ES2322101T3 - Derivados de pirido(2,3-d)pirimidina, su preparacion, su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula: **(Ver fórmula)** caracterizado por que Ar2 y R1 son respectivamente: 2,6-diclorofenil y terc-butil; o 2-bromo-6-clorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil y etil; o 2,6-dibromofenil y terc-butil; o 2,6-dibromofenil y etil; o 2,6-diclorofenil y fenil; o 3,5-dimetoxi-fenil y terc-butil; o fenil y terc-butil; o 2,6-dimetilfenil y terc-butil; o 2,6-difluorofenil y terc-butil; o 2,6-diclorofenil e iso-propil.
Description
Derivados de
pirido[2,3-d]pirimidina, su
preparación, su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene por objeto derivados
de pirido[2,3-d]pirimidina, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
Se describen compuestos derivados de
pirido[2,3-d]pirimidina en las
solicitudes de patentes WO 01/55147 y WO 03/000011 y en las
patentes EP-B-790 997 y EEUU
6733913. Estos compuestos son potencialmente útiles para tratar
trastornos de la proliferación celular.
WO 2004/085436 describe compuestos de fórmula
(A):
en la que R^{1} es un enlace
amida -CO-NH- y no un enlace urea
-CO-NH-CO-.
WO 03/000011 describe compuestos de fórmula
(B):
en la que R^{B} es un grupo
heteroarilo pero no el grupo benzotiadiazol y la menos uno de los
grupos R^{A}, R^{B} o R^{C} comprende un grupo
fosforado.
WO 09/70741 describe compuestos de fórmula
(C):
que no son
pirido[2,3-d]pirimidina.
WO 01/55147 describe compuestos de fórmula
(D):
en la que R^{6} no es el grupo
arilo y el grupo -NR^{7}R^{8} no es un enlace
urea.
EP0790997 B1 describe compuestos de fórmula (E)
o más específicamente de fórmula (F):
en los que Ar y Ar' son grupos
arilo o heteroarilo seleccionados de la siguiente lista: fenil,
imidazolil, pirrolil, piridil, pirimidil, benzimidazolil,
benzotienil, benzofuranil, indolil, pirazinil, tiazolil, oxazolil,
isoxazolil, furanil, tienil, naftil. El grupo benzotiadiazol no se
menciona ni se
sugiere.
El artículo J. Med. Chemistry 2001,
44(12), 1915-1926 describe
pirido[2,3-d]pirimidina. El grupo
benzotiadiazol no se menciona ni se sugiere. El artículo J. Med.
Chem. 2005, 48(14), 4628-4653 no describe
pirido[2,3-d]pirimidina.
Según un primer aspecto, la presente invención
tiene por objeto compuestos que responden a la fórmula (I):
caracterizados por que
Ar_{2} y R_{1} son respectivamente:
2,6-diclorofenil y terc-butil; o
2-bromo-6-clorofenil
y terc-butil; o 2,6-diclorofenil y
etil; o 2,6-dibromofenil y
terc-butil; o 2,6-dibromofenil y
etil; o 2,6-diclorofenil y fenil; o
3,5-dimetoxi-fenil y
terc-butil; o fenil y terc-butil; o
2,8-dimetilfenil y terc-butil; o
2,8-difluorofenil y terc-butil; o
2,6-diclorofenil e
iso-propil.
Un compuesto más particularmente preferido según
la invención es:
Un compuesto conforme a la invención puede: (i)
estar en forma no quiral, o racémica, o enriquecido en un
estereoisómero, o enriquecido en un enantiómero; (ii) estar
eventualmente en forma de sal, y (iii) estar eventualmente
hidratado o solvatado. Los compuestos de fórmula (I) pueden
comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden
existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de
diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como
sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la
invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Cuando los
compuestos de fórmula (I) comprenden funciones ácidas libres, por
ejemplo carboxílico, sulfónico, fosfónico, estas funciones ácidas
pueden pasarse a forma de sal mediante bases para formar sales de
adición. Tales sales de adición forman parte de la invención. Las
sales de adición a ácidos o bases se preparan ventajosamente con,
respectivamente, ácidos o bases aceptables desde un punto de vista
farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos o bases útiles, por
ejemplo, para la purificación o el aislamiento de compuestos de
fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte
de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- \bullet
- un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
- \bullet
- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado. Como ejemplo se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil,1-metilpropilo, 1-etil,2-metilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo. 1,1-dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, 1,2,2-trimetilbutilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,3,3-trimetilbutilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 2,3,3-trimetilbutilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1-etil-1-metilbutilo, 1-etil-2-metilbutilo, 1-etil-3-metilbutilo, 2-etil-1-metilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, 2-etil-3-metilbutilo, 1-propilbutilo, 1-(1-metiletil)butilo, 1-(1-metiletil),2-metilpropilo.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan por
reacción entre un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y Ar_{2} son
tal como se definen para (I) y la amina de
fórmula
De acuerdo con la invención, se pueden preparar
los compuestos de la fórmula (I) según un procedimiento que se
caracteriza porque se hace reaccionar:
(i) un compuesto de fórmula:
en la que R_{10} es un grupo
saliente tal como: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b)
alquil-S(O)m- con m = 0, 1, ó 2;
R_{11} es
NHC(O)-NH-R_{1};
y
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) amina
Cuando R_{10} es halógeno o
alquil-S(O)m- con m = 2, la reacción
se efectúa en un disolvente, preferentemente polar:
- (i)
- por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilsulóxido o etanol, eventualmente en presencia de una traza de ácido tal como cloruro de hidrógeno; o
- (ii)
- en dimetilsulfóxido en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando R_{10} es
alquil-S(O)_{m}- con m = 0 ó 1, se
puede efectuar la reacción con
en estado fundido, de preferencia a
una temperatura próxima a 200ºC, sin catalizador. Llegado el caso,
la función amina de (III) se salifica o se protege
previamente.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan
siguiendo el modo de operación descrito en la patente europea 790997
y la patente de EEUU. 5733913, como se describe en el Esquema 1
siguiente:
Esquema
1
Los compuestos según la invención se obtienen en
forma racémica; se pueden preparar a continuación los isómeros
ópticamente puros utilizando métodos de desdoblamiento conocidos por
el experto en la técnica, tal como la cristalización por formación
de sales con agentes quirales. Se pueden preparar igualmente
compuestos según la invención en forma ópticamente pura al utilizar
métodos de síntesis asimétrica o estereoespecífica, la utilización
de técnicas cromatográficas al utilizar una fase quiral. Además, los
productos de la invención pueden separarse mediante la formación de
diastereoisómeros, su separación, y la descomposición del
diastereoisómero farmacológicamente útil en su producto activo
enantioméricamente puro. También pueden utilizarse técnicas
enzimáticas. Pueden utilizarse técnicas separativas conocidas
adicionales. Éstas incluyen las publicadas en: Enantiomers,
Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Nueva York
(1981).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de determinados intermedios y compuestos según la invención. En los
ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes:
Boc: ter-butoxicarbonilo
BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio.
THF: tetrahidrofurano
TA: temperatura ambiente
TFA: ácido trifluoroacético
DCM: diclorometano
DMSO: sulfóxido de dimetilo
DMF: dimetilformamida
MeOH: metanol.
DCCI: diciclohexilcarbodiimida
DIPEA: diisopropiletilamina
KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}: disolución al 5% de
KHSO_{4}/K_{2}SO_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo espectros de resonancia magnética nuclear
(RMN) de protón se registran a 200 ó 250 MHz en
DMSO-d_{6}, salvo indicación de lo contrario. La
señal de DMSO-d_{6} está a 2,5 ppm y sirve de
referencia. Para la interpretación de los espectros, se utilizan
las abreviaturas siguientes: s: singlete, d: doblete, t: triplete,
m: masivo, mt: multiplete, se: singlete extendido, dd: doblete de
doblete, qd: cuadruplete, qt: quintuplete.
F: punto de fusión (en grados Celsius) tal como
se mide sobre un aparato Büchi B545 con un gradiente de temperatura
de 1ºC por minuto.
MH+: Espectro de Masas; Los compuestos se
analizaron por acoplamiento HPLC - UV - MS (cromatografía líquida -
detección UV - espectrometría de masas). El aparato utilizado,
comercializado por Agilent, está compuesto por un cromatógrafo
HP1100 equipado con un detector de barra de diodos Agilent y con un
espectrómetro de masas cuadrupolar MSD Quad.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones analíticas son las
siguientes:
Columna: Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5
\mum)
Eluyente A: H_{2}O + TFA 0,005% a pH
3,15;eluyente B: CH_{3}CN + TFA 0,005%
Temperatura de la columna: 30ºC; Caudal: 0,4
mL/min; Detección: \lambda = 210 nm; tr: tiempo de retención; v:
volumen.
\newpage
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 50,7 g de
4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato
de etilo en 400 mL de EtOH se añaden en 20 minutos, y manteniendo
la temperatura hacia 20ºC, 140 mL de una disolución de NH_{4}OH al
20%. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el
medio de reacción se concentra en vacío casi hasta sequedad, se
recoge el resto en 350 mL de agua, se agita 20 minutos, se filtra,
se lava con 3x60 mL de agua y se seca en vacío en presencia de
P_{2}O_{5}. Se obtiene un sólido blanco, F =
134-135ºC, m = 39,9 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 39,68 g del éster obtenido en la etapa
anterior disuelto en 1 litro de THF se añaden en 45 minutos 210 mL
de una disolución 1M en LiAlH_{4} en THF, manteniendo la
temperatura inferior a 30ºC. Se agita 1 hora, se baja la
temperatura a 5ºC y se añaden sucesivamente gota a gota 9 mL de
agua, 6,5 mL de sosa 5N y 32 mL de agua. Después de 10 minutos de
agitación, el sólido se filtra y se lava con THF. El filtrado se
concentra en vacío hasta sequedad, se redisuelve el resto en 600 mL
de tolueno a ebullición, se filtra rápidamente en caliente para
eliminar un poco de material insoluble y el filtrado se deja enfriar
una noche. Los cristales blancos obtenidos se filtran, se lavan con
un poco de tolueno y de éter y se secan, F =
124-127ºC, m = 23,9 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 23,8 g del alcohol obtenido
en la etapa anterior en 1.600 mL de cloroformo, se añaden en 2
minutos 79,5 g de MnO_{2} activo y se agita 1 noche a temperatura
ambiente; el sólido se filtró, se lavó con 3x75 mL CHCl_{3} y el
filtrado se concentró a vacío hasta sequedad; el residuo sólido
blanco se recoge en éter, se filtra y se seca, F =
184-186ºC, m = 21,05 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 21 g del aldehído obtenido en la etapa
anterior, disuelto en 240 mL de DMF y enfriado a 5ºC se añaden en 5
minutos 5,47 g de NaH 60% y en 20 minutos, en pequeñas fracciones,
29,05 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. La
agitación se continúa 30 minutos a 5ºC y una noche a temperatura
ambiente. El medio de reacción se enfría a 5ºC y se añaden 65 mL de
una disolución saturada de NH_{4}Cl y 500 mL de una mezcla
agua/hielo; se forma un precipitado rojo que se filtra, se lava 2
veces con agua, se filtra con succión al máximo, se lava con éter,
con 100 mL de cloroformo y con éter de nuevo; después de secado se
obtiene un sólido beis, F=250-253ºC, m=29,92 g. Las
fases éter y cloroformo de lavado se concentran a sequedad, se
recoge en un poco de cloroformo al que se añade éter: se obtiene un
segundo lote de 3,15 g, m total= 33,07 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 29,9 g de la amina obtenida anteriormente en
disolución en 300 mL de DMF, se añaden en 10 minutos y manteniendo
la temperatura inferior a 25ºC, 4,6 g de NaH al 60%; se agita 20
minutos, se añaden en 20 minutos 12,2 mL de isocianato de
terciobutilo y se agita una noche. El medio de reacción se vierte
lentamente sobre 800 mL de una mezcla agua/hielo +100 mL de HCl 6N;
el precipitado formado se filtra, se lava con agua, se filtra con
succión, se agita 1 hora en 300 mL de éter, se filtra, se lava con
éter y se seca. Se obtiene un sólido beige, F =
195-196ºC (dec.), m = 28,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 21,95 g de urea obtenida anteriormente en
solución en 300 mL de cloroformo, se añadieron en 25 minutos, y
manteniendo la temperatura inferior a 25ºC, 27 g de ácido
metacloroperbenzoico (77%). Se forma un precipitado. Después de 2
horas el medio de reacción se diluyó con 1 litro de diclorometano y
se añadió Na_{2}SO_{4}, luego 14 g de
Ca(OH)_{2}. Después de 30 minutos de agitación el
sólido se filtró, se lavó con diclorometano luego el filtrado se
concentró hasta sequedad. el resto se tritura en 80 mL de éter en
caliente; Se dejó enfriar, luego el sólido blanco se filtró, se
lavó con éter y se secó, F = 138-140ºC, m= 20,5
g.
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera que para el compuesto
descrito en la preparación 1, se pueden preparar los compuestos de
fórmula general (II) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina
es un producto
comercial.
Los números de los compuestos de los ejemplos se
refieren a los proporcionados en la Tabla 3 siguiente, que ilustra
las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos
compuestos según la invención. Cuando contienen un carbono
asimétrico, estos compuestos se obtienen en forma racémica.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº
1
A 3,32 g (20 mmol) de la amina
a 45 mL de DMSO, se añaden 3,21 g
(28,6 mmol) de t-BuOK en 15 minutos, a continuación
se adicionan en 20 minutos 7,71 g (16,5 mmol) de la urea de la
preparación 1 de la tabla 1. Se añadió 1 g de t-BuOK
después de 2 horas, luego se añadió 1 g de t-BuOK
además después de 2 horas. Después de 6 horas de reacción, el medio
de reacción se diluye con agua helada, luego se extrae con AcOEt.
La fase orgánica se lava dos veces con agua, una vez con una
solución saturada de NaCl, se seca, se concentra a presión reducida.
El bruto se trituró en una mezcla Et_{2}O/heptano, el precipitado
se filtró luego se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con
CHCl_{3}/AcOEt 88/12 (v/v). Se obtienen 5 g del producto
esperado. MH^{+} =
539.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos
Nº12-21
Los compuestos 12-21 se preparan
de la misma manera que el compuesto 1 partiendo de la amina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y una urea apropiada seleccionada
entre los productos de fórmula (II) de las preparaciones de la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 12:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2-bromo-6-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-
N'-(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 13:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 14:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-
(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 15:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 16:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-fenil-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 17:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-
(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 18:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 19:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-
(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 20:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-
(1,1-dimetiletil)-urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Nº 21:
N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1-metiletil)-urea.
\newpage
La tabla 3 siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos según la
invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención han sido
objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su
actividad anticancerosa.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención se ensayaron in vitro en un panel de líneas
tumorales de origen humano que provenían:
- \bullet
- de cáncer de mama: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, EE.UU., ATCC-HTB26), MDA-A1 o MDA-ADR (denominada línea MDR resistente a varios fármacos y descrita por E.Collomb et al., en Cytometry, 12(1):15-25, 1.991) y MCF7 (ATCC-HTB22),
- \bullet
- de cáncer de próstata: DU145 (ATCC-HTB81) y PC3 (ATCC-CRL1435),
- \bullet
- de cáncer de colon: HCT116 (ATCC-CCL247) y HCT15 (ATCC-CCL225),
- \bullet
- de cáncer de pulmón: H460 (descrita por Carmichael en Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 y entregada por el National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EEUU),
- \bullet
- de glioblastoma: SF268 (descrita por Westphal en Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1.985 y entregada por el National Cancer institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, EE.UU.),
- \bullet
- de leucemia: CMLT1 (descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1.989, 1.381-1.387, por Soda et al. en British Journal of Haematology, 59: 1.985, 671-679 y por Drexler, en Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 y entregada por la empresa DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany), K-562 (descrito por Lozzio et al., J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), por Lozzio et al., Blood 45: 321 (1975), y entregada por DSMZ nº ACC 10), KG-1 a (descrita por Koeffler et al., Blood 56: 265 (1980), y entregada por DSMZ nºACC 421), y Kasumi-1 (descrita por Asou et al., Blood 77: 2031 (1991), y entregada por DSMZ nº ACC 220).
La proliferación y la viabilidad celular se
determinaron en un ensayo utilizando
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio
(MTS) según Fujishita T. et al., Oncology, 200364, (4),
399-406. En este ensayo, se mide la capacidad
mitocondrial de las células vivas para transformar el MTS en un
compuesto coloreado después de 72 horas de incubación de un
compuesto de fórmula (1) según la invención. Las concentraciones del
compuesto según la invención, que conducen al 50% de pérdida de
proliferación y de viabilidad celular (CI_{50}) están comprendidas
entre 1 nM y 10 \muM, según la línea tumoral y el compuesto
ensayado.
Por ejemplo, el compuesto nº1 presenta una
CI_{50} de 40 nM sobre la línea K-562, una
CI_{50} de 50 nM sobre la línea KG-1a y una
CI_{50} de 40 nM sobre la línea Kasumi-1. Sobre la
línea K-562, el compuesto nº13 presenta una
CI_{50} de 74 nM.
Así, según la presente invención, parece que los
compuestos de fórmula (1) conllevan una pérdida de proliferación y
de viabilidad de las células tumorales.1 Parece por lo tanto que los
compuestos según la invención tienen una actividad anticancerígena
y una actividad en el tratamiento de otras enfermedades
proliferativas tales como la soriasis, restenosis,
arterioesclerosis, el SIDA por ejemplo, así como de las enfermedades
provocadas por la proliferación de células del músculo liso
vascular y de la poliartritis reumatoide.
Así según otro de sus aspectos, la invención
tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (1), o una sal de adición de este último a un ácido
aceptable desde un punto de vista farmacéutico o también un hidrato
o un solvato del compuesto de fórmula (I).1 Estos medicamentos
encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el
tratamiento o la prevención de las enfermedades causadas o
exacerbadas por la proliferación de las células y en particular de
las células tumorales. Un producto según la invención podrá
utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para tratar un
estado patológico, en particular un cáncer.
Como inhibidor de la proliferación de células
tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el
tratamiento de leucemias, de tumores sólidos a la vez primarios y
metastásicos, de carcinomas y cánceres, en particular: cáncer de
mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de
colon y de recto; cáncer de las vías respiratorias, de la
orofaringe y de la hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado,
cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la
vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias
incluyendo riñón, urotelio y vejiga; cánceres del tracto genital
femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los
ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del tracto
genital masculino, incluido el cáncer de próstata, de las vesículas
seminales, de los testículos, tumores de las células germinales;
cánceres de las glándulas endocrinas, incluido el cáncer de
tiroides, de hipófisis y de las glándulas suprarrenales; cánceres
de la piel, incluidos los hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido
el sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, de los nervios, de los
ojos, de las meninges, incluidos los astrocitomas, gliomas,
glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas,
schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéticos;
leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus siglas en
inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AML por sus siglas en inglés),
Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), Leucemia
Linfocítica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)); cloromas,
plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no Hodgkin o
linfomas de Hodgkin, mielomas y hemopatías malignas diversas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos
un compuesto según la invención, o una sal aceptable
farmacéuticamente, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así
como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Una
composición farmacéutica puede también contener además otro
principio anticancerígeno. Dichos excipientes se eligen según la
forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención
para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica
o rectal, el principio activo de fórmula (1) anterior, o su sal,
solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria
de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos,
a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el
tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
soluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención bajo la forma de
comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Los compuestos de fórmula (1) anterior pueden
utilizarse en dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de
peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en
dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede
variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más
particularmente de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va
a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Puede
haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o
menores; tales dosis no salen del marco de la invención. Según la
práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es
determinada por el médico según el modo de administración, el peso
y la respuesta de dicho paciente.
Según la presente invención, el o los compuestos
de fórmula (1) se pueden administrar en asociación con uno (o
varios) principio(s) activo(s) anticancerosos, en
particular compuestos antitumorales tales como los agentes
alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina,
procarbazina, las mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán,
clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como
carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides
antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; los taxanos,
tales como el paclitaxel o el taxotero; antibióticos
antineoplásicos tales como actinomicina; agentes intercalantes,
antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas de folatos,
metotrexato; inhibidores de la síntesis de las purinas; análogos de
la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina;
los inhibidores de la síntesis de pirimidinas, los inhibidores de
aromatasa, la capecitabina, los análogos de la pirimidina tales como
fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida;
brequinar; inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o
etopósido; los agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos
incluyen tamoxifeno, inhibidores de quinasa, imatnib, inhibidores
de factores de crecimiento; antiinflamatorios tales como pentosano
polisulfato, corticosteroides, prednisona, dexametasona;
antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas que incluyen
doxorrubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; complejos
metálicos anticancerígenos, complejos de platino, cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa, trifeniltiofosforamida,
altretamina; los agentes antiangiogénicos; talidomida, adyuvantes
de inmunoterapia; vacunas.
Según la presente invención los compuestos de
fórmula (I) pueden administrarse igualmente en asociación con uno o
varios otros principios activos útiles en una de las patologías
indicadas anteriormente, por ejemplo un agente
anti-emético, anti-doloroso,
anti-inflamatorio, anti-caquexia.
También es posible asociar a los compuestos de la presente
invención un tratamiento con radiaciones. Estos tratamientos se
pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial. El
médico adaptará el tratamiento en función de la enfermedad a
tratar.
Claims (11)
1. Compuesto que responde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado por que
Ar_{2} y R_{1} son
respectivamente:
2,6-diclorofenil y
terc-butil;
o
2-bromo-6-clorofenil
y terc-butil;
o 2,6-diclorofenil y etil;
o 2,6-dibromofenil y
terc-butil;
o 2,6-dibromofenil y etil;
o 2,6-diclorofenil y fenil;
o
3,5-dimetoxi-fenil y
terc-butil;
o fenil y terc-butil;
o 2,6-dimetilfenil y
terc-butil;
o 2,6-difluorofenil y
terc-butil;
o 2,6-diclorofenil e
iso-propil.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por que está:
- \bullet
- en forma no quiral o racémica o enriquecido en un estereo-isómero o enriquecido en un enantiómero;
- \bullet
- y por que está opcionalmente salificado;
- \bullet
- y por que está opcionalmente hidratado o solvatado.
4. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, así como al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque contiene además al
menos otro principio activo anticancerígeno.
6. Medicamento, caracterizado por que
comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una
sal de adición de tal compuesto a un ácido farmacéuticamente
aceptable o también un hidrato o solvato de tal compuesto.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 3 como anticancerígeno.
8. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas
o exacerbadas por la proliferación de las células.
9. Utilización según la reivindicación 8, para
la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos
primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 1 caracterizado por que se hace
reaccionar sobre un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y Ar_{2} son
tal como se definen en la reivindicación 1 una amina de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento de preparación de un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace
reaccionar:
(i) un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) y la amina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- (a)
- cuando R_{10} es halógeno o alquil-S(O)_{m}- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, de preferencia polar, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente;
- (b)
- cuando R10 es alquil-S(O)m- con m = 0 o 1, la reacción se efectúa con
- \quad
- en estado fundido; en su caso, la función amina del compuesto de fórmula
- \quad
- estando previamente salificada o protegida.
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