ES2394274T3 - Análogos marcados de halobenzamidas como radiofármacos - Google Patents

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Jean-Michel Chezal
Oliver Chavignon
Jean-Claude Teulade
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Universite Clermont Auvergne
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): en la que R1 representa un radionúclido, Ar es un grupo heteroarílico, m es un número entero que varía de 2 a 4, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), en el que el grupo heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno, o un núcleo aromático bi- o tricíclico que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno o que comprende un átomo de azufre, presentando al menos uno de los anillos 6 miembros anulares, presentando el otro anillo o anillos condensados 5 ó 6 miembros anulares, siendo posible que dicho grupo heteroarílico esté monosustituido por: - un átomo de halógeno opcionalmente marcado, - un grupo alcoxi (C1-C4), - un grupo alquilo (C1-C4), - un grupo oxo, o - un grupo anilino, el cual puede estar en sí mismo sustituido por entre 1 y 3 grupos, que se pueden seleccionar de entre un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo NHRe, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un 20 grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo; y en la que R1 está enlazado con el núcleo aromático como tal, o, cuando el sustituyente del núcleo aromático es un grupo anilino, R1 puede estar enlazado con el grupo fenilo del grupo anilino, y en la que Ar se selecciona de entre un grupo piridilo, fenazinilo, naftiridinilo, indolilo, imidazopiridilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinolonilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, benzotienilo, acridinilo o acridonilo, siendo posible que dicho grupo esté monosustituido por un grupo metilo, un grupo metoxi o un átomo de halógeno opcionalmente marcado, y un grupo acridinilo sustituido por un grupo anilino el cual puede estar en sí mismo sustituido por entre 1 y 3 grupos que se pueden seleccionar de entre un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo NHRc, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un 30 grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido por un grupo oxo, y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, para su uso en una composición radiofarmacéutica en el diagnóstico y/o el tratamiento del melanoma.

Description

Análogos marcados de halobenzamidas como radiofármacos.
La presente invención se refiere al uso de análogos aromáticos y heteroaromáticos de halobenzamidas marcados con un isótopo radioactivo adecuado como radiofármaco para el diagnóstico médico por imágenes positrónicas y gamma escintigráficas, o para el tratamiento radioterapéutico interno de melanoma, y también a algunos nuevos análogos aromáticos y heteroaromáticos de halobenzamidas.
El melanoma es uno de los tumores de piel más peligrosos, con una incidencia lenta pero firmemente creciente. Específicamente, la incidencia actual de melanoma cutáneo está próxima a 10000 nuevos casos diagnosticados poraño en Francia. Éste es un cáncer altamente invasivo, cuyo desarrollo es rápidamente mortal en la fase metastásica. La supervivencia de 5 años no supera el 14%, excepto en el caso en el que el grosor del tumor es menor que 0,76 mm. En el caso en el que la lesión supera este grosor, este tumor da metástasis de una manera silenciosa y no predecible. Esta es la razón por la que actualmente se está llevando a cabo una investigación en busca de un método de investigación que haga posible la evaluación temprana tanto de la extensión local como de la extensión distante del tumor.
Durante la última década, se han experimentado un número de productos radiofarmacéuticos, seleccionados en busca de su afinidad potencial por la melanina, pero muy pocos han tenido un desarrollo clínico satisfactorio.
Se debería explicar que los productos radiofarmacéuticos comprenden dos componentes fundamentales, siendo uno radioactivo y siendo el otro no radioactivo. El componente radioactivo hace posible la detección del producto en el contexto del diagnóstico, y constituye el agente activo en el caso de uso terapéutico. Está compuesto de un radionúclido con propiedades físicas apropiadas. El componente no radioactivo, por su parte, está compuesto de una molécula o trazador, opcionalmente biológico, destinado a acumularse en el órgano diana, en este caso, en el contexto de la presente invención, en el melanoma, y asegurar la absorción de radioactividad por este último. Este componente no radioactivo determina el comportamiento biológico del producto radiofarmacéutico en el cuerpo, en particular con respecto a la especificidad y el perfil farmacocinético.
Más particularmente, en el diagnóstico médico por la imagen, se han desarrollado anticuerpos monoclonales que seleccionan específicamente como diana al melanoma. Además, se han estudiado en el hombre diversas moléculas que presentan una afinidad por el melanoma, después de marcarlas con 123I: azul de metileno, N-[3-(4morfolino)propil]-N-metil-2-hidroxi-5-yodo-3-metilbencilamina (ERC9) y estructuras benzamídicas.
Además, el documento EP 458886 describe compuestos de uso en el diagnóstico y tratamiento de melanoma maligno. En particular, N-(2-dietilaminoetil)-4-yodobenzamida (BZA) forma el objeto de estudios más detallados, y también N-(2-dietilaminoetil)-2-yodobenzamida (BZA2), en la aplicación del diagnóstico médico por la imagen, y más particularmente para la detección escintigráfica de melanoma ocular primario y metástasis de melanomas cutáneos y oculares.
La patente US nº 5.911.970, por su parte, describe, entre otros, otros compuestos derivados de benzamida que presentan una elevada especificidad y afinidad con respecto a la superficie de células cancerosas.
De este modo, por un lado, existe la necesidad de disponer de un trazador específico que haga posible, desde el momento del diagnóstico, llevar a cabo una evaluación de la extensión de la enfermedad y después, subsiguientemente, la monitorización. Tal trazador haría posible ventajosamente el diagnóstico diferencial de melanoma ocular, lesión primaria, que a menudo es difícil de identificar.
Por otro lado, los tratamientos siguen siendo derrotados con respecto a melanoma diseminado, y es esencial el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos específicos para el tratamiento de melanoma.
Esto es debido a que, mientras que el tratamiento quirúrgico de melanoma sigue siendo la mejor arma (tumores cutáneos primarios operables y sitios secundarios aislados), la baja efectividad de los tratamientos proporcionados hasta la fecha con respecto a la enfermedad diseminada ilustra la necesidad de desarrollar un tratamiento de melanoma mediante radioterapia interna vectorizada. Hasta la fecha, los primeros resultados experimentales, llevados a cabo con un análogo -MSH, son muy preliminares, y todavía se ha de determinar el trazador ideal. De este modo, el objetivo de la presente invención es la selección como diana de lesiones melanóticas mediante el desarrollo de moléculas que, administradas al cuerpo, harán posible vectorizar un radioisótopo. Este objetivo da como resultado dos campos de aplicaciones, a saber, el diagnóstico médico por la imagen y la radioterapia.
De este modo, los compuestos según la invención son ventajosos tanto por su uso en diagnóstico médico por la imagen, a saber, para el diagnóstico de melanoma maligno, como en radioterapia interna vectorizada, seleccionando como dianas más particularmente a lesiones secundarias y lesiones oculares primarias. Una de las ventajas principales de los compuestos según la presente invención reside precisamente en su potencialidad mixta. En otras palabras, según las variaciones químicas bajo consideración, sus comportamientos respectivos en el cuerpo los destinan más particularmente para uso en el diagnóstico médico por la imagen, para su uso en radioterapia u otros, y esta categoría de compuestos puede ser particularmente atractiva para uso tanto el diagnóstico médico por la imagen como en radioterapia.
Los ejemplos dados más abajo ilustran claramente, para unos pocos compuestos, estos diversos comportamientos en términos de especificidad, de duración de radioactividad, o de eficacia antitumoral.
5 Finalmente, algunos compuestos que corresponden a la fórmula general de los compuestos según la invención, cuando no están marcados, también pueden mostrar una actividad antitumoral innata. De este modo, en este caso específico, esto equivale a decir que el componente no radioactivo definido anteriormente puede presentar, además de su papel de seleccionador de la diana del melanoma y/o de promover la absorción de radioactividad, un papel de agente citotóxico per se.
10 En consecuencia, esta categoría particular de compuestos, cuyo uso es la materia objeto de la presente invención, para algunos ya conocida por su actividad contra el cáncer cuando están desprovistos de radionúclidos, en particular vía el modo de acción de agentes intercalantes, puede mostrar la ventaja de hacer posible una aplicación radioterapéutica que se puede combinar con una aplicación en quimioterapia. La referencia es entonces a compuestos destinados a una aplicación en radioquimioterapia. Sin embargo, es claramente la actividad vía el
15 marcado mediante un isótopo radioactivo la que se selecciona como diana en la presente invención. En otras palabras, la posible actividad relacionada con el mecanismo de acción innata al compuesto no marcado sólo generalmente se ha de considerar como una ventaja adicional.
En particular, se puede hacer mención, entre compuestos no marcados que muestran una actividad citotóxica innata que se puede usar, tras el marcado, en la radioquimioterapia del melanoma, de ciertos compuestos descritos en los
20 documentos WO93/24096, WO98/17649 o US 6821983 como análogos de acridinacarboxamida (“DACA”). La selección como diana de melanoma no ha sido demostrada hasta ahora para estos compuestos. Las dos publicaciones siguientes:
-
Osman, S., Rowlinson-Busza, G., Luthra, K. S., Aboagye, E. O., Brown, G. D., Brady, F., Myers, R., Gamage,
S. A., Denny, W. A., Baguley, B. C., Price, P. M., Cancer Res., 2001, 61, 2935-2944, y
25 - Saleem, A., Harte, R. J., Matthews, J. C., Osman, S., Brady, F., Luthra, S. K., Brown, G. D., Bleehen, N., Connors, T., Jones, T., Price, P. M., y Aboagye, E. O., J. Clin. Oncology, 2001, 19, 1421-1429,
describen la biodistribución de DACA marcada con 11C. Sin embargo, estos dos experimentos se refieren a tiempos cortos (< 1 h), y no demuestran una fijación específica de DACA para los tumores melanóticos evaluados.
Los derivados de tipo fenazina se describen en particular en el documento WO 2005/118580 y en la publicación S.
30 A. Gamageet al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, 1160-1168, por su actividad innata contra el cáncer. Sin embargo, nunca se ha demostrado el uso de tales derivados de fenazina para la selección como diana de melanoma.
Según un primer aspecto, una materia objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I):
35 en la que
R1 representa un radionúclido,
Ar es un grupo heteroarílico,
m es un número entero que varía de 2 a 4, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alquenilo (C1-C6), en el que el grupo heteroarilo es un anillo aromático
40 de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de hidrógeno, o un núcleo aromático bi- o tricíclico que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno o que comprende un átomo de azufre, teniendo al menos uno de los anillos 6 miembros anulares, teniendo el otro anillo o anillos condensados 5 ó 6 miembros anulares, siendo posible que dicho grupo heteroarílico esté monosustituido con:
-
un átomo de halógeno opcionalmente marcado, 45 -un grupo alcoxi (C1-C4),
-
un grupo alquilo (C1-C4),
-
un grupo –NO2,
-
un grupo oxo, o
-
un grupo anilino el cual puede estar en sí mismo sustituido por 1 a 3 grupos que se pueden escoger de un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo NHRe, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
y en la que R1 está enlazado al núcleo aromático como tal, o, cuando el sustituyente del núcleo aromático es un grupo anilino, R1 puede estar enlazado al grupo fenilo del grupo anilino,
y en la que Ar se escoge en un grupo piridilo, fenazinilo, naftiridinilo, indolilo, imidazopiridilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinolonilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, benzotienilo, acridinilo o acridonilo, siendo posible que dicho grupo esté monosustituido con un grupo metilo, grupo metoxi o un átomo de halógeno opcionalmente marcado, y un grupo acridinilo sustituido con un grupo anilino el cual puede estar en sí mismo sustituido con 1 a 3 grupos que se pueden escoger de un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un grupo NHRe, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, para uso en una composición radiofarmacéutica destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma.
En el contexto de la presente invención, el término “halógeno” se entiende que significa cloro, flúor, bromo, yodo o astato.
Se especifica que, en el contexto de la presente invención, la expresión “núcleo aromático” es distinta de un grupo
fenilo.
El término “heteroátomo” se entiende que significa nitrógeno, oxígeno o azufre.
Dentro del significado de la presente invención, el término “radionúclido” se entiende que significa un isótopo de
origen natural o artificial que demuestra propiedades radioactivas. El radionúclido puede ser un radioisótopo escogido de 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 18F, 210At o 211At.
Ventajosamente, R1 es un átomo de yodo escogido de 123I, 124I, 125I y 131I.
Como ejemplo de un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos, se puede hacer mención de piridina.
Como ejemplo de núcleo aromático bi- o tricíclico según la invención, se puede hacer mención de los núcleos que tienen benceno como uno de los anillos, incluyendo indol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o bencimidazol para los biciclos, y acridina y fenazina para los triciclos.
Como ejemplo de núcleo aromático bi- o tricíclico según la invención, cada uno de los cuales, tomados aisladamente, es un núcleo aromático que comprende al menos un heteroátomo, se puede hacer mención de naftiridina o imidazopiridina para los biciclos.
Dentro del significado de la presente invención, el heteroarilo puede estar parcialmente hidrogenado. Sin embargo, para los bi- o triciclos, cada uno de los anillos que los forman, tomados aisladamente, comprende al menos un doble enlace. En el contexto de la presente invención, las expresiones “núcleo aromático”, “arilo”, y “heteroarilo” incluye todos los isómeros posicionales.
Según otra forma de realización preferida, el compuesto de fórmula (I) presenta un núcleo aromático bi- o tricíclico como se define anteriormente, y el grupo R1 está enlazado a uno de los anillos y el grupo
está enlazado con el otro anillo o a uno de los otros anillos que constituyen el grupo bi- o tricíclico.
Según una forma de realización favorecida de la presente invención, cuando Ar comprende un solo anillo, el compuesto preferido de fórmula (I) muestra el grupo R1 en la posición para con respecto al grupo
Según otra forma de realización favorecida de la presente invención, cuando Ar es un bi- o triciclo, el compuesto preferido de fórmula (I) muestra el grupo R1 enlazado a uno de los anillos y el grupo
enlazado con el otro anillo o a uno de los otros anillos.
Según todavía otra forma de realización favorecida de la presente invención, se da preferencia al uso de un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque Ar es un heteroarilo bi- o tricíclico como se define anteriormente, y 10 porque R1 está enlazado al anillo, tomado aisladamente, que no comprende un heteroátomo o que comprende lo menos del mismo, y el grupo
está enlazado con otro anillo que comprende el mayor número de heteroátomos.
Una materia objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (I”)
15 en la que W se selecciona de entre un grupo fenazinilo, imidazopiridilo, quinolilo, quinoxalinilo, acridinilo y acridonilo, siendo posible que dicho grupo acridinilo esté sustituido con un grupo anilino sustituido él mismo con tres grupos,
-
representando al menos uno de los sustituyentes el grupo alcoxi (C1-C4),
20 -escogiéndose al menos uno de los sustituyentes de un grupo NHRe, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en el que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y
-
representando el sustituyente restante un hidrógeno o átomo de halógeno
R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y
25 R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un átomo de halógeno opcionalmente marcado, un grupo –SH, un grupo –OH o un grupo –NR5R6 en el que R5 y R6 pueden representar independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma.
En las fórmulas que siguen, los grupos de definición variable, en particular los radicales R1 y R8, pueden tomar cualquier posición en el heterociclo. Según una realización específica, el grupo R1 está enlazado a uno de los anillos, y el grupo
está enlazado con el otro anillo o con uno de los otros anillos.
Según todavía otra forma de realización, el radical R8 está situado, cuando esto es posible, en un anillo distinto de aquel que posee el grupo R1. Una materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (Ia)
en la que R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), un grupo alcoxi (C1-C4), un átomo de halógeno
opcionalmente marcado, un grupo –SH, un grupo –OH o un grupo –NR5R6, en el que R5 y R6 pueden representar 15 independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), para su uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (Ib)
en la que
20 R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Una materia objeto de la presente invención es también más particularmente un compuesto de fórmula (Ic)
en la que R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente,
5 al menos uno de los sustituyentes escogidos de Rb, Rc y Rd representa un grupo alcoxi (C1-C4), al menos uno de los sustituyentes escogidos de Rb, Rc y Rd se escoge de un grupo NHRc, en el que Re representa
un hidrógeno, un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo, y el sustituyente restante, escogido de Rb, Rc y Rd, representa un hidrógeno o átomo de halógeno,
10 para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Otra materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (If)
en la que
R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y 15 R8 es como se define anteriormente,
para su uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma.
Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (Ig)
en la que
20 R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, para su uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Una materia objeto de la presente invención es también más particularmente un compuesto de fórmula (Ih)
en la que R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Una materia objeto de la presente invención es también más particularmente un compuesto de fórmula (Ii)
en la que
R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y 10 R8 es como se define anteriormente,
para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma.
Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (Io)
en la que
15 R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma. Otra materia objeto de la presente invención es más particularmente un compuesto de fórmula (Ip)
20 en la que R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, para uso en una composición destinada al diagnóstico y/o tratamiento de melanoma.
Finalmente, según un segundo aspecto, una materia objeto de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula (II)
en la que
5 R'1 representa un átomo de halógeno marcado, m tiene el mismo significado como antes, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), y Ar se escoge del grupo piridilo, indolilo, imidazopiridinilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinolonilo, isoquinolilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo y benzotienilo. 10 Las preferencias que se refieren a las posiciones respectivas del sustituyente R1 y del grupo
descritos anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula (I) también se aplican a la hora de definir los compuestos de fórmula (II).
Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente, según un tercer aspecto, nuevos 15 compuestos de fórmula (I”)
en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, R8 es como se define anteriormente, y
20 W tiene el mismo significado como antes, siendo posible que el átomo de yodo sea 123I, 124I, 125I o 131I marcado. Una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Id)
en la que
R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Ie)
en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente. Otra materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Ij)
10 en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Ik)
15 en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Im)
20 en la que
R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (In)
en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Otra materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Iq)
10 en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado. Además, una materia objeto de la presente invención es más particularmente nuevos compuestos de fórmula (Ir)
15 en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes, y R8 es como se define anteriormente, siendo posible que el átomo de yodo esté marcado.
Todas las sustituciones, incluyendo aquellas representadas para los grupos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic),
(Id), (Ie), (If), (Ig), (Ib), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) e (Ir) con los grupos R1 y R8, el átomo de yodo o
pueden tener lugar en todas las posiciones posibles del grupo Ar. Para los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) e (Ie), la sustitución con el grupo
puede tener lugar, en particular, en la posición 4 o en la posición 9 de la acridina, o en la posición 4 de la acridona, que son las posiciones preferidas.
Para estos mismos compuestos, el grupo R1 o el átomo de yodo está preferentemente en la posición 2, 5 ó 7 de la acridina o de la acridona.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto se escoge de:
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida (7);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoindol-2-carboxamida (10);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-4-yodobenzo[b]tiofen-2-carboxamida (13);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (16);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (21);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodobenzimidazol-2-carboxamida (26);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (31);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxamida (35);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-3-carboxamida (39);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (46);
-
Dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (49);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietillaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxacridin-4-carboxamida (55);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (60);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (65);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (69);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (78);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (84);
-
Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (87);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida (91);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (95);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoacridin-4-carboxamida (98);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (102);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida (107);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida (111);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodoacridin-4-carboxamida (115);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-9-carboxamida (120);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2,7-diyodoacridin-9-carboxamida (122);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida (125);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida (127);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida (129);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9-(5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida (137);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida (142);
-
Dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (144);
-
Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida (151);
-
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para el grupo de los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II), m es preferentemente igual a 2 ó 4.
Los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. De este modo, pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) incluyen las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico o sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, trifluoroacético, propiónico, oxálico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, toluenosulfónico, metanosulfónico, esteárico y láctico.
Los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) o sus sales, pueden formar solvatos (a saber, hidratos); la invención incluye tales solvatos.
En comparación con los compuestos descritos en el documento EP 458886, y más particularmente con N-(2dietilaminoetil)-4-yodobenzamida (BZA), para algunos compuestos marcados según la presente invención se podrían observar mejoras en términos de especificidad y/o de afinidad por el órgano diana, a saber, el melanoma, y/o en términos de perfil farmacocinético y/o de eficacia antitumoral.
Cuando los compuestos según la invención de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) se usan con fines de diagnóstico médico por la imagen, R 1 es preferentemente un radionúclido que posee emisión
o +, que se puede detectar según técnicas de formación de radioimágenes convencionales, por ejemplo formación de imágenes escintigráficas mediante tomografía de emisión de un solo fotón (SPET) y mediante tomografía de emisión positrónica (PET).
123I es particularmente adecuado para el diagnóstico escintigráfico mediante SPET, y 124I para un diagnóstico escintigráfico mediante PET.
Cuando los compuestos de la invención de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) se usan con fines terapéuticos, R1 es preferentemente un radionúclido que posee una emisión
o emisión electrónica Auger. Los radionúclidos adecuados en este contexto, capaces de proporcionar un efecto citotóxico, se pueden escoger de 131I, 125I, 211At y 210At.
131I es particularmente adecuado para una aplicación en el tratamiento de melanoma en radioterapia interna. Además, 125I, debido a su emisión electrónica Auger, se puede usar como radioterapia interna, con la condición de que se internalice en la célula.
Los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) se pueden preparar mediante condensación de un éster de fórmula (III)
en la que Ar tiene el mismo significado como en las fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II), y R4 representa un grupo alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo, por ejemplo escogido de benceno, pentafluorobenceno, p-nitrobenceno, triazol, benzotriazol, 7-azabenzotriazol y succinimida,
5 con una diamina de fórmula (IV)
H2N-(CH2)m-NR2R3 (IV)
en la que m, R2 y R3 tienen el mismo significado como en las fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II).
La condensación de la amina (IV) con el éster (III) se puede llevar a cabo preferentemente en presencia o ausencia 10 de trimetilaluminio calentando a reflujo el diclorometano, el tolueno o cualquier otro disolvente apropiado.
Este proceso de síntesis forma parte de la invención con respecto a los compuestos de fórmulas (I”) y (II), según un cuarto aspecto.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II), en las que R2 o R3 es un hidrógeno, se pueden preparar mediante condensación de la amina (IV) con el éster (III) en el que R4 es un p-nitrofenilo. Esta reacción se puede llevar a cabo 15 preferentemente en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden sintetizar a partir de los compuestos (V) según diversas metodologías:
Cuando R5 es un átomo de hidrógeno: mediante yodación directa de la parte aromática o heteroaromática, usando preferentemente N-yodosuccinimida a reflujo del acetonitrilo o de cualquier otro disolvente apropiado. Esta yodación
20 también se puede llevar a cabo en presencia de diyodo, peryodato sódico y ácido sulfúrico. La yodación también se puede obtener tras la formación de un compuesto de organolitio a baja temperatura, seguido mediante tratamiento con diyodo.
Cuando R5 es un átomo de halógeno: mediante intercambio directo en presencia de yoduro de metal alcalino, en un medio ácido, y en presencia o ausencia de un catalizador, tal como sulfato de cobre. El intercambio de
25 halógeno/yodo también se puede obtener después de hacer pasar a través de un compuesto organometálico (compuesto de organolitio, compuesto de organomagnesio, y similar) a baja temperatura, seguido del tratamiento de este último con diyodo.
Cuando R5 es un grupo NH2: mediante reacción de diazotación, tratándose la amina a 0ºC con nitrito de sodio en un medio ácido, y después, tras la formación de la sal de diazonio, mediante adición de yoduro de metal alcalino y
30 calentamiento. Esta diazotación también se puede llevar a cabo en un medio orgánico, tratándose el derivado amínico con nitrito de terc-butilo en presencia de diyodometano o de diyodo.
Cuando R5 es un grupo NO2 o NO: mediante reducción, ya sea mediante hidrogenación catalítica o usando un metal (Fe, Sn, y similar) en presencia de un ácido (HCl, HBr, ácido acético, y similar). La amina así obtenida se trata según el protocolo descrito anteriormente.
35 En el caso en el que Ar es un grupo acridinilo, los compuestos (IIIb) se obtienen preferentemente mediante reducción de la acridona (IIIa) para dar acridano (VI) en presencia de un complejo de borano/tetrahidrofurano o de cualquier otro agente complejante, tal como terc-butilamina, dietilamina, dimetilamina, morfolina, piridina, trimetilamina, trietilamina, trifenilfosfina, dimetilsulfóxido o sulfuro de dimetilo, y a reflujo del tetrahidrofurano o de cualquier otro disolvente apropiado. Esta metodología presenta la ventaja de reducir la acridona a acridano sin
40 afectar al yodo o al grupo funcional éster, en contraste con los métodos convencionales que usan, por ejemplo, como agente reductor, hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), que reduce el éster a alcohol, o amalgama de Al/Hg (o Na/Hg o Na/ROH), lo que da como resultado la sustitución del yodo por un hidrógeno.
Los acridanos (VI) se oxidan subsiguientemente a acridinas (IIIb) mediante cloruro férrico hexahidratado a 50ºC, o mediante cualquier otro agente oxidante apropiado, según el esquema que sigue:
Este procedimiento es nuevo, y también forma parte de la invención.
De este modo, la presente invención se refiere, según un quinto aspecto, al procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VI)
en la que R1 es un átomo de halógeno y R4 representa un grupo alquilo (C1-C4), arilo o heteroarilo, de uso como intermedio sintético en la preparación de los compuestos de fórmula (Ia) en la que W es un grupo acridonilo,
10 caracterizado porque comprende una etapa de reducción de la acridona de fórmula (IIIa)
en la que R1 y R4 son como se definen anteriormente, en presencia de un agente complejante.
El procedimiento puede estar seguido de una etapa de oxidación de los acridanos de fórmula (VI) así obtenidos, a fin de obtener una acridina de fórmula (IIIb).
15 El marcado del compuesto de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) se puede llevar a cabo mediante varias técnicas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante intercambio en un medio ácido entre la molécula yodada no radioactiva y un haluro de metal alcalino radioactivo. El intercambio se puede llevar a cabo calentando, a reflujo, una disolución acuosa del compuesto de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) en un medio tamponado, o del
20 compuesto de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) en ácido acético y del haluro radioactivo, en presencia o ausencia de sulfato de cobre. El marcado también puede tener lugar entre un precursor de trialquilestannano del compuesto de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) y un haluro de metal alcalino, tal como Na125I o Na131I, en presencia de un agente oxidante, tal como cloramina-T, ácido peracético o disolución acuosa de peróxido de
25 hidrógeno, y un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido acético o un tampón ácido, preferentemente a temperatura ambiente o en un disolvente apropiado.
Los compuestos precursores trialquilestannánico de los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (II) también forman parte de la presente invención. Se definen de la misma manera que los compuestos de las fórmulas mencionadas anteriormente, excepto el grupo R1, que es
30 un grupo –Sn[alquil(C1-C6)]3, y que puede ser en particular un grupo –SnBu3. En la continuación de la descripción, se denominan como compuestos de fórmula (VII)
en la que R2, R3 y m tienen el mismo significado como antes.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Los puntos de fusión, sin corregir, se determinaron en un aparato capilar Electrothermal modelo IA 9300. Los espectros de RMN se registraron en un Avance DRX-200 (200 MHz para 1H y 50 MHz para 13C) y un Bruker AC 400 (400 MHz para 1H y 100 MHz para 13C). Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (partes por millón), y 5 las constantes de acoplamiento en Hz. Se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), bs (singlete ancho), d (doblete), dd (doblete dividido), t (triplete), q (cuartete), st (sextete), td (triplete dividido), m (multiplete). Los espectros de infrarrojos se registraron en un espectrofotómetro Nicolet Impact 410 FTIR y Vector 22 FT. Los espectros de masas de introducción directa se registraron en un dispositivo Hewlett Packard 5989A acoplado con una GC 5890 serie 2. Los espectros de masas de ionización por electropulverización (ESI-MS) se obtuvieron en un Esquire-LC, 10 Brucker. En el caso de los compuestos de organoestaño, los fragmentos de estaño se dan para el isótopo 120 de estaño (abundancia isotópica = 33%). Los análisis elementales para C, H y N se llevaron a cabo en el Service Central d’Analyse [Servicio Analítico Central] (CNRS, Vernaison, Francia). Los cromatogramas de capa fina (TLC) se realizaron sobre placas de alúmina (60 F254, tipo E, Merck) o sobre placas de sílice (Kieselgel 60 F254, Merck), y se visualizaron con una lámpara de UV o con yodo sublimado. La purificación en columna de los compuestos se llevó a
15 cabo usando alúmina (Merck aluminium oxide 90, estandarizado (etapa de actividad II-III)) o sílice (SDS, 60Å C.C, 35-70 µm, Chromagel) como soporte.
Ejemplo 1
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodo-2-naftamida (3)
20 Etapa A: N-(2-dietilaminoetil)-6-yodo-2-naftamida (2)
Una disolución 2M de trimetilaluminio en tolueno (7,2 ml, 14,4 mmoles) se añadió a una disolución de N,Ndietiletilendiamina (2 ml, 14,1 mmoles) en diclorometano anhidro (110 ml) en argón a 0ºC. Se añadió rápidamente 6yodo-2-naftoato de metilo (1) (Adcock, W. y Wells, P. R., Aust. J. Chem., 1965, 18, 1351-1364) (3,12 g, 10 mmoles), en disolución en diclorometano anhidro (88 ml). El medio se calentó a reflujo durante 16 horas, y después la 25 reacción se detuvo con agua (130 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto de la reacción se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (97/3, v/v), para dar como resultado la amida 2 (1,58 g, 3,99 mmoles). Rendimiento: 40%; Rf: 0,58 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 105-107ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,05 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,58 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J
30 = 6 Hz), 3,53 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, 8,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,8 (2C), 37,3, 46,6 (2C), 51,1, 93,6, 124,4, 127,0, 127,3, 130,2, 131,1, 132,3, 135,0, 135,7, 136,2, 166,9; IR (KBr) cm-1: 1537, 1614, 1630, 3303; MS (m/z, %) 281 (M+115,6), 126 (9), 86 (100), 58 (14).
Etapa B: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodo-2-naftamida (3)
35 Se disolvió N-(2-dietilaminoetil)-6-yodo-2-naftamida (2) (1,00 g, 2,52 mmoles) en diclorometano anhidro (22 ml) en argón a temperatura ambiente. Una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (22 ml) se añadió al medio de la reacción con agitación. El último se agitó durante 10 minutos, y después el disolvente se evaporó. El sólido obtenido se recogió en éter anhidro (50 ml). La disolución se agitó en argón y a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado obtenido se separó por filtración, para dar como resultado el hidrocloruro 3 (1,03 g, 2,38 mmoles).
40 Rendimiento: 94%; punto de fusión: 151-152ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,22 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,19 (m, 6H), 3,68 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,13 (m, 1H), 10,33 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1297, 1533, 1655, 3252. Anal. Calculado para C17H21IN2O·HCl·H2O: C, 45,30; H, 5,37; N, 6,22. Encontrado: C, 45,26; H, 5,16; N, 6,40.
Ejemplo 2 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida (7)
5 Se añadieron, a 0ºC, trietilamina (1,67 l, 1,19 mmoles), cloroformiato de etilo (0,70 ml, 7,32 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (0,45 g, 3,68 mmoles) a una disolución de ácido 6-yodonicotínico (4) (Newkome, G. R., Moorfield, C. N. y Sabbaghian, B., J. Org. Chem., 1986, 51, 953-954) (250 mg, 1,00 mmoles) en diclorometano anhidro (25 ml). Después de volver a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas. La disolución se evaporó hasta sequedad, y después el residuo se purificó en una columna de alúmina eluida
10 con diclorometano, para dar como resultado el éster 5 (211 mg, 0,76 mmoles); rendimiento: 76%; Rf: 0,92 (Al 2O3, diclorometano); punto de fusión: 46-48ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,32 (t, 3H, J = 3 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,78 (m, 2H), 8,82 (d, 1H, J = 2 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 14,2, 61,6, 123,3, 125,7, 134,7, 138,0, 151,4, 164,7; IR (KBr) cm-1: 1268, 1292, 1577, 1711, 3082; MS (m/z, %) 277 (M+, 61), 232 (21), 204 (20), 150 (100), 127 (16), 77 (43), 51 (22).
15 Etapa B: N-(2-dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida (6)
El compuesto 6 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodonicotinato de etilo (5) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 20 horas. Rendimiento: 98%; líquido viscoso: Rf: 0,60 (Al2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 0,83 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,37 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,47 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,28 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,78 (m, 2H),
20 8,73 (m, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 11,7 (2C), 37,2, 46,4 (2C), 50,8, 120,9, 129,5, 134,5, 136,1, 148,6, 164,4; IR (CCl4) cm-1: 1538, 1630, 2927, 2965, 3301; MS (m/z, %) 348 (M++1, 1), 86 (100), 77 (8), 58 (16).
Etapa C: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida (7)
El compuesto 7 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida ( 6) como material de partida. Rendimiento: 70%; punto de fusión: 127-129ºC;
25 RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,68 (m, 4H), 8,00 (m, 2H), 8,87 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 10,24 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1278, 1529, 1588, 1661, 2661, 3232. Anal. Calculado para C12H18IN3O·2HCl: C, 34,31; H, 4,80; N, 10,00. Encontrado: C, 34,43; H, 4,76; N, 10,08.
Ejemplo 3
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoindol-2-carboxamida (10)
El compuesto 9 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 5yodoindol-2-carboxilato de etilo (8) (Beshore, D. C. y Dinsmore, C: J., Synth. Commun., 2003, 33, 2423-2427) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 3 horas. Rendimiento: 50%; punto de
35 fusión: 208-210ºC; Rf: 0,53 (Al2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,03 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,57 (m, 6H), 3,37 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,42 (espectro AB, 2H, J = 8,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,52 (t, 1H, J = 6 Hz), 11,82 (s, 1H); RMN 13C (50 MHz, d6-DMSO) 11,9 (2C), 37,3, 46,8 (2C), 51,5, 83,3, 101,2, 114,7, 129,8, 129,9, 131,0, 132,8, 135,3, 160,6; IR (KBr) cm-1: 1411, 1547, 1635, 2801, 2965, 3250, 3418; MS (m/z, %) 385 (M+, 2), 86 (100), 58 (2).
Etapa B: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoindol-2-carboxamida (10)
El compuesto 10 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-5-yodoindol-2-carboxamida ( 9) como material de partida. Rendimiento: 81%; punto de fusión: 217 219ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,29 (m, 6H), 3,28 (m, 6H), 3,72 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8 MHz), 8,06 (s, 1H), 9,16 (bs, 1H), 10,59 (bs, 1H), 11,94 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 1544, 1646, 2468, 2569, 3228. Anal. Calculado para C15H20IN3O·HCl: C, 42,72; H, 5,02; N, 9,96. Encontrado: C, 43,47; H, 5,20; N, 10,12.
Ejemplo 4 Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-4-yodobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (13)
El compuesto 12 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 4yodobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metilo (11) (Bridges, A. J., Lee, A., Maduakor, E. C. y Schwartz, C. E., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 7499-7502) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 24 horas. Rendimiento: 72%; Rf: 0,58 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 76-78ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,60 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,50 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,08 (bs, 1H), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 12,2 (2C), 37,5, 46,9 (2C), 51,1, 91,4, 122,7, 127,2, 128,4, 134,9, 139,5, 140,0, 142,2, 161,7; IR (KBr) cm-1: 1560, 1625, 2963, 3287; MS (m/z, %) 402 (M+, 1), 86 (100).
Etapa B: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-4-yodobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (13)
El compuesto 13 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-4-yodobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida ( 12) como material de partida. Rendimiento: 72%; punto de fusión: 163-165ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 9,42 (m, 1H), 10,29 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1535, 1648, 3249. Anal. Calculado para C15H19IN2OS·HCl: C, 41,06; H, 4,59; N, 6,39. Encontrado: C, 41,14; H, 4,79; N, 6,21.
Ejemplo 5
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (16) y de N-(2dietilaminoetil)-3-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (17)
El compuesto 15 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 3yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (14) (Enguchard, C., Renou, J. L., Collot, V., Hervet, M., Rault, S. y Gueiffier, A., J. Org. Chem., 2000, 65, 6572-6575) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 5 horas. Rendimiento: 70%; líquido viscoso; Rf: 0,41 (Al 2O3, diclorometano/etanol (98/2, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 0,99 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,54 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,48 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,77 (m, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 12,2 (2C), 37,2, 47,2 (2C), 51,9, 64,1, 113,7, 117,9, 126,4, 126,6, 139,1, 146,7, 161,5; IR (CCl4) cm-1: 1217, 1250, 1546, 1662, 2924, 3450; MS (m/z, %): 387 (M+ + 1, 1), 271 (10), 259 (12), 243 (5), 116 (6), 99 (6), 86 (100), 58 (13).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (16)
El compuesto 16 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida ( 15) como material de partida. Rendimiento: 60%; punto de fusión: 128-130ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,31 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,72 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,92 (bs, 1H), 10,49 (bs, 1H); IR (KBr) cm-1:
1535, 1669, 2660, 2974, 3265, 3422. Anal. Calculado para C14H19IN4O·2HCl: C, 36,62; H, 4,61; N, 12,20. Encontrado: C, 36,40; H, 4,92; N, 11,97.
mg, 1,41 mmoles) y diacetato de paladio (20 mg, 0,09 mmoles) en argón, a una disolución del compuesto yodado 15 (546 mg, 1,41 mmoles) en dimetilformamida anhidra (8 ml). La disolución se calentó a 100ºC durante 4 horas y después a 135ºC durante 24 horas (la disolución se volvió negra). Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución se filtró a través de Celite® 521, y el residuo filtrado se lavó con dimetilformamida (8 ml). El filtrado se evaporó a vacío. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (99/1, v/v), para dar como resultado, en orden de elución:
N-(2-dietilaminoetil)-3-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (17)
(45 mg, 0,08 mmoles); rendimiento: 6%; líquido viscoso; Rf: 0,26 (Al 2O3, diclorometano/etanol: 99/1 (v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,86 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,04 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,37-1,17 (m, 12H), 1,53 (m, 6H), 2,62 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,63 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,8 (2C), 11,9 (3C, 1JSn-C = 365 Hz), 13,7 (3C), 27,3 (3C, 3JSn-C = 65 Hz), 29,1 (3C, 2JSn-C = 21 Hz), 37,0, 46,9 (2C), 51,9, 112,4, 118,1, 125,2, 127,7, 128,3, 148,1, 148,3, 164,1; MS (m/z, %): 493 (M+-57,9), 100 (41), 86 (100), 58 (20).
N-(2-dietilaminoetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (18)
(193 mg, 0,74 mmoles); rendimiento: 52%; líquido viscoso; Rf: 0,16 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, (v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,69 (m, 6H), 3,58 (q, 4H, J = 6 Hz), 6,87 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,80 (bs, 1H), 8,19 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 10,6 (2C), 35,9, 45,9 (2C), 50,8, 111,8, 113,2, 117,1, 124,9, 125,5, 139,1, 143,5, 161,8; IR (CCl4) cm-1: 1489, 1565, 1669, 2971; MS (m/z, %): 260 (M+, 2), 145 (9), 99 (21), 86 (100), 58 (18).
Ejemplo 6
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (21)
El compuesto 20 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (19) (Sunberg, R. J., Biswas, S., Murthi, K. K., Rowe, D., McDall, J.
W. y Dzimianski, M. T., J. Med. Chem., 1998, 41, 4317-4328) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 72 horas. Rendimiento: 83%; líquido viscoso; Rf: 0,55 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,03 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,39 (t, 1H, J = 1,5 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 12,2 (2C), 37,3, 47,2 (2C), 51,9, 76,5, 113,4, 118,9, 130,9, 133,5, 140,2, 142,6, 161,8; IR (CCl4) cm-1: 1218, 1251, 1562, 1670, 2971, 3430; MS (m/z, %): 99 (M+-287, 11), 86 (100), 58 (11).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (21)
El compuesto 21 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida ( 20) como material de partida. Rendimiento: 80%; punto de fusión: 208-210ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,21 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,17 (m, 6H), 3,58 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 9,00 (t, 1H, J = 5 Hz), 9,09 (s, 1H), 9,95 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1289, 1600, 1659, 2650, 31002900, 3426. Anal. Calculado para C14H19IN4O·2HCl·2H2O: C, 33,96; H, 5,09; N, 11,31. Encontrado: C, 34,33; H, 5,20; N, 11,06.
Ejemplo 7
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodobencimidazol-2-carboxamida (26)
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (760 mg) a una disolución de 5-nitrobencimidazol-2-carboxilato de etilo (22) (Buchel, K. H. Z., Naturforsch., B. 1970, 25, 945-953) (7,00 g, 29,7 mmoles) en acetato de etilo (213 ml). La disolución se hidrogenó a presión atmosférica durante 18 horas. El medio de la reacción se filtró a través de Celite® 521, el residuo filtrado se lavó con etanol, y los filtrados se evaporaron entonces hasta sequedad. El sólido naranja obtenido se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (97/3, v/v), para dar como resultado el sólido naranja pálido 23 (2,22 g, 10,8 mmoles). Rendimiento: 36%; Rf: 0,25 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 147-149ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,41 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,46 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,76 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 9 Hz); IR (KBr) cm-1: 1269, 1701, 3370; MS (m/z, %) 205 (M+, 53), 159 (100), 133 (52), 131 (44), 105 (35), 83 (22), 78 (20), 52 (21).
Etapa B: 5-yodobencimidazol-2-carboxilato de etilo (24)
Una disolución de nitrito de sodio (750 mg, 11,0 mmoles) en agua (3 ml) se añadió gota a gota a una disolución de la amina 23 (2,20 g, 10,7 mmoles) en ácido tetrafluorobórico al 50% (40 ml, 32,1 mmoles) a 0ºC. La disolución se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se filtró, para dar como resultado un precipitado blanco que corresponde a la sal de diazonio (3,26 g, 10,7 mmoles). La última se disolvió en agua (67 ml), y después se añadió una disolución de yoduro de potasio (2,79 g, 16,8 mmoles) en agua (14 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC. Cuando la evolución de gas había cesado (2 horas), y después de volver a la temperatura ambiente, el medio se basificó usando una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (pH = 8-9). La disolución se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución acuosa al 5% de hidrogenosulfito de sodio (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un polvo marrón. El producto se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (99/1, v/v), para dar como resultado el precipitado amarillo 24 (407 mg, 1,29 mmoles). Rendimiento: 12%; Rf: 0,57 (Al2O3, diclorometano/etanol (99/1 v/v)); punto de fusión: 166-168ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,40 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,50 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2 Hz); IR (KBr) cm-1: 1246, 1310, 1515, 1697, 3287; MS (m/z, %) 316 (M+, 56), 270 (30), 244 (100), 117 (38), 90 (25), 63 (19).
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-5-yodobencimidazol-2-carboxamida (25)
El compuesto 25 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 5yodobencimidazol-2-carboxilato de etilo (24) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 6 horas. Rendimiento 82%; Rf: 0,38 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 136-138ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,04 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,64 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,76 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5), 7,96 (bs, 1H), 8,28 (m, 1H); IR cm-1: 1420, 1551, 1664, 2966, 3175; MS (m/z, %) 386 (M+, 1), 86 (100), 58 (11).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodobencimidazol-2-carboxamida (26)
El compuesto 26 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-5-yodobencimidazol-2-carboxamida ( 25) como material de partida. Rendimiento: 82%; punto de fusión: 217-219ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 6H), 3,74 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 1 Hz), 9,36 (m, 1H), 10,45 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1593, 1683, 2979. Anal. Calculado para C14H19IN4O·2HCl·H2O: C, 35,24; H, 4,86; N, 11,74. Encontrado: C, 35,38; H, 4,77; N, 11,79.
Ejemplo 8
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (31) y de N-(2-dietilaminoetil)-6(tributilestannil)quinolin-2-carboxamida (32)
Se disolvieron 6-yodo-2-metilquinolina (27) (Petrow, V. y Sturgeon, B., J. Chem. Soc., 1954, 570-574) (7,12 g, 26,5 mmoles) y acetato de sodio (12,1 g) en ácido acético (15 ml). La mezcla se calentó en argón a 75ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de dibromo (4,45 ml, 86,6 mmoles) en ácido acético (13 ml). Al terminar la adición, el medio de la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los contenidos del matraz de fondo redondo se vertieron en hielo picado (200 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con agua (60 ml) y se colocó en un desecador durante 4 horas, para dar como resultado el sólido naranja 28 (9,10 g, 18,0 mmoles). Rendimiento: 68%; Rf: 0,86 (Al 2O3 ciclohexano/acetato de etilo (8/2, v/v)); punto de fusión: 124-126ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,26 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 40,8, 94,5, 118,6, 129,1, 131,7, 135,9, 136,4, 139,3, 144,0, 159,0; IR (KBr) cm-1: 1293, 1480, 1584; MS (m/z, %) 509 (M++6, 1), 507 (M++4, 2), 505 (M++2, 3), 503 (M+, 1), 428 (40), 426 (77), 424 (45), 348 (81), 346 (81), 255 (100), 140 (97), 127 (90), 82 (90), 57 (89).
Etapa B: 6-yodoquinolin-2-carboxilato de etilo (29)
Una disolución de nitrato de plata (9,05 g, 53,8 mmoles) en agua (83 ml) se añadió gota a gota a una disolución del compuesto yodado 28 (9,10 g, 18,0 mmoles) en etanol (132 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se acidificó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico (1,5M, 5 ml). El filtrado se evaporó hasta la mitad, se basificó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con éter, y el extracto etéreo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (8/2, v/v), para dar como resultado un sólido amarillo oscuro 29 (3,96 g, 12,1 mmoles). Rendimiento: 67%; Rf: 0,97 (Al2O3, acetato de etilo/ciclohexano (8/2, v/v)); punto de fusión: 119-121ºC; RMN 1H (200
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (30)
El compuesto 30 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodoquinolin-2-carboxilato de etilo (29) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 6 horas. Rendimiento: 69%; Rf: 0,56 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 75-77ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,63 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,57 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 12,1 (2C), 37,5, 47,2 (2C), 51,7, 93,7, 119,6, 130,7, 131,8, 136,1, 136,5, 139,4, 145,4, 150,5, 164,1; IR (KBr) cm-1: 1526, 1663, 2963, 3400; MS (m/z, %) 386 (M+, 1), 86 (100), 58 (11).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (31)
El compuesto 31 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida ( 30) como material de partida. Rendimiento: 69%; punto de fusión: 104-106ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,57 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,65 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 10,08 (m, 1H); IR cm-1: 1384, 1523, 1684,
3415. Anal. Calculado para C16H20IN3O·2HCl·2,5H2O: C, 37,30; H, 5,28; N, 8,16. Encontrado: C, 37,35; H, 5,15; N, 8,23.
Se añadieron bis(tributilestaño) (443 l, 1,18 mmoles) y una punta de espátula de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, en argón, a una disolución del compuesto yodado 30 (332 mg, 0,87 mmoles) en tolueno anhidro (15 ml) desgasificado previamente en argón. La disolución se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución se filtró a través de Celite® 521, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (6/4, v/v), para dar como resultado el tributilestannano 32 (282 mg, 0,50 mmoles); rendimiento: 58%; líquido viscoso; Rf: 0,86 (acetato de etilo/ciclohexano (6/4, v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,90 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,14 (m, 12H), 1,36 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,69 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,29 (espectro AB, 2H, J = 8,5 Hz), 8,67 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3 ) 10,0 (3C, 1JSn-C= 333 Hz), 11,8 (2C), 13,7 (3C), 27,4 (3C, 3JSn-C= 56 Hz), 29,2 (3C, 2JSn-C 20 Hz), 37,4, 47,4 (2C), 51,8, 118,7, 128,2, 128,9, 136,1, 136,9, 137,3, 143,4, 146,5, 149,6, 164,8; IR (CCl4) cm-1: 1519, 1680, 2926, 2960; ESI-MS m/z 562,2 [M+H]+.
Ejemplo 9
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxamida (35)
El compuesto 34 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 1,4dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo (33) (Lin, A. J. y Loo, T. L., J. Med. Chem., 1978, 21, 268-272) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 5 horas. Rendimiento: 81%; Rf: 0,04 (Al2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); punto de fusión: 234-236ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,13 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,85 (m, 6H), 3,69 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,32 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 11,4 (2C), 36,4, 46,6 (2C), 51,4, 89,6, 111,3, 121,5, 127,9, 133,8, 138,7, 140,5, 144,0, 164,2, 174,4; IR (KBr) -1: 1507, 1551, 1633, 2965, 3061; MS (m/z, %) 413 (M+, 1), 86 (100), 58 (10).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxamida (35)
El compuesto 35 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-1,4-dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxamida ( 34) como material de partida. Rendimiento: 92%; punto de fusión: 164-166ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 6H), 3,73 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 9 y 1,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 10,07 (m, 2H); IR (KBr) cm-1: 1521, 1618, 1654, 3028, 3514. Anal. Calculado para C16H20IN3O2·2HCl·1,5H2O: C, 37,45; H, 4,91; N, 8,19. Encontrado: C, 37,42; H, 5,08; N, 8,12.
Ejemplo 10
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-3-carboxamida (39) Se añadió ácido clorhídrico concentrado (576 l) a una suspensión de 5-aminoisoquinolin-3-carboxilato de metilo
(36) (Lee, C. H., Bayburt, E. K., DiDomenico, S., Drizin, I., Gomtsyan, A. R., Koenig, J. R., Pemer, R. J., Schmidt, R. G., Turner, S. C., White, T. K. y Zheng, G. Z., patente US 656417, 2003) (500 mg, 2,47 mmoles) en agua (4 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC, y después se añadió rápidamente una disolución de nitrito de sodio (166 mg, 2,47 mmoles) en agua (3 ml). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió ácido tetrafluorobórico al 50% (311
l, 2,47 mmoles). La agitación se continuó durante 30 minutos. El precipitado formado se separó por filtración. La sal de diazonio obtenida se disolvió en agua (12 ml), y después se añadió rápidamente una disolución de yoduro de potasio (453 mg, 3,10 mmoles) en agua (5 ml). El medio de la reacción se calentó hasta 80ºC. Cuando la evolución del gas había cesado (2 horas), y después de volver a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y el extracto orgánico se lavó con una disolución acuosa al 5% de hidrogenosulfito de sodio (40 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de diclorometanol/etanol (99/1, v/v), para dar como resultado un precipitado naranja 37 (190 mg, 0,61 mmoles). Rendimiento: 25%; Rf: 0,64 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 165-167ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 4,00 (s, 3H), 7,65 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (s, 1H), 9,37 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 52,6, 99,6, 126,1, 128,5, 130,5, 131,3, 136,4, 142,2, 142,8, 153,8, 165,2; IR (KBr) cm-1: 1249, 1304, 1710; MS (m/z, %) 313 (M4, 313), 283 (20), 255 (100), 127 (41), 100 (18), 74 (11).
Etapa B: N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-3-carboxamida (38)
El compuesto 38 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 5yodoisoquinolin-3-carboxilato de metilo (37) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas. Rendimiento: 72%; Rf: 0,47 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); líquido viscoso; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,08 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,64 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,57 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,9 (2C), 37,5, 47,3 (2C), 51,8, 99,4, 123,8, 128,3, 129,7, 130,6, 138,1, 142,0, 145,8, 152,0, 164,5; IR (KBr) -1: 1516, 1677, 2971; MS (m/z, %) 397 (M+, 1), 86 (100), 58 (7).
Etapa C: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-3-carboxamida (39)
El compuesto 39 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-2-carboxamida ( 38) como material de partida. Rendimiento: 72%; punto de fusión: 152-154ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,22 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,74 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (s, 1H), 9,38 (m, 2H), 9,76 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1526, 1684, 3447, 3927. Anal. Calculado para C16H20IN3O·2HCl: C, 40,87; H, 4,72; N, 8,94. Encontrado: C, 40,91; H, 4,75; N, 8,84.
Ejemplo 11
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (46) y de N-(2-dietilaminoetil)-6(tributilestannil)quinoxalin-2-carboxamida (47)
Se añadió dióxido de selenio (16,0 g, 0,14 moles) a una disolución de 2-metil-6-nitroquinoxalina (40) (Higashida, S., Sakurai, M., Yabe, Y., Nishihgaki, T., Komai, T. y Handa, H.; patente EP 0587311, 1994) (15,14 g, 80,1 mmoles) en tolueno (240 ml). La disolución se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, el precipitado obtenido se separó por filtración y se lavó con tolueno (40 ml) y diclorometano (50 ml). El precipitado (aldehído) obtenido se disolvió en acetona (400 ml), y se añadió en fracciones una disolución acuosa al 5% de permanganato de sodio (540 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró. El filtrado se redujo hasta la mitad a vacío, y la disolución se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó (pH = 1) con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado así obtenido se separó por filtración y se colocó en un desecador durante 4 días, para dar como resultado el ácido 41 (5,26 g, 24,0 mmoles). Rendimiento: 30%; punto de fusión: 212214ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 8,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 2,5, 9 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,62 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, (d6-DMSO) 124,3, 124,9, 132,1, 141,6, 143,2, 146,3, 147,3, 148,8, 164,6; IR (KBr) cm-1: 1147, 1347, 1526, 1706, 3200-3500; MS (m/z, %) 219 (M+, 37), 175 (100), 129 (37), 102 (39), 75 (37).
Etapa B: 6-nitroquinoxalin-2-carboxilato de etilo (42)
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (750 l) a una disolución del ácido 41 (5,00 g, 22,8 mmoles) en etanol anhidro (50 ml) en argón. La disolución se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución se evaporó a vacío, se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), y después la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío, para producir el éster 42 (3,79 g, 15,3 mmoles). Rendimiento: 67%; punto de fusión: 221-223ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,58 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 2,5, 9 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,72 (s, 1H); IR (KBr) cm-1: 1282, 1347, 1531, 1741; MS (m/z, %) 248 (M++1, 4), 203 (36), 175 (100), 128 (23), 101 (32), 75 (24).
Etapa C: 6-aminoquinoxalin-2-carboxilato de etilo (43)
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (300 mg) a una disolución del éster nitrado 42 (2,93 g, 11,9 mmoles) en etanol (500 ml). La disolución se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 horas 45. El medio de la reacción se filtró a través de Celite® 545, el residuo filtrado se lavó con etanol, y después los filtrados se evaporaron hasta sequedad. El sólido naranja obtenido se purificó mediante cromatografía sobre alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (99/1, v/v), para dar como resultado la amina 43 (1,69 g, 7,79 mmoles). Rendimiento: 66%; Rf: 0,55 (Al2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 181-183ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,49 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,38 (m, 2H),4,56 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,5, 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,35 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 14,4, 62,1, 106,9, 123,1, 131,9, 136,6, 138,4, 145,6, 145,9, 150,4, 164,7; IR (KBr) cm-1: 1299, 1487, 1613, 1701, 3202, 3431; MS (m/z, %) 217 (M+, 23), 145 (100), 117 (19), 90 (16), 63 (14).
Etapa D: 6-yodoquinoxalin-2-carboxilato de etilo (44)
Una disolución de nitrito de sodio (480 mg, 6,96 mmoles) en agua (3 ml) se añadió gota a gota a 0ºC a una disolución de la amina 43 (1,37 g, 6,31 mmoles) en ácido tetrafluorobórico al 50% (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, y después se añadió una disolución de yoduro de potasio (1,57 g, 9,46 mmoles) en agua (5 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante una hora y después a 50ºC durante una hora. Después de volver a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml). La disolución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa al 5% de hidrogenosulfito de sodio (2 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío.
El residuo se depositó en una columna de alúmina eluida con diclorometano, para dar como resultado el éster yodado 44 (0,68 g, 2,07 mmoles). Rendimiento: 33%; Rf: 0,80 (Al2O3, diclorometano); punto de fusión: 160-162ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
14,3, 62,7, 99,2, 131,6, 138,5, 140,0, 140,7, 143,0, 144,1, 145,7, 163,9; IR (KBr) (100), 128 (29), 101 (50), 75 (30).
Etapa E: N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (45)
El compuesto 45 se preparó según el procedimiento descrito en la preparación del compuesto 2, usando 6yodoquinoxalin-2-carboxilato de etilo (44) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 7 horas. Rendimiento: 77%; punto de fusión: 60-62ºC; Rf: 0,64 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,00 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,54 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,49 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 2 y 9 Hz), 8,31 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,55 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 12,1 (2C), 37,4, 47,1 (2C), 51,5, 97,9, 130,8, 138,5, 139,5, 139,6, 144,1, 144,3, 144,6, 162,9; IR (KBr) cm-1: 1517, 1661, 3397; MS (m/z, %) 398 (M+, 1), 86 (100), 58 (15).
Etapa F: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (46)
El compuesto 46 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida ( 45) como material de partida. Rendimiento: 76%; punto de fusión: 201-203ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,28 (m, 6H), 3,78 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, 1H), 9,47 (m, 2H), 10,43 (bs, 1H); IR (KBr) cm-1: 1516, 1674, 2459, 3326. Anal. Calculado para C15H19IN4O·2HCl: C, 38,24; H, 4,49; N, 11,89. Encontrado: C, 38,25; H, 4,45; N, 11,81.
El compuesto 47 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodoisoquinoxalin-2-carboxamida (45) como material de partida. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v); rendimiento: 47%; líquido viscoso; Rf: 0,84 (Al 2O3, acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDCl3)
0,82 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,07 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,19 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 1,51 (m, 6H), 2,58 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,54 (q, 2H, J = 6 Hz) 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,24 (s, 1 H), 8,41 (t, 1H, J = 6 Hz), 9,59 (s, 1 H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 9,9 (3C, 1JSn-C= 348 Hz), 11,8 (2C), 13,6 (3C), 27,3 (3C, 3JSn-C= 56 Hz), 29,0 (3C, 2JSn-C= 21 Hz), 37,2, 47,3 (2C), 51,6, 128,2, 137,7, 137,9, 140,3, 142,9, 143,4, 143,6, 149,0, 163,6; IR (CCl4) cm-1: 1521, 1684, 2929, 2961; ESI-MS m/z 563,3 [M+H]+.
Ejemplo 12
Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (49) El compuesto 48 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodoquinolin-2-carboxilato de etilo (29) y 4-amino-N,N-dipropilbutilamina (Seguin, H., Gardette, D., Moreau , M. F., Madelmont, J. C. y Gramain, J. C., Synth. Commun., 1998, 28, 4257-4272) como materiales de partida. El medio de la reacción se calentó a reflujo durante 8 horas (360 mg, 0,82 mmoles). Rendimiento: 39%; líquido viscoso; Rf: 0,68
5 (Al2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 0,80 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,44 (st, 4H, J = 7 Hz), 1,60 (m, 4H), 2,39 (t, 4H, J = 7 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,47 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 9,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz); RMN 13C (CDCl3, 100 MHz) 11,9 (2C), 19,5 (2C), 24,1, 27,6, 39,4, 53,5, 55,8 (2C), 93,9, 119,6, 130,7, 131,2, 136,2, 136,5, 138,8, 145,4, 150,3, 164,1; IR (KBr) cm-1: 1532, 1668, 2956; MS (m/z, %) 453 (M+, 5), 424 (33), 353 (20), 254 (34), 127 (23), 114 (100).
10 Etapa B: dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida (49)
El compuesto 49 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(4dipropilaminobutil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida ( 48) como material de partida. Rendimiento: 97%; punto de fusión: 133-135ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 0,87 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,66 (m, 8H), 2,94 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,58 (s, 1H), 9,05
15 (m, 1H), 10,55 (bs, 1H); IR (KBr) cm-1:1534, 1663, 2962, 3250-3600. Anal. Calculado para C20H28IN3O·2HCl: C, 45,64; H, 5,75; N, 7,98. Encontrado: C, 46,51; H, 5,99; N, 8,16.
Ejemplo 13
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (55)
20 Etapa A: ácido 2-(5-yodo-2-(metoxicarbonil)fenilamino)benzoico (52)
Se añadieron 2-carboxilato de difenilyodonio (50) (Fieser, L. F.; Haddadin, M. J. Org. Synth. 1966, 46, 107-112) (0,88 g, 2,72 mmoles) y después acetato de cobre monohidratado (12 mg), a temperatura ambiente y con agitación moderada, a una disolución de 4-yodoantranilato de metilo (51) (Allison, B. D., Hack, M. D., Phuong, V. K., Rabinowitz, M. H. y Rosen, M. D., patente U.S. 2005/0038032, 2005) (0,50 g, 1,80 mmoles) en dimetilformamida (30 25 ml). La mezcla verde obtenida se calentó a 90-100ºC, con agitación, durante 12 horas. El disolvente se evaporó subsiguientemente a vacío. Se añadieron sucesivamente al producto bruto acetato de etilo (18 ml) y después una disolución 0,1N de ácido clorhídrico (18 ml). La fase orgánica se separó después mediante precipitación y después se extrajo con una disolución acuosa 0,1N de amoníaco (2 x 9 ml). La fase acuosa recuperada se acidificó hasta pH = 6 con una disolución 0,1N de ácido clorhídrico. La mezcla se enfrió después en un baño de hielo y después se 30 filtró a vacío. El precipitado obtenido se lavó con agua caliente (5 ml). Rendimiento: 80%; punto de fusión: 206 208ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 3,83 (s, 3H), 7,04 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,70 (s, 1H), 13,20 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 52,1, 101,9, 115,6, 118,2 (2C), 121,1, 125,3, 128,5, 131,8, 132,8, 133,5, 142,4, 144,4, 166,5, 168,3; IR (KBr) cm-1: 1220, 1254, 1575, 1685, 3000-3600; MS (m/z, %) 397 (M+, 100), 321 (88), 194 (59), 166 (95), 139 (62),
35 63 (77), 55 (61).
Etapa B: 9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (53)
Una disolución de ácido 2-(5-yodo-2-(metoxicarbonil)fenilamino)benzoico (52) (1,00 g, 2,52 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (2 ml) se calentó, en argón, en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución verde se enfrió con un baño de hielo y se diluyó con agua (15 ml). El 40 precipitado verde obtenido se separó después por filtración a vacío, se lavó con agua (4 ml), se recogió en etanol
anhidro y después se secó mediante evaporación a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en sílice eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v), para dar como resultado el precipitado amarillo 53 (92 mg, 0,24 mmoles). Rendimiento: 85%; Rf: 0,65 (SiO 2, diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v)); punto de fusión: 189191ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,01 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,91 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 12,07 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 52,8, 102,4, 113,4, 117,3, 119,8, 121,4, 122,9, 127,5, 134,1, 135,1, 135,3, 138,7, 142,4, 168,6, 176,2; IR (KBr) cm-1: 1273, 1508, 1613, 1640, 1685, 3217; MS (m/z, %) 379 (M+, 71), 347 (81), 192 (24), 164 (100), 127 (24), 88 (24), 76 (24), 63 (24). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (54)
El compuesto 54 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (53) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 5 horas. Rendimiento: 64%; Rf: 0,40 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 248-250ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,04 (t, 6H, J = 6,5 Hz), 2,60 (q, 4H, J= 6,5 Hz), 2,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,75 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,7 (2C), 37,1, 46,9 (2C), 51,2, 99,0, 117,5 (2C), 119,9, 121,3, 122,5, 127,4, 130,9, 134,0, 134,8, 139,1, 142,1, 168,4, 176,5; IR (KBr) cm-1: 1513, 1615, 3281; MS (m/z, %)463 (M+, 1), 86(100), 58 (16).
Etapa D: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (55)
El compuesto 55 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 54) como material de partida. Rendimiento: 81% punto de fusión: 269-271ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 4H), 3,33 (m, 2H, J = 7 Hz) 3,75 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,96 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz) 9,49 (bs, 1H), 10,39 (bs, 1H), 12,70 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d5-DMSO-) 8,3 (2C), 34,3, 46,5 (2C), 49,6, 99,1 117,7, 118,0, 118,8, 120,4, 122,3, 126,3, 133,0, 134,1, 134,3, 138,6, 141,3, 168,2, 175,2; IR (KBr) cm-1: 1513, 1577, 1613, 3057, 3100-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O2·HCl·3H2O: C, 43,38; H, 5,28; N, 7,59. Encontrado: C, 43,74; H 4,99; N, 7,68.
Ejemplo 14
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (60)
El compuesto 57 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 52, usando 5yodoantranilato de metilo (56) (Sy, W. W., Synth. Commun., 1992, 22, 3215-3219) como material de partida. Rendimiento: 59%; Rf: 0,86 (Al 2O3, diclorometano/etanol (9/1, v/v)); punto de fusión: 230-232ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 3,86 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,14 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 13,21 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 52,2, 81,5, 117,8, 118,0, 118,7, 119,9, 120,7, 131,7, 133,4, 139,2, 141,8, 142,7, 143,1, 165,5, 168,4; IR (KBr) cm-1: 1209, 1269, 1508, 1577, 1683, 1719, 2800-3200; MS (m/z, %) 397 (M+, 100), 320 (67), 194 (54), 166 (77), 139 (59), 63 (72).
Etapa B: 9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (58)
El compuesto 58 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 53, usando ácido 2(4-yodo-2-(metoxicarbonil)fenilamino)-benzoico (52) como material de partida. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de sílice eluida con una mezcla de diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v), para dar como resultado, en orden de elución:
5 9,10-Dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (58)
Rendimiento: 85%; Rf: 0,41 (SiO 2, diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v)); punto de fusión: 275-277ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,03 (s, 3H), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 2 Hz), 11,65 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 52,9, 81,9, 115,6, 117,8, 121,7, 122,8, 124,2, 127,3, 134,4, 139,9, 140,9, 142,4, 144,5, 167,3, 176,5; IR (KBr) -1: 1282, 1430, 1508,
10 1694, 3262; MS (m/z, %) 379 (M+, 100), 347 (52), 164 (30).
9,10-Dihidro-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (Rewcasttle, G. W. y Denny, W. A., Synthesis, 1985, 220-222).
Rendimiento: 8%; Rf: 0,21 (SiO2, diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v)); punto de fusión: 170-172ºC (bibl.: 172ºC).
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (59)
El compuesto 59 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10
15 dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (58) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 1,5 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 88%; Rf: 0,43 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/l, v/v)); punto de fusión: 250-252ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,08 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,67 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,56 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2 Hz), 12,15 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3)
20 11,8 (2C), 37,4, 46,9 (2C), 51,2, 82,0, 117,9, 120,0, 121,2, 122,3, 124,0, 126,8, 134,0, 139,7, 139,8, 140,0 (2C), 166,9, 176,5; IR (KBr) cm-1: 1512, 1617, 3422; MS (m/z, %) 463 (M+, 6), 348 (18), 320 (14), 193 (11), 164 (11), 86 (100), 58 (23).
Etapa D: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (60)
El compuesto 60 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3 usando N-(2
25 dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 59) como material de partida. Rendimiento: 71%; punto de fusión: 298-300ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (m, 6H), 3,23 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,75 (m, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,42 (bs, 1H), 10,27 (bs, 1H), 12,19 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,2, 46,4 (2C), 49,5, 83,2, 118,6, 120,5 (2C), 122,3, 123,3, 125,9, 134,3, 138,2, 139,3, 139,8, 140,7, 166,8, 175,3; IR (KBr) cm-1: 1300, 1517, 1560, 1617, 3200-3400.
30 Anal. Calculado para C20H22IN3O2·HCl-1,75H2O: C, 45,21; H, 5,03; N, 7,91. Encontrado: C, 44,91; H, 4,66; N, 8,07.
Ejemplo 15
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (65)
35 El compuesto 62 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 52, usando 6yodoantranilato de metilo (61) (Seltzman, H. H. y Berrang, B. D., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3083-3086) como material de partida. Rendimiento: 67%; punto de fusión: 191-193ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 3,85 (s, 3H), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J =
8 Hz), 9,93 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 52,6, 93,6, 113,6, 114,4, 118,7, 121,1, 131,8, 131,9, 133,0, 133,4, 134,2, 139,0, 145,8, 167,6, 169,9; IR (KBr) -1: 1247, 1269, 1444, 1575, 1657, 1740, 2700-3200, 3318; MS (m/z, %) 397 (M, 73), 321 (100), 194 (36), 166 (41), 139 (18).
Etapa B: 9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (63)
El compuesto 63 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 53, usando ácido 2(3-yodo-2-(metoxicarbonil)fenilamino)benzoico (62) como material de partida. Rendimiento: 65%; Rf: 0,41 (SiO 2, diclorometano/etanol (99,5/0,5, v/v)); punto de fusión: 202-204ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,07 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,56 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 53,3, 102,0, 118,1, 120,4, 120,5, 122,2, 125,8, 127,8, 128,9, 131,1, 134,1, 137,4, 140,7, 167,0, 176,1; IR (KBr) cm-1: 1281, 1431, 1583, 1617, 3000-3600; MS (m/z, %) 379 (M+, 60), 347 (100), 164 (54), 139 (25), 63 (29).
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (64)
El compuesto 64 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (63) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 6 horas. Rendimiento: 38%; Rf: 0,40 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 215-217ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,49 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (m, 3H), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,77 (bs, 1H), 10,09 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 10,8 (2C), 39,5, 46,8 (2C), 50,3, 102,3, 118,2, 120,3, 120,4, 121,9, 125,7, 127,6, 130,9, 132,0, 133,9, 137,2, 140,9, 166,5, 176,3; IR (KBr) cm-1: 1556, 1614, 2960-3230; MS (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12).
Etapa D: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (65)
El compuesto 65 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 64) como material de partida. Rendimiento: 87%; punto de fusión: 262-264ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,05 (m, 1H), 10,17 (bs, 1H), 10,79 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,4 (2C), 34,5, 46,6 (2C), 49,3, 102,6, 118,3, 120,4 (2C), 121,9, 125,7, 127,8, 130,9, 131,6, 133,8, 137,2, 141,0, 166,9, 176,3; IR (KBr) cm-1: 1427, 1590, 1618, 3200-3400. Anal. Calculado para C20H22IN3O2·HCl-H2O: C, 46,39; H, 4,87; N, 8,12. Encontrado: C, 46,59; H, 4,89; N, 8,06.
Ejemplo 16
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (69)
Se añadió dimetilformamida (3 gotas) a una disolución de ácido 9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (66) (Rewcastle, G. W. y Denny, W. A., Synthesis, 1985, 2, 217-220) (1,00 g, 2,74 mmoles) en cloruro de tionilo (30 ml). El medio de la reacción se calentó a reflujo durante 15 minutos y después el cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación a vacío. El cloruro de ácido se recogió en tolueno anhidro (20 ml) a fin de evaporarlo nuevamente hasta sequedad. El precipitado se disolvió en metanol anhidro (30 ml) y después se añadió carbonato de calcio (1,20 g). La mezcla se llevó a reflujo subsiguientemente durante 3 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, el carbonato de calcio se separó por filtración. El precipitado se recogió en una disolución 1N de ácido clorhídrico (25 ml) y se filtró. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y después todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con diclorometano, para dar como resultado el éster 67 (0,59 g, 1,56 mmoles). Rendimiento: 57%; Rf: 0,78 (Al 7O3, diclorometano); punto de fusión: 174-176ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 4,07 (s, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8Hz), 8,17 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,46 (m, 2H), 8,69 (d,
5 1H, J = 8 Hz), 12,11 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 52,9, 86,2, 114,3, 120,8, 121,9, 122,5, 123,6, 127,7, 133,8, 137,0, 140,7, 141,5, 144,0, 168,0, 177,6; IR (KBr) cm-1: 1141, 1279, 1430, 1518, 1608, 3197; MS (m/z, %) 379 (M+, 80), 347 (100), 164 (99), 75 (71), 63 (40).
Etapa B: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (68)
El compuesto 68 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10
10 dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (67) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 2 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 73%; Rf: 0,23 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 148-150ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,05 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,61 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,58 (bs, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,80 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,8 (2C), 37,3, 46,9
15 (2C), 51,2, 86,3, 118,1, 120,6, 122,2, 122,3, 123,2, 127,6, 131,8, 132,0, 141,1, 141,2, 143,9, 167,9, 177,8; IR (KBr) cm-1: 1521, 1610, 3200-3500; MS (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (7).
Etapa C: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (69)
El compuesto 69 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 68) como material de partida. Rendimiento: 82%; 20 punto de fusión: 251-253ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 8Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,55 (bs, 1H), 10,34 (bs, 1H), 12,97 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,8, 87,5, 117,4, 120,7, 121,1, 121,3, 123,5, 126,5, 130,8, 133,8, 140,5 (2C), 144,0, 168,1, 176,3; IR (KBr) cm-1: 1301, 1428, 1522, 1611, 2650, 2946, 3200-3400. Anal. Calculado para C20H22IN3O2·HCl·H2O: C,
25 46,39; H,4,87; N, 8,12. Encontrado: C, 46,03; H, 4,80; N, 8,06.
Ejemplo 17
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (78)
30 Se añadieron 3-yodoanilina (70) (6,74 g, 30,8 mmoles) y cloruro de cobre (2,03 g, 20,5 mmoles) en argón, a una disolución de ácido 2-yodoisoftálico (71) (Rewcastle G. W. y Denny, W. A., Synthesis, 1985, 217-220) (6,00 g, 20,6 mmoles) en una mezcla de butano-2,3-diol anhidro (25 ml) y benceno anhidro (45 ml). La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite previamente calentado hasta 120ºC. Cuando la temperatura interna alcanzó aproximadamente 100ºC, se añadió la N-etilmorfolina anhidra (5,88 ml, 45,9 mmoles), y después la mezcla de
35 reacción se agitó a 120ºC (externa) durante 4 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución se trató con una disolución acuosa 0,5N de amoníaco (100 ml) y después con carbón activo (6 g). La mezcla se filtró subsiguientemente a través de Celite® 521, y el residuo filtrado se lavó varias veces con agua (2 x 50 ml). Los filtrados se acidificaron con ácido clorhídrico 2N (80 ml), y después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se filtró a través de Celite® 521 a fin de eliminar un precipitado inorgánico y después se extrajo con una disolución acuosa 0,5N de amoníaco (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y después se concentró hasta 2/3 a vacío. El precipitado formado se separó por filtración y después se lavó con agua caliente. El precipitado se recogió subsiguientemente en etanol anhidro (50 ml) para secarlo a vacío, para dar como resultado el ácido 72 (2,12 g, 5,34 mmoles). Rendimiento: 26%; punto de fusión: 214-216ºC; RMN 1H (400 MHz, de-DMSO) 6,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 9,54 (bs, 1H), 13,10 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 95,1, 116,4, 120,2, 122,0 (2C), 125,2, 129,6, 130,9, 135,0 (2C), 142,8, 145,5, 168,4 (2C); IR (KBr) cm-1: 1249, 1432, 1584, 1665, 1693, 2800-3200; MS (m/z, %) 383 (M+, 100), 321 (38), 194 (48), 166 (53), 139 (21).
Etapa B: ácido 9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (73) y ácido 9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4carboxílico (74)
Se disolvió ácido 2-(3-yodofenilamino)isoftálico (72) (0,89 g, 23,2 mmoles) en ácido polifosfórico (PPA) (26 g) a 120ºC (interna). La mezcla se agitó a 120ºC (interna) durante 2 horas y después se vertió en agua hirviendo (86 ml). El precipitado formado se separó por filtración y después se disolvió en una mezcla 1/1 (v/v) de metanol y una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (140 ml). La disolución se calentó hasta 60ºC (interna) y después se filtró mientras estaba caliente. El filtrado se acidificó (pH = 5) con ácido acético glacial (10 ml), se concentró hasta 2/3 a vacío y se enfrió en un baño de hielo hasta que se produjo precipitación. El precipitado amarillo formado se separó por filtración y después se recogió en etanol (20 ml) para secarlo a vacío, para dar como resultado una mezcla (1/1, presentada por RMN 1H) de los ácidos 73 y 74 (0,71 g, 1,95 mmoles).
Etapa C: 9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (75) y 9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4carboxilato de metilo (76)
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (10,4 mg, 0,26 mmoles) a una mezcla de ácido 9,10-dihidro-6yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (73) y ácido 9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (74) (95,0 mg, 0,26 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 ml), agitada previamente durante 10 minutos, a temperatura ambiente en argón. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió subsiguientemente yoduro de metilo (16,2 l, 0,26 mmoles) a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución roja obtenida se evaporó después a vacío. La mezcla se diluyó subsiguientemente con agua (10 ml), se basificó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas obtenidas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se separó subsiguientemente mediante cromatografía en una columna de sílice eluida con diclorometano, para dar como resultado, en orden de elución, los siguientes productos:
9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (76)
(50 mg, 0,13 mmoles); rendimiento: 51%; Rf: 0,58 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 239-241ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 4,01 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 11,64 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 52,6, 92,5, 113,3, 118,6, 119,0, 120,5, 122,3, 133,8, 134,4, 136,6, 137,2, 140,7, 141,3, 168,4, 176,1; IR (KBr) cm-1: 1261, 1592, 1611, 1692, 2926, 2961; MS (m/z, %) 379 (M+, 79), 347 (82), 220 (28), 192 (34), 164 (100), 75 (43), 63 (33).
9,10-Dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (75)
(32 mg, 0,08 mmoles); rendimiento: 32%; Rf: 0,38 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 258-260ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,03 (s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,85 (s, 1 H), 8,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 11,77 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 52,7, 101,5, 120,5, 120,8, 121,3, 122,7, 126,4, 128,5, 131,6, 134,0, 136,9, 140,7, 141,7, 168,5, 174,6; IR (KBr) -1: 1280, 1589, 1609, 1640, 1685, 3271; MS (m/z, %) 379 (M+, 95), 347 (100), 220 (32), 192 (29), 164 (99), 137 (26), 75 (58), 63 (42).
Etapa D: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (77)
El compuesto 77 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (75) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 2 horas. Rendimiento: 65%; Rf: 0,25 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 208-210ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,25 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,95 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,67 (bs, 1H), 12,40 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 9,9 (2C), 35,9, 47,9 (2C), 52,5, 101,3, 116,7, 120,5, 120,6, 122,7, 126,5, 128,3, 131,0, 132,0, 133,0, 140,7, 141,2, 168,7, 177,7; IR (KBr) cm-1: 1301, 1449, 1522, 1560, 1580, 1610, 2966, 3343; MS (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12).
Etapa E: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (78).
El compuesto 78 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 77) como material de partida. Rendimiento: 46%; punto de fusión: 266-268ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,43 (m, 1H), 10,41 (bs, 1H), 12,2 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 102,2, 118,6, 119,5, 120,4, 121,7, 126,8, 127,4, 130,2, 130,6, 133,6, 139,9, 140,6, 167,9, 176,2; IR (KBr)
cm-1: 1309, 1450, 1523, 1577, 1611, 3066, 3250-3450. Anal. calculado para C20H22IN3O2·HCl·1,5H2O: C, 45,60; H, 4,97; N, 7,98. Encontrado: C, 45,80; H, 4,71; N, 7,92.
Ejemplo 18
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (84) y de N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-9-oxo-7-(tributilestannil)acridin-4-carboxamida (85).
El compuesto 80 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 72, usando 4yodoanilina (79) como material de partida. Rendimiento: 62%; punto de fusión: 241-243ºC; RMN 1H (200 MHz, d6 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 9,60 (s, 1 H); 83,8, 119,7 (2C), 119,8, 121,4 (2C), 135,1 (2C), 137,4 (2C), 143,3, 143,9, 168,5 -1: 1243, 1408, 1505, 1592, 1689, 2800-3200; MS (m/z, %) 383 (M+, 100), 194 (86), 166 (35), 139
El compuesto 81 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 73, usando ácido 2(4-yodofenilamino)isoftálico ( 80 ) como material de partida. Rendimiento: 63%; punto de fusión: 355-357ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,34 (m, 3H), 11,93 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 85,8, 115,9, 120,4, 121,0, 121,4, 122,2, 131,9, 134,0, 136,9, 139,0, 140,9, 141,6, 169,0, 175,1; IR (KBr) cm-1: 1148, 1446, 1518, 1609, 1693, 2800-3200; MS (m/z, %) 365 (M+, 95), 347 (100), 319 (23), 164 (33).
Etapa C: 9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (82)
El compuesto 82 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 67, usando ácido 9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (81) como material de partida. Rendimiento: 60%; Rf 0,85 (Al 2O3, diclorometano); punto de fusión: 224-226ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,01 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8,5, 2 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 2 Hz), 11,76 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 52,7, 85,4, 113,9, 119,6, 120,4, 122,5, 123,2, 134,0, 136,0, 136,9, 139,3, 141,6, 142,3, 168,4, 176,5; IR (KBr) cm-1: 1137, 1440, 1518, 1589, 1614, 1692, 3247; MS (m/z, %) 379 (M+, 91), 347 (100), 220 (29), 164 (94), 75 (44), 63 (34).
Etapa D: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (83)
El compuesto 83 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (82) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 6 horas. Rendimiento: 69%; Rf: 0,27 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 140-142ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,30 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,01 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (m, 2H), 12,48 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 10,0 (2C), 35,9, 47,6 (2C), 52,2, 84,9, 116,8, 119,7, 120,4, 122,4, 122,8, 131,9, 132,9, 135,6, 139,2, 141,0, 141,9, 168,6, 176,5; IR (KBr) cm-1: 1300, 1516, 1613, 1647, 2800-3500; MS (m/z, %) 463 (M+, 4), 86 (100), 58 (7).
5 Etapa E: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (84)
El compuesto 84 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 83) como material de partida. Rendimiento: 99%; punto de fusión: 220-222ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,44 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 9,46 (bs, 1H),
10 10,40 (bs, 1H), 12,38 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 85,7, 118,5, 120,4, 121,0, 121,6, 122,2, 130,4, 133,7, 134,1, 139,2, 140,1, 141,7, 168,0, 175,2; IR (KBr) cm-1: 1303, 1517, 1617, 32003400. Anal. Calculado para C20H22IN3O2·HCl·2H2O: C, 44,83; H, 5,08; N, 7,84. Encontrado: C, 44,67; H, 4,43; N, 7,76.
15 Etapa F: N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-9-oxo-7-(tributilestannil)-acridin-4-carboxamida (85)
El compuesto 85 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (83) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con acetato de etilo. Rendimiento: 69%; Rf: 0,20 (Al2O3, acetato de etilo); líquido viscoso; RMN 1H (200 MHz, CDCl3)
20 0,88 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,05 (m, 12H), 1,24 (m, 6H), 1,55 (m, 6H), 2,57 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,52 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (bs, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,54 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,40 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 9,9 (3C, 1JSn-C = 324 Hz), 12,1 (2C), 13,7 (3C), 27,4 (3C, 3JSn-C = 55 Hz), 29,2 (3C, 2JSn-C= 20 Hz), 37,3, 46,9 (2C), 51,1, 117,2, 117,8, 119,5, 121,1, 123,3, 131,3, 131,8, 134,8, 135,1, 140,4, 141,3, 141,4, 168,4, 178,2; IR (CCl4) -1: 1150, 1505, 1608, 1652, 2928,
25 2960; ESI-MS m/z 628,2 [M+H]+.
Ejemplo 19
Síntesis de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (87)
30 El compuesto 86 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 9,10dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (76) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 63%; producto inestable; Rf: 0,30 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 144-146ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,15 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,76 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,59 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,80 (bs, 1H), 7,85 (d,
35 1H, J = 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,30 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,3 (2C), 36,6, 47,0 (2C), 51,3, 92,2, 116,8, 118,5, 118,7, 120,3, 122,4, 131,8, 132,1, 133,6, 136,6, 140,1, 141,3, 168,1, 176,1; IR (KBr) cm-1: 1298, 1514, 1606, 1645, 2800-3500; MS (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12).
Etapa B: hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida (87)
El compuesto 87 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2
40 dietilaminoetil)-9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida ( 86) como material de partida. Rendimiento: 91%; punto de fusión: 228-230ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,25 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,30 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,23 (bs, 1H), 9,44 (m, 1H), 12,26 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 92,4, 117,5, 117,8,
119,3, 120,4, 121,6, 130,9, 133,4, 134,2, 136,3, 139,3, 141,2, 168,0, 175,0; IR (KBr) cm-1: 1295, 1458, 1517, 1560, 1607, 2925, 3200-3400. Anal. Calculado para C20H22IN3O2-HCl·0,5H2O: C, 47,21; H, 4,74; N, 8,26. Encontrado: C, 47,70; H, 5,12; N, 8,29.
Ejemplo 20 Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida (91)
Una disolución 1M de BH3-THF (0,82 ml, 0,82 mmoles) se añadió gota a gota a reflujo, en argón, a una disolución de 9,10-dihidro-1-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (53) (0,26 g, 0,69 mmoles) en THF anhidro (10 ml). El medio se calentó a reflujo durante 45 minutos. Después de volver a la temperatura ambiente, la reacción se detuvo con una disolución 3N de ácido clorhídrico (5 ml), y después el medio se basificó usando una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (pH = 8-9). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto de la reacción se purificó mediante cromatografía en sílice eluida con diclorometano, para dar como resultado el acridano 88 (188 mg, 0,52 mmoles); rendimiento: 75%; Rf: 0,91 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 119-121ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
3,91 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,10 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 9,93 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 38,1, 52,0, 109,0, 109,8, 114,5, 119,5, 121,8, 124,3, 127,6, 128,6, 128,8, 130,1, 137,9, 143,6, 168,8; IR (KBr) cm-1: 1252, 1269, 1431, 1498, 1585, 1690, 2948, 3304; MS (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (78), 206 (52), 178 (53), 151 (23).
Etapa B: 1-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (89)
Se disolvió 1-yodoacridano-4-carboxilato de metilo (88) (140 mg, 0,38 mmoles) en una mezcla de agua (2 ml) y etanol (10 ml) y después se añadió FeCl3·6H2O (0,30 g). La disolución se agitó a 50ºC durante 30 minutos, y después se añadió una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 ml). La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto 89 obtenido es muy inestable y se usó sin purificación (121 mg, 0,33 mmoles); rendimiento: 87%; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 4,00 (s, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1H). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida (90)
El compuesto 90 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 1yodoacridin-4-carboxilato de metilo (89) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas. Rendimiento: 80%; Rf: 0,40 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 103-105ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,15 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,78 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,83 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,04 (s, 1H), 11,82 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,6 (2C), 38,0, 47,1 (2C), 51,9, 103,8, 126,9, 127,0, 128,0, 128,3, 128,7, 129,4, 131,9, 135,4, 137,1, 142,6, 145,8, 148,1, 165,4; IR(KBr) cm-1: 1517, 1649, 1654, 2967, 3186, 3300-3500; MS (m/z, %) 447 (M+, 8), 332 (18), 177 (17), 86 (100), 58 (15).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida (91)
El compuesto 91 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida ( 90) como material de partida. Rendimiento: 71%; punto de fusión: 219221ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,80 (t 1H, J
= 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,46 (m, 2H), 8,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,34 (s, 1H) 10,25 (s, 1H), 11,30 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,5, 46,9 (2C), 54,9, 105,4, 126,6, 127,4 : 127,5, 128,3, 128,8, 132,7, 134,8, 136,8, 142,9, 144,7, 147,4, 165,4, no se observó un carbono; IR (KBr) cm-1: 1394, 1549, 1577, 1624, 2472, 2638, 2975, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O·2HCl: C, 46,18; H, 4,65; N, 8,08. Encontrado: C, 46,38; H, 4,79; N, 7,99.
Ejemplo 21
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (95)
El compuesto 92 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando 9,10dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (58) como material de partida. Rendimiento: 58%; Rf: 0,93 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 148-150ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,92 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,77 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 31,0, 52,2, 79,2, 112,3, 114,9, 119,4, 121,9, 124,4, 127,5, 128,4, 137,5, 138,3, 141,3, 143,3, 167,7; IR (KBr) cm-1: 1253, 1263, 1501, 1676, 2941, 3344; MS (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (23), 178 (58), 151 (20), 127 (22).
Etapa B: 2-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (93)
El compuesto 93 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando metilo 2yodoacridano-4-carboxilato de (92) como material de partida. Rendimiento: 93%; producto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,14 (s, 3H), 7,62 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,36 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (94)
El compuesto 94 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 2yodoacridin-4-carboxilato de metilo (93) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas. Rendimiento: 80%; Rf: 0,41 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 108-110ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,19 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,85 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), -3,88 (m, 2H), 7,61 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,88 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,2 (2C), 37,7, 47,2 (2C), 51,7, 91,0, 126,2, 127,1, 128,2, 128,4, 129,4, 129,6, 131,8, 136,3, 140,7, 143,4, 145,0, 147,9, 164,8; IR(KBr) cm-1: 1516, 1637, 2965, 3182; MS (m/z, %) 447(M+, 1), 177 (8), 86 (100), 58 (13).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (95)
El compuesto 95 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida ( 94) como material de partida. Rendimiento: 76%; punto de fusión: 215217ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 8,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,79 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 10,49 (m, 1H), 11,33 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,5, 46,9 (2C), 49,6, 91,2, 125,8, 127,4, 128,0, 128,6, 128,7, 129,1, 132,4, 138,0, 141,0, 142,0, 143,5, 146,9, 164,5; IR (KBr) cm-1: 1572, 1625, 1649, 2651, 2975, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O·2HCl·1,5H2O: C, 43,90; H, 4. 97; N, 7,68. Encontrado: C, 43,77; H, 4,77; N, 7,54.
Etapa A: N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoacridano-4-carboxamida (96)
5 El compuesto 96 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando N-(2dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (64) como material de partida. Rendimiento: 60%; producto inestable; punto de fusión: 106-108ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,99 (m, 6H), 3,91 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,98 (s, 2H), 6,48 (m, 1H),6,71 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,89 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,26 (m, 2H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 8 8,5 (2C), 31,1, 35,1, 53,4 (2C), 57,0, 90,1, 114,6, 119,2, 10 121,3, 121,5, 124,5, 127,3, 128,3, 130,9, 131,3, 138,8, 139,6, 168,8; IR (KBr) cm-1: 1164, 1449; 1636, 2346, 3268; MS (m/z, %) 449 (M+, 1), 86 (100), 58 (10).
Etapa B: N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoacridin-4-carboxamida (97)
El compuesto 97 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando N-(2dietilaminoetil)-3-yodoacridano-4-carboxamida (96) como material de partida. Rendimiento: 73%; Rf: 0,13 (Al 2O3, 15 acetato de etilo/pentano (1/1, v/v)); punto de fusión: 81-83ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,04 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,69 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, I H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,3 (2C), 37,2, 46,8 (2C), 51,6, 97,1, 125,3, 126,5, 126,6, 128,0, 129,5, 130,1, 130,7, 135,1, 136,0, 142,5, 146,2, 149,2, 169,2; IR (KBr) cm-1: 1458, 1654, 2925, 3200-3500; MS (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (11), 86 (100), 58 (12).
20 Etapa C: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoacridin-4-carboxamida (98)
El compuesto 98 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-3-yodoacridin-4-carboxamida ( 97) como material de partida. Rendimiento: 83%; punto de fusión: 134 136ºC; RMN 1H (200 MHz, CD3 OD) 1,47 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,49 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7Hz), 7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 8,35 (m, 2H), 9,40 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,8 (2C), 34,1, 46,9
25 (2C), 49,4, 97,9, 124,9, 126,2, 126,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,6, 135,0, 137,0, 142,3, 145,6, 148,3 169,0; IR (KBr) cm-1: 1458, 1560, 1636, 1654, 2924, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O, 2HCl, H2O: C, 44,63; H, 4,87; N, 7,81. Encontrado: C, 44,58; H, 4,92; N, 7,42.
Ejemplo 23
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (102) y de N-(2-dietilaminoetil)-530 (tributilestannil)acridin-4-carboxamida (103)
El compuesto 99 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando 9,10dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (67) como material de partida. Rendimiento: 98%; Rf: 0,94 (SiO 2 diclorometano); punto de fusión: 105-107ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,97 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,61 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,16 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 32,2, 52,2, 84,3, 111,3, 119,6, 121,1, 121,7, 122,7, 128,3, 129,5, 133,3, 137,3, 140,1, 143,0, 168,5; IR (KBr) cm-1: 1259, 1443, 1491, 1689, 2924, 3260; MS (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (56), 206 (53), 177 (81), 151 (63), 103 (36), 89 (37), 75 (46).
Etapa B: 5-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (100)
El compuesto 100 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando 5yodoacridano-4-carboxilato de metilo ( 99) como material de partida. Rendimiento: 97%; producto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,20 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H, J = 8,5, 7 MHz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,5, 7 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (s, 1H). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (101)
El compuesto 101 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 5yodoacridin-4-carboxilato de metilo (100) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 3 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 73%; Rf: 0,17 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 64-66ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,11 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,69 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,92 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J = 8,5, 7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,5, 7 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,76 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,8 (2C), 38,4, 47,5 (2C), 52,4, 102,6, 125,8, 126,1, 127,0, 127,1, 128,2, 129,5, 132,9, 136,0, 138,6, 141,6, 145,8, 146,3, 165,4; IR (KBr) cm-1: 1648, 1654, 2925, 3200, 3300-3500; MS (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (9), 86 (100), 58 (12).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (102)
El compuesto 102 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida ( 101) como material de partida. Rendimiento: 69%; punto de fusión: 144-146ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,26 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,36 (s, 1H), 10,72 (bs, 1H), 12,27 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,4 (2C), 34,8, 46,4 (2C), 49,9, 104,0, 125,9, 126,0, 126,9, 127,0, 127,8, 129,3, 133,2, 135,7, 140,1, 141,8, 145,6, 145,8, 165,2; IR (KBr)
cm-1: 1546, 1578, 1654, 2660, 2928, 3300-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3·O-2HCl-H2O: C, 44,63; H, 4,87; N, 7,81. Encontrado: C, 44,80; H, 4,73; N, 7,63.
El compuesto 103 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (101) como material de partida, y calentando a reflujo durante 32 horas. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo y pentano (1/1, v/v), dando como resultado, en orden de elución:
5 N-(2-dietilaminoetil)-5-(tributilestannil)acridin-4-carboxamida (103)
Rendimiento: 25%; Rf: 0,79 (Al2O3, acetato de etilo/pentano (1/1, v/v)); líquido viscoso; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 0,7 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,3 (m, 18H), 1,45 (m, 6H), 2,76 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 8,5 Hz), 8,00 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,88 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,59 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 10,1 (3C, 1JSn-C = 343 Hz), 12,2 (2C), 13,7 (3C), 27,4 (3C, 3JSn-C = 60 Hz), 29,3 (3C,
10 2Jsn-C= 20 Hz), 39,1, 47,8 (2C), 52,1, 125,1, 126,0, 126,5, 127,0, 128,8, 129,3, 132,7, 135,3, 139,3, 141,0, 145,0, 146,4, 153,0, 166,7; IR (CCl4) cm-1: 1286, 1662, 2927, 2959; ESI-MS m/z 612,3 [M+H]+.
N-(2-dietilaminoetil)acridin-4-carboxamida (Atwell, G. J.; Rewcastle, G. W., Baguley, B. C. y Denny, W. A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669). Rendimiento 29%; Rf: 0,33 (Al2O3, acetato de etilo/pentano (1/1, v/v)); punto de fusión 148-150ºC.
15 Ejemplo 24
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida (107)
El compuesto 104 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando 9,1020 dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (75) como material de partida. Rendimiento: 76%; producto inestable; punto de fusión: 108-110ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,94 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,82 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl 3)
31,2, 52,0, 91,6, 110,8, 119,2, 119,5, 121,3, 123,3, 129,4, 129,9, 130,2, 133,6, 140,5, 143,0, 168,8; IR (KBr) cm-1: 1266, 1429, 1464, 1507, 1594, 1684,2942,3342.
25 Etapa B: 6-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (105)
El compuesto 105 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando 6yodoacridano-4-carboxilato de metilo ( 104) como material de partida. Rendimiento: 88%; producto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,12 (s, 3H), 7,54 (dd, 1H, J = 8,5, 7 Hz), 7,67 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). 30 Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida (106)
El compuesto 106 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodoacridin-4-carboxilato de metilo (105) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 4 horas. Rendimiento: 52%; Rf: 0,37 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 80-82ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,16 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,79 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,5, 7 Hz),
35 7,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,78 (s, 1H),8,8(s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,90 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 12,0 (2C), 38,0, 47,0 (2C), 51,9, 98,1, 124,6, 126,0, 127,0, 128,9, 129,0, 132,1, 134,8, 135,8, 137,6, 138,4, 146,6, 147,7, 165,5; IR (KBr) cm-1: 1458, 1559, 1654, 2924, 3300-3500: MS (m/z, %) 447 (M+, 3), 177 (9), 86 (100), 58 (15).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida (107)
El compuesto 107 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida ( 106) como material de partida. Rendimiento: 72%; punto de fusión: 201-203ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,11 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,47 (bs, 1H), 11,33 (t, 1H, J = 6 Hz); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,8, 100,5, 124,5, 125,6, 126,5, 127,7, 129,8, 133,4, 134,9, 135,5, 137,2, 139,5, 145,3, 147,2, 165,6; IR (KBr) cm-1: 1609, 1637, 2970, 3300-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O·2HCl·0,5H2O: C, 45,39; H, 4,76; N, 7,94. Encontrado: C, 45,23; H, 4,70; N, 7,72.
Ejemplo 25
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida (111) y de N-(2-dietilaminoetil)-7(tributilestannil)acridin-4-carboxamida (152).
El compuesto 108 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando 9,10dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (82) como material de partida. Rendimiento: 95%; Rf: 0,90 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 122-124ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,91 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,83 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 30,4, 52,0, 82,9, 110,7, 116,7, 119,1, 121,1, 122,4, 129,4, 133,7, 136,0, 136,8, 138,8, 143,1, 168,9; IR (KBr) -1: 1194, 1269, 1430, 1466, 1502, 1594, 1682, 2948, 3320; MS (m/z, %) 365 (M+, 100), 333 (50), 206 (40), 177 (65), 151 (44), 127 (30), 103 (29), 89 (33), 75 (42).
Etapa B: 7-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (109)
El compuesto 109 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando 7yodoacridano-4-carboxilato de metilo ( 108) como material de partida. Rendimiento: 95%; producto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,13 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 7,98 (m, 3H), 8,09 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,29 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida (110)
El compuesto 110 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 7yodoacridin-4-carboxilato de metilo (109) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 6 horas. Rendimiento: 53%; Rf: 0,33 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 176-178ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,98 (m, 6H), 3,98 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 12,0,1 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 10,8 (2C), 37,2, 47,2 (2C), 51,6, 92,2, 126,1, 127,0, 127,5, 128,3, 130,9, 132,6, 135,8, 136,4, 136,8, 139,8, 146,3, 146,5, 166,1; IR (KBr) cm-1: 1457, 1515, 1562, 2965, 1665, 3300-3500; MS (m/z, %) 447 (M+, 2), 332 (10), 305 (12), 177 (8), 86 (100), 58 (8).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida (111)
El compuesto 111 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida ( 110) como material de partida. Rendimiento: 67%; punto de fusión: 213-215ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 7,79 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,74 (m, 2H), 9,28 (s, 1H), 10,57 (bs, 1H), 11,32 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,7, 93,3, 125,8, 126,5,
127,2, 128,0, 130,6, 133,3, 135,1, 136,7, 137,8, 139,8, 145,3, 145,7; IR (KBr) cm-1: 1403, 1585, 1628, 2665, 2953, 3222, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O·2HCl·2,5H2O: C, 42,50; H, 5,17; N, 7,43. Encontrado: C, 42,78; H,4,96; N, 7,35.
El compuesto 152 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida (110) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 5 horas. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo y pentano (7/3, v/v). Rendimiento: 40%; Rf: 0,29 (Al 2O3, acetato de etilo/pentano (7/3, v/v)); líquido viscoso; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,90 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,13 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,21 (m, 6H), 1,37 (st, 6H, J = 7 Hz), 1,60 (m, 6H), 2,74 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,80 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,12 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,82 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J = 7 Hz), 12,04 (bs, 1H); 13 C RMN (100 MHz, CDCl3) 9,8 (3C, 1JSn-C = 333 Hz), 11,9 (2C), 13,7 (3C), 27,4 (3C, 3JSnC = 55 Hz), 29,1 (3C, 2JSn-C = 20 Hz), 38,1, 47,1 (2C), 52,0, 125,2, 126,0, 126,9, 127,7, 128,6, 132,4, 135,0, 136,7, 136,9, 138,0, 141,4, 146,3, 147,7, 166,0; IR (CCl4) cm-1: 1464, 1514, 1559, 1657, 2854, 2873, 2928, 2961, 3150-3250; ESI-MS m/z 612,2 [M+H]+.
Ejemplo 26
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dioctilaminoctil)-8-yodoacridin-4-carboxamida (115)
El compuesto 112 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 88, usando 9,10dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxilato de metilo (76) como material de partida. Rendimiento: 92%; Rf: 0,97 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 108-110ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 3,90 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,77 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,77 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 37,5, 51,9, 101,2, 110,3, 114,8, 115,7, 119,0, 122,5, 128,9, 129,4, 131,4, 133,9, 139,5, 142,8, 168,9; IR (KBr) cm-1: 1262, 1442, 1501, 1603, 1685, 2960, 3319; MS (m/z, %) 365 (M+, 100), 333 (53), 332 (55), 206 (81), 178 (90), 177 (95), 151 (71), 127 (42), 103 (42), 89 (32), 75 (66), 63 (42).
Etapa B: 8-yodoacridin-4-carboxilato de metilo (113)
El compuesto 113 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 89, usando 8yodoacridano-4-carboxilato de metilo ( 112) como material de partida. Rendimiento: 90%; producto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 4,11 (s, 3H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 8,22 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 9,02 (s, 1H). Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-8-yodoacridin-4-carboxamida (114)
El compuesto 114 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 8yodoacridin-4-carboxilato de metilo (113) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 16 horas en diclorometano anhidro. Rendimiento: 55%; Rf: 0,35 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 78-80ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,16 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,80 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,91 (m, 2H),
3,85 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,76 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,4 (2C), 37,7,47,1 (2C), 51,8, 98,4, 126,1, 127,5, 127,7, 128,2, 130,2, 131,6, 132,4, 135,9, 137,4, 142,4, 146,7, 147,4, 165,6; IR (KBr) cm-1: 1508, 1546, 1654, 2925, 3200; MS (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (11), 86 (100), 58 (11).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodoacridin-4-carboxamida (115)
El compuesto 115 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-8-yodoacridin-4-carboxamida ( 114) como material de partida. Rendimiento: 72%; punto de fusión: 128-130ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 7,71 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (m, 2H), 8,76 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,25 (s, 1H), 10,73 (m, 1H), 11,26 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,7, 99,2, 125,9, 127,1, 127,3, 127,6, 130,0, 132,6, 133,4, 135,3, 137,8, 142,7, 145,6, 147,1, 165,5; IR (KBr) cm-1: 1507, 1559, 1653, 3300-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O·2HCl·1,5H2O: C, 43,90; H, 4,97; N, 7,68. Encontrado: C, 43,87; H, 4,77; N, 7,38.
Ejemplo 27
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-9-carboxamida (120)
Se añadieron ácido peryódico dihidratado (76 mg, 0,33 mmoles) y diyodo (216 mg, 0,85 mmoles) a una disolución de acridin-9-carboxilato de metilo (116) (Renotte, R., Sarlet, G., Thunus, L. y Lejeune, R., Luminescence, 2000, 15, 311 320) (0,40 g, 1,69 mmoles) en una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (80 l), agua (320 μl) y ácido acético (1 ml). La disolución se agitó a reflujo durante 8 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, se añadieron agua (2 ml) y después una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (10 ml). El medio se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y después se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en una columna de sílice eluida con diclorometano, para dar como resultado, en orden de elución, los siguientes productos:
2,7-Diyodoacridin-9-carboxilato de metilo (118)
(50 mg, 0,10 mmoles); rendimiento: 6%; Rf: 0,50 (SiO 2, diclorometano); punto de fusión: 201-203ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 4,24 (s, 3H), 8,04 (m, 4H), 8,42 (d, 2H, J = 2 Hz); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 53,5, 94,7 (2C), 123,9 (2C), 130,8 (2C), 134,1 (2C), 139,8, 146,8 (2C), 166,7; IR (KBr) cm-1: 1220, 1720; MS (m/z, %) 489 (M+, 100), 458 (29), 430 (18), 347 (10), 303 (17), 164 (14).
2-Yodoacridin-9-carboxilato de metilo (117)
-
1: 1218, 1728; MS (m/z, %) 363 (M+, 100), 332 (33), 304 (28), 177 (33).
El compuesto 119 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 2yodoacridin-9-carboxilato de metilo (117) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 24 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 58%; Rf: 0,61 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 83-85ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,00 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,58 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,79 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,85 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (s, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 11,6 (2C), 37,6, 46,8 (2C), 51,8, 93,1, 122,3, 123,6, 125,6, 127,3, 129,7, 130,7, 131,1, 134,2, 138,9, 140,1, 147,2, 148,7, 166,5; IR (KBr) cm-1: 1636, 2956, 3200-3400; MS (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (3), 86 (100), 58 (9).
Etapa C: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-9-carboxamida (120)
El compuesto 120 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-2-yodoacridin-9-carboxamida ( 119) como material de partida. Rendimiento: 78%; punto de fusión: 121-123ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,29 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,79 (m,
5 1H), 8,06 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,13 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,55 (t, 1H, J = 6 Hz), 10,79 (m, 1H); RMN 13C (50 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,3, 46,6 (2C), 49,3, 94,6, 122,0, 123,2, 126,2, 126,7, 128,8, 128,5, 133,0, 133,9, 140,6, 142,9, 144,4, 146,0, 165,3; IR (KBr) cm-1: 1420, 1464, 1654, 2400-2600, 2976, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H22IN3O-2HCl·1,5H2O: C, 43,90; H, 4,97; N, 7,68. Encontrado: C, 43,73; H, 4,72; N, 7,58.
10 Ejemplo 28
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2,7-diyodoacridin-9-carboxamida (122)
El compuesto 121 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 2,7
15 diyodoacridin-9-carboxilato de metilo (118) como compuesto de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 20 horas en tolueno anhidro. Rendimiento: 57%; Rf: 0,72 (Al 2O3, diclorometano/etanol (99/1, v/v)); punto de fusión: 209-211ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,03 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,63 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,81 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,90 (m, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,46 (s, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 11,7 (2C), 37,8, 46,7 (2C), 51,7, 94,1 (2C), 123,6 (2C), 130,9 (2C), 134,4 (2C), 138,9, 139,3
20 (2C), 147,1 (2C), 165,9; IR (KBr) cm-1: 1637, 2924, 3300-3500; MS (m/z, %) 573 (M+, 1), 458 (2), 430 (3), 303 (7), 86 (100), 58 (12).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2,7-diyodoacridin-9-carboxamida (122)
El compuesto 122 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-2,7-diyodoacridin-9-carboxamida ( 121) como material de partida. Rendimiento: 92%; punto de fusión:
25 224-226ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,31 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 8,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,42 (s, 2H), 9,56 (m, 1H), 10,74 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, d6-DMSO) 8,6 (2C), 34,4, 46,6 (2C), 49,3, 95,3 (2C), 123,4 (2C), 129,6 (2C), 133,9 (3C), 140,3 (2C), 145,5 (2C), 165,0; IR (KBr) cm-1: 1420, 1663, 2575, 3200-3500. Anal. Calculado para C20H221N3O·2HCl: C, 37,18; H, 3,59; N, 6,50. Encontrado: C, 37,57; H, 3,76; N, 6,18.
30 Ejemplo 29
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (125) Etapa A: ácido 9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (123)
Una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (30 ml) se añadió a una disolución del éster 58 (0,30 g, 0,79 mmoles) en etanol (30 ml). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 10 minutos y después se filtró mientras estaba caliente. Después de volver a la temperatura ambiente, el filtrado se acidificó con ácido acético glacial (pH = 5), se concentró hasta 2/3 y se enfrió en un baño de hielo hasta que se produjo precipitación. El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua, después se recogió en etanol anhidro (30 ml) y, finalmente, se secó a vacío, para dar como resultado el ácido 123 (0,26 g, 0,71 mmoles); rendimiento: 90%; punto de fusión: > 400ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 7,31 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,59 (m,2H), 14,45 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 83,3, 118,4, 120,4, 121,5, 123,1, 124,8, 126,0, 133,9, 136,5, 139,9, 140,7, 143,2, 167,8, 175,5; IR (KBr) cm-1: 1165, 1514, 1615, 3000-3400; MS (m/z, %) 365 (M+, 5), 164 (10), 84 (27), 69 (64), 55 (100).
Etapa B: 9-cloro-N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (124)
Una suspensión que comprende ácido 9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico (123) (0,88g, 2,41 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y dimetilformamida (1 gota) se llevó a reflujo durante 45 minutos. El cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación a vacío (temperatura del baño del evaporador < 40ºC). El cloruro de ácido así formado se recogió en tolueno anhidro (10 ml) a fin de evaporarlo nuevamente hasta sequedad. Éste se enfrió subsiguientemente hasta -5ºC, y después se añadió una disolución de N,N-dietiletilendiamina (1,32 ml, 9,24 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml), en argón, a -5ºC. El medio de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio (2 x 20 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El derivado clorado 124 obtenido es muy inestable y se usó sin purificación adicional (0,93 g, 1,93 mmoles); rendimiento: 80%; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,23 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,95 (m, 6H), 3,93 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,91 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,38 (m, 2H), 8,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2 Hz), 11,77 (bs, 1H).
Etapa C: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (125)
Se añadieron 4-metanosulfonamido-2-metoxianilina (Ferlin, M. G., Marzano, C., Chiarelotto, G., Baccichetti, F. y Bordin, F., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 827-837) (97 mg, 0,45 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (40 μl) al compuesto 9-cloro-N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida (124) (0,22 g, 0,46 mmoles) en disolución en etanol anhidro (10 ml). El medio de la reacción se agitó a reflujo durante 17 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, se añadió carbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La fase acuosa se extrajo subsiguientemente con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron hasta sequedad. El precipitado obtenido se purificó en una columna de alúmina eluida con una mezcla de diclorometano/etanol 99/1 (v/v). El sólido rojo obtenido se recogió en diclorometano (5 ml) y después una disolución de ácido clorhídrico (2N) en éter anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y después los disolventes se eliminaron mediante evaporación a vacío. El residuo se recogió en éter anhidro y se agitó a temperatura ambiente en argón toda la noche. El hidrocloruro obtenido se separó por filtración y después se lavó con éter anhidro, para dar como resultado el compuesto 125 (96 mg, 0,13 mmoles). Rendimiento: 28%; punto de fusión: 235-237ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,29 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,20 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,89 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,75 (bs, 1H), 11,75 (m, 1H), 13,83 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, d6-DMSO) 8,5 (2C), 34,7, 39,5, 46,6 (2C), 49,8, 56,0, 87,0, 104,1, 112,0, 113,7, 116,0, 120,4, 121,8, 123,8, 124,8, 125,2, 127,7, 136,2, 137,3, 137,6, 139,1, 140,4, 142,7, 153,6, 155,3, 166,3; IR (KBr) cm-1: 1150, 1323, 1510, 1618, 2933, 3200-3500; MS (de la forma básica) (m/z, %) 661 (M+, 1), 582 (11), 509 (11), 86 (100), 58 (21). Anal. Calculado para C28H32IN5O4S·2HCl·2,5H2O: C, 43,14; H, 5,04; N, 8,98. Encontrado: C, 43,06; H, 4,74; N, 8,90.
Ejemplo 30
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (127)
Etapa A: 9-cloro-N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida (126)
El compuesto 126 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 124, usando ácido 9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico ( 66) como material de partida. Rendimiento: 93%; compuesto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,38 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,17 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,37 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 9 y 7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 7 Hz), 12,40 (m, 1H).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (127)
El compuesto 127 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 125, usando 9cloro-N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida ( 126) como material de partida. Rendimiento: 38%; punto de fusión: 212-214ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,25 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,40 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 10,06 (s, 1H), 10,25 (bs, 1H), 10,81 (m, 1H), 12,00 (bs, 1H), 14,70 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,4, 39,5, 46,4 (2C), 49,5, 55,7, 89,5, 103,7, 111,6, 113,8, 114,2, 117,8, 122,7, 123,5, 125,2, 125,4, 127,5, 129,6, 135,9, 138,9, 139,3, 140,0, 146,0, 153,2, 156,9, 167,6; IR (KBr) cm-1: 1151, 1325, 1513, 1585, 1613, 2900-3100, 3200-3500; MS (de la forma básica) (m/z, %) 661 (M+, 1), 582 (9), 509 (15), 446 (13), 383 (12), 86 (100). Anal. Calculado para C28H32IN5O4S·2HCl·3H2O: C, 42,65; H, 5,11; N, 8,88. Encontrado: C, 42,72; H, 4,81; N, 8,68.
Ejemplo 31
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (129) y de N-(2-dietilaminoetil)-7-(tributilestannil)-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (131)
El compuesto 128 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 124, usando ácido 9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxílico ( 81) como material de partida. Rendimiento: 96%; compuesto muy inestable; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,12 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,75 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 8,5 y 7 Hz), 8,00 (m, 2H), 8,49 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,60 (m, 1H). Etapa B: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (129)
El compuesto 129 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 125, usando 9cloro-N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida ( 128) como material de partida. Rendimiento: 33%; punto de fusión: 208-210ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,58 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,95 (t, 1H, J = 6 Hz), 10,26 (s, 1H), 10,85 (m, 1H), 11,80 (m, 1H), 14,04 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,3, 39,5, 46,4 (2C), 49,5, 55,7, 89,2, 103,7, 111,7, 114,2, 114,8, 119,9, 121,9, 122,7, 123,4, 127,5, 129,1, 133,3, 135,7, 137,9, 138,2, 140,2, 143,2, 153,3, 155,0, 167,2; IR (KBr) cm-1: 1150, 1324, 1511, 1586, 1618, 2926, 3300-3500; MS (de la forma básica) (m/z, %) 661 (M+, 7), 582 (47), 509 (62), 466 (29), 439 (21), 383 (17), 86 (100), 58 (13). Anal. Calculado para C29H32IN5O4S·2HCl·2H2O: C, 43,65; H, 4,97; N, 9,09. Encontrado: C, 43,37; H, 4,64; N, 8,93.
El compuesto 131 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida (130) (recientemente
5 preparada a partir del dihidrocloruro 129 tratado con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y después extraído con diclorometano) como material de partida, y calentando a reflujo durante 4,5 horas. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo y metanol (96/4, v/v). Rendimiento: 34%; Rf: 0,48 (Al2O3, acetato de etilo/etanol (96/4, v/v)); punto de fusión: 139-141ºC; IR (KBr) cm-1: 1152, 1457, 1507, 1592, 2924; ESI-MS m/z 826,5 [M+H]+.
10 Ejemplo 32
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9-(5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (137)
15 Se añadieron BTEAlCl2 (Kajigaeshi, S., Kakinami, T., Yamasaki, H., Fujisaki, S. y Okamoto, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61, 600-602) (0,81 g, 2,09 mmoles) y carbonato de calcio (0,32 mg, 3,08 mmoles) al derivado de anilina 132 (Ferlin, M. G., Marzano, C., Chiarelotto, G., Baccichetti, F. y Bordin, F., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 827-837) (0,40 g, 1,90 mmoles) en disolución en una mezcla de metanol (15 ml) y diclorometano (40 ml). El medio de la reacción se agitó a reflujo durante 45 minutos. Después de volver a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a
20 través de Celite® 521. El filtrado se concentró subsiguientemente hasta 1/3 a vacío, y después la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa al 5% de bisulfito de sodio (10 ml), una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), agua (10 ml) y finalmente una disolución acuosa saturada NaCl (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato/pentano (7/3, v/v), para dar como resultado el compuesto
25 yodado 133 (102 mg, 0,30 mmoles). Rendimiento: 16%; líquido viscoso; Rf: 0,79 (Al2O3, acetato/pentano (7/3, v/v));
14,7, 55,8, 61,2, 72,8, 97,8, 120,5, 128,4, 142,8, 149,8,
94 (20), 52 (20).
30 Etapa B: N-(5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxifenil)-carbamato de etilo (134)
Al derivado aminado 133 (0,64 g, 1,90 mmoles) en disolución en piridina anhidra (5 ml) se añadió gota a gota, a 15ºC, en argón, cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml, 2,09 mmoles) (temperatura interna < -5ºC). El medio de la reacción se almacenó toda la noche en un frigorífico y después se concentró hasta 2/3 a vacío. La mezcla se recogió subsiguientemente con agua, y después la piridina restante se neutralizó mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y después se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con diclorometano, para dar como resultado el compuesto 134 (0,43 g, 1,05 mmoles). Rendimiento: 55%; punto de fusión: 153-155ºC; Rf: 0,08 (Al2O3, diclorometano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz), 6,45 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,53 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 14,5, 39,8, 56,1, 61,6, 82,4, 106,8, 126,8, 127,4, 132,1, 148,6, 153,2; IR (KBr) cm-1: 1150, 1337, 1526, 1708, 3195, 3353; MS (m/z, %) 414 (M+, 40), 335 (100), 291 (13), 263 (40), 136 (12).
Etapa C: 5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxianilina (135)
El carbamato de etilo 134 (0,60 g, 1,45 mmoles) se llevó a reflujo durante 1,5 horas en presencia de una disolución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (10 ml). Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de la reacción se ajustó hasta pH = 8 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. Las fases acuosas se extrajeron con diclorometano (4 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y después se evaporaron hasta sequedad, para dar como resultado la amina 135 (0,44 g, 1,29 mmoles). Rendimiento: 89%; punto de fusión: 110-112ºC; Rf: 0,08 (Al2O3, diclorometano); RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 2,96 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, d6-DMSO) 40,9, 55,5, 89,7, 111,7, 121,7, 126,0, 138,8, 146,3; IR (KBr) cm-1: 1221, 1529, 1723, 3356, 3430; MS (m/z, %) 342 (M+, 19), 263 (100), 136 (18), 121 (12). Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9-(5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida (137)
El compuesto 137 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 125, usando 9cloro-N-(2-dietilaminoetil)acridin-4-carboxamida (136) (Atwell, G. J., Cain, B. F., Baguley, B. C., Finlay, G. J. y Denny,
W. A., J. Med. Chem., 1984, 27, 1481-1485) y 5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxi-anilina ( 135) como materiales de partida. Rendimiento: 33%; punto de fusión: 213-215ºC; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,24 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 8Hz), 8,74 (d, 1H, J = 7Hz), 9,50 (bs, 1H), 9,95 (bs, 1H), 10,85 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H), 14,20 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, d6-DMSO) 8,3 (2C), 34,3, 41,4 (2C), 46,4, 49,5, 56,0, 86,4, 111,1, 113,6, 114,5, 119,7, 120,2, 122,6, 124,5, 124,9, 128,0, 129,1, 133,6, 135,9 (2C), 138,3, 138,8, 139,2, 153,0, 156,0, 167,3; IR (KBr) cm-1: 1151, 1320, 1522, 1572, 1623, 2927, 33003500; MS (de la forma básica) (m/z, %) 661 (M+, 2), 582 (24), 509 (25), 456 (74), 383 (73), 340 (40), 128 (27), 86 (100), 58 (19). Anal. Calculado para C28H32IN5O4S·2HCl·2H2O: C, 43,65; H, 4,97; N, 9,09. Encontrado: C, 43,51; H, 4,76; N, 9,03.
Ejemplo 33
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida (142)
Se añadieron trietilamina (3,03 ml, 21,8 mmoles), cloroformiato de etilo (3,73 ml, 39,0 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (DMAP) (2,40 g, 19,6 mmoles), a 0ºC, a una disolución de ácido 1,6-naftiridin-2-carboxílico (138) (Chan, L., Jin, H., Stefanac, T., Lavallee, J.F., Falardeau, G., Wang, W., Bedard, J., May, S. y Yuen, L., J. Med. Chem., 1999, 42, 3023-3025) (1,00 g, 5,75 mmoles) en diclorometano anhidro (75 ml). Después de volver a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 horas, la disolución se evaporó hasta sequedad, y después el residuo se purificó en una columna de alúmina eluida con acetato de etilo para dar como resultado el éster 139 (517 mg, 2,56 mmoles). Rendimiento: 45%; Rf: 0,86 (Al 2 O3, acetato de etilo); punto de fusión: 106-108ºC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,41 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,49 (q, 2H, J = 7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 6 Hz), 9,29 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 14,3, 62,0, 122,4, 122,7, 124,0, 137,2, 147,5, 149,7, 152,3, 152,9, 164,6; IR (KBr) cm-1: 1256, 1734; MS (m/z, %) 202 (M+, 3), 158 (18), 130 (100), 102 (15), 75 (22), 51 (16).
Etapa B: 8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxilato de etilo (140)
Se añadieron N-yodosuccinimida (NIS) (691 mg, 3,07 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (PTSA) (176 mg, 1,02 mmoles), a -10ºC, a una disolución del éster 139 (517 mg, 2,56 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 10 minutos y después se continuó, tras volver a la temperatura ambiente, durante 24 horas. Después se añadió N-yodosuccinimida (576 mg, 2,56 mmoles) a la disolución. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 21 horas, la disolución se evaporó a vacío, y después el residuo obtenido se recogió en una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y después se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v), para dar como resultado el éster yodado 140 (527 mg, 1,61 mmoles). Rendimiento: 63%; Rf: 0,83 (Al2O3, acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v)); punto de fusión: 135-137ºC; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,51 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,55 (q, 2H, J = 7 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,23 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 14,2, 62,7, 100,9, 123,4, 125,2, 137,9, 149,3, 152,8, 153,2, 155,2, 164,3; IR (CCl4) cm-1: 1126, 1274, 1742; MS (m/z, %) 328 (M+, 18), 284 (18), 256 (100), 228 (8), 129 (29), 101 (52), 75 (25).
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida (141)
El compuesto 141 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 8-yodo1,6-naftiridin-2-carboxilato de etilo (140) como material de partida, y calentando el medio de la reacción a reflujo durante 3 horas. El residuo se cromatografió en una columna de alúmina eluida con acetato de etilo. Rendimiento: 73%; punto de fusión: 44-46ºC; Rf: 0,67 (Al2O3, AcOEt); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,07 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,60 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,57 (q, 2H, J = 6 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,83 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 12,3 (2C), 37,4, 46,9 (2C), 51,4, 100,2, 121,5, 125,3, 138,1, 148,1, 152,8, 154,7, 154,8, 162,8; IR (KBr) cm-1: 1460, 1516, 1689, 2801, 2926, 2965, 3300-3400; MS (m/z, %) 398 (M+, 1), 86 (100), 58 (15).
Etapa D: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida (142)
El compuesto 142 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida ( 141) como material de partida. Rendimiento: 72%; punto de fusión: 215-217ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,82 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,95 (m, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,75 (bs, 1H); IR (KBr) cm-1: 1450, 1528, 1624, 1681, 2043, 2240-2750, 2939, 3045, 3250-3550. Anal. Calculado para C15H19IN4O·2HCl·1,5H2O: C, 36,16; H, 4,86; N, 11,25. Encontrado: C, 36,50; H, 4,56; N, 11,03.
Ejemplo 34
Síntesis de dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (144)
Etapa A: N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (143)
El compuesto 143 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 2, usando 6yodoquinoxalin-2-carboxilato de etilo (44) y 4-amino-N,N-dipropilbutilamina (Seguin, H., Gardette, D., Moreau, M. F., Madelmont, J. C. y Gramain, J. C., Synth. Commun., 1998, 28, 4257-4272) como materiales de partida. El medio de la reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La cromatografía dio como resultado, en orden de elución, el 6yodoquinoxalin-2-carboxilato de etilo (44) de partida. Rendimiento: 30%; y después el derivado de carboxamida 143. Rendimiento: 60%; punto de fusión: 74-76ºC; Rf: 0,83 (Al 2O3, diclorometano/etanol (97/3, v/v)); RMN 1H (CDCl3, 200 MHz) 0,80 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,48 (m, 8H), 2,38 (m, 6H), 3,50 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz), 8,07 (m, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,57 (s, 1H); RMN 13C (CDCl3, 50 MHz) 11,9 (2C), 19,8 (2C), 24,6, 27,5, 39,5, 53,6, 56,0 (2C), 98,0, 130,5, 138,5, 139,3, 139,6, 143,9, 144,2, 144,6, 162,9; IR (KBr) cm-1: 1539, 1685, 2802, 2869, 2955, 3240-3350; MS (m/z, %) 454 (M+, 4), 425 (23), 354 (7), 255 (13), 128 (23), 114 (100), 72 (21), 70 (22).
Etapa B: dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida (144)
El compuesto 144 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(4dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida ( 143) como material de partida. Rendimiento: 81%; punto de fusión: 175-177ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 0,88 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,67 (m, 8H), 2,95 (m, 6H), 3,39 (m, 2H), 7,93 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 9 y 2 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,19 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 9,45 (s, 1H), 10,13 (bs, 1H); IR (KBr) cm-1: 1475, 1541, 1683, 2600-2750, 2800-3000, 3273. Anal. Calculado para C19H27IN4O·2HCl: C, 43,28; H, 5,54; N, 10,63. Encontrado: C, 44,33; H, 5,59; N, 10,75.
Ejemplo 35
Síntesis de dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida (151)
Se añadieron sucesivamente butano-2,3-diol (10 ml), ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (145) (Culhane, P.J., Organic Syntheses, Wiley, Nueva York, 1944, Collect. Vol. I, 125) (4,10 g, 16,7 mmoles), cloruro cuproso (206 mg) y cobre en polvo (410 mg) a una disolución de 4-bromoanilina (4,30 g, 24,5 mmoles) en N-etilmorfolina (6 ml, 46,9 mmoles). La disolución se calentó a 70ºC durante 7,5 horas. El calentamiento se detuvo, y se añadió una disolución acuosa 0,5M de amoníaco (140 ml) con agitación. El medio se filtró después rápidamente a través de Celite® 545. la Celite se lavó con disolución acuosa 0,5M de amoníaco (20 ml). El filtrado se vertió, con agitación vigorosa, en una disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico (140 ml). Después de agitar durante 10 minutos, la disolución perdió su color, y se formó un precipitado amarillo pálido. La disolución se colocó en un frigorífico toda la noche, y el precipitado formado se separó por filtración y después se secó en una desecador, para dar como resultado la difenilamina 146 (1,76 g, 5,22 mmoles) Rendimiento: 31%; punto de fusión: 194-196ºC; RMN +H (400 MHz, d6-DMSO) 6,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,69 (bs, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 114,1, 119,8 (2C), 120,0, 122,0, 130,4, 131,8 (2C), 136,5, 137,8, 140,5, 141,4, 168,1; IR (KBr) cm-1: 1259, 1437, 1526, 1668, 3328; ESI-MS m/z 334,7 [M-H]+.
Etapa B: ácido 7-bromofenazin-1-carboxílico (147)
Se añadió borohidruro de sodio (505 mg, 13,3 mmoles) a una disolución de ácido N-(4-bromofenil)-3-nitroantranílico
(146) (1,50 g, 4,45 mmoles) en disolución 2N de hidróxido de sodio (75 ml). El medio de la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, la disolución se enfrió por medio de un baño de hielo y después se filtró. El precipitado se lavó con disolución 2N de hidróxido de sodio preenfriada (10 ml). El precipitado se recogió en agua (100 ml), y la disolución se acidificó con agitación mediante adición de ácido acético glacial hasta que se produjo precipitación (pH = 5). El precipitado obtenido se separó por filtración y después se secó en un desecador, para dar como resultado el ácido 147 (807 mg, 2,66 mmoles). Rendimiento: 60%; punto de fusión:
8,12 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,45 (m, 2H), 8,60 (d, 1H, J = 2H); .
Etapa C: N-(2-dietilaminoetil)-7-bromofenazin-1-carboxamida (148)
Una disolución del ácido 147 (885 mg, 2,92 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) en argón se calentó a reflujo durante 30 minutos. La disolución se evaporó a vacío, después el residuo se recogió en tolueno anhidro (5 ml) y se evaporó nuevamente a vacío. El cloruro de ácido así obtenido se disolvió en diclorometano anhidro (30 ml). Se añadió una disolución de N,N-dietiletilendiamina (2,05 ml, 14,6 mmoles) en diclorometano anhidro (15 ml), en argón y a 0ºC, a la disolución. Después de volver a la temperatura ambiente, el medio de la reacción se agitó durante 22 horas. La disolución se evaporó a vacío, y después el residuo se cromatografió en una columna de alúmina eluida con acetato de etilo, para dar como resultado el compuesto 148 (1,13 g, 2,82 mmoles). Rendimiento: 96%; punto de fusión: 107-109ºC; Rf: 0,57 (Al2O3, acetato de etilo); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,96 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,06 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,43 (m, 3H), 8,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,18 (bs, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 11,3 (2C), 37,7, 47,1 (2C), 51,7, 125,6, 129,4, 130,5, 130,7, 131,5, 133,6, 135,2, 135,6, 140,1, 140,8, 143,1, 143,6, 164,7; IR (KBr) cm-1: 1515, 1653, 2874, 2936, 2966, 3260; ESI-MS m/z 400,7 [M+H]+.
Etapa D: N-(2-dietilaminoetil)-7-(tributilestannil)fenazin-1-carboxamida (149)
El compuesto 149 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 32, usando N-(2dietilaminoetil)-7-bromofenazin-1-carboxamida (148) como material de partida. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v); rendimiento: 61%; líquido viscoso; Rf: 0,84 (Al2O3, acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,89 (t, 9H, J = 7,5 Hz), 1,17 (t, 6H, J = 7 Hz), 1,21 (m, 6H), 1,35 (st, 6H, J = 7,5 Hz), 1,59 (m, 6H), 2,81 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,85 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7 y 8,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,39 (s, 1 H), 8,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,29 (bs, 1 H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 10,0 (3C, 1JSn-C = 335 Hz), 11,4 (2C), 13,7 (3C), 27,4 (3C, 3JSn-C = 56 Hz), 29,1 (3C, 2JSn-C = 20 Hz), 37,7, 47,1 (2C), 51,7, 127,5, 129,2, 129,8, 133,7, 135,0, 138,2, 138,4, 140,9, 141,7, 142,2, 143,3, 148,7, 165,1; IR (CCl4)
-
1: 1465, 1508, 1660, 2854, 2873, 2928, 2960; ESI-MS m/z 613,1 [M+H]+.
Etapa E: N-(2-dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida (150)
Una disolución de diyodo en cloroformo (0,95 g, 3,74 mmoles, 70 ml) se añadió gota a gota durante un período de 5 horas a una disolución del compuesto 149 (1,14 g, 1,87 mmoles) en cloroformo (30 ml). El medio de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió diyodo (0,27 g, 1,06 mmoles), y la agitación se continuó durante 7 horas. Se añadió una disolución acuosa al 5% de carbonato de sodio (100 ml) al medio de la reacción. Tras separar por sedimentación, la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa al 5% de bisulfito de sodio (2 x 40 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo obtenido se cromatografió en una columna de alúmina eluida con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v), para dar como resultado el derivado yodado 150 (397 mg, 0,89 mmoles); rendimiento: 47%; punto de fusión: 140-142ºC; Rf: 0,56 (Al 2O3, acetato de etilo/ciclohexano (7/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 1,12 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,76 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,85 (m, 2H), 3,79 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7 y 8,5 Hz), 8,07 (m, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,68 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,0 (m, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDCl3) 11,6 (2C), 37,8, 47,1 (2C), 51,7, 97,8, 129,5, 130,2, 130,7, 133,6, 135,7, 138,7, 140,1, 140,4, 141,0, 143,2, 143,5, 164,6; IR (KBr) cm-1: 1510, 1646, 2872, 2936, 2963, 3243; ESI-MS m/z 448,9 [M+H]+.
Etapa F: dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida (151)
El compuesto 151 se preparó según el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 3, usando N-(2dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida ( 150) como material de partida. Rendimiento: 84%; punto de fusión: 212-214ºC; RMN 1H (200 MHz, d6-DMSO) 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 7 y 8,5 Hz), 8,37 (m, 3H), 8,69 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,78 (s, 1 H), 10,26 (bs, 1H), 10,46 (m, 1H); IR (KBr) cm-1: 1508, 1654, 2361, 2588, 2948, 3255. Anal. Calculado para C19H21INO·2HCl: C, 43,78; H, 4,45; N, 10,75. Encontrado: C, 44,85; H, 4,42; N, 10,76.
Las estructuras químicas y los datos físicos de algunos compuestos yodados precursores (no marcados) de fórmulas (1), (1’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) e (Ir) de la invención
antes de su marcado descritos más abajo y de algunos compuestos de fórmula (II) según la invención se ilustran en la siguiente Tabla I.
Tabla I
nº
Q-Ar m R2 R3 Sal P.f. (ºC)
2
2 Et Et - 105-107
3
HCl 151-152
6
2 Et Et - Líqu.
7
2HCl 127-129
9
2 Et Et - 208-210
10
HCl 217-219
12
2 Et Et - 76-78
13
HCl 163-165
15
2 Et Et - Líqu.
16
2HCl 128-130
20
2 Et Et - Líqu.
21
2HCl 208-210
25
2 Et Et - 136-138
26
2HCl 217-219
30
2 Et Et - 75-77
31
2HCl 104-106
34
2 Et Et - 234-236
35
2HCl 164-166
38
2 Et Et - Líqu.
39
2HCl 152-154
45
2 Et Et - 60-62
46
2HCl 201-203
48
4 Pr Pr - Líqu.
49
2HCl 133-135
54
2 Et Et - 248-250
55
2HCl 269-271
59
2 Et Et - 250-252
60
2HCl 298-300
64
2 Et Et - 215-217
65
2HCl 262-264
68
2 Et Et - 148-150
69
2HCl 251-253
77
2 Et Et - 208-210
78
2HCl 266-268
83
2 Et Et - 140-142
84
2HCl 220-222
86
2 Et Et - 144-146
87
2HCl 228-230
90
2 Et Et - 103-105
91
2HCl 219-221
94
2 Et Et - 108-110
95
2HCl 215-217
97
2 Et Et - 81-83
98
2HCl 134-136
101
2 Et Et - 64-66
102
2HCl 144-146
106
2 Et Et - 80-82
107
2HCl 201-203
110
2 Et Et - 176-178
111
2HCl 213-215
114
2 Et Et - 78-80
115
2HCl 128-130
119
2 Et Et - 83-85
120
2HCl 121-123
121
2 Et Et - 209-211
122
2HCl 224-226
125
2 Et Et 2HCl 235-237
128
2 Et Et 2HCl 212-214
129
2 Et Et 2HCl 208-210
137
2 Et Et 2HCl 213-215
141
2 Et Et - Líqu.
142
2HCl 215-217
143
4 Pr Pr - 74-76
144
2HCl 175-177
150
2 Et Et - 140-142
151
2HCl 212-214
-Et representa un radical etilo, -Pr representa un radical propilo, -“Líqu.” significa que el producto existe en forma de un líquido, -P.f. representa el punto de fusión.
Las estructuras de los compuestos de fórmula (VII) que son precursores de los compuestos de fórmulas (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ig), (Ih), (Ii), (Ik), (Im), (In) y (II) se ilustran en la siguiente Tabla II.
Tabla II
nº
(Bu)3Sn-Ar m R2 R3 P.f. (ºC)
17
2 Et Et Líqu.
32
2 Et Et Líqu.
47
2 Et Et Líqu.
85
2 Et Et Líqu.
103
2 Et Et Líqu.
131
2 Et Et Líqu.
152
2 Et Et Líqu.
-Bu representa un radical butilo

Ejemplo 36: Marcado
33.1. Primera alternativa para la preparación de los compuestos marcados de fórmula (II)
MATERIALES, EQUIPO Y MÉTODOS
5 El Na125I y el Na131I se suministraron por Amersham. El Extrelut® y el tampón de citrato de sodio/ácido clorhídrico pH = 4 procedieron de Merck. Las medidas de radioactividad se llevaron a cabo, en el caso de intercambio directo, en un AMBIS 400 (Scanalytics, CSPI, San Diego, CA, USA). En el caso de marcados de actividad específica elevada, las purificaciones mediante HPLC se llevaron a cabo en un dispositivo Shimadzu (bomba LC 6A, controlador SCL 6B, intergrador CR5A) equipado con una columna C18 extend Zorbax 80Å (4,6 x 150 mm) conectada en serie con un 10 espectrofotómetro UV de Shimadzu SPD tipo 6AV y un detector gamma Raytest Steffi. La columna se eluyó con una mezcla de agua/metanol/amoníaco acuoso al 0,2% con un caudal de 1 ml/minuto y un gradiente de elución lineal para metanol desde 70 hasta 100% durante un período de 10 minutos. Las purezas radioquímicas se determinaron después del análisis mediante HPLC (HP1100, Hewlett Packard, Les Ulis, Francia). La columna Purospher RP 18 e (5 m) se acopló a un detector de conjunto de diodos y un detector de radioactividad Flow one A500 Radiomatic
15 (Packard, Canberra, Australia). La cromatografía se llevó a cabo usando una mezcla de agua/metanol/amoníaco acuoso al 0,2% con un caudal de 0,5 ml/minuto y un gradiente de elución lineal para metanol desde 70 hasta 100% durante un período de 10 minutos. Los productos marcados se identificaron comparando sus valores de TLC (Rf) o HPLC (Rt) con los obtenidos para los compuestos no marcados correspondientes.
Procedimiento general para la preparación de los productos marcados con yodo 125I mediante intercambio directo
20 El hidrocloruro (2-3 mg) se disolvió en 500 l de una disolución de tampón de citrato/ácido clorhídrico (pH = 4) que comprende 100 l de una disolución acuosa de sulfato de cobre (5 mg/ml). Una disolución acuosa de yoduro de sodio Na125I que muestra una actividad de entre 111 y 148 MBq se añadió subsiguientemente a esta mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 120-150ºC durante una hora. El producto bruto de la reacción se recogió en 500 de agua desionizada, y la reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina (alúmina,
25 diclorometano/etanol (97/3, v/v)). Un analizador de placas hizo posible después contar la radioactividad y determinar el porcentaje de incorporación de 125I en la molécula. Después de cambiar el pH a básico (>10) usando una disolución 1N de hidróxido de sodio (100 l), la mezcla se purificó en un cartucho Extrelut® (elución de 5 veces con 3 ml de diclorometano). Tras la evaporación, el residuo se recogió en diclorometano anhidro (2 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (5 ml), y después se evaporó. El hidrocloruro obtenido se recogió en éter
30 anhidro (5 ml) y se evaporó a vacío. El compuesto radiomarcado se obtuvo de este modo con un rendimiento y una pureza radioquímica dados en la siguiente Tabla III:
Tabla III
Hidrocloruro de partida
Temperatura de calentamiento (tiempo) Compuesto de fórmula (II) marcado con yodo-125 Rendimiento (%) Purezaa (%)
compuesto 3
150ºC (1 hora) 77 97
Hidrocloruro de partida
Temperatura de calentamiento (tiempo) Compuesto de fórmula (II) marcado con yodo-125 Rendimiento (%) Purezaa (%)
compuesto 7
120ºC (1 hora) 39 98
compuesto 10
150ºC (1 hora) 75 98
compuesto 13
150ºC (1 hora) 73 99
compuesto 21
150ºC (1 hora) 68 98
compuesto 26
150ºC (1 hora) 22 95
compuesto 31
150ºC (1 hora) 92 99
compuesto 35
150ºC (1 hora) 54 99b
compuesto 39
150ºC (1 hora) 43 96
compuesto 46
150ºC (1 hora) 68 99
compuesto 49
150ºC (hora) 69 99
compuesto 142
130ºC (30 minutos) 69 98c
Hidrocloruro de partida
Temperatura de calentamiento (tiempo) Compuesto de fórmula (II) marcado con yodo-125 Rendimiento (%) Purezaa (%)
compuesto 144
140ºC (18 minutos) 30d 99
compuesto 151
130ºC (30 minutos) 58 99c
aPureza radioquímica tras Extrelut® bTLC, Al2O3, diclorometano / etanol (9/1, v/v) cTLC, Al2O3, acetato de etilo dpurificación mediante columna Extrelut® y después mediante HPLC: tiempo de retención: 10,6 minutos (compuesto 144)
33.2. Segunda alternativa para la preparación de los compuestos marcados de fórmula (II)
Según la segunda alternativa, los compuestos de fórmula (VII) se usaron como intermedios.
Preparación de dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (marcado de actividad específica elevada) [125I]-(16)
Una mezcla de ácido acético/etanol (1/1, v/v, 20 l), Na125I (5 l, 18,9 MBq) y ácido peracético (20 l) se añadió a una disolución del trialquilestannano 17 (0,43 mg) en etanol (100 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 30 minutos. Se añadieron una disolución de metabisulfito de sodio (20 mg) en agua (100 l) y después una disolución 5N de hidróxido de sodio (100 l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 l). Después de diez minutos de contacto, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se separó en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml /minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 7,22 minutos (compuesto 15 marcado con 125I) y 16,7 minutos (compuesto 17). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El residuo se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida ([125I]-16) (7,96 MBq). Rendimiento radioquímico: 57%; pureza radioquímica: 99%.
Preparación de dihidrocloruro de [131I]-N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida [131I]-(31) (marcado de actividad específica elevada)
Una disolución 0,5N de ácido clorhídrico (100 l), Na131I (100 l, 130 GBq) y una disolución acuosa de cloramina-T monohidratada (1 mg/ml, 100 l) se añadieron sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 32 (0,45 mg) en etanol (100 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 30 minutos. Se añadieron una disolución de metabisulfito de sodio (20 mg) en agua (100 l) y después una disolución 3N de hidróxido de sodio (150 l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 l). Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml/minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 9,75 minutos (compuesto 30 marcado con 131I) y 19,9 minutos (compuesto 32). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado [131I]-N-(2-dietilaminoetil)-6yodoquinolin-2-carboxamida dihidrocloruro de [131I]-(31) (677 MBq). Rendimiento radioquímico: 52%; pureza radioquímica: 99%.
Preparación de hidrocloruro de [131I]-N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida [131I]-(46) (marcado de actividad específica elevada)
Una disolución 0,5N de ácido clorhídrico (100 l), Na131I (120 l, 149 GBq) y una disolución acuosa de cloramina-T monohidratada (1 mg/ml, 100 l) se añadieron sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 47 (0,45 mg) en etanol (100 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 20 minutos. Se añadieron una disolución de metabisulfito de sodio (20 mg) en agua (100 l) y después una disolución 3N de hidróxido de sodio (150 ml), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100
l). Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml/minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 7,8 minutos (compuesto 45 marcado con 131I) y 17,2 minutos (compuesto 47). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado hidrocloruro de [131I]-N-(2-dietil-aminoetil)-6yodoquinoxalin-2-carboxamida [131I]-(46) (1,02 GBq). Rendimiento radioquímico: 68%; pureza radioquímica: 98%.
Preparación de dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida [125I]-(84) (marcado de actividad específica elevada) Una disolución etanólica al 1% de ácido acético (30 l), Na125 I en disolución de hidróxido de sodio (5 l, 111 MBq) y una disolución acuosa de cloramina-T monohidratada (0,4 mg/ml, 15 se añadieron sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 85 (0,12 mg) en etanol (30 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 10 minutos. Se añadió una disolución 0,1N de hidróxido de sodio (20
l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 l). Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml/minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 11,5 minutos (compuesto 83 marcado con 125I) y 19,8 minutos (compuesto 85). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4carboxamida [125I]-(84) (6,33 MBq). Rendimiento radioquímico: 57%; pureza radioquímica: 99,9%.
Preparación de dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida [125I]-(102) (marcado de actividad específica elevada)
Una disolución de tampón de citrato/ácido clorhídrico (pH = 4) (20 l), Na125I en disolución de hidróxido de sodio (8
l, 29,6 MBq) y una disolución acuosa de cloramina-T monohidratada (0,5 mg/ml, 15 l) se añadieron sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 103 (0,12 mg) en etanol (30 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 10 minutos. Se añadió una disolución 0,1N de hidróxido de sodio (20 l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 l). Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml/minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 11,0 minutos (compuesto 101 marcado con 125I) y 17,7 minutos (compuesto 103). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-5yodoacridin-4-carboxamida [125I]-(102) (19,6 MBq). Rendimiento radioquímico: 66%; pureza radioquímica: 99%.
Preparación de dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida [125I]-(111) (marcado de actividad específica elevada)
Una disolución de tampón de citrato/ácido clorhídrico (pH = 4) (20 l), Na125I en disolución de hidróxido de sodio (70 l, 221,3 MBq) y una disolución acuosa de cloramina-Tg l) se añadieron
monohidratada (0,5 mg/ml, 10 sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 152 (0,12 mg) en etanol (30 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 10 minutos. Se añadió una disolución 0,1N de hidróxido de sodio (20 l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut®, y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC eluida con una mezcla de agua/metanol/amoníaco acuoso al 0,2% con un caudal de 1 ml/minuto y un gradiente de elución lineal para metanol desde 70 hasta 100% durante un período de 20 minutos. Los tiempos de retención obtenidos son: 15,1 minutos (compuesto 110 marcado con 125I) y 23,3 minutos (compuesto 152). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida [125I]-(111) (66,6 MBq). Rendimiento radioquímico: 31%; pureza radioquímica: 99%.
Preparación de dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4carboxamida [125I]-(129) (marcado de actividad específica elevada)
Una disolución etanólica al 1% de ácido acético (30 l), Na125I en disolución de hidróxido de sodio (50 l, 125,4 MBq) y una disolución acuosa de cloramina-T monohidratada (0,25 mg/ml, 15 l) se añadieron sucesivamente a una disolución del trialquilestannano 131 (0,12 mg) en etanol (30 l) en un vial. El vial se cerró herméticamente y se agitó, a temperatura ambiente, con remolino durante 10 minutos. Se añadió una disolución 0,1N de hidróxido de sodio (20 l), y la mezcla se agitó con remolino durante unos pocos minutos. La disolución se depositó en una columna Extrelut® y el vial se enjuagó con una mezcla de agua/etanol (1/1, v/v, 2 x 100 l). Después de diez minutos, la columna se eluyó con diclorometano (5 x 2 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se cromatografió en una columna de HPLC (velocidad de elución: 1 ml/minuto). Los tiempos de retención obtenidos son: 12,4 minutos (compuesto 130 marcado con 125I) y 17,8 minutos (compuesto 131). Las diversas fracciones recogidas se evaporaron a vacío. El residuo se recogió en diclorometano anhidro (1 ml) y después en una disolución 2N de ácido clorhídrico en éter (2 ml). La disolución se evaporó a vacío. El precipitado obtenido se recogió en éter anhidro (2 ml) y se evaporó a vacío, para dar como resultado dihidrocloruro de [125I]-N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida [125I]-(129) (67,0 MBq). Rendimiento radioquímico: 53%; pureza radioquímica: 97%.
Los compuestos según la invención se sometieron a ensayos farmacológicos que demostraron su utilidad en el tratamiento y/o diagnóstico de melanoma maligno.
Ejemplo 37: Biodistribución de las moléculas en ratones que poseen melanoma
Protocolo experimental: La selección de las moléculas con el perfil farmacocinético más adecuado a una aplicación en diagnóstico o en terapia se basa en el estudio de su biodistribución tras el marcado con 125I en el ratón macho C57BL6 que posee tumor de melanoma murino B16 F0 injertado. La distribución de la radioactividad de los diversos compuestos en el cuerpo (tumor y otros órganos) se cuantifica usando un analizador de imágenes Ambis 4000 sobre secciones de animales completos. Aunque usa un número más pequeño de animales que el método de recuento convencional, parece que esta técnica es más predictiva de la formación de imágenes escintigráficas. Toda la experimentación in vivo se lleva a cabo dentro del contexto definido por la legislación francesa con respecto a la experimentación con animales.
Las células de melanoma B16 F0 se proporcionan mediante el ATCC y se cultivan en monocapas en medio de cultivo (MEM, Invitrogen) suplementado con suero fetal de ternera al 10% y antibióticos. Los cultivos se mantienen subcultivando tras la tripsinización. Las células de las primeras pasadas se congelan y se almacenan en nitrógeno líquido. Para el transplante, las células en cultivo en confluencia se despegan mediante tripsinización y se lavan con tampón de fosfato (PBS). Se resuspenden en PBS y se inyectan subcutáneamente en los ratones (3 x 105 células; 0,1 ml) en el flanco izquierdo. Después de diez días, los tumores son palpables con un porcentaje de captación de 98-100%.
La molécula marcada con 125I se inyecta vía la vena caudal (0,1 moles, 0,5-3,6 MBq/animal) a diez animales por producto. En diversos momentos después de la administración (1, 3, 6, 24 ó 72 horas), dos ratones se sacrifican mediante inhalación de CO2, y se congelan rápidamente en nitrógeno líquido. El animal se criosecciona entonces a 22ºC usando un criomicrotomo de Reichert-Jung (Leica Instruments, Rueil Malmaison, Francia) en secciones con un grosor de 40 m, que se dejan deshidratar en condiciones frías durante 48 horas.
La distribución de la radioactividad presente en las secciones se analiza usando un analizador AMBIS 4000 (Scanalytics, CSPI, San Diego, CA), que es un contador proporcional con una cámara de multialambre validada y calibrada de antemano para la monitorización de yodo en el ratón. Las medidas requieren tiempos de adquisición de 1000 minutos. La cuantificación de la radioactividad en los diversos órganos se lleva a cabo a partir de la imagen bidimensional de la sección transversal del ratón presentada en la pantalla, en las regiones definidas y delimitadas de interés. El valor de radioactividad por unidad de área superficial (compuesto/mm2) se convierte en concentración (kBq/g) y se expresa como porcentaje de la dosis inyectada/g de tejido (%ID/g).
En paralelo con el estudio autorradiográfico, las cinéticas de los productos se monitorizan mediante formación de imágenes escintigráficas de los ratones, tras la inyección del compuesto marcado (3,7 MBq), usando una cámara gamma dedicada (formador de imágenes gamma Biospace), que hace posible la formación de imágenes in vivo y su repetición en el mismo animal.
Resultados:
La biodistribución de los compuestos marcados con 125I, medida mediante el %ID/g, en los diversos órganos del ratón que posee melanoma se representa en las siguientes Tablas 1-19 (sólo se dan los órganos en los que se presentó y cuantificó la presencia de radioactividad).
Las concentraciones de radioactividad medidas desde 1 a 72 horas en los diversos órganos tras la administración
i.v. de un compuesto marcado con 125I en el ratón C57BL6 que posee un melanoma B16 injertado subcutáneamente se resumen en las Tablas 1 a 19.
Concentración de la radioactividad en los tejidos: tumor (B16), contenidos intestinales (Ic), contenidos estomacales (Sc), músculo esquelético (músculo), sangre (medida en la cavidad cardíaca), orina (vejiga), tejidos pigmentados del ojo (úvea), vesícula biliar (GB), vesículas seminales (SV) o médula ósea (BM).
Tabla I: Biodistribución de compuesto 3 (dosis = 1,50 MBq) Tabla 2: Biodistribución de compuesto 7 (dosis = 0,94 MBq) Tabla 3: Biodistribución de compuesto 10 (dosis = 1,52 MBq) Tabla 4: Biodistribución de compuesto 13 (dosis = 0,71 MBq) Tabla 5: Biodistribución de compuesto 16 (dosis = 0,74 MBq) Tabla 6: Biodistribución de compuesto 21 (dosis = 1,36 MBq) Tabla 7: Biodistribución de compuesto 26 (dosis = 0,47 MBq) Tabla 8: Biodistribución de compuesto 31 (dosis = 1,47 MBq) Tabla 9: Biodistribución de compuesto 35 (dosis = 0,56 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
12,99 2,72 1138 2,20 8,95 0,72 6,97 3,87 1,52 0,46
cerebro
4,37 0,92 0,78 0,24 0,25 0,05 - - - -
Ic
7,82 25,85 16,22 18,72 7,67 3,03 1,75 - -
Sc
27,82 8,46 24,69 8,37 10,79 3,52 3,10 1,97 - -
hígado
9,46 1,18 4,75 0,60 2,73 0,36 - - - -
músculo
1,92 0,55 0,83 0,17 0,38 0,05 - - - -
páncreas
10,18 1,66 8,19 - - - - - - -
pulmones
11,82 2,16 4,43 0,88 2,12 0,29 - - - -
bazo
9,70 3,28 2,59 0,13 8,05 0,20 - - - -
riñón
13,30 2,45 5,65 0,77 3,07 0,29 - - - -
sangre
2,97 0,55 1,77 0,09 1,74 - - - - -
úvea
13,21 1,68 13,90 1,79 12,76 2,26 12,28 6,22 7,84 9,38
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
15,49 1,70 9,27 1,50 6,97 0,96 2,69 0,74 0,87 0,38
cerebro
0,64 0,20 0,22 0,14 0,12 0,05 - - - -
Ic
13,44 9,46 4,94 1,84 2,98 1,04 - - - -
SV
6,79 0,95 3,78 0,38 3,55 0,55 - - - -
Sc
34,80 8,68 42,71 10,70 50,21 5,45 1,46 0,51 - -
hígado
5,14 0,92 3,01 0,30 2,09 0,32 - - - -
músculo
1,48 0,18 - - 0,53 0,12 - - - -
páncreas
3,94 0,83 2,53 0,63 2,27 0,28 - - - -
pulmones
7,59 1,58 3,96 0,40 3,21 0,49 - - - -
bazo
5,44 4,42 2,68 0,31 2,35 0,50 - - - -
riñón
6,08 1,13 3,26 0,46 3,05 0,32 - - 1,09 0,32
sangre
6,67 1,00 4,22 0,29 3,71 0,62 - - - -
testículos
4,11 0,01 2,43 0,39 2,01 0,24 - - - -
tiroides
25,29 59,09 34,36 7,92 111,30 178,80 86,38
úvea
16,66 4,94 12,69 2,16 11,50 1,21 6,07 1,70 2,54 0,32
GB
8,68 6,78 2,13 4,90 1,34 - - - -
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
8,31 3,10 10,22 1,37 9,84 0,86 8,16 4,39 0,84 0,26
cerebro
4,84 0,69 1,73 0,29 0,74 - 0,00 0,00 - -
Ic
76,74 137,12 112,56 80,06 79,85 62,59 3,31 2,34 - -
Sc
35,41 21,04 8,52 16,68 21,84 16,62 2,10 1,10 0,04
hígado
11,86 1,23 5,21 0,59 3,63 0,41 1,61 0,38 0,61 0,10
músculo
1,50 0,47 0,49 0,13 0,31 0,18 0,19 - - -
páncreas
7,15 2,66 2,48 0,05 1,46 - 0,09 0,10 - -
pulmones
14,41 1,87 3,46 0,74 1,70 0,29 0,37 0,26 - -
bazo
8,09 1,35 2,79 0,42 1,68 0,32 1,22 0,30 - -
riñón
10,87 1,83 4,19 0,66 2,50 0,38 0,83 0,28 0,71 -
sangre
1,60 0,27 0,79 0,24 0,67 0,18 0,10 0,11 - -
úvea
11,70 1,29 12,78 3,31 13,20 2,81 8,81 2,48 5,86 0,63
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
12,47 4,78 9,98 4,29 8,72 4,08 7,28 2,29 1,73 0,47
cerebro
0,81 0,43 - - - - - - - -
Ic
71,13 64,79 73,02 61,60 37,70 35,50 - - - -
Sc
20,00 12,68 5,93 3,24 18,77 8,42 - - - -
hígado
2,21 0,58 1,25 0,37 - - - - - -
músculo
0,77 0,23 - - - - - - - -
pulmones
3,69 1,02 - - - - - - - -
bazo
3,88 0,83 - - - - - - - -
riñón
5,61 1,08 - - - - - - - -
sangre
1,37 0,30 - - - - - - - -
tiroides
24,03 - 67,21 48,99 139,12 41,99 79,82 66,09 - -
úvea
16,09 8,29 19,51 6,38 16,29 4,53 11,06 3,00 9,22 3,38
GB
- - 65,56 47,19 - - - - - -
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
2,96 1,79 5,40 3,14 9,87 1,09 5,22 1,61 - -
cerebro
0,33 0,07 0,36 0,29 0,65 0,41 - - - -
Ic
58,60 60,15 52,06 17,32 26,14 15,95 - - - -
Sc
24,51 4,39 30,71 13,69 48,21 12,16 - - 3,42
hígado
4,86 1,51 2,56 0,31 - - - - - -
músculo
1,10 0,26 1,30 0,42 - - - - - -
pulmones
6,48 - 3,38 0,84 4,56 0,36 - - - -
bazo
8,16 4,03 12,67 6,38 - - - -
riñón
7,12 3,31 5,04 1,18 4,47 0,10 - - - -
sangre
2,20 2,20 3,93 1,01 - - - - - -
úvea
28,30 11,11 16,60 3,65 22,16 11,57 11,17 1,79 2,41 0,05
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
5,66 2,96 7,14 1,92 8,12 3,35 8,02 2,36 2,67 1,10
Ic
9,48 10,62 78,03 33,12 56,39 46,99 2,68 0,64 - -
Sc
4,55 1,23 5,19 1,22 16,57 12,41 - - - -
hígado
3,97 0,69 0,99 0,16 - - - - - -
músculos
0,51 0,17 0,09 0,02 - - - - - -
páncreas
7,52 - - - - - - - - -
pulmones
2,42 1,16 - - - - - - - -
bazo
13,07 4,58 - - - - - - - -
riñón
2,99 0,71 - - - - - - - -
sangre
0,68 0,28 - - - - - - -
úvea
17,43 4,63 19,18 5,76 26,81 10,20 11,54 4,32 9,55 2,12
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
14,78 4,81 16,13 2,94 9,90 3,76 7,06 1,97 4,54 2,10
Ic
105,55 95,85 72,05 50,76 95,86 47,28 3,19 2,13 - -
Sc
24,46 10,07 17,98 5,70 8,62 1,67 2,32 2,90 - -
hígado
13,08 1,74 7,15 1,67 3,38 0,77 - - - -
(continuación)
músculo
0,55 - - - - - - - - -
páncreas
6,17 - - - - - - - - -
pulmones
5,16 2,07 3,74 0,31 - - - - - -
bazo
11,51 7,04 - - 14,97 2,44 - - - -
riñón
6,90 1,09 4,57 0,00 - - - - - -
sangre
3,31 1,68 1,33 0,26 - - - - - -
tiroides
63,44 47,68 34,17 38,00 142,88 1,28 174,73 87,84
úvea
12,87 3,92 24,40 17,72 10,09 2,69 10,44 7,26 1,59
GB
- - 160,60 26,81 38,11 - - - - -
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
19,63 8,99 25,35 9,58 17,21 4,64 12,13 5,18 5,93 1,68
cerebro
1,96 0,42 0,83 0,32 0,37 0,16 - - - -
Ic
15,78 17,68 20,65 11,13 23,36 10,68 1,45 - -
Sc
48,03 19,55 34,72 14,30 65,36 19,81 2,33 0,27 - -
hígado
10,92 1,52 8,89 1,74 7,11 1,48 2,25 0,77 1,23 0,45
músculo
1,79 0,22 1,14 0,37 0,95 0,21 - - - -
páncreas
9,80 0,82 6,17 1,34 - - - - - -
pulmones
9,41 1,43 5,58 0,72 5,32 0,89 0,53 - - -
bazo
11,56 2,59 10,63 6,37 7,60 2,79 2,66 0,28 1,85 0,24
riñón
11,82 2,14 12,59 4,08 7,60 1,84 0,34 - - -
sangre
7,01 0,82 5,57 0,98 5,91 0,78 - - - -
úvea
32,71 14,88 33,10 8,22 36,62 10,60 22,27 4,72 18,30 6,97
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
4,69 1,23 4,05 0,78 5,81 1,94 2,74 1,08 2,35 0,75
cerebro
0,07 0,08 - - 0,08 0,14 0,04 0,07 0,10 0,12
Ic
52,94 54,99 90,12 66,99 61,06 37,95 1,62 0,79 0,70 0,29
Sc
12,74 7,63 9,93 3,52 22,27 25,17 0,13 0,15 - -
hígado
5,16 0,72 1,84 0,78 0,32 0,29 0,07 0,08 - -
músculo
0,92 0,32 0,13 0,00 0,01 0,02 - - - -
páncreas
5,74 1,32 0,96 0,02 1,08 0,00 - - - -
pulmones
2,06 0,44 0,88 0,46 0,15 0,15 0,04 0,09 - -
bazo
1,24 0,37 0,28 0,28 0,26 0,30 0,15 0,00 - -
riñón
2,80 0,56 0,80 0,52 0,20 0,20 0,03 0,07 - -
sangre
0,42 0,14 0,23 0,22 0,17 0,22 0,22 0,36 - -
tiroides
4,33 0,00 8,55 2,96 5,09 2,72 9,83 1,77
úvea
5,12 0,61 5,66 1,9 5,18 1,56 3,5 1,42 6,79 4,16

Tabla 10: Biodistribución de compuesto 39 (dosis = 3,63 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B16
7,27 2,43 7,12 5,45 7,92 2,17 7,05 2,42 3,13 1,92
cerebro
0,30 0,05 0,09 - - - - - - -
Ic
42,97 59,32 68,64 52,65 29,16 11,21 1,70 0,46 - -
Sc
23,01 17,75 19,05 7,60 28,44 20,08 0,75 0,29 - -
hígado
3,86 0,28 2,02 0,37 1,54 0,44 0,43 - - -
músculo
0,74 0,17 0,43 0,14 - - - - - -
páncreas
2,39 0,31 - - - - - - - -
pulmones
3,68 0,28 2,76 0,41 2,05 0,55 - - - -
bazo
2,83 0,25 - - - - - - 1,62 1,43
riñón
4,62 0,47 2,66 0,35 2,11 0,47 - - - -
sangre
2,15 0,23 2,65 0,19 3,17 0,43 - - - -
tiroides
16,89 2,66 35,71 6,74 48,93 38,15 88,65 66,65 132,79 -
úvea
18,08 6,80 13,87 4,59 18,02 4,89 14,55 5,32 9,73 1,39
Tabla 11: Biodistribución de compuesto 46 (dosis = 1,17 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
17,00 11,06 27,68 7,01 40,70 7,76 21,67 10,77 12,45 1,61
cerebro
2,34 0,46 1,03 0,18 - - - - - -
Ic
15,22 9,50 14,63 3,88 17,45 8,05 - - - -
Sc
24,33 6,48 20,33 5,19 21,09 6,85 - - 2,23 0,38
hígado
13,18 1,33 8,87 1,11 7,53 1,40 1,49 0,18 - -
BM
4,58 0,90 - - - - - - - -
músculo
2,04 0,37 0,86 0,22 0,87 0,23 - - - -
páncreas
7,60 0,76 - - - - - - - -
pulmones
7,83 0,59 5,68 1,05 4,46 0,60 - - - -
bazo
14,21 14,32 4,69 - - - - - - -
riñón
16,46 2,98 9,30 3,31 7,69 0,80 - - - -
sangre
3,45 0,44 2,91 0,33 3,09 0,52 - - - -
tiroides
- - 39,76 23,47 83,77 26,14 94,22 27,48
úvea
33,82 3,47 24,79 6,78 32,30 6,52 32,44 5,98 25,26 8,38
GB
- - - - 33,38 7,70 - - - -

Tabla 12: Biodistribución de compuesto 49 (dosis = 1,09 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
19,07 1,29 20,34 8,64 27,38 9,38 18,28 6,20 10,86 3,32
cerebro
- - - - - - - - - -
Ic
24,45 11,24 23,54 8,25 26,72 9,87 1,21 0,22 - -
Sc
25,53 12,50 24,89 9,33 22,21 9,54 2,16 0,44 - -
hígado
13,79 1,37 7,77 0,67 3,89 0,72 - - - -
músculo
2,00 0,51 1,41 0,38 0,45 0,36 - - - -
páncreas
21,47 4,78 9,71 0,94 - - - - - -
pulmones
8,33 1,07 6,88 1,23 3,34 0,56 - - - -
bazo
18,88 7,30 16,71 15,26 - - - - - -
riñón
18,29 3,49 13,10 2,90 7,98 1,65 - - - -
sangre
3,31 0,52 3,47 0,46 2,50 - - - -
tiroides
28,75 125,51 113,55 16,38 - - - 53,26
úvea
21,04 4,02 31,76 6,25 28,78 8,39 19,22 5,28 19,78 5,33
GB
- - 50,82 14,16 55,80 3,92 - - - -
Tabla 13: Biodistribución de compuesto 84 (dosis = 1,60 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
12,64 2,85 21,05 8,81 26,27 8,64 27,45 8,26 17,49 2,67
cerebro
1,61 0,25 1,20 0,28 0,77 0,23 0,15 0,12 - -
Ic
22,68 19,59 27,80 10,94 32,99 8,82 5,16 2,77 0,31 -
Sc
23,12 5,13 13,44 3,07 24,42 4,89 3,13 1,34 - -
hígado
14,00 2,78 9,33 0,62 7,37 0,67 1,23 0,18 0,59 0,19
músculo
7,51 0,86 5,84 1,33 4,61 0,92 1,27 1,37 - -
páncreas
18,67 3,31 23,73 7,93 23,46 4,68 19,96 6,32 16,83 8,20
pulmones
1,87 0,37 1,39 0,19 0,92 0,16 0,22 - - -
bazo
8,69 0,64 6,66 1,05 5,14 0,70 - - - -
riñón
23,94 2,76 13,99 2,72 9,99 1,47 0,68 0,09 - -
sangre
13,91 1,42 9,95 0,62 7,24 0,90 0,71 0,32 - -
tiroides
17,60 2,28 12,97 1,99 8,95 1,38 0,65 0,38 - -
úvea
12,88 5,29 16,32 3,71 36,25 8,52 76,78 44,05 14,93 2,68
GB
15,23 12,36 16,85 6,21 19,51 2,08 27,54 7,08 26,42 4,21

Tabla 14: Biodistribución de compuesto 102 (dosis = 1,11 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
18,81 5,94 21,41 4,96 23,62 7,65 13,82 2,53 6,99 2,89
cerebro
1,05 0,44 0,50 0,22 0,38 0,13 - - - -
Ic
155,76 134,50 77,08 125,04 109,20 64,67 4,65 1,93 - -
Sc
87,29 55,99 51,74 23,04 60,55 3,62 3,47 1,84 - -
hígado
17,89 1,82 11,30 1,38 7,64 1,19 1,07 0,19 - -
músculos
2,34 0,49 1,34 0,53 1,36 0,60 - - - -
páncreas
11,71 2,62 6,70 1,33 z,36 0,72 - - - -
pulmones
9,62 1,69 6,83 0,97 6,22 1,23 - - - -
bazo
21,63 4,57 16,03 11,52 6,20 0,59 - - - -
riñón
16,80 2,96 8,22 1,09 6,36 1,59 - - - -
sangre
4,07 0,86 5,37 0,72 6,46 1,90 - - - -
tiroides
21,91 13,58 23,93 - 194,64 - 254,61 - 82,10 4,64
úvea
20,00 6,56 20,14 4,52 16,16 4,88 14,44 3,12 16,59 5,35
GB
281,34 63,99 150,10 55,85 381,20 - - - - -
Tabla 15: Biodistribución de compuesto 111 (dosis = 1,54 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
4,78 0,64 3,98 1,16 4,57 0,70 2,77 1,16 1,67 1,06
Cerebro
0,28 0,15 0,27 - 0,11 0,08 - - - -
Ic
23,92 19,42 30,20 9,86 28,54 11,25 1,83 0,80 0,75 -
Sc
10,16 4,07 9,56 2,96 6,06 3,06 0,73 0,27 - -
Hígado
5,38 1,12 3,62 0,80 2,16 0,19 0,48 0,21 0,42 0,10
músculos
0,30 0,07 - - - - - - - -
páncreas
1,38 0,65 0,70 0,22 - - - - -
pulmones
1,70 0,48 0,88 0,17 0,59 0,02 - - - -
bazo
3,11 0,97 1,29 0,39 0,87 0,27 - - - -
riñón
3,07 0,64 1,27 0,19 0,77 0,15 - - - -
sangre
0,75 0,15 0,54 0,21 0,42 0,09 - - - -
tiroides
21,00 15,49 - - - - 40,73 45,83 38,07 76,44
úvea
3,83 0,62 4,69 3,01 3,51 0,60 3,45 1,87 1,96 1,14
GB
43,71 - - - 12,79 - - - - -

Tabla 16: Biodistribución de compuesto 129 (dosis = 2,04 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
0,95 0,43 1,55 0,11 1,25 0,29 1,19 0,25 1,05 0,39
cerebro
0,12 0,15 0,03 - - - - - - -
Ic
43,18 34,20 57,76 45,94 68,46 45,27 2,82 1,02 - -
Sc
10,52 6,03 3,49 0,88 3,85 2,19 1,17 0,51 0,89 -
hígado
8,88 1,04 4,96 0,50 4,95 0,35 1,53 0,31 1,11 0,08
músculos
0,84 0,24 0,48 0,12 0,44 0,14 - - - -
páncreas
3,06 0,19 2,50 - 2,96 1,14 - - - -
pulmones
3,43 0,29 2,91 0,29 2,47 0,31 0,69 0,03 - -
bazo
6,28 0,96 7,36 5,03 4,12 0,52 1,65 0,29 0,66 -
riñón
13,82 4,09 8,65 3,11 9,85 4,55 3,57 2,06 0,47 0,24
sangre
0,53 0,12 0,24 0,05 0,24 0,05 - - - -
tiroides
- - - - 34,81 19,33 3,00 - 7,65 -
úvea
1,80 0,51 1,45 - 1,44 0,40 1,45 0,33 2,09 0,64
GB
20,19 44,60 11,20 166,43 162,30 - - - -
Tabla 17: Biodistribución de compuesto 142 (dosis = 1,50 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
23,22 4,26 13,87 2,71 11,42 3,02 8,37 2,08 3,31 1,02
cerebro
0,35 0,05 - - - - - - - -
Ic
32,83 29,89 47,65 29,30 43,48 20,11 0,82 - - -
Sc
17,58 5,69 9,76 3,78 9,17 2,81 0,62 - 2,13 -
hígado
3,92 0,83 2,27 0,25 1,49 0,31 - - - -
músculo
0,86 0,15 0,43 0,20 0,24 0,07 - - - -
páncreas
1,78 0,09 - - - - - - - -
pulmones
2,36 0,31 1,87 0,28 1,26 0,12 - - - -
bazo
5,38 5,84 0,93 - - - - - - -
riñón
4,01 1,78 1,51 0,20 1,20 0,07 - - - -
sangre
2,21 0,31 1,88 0,21 1,36 0,06 - - - -
tiroides
20,16 14,46 41,44 5,23 56,95 50,29 115,66 60,68 - -
úvea
24,1 3,35 20,30 2,36 13,15 5,74 10,00 5,91 13,06 7,12
GB
- - 41,51 20,52 28,67 10,68 - - - -

Tabla 18: Biodistribución de compuesto 144 (dosis = 1,09 MBq)
1H
3H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
14,69 3,82 44,92 8,05 37,46 9,04 24,02 7,83
cerebro
0,75 0,12 0,46 0,10 - - - -
Ic
27,28 10,15 29,12 15,08 - - - -
Sc
24,11 9,79 34,86 19,88 - - - -
hígado
12,84 0,70 7,84 0,76 - - - -
músculo
- - 0,79 0,10 - - - -
páncreas
23,88 2,52 13,06 4,65 - - - -
pulmones
5,81 0,62 4,91 0,71 - - - -
bazo
18,70 12,36 6,08 0,96 - - - -
riñón
24,42 1,80 17,73 5,71 - - - -
sangre
1,85 0,18 1,61 0,30 - - - -
tiroides
- - 60,78 - 44,74 - - -
úvea
28,75 15,47 41,75 14,40 32,62 7,44 23,28 9,66
GB
- - - - - - - -
Tabla 19: Biodistribución de compuesto 151 (dosis = 2,1 MBq)
1H
3H 6H 24H 72H
Media
Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar Media Desviación estándar
B 16
20,96 2,45 23,65 2,08 27,70 6,08 11,47 3,67 6,26 2,18
cerebro
1,79 0,07 0,44 0,11 - - - - - -
Ic
56,33 51,00 52,72 34,17 52,58 28,94 2,30 1,57 - -
Sc
11,25 3,96 14,52 6,14 16,09 7,94 2,95 1,28 - -
hígado
10,94 1,15 5,83 0,44 4,04 0,73 1,44 0,18 - -
músculo
1,27 0,30 0,45 0,11 0,42 - - - - -
páncreas
6,63 1,40 1,53 0,05 - - - - - -
pulmones
8,77 2,62 2,84 0,46 1,40 0,17 - - - -
bazo
14,02 7,40 13,84 8,93 18,88 3,12 - - - -
riñón
9,45 1,53 3,42 0,52 1,55 0,22 - - - -
sangre
3,92 0,60 1,39 0,38 - - - - - -
tiroides
- - 8,63 - 54,71 21,06 214,42 12,74 4,09
úvea
14,19 2,86 17,49 3,09 14,74 5,73 11,64 3,34 11,19 4,07
GB
- - 107,29 41,74 - - - - - -
Varias moléculas muestran concentraciones tumorales elevadas que son mucho mayores que las de N-(2dietilaminoetil)-4-yodobenzamida (BZA), el compuesto de referencia ya mencionado anteriormente. Estos valores son particularmente elevados para los compuestos 26, 31, 46, 49, 84, 102, 144 y 151, siendo este el caso de la
5 primera hora con concentraciones respectivas de 14,8, 19,6, 17, 19,1, 12,6, 18,8, 14,7 y 21% de la dosis inyectada por gramo de tumor (1D/g), mientras que, para BZA, este valor es 9,5% 1D/g.
Estas concentraciones tumorales son mucho mayores en comparación con los otros órganos, y reflejan una afinidad específica por el melanoma, en particular con respecto a los órganos que son potencialmente el sitio de metástasis. Estos datos se ilustran en la Figura 1 respectivamente a 3 horas (A) y a 72 horas (B) tras la administración de 10
10 compuestos 21, 26, 31, 46, 49, 84, 102, 142, 144 y 151, en comparación con 125I-BZA.
Por ejemplo, el compuesto 21 muestra un nuevo comportamiento ya que, mientras que su concentración tumoral es ligeramente menor que la de BZA, la concentración es particularmente específica (Tabla 6 dada más arriba, Figura 1). El producto desaparece muy rápidamente de los órganos que no son dianas, lo que está a favor de su uso en el diagnóstico por la imagen, siendo este el caso incluso dentro de un corto período de tiempo tras la inyección. El
15 compuesto 142 también es digno de destacar en esta aplicación, con una concentración tumoral muy elevada desde una hora.
Además, los compuestos 26, 31, 46, 49, 84, 102, 144 y 151 son retenidos en el tumor con la persistencia más elevada, con concentraciones, a 72 horas, respectivamente 6, 8, 16, 14, 22, 9, 31 y 8 veces mayores que con BZA (Figura 1B).
20 Ejemplo 38: Eliminación de las moléculas
Para este estudio, los dos ratones monitorizados hasta 72 horas se mantienen en jaulas metabólicas a fin de recoger la orina y heces para contar y determinar las excreciones culinarias y fecales acumulativas (Tabla 20).

Tabla 20: Eliminación urinaria y fecal 0-72 horas
Orina
Heces Total
BZA
83,1% 4,8% 87,9%
3
43,7% 26,7% 70,6%
7
67,3% 5,3% 72,6%
10
21,5% 61,7% 83,2%
13
52,6% 46,7% 99,3%
16
52,6% 24,0% 76,6%
21
36,8% 43,5% 80,3%
26
17,1% 40,7% 57,8%
31
80,7% 11,4% 91,2%
35
23,8% 69,2% 93,0%
39
49,9% 21,2% 71,1%
46
70,2% 18,0% 88,2%
49
67,2% 19,9% 87,1%
84
10,4% 38,4% 48,8%
102
52,8% 46,1% 98,9%
111
9,5% 23,2% 31,7%
129
4,20% 33,2% 37,4%
Orina
Heces Total
142
68,9% 29,4% 98,3%
144
45,7% 34,8% 80,5%
151
5,8% 61% 66,8%
La eliminación del cuerpo de los compuestos estudiados es muy dispar primero en términos de cinética. Se encuentra aquí, para algunas moléculas, las cinéticas de eliminación están terminadas a las 72 horas (por ejemplo: compuesto 13 o compuesto 102). Si, para la mayoría de los compuestos, se observa eliminación significativa a 72
5 horas (>70%), se midió una menor eliminación en el caso de las moléculas 26, 84, 111 y 129. Este hecho, para el compuesto 84, está de acuerdo con la fuerte retención tumoral demostrada.
Además, en términos de ruta de eliminación, también existe una gran disparidad según los compuestos. Algunos muestran, como BZA, eliminación predominantemente en la orina. Este es el caso más particularmente de los compuestos 7, 31 y 46. Las dos rutas son aproximadamente equivalentes para 13 y 102. Por otro lado, la
10 eliminación mediante la ruta fecal predomina para los compuestos 10, 35 ó 151 y para el compuesto 84, que es el que se elimina más lentamente.
Se evaluaron los parámetros de dosimetría con respecto al tumor, a partir del dato experimental de biodistribución de cada molécula, usando el programa MIRD y extrapolado al caso de uso de las moléculas marcadas con 131I. Los
15 resultados dados en la Tabla 21 a continuación muestran para varios nuevos compuestos, debido a sus cinéticas, una potencialidad incrementada con respecto a BZA en términos de dosis suministrada al tumor, y en particular con los compuestos 26, 31, 46, 49, 84, 102 y 151 (X 3, 3,7, 4,9, 5,8, 8,4, 3,9 y 3,7 respectivamente).
Tabla 21

Ejemplo 39: Dosimetría
Periodo biológico horas
Periodo efectivo horas Dosis absorbida cGy/ Ci inyectado
BZA
19,6 17,8 1,00
3
24,0 21,4 1,63
7
19,0 17,3 1,58
10
20,1 18,2 0,89
13
26,7 23,5 1,72
16
7,8 7,5 0,13
21
52,6 41,3 1,38
26
42,9 35,1 3,05
31
38,0 31,8 3,67
35
66,3 49,4 1,36
39
56,3 43,6 1,86
46
66,1 49,3 4,93
49
69,7 51,2 5,75
84
268,9 112,5 8,37
102
43,3 35,4 3,91
111
nd nd nd
129
162,3 88,3 0,49
Periodo biológico horas
Periodo efectivo horas Dosis absorbida cGy/ Ci inyectado
142
30,2 26,1 3,56
144
nd nd nd
151
35,5 30,0 3,70
nd = no determinado

Ejemplo 40: Eficacia antitumoral
37.1. Eficacia antitumoral del compuesto 31 mediante administración sistémica tras el marcado con 131I:
El estudio se refiere a 20 ratones C57B16 que poseen un melanoma injertado subcutáneamente mediante inyección
5 de 50000 células B16 F0 (0,1 ml). En el 17º día, los animales se pesaron, y los tumores se midieron en dos dimensiones (L, 1), expresándose el volumen tumoral mediante L X 12 X 1/2. En el 18º día (D18), los ratones se dividieron en dos grupos, el compuesto marcado [131I]-31 con una actividad específica elevada se administró mediante la vía i.v. (37 MBq; 0,2 ml) a 10 ratones, y 10 constituyen el lote de control. La monitorización de los animales se llevó a cabo con todas las medidas de radioprotección necesarias y en particular la eliminación de la
10 cama contaminada, los animales se pesaron y los tumores se midieron cada dos días. Teniendo en cuenta el volumen de los tumores y las consideraciones éticas, los animales supervivientes fueron eutanasiados en el 20º día tras la inyección, es decir, 38 días tras el injerto del tumor. El crecimiento tumoral se ralentizó notablemente en los animales tratados, y la diferencia de los controles, significativa a partir del 6º día después de la administración única, persiste durante todo el estudio. La evaluación de la eficacia de la administración i.v. de [131I]-31 sobre el crecimiento
15 tumoral de ratones C57BL6 que habían recibido un injerto subcutáneo de melanoma B16 18 días antes del tratamiento se representa en la Figura 2. Los tiempos en la abscisa se dan con respecto al día de inoculación de los tumores y con respecto al día de tratamiento. En estas condiciones, no se demostró una diferencia significativa con respecto a la mediana de supervivencia.
37.2. Eficacia antitumoral del compuesto 46 mediante administración sistémica tras el marcado con 131I:
20 Administrado con respecto al mismo modelo, en dos dosis de 18,5 MBq respectivamente 6 y 10 días tras la inducción de los tumores, es decir, con respecto a lesiones que están menos desarrolladas, el crecimiento está claramente ralentizado. La evaluación de la eficacia de una administración i.v. de [131I]-46 sobre el crecimiento tumoral de ratones C57BL6 que habían recibido un injerto subcutáneo de melanoma B16 se representa en la Figura
3. Los tiempos en la abscisa se dan con respecto al día de inoculación de los tumores y con respecto al primer día
25 de tratamiento. En estas condiciones, la mediana de supervivencia es prolongada y cambia desde 32 días para los animales del control a 39 días para los animales tratados. Este experimento se repitió según el mismo protocolo, y se obtuvieron resultados completamente superponibles. Incuestionablemente, se demuestra definitivamente la eficacia del tratamiento, y debería hacerse claro mediante otros modelos y protocolos.
Ejemplo 41: Determinación de la citotoxicidad de los compuestos de la invención
30 Los compuestos de la invención han formado el objeto de un estudio de citotoxicidad sobre melanoma murino (B16 F0), melanoma humano (M4Beu) y estirpes celulares fibroblásticas humanas en comparación con DACA y con amsacrina, según el ensayo de Hoechst.
Protocolo experimental: los fibroblastos humanos se adquirieron de Biopredic International (Rennes, Francia). La estirpe de melanoma M4Beu se origina del laboratorio de Dr. J. F. Doré (INSERM, Unit 218, Lyons, Francia). Las
35 líneas de B16 Fo, M4Beu y fibroblastos se cultivan en placas de 75 cm2 que comprenden 12 ml de medio esencial de Eagle con sales de Earle y Glutamax (Gibco-BRL, Paisley, Escocia) suplementado con 10% de suero fetal de ternera, una disolución de vitaminas a 1X (Gibco), 1 mM de piruvato sódico (Gibco), una disolución de aminoácidos no esenciales a 1X (Gibco) y 4 g/ml de gentamicina (antibiótico).
Las células se mantienen a 37ºC en una incubadora en una atmósfera que comprende 5% de CO2.
40 Las células (5 X 103) en 150 l de medio de cultivo se inoculan en placas de 96 pocillos (Nunclon™, Nunc, Roskilde, Dinamarca). Las placas se incuban durante 16 horas (adhesión de las células) antes de su tratamiento. Las disoluciones madre (200 X) se preparan con DMSO y después se almacenan a -20ºC. Subsiguientemente se añaden a los diversos pocillos (teniendo en cuenta las diferentes diluciones) 50 l de una disolución que comprende disolución madre y medio de cultivo. Cada ensayo se lleva a cabo por triplicado.
45 Tras incubar durante 48 horas, las placas se vuelcan sobre un papel absorbente y después se congelan a -80ºC. La cantidad de ADN celular se mide subsiguientemente mediante el ensayo de Hoechst. Las placas se descongelan
entonces a temperatura ambiente durante 10 minutos. Subsiguientemente se añaden 100 l de una disolución al 0,01% (p/v) de SDS (dodecilsulfato de sodio) en agua destilada estéril usando un dispensador de microvolumen. Las placas (96 pocillos) se incuban con agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se congelan a -80ºC durante una hora. Las placas se descongelan subsiguientemente a temperatura ambiente durante 20 minutos. 5 Subsiguientemente se añaden 100 l de una disolución de Hoechst 33 342 (30 g/ml) en TNE 2X (10 mM de tris-HCl, 1 mM de EDTA, 2 M de NaCl, pH = 7,4). Las placas se incuban entonces durante una hora a temperatura ambiente, con agitación y con exclusión de la luz. La fluorescencia obtenida se mide usando un Fluoroskan de 96 pocillos a la longitud de onda de excitación a 360 nm y longitud de onda de omisión a 460 nm. En estas condiciones, la fluorescencia es proporcional a la biomasa celular en cada pocillo. El porcentaje de supervivencia se define 10 mediante la fluorescencia en cada pocillo (tratado) con respecto a la fluorescencia de los pocillos del control (libres de fármaco), restándose los blancos (pocillos libres de fármaco y libres de células).
Los valores IC50 ( M) para los compuestos de la invención se resumen en la siguiente Tabla 22, en comparación con DACA y con amsacrina.
Tabla 22
Compuesto
M4Beu B 16 Fibroblasto
DACA
1,8 0,19 7,1
amsacrina
0,40 0,035 2,0
55
4,3 2,0 2,7
60
3,7 1,5 1,9
65
30 13 56
69
4,1 3,0 3,7
78
3,6 1,7 2,8
84
4,1 3,6 3,2
87
3,5 5,1 9,5
91
2,4 1,1 2,2
95
2,3 0,28 1,8
98
44 23 nd
102
0,79 0,44 0,71
107
3,5 2,1 2,2
111
3,9 2,2 3,3
115
3,1 1,2 3,0
120
28 9,5 nd
122
5,6 21 3,9
125
2,0 1,0 2,0
127
2,3 0,45 0,78
129
0,68 1,0 0,91
137
2,4 1,0 1,4
151
3,6 3,6 2,7
nd = no determinado
Excepto para el compuesto 65, los derivados de acridona 55 a 87 muestran una toxicidad media del orden de 3
sin especificidad obvia por las células de melanoma.
En el caso de los análogos yodados de DACA 91-122, el compuesto 102, con una mayor actividad que el compuesto progenitor con respecto a las diversas estirpes celulares estudiadas, muestra un perfil digno de mención.
5 Entre las estructuras de tipo amsacrina 125 a 137, es el compuesto 129 el que exhibe la mejor eficacia con respecto a las células humanas M4Beu, próxima a los valores obtenidos para amsacrina.
Finalmente, para el derivado fenacínico 151, se observaron actividades similares a las de DACA.
Ejemplo 42: Estudio in vitro de los efectos quimioterapéuticos y radioterapéuticos de los compuestos 84, 102 y 151:
10 Se llevó a cabo un estudio in vitro a fin de evaluar el concepto de radioterapia mediante irradiación del electrón Auger (125I) y para estudiar los efectos quimioterapéuticos de los compuestos 84, 102 y 151. Está implicada la técnica de formación de colonias, es decir, el crecimiento de colonias de clones a partir de células tumorales (células de melanoma murino B16 F0) inoculadas a una baja concentración. Este método hace posible visualizar las propiedades citotóxicas y citostáticas de los compuestos estudiados. El estudio se llevó a cabo en tres partes:
15 1/ determinación de los efectos/intervalos de dosis del compuesto frío
2/ determinación de los efectos/intervalo de dosis del compuesto marcado con yodo-125 con una actividad específica elevada (HSA) en comparación con Na125I (sin efecto en estas condiciones)
3/ estudio de la actividad global de una dosis moderadamente activa de producto frío en combinación con un intervalo de dosis radiotóxicas del mismo producto marcado con yodo-125.
20 El experimento se llevó a cabo en placas de 6 pocillos en las que se inocularon 200 células en 2 ml de medio DMEM. Después de 20 horas, el medio se retiró y se sustituyó por 2 ml de medio que comprende el compuesto marcado a la concentración deseada. Este estudio se llevó a cabo en comparación con pocillos de control que comprenden medio DMEM solo. Después de 48 horas de contacto, el medio se retiró y se añadieron 2 ml de medio DMEM. Las placas se incubaron durante 8 días, y después se retiró el medio. Los pocillos se aclararon con PBS, y
25 se añadió metanol durante 3 minutos. Una vez adheridas, las células se colorearon con violeta de cristal con un tiempo de contacto de 3 minutos. Subsiguientemente, las colonias que comprenden más de 50 células se contaron usando un contador dedicado. El crecimiento de las colonias de células tratadas se cuantificó en comparación con los controles. La actividad del producto se expresa mediante un porcentaje de inhibición:
100 – [(número de colonias tratadas)/(número de colonias de control)] X 100
30 Los resultados obtenidos se resumen en las siguientes Tablas 23 a 31:
Tabla 23 (Efectos quimioterapéuticos solos)
Concentration compuesto frío 84
47 nM 187,5 nM 750 nM 3,0 mM
% de inhibición
8 11 25 100
Tabla 24 (Efectos radioterapéuticos solos) Tabla 27 (Efectos radioterapéuticos solos)
Actividad del compuesto [125I]-84
1,5 kBq 6 kBq 12 kBq 24 kBq 48 kBq
Concentración del compuesto [125I]-84
9,31 pM 37,23 pM 74,5 pM 148,9 pM 297,8 pM
% de inhibición
4,5 12,4 29 30 69

Tabla 25 (Efectos radioterapéuticos y quimioterapéuticos)
Actividad del compuesto [125I]-84
0 1,5 kBq 6kBq 12 kBq 24 kBq 48 kBq
Efecto acumulativo* (% de inhib.)
17,3 18,3 22 40,3 54 88
*Efecto acumulativo: compuesto frío 84 a la dosis de 0,75 µM con [125I]-84 marcado con una actividad específica elevada.

Tabla 26 (Efectos quimioterapéuticos solos)
Concentración del compuesto frío 102
3,125 nM 6,25 nM 12,5 nM 25 nM 50 nM
% de inhibición
9,5 21 40,5 78,5 89,9
Actividad del compuesto [125I]-102
1,39 kBq 2,78 kBq 5,55 kBq 11,1 kBq 16,7 kBq 22,2 kBq
Concentración del compuesto [125I]-102
8,625 pM 17,25 pM 34,5 pM 69 pM 103,5 pM 138 pM
% de inhibición
11 14,3 40,3 65,5 79 96,1
Tabla 28 (Efectos radioterapéuticos y quimioterapéuticos)
Actividad del compuesto [125I]-102
0 1,39 kBq 2,78 MBq 5,55 kBq 11,1 kBq 16,7 kBq
Efecto acumulativo* (% de inhib.)
18,3 30 37,5 59,5 76,5 89
*Efecto acumulativo: compuesto frío 102 a una dosis de 6,25 nM con [125I]-102 marcado con una actividad específica elevada.
Tabla 29 (Efectos quimioterapéuticos solos)
Concentración del compuesto frío 151
2 M 4 M 6 M 8 M 10 M
% de inhibición
21 74 87 97 100
Tabla 30 (Efectos radioterapéuticos solos)
Actividad del compuesto [125I]151
1,5 kBq 3 kBq 6 kBq 12 kBq 24 kBq 48 kBq 96 kBq
Concentración del compuesto [125I]-151
9,31 pM 18,6 pM 37,2 pM 74,5 pM 148,9 pM 297,8 pM 595,6 pM
% de inhibición
7 21 25 28 36 45 74
Tabla 31 (Efectos radioterapéuticos y quimioterapéuticos)
Actividad del compuesto [125I]-151
0 1,5 kBq 3 kBq 6 kBq 12 kBq 24kBq 48 kBq 96 kBq
Efecto acumulativo* (% de inhib.)
19 28 29 32 39 40 49 82
*Efecto acumulativo: compuesto frío 151 a la dosis de 2 µM con [125I]-151 marcado con una actividad específica elevada.
Se llevó a cabo un estudio de dosis/efecto sobre los compuestos 84, 102 y 151, por un lado con los productos fríos y, por otro lado, con los productos marcados con una actividad específica elevada (Tablas 23 y 24, 26 y 27, y 29 y
15 30). Es manifiesto que, con respecto al modelo de estudio, que tiene en cuenta la inhibición del crecimiento, la actividad del compuesto frío 102 es mucho mayor en comparación con los derivados 84 y 151, con una diferencia más notable que la observada durante el estudio de citotoxicidad aguda (de 15 a 40X). Para el grupo de los compuestos marcados con una HSA, la actividad observada está claramente relacionada con un mecanismo de radiotoxicidad, ya que los intervalos de concentraciones difieren en un factor de entre 300 y 105.
La tercera parte del estudio in vitro, en el que una dosis específica con un efecto inhibidor de aproximadamente 20% se combina con concentraciones crecientes de compuesto marcado con una HSA, muestra claramente que los efectos son aditivos (Tablas 25, 28 y 31).
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a una composición radiofarmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) en la que R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), o de fórmulas (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) o un compuesto de fórmula (II) que comprende un radionúclido según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La composición radiofarmacéutica mencionada comprende ventajosamente una cantidad eficaz de tal compuesto de fórmula (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir), o de un compuesto de fórmula (II) que comprende un radionúclido, y también uno o más excipientes. Tales excipientes se seleccionan según el tipo de formulación.
La presente invención también se refiere a un producto escogido de un compuesto marcado de fórmula (Ip), (Ir), (Ii), (In), (Ih), (Im), (Ig), (Ik), (Io) o (Iq), o un compuesto marcado de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en una composición radiofarmacéutica destinada al diagnóstico médico por la imagen, y en particular para el diagnóstico de melanomas.
La invención también se refiere a un producto escogido de un compuesto marcado de fórmula (Ic), (If), (Ij), (Ib), (Ie),
(Ia), (Id) o (I”), o a un compuesto marcado de fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para
uso en una composición radiofarmacéutica destinada al tratamiento de melanomas.
Finalmente, una materia objeto de la presente invención es un método no invasivo para la determinación de la distribución tisular de células tumorales de melanomas en el cuerpo humano, que comprende las etapas de al menos una inyección de una composición radiofarmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), (I’), (I”), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) o un compuesto de fórmula (II) que comprende un radionúclido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de al menos una determinación de la concentración de la radioactividad.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I):
    en la que
    5 R1 representa un radionúclido,
    Ar es un grupo heteroarílico,
    m es un número entero que varía de 2 a 4,
    R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), en el que el grupo heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 ó 2
    10 átomos de nitrógeno, o un núcleo aromático bi- o tricíclico que comprende de 1 a 4 átomos de nitrógeno o que comprende un átomo de azufre, presentando al menos uno de los anillos 6 miembros anulares, presentando el otro anillo o anillos condensados 5 ó 6 miembros anulares, siendo posible que dicho grupo heteroarílico esté monosustituido por:
    -
    un átomo de halógeno opcionalmente marcado,
    15 - un grupo alcoxi (C1-C4),
    -
    un grupo alquilo (C1-C4),
    -
    un grupo oxo, o
    -
    un grupo anilino, el cual puede estar en sí mismo sustituido por entre 1 y 3 grupos, que se pueden seleccionar de entre un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo de
    20 halógeno o un grupo NHRe, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
    y en la que R1 está enlazado con el núcleo aromático como tal, o, cuando el sustituyente del núcleo aromático es un grupo anilino, R1 puede estar enlazado con el grupo fenilo del grupo anilino,
    25 y en la que Ar se selecciona de entre un grupo piridilo, fenazinilo, naftiridinilo, indolilo, imidazopiridilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinolonilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, benzotienilo, acridinilo o acridonilo, siendo posible que dicho grupo esté monosustituido por un grupo metilo, un grupo metoxi o un átomo de halógeno opcionalmente marcado, y un grupo acridinilo sustituido por un grupo anilino el cual puede estar en sí mismo sustituido por entre 1 y 3 grupos que se pueden seleccionar de entre un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un grupo hidroxilo, un átomo
    30 de halógeno o un grupo NHRc, en el que Re representa un hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en los que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido por un grupo oxo,
    y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables, para su uso en una composición radiofarmacéutica en el diagnóstico y/o el tratamiento del melanoma.
    35 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un núcleo aromático bi- o tricíclico, y el grupo R1 está enlazado con uno de estos anillos y el grupo
    está enlazado con el otro anillo o con uno de los otros anillos que constituyen el grupo bi- o tricíclico.
  2. 3. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, alternativamente:
    -
    el grupo R1 está en la posición para con respecto al grupo
    cuando Ar comprende un solo anillo, y porque el grupo R1 está enlazado con uno de los anillos y el grupo
    está enlazado con el otro anillo o con uno de los otros anillos cuando Ar es bi- o tricíclico, o
    -
    Ar es un heteroarilo bi- o tricíclico, y porque R1 está enlazado con el anillo, tomado aisladamente, que no comprende un heteroátomo o que comprende lo menos del mismo, y el grupo
    está enlazado con otro anillo que comprende el mayor número de heteroátomos.
  3. 4. Compuesto de fórmula (I’)
    15 en la que W se selecciona de entre un grupo fenazinilo, imidazopiridilo, quinolilo, quinoxalinilo, acridinilo y acridonilo, siendo posible que dicho grupo acridinilo sea sustituido por un grupo anilino sustituido él mismo por tres grupos,
    -
    representando al menos uno de los sustituyentes el grupo alcoxi (C1-C4),
    -
    siendo al menos uno de los sustituyentes seleccionado de entre un grupo NHRc, en el que Rc representa un
    20 hidrógeno, o un grupo CORa, un grupo COORa o un grupo SO2Ra, en el que Ra representa un grupo arilo o un grupo alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido por un grupo oxo, y
    -representando el sustituyente restante un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1, R2, R3 y m tienen el mismo significado que el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y
    R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), un átomo de halógeno opcionalmente marcado, un grupo –SH, un grupo –OH o un grupo –NR5R6, en el que R5 y R6 pueden representar independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4),
    para su uso en una composición en el tratamiento del melanoma.
  4. 5.
    Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el radionúclido es un radioisótopo seleccionado de entre 113I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 18F, 210At o 211At, y es en particular 123I,124I, 125I o 131I.
  5. 6.
    Compuesto de fórmula (II)
    10 en la que R'1 representa un átomo de halógeno marcado, m tiene el mismo significado que el definido en la reivindicación 1, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), y Ar se selecciona de entre el grupo piridilo, indolilo, imidazopiridinilo, bencimidazolilo, quinolilo, quinolonilo,
    15 isoquinolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y benzotienilo.
  6. 7. Compuesto de fórmula (I”)
    en la que
    R2, R3 y m son tal como se definen en la reivindicación 1, R8 y W son tal como se definen en la reivindicación 4, y 20 siendo el átomo de yodo opcionalmente 123I, 124I, 125I o 131I.
  7. 8. Compuesto seleccionado de entre:
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodonicotinamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoindol-2-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-4-yodobenzo[b]tiofen-2-carboxamida; 25 -Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodobenzimidazol-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1,4-dihidro-6-yodo-4-oxoquinolin-3-carboxamida; 30 -Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoisoquinolin-3-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinolin-2-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietillaminoetil)-9,10-dihidro-1-yodo-9-oxacridin-4-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-2-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-3-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida; 5 -Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-5-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-6-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-7-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida;
    -
    Hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9,10-dihidro-8-yodo-9-oxoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-1-yodoacridin-4-carboxamida; 10 -Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-3-yodoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-6-yodoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodoacridin-4-carboxamida; 15 -Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodoacridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodoacridin-9-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2,7-diyodoacridin-9-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-2-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-5-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida; 20 -Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-9-(4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-9-(5-yodo-4-metanosulfonamido-2-metoxianilino)acridin-4-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-8-yodo-1,6-naftiridin-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(4-dipropilaminobutil)-6-yodoquinoxalin-2-carboxamida;
    -
    Dihidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)-7-yodofenazin-1-carboxamida; 25 -y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 9. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I”) según la reivindicación 7, o del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 6, caracterizado porque consiste en condensar un éster de fórmula (III)
    con una diamina de fórmula (IV) H2N-(CH2)m-NR2R3 (IV) en la que R2 y R3, m y R1 son tal como se definen en la reivindicación 1 y R4 representa un grupo alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo.
  9. 10. Compuesto de fórmula (VII) en la que
    Ar, m, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1 a 3.
  10. 11. Composición radiofarmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), en la que R2
    5 y R3 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alquenilo (C1-C6), o de fórmula (I’), (I”) o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  11. 12. Compuesto de fórmula (I”) tal como se define según la reivindicación 7 o compuesto de fórmula (II) o una de sus
    sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 6, comprendiendo dicho compuesto un radionúclido, 10 para su uso en una composición radiofarmacéutica en el diagnóstico médico por la imagen.
  12. 13.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la composición radiofarmacéutica está destinada al diagnóstico de melanomas.
  13. 14.
    Compuesto (I”) tal como se define según la reivindicación 7, o compuesto de fórmula (II) o una de sus sales
    farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 6, para su uso en una composición radiofarmacéutica en el 15 tratamiento de melanomas.
  14. 15. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VI).
    en la que R1 es un átomo de halógeno y R4 representa un grupo alquilo (C1-C4), arilo o heteroarilo, de uso como intermedio sintético en la preparación de los compuestos de fórmula (I’), siendo W un grupo acridonilo, caracterizado 20 porque comprende una etapa de reducción de la acridona de fórmula (IIIa)
    en la que R1 y R4 son tal como se definen anteriormente, en presencia de un agente complejante.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
AU2009240785A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Crc For Biomedical Imaging Development Ltd Nicotinamide derivatives
US9758480B2 (en) 2012-07-19 2017-09-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative
CN104812387A (zh) 2012-11-20 2015-07-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的1,6-萘啶
KR20160107322A (ko) 2014-01-14 2016-09-13 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 축합 ５－옥사졸리디논 유도체
CN110770224B (zh) * 2017-03-10 2022-11-18 罗格斯新泽西州立大学 作为外排泵抑制剂的吲哚衍生物
CN107311927B (zh) * 2017-08-04 2019-11-22 福建医科大学 一种双光子荧光探针10-甲基-2-氨基-吖啶酮及其制备方法和应用
CN107903210B (zh) * 2017-12-25 2021-01-26 三峡大学 一种小分子抑制剂sld4650及其在制药中的应用
EP3746430A4 (en) * 2018-02-02 2021-11-03 Padforward LLC INHIBITORS OF PROTEIN ARGININE DEIMINASES
KR102302065B1 (ko) 2018-06-28 2021-09-15 전남대학교 산학협력단 흑색종 치료용 방사성 화합물 및 그의 용도
WO2025108921A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Synthesis of radiopharmaceutical agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US656417A (en) 1899-12-14 1900-08-21 Robert Hoe Dispensing-can.
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
FR2642972B1 (fr) * 1989-02-14 1994-08-05 Inst Nat Sante Rech Med Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation
EP0642343B1 (en) 1992-05-28 2000-08-30 Xenova Limited Acridine carboxamides for the treatment of cancer
IL106600A (en) 1992-08-07 1997-09-30 Sankyo Co Peptides, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6111109A (en) 1996-10-18 2000-08-29 Xenova Limited Process for the preparation of N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
US5914327A (en) * 1996-11-26 1999-06-22 American Cyanamid Company Biaryl-pyridoquinazolinone derivatives as anti-cancer agents
US6821983B2 (en) 2003-04-04 2004-11-23 Academia Sinica 5-(9-acridinylamino)-toluidine compounds
SI1651621T1 (sl) 2003-08-08 2008-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(kinoksalin-5-ilsulfonilamino)-benzamidne spojine kot modulatorji CCK2
DE10351744A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-16 Schering Ag Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2005118580A2 (en) 2004-05-12 2005-12-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway
EP2085390A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors

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