ES2782898T3 - Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina - Google Patents
Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2782898T3 ES2782898T3 ES16183711T ES16183711T ES2782898T3 ES 2782898 T3 ES2782898 T3 ES 2782898T3 ES 16183711 T ES16183711 T ES 16183711T ES 16183711 T ES16183711 T ES 16183711T ES 2782898 T3 ES2782898 T3 ES 2782898T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- amount
- dose
- pharmaceutically acceptable
- days
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 61
- 229940123936 Thrombopoietin agonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 17
- SVOQIEJWJCQGDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C SVOQIEJWJCQGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 3,4-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 61
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 60
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 59
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 56
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 32
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 28
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 2
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 108700022598 Ovis aries megapoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007591 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032050 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 102000054764 human MPL Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
El compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'- bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una dosis alta del compuesto, donde la dosis alta del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg administrados durante al menos 1 día.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la invención
La presente invención, tal como se define en las reivindicaciones, se refiere a compuestos que modulan/activan el receptor de la trombopoyetina humano. Convenientemente, el método se refiere a métodos de tratamiento de la trombocitopenia mediante la administración de ácido 3'-[(2ZH1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina), (en lo sucesivo en la presente la sal de bis-(monoetanolamina) es el Compuesto A;
que es un compuesto representado por la Estructura I:
y el Compuesto B se refiere al compuesto libre de la sal correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable de este). Descripción de la técnica relacionada
La trombopoyetina (TPO), a la que también se hace referencia como ligando c-Mpl, ligando mpl, megapoyetina y factor de crecimiento y desarrollo megacariocítico, es una glucoproteína que se ha demostrado que participa en la producción de plaquetas. Véanse, p. ej., Wendling, F., et. al., Biotherapy 10(4):269-77 (1998); Kuter D.J. et al., The Oncologist, 1:98-106(1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994). TPO se ha clonado, y se han descrito su secuencia de aminoácidos y la secuencia de ADNc que la codifica. Véanse, p. ej., el documento U.S. 5.766.581; Kuter, D.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91:11104-11108 (1994); de Sauvage F.V., et al., Nature, 369: 533-538 (1994); Lok, S. et al., Nature 369:565-568 (1994); Wending, F. et al., Nature, 369: 571-574 (1994).
En ciertos casos, la actividad TPO es el resultado de la unión de TPO al receptor de TPO (denominado también MPL). El receptor de TPO se ha clonado y se ha descrito su secuencia de aminoácidos. Véase, p. ej., Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644 (1992).
En ciertos casos, los modulares de TPO pueden ser útiles en el tratamiento de diversidad de afecciones hematopoyéticas que incluyen, pero no se limitan a, la trombocitopenia. Véanse, p. ej., Baser et al. Blood 89:3118-3128 (1997); Fanucchi et al. New Engl. J. Med. 336:404-409 (1997). Por ejemplo, los pacientes que se someten a ciertas quimioterapias, que incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia y/o radioterapia para el tratamiento del cáncer, o exposición a niveles altos de radiación pueden tener niveles reducidos de plaquetas. Tratar tales pacientes con un compuesto agonista de TPO incrementa los niveles de plaquetas. En ciertos casos, los moduladores selectivos de TPO estimulan la producción de células gliales, lo cual puede derivar en la reparación de células nerviosas dañadas.
Generalmente, se produce un aumento en el recuento de plaquetas hasta un nivel terapéuticamente beneficioso en un sujeto después de un periodo de tiempo prolongado durante una pauta terapéutica. Por ejemplo, el aumento en el recuento de plaquetas hasta un nivel terapéuticamente beneficioso en un sujeto que está utilizando una dosis de mantenimiento de un modulador de TPO puede producirse después de una semana de tratamiento.
Generalmente, se considera que la cantidad de dosificación estándar para el compuesto de la invención está en consonancia con las cantidades que se dan a conocer en la Solicitud Internacional N.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha de presentación Internacional del 1 de agosto de 2007; Publicación Internacional Número WO 2008/136843 y una fecha de Publicación Internacional del 13 de noviembre de 2008, en la que la dosis más alta preparada es un comprimido de 100 mg. Sin embargo, se observó que las cantidades descritas en el documento PCT/US07/074918, específicamente una dosis de 50 mg, 75 mg y 100 mg, no alcanzaban la mejora deseada en los recuentos de plaquetas en pacientes que estaban recibiendo carboplatino/paclitaxel tal como se presentó en el Congreso Anual de 2007 de la Asociación Multinacional de Cuidados Paliativos en el Cáncer, en un póster titulado: Efficacy and safety o f eltrombopag, a novel, oral platelet growth factor on platelet counts in patients with cáncerreceiving carboplatin/paclitaxel chemotherapy - de Baranwal et al.
Sería útil proporcionar una terapia novedosa que proporcione un tratamiento más eficaz y/o mejorado utilizando el ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Una realización de esta invención proporciona, para su uso en un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita, el compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina), cuyo método comprende la administración de una dosis alta de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, donde la dosis alta del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg administrados a diario durante al menos 1 día.
Una realización de esta divulgación proporciona un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización de esta divulgación proporciona un método de tratamiento de la neutropenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización de esta divulgación proporciona un método de aumento de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización esta divulgación proporciona un método para aumentar el número de hemocitoblastos periféricos obtenidos a partir de un donante que comprende administrar a dicho donante una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
en una cantidad suficiente para aumentar el número de hemocitoblastos periféricos antes de una leucocitaféresis.
Una realización de esta divulgación se refiere a un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis alta del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización de esta divulgación proporciona un método de tratamiento de la neutrocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis alta del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización de esta divulgación proporciona un método de aumento de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende la administración de una dosis alta del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina).
Una realización esta divulgación proporciona un método para aumentar el número de hemocitoblastos periféricos obtenidos a partir de un donante que comprende administrar a dicho donante una dosis alta del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, convenientemente la sal de bis-(monoetanolamina),
en una cantidad suficiente para aumentar el número de hemocitoblastos periféricos antes de una leucocitaféresis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
A menos que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en relación con, y los procedimientos de laboratorio y técnicas de, química analítica, química orgánica sintética, y química médica y farmacéutica que se describen en la presente son los conocidos en la técnica. Los símbolos químicos estándar y las denominaciones completas representadas por tales símbolos se utilizan de forma indistinta. Por tanto, por ejemplo, se sobreentiende que los términos «hidrógeno» y «H» tienen el mismo significado. Se pueden utilizar técnicas estándar para las síntesis químicas, los análisis químicos, la preparación, formulación y suministro de fármacos, y el tratamiento de los pacientes.
El término «actividad TPO» se refiere a la actividad biológica que se sabe que es el resultado, ya sea directa o indirectamente, de la presencia de TPO. Las actividades TPO a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, la proliferación y/o diferenciación de células progenitoras para producir plaquetas; la hematopoyesis; el crecimiento y/o desarrollo de células gliales; la reparación de células nerviosas; y el alivio de la trombocitopenia.
El término «trombocitopenia» se refiere a una afección en la que la concentración de plaquetas en la sangre de un paciente es inferior a lo que se considera normal para un paciente sano. En ciertas realizaciones, la trombocitopenia es un recuento de plaquetas inferior a 450000, 400000, 350000, 300000, 250000, 200000, 150000, 140000, 130000, 120000, 110 000, 10000, 75000 o 50000 plaquetas por microlitro de sangre.
Se sobreentenderá que el término «dosis de carga», tal como se utiliza en la presente, significa una única dosis o una pauta de corta duración del Compuesto A o el Compuesto B que tiene una dosificación más alta que la dosis de mantenimiento administrada al sujeto para incrementar rápidamente el nivel de concentración sanguínea del fármaco. Convenientemente, una pauta de corta duración para su uso en la presente será: de 1 a 14 días; convenientemente de 1 a 7 días; convenientemente de 1 a 3 días; convenientemente durante tres días; convenientemente durante dos días; convenientemente durante un día. En algunas realizaciones, la «dosis de carga» puede incrementar la concentración sanguínea del fármaco hasta un nivel terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, la «dosis de carga» puede incrementar la concentración sanguínea del fármaco hasta un nivel terapéuticamente eficaz junto con una dosis de mantenimiento del fármaco. La «dosis de carga» se puede administrar una vez al día o más de una vez al día (p. ej., hasta 4 veces al día).
Se sobreentenderá que el término «dosis alta», tal como se utiliza en la presente, significa una pauta de dosificación diaria del Compuesto A o el Compuesto B que tiene una dosificación más alta que la dosis de mantenimiento administrada al sujeto para incrementar rápidamente el nivel de concentración sanguínea del fármaco cuando el sujeto está experimentando situaciones trombocitopénicas límites. Tales situaciones trombocitopénicas límites pueden ser el resultado de: el tratamiento con agentes terapéuticos, tales como antineoplásicos; enfermedades, tales como el cáncer y afecciones precancerosas; y una insuficiencia orgánica, tal como la insuficiencia hepática; y son, por ejemplo, cuando el médico adjunto considera que el sujeto corre el riesgo de sufrir una hemorragia muy grave. En algunas realizaciones, la «dosis alta» puede incrementar la concentración sanguínea del fármaco hasta un nivel terapéuticamente eficaz. La «dosis alta» se puede administrar una vez al día en una formulación de una dosificación o en formulaciones de múltiples dosificaciones más de una vez al día (p. ej., hasta 4 veces al día). Convenientemente, tal como se utiliza en la presente, una «dosis alta», tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones para su uso en la presente, es una cantidad superior a las cantidades que se dan a conocer en la Solicitud Internacional N.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha
de presentación Internacional del 1 de agosto de 2007; Publicación Internacional Número WO 2008/136843 y una fecha de Publicación Internacional del 13 de noviembre de 2008, en la que la dosis más alta preparada es un comprimido de 100 mg y no supera aproximadamente los 400 mg.
Se sobreentenderá que el término «dosis de mantenimiento», tal como se utiliza en la presente, significa una dosis que se administra en serie (por ejemplo, al menos dos veces) y que tiene como objetivo ya sea elevar lentamente los niveles de concentración sanguínea del compuesto hasta un nivel terapéuticamente eficaz o mantener ese nivel terapéuticamente eficaz. La dosis de mantenimiento se administra por lo general una vez al día y la dosis diaria de la dosis de mantenimiento es inferior a la dosis diaria total de la dosis de carga.
A menos que se defina de otro modo, en todos los protocolos de dosificación descritos en la presente, la pauta del compuesto administrado (ya sea una pauta de dosis de carga, dosis alta o dosis de mantenimiento) no tiene que empezar al inicio del tratamiento y finalizar al final del tratamiento, solamente se necesita que el número de días consecutivos en los que se administre el compuesto, o el protocolo de dosificación indicado, sucedan en algún momento durante la tanda del tratamiento.
Por el término «tratar» y derivados de este, tal como se utilizan en la presente, se entiende una terapia terapéutica. Al hacer referencia a una afección particular, tratar significa: (1) mejorar o prevenir el estado de una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (2) interferir en (a) uno o más puntos de la cascada biológica que provoca o es responsable de la afección o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la afección, (3) aliviar uno o más de los síntomas, efectos o efectos secundarios asociados con la afección o el tratamiento de esta, o (4) ralentizar la evolución de la afección o una o más de las manifestaciones biológicas de la afección. Por ende, también se contempla la terapia profiláctica. El experto apreciará que la «prevención» no es un término absoluto. En medicina, se sobreentiende que la «prevención» se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una afección o manifestación biológica de esta, o para retrasar la aparición de tal afección o manifestación biológica de esta. La terapia profiláctica es apropiada, por ejemplo, cuando se considera que un sujeto corre un riesgo alto de desarrollar trombocitopenia tal como porque el sujeto estuvo expuesto a niveles altos de radiación, por ejemplo, una exposición a niveles altos de radiación debido a un accidente nuclear.
Tal como se utiliza en la presente, el término «cantidad eficaz» y derivados de este significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o ser humano que busca, por ejemplo, un investigador o médico. Además, el término «cantidad terapéuticamente eficaz» y derivados de este significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no haya recibido tal cantidad, da como resultado un tratamiento, curación o prevención mejorados, o una mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Los expertos en la técnica preparan fácilmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención.
Se dan a conocer y reivindican el Compuesto A y el Compuesto B, junto con sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos, al ser útiles como agonistas del receptor de TPO, particularmente en el aumento de la producción de plaquetas y particularmente en el tratamiento de la trombocitopenia, en la Solicitud Internacional N.° PCT/US01/16863, que tiene una fecha de presentación Internacional del 24 de mayo de 2001; Publicación Internacional Número WO 01/89457 y una fechad de Publicación Internacional del 29 de noviembre de 2001. El Compuesto A y el Compuesto B se pueden preparar tal como se describe en la Solicitud Internacional N^ PCT/US01/16863. La sal de bis-(monoetanolamina) del Compuesto B (que es el Compuesto A) se describe en la Solicitud Internacional N^ PCT/US01/16863, se describe en la Solicitud Internacional N^ PCT/US03/16255, que tiene una fecha de presentación Internacional del 21 de mayo de 2003; Publicación Internacional Número WO 03/098992 y una fecha de Publicación Internacional del 4 de diciembre de 2003.
Cuando se hace referencia a métodos para la administración, el término «coadministrar» y derivados de este, tal como se utilizan en la presente, significa bien una administración simultánea o bien cualquier forma de administración secuencial separada del Compuesto A o Compuesto B, tal como se describen en la presente, y uno o más agentes activos adicionales, tal como se describen en la presente. Preferentemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una estrecha proximidad temporal entre sí. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma farmacéutica, p. ej., un compuesto se puede administrar por vía tópica y otro compuesto se puede administrar por vía oral.
Se sabe que TPO ejerce varios efectos que incluyen efectos antiapoptóticos/de supervivencia sobre los megacariocitos, plaquetas y hemocitoblastos, y efectos proliferativos sobre los hemocitoblastos y megacariocitos (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas actividades TPO incrementan de forma eficaz el número de células progenitoras y hemocitoblastos de modo que existen efectos sinérgicos cuando se utiliza TPO junto con otras citocinas que inducen la diferenciación.
El Compuesto A y el Compuesto B de la presente divulgación también son útiles al actuar sobre células para su supervivencia y/o proliferación junto con otros agentes que se sabe que actúan sobre células para su supervivencia y/o proliferación. Estos otros agentes o «principios activos adicionales», tal como se utilizan en la presente cuando se hace referencia a su administración con el Compuesto A o el Compuesto B incluyen, pero no se limitan a: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-01 o IL-5, o un derivado biológicamente activo de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteroferrina (Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. & Phys., Part A. Physiology., 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al. Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-112) y otras moléculas identificadas como que tienen propiedades antiapoptóticas, de supervivencia y proliferativas para hemocitoblastos, células progenitoras u otras células que expresan receptores de TPO.
Tal como se utilizan en la presente, se puede hacer referencia al Compuesto A y Compuesto B de forma colectiva como «modulador de TPO» o «moduladores de TPO».
Tal como se utilizan a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, todos los pesos, cantidades, cantidades de dosificación indicadas y similares, del Compuesto A y el Compuesto B se indican como la cantidad del ácido libre o libre de la sal. Además, se sobreentiende que los compuestos de la invención se administran por lo general en una composición farmacéutica. Los métodos de la invención incluyen específicamente la administración del Compuesto A y el Compuesto B en composiciones farmacéuticas en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones.
Pautas terapéuticas
En algunas realizaciones de la divulgación, se puede administrar una dosis de carga del modulador de TPO a un sujeto para proporcionar una cantidad terapéutica del Compuesto A o el Compuesto B en el sujeto de forma más rápida de lo que sucedería mediante dosis más pequeñas repetidas de dichos compuestos para el tratamiento de la trombocitopenia o neutropenia.
Ciertos compuestos que modulan la actividad TPO necesitan un periodo significativo de tiempo para conseguir un efecto terapéutico. Por consiguiente, la dosis de carga del modulador de TPO puede ser un múltiplo de la cantidad del compuesto seleccionado administrada al día como una dosis de mantenimiento de dicho compuesto. Además, la dosis de carga se puede administrar en incrementos de 1 a 4 veces al día. Por ejemplo, la dosis de carga total puede ser de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 8 veces la cantidad del compuesto seleccionado administrada al día como una dosis de mantenimiento de dicho compuesto. La dosis de carga del Compuesto A o Compuesto B se puede administrar una vez al día o se puede dividir en porciones más pequeñas y administrar de 2 a aproximadamente 4 veces al día. Convenientemente, la dosis de carga se puede administrar en una cantidad que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg administrados de 2 a 4 veces en un día durante de aproximadamente 1 a 7 días, o en una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de aproximadamente 1 a 7 días.
La cantidad del Compuesto A o Compuesto B administrada en una dosis de carga individual que se da a conocer a efectos de referencia puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, en algunas realizaciones, la dosis de carga se puede administrar más de una vez al día. Convenientemente, la cantidad del Compuesto A o Compuesto B administrada en una dosis de carga individual puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg. Por ejemplo, una dosis de carga individual puede ser 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg del modulador de TPO.
La dosis de mantenimiento del Compuesto A, Compuesto B o sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto B administrada, que se da a conocer a efectos de referencia, es una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día durante al menos dos días, convenientemente durante al menos 5 días, convenientemente durante al menos 7 días, convenientemente durante al menos 14 días.
Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un método para incrementar los recuentos sanguíneos de plaquetas en un sujeto que comprende administrar una dosis de carga del Compuesto A o Compuesto B seguida de una pauta de dosis de mantenimiento. En algunas realizaciones, los recuentos sanguíneos de plaquetas pueden aumentar de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 40% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 50% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 60% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 80% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 60% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 80% con respecto al valor inicial, de aproximadamente un 80% a aproximadamente un 100% con respecto al valor inicial o de aproximadamente un 100% a aproximadamente un 150% con respecto al valor inicial sobre la base de la administración de la pauta de dosis de carga. Por ejemplo, los recuentos sanguíneos de plaquetas pueden incrementar de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 150% con respecto a una lectura de los recuentos sanguíneos de plaquetas en el sujeto antes del tratamiento de una pauta de dosis de carga con el Compuesto A o Compuesto B.
Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un método de aumento de los recuentos sanguíneos de plaquetas en un sujeto que comprende administrar una dosis de carga del Compuesto A o Compuesto B seguida de una dosis de mantenimiento del Compuesto A o Compuesto B, respectivamente. En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de dosis de mantenimiento del Compuesto A o Compuesto B puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg administrados al día.
En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg al día y la cantidad de dosis de carga puede ser de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg al día. Por ejemplo, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg al día y la cantidad de dosis de carga puede ser de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg al día. Convenientemente, la cantidad de dosis de mantenimiento puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg y la cantidad de dosis de carga puede ser de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg al día.
Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un método de tratamiento de la neutropenia en un sujeto que comprende administrar una dosis de carga del Compuesto A o Compuesto B seguida de una dosis de mantenimiento del Compuesto A, Compuesto B o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto B, respectivamente. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis de mantenimiento del Compuesto A o Compuesto B puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg administrados al día.
En algunas realizaciones de la divulgación, se puede alcanzar una concentración en el plasma sanguíneo en estado de equilibrio en menos de 24 h tras la administración de una única dosis de un modulador de TPO. Por ejemplo, se puede alcanzar la concentración en el plasma sanguíneo en estado de equilibrio mediante la administración del modulador de TPO en una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 450 mg y de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg.
En algunas realizaciones de la divulgación, se puede lograr una concentración en el plasma sanguíneo en estado de equilibrio de un modulador de TPO en un sujeto utilizando una dosis de carga de un modulador de TPO y una dosis de mantenimiento posterior del modulador de TPO. En algunas realizaciones de la divulgación, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al día puede ser de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 50% de la dosis de carga. Convenientemente, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al día puede ser de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 50% de la dosis de carga. Convenientemente, la cantidad de la dosis de mantenimiento administrada al sujeto al día puede ser de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 50% de la dosis de carga.
En algunas realizaciones de la divulgación, una pauta terapéutica que incluye una dosis de carga de un modulador de TPO puede incrementar el recuento sanguíneo de plaquetas en un sujeto más rápido que una pauta terapéutica sin una dosis de carga. Por ejemplo, la dosis de carga del modulador de TPO se puede administrar al sujeto el día uno de la pauta terapéutica seguida de la administración de una dosis de mantenimiento durante el resto de la pauta terapéutica. En cambio, una pauta terapéutica puede tener una dosis de mantenimiento de un modulador de TPO administrada al sujeto el día uno y que continúe a lo largo del resto de la pauta terapéutica. La pauta terapéutica con la dosis de carga del modulador de TPO puede incrementar el recuento sanguíneo de plaquetas más rápido que la pauta terapéutica sin la dosis de carga. En una realización típica, la dosis de carga del modulador de TPO puede ser de aproximadamente 2 veces a aproximadamente 6 veces la cantidad del modulador de TPO administrada en la dosis de mantenimiento. Por ejemplo, si la dosis de carga es 200 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede variar de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg del modulador de TPO, si la dosis de carga es 300 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede variar de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg del modulador de TPO, si la dosis de carga es 600 mg del modulador de TPO entonces la dosis de mantenimiento puede variar de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg del modulador de TPO.
En algunas realizaciones de la divulgación, la dosis de carga del modulador de TPO se puede administrar al sujeto de 1 a 4 veces en un periodo de 24 horas, una vez cada 24 horas, de 1 a 4 veces en un periodo de 24 horas durante de 1 a 14 días, convenientemente de 1 a 7 días, seguida de una dosis de mantenimiento una vez al día durante la tanda de tratamiento. Convenientemente, el modulador de TPO se administra una vez cada 24 horas en una cantidad que puede variar dentro del intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg.
El modulador de TPO puede ser un múltiplo de la cantidad del compuesto seleccionado administrada al día como una dosis de mantenimiento de dicho compuesto.
En sujetos que experimentan situaciones trombocitopénicas límites; se puede administrar una dosis alta tal como se define en una reivindicación del Compuesto A o Compuesto B para incrementar rápidamente la concentración sanguínea del fármaco hasta un nivel terapéuticamente eficaz. Por consiguiente, una dosis alta del Compuesto A o Compuesto B se puede administrar durante al menos 35 días, convenientemente durante al menos 21 días, convenientemente durante al
menos 14 días, convenientemente durante al menos 10 días, convenientemente durante al menos 5 días, convenientemente durante al menos 2 días, convenientemente durante al menos 1 día; convenientemente durante de 1 a 21 días.
La cantidad del Compuesto A o Compuesto B administrada como una dosis alta de acuerdo con la presente invención será una cantidad seleccionda de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg; convenientemente, la cantidad se seleccionará de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 375 mg; convenientemente, la cantidad se seleccionará de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 350 mg; convenientemente, la cantidad se seleccionará de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300mg; convenientemente, la cantidad será 125 mg; convenientemente, la cantidad será 150 mg; convenientemente, la cantidad será 175 mg; convenientemente, la cantidad será 200 mg; convenientemente, la cantidad será 225 mg; convenientemente, la cantidad será 250 mg; convenientemente, la cantidad será 275 mg; convenientemente, la cantidad será 300 mg; convenientemente, la cantidad será 325 mg; convenientemente, la cantidad será 350 mg; convenientemente, la cantidad será 375 mg; convenientemente, la cantidad será 400 mg;. Por consiguiente, la cantidad del Compuesto A o Compuesto B administrada como parte de una dosis alta de la presente invención será una cantidad selecciona de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg. Por ejemplo, la cantidad del Compuesto A o Compuesto B administrada como parte de una dosis alta de acuerdo con la presente invención se selecciona convenientemente de 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg y 400 mg. Convenientemente, la cantidad seleccionada del Compuesto A o Compuesto B se administra una vez al día, en uno o más comprimidos.
Los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente la eficacia de la presente divulgación comparando el protocolo de dosificación reivindicado con un protocolo de mantenimiento, con una cantidad de dosificación estándar o con un protocolo de placebo en, por ejemplo, un ensayo clínico. Un ejemplo de un ensayo de este tipo se describe en un resumen presentado en el congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) en junio de 2010 (tales resúmenes eran de acceso público al menos a fecha del 26 de mayo de 2010). El resumen se titula: «An open-label, dose-ranging study to assess the safety, efficacy, and pharmacokinetics of eltrombopag in treating thrombocytopenia in patients with advanced sarcomas receiving doxorubicin and ifosfamide» de Chawla et al. Incluir un protocolo de dosis alta o un protocolo de dosis de carga antes de un protocolo de mantenimiento es útil, por ejemplo, cuando el sujeto ha experimentado o se espera que experimente una disminución drástica en el nivel o recuento de plaquetas tal como cuando el sujeto ha estado expuesto a niveles altos de radiación.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención se administran generalmente como composiciones o preparados farmacéuticos de sobra conocidos por los expertos en la técnica tales como los descritos en la Solicitud Internacional N.° PCT/US07/074918, que tiene una fecha de presentación Internacional del 1 de agosto de 2007; Publicación Internacional Número WO 2008/136843 y una fecha de Publicación Internacional del 13 de noviembre de 2008.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene el Compuesto A o el Compuesto B y un portador farmacéuticamente aceptable, donde la cantidad de compuesto se selecciona de: de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg; convenientemente, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 375 mg; convenientemente, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 350 mg; convenientemente, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg; convenientemente, 125 mg; convenientemente, 150 mg; convenientemente, 175 mg; convenientemente, 200 mg; convenientemente, 225 mg; convenientemente, 250 mg; convenientemente, 275 mg; convenientemente, 300 mg; convenientemente, 325 mg; convenientemente, 350 mg; convenientemente, 375 mg; convenientemente, 400 mg.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas de los compuestos y las combinaciones inventados en la presente que se vayan a administrar, y estas variarán con los compuestos particulares o combinación que se use, la concentración del preparado, el modo de administración y el avance del estado patológico. Otros factores que dependen del paciente particular que se esté tratando, incluidos la edad, el peso, la dieta del paciente y el momento de la administración, harán que sea necesario ajustar las dosificaciones.
El método de esta invención de tratamiento de la trombocitopenia en los seres humanos comprende la administración in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de TPO de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente invención.
El método de esta divulgación de tratamiento de la neutropenia en los seres humanos comprende la administración in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de TPO de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente divulgación.
El método de esta divulgación de aumento del número de hemocitoblastos periféricos obtenidos a partir de un donante comprende la administración in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de TPO de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente divulgación.
El método de esta divulgación de aumento de la producción de plaquetas en los seres humanos comprende la
administración in vivo a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de TPO de
acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente divulgación.
La divulgación también contempla el uso de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente invención de un
modulador de TPO en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la trombocitopenia en los seres
humanos.
La invención también contempla el uso de un modulador de TPO en la fabricación de un medicamento para su uso en
terapia tal como se reivindica.
La divulgación también contempla una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con un protocolo de dosificación
de la presente invención en el tratamiento de la trombocitopenia que comprende un modulador de TPO y un portador
farmacéuticamente aceptable.
La divulgación también contempla el uso de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente invención de un
modulador de TPO en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la trombocitopenia.
La divulgación también contempla el uso de acuerdo con un protocolo de dosificación de la presente invención de un
modulador de TPO en la fabricación de un medicamento o combinación para su uso en terapia.
La divulgación también contempla una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con un protocolo de dosificación
de la presente invención, en el tratamiento de la trombocitopenia que comprende un modulador de TPO y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, la presente divulgación o donde se mencione la invención contempla las siguientes realizaciones:
R1: Un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una
dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de carga del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg administrados de 2 a 4 veces en un día durante de 1 a 14 días, o
es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante
de 1 a 14 días,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg al día durante al menos dos días más.
R2: El método de R1, donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
R3: El método de R2, donde la dosis de carga para el compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg
a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 7 días.
R4: El método de R3, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadam R5: El método de R3, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadam R6: El método de R3, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadam R7: Un método de tratamiento de la neutropenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una dosis
de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de carga del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg administrados de 2 a 4 veces en un día durante de 1 a 14 días, o
es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante
de 1 a 14 días,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg al día durante al menos dos días más.
R8: El método de R7, donde el compuesto es ácido 3'-[(2ZH1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
R9: El método de R8, donde la dosis de carga para el compuesto es o es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 7 días.
R10: El método de R9, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 50 mg. R11: El método de R9, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 75 mg. R12: El método de R9, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 150 mg. R13: Un método de aumento de la producción de plaquetas en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de carga del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg administrados de 2 a 4 veces en un día durante de 1 a 14 días, o es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 14 días,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg al día durante al menos dos días más.
R14: El método de R13, donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
R15: El método de R14, donde la dosis de carga para el compuesto es o es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 7 días.
R16: El método de R15, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 50 mg. R17: El método de R15, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 75 mg. R18: El método de R15, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 150 mg. R19: El método de la R14, donde la producción de plaquetas se incrementa antes de una trombocitaféresis, donación de sangre o donación de plaquetas.
R20: Un método para aumentar el número de hemocitoblastos periféricos obtenidos a partir de un donante que comprende administrar una dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, antes de una leucocitaféresis,
donde la dosis de carga del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg administrados de 2 a 4 veces en un día durante de 1 a 14 días, o es una cantidad que varía de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 14 días,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg al día durante al menos dos días más.
R21: El método de R20 que comprende además coadministrar un agente movilizador de células hematopoyéticas seleccionado del grupo que consiste en: un factor estimulador de colonias, agonista de receptores de citocinas, citocina, quimiocina o interleucina, antagonistas de las moléculas de adhesión o anticuerpos.
R22: El método de R21, donde el agente movilizador se selecciona del grupo que consiste en G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta, IL-8, citoxano, inhibidores de VLA-4, SCF, ligando FLT3 o un derivado biológicamente activo de G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta e IL-8.
R23: Un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una
dosis de carga del compuesto ácido 3'-[(2ZH1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad menor que
la dosis de carga y se administra durante al menos dos días.
R24: El método de R23, donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
R25: El método de R24, donde la dosis de carga para el compuesto es o es una cantidad que varía de aproximadamente
200 mg a aproximadamente 600 mg administrados una vez al día durante de 1 a 7 días.
R26: El método de R25, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 75 mg. R27: El método de R25, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 100 mg. R28: El método de R25, donde la dosis de mantenimiento del compuesto es una cantidad de aproximadamente 150 mg. R29: Un método de tratamiento de la neutropenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una dosis
de carga del compuesto ácido 3'-[(2ZH1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
seguida de la administración de una dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis de mantenimiento del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad menor que
la dosis de carga y se administra durante al menos dos días.
R30 (de acuerdo con la invención): Un método de tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita
que comprende administrar una dosis alta del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
donde la dosis alta del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de
aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg administrados durante al menos 21 días.
R31 (de acuerdo con la invención): El método de R30, donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
R32 (de acuerdo con la invención): El método de R31, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de
aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante de 1 a 21 días.
R33 (de acuerdo con la invención): El método de R31, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de
aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 5 días.
R34 (de acuerdo con la invención): El método de R31, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de
aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 10 días.
R35 (de acuerdo con la invención): El método de R31, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de
aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 14 días.
R36 (de acuerdo con la invención): El método de R31, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de
aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 21 días.
R37 (de acuerdo con la invención): Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 125 mg a
aproximadamente 400 mg del compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina) y un portador farmacéutico.
R38 (de acuerdo con la invención): Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 125 mg a
aproximadamente 300 mg del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina) y un portador farmacéutico.
Datos experimentales
Ejemplo 1 - Composición en cápsula
Una forma farmacéutica oral para administrar un compuesto de la presente invención se produce rellenando una cápsula de gelatina dura de dos partes estándar con los ingredientes en las proporciones que se muestran en la Tabla I, a continuación.
Tabla I
INGREDIENTES CANTIDADES
Ácido 3'-{W-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4- 125 mg
ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico
Manitol 155 mg
Talco 16 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Ejemplo 2 - Composición parenteral inyectable
Una forma inyectable para administrar un compuesto de la presente invención se produce agitando un 1,5% en peso de ácido 3'-{W-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4-ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico bis-(monoetanolamina),
en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Ejemplo 3 - Composición en comprimido
La sacarosa, celulosa microcristalina y un agonista de TPO no peptídico, tal como se muestran en la Tabla II a continuación, se mezclan y se granulan en las proporciones mostradas con una disolución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se criban, se secan, se mezclan con el almidón, talco y ácido esteárico, a continuación se criban y se comprimen en forma de un comprimido.
Tabla II
INGREDIENTES CANTIDADES
Ácido 3'-{W-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-dihidropirazol-4- 200 mg
ilideno]hidrazino}-2'-hidroxibifenil-3-carboxílico bis-(monoetanolamina)
Celulosa microcristalina 200 mg
sacarosa 40 mg
almidón 20 mg
talco 10 mg
ácido esteárico 5 mg
Claims (10)
1. El compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la trombocitopenia en un ser humano que lo necesita que comprende administrar una dosis alta del compuesto,
donde la dosis alta del compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de este, es una cantidad que varía de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg administrados durante al menos 1 día.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante de 1 a 21 días.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 5 días.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 10 días.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 14 días.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde la dosis alta del compuesto es una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg administrados una vez al día durante al menos 21 días.
8. Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 400 mg del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéutico.
9. Un fármaco de acuerdo con la reivindicación 8 donde el compuesto es ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1, 1 '-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina).
10. Una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto ácido 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4-ilideno]hidrazino]-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico bis-(monoetanolamina) y un portador farmacéutico.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18214809P | 2009-05-29 | 2009-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2782898T3 true ES2782898T3 (es) | 2020-09-16 |
Family
ID=43223061
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10781176.2T Active ES2605593T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-27 | Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina |
| ES16183711T Active ES2782898T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-27 | Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10781176.2T Active ES2605593T3 (es) | 2009-05-29 | 2010-05-27 | Métodos de administración de compuestos agonistas de trombopoyetina |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8609693B2 (es) |
| EP (2) | EP2434894B1 (es) |
| JP (3) | JP2012528184A (es) |
| KR (1) | KR20120015355A (es) |
| CN (2) | CN104173337A (es) |
| AU (1) | AU2010254046C1 (es) |
| BR (1) | BRPI1014548A2 (es) |
| CA (1) | CA2763768A1 (es) |
| DK (1) | DK3127427T3 (es) |
| EA (2) | EA201690401A1 (es) |
| ES (2) | ES2605593T3 (es) |
| HU (1) | HUE049075T2 (es) |
| IL (1) | IL216365A (es) |
| MX (1) | MX2011012668A (es) |
| PL (2) | PL2434894T3 (es) |
| PT (2) | PT3127427T (es) |
| SG (1) | SG176088A1 (es) |
| SI (1) | SI3127427T1 (es) |
| WO (1) | WO2010138656A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201108374B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010045310A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Method of treating thrombocytopenia |
| MX2011012668A (es) | 2009-05-29 | 2011-12-16 | Glaxosmithkline Llc | Metodos de administracion de compuestos agonistas de trombopoyetina. |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE193350C (es) | ||||
| US851444A (en) | 1905-11-13 | 1907-04-23 | Agfa Ag | Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same. |
| GB779880A (en) | 1953-02-27 | 1957-07-24 | Ciba Ltd | Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them |
| US2809963A (en) | 1954-10-26 | 1957-10-15 | Ciba Ltd | Azo-dyestuffs |
| DE1046220B (de) | 1956-04-21 | 1958-12-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen |
| GB826207A (en) | 1956-07-23 | 1959-12-31 | Bayer Ag | ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds |
| US2950273A (en) | 1956-11-20 | 1960-08-23 | Agfa Ag | Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds |
| US3366619A (en) | 1965-04-09 | 1968-01-30 | Interchem Corp | Disazo pyrazolone pigments |
| US4435417A (en) | 1981-02-20 | 1984-03-06 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles |
| ES523609A0 (es) | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| FR2559483B1 (fr) | 1984-02-10 | 1986-12-05 | Sandoz Sa | Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants |
| US4582831A (en) | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| FI91869C (fi) | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| US4880788A (en) | 1987-10-30 | 1989-11-14 | Baylor College Of Medicine | Method for preventing and treating thrombosis |
| WO1993017681A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| IL109570A0 (en) | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| EP0638617A1 (de) | 1993-08-13 | 1995-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Pigmentsalze |
| EP0854052B1 (en) | 1993-12-28 | 2000-03-22 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Thermal-transfer recording sheet using a specific dye |
| US5482546A (en) | 1994-03-30 | 1996-01-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink |
| CN1229385C (zh) | 1994-03-31 | 2005-11-30 | 安姆根有限公司 | 刺激巨核细胞生长和分化的组合物及方法 |
| US5760038A (en) | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5746821A (en) | 1995-02-13 | 1998-05-05 | Engelhard Corporation | Pigment compositions |
| TR199701526T1 (xx) | 1995-06-07 | 1998-03-21 | Glaxo Group Limited | Bir trombopoietin resept�r�ne ba�lanan peptitler ve bile�ikler. |
| US5622818A (en) | 1995-11-29 | 1997-04-22 | Eastman Kodak Company | Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers |
| US5669967A (en) | 1996-05-30 | 1997-09-23 | Engelhard Corporation | Pigment compositions |
| US5932546A (en) | 1996-10-04 | 1999-08-03 | Glaxo Wellcome Inc. | Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor |
| SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB9715830D0 (en) | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Basf Ag | Reactive dyes containing piperazine |
| AU9265698A (en) | 1997-09-02 | 1999-03-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia |
| GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE69837279T2 (de) | 1997-10-31 | 2007-11-15 | Smithkline Beecham Corp. | Neue metall-komplexe |
| DE19851389A1 (de) | 1998-11-07 | 2000-05-11 | Dystar Textilfarben Gmbh & Co | Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung |
| GC0000177A (en) | 1998-12-17 | 2006-03-29 | Smithkline Beecham | Thrombopoietin mimetics |
| CO5210907A1 (es) | 1999-05-12 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones |
| KR20020069183A (ko) | 1999-07-26 | 2002-08-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물 |
| EP1213965B1 (en) | 1999-09-10 | 2006-01-18 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| ATE350044T1 (de) | 1999-09-24 | 2007-01-15 | Smithkline Beecham Corp | Thrombopoietinmimetika |
| WO2001034585A1 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics |
| EP1104674A1 (de) | 1999-11-10 | 2001-06-06 | Curacyte AG | O,o'-Dihydroxyazofarbstoffe als Bestandteile von Arzneimitteln mit TPO-Agonistischer oder -Synergetischer Wirkung |
| TWI284639B (en) | 2000-01-24 | 2007-08-01 | Shionogi & Co | A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect |
| HUP0001417A2 (hu) | 2000-04-07 | 2002-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US6436915B1 (en) | 2000-04-07 | 2002-08-20 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
| US6214813B1 (en) | 2000-04-07 | 2001-04-10 | Kinetek Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds |
| CY2010012I2 (el) * | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
| WO2002049413A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| EP1351979B1 (en) | 2000-12-21 | 2008-01-16 | Smithkline Beecham Corporation | Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists |
| KR20040025891A (ko) | 2001-01-26 | 2004-03-26 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 트롬보포이에틴 수용체 효현작용을 갖는 할로겐 화합물 |
| WO2002059099A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclic compounds having thrombopoietin receptor agonism |
| WO2002085343A1 (en) | 2001-03-01 | 2002-10-31 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| JP3927001B2 (ja) | 2001-06-15 | 2007-06-06 | 三菱化学株式会社 | 色素セット、インクセット並びに記録方法 |
| RU2332996C2 (ru) | 2001-11-30 | 2008-09-10 | КьюЭлТи Инк. | Производные гидразонпиразола и их применение в качестве лекарственного средства |
| WO2003074550A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Pin1-modulating compounds and methods of use thereof |
| TWI280128B (en) | 2002-05-22 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
| AU2003248630A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Thrombopoietin mimetics |
| WO2004029049A1 (ja) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩 |
| EP1581527A4 (en) | 2002-12-13 | 2006-11-22 | Smithkline Beecham Corp | MIMETICS OF THROMBOPOIETINE |
| EP2387998A1 (en) | 2003-04-29 | 2011-11-23 | Glaxosmithkline LLC | Methods for treating degenerative diseases/injuries |
| TW200526638A (en) | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| WO2007028106A2 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Centocor, Inc. | Host cell lines for production of antibody constant region with enhanced effector function |
| JP2009521472A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | 心肺手術の合併症の予防としてのトロンビンレセプターアンタゴニスト |
| WO2008073864A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel combinations |
| UY30915A1 (es) | 2007-02-16 | 2008-09-02 | Smithkline Beecham Corp | Método de tratamiento de canceres |
| ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| WO2009151862A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
| WO2010045310A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Method of treating thrombocytopenia |
| EP2427053A4 (en) | 2009-05-07 | 2012-12-05 | Glaxosmithkline Llc | METHOD FOR TREATING THROMBOCYTOPENIA |
| MX2011012668A (es) | 2009-05-29 | 2011-12-16 | Glaxosmithkline Llc | Metodos de administracion de compuestos agonistas de trombopoyetina. |
| CN111399357A (zh) | 2015-04-11 | 2020-07-10 | 安田斯研究所有限公司 | 影像识别方法及记录媒介 |
-
2010
- 2010-05-27 MX MX2011012668A patent/MX2011012668A/es active IP Right Grant
- 2010-05-27 CA CA2763768A patent/CA2763768A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-27 EP EP10781176.2A patent/EP2434894B1/en active Active
- 2010-05-27 EA EA201690401A patent/EA201690401A1/ru unknown
- 2010-05-27 JP JP2012513237A patent/JP2012528184A/ja not_active Withdrawn
- 2010-05-27 SI SI201031994T patent/SI3127427T1/sl unknown
- 2010-05-27 AU AU2010254046A patent/AU2010254046C1/en not_active Ceased
- 2010-05-27 BR BRPI1014548-6A patent/BRPI1014548A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-05-27 SG SG2011084191A patent/SG176088A1/en unknown
- 2010-05-27 PT PT161837117T patent/PT3127427T/pt unknown
- 2010-05-27 CN CN201410340066.5A patent/CN104173337A/zh active Pending
- 2010-05-27 ES ES10781176.2T patent/ES2605593T3/es active Active
- 2010-05-27 PT PT107811762T patent/PT2434894T/pt unknown
- 2010-05-27 EP EP16183711.7A patent/EP3127427B1/en not_active Revoked
- 2010-05-27 ES ES16183711T patent/ES2782898T3/es active Active
- 2010-05-27 PL PL10781176T patent/PL2434894T3/pl unknown
- 2010-05-27 EA EA201171462A patent/EA024557B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-27 WO PCT/US2010/036294 patent/WO2010138656A1/en not_active Ceased
- 2010-05-27 PL PL16183711T patent/PL3127427T3/pl unknown
- 2010-05-27 CN CN2010800335467A patent/CN102458120A/zh active Pending
- 2010-05-27 DK DK16183711.7T patent/DK3127427T3/da active
- 2010-05-27 HU HUE16183711A patent/HUE049075T2/hu unknown
- 2010-05-27 KR KR1020117031236A patent/KR20120015355A/ko not_active Ceased
- 2010-05-27 US US13/321,577 patent/US8609693B2/en active Active
-
2011
- 2011-11-14 IL IL216365A patent/IL216365A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 ZA ZA2011/08374A patent/ZA201108374B/en unknown
-
2015
- 2015-08-10 JP JP2015158039A patent/JP2016020360A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-07-06 JP JP2017132914A patent/JP2017226668A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2356547C2 (ru) | Способы лечения рака с использованием ингибиторов hdac | |
| US11446266B2 (en) | Combination composition | |
| ES2689760T3 (es) | Combinación de bortezomib con afuresertib y uso de la misma en el tratamiento de cáncer | |
| JP2010526101A5 (es) | ||
| JPS62185017A (ja) | 変形性関節症および関連した病気の治療のためのｎ−アセチルグルコサミンの使用 | |
| KR101628448B1 (ko) | 암 치료에 사용하기 위한 베무라페닙 및 인터페론을 포함하는 병용 요법 | |
| ES2782898T3 (es) | Métodos de administración de compuestos agonistas de la trombopoyetina | |
| BR112020007817A2 (pt) | método de uso e composições contendo dulaglutido | |
| US20130171141A1 (en) | Combination of hdac inhibitors with thrombocytopenia drugs | |
| ES2199817T3 (es) | Preparacion combinada para tratar la malaria. | |
| ES2975274T3 (es) | Combinación de un inhibidor de MCL-1 y un compuesto de taxano, sus usos y composiciones farmacéuticas | |
| ES2761311T3 (es) | Tratamiento terapéutico | |
| CN111407748B (zh) | 酪醇在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用 | |
| JP2012526137A (ja) | 血小板減少症を治療する方法 | |
| CN101181232B (zh) | 一种治疗实体肿瘤的马赛替尼缓释植入剂 | |
| KR102273445B1 (ko) | 셀레질린을 유효성분으로 포함하는 급성 골수성 백혈병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN100444836C (zh) | 含有丹参素钠的注射组合物 | |
| ES2930009T3 (es) | Métodos para el cáncer e inmunoterapia con análogos de glutamina, comprendiendo deoxinivalenol DON incluido | |
| WO2021196335A1 (zh) | Pyr3的用途 | |
| HK1193771A (en) | Therapeutic treatment | |
| HK1193771B (en) | Therapeutic treatment |