ES2392846T3 - Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas - Google Patents
Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2392846T3 ES2392846T3 ES05715443T ES05715443T ES2392846T3 ES 2392846 T3 ES2392846 T3 ES 2392846T3 ES 05715443 T ES05715443 T ES 05715443T ES 05715443 T ES05715443 T ES 05715443T ES 2392846 T3 ES2392846 T3 ES 2392846T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxyl
- hydroxyl
- treatment
- compound
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 23
- 230000007170 pathology Effects 0.000 title claims description 10
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- -1 oxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 16
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 7
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JPLQYOHKBRYLRC-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1 JPLQYOHKBRYLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDVWBDSMDTODO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 4-amino-4-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CCC(N)=O VJDVWBDSMDTODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- LHPJANNUQBDRNT-UHFFFAOYSA-N N-(azulen-1-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical class C1=CC=CC=C2C(C=NO)=CC=C21 LHPJANNUQBDRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L disodium;4-[(z)-[tert-butyl(oxido)azaniumylidene]methyl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxyl Chemical compound O[O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-1-phenylpropylidene)hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=CC=C1 JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229950000648 pegorgotein Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 108010012938 polyethylene glycol-superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto de fórmula: en la cual: - R6 es oxilo o hidroxilo, - R1, R2, R3 y R4 son independientemente uno de otro alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y - R5 es: en la cual: - R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, 20 - R7 es igual o diferente a R6 y se selecciona entre oxilo o hidroxilo, y - n es un número entero de 2 a 14; para la preparación de una composición farmacéutica para uso veterinario o humano o de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades neurodegenerativas mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora.
Description
Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas
5 Es conocido que los radicales libres centrados en oxígeno (ROS) y los radicales libres centrados en nitrógeno (RNS) son regularmente generados durante la respiración celular y el metabolismo normal, realizando funciones fisiológicas importantes como, por ejemplo, la de los segundos mensajeros en la inducción de procedimientos celulares (Suzuki
H. J. Free Rad. Biol. Med. 22, 269-285, 1977; Clement M. V. & Pervaiz S. Free Rad. Res. 30, 247-2525, 1999).
Es conocido también que un número grande y creciente de procedimientos patológicos están asociados con un aumento en la generación de especies de radicales reactivos como el anión superóxido (O2 •-, el radical perhidroxilo (HO2 •-) el radical hidroxilo (HO•), el singletón de oxígeno (1"O2), peróxido de hidrógeno (H2O2), óxido nítrico (NO•), dióxido de nitrógeno (NO2-), peroxinitrito y otros radicales (R•) (alquil-L•, alcoxi-LO•, peroxi-LOO•, etc.).
15 Los radicales que son producidos en exceso, saturando la maquinaria antioxidante que está constituida por sistemas enzimáticos (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, catalasa, glutatión reductasa), y por sistemas no enzimáticos hidrófilos y lipófilos (ubiquinona, ubiquinol, vitamina E, vitamina C, vitamina A, glutatión reducido, ácido úrico, carotenoides, etc.) generan el ampliamente proclamado “estado de tensión oxidativa” (OSS) que es responsable de la muerte celular y el deterioro de tejidos: el ataque de radicales puede dar lugar a un aumento adicional de ROS, RNS y R•, es decir, del OSS, con la consecuente exacerbación del deterioro oxidativo inicial (Diaz
M. D. et al., New Engl. J. Med. 331, 408-416, 1997; Cerutti P. A., The Lancet 344,-862-863, 1994; Giacosa A. & Filiberti R. Eur. J. Cancer Prev. 5, 307-312, 1996; Bruce N. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90, 1915-1922, 1993; Albens L. et al. J. Neural Transm. (Suppl.) 59, 133-154, 2000; Foley M. et al. J. Neurol. (Suppl. 2) 247, Il82-94, 2000; Huang Z. et al. Can J. Neurol. Sci. (Suppl. 1) 30, S10-18, 2003; He Y. et al. J. Neurochem. 86, 1338-1345,
25 2003; Gao H. M. et al. Trends Pharmacol. Sci. 24, 395-401, 2003; Sekhon B. et al. Brain Res. 971, 1-8, 2003; Nedelykovic Z. S. et al. Postgrad. Med. J. 79, 195-198, 2003; Arbiser J. L. Nat. Med. 9, 1103-1104, 2003; véase también Medline® y Toxline®.
Además, es conocido intentar atenuar la cascada de acontecimientos que conduce al OSS mediante diversas aproximaciones terapéuticas, cada una de ellas con problemas inevitables que impiden o limitan su uso en el hombre o en animales. Los agentes quelantes que pueden catalizar, por ejemplo, reacciones redox no deseadas en las células se disocian fácilmente o pierden actividad como consecuencia de enlaces con múltiples componentes celulares (Ikeda Y et al. Neurosurgery 24, 820-824, 1989; White B. C. & Krause G. S. Ann. Emerg. Med. 22, 970979, 1993).
35 Aparte del factor limitante conectado con la saturación de enzimas (≤ número de producción) y con las especies reactivas individuales de dismutasa (O•-) en el mundo más complejo y dinámico de OSS, el uso de la enzima superóxido dismutasa plantea problemas de estabilidad (incluso cuando es incluida en liposomas) con una semivida variable entre unos pocos minutos y algunas horas según el tipo; no pasa a través de las membranas celulares e incluso menos a través de la barrera hematoencefálica y es inmunógena (aunque el uso reciente de formas de r-h-MnSOD humano recombinante parece alentador) (Mikawa S. et al. J. Neurosurg. 85, 885-891, 1996; Kontos H. A. & Wei E. P. J. Neurosurg. 64, 803-807, 1986; Chan P. H. et al. Ann. Neur. 21, 540-547, 1987); no es carente de significado que un reciente ensayo al azar y multi-centros que proporcionó el uso de superóxido dismutasa conjugada a glicol (Pegorgotein®) en traumas craneales cerrados inevitablemente no proporcionó los resultados que
45 eran de esperar (Young B. et al. JAMA 276, 538-543, 1996).
Algunas de las limitaciones relacionadas con el uso de la enzima neutra como, por ejemplo, la permeabilidad celular, con referencia particular a la barrera hematoencefálica y la administración, han sido superadas mediante el uso de compuestos orgánicos (por ejemplo, M40401® o M40403®) con un bajo peso molecular y con actividad catalítica de dismutasa, por ejemplo, respecto al superóxido (miméticos de SOD) (véanse las patentes de EE.UU Nº 5.874.421,
5.637.578 y 5.696.109; solicitudes internacionales WO 02/28390 y WO 02/058686, Samilowski W. E. et al. Nat. Med. 9, 750-755, 2003) o incluso con el uso de la parte activa aislada de la enzima (patente de EE.UU. nº 6.117.454).
Sin embargo, incluso estas estrategias pueden tener una eficacia tan solo limitada ya que reproducen la actividad de
55 la enzima natural a nivel molecular; de hecho, actúan también sobre una especie de radical único (O•-) y, por lo tanto, son completamente inactivas unas respecto a otras, ROS, RNS y R• que conducen a un OSS en su conjunto. En la actualidad, los fármacos que necesitan pasar a través de la membrana sanguínea del cerebro y que pasan a través de ella con dificultad o son incapaces de pasar a través de ella, han sido administrados mediante infusión directa en el CNS (sistema nervioso central) o mediante implante de polímero de liberación controlada, con problemas que pueden ser fácilmente imaginados (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.883.666).
Otras moléculas que han sido propuestas son los denominados “agentes depuradores de captura de espín” como, por ejemplo, azulenil-nitronas, NXY-059 y, en particular, alfa-fenil-terc-butil-nitrona (PBN) que ha dado resultados satisfactorios en diversas patologías (Rachnilewitz D. et al. Gut 35, 1181-1188, 1994; Krishna M. C. et al. J. Biol. 65 Chem. 271, 26018- 26025, 1996; Gilgun-Sherki Y. et al. Pharmacol. Rev. 54, 271- 284, 2002). Sin embargo,
nuevamente la acción está limitada a unas pocas especies de radicales ya que, aunque la acción de los radicales centrados en carbono (C•) conduce a un aducto relativamente estable, el enlace con radicales centrados en oxígeno es completamente insatisfactorio; es suficiente considerar, por ejemplo, que la semivida del aducto entre el radical hidroxilo no deseable (HO•) y PBN es de solo 40 segundos (Jansen F. G. et al. Free Rad. Biol. Med. 12, 169-173,
5 1992).
Después de la fragmentación, estos nitróxidos no persistentes dan lugar también a especies de radicales adicionales que se pueden propagar o iniciar la reacción de auto-oxidación. Además, la PBN no se une a radicales centrados en nitrógeno (RNS) (Hensley K. et al. Int. Rev. Neurobiol. 40, 299-317, 1997). Las capturas de espín que tienen mayor 10 estabilidad in vitro (Tempo. Tempo), que se pueden unir a radicales superóxido (O•-) y radicales hidroxilo (HO•), que se pueden auto-regenerar (es decir que no tienen una acción suicida como antioxidantes normales) y que pueden bloquear simultáneamente la reacción de Fenton, es decir, que pueden terminar reacciones de radicales, han sido producidas (Samuni et al. Biochemistry 30, 555-561, 1991; Samuni et al. J. Clin. Invest. 87, 1562-1530, 1991; Li H. et al. Free Rad. Biol. Med. 32 712-719, 2002; Krishna M. C. et al. J. Biol. Chem. 271, 26026-26031, 1996). Sin
15 embargo, la acción protectora de estas moléculas in vivo está limitada por su toxicidad y por su semivida que es de menos de 3 minutos (Laight D. et al. Br. J. Pharmacol. 124, 238-244, 1988).
Para superar estas dificultades, las capturas de espín, son usadas de hecho in vivo en asociación con una macromolécula polinitroxilada (albúmina de suero humano de polinitroxilo, PNA) que reduce su toxicidad, permite el
20 “reciclado” y, si la dosis usada se mantiene baja, evita efectos vasodilatadores (Kupposomi P. et al. Biochemistry 35 7051-7057, 1996; Kupposomi P. et al., Magn. Res. Med. 40, 806-811, 1998); naturalmente, dadas sus dimensiones considerables, estas macromoléculas funcionan solamente en espacios extracelulares.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden hidroxilaminas cíclicas derivadas de N-piperidina para el
25 tratamiento de enfermedades conectadas con una producción en exceso de radicales libres han sido recientemente descritas en la patente de los Estados Unidos nº 5.981.548.
Un primer aspecto de la presente invención se basa en el reconocimiento del hecho de que las hidroxilaminas cíclicas derivadas de N-piperidona que han sido descritas en la patente de EE.UU. anteriormente mencionada nº
30 5.981.548 pueden pasar a través de la barrera hematoencefálica y, por lo tanto pueden ser usadas en el tratamiento terapéutico y la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas.
Dentro del alcance de la invención, han sido identificados otros compuestos que son derivados de N-piperidina y tienen actividad farmacéutica en el tratamiento de diversas patologías indicadas con posterioridad, y para las cuales
35 no había sido propuesto hasta ahora ningún uso en el campo farmacéutico.
Con referencia a estos compuestos adicionales, la presente invención proporciona nuevos usos en terapia y profilaxis que resultan de la identificación de sus propiedades inesperadas como, en particular, una capacidad elevada de reaccionar con los diversos tipos de radicales libres, terminando las reacciones de los radicales, la
40 capacidad de pasar fácilmente a través de la doble capa de lipoproteínas de las membranas celulares (con particular referencia a la barrera hematoencefálica), una elevada capacidad para la distribución en los tejidos, haciendo posible así que se obtenga una concentración elevada de la sustancia activa en la zona del cuerpo en la que se necesita protección antioxidante y la capacidad de auto-regenerarse (antioxidantes auto-reponedores) y para evitar la reacción de Fenton en la oxidación de iones metálicos.
45 Un objeto adicional de la presente invención es preferentemente el de proporcionar nuevos usos terapéuticos con respecto a la clase de compuestos que, además de todas las ventajas anteriormente mencionadas, son no tóxicos, no inmunógenos, estables y fáciles de preparar en grandes cantidades a bajo coste.
50 Los nuevos usos terapéuticos de la invención para preparar medicamentos se definen en las reivindicaciones anejas.
En el compuesto de fórmula (I), alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y, más preferentemente, 1 a 3 átomos de carbono.
55 En el grupo de fórmula (II):
en la cual:
R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, n es un número entero, preferentemente de 6 a 10,
R7 es oxilo o hidroxilo.
Un grupo de compuestos que son preferidos y son ilustrativos de la presente invención son los compuestos de
fórmula:
en la cual: R1, R2, R3 y R4 son alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R5
es:
20 en la cual:
R1, R2, R3 y R4 son alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
n es un número entero de 2 a 10 y al menos uno de R6 y R7 es oxilo y el otro de R6 y R7 es oxilo o hidroxilo; en
25 particular, el uso de un compuesto de fórmula:
conocido como bis(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)decanodioato es particularmente preferido.
30 La expresión “alquilo de 1 a 6 átomos de carbono” indica un grupo sustituyente derivado de un hidrocarburo saturado mediante la separación de un único átomo de hidrógeno. La expresión incluye metilo, etilo, n-propilo, nbutilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo y las diversas formas isómeras de pentilo y hexilo.
35 Los compuestos derivados de N-oxilo y N-hidroxilo se pueden preparar mediante procedimientos descritos en las patentes de EE.UU. nº 4.691.105 y 5.981.548, partiendo de derivados de N-H.
En particular, los derivados de n-oxilo son obtenidos a partir del correspondiente derivado de N-H mediante reacción con ácido m-cloroperbenzoico. El derivado de N-oxilo puede ser convertido en el correspondiente derivado de N40 hidroxi mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo, con el uso de PtO2 como catalizador.
Como se indicó anteriormente, un objeto de la invención es el uso de los compuestos anteriormente mencionados para la preparación de medicamentos, composiciones farmacéuticas o veterinarias para el tratamiento (inhibición, prevención, profilaxis y terapia) de síndromes y patologías neurodegenerativos como enfermedad de Parkinson, 45 enfermedad de Alzheimer, lesiones encefálicas debido a ictus, lesiones cerebrales traumáticas, neuropatía debida a HIV, síndrome de Down, polineuropatía diabética, distrofia muscular, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington,
enfermedad priónica, disquinesia tardía, tautopatía, patologías desmielinantes y síndrome de Lou Gherig.
La invención se refiere también al uso de los compuestos mencionados para la preparación de composiciones farmacéuticas o veterinarias y medicamentos para el tratamiento terapéutico, prevención y/o profilaxis de estados
5 mortales como isquemia-reperfusión cardíaca/renal/pulmonar/hepática/intestinal, hipertensión, diabetes, cáncer y también de apoplejía, fibrosis quística, infecciones virales, toxicidad debida a fármacos y radiación (por ejemplo, radioterapia o protección de la radiación más generalmente), envejecimiento, artritis reumatoide, así como en el tratamiento de sepsis.
10 Para un uso en le campo farmacéutico o veterinario, los compuestos según la presente invención son administrados al paciente a niveles de dosis en el intervalo de 0,01 a 1 g/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 a 200 mg/kg y, más preferentemente, en un intervalo entre 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal, en una o más administraciones diarias.
15 Sin embargo, las dosificaciones específicas usadas pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente o el animal, de la gravedad de las patologías que van a ser tratadas (de la edad, sexo, dieta, método de administración y consideraciones farmacológicas como la actividad del compuesto que va a ser usado, la eficacia y el perfil farmacocinético y toxicológico del compuesto preseleccionado y cualquier combinación con otros fármacos, etc.). la determinación de la dosis óptima está entre las posibles selecciones que están abiertas para un experto en la
20 técnica.
Pueden ser usados vehículos farmacéuticamente aceptables en forma sólida o líquida para la preparación de composiciones farmacéuticas o veterinarias que comprenden al menos uno de los compuestos según la presente invención.
25 Los métodos de administración comprenden, además de la administración oral y parenteral, una administración por vías inhaladoras y dermatológicas (tópicas).
Las preparaciones sólidas incluirán, por ejemplo, polvos, comprimidos, gránulos, cápsulas, sellos y supositorios.
30 Un vehículo sólido puede estar constituido por una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o disgregantes para comprimidos; puede ser usado también un material encapsulado.
35 En los polvos, el vehículo está constituido por un sólido finamente dividido que es mezclado con al menos un compuesto activo. En los comprimidos, el ingrediente activo es mezclado con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente entre 7 y 70% en peso del ingrediente activo.
40 Los vehículos adecuados están representados principalmente por carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón de maíz, metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, ceras con bajos puntos de fusión, manteca de coco y similares.
Pueden usados comprimidos, polvos, sellos y cápsulas como formas adecuadas de dosificación para una 45 administración oral.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones adecuadas para una administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, de inyecciones intraesternales o para una administración oral, es decir, suspensiones o emulsiones adecuadas para una administración oral. Las soluciones acuosas esterilizadas del ingrediente activo y
50 las soluciones esterilizadas del ingrediente activo en disolventes que comprenden agua, etanol o propilenglicol pueden ser mencionados como ejemplos de preparaciones líquidas adecuadas para las vías de administración anteriormente mencionadas.
Las soluciones esterilizadas pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo en el sistema disolvente
55 deseado y haciendo pasar seguidamente la solución a través de un filtro de membrana con el fin de esterilizarla o, alternativamente, disolviendo el compuesto esterilizado en un disolvente previamente esterilizado, en condiciones estériles.
Las soluciones acuosas para una administración oral pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo en 60 agua y añadiendo agentes colorantes, aromáticos, estabilizantes y aglomerantes adecuados en la cantidad deseada.
Las suspensiones acuosas para un uso oral pueden ser preparadas dispersando el ingrediente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica para formulaciones
65 farmacéuticas o veterinarias.
Preferentemente, la preparación farmacéutica o veterinaria está en la forma de unidades de dosis única que contienen preferentemente de 1 a 300 mg. En esta forma, la preparación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del ingrediente activo. La unidad de dosis única puede estar constituida por una preparación envasada que contenga comprimidos, cápsulas o polvos en viales o ampollas.
5 Las composiciones farmacéuticas de la invención son preferentemente para un uso en seres humanos. Sin embargo, como son utilizables para seres humanos, pueden ser utilizables también en el campo veterinario, para animales domésticos, animales exóticos y animales de granja, incluidos mamíferos, aves, roedores, etc., más preferentemente animales como perros y gatos, así como ganado, ovejas y cerdos.
Los siguientes ejemplos pueden hacer posible que un experto en la técnica ponga en práctica la invención. Por lo tanto, serán ilustrativos de la invención y se incluyen como ejemplos. Por lo tanto, se describe el uso de la invención en un modelo de enfermedad de Parkinson, como un ejemplo de trastorno neurodegenerativo, y en un modelo de isquemia-reperfusión de miocardio, como un ejemplo de enfermedad con riesgo para la vida.
Ejemplo 1
Aunque el síndrome de Parkinson (PS) se describió por primera vez en 1817 por James Parkinson como una “parálisis agitadora” de origen desconocido (sin embargo, hay una evidencia de síndromes parkinsonianos que datan incluso de hace miles de años), su etiología es todavía bastante incierta.
Además de la edad, hay un vivo debate científico a nivel internacional sobre la función de factores genéticos y medioambientales en el origen del PS (Huang Z et al. Can. J. Neur. Sci. 30 Suppl. 1, 510-518, 2003i Daner W. et al. Proc. Natl. Acad. Scie. (USA) 99, 14524-14529, 2002; Vaughan J. R. et al. Am. Hum. Gen. 65, 111-126, 2001;
25 Thiruchelvam M. et al. Neurotoxicology 23, 621-633, 2002; Scott W. K. et al. JAMA 286, 2239-2244, 2001; Warner T.
T. & Schapira A. H. Am. Neurol. 53 Suppl. 3, 516-523, 2003). Se proporcionó un impulso considerable a la investigación en el campo medioambiental en la mitad de los años ochenta, mediante el descubrimiento de que neurotoxinas específicas como N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MTPT) pueden provocar parkinsonismo en el hombre y animales, desde entonces se ha encontrado que muchos plaguicidas reproducen el PS en modelos de animales (Betarbert R. et al. Nat. Neurosci. 3, 1301-1306, 2000; Kirbi M. L. et al, Toxicol. Sci. 61, 100-106, 2001; Yumino K. et al. J. Biochem. (Tokyo) 131, 565-570, 2002; Gao et al. J. Neurosci. 23, 6181-6187, 2003). No está carente de significado que un meta-análisis de control de los casos de los estudios disponibles sugiere la existencia de una asociación entre la exposición a plaguicidas y el PS (Priyadarshi A. et al. Neurotoxicology 21, 435-440, 2000; Priyadarshi A. et al. Environ. Res. 86, 123-127, 2001).
35 Una gran evidencia experimental demuestra que el herbicida Paraquat (que tiene una estructura química similar a la MPTP) está implicado en la patogénesis del PS; tanto la microinfusión de Paraquat en la sustancia negra del animal y el tratamiento sistémico o intraperitoneal conducen a una degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas acompañada de indicios de comportamiento y neuropatológicos de una neurotoxicidad grave no selectiva (Brooks A.
I. et al. Brain Res. 823, 1-10, 1999; Thiruchelvam M. et al. Neurotoxicology 23, 621-633, 2002; McCornack A. L. et al. Neurobiol Dis. 10, 119-127, 2002) atribuida a un exceso de radicales libres reactivos con OSS (Jannone N. et al. Neuropharmacology 30, 893-898, 1991; Klivenyi G. et al Neurobiol. Dis. 5, 253-258, 1998; Foley M. et al. J. Neurol. 247 Suppl. 2, 1182-94, 2000).
45 Por lo tanto, se seleccionó el modelo experimental de Paraquat/rata/PS como el más indicativo para comprobar la eficacia de compuestos químicos según la presente invención; de estos, se usaron dos antioxidantes denominados MP1002 y MP1001 en los ensayos:
MP1002
MP1001
55 Se mantuvieron ratas Sprague Dawley machos (210-220 g de peso) en una dieta de laboratorio estándar complementada con "Nossan Pellets" (tanto los animales como los gránulos están disponibles en la entidad Nossan Company, Milan, Italia) y fueron albergadas durante tres semanas (humedad relativa 50% ± 10%, temperatura 22ºC ± 1 y en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas, con la primera luz a las 7.30 a.m.) antes de los ensayos; los alimentos y el agua estuvieron disponibles ad libitum.
5 Antes del tratamiento, las ratas fueron anestesiadas mediante inyección intraperitoneal de 380 mg/kg de peso de hidrato de cloral; se implantó una cánula de guía de acero inoxidable (tamaño 25) unilateralmente en la sustancia negra con guiado estereotáxico y se afianzó al cráneo con material acrílico dental.
Se permitió que los animales (20 por grupo de ensayo) se recuperaran durante un período de siete días antes del
10 tratamiento; durante este período no se observó ningún cambio en la actividad motora o las posturas. Se realizaron microinfusiones por medio de una jeringuilla Hamilton de 10 μl conectada a una cánula de inyección por medio de un tubo de Teflon. Los compuestos o el vehículo (NaCl al 0,8%) fueron inyectados a un volumen total de 1 μl/minuto.
Una microinfusión de 50 μg de Paraquat en la sustancia negra (n-20 ratas) condujo a un aumento de la actividad
15 motora realizando los animales altos y desplazándose en círculos en una dirección contralateral con relación a la inyección, aproximadamente 24 minutos más tarde; todos los animales estaban muertos 24 ± 2,5 horas después de la infusión. Unos 20 animales adicionales fueron sometidos a infusión con Paraquat y veinte con Paraquat más vehículo; aproximadamente diez de los animales para cada grupo sobrevivieron 20 horas después del tratamiento y fueron usados para determinar el desarrollo de la peroxidación de lípidos en la sustancia negra.
20 Cuando el Paraquat (50 μg) fue sometido a microinfusión en la sustancia negra simultáneamente con uno μg de MP1002 o MP1001, la totalidad de los animales sobrevivió durante 24 horas adicionales y no se observaron indicios de alteraciones durante la verificación continua (véase la tabla 1). Se obtuvieron resultados similares después de una administración intraperitoneal de los antioxidantes, demostrando así la extraordinaria capacidad de MP1002 o
25 MP1001 para atravesar la barrera hematoencefálica (BBB), que es uno de los factores más limitantes de los antioxidantes convencionales (junto con su selectividad en relación con un tipo específico de radical) para fines terapéuticos en patologías neurodegenerativas.
En particular, ninguna de las ratas murió cundo: (1) fueron previamente tratadas por vía intraperitoneal con 120
30 mg/kg en peso de MP1002 o MP1001 5 minutos antes de la microinfusión de 50 μg de Paraquat (2) fueron simultáneamente tratadas mediante inyección intraperitoneal de 120 mg/kg en peso de MP1002 o MP1001 e infusionadas con 50 μg de Paraquat; y (3) fueron microinfusionadas con 50 μg de Paraquat seguido de inyección intraperitoneal de 120 mg/kg en peso de MP1002 y MP1001 5 minutos después (véase la tabla 1).
35 La peroxidación de lípidos en la sustancia negra se determino mediante la cualificación de la liberación de malonodialdehído (MDA) que fue usado como un biomarcador, por medio del reactivo ácido tiobarbitúrico-TCA-HCl, como se describe por Buege J. A. & Aust S. D. Meth. Enzymol. 52, 302-310, 1978. La tabla 1 muestra claramente el aumento de la peroxidación de lípidos en la sustancia negra en un grupo adicional de animales (aproximadamente 10) que sobrevivieron 20 horas después de la infusión con 50 μg de Paraquat o Paraquat y solución salina. El
40 tratamiento con MP1002 o MP1001 en diversas situaciones (antes, con o después de la infusión con Paraquat) redujo de forma considerable y significativa (p<0,01) la peroxidación de lípidos en la sustancia negra, indicando claramente la elevada potencia antioxidante de esos compuestos.
En estos ensayos, la administración intracerebral y la administración periférica de MP1002 o MP1001, dos tipos de
45 antioxidantes descritos en la siguiente memoria descriptiva, protegió completamente contra los efectos de comportamiento y neuropatológicos inducidos por Paraquat en ratas. Estos resultados muestran la capacidad de los compuestos según la invención para atravesar la barrera hematoencefálica fácilmente, protegiendo así las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra contra el deterioro degenerativo (por ejemplo, OSS) producido por herbicidas como Paraquat. Esto representa una aproximación útil para el tratamiento de diversas patologías
50 neurodegenerativas, que incluyen la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo 2
El modelo in vivo de lesión de miocardio debida a isquemia y reperfusión se seleccionó como el más adecuado para 55 comprobar la eficacia de los compuestos MP1002 y MP1001 según la invención.
Se mantuvieron ratas Sprague Dawley machos (220-230 g) en una dieta de laboratorio estándar complementada con “Nossan Pellets” (Nossan Company, Milan, Italia) y fueron albergadas durante tres semanas antes de los ensayos (humedad relativa 50% ± 10, temperatura 21º C ± 1 y ciclo de luz/oscuridad de 12/11 horas con la primera
60 luz a las 7.30 a.m.); los alimentos y el agua estuvieron disponibles ad libitum.
Las ratas (20 por grupo) fueron anestesiadas mediante inyección intraperitoneal de hidrato de cloral (380 mg/kg) y seguidamente fueron traqueotomizadas, entubadas y ventiladas con aire del ambiente mediante un ventilador adecuado; la temperatura corporal se mantuvo a 38ºC ± 1 y la arteria carótida derecha fue canulada y conectada a
65 un transductor de presión para verificar la presión sanguínea arterial media (MA).
La vena yugular derecha fue canulada para la administración de los compuestos, se realizó una toracotomía lateral, el corazón se puso en suspensión en un lecho pericardial temporal y se dispuso un oclusor de bucle alrededor de la arteria coronaria descendente izquierda (LAD); se permitió que los animales se estabilizaran durante 40 minutos
5 antes de la ligadura de la LAD.
La arteria coronaria fue ocluida apretando el oclusor, un procedimiento que está correlacionado con cambios electrocardiográficos y hemodinámicos (caída de la MAP) que son típicos de la isquemia de miocardio. Después de 25 minutos de isquemia de miocardio, se volvió a abrir el oclusor, permitiendo la reperfusión durante 2 horas. Se
10 comprobaron continuamente el ritmo cardíaco (HR) y la MAP.
Después de una reperfusión durante dos horas, la arteria coronaria fue nuevamente ocluida y se inyectó el colorante azul de Evans (4,5 ml a 2% p/v) en el ventrículo izquierdo por medio de la cánula en la arteria carótida derecha con el fin de discriminar entre secciones perfusionadas y no perfusionadas (AAR) en el corazón; la solución de zul de
15 Evans tiñó el micocardio pefusionado, mientras que el lecho vascular ocluido permaneció sin teñir.
Las ratas fueron seguidamente sacrificadas mediante una sobredosis de anestésico, los corazones fueron extirpados y fueron cortados en láminas (3-4 mm), la pared ventricular derecha y el área en riesgo (rosa) se extirparon y se separaron del área no isquémica (azul). El área en riesgo se cortó en pequeños trozos y se
20 incubaron con azul de p-nitro-tetrazolio (NBT) 0,48 mg/ml) durante 20 minutos a 37ºC, en presencia de enzimas deshidrogenasas intactas (miocardio vivo), el MBT formó un formazano azul oscuro mientras que el área de necrosis sin actividad de deshidrogenasa no se coloreó. Los trozos se separaron según su coloración y se pesaron para determinar el tamaño del infarto como un porcentaje del peso de AAR.
25 Se consideraron los siguientes grupos de ensayo: a) oclusión de LAD (25 minutos) y reperfusión (2 horas) más administración del vehículo (solución salina, 3 mg/kg - v - bolo más 1,8 ml/kg/h) comenzando 5 minutos después de la reperfusión y mantenida durante el período de reperfusión; b) oclusión de LAD y reperfusión más administración de MB 1002 o MP1001 (10 mg/kg de inyección en bolo) 5 minutos antes de la reperfusión, seguido de infusión de 2 mg/kg/h durante el período de reperfusión; c) operación simulada (sin oclusión de LAD) e infusión del vehículo; d)
30 operación simulada e infusión de MP1002 o MP1001 como se describió anteriormente.
El malono-dialdehído (MDA) en el tejido cardíaco como producto de peroxidación final de los lípidos de las membranas celulares se determinó también como se describió anteriormente.
35 La tabla 2 proporciona los diversos valores de MPA y HR medidos durante el transcurso de los ensayos. Los resultados hemodinámicos de base fueron similares en los diversos grupos considerados.
En los animales que recibieron operaciones simuladas (sin oclusión de LAD) la infusión del vehículo o vehículo MP1002 o MP1001 no tuvo efectos hemodinámicos sustanciales.
40 En los animales que fueron sometidos a oclusión coronaria y reperfusión, los valores medios de MAP se redujeron ligeramente durante el período de ensayo pero no hubo cambios en HR. Además, los valores medios de MAP y HR de las ratas que fueron sometidas a tratamiento de I/R (isquemia/reperfusión) y fueron tratadas con MP1002 o MP1001 no fueron significativamente diferentes del grupo de I/R tratado con el vehículo solo.
45 La infusión de MP1002 o MP1001 llevó a cabo una reducción significativa (p< 0,01) del tamaño del infarto (80% y 78%, respectivamente), en comparación con el testigo (figura 1). La operación simulada no dio lugar a ningún grado significativo de infarto. Aunque el tratamiento de I/R condujo a un aumento considerable y significativo (p< 0,01) en la peroxidación de lípidos en comparación con las ratas que fueron sometidas a operaciones simuladas (más
50 vehículo o antioxidante), el tratamiento con MP1002 o MP1001 redujo significativamente (p< 0,01) el desarrollo de peroxidación a niveles similares a los de los animales que fueron sometidos a operaciones simuladas (figura 2), proporcionando así una evidencia de la elevada potencia antioxidante de estos compuestos.
Estos ensayos muestran que el MP1002 y el MP1001 pueden reducir drásticamente el tamaño de infartos de
55 miocardio después de la oclusión y reperfusión del miocardio. Estos resultados demustran la capacidad de los compuestos de la invención para ejercer un buen efecto protector contra las lesiones de miocardio inducidas por isquemia-reperfusión.
Esto sugiere que los compuestos de la invención ofrecen una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento de 60 enfermedades con riesgo para la vida que incluyen enfermedades cardíacas isquémicas.
TABLA 1. Efectos de bis(1-oxil-2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)decanoato (MP1002) o bis(1-hidroxil-2,2,6,6tetrametil-4-piperidinil)decanoato (MP1001) sobre la latencia, duración de ataques, mortalidad y desarrollo de peroxidación de lípidos en ratas que reciben paraquat en sustancia negra
Tratamiento
(min) (min) (%) (mmol MDA x h-1 x mg prot-1)
Testigo 0 0 0 3,8±0,76 Paraquat* 25±4 270±15 100 (20/20) 14,6±1,34** Paraquat + vehículo* 25±6 266±17 100 (20/20) 13,5±1,10** Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1002a 0 4,3±0,63**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1001a 0 5,4±0,84**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1002b 0 5,2±0,75**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1001b 0 4,7±0,49**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1002c 0 4,9±0,86**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1001c 0 5,1±0,94**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1002d 0 4,1±0,39**
descargas epilépticas descargas epilépticas Sin ataques ni Sin ataques ni
Paraquat + MP1001d 0 4,8±0,57**
descargas epilépticas descargas epilépticas
En la tabla 1 cada valor representa la media ±SD (desviación típica) de veinte ensayos diferentes realizados sobre veinte ratas diferentes; a) animales que recibieron, con microinfusión simultánea en la sustancia negra, Paraquat (50 μg) y 1 μg de MP1002 o MP1001; b) animales que fueron previamente tratados por vía intraperitoneal con 120 mg/kg en peso de MP1002 o MP1001 y que, después de 5 minutos, recibieron Paraquat (50 μg) mediante microinfusión; c) animales que recibieron simultáneamente 50 μg de Paraquat mediante microinfusión y 120 mg/kg
5 en peso de MP1002 o de MP1001 mediante inyección intraperitoneal; d) animales que recibieron 50 μg de Paraquat mediante microinfusion y, 5 minutos después, 100 mg/kg en peso de MP1002 o MP1001 mediante inyección intraperitoneal. La infusión del vehículo en el mismo sitio no produjo ningún efecto en los cambios de comportamiento o en la mortalidad correlacionados con el Paraquat. La tabla proporciona también las variaciones de la peroxidación de lípidos en la sustancia negra a niveles de malonodialdehído (MDA) 24 o 20 (*) horas después del tratamiento.
10 Véase el texto siguiente para detalles y procedimientos del ensayo. ** p< 0,01 de Paraquat o Paraquat + vehículo contratestigo y Paraquat vehículo contra MP1002 o MP1001- grupos tratados (método Wilcoxon de clasificación).
TABLA 2. Efectos de los antioxidantes mp1002 y mp1001 sobre cambios de presión sanguínea arterial media 15 (map) y ritmo cardíaco (hr) en isquemia de miocardio y reperfusión (i/r) en la rata
Oclusión (min) Reperfusión (min)
15 25 15 25
MAP 128±12 126±14 118±10 112±9 105±12Simulado + vehículo
HR 425±25 429±26 426±21 431±23 429±22 MAP 125±15 123±16 120±11 110±12 105±9
Simulado + MP1002
HR 421±26 420±33 422±25 428±26 426±32 MAP 172±16 125±13 121±11 112±8 107±16
Simulado + MP1001
HR 422±33 422±26 424±48 427±27 427±23 MAP 128±10 121±12 113±10 101±12 96±9
I/R + vehículo
HR 445±34 40±31 436±27 434±28 436±26 MAP 127±14 121±14 114±10 102±11 97±9
I/R + MP1002
HR 438±30 437±32 431±24 427±29 429±25 MAP 125±9 118±12 111±13 100±10 95±8
I/R + MP1001
HR 435±25 438±31 430±28 425±28 427±26
Cada valor representa la media ± SD de al menos quince experimentos diferentes.
Los animales recibieron MP1002, MP1001 o un volumen igual de vehículo.
Véase el texto para detalles y procedimientos experimentales.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto de fórmula:en la cual:
- -
- R6 es oxilo o hidroxilo,
- -
- R1, R2, R3 y R4 son independientemente uno de otro alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
- -
- R5 es:
en la cual:- -
- R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, 20
- -
- R7 es igual o diferente a R6 y se selecciona entre oxilo o hidroxilo, y
- -
- n es un número entero de 2 a 14;
25 para la preparación de una composición farmacéutica para uso veterinario o humano o de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades neurodegenerativas mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora. - 2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1, R2 R3 y R4 son, independientemente uno de otro, un alquilo que tiene 30 de 1 a 3 átomos de carbono y R5 es:en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R7 35 es oxilo o hidroxilo y n es un número entero de 6 a 10.
- 3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto es de fórmula:en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre oxilo e hidroxilo.
- 5 4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral debida a isquemia-reperfusión, lesión cerebral traumática, neuropatía debida a HIV, síndrome de Down, polineuropatía diabética, enfermedad de Huntington y tautopatía.
- 10 5. Uso de un compuesto como se identifica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de patologías seleccionadas entre lesiones debidas a isquemia-reperfusión en el corazón, riñones, pulmones, hígado e intestino, hipertensión, diabetes, toxicidad debida a fármacos o radiación en radioterapia o protección de la radiación, envejecimiento, artritis reumatoide y para el tratamiento de sepsis, mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica
15 o inhaladora. - 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica o veterinariao medicamento está en una forma de dosificación adecuada para la administración del compuesto en cantidades de0,01 a 200 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal. 20
- 7. Un compuesto de fórmula:25 en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre oxilo e hidroxilo, para ser usado en el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITTO20040124 | 2004-03-01 | ||
| IT000124A ITTO20040124A1 (it) | 2004-03-01 | 2004-03-01 | Nuovi impieghi in terapia di derivati di n-piperidina particolarmente per il trattamento di patologie neurodegenerative |
| PCT/EP2005/001818 WO2005084677A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-02-22 | Use of n-piperidine derivatives for the treatment of neurodegenerative pathologies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2392846T3 true ES2392846T3 (es) | 2012-12-14 |
Family
ID=34917559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05715443T Expired - Lifetime ES2392846T3 (es) | 2004-03-01 | 2005-02-22 | Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8461186B2 (es) |
| EP (1) | EP1727545B1 (es) |
| JP (1) | JP2007525530A (es) |
| KR (1) | KR101244799B1 (es) |
| CN (1) | CN1946400B (es) |
| AU (1) | AU2005218739A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0507817A (es) |
| CA (1) | CA2556383C (es) |
| ES (1) | ES2392846T3 (es) |
| IT (1) | ITTO20040124A1 (es) |
| NO (1) | NO20064426L (es) |
| PL (1) | PL1727545T3 (es) |
| RU (1) | RU2377986C2 (es) |
| WO (1) | WO2005084677A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1815741B1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-07-06 | Medestea Research & Production S.p.A. | Use of n-piperidine derivative compositions for protecting biological systems |
| US20090234150A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-09-17 | Peter Carmeliet | Use of ppar-alpha agonists to treat skeletal muscle wasting disorders |
| CA2696310A1 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services, The | Method of treating disease involving myelin and/or axonal loss |
| KR101491763B1 (ko) * | 2013-12-19 | 2015-02-16 | 대한민국 | 1-(2-((4-클로로-2-메톡시-5-메칠페닐)아미노)-2-옥소에틸)-ｎ-(2-하이드록시페닐)-피페리딘-4-카복사마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 프리온 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN112126060B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-05-31 | 北京天罡助剂有限责任公司 | 一种聚合型高分子空间位阻胺及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4590231A (en) * | 1983-10-11 | 1986-05-20 | Ciba-Geigy Corporation | Polyolefin compositions stabilized against degradation using hydroxylamine derivatives |
| US4665185A (en) * | 1984-03-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing nitroxyls of sterically hindered amines |
| US4691015A (en) * | 1984-07-23 | 1987-09-01 | Ciba-Geigy Corporation | Hydroxylamines derived from hindered amines |
| US4883666A (en) * | 1987-04-29 | 1989-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders |
| US5036097A (en) * | 1989-10-17 | 1991-07-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | Phenylbutyl nitrone compositions and methods for prevention of gastric ulceration |
| CA2072934C (en) * | 1991-07-19 | 2007-08-28 | Karl William Aston | Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide |
| US5696109A (en) * | 1992-12-07 | 1997-12-09 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
| WO1995022963A1 (en) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting system, method for preparing same and its use |
| ATE174915T1 (de) * | 1994-10-31 | 1999-01-15 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidinderivate mit hoher affinität zu bindungsstellen von aminosäure-rezeptoren |
| DE69425287T2 (de) * | 1994-11-15 | 2001-03-15 | Moreno Paolini | N-hydroxypiperidine als superoxid-radikalfänger |
| US6420429B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-07-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds |
| AU1186300A (en) * | 1998-11-25 | 2000-06-13 | Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. | Drugs and reagents containing n-acyloxylated cycloalkyl compounds as the active ingredient |
| WO2002028390A1 (en) | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Pharmacia Corporation | Composition comprising a catalyst for the dismutation of superoxide and use of the composition for preventing and treating hypotension |
| EP1353655A2 (en) | 2001-01-26 | 2003-10-22 | Metaphore Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment of neurodegenerative disorders using pentaaza-macrocyclic ligand complexes |
| US20050065182A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Papazoglou Elisabeth S. | Method and compositions for chronic wound care |
| WO2005032479A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Unviversity Of Florida Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for selective inhibition of nicotine acetylcholine receptors |
-
2004
- 2004-03-01 IT IT000124A patent/ITTO20040124A1/it unknown
-
2005
- 2005-02-22 KR KR1020067020673A patent/KR101244799B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-22 US US10/589,469 patent/US8461186B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-22 ES ES05715443T patent/ES2392846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-22 CA CA2556383A patent/CA2556383C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-22 PL PL05715443T patent/PL1727545T3/pl unknown
- 2005-02-22 RU RU2006134643/15A patent/RU2377986C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-22 WO PCT/EP2005/001818 patent/WO2005084677A1/en not_active Ceased
- 2005-02-22 BR BRPI0507817-2A patent/BRPI0507817A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-22 AU AU2005218739A patent/AU2005218739A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-22 EP EP05715443A patent/EP1727545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-22 CN CN2005800066332A patent/CN1946400B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-22 JP JP2007501168A patent/JP2007525530A/ja active Pending
-
2006
- 2006-09-29 NO NO20064426A patent/NO20064426L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1946400B (zh) | 2012-05-09 |
| US8461186B2 (en) | 2013-06-11 |
| US20070191427A1 (en) | 2007-08-16 |
| KR101244799B1 (ko) | 2013-03-18 |
| NO20064426L (no) | 2006-11-29 |
| CN1946400A (zh) | 2007-04-11 |
| JP2007525530A (ja) | 2007-09-06 |
| CA2556383C (en) | 2013-05-14 |
| CA2556383A1 (en) | 2005-09-15 |
| EP1727545A1 (en) | 2006-12-06 |
| BRPI0507817A (pt) | 2007-07-10 |
| KR20060132746A (ko) | 2006-12-21 |
| WO2005084677A1 (en) | 2005-09-15 |
| ITTO20040124A1 (it) | 2004-06-01 |
| RU2006134643A (ru) | 2008-04-10 |
| RU2377986C2 (ru) | 2010-01-10 |
| EP1727545B1 (en) | 2012-08-08 |
| AU2005218739A1 (en) | 2005-09-15 |
| PL1727545T3 (pl) | 2013-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2210359T3 (es) | Composiciones para el tratamiento del dolor. | |
| ES2450423T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende propofol | |
| ES2784629T3 (es) | Composiciones farmacéuticas inyectables estables que comprenden 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y alfaxalona | |
| AU2010248776B2 (en) | Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof | |
| US9592209B2 (en) | Method of supplementing the diet and ameliorating oxidative stress | |
| EP1213026A4 (en) | BRAIN OR NERVOUS PROTECTIVE ACTIVE SUBSTANCES CONTAINING GINSENG | |
| ES2356986T3 (es) | Agentes antitumorales. | |
| US20230414470A1 (en) | Composition comprising melatonin or its derivatives with coenzyme q10 and use thereof against ageing of the skin | |
| WO2009103476A1 (en) | Antitumoral agents with a benzophenanthridine structure and formulations containing them | |
| DE69413090T2 (de) | Verwendung von 5-Amino-Phthaloylhydrazid als antihypoxisches und defensives Mittel | |
| ES2392846T3 (es) | Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas | |
| ES2952834T3 (es) | Lipoil-Glu-Ala para el tratamiento de daño neurodegenerativo producido por traumatismo craneoencefálico | |
| US12071415B2 (en) | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders | |
| EP3442557B1 (en) | A drug formulation for use in the effective control of acute and/or chronic pain | |
| ES2782898T3 (es) | Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina | |
| DK2736501T3 (en) | Intrathecal or epidural administration of 3 - [(1S, 2S) -3- (DIMETHYLAMINO) -1-ETHYL-2-METHYLPROPYL] PHENOL | |
| Tsibiribi et al. | The effects of ropivacaine at clinically relevant doses on myocardial ischemia in pigs | |
| JPH09301861A (ja) | ラジカル疾患用注射・点滴薬剤 | |
| RU2205634C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее противорвотным действием | |
| WO2003026634A1 (es) | Aminas como agentes anti-alcoholismo | |
| KR20050114061A (ko) | Ｌ-2-옥소씨아졸리딘-4-카르복실산 또는 그 염을유효성분으로 함유하는 건선 치료용 약제학적 조성물 |