH2, -(C,-C6 alkil)-C(0)NH(Ci-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-C(0)N(C,-C6 alkil)(CrC6 alkil), -(CrC6 alkil)-NH2, - (CrC6 alkil)-NH(C,-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), benzil i - C(0)furanil, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sajednom. dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi C1-C4 alkoksi ili halogen, ili pri čemu R3i, R32 i azot za koji su vezani formiraju petočlani, šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa C1-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C|-C0 alkil, C1-C4 alkoksi C|-Ct, alkil ili -C(0)NH2 grupom; R35 je fenil, C3-C0 cikloalkil ili -S-fenil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C|-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, OCF3, halogen, -Obenzil, -C02-(C,-C6 alkil), -(G-C4 alkii)-(C5-C6 cikloalkil) grupa; R4;je H, C,-C6 alkil, benzil, -N'MC(0)-(C|-C6 alkil) ili -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve alkil grupe; R55 je cikloheksil; azepanon; fenil; piperidinil; -SGs-fenil: pirolidinil ili 4.5,6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin; gde je svaki od njih opciono supstituisan sa -C(0)NH2; C|-C6 alkoksikarbonil; -0-(CrC6 alkil)-C(0)NR3|R32; -(C,-C6 alkil)-fenil: 4.5-dihidro-2H-piridazin-3-on; ciklopentil koji je opciono supstituisan sajednom CN grupom, feniloksi grupa, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa -NHC(O) C|-C& alkil grupom, gde R31, R3: i azot za koji su vezani formiraju pirolidinski, piperidinski, piperazinski ili morfolinski prsten, gde je svaki prsten nesupstituisan ili je supstituisan sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH ili -(G-C6 alkil)-imidazol grupa, gde je imidazol opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil ili hidroksi ( C\- C(, alkil) grupe, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa jednim fenil prstenom, ili R42, R55 i azot za koji su vezani formiraju tetrahidroizohinoiinil grupu koja je opciono supstituisana sajednom, dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, CN, OH i fenil grupa, gde je fenil opcionasupstituisan sa halogenom, hidroksilnom, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkil grupom.
  34. 34. Jedinjenje prema zahtevu 33, naznačeno time što R30 je izabran iz grupe koju sačinjava fenil, piridil ili piperidinil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C10 alkil, hidroksi, hidroksi C1-C10 alkil G-C6 alkoksi, halogen, -S02 NR31R32, -C(O)- NR31R32, - NR3IR32, -0-C3-C6 cikoalkil, - C(0)-(C 1-Cć alkil) grupa; pri čemu R3] i R32 pri svakom javljanju su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, G-C6 alkil, hidroksi C,-C6 alkil, -(G-C5 alkil)-NH2, -(C,-C6 alkil)-NH(C,-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-N(C,-C6 alkil)(G-C6 alkil), benzil i -C(0)furanil grupa, pri čemu je fenil grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi, C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, ili gde R31, R37 i azot za koji su vezani nezavisno formiraju pirolidinilski, piperidinilski, morfolinilski, piridinilski ili pirimidinilski prsten, gde je svaki prsten opciono supstituisan sa G-C6 alkoksi, hidroksi, hidroksi C]- Ct alkil, C1-C4 alkoksi G-C& alkil ili -C(0)NH2 grupom; R35 je fenil, cikloheksil. ciklopentil ili -S-fenil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, C,-Ci alkoksi. CF3. OCF3. halogen. -Obenzil. -C02-(C,-G alkil). -(CrC4 alkil)-(G-G cikloalkil) grupa.
  35. 35. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R33 je fenil, cikloheksil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, G-G alkil, furanil grupa od kojih je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C alkil, C-G alkoksi, OH, hidroksi C-G alkil. halogen, halo G-G alkil, halo C-C6 alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(G-G alkil), -(C,-G alkil)-(G-C6 cikloalkil); R4o je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-piridil, -(C-G alkil)-0-C(0)NH-fenil. -(G-G alkil)-0-C(0)N(G-G alkil)-fenil, -(C,-C4 alkil)-fenil, -(C,-C4 alkil)-S02NH2, -(G-C4 alkil)-S02NH(G-C6 alkil), -(G-G alkil)-S02N(G-G alkil) (C-C6 alkil), CN, -(G-G alkil)-(C3-G cikloalkil), -(G-G alkil)-C(0)0-(C-G alkil), -(G-G alkil)-R33, C-G alkil, -(G-G alkil)-NHC(0)-(Ci-C4 alkil), -C(0)NH2, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, G-G alkoksi, halo(C-C alkil), -0-(G-C4 alkil)-fenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sajednom ili sa dve halogene grupe,-CHO, -NHS02-(C-C4 alkil), -N(G-C4 alkil)S02-(G-C4 alkil) grupa, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa jednim, dva ili tri halogena; R42 je H, G-G alkil grupa opciono supstituisana sa OH; benzil grupa; -NHC(0)-(C-G alkil) grupa; -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa I ili 2 alkil grupe; -C02-(C-G alkil); -C02-(benzil); ili -C(0)-(G-G alkil); R52 je H, fenil, -NHC(0)-(G-G alkil)-(Ci-G tioalkoksi), -N(C,-G alkil)C(0)-(C-G alkil)-(G-G tioalkoksi), OH, C-C6 alkil, C-G alkoksi, mono ili di(C-C6 alkil)amino, -NHC(O)-(C-G alkil), pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom, -N(G-C alkil)C(0)-(C-G alkil), pri čemu su alkil grupe, svaka ponaosob, opciono supstituisane sa fenil, -(CH2)o4-S02-(C|-Co alkil), -NHC02-benzil ili -NH2, i RoU je -L-V-R65, CrCs alkil, ili hidroksi G-Cs alkil, pri čemu su alkil ili hidroksialkil grupa opciono supstituisane sajednom ili dve L-V-R6s grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(G-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(C,-C6 alkil)-C(O)-, -(CH:)0.4-SO:-(CH4)o.4-, -(CH2)0.4-0-(CH2)o,4-, -(CH2)(m-S-(CH2),m-. -NHC(0)NH-, - N(G-C6 alkii)C(0)NH-, -N(C,-C6 alkil)C{0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(0)N(G-C6 alkil)-. -NH-. -N(benzil)-. -N(fenil)-, -(CH2)0-4-NHS02-(CH2)o-4-. -N(G-C6 alkil)S02-, -S02NH-. - S02N(CrC6 alkil)- ili C2-C6 alkenil: ili V je prazno, -(CH2)0-4-C(O)NH-, -(CH2)o-4-C(0)N(Ci-C6 alkil)-, ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil grupe, =NH, =NOH, =N-alkoksi, C|-Cs alkil opciono supstituisana sajednom ili dve OH grupe; ili -CH(fenil)- pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen ili OH; ciklopentil, cikloheksil ili -CH(fenil)-; R65 je cikloheksil, ciklopentil, fenil, -(Ci-Cć alkil)-fenil, NH2, mono ili di(G-Cio alkiljamino. gde je alkil grupa opciono susptituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno ciklopropil. fenil ili OH; oksadiazolil, triazolopirimidinil, triazolil, tiadiazolil, 3H-hinazolin-2-onil, pirimidinil, piridil, piridil N-oksid, -(Ci-C-6 alkil)-piridil, piperazinil, ftalazinil, tetrahidrotiofenil 1,1-dioksid, tetrazolil, C3-C6 cikloaIkiI-G-C6 alkil, -(G-C4 alkil)-S02-(G-C4 alkil), -S02-(G-C6 alkil), benzotiazolil, heksahidroizoindol-1,3-dionil, benzimidazolil, benzoksazolil, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidinil, [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidinil, tiazolil, tiadiazolil, imidazo[l,2-a]piridin. 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, pirolidinonil, diazepanil, benzo[l,2,5]tiadiazolil, -NHS02-(4-metilfenil), [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzopirolidinonil. morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, pirolidinil, [l,2,4]oksadiazol, C1-C10 alkil, izoksazolil, 2,3-dihidro-lH-indolil, hinazolinonil. hinazolinil, piperidinil, -C02-(C|-C6 alkil), dibenzofuranil, dihidroindolinonil, triazolobenzimidazolil, benzotriazolil, tetrahidrobenzofuranonil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, tetrahidrofuranil, furanil, oksazolopiridinil, tetrahidrobenzotioenil, dihidropurinil dion, indolil, tienil, imidazolil, cikloheksanonil, naftil, tetrahidrotienil S,S-dioksid, hromanil, izoindolinonil, [ 1,2,4]triazolo[4.3-a]pirimidinil, -fenil-oksazolidinonil, 3-okso-2,3-dihidroimidazo[2,1 -b] [1.3]tiazolil, dihidrotiazolil, benzodiokstnil, 2,3-dihidrobenzimidazolidinonil, tetrahidrociklopenta[b]hromenonil. I -H-benzo[gjindazolil, 4,5-dihidronafto[2,1 -djizoksazolil, tetraazolo[l,5-b]piridazinil, pirolil, dihidropirazolidinonil, -NHS02NH2, -N(G-C6 alkil)S02NH2, -N(G-C6 alkil)S02NH(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)S02N(CrC6 alkil)(CrC6 alkil). -NHS02NH(CrC0 alkil). -NHS02N(C|-C6 alkil)(G-C(1 alkil), tctrahidrobcnzotienil. imidazolidinil dion, diazepanon ili dihidroantracenil dion; pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C|-C<, alkil, CF3, halogen, fenil, -(C,-C4 alkil)-fenil, -C(0)fenil, pirolidin-dion. C,-C6 alkoksi, -C(O)-furan, -C(0)NH2, -C(0)NH(C,-C6 alkil), -C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C(1 alkil). ciklopropil, - (CH2)0-4-ciklopentil. benzoksazolil. piridin. -NHC(0)-(C|-C6 alkil). -N(Ci-C6 alkil)C(0)-(C,-Cft alkil). -C(0)C,-C6 alkil. -C02H. -NHS02-(C,-C8 alkil). -N(C,-CA alkil)S02-(C,-C8 alkil). (C:-C6 alkoksi), OH, oksazolil, (G-C6 tioalkoksi) ili CN.
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 35, naznačeno time što R35 je fenil, cikloheksil, -S-fenil ili benzodioksol, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metil, etil, metoksi, etoksi, OH, halogen, CF3, OCF3, -Obenzil, -C02-(C|-C6 alkil), -(C|-C4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil); R40 je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -(C,-C4 alkil)-S02NH2, -(C,-C4 alkil)-S02NH(C,-C6 alkil), -(C|-C4 alkil)-S02N(C|-C6 alkil)(C,-C6 alkil), -(CrC4 alkil)-(ciklopentil), -(CrC4 alkil)-C(0)0-(C,-C4 alkil), C,-C8 alkil, -(C1-C4 alkil)-NHC(0)-(Cl-C4 alkil), -C(0)NH2, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi. halo (C1-C4 alkil), -Obenzil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve halogene grupe; R42 je H, Ci-Cć alkil ili benzil; R52 je H, -NHC(0)-(C,-C6 alkil)-(C,-C6 tioalkoksi), -N(C,-C6 alkil)C(0)-(C,-C6 alkil)-(C,-C6 tioalkoksi), OH, CrC4 alkil; i Rćo je -L-V-R05, C|-C8 alkil, ili hidroksi C|-C8 alkil, pri čemu su alkil ili hidroksialkil grupa opciono supstituisane sajednom ili dve L-V-R65 grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(C,-C6 alkil)-C(O)-, -S02-, -(CH2)0.4-0-(CH2)o-4-. -(CH2)0.4-S-(CH2)u-4-, -NHC(0)NH-, -N(C,-C6 alkil)C(0)NH-, -N(C,-C6 alkil)C(0)N(G-C6 alkil)-, -NHC(0)N(C,-C6 alkil)-, -NH-, - N(benzil)-, -(CH2)u.4-NHSO2-(CH2)0.4-, -N(C,-C6 alkil)S02-, -S02NH-, -S02N(C,-C6 alkil)-, i V je prazno, -C(0)NH-, -C(0)N(CrC6 alkil)-, ciklopropil, R05 je cikloheksil, ciklopentil, fenil, -(Ci-Cb alkil)-fenil, NH2, mono ili di(C|-C0 alkil)amino, gde je alkil grupa ili grupe, opciono susptituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno ciklopropil. fenil ili OH: oksadiazolil. triazolopirimiđinil, triazolil. tiadiazolil. 3FI-hinazolin-2-onil, pirimidinil. piridil. piridil N-oksid. -(Ci-Ca alkil)-piridil, piperazinil. ftalazinil. tetrahidrotiofenil 1.1-dioksid, tetrazolil. C3-C6 cikloalkil-G-C<, alkil. -(C1-C4 alkil)-S02-(C|-C4 alkil)-. benzotiazolil, heksahidroizoindol-1.3-dionil, benzimidazolil, benzoksazolil. [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidinil. tiazolil. tiadiazolil, imidazo[1.2-a]piridin, C|-C6 alkil, 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, pirolidinonil, diazepanil. benzofl,2,5]tiadiazolil, -NHS02-(4-metilfenil), [1,2.4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzoptrolidinonil, tiomorfolinil S-oksid. 2.3-dihidro-benzo[bJtiofen 1,1-dioksid, pirolidinil. [l,2,4]oksadiazol, C1-C10 alkil, izoksazolil. 2,3-dihidro-1 H-indolil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2. 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C-6 alkil, CF3, halogen, fenil, -(C1-C4 alkil)-fenil, - C(0)fenil, pirolidin-dion, C,-C6 alkoksi, -C(0)-furan, -C(0)NH2, -C(0)NH(G-C6 alkil), - C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), ciklopropil, benzoksazol, piridin, -NHC(0)-(C|-C6 alkil), - N(C,-C6 alkil)C(0)-(C,-C6 alkil), -C(0)CrC6 alkil.
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 36, naznačeno time što R35 je fenil, cikloheksil, -S-fenil, benzodioksol, furanil ili tienil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine metil, etil, metoksi, etoksi, OH, halogen, CF3, OCF3, -Obenzil, - CO:-(C|-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-(C5-C6 cikloalkil); R40 je fenil, -(C,-C4 alkil)-S02NH2, -(C,-C4 alkil)-S02NH(C|-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-S02N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-(ciklopentil), CrC8 alkil, -(C,-C4 alk.il> NHC(0)-(C|-C4 alkil), -C(0)NH2, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo (C1-C4 alkil), -Obenzil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve halogene grupe; R42 je H, Ci-Cć alkil ili benzil; R52 je H. -NHC(0)-(C|-C6 aIkil)-(C,-C6 tioalkoksi), -N(C,-C6 alkil)C(0)-(C|-C6 alkil)-(C,-C6 tioalkoksi), OH, C1-C4 alkil; i je -L-R6j ili C|-C6 alkil opciono supstituisan sajednom ili dve L-R6j grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(C,-C6 alkii)-C(O)-, -S02-, -(CH2)o.4-0-(CH2)o-4-, -S-, -NHC(0)NH-, -NH-, -N(benzil)-, -(CH2)0.4-NHSO2-(CH2)o-4-. -N(C,-C6 alkil)S02-, -S02NH-, -S02N(C,-C6 alkil)-.
  38. 38. Jedinjenje prema zahtevu 32. naznačeno time što R35je fenil; halofenil, dihalofenil; trihalofenil; tetrahalofenil; pentahalofenil: fenil supstituisan jednim halogenom i jednom benziloksi grupom; fenil supstituisan jednim halogenom i jednom alkil grupom: benziloksifenil; cikloheksil; (C1-C4 alkoksijkarbonilfenil: (C1-C4 alkoksijfenil: -S-fenil ili benzodioksol; R40 je fenil ili -(C|-C4 alkil)-S02NH2, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom. dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, metil, etil, metoksi, etoksi ili -Obenzil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sajednom ili dve halogene grupe; R42je H.
  39. 39. Jedinjenje prema zahtevu 38, naznačeno time što R35 je halofenil, dihalofenil; trihalofenil; fenil supstituisan sa jednim halogenom i jednom benziloksi grupom, fenil supstituisan jednim halogenom i jednom alkil grupom, benziloksifenil ili (C1-C4 alkoksijfenii.
  40. 40. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što R30 je piridil ili pirimidil, pri čemu je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-Go alkil grupa opciono supstituisana sa jednom fenil ili jednom CN grupom; OH, hidroksi G-Go alkil opciono supstituisan sa fenil ili (G-C4 alkiljfenil grupom, G-G alkoksi opciono supstituisan sajednom ili dve grupe koje su nezavisno hidroksi ili fenil; haloalkil, haloalkoksi, (CH2)o-4-C(0)NR3iR32, -NR3i-S02-(G-G alkil) pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno halogen ili R33, -S02-NH(G-G alkil) gde je alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno halogen, OH, alkoksi ili R33; -(G-G alkil)-S02-(G-G alkil) pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno halogen, OH, G-G alkoksi ili R33; -S02-(G-G alkil) gde je alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno OH ili G-G alkoksi, -S02-N(C-G alkil)(G-G alkil) pri čemu je svaka alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno halogen, OH ili R33; -S02-NH(C|-G alkil)-fenil pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno G-G alkoksi ili halogen, -(G-G alkil)-0-fenil, -(C-G alkil)-0-(G-G alkil)-fenil, triazolidin-3,5-dion, halogen, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(G-G alkil), -NHC(0)N(G-C6 alkilXCi-Ch alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)NH2. -N(C,-Ctl alkil)C(0)NH(C,-G alkil). -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(CrC6 alkil), -(C,-C6 alkil)tienil, -(G-G alkil)furanil, -S-(C,-C6 alkil)fenil, -S02NR3iR32. -C(0)-NR3iR;,:, -NR31R3:. ditian. -NHC(S)NH2". -NHC(S)NH(C,-G alkil). -NHC(S)N(Ci-C6 alkil)(C,-C6 alkil), -C02(CrC(l alkil), tetrahidropiran. fenil opciono supstotuisan sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno F, Cl ili Br, piridin. -C2-C4 alkinil-fenil. -O-G-G cikloalkil. -0-(C-G alkil)-R33. pirol opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, 2,3-dihidro-benzofuran, benzo[l ,2,5]oksadiazol, -C(0)-(G-Cn alkil) pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(G-C6 alkil) ili N(G-C6 alkil)(Ci-C6 alkil) grupom; -C(0)NFI-fenil, -C(0)N(CrC6 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol, -(C,-C6 alkil)-S-piridin, -(G-G alkil)-S02-piridin, -(C1-C6 tioalkoksij-piridin, tiazol opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, pirazol, -S-(G-G alkil) pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno CN ili OH; indol, (C|-C-6 tioalkoksi)-(C|-C6 alkil), G-C8 alkinil, -(CH2)o-4-S02-(G-Cio alkil) pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa OH; -NHC(0)NH(C3-C8 cikloalkil), -N(G-C6 alkil)C(0)NH(C3-C8 cikloalkil), -N(C|-C6 alkil)C(0)N(G-G alkil)(C3-C8 cikloalkil), -NHC(0)N(C,-C6 alkil)(G-C8 cikloalkil), -(C1-C6 alkoksi)-(Ci-C6 tioalkoksi); -C02-(C|-C6 alkil) gde je alkil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom; -C(0)-furan, i imidazolil; pri čemu R31 i R32 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci-C8 alkil, C2-C8 alkenil, hidroksi C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, G-Galkoksi C-G alkil, - (CH2)0-4-SO2-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana halogena atoma; -(CH2)o-4-S02-imidazolil, -(C-G alkil)-C(0)NH2, -(C-C6alkil)-C(0)NH(C|-C6 alkil), -(C,-C6alkil)-C(0)N(C-Galkil)(C,-C6 alikil), -(C,-C6 alkil)-NH2, -(C,-C6 alkil)-NH(CrC6 alkil), -(CrC6 alkil)-N(G-G alkil)(C,-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)fenil, -(Ci-Cć alkiljprirdil, -C(0)furanil, (G-G alkil)-tetrahidrofuran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -C02-(C|-C6 alkil), -(C1-C6 alkil)-furanil, -(CH2)o_rS02-tienil, -pirolidinil-benzil, -(Ci-Cć tioalkoksi)-(Ci-C6 alkil), -C(0)-(Ci-C6 alkil), (C-G alkoksi), -(C2-C6 aikeniloksi), -(G-G alkil)-C02-(C|-C6 alkil) i -C(0)-piperidinil opciono supstituisan sa G-G alkil grupom, pri čemu su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi, C1-C4 alkoksi, halogen ili R31, R32 i azot sa kojima povezane čine petočlani, šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenskim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-Ca alkoksi, hidroksi. hidroksi C,-C6 alkil, C,-C4 alkoksi C,-C6 alkil, -C(0)NH2. -C(0)N1 l(C,-C„ alkil)-fcnil grupom; i R.33 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine H, NH2, NH(C|-C(l alkil), N(C|-C6alkil)(C,-C6alkil). N(C,-C0 alkil)(fenil). N(C,-C(1 alkil)(benzil).
  41. 41. Jedinjenje prema zahtevu 40. naznačeno time što R33 je fenil; halofenil, dihalofenil: trihalofenil; tetrahalofenil; pentahalofenil; fenil supstituisan sa jednim halogenom i jednom benziloksi grupom, fenil supstituisan jednim halogenom i jednom alkil grupom, benziloksifenil; cikloheksil; (C1-C4 alkoksi)karboniifenil; (C1-C4 alkoksijfenil; -S-fenil ili benzodioksol grupa.
  42. 42. Jedinjenje prema zahtevu 41, naznačeno time što Pmo je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -(G-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil, -(C1-C4 alkil)-0-C(0)N(C,-C6 alkil)-fenil, -(CrC4 alkil)-S02NH2, CN, -(C,-C4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil), -(C1-C4 alkil)-C(0)0-(Ci-C4 alkil), -(C1-C4 alkiO-R33, C\- C% alkil, piridil ili pirimidil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, -0-(C|-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili sa dva halogena, -CHO ili - NHSOHG-C4 alkil) grupom.
  43. 43. Jedinjenje prema zahtevu 42, naznačeno time što Rooje piridil ili pirimidil grupa, pri čemu je svaka od njih nesupstituisana ili supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -SO9NR.31R.32, -C(O)-NR3iR32, -NR3|R32, CrC4 alkil, halogen, C,-C4 alkoksi, -(C,-C6 alkil)-NH2, -(C|-C6 alkil)-NH-(Ci-C6 alkil), -(G-C6 alkil)-N-(CrC6 alkil)(C,-C6 alkil), -(C|-Cft alkil)fenil i -(C|-C6 alkiljpiridil. pri čemu R31 i R32 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci-Cć alkil, C2-C6 alkenil, hidroksi C|-C6 alkil, C|-C6 haloalkil, C|-C6alkoksi G-C6alkil, -(CH2)o-4-S02-(Ci-Cft alkil)-, -(C|-C6 alkil)-C(0)NH2, -(C|-C6 alkil)-C(0)NH(C,-C6 alkil), -(C,-C0 alkil)-C(0)N(C|-C6alkil)(Ci-C6 alikil), -(Ci-C6 alkil)-NH2, -(Ci-Cft alkil)-NH(Ci-C6 alkil), - (Ci-C6alkil)-N(C|-C6alkil)(C|-C6alkil), -(CrC6alkil)fenil, -(C,-C6alkil)piridil, -C(0)furanil. (Ci-C6alkil)-tetrahidrofuran, ili R3i- R-32 i azot za koji su vezane čine pirolidinilski, piperidinilski, piperazinilski, piridilski ili pirimidilski prsten, gde je svaki prsten opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, pri čemu je svaki od njih opciono supstituisan sa G-G alkoksi, hidroksi. hidroksi C,-C6 alkil. C1-C4 alkoksi G-G alkil. -C(0)NH:, -C(0)NH(G-G alki!)-fenil grupom.
  44. 44. Jedinjenje prema zahtevu 43, naznačeno time što R40 je fenil, piridil ili pirimidil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno halogen, C-C alkil. G-G alkoksi, CF3, -0-(G-G alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa jednim ili sa dva halogena, -CHO ili -NHSO2 -(C-G alkil) grupom.
  45. 45. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time što R35 je fenil, halofenil ili dihalofenil.
  46. 46. Jedinjenje prema zahtevu 45, naznačeno time što , R30 je piridil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, -C(0)N(C-G aikil)(C-G alkil), -C(0)NH:, - C(0)N(C2-G alkenil)(G-C8 cikloalkil), -C(0)NH (G-G cikloalkil), -C(0)NH(C,-G alkil), C(0)(pirolidin) opciono supstituisan sajednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine alkoksialkil ili hidroksi grupa, halogen, -C(0)N(C-G hidroksialkil)(C-G alkil), - C(0)NH(alkoksialkil), -C(0)N(alkoksialkil)(alkoksialkit), -C(0)N(G-C6 alkil)(alkoksialkil), -C(0)N(C,-G hidroksialkil)(alkil), -NHS02CF3, -N(C-G alkil)-S02-tienil. -N(C-C6 hidroksialkil)S02-(Ci-C6 alkil), -NHC(O) C1-C4 alkil, oksazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, tiazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, pirazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, imidazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, izoksazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, pirimidinil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil ili halogene grupe, -NHSO2CH3, -NHS02-imidazolil grupa gde je imidazolski prsten opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, -N(C-G alkil)S02(G-G alkil), -SO2NH-C1-G hidroksialkil, -S02NH-G-G alkil-NH(G-G alkil), -SO^-ptperazinil opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe. -S02-pirolidin opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, -S02-piperidin opciono supstituisan sa jednom ili dve C-G alkil grupe, -SO?-N(G-G hidroksialki!)(C-G hidroksialkil), -S02NH2, -S02N(C-G alkil)(C,-G alkil), C2-C6 alkinil, - S02-(G-C6 hidroksialkil), -S02NH(C,-C6 hidroksialkil). -S02N(CrC(, alkil)(C,-Ch hidroksialkil), -( C,-C4 alkil)-S02-(C,-C4 alkil) ili -C(O)-(C,-C|0 alkil).
  47. 47. Jedinjenje prema zahtevu 46. naznačen time što R3()je piridil grupa koji je nesupstituisana ili je supstituisana sa bar jednom grupom koja je nezavisno izabrana iz grupe koju čine -S02NH-propil-OH. -S02NH-etil-OH. -S02NH-etil-OG-h, -S02N!l-CH(CII3)2-CH2OH, -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -S02NH-etil-NH(CH3), - S02NH(CH2CH2OH)2, -S02NHCH(CH3)CH2OH. -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3). -S02-pirolidin, -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), - C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(O)-(2-hidroksimetilpirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil). - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil) (metil), -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propil) (propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(etil)(cikloheksil), -C(0)NH(ciklobutil), - C(0)NH(ciklopentil), -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil).. -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil), - C(0)N(etoksietil)(etoksietil), -C(0)N(etil)(metoksietil), -C(0)N(propil)(hidroksietil), - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH3)S02(CH3), -N(CH3)S02-tienil. - N(hidroksipropil)S02CH3, -CH2-S02-(CH3) ili -C(0)-CH(CH3)CH2CH2CH3.
  48. 48. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X|„ je -0-, -S-, -NH-, -N(G-C6 alkil)-, -N(fenil)-, -N(benzil)-, -N(C02-C|-C(, alkil)-, N(C02-C|-C(, alkil-fenil)- ili haloalkil: R35 je fenil, C3-Cs cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, G-C0 alkil, furanil, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa I, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čineG-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, OH, hidroksi C|-C6alkil. halogen, halor% n rtCi-Calkil. haloC,-C6alkoksi, -0-(C,-C(,alkil)-fenil, -C02-(C,-C(, alkil). -(C>C4alkil)-(C5-Ch cikloalkil); R40 je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil. -fenil-tienil. -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil. -fenil-izoksazolil. -C(0)-piridil. -(CrC4 alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa. -(C,-C4 alkil)-0-C(0)N(Ci-C6alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-fenil. -(C,-C4 alkil)-S02NH2, -(CrC4 alkil)-SO;NH(Ci-C„ alkil), -(C,-C4 alkil)-SO:N(Ci-C6 alkil)(C,-C„ alkil), CN. -(C,-C4 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C;-C4 alkil)-C(0)0-(CrC4 alkil). -(CrC4 alkil)-R33, C,-C« alkil, -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(C|-C4 alkil), -C(0)NH2, pri čemu je svaki od gore navedenih prstenova nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, halo (C1-C4 alkil), -0-(G-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena. -CHO. -NHS02-(C|-C4 alkil), -N(C|-C4 alkil)S02-(Ci-C4 alkil) grupa, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; R42 je H, Ci-C6 alkil, benzil, -NHC(0)-(C|-C6 alkil) ili -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe; R52 je H, fenil, -NHC(0)-(C,-C6 alkil)-(CrC6 tioalkoksi), -N(C,-C6 alkil)C(0)-(CrC6 alk.il)-(Ci-C6 tioalkoksi), OH, Ci-C6 alkil, mono ili di(CrC6 alkiljamino, -NHC(0)-(C|-C6 alkil), pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom, -N(C|-C6 alkil)C(0)-(C 1 -Cć alkil), pri čemu su alkil grupe, svaka ponaosob, opciono supstituisane sa fenil, -(CH2)o.4-S02-(Ci-Go alkil), -NHC02-benzil ili -NH2, i R6o je -L-V-R63, CrC8 alkil, ili hidroksi C|-Cs alkil, pri čemu su alkil ili hidroksialkil grupa opciono supstituisane sajednom ili dve L-V-R65 grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(Ci-C6 alkil)-C(O)-, -(CH2)o4-S02-(CH4)0.4-, -(CH2)0.4-O-(CH2)0.4-, -(CH2)0.4-S-(CH2)o-4-, -NHC(0)NH-. - N(Ci-C6 alkil)C(0)NH-, -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(0)N(C|-C6 alkil)-, -NH-, -N(benzil)-, -N(fenil)-, -(CH2)0.4-NHSO2-(CH2)0.4-, -N(C,-C6 alkil)S02-, -S02NH-, - S02N(C,-C6 alkil)- ili V je prazno, -(CH2)o-4-C(0)NH-, -(CH2)o-4-C(0)N(Ci-C6 alkil)-, ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil grupe, -NH, ^NOH, ^N-alkoksi, C3-Cs alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve OH grupe; ili -CH(fenil)- pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen ili OH; Rfo je cikloheksil, ciklopentil, fenil, -(Ci-Cf, alkil)-fenil, NH2, mono ili di(C|-C|(J alkiI)amino, gde je alkil grupa ili alkil grupe, opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno ciklopropil. fenil ili OH: oksadiazolil. triazolopirimidinil. triazolil. tiadiazolil. 3H-hinazolin-2-onil, pirimidinil, piridil, piridil N-oksid, -(C|-C6 alkil)-piridil, piperazinil. ftalazinil, tetrahidrotiofenil 1,1-dioksid, tetrazolil, C3-C6 cikloalkil-Ci-C6 alkil. -(C1-C4 alkil)-S02-(G-C4 alkil), benzotiazol, heksahidroizoindol-1,3-đionil, benzimidazolil, benzoksazolil, [l,2,4]triazolo[1.5-a]pirimidinil. tiazolil, tiadiazolil. imidazo[l,2-a]piridin. CrC6 alkil. 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, pirolidinonil, diazepanil. benzo[ 1,2,5]tiadiazolil, -NHSO:-(4-metilfenil), [l,2.4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzopirolidinonil. morfolinil. tiomorfolinil. tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, pirolidinil, [l,2.4]oksadiazol, C1-C10 alkil, izoksazolil, 2,3-dihidro-lH-indolil, hinazolinonil, hinazolinil, piperidil, -Ci-C6 alkoksi, -0-(Ci-C6 alkil)-fenil ili C2-C6 alkinil; pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C6 alkil, CF3, halogen, fenil, -(C1-C4 alkil)-fenil, -C(0)fenil, pirolidin-dion, G-C6 alkoksi, -C(0)-furan, -C(0)NH2, -C(0)NH(CrC6 alkil), -C(0)N(CrC6 aikil)(C|-C6 alkil), ciklopropil. -(CH2)0-4-cikIopentil, benzoksazolil, piridin, -NHC(0)-(C|-C6 alkil), -N(G-C6 alkil)C(0)-(G-C6 alkil), -C(0)C,-C6 alkil, -C02H, -NHS02-(G-C8 alkil), -N(CrC6 alkil)S02-(Ci-C8 alkil), - C02-(C,-C6 alkil).
  49. 49. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X,o je -O-, -S-, -NH-, -N(CrC6 alkil); R35 je fenil,C3-C8cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, Ci-Cć alkil, furanil, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, OH, hidroksi C|-C0 alkil, halogen, halo Ci-C6alkil, halo C|-C6alkoksi, -0-(CrC6alkil)-fenil, -C02-(G-C6alkil), -(Ci-C4alkil)-(C5-C6 cikloalkil); R.40 je fenil, -fenil-piridin, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-piridil, -(C1-C4 alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa, -(C1-C4 alkil)-0-C(0)N(Ci-C6 alkil)-fenil, -(C1-C4 alkil)-fenil, -(C1-C4 alkil)-S02NH2, -{C,-C4 alkil)-S02NH(C,-C6 alkil), -(C,-C4 alkil)-S02N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), CN, -(C,-C4 alkil)-(C3-C7 cikloalkil). -(C,-C4 alkil)-C(0)0-(C,-C4 alkil), -(C,-C4 alkil)-Rr„ C,-Cs alkil. -(C,-C4 alkil)-NHC(0)-(Ci-C4 alkil), -C(0)NH2, pri čemu je svaki od gore navedenih prstenova nesupstituisan ili je supstituisan sa 1, 2. 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, d-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, halo (CrC4 alkil), -0-(C|-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena, -CHO, -NHS02-(C|-C4 alkil), -N(C|-C4 alkil)S02-(C|-C4 alkil) grupa, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa 1. 2 ili 3 halogene grupe; R42 je H, Ci-Cft alkil, benzil, -NHC(0)-(G-C6 alkil) ili -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe; R52 je H, fenil, -NHC(0)-(G-C6 alkil)-(C,-C6 tioalkoksi), -N(C,-C0 alkil)C(0)-(C,-C6 alkil)-(Ci-Cć tioalkoksi), OH, C\- Ce alkil, mono ili di(Ci-C6 alkil)amino, -NHC(0)-(Ci-C6 alkil), pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom, -N(C|-C6 alkil)C(0)-(G-C6 alkil), pri čemu su alkil grupe, svaka ponaosob, opciono supstituisane sa fenil, -(CH2)n-4-S02-(Ci-Cio alkil), -NHC02-benzil ili -NH2, i Rćo je -L-V-Rćs, C1-C8 alkil, ili hidroksi Ci-Cg alkil, pri čemu su alkil ili hidroksialkil grupa opciono supstituisane sajednom ili dve L-V-Rćs grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(G-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(C,-C6 alkil)-C(O)-, -(CH2)o-4-S02-(CH4)0-4-, -(CH2)0-4-O-(CH2)0.4-, -(CH2)0.4-S-(CH2)0.4-, -NHC(0)NH-, - N(CrC6 alkil)C(0)NH-, -N(CrC6 alkil)C(0)N(CrC6 alkil)-, -NHC(0)N(C,-C6 alkil)-, -NH-, -N(benzil)-, -N(fenil)-, -(CH2)o-4-NHS02-(CH2)o^-, -N(C,-C6 alkil)S02-, -S02NH-, - S02N(C,-C6 alkil)- ili V je prazno, -(CH2)0-4-C(O)NH-, -(CH2)0.4-C(O)N(C|-C6 alkil)-, ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili dve G-C4 alkil grupe, =NH, =NOH, =N-alkoksi, C3-C8 alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve OH grupe; ili -CH(fenil)- pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen ili OH; Rćs je cikloheksil, ciklopentil, fenil, -{C|-C6 alkil)-fenil, NH2, mono ili di(C|-C|0 alkil)amino, gde je alkil grupa ili alkil grupe, opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno ciklopropil. fenil ili OH; oksadiazolil, triazolopirimidinil, triazolil, tiadiazolil. 3H-hinazoIin-2-onil, pirimidinil, piridil, piridil N-oksid, -(Ci-C'ć alkil)-piridil, piperazinil, ftalazinil, tetrahidrotiofenil 1,1-dioksid, tetrazolil, C3-C0 cikIoalkil-C|-C0 alkil, -(C|-C4 alkil)-S02-(C|-C4 alkil), benzotiazol, heksahidroizoindol-1,3-dionil, benzimidazolil. benzoksazolil, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidinil. tiazolil, tiadiazolil, imidazo[l,2-a]piridin, C|-C6 alkil, 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan, pirolidinonil. diazepanil, benzo[l,2,5]tiadiazolil, -NHS02-(4-metilfenil), [1.2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil. benzopirolidinonil. morfolinil, tiomorfolinil. tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S.S-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid. pirolidinil, [l,2,4]oksadiazol, Ci-C10 alkil. izoksazolil, 2.3-dihidro-l H-indolil. hinazolinonil, hinazolinil. piperidil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa 1. 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C\- Cb alkil, CF3, halogen, fenil, -(C1-C4 alkil)-fenil, -C(0)fenil. pirolidin-dion, C,-C6 alkoksi, -C(0)-furan, -C(0)NH2, -C(0)NH(C,-C6 alkil), -C(0)N(C,-C6 alkil)(Ci-C6 alkil), ciklopropil. -(CH2)o.4-ciklopentil. benzoksazolil. piridin, -NHC(0)-(C|-C6 alkil), -N(C,-C6 alkiI)C(0)-(C,-C6 alkil), -C(0)C,-C6 alkil, -C02H. -NHS02-(Ci-Cg alkil), - N(C,-C6 alkil)S02-(CrC8 alkil).
  50. 50. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R30 je izabrana iz grupe koju čine fenil, pirazolopirimidinil, oksa-aza-benzoazulenil, izoksazolil, triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-fluorenil, piridil, piperidinil, dihidrociklopentahinolinil, furil, naftotienil, ftalazinonil, tiadiazolil, tienopirimidinonil, oksa-diaza-ciklopentanaftalenil, dihidrobenzodioksepinil, hromanonil, hromenonil. oksazolidinil, benzofenon, pirazinil mono N-oksid, benzofuranil, pirazolil, -izoksazolil-fenil, fenil-triazolil, benzimidazolil, indolil, fenil-pirolil, hromanil, izohinolinil, -tienil-tienil, benzotienil, -fenil-tiadiazolil, hromanolil, hinolinil, -pirolil-C(0)-fenil, -fenil-O-fenil, -fenil-oksazolil. - pirolidinonil-fenil, -fenil-pirmidinil, -fenil-oksadiazolil, biciklo[2,2,ljheptenil, ciklopentil, tieno[2,3-b]tiofen, cikloheksil, -fenil-imidazolil, benzoksazol, dihidro-1 H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[d]izotiazol 1,1-dioksid; -fenil-tiazolil, -fenil-pirazolil, -fenil-C(0)-piperidil, -fenil-C(0)-pirolidinil, -fenil-izoksazolil, izoindolil, purinil, oksaksolil, tiazolil, piridazinonil, tiazolil, piranil, dihidropiranopiridinil, diazepanil, ciklopropil, dihidronaftoizoksazolil, benzoindazol, dihidrociklopentahromenonil, imidazopirazolil, tetrahidrociklopentahromenonil, dihidrohinolinonil, piridil N-oksid, izohromanil, hinazolinonil, pirazolopiridinil, dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzotzoksazolil, dihidropirimidin dionil, tienopirazolil, oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil, dihidronaftalenonil. dihidrobenzoturanonii. dihidrociklopentatienil. tetrahidrociklopentapirazolil. tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil, • tetrahidroindolonil. pirolidinil. tienopiridinil. dioksidihidrobenzoizotiazolonil. triazolopirimidinil. tienil. dihidrotienopirimidinonil. i benzoksadiazolil grupa, gde je svaka od gore navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1. 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cio alkil grupa opciono supstituisana sajednom fenil ili jednom CN grupom; OH grupa, hidroksi Ci-Cio alkil grupa opciono supstituisana fenil ili (C[-Ca alkiljfenil grupom, Ci-Cć alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine hidroksi ili fenil grupa; haloalkil, haloalkoksi, (CFl2)o-4C(0)NR3iR32, -NR31-SO2-(CpCć alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1.2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili R33, -S02-NH(G-C6 alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, alkoksi ili R33; -(Ci-Cć alkil)-S02-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, C1-C4 alkoksi ili R33 grupa; -S02-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH ili C1-C4 alkoksi, -S02-N(G-C6 a!kil)(G-C6 alkil) grupa, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH ili R33; -S02-NH(C|-C6 alkiI)-feni 1 grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, -0-(C|-C6 alkil)-fenil, -(C,-C6 alkil)-0-fenil, -(C,-C6 alkil)-0-(C,-C6 alkil)-fenil, triazolidin-3,5-dion, halogen, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(CrC6 alkil), -NHC(0)N(C,-C6 alkil)(CrC6 alkil), - N(Ci-C6 alkil)C(0)NH2, -N(C|-C6 aIkil)C(0)NH(C|-C6 alkil), -N(CrC6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), (C,-C6 alkiljtienil, -(CrC6 alkil)furanil, -S-(C,-C6 alkil)fenil, - S02NR3IR32, -C(0)-NR3IR32, -NR31R32, ditian, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(CrC6 alkil), NHC(S)N(Ci-C6 alkil)(C|-C6 alkil), -C02(C|-C6 alkil), tetrahidropiran, fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F, Cl ili Br; piridin, -C2-C4 alkinil-fenil, -0-C3-Cs cikloalkil, -0-(C|-C6 alkil)-R33 grupa; pirol grupa opciono supstituisana sa I ili 2 metil grupe; 2,3-dihidro-benzofuran grupa; benzo[l,2,5]oksadiazol, -C(0)-(C|-C|o alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(C,-C6 alkil) ili N(CrC0 alkil)(C|-C6 alkil) grupom; -C(0)NH-fenil, -C(0)N(C|-C6 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol, -(C1-C.6 alkil)-S-piridin, -(Ci-C6 alkil)-SO:-piridin, -(Ci-Cć tioalkoksij-piridin, tiazol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe. pirazol. S-(C,-G alkil), indol, (CrC6 tioalkoksi)-(G-G alkil), G-G alkinil. -C02-(G-G alkil), Ci-Cio alkanoil grupa: -(CH2)o-4-S02-(G-Co alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa OH: pri čemu su R31 i R3: pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. C-CH alkil. G-G alkenil. hidroksi G-G alkil. G-G haloalkil. G-G alkoksi G-G alkil. - (CH2)(M-SO:-(G-G alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1.2, 3 ili 4 nezavisno izabrana halogena atoma; -(CH2)o-4-S02-imidazolil, -(G-G alkil)-C(0)NH2, -(G-Galkil)-C(0)NH(G-Galkil), -(G-G alkil)-C(0)N(G-Galki!)(C-G alikil), -(C-C6 alkil)-NH2, -(G-C6 alkil)-NH(C-C6 alkil), -(C-C6 alkil)-N(C-C6 alkil)(G-C6 alkil), -(G-G alkil)fenil, -(G-G alkiljpiridil, -C(O) furanil, (G-G alkil)-tetrahidrofuran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -C02-(C|-C6 alkil), -(G-G alkil)-furanil, -(CH2)o-4-S02-tienil grupa, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C-C alkil, hidroksi, G-C alkoksi, halogen ili R31, R32 i azot sa kojima, su povezane čine petočlani, šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenskim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-G alkoksi, hidroksi, hidroksi G-G alkil, G-G alkoksi G-G alkil, -C(0)NH2, - C(0)NH(G-C6alkil)-fenil grupom; R33 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine H, NH?, NH(G-G alkil), N(G-Galkil) (G-Galkil), N(G-C6 alkil)(fenil), N(G-C6 alkil)(benzil); R35 je fenil, C-G cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, G-G alkil, furanil, imidazolil grupa, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-G alkil, G-G alkoksi, OH, hidroksi G-G alkil, halogen, halo CrC6 alkil, halo C-G alkoksi, -0-(C,-C6 alkil)-fenil, -C02-(C-G alkil), -(C,-C4alkil)-(G-G cikloalkil) ili -(CH2)0.4-CN grupa; R40 je fenil, -fenil-piridii, bifenil, -fenil-benzotienil, -fenil-tienil, -fenil-furanil, -fenil-pirimidinil, -fenil-izoksazolil, -C(0)-piridiI, -(C-G alkil)-0-C(0)NH-fenil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 halogena atoma; -(G-G alkil)-0-C(0)N(C-G alkil)-fenil, -(G-Galkil)-fenil, -(C,-G alkil)-S02NH2, -(G-G alkil)-S02NH(G-C6alkil), -(G-G alkil)-S02N(Ci-C6alkil)(C-G alkil), -S02NH2, -S02NH(C-C0 alkil), -S02N(C-C6alkil)(G-C5 alkil), CN, -(CH2)o-4-(C3-G cikloalkil), -(G-C4 alkil)-C(0)0-(G-G alkil), -(C,-G alkil)-R33, C-Go alkil, G-G alkenil, -(G-C4 alkil)-NHC(0)-(C-G alkil), -(CH2)0.4-C(O)NH2, - (CH:)o.4-C(0)NH(C|-C6 alkil), -(Cl l2)(,.4-C(0)N(Ci-C, alkil)(C,-C(1 alkil). naftil. tetrahidronaftil, dihidronaftil, -(CH:)o-4-imidazolil, - (C H 2 )o-4-p i i'o l i d i n i U oksazolidinon 3.4-dihidro-benzo[e][l,2]oksatin 2.2-dioksid. pirimidinil. 3,4-dihidro-2H-benzo[e][ 1.2]tiazin 1.1-dioksid, piridil ili pirimidil. alkoksialkil, -fenil-benzotienil, -fenil-cikloheksil, -fenil-ciklopentil, -fenil-(C|-C6 alki l)-c iklopenti 1. -fenil-(C|-C6 alkil)-cikloheksil, -fenil-oksazolil. furanil, tetrahidrofuranil grupa, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2. 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, Ci-Cx alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine CN ili OH; C,-C6 alkoksi, halo (CrC8 alkil), halo (C1-C4 alkoksi), -0-(C,-C4 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 halogena, CN, -CHO, C1-C4 tioalkoksi, -NHS02-(Ci-C6 alkil), -N(Ci-C4 alkil)S02-(C|-C4 alkil) grupom, pri čemu su alkil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 halogene grupe; OH; -SO2R33; R33; C2-Cg alkinil; C2-Cs alkenil; tioalkoksialkii; -SO2-(G-Cl0 alkil); -NR31R32; -C(0)-NR31R32; -OC(0)R33; CrCg alkanoil; -(Ci-C6alkil)-C(0)-(C|-C6alkoksi); R4ia i R41 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik; cikloheksil; fenil; G-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe izabrane između fenil, hidroksi, C1-C4 tioalkoksi, C1-C4 tioalkoksi Ci-Cćalkil; ili -C1-C6alkil-SOo-Ci-Cć alkit grupe; R40, R41 i atom za koji su povezane čine C3-Cs cikloalkilni prsten koji je opciono supstituisan sa C1-C4 alkil. C|-C4 alkoksi grupom, halogenom, -C02NH2, -C02NH(G-C6 alkil), - C02N(C|-C6 alkil)(C|-C6 alkil), tiazolil grupom opciono supstituisanom saC\- C(,alkil, izoksazolil grupom opciono supstituisanom sa C|-C6alkilom ili fenil grupom koja je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili G-Cć alkil grupa; i R4? je H, C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana sa OH; benzil grupa; -NHC(0)-(G-C6alkil) grupa; -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe.
  51. 51. Jedinjenje prema zahtevu 50, naznačeno time što R3o je izabrana iz grupe koju čine pirazolopirimidinil, oksa-aza-benzoazulenil, izoksazolil, triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-fluorenil, piridil. piperidinil, tiazolil, tiadiazolil ili tienil, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, -C(0)N(CrC6 alkil)(C|-Cn alkil), -C(0)NH2, C(0)N(C2-C6 alkenil)(C3-Cx cikloalkil), - C(0)NH(C3-Cs cikloalkil), -C(0)NH(C,-C6 alkil), C(0)-(pirolidin) opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine alkoksialk.il ili hidroksi grupa, halogen. -C(0)N(C,-C6 hidroksialkil)(C,-C6 alkil). -C(0)NH(alkoksialkil), -C(0)N-(alkoksialkil)(alkoksialkil), -C(0)N(C,-C6 alkil)(alkoksialkil), -C(0)N(CrC6 hidroksialkil)-(alkil). -NHSO2CF3, -N(C,-C6 alkil)-S02-tienil. -N(C,-C6 hidroksialkil)S02-(C,-C6 alkil). - NHC(0)Ci-C4 alkil, oksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, tiazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, imidazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve metil grupe, izoksazolil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve metil grupe, pirimidinil opciono supstituisan sajednom ili dve metil ili halogene grupe, -NHS02CH3, - NHSGvimidazolil grupa gde je imidazolski prsten opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -N(CrC6 alkil)S02(C,-C6 alkil), -S02NH-C,-C6 hidroksialkil, -S02NH-C|-C6 alkil-NH(G-C4 alkil), -SGvpiperazinil opciono supstituisan sajednom ili dve metil grupe, - SGvpirolidin opciono supstituisan sa jednom ili dve metil grupe, -S02-piperidin opciono supstituisan sa jednom ili dve C1-C4 alkil grupe, -S02N(C|-C4 hidroksialkil)(C 1-C4 hidroksialkil), -S02NH2, -S02N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), C2-C6 alkinil, -S02-(C,-C6 hidroksialkil), -S02NH(CrC6 hidroksialkil), -S02N(C,-C6 alkil)(C,-CA hidroksialkil), -(G-C4 alkil)-S02-(Ci-C4 alkil) ili -C(O)-(C,-Ci0 alkil).
  52. 52. Jedinjenje prema zahtevu 51, naznačeno time što Rioje piridil koji je nesupstituisan ili je supstituisan sa bar jednom grupom koja je izabrana iz grupe koju čine -S02NH-propil-OH, -S02NH-etil-OH, -S02NH-etil-OCH3, -S02NH-CH(CH3)2-CH2OH, -S02NH-(CH2CH(OH)CH3), -S02NH-etil-NH(CH3), S02NH(CH2CH2OH)2, -S02NHCH(CH3)CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NH(CH2CH(OH)CH3), -S02-pirolidin, -S02-(2,6-dimetilpiperidin), -S02-(2-propilpiperidin), -S02-(hidroksipropil), - C(0)-(2-metoksimetilpirolidin), -C(0)-(2-metilpirolidin), -C(0)-(2,6-dimetilpirolidin), -C(0)-(2-hidroksimetiIpirolidin), -C(0)N(metil)(etil), -C(0)N(metil)(propil), -C(0)N(metil)(butil), - C(0)N(propil)(butil), -C(0)N(alil)(ciklopentil), -C(0)N(alil)(cikloheksil), -C(0)N(metil) (metil). -C(0)N(etil)(etil), -C(0)N(butil)(butil), -C(0)N(izopropil)(izopropil), -C(0)N(propil) (propil), -C(0)N(metil)(cikloheksil), -C(0)N(etil)(cikloheksil), -C(0)N11(ciklobutil), - C(0)NH(ciklopentil), -C(0)N(CH3)(ciklopentil), -C(0)NH(2-metilcikloheksil), C(0)NH(pentil), -C(0)N(pentil)(pentil), -C(0)NH(izopentil), -C(0)NH(etoksietil), - C(0)N(CH3)(metoksietil), -C(0)N(propil)(metoksietil), -C(0)N(metoksietil)(metoksietil), - C (0)N (etoks ieti l)(etoksieti I), -C(0)N(etil)(metoksietil), -C(0)N(propil)(hidroksietil), - C(0)N(hidroksietil)(etil), etinil, metil, bromo, -N(CH3)SO:(CH3), -N(CH3)SO:-tienil. - N(hidroksipropil)SO:CH3, -(CH2)-SOr(CH3) ili -C(0)-CH(CH:,)CH:CH3CH3.
  53. 53. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R3o je izabrana iz grupe koju čine fenil, pirazolopirimidinil, oksa-aza-benzoazulenil, izoksazolil, triazolopiridinil, pirolidinonil, tetrahidrotia-aza-fluorenil, piridil, piperidinil, dihidrociklopentahinolinil, furil, naftotienil, ftalazinonil, tiadiazolil, tienopirimidinonil, oksa-diaza-ciklopentanaftalenil, dihidrobenzodioksepinil, hromanonil, hromenonil, oksazolidinil, benzofenon, pirazinil mono N-oksid, benzofuranil, pirazolil, -izoksazolil-fenil, fenil-triazolil, benzimidazolil, indolil, fenil-pirolil, hromanil, izohinolinil, -tienil-tienil, benzotienil, -fenil-tiadiazolil, hromanolil, hinolinil, -pirolil-C(0)-fenil, -fenil-O-fenil, -fenil-oksazolil, - pirolidinonil-fenil, -fenil-pirmidinil, -fenil-oksadiazolil, bicik!o[2.2.1 jheptenil, ciklopentil, tieno[2,3-b]tiofen, cikloheksil, -fenil-imidazolil, benzoksazol. dihidro-1 H-indolil, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[d]izotiazol 1,1-dioksid; -fenil-tiazolil, -fenil-pirazolil, -fenil-C(0)-piperidil, -fenil-C(0)-pirolidinil, -fenil-izoksazolil, izoindolil, purini 1, oksaksolil, tiazolil, piridazinonil, tiazolil, piranil, dihidropiranopiridinil, diazepanil, ciklopropil, dihidronaftoizoksazolil, benzoindazol, dihidrociklopentahromenonil, imidazopirazolil, tetrahidrociklopentahromenonil, dihidrohinolinonil, piridil N-oksid, izohromanil, hinazolinonil, pirazolopiridinil, dihidrobenzotiofen dioksid, dihidrofurobenzoizoksazolil, dihidropirimidin dionil, tienopirazolil, oksazolil, tetrahidrociklopentapirazolil, dihidronaftalenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidrociklopentatienil, tetrahidrociklopentapirazolil, tetrahidropirazoloazepinil, indazolil, tetrahidrocikloheptaizoksazolil, tetrahidroindolonil, pirolidinil, tienopiridinil, dioksidihidrobenzoizotiazolonil, triazolopirimidinil, tienil, dihidrotienopirimidinonil, i benzoksadiazolil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-Ciu alkil grupa opciono supstituisana sa jednom fenil ili jednom CN grupom; hidroksi grupa, hidroksi Ci-Cio alkil grupa opciono supstituisana fenil ili (C1-C4 alkil)renil grupom. CrC6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine hidroksi ili fenil grupa; haloalkil, haloalkoksi. (CH2)o-4C(0)NR.3iR.32, -NR3i-SC>2-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1. 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen ili R33. -S02-NH(C|-C(, alkil), gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, alkoksi ili R33: -(C|-C6 alkiI)-S02-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa I ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH, C1-C4 alkoksi ili R33 grupa; -S02-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine OH ili Cr C4 alkoksi, -S02-N(C|-C-6 alkil)(C|-Cć alkil) grupa, gde je svaka alkil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, OH ili R33; -S02-NH(C|-C6 alkil)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkoksi ili halogena grupa, -0-(Ci-C-6 alkil)-fenil, -(G-C6 alkil)-0-fenil, -(CrC6 alkil)-0-(C|-C6 alkil)-fenil, triazolidin-3,5-dion, halogen, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(G-C6 alkil), NHC(0)N(G-C6 alkil)(C,-C6 alkil), - N(d-C6 alkil)C(0)NH2, -N(CrC6 alkil)C(0)NH(C,-C6 alkil), -N(C,-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)(C,-C6 alkil), (C|-C6 alkiljtienil, -(Ci-C6 alkil)furanil, -S-(C,-C6 alkil)fenil, - SO2NR31R32, -C(0)-NR3iR32, -NR31R32, ditian, -NHC(S)NH2, NHC(S)NH(C,-C6 alkil), NHC(S)N(C|-C6 alkil)(Ci-C6 alkil), -C02(C|-C6 alkil), tetrahidropiran, fenil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine F, Cl ili Br; piridin, -C2-C4 alkinil-fenil, -O-C3-C8 cikloalkil, -0-(C|-C6 alkil)-R33 grupa; pirol grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 metil grupe; 2,3-dihidro-benzofuran grupa; benzo[l,2,5]oksadiazol, -C(0)-(C|-Cio alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa NH2, N(CrC6 alkil) ili N(Ci-C6 alkil)(CrC6 alkil) grupom; -C(0)NH-fenil, -C(0)N(CrC6 alkil)-fenil, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-oksazol, -(C,-C6 alkil)-S-piridin, -(CrC5 alkil)-S02-piridin, -(C1-C6 tioalkoksi)-piridin, tiazol grupa opciono supstituisana sa I ili 2 metil grupe, pirazol, S-(Ci-C6 alkil), indol, (C|-C6 tioalkoksi)-(C|-C6 alkil), C2-C» alkinil, -C02-(C|-C6 alkil), C1-C10 alkanoil grupa; -(CH2)o.4-S02-(C|-Ciu alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa OH; pri čemu su R31 i R32 pri svakom javljanju nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik. G-C» alkil, C2-Cj alkenil, hidroksi C|-C0 alkil, C|-C6 haloalkil. C|-C0 alkoksi C|-C0 alkil, - (CH2)o-i-S02-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alkil grupa opciono supstituisana sa I, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana halogena atoma; -(CH2)(M-S02-imidazolil, -(C|-C0 alkil)-C(0)NH2, -(Cp G alkil)-C(0)NH(C,-C6 alkil), -(G-G alkil)-C(0)N(C,-G alkil)(G-C6 alikil), -(C|-C6 alkil)-NH2, -(Ci-C6 alkil)-NH(G-C6 alkil), -(C,-C6 alkil)-N(CrC6 alkil)(C,-C6 alkil), -(C,-C6 alkiljfenil, -(G-G alkiljpiriđil, -C(0) furanil, (G-G alkil)-tetrahidrofuran, ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -C02-(G-G alkil). -(C|-C6 alkil)-furanil, -(CH:)(m-S02-tienil grupa, gde su fenil i piridil grupe nesupstituisane ili su supstituisane sa 1. 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, hidroksi, C1-C4 alkoksi. halogen ili R31, R32 i azot sa kojima su povezane čine petočlani. šestočlani ili sedmočlani heterocikloalkilni ili šestočlani heteroarilni prsten, od kojih je svaki opciono spojen sa benzenovim, piridinskim ili pirimidinskim prstenom, od kojih je svaki opciono supstituisan sa G-G alkoksi, hidroksi, hidroksi G-G alkil, C|-C4 alkoksi G-G alkil, -C(0)NH2, - C(0)NH(Ci-C6alkil)-fem'I grupom; R33 je pri svakom javljanju nezavisno izabrana iz grupe koju čine H, NH2, NH(C|-C6 alkil), N(Ci-C6 alkil)(C,-C6 alkil), N(C,-C6alkil)(fenil), N(C-C6 alkil)(benzil); R35 je fenil, C3-C8 cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, Ci-Cć alkilA furanil, imidazolil grupa, od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, OH, hidroksi Ci-Cć alkil, halogen, halo Ci-Cć alkil, halo C-G alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(C|-C6 alkil), -(C-C4alkil)-(G-G cikloalkil) ili -(CH2)0-4-CN grupa; R42 je H, G-G alkil grupa opciono supstituisana sa OH; benzil grupa; -NHC(0)-(C-G alkil) grupa; -NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe; i R48 je -C(0)R49, pri čemu R49 je fenil ili G-G alkil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa halogenom, G-G alkoksi, G-C4 alkil ili Rs3 grupom.
  54. 54. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R35 je fenil, G-G cikloalkil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, Ci-Cć alkil, furanil, imidazolil grupa od kojih je svaka nesupstituisana ili je supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CrC4 alkil, G-G alkoksi. OH, hidroksi G-G, alkil. halogen. halo G-G, alkil. halo G-C6alkoksi, -0-(CrC6alkil)-fenil, -CO?-(G-G alkil), -(G-G alkil)-(G-G cikloalkil): R42 je H, G-G alkil opciono supstituisan sa OH grupom, benzil, -NHQO)-(G-G alkil), - NHC(0)-fenil grupa, gde je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 alkil grupe: i R48 je -C(0)R4q, pri čemu R4q je fenil ili C-G a 1 k. i i grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa halogenom, C|-C4 alkoksi, C|-G alkil ili R33 grupom; R52 je H. fenil, -NHC(0)-(G-C6 alkil)-(C,-G tioalkoksi), -N(G-G alkiI)C(0)-(G-G alkil)-(C-G tioalkoksi), OH, G-G alkil, mono ili di(C-G alkiljamino, -NHC(0)-(G-G alkil). pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa fenil grupom, -N(C|-G alkil)C(0)-(G-G alkil), pri čemu su alkil grupe, svaka ponaosob, opciono supstituisane sa fenil, -(CH2)o.4-S02-(C|-Co alkil), -NHC02-benzil ili -NH2, i Rćo je -L-V-Rćd, C1-C8 alkil, ili hidroksi C-G alki 1, pri čemu su alkil ili hidroksialkil grupa opciono supstituisane sajednom ili dve L-V-R65 grupe, gde L je prazno, -C(O)-, -C02-, -C(0)NH-, -C(0)N(G-C6 alkil)-, -NHC(O)-, -N(G-G alkil)-C(O)-, -(CH2)0.4-S02-(CH4)o-4-, -(CH2)0.4-O-(CH2)0.4-, -(CH2)0.4-S-(CH2)0.4-, -NHC(0)NH-, - N(C-G alkil)C(0)NH-, -N(C-C6 alkil)C(0)N(C,-C6 alkil)-, -NHC(0)N(CrC6 alkil)-, -NH-, -N(benzil)-, -N(fenil)-, -(CH2)0.4-NHSO2-(CH2)0.4-, -N(G-C6 alkil)S02-, -S02NH-, - S02N(G-G alkil)- ili V je prazno, -(CH2)0.4-C(O)NH-, -(CH2)0.4-C(O)N(C|-C6 alkil)-, ciklopropil opciono supstituisan sa jednom ili dve C|-C4 alkil grupe, =NH, =NOH, =N-alkoksi, Ci-C8 alkil opciono supstituisan sa jednom ili dve OH grupe; ili -CH(fenil)- pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen ili OH; Rćs je cikloheksil, ciklopentil, fenil, -(G-G alkil)-fenil, NH2, mono ili di(C-Go alkiljamino, gde je alkil grupa ili alkil grupe, opciono susptituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno ciklopropil, fenil ili OH; oksadiazolil, triazolopirimidinil, triazolil, tiadiazolil, 3H-hinazolin-2-onil, pirimidinil, piridil, piridil N-oksid. -(CrG alkil)-piridil, piperazinil, ftalazinil, tetrahidrotiofenil 1,1-dioksid, tetrazolil, C3-C6 cikloalkil-G-C6 alkil, -(G-G alkil)-S02-(C-C4 alkil), -S02-(C-C6 alkil), benzotiazol, heksahidroizoindol-1,3-dionil, benzimidazolil, benzoksazolil, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidinil, [l,2,4]triazolo[4,3-ajpirimidinil, tiazolil, tiadiazolil, irnidazo[ 1,2-aJpiridin, G-G alkil, 3-aza-biciklo[3.2.2jnonan, pirolidinonil, diazepanil, benzo[l,2,5]tiadiazolil, -NHS02-(4-metilfenil), [l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzopirolidinonil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen 1,1-dioksid, pirolidinil, [1.2.4]oksadiazol. G-Go alkil, izoksazolil, 2.3-dihidro-1 H-indolil, hinazolinonil, hinazolinil. piperidil, pri čemu je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3. 4 ili 5 grupa koje su nezavisno G-G alkil, CF3, halogen. fenil. -(G-G alkil)-fenil. -C(0)fenil. pirolidin-dion. G-G alkoksi, -C(0)-furan, -C(0)NH2, -C(0)NH(G-G alkil), -C(0)N(G-G alkil)(Ci-G alkil), ciklopropil, -(CH2)o-4-ciklopentil. benzoksazolil, piridin. -NHC(0)-(G-G alkil), -N(G-G alkil)C(0)-(C,-G alkil), -C(0)G-G alkil, -C02H, -NHS02-(G-G alkil), - N(G-C6 alkil)S02-(G-C8 alkil).
  55. 55. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što n, p i q su nezavisno izabrani iz grupe koju čine brojevi 0, 1 i 2; isprekidana linija predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu; Ri, R2, R3 i R4 su nezavisno izabrane iz grupe koju čine vodonik, halogen, Ci-Cć alkil, hidroksi, Ci-Cć alkoksi, halo(G-G) alkil, hidroksi(G-G) alkil, hidroksi(C-G) alkoksi, tio(C-G) alkil, (G-G)alkoksi(C-G)alkil, amino(C|-C6) alkil, mono(G-G)alkilamino(G-G) alkil, di(G-G)alkilamino(G-G) alkil, -(CH2)0_4-aril ili -(CH2)o-4-heteroaril, C2-G alkenil ili C2-G alkilnil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -SH, cijano, CF3, C-G alkoksi, amino, mono(G-G) alkilamino i di(C-G)alkilamino grupa, -(CH2)o-4-C-G cikloalkil grupa, gde je cikloalkil opciono supstituisan sajednom, dve ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, -SH, cijano, CF3, G-C3 alkoksi, amino, mono(G-G) alkilamino i di(C-G)alkilamino grupa;
    R,., R/, Rz" i R/"' nezavisno predstavljaju G-G alkil grupu, opciono supstituisanu sa jednim, dva ili tri supstituenta koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čine G-G alkil, halogen, -OH, -SH, -C=N, -CF3, G-G alkoksi, amino, mono(G-G)alki!amino i di(G-G)alkiIamino;
    hidroksi. nitro. halogen. -C02H, cijano. -(CH2)0-4-CO-NR|42Ru4. gde su R,42 i Ru4 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C|-C6 alkil, hidroksil(C|-C6)alkil, amino(C|-C6)alikil.
    haloalkil. C3-C7 cikloalkil, -(C,-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(G-C6 alkil)-0-(G-C3 alkil), - C2-C6 alkenil sa jednom ili dve dvostruke veze, -C2-Ch alkinil sa jednom ili dve trostruke veze, -C|-Ch alkil lanac sajednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom. -Ri-ani- gde je Ri_ ar,i u prethodno definisanom obliku, ili je -Ri-heteroarii gde je Ri-heteroarii u obliku koji je definisan ranije, -(CH2)o-4-CO-(C|-C,2 alkil), -(CH2)o-i-CO-(C2-C,2 alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-Cl2)alkinil. - (CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)o-4-CO-R|.ani, gde je R|.ani u obliku koji je prethodno definisan, -(CH2)o-4-CO-Ri.|ieteroarii, gde je R1-heteroaril u obliku koji je prethodno definisan, - (CH2)o-4-CO-R| -heterociklil, -(CH2)o-4-CO-Ri46, gde je R!46 heterocikloalkil grupa, gde je heterocikloalkil opciono supstituisan sajednom do četiri Ci-Cć alkil grupe, -(CH2)o_4-CO-R|48, gde je R|48 izabran iz grupe koju čine Ci-C6 alkil, -(CH2)o-2-(R.i-arii), C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil i -(CH)o-2 -(Ri-heteroarii), -(CH2)0.4-SO2-NR|42Ri44, -(CH2)0.4-SO-(C|-C8 alkil), -(CH2)o.4-S02-(C|-Ci2 alkil), -(CH2)0.4-S02-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili R,4g)-CO-0-R,48, -(CH2)0.4-N(H ili R,48)-CO-N(RI48)2, -(CH2)0.4-N-CS-N(R,48)2, -(CH2)0.4-N(H ili R148)-CO-R,42, -(CH2)0-4-NRl42Ri44, - (CH2)o-4-Ri46, gde je Rn-4 u obliku koji je prethodno definisan, -(CH2)o-4-0-CO-(C|-C6 alkil), -(CH2)o-4-0-P(0)-(OR|5o)2, gde je svaki R|50 nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik ili G-C4 alkil, -(CH2)o-4-0-CO-(R|48)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R,48)2-(CH2)0.4-O-(R,48)2, -(CH2)o-4-0-(R,48)2-C02H, -(CH2)0.4-S-(R,48)2, -(CH2)o-4-0-halo(C,-C6) alkil, -(CH2)0.4-O-(C|-C6) alkil, C3-C7 cikloalkil,
    C2-Cć alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan saCi-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, CrC3 alkoksi, amino, mono(C|-C6) alkilamino i di(C|-Cć) alkilamino grupom, -(CH2)0-4-N(H ili R|48)-S02-R|42 ili -(CH2)0.4-C3-C7 cikloalkil grupa;
    R3jje fenil, cikloheksil, -S-fenil, benzodioksol, tienil, C3-Cft alkil, furanil, od kojih je svaki nesupstituisan ili je supstituisan sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine G-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, OH, hidroksi C|-C6 alkil, halogen, halo C|-C6 alkil, halo C,-C6 alkoksi, -0-(G-C6 alkil)-fenil, -C02-(C|-C6 alkil) ili -(C,-C4 alkil)-(C3-C6 cikloalkil);
    X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koju čine 0, NR5, C(0), CR|R2, S02 i S. pri čemu R5 je vodonik, G-G alkil, S02R5\ C(0)R5\ gde je R5' vodonik. halogen, G-G alkil.
    hidroksi. G-G alkoksi. halo(Ci-C6)alkil. halo(C|-C6)alkoksi. tio(CrC6)alkil, (C-G)alkoksi (G-G)alkil. amino(Ci-C6)alkil. mono(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil. di(G-G)alkilamino(G-C6)alkil. -(CH:)u.4-aril ili -(CH2)o-4-heteroaril, G-G alkenil ili C2-G alkinil. od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen. hidroksi, -SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-C6)alkilamino i di(G-G) alkilamino, -(CH2)o~rG-C cikloalkil, gde je cikloalkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine halogen. hidroksi. -SH. cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono (G-C6)alkilamino i di (Ci-Cć) alkilamino;
    Rho predstavlja fenil ili naftil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine Ci-Cć alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono (Ci-Cć)alkilamino i di (Ci-Cć) alkilamino grupa,
    hidroksi, nitro, halogen, C02H, cijano grupa, -(CH2)o-4-CO-NRi42Ri44 gde su R|42 i R|44 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci-Cć alkil, hidroksil(C|-Cć)alkil, amino(C|-Cć)alkil, haloalkil, C3-C7 cikloalkil, -(G-C? alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C-G alkil)-0-(C|-C3 alkil), -C2-Cć alkenil sajednom ili dve dvostruke veze, -G-G alkinil grupa sa jednom ili dve trostruke veze, -G-G alkil lanac sa jednom dvostrukom ijednom trostrukom vezom, -R|.ani ili -Ri-heteroarii, -(CH2)o.4-CO-(G-C|2 alkil), -(CH2)(m-CO-(G-G2 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-Ci2) alkinil, - (CH2)o-4-CO-(G-C cikloalkil), -(CH2)o.4-CO-R|.arii gde je R|.arii u obliku koji je prethodno definisan, -(CH2)o-4-CO-R|. heteroaril, gde je Ri-heteroaril u obliku koji je prethodno definisan, - (CH2)o-4-CO-R|.heterocikiii, -(CH2)0.4-CO-R|46 gde je R|46 heterocikloalkil, pri čemu je heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sajednom do četiri C-G alkil grupe, -(CH2)o-4-CO-0-Ri48 gde je Rus izabran iz grupe koju čine: G-G alkil, -(CH2)o-2-(Ri-arii), C2-C'ć alkenil, C2-G alkinil, G-G cikloalkil i -(CH2)o-2-(Ri-heteroani), -(CH2)„.4-S02-NR|42Ri44, -(CH2)o-4-SO-(C-G alkil), -(CH2)o.4-S02-(C,-C2 alkil), -(CH2)0.4-S02-(G-G cikloalkil), -(CH2)„.4-N(H ili R|4(S)-CO-0-R|4ii, -(CH2)(,.4-N(H ili R|4x)-CO-N(R|48)2, -(CH2)0.4-N-CS-N(RI48)2, -(CH2)u-4-N(-H ili R,48)-CO-R|42, -(CH2)(M-NR|42R,44, - (CH2)o-4-Ri46 gde je Rn-4 prethodno definisana, -(CH2)o-4-CO-(C|-C6 alkil), -(CH;)(,.4-0-P(0)-(OR|5o)2 gde je svako R,50 nezavisno izabrano iz grupe koju čine vodonik ili C1-C4 alkil grupa, -(CPl2)o-4-0-CO-N(R|4s)2. -(CH:)o-4-0-CS-N(R,48)2, -(CH2)o-4-0-(Ri48)2, -(CH2)o-4-0-(R,4s)2-C02H. -(CH:)0-4-S-(R,4!j)2. -(CH:),m-0-halo(C,-C6)alkil, -(CH2)o-4-0-(C|-C6)alkil, C3-C7 cikloalkil.
    C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa C1-C3 alkil.
    halogenom. hidroksi. -SH, cijano. -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-Cf,)alkilamino i di(C 1 -Cft) alkilamino grupom, i -(CH2)o-4-N(H ili Ri48)-S02-Ri42 ili -(CH2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa.
  56. 56. Jedinjenje prema zahtevu 55, naznačeno time što q je 1.
  57. 57. Jedinjenje prema zahtevu 56, naznačeno time što
    dve ili tri od Rz, Rz', Rz" i Rz"' grupe predstavljaju vodonik, a preostala jedna ili dve od Rz, Rz', Rz" i Rz"' grupe su hidroksi, nitro, halogen, -CO2H, cijano ili Ci-Cć alkil grupa, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, -OH, -SH, C=N, -CF3, C|-C6 alkoksi, amino, mono(G-Cć)alkilamino i di(G-C6)alkilamino grupa.
  58. 58. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time što tri od Rz, Rz\ Rz" i Rz"' grupe su vodonici, a preostala grupa je (Ci-C.6)alkil, halogen ili (C|-C-6)alkoksi grupa.
  59. 59. Jedinjenje prema zahtevu 58, naznačeno time što Ruo je fenil supstituisan sajednom. dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine C\- Ce alkil, opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, hidroksi, - SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-C6)alkilamino i di(C|-C6)alkilamino, hidroksi, nitro, halogen, CO2H, cijano, -(CH2)o-4-CO-NR|42Ri44 gde su R142 i R|44 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C|-C0 alkil, hidroksi(C|-C.6)alkil. amino(C|-C6)alkil i C3-C7 cikloalkil.
  60. 60. Jedinjenje prema zahtevu 59, naznačeno time što R140 je fenil supstituisan sa jednom hidroksi. nitro, halogen, C02H, cijano ili G-G, alkil grupom gde je alkil opciono supstituisan sajednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrana između C1-C3 alkil, halogene, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-C6)alkilamino i di(C|-C0)alkilamino grupe;
    i sajednom -(CH;)(m-CO-NR|4;Rm4grupom.
  61. 61. Jedinjenje prema zahtevu 60. naznačeno time što Ruu je fenil grupa supstituisana sa jednom -C(0)NR|42Ri44 grupom, pri čemu su R142 i R144 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili C\- C(, alkil grupa.
  62. 62. Jedinjenje prema zahtevu 61, naznačeno time što Ru: i Ru4 su isti i predstavljaju propil grupu.
  63. 63. Jedinjenje prema zahtevu 60, naznačeno time što R|40 je fenil grupa supstituisana sa jednom (C|-C6)alkil grupom i jednom -C(OyNR|42Ri44 grupom, pri čemu su R142 i R144 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili Ci-C-6 alkil grupa.
  64. 64. Jedinjenje prema zahtevu 63, naznačeno time što R142 i R144 su isti i predstavljaju propil grupu.
  65. 65. Jedinjenje prema zahtevu 57, naznačeno time što R35 je fenil grupa supstituisana sa jednim do pet halogena ili je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine (Ci-Cć) alkil, hidroksi, halogen, (C|-Cć) alkoksi, amino, mono(C|-Cćjalkilamino i di(C|-Cć)alkilamino grupa.
  66. 66. Jedinjenje prema zahtevu 65, naznačeno time što R35 je fenil grupa sustituisana sa dva halogena atoma.
  67. 67. Jedinjenje prema zahtevu 66, naznačeno time što R35 je 3,5-difluorofenil.
  68. 68. Jedinjenje prema zahtevu 65, naznačeno time što R140 je fenil grupa supstituisana sa jednom hidroksi, nitro, halogen, C02H, cijano ili Ci-Cć alkil grupom gde je alkil opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine C1-C3 alkil, halogen, hidroksi, -SH, cijano, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono(C|-Cć)alkilamino i di(Ci-Cć) alkilamino grupa;
    i sajednom -(CH2)(M-CO-NR|42R.i44 grupom.
  69. 69. Jedinjenje prema zahtevu 68, naznačeno time što Ruo je fenil grupa supstituisana sa jednom -C(0)NR|4?R|44 grupom, pri čemu su R142 i Ri44 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili Ci-Cć alkil grupa.
  70. 70. Jedinjenje prema zahtevu 69, naznačeno time što što Ru? i Ru4 su isti i predstavljaju propil grupu.
  71. 71. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 55-70, naznačeno time što n je I, a p je 0.
  72. 72. Jedinjenje prema zahtevu 71, naznačeno time što sve isprekidane linije predstavljaju jednostruke veze.
  73. 73. Jedinjenje prema zahtevu 72, naznačeno time što R| je vodonik, a X je SO?.
  74. 74. Jedinjenje prema zahtevu 73, naznačeno time što Y je metilen.
  75. 75. Jedinjenje prema zahtevu 74, naznačeno time što Z' je 2-propil.
  76. 76. Jedinjenje prema zahtevu 74, naznačeno time što R2 je vodonik, hidroksi(C|-C3)alkil ili (Ci-C3)alkil grupa.
  77. 77. Jedinjenje prema zahtevu 75, naznačeno time što R2 je metil grupa.
  78. 78. Jedinjenje prema zahtevu 72, naznačeno time što R| je vodonik, X je SO?, a Y je NR5 ili X je NR5, a Y je SO?, pri čemu svako R5 je vodonik, (C|-C6)alkil iii hidroksi(CrC6)alkil grupa.
  79. 79. Jedinjenje prema zahtevu 72, naznačeno time što R| je vodonik; X je C(O), a Yje NR5 ili X je NR5, Y je C(O), pri čemu svako Rj je vodonik, (C|-C0)alkil ili hidroksi(C|-C6)alkil grupa.
  80. 80. Jedinjenje prema zahtevu 55, naznačen time što je predstavljeno sledećom formulom
  81. 81. Jedinjenje prema zahtevu 55, naznačeno time što je predstavljeno sledećom formulom
  82. 82. Jedinjenje prema zahtevu 69, naznačeno time što je predstavljeno sledećom formulom
  83. 83. Jedinjenje prema zahtevu 69, naznačeno time što je predstavljeno sledećom formulom
  84. 84. Jedinjenje prema zahtevu 82, naznačeno time što R.2 je (C1-C3) alkil grupa.
  85. 85. Jedinjenje prema zahtevu 82, naznačeno time što R2 je metil grupa.
  86. 86. Jedinjenje prema zahtevu 82, naznačeno time Što R2 je hidroksi (C1-C3) alkil grupa.
  87. 87. Jedinjenje prema zahtevu 83. naznačeno time što R: je (G-C?) alkil grupa.
  88. 88. Jedinjenje prema zahtevu 83. naznačeno time što R: je metil grupa.
  89. 89. Jedinjenje prema zahtevu 83, naznačeno time što R2 je hidroksi (G-G) alkil grupa.
  90. 90. Jedinjenje prema zahtevu 55, naznačeno time što je N'-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(4S)-6-izopropil-2.2-dioksido-3.4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-iljamino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R,4S)-3-(hidroksimetil)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-l H-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R,4S)-6-izopropil-3-metil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R,4S)-6-izopropii-2,2-dioksido-3-propil-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N.N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4R)-3-(hidroksimetil)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4R)-3-(2-hidroksietil)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4S)-3-(2-hidroksietil)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4S)-6-izopropil-2,2-dioksido-3-propil-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil -N,N-dipropiIizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4S)-6-izopropil-3-metil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-ilJamino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizortalamid; i N'-((lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenziI)-2-hidroksi-3-{[(4R)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-IH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  91. 91. Jedinjenje formule
    naznačeno time što
    Rioo je H, C|-Cs alkoksikarbonil. fenil CrC6 alkil ili fenil CrC6 alkoksikarbonil grupa;
    Rno je fenil C|-Cć alkil, tienil, -S-fenil, furanil ili benzodioksolil grupa, gde je svaka od njih opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili fenil Ci-Cć alkoksi; i R120 je H, fenil Ci-Cć alkil, Cs-Cg cikloalkil opciono supstituisan sa Ci-Cć alkil ili fenil grupom, C3-CS cikloalkil C1-C4 alkil ili C|-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa-C(0)NRi2iRi22 gde je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sajednom,
    dve ili tri grupe nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cć alkil, C2-Cć alkenil, C2-Cć alkinil, , halogen ili Ci-Cć alkoksi grupa:
    pri čemu su Rm i R|22 nezavisno izabrane iz grupe koju čine H ili CrCć alkil grupa.
  92. 92. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što Rioo je tercijarna butoksi karbonilna grupa.
  93. 93. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što Rno je fenil Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, G-C4 alkil, C|-C4 alkoksi ili fenil Ci-Cć alkoksi grupa.
  94. 94. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što Rno je monohalofenil, dihalofenil ili trihalofenil grupa.
  95. 95. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što Rno je tienil ili-S-fenil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve, tri. četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C|-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, benziloksi grupa.
  96. 96. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što Rno je furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, benziloksi grupa.
  97. 97. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što R120 je benzil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cć alkil, C^-Cć alkenil, C2-C6 alkinil, halogen ili Ci-G alkoksi grupa.
  98. 98. Jedinjenje prema zahtevu 91, naznačeno time što R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa C|-Cć alkil ili fenil grupom; ili ciklopropil C1-C4 alkil grupa, gde je svaka prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno CpCć alkil, C2-C.6 alkenil, C2-C6 alkinil, halogen ili Ci-Cć alkoksi grupa.
  99. 99. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    Rno je fenil Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C|-C4 alkoksi ili fenil Ci-Cć alkoksi grupa; i
    R120 je H ili benzil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-C6 alkil, C2-Cć alkenil, C2-C6 alkinil. halogen ili Ci-Cć alkoksi grupa.
  100. 100. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    Rno je fenil Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili fenil Ci-Cć alkoksi grupa; i
    R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa C|-C6 alkil ili fenil grupom; ili ciklopropil C1-C4 alkil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno C|-C6alkil, C2-C.6 alkenil, C2-C6 alkinil, halogen ili C1 -Cć alkoksi grupa.
  101. 101. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    R, u, je tienil ili -S-fenil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve. tri.
    četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen. C|-C4 alkil, C|-C4 alkoksi, benziloksi grupa: i
    R120 je H ili benzil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C6alkil. C2-C.6 alkenil. C2-C6 alkinil, halogene ili Ci-C(lalkoksi grupe.
  102. 102. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    R110 je tienil ili-S-fenil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi,
    benziloksi grupa; i
    R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana saCi-Cćalkil ili fenil grupom; ili ciklopropil C1-C4 alkil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između Ci-Cć alkil,C2-Cćalkenil, C2-CĆ alkinil, halogene ili Ci-Cć alkoksi grupe.
  103. 103. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    Ri 10 je furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane između C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili benziloksi grupe; i
    Ri2o je H ili benzil grupa opciono supstituisana sajednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Ci-Cć alkil, C2-C6 alkenil, C2-CĆ alkinil, halogen ili Ci-Cć alkoksi grupa.
  104. 104. Jedinjenje prema zahtevu 92, naznačeno time što
    Rnoje furanil ili benzodioksolil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sajednom, dve, tri, četiri ili pet grupa koje su nezavisno izabrane između halogena, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi ili benziloksi grupa;
    R120 je ciklopropil grupa opciono supstituisana sa Ci-Cć alkil ili fenil grupom; ili ciklopropil C|-C4 alkil grupa, gde je svaka od prethodno navedenih grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C6alkil, C^-Ct, alkenil, C':-C6 alkinil, halogene ili C|-C6 alkoksi grupe.
  105. 105. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C1-C4alkil, C2-C4 alkinil ili CF3 grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; R4 je oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil, tiazolil, C2-C4 alkinil ili C1-C4 alkil grupom; Rsje C1-C4alkil grupa; Rćje C1-C4 alkil grupa; X iY su nezavisno jzabrani između halogena; ZjeCH ili N.
  106. 106. Jedinjenje prema zahtevu 105, naznačeno time što Zje CH.
  107. 107. Jedinjenje prema zahtevu 106, naznačeno time što i R2 i R3 predstavljaju po jedan atom vodonika.
  108. 108. Jedinjenje prema zahtevu 107, naznačeno time što ima sledeću formulu:
  109. 109. Jedinjenje prema zahtevu 108, naznačeno time što R| je etil, etinil ili CF3 grupa; i R4 je 2-oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil, 2-tiazolil, etinil ili metil grupom
  110. 110. Jedinjenje prema zahtevu 109, naznačeno time što R5 je propil »rupa; i R0 je propil »rupa.
  111. 111. Jedinjenje prema zahtevu 1 10, naznačeno time što R| je etil grupa; R4 je 2-oksazolil grupa opciono supstituisana sa metil grupom; a grupe X iY su F.
  112. 112. Jedinjenje prema zahtevu 109. naznačeno time što R| je etil ili CF3 grupa: a R4 je 2-tiazolil grupa.
  113. 113. Jedinjenje prema zahtevu 112, naznačeno time što R5 je propil; iRe, jepropil; ili R5je metil; Rć je propil ili butil grupa; a X i Y su F.
  114. 114. Jedinjenje prema zahtevu 113, naznačeno time što Ri je etil grupa.
  115. 115. Jedinjenje prema zahtevu 112, naznačeno time što Ri je CF3; Rsje propil; i Rć je propil grupa.
  116. 116. Jedinjenje prema zahtevu 109, naznačeno time što Ri je etinil; a R4 je etinil, metil ili 2-oksazolil grupa.
  117. 117. Jedinjenje prema zahtevu 116, naznačeno time što Rsje propil; R(, je propil; a X i Y su F.
  118. 118. Jedinjenje prema zahtevu 117, naznačeno time što R4 je etinil ili metil grupa.
  119. 119. Jedinjenje prema zahtevu 106, naznačeno time što ima sledeću formulu:
  120. 120. Jedinjenje prema zahtevu I 19. naznačeno time što R| je etil ili etinil grupa; a R4 je metil ili 2-oksazolil grupa.
  121. 121. Jedinjenje prema zahtevu 120, naznačeno time što R5 i R(, su propil grupe; a X i Y su F.
  122. 122. Jedinjenje prema zahtevu 121. naznačeno time što Zje N; a R4 je metil grupa.
  123. 123. Jedinjenje prema zahtevu 121. naznačeno time što Zje CH; a R4 je metil ili 2-oksazolil grupa.
  124. 124. Jedinjenje prema zahtevu 105, naznačeno time što R4 je 2-oksazolil grupa.
  125. 125. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili Rr i Rg su nezavisno izabrani između halogena; Rs je C|-C? alkil sulfonil grupa; Rćje hidroksietil ili metoksietil grupa.
  126. 126. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa; R: i R3 su oba vodonici: ili R, i R„ su nezavisno izabrani halo«eni: Rj i R& su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; ili R5 je H, a R6 je C3 alkil grupa; ili R5. Rb i azot za koji su vezani formiraju pirolidinilski prsten opciono supstituisan sa metoksimetil grupom; i Rs je C1-C2 alkil, hidroksi(C2-C4)alkil, N-[hidroksi(C2-C4)alkil]-N-(Ci-C2)alkilamino, N-metil-N-(C4 (t-butil)alkil)amino, -NH(Ci-C4hidroksialkil), -N(C|-C3 hidroksialkil)(Ci-C3 hidroksialkil), -N(C|-C2 aIkil)(Ci-C2 alkil), pirolidin-l-il opciono supstituisan sa hidroksimetil ili metoksimetil grupom, C1-C2 alkoksi C2-C3 alkil, 1-piperazinil, -NH2, -NH(C2-C3 alkiI-NH(C|-C2 alkil)), ili C|-C4(C2) alkilamino grupa.
  127. 127. Jedinjenje prema zahtevu 126, naznačeno time što Rs je N-[hidroksi(C4-alkil)j-N-metilamino, -N(C|-C3 hidroksialki 1)(C 1-C3 hidroksialkil) ili -NH(G-C4 hidroksialkil) grupa.
  128. 128. Jedinjenje prema zahtevu 127, naznačeno time što hidroksialkil je 2-hidroksi-1,1-dimetiletil; 2-hidroksietii; 3-hidroksipropil; 1 (R)-2-hidroksi-1 -metiletii; l(S)-2-hidroksi-l-metiletil; 2(R)-2-hidroksipropil ili 2(S)-2-hidroksipropil.
  129. 129. Jedinjenje prema zahtevu 126, naznačeno time što Rs je 3-hidroksipropil ili 4-hidroksibutil grupa.
  130. 130. Jedinjenje prema zahtevu 126, naznačeno time što Rs je 2(R)-2-metoksimetilpirolidin-l-il, 2(R)-2-hidroksimetilpirolidin-l-il, 2(S)-2-hidroksimetilpirolidin-l-il, pirolidin-l-il ili 1-piperazinil grupa.
  131. 131. Jedinjenje prema zahtevu 126, naznačeno time što R5, Rb i azot za koji su vezani formiraju 2(S)-2-metoksimetilpirolidin-l-il grupu.
  132. 132. Jedinjenje prema zahtevu 131, naznačeno time što Rs je -NH(terc-butil), - N(CH3)(CH2CH3), ili 2(S)-2-metoksimetilpirolidin-l-il grupa.
  133. 133. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 i R(, su nezavisno izabrane C1-C4 alkil grupe; i Rd je C1-C2 alkil, N-hidroksi(C2-C3)alkil-N-(Ci-C2)alkilamino ili Ci-C2 alkilamino grupa.
  134. 134. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što X je azot ili CH; Ri je C2-C3 alkil, amino, mono(C|-C3)alkilamino, di(C|-C3)alkilamino, amino(C|-C3)alkil, mono(Ci-C3)alkilamino(Ci-C2)alkil ili di(Ci-C3)alkilamino(Ci-C2)alkii grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili Rt i Rg su oba vodonici ili su nezavisno izabrani halogeni; Rs i Rt su nezavisno izabrani iz grupe koju čine metil ili C2-C3-C4 alkil, gde bar jedan od R5 ili Rć nije metil grupa.
  135. 135. Jedinjenje prema zahtevu 134. naznačeno time što X je CH.
  136. 136. Jedinjenje prema zahtevu 135, naznačeno time što Rije di(Ci-C:)alkilamino grupa.
  137. 137. Jedinjenje prema zahtevu 136, naznačeno time što bar jedna od R,- ili Rfl grupe je propil grupa.
  138. 138. Jedinjenje prema zahtevu 134, naznačeno time što X je azot.
  139. 139. Jedinjenje prema zahtevu 138, naznačeno time što ni R, ni R(, nisu metil grupa.
  140. 140. Jedinjenje prema zahtevu 135, naznačeno time što R| je di(Ci-C2)alkilamino(C|-C2)alkil grupa.
  141. 141. Jedinjenje formule , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R, je C2-C3 alkil; R2 i R3 su oba vodonici; ili Rr i Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 i Rt su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; i Rj je vodonik ili C1-C2 aikoksimetil grupa.
  142. 142. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C4 alkinil, C2-C4 alkil ili trifluorometil grupa; R? i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; ili jedan od R, ili R(, je metili ili etil grupa, a drugi je C3-C4 alkil grupa.
  143. 143. Jedinjenje prema zahtevu 142, naznačeno time što R| je etil, n-propil, izopropil ili trifluorometil grupa.
  144. 144. Jedinjenje prema zahtevu 143, naznačeno time što R, je metil ili etil, a Rs je C3-C4 alkil grupa.
  145. 145. Jedinjenje prema zahtevu 142, naznačeno time što R5 je metil ili propil grupa.
  146. 146. Jedinjenje prema zahtevu 145, naznačeno time što obe grupe Rt- i Rg predstavljaju hlor ili fluor.
  147. 147. Jedinjenje prema zahtevu 146, naznačeno time što obe grupe R2 i R3 predstavljaju vodonik; a R\ je C2-C3 alkinil grupa.
  148. 148. Jedinjenje prema zahtevu 142, naznačeno time što su R5 iRenezavisno izabrani između propil ili butil grupe.
  149. 149. Jedinjenje prema zahtevu 148. naznačeno time što obe grupe R2 i R3 predstavljaju vodonik.
  150. 150. Jedinjenje prema zahtevu 149. naznačeno time što obe grupe Rfi Rg predstavljaju hlor ili fluor.
  151. 151. Jedinjenje prema zahtevu 148, naznačeno time što R2 i R-3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  152. 152. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedno od X i X| je azot ili N+-0", dok drugo predstavlja CH grupu; R\ je C2-C4 alkinil, cijano ili C1-C3 alkil grupa; R? i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rf i Rg su nezavisno izabrani između halogena; Rpje vodonik, C1-C2 alkil ili oksazolil grupa; i R5 i Re su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  153. 153. Jedinjenje prema zahtevu 152, naznačeno time što X je azot; R| je C2-C3 alkinil; R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; i Rp je C|-C? alkil grupa.
  154. 154. Jedinjenje prema zahtevu 152, naznačeno time što X je azot; a R| je C2 alkinil grupa.
  155. 155. Jedinjenje prema zahtevu 152, naznačeno time što X je azot; Ri je Ci-C? alkil; R2 i R3 su oba vodonici; a Rp je vodonik, C1-C2 alkil ili oksazol-2-il grupa.
  156. 156. Jedinjenje prema zahtevu 152, naznačeno time što X je azot; R| je G-G alkil; R? i R3 su oba vodonici; a Rpje cijano grupa.
  157. 157. Jedinjenje prema zahtevu 152, naznačeno time što X je azot; Ri je G-G alkil: R: i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani: a Rp je C1-C2 alkil grupa.
  158. 158. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 153-157, naznačeno time što obe grupe Rt i Ro predstavljaju ili hlor ili fluor.
  159. 159. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 153-157, naznačeno time što su R5 iRbnezavisno izabrani iz među propil ili butil grupe.
  160. 160. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rc je grupa sa formulom gde jedna od grupa X i X' je azot, a druga je CH, Ri je C2-C4 alkil ili -(G-C? alkil)-N(G-C? alkil)(G-C? alkil) grupa; Rfi Rg su nezavisno izabrani između halogena; Rpje C-C? alkil; i R3- iRt,su nezavisno vodonik ili G-G (sec-butil)alkil grupa.
  161. 161. Jedinjenje prema zahtevu 160, naznačeno time što X je azot; X' je CH; a R5 i R6 su nezavisno propil ili butil grupa.
  162. 162. Jedinjenje prema zahtevu 160, naznačeno time što X je CM: X' je azot; a Rj i R6 su nezavisno propil ili butil grupa.
  163. 163. Jedinjenje prema zahtevu 162, naznačeno time što R| je -CH2N(CH3)CH3.
  164. 164. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rsje metilamino, etilamino, C3 alkilamino, di(C3-alkil)amino ili grupa čija je formula gde Rq je C1-C2 alkoksi(G-C2)alkil; Rije C2-C3 alkil; R2 i R3 su oba vodonici; a Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni.
  165. 165. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Zje CH kada isprekidana linija predstavlja jednostruku vezu ili Z predstavlja atom ugljenika ili azota, kada isprekidana linija predstavlja dvostruku vezu; Ri je C2-G alkil grupa; R: i Rj su oba vodonici; ili Rfi Ra su nezavisno izabrani halogeni; Rpje vodonik, cijano. C1-C3 alkil. amino, N-(G-C3 alkilsulfonil)-N-((Ci-C3)alkil)amino, 2-oksazolil ili 1-pirolil grupa, opciono supstituisana na drugoj i petoj poziciji sa CrC: alkil grupom; i Rj je C1-C5 alkil grupa.
  166. 166. Jedinjenje prema zahtevu 165. naznačeno time što Rj je metil grupa, a Z\ je vodonik.
  167. 167. Jedinjenje prema zahtevu 165, naznačeno time što Z je CH i Rp je N-(Ci-C3 alkilsulfonil)-N-((Ci-C3)alkil)amino; a R, je C3-C4 alkil grupa.
  168. 168. Jedinjenje prema zahtevu 165, naznačeno time što Rpje 2-oksazolil grupa, a Z je CH grupa.
  169. 169. Jedinjenje prema zahtevu 165, naznačeno time što Rp je cijano; Zje CH; a R, je C3-C4 (butil) alkil grupa.
  170. 170. Jedinjenje prema zahtevu 167, naznačeno time što Rp je -N(CH3)SG"2(C|-C2 alkil); a R| je etil grupa.
  171. 171. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što i X i X' predstavljaju CH ili jedan od X i X' predstavlja azot, a drugi je CH grupa; Ri je G-G alkinil, C2-C3 alkil, amino, mono(G-G)alkilamino ili di(C]-C3)alkilamino. aminoalkil, mono(C|-C3)alkilamino(C|-C:)alkil, di(Ci-C3)alkilamino(Ci-C2)alkil, CF3, C1-C2 alkoksi. halogen. -NHS02(C|-C2)alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su spojeni; Rr i Rg su oba vodonici ili su nezavisno izabrani halogeni; R5 i R6 su nezavisno izabrane G-G alkil grupe; ili jedan od R3 i R6 je metil ili etil grupa, a drugi je C3 ili G alkil grupa.
  172. 172. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time što R| je G-G alkil grupa.
  173. 173. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time što Ri je di(C-G)alkilamino grupa, a Rf i R„ su oba ili hlor ili fluor.
  174. 174. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time što R| je di(C-G)alkilamino(C-C) alkil grupa, a Rf i Rg su oba ili hlor ili fluor.
  175. 175. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time što Xje azot; Rf i R„ su fluor; Ri je C-G alkil grupa; a R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  176. 176. Jedinjenje prema zahtevu 172, naznačeno time što X i X' predstavljaju CH grupu; a Rf i Rg su oba ili hlor ili fluor.
  177. 177. Jedinjenje prema zahtevu 176, naznačeno time što jedan od R5 i Rćje metil ili etil, a drugi je G ili G alkil grupa.
  178. 178. Jedinjenje prema zahtevu 176, naznačeno time što R5 i R(, predstavljaju nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  179. 179. Jedinjenje prema zahtevu 178, naznačeno time što R$ je C-G alkil, a R6 je etil grupa.
  180. 180. Jedinjenje prema zahtevu 176, naznačeno time što jedan od R3 i Rćje metil, a drugi je G ili G alkil grupa.
  181. 181. Jedinjenje prema zahtevu 176, naznačeno time što R5 iRbsu nezavisno propil ili butil grupa.
  182. 182. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time što Ri je C; alkinil grupa.
  183. 183. Jedinjenje prema zahtevu 182, naznačeno time što X je azot, X' je CH grupa; a Rt i R3 zajedno formiraju tročlani prsten sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  184. 184. Jedinjenje prema zahtevu 182, naznačeno time što i X i X' predstavljaju CH grupu; a Rr i Ro su oba ili hlor ili fluor.
  185. 185. Jedinjenje prema zahtevu 176, naznačeno time što R5 i Rć su nezavisno propil ili butil grupa.
  186. 186. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 176-185, naznačeno time što R? i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  187. 187. Jedinjenje prema zahtevu 171, naznačeno time štoR\je CF3 ili -NHSO2CH3; R2 i R3 su oba H; a R5 i Re su nezavisno C3 ili C4 alkil grupe.
  188. 188. Jedinjenje prema zahtevu 172, naznačeno time što X je CH grupa, a X'je azot.
  189. 189. Jedinjenje prema zahtevu 188, naznačeno time što R2 i R3 formiraju ciklopropilni prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  190. 190. Jedinjenje prema zahtevu 186, naznačeno time što Ri je brom ili hlor.
  191. 191. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil; R2 i R3SU oba vodonici; Rr i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rsje C3-C4 alkil, tiazolinil ili tiazolidinil grupa.
  192. 192. Jedinjenje prema zahtevu 191, naznačeno time što Rs je 2-tiazolidinil ili 2-tiazolinil.
  193. 193. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil, CF3 ili -NH(C.3-C6 cikloalkil) grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju tročlani prsten; Rpje piridil, piperazinil, amino, amino(C|-Cj)alkil, mono(C|-C2)alkilamino(C|-C5)alkil, di (C|-C2)alkilamino(Ci-C5)alkil, mono(C|-C3)alkilamino, di(C|-C.3)alkilamino, amino(C3-C.4) alkinil, mono(C|-C2)alkilamino(C3-C4)alkiniI, di(C|-C2)alkilamino(C3-C5)alikinil, -N(C|-C2 aikil)-S02(Ci-C2 alkil), -NH-S02(Ci-C2 alkil), -N(Ci-C2 alkil)-S02-tienil, -N(C,-C2 alk.il)-S02(C|-C2 haloalkil), di(C|-C2)alkilamino(C3-C4)alkinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil iliC2-C4alkinil grupa; Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 iR(,su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  194. 194. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirazolil ili 4-imidazolil grupa.
  195. 195. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rpje dietilamino ili dimetilamino grupa.
  196. 196. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je amino iliG-C6alkilamino grupa.
  197. 197. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je 1-piperazinil grupa.
  198. 198. Jedinjenje prema zahtevu 193. naznačeno time što Rpje amino(C2-C4)alkil grupa gde je amino grupa opciono mono supstituisana sa C1-C2 alkilom; ili Rp predstavlja -N(CH3)-SO2CH3, -NH-SO2CH3, -N(CH3)-S02-tien-2-il ili -NCH3)-S02CF3 grupu.
  199. 199. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je 3-(mono(G-C2)alkilamino)propin-l-il, 3-(di(C|-C2)alkilamino)propin-l-il ili 4-(di(C|-C2)alkilamino) propil-l-il grupa.
  200. 200. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 194 do 199, naznačeno time što R5 i Re su oba C3 alkil grupa.
  201. 201. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 194 do 199, naznačeno time što R2 i R3 predstavljaju vodonike.
  202. 202. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 194 do 199, naznačeno time što R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  203. 203. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rpje di(Ci-C2)alkilamino(C3-C5)aikil; a R5 iRf,su oba C3 alkil grupe.
  204. 204. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je C2-C3 alkinil, C1-C2 alkil ili - NH(ciklopropil); a R2 i R3 predstavljaju vodonike.
  205. 205. Jedinjenje prema zahtevu 193, naznačeno time što Rp je C2-C3 alkinil, Cj-C? alkil ili - NH(ciklopropil); a R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  206. 206. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkinil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; Rpje C1-C3 alkil grupa; Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; ili jedan od R5 i Re je metil, a drugi predstavlja C3 ili C4 alkil grupu.
  207. 207. Jedinjenje prema zahtevu 206, naznačeno time što Rpje metil grupa.
  208. 208. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C|-C2 alkil, C2-C4 alkinil ili C3-C4 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rpje C1-C3 alkil grupa ili grupa čija je formula RsS02-, gde Rs predstavlja R5iR6|N-, a R51 i Roi nezavisno predstavljaju vodonik ili C|-C4 alkil grupe; ili grupu formule:
    gde RJe C|-C2 alkoksi(C|-C2)alkil grupa; i Rq je C1-C3 alkoksi(C,-C2)alkil, CrC4 alkil, -C(0)NH2 grupa ili H.
  209. 209. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što Ri je C2 alkinil; R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; a Rp je RsS02-, gde Rs predstavlja
  210. 210. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; a Rpje RsS02-, gde Rs je C3-C4 t-butil amino grupa.
  211. 211. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje Ci-C2 alkil; a Rq je C2-C4 alkil grupa.
  212. 212. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje Ci-C2 alkil; a Rq je propoksi(Ci-C2)alkil grupa.
  213. 213. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje C|-C2 alkil; a Rq je metoksi(C|-C2)alkil grupa.
  214. 214. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što R| je C|-C2 alkil; R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rpje C|-C2 alkil; a Rq je Ci-C2 alkil grupa.
  215. 215. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što Ri je C|-C2 alkil; R2 i R3 su vodonici; Rpje Ci-C2 alkil; a Rqje G-C2 alkil grupa.
  216. 216. Jedinjenje prema zahtevu 208, naznačeno time što Rq je (R)-metoksimetil, metil, propil, (S)-propil, (R)-propil, butil, (R)-butil. (S)-butil, (R)-2-metoksimetil Hi (R)-2-metoksietil grupa.
  217. 217. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Zje kiseonik, azot ili sumpor; Ri je hlor, brom, vodonik ili C1-C2 alkil grupa; Rr i Rg su nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; ili jedan od R5 i RAje metil, a drugi je C3 ili C4 alkil grupa.
  218. 218. Jedinjenje prema zahtevu 217, naznačeno time što Ri je brom, a Z je kiseonik.
  219. 219. Jedinjenje prema zahtevu 217, naznačeno time što Zje azot, a R| je C1-C3 alkil grupa.
  220. 220. Jedinjenje prema zahtevu 217, naznačeno time što Zje sumpor, a R| je C1-C3 alkil grupa.
  221. 221. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C]-C:-C:, alkil »rupa; Ri i R3 su oba vodonici; ili Rpje C1-C2 alkil grupa; Rr i Rg su oba vodonici ili nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Rf, su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  222. 222. Jedinjenje prema zahtevu 221, naznačeno time što R| je etil grupa.
  223. 223. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedan od X i X'je azot, a drugi je CH ili CRi; Ri je C1-C2-C3 alkil grupa, R? i R3 su oba vodonici; Rpje C1-C2 alkil grupa; Rr i Rg su nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  224. 224. Jedinjenje prema zahtevu 223, naznačeno time što X je CH grupa, a X'je azot.
  225. 225. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je grupa čija je formula: gde jedan od Rsi i i R'si i je vodonik, a drugi je C|-C3 acil, Ci-C: alkil ili CHO grupa; ili jedan od Rsii i R'sii je metil, a drugi je CHO ili metil grupa, a svaki RS2i jc C1-C3 alkoksi, halogen, H, C1-C2 alkil ili cijano grupa; ili Ri je ciklopentil, cikloheksil, oksazolil, izoksazolil grupa opciono supstituisana sajednom ili dve G-C2 alkil grupe, fenil, tien-2-il grupa opciono supstituisana sa CHO, nesupstituisana tien-3-il grupa; R2 i R3 su oba vodonici; Rpje C|-C2 alkil grupa; Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Ra su nezavisno izabrane C3-Ci alkil grupe.
  226. 226. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što Ri je 6-(Ci-C2)alkoksipiridin-2-il grupa.
  227. 227. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što R| je 2-formiltien-3-il grupa.
  228. 228. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što Ri je 5-formiltien-3-il grupa.
  229. 229. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što RS2i je cijano grupa.
  230. 230. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što R| je 5-cijanopirid-3-il grupa.
  231. 231. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što R| je 6-halopirid-3-il grupa.
  232. 232. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 226 do 231, naznačeno time što halogen je fluor ili hlor.
  233. 233. Jedinjenje prema zahtevu 225, naznačeno time što Rj je supstituisana ili nesupstituisana tienil grupa.
  234. 234. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C1-C3 alkil grupa ili halogen; R2 i R3 su oba vodonici; Rsje C1-C3 alkilsulfonil, C1-C3 alkilsulfonil(C,-C3)alkil, -NHS02(C|-C2 alkil) ili -N(C,-C2 alkil)S02(C|-C2 alkil) grupa; i Rc i Rg su nezavisno izabrani halogeni.
  235. 235. Jedinjenje prema zahtevu 234, naznačeno time što Ri je etil; i
  236. 236. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rije C2-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; R, i Rh nezavisno predstavljaju (a) C1-C3 alkil grupu opciono supstituisanu sa fenil grupom i (b) fenil grupu opciono supstituisanu sa halogenom; i Rt i Ra su nezavisno izabrani halogeni.
  237. 237. Jedinjenje prema zahtevu 236, naznačeno time što Rj je metil grupa opciono supstituisana sa fenilom a Rb je fenil grupa.
  238. 238. Jedinjenje prema zahtevu 236, naznačeno time što R$ je C1-C2 alkil, a R0 je 4-halofenil grupa.
  239. 239. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. naznačeno time što X je azot ili N+-0"; Ri je C2-C4 alkinil ili C1-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani; Rr i Ra su nezavisno izabrani halogeni; Rpje vodonik ili C|-C2 alkil grupa; i R5 i Rb su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  240. 240. Jedinjenje prema zahtevu 239, naznačeno time što X je azot; Rp je C|-C2 alkil; a Ri je etil grupa.
  241. 241. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je vodonik ili C1-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; Rpje C1-C2 alkil grupa; Rri Rg su nezavisno izabrani halogeni; i R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  242. 242. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rsje NRS3iRS4i, gde Rs3i je C|-C2 alkil grupa; i Rs4i je C|-C6 alkil, alil, cijano(C,-C3)alkil, (C4-C7)cikloalkil, piridil(C,-C3)alkil, fenil, feniI(Ci-C3)alkiI, amino(C|-C3)alkil, mono(C|-C3)alkilamino(C|-C2)alkil ili di(Cr C3)alkilamino(Ci-C2)alkil grupa; ili Rsje CH3, -N(C,-C2 alkil)fenil ili -N(C2-C3 alkil)(C3-C4 alkil) grupa; Ri je C2-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; i Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni.
  243. 243. Jedinjenje prema zahtevu 242, naznačeno time što Rs je (2-cijanoetil)(metiI)amino grupa.
  244. 244. Jedinjenje prema zahtevu 242, naznačeno time što Rs je (cikloheksil)(metil)amino grupa.
  245. 245. Jedinjenje prema zahtevu 242. naznačeno time što Rs4i je C|-C0 alkil. alil. cijano(G-C3)alkil. (C4-C7)cikloalkiI, piridil(C,-C3)alkil. fenil ili fenil(CrC3)alkil grupa.
  246. 246. Jedinjenje prema zahtevu 242, naznačeno time što Rs4| je fenil ili cikloheksil grupa.
  247. 247. Jedinjenje prema zahtevu 242, naznačeno time što Rs je -N(CH3)fenil ili -N(etil)(C3-C4 alkil) grupa.
  248. 248. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C?-C3 alkinil ili G-C3 alkil grupa; Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni; R3 i Rć su nezavisno izabrane Ci-C4 alkil grupe.
  249. 249. Jedinjenje prema zahtevu 248, naznačeno time što R$ i Rć su C3 alkil grupe.
  250. 250. Jedinjenje prema zahtevu 248, naznačeno time što R$ je metil, a R6 je C3 alkil grupa.
  251. 251. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rsje C|-C4 alkil grupa; Rm je C1-C4 alkil grupa; Ri je C2-C3 alkil grupa; R: i R3 su oba vodonici; i Rc i Rg su nezavisno izabrani halogeni.
  252. 252. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rm je C1-C4 alkil grupa; Ri je C2-C3 alkil grupa; R? i R3 su oba vodonici; i Rf i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Zje S, S (O), S (0)2 ili O.
  253. 253. Jedinjenje prema zahtevu 252, naznačeno time što Z je S ili S(0).
  254. 254. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što jedan od X i X' je CH, a drugi je N; Ri je C2-C4 alkinil; amino(C|-C3)alkik mono(C|-C3)alkilamino(C|-C2)alkil ili di(Cr C3)alkilamino(Ci-C2)alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani: Rt i Rasu nezavisno izabrani halogeni; R5 i R6 su nezavisno izabrane C1-C3-C4 alkil grupe.
  255. 255. Jedinjenje prema zahtevu 254< naznačeno time što R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji'su vezani; X je N; a X' je CH.
  256. 256. Jedinjenje prema zahtevu 254, naznačeno time što R2 i R3 su oba vodonici; X' je N; a X jeCH.
  257. 257. Jedinjenje prema zahtevu 255, naznačeno time što Ri je C2 alkinil grupa.
  258. 258. Jedinjenje prema zahtevu 256 ili 257, naznačeno time što Ri je di(C|-C2)alkiiamino(C|-C3)alkil grupa.
  259. 259. Jedinjenje prema zahtevu 256 ili 257, naznačeno time što R| je dimetilamino(Ci-C2)alkil grupa.
  260. 260. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa;
    R2 i R3 su oba vodonici;
    Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni;
    Rpje vodonik, cijano, C1-C3 alkil, amino, N-(C|-C3 alkilsidfonil)-N-((CrC3)alkil)amino. 2-oksazolil ili 1-pirolil grupa opciono supstituisana na poziciji 2 ili 5 sa C1-C2 alkil grupom;
    Ra je C1-C3 alkil, H ili trifluorometil grupa: i
    Rj je C1-C5 alkil grupa.
  261. 261. Jedinjenje prema zahtevu 260, naznačeno time što R, je metil ili etil, a Rpje vodonik, metil ili etil grupa.
  262. 262. Jedinjenje prema zahtevu 260, naznačeno time što Rs je metil ili butil grupa, a Rp je vodonik.
  263. 263. Jedinjenje formule
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što
    Xje azot ili N+-0";
    Ri je C2-C4 alkinil, cijano, C1-C3 alkil ili CF3 grupa;
    R2 i R3 su oba vodonici; ili
    R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani;
    Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni;
    Rpje vodonik, cijano ili C|-C? alkil grupa; i
    R5 i R(, su nezavisno izabrane C1-C4 alkil grupe.
  264. 264. Jedinjenje prema zahtevu 263, naznačeno time što X je N.
  265. 265. Jedinjenje prema zahtevu 264, naznačeno time što Rp je cijano grupa.
  266. 266. Jedinjenje prema zahtevu 265, naznačeno time što R3 je metil, a R<, je C2-C4 alkil grupa.
  267. 267. Jedinjenje prema zahtevu 266, naznačeno time što R6 je propil grupa.
  268. 268. Jedinjenje prema zahtevu 264, naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil; Rp metil; a R5 iRbsu nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  269. 269. Jedinjenje prema zahtevu 268, naznačeno time što i R2 i R3 predstavljaju vodonik.
  270. 270. Jedinjenje prema zahtevu 264, naznačeno time što R| je C2-C3 alkinil ili C2 alkil; a Rp je metil grupa.
  271. 271. Jedinjenje prema zahtevu 264, naznačeno time što Ri je CF3.
  272. 272. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što Rije vodonik ili metil grupa; R? i R3 su oba vodonici; ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju tročlani prsten; Rpje C2-C3 alkinil ili C1-C3 alkil grupa; Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 i Re su nezavisno izabrane C1-C4 alkil grupe; ili R5 je metil, a Rć je C3-C4 alkil grupa.
  273. 273. Jedinjenje prema zahtevu 272, naznačeno time što Ri je vodonik, a i R2 i R3 su oba vodonici.
  274. 274. Jedinjenje prema zahtevu 272, naznačeno time što Ri je vodonik, a R2 i R3 formiraju tročlani prsten zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani.
  275. 275. Jedinjenje prema zahtevu 273 ili zahtevu 274, naznačeno time što Rt i Rg su oba ili hlor ili fluor.
  276. 276. Jedinjenje prema zahtevu 273 ili zahtevu 274, naznačeno time što Rr i Rg su oba fluor i nalaze se na trećoj i petoj poziciji u odnosu na tačku vezivanja fenil grupe.
  277. 277. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa; R2 i R3 su oba metil grupe ili R2, R3 i ugljenik za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; Rc i Rg su nezavisno izabrani halogeni; R5 i R(, su nezavisno izabrane C1-C4 alkil grupe; i Rsje -NH(Ci-C4 hidroksialkil) grupa.
  278. 278. Jedinjenje prema zahtevu 277, naznačeno time što hidroksialkil grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetiletil grupa.
  279. 279. Jedinjenje formule naznačeno time što Ri je C2-C3 alkinil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; ili Rt i Rs su nezavisno izabrani halogeni; R5 i R6 su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; i Rsje -NH(C2-C4 hidroksialkil) grupa.
  280. 280. Jedinjenje prema zahtevu 279. naznačeno time što hidroksialkil grupa je 2-hidroksi-1,1-dimetiletil; ili 2-hidroksietil grupa.
  281. 281. Jedinjenje formule naznačeno time što Rc je C4-C5 alkil; ciklopropil; tetrahidronaftilenil: -CH(C2 alkil-S-(C,-C2)alkiI)C(0)NH(C4 alkii); -CH(C2 alkil-S02-(C|-C2)alkil)C(0)NH(C4 alkil); pirimidil grupa opciono supstituisana sa C3-CU alkil grupom; tiohroman 1,1-dioksid; -CH2-tiazoiil grupa opciono supstituisana sa C3-C4 alkil grupom; Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rpje -NHS02CF3, -S02NH(C3-C4 hidroksialkil), -NHS02CH3, oksazol-2-il; i R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  282. 282. Jedinjenje prema zahtevu 281, naznačeno time što Rc je izobutil; ili 1,2,3,4-tetrahidronatfilen-l-il, -CH(CH2CH2-S-CH3)C(0)NH(izobutil) grupa, 2-terc-butilpirimidin-4-il grupa.
  283. 283. Jedinjenje prema zahtevu 281, naznačeno time što Rp je -S02NH(2-hidroksi-l,l-dimetiletil) grupa.
  284. 284. Jedinjenje prema zahtevu 282 ili 283, naznačeno time što i R5 i Rć predstavljaju C3 alkil grupu.
  285. 285. Jedinjenje prema zahtevu 281, naznačeno time što Rpje oksazol-2-il; a Rc je -CH2-(2-izobutiltiazol-5-il) grupa.
  286. 286. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ri je C2-C3 alkil grupa ili halogen; R2 i R3 su oba vodonici; Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni; i Rmje -NH-SO2CF3, oksazol-2-il, -N(CH3)S02CH3, -N(C3-C4 hidroksialkil)S02(C|-C2 alkil) grupa i Rpje H; ili Rm je H, a Rpje -NH-S02CF3, -CH2S02(C,-C2 alkil); ili Rmje -C(0)pirolidinil, a Rpje OH grupa.
  287. 287. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ri je C2-C5 alkil, C3-C6 cijanoalkil, C3-C6 alkenil, -NHS02(C|-C2 alkil), C4-C5 haloalkil, -C3 alkil-C02-(Ci-C2 alkil), CN, -N(CrC2 alkil)S02(CrC2 alkil), -S02(C,-C2 alkil), -NH-(C3-C6 cikloalkil), -OC(0)N(G-C2 aikil)(CrC2 alkil) grupa; R.2 i R3 su oba vodonici; Rt i Ro su nezavisno izabrani halogeni; Rpje G-G alkil grupa; R5 i R6 su nezavisno G-G alkil. G-C? alkoksi G-G3 alkil grupa ili R5 je H. a R6 je C4.5-C6alkil ili (CrC2 alkoksi)-(G-G alkil) grupa: Rj je etil grupa, a Rft je C:-C3 hidroksialkil ili -(G-C; alkil)-N(C,-G alkil)(G-C2 alkil); ili Rjje CH3, a R6je C4-C5 alkil, cikloheksil, -(C-G alkil)-fenil. -(G-C2 alkil)-piridil ili -CH2-furil grupa; ili R5 je metil ili etil, a Rć je (G-C2 alkoksi)-(C-C3 alkil) grupa ili R3 Rć i azot za koji su vezani formiraju piperidinilski prsten opciono supstituisan sa C3-C4 alkil ili OH, azepanii, pirolidin-2-amidom karboksilne kiseline, 3-hidroksipiperidin-l-il grupom.
  288. 288. Jedinjenje prema zahtevu 287, naznačeno time što Ri je C-G alkil grupa.
  289. 289. Jedinjenje prema zahtevu 288, naznačeno time što R3 i R^ su istovremeno etoksietil, ili R3 je propil, a Rć je butil grupa.
  290. 290. Jedinjenje prema zahtevu 288, naznačeno time što Rj,Rei azot za koji su vezani formiraju 2-propil piperidin-l-il prsten.
  291. 291. Jedinjenje prema zahtevu 287, naznačeno time što Ri je ciklopentil, cikloheksil, propenil, alil ili -(C3-G aIkil)-CN, C2-G alkil, 4-hiorobutil, 3-piridil, metil 2-metilpropanoat, heks-5-enil, CN, -N(CH3)S02CH3, -S02CH2CH3, 3-metiipirid-2-il, oksazol-2-il, 3.5-dimetilizoksazoI-4-il, 3-metiltien-2-il, 2-piridil, 4-karbaIdehidfuran-5-il i 2-karbaldehidtien-5-il, 2-karbaldehid-3-metiltien-5-il, 2-metoksipiridin-4-il, -NH-ciklopropil, -NHSO?CH3; i Rpje metil grupa.
  292. 292. Jedinjenje prema zahtevu 291, naznačeno time što i R5 i RćSu G alkil grupa.
  293. 293. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ri je C2-C3 aikil, halogen, -NH(ciklopropil) grupa, Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rpje C1-C2 alkil, oksazolil, tiazolil ili C2-C3 alkinil grupa; R2, R3 i atom ugljenika za koji su vezani formiraju ciklopropil prsten; ili R2 i R3 su oba metil grupe; Rs iR(,su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe; ili Rsje metil, a R6je C3-C5 alkil grupa.
  294. 294. Jedinjenje prema zahtevu 293, naznačeno time što R2 i R3 su oba metil grupe; a R5 i Rf, su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  295. 295. Jedinjenje prema zahtevu 294, naznačeno time što Rp je oksazo-2-il ili tiazol-2-il grupa.
  296. 296. Jedinjenje prema zahtevu 294, naznačeno time što Rp je C2-C3 alkinil; a R5 i R6 su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  297. 297. Jedinjenje formule: naznačeno time što Rc je izoksazolil grupa opciono supstituisana sa C3-C5 alkil grupom, tiazolil grupa opciono supstituisana sa C3-C4 alkil grupom ili -C1-C3 alkil-C(0)NH(C|-C3 alkil) grupa; Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni: Rp je G-C? aikil, oksazolil, tiazolil ili C2-C4 alkinil grupa; R5 i R6 su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  298. 298. Jedinjenje prema zahtevu 297. naznačeno time što Rp je oksazol-2-il ili tiazol-2-il grupa.
  299. 299. Jedinjenje prema zahtevu 298, naznačeno time što Rc je 3-izobutilizoksazol-5-il ili N-izobutil-2-metilpropion-2-il amid grupa; i Ri i Ro su nezavisno Cl ili F.
  300. 300. Jedinjenje prema zahtevu 298, naznačeno time što Rc je 2-izobutiltiazol-2-il grupa; i Rr i Rg su nezavisno Cl ili F.
  301. 301. Jedinjenje prema zahtevu 297, naznačeno time što Rc je 3-izobutilizoksazol-5-il ili N-izobutil-2-metilpropion-2-il amid grupa; Rr i Rg su nezavisno Cl ili F; i Rpje C2-C3 alkinil grupa.
  302. 302. Jedinjenje formule: naznačeno time što Hal je halogen; Ri je C1-C2 alkil grupa ili halogen; R2 i R3 su oba vodonici; Rfi Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rz je C1-C2 alkil grupa; R5 i Rć su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  303. 303. Jedinjenje prema zahtevu 302, naznačeno time što Hal je brom ili hlor.
  304. 304. Jedinjenje prema zahtevu 303, naznačeno time što R| je metil, etil, brom ili jod.
  305. 305. Jedinjenje formule: naznačeno time što n je 0, 1 ili 2; Ri je Ci-C? alkil grupa; ,. R2 i R3 su oba vodonici; Rr i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rsje (C1-C2 alkoksi)-( C|-C2 alkil) grupa.
  306. 306. Jedinjenje prema zahtevu 305, naznačeno time što Rs je metoksimetil grupa.
  307. 307. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ri je C1-C2 alkil grupa; R2 i R3 su oba vodonici; Rt i Rg su nezavisno izabrani halogeni; Rpje izoksazol grupa opciono supstituisana sa G-C2 alkil grupom; R5 i R6 su nezavisno izabrane C3-C4 alkil grupe.
  308. 308. Jedinjenje prema zahtevu 307, naznačeno time što Rp je 3-metilizoksazol-4-il, 5-oksazolil, 3-oksazolil, 3-metiloksazol-2-il, 3-etiloksazol-2-ii grupa.
  309. 309. Jedinjenje, naznačeno time što je N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(l-izobutilkarbamoil-3-metilsulfanil-propilamino)-propil]-5-metil-N'.N'-dipropil-izoftalamid; N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino)-2-hidroksipropil)-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-metil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-N3-propil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ-propilizoftalamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ-propilizoftalamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(l-etilkarbamoil-etilamino)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-N'-dimetilkarbamoilmetil-5,N'-dimetil-izoftalamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(l-metilkarbamoil-3-metilsiilfanil-propilamino)-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; N-[3-(l-Benzilkarbamoil-etilamino)-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; N-{[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-3-trifluorometil-benzamid; N-{[I-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-mettl}-4-trifluorometil-benzamid; 3.4-Dihloro-N-{[l-(3.5-dinuoro-benzil)-3-(3-etil-benzilainino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-benzamid; N-[3-(l-Karbamoil-3-metil-butilamino)-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid: N-{[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propiIkarbamoil]-metd}-4-metoksi-benzamid; N-{[ I -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-2,6-dilfuoro-benzamid; N-[3-(l-Karbamoil-etilamino)-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N'.N'-dipropil-izoftalamid; N-{[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoiI]-metil}-2,6-dimetoksi-benzamid; 2-{[l-(3,5-Difluoro-benziI)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metilsulfanil}-N-(4-oksazol-5-il-fenil)-acetamid; 2-{[l-(3,5-Difliioro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil].-metilsulfanil}-N-(5-metil-izoksazol-3-il)-acetamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-metansulfo benzensulfonamid; 2-Cijano-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etiI-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-benzensulfonamid; 2-Hloro-N-[l-(3,5-dilfLioro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-24iidroksi-propil]-4-trifluorometoksi-benzensulfonamid; 2-Hloro-N-[l-(3,5-dilfuoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-6-rnetil-benzensulfonamid; 5-Hloro-N-[l-(3,5-dilfuoro-benzil)-3-(3-etil-benzilarnino)-2-hidroksi-propil]-2-metoksi-benzensulfonamid; 2-Hloro-4-cijano-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etiI-benzilamino)-2-hidroksi-propd]-benzensulfonamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-{3-etiM-benzilamino)-2-hidroksi-propilJ-2-trifluorometiI— benzensulfonamid; 4-[l-(3,5-Difluoro-benziI)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilsuIfamoil]-benzojeva kiselina; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 6-hloro-piridin-3-sulfonske kiseline; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benziIamino)-2-hidroksi-propil]-2.5-bis-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-benzensulfonamid; [ l-(3,5-Ditluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid piridin-3-sulfonske kiseline; N-{2-Hloro-4-[l-(3.5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilsulfamoil]-fenil}-acetamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-trifluorometoksi-benzensulfonamid; N-{5-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilsulfamoil]-tiofen-2-ilmetil}-benzamid; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 5-hloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonske kiseline; N-{5-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid; 4-Hloro-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-benzensulfonamid; 3-Hloro-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-24nidroksi-propil]-benzensulfonamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-2-triflLiorometil-benzensulfonamid; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid 6-hloro-piridin-3-sulfonske kiseline; [l-(3,5-DiflLioro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid piridin-3-sidfonske kiseline; N-[l-(3,5-DiflLioro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-2-metansidfonil-benzensulfonamid; 3,5-Dihloro-N-[l-(3,5-dit1uoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilj-benzensulfonamid; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonske kiseline; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-3,4-dimetoksi-benzensulfonamid; [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid 2-(2,2.2-trifluoro-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izohinoiin-7-sulfonske kiseline; [l-(3.5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid 5-hloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulfonske kiseline; Metil estar 3-{4-[ l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilsulfamoil]-fenil}-propionske kiseline; 3-Hloro-N-[l-(3,5-dilfuoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-benzensulfonamid; 3- Cijano-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-benzensulfonamid; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propil]-amid butan-1-sulfonske kiseline; N-{ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-[(l-metansulfcoiil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-propil}-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; N-[3-Benzensulfonilamino-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzoilamino)-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; 4- (3.5-Difluoro-fenil)-3-(2,5-dimetil-4-nitro-2H-pirazol-3-ilamino)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3-(2-Amino-7H-purin-6-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3-(4-Hloro-pirimidin-2-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3-(2-Amino-6-rnettl-pirimidin-4-ilarnino)-4-(3,5-dtfluoro-fenil)-l-(3-rnetoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3-(2-Hloro-6-metil-ptrimidin-4-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3-(2-Amino-6-hloro-pirimidin-4-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-I-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 4-(3,5-Difluoro-fenil)-1 -(3-metoksi-benzilamino)-3-( 1 -fenil-1 H-tetrazol-5-ilamino)-butan-2-ol; 3- (2-Hloro-7H-purin-6-ilamino)-4-(3.5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol: 4- (3,5-Di lfuoro-fenil)- l-(3-metoksi-benzilamino)-3-[9-(tetrahidro-piran-2-il)-9H-purin-6-ilamino]-butan-2-ol; 3- [l-(3.5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilamino]-pirazin-2-karbonitril; 4- (3,5-Difluoro-fenil)-3-(4,6-dimetoksi-[l,3,5]triazin-2-ilamino)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 2- [l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilamino]-nikotinonitril; 4-(3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(7H-purin-6-ilamino)-butan-2-ol; 3- (Benzotiazol-2-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-oL 4- (3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(2-fenil-hinolin-4-ilamino)-butan-2-ol; 6-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilamino]-nikotinonitril; Etil estar 2-[l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-(3-metoksi-benzilamino)-propilamino]-nikotinske kiseline; 4-(3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(3-metil-5-nitro-3H-imidazol-4-ilamino)-butan-2-ol; 3- (Benzooksazol-2-ilamino)-4-(3,5-difluoro-feniI)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 4- (3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(hinolin-4-ilamino)-butan-2-ol; 4-(3,5-Difluoro-fenil)-3-(5-etil-pirimidin-2-ilamino)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 4-(3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-butan-2-ol; 3-(6-Hloro-2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3- (3-Hloro-hinoksalin-2-ilamino)-4-(3.5-difluoro-fenil)-1 -(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 4- (3J-Dilfuoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(8-trifluorometi[-hinolin-4-iiamino)-butan-2-ol: 3-(6-Hloro-2,5-difenil-pirimidin-4-ilamino)-4-(3.5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 3- (3-Hloro-pirazin-2-ilamino)-4-(3,5-dilfuoro-fenil)d-(3-metoksi-benziIamino)-butan-2-ol; 4- (3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-butan-2-ol; 4-(3,5-Dilfiioro-feniI)d-(3-metoksi-benzilamino)-3-(hinolin-2-ilamino)-butan-2-ol; 3- (6-Hloro-pirazin-2-ilamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 4- (3,5-Dilfuoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(3-nitro-piridin-2-ilamino)-but^ 2-ol; , 4-(3,5-Difluoro-fenil)-l-(3-metoksi-benzilamino)-3-(pirimidin-2-ilamino)-butan-2^ 4- (3,5-Difluoro-feniI)d-(3-metoksi-benzilamino)-3-(2-fenil-hinazolin-4-ilamino)-butan-2-ol; N-[3-(N'-Acetil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-24iidroksi-propil]-3-hidroksi-4-(pirolidin-1 -karbonil)-benzamid; 3-(4,6-Diamino-[l,3,5]triazin-2-iIamino)-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-iTietoksi-benzilamino)-butan-2-ol; 5- AcetiIamino-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-hidroksi-benzamid; [l-(3,5-Dinuoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-(2,5-dimetil-pirol-1 -il)-tiofen-3-karboksilne kiseline; N-{l-(3,5-Difluoro-benzil)-2-hidroksi-3-[3-(3-hidroksimetil-piperidin-l-karbonil)-fenilamino]-propil}-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid; [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-fenil-[l,2,3]tiadiazol-5-karboksilne kiseline; N-[3-(3-Cikloheksil-l-fenil-propilamino)-l-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-propil]-5-metil-N',N'-dipropil-izoftalamid;
    {l-Benzil-3-[N-etil-N'-(3-etil-benzoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-amid 2-metansulfonilamino-oksazol-4-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etiI-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(2.6-dimetil-renoksi)-propionamid;
    {l-Benzil-3-[N-etil-N'-(4-metil-pentanoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-amid 2-metansulfonilamino-oksazol-4-karboksilne kiseline;
    [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-acetilamino-1-metil-lH-pirol-2-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-etil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline;
    [3-(N'-Acetil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-2-hidroksi-propil]-amid 2-metansulfonilamino-oksazol-4-karboksilne kiseline;
    [3-(N'-Benzoil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-2-hidroksi-propil]-amid 2-metansulfonilamino-oksazol-4-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 6-metil-4-okso-1-fenil-l,4-dihidro-piridazin-3-karboksilne kiseline;
    {l-Benzil-3-[N-etil-N'-(3-etil-benzoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-amid 2-metansulfonilamino-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-metil-2-fenil-oksazol-5-karboksilne kiseline;
    [3-(N'-Acetil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-2-hidroksi-propil]-amid 2-metansulfonilamino-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-piridin-3-il-benzamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-p-tolil-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-{l-Benzil-3-[N-etil-N'-(3-etil-benzoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-2-[4-(2-okso-pirolidin-l-il)-fenil]-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-fenoksimetil-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-{I-Benzil-3-[N-etil-N'-(4-metil-pentanoil)-hidrazinoJ-2-hidroksi-propil}-2-[4-(2-okso-pirolidin-1 -il)-fenil]-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid [ 1,2,5]tiadiazol-3-karboksilne kiseline;
    N-[3-(N'-Acetil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-2-hidroksi-propil]-2-[4-(2-okso-pirolidin-l-il)-fenil]-acetamid;
    [l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-m-tolil-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-[3-(N'-Benzoil-N-etil-hidrazino)-l-benzil-2-hidroksi-propil]-2-[4-(2-okso-pirolidin-l-il)-fenil]-acetamid;
    [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propiI]-amid 2-(2-hlorofenil)-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-{ l-Benzil-3-[N-etil-N'-(3-etil-benzoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-3-hidroksi-4-(pirolidin-1-karboni l)-benzamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-3-fenil-2-tetrazol-l-il-propionamid;
    N-{ l-Benzil-3-[N-etil-N'-(4-metil-pentanoil)-hidrazino]-2-hidroksi-propil}-3-hidroksi-4-(pirolidin-l-karbonil)-benzamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benziIamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-hloro-7,7-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-2-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-propil-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 5-p-toli 1-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-acetilamino-5-hloro-tiofen-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-(4-metoksifenil)-tiofen-2-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-N'-(2-fluoro-5-metansulfonil-fenil)-sukcinamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid l-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-[l,2,4]triazol-3-karboksilne kiseline;
    N-(2-Acetil-tiofen-3-il)-N'-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-sukcinamid;
    [l-(3,5-Dir1uoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 6-hloro-4-trifluorometiI-piridin-2-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3.5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(5,7-dimetil-[ 1.2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)-acetamid;
    N-(l-Ciklopropil-etil)-N'-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksipropil]-N-fenil-sukcinamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(3,4-dimetoksi-fenilsulfanil)-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid l-metil-5-okso-2-piridin-3-il-pirolidin-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilaniino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-metoksi-tiofen-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2,5-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-1 H-pirol-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-metil-5-tiofen-2-il-furan-3-karboksilne kiseline;
    4-(4-Benzil-[l,4]diazepan-l-il)-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-okso-butiramid;
    2-(Benzo[l,2,5]tiadiazol-4-iloksi)-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 3-hloro-5-fenil-izotiazol-4-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-5-feniletinil-nikotinamid; [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4,7-dimetoksi-benzofuran-5-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-3-morfolin-4-ilmetil-benzamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etiI-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2,2-dimetil-4-okso-hroman-6-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 8-cijano-4-hidroksi-hinolin-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3.5-Difluoro-benzii)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-piridin-3-il-tiazol-4-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 5-hloro-benzofuran-2-karboksilne kiseline;
    4-Dibenzofuran-2-il-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksipropil]-4-okso-butiramid;
    N-{[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino}-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-nikotinamid;
    4-terc-Butil-N-{[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-benzamid;
    4-Hloro-N-{[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilkarbamoil]-metil}-benzamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilarnino)-2-hidroksi-propil]-a.rnid 4-hloro-6-metil-hinolin-2-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(2,4-dihidroksi-tiazol-5-il)-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-metil-pirimidin-5-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-piperidin-l-il-benzamid;
    4-Acetilamino-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-benzamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro43enzil)-3-(3-etil-benzilaraino)-2-hidroksi-propil]-4-metoksi-benzamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-metil-oksazol-5-karboksilne kiseline;
    [ I -(3,5-Ditluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propii]-amid 1 H-indol-5-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 6-hloro-lH-indol-2-karboksilne kiseline;
    2-(4-Hloro-2-okso-benzotiazol-3-il)-N-[ 1 -(3,5-diFluoro-benzil)-3-(3-etil-benziiamino)-2- hidroksi-propil]-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid tiofen-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-metil-oksazol-44;arboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(l-oksi-piridin-3- il)-acetamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-hidroksi-2-fenil-2-tiofen-2-il-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 6-hidroksi-2-metilsuIfanil-pirimidin-44carboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2,5-dimetil-furan-34carboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etiNbenzilamino)-2-hidroksi-propil]-nikotinamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-(3-metoksifenil)-4-okso-butiramid;
    4-Acetil-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-benzamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-hidroksi-3,5-dimetoksi-benzamid;
    [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid furan-2-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilarnino)-2-hidroksi-propil]-2-(l,3-dirnetil-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-purin-7-il)-acetamid;
    4-Acetilamino-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2.6-dimetil-benzamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etiI-benzilamino)-24iidroksi-propil]-2-tiofen-2-il-acetamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-okso-4-fenil-butiramid;
    [ 1 -(3,5-Difluoro-benzi!)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propiI]-amid 1 H-indol-3-karboksilne kiseline;
    N-[l -C3,5-Difluoro-benzii)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propii]-3-( 1,3-diokso-1.3-dihidro-izoindol-2-iI)-propionamid;
    3-Benzo[ 1,3]dioksol-5-il-N-[ I -(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-propionamid;
    N-[l -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-morfolin-4-il-4-okso-butiramid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid [2,3']bitiofenil-5-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 5-metoksi-tiofen-2-karboksiIne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-fenil-tiofen-2-karboksilne kiseline;
    2-(5-Benzo[l,3]dioksol-5-il-tetrazol-2-il)-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-acetamid;
    2-(Benzotiazol-2-ilmetoksi)-N-[l;(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-acetamid;
    l-{[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid)-2-fenilamid pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-3-(6-etoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-propionamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-l-il)-acetamid;
    [ 1 -(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid tieno[3,2-c]piridin-2-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 1-metil-lH-indol-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Ditluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid benzo[b]tiofen-3-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 4-oksi-3-propil-pirazin-2-karboksilne kiseline;
    [l-(3,5-DiflLioro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 1.1,3-triokso-2,3-dihidro-l H-l 16-benzo[d]izotiazol-6-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzii)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(7-hidroksi-5-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-ilsulfanil)-acetamid;
    [l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-amid 2-hidroksi-6-metil-hinolin-4-karboksilne kiseline;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(2-metil-2.3-dihidro-benzofuran-5-il)-propionamid;
    3-(Benzooksazol-2-ilsulfanil)-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-propionamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-2-(5-o-tolil-tetrazol-2-il)-acetamid;
    2-Hloro-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-4-tetrazol-1-il-benzamid;
    N-(4-terc-Butil-tiazoi-2-il)-N'-[l-(3,5-dinuoro-benzil)-3-(3-etil-benzilarnino)-2-hidroksi-propil]-sukcinamid;
    N-(5-Ciklopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-N'-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-sukcinamid;
    2-(3-Hloro-fenoksi)-N-[l-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-propionamid;
    N-[l-(3,5-Difluoro-benzi!)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-3-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2-izobutil-l,3-tiazol-5-il)metil]amino} propi l)-5-etiniI-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N -{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3 -izopropilbenzil)amino]propil}-5-etinil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diTluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksi-l,l-dirnetiletil)amino]sulfonil}-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N!-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[C3-etilbehzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2-izobutil-l J-tiazol-5-il)metil]amino}propd)-5-( 1.3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3.5-dilfLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(3-hidroksipropil)amino]sLdfonil}-N"',NJ-dipropilizoftalamid;
    metil[3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]am ino} meti l)fenil]metilkarbamat;
    N'-(( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-{ [(4R)-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1H-2,1 - benzotiazin-4-il]amino}-24iidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4S)-2,2-dioksido-3,4-dihidro-IH-2,I-benzotiazin-4-il]amino}-2-hidroksipropiI)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,3-dimetil-N2,N2-dipropilciklopropan-l,2-dikarboksamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dinLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropii}-N2-(2,2-dimetilpropanoil)-3-[(l-propi lbutil)sulfond]-D-alaninamid;
    N'-KlS^Rj-l-CS.S-difluorobenziOo-KS-etilbenziOaminoj^-hidroksipropiU-N^N3-dipropil-5-pirimidin-2-ilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-propilbenzil)amino]propil}-5-metil-N"',N",-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiniIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-etinil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3-izobutilizoksazol-5-il)metil]amino}propil)-5-etinil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-!-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(dimetilamino)stdfonil]-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N^((lS,2R)-lK3.5-difluorobenzil)-3-{[3-(5-formiltien-2-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ.N3-dipropilizof'talamid;
    5-bromo-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropiIizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(1 R)-2-hidroksi-l-meti leti l]am ino} sidfoni!)-NJ,NJ-d i propi lizoftalamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izobLitilbenzil)amino]propil}-5-met i l-N\N"'-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]am ino} propi l)-5-etinil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(lS)-2-hidroksi-l-meti letiljam ino} sulfonil)-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-bLitil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii }-5-metiI-N'-propil izoftalamid;
    N',N'-dibutil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(3-hidroksiprop-l- - inil)benzil]amino}propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[3-(ciklopropilamino)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-etinil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-tien-3-ilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(piperazin-l-ilsulfonil)-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-jodofenil)ciklopropil]amino}propil)-5-metil-N31NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(3-sec-butilbenzil)amino]-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(3-metilizoksazol-4-il)-NJ,N"'-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-izobutiiizoksazol-5-il)ciklopropil]am ino} propi l)-5-( 1,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid:
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfeniI)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-( l,3-oksazol-2-il)-N"\N"'-dipropi lizoftalamid;
    N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid;
    N'-(ciklopropilmetil)-NJ-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N'-propilizoftalamid;
    Ni-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-(1,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalarnid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    5-(aminosulfonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N1 -[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-( {3-[( 1 Z)-prop-1 - enil]benzil}amino)propil]-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-(lH-pirazol-4-il)izoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-etinil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(3-alilbenzil)amino]-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N"',N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazoi-2-il)-N">,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-5-metil-N3-propilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[3-(ciklopropilamino)benzil]amino}-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropii]-5-metil-NJ,N'5-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS2R)-lH3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etiniltenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-etinil-N"'.NJ-dipropi lizoftalamid:
    Ni-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-izobutilizoksazol-5-i l)c iklopropil]am ino} propi l)-5-metil-NJ.NJ-d i propi lizoftalamid:
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[3-(5-formil-4-metiltien-2-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-d i propi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(meti Isu Ifon i l)amino]benzil}amino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopentilbenzil)amino]propil}-5-met i l-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(l,r-bifenil-3-ilmetiI)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropfl}-5-({[2-(metilamino)etil]amino}sulfonil)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid:
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-izobutilizoksazol-5-il)ciklopropil]amino}propil)-5-etiniI-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'.N'-dialil-N^IClS^Rj-l^.S-clifluorobenzilH-KS-etilbenziOamino]^-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(2-izobutil-l,3-tiazol-5-il)ciklopropil]amino}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-d ifluorobenzi l)-3- {[ l-(3-etilfenil)-1 -metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}-NJ-propilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,5-dimetil-NJ-propiIizoftalamid;
    Nl-{(lS<2R)-l-(3,5-difltiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N2-(fenilsu Ifon i l)-3-[(l-propi lbutil)sulfonil]alaninamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N3,N3-dietil-5-( 1,3-oksazol-2-il)izoftalamid;
    N2-[(benznamino)karbonil]-N'-{(IS,2R)-l-(3,5-ditluorobcnzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l -propi lbutil)sul foni l]a lan inamid;
    N'-{( IS,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-piridin-3-ilbenzil)amino]propili - 5-mct i l-NJ,N",-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[3-(3-formil-2-furil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l-metil-1 H-imidazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[{3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dietil-5-metilizoftalamid;
    Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzir)-3-{[3-(etilsulfmil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    3-{[butil(etil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(3-cijariobenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-3-[( 1 - propilbutil)sulfonil]propanamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izobutil-NJ,5-dimeti lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-piridin-2-ilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[metil(metilsLilfonil)amino]benzil}amino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-N2-(3-fenilpropanoil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninamid trifluoroacetat;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(etilsulfonil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N2-[(5-hlorotien-2-il)suIfonil]-N'-{(IS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-l(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l -propilbutil)sulfonil]alaninamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[3-(5-acetiltien-2-il)benzil]amino}-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N",,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-(sec-butil)-N3-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi I }-5-met i lizoftalamid:
    N-{(1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-( 1.3-oksazol-2-il)benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksiporpil}-N3,5-dimetil-N3-(2-feniietil)izoftalamid;
    N'-((IS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzi!)-3-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3.5-dimetil-NJ-prop-2-inilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-NJ,5-dimeti lizoftalamid;
    3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil dimetilkarbamat;
    N'-benzil-N3-{(lS,2R)-K3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N',5-dimetilizoftalamid;
    N'-(sec-butil)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N'-propil izoftalamid;
    N'-(( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(4-metiltien-2-i l)benzil]am ino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropil izoftalamid;
    Metil 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil(metil)karbamat;
    N'-((lS,2R)-2-hidroksi-l-(2,3,5-trifluorobenzil)-3-{[3-(trifIuorometiI)benzil]amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-diizobutiI-5-meti lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,5-dimetil-NJ-(2-piridin-2-iletil)izoftalamid;
    N'-{( 1 S,2R)-1 -(3-fluoro-5-hidroksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propii}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzii)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(1 S,2R)-1 -(3.5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-hidroksi-3-(pirolidin- l-ilkarbonil)benzamid:
    5-okso-D-prolil-N'-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-3-[( 1 -propilbutil)sulfonil]alaninamid;
    N-{( 1 S.2R)- l-(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4-j[(trifluorometil)sulfonil]amino}benzamid:
    N'-{( 1 S.2R)-l-(3.5-dinuorobenzii)-2-hidroksi-3-[(3-piridin-4-ilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-({3-[(dimetilamino)sulfonil]benzil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-metoksi-1,2.3,4-tetrahidronaftalen-1 -i l)am ino] propi I }-5-metil-N'\NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(fenilacetil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninamid;
    Metil 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dif)ropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenilkarbamat;
    5-okso-L-prolil-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropit}-3-[( 1 -propi ibutil)sulfonil]alaninamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izobutil-5-metilizoftalamid;
    Trifluoroacetat 4-({(l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)'amino]-2-hidroksipropil}amino)-4-okso-3-{[(l-propilbutil)sulfonil]metil}buterne kiseline;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[metil(metilsulfonil)amino]benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-N3-izopropil-5-metilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(tien-2-ilmetil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]sulfonil}propanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izopropil-N3,5-dimetilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsuifonil)amino]-1,3-tiazol-4-karboksamid;
    N'-alil-N1-ciklopentil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; -
    N-(3-({(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)-3-okso-2-{[(l-propilbutil)sulfonil]metil j propi l)benzamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(izopentilsulfonil)propanamid;
    N1-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(5-metiltien-2-il)benzil]am ino} propi l)-5-metii-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-metilheksil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[l-(aminokarbonil)cikloheksil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2E)-heks-2-enilamino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksiizoksazol-5-karboksamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({3-[(lE)-heks-l-enil]benzil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izopropil-5-meti lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    2-[3-(2-amino-2-oksoetoksi)fenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-etilheksil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3.NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(6-metoksipiridin-3-il)benzil]amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropiIizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3 J-dilfuorobenzil)-3-{[3-(2.4-diinetoksipii-iinidin-5-il)bt>nzil]amino}-2- hidroksipropil)-5-met i l-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid:
    N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-3-(2-etiibutanoil)benzamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(4-hidroksipiperidin-l-il)karbonil]-5-metilbenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    4'-[4-({(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}amino)-4-oksobutanoil]-l, l'-bifenil-2-karboksamid;
    1- {3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]-5-metilbenzoiI}-L-prolinamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3-hidroksipiperidin-l-il)karbonil]-5-metilbenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-l-fenilpropil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-[2-(dimetilamino)etil]-N3-etil-5-metilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metil-4H,6H-pirolo[ 1,2-a][4,1 ]benzoksazepin-4-karboksamid;
    2- (5-acetiltien-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-diizopropil-5-metilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metilsulfonil)amino]benzamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-oksopirolidin-1 -il)fenil]acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3- [(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid:
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(l-metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}benzamid tri:
    N'-[(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3Hpentilamino)propil]-5-metii-N3.N'-dipropilizoftalamid;
    N'-{(IS.2R)-l-(4-nuorobenzil)-2-hidroksio-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3.N3-dipropiibenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-[( 1 S.2R)-3-(benzilamino)-l -(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-cikloheksil-N3-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-etil-5-metilizoftalamid;
    2- {[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil)amino)-2-hidroksibutil]amino}etiI2,4-difluorofenilkarbamat;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-3-{[(2S)-2-(metoksirnetiI)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metiibenzarnid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,8-dimetilhinolin-3-karboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-hidroksiheksil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2R)-2-hidroksipropil]amino}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(l-propilbutil)sLdfonil]propanamid;
    N-{(!S,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)amino]sulfonil}benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-htdroksi-3-[(4-feni!butil)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)aminoJpropil }-7-( 1H-imidazol-l-il)-5,6-dihidronaftalen-2-karboksamid;
    3- (acetiIamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metilbenzamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[2-(aminosuifonil)etiI]amino}-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-{[2-(etiltio)etil]amino}-2-hidroksipropil)-5-met i l-N^N/'-dipropi lizoftalamid:
    N'-[( 1 S.2R)-3-[benzil(cijanometil)amino]-l -(3 J-dif^uorobe^lzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-^^.^l"-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksipropil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(l S,2R)-3-[(3-butoksipropil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[2-(2-hidroksietil)piperidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid;
    Metil N-[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]-beta-alaninat;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(T-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-hidroksi-2-propilpentil)benzamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)amino]butanamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[3-(l-benzotien-2-il)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    3-(benziloksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izoksazol-5-karboksamid;
    Trifluoroacetat 2-{[(benziloksi)karbonil]amino}-7-[(ciklopropilmetil)amino]-l,2,4,5,7-pentadeoksi-5-(3,5-difluorobenzil)-l-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-treo-hept-3-uloze;
    1 -{3-[({(l S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]-5-metilbenzoil}-D-prolinamid;
    N-{(lS,2R)-I-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-pirazol-l-il)pentanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)aminoJ-2-hidroksipropil}-l-(2-furilmetil)-5-oksopirolidin-3-karboksamid;
    N'-{(1 S.2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{(5-hidroksipentil)am inojpropil }-5-metil-N^NJ-dipropi lizoftalamid;
    3-[(KlS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-metil-l-feniletil)amino]propil}amino)suifonil]-N,N-dipropilbenzamid;
    N'-{(1 S.2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil)-NJ.N"'-dipropilpiperidin-1,3-dikarboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3,N3-dietilpiperidin-1,3-dikarboksamid;
    5-bromo-N'-((lS,2R)-2-hidroksi-l-(pentafluorobenzil)-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsidfonil)amino]benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3-bromobenziI)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(tien-2-ilmetil)propil]propanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etoksipropil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(tien-2-ilmetil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-(fenilsidfoniI)butanamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3.5-trikarboksamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N',N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(l,3-difenilpropil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-(hidroksimetil)propil]am ino} propi l)-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S)-2-oksoazepan-3-il]am ino} propi l)-5-metil-N"',N~-dipropi lizoftalamid:
    N1 -cikloheksil-N5-{(I S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pentandiamid:
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(3-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen- 1,3.5-trikarboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-[(2-propilpentil)sulfonil]-beta-alaninamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l,3-tiazol-2-il)benzamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[metil(fenil)amino]propil}amino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS.2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-okso-l-(tien-2-ilmetil)pirolidin-3-karboksamid;
    4-[(butiltio)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-2-furamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metilcikloheksil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ,-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)benzamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ettlbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-( 1H-pirol-1 -il)benzamid;
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,3,4.5-tetrahidrotiopirano[4.3-b]indol-8-karboksamid;
    N,-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-[2-(trifluorometil)fenil]sukcinamid;
    N1 -[(l S.2R)-1 -(3-broniobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilaiTiino)propi lJ-5-metil-N"',N""-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-!iidroksipropil}-4.5-dimetil-2-( 1 H-pirol-1 -il)tiofen-3-karboksamid;
    N'-{( 1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2.3-dihidroksipropil)amino]-2-hidroksipropil}-5-met i l-N'.N'-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2S)-2-hidroksipropil]amino}propil)-5-metil-N',NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lR)-l-metiIpropil]amino}propil)-5-metil-NJ.N3-dipropi lizoftalamid;
    2- hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-fiidroksipropil}-4-(metiisulfonil)benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksietil)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    3- [(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(3-metoksibenzil)-3-[(3- - metoksibenzil)amino]propil}propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{metil[(trifluorometil)sulfonil]amino}benzamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-6-(l-hidroksi-2,2-dimetilpropil)piridin-2-karboksamid;
    N1 -[(1 S,2R)-3-[( 1,3-dicikloheksilpropil)amino]-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2.2'-bitiofen-5-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(lH-imidazol-1 -il)butanamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidroksi-N4-(4-metoksifenil)sukcinamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-hidroksiberizir)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[3-(trifluorometil)benzil]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N'',N"'-dipropilbenzen-1,3.5-trikarboksamid:
    N'-[( I S.2R)-3-{[2-(aminokarbonil)-l H-indo[-6-il]aminoJ -1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hiđroksipropil]-5-met i l-NJ,NJ-diprop i lizoftalamid;
    N'-fl lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ.N'-dipropilizoftalamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-( 1 - okso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butanamid;
    3-hloro-N-{(l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(metilsulfonil)tiofen-2-karboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(l-etilpropil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5R)-3-etil-2-okso-l,3-oksazolidin-5-il]metil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-7-(trifluorometil)pirazolo[l,5-a]pirimidin-2-karboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(metiltio)acetil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2,3-dimetilcikloheksil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,5-dimetoksi-l-benzotiofen-2-karboksamid;
    N'-[(lS,2R)-l-[3-fluoro-5-(trilfuorometil)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-NJ,NJ-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5S)-3-etil-2-okso-l,3-oksazolidin-5-il]metil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(1.3-benzodioksol-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3,NJ-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-4-(3,5-diokso-1,2,4-triazolidin-4-il)benzamid;
    N-{(lS,2R)-I-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-3-[(3-metoksifenil)sulfonil]propanamid:
    N!-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dinuorobenzii)-2-hidroksi-3-[(2-metilcikloheksil)aininoJpropil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS2R)-3-[(2-{4-[(3-hlorobenzil)oksi]fenil}etil)amino]-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-3-ilbutanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid:
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-[3-(trifluorometil)fenil]butanamid;
    N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(trifluorometoksi)benzil]propil}-NJ,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N'-((lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(hidroksimetil)-3-(metiltio)propil]amino} propi l)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    2-( 1 H-l ,2,3-benzotriazol-1 -il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}heksanamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-2-{[(l-propilbutil)sulfonil]metil}propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)acetamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(hidroksimetil)propil]amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminojpropil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)aminoJstdfonil}propanamid;
    5-(benziltio)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} nikotinamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-pirazol-5-karboksamid;
    6-hloro-N-{( 1 S.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-karboksamid:
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-benzimidazol-2-karboksamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-l ,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-hidroksi-4,7-dimetoksi-l-benzofuran-5-karboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenziI)-2-hidroksi-3-[(4-metilcikloheksil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid;
    N'-KlS^Rjo-Cbenzilaminoj-l^^-dihlorobenzilH-hidroksipropnjo-metil-N3^3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenoksibenzamid;
    4-[(aminokarbonil)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etdbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-(hidroksirnetil)-3-(metdtio)propil]amino}propn)-5-metil-NJ,NJ-dipropnizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-7-hidroksi-4-oksohroman-2-karboksamid;
    Nl-((lS,2R)-l-(3.5-dif1uorobenzd)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-(hidroksimetiI)-3-metilbutil]am ino} propi I)-5-metil-NJ.NJ-dipropilizoftalamid;
    N1 -((I S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1R)-1 - (hidroksimetil)propil)amino}propii)-NJ,NJ-dipropilizottalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzii)-2-hidroksi-3-L(l-metil-3-fenilpropil)ai"nino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropirizoftalamid;
    N-{(!S,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-2-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1.3-tiazoi-4-karboksamid;
    N'-{(1 S.2R)-! -[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-met i l-N\NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(1 S,2R)-I -(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropiI}-N3-pentilmalonamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(trifluorometoksi)benzamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid;
    N-[(lS,2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-2-{[(l-propilbutil)suIfonil]metil}propanamid;
    N'-[4-(acetilamino)fenil]-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino] 2-hidroksipropil}sukcinamid;
    3-(l-cijanoetil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)sukcinamid;
    N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[3-(triflLiorometoksi)benzil]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N1 -((1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [2-(2-okso-2-pirolidin-1 - iletoksi)fenil]amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N1 -[(1 S,2R)-1 -(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,l-dioksidotetrahidrotien-2-il)acetamid;
    N'-[( 1 S,2R)-3-(benzilainino)- l-(4-hlorobenziI)-2-hidroksipropil]-5-metil-N:,,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS2R)4-(3J-ditluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-heks-l-inilnikotinamid:
    N-[( 1 S.2R)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metoksiizoksazol-5-karboksamid;
    N-{(lS.2R)4-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dimetil-1 H-indol-74carboksamid;
    4-(34ilorotenil)-N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l-metil-1 H-indol-3-il)-2-oksoacetamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilaiTiino)propiI]-5-meti NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    3-[(dipropiIamino)sulfonii]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aiTiino]-l-(4-metilbenzil)propil]propanamid;
    N'-CClS^Rjo-Cbenzilamino^l-CS-fluoro^-iTietilbenzilK-hidroksipropill-N^N3-dipropdbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[5-(4-metilfeniI)-2H-tetraazol-2-il]acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-24iidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-3-fenilizoksazol-44carboksamid;
    N'-fClSaRH^benzilamino^l^-tluorobenziO^-hidroksipropillo-metil-N3^3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[(metilsLdtbnil)acetil]-N"-pentilglicinamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuoroben7jl)-3-[(3-etilbenzil)ainino]-2-hidroksipropilJ-4-( 1 H-indol-3-il)-4-oksobutanamid;
    N'-(5-benzil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N4-{(IS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid;
    N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-oksobutanamid;
    etil-4-{[(2R,3S)-4-(3,5-ditluorot'enil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonii]-5-metilbenzoil }aiTnno)-2-hidroksibutil]amino} piperidin-1 -karboksilaU
    N-{(lS12R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-fluorobenzoil)-l H-piroi-2-karboksamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(4-hlorobenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(trifluorometil)benzil]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-morfolin-4-ilfenil)acetamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(l S.2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[3-(trifluorometoksi)benzil] propil }propanamid;
    N1-benzil-N'-(l-ciklopropiletil)-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(2,5-dimetilbenzoil)-5-metilbenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)am'ino]-2-hidroksipropil}-N4-(2-metoksi-5-metilfenil)sukcinamid;
    N-{(lS,2R)-I-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksifenil)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[hidroksi(2-metilfenil)metil]-5-metilbenzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(etiltio)nikotinamid;
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiibenzn)aiiiinoJ-2-hidroksipropil}-4-[4-(2-furoil)piperazin-1-il]-4-oksobutanamid:
    N'-[(lS2R)o-(benzilamino)-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-oksoizoindolin- 1-karboksamid:
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzi!)-3-[(3-etilbcnzil)amino]-24iidroksipropil}-3-(etiltio)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}tieno[2,3-b]hinolin-24carboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4-metil-1,3-oksazol-2-il)benzamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{2-[({( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-N-metil-2-furamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-oksobutanamid;
    N'-[(lS.2R)-3-(cikloheptilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    1 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-5-hidroksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-5-hidroksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-hidroksi-lH-indol-2-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetilhroman-8-karboksamid;
    6-benzil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pirazin-2-karboksamid 4-oksid;
    2- ([({(I S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aniino]propil} amino)karbonil]amino}-N,N-dipropiletansulfonamid;
    N'-((1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzi l)-2-hidroksi-3-{ [(1R)-1 -(hidroksimeti l)-2-met i lpropil]am i no} propi l)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-[(l S,2R)-3-(benzilamino)-l -(3-hloro-5-tluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metoksifenil)-4-oksobutanamid;
    N'-[(lS72R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-7-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difltiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-. (2.5-dioksopirolidin-l-il)fenoksi]acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-4-okso-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid;
    N'-Kl S,2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3-hloro-5-tluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenziI)amino]propil}-N\N3-dipropilpentandiamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-fluoro-2-hidroksihinolin-4-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid;
    N3-[({(lS,2R)-I-(3,5-dit1uorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3- metoksibenzil)amino]propil}amino)karbonil]-Nl,Nl-dipropil-beta-alaninamid;
    N'-{(lR,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[(feniltio)metil]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [(I R.2S)-1 -(hidroksimetil)-2-metilbutil]amino}propil)-5-metil-N3,N"'-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(fenoksimetil)benzamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-(2.4-di fluoro fen i l)pentandiamid:
    N'-!(lS.2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropii}-N5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)pentandiamid;
    N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(3-metoksibenzoil)-5-metilbenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenziI)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid;
    4-(3,4-dihlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid;
    metil 4-{(2R.3R)-2-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-3-hidroksi- 4-[(3-metoksibenzii)amino]butil} benzoat;
    N'-(4-acetilfenil)-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2- hidroksipropil}pentandiamid;
    N'-{(lR,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[(feniltio)metil]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    2-{[3-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)-3-oksopropil]tio}-N-metilbenzamid;
    N-{(lS,2R)-l-benziI-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(l-propilbutil)tio]propanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-N4-(4-etoksifenil)sukcinamid;
    N'-[(1 S,2R)-1 -[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    2- {[(2R,3S)-4-(3,5-difluororenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil)amino)-2-hidroksibutil]amino}etil 3-metoksifenilkarbamat;
    3- (benziloksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid;
    N1 -((1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [(1 S)-2-hidroksi-1 - metiietilJamino}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-2-hidroksi-1 -(pentafluorobenzil)-3-[ [3-(trinuorometil)benzil]am ino} propi l)-5-metil-N~'.NJ-dipropi lizoftalamid:
    N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-hidroksifenil)-4-oksobutanamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[3-(trinuorometil)benzil] propi l}propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-(piperidin-3-ilsulfonil)benzamid;
    6-hloro-N-{(lS,2R)-I-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-4-hidroksihinolin-2-karboksamid;
    N'-[(lS.2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N3,N3-dipropilpentandiamid;
    N'-(( 1S)-1-{(1R)-1-hidroksi-2-[(3-metoksibenziI)amino]etil}-3-metilbutil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(6-okso-3-fenilpiridazin-1 (6H)-il)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    3-(2-hlorofenoksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenziI)amino]propil}propanamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    struktura verovatno sadrži peptide koji nisu podržani u postojećoj verziji!;
    1 N-{(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metilfeniI)-4-oksobutanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-[3-(trifluorometil)fenil]sukcinamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5^ piridin-2-il-2H-tetraazol-2-il)acetamid;
    struktura verovatno sadrži peptide koji nisu podržani u postojećoj verziji!:
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[( 1 S,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(3-metilbenzil)propil]propanamid:
    N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izoksazol-5-karboksamid;
    N-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-dimetoksifenoksijacetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,5-dimetil-1 H-pirol-1 -il)-3-hidroksibenzamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3-bromobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-iTietoksibenzil)aminojpropil}-N5,N5-dipropilpentandiamid;
    N'-[5-(ciklopentilmetil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid; -
    N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-24iidroksi-l-[3-(trifluorometil)benzil]propil}-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-l,2-benzizotiazol-2(3H)-il)acetamid;
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-metil-5-(pirolidin-l-ilkarbonil)-lH-pirol-3-il]am ino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-naftil)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,6-dietoksipiridin-2-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-1 H-pirol-2-il)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-({[2-(metilamino)etil]amino}sulfonil)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminojpropil}-3-metil-5-(4-metilbenzoil)benzamid;
    N'-[( 1 S.2R)-1 -(1.3-benzodioksol-5-ilmeti I )-3-(benzi lani ino)-2-hidroksi propi l]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid:
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}-3-(piperazin-l-ilsulfonil)benzamiđ:
    N'-[(lS.2R)-3-({2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}amino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N">,NJ-dipropi lizoftalamid;
    Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)etil]am ino} propi l)-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-okso-2, l-benzizotiazoI-l(3H)-il)propanamid;
    N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,6-dihidroksipirimidin-4-il)acetamid; N'-{(IS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[3-(trifluorometiObenzillpropill-N^^^-dipropilpentandiamid;
    N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-2-metil-4-oksobutanamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-(2-piridin-2-iletil)pentandiamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(4-fluoro fenil)-l,3-benzoksazol-5-il]acetamid;
    N2-(anilinokarbonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[{3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}glicinamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-ditian-2-il)-3-furamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-[2-okso-2-(propilamino)etil]benzamid;
    N-[(lS,2R)-3-(benziIamino)-l-(3-bromobenziI)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{{1 S.2R)-1 -(3.5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenziI)amino]propil} -3-(2-fluorofenil)propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metiltioren-2-karboksamiđ:
    2- [4-(benziloksi)fenil]-N-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil }acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5,7-dimetil[l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)tio]acetamid;
    N'-(l-acet'd-2,3-dihidro-lH-indol-7-il)-NJ-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid;
    N'-(3-acetilfenil)-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pentandiamid;
    3- (4-hlorofenoksi)-N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksipropanamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benziIamino)-l-(3-fluoro-4-metQksibenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    Nl-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(3-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-7-karboksamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,2,3-tiadiazol-4-il)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-2-{[(l-propilbutil)stdfonil]metil}propanamid;
    N'-[(lS.2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    Nl-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benziI]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-2-[ 1 - metil-3-(metiltio)-1 H-indol-2-il]acetamid;
    N'-[(1S,2R)-1 -(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propii]-5-metil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-furil)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-piridin-2-il-l,2,4-oksadiazol-5-il)propanamid;
    2-[2-(acetilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)tio]-2-fenilacetamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    - 4-(l,3-benzotiazol-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}biitanamid;
    N'-(3-hloro-4-fluorofenil)-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amin 2-hidroksipropil}sukcinamid;
    N'-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2-okso-2,3-dihidrohinazolin-4-il)tio]acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-metil-5-(2-metilbenzoil)benzamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-propoksibenzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1 H-indol-2-karboksamid;
    5-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-2-(3-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-di fluoro fen i l)-2-metoksi-4-oksobutanamid:
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-tien-2-il-1 H-pirazol-1 -il)acetamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-fenilpentandiamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-tiokso-1.3-benzotiazol-3(2H)-il)acetamid;
    N1-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(cikloheksilmetil)-24iidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS.2R)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-l ,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksi-4-metilfenil)acetamid;
    N'-KlS^Rj-l-p-fiuoro-S-ltrifluorometiObenzill^-hidrokSl-S-(izopentilamino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-7-fluoro-4H-imidazo[5,l-c][l,4]benzoksazin-3-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioksepin-7-il)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzofuran-3-karboksamid;
    N'-(3,4-dihlorofenil)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}malonamid;
    N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-hidroksipropil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [(1 R)-2-hidroksi-1 - mettletil]amino}propil)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(3-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-N-'-piridin-3-ilpentandiamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil|-2-metil-4-okso-4H-hromen-6-karboksamid;
    N'-(( I S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-( 1 H-imidazol-1 - il)propil]amino}propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS.2R)-l-[3-fluoro-5-(tritluorometil)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-mt'toksibenzil)am ino] propi l}propanamid;
    3-[(dipropiIamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)-3-(izopentilamino)propil]propanamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-iImetil)-24iidroksi-3-(izopenti!amino)propil]-5-metil-NJ,N"'-dipropi!izoftalamid;
    3- [(dipropiIamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(tien-2-ilmetil)propil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-2-hidroksibenzamid;
    N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metoksibenzil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-((lS,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(triflLiorometil)benzil]amino}propil)-3-{[(3-metoksibenzil)amino]sulfonil}benzamid;
    N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(triflLiorometil)benzil]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N-[6-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)-6-oksoheksil]-2-furamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(l-fenil-4,5-dihidro-l H-tetraazol-5-il)tio]acetamid;
    4- acetil-4-amino-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil }cikloheksa-1 ,'5-dien-1 -sulfonamid;
    N-((lS,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-3-{[(3-metoksibenziI)amino]sulfonil}benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3.4-dihidro-2H-hromen-6-il)-4-oksobutanamid;
    Nl-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metoksibenzil)propil]-N",,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N'-{(lS.2R)-l-(3-nuoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenziOarninolpropilj-N^.N^-di propi Ipentaridiamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropiI} indolizin-2-karboksamiđ;
    N'-{( 1 S.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[3-(trifluorometoksi)benzil]propil) -5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}nicotinamidl-oksid;
    N-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-tluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propiI]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    2- ({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}amino)-2-oksoetil karbamat;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-1 H-ciklopenta[b]hinolin-9-karboksamid;
    ,N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-1 H-pirazol-5-karboksamid;
    N-[5-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)-5-oksopentil]benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metoksimetil)tiojbenzamid;
    3- (l,3-benzotiazol-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metoksipropanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(metilamino)karbonil]amino}-3-tien-3-iIpropanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-piridin-2-iltiofen-2-karboksamid;
    Nl-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksipropil}-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5,6-dimetil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il)acetamid;
    N'-[(iS.2R)-I-(3-tltioro-4-metoksibenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propilj-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS.2R)-!-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipi-opil}-2-izobutil-1,3-dioksoizoindolin-5-karboksamid;
    3-[({( 1 S.2R)-1 -(3,5-di nuorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)sulfonil]benzojeva kiselina;
    5-(acetilamino)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-diftuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-furamid;
    Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N::-[(4-metoksifenil)acetil]glicinamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-4-karboksamid;
    N'-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3.N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-dimetoksifenil)acetamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(3-metoksibenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-4H-[1,2,4]triazolo[l,5-a]benzimidazol-4-il)acetamid;
    N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(2-furilmetil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    7-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 -benzofuran-2-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-okso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-il)propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(pirimidin-2-iltio)acetamid;
    N'-[3Haminokaitonil)-4.5.6,7-tetrahidro-l-benzotien-2-il]-N4-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid:
    N-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5-renil-1.3,4-oksadiazol-2-il)tio]acetamid;
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} hinolin-6-karboksamid:
    N'-[(l S,2R)-3-(benzUamino)-l -(2-furilmetil)-2-hidroksipropiI]-NJ.NJ-dipropilbenzen-1.3,5-trikarboksamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,3-dihidro- l,4-benzodioksin-6-il)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(lH-indoI-3-il)-lH-pirazol-5-karboksamid;
    N-{(lS2R)-l-{3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-{[(metilarnino)karbonotioil]arnino}benzamid;
    6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiljnikotinamid;
    N-{(lS2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-hidroksifenil)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(ftalazin-1 -iltio)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-[(l-oksidopiridin-2-il)tio]acetamid;
    3- (acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-fluoro-l H-indol-2-karboksamid;
    N-((lS,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benziI]amino}propil)-3-{[(3-hlorobenziI)amino]sLiifonil}benzamid;
    N'-[(1S,2R)-1-(1 J-benzodioksol-5-ilmetil)-3-(benzilamino)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid;
    4- (3,4-dihlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-3-metil-4-oksobutanamid;
    3-[(dipropilamino)sulfonilj-N-{( 1 S,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-1 -[3-(trifluorometoksi)benzil]propil}propanamid;
    Nl-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-(5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)sukcinamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-1 H-benzimidazol- l-U)acetamid:
    N-{(IS,2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-okso-l,3-benzoksazol-3(2H)-il)propanamid;
    N-[(l S.2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropdamino)sulfonil]propanamid;
    N'-{(IS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-(6-metilpiridin-2-il)sukcinamid;
    Etil(4R)-4-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzn)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropd}amino)karbonil]-l,3-oksazolidin-3-karboksilat;
    N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-24iidroksi-3-[(3-metoksibenzil)arnino]propil}-3-glicilbenzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-metU-lH-imidazol-2-d)benzamid;
    4-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}butanamid trifluoroacetat;
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-D-leucinamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-riidroksipropil}-3-(pirolidin-3-ilsulfonil)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)metil]benzamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lR)-l-(hidroksimetil)-3-metilbutil]amino}propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    Nl-[(lS.2R)-3-[terc-butil(cikloheksil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1 S)-l-(hidroksimetil)-2,2-dimetilpropil]amirio}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(2R)-l-etilpirolidin-2-il]metiI}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[3-(dimetilamino)-2.2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-met i l-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[2-(diizopropilamino)etil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N J,N J-dipropi lizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzii)-3-{ [(1 -etilpirolidin-2-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[( 1 S.2R)-3-[( 1 -benzilpirolidin-3-il)amino]-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-đipropi lizoftalamid;
    N'-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-pirolidin-1 - ilpropil)am ino] propil }-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-({lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(dimetiIamino)propil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[2-(acetilamino)etil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-(6-okso-1,4.5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenil]am ino} propi I)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[7-hloro-l-(2-hidroksi-3-metoksifenil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-{[4-(l-cijanociklopentil)fenil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metiI-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-({4-[4-(acetilamino)fenoksi]fenil}amino)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(4-benzoil-2,3-dimetilfenil)amino]-l-(3,5-difliiorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(lS,2R)-3-[(2-amino-2-okso-l-feniletil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropiI]-5-metiI-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-((l S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]piperazin-l-il}propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-((lS.2R)-l-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil}benzil]amino}propil)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    (1 S.2R)-N'-[2-(terc-butiltio)etil]-N2-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-diHuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}ciklopropan-l ,2-dikarboksamid;
    N-{(!S.2R)-l-(3,5-diniiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,5-dihidronafto[2.1 -d]izoksazol-3-karboksamid;
    N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1 H-benzo[g]indazol-3-karboksamid;
    N-{( 1 S,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-24iidroksipropiI}-4-metoksi-1 H-pirol-3-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-9-okso-l,2,3,9-tetrahidrociklopenta[b]hromen-7-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diiHuorobenzjl)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-l,3-benzoksazol-5-il)acetamid;
    2- [2-(l,3-benzoksazol-2-il)fenoksi]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)ainino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    5-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-morfolin-4-ilbenzamid;
    3- (3-hloroizoksazol-5-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(6-metoksi-1,1 '-bifenil-3-il)-4-oksobutanamid;
    4- (l-benzofiiran-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4-oksobutanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-okso-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-3-karboksamid;
    2-(l-benzofuran-2-il)-N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-34(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metilpropanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-6-metoksi-1 -benzofuran-2-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-iH3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(1 H-piroM-il)renil]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3J-ditluorobenzil)-3-[(3-etiIbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-IH-imidazo[ 1,2-b]pirazol-6-karboksamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metil-1.3-tiazol-2-il)tio]acetamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,3-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metoksi-4-(metiltio)benzamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-diflLiorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-hidroksi-4-(propionilamino)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3J-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-4-oksoheksanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-benzimidazol-5-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2-(l-okso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-iI)propanamid;
    7-(acetilamino)-N-{(l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metiihinolin-5-karboksamid;
    N3-(terc-butoksikarbonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-b-alaninamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3?5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenziI)arnino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-3-propilheksanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-2-(I H-pirol-1 -il)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1 -il)acetamid;
    4-[2-(acetilamino)-4,5-dimetilfenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-^ etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid;
    6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pirazin-2-karboksamid 4-oksid;
    N-{( 1 S,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metoksipirazin-2-karboksamid 4-oksid;
    2-(lH.rH-2,2,-biimidazol-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    5-h!oro-N-{(l S,2R)-l-(3,5-ditluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-karboksamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropH}-2- ([ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-iltio)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2d3idroksipropil}-5-metil-l-piridin-4-il-l H-1.2,3-triazol-4-karboksamid;
    2-butil-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(7-metoksi-1 -benzofuran-2-il)-4-oksobutanamid;
    N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenziJ)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2-etil-l-okso-2,3-dihidro-l H-izoindol-5-il)oksi]propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}pirazin-2-karboksamid 4-oksid;
    7-hloro-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}hinolin-2-karboksamid;
    2-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3,4-dimetoksifenil)-2-metilpropanamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-5-(propionilamino)benzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[2-okso-5-(trifluorometil)piridin-l(2H)-il]propanamid;
    5-(4-hlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-furamid;
    4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-( 1 H-pirol- l-il)tiofen-2-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,5-bis(metiltio)izotiazol-4-karboksamid;
    2- hloro-4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}benzamid;
    N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metoksiacetil)amino]-3-fenilpropanamid;
    N-{( I S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fliioro-4-morfolin-4-ilbenzamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4-( 1-oksidotiomorfolin-4-il)butanamid;
    4-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1J-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksamid;
    N-{2-[({(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-5-metil-2-furamid;
    1- (cijanometiI)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-pirol-2-karboksamid;
    N'-(2-hloropiridin-3-il)-N4-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzU)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}sukcinamid;
    3- (ciklopentiIoksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metoksibenzamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-(5-pirolidin-1 -il-2H-tetraazol-2-il)acetamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirol-3-karboksamid;
    1 -(4-acetilfenil)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}piperidin-4-karboksamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propanamid;
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(piperidin-l-ilmetil)-2-furamid;
    N-{( 1 S,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)ainino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2,3-dihidro-1-benzotiofen-2-karboksamid 1.1 -dioksid;
    2- (2,1.3-benzoksadiazol-5-il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-tiazoi-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3J-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4<5-dihidrofuro[2,3-g][2,1 ]benzizoksazol-8-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)tio]acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(2-furoil)-4-hidroksiprolinamid; N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-l-benzofuran-3-karboksamid; 4,5-dihloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izotiazol-3-karboksamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-ditliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-(l,3-tiazol-2-il)pentandiamid; N-acetil-4-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropnjfenilalaninainid; 8-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksicinolin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-2,6-dioksoheksahidropirimidin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-4-fenil-l ,3-oksazol-2-il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilimidazo[l,2-a]piridin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[3-(4-metoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-5-il]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-U)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3j-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-piridin-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etdbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1.3-dimetii-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid:
    4-(l ,3-benzodioksol-5-il)-N-|( lS.2R)-I-(3.5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbeiizil)amino]-2-hidroksipropil}butanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(4-metd-l .2.3-tiadiazol-5-il)izoksazol-4-karboksamid; N'-((IS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-{[2-(dimetilamino)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-met i l-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-24iidroksi-3-(2-metilmorfolin-4-il)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropiIizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{2-[hidroksi(fenil)metil]-4-metilpiperazin-l-il} propi l)-5-metil-NJ,N"'-dipropi lizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2R)-2-metilbutil]amino}propil)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N1 -[(1 S.2R)-3- {[4-(dietilamino)-1 -metilbutil]amino} -1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N1 -{(1 S,2R)-1 -(3,5-dif\uorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(2-metilpiperidin-l-il)propil]amino}propiO-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[5-(trifluorometil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]amino}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-31ambda4-[l ,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksi-l-(lH-pirazol-l-ilmetil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; 3,5-bis(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiljbenzamid; N'-[4-(aminosulfonil)fenil]-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[metil(metilsuifonil)amino]benzamid; l-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}piperidin-4-karboksamid; N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropii }-3-(4-metoksifenoksi)propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-metilsukcinamid; N1-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzi!)amino]-2-hidroksipropil}-N4-(2,6-dimetilfenil)sukcinamid; N-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropn}-D-feniialaninamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-{[(etilamino)karbonil]amino}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-fenil-l,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-karboksamid; 4-(ciklopentiloksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino] hidroksipropil}benzamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-piridin-3-ilsukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-fenilsukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidroksibenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-1,2,4-triazol-1 -il)pentanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-l,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-7-metoksi-4-okso-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{4-[(metilsidfonil)arnino]feniI}-4-oksobutanarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-7-metoksi-1 -benzofuran-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-7-metoksi-1 -benzotiofen-5-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3.6.6-trimetil-4-okso-4.5.6,7-tetrahidro-l-benzofuran-2-karboksamid; N-{( lS.2R)-l-(3.5-dinuorobenziI)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzd)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamid; N1-[5-(aminosulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sLikcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-6-neopentilpiridin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(4-fluorofenil)-l,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l,5-a]azepin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-rnetil-3-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-hidroksietoksi)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diiluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}tiofen-2-karboksamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzn)amino]-2-hidroksipropd}-N2,N2-dimetilftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzd)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(IS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-(l,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2-hidroksibutanamid; 2-(2H-1.2.3-benzotriazol-2-il)-N-|(lS,2R)-l-(3.5-difluorobcnzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}butanaiTiid; N-{(IS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-lH-indazol-3-karboksamid; N-{( 1 S,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksihinoksalin-2-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-{( 1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,5-dimetiltiofen-3-karboksamid; N'-(2-cijanofenil)-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropiljsukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzH)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-etil-1 H-indol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzofLiran-2-karboksamid; l-benzil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,5-dimetiI-lH-pirazol-4-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropd}-4,8-dihidroksihinolin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,l-dioksidotetrahidrotien-3-il)acetamid; Metil 5-[({(]S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]-1 H-benzimidazol-2-ilkarbamat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metil-l,3-benzoksazol-5-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzi!)amino]-2-hidroksipropil}-2-[etil(metil)amino]-4-hidroksipirimidin-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-4-il-1,3-benzoksazol-5-il)acetamid; 4-[2-(dietilamino)etoksi]-N-{( I S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksiproptl}benzamid; 3-(am inosulfonil)-4-hloro-N-{(1S.2R)-1 -v3,5-difluorobenzil)-3-L(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid; 2-(dietilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksipirimidin-54;arboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5,6.7.8-tetrahidro-4H-ciklohepta[c]izoksazol-34;arboksamid; N'-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4.N4-difendsukcinamid: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-hidroksi-4-metilpiridin-24carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilimidazo[l,2-a]piridin-74;arboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}hinolin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-dimetii-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il)acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metoksi-1 H-indol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,5-dimetii-1 H-pirazol-1 -il)benzamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5-metilizoksazol-34carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metilizoksazol-54carboksamid; 2-(l-benzotien-441)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-h idroks iprop i 1} acetam id; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-rnetd-4-okso-4,5,6.7-tetrahidro-1 H-indol-24carboksamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 - benzotiofen-24;arboksamid; N-{(IS,2R)-lH3,5-dirluurobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidruksiprupd}-6-hidroksinikotinamid; N'-{( 1 S.2R)-l-(3.5-dinuorobenzn)-3-[(3-etilbenzil)aininoJ-2-hidioksipropil)-N3-[t4-metiltenil)sulfonil]-beta-alaninamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-2-hidroksihinolin-44<.arboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-fenil-1 H-tetraazol-l-il)acetamid: 4-{[(ciklobutilkarbonil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-okso-l,3-benzoksazol-3(2H)-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1.3-dioksooktahidro-2H-izoindol-2-il)butanamid; N'-{(lS2R)-l-(3,5-dif1uorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(tetrahidrofuran-2-ilrnetil)ftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropill-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)4-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tieno[3,2-b] piridin-64carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(6-metoksi-lH-benzimidazol-2-il)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-24nidroksipropil}tieno[2,3-c] piridin-24<carboksamid; 2-(lH-benzimidazol-2-iltio)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2,4 difluorobenzil)oksi]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5,6-dimetil-4-okso-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-24carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-{2-fluorofend)-5-oksopirolidin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-1 H-tetraazol-1 -d)benzamid; N-U lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4,4-dimetil-4.5-dihidro-1.3-oksazol-2-il)tiofen-3-karboksamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5-(trifluorometoksi)-1 H-indol-2-karboksamid: N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-l -fenil-5-propil-l H-pirazol-4-karboksamid;
    N-{(1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24Tidroksipropil}-5-[(piridin-2-iltio)metil]-2-furamid; 5-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2- morfolin-4-ilpirimidin-4-karboksamid; 5-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3- metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-karboksamid; N-{(lS12R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)ainino]-2-hidroksipropil}-4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,l,3-benzoksadiazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)tio]acetamid; 2-(acetilamino)-N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil) amino]propil}-l,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-[3-(cikloheksilmetil)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil) amino]propil}acetamid;
    1 2-{[({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} amino) karbonil]amino}-N,N-dipropiletansulfonamid; 2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzi l)amino]propi 1} acetam id; 2-(4-benzoilfenoksi)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)aminoJpropil}-4-(7-metoksi-2,3-dihidro-l-benzofuran-4-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-[3-(cikloheksilmetil)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminoJ propil }-3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}benzamid; N'-{( 1 S.2R)- l-[3-(cikloheksilnietil)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminoJ propi I }-5-metil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; 3-hloro-N-((lS,2R)-l-(4-tluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)benzamid; 3-hIoro-N-{( 1 S,2R)-l-(4-nuorobenzil)-2-hidi-oksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} benzamid: 3-hloro-N-(( 1 S,2R)-1 -(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-{ [3-(trifluorometil)benzil] amino} propi l)benzamid; 3-hloro-N-{(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}benzamid; N-((lS,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-3-hlorobenzamid; N-{(lS,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-hlorobenzamid; 3-{[(3-hlorobenzil)amino]sulfonil}-N-((lS,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometiI)benzil]anaino}propil)benzamid; 3-{[(3-hlorobenzil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}benzamid; 3-{[(3-hlorobenzil)amino]sulfonil}-N-((lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)benzamid; 3-{[(3-hlorobenzil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}benzamid;
    N-{(1 S,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(3-hlorobenzil)amino]sulfonil}benzamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(3-metoksibenzil)amino]sLdfonil}benzamid; N-((lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)-3-{[(3-metoksibenzil)amino]sulfonil}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(cikloheksiImetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(3-metoksibenzil)amino]sulfonil}benzamid; N-{(lS,2S)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminoJpropil}-3-{[(3-metoksibenzil)amino]sulfonil}benzamid; Nl-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propilJ-Ni,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lR,2S)-2-ludroksi-3-(i20pentilamino)-l-(4-mctilbenzil)propil]-N"\NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid: N'-[(l R.2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-N"',NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(l R,2S)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-NJ.NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]propanamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]propanamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metilbenzil)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(4,5-dimetil-2-furoil)-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidrokst-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-3-(izopentilsiilfonil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(2-metoksietil)(propil)amino]sulfoniI}propanamid; N'-{(lR,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[(feniltio)metil]propil}-N3,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{( 1 R,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)- l-[(fenillio)nietil]propil}-N:',N;!-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid; Ni-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-N:',N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[( 1 S.2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N",N"'-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(l-naftilmetil)propil]-NJ,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(l-naftilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3.5-trikarboksamid; N1 -[(1 S,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-1 -(1 -naftilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-^lS^R^l^-furilmetiO-a-hidroksiO-Cizopentilaminojpropin-N3^3- dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-N3,N3- dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N1 -((1 S)-l -{(1R)-1 -hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino]etil}but-3-inil)-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-2-(benzilamino)-l-hidroksietil]but-3-inil}-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-l-hidroksi-2-(izopentilamino)etil]but-3-inil}-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-^lS^R^l^cikloheksilmetilH-hidroksi-S-Cizopentilaminojpropill-^.N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N1 -((1S)-1 -{(1R)-1 -hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino]etil}-3-metilbutil)-N3,N3-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid; N'-{( 1S)-1 -[(1R)-1 -hidroksi-2-(izopentilamino)etil]-3-metilbutil }-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lR,2R)-3-(benziIamino)-2-hidroksi-l-[ifeniltio)metil]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lR,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[(feniltio)metil]propil}-5-metil-N3.NJ-dipropil izoftaiam id; N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[4-(benziioksi)benzil]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ.NJ-di propi lizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N"\NJ-dipropi lizoftalamid; N' -[(1 S,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l -(1 -naftilmetil)propil]-5-metil-NJ.NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(l-naftiImetil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(l-naftiImetil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(2-furilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(tien-2-ilmetil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-^lSVl-IClR^l-hidroksi^-^-metoksibenziOaminojetilJbuto-iniO-S-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'{(lS)-l-[(lR)-2-(benzilamino)-l-hidroksietil]but-3-inil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-l-hidroksi-2-(izopentilamino)etil]but-3-inil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N1 -{(1S)-1 -[(i R)-1-hidroksi-2-(izopentilaniino)etil]-3-mctilbLitil J-5-nietil-N3.^'3-dipropilizoftalamid; Nl-{(IR.2R)-2-hidroksi-3-[(3HTletoksibenzil)amino]-l-[(ieniltio)metil]propii}-N^N:,-dipropilpentandiamid; Nl-{(lR.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[(feniltio)metil]propil}-N^N:,-dipropilpentandiamid; N1-{(lR,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[(feniItio)metil]propil}-N^N:,-dipropilpentandiamid; N'-{(lS.2R)-3-(benzilamino)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-ND,N3-dipropilpentandiamid; N'-[(lS2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N'-dipropilpentandiamid; N'-[(lS2R)-2-hidroksi-3-[(3-meto dipropilpentandiamid; N'-[(lS2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(l-naftilmetil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(lS2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(l-naftilrnetil)propil]-N5,N'-dipropdpentandiamid; N1 -[(1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(2-furilmetil)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-KlS^R^l^-furilmetiO^-hidroksi^-Cizopentilarninojpropill-N5^5-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)arnino]propil}-N^.N^-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino}-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-^lS^RJO-Cbenzdaminoj-l^-fluorobenziO^-hidroksipropiil-N'.N5-dipropdpentandiamid; N'-^lS^RVI^^luorobenzilH-hidroksi^-CizopentilaminoJpropill-N'.N3-dipropilpentandiamid; N'-[(IS.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N\N:'-dipropiipentandiamid; N,-[(lS2R)-2-hidroksi-3Hizopentilamino)-l-(tien-2-ilmetil)propii]-N',N:'-dipropilpentandiamid; N'-[(IS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenzil)propi!]-N5,N';i-dipropilpentandiamid; N1-[(lS.2R)-2-hidroksi-l-(4-hidroksibenziI)-3-(izopentilamino)propil]-N\N:'-dipropilpentandiamid; N1-((lS)-l-{(lR)-l-hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino]etil}but-3-inil)-N5,N5-dipropilpentandiamid; N1-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-izopropiibenzil)propii]-N3,N^-dipropilpentandiamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-2-(benzilamino)-l-hidroksietil]but-3-inil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; Nl-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-izopropilbenzil)propil]-N:>,N3-dipropilpentandiamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-l-hidroksi-2-(izopentilamino)etil]but-3-inil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N^.N^-dipropilpentandiamid; N'-{(1S,2R)-1 -[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3,N3-dipropilpentandiamid; N-[( 1 S,2R)-1 -(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-^lS^Rjo-Cbenzilaminoj-l-CcikloheksilmetiO^-hidroksipropill-N^N5-dipropilpentandiamid; Nl-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-fluoro-5-(trinuorometil)benziI]-2-hidroksipropil}-^N^-dipropUpentandiamid; N-[( 1 S,2R)-1 -(1,3-benzodioksol-5-ilmetil)-3-(benzilamino)-2-hidroksipropiI]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; Ni-[(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino}propil]-N"\N:'-dipropilpentandiamid; N'-[( 1 S,2R)-l-[3-tluoro-5-(trinuorometil)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N",N:,-dipropilpentandiamid; N-[( 1 S,2R)-l-(1.3-benzodioksol-5-iimetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropiIamino)sulfonil]propanamid; N'-((lS)-l-{(IR)-l-hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino]etil}-3-metilbutil)-N5.N:i-dipropilpentandiamid; N'-{(I S,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]- l-[3-(trifluorometoksi)benzil] propil/-^isP-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-metiIbenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid; N'-{(lS)-l-[(lR)-2-(benzilamino)-l-hidroksietil]-3-metilbutil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-{(lS2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[3-(trilfuorometoksi)benziI]propil}-N^ dipropilpentandiamid; N-[(lS2R)-3-(benzilamino)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-3,-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-{(lS)d-[(lR)-l-hidroksi-2-(izopentilamino)etil]-3-metilbutil}-N\N^ dipropilpentandiamid;
    N'-{(1 S,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(trifluorometoksi)benzil]propil}-N^.N^-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]propanamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lR,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-[(feniltio)metil]propil}propanamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N-{(lR,2R)-3-(benzilamtno)-2-hidroksi-l-[(feniltio)metil]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-3-(benziiamino)-2-hidroksi-l-[3-(trifluorometil)benzil]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; Nl-[(IS,2R)-l-(3-nuoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N\N;i-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(l R,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[(feniltio)metil]propil}propanamid; 3-[(dipropilamino)sLdfonil]-N-{(l S.2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-1 -[3-(trit"luorometil)benzil]propil}propanamid; N'-{( 1 S,2R)-2-hidroksi-l -(4-metoksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N\NP-dipropilpentandiamid; N-[(lS.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(3-metilbenzil)propii]-3-[(dipropdamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-3-[(dipropiiamino)sulfonil]propanamid; N'-KlS^Rjo^benzilamino^-hidroksi-l^-metoksibenziOpropin-N5^5-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropiIamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metilbenzil)propil]propanamid; N-[(lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilarnino)-l-(4-metoksibenzil)propil]-N5.N5-dipropilpentandiamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(l-nafti lmetil)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksipropil}-3-[(dipropiIamino)sulfonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(l-naftilmetil)propil]propanamid; 3-[(dipropilarnino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(4-hlorobenzil)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(2-furi!metil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-[(l S,2R)-3-(benzi]amino)-l-(3-nuoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksipropilj-3-[(dipropiIamino)sulfonil]propanamid; N1-[(lS2R)-l-(4-hlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopenti!amino)propil]-N5,Ni-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(IS,2R)-l-(2-turilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propiI]propanamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[( 1 S,2R)-1 -(3-tluoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]propanamid: N'-{(1S,2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-iimetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N\N5-dipropilpentandiamiđ; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi!}-24enil-2-(4H-l,2,4-triazol-3-iltio)acetamid; N'-[(lS2R)-l-(l,3-benzodioksol-5-ilmetil)-3-(benzilamino)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; l-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etUbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilprolinamid; N-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-3-[(dipropilamino)sLdfonil]propanamid; N'-[(lS,2R)-l-(13-benzodioksol-5-ilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentUamino)propil]- N3,N3-dipropilpentandiamid; N-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)suifonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-metdbenzit)-2-hidroksi-3-[(3HTietoksibenzil)arnino] propilj-N^N^-dipropilpentanđiamid; N-[( 1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(4-fluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropdamino) sulfonil]propanamid; N1-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(4-t^Llo^o-3-metilbenzil)-2-hidruksip^op^]-N^N:,-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonilJ-N-[(l S,2R)-1 -(4-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]propanamid; N'-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R.4S)-3-(hidroksimeti])-6-izopropi 1-2.2-dioksido-3.4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-il]amino} propi l)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid: N1 -[(1 S,2R)-1 -(4-tluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N"\N:'-dipropilpentandiamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R,4S)-6-izopropil-3-metil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N.N-dipropilizoftalamid: N-[(l S,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(tien-2-ilmetil)propil]-3-[(dipropilamino) sulfonil]propanamid; N'-{(lS>2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[3-(tritluorometil)benzil]propil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-((l S)-1 -{(1R)-1 -hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino] etil}but-3-inil)propanamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R,4S)-6-izopropil-2,2-dioksido-3-propil-3,4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-il]am ino} propil)-5-metil-N.N-dipropilizoftalamid;
    N'-{(1 S,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(trifluorometil)benzil]propil}-N\N:'-dipropilpentandiamid; N-{( 1S)-1 -[(1 R)-2-(benzilamino)-1 -hidroksietil]but-3-inil}-3-[(dipropilamino) sulfonil]propanamid: Nl-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(3-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{( 1S)-1 -[(1R)-1 -hidroksi-2-(izopentilam ino)etil]but-3-inil}propanamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4R)-3-(hidroksimetil)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-I-(3-metilbenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobcnzil)-2-hidrobi-3-{[(3S,4R)-3-(2-hidrobietil)-6-izopropii-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-iljamino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N-{( 1 S.2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-[(3-nietoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metilbenzil)propil]-N-\N:'-dipropilpentandiamid; N-[( 1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(cikloheksilmeti i)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-{(lS.2R)-l-[3-(benziloksi)-5-nuorobenzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenziljaminoJpropilJ-N^.N^-dipropilpentandiamid; N'-((IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4S)-6-izopropil-2,2-dioksido-3-propd-3,4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-il]aminojpropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N-[(1S,2R)-1-(cikloheksilmeti l)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksipropil}-N\N3-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sLdfonil]-N-(( 1S)-1-{(1R)-1-hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino] etil}-3-metilbutil)propanamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S,4S)-6-izopropil-3-metil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-l H-izotiohromen-4-il]amino} propi l)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-tCI S,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N^.N^-dipropilpentandiamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(4R)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N-{( 1S)-1 -[(1 R)-2-(benzilamino)-1 -hidroksietil]-3-metilbutil} -3-[(dipropilamino) sulfoniljpropanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil J-N^.N^-dipropilpentandiamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS)-l-[(lR)-l-hidroksi-2-(izopentilamino)etil]-3-metilbutil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3-metoksipropil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-fluoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksipropilJ-N\N'-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-lddroksipropil}-4-[(3-metoksipropil)(metilsulfonil)amino]benzarnid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1.3-dihidro-2,l-benzizotiazol-5-karboksamid2.2-dioksid; N1-[(lS,2R)-l-(3-nuoro-4-metoksibenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N^,N:>-dipropilpentandiamid; N'-[(lS.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(3-metoksibenzil)propil]-N:\N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(2-metoksietil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-2,2-dimetilhroman-6-karboksamid; N' -[(1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(3-bromobenzil)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-[(2-metoksietil)(metilsulfonil)amino]nikotinamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetilhroman-7-karboksamid; N'-[(lS,2R)-l-(3-bromobenzi!)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N:'.N:>-dipropilpentandiamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; Benzil (3R)-4-({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} amino)-2.2,3-trimetil-4-oksobutanoat; N-[(lS,2R)-3-(benziiamino)-2-hidroksi-l-(3-metoksibenzil)propil]-3-[(dipropilamino)sulfoniI]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropiI}-6-[(3-hidroksipropil)(metilsuifonil)amino]nikotinamid; Nl-[(lS.2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-izopropilbenzil)propil]-N',,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; 3-[(dipropilamino)sulfonirj-N-[(IS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metoksibenzil)propil]propanamid; N-i(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil!-6-[(2-hidroksietil)(metilsidfonil)amino]nikotinamid; N-{( 1 S.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(renilsiđrbnil)butanamid; (3S)-tetrahidrofuran-3-il(lS,2R)-!-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; N-[( 1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-[(2-metoksietil)(rnetilsuIfonil)amino]nikotinamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2-metoksietil)(metilsulfonil)amino]izonikotinamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metoksibenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ-(fenilsulfonil)-beta-alaninamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)propil]-3-[(dipropilamino)sLdfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(2-metoksietil)(metilsulfonil)amino]nikotinamid; Nl-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3-[(4-metilfenil)sulfonil]-beta-alaninamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-izopropilbenzil)propil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]izonikotinamid; N'-[( 1 S,2R)-1 -(3-fliioro-4-nietoksibenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N"\N"-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-!(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3-[(4-nuorofenil)sulfonil]-beta-alaninamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -2-[(2-hidroksietil)(metilsulfonil)amino]izonikotinamid; N-{(lS.2R)-3-(benzilamino)-l-[3-tluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-hidroksipropil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-[(l S,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3-[(4-metoksifenil)sulfonil]-beta-alaninamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-l-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(2-hidroksietil)(metiIsulfonil)amino]nikotinamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-izopropilbenzil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]nikotinamid; N-{(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-[3-(trifluorometoksi)benzil]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(4-fluorofenil)sulfonil]glicinamid; N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-[3-(trifluorometoksi)benzil]propil}-5-metil-N",,NJ-dipropilizoftalamid; N-[( 1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(3-fluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropiIamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-[(3-metoksipropil)(metilsulfonil)aminoJizonikotinamid; N1-[(lS,2R)-3-(benzilandno)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)propilJ-5-metil-N"',N'-dipropilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3H-netoksibenzil)amino]propil}-N2-[(4-metoksifenil)sulfonil]glicinamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-l-(3-tluoro-4-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(3-metoksipropi!)(metilsulfonil)ai"nino]nikotinamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(4-hlorofenil)suIfonil]propanamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metoksibenzil)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid; N-{ClS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(metilsulfonil)-l H-indol-5-karboksamid; N'-[(lS2R)-3-(benzilamino)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksipropil]-5-m NJ,NJ-dipropilizoftaIamid;
    N'-{(1 S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propiI}-N2-(benzilsulfonil)glicinamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilarnino)-2-hidroksi-l-(4-metokstbenzil)propil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil)-l-(metilsulfoniI)indolin-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-benziM-2-hidroksiO-[(3-metoksibenziI)amino]propil}-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]propanamid; N'-[(lS,2R)-l-(4-fluoro-3-metilbenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-NJ,N"'-dipropilizoftalamid; 3-[(dipropilamino)sulfonn]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metoksibenzil)propil]propanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil} -1 - (metilsulfonil)indolin-4-karboksamid; N'-{(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ-[(4-hlorofenil)sulfonil]-beta-alaninamid; N'-{( 1 S.2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-1 -[3-(tri fluorometi l)benzi l]propi 1}-5-meti 1-NJ.NJ-di propi lizoftalamid; N-[( 1 S.2R)-3-(benzilamino)-1 -(4-hlorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-l-(metilsulfonil)indolin-6-karboksamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3-(benzilsulfonil)-beta-alaninamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(metilsulfonil)-lH-indol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)arn4no]propil}-3-[(4-metoksifenil)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[l-metil-1 -(metilsulfonil)etil]benzamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(4-metilfeniI)sidfonil]propanamid; N^[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3-fluoro-4-metoksibenziI)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[l-metil-1 -(metilsulfonil)etil]benzamid; N1 -{(1 S,2R)-2-hidroksi-1 -(3-metoksibenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil }-N^N3-dipropilpentandiamid; N^benzil-N4-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2,2-dimetilsukcinamid; N-{(IS,2R)-I-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(etilsulfonil)benzamid; N-{( 1 S.2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminojpropil }-3-( 1,1 -dioksido-3-okso-l,2-benzizotiazol-2(3H)-il)propanamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-lddroksi-l-(3-metoksibenzil)propil]-N\N:'-dipropiipentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(propilsulfonil)benzamid; N-{( 1 S.2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)am ino] propil} -3-( 1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamid; N'-[(IS.2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metoksibenzil)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; (2R)-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-metil-3-(fenilsulfonil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(pentilsulfonil)benzamid; N'-[(lS.2R)-3-(benzilamino)-l-(3-hloro-5-nLiorobenzil)-2-hidroksipropil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-metil-3-(fenilsulfonil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-4-[(2-hidroksietil)sulfonii]benzamid; N'-[(lS,2R)-l-(3-hloro-5-fluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(2-metoksietil)sulfonil]benzamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-^I\P-dipropilpentandiamid; N^benzil-N^-KlS^RVI-benzil^-hidroksi^-^S-metoksibenziOaminojpropil} pentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(2-etoksietil)sulfonil]benzamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[(fenilsidrbnil)metii]akrilamid; N'-[(lS.2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksipropil]-N5,N'-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi!}-4-[(3-hidroksipropil)sulfonil]benzamid;
    N-{(1 S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[(izopentilsulfonil)metil]akrilamid: N'-[( 1 S.2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N".N:>-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etdbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-1 -benzotiofen-5-karboksamid 1,1 -dioksid;
    N'-{(1 S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propii}-NJ-[(dipropilamino)karbonil]-beta-alaninamid; N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)-3-[(3-metoksibenzil)aiTiino]propil}-N\N5-dipropilpentandiamid; N-{(1S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzotiofen-5-karboksamidl, 1-dioksid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-rnetoksibenzil)amino]propil}-N2-[(dipropilamino)karbonil]glicinamid; jedinjenje benzil (4R)-4-{[(( 1 S,2R)-1 -benzil-3-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]karbonil}-l,3-oksazolidin-3-karboksilata sa metil hidroperoksidom (1:2); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-1 -benzotiofen-6-karboksam id 1,1 -dioksid; terc-Butil (2R,3S)-2-hidroksi-3-({2-hidroksi-3-[(3-metoksifenil)sLdfonil]propanoil} amino)-4-fenilbutil(3-metoksibenzil)karbamat; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 - benzotiofen-6-karboksamid 1,1-dioksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1 -dioksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-5-karboksamid 1,1 -dioksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1,3-dihidro-2,1 -benzizotiazol-6-karboksamid2.2-dioksid; N1-[(lS,2R)-l-[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-mpfil-N3 M3-H inrnnili7nftfllamid"
    N'-{(1 S,2R)-3-(benzilamino)-l-[3-(benziloksi)-5-nuorobenzilJ-2-hidroksipropil}-5-met i l-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-[(1 S.2R)-1 -[3-(benziloksi)-5-fluorobenzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-NJ,NJ-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N-{( 1 S,2R)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]propanamid; Nl-[(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[( lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksipropil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS,2R)-3-(benziiamino)-l-[3-(benziloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-l-[4-(benziloksi)benzil]-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-[hidroksi(2-metilfenil)metil]-5-metilbenzamid; N'-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N1-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lR,2S)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(4-metilbenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; 3-hloro-N-{(lS,2R)-l-(cikloheksiimetil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminoJ propiljbenzamid; 3-hloro-N-((lS,2R)-l-(cikloheksilmetil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil] amino} propil)benzamid; benzil (2RJS)-4-(3,5-dinuorofenil)-3-[(3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidiivl-il)-2-{[(l-propilbutil)SLdfonil]metil}propanoil)amino]-2-hidroksibutil(3-etilbenzil)karbamat; N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-7-(l H-imidazol-l-il)-5.6-dihidronaftalen-2-karboksamid;
    2-{[({( IS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino)karbonil] amino}-N.N-dipropiletansulrbnamid; benzil (2R.3S)-4-(3.5-dinuorofenil)-2-hidroksi-3-({N-(3-fenilpropanoil)-3-[( 1-propilbutil)sulfonil]alanil}amino)butil(3-etilbenzil)karbaiTiat; Ni-[(lS.2R)-3-[[(benziloksi)karbonil](3-etilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-D-leucinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-([l,3]oksazolo[4,5-b]piridin-2-iltio)acetamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetil)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-K5,7-dimetil[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-lH-ciklopenta[b]hinolin-9-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-6-okso-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-dioksoizoindolin-5-karboksamid; l-benzil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-imidazol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oksazol-2-il)tiofen-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-izobutil-l,3-dioksoizoindolin-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-I-(3,5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-5-okso-2-fenilpirazolidin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5,6-dimetil-4-okso-3,4-dihidrotieno(2,3-d]pirimidin-2-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino|-2-hidroksipropil}-3-[(2.4-dinuorobenzil)oksi]propanamid;
    N-{(1 S.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil) tieno[2.3-c]piridin-2-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-metil-1 H-benzimidazol-l-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksiproptI}-3-(2.5-dioksopirolidin-l-il)-4-metilbenzamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tieno[3,2-b]piridin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2.3-dihidro-1 H-indol-1 -d)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-dioksooktahidro-2H-izoindol-2-il)butanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-[(4-metilfenil)sulfond]-beta-alaninamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-4-(lH-indol-3-il)-4-oksobutanamid; N2-(anilinokarbonotioil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etnbenzil)arnino]-2-hidroksipropiI}glicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-metil-4-okso-4.5,6.7-tetrahidro-l H-indol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[c]izoksazol-3-karboksamid; 4-[2-(dietilamino)etoksi]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amin hidroksipropU}benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-N2-[^ rnetilfenil)sulforiil]glicinarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,5-diokso-1,2,4-triazolidin-4-il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)aminoj-2-hidroksipropil}-4-(2-hidroksietoksi)benzamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditlLiorobenzil)-3-[(3-etilbeiizil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(I,3-ditian-2-il)-3-furamid; 4-(3-hlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-oksobutanamid ili 2479; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-5.6.7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[l ,5-a]azepin-3-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(4-tluoro fenil)-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5.6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-2-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3.6,6-trimetil-4-okso-4,5,6,7-tetrahidro-l-benzofuran-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-7-metoksi-4-okso-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-2,3-diokso-l,2.3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4.5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-4-okso-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-7-fluoro-4H-imidazo[5,l-c][l,4]benzoksazin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-oksobutanamid; metil 4-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)-4-oksobutil-(ditiokarbamat); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} [l,2,4]triazoio[4,3-a]piridin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ettlbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-fenil-l,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]acetamid;
    3- (2-hlorotenil)-2-cijano-N-{(IS,2R)-l-(3J-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; N-{(IS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metilfenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2,5-diokso-2,5-dihidro-1 H-pirol-1 -il)benzamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid ili 2379; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,5 diokso-2,5-dihidro-l H-pirol-l-il)-2-hidroksibenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,5-dioksopirolidin-l-il)benzamid;
    4- [(aminokarbonil)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(trifluoroacetil)amino]butanamid;
    5- bromo-N'-((lS,2R)-2-hidroksi-l-(pentafluorobenzil)-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-NJ,NJ-dipropilizoftalarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(l-hidroksiciklopentil)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-oksocikloheksil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-naftil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-okso-2,3-dihidro-1 H-indazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzi!)aminoj-2-hidroksipropil}-l,3-dimetil-l H-tieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N2-[(dimetilamino)sulfonil]valinamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)aniino]-2-hidroksipiopil}-4-(2-furil)-4-oksobutanamid: N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-4-fenil- l,3-oksazoi-2-il)benzamid; N-{(!S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksiporpil}-2.6-dioksoheksahidropirimidin-44<.arboksamid: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5.7-dimetoksi-1 -oksoindan-24carboksamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-(2-piridin-2-iletil)pentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[4-(2-furoil)piperazin-l-il]-4-oksobutanamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difliiorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(1Z)-prop-l-en-l-il]benzil} amino)propil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N-{(lS2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso^ 4,5,6,7-tetrahidro-l-benzofuran-34carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5-okso-l-(tien-2-ilmetil)pirolidin-34carboksamid; 2-[(cijanometil)tio]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)aiTiino]-2-hidroksipropil}nikotinamid; N-{(lS,2R)4-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(2-furoiI)-4-hidroksiprolinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4,5-dihidrofuro[2,3-g][2,1 ]benzizoksazol-84;arboksamid; metil 3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]-5-metiltiofen-2-sulfenat; 2-(acetilamino)-2-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; I - {[(cikloheksilamino)karbonil]amino}-N-{( 1 S,2R)-1 -(3 J-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}ciklopropankarboksamid; N-{(IS,2R)-l-(3,5-ditlLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-4H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]benzimidazol-4-il)acetamid; (2E)-N'-{( lS.2R)-l-(3,5-dirluorobenzit)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii; -N4-[4-( 1,3-oksazol-5-il)fenil]but-2-endiamid; N-{(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1.3,4.5-tetrahidrotiopirano[4,3-b]indol-8-karboksamid; 4-hloro-N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,3-dimetil-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-4-(3.4-dihidro-2H-l ,5-benzodioksepin-7-il)-4-oksobutanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-( 1 - oksidotiomorfolin-4-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzn)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-(2-tiokso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-8H-tieno[2,3-b]indol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfiiorobenzi[)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioksepin-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etnbenzil)amino]-2-hidroksipropd}-4H-hromeno[3,4-d]izoksazol-4-karboksamid; 4-(3,4-dihlorofenil)-N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-2-metil-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-2-metoksi-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-[3-(trifluorometil)fenil]butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid; 4-(3,4-dihlorofend)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-3-metil-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3J-dinuorobenzil)-3-[(3-etilben/jl)amino]-2-hidroksipropilj-2-[(2-etil-I-okso-2,3-dihidro-l H-izoindol-5-il)oksi]propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-oksoizoindolin- 1-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(7-metoksi- l-benzofuran-2-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4H-hromeno[3,4-d]izoksazol-8-karboksamid;
    N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-4-okso-4H-hromen-6-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2- ([ 1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-iltio)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,l-dioksidotetrahidrotien-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidro-2H-hromen-6-iI)-4-oksobutanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-etil-3-oksoizoindolin-1-karboksamid; 4-[2-(acetilamino)-4,5-dimetilfenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-hidroksifenil}-4-oksobutanamid;
    2- [(6-hloro[l,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)oksi]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-2-hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-3-ilbutanamid;
    3- hlorofenil4-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}amino)-4-oksobutanoat;
    4- (4-hloro-2-hidroksifenil)-N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3J-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-4-oksoheksanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(6-hidroksi-3-okso-2,3-dihidroimidazo[2.1-b][l,3]tiazol-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-(4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-iltio)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-imidazo[ 1,2-b]pirazol-6-karboksamid;
    4-( 1 -benzofuran-2-il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzi!)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(6-metoksi-l,r-bifenil-3-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metoksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-l,3-benzoksazoI-5-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benziinidazol-5-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil)-9-okso-l,2,3,9-tetrahidrociklopenta[b]hromen-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-l-metil-lH-benzo[g]indazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,5-dihidronafto[2,1 -d]izoksazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksiproptl}-2-(tetraazolo[l,5-b]piridazin-6-iltio)acetamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-4-(5-metil-1 H-pirol-2-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}butanamid; N-[(,lS,2R)-3-(2-acetil-l-etilhidrazino)-l-benzil-2-hidroksipropil]-2-[(meti Isu Ifon il)am ino]-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-hidroksi-2-propilpentil)benzamid: N'-[(lS,2R)-3-[(2-{4-[(3-hlorobenzil)oksi]fenil}etil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino] propi l}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; etil 4-{[(2R.3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil} amino)-2-hidroksibutil]amino}piperidin-l-karboksilat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N:!-[(metilsulfonil)acetil]-N2-pentilglicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}propanamid; etil 4-{[(2R,3S)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]benzoil}amino)-2-hidroksi-4-fenilbutil]amino} piperidin-1-karboksilat; N'-((lS,2R)-l-benzil-3-{[(3R)-l-benzilpirolidin-3-il]amino}-2-hidroksipropil)-N3,N3-dipropilizoftalamid; metil (2E)-2-[2-({(l S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} amino)-2-oksoetil]-4-metilpent-2-enoat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N4-(4-metoksibenzil)sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(4-fluorofenil) sulfonil]amino}-3-metilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-9,10-diokso-9,10-dihidroantracen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminojpropil}-4-(benziloksi) benzamid; N'-{(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenziI)amino]propil}-N-metil-N-fenilurea N'-{(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propii}-N,N-diizopropilurea
    N'-{(1 S.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N,N-difenilurea N'-{( 1 S.2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} -N.N-dimetilurea metil 2-{[({(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino) karbonil]amino} benzoat; fenil (1 S,2R)- l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; 2-metoksietil (lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; 2-(benziloksi)etil (lS,2R)-l-benziI-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propilkarbamat; prop-2-inil(l S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)am ino] propilkarbamat; (lR,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksil(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; pentil (lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; neopentil (lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propilkarbamat; N'-[(lS,2R)-3-{[(6-hloroimidazo[2.1-b][l,3]tiazol-5-il)metil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(4-okso-4H-hromen-3-il)metil]amino}propil)-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]hept-2-il)amino]propil}-5-metil-N3,N"'-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)benzamid; N'-[(lS,2R)-3-[(l-acetilpiperidin-3-il)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etoksi-5-metilizoftalamid; N'-(aliloksi)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izobutoksi-5-metilizoftalamid; N'-{(!S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)izoftalamid; etil 4-({3-[({(lS,2R)-l-(3,5-dirtiiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-liidroksipropil} amino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)butanoat; Nl-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N",,NJ-bis(2.2.2-trifluoroetil)izoftalamid; N'-{(lSJR)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-NJ-[(1 -etilpiperidin-4-il)karbon i l]-5-meti lizoftalamid; N'-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-5-metilizoftalamid; N'-(l-benzilpirolidin-3-il)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-etil-5-metilizoftaIamid; N'-ICIS^R)- l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)izoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R)-2-oksoazepan-3-il]am ino} propi l)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(l,l-dioksido-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-4-il)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[2-(4-metilpentanoil)hidrazino] propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3-etilfenil)sulfonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2,3,3,4,4-heksafluoro-N:>,N:'-dipropilpentandiamid; N5-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-N'.N1 -dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(2-hidroksietil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]benzamid; 5-bromo-N'-{( 1S.2R)-I -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propil }-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R}-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}benzamid; N'-[(lS.2R)-2-hidroksi-3-[(3HTietoksibenzil)amino]-l-(tien-2-ilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen- 1.3,5-trikarboksamid: Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-ii)izoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)am'mo]-2-hidroksipropil}-3-[(metilsulfonil)amino]benzamid; trifluoroacetat 4-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)-4-okso-3-{[(l-propilbutil)sulfonil]metil}buterne kiseline; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5- [(metilsulfonil)amino]-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(metilsulfonil)amino]-l,3-tiazol-4-karboksamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropil-5-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}izoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(izopentilsulfonil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(l-metil-lH-imidazol-4-tl)sulfonil]amino}benzamid tri; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{[(trifluorometi l)su Ifoni l]am ino} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]sulfonil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(1.3-oksazol-2-il)benzamid; N'-{(lS.2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksi-1, l-dimetiletil)amino]sulfonil}-NJ.N''-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-hidroksi-1.1-dimetiletil)amino]sidfonil}benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzi[)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(3-hidroksipropil)amino]suIfonil}-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsulfonil)amino]-i ,3-tiazol-4-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(fenilacetil)-3-[(l-propilbutil)suIfonil]alaninamid; N'-{(lR,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti^enzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-benziloksikarbonil-3-[(l-propilbutil)sulfonil]alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(3-metilizoksazol-4-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[2-(metilamino)etil]amino}sulfonil)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}-NJ,N3-dipropilizoftala; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)amino]butanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(piperazin-l-ilsulfonil)-N3,NJ-dipropiiizoftalamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[metil(metilsulfonil)amino]benzamid; 5-{[bis(2-hidroksietil)aminojsulfonil}-Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil}-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,8-dirnetilhinolin-3-karboksamid; 2-{[(2RJS)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilaniino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}etil2,4-difluorofenilkarbamat; 5-(aminosLdfonil)-Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropi!izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-( 1 H-pirazol-4-il)izoftala: N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksiizoksazol-5-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l-metil-1 H-imidazol-2-il)-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}-NJ-propilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]amino}sulfonil)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dietil-5-( 1,3-oksazol-2-il)izoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(lR)-2-hidroksi-l-metiletil]amino}sulfonil)-N3,N3-dipropilizoftaiamid; Nl-((lS,2R)-2-hidroksi-l-(2,3,5-trifluorobenzil)-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-etil-l-hidroksibutil)benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(dimetilamino)sulfonil]-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-[( I S,2R)-3-{[ I -(aminokarbonil)cikloheksil]amino}-1 -(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS.2R)-3-{[2-(amiiK«ultbnil)etil]amino!-l-(3.5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-metilheksil)amino]propil}-5-mctil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksipropil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N' -{(1 S.2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(2-etilheksil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-fenilbutil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(pentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(5-hidroksipentil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-hidroksiheksil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(3-butoksipropil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2R)-2-hidroksipropil]amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,NA-dipropil-5-(pirolidin-l-ilsulfonil)izoftalamid hidrohlormid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-{[(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)amino]sulfonil}-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-5-il)-NJ,N')-dipropilizoftalamid hidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(1,3-oksazol-2-il)-N">,NJ-dipropilizoftalamid hidrohlormid; N'-butiI-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbciizil)amino]-2-hidroksipropil}-Nl-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)izoftalamid: N'-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzU)amino]-2-hidroksipropil}-N3.N3-dimetil-5-(l,3-oksazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-N3-etil-5-( 1.3-oksazol-2-'d)-N3-propilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3.N3-dipropil-5-(1.3-tiazol-2-il)izoftalamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(l-propilbutii)amino]sulfonil}propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-{[(2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}-N3,NJ-dipropilizoftalamid; H'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksi-Rl-dimetiletil)amino]sidfonil}-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-2-hidroksi-3-(izobutiIamino)propil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid hidrohlormid; 5-bromo-N'-((lS,2R)-l-[3-fluoro-4-(trifluorometii)benzil]-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}propil)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; S-bromo-N'-^lS^RH-hidroksi-l^^^-trifluorobenzil)^-!^-(trifluorometil)benzil]am ino} propil)-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-etilbutanoil)-5-metilbenzamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-[(2-propilpiperidin-l-il)karbonil]benzamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-[(2-metilpirolidin-l-il)karbonil]benzamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2,6-dimetilpiperidin-l-il)karbonil]-5-metilbenzamid hidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-5-{[(2-metoksietil)amino]sulfoniI}-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)-NJ,N3-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid dihidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzir)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)amino]sulfonil}-NJ,NJ-dipropilizoftalamid: N-{( 1 S.2R)- l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(2-propilpentanoil)benzainid hidrohlormid; N'-(sec-butil)-N3-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi I }-5-met i 1-N1 -propi lizoftalamid: N'-butil-N3-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropilj-5-metil-N1-propil izoftalamid; Nl-alil-N'-ciklopentil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; N' ,N'-dibutil-N3-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3- diizobutil-5-metilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(lZ)-prop-l-enil]benzil}amino) propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(etilsulfonil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-jodofenil)ciklopropil] amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-(l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[2-(etilamino)-l-metil-2-oksoetil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-KlS^R^-fCM'-bifenil-S-ilmetiOaminol-l-CS.S-difluorobenziO^-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-l-feniIpropil)amino] propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-cikloheksil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N',5-dimetilizoftalamid; N'-cikIoheksil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-N'-etil-5-metilizoftaiamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(l-benzotien-2-il)benzil]amtno}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-lH3.5-diiluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3Htntluorometil)bcnzil]amino} propil)-5-etinil-NJ,N"'-dipropilizoftalamid; N'-{(lS2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-tien-3-ilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-((IS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-2-hidroksi-3-{[3-(5-metiltien-2-il)benzil]amino} propi l)-5-metil-N"',N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-piridin-4-ilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(4-metiltien-2-il)benzil] amino}propil)-5-metil-N"',N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-{[3-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(ciklopropilamino)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N1-[(lS,2R)-3-{[3-(ciklopropilamino)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-etinil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [ 1 -(2-izobutil-1,3-tiazol-5-il)ciklopropil]am ino} propil)-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropiI]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; metil 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoiI}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil(metil)karbamat; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[metil(metilsulfonil)amino] benzil}amino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; Nl-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({3-[(dimetilamino)su!foniI]benzil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N''-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N"',NJ-dipropilizoftalamid; N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2-izobutil-1,3-tiazol-5-il)metil] amino} propil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)o-etinil-NJ,N"'-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N"'.NJ-dipropi lizoftalamid;
    N'-{(1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propiI}o-(1,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-3-{[ 1 -(3-eti! fenil)-1 -metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-CClS^Rj-l-CSJ-difluorobenzilH-hidroksio-Itl-CS-izobutilizoksazol-S-il) ciklopropil]amino}propil)-5-(l, 3-o ksazol-2-il)-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-izobutilizoksazol-5-il) ciklopropil]amino}propil)-5-etiniI-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(metilsulfonil)amino]benzil} amino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-(( 1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[ 1 -(3-izobutilizoksazol-5-il) ciklopropil]amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropi lizoftalamid;
    N!-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(3-cijanobenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [(1S)-1 -[(izobutilamino) (okso)metil]-3-(metiltio)propil]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; Nl-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({3-[(lE)-heks-l-enii]benztl}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(5-acetiltien-2-il)benzil]amino}-l-(3,5-ditlLiorobenzil)-2-hidroksipropiI]-5-iTtetil-N3,NJ-dipropilizoftalamid;
    N'-[(1 S,2R)-3-[(3-alilbenzil)am ino]-1 -(3,5-di llLiorobcnzi l)-2-h iclroksipropi l]-5-met i I-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenziI)-2-hidroksi-3-{[3-(6-metoksipiridin-3-il)benzil] am ino }propil)-5-met i I-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-[(lS.2R)-3-{[(2-terc-butilpirimidin-4-il)metinamino}-l-(3.5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid: N4-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-6-metil-N2,N"-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-[(l S,2R)-3-[(3-butilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-pentilbenzil)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-pent-4-enilbenzil)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(3-ciklopentilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,N",-dipropilizoftalamid; N'-[(l S,2R)-3-[(3-cikloheksilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(cikloheksilmetil)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N">-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-heks-5-enilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; metil (2S)-3-[3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-24iidroksibutil]amino}metil)fenil]-2-metilpropanoat; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(3-metiltien-2-il)benzil] amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(3-metilpiridin-2-il)benzil] amino}propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; Ni-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(4-metilpiridin-2-il)benzil] amino} propil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-{5-metilpiridin-2-il)benzil] amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; Nl-[(lS,2R)-3-{[3-(4-hlorobutil)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS.2R)-3-{[3-(3-cijanopropil)benzil]amino}-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; Nl-[(lS.2R)-3-{[3-(4-cijanobutil)benzil]amino}-l-(3.5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ.N3-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS.2R)-3-{[3-(6-cijanoheksil)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(6-metilpiridin-2-il)benzil] amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(l,3-oksazol-2-il)benzil]amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; metil 3-{[((2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-{[3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoil]amino}-24iidroksibutil)amino]metil}fenil(metil)karbamat; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-[(izobutilamino)karbonil]-3-(meti Isu ifonil)propil]am ino} propi l)-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino] propil}-N',5-dimetilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-5-{ [(2-hidroksi-1, l-dimetiletil)amino]sulfonil}-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(metil[(trifluorometil)sulfonil]amino}-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-(ciklopropilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-{[(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)amino]sulfonil}-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-N3,NJ-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[metil(metilsulfonil)amino]-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-butil-N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)-N',5-dimetilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(2,4-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; 5-bromo-N'H(lS,2R)-l-(2.4-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trinuoromctil)benzilJ amino} propi l)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2-etilpiperidin-l-il)sulfonil]propanamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-etin i l-NJ,N3-dipropi lizoftalamid: N'-cikIobutil-N3-{(lS,2R)-I-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; N'-ciklopentil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ-pentilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-izopentil-5-meti lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-NJ-(2-hidroksietil)-5-metilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2-etoksietil)-5-metilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2-metoksietil)-N">,5-dimetilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2-furilmetil)-N3,5-dimeti lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N'-ciklopentil-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-N\5-dimetilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,5-dimetil-N3-pentilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N3-(2-hidroksietil)-5-metil-NJ-propilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-N3-etil-NJ-(2-metoksietil)-5-metilizoftalamid;
    N'-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ-(2-metilcikloheksil)izoftalamid; N'-{(lS2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2-metoksietil)-5-met i l-NJ-propi lizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3.N3-bis(2-metoksietil)-5-metilizoftalamid; N'-alil-N'-cikloheksil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi 1} -5-meti lizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipentilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-bis(2-etoksietil)-5-meti lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-naftilmetil)amino]propil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-butil-N3-((lS2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-{[lK3-etilfenil)cikIopropil]amino}-2-hidroksipropil)-N',5-dimeti lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-{[(2-hidroksi-l, l-dimetiletil)amino]sulfonil}-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N' -{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[( 1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - ilamino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}propil)-5-metiI-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(3-hidroksipropil)sulfonil]-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-imidazol-4-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-izoksazoI-3-il-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-l(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropiI}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1 -il]karbonil}-5-( 1,3-oksazol-2-il)benzamid; N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N4-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(tritliiorometil)benzil]amino} propi I)-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropii]amino}-2-hidroksipropil)-6-metiI-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropi!]amino}-2-hidroksipropil)-NJ,NJ-dipropil-5-( l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[metil(tien-2-ilsulfonil)amino]-NJ',NJ-dipropilizoftalarnid; N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(2 R)-2-hidroksipropil]amino}sulfonil)-N3,N3-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(2-izobutil-1.3-tiazol-5-il) ciklopropiljamino} propi l)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-N^.N^-dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-dipropilamin-2-oksoetoksi)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2-dipropilamin-2-oksoetil)tio]acetamid;
    N'-(( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [2-(izobutilamino)-l, 1 -dimetil-2-oksoetil]amino}propil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N,N-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsLdfonil)metil]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(2-metilpentanoil)benzamid hidrohlormid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(metilsLilfonil)amino]-N3,N3-dipropilizoftalamid; N1 -{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[( 1 - propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid dihidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-propionil-3-[(l-propi lbutil)sulfonil]-D-alaninamid;
    N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1 S)-2-(izobutilamino)-1 -metil-2-oksoetil]amino}propil)-N,N-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid;
    N'-(( I S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1 S)-2-(izobutilamino)-1 -metil-2-oksoetil]amino}propil)-N-metil-N-propil-5-(l,3-tiazol-2-ii)izoftalamid: N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-N '-metil-5-( l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]benzamid'.
    N-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-4-(metilsidforiil)benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(l-oksobutil)-3-[(l-propi lbutil)sulfonil]-D-alaninamid hidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-pirimidin-2-ilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-({[(2S)-2-hidroksipropil]amino}sulfonil)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziL)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-NJ-propil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-metilpentanoil)-5-(l,3-oksazol-2-il)benzamid; N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(metilsulfonil)amino]benzil} amino)propil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(2,2-dimetilpropanoil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninarnid hidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil}-N3,N"'-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(3-hidroksipropil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N2-acetil-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[( 1 -propilbutil)sulfbnil]-D-alaninamid hidrohlormid; 2- [alil(metilsulfonil)aminoj-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-tiazol-5-karboksamid; 3- (bLitilsulfonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-alaninamid bis(trifluoroacetat); N'-((lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid bis(trifluoroacetat); N'-KlS^Rj-l-lS^-dinuorobenziljo-^S-etilbenziOaminoj^-hidroksipropiU-N2-izobutiril-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid hidrohlormid; N-[(lS,2R)-3-(butilamino)-l-(3.5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-4-(etiltio) benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(2-fluorofenil)-5-oksopirolidin-3-karboksamid; N'-(4-terc-butil-l,3-tiazol-2-il)-N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-6-(l-hidroksi-2,2-dimetiIpropil)piridin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-{[(etilamino)karbonil]amino} benzamid; 3-Jl-cijanoetil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; l-(cijanometil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-pirol-2-karboksamid; N1 -((1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propil] amino} propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-fClS^RVl^.S-difluorobenziO-S-d^RVl-etilpirolidin^-illmetilJaminoH-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropi lizoftalamid; 3-acetil-N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil] benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-l,2.3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2E)-heks-2-enilamino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N1 -[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5R)-3-etil-2-okso-1,3-oksazolidin-5-il]metil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N''-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5S)-3-etil-2-okso-l,3-oksazolidin-5-il]metil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N'',N3-dipropilizoftalamid;
    N'-{{ 1 S.2R)-1 -(3.5-dinuorobenzil)-3-[(2.2-dioksido-3,4-dihidro-1.2-benzoksati in-4-il)amino]-24iidroksipropil}-5-metil-NJ.N3-dipropi lizoftalamid;
    N'-{( 1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[( 1,1 -dioksido-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-4-il)amino]-24iidroksipropil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N:,-{(1 S,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-34^(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-N',N' -dipropilpentandiamid; N'-{(lS.2R)-l-{[5-(cijanometil)-lH-imidazol-l-il]metil}-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metii-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-pirimidin-2-ilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[(2-etilpirimidin-4-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(2,2-dimetilpropanoil)3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid hidrohlormid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[etil(metil)amino]sulfonil}-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2-hidroksietil)(metilsulfonil)amino]benzamtd; 5-bromo-N'-{(lS,2R)-l-(2,4-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2-metoksietil)(metilsuIfonil)amino]benzamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metilsulfonil)metil]benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(4-hidroksibutil)sulfonil]-NJ,NJ-dipropiIizoftalamid hidrohlormid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(dipropilamino)izohinolin-7-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]sulfonil}-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif]uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(etilamino)sulfonil]-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(5-metil-l,2.4-oksadiazol-3-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid hidrohlormid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[metil(metilsulfonil)amino]-1,3-oksazol-4-karboksamid; 3-(butilsulfonil)-N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropii}-N3.N3-dipropilmalonamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilbicik!o[2.2.1]hept-5-en-2,3-dikarboksamid; N'^ClS^Rj-l-CSJ-diflLiorobenzil^-^-etilbenziOaminoj^-hidroksipropill-N3^3-dipropilciklopentan-1.3-dikarboksamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3.4-dimetil-N^.N^-dipropiltienoP^-bjtiofen^^-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-N^N^-dipropilpentandiamid; N2-benzil-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]glicinamid; 3-(4-hlorofenil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N\NJ-dipropilpentandiamid; (2E)-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(metoksiimino)-N',N'-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]-N2-fenilglicinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2,N2-dipropilcikloheksan-1,2-dikarboksamid; N'-[(lS,2R)-3-[(benziloksi)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(l,l-dioksido-3,4-dihidro-2H-K2-benzotiazin-4-il)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiljo-(lH-imidazol-2-il)-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzin-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-hidroksi-2-propilpentil)benzamid; N-{(1 R.2R)- l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-izobutirilbenzamid hidrohlormid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-propilpentanoil)benzamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-etilbutanoil)benzamid hidrohlormid; N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ilamino)propil]-N:>,N:>-diizopropilpiridin-3,5-dikarboksamid; N'-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[(lS)-2-(etilamino)-l-metil-2-oksoetil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-l-fenilpropil)amino]propil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-{[(lS)-2-(benzilamino)-l-metil-2-oksoetil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,3-dimetil-N2,N2-dipropilciklopropan-l,2-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,3-dimetil-N2,N2-dipropilciklopropan-l,2-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-N^N^-dipropilpentandiamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-htdroksipropil}-3,3-dimetil-N\N3-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-etil-3-metil-N^.N^-dipropilpentandiamid; Ni-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-3-metil-N\NJ-dipropilpentandiamid; 2-[alil(metilsulfoniI)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-oksazol-4-karboksamid;
    N'-(( 1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-hidroksipropil)-5-met i l-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-[(lS.2R)-3-({2-[bis(2-hidroksietil)amino]etil}amino)-l-(3.5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropi l]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-[(IS,2R)-3-(ciklopropilamino)-l-(3.5-dif!uorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid dihidrohlormid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[4-(hidroksimetil)-l,3-oksazol-2-il]benzamid hidrohlormid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  310. 310. Jedinjenje formule: naznačeno time što Ra i Rasu Ci-Cć alkil grupe; Xje O ili S; Rb i Rcsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik ili halogen; Re je G-C-6 alkil ili opciono supstituisana fenil grupa.
  311. 311. Jedinjenje prema zahtevu 310, naznačeno time što Ra je metil, a Rd je etil grupa.
  312. 312. Jedinjenje prema zahtevu 311, naznačeno time što X je O.
  313. 313. Jedinjenje prema zahtevu 312. naznačeno time što Rb i Rc su F.
  314. 314. Jedinjenje prema zahtevu 312, naznačeno time što Rb i Rc predstavljaju vodonike.
  315. 315. Jedinjenje prema zahtevu 314, naznačeno time što Rc je meta-supstituisana etil fenil grupa.
  316. 316. Jedinjenje prema zahtevu 314. naznačeno time što R0je -CH:CH:CH(CH3): grupa.
  317. 3 17. Jedinjenje prema zahtevu 314, naznačeno time što Re je metil grupa.
  318. 318. Jedinjenje prema zahtevu 314, naznačeno time što Re je fenil grupa.
  319. 319. Jedinjenje prema zahtevu 311, naznačeno time što X je S.
  320. 320. Jedinjenje prema zahtevu 319, naznačeno time što X je S.
  321. 321. Jedinjenje prema zahtevu 319, naznačeno time što Rb i Rc predstavljaju vodonike.
  322. 322. Jedinjenje prema zahtevu 321, naznačeno time što Re je meta-supstituisana etil fenil grupa.
  323. 323. Jedinjenje prema zahtevu 321, naznačeno time što Re je metil grupa.
  324. 324. Jedinjenje formule: naznačeno time što Yaje ili -N(CH2CH2CH3)2; Rt i R„ su oba vodonici ili zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju karbonilnu grupu; Xa je kovalentna veza ili karbonilna grupa; Ruje vodonik ili hidroksilna grupa; Ri i Rj su nezavisno izabrani iz grupe koju čini vodonik ili halogen; Rk je G-Ch alkil grupa; Ri je C|-C6 alkil grupa opciono supstituisana fenil grupom: i m je 0 ili 1.
  325. 325. Jedinjenje prema zahtevu 324, naznačeno time što Rr i Rg uzeti zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju karbonilnu grupu.
  326. 326. Jedinjenje prema zahtevu 325, naznačeno time što Xa je kovalentna veza.
  327. 327. Jedinjenje prema zahtevu 326, naznačeno time što Rh je vodonik.
  328. 328. Jedinjenje prema zahtevu 327, naznačeno time što m je 1.
  329. 329. Jedinjenje prema zahtevu 328, naznačeno time što Rj i Rj su F.
  330. 330. Jedinjenje prema zahtevu 328, naznačeno time što Rj i Rj predstavljaju vodonike.
  331. 331. Jedinjenje prema zahtevu 330, naznačeno time što Rk je etil grupa.
  332. 332. Jedinjenje prema zahtevu 330, naznačeno time što Re je meta-supstituisana etil fenil grupa.
  333. 333. Jedinjenje prema zahtevu 330, naznačeno time što Re je -CF^CFbCF^CFb^ grupa.
  334. 334. Jedinjenje prema zahtevu 330, naznačeno time što Re je metil grupa.
  335. 335. Jedinjenje prema zahtevu 330, naznačeno time što Re je fenil grupa.
  336. 336. Jedinjenje prema zahtevu 324, naznačeno time što Rr i Rg predstavljaju vodonike.
  337. 337. Jedinjenje prema zahtevu 336, naznačeno time što Xa je karbonilna grupa.
  338. 338. Jedinjenje prema zahtevu 337, naznačeno time što Rh je hidroksi Ina grupa.
  339. 339. Jedinjenje prema zahtevu 338. naznačeno time što R, i Rj predstavljaju F.
  340. 340. Jedinjenje prema zahtevu 338, naznačeno time što R, i R, predstavljaj u vodonik.
  341. 341. Jedinjenje prema zahtevu 338, naznačeno time što Rk je etil grupa.
  342. 342. Jedinjenje prema zahtevu 338, naznačeno time što Re je meta-supstituisana etil fenil grupa.
  343. 343. Jedinjenje prema zahtevu 338, naznačeno time što Re je -CHiCFbCHCCFb^ grupa.
  344. 344. Jedinjenje prema zahtevu 338, naznačeno time što Re je metil grupa.
  345. 345. Jedinjenje, naznačeno time što je: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2-hidroksietil)(metilsulfonil)amino]benzamid; 5-bromo-Nl-{(lS,2R)-l-(2,4-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,N">-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(2-metoksietil)(metilsulfonil)amino]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metilsulfonil)metil]benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(4-hidroksibutil)sulfonil]-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -1 - (dipropilamino)izohinolin-7-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dtfluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2-hidroksietil)(metil)amino]sulfonil}-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(etilamino)sulfonil]-N3,N3-dipropiIizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3J-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(5-metil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[metil(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid; Nl-{(IS,2R)-l-(3J-di^uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksip[•opil}-N3.N;,-dipropilmalonamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilbicikIo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilciklopentan-1,3-dikarboksamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3.4-dimetil-N^.N^-dipropiltieno^J-bjtiofen^^-dikarboksamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzn)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropU}-2-fenU-N3,N:>-dipropilpentandiamid; N^benzil-N'-KlS^RVl-CS^-difluorobenziO^-KS-etilbenziOamino]^-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]glicinamid; 3-(4-hlorofenil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N\N3-dipropiIpentandiamid; (2E)-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(metoksiiminoj-N'.N1-dipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]-N2-fenilglicinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2,N2-dipropilcikloheksan-l,2-dikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[{2,2-dioksido-3,4-dihidro-l,2-benzoksatiin-4-il)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N1 -{(1 S.2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(2,2-dioksido-3,4-dihidro-1,2-benzoksatiin-4-il)aminoj-2-hidroksipropil}-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{( 1 S.2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; Nl-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-imidazol-2-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-propil-1.3-benzoksazol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-1,3-benzoksazol-6-karboksamid; 5-[(terc-butilamino)sulfoniI]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ.NJ-dipropilizoftalamid; N4-((lS.2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N4-((lS,2R)-l-(3,5-difltiorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-5-etinil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-etinil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-( 1,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-metil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-N3-propil-5-( 1,3-tiazol-2-il)izoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(4-metil-l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3-propilizoftalamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ctilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-metil-5-(l,3-oksazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-etil-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ-propilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trifluorometil)benzil]amino} propi I)-NJ,NJ-dipropil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid;i Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)cikIopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropilizoftalamid; 5-{[terc-butil(metil)amino]sLdfonil}-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diiiuorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-izopropil-l,3-benzoksazol-6-karboksamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-2-hidroksi-2-(l-naftil)etanamid; (2R)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-2-(l-naftil)etanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} izonikotinamid; N1 -{(1 S,2R)-1 -benzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-metil-5-(l ,3-oksazol-2-il)-NJ-propilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[l-(etoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-NJ,NJ,-dipropilizoftaIamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-propil-1,3-benzoksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-izopropil-l,3-benzoksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3-{[etil(metil)amino]sulfonil}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-l,3-benzoksazol-5-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3J-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(metilsulfonil)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(metilsu I foni l)-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-l,3-benzoksazol-7-karboksamid; metil 3-[({(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]benzoat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-2-hidroksi-3-[(5-metoksi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N1 -{(1 S.2R)-1 -(3,5-d ifluorobenzi l)-2-hidroksi-3-[(5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino] propi l}-5-metil-N^NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2,N2-dipropilcikloheksan-1.2-dikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-i ljsulfonil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{[etil(metil)amino]sulfonil} benzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[etil(metil)amino]sidfonil}benzamidom (1:1); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,5-dimetilbenzamid; N'-butil-N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-N' -metil-5-( 1,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-butil-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-metilpentandiamid; N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-N5,N5-dipropilpentandiamid; (2R)-N5-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-metil-N^N1 -dipropilpentandiamid; (2S)-N5-{(lS,2R)-lH3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-N',N'-d ipropilpentandiamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti]benziI)amino]-2-hidroksipropiI}-N4,N4-dipropilsukcinamid; Ni-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]-N2-metilglicinamid; N'-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[2-(dipropilamino)-2-oksoetil]glicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfiiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]-5-oksopentanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-(2-furilmetil)-N3-metilpentandiamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenzil)-3-{[(4-etilpiridin-2-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N4-((lS,2R)-l-(3,5-difliiorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenilXciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-6-metil-N",N -dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetilhrornan-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2,2-dimetilhroman-6-karboksainid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-rnetil-1,3-benzoksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-24iidroksipropil}-2-propil-l,3-benzoksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{[(2R^ 2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{dihidroksi[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-i l]-lambda4-sulfanil} benzamid; 1 -butil-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil }-1 H-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-l-propil-I H-indol-6-karboksamid; l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-cnilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-indol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-3-[4-(2-hidroksietil)-l,3-oksazol-2-il]benzamid; N'-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-N:',N3-dipropil-5-( 1,3-tiazol-2-il)izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropil-5-(l,3-liazol-2-il)izoftalamid; Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4-etilpiridin-2-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-{[l-(3-etiniIfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-4-(etoksimetil)benzamid; l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}indo!in-6-karboksamid; 3-[(terc-butilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3- , etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-i Ijsulfonil} benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-piridin-4-ilizotfaiamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N',5-dimetilizoftaIamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propiI}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; 3-(l-butil-lH-pirazol-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}propanamid; N-((lS,2R)-l-(3,>difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropiI]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; l-bLitil-N-{(lS.2R)-I-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-indazol-6-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-tien-2-il-l,3-tiazol-4-karboksamid; 5-(aminosulfonil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 -metil-1 H-pirol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-l,3-tiazoi-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-{[(4-fluorobenzil)sulfonil]metil}-l ,3-tiazol-4-karboksamid; l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[metil(metilsulfonil)amino]-l H-indol-6-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-4-(2-metoksietil)benzamid; N'-butil-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-fenilcikiopropil)amino] propil}-N'-metil-5-(l,3-tiazol-2-il)izoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-fenilciklopropil)amino]propil}-5-(l,3-oksazol-2-iI)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(etilamino)sulfonil]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilam ino)sulfoni l]benzam id; (2E)-3-(l -butil-1 H-pirazol-4-il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}prop-2-enamid ili (2E)-3-(l-butil-lH-pirazol-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}prop-2-enamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(propilamino)izohinolin-7-karboksamid ili N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-l-(propilamino)izohinolin-7-karboksamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-5-{[(2-hidroksi-1,1 -dimetiletil)arnino]sulfonil}-N3,N3-dipropilizoftalarnid; metil 3-(2-{3-[({(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]fenil}-l ,3-oksazol-5-il)propanoat; 3.(2-{3-[({(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]fenil}-l,3-oksazol-5-il)propionska kiselina;
    N-{( 1 S,2R)-1-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(3-hidroksipropil)-! H-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-etoksibenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-6-(pirolidin-l-ilkarbonil)izonikotinamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(6-etilpiridin-2-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(dipropilamino)sulfonil]benzamid; N'-aiS^R^l-CS^-difluorobenziO^-l^-etilpiridin^-iOmetillamino}^-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; terc-butil(lR)-l-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]-3-(metilsulfmil)propilkarbamat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)izonikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)izonikotinamid; (2R)-2-amino-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(metilsulfinil)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[etil(metil)amino]sulfonil}-5-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-[metil(propil)amino]izohinolin-7-karboksamid ili N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-[metil(propil)amino]izohinolin-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-4-(l,3-oksazol-2-il)benzamid; N'-[(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS.2R)-3-{[l-(3-bromoFenil)ciklopropil]amino}-l-(3.5-diniiorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-(l,3-oksazoI-2-il)-N"',N3-dipropilizoftalamid; N5-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzi[)amino]-2-hidroksipropiI}-N';,N3-dipropii-! H-pirazol-3,5-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N2-dipropilciklobutan-l ,2-dikarboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-3-[(dipropilamino)karbonotioil]benzamid; 3-[(E)-(cijanoimino)(dipropdamino)metii]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-iI)amino]propil}-5-metil-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-propilbutoksi)benzamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(5-etilpiridin-3-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(2-metoksietil)-lH-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-(metoksimetil)piroiidin-l-il]karbonil}-5-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]sulfonil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-tiazol-2-il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,8-dietoksihinolin-2-karboksamid; 2-(4-butil-3-oksopiperazin-1 -il)-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-[2-(dimetilamino)etil]-N3,5-dimetilizoftalamid;
    N'-{( 1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[C3-metilbutanoil)amino]propil}-5-metil-NJ,N"'-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)d-(3,5-dinLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-metilpentanoil)amino]propil}-5-met i l-NJ.NJ-dipropi lizoftalamid; izobutil (2R,3S)-4-(3.5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil} amino)-2-hidroksibutilkarbamat; etil (2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil} amino)-2-hidroksibutilkarbamat; N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(pirimidin-2-ilamino)propil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-NJ-[(lS)-l-metilpropil]izoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-N3-[(lR)-l-metilpropil]izoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilpirimidin-4-karboksamid; l-[butil(metil)amino]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid ili l-[butil(metil)amino]-N-{(l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izohinolin-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-dihidro-2-benzotiofen-5-karboksamid2,2-dioksid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[(2R)-2-(metoksimetil)pirrolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid trifluoroacetat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-izobutil-1 H-indol-6-karboksamid; l-butil-N-{(lS<2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-(2,5-dimetil-1 H-pirol-1 -il)-1 H-indol-6-karboksamid; 1 -butil-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-metil-1 H-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-okso-2-propil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1-dioksid; 1- butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-4-(1,3-oksazol-2-il)-1 H-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-metilizonikotinamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsulfonil)metil]-l,3-tiazol-4-karboksamid; 4-amino-l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-indol-6-karboksamid; N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-etil-3-okso-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1 -dioksid; 3-[(terc-butilamino)sulfonil]-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil} benzamid; 3- {[(2S)-2-butilpirolidin-l-il]karbonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid; 4- butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-{[(2R)-2-(propoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil} benzamid; 2- (l-butil-2-oksopiperidin-4-il)-N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI) amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS)2R)-l-(3)5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-pentilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-3-(2-etilheksil)benzamid; etil 5-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]fenil}-2-furoat;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2'-(metiltio)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-nuorobenzil)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi!}-3-(4-fluorobenzil)benzamid; etil 3'-[({(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]-l, 1 '-bifenil-2-karboksilat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3',5'-difluoro-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilacetamid; terc-butil 4-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]benzilkarbamat; (2R)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-2-feniletanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksiiDropil}-2-hidroksi-2-feniletanamid; 3-(5-hloropentil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-feniletil)benzamid trifluoroacetat; 3-(cikloheksilmetil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; 3-ciklopentil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-heks-5-enilbenzamid; 3-(6-cijanoheksil)-N-{(lS,2R)-l-(315-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(2-formiltien-3-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(5-formiltien-3-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(6-metoksipiridin-2-il)benzil]amino}propil)-5-metil-NJ,NJ-dipropi!izoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(5-cijanopiridin-3-il)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(6-nuoropiridin-3-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-pirimidin-4-ilbenzil)amino] propil }-5-metil-N"',N3-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(5-etilpirimidin-2-il)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-pirimidin-2-ilbenzil)amino] propil}-5-metil-NJ,N3-dipropilizoftalamid; metil 2-[({(lS,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)karbonil]-6-metilizonikotinat; N4-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid 1-oksid; l-butil-4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-6-karboksamid; l-butil-4-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l H-indol-6-karboksamid; 5-(dietilamino)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-{[3-(dietilamino)benzil]amino}-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropi lizoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(dimetilamino)-N3,NJ-dipropilizoftalamid; Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(2-etilpiridin-4-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N2-(terc-butoksikarbonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-L-norleucinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metil]benzamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]metil}-5-metilbenzamid; N-{(1S,2R)-1-(3,5-di fluoro benzi l)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzi l)amino]propil }-3-{[etil(propil)amino]metil}-5-metilbenzamid: N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1,3-dihidro-2,1 -benzizotiazol-5-karboksamid2,2-dioksid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-L-norleucinamid; N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(dimetilamino)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(1.3-oksazol-2-il)-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; 2- hloro-N-{(l S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metilizonikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-{[(2-hidroksietil)(propil)amino]metil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-fluoro-4-propoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-metoksi-4-propoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-metil-5-{[metil(propil)amino]metil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-[(dipropilamino)metil]-5-metilbenzamid; 3- {[butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(piperidin-l-ilsulfonil)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-il)amino]propil}-3-metilbenzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropiljamino)-2-hidroksipropil)-4-(3-metoksipropil)benzamid; 5-amino-N'-{(lS,2R)-l-{3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3H{3-[(dimetilaiiiino)iiietil]benzil}amino)-2-hidroksipropil]-5-( l, 3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-(terc-butoksikarbonil)-3-butil-N-{(lS.2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-L-histidinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-izopentil-1 H-indol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-propil-2,3-dihidro-1.2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1 -dioksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-etil-2,3-dihidro-l ,2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1 -dioksid; 6-bromo-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetilhroman-8-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)metil]cikloheksankarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-piperidin-4-il-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-( 1,3-oksazol-2-il)benzamid; N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(metilsulfonil)metil]tiofen-2-karboksamid; 3-[(cikloheksilamino)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid; 2- (2-hlorofenoksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pirazin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(fenilsulfonil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]-6-metilizonikotinamid; 3- (({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino) karbonil]-5-metilbenzojeva kiselina;. 6-cijano-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-ditliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-2,2-dimetilhroman-8-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-meu 5-(l,3-tiazol-2-il)benzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etoksifenil)acetamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-{[(2S)-2-propilpirolidin-l-il]karbonil}benzamidom (1:1); N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-{[(2R)-2-(2-metoksietil)pirolidin-l-il] karbonil }-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(metilsulfonil)metil]cikloheksankarboksamid; 3-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1 H-indol-5-karboksamid; jedinjenje mravlje kiseline sa 2-(l-butil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-N-{(lS,2R)-1 - (3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamidom (1:1); 3-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-L-histidinamid; 5-[(dietilamino)metil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(dimetilamino)metil]-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-3-[(3-etilbenzil)amino]-l-[3-(heksiloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-3-(l,3-oksazol-2-il)benzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil)acetamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-tiazolidin-3-ilsulfonil)benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidroizohtnolin-2( 1 H)-ilsulfonil)benzamidom (1:1); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(4-fenilpiperazin-l-il)sulfonil]benzamid; 3-butii-N-{(1 S,2R)-1 -(3.5-di Huorobenzi l)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil f - 1 H-indol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-3-[(3-etilbenzil)amino]-l-[3-(heksiloksi)benzil]-2-hidroksipropil} acetamid; l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-! H-benzimidazol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[(metilsulfonU)metil]nikotinamid; N'-[(lS,2R)-3-({3-[(dietilamino)metn]benzil}amino)-l-(3,5-dif!uorobenzii)-2-hidroksipropd]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropi lizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[l-metiI-5-(4-metilbenzoil)-1 H-piroi-2-il]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-(l,3-oksazol-2-il)izonikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-6-(l,3-oksazol-2-il)izonikotinamid; l-butil-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il)amino]propil}-3-metilbenzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif]uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-piperidin-3-il-NJ,N3-dipropilizoftalamid; 3-{[benzil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]sulfonil}benzamidom (2:1); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(pirolidin-l-ilsulfonil)benzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-(pirolidin-l-ilsulfonil)benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-l-il}sLdfonil) benzamidom (2:1); N-{(lS,2R)-l-(3.5-diniiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[(dimetilamino)sulfonil]benzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(IS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-[(dimetilamino)sulfonil]benzamidom (1:1); N-{(lS,2R)-3-[(3-etilbenzil)amino]-l-[3-(heksiloksi)benzil]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsulfoniI)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-[(metilsulfonil)metil]nikotinamid; N-[(lS.2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-4-metilpentanamid; l-bLitil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-1 H-pirol-2-karboksam id; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(lH-pirol-2-ilmetil)amino]propil}-5-metil-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-piperazin-l-il-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-[(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil] acetamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metil-N4,N4-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N2-(terc-butoksikarbonil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-norleucinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-norleucinamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(4R)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}propil)acetamid;
    N-(( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(4S)-6-izopropil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1 H-izotiohromen-4-il]amino}propil)acetamid; jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[(4-hlorofenil)(metil)aminojsulfoni 1}-N-{(1 S,2R)-1 - (3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[benzil(fenil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{( 1 S,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropiI}-4-(morfolin-4-ilsulfonil)benz.amidom (1:1);
    N-[( 1 S.2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil] propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-(3-okso-4-propilcikloheksil)acetamid;
    N-{( 1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-24iidroksipropii}-2-(3-oksocikloheksiljacetamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-1,1 - dipropil-3,4-dihidro-1 H-izohromen-7-karboksamid; jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[(2-cijanoetil)(metil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[cikloheksil(metil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(2-piridin-2-iletil)amino]sulfonil}benzamidom (2:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(fenil)amino]sulfonil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[benzil(metil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(2-feniletil)amino]sulfonil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[alil(metil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[[2-(dietilamino)etil](metil)aminojsulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (2:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(propil)amino]sulfonil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-{[butil(metil)amino]sulfonil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(pentil)amino]sulfonil}benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif]uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[izopentil(metil)amino]sulfonil)benzamidom (1:1); 2- butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,2,3.4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-{[metil(l -metilpirolidin-3-iI)amino]sulfonil} benzamidom (2:1); N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(4-etilpiridin-2-il)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-((lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-(2-metoksietil)benzamid; l-butil-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(2-metoksietil)-l H-benzimidazol-6-karboksamid; L-alfa-gliitamil-L-valil-N'-IOS^Rj-l^^-difluorobenziO-S-KS-etilbenziOamino]^-hidroksipropil}-L-metioninamid; 3- {[cikloheksil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-24iidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3-butoksibenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; Jedinjenje mravlje kiseline sa 2-(44outil-2,5-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamidom (1:1); 3-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-N-{(l S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; 3- (butilamino)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropil)-4-(2-metoksietil)benzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)-6-(l,3-oksazol-2-il)izonikotinamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[( 1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - ilamino]propil}-3-metilbenzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil) aminoJ-2-hidroksipropii}-4-[(dipropiiamino)sulfonil]benzamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 4-[(dietilamino)sulfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamidom (1:1); 4- butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid; 1- butil-N-{( 1 S,2R)-1-(3,5-dinuoi-obenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil} izohinolin-7-karboksamid; 5-{[bLitiI(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil) amino]-2-hidroksipropil}tiofen-2-karboksamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-((lS2R)d-(3.5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metilbenzamid: 3-{[butil(metil)amino]mctil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(trinuorometil)benzil]amino} propi l)-5-metilbenzamid; 3-bromo-5-{[biitil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metilbenzamid; (2R)-2-(4-butil-3-oksopiperazin-l-iI)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-6-(l,3-tiazol-2-il)izonikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-rnetilbenzarnid; N-{(lS2R)-l-(3-butoksibenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsulfonil)aminoj-1,3-oksazol-4-karboksamid; 3-butiI-N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} imidazo[l,2-a]piridin-6-karboksamid; 2- [butil(metil)amino]-N-{(lS,2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)am hidroksipropiI}-6-(l,3-oksazol-2-il)izonikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-benzodioksol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-l H-izotiohromen-4-il)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-3-[(6-eti!-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1H-izotiohromen-4-il)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dirlLiorobenzii)-3-[C3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[metil(propil)amino]-6-(l,3-oksazol-2-il)izonikotinamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(l-fenilciklopropil)amino]propil}-5-metilbenzamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propii}-5-metilbenzamid; N-[(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]acetamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)benzamid;
    N-(( 1S2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-(metilsulfonil)-1 -feniletil] amino} propil)acetamid; 3-{[butil(metil)amino]metil}-5-cijano-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropiI)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({2-[(metilsuIfonil)metil]benzil} amino)propil]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-furilmetil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid; 3-{[[2-(dietilamino)etil](metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid; N-[(lS,2R)-3-[(3-bromobenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-metoksiacetamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]pentanamidom (2:1); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-oksoindan-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksiindan-5-karboksamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-l-il)acetamidom (2:1): N-{(lS,2R)-l-(3,5-dit]uorobenzil)-34(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi!}-3-{[izobutil(metil)amino]metil}-5-metiIbenzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa 2-(l-butil-2-oksopiperidin-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa 2-(4-butilpiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditlLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamidom (3:1); 4-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lR,2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}propil)acetamid; 2-[(2S)-4-butil-2-metil-3-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; 2-[(2R)-4-butil-2-metil-3-oksopiperazin-l-iI]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-bidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-propilpiperazin-l-il)acetamid; 4-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidrohinoksalin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-metil-5-{[metil(pentil)amino]metil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2R)-2- (metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)izonikotinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(l-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il) ciklopropil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(dipropilamino)-4-metil-l,3-tiazol-5-karboksamid; N-[(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({2-[(4-etilbenzil)sultbniljetil}amino)-2-hidroksipropiljacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-3- fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3.4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-3,5-dimetilbenzamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[( 1S)-1,2,3.4-tetrahidronaftalen-1-Ham ino] propi l}acetamid; 3-bromo-5-{[butil(metil)amino]metil}-N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzi l)amino]-2-hidroksipropi I} benzamid; l-butil-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-1 H-indol-64carboksamid; N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[({4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; 3-[(butilamino)metil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]metil}-5-metilbenzamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etjlbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-l-il]acetamidom (2:1); l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24aidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-74varboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-Nl,5-dimetil-N3,NJ-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[3-(dimetilamino)prop-l-inil]-N3,N3-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-fenoksifeniljacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-dimetilfenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(trifluorometoksi)feniljacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metoksifenil)acetamid; 2-[2-(benziloksi)fenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-et'ilbenzil)amino]-2-hidroksipropiljacetamid; N-{(IS.2R)-l-(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-2-mezitilacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,4-dimetoksifenil)acetamid; 2-(2-hlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; 2-cikloheksil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzd)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; 2-ciklopent-2-en-l-il-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l-metU-5-okso-2-tioksoimidazolidin-4-il)acetamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzd)amino]-2-hidroksipropil} -2-(2-fluorofenil)acetamid; 2-ciklopropil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; 2-cikloheks-1-en-1-d-N-{( 1 S,2R)-^ h idroks iprop i 1} acetam id; 2-(l-adamantil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2^ hidroksipropiljacetamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzd)amino]-2-hidroksipropiI}-2-fenilpropanamid; (2R)-N-{ClS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arninoJ-2-hidroksipropil}-2-fenilpropanamid; 2-(2.4-dihlorotenil)-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-dimetoksifenil)acetamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[3-(dimetilamino)propil]-NJ, NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenziI)-3-[(2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N'-CClS^R^l^p-diflLiorobenziO^-Itl^-etinilpiridin^-iOciklopropinamino}^-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-N3,NJ-dipropi lizoftalamid; 4-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiazin-6-karboksamid 1-oksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-heptil-4-hidroksi-L-prolinamid; 2-[butil(metil)amino]-6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid; 2- [butil(metil)amino]-6-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[({2-[(dimetilamino)metil]piridin-4-il}metil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N,N-dipropilizoftalamid; 4-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-8-(1.3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid ili 4-butil-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-8-(l,3-oksazol-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4-etil-l,3-oksazol-2-il)-5-(l,3-oksazol-2-il)benzamid; 3- benzil-4-(4-butilfenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; 2-(4-butil-2-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimettl)piperidin-1-il]acetamid; 2-(4-butil-2J-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)airuno]-2-hidroksipropil}heksanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)arnino]propil} acetamid;
    N'-((l S,2R)-l-(3,5-dinuorobenziI)-3-{[l-(4-etinilpiridin-2-il)cIklopropiI]amino}-2-hidroksipropil)-5-(l,3-oksazol-2-il)-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; 5-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-ctilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-5-oksovalerijanska kiselina; 1 -butil-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-74carboksamid \\\ \-butil-N-{(lS,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-74carboksamid; 4-[((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)amino]-4-oksobuterna kiselina; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-propil-l,2-benzizoksazol-54carboksamid; 2-[alil(metil)amino]-N-{(lS,2R)-l-[3-(aliloksi)-5-fluorobenzil]-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}izonikotinamid; l-alil-N-{(lS,2R)-l-[4-(aliloksi)-3-tluorobenzil]-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-64tarboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil}ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-4-fenil-2-(lH-pirol-l-il)-l,3-tiazol-54carboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)-4-(trifluoroi"netil)-l,3-tiazol-54carboksamid; (2S)-2-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-N-izobutil-4-(metilsulfonil)butanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(3-hidroksiprop-l-inil)benzil] amino} propil)acetamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2,6-dimorfolin-4-ilpirimidin-44carboksamid;
    N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-3-{[(2S)-2-etilpirolidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; (2S)-2-(4-butil-3-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,>ditlLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid;
    N-(( 1 S,2R)-1 H3.5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3.4-dihidro-1H-izotiohromen-4-il]am ino }-2-hidroksi propi l)tetrahidrofuran-3-karboksamid; N-((lS.2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2.2-dioksido-3.4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)propanamid; N-((IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2.2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-2-( 1 H-imidazol-4-il)acetamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-N:,2-dimetilalaninainid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)ciklopentankarboksamid; N-((lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)ciklopropankarboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-2-fenilacetamid;
    N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difiuorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1H-izotiohromen-4-il]amino}-24nidroksipropil)tetrahidrofuran-24carboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)-l,3-tiazolidin-44carboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)-34nidroksibLitanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-441]amino}-24iidroksipropil)-34nidroksipropanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)-34iidroksi-2,2-dimetilpropanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)-3-metilbutanamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)glicinamid; Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-24iidroksipropil)-N2-metilglicinamid; N-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)- l-metil-3-(trif!uorometil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-karboksamid; 2- [alil(metil)amino]-N-{(lS,2R)-l-[4-(aliloksi)-3-tluorobenziI]-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropiI}izonikotinamid; 3- butil-N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi]}-l,2-benzizoksazol-5-karboksamid; 5-(3-ai-ninopropil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropU}-N3,N3-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-5-[3-(metilamino)propil]-NJ,N3-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[3-(metilamino)prop- l-inil]-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; 5-(3-aminoprop-l-inil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-5-pirolidin-1 -ilpirazin-2-karboksamid; , 4- butoksi-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} hinolin-2-karboksamid; 2- cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-[metil(propil)amino]izonikotinamid; 3- acetil-1 -butil-N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l H-indol-6-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(lH-indol-6-ilmetil)amino]propil}-5-metil-NJ,NJ-dipropilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-izobutil-1,2-benzizoksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2S)-pirolidin-2-il]acetamid; 2-[2-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)-2-oksoetil]-N-(6-metoksipiridin-3-il)benzamid; 2-[2-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil} amino)-2-oksoetil]-N-(2,4-difluorofenil)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-piridin-3-ilacetamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(lH-imidazol-5-il)acetamid; 2- ciklopentil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-hidroksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metilfenil)acetamid; N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-jodofend)acetamid; l-(4-hlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-oksopirolidin-3-karboksamid; 4-(2,4-dihlorofenoksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiljbutanamid; 4,5-dibromo-N-{(lS,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tiofen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropd}-2-(5-metil-2-fenil-l,3-oksazol-4-il)acetamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2,6-bis(dimetnamino)pirirnidin-4-karboksamid; 4-butil-8-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksamid; 3- (alilsuifonil)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil] amino} -2-hidroksipropil)benzamid; 3-(aliltio)-N-((lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}acetamid;
    N-{( 1 S,2R)- l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)amino]propil}acetamid; jedinjenje mravlje kiseline sa N'-[(3S)-I-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-N5-((lS,2R)-I-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)pentandiamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N'-[(3R)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-N5-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)pentandiamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N'-[(3S)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etiltenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)si.ikcinamidom (1:1); jedinjenje mravlje kiseline sa N'-[(3R)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il]-N4-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)sukcinamidom (1:1); N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)pentanamid;
    N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-{ [(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-1H-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-3-fenilpropanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[4-(dimetilamino)but-l-inil]-N3,NJ-dipropilizoftalamid; l-butil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(trifluoroacetil)-1 H-indol-6-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid; N-((lS(2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-{[izopentil(metil)amino]metil}-5-metilbenzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-4-(dipropilamino)-l-metil-lH-pirol-2-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(4R)-6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-izotiohromen-4-il]amino}-2-hidroksipropil)-4-(2-metoksietil)benzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[4-(dimetilamino)butil]-N3,N"'-dipropilizoftalamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[6-etil-2-(metilsulfonil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il]amino}-2-hidroksipropil)acetamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[6-etil-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il]amino}-2-hidroksipropil)acetamid; 2,6-dihloro-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(IS)-7-etil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}-2-hidroksipropil)acetamid;
    N-(( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenziI)-3-{[( 1 R)-7-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - il]amino}-2-hidroksipropil)acetamid; N-((lS.2R)-i-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etini!fenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-morfo[in-4-i!-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-3-[(6-etil-2,2-dioksido-3,4-dihidro-IH-izotiohromen-4-il)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-[(lS,2R)-3-{[l-(3-bromofenil)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenziI)-2-hidroksipropil]acetamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-({[l-(3-etilfenil)lH-tetraazol-5-il]metil}amino)-2-hidroksipropil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalarnid; 3-(alilsulflnil)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi|)-3-{[l-{3-etilfenil)ciklopropil] amino}-2-hidroksipropd)benzamid; metil 3-[3'-(acetilamino)-l,l'-bifenil-3-il]-3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}propanoat; metil 3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-[3-(5-formiltien-2-il)fenil]propanoat; metil 3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-(2'-acetil-1, l'-bifenil-3-il)propanoat; metil 3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-dilfuorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-[3'-(hidroksimetil)-1,1 '-bifenil-3-il]propanoat; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3'-metoksi-l,l'-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}propil)acetamid;
    N-[( 1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({ 1 -[3'-(hidroksimetil)-1,1 '-bifenil-3-il]ciklopropil}amino)propil]acetamid; N-[(lS,2R)-3-{[l-(2'-acetil-l,r-bifenil-3-il)ciklopropil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]acetamid; N-[(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({l-[3-(5-formiltien-2-il)fenil]ciklopropiI} amino)-2-hidroksipropil]acetamid;
    N-[( I S.2R)-1 -(3,5-dif]uorobenzil)-3-(9H-tluoren-9-iiamino)-2-hidroksipropil]acetamid; metil 3-{[(2RJS)-3-(acetilamino)-4-(3,5-dinuorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-[3-(trifluorometil)feniljpropanoat; metil 3-{[(2R3S)-3-(acetiIamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibiitil]amino}-3-(3-cijanofenil)propanoat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-[3-{dimetilamino)propil]-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid;
    N-{( 1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3'-(hidroksimetil)-5-(l ,3-tiazol-2-il)-l, l'-bifenil-3-karboksamid; 3'-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '4oifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2'-etoksi-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(l,3-tiazol-2-il)-3'-(trifluorometoksi)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-4'-propoksi-5-( 1,3-tiazol-2-iI)-1,1 '-bifenil-3-karboksam id; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4'-(dimetilamino)-5-(l,3-tiazol-2-il)-l,r-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2'-propoksi-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3'-propoksi-5-(l,3-tiazol-2-il)-l,l'-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3'-etoksi-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4'-etoksi-5-(l,3-tiazol-2-il)-l, r-bifenil-3-karboksamid;. N-{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-hidroksipropil}-4'-izopropoksi-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-34carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4'-(hidroksimetii)-5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; 4'-butoksi-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-( 1,3-tiazot-2-il)-1,1 '-bifeniI-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-4'-metoksi-5-( 1.3-tiazol-2-il)-l, l'-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5-(l,3-tiazol-2-il)-4'-(trifluorometoksi)-1, l-bifenil-3-karboksamid; 4'-butil-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropn}-5-( 1.3-tiazol-2-U)-1.1 '-bifeniI-3-karboksamid; 3'-butoksi-N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}-5-(l,3-tiazol-2-il)-l, l'-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3'-izopropil-5-( 1,3-tiazoI-2-iI)-1,1 '-bifenil-3-karboksamid; 3'-(acetUamino)-N-{(l S,2R)-H hidroksipropil}-5-(l,3-tiazol-2-il)-l, l'-bifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropU}-2^meti 5-( 1,3-tiazol-2-il)-1,1 '4oifenil-3-karboksamid; 2'-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}- - 5-( 1,3-tiazol-2-il)-l, 1 '-bifend-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4'-hidroksi-5-(l,3-tiazol-2-il)-l,l'-bifenil-3-karboksamid; 4'-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzd)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-(l,3-tiazol-2-il)-l,r4oifenil-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(lH-piroI-2-d)-5-(l,3-tiazol-2-il)benzamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil^ (4-fluorofenil)etenil]-5-(l,3-tiazoI-2-il)benzamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropiI]amino}-2-hidroksipropil)pirimidin-4-karboksamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[I-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)acetamid; metil 3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorotenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-(3-bromofenil)propanoat; 2-hloro-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-karboksamid; N-((IS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(dipropilamino)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-karboksamid: N-((lS.2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-{[I-(3-etinilfenil)ciklopropii]amino}-2-hidroksipropil)-2,6-bis(dipropilamino)pirimidin-4-karboksamid; metil 3-{[(2R,3S)-3-(acetilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}-3-(3-bromofenil)propanoat; N-((lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)acetamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  346. 346. Jedinjenje, naznačeno time stoje: N'-[(lS,2S)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorpbenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-5-etinil-N,N-dipropilizoftalamid; N-(l-cikIopropiletil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N-fenilsukcinamid N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(lE)-prop-l-en-l-il]benzil} amino)propil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-5-(l,3-oksazol-2-il)-N,N-dipropi lizoftalamid; metil (3-{[((2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-{[3-[(dipropilamino)karbonil]-5-(l,3-oksazol-2-il)benzoil]amino}-2-hidroksibutil)amino]metil}fenil)metilkarbamat; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(metilsulfonil)amino]benzil) amino)propil]-5-(l,3-oksazol-2-il)-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-N,N-dipropilpiridin-3,5-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-htdroksipropil}-N,N-dipropilpiridin-3.5-dikarboksamid I -oksid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etinilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-5-etinil-N,N-dipropilizoftalamid; N4-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hiđroksi-3-[(3-izopropilbenzil)amino]propil}-6-metil-N2,N2-dipropilpiridin-2,4-dikarboksamid; N'-[(lS,2R)-3-{[(2-terc-butilpirimidin-4-il)metil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-meti l-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(2-etilpirimidin-4-iI)metil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((IS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-[(izobutilamino)karbonil]-3-(metilsul foni l)propil]am ino} propi l)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-l-fenilpropil)amino] propil}-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ilamino)propil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2S)-1 -(3,5-difkiorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1 R)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}propil)-5-metiI-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lR)-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-2-okso-l-metil-2-(metilamino)etil]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    N'-[( 1 S,2R)-3- {[(1S)-1 -benzil-2-okso-2-(metilamino)etil]am ino}-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{okso[3-(trifluorometil)fenil]metil}glicinamid; 2-{[2-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)-2-oksoetil]tio}-N-(5-metilizoksazol-3-il)acetamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-[okso(metilamino)metil]-3-(metiltio)propil]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid;
    N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{ [(1 R)-l -(hidroksimetil)-2-okso-2-(metilamino)etil]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropiiizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-({(lS)-l-[amino(okso)metil]-3-metilbutil}amino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid;
    N'-[( 1 S,2R)-3-[(2-amino-2-okso-1 -metiletil)amino]-1 -(3,5-difluorobenziI)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; terc-butil (lS,2R)-l-(3 J-đifluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropilkarbamat; terc-butil (tS,2R)-3-(ciklopropilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat; terc-butil (lS,2R)-3-[(cikiopropilmetil)amino]-l-(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksipropilkarbamat; terc-butil ((1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-okso-2-(izobutilamino)-1 - metiletil]am ino} propi l)karbamat; benzil (lS,2R)-l-benzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropilkarbamat; (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluoro fenil)-1-{[1 -(3-etinilfenii)ciklopropil]amino}butan-2-ol; terc-butil [(lS,2R)-3-{[(lS)-2-(benzilamino)-2-okso-l-metiletil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]karbamat; N2-[(2R,3S)-3 -amino-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]-N'-benzil-L-alaninamid bis(trifluoroacetat) (so); _ terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(2-izobutil-l,3-tiazol-5-il) ciklopropil]amino}propil)karbamat; (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[l-(2-izobutil-l,3-tiazol-5-il)ciklopropil] amino}butan-2-ol bis(trifluoroacetat) (so); terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-izobutilizoksazol-5-il) ciklopropiljamino} propi l)karbamat; (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[l-(3-izobutilizoksazol-5-il)ciklopropil] amino}butan-2-ol bis(trifluoroacetat) (so); terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[(2-etilpirimidin-4-il)metil]amino}-2-hidroksipropil)karbamat; (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-l-{[(2-etilpirimidin-4-il)metil]amino}butan-2-ol bis(trifluoroacetat) (so); terc-butil {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen- i-il)amino]propil} karbamat; terc-butil [(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ilamino)propil]karbamat; terc-butil {(1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-1 -fenilpropil) amino] propil Jkarbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lS)-l-[okso(izobutilamino) meti l]-3-(metiltio)propil]amino} propi l)karbamat; terc-butil ((1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[( 1S)-1 -[(izobutilamino) karbonil]-3-(meti Isu lfonil)propil]amino} propi l)karbamat; terc-butil {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2.2-dioksido-3,4-dihidro-1,2-benzoksatin-4-il)amino]-2-hidroksipropil} karbamat; terc-butil {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2,2-dioksido-3,4-dihidro-lH-2,l-benzotiazin-4-il)amino]-2-hidroksipropi I} karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etinilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropiljkarbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[l-(3-metilfenil)ciklopropil] amino} propi l)karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi^3-{[l-(3-jodofenil)ciklopropil] amino} propil)karbamat; terc-butil [(lS,2R)-3-{[3-(ciklopropilamino)benzil]amino}-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropiljkarbamat; metil 3-({[(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(3.5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}metil)benzoat; metil [3-({[(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil]karbamat; metil [3-({[(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil]metilkarbamat; terc-butil [(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({3-[(dimetilamino)sulfonil]benzil} amino)-2-hidroksipropil]karbamat; terc-butil [(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-({3-[(metilsulfonil)amino] benzi 1} am ino)prop i 1] karbamat; terc-butil [(lS,2R)-3-[(3-cijanobenzil)aminoj-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil] karbamat; 3-({[(2R,3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)aminoJ-4-(3,5-difluorofenil)-2-hidroksibutil] amino}metil)fenil dimetilkarbamat; terc-butil [(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino}karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil] [ 3-(etiltio)benzil]karbamat; terc-butil {(1 S,2R)-1-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[( 1 R)-2.3-dihidro-1 H-inden-l-ilamino]-2-hidroksipropi 1} karbamat; terc-butil {(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[( 1 S)-2,3-dihidro-l H-inden-1-ilamino]-2-hidroksipropil} karbamat; terc-butil ((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(1 S.2R)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]am ino} propil)karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(lR,2S)-2-hidroksi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]am ino} propi l)karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3S)-2-oksoazepan-3-il] amino} propil)karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R)-2-oksoazepan-3-il] amino} propil)karbamat; terc-butil [(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5S)-3-etil-2-okso-l,3-oksazolidin-5-il] metil} amino)-2-hidroksipropil]karbamat; terc-butil [(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-({[(5R)-3-etil-2-okso-l,3-oksazolidin-5-il] metil}amino)-2-hidroksipropil]karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)-l-metiletil]amino}-2-hidroksipropil)karbamat; terc-butil {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-naftilmetil)amino]propil} karbamat; terc-butil ((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-okso-2-(izobutilamino)-1,1 -dimetiletil]amino}propil)karbamat; terc-butil [(lS,2R)-3-[(benziloksi)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil] karbamat; terc-butil 4-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]piperidin-l-karboksilat trifluoroacetat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-fluoro-1-naftamid;
    N-[( 1 S,2R)-1 -benzil-3-(2-butiril-1 -etilhidrazino)-2-hidroksipropil]-2-(3-metilizoksazol-5-il)acetamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N-heksil-N, 5-dimetilizoftalamid: N'-{( lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzoil)amino]propil}-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid: N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1 H-imidazol-2-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,3-dimetil-N2,N2-dipropilciklopropan-l ,2-dikarboksamid; terc-butil 2-[({(l S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}amino)karbonil]-1-metil-1 H-imidazol-4-ilkarbamat; N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetil-N',N'-dipropilpentandiamid; jedinjenje N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(2-morfolin-4-iletil)amino]propil}-2-(4-hlorofenoksi)-2-metilpropanamida sa metil hidroperoksidom (1:2); N-[( 1 S,2R)-3-(benzilamino)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-4-fluoro-1 - naftamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4-izopropilbenzil)propil]propanamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(3-metoksibenzil)propil]propanamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-dihlorobenzil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N3,N3-dipropilpentandiamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-2-hidroksi-l-(4-metoksibenzil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid; N'-{(lS,2R)-2-hidroksi-l-(4-izopropilbenzil)-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilbenzen- 1,3,5-trikarboksamid; 3-[(dipropilamino)sulfonil]-N-(( 1S)-1 -{(1R)-1 -hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino] etil}but-3-inil)propanamid; Nl-[(lS,2R)-l-(2-furilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-N5,N5-dipropilpentandiamid; N'-[(l S.2R)-1 -(2-furilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propil]-5-metil-N3,N3-dipropilizoftalamid; N'-[(l S,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)am ino]-1-( 1 -nafti lmeti l)propil]-5-meti I-NJ,NJ-dipropi lizoftalamid; Nl-((lS)-l-{(lR)-l-hidroksi-2-[(3-metoksibenzil)amino]etil}-3-metilbutil)-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-l-(2-furilmetil)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)propii]-N3,N3-dipropilbenzen-l,3,5-trikarboksamid; N'-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]-l-(l-naftilmetil)propil]-N3,N3-dipropilbenzen-1,3,5-trikarboksamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-{[(2-metoksietil)(propiI)amino]sulfonil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(4,5-dimetil-2-furoil)-5-metilbenzamid; 3- [(dipropilamino)sulfonil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksi-3-(izopentilamino)-l-(4- - metilbenzil)propil]propanamid; 1 3-[(dipropilamino)sLdfonil]-N-{(lS,2R)-l-(3-fluoro-5-hidroksibenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-l,3-benzotiazol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanamid; N-[(lS,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-(izopentilsulfonil) propanamid trifluoroacetat; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-5-metilbenzamid; 4- amino-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}butanamid bis(trifluoroacetat); N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(piridin-4-ilmetil)tio]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,l,3-benzoksadiazol-5-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metil-l2,3-tiadiazol-5-karboksamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil }-5-[(piridin-2-iltio)metil]-2-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-fenii-5-propil-l H-pirazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3^(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-5-(trifluorometoksi)-lH-indol-24carboksamid; N-{(IS2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-34;(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropi!}-4-(5-metn-1 H-tetraazol-1 -il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,8-dimedlhinolin-3-karboksamid; 2- (3-hlorofenolcsi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziM)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; 24iloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24nidroksipropil}-4-(lH-tetraazol-l-il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzd)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-[5-(2-metilfenil)-2H-tetraazol-2-il]acetamid; 3- (l,343enzoksazol-241tio)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid; N-{(lS,2R)4-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-hidroksi-6-metilhinolin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-34^(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-propilpirazin-2-karboksarnid 4-oksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzotiofen-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-rnetd-1 H-indoI-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-6-metoksi-1 J-benzotiazol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-[(6-metoksi-1 H-benzimidazol-2-il)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-feniltiofen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etnbenzd)amino]-2-hidroksipropil}-5-metoksitiofen-2-karboksamid: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,3'-bitioren-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-morfolin-4-il-4-oksobLitanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-lH-indol-3-karboksamid; 4-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}-2,6-dimetilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)arnino]-2-hidroksipropil}-2-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-3,5-dimetoksibenzamid; 4-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} nikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksihinolin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-hidroksinikotinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzotiofen-2-karboksamid; 7-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksihinolin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metilizoksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrok5ipropil}-5-metilizoksazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-liidroksipropil}-4-(3.5-dimetil-lH-pirazol-l-il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-r(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-5-metoksi-1 H-indol-2-karboksamid: N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2.5-dimetil-3-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-hidroksi-2-(metiltio)pirimidin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-1,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-3-metil-1 H-pirazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}tiofen-3-karboksamid; 6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 H-indol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-lH-indol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-34(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metil-l,3-oksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metoksibenzamid; 4-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-piperidin-l-ilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metilpirimidin-5-karboksarnid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}hinolin-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arninoJ-2-hidroksipropiI}-2-fenilimidazo[1.2-a]piridin-7-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-hidroksi-4-metilpiridin-2-karboksamid: N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4,N4-difenilsukcinamid; N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[etn(metil)amino]-4-hidroksipirimidin-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,8-dihidroksihinolin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-benzofuran-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenziI)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropiI}-l-etil-1 H-indol-2-karboksamid; 2-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4,5-dimetiltiofen-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksihinoksalin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-indazol-3-karboksamid; N{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzd)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-2-fend-l,3-oksazol-4-karboksamid; 4-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-6-metilhinolin-2-karboksainid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dirluorobenzn)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2,N2-dimetUftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tiofen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-furamid; N-{(lS>2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropd}-2-metil-3-furamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti]benzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-6-neopentilpiridin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-7-metoksi-l-benzotiofen-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}-4-hidroksi-7-metoksi-1 -benzofuran-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-2-fenil-l,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropn}-3,4-dihidroksibenzamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-fenilsukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-piridin-3-ilsukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N4-(2,6-dimetilfenil)sukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-N4-metilsukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-34(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4-metoksifenoksi)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-4-hidroksi-7-metoksihinolin-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[metil(metUsulfonil)arnino]benzarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etnbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(pirolidin-3-ilsulfonil)benzamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5-(4-rnetil-l,2,3-tiadiazol-5-il)izoksazol-4-karboksamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-5-metil-2-feniI-2H-l,2,3-triazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobcnzil)-3-[(3-etilbenzil)arninoJ-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilimidazof 1,2-a]piridin-6-karboksamid; N' -{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N5-( 1,3-tiazol-2-il)pentandiamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metd-1.2,3-tiadiazol-5-d)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(piperidin-l-ilmetil)-2-furamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,5-dimetil-1-fenil-lH-pirol-3-karboksamid; N-{(1 S,2R)-1-{3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-1-fenil-1 H-pirazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fluoro-4- morfolin-4-ilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3,5-bis(metiltio)izotiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metil-5- (trifluorometil)izoksazoi-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-5-(propionilamino)benzamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -1 -fenil-1 H-pirol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}pirazin-2-karboksamid 4-oksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-metil-l-piridin-4-il-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminol-2-hidroksipropil}-6-metoksipirazin-2-karboksamid 4-oksid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-1 -metil-5-fenil-1 H-pirazoI-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksi-3-propilheksanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-(propionilamino)benzamid; 5-hloro-N-{(l S,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1 -benzofuran-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etnbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-piridin-3- il-l,3-tiazol-4-karboksamid; 8-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dit1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropit}-4- hidroksihinolin-3-karboksamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1,6-naftiridin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,2-dimetiI-4-oksohroman-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluoroberizil)-3-[(3-etilbenzn)amino]-2-hidroksipropil}-3-(rnorfolin-4-ilrnetil)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzn)arnino]-2-hidroksipropd}-4,7-dimetoksi-l-benzofuran-5-karboksamid; 3-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-5- fenilizotiazol-4-karboksamid; 2-(2,l,3-benzotiadiazol-4-iloksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzU)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropd}-2-metoksi-4-(metiltio)benzarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diiluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-[(4-metd-1,3-tiazol-2-n)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzn)amino]-2-hidroksipropil}-6-metoksi-14oenzofuran-2-karboksamid; 5-hIoro-N-{(l S,2R)- l-(3,5-dif1uoroben2il)-3-[(3-eti!benzil)arninoJ-2-hidroksipropil}-2-morfolin-4-ilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metoksi-lH-pirol-3-karboksamid; N-{(1 S,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(1 S,2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-5-(2-tienil)-3-furamid; N-{( 1S.2R)-I -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-metoksitiofen-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-N'-(3.5-dimetilpirazin-2-U)sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropn}-2-[(3,4-dimetoksifenil)tio]acetamid; 6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid; N-(2-acetil-3-tienil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzn)am hidroksiprop'd}sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(4-fluorofenil)-5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-karboksarnid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N'-[2-niioro-5-(metilsulfonil)fenil]sukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metoksifenil)tiofen-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-4-[5-(metilsulfinil)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-4-oksobutanamid; 2-(acetilamino)-5-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)am hidroksipropil}tiofen-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-propiitetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; 4-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-7,7-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-2-karboksarnid; 2-(2-hlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-l,3-tiazol-4-karboksamid; N-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-2-(3-metilfenil}-l,3-tiazol-44carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l,2,5-tiadiazol-3-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-2-(fenoksimetil)-1.3-tiazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-4-karboksamid; N-{( lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-piridin-3-ilbenzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropn}-4-rnetil-2-fenil-1,3-oksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-etil-3-(2-tienil)-lH-pirazol-5-karboksamid; 4- (acetiIamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-1-metil-1 H-pirol-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[j(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,6-dimetilfenoksi)propanamid; N-{{lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil}amino]-2-hidroksipropil}-4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-dimetil-1 H-pirol-l-il)tiofen-3-karboksamid; 5- (acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksibenzamid; 4-(acetilamino)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}butanamid trifluoroacetat; N-{(lS,2R)-l-benzil-3-[l-etil-2-(4-metilpentanoil)hidrazino]-2-hidroksipropil}-2-[(metilsulfonil)amino]-l,3-oksazol-4-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)benzamid; N'-[(lS,2R)-3-{[(lR)-3-cikloheksil-l-fenilpropil]amino}-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3,N3-dipropil-5-piridin-3-ilizoftalamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dilftiorobenzi l)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropi!} -4-fluoro-1-naftamid; N-cikloheksil-N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N,5-dimetilizoftalamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-1 H-imidazol-2-karboksamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N3-[okso(fenil)metil]-(3-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[imino(fenil)metil]glicinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(2-propilpentanimidoil)-P-alaninamid; 6-(4-benzilpiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzii)amino]propil}nikotinamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -3-[(3-metoksifenil)sulfonil]propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)ainino]-2-hidroksipropil}-5-iTietil-7-(trifluorometil)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-24varboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-N'-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)sukcinamid; N-(5-ciklopropil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}sukcinamid; N-{(lS,2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-metil-5-okso-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il)benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tieno[2,^ b]hinolin-24varboksamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-metil-5-okso-2-fenilprolinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-34(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-4-rnetil-4H,6H-pirolo[ 1,2-a] [4,1 ]benzoksazepin-44carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi!)-3-[(3-etiibenzil)aminoJ-2-hidrok^ipropiI}-2-[(7 hidroksi-5-metil[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)tio]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-okso-2.3-dihidro-1.2-benzizotiazol-6-karboksamid 1,1-dioksid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}tieno[3,2-c]piridin-2-karboksamid; N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-[okso(fenoksi)metil]prolinamid; 6-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3- metil-2-okso-2,3-dihidro-l,3-benzoksazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2,5-dioksopirolidin-l-il)fenoksi]acetamid; N2-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-N'-fenilpirolidin-1,2-dikarboksamid; 2-(l,3-benzotiazol-2-ilmetoksi)-N-{(lS,2R)-l-(3,5<iifluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-rnetil-4- okso-3,4-dihidroftalazin-1-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}indolizin-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-fenilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-dimetil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-hidroksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-metoksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3',4'-dihidro-l'H-spiro[l,3-dioksolan-2,2'-naftalen]-8'-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3',4'-dihidro-1 'H-spiro[ 1,3-dioksolan-2,2'-naftalen]-7'-karboksamid; N'-{(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-ctilbenzil)aniino]-2-hidroksipropii}-N2-[merkapto(metiItio)metil]-D-alaninamid; N:-[(4-hlorofenil)(okso)metil]-N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}glicinamid; N2-[(4-terc-butilfenil)(okso)metil]-N'-{(lS,2R)-i-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24nidroksipropil}glicinamid; N1-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}-N2-[okso(piridin-3-il)metil]glicinamid; 2-{[2-({(lS,2R)-l-(3.5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}arnino)-2-oksoetil]tio}-N-[4-(l,3-oksazol-5-il)fenil]acetamid; N2-[(4-hlorofenil)(okso)metil]-N'-{(lS,2R)-l-(3.5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-alaninamid; N2-[(3,4-dihlorofenil)(okso)metil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}gIicinarnid; N-{(lS,2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5a,9a-dihidrodibenzo[b,d]furan-2-il)-4-oksobutanamid; N'-{(lS2R)-l-(3,5-difIuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{okso[4-(trilfuorometil)fenil]metil}glicinarnid; N'-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[(2,6-dif!uorofenil) (okso)metil]glicinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[okso(4-metoksifenil)metil]glicinamid; N-{(lS,2R)d-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-okso-l,3-oksazoIidin-3-il)benzamid; N-{(lS,2R)d-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(feniletinil)nikotinamid; N'-IClS^RVl^S.S-difluorobenziO^-^-etilbenziOaminoJ^-hidroksipropill-N3-[okso(lH-l,2,4-triazol-5-il)rnetil]-P-alaninarnid; 2-{[2-({(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)-2-oksoetil]tio)-N-(piridin-4-ilmetil)acetarnid; N-{(lS,2R)d-(3,5-diuuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-4-[(metoksimetil)tio]benzamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(],5-dimetil-3-okso-2-fenil-2.3-dihidro-l H-pirazol-4-il)-4-oksobutanamid; 4-(4-benzil-l,4-diazepan-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid: N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2,5-dimetii-1-(piridin-4-ilmetil)-1 H-ptrol-3-karboksamid; N-[(dimetilamino)sulfonil]glicil-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}glicinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-hidroksi-1 -[(1 R,2R)-2-hidroksicikloheksil]prolinamid; (2S,3S)-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-rnetil-5-okso-2-piridin-3-iIpirolidin-34carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfiiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2,5-dioksopirolidin-l-il)benzamid; N-(2-cijano-4,5(6r7-tetrahidro-l-benzotien-3-il)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-24iidroksipropil}sukcinamid; N-{(lS,2R)4-(3,5-difliiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-dioksoimidazolidin-4-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5,7-dimetil [ 1,2,4jtriazolo[ 1,5-a]pirimidin-2-il)acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-l-(2-furilmetil)-5-oksopirolidin-34carboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-4-okso-4-(5-okso-1,4-diazepan-1 -il)butanam id; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4-rnetilfenil)-4,5-dihidro-lH-pirazol-5-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzi!)amino]-2-hidroksipropd}-2,l,3-benzoksadiazol-5-karboksamid 1 -oksid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-piridin-3-ilpiperidin-1 -il)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-(2-propil-1 H-imidazol-1 -il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4a,9a-dihidro-9H-karbazol-9-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-6-metil-4- okso-1 -fenil-1,4-dihidropiridazin-3-karboksamid; N'-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[ 1 -metil-5-(pirolidin-1 -ilkarbonil)-1 H-pirol-3-il]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-(2-okso-2-pirolidin-I-iletoksi) fenil]amino}propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-{[3-(hidroksimetil)piperidin-l-il]karbonil}fenil)amino]propil}-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[3-(metiltio)-l-oksopropil]-N2-pentilglicinamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[3-(metilsulfonil)-l-oksopropil]-N2-pentilglicinamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(fenilsulfonil)propanamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(7-oksabiciklo[2.2.1]hept-2-ilmetil)amino]propil}-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[(3R)-2-okso-l-propilazepan-3-il]amino}propil)-5-metiI-N,N-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(l-acetilpiperidin-4-il)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5- metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]-N,5-dtmetilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-5-metilizoftalamid; N-benzil-N'-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N,5-dimetilizoftalamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[2-(2-hidroksietil)piperidin-l-il]karbonil}-5-metilbenzamid; N'-{(lS,2R)-lH3,5-djfluorobcnzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N,5-dimetil-N-(2-feniletil)izotfalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(3-rormil-2-furil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(5-formil-2-tienil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N,5-dimetil-N-(2-piridin-2-iletil)izoftalamid; N'-[(lS,2R)-l-(3,5-diTluorobenzil)-2-hidroksi-3-({[l-(metilsulfonil)piperidin-4-il]metil}amino)propil]-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ.NJ-dietilpiperidin-l,3-dikarboksamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflLiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-NJ,NJ-dipropilpiperidin-l,3-dikarboksamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[3-(5-formil-4-metil-2-tienil)benzil]amino}-2-hidroksipropil)-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; N'-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[3-(l-fenilvinil)benzil]amino} propil)-5-metil-N,N-dipropilizoftalamid; N'-[(lS,2R)-3-[(3-biciklo[2.2.1]hept-2-ilbenzil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-5-metil-N,N-dipropi lizoftalamid; etil 3-[3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibLitil]amino}metil)fenil]propanoat; etil4-[3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil]butanoat; metil (2R)-3-[3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)fenil]-2-metilpropanoat; etil 3'-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorofenil)-3-({3-[(dipropilamino)karbonil]-5-metilbenzoil}amino)-2-hidroksibutil]amino}metil)bifenil-2-karboksilat; 2-{l-[2-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} amino)-2-oksoetil]ciklopentil}-N,N-dipropilacetamid; N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-metilbutil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinLiorobenziI)-3-(ciklopropiIamino)-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat.; N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(ciklopropilmetil) amino]-2-hidroksipropil}-3-[( 1 -propiIbutil)sulfonil]-D.L.-aianinamid trifluoroacetat: N'-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-3-[( 1-propi lbutil)sul foni l]-L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-3-[(3-metoksibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5diflurobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-l,l-dioksidotetrahidrotien-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrotiofen-3-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[tetrahidropiran-4-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-diflourobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[l-(metilsulfonil)piperidin-4-iloksi]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D.L-alaninamid trifluoroacetat; N2-{[l-acetilpiperidin-4-iloksi]karbonil}-Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]metil]karbonil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat: N'-{(lS.2R)-l-benzil-3-[(3-metoksibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N:-[(benziloksi)karbonil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-[(benziloksi)karbonil]-N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-{[2-(3-metoksifenil)etil]amino}propil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]karbonil}-D-leucinamid trifluoracetat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzii)amino]propil}-N2-[(benziloksi)karbonil]-L-leucinamid; N2-[(benziloksi)karbonil]-N'-((lS)-l-{(lR)-2-[etil(izobutilsulfonil)amino]-l-hidroksietii}-3-metilbutil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-[(benziloksi)karbonil]-N1 -{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)aminoj-2-hidroksipropil}-N;>,N;>-dipropil-L-glutamainid trifluoroaeetat; ^-[(benziloksOkarbonin-N'-IClS^Rj-l-CS^-difluorobenziO-S-KS-etilbenziOamino]-2-hidroksipropii}-N:>,N3-dipropil-D-glutamamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[(lH-pirazol-4-il)karbonil]-3-[(l-propi lbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-[(6-hloropiridin-3-il)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-[(piridin-2-il)karbonil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(2-metilbenzoil)-3-[(l-propiibutil)sulfoniI]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(3-metilbenzoil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(4-metilbenzoil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-(3-hlorobenzoil)-N'-{(IS,2R)-l-(3,5-dif1uorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propilbutil)sullbnil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzii)-3-[(3-etilbenzil)aminoJ-2-hidroksipropil}-N2-(4-metoksibenzoil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N3-(4-trifliuorometilbenzoil)-3-[( 1-propi lbutil)sLdfonil]-D,L-alaninamid; N2-(cikloheksilkarbonil)-N'-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenziI)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propiibutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2(benzoil)-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropii}-3-[(l-propilbutil)sidfonil]-D,L-alaninamid; Nl-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(fenilacet i l)-3-[(l-propi lbutil)sul foni l]-D,L-alaninamid; N'-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(3-fenilpropanoil)-3-[(l-propilbutil)sulfoniI]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-(cikIopropilacetil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{( 1 S,2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(metilsulfonil)acetiI]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid trifluoroacetat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(metiltio)acetil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-(4-hidroksi-4-oksobutanoil)-3-[(l-propi lbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; Nl-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[4-(metilamino)-4-oksobutanoil]-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-(4-metoksi-4-oksobutanoil)-3-[( 1-propi lbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N-(metilsulfonil)glicil-Nl-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino] propil}-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N2-acetil-N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-htdroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(fenilsulfonil)-D,L-alaninamid; (2S)-2-(4-metoksi-4-oksobutanoil)amino-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-l-ilpentanamid; (2R)-2-{[(benziloksi)karbonil]amino}-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-l-ilpentanamid; (2R)-2-(3-etoksi-3-oksopropanoil)amino-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metokiiibcnzil)ai"ninoJpropil}-5-okso-5-piperidin-l-ilpentanamid; N'-{(1 S,2R)-l-benzil-3-[(3-metoksibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(4-nietoksi-4-oksobutanoil)-N\N3-dipropil-D-glutamamid; (2R)-2-(4-metoksi-4-oksobutanoil)amino-N-{(lS<2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)am ino] propil}-5-okso-5-piperid in-1 -ilpentanamid; (2R)-2-(5-metoksi-5-oksopentanoil)amino-N-{(l S.2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-1 -ilpentanamid; N2-[(5-hlorotien-2-il)su[fonil]-N'-{(IS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(l-propi ibutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-N2-(fenilsulfonil)-3-[(l -propi lbutil)sul foni l]-D,L-alaninamid; N2-[(benzilamino)karbonil]-N'-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etiibenzil) amino]-2-hidroksipropil)-3-[(l-propilbutil)sulfonil]-D,L-alaninamid; 4-({(l S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino)-3-[(izopentilsulfoniI)metil]-4-oksobuterna kiselina; metil 4-({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino)-3-[(izopentilsulfonil)metil]-4-oksobutanoat; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propii}-2-[(izopentilsulfonil)metil]sukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[(izopentilsLdfonil)metil]-N4-metilsukcinamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[(izopentilsLdfonil)metil]-N4,N4-dimetilsukcinamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-l-il)-2-{[(l-propilbutil)sulfonil]metil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(etilsulfonil)-2-{[(izobutilsulfonil)amino]metil}propanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(etiltio)-2-{[(izobutilsulfonil)amino]metil}propanamid; (2S)-N-{( 1 S,2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[(izopentilsulfonil)amino]-4-(metilsulfonil)butanamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-(izopentilsulfonil)-L-metioninamid; S-{3-({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino)-2-[(izopentilsulfonil)metil]-3-oksopropil} etantioat; N-{(1 S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-3-[(l-propilbutil)sulfonil]propanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-hidroksi-4-(fenilsulfonil)butanamid; N-{( I S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-4-(izopentilsulfonil)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(izopentilsulfonil)-2-fenoksibutanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(izopentilsulfonil)-2-(3-metoksifenoksi)butanarnid; trifluoroacetat 3-[l-[({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil} amino)karbonil]-3-(izopentilsulfonil)propoksi] benzojeve kiseline; metil 3-[l-[({(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}amino) karbonil]-3-(izopentilsulfonil)propoksi] benzoat; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-4-(fenilsulfonil)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-hidroksi-4-(feniltio)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-metoksi-4-(fenilsulfonil)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-metoksi-4-(feniltto)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(fenilsulfonil)-2-propoksibutanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-rnetoksibenzil)amino]propil}-2-(benziloksi)-4-(fenilsulfonil)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(benziloksi)karbonil]-D,L-metioninamid; (2S)-2-amino-N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aminojpropil}-5-okso-5-piperidin-1 -ilpentanamid; (2S)-2-(2-etoksi-2-oksoetanil)amino-N-{( 1 S,2R)-1 -benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-1 -ilpentanamid; (2R)-2-amino-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-1 -ilpentanamid; , (2R)-2-(2-etoksi-2-oksoetanil)amino-N-{(lS.2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-l-ilpentanamid; (2R)-2-(4-etoksi-4-oksobutanil)amino-N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-5-okso-5-piperidin-l-ilpentanamid ditrifluoroacetat; N'-{(1 S,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(benziloksi)karbonil]-L-aspartamid; N'-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-N2-[(tertbutiloksi)karbonil]-L-aspartamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
YUP-505/04A 2001-11-08 2002-11-08 Derivati n,n'-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana RS50504A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33712201P 2001-11-08 2001-11-08
US34408601P 2001-12-28 2001-12-28
US34563502P 2002-01-03 2002-01-03
PCT/US2002/036072 WO2003040096A2 (en) 2001-11-08 2002-11-08 N, n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50504A true RS50504A (sr) 2007-04-10

Family

ID=27407177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-505/04A RS50504A (sr) 2001-11-08 2002-11-08 Derivati n,n'-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7176242B2 (sr)
EP (1) EP1453789A2 (sr)
JP (1) JP2005520791A (sr)
KR (1) KR20050044407A (sr)
AP (1) AP2004003049A0 (sr)
AR (1) AR039555A1 (sr)
AU (1) AU2002359376B2 (sr)
BR (1) BR0214035A (sr)
CA (1) CA2466284A1 (sr)
CO (1) CO5640093A2 (sr)
EA (1) EA200400648A1 (sr)
EC (1) ECSP045100A (sr)
GE (1) GEP20074171B (sr)
HR (1) HRP20040518A2 (sr)
IL (2) IL161881A0 (sr)
IS (1) IS7255A (sr)
MX (1) MXPA04004428A (sr)
NZ (1) NZ533107A (sr)
OA (1) OA12846A (sr)
RS (1) RS50504A (sr)
TN (1) TNSN04082A1 (sr)
TW (1) TW200304808A (sr)
WO (1) WO2003040096A2 (sr)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502664A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病処置用化合物
DE10034673C1 (de) * 2000-07-17 2002-04-25 Medac Klinische Spezialpraep Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung
BR0210721A (pt) 2001-06-27 2004-07-20 Elan Pharm Inc Composto, sal ou éster farmaceuticamente aceitável, método para fabricar um composto, e, método para tratar um paciente que tem, ou para evitar que o paciente adquira uma doença ou condição
CN101068772A (zh) * 2001-07-11 2007-11-07 艾伦药物公司 N－(3－氨基－2－羟基－丙基)取代烷基酰胺化合物
AR037460A1 (es) * 2001-11-30 2004-11-10 Smithkline Beecham Plc Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
AU2002360508A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
DE10202487A1 (de) * 2002-01-23 2003-07-31 Photonamic Gmbh & Co Kg Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate
WO2003106405A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US20070060551A1 (en) * 2002-06-13 2007-03-15 Qlt, Inc. Methods of using isothiazole derivatives to treat cancer or inflammation
EA008389B1 (ru) * 2002-06-20 2007-04-27 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Способ получения производных 5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойной кислоты
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
WO2004014843A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
CA2497979A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
AU2003286711A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
ATE443043T1 (de) * 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
GB0228410D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
AU2003298248A1 (en) * 2003-01-10 2004-08-10 Dipharma S.P.A. A process for the preparation of benzo(d)isoxazol-3-yl-methanesulfonic acid and the intermediates thereof
EP2341134B1 (en) 2003-01-31 2014-08-27 Promega Corporation Covalent tethering of functional groups to proteins
US7429472B2 (en) 2003-01-31 2008-09-30 Promega Corporation Method of immobilizing a protein or molecule via a mutant dehalogenase that is bound to an immobilized dehalogenase substrate and linked directly or indirectly to the protein or molecule
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
TWI422583B (zh) 2003-03-07 2014-01-11 參天製藥股份有限公司 具有以４-吡啶烷硫基為取代基之新穎化合物
TW200512195A (en) * 2003-04-21 2005-04-01 Elan Pharm Inc Benzamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
WO2004094413A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenacyl 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
CA2543756A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease
EP1685142B1 (en) 2003-11-11 2008-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
GB0328900D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7550481B2 (en) * 2003-12-19 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005070407A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
GB0403864D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2007528402A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
WO2005087714A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
JP2007528400A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
US7618978B2 (en) 2004-04-22 2009-11-17 Eli Lilly And Company Amides as BACE inhibitors
ZA200609259B (en) 2004-04-30 2008-07-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
GB0411404D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7714021B2 (en) * 2004-06-15 2010-05-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidin-3-yl compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006004040A1 (ja) 2004-07-01 2006-01-12 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Ｐｄｅ７阻害作用を有するチエノピラゾール誘導体
US20060128715A1 (en) * 2004-07-09 2006-06-15 Jennifer Sealy Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
WO2006010095A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US7425436B2 (en) 2004-07-30 2008-09-16 Promega Corporation Covalent tethering of functional groups to proteins and substrates therefor
AU2005286844A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
NZ553734A (en) * 2004-09-20 2011-01-28 4Sc Ag Novel thiazole derivatives as NF-kappaB inhibitors
BRPI0516132A (pt) * 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
GB0422755D0 (en) * 2004-10-13 2004-11-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8178077B2 (en) 2004-10-19 2012-05-15 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. Drug development target protein and target gene, and method of screening
EP1853553A1 (en) * 2005-02-14 2007-11-14 Pfizer Products Incorporated Substituted hydroxyethylamines
EP1863571A1 (en) * 2005-03-09 2007-12-12 Shering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
US7608643B2 (en) 2005-03-09 2009-10-27 Schering Corporation Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
US20060223849A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
NZ562314A (en) * 2005-04-08 2010-02-26 Comentis Inc Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
EP2586445A1 (en) * 2005-04-15 2013-05-01 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics
JP2009504572A (ja) * 2005-08-02 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キノリン誘導体の合成方法
US20100144681A1 (en) * 2005-08-11 2010-06-10 Klaus Fuchs Compounds for the treatment of alzheimer's disease
US20100168070A1 (en) * 2005-08-11 2010-07-01 Niklas Heine Compounds for the treatment of alzheimer's disease
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
WO2007061670A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7825122B2 (en) 2005-12-14 2010-11-02 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
AU2006327181A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. TRPA1 inhibitors for treating pain
EP1988075B1 (en) 2006-02-20 2012-01-25 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
US20100273776A1 (en) * 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
US7872028B2 (en) * 2006-04-05 2011-01-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
HRP20130044T1 (hr) 2006-07-25 2013-02-28 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
WO2008027812A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
US20090318501A1 (en) * 2006-09-18 2009-12-24 Baldwin John J Piperidine derivatives as renin inhibitors
EP2087107A2 (en) 2006-10-30 2009-08-12 Promega Corporation Mutant hydrolase proteins with enhanced kinetics and functional expression
US8501933B2 (en) 2006-11-09 2013-08-06 Roche Palo Alto Llc Thiazole and oxazole-substituted arylamides as P2X3 and P2X2/3 antagonists
CN101528717B (zh) * 2006-11-09 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
CN101209976B (zh) * 2006-12-29 2012-01-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
WO2008137954A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Environmental Packaging Technologies Limited Universal shipping container
CL2008001500A1 (es) 2007-05-25 2008-12-26 Amgen Inc Compuestos derivados de hidroxietil amina sustituidas, moduladores de betasecretasa; proceso de preparacion de dichos c ompuestos; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para tratar un trastorno neurologico, tal como alzheimer, sindrome de down, demencia degenerativa, entre otros.
WO2008147544A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2009096996A1 (en) * 2007-06-20 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
FR2918984B1 (fr) * 2007-07-16 2012-09-21 Sanofi Aventis Derives de pyrazole 3,5-carboxylates,leur preparation et leur application en therapeutique
US20100286145A1 (en) * 2007-07-26 2010-11-11 Comentis, Inc. Isophthalamide derivatives inhibiting beta-secretase activity
FR2919285B1 (fr) * 2007-07-27 2012-08-31 Sanofi Aventis Derives de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2919286A1 (fr) * 2007-07-27 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa Derives de derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-5- carboxamides et de 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline-8- carboxamides,leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20090031333A (ko) * 2007-09-21 2009-03-25 주식회사 엘지생명과학 신규한 베타-세크리타제 저해용 화합물
JP5055432B2 (ja) 2007-09-24 2012-10-24 コメンティス，インコーポレーテッド 治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤としての（３−ヒドロキシ−４−アミノブタン−２−イル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド誘導体及び関連する化合物
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2708791C (en) * 2007-12-17 2016-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole-substituted arylamides and uses thereof as p2x receptor antagonists
ES2541662T3 (es) * 2007-12-17 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados arilamida sustituidos con triazol y utilización de los mismos como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3
DK2234976T3 (da) * 2007-12-17 2013-06-24 Hoffmann La Roche Nye pyrazol-substituerede arylamider
WO2009077371A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamide derivatives and their use as p2x3 and/or p2x2/3 purinergic receptor antagonists
US7960397B2 (en) * 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US9029411B2 (en) 2008-01-25 2015-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and uses thereof
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
EP2307396A1 (en) * 2008-06-20 2011-04-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors and method of use thereof
CA2729052A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Salts of methyl 2-((r)-(3-chlorophenyl)((r)-1-((s)-2-(methylamino)-3((r)-tetrahydro-2h-pyran-3-yl)propylcarbamoyl)piperidin-3-yl)methoxy)ethylcarbamate
MY148558A (en) * 2008-09-11 2013-04-30 Amgen Inc Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
CA2740107A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Purdue Research Foundation Compounds for treatment of alzheimer's disease
US8394807B2 (en) * 2008-11-20 2013-03-12 Purdue Research Foundation Quinazoline inhibitors of BACE 1 and methods of using
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8859590B2 (en) 2008-12-05 2014-10-14 Purdue Research Foundation Inhibitors of BACE1 and methods for treating Alzheimer's disease
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
JP2012519703A (ja) * 2009-03-06 2012-08-30 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用
WO2010107384A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP3470402B1 (en) 2009-11-12 2021-01-06 Pharmatrophix Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
CA2788363A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN101781268B (zh) * 2010-02-25 2012-05-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 异噻唑酮取代的苯二羧酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US8497264B2 (en) 2010-03-15 2013-07-30 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TW201217365A (en) 2010-08-11 2012-05-01 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TW201307309A (zh) 2010-10-13 2013-02-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9346827B2 (en) 2011-02-07 2016-05-24 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta secretase antagonists and methods of use
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
PE20151667A1 (es) * 2013-02-27 2015-11-27 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona desmetilasas
JPWO2015087865A1 (ja) * 2013-12-10 2017-03-16 国立研究開発法人科学技術振興機構 アミド化合物及びこれを含有する医薬
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2017066742A1 (en) * 2015-10-16 2017-04-20 Jortan Pharmaceuticals Inc. Bace-2 inhibitory compounds and related methods of use
CN110407763B (zh) * 2019-08-08 2022-10-14 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种4-(噁唑-2-基)苯甲酸的合成方法
JP7466663B2 (ja) * 2020-07-31 2024-04-12 深▲川▼市橄欖生物医薬科技有限公司 複数の機能を有するピラジン化合物とその製造方法及び使用
CN112876460B (zh) * 2021-02-05 2022-05-31 山西大学 7-二乙胺基-3-乙酰基香豆素衍生物及其合成方法和应用
WO2022175959A1 (en) * 2021-02-21 2022-08-25 Ramino-Bio Thiophene based compounds and use thereof as bckdk inhibitors
WO2023139581A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Bsense Bio Therapeutics Ltd. Modulators of a potassium channel and of trpv1 channel and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
ES2217250T3 (es) 1990-06-15 2004-11-01 Scios Inc. Mamifero transgenico, no humano que muestra la patologia de formacion amiloides de la enfermedad de alzheimer.
WO1992008701A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2236682T5 (es) 1991-01-21 2011-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Ensayo y modelo para la enfermedad de alzheimer.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
FI95420C (fi) * 1991-11-13 1997-05-14 Heikki Korkala Älykäs lamppu tai lampun älykäs liitäntäkanta
AU671093B2 (en) 1992-01-07 1996-08-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Transgenic animal models for alzheimer's disease
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
NZ264143A (en) * 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
AU702293B2 (en) 1993-10-27 1999-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Transgenic animals harboring APP allele having Swedish mutation
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
JPH11507538A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 アテナ ニューロサイエンシズ インコーポレイティド β−セクレターゼ、β−セクレターゼに対する抗体、及びβ−セクレターゼ阻害を検出するためのアッセイ
WO1998022597A2 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease
EP0958293B1 (en) * 1997-02-04 2005-01-19 The Regents Of The University Of California Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin d
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO2000003819A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 The Penn State Research Foundation Full form roll finishing technique
PL205294B1 (pl) 1998-09-24 2010-03-31 Upjohn Co Izolowany lub oczyszczony polipeptyd, oczyszczony lub izolowany polinukleotyd, wektor, wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób wytwarzania polipeptydu, sposoby identyfikowania czynnika obniżającego, modulującego lub hamującego aktywność, zastosowanie takiego czynnika, izolowany kwas nukleinowy, obejmujący go wektor i ich zastosowanie, sposoby zmniejszania komórkowego wytwarzania beta amyloidu i zastosowanie antysensownego reagenta
GB2364059B (en) 1999-02-10 2004-01-14 Elan Pharm Inc Beta-Secretase enzyme compositions and methods
WO2001010387A2 (en) 1999-08-09 2001-02-15 Vanderbilt University Antiviral therapy use of p-glycoprotein modulators
WO2001023533A2 (en) 1999-09-23 2001-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor
DE10008968A1 (de) 2000-02-25 2001-09-27 Siemens Ag Bestückvorrichtung mit einer beweglichen Zuführeinrichtung für elektrische Bauteile
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
JP2004502664A (ja) 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病処置用化合物
AU2001281250A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's beta-amyloid production

Also Published As

Publication number Publication date
OA12846A (en) 2006-09-15
CA2466284A1 (en) 2003-05-15
TNSN04082A1 (en) 2006-06-01
WO2003040096A2 (en) 2003-05-15
IL161881A (en) 2011-01-31
AP2004003049A0 (en) 2004-06-30
KR20050044407A (ko) 2005-05-12
US20070213316A1 (en) 2007-09-13
NZ533107A (en) 2007-04-27
AR039555A1 (es) 2005-02-23
ECSP045100A (es) 2006-06-27
EA200400648A1 (ru) 2005-04-28
WO2003040096A3 (en) 2004-05-06
US7176242B2 (en) 2007-02-13
HRP20040518A2 (hr) 2007-08-31
JP2005520791A (ja) 2005-07-14
GEP20074171B (en) 2007-07-25
US20040171881A1 (en) 2004-09-02
AU2002359376B2 (en) 2008-01-10
IS7255A (is) 2004-05-07
EP1453789A2 (en) 2004-09-08
US7727997B2 (en) 2010-06-01
TW200304808A (en) 2003-10-16
MXPA04004428A (es) 2004-09-10
IL161881A0 (en) 2005-11-20
BR0214035A (pt) 2005-04-26
AU2002359376B8 (en) 2003-05-19
CO5640093A2 (es) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50504A (sr) Derivati n,n&#39;-supstituisanog-1,3- diamino-2-hidroksipropana
AU2002359376A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AU2002334205B8 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2017221472B2 (en) Methods and compounds for restoring mutant p53 function
AU2009247262B2 (en) Amide compound
AU2003268550A1 (en) 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
WO2003097598A1 (en) Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
SK10102003A3 (sk) Acylované indanylamíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob syntézy a ich použitie ako liečivá
AU2003225730A1 (en) Substituted hydroxyethylamines
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPH0745466B2 (ja) 複素環式アミド及びその製造法
JP2000513750A (ja) ヒドラジン誘導体
WO2008038841A1 (en) Thiadiazolone derivative and use thereof
WO2008152097A1 (en) Cinnamic acid derivatives as modulators of the ep2 receptor
TW201305139A (zh) 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物
TW201323419A (zh) 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物
JP2008523071A (ja) Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
CA2413044A1 (en) Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
KR20210010443A (ko) Ox2r 화합물
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
JP2007516950A (ja) プロスタグランジンｅ２アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体
TW200303205A (en) Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
AU2005287481A1 (en) Indol derivatives as inhibitors of soluble adenylyl cyclase
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CN1759095A (zh) N,n&#39;－取代的－1,3－二氨基－2－羟基丙烷衍生物