ES2395404T3

ES2395404T3 - Tratamiento de las enfermedades asociadas al uso de antibióticos

Info

Publication number: ES2395404T3
Application number: ES05748007T
Authority: ES
Inventors: Youe-Kong Shue; Farah Kondori Babakhani; Franklin W. Okumu; Pamela Suzanne Sears; Starr Louise Miller-Shangle; Robert Brian Walsh
Original assignee: Optimer Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Optimer Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2013-02-12
Anticipated expiration: 2025-05-13
Also published as: HUE043945T2; EP1765312A2; EP1765312B1; JP2012197309A; DK2305245T3; PL2305244T3; HUE031581T2; HUE027757T2; CA2566687C; TR201902533T4; EP2305245B1; CY1121284T1; US20070173462A1; WO2005112990A3; ES2565609T3; EP1765312A4; JP5734545B2; DK2070530T3; EP2070530B1; PL2305245T3

Abstract

Una mezcla de antibiOticos que comprende Tiacumicina B para uso en el tratamiento o laprevención de una enfermedad causada por la presencia de enterococos resistentes a lavancomicina (VRE).

Description

SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] La presente solicitud se relaciona con, y reivindica prioridad de, a solicitud provisional de patente US 60/570, 697, presentada en 14 de mayo 2004, cuyas descripciones completas se incorporan aquí por referencia.

CAMPO DE LA INVENCiÓN

[0002] Esta invención se refiere al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con el uso de antibióticos, tratamientos con quimioterapia en cáncer o en terapias antivirales, como colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibióticos e infecciones debidas a Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE) con el Compuesto I

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

[0003] Las enfermedades diarreicas asociadas a antibióticos (AAD) son causadas por cepas productoras de toxinas de Clostridium difficile (e. difficile), Staphylococcus aureus (S. aureus), incluyendo MRSA y Clostridium perfringens (e. perfringens). AAD representan una carga económica importante para el sistema sanitario que se estima de forma conservadora en 3600 millones de dólares al afio en exceso de costes de hospital sólo en EE.UU. [0004] Los enterococos resistentes a la vancomicina, que aparecen de forma más común en la colonización intestinal, han surgido también como un importante patógeno nosocomial asociado con un incremento en el coste de la atención sanitaria y la mortalidad. VRE pueden aparecer como una coinfección en pacientes infectados con e. difficile, o más comúnmente causan infecciones en ciertos pacientes de alto riesgo tales como pacientes hematológicos u oncológicos, pacientes en unidades de cuidados intensivos y pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos. [0005] Los estafilococos resistentes a meticilina, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), están aumentando en prevalencia, tanto en el hospital como en la comunidad. Los estafilococos se encuentran en la piel y en el interior de los tractos digestivo y respiratorio, pero pueden infectar heridas abiertas y quemaduras y pueden progresar a una infección sistémica grave. La aparición de estafilococos resistentes a múltiples medicamentos, sobre todo, en hospitales donde el uso de antibióticos es frecuente y la presión selectiva para organismos resistentes a los medicamentos es alta, ha demostrado ser un desafío para el tratamiento de estos pacientes. La presencia de MRSA en la piel de pacientes y e trabajadores sanitarios promueve la transmisión de los microorganismos resistentes a múltiples fármacos. [0006] Enfermedades similares, incluyendo pero no limitadas a enterocolitis por clostridios, diarrea neonatal, enterocolitis asociada a antibióticos, enterocolitis esporádica, y enterocolitis nosocomial son también problemas importantes en algunas especies animales. [0007] AAD son un problema significativo en hospitales y centros de atención a largo plazo y en la comunidad. e. difficile es la principal causa de AAD en el ámbito hospitalario, representando aproximadamente el 20% de los casos de AAD y la mayoría de los casos de colitis asociada a antibióticos (AAC). La creciente incidencia de la diarrea por Clostridium difficile (CDAD) ha sido atribuida a la frecuente prescripción de antibióticos de amplio espectro a los pacientes hospitalizados. [0008] La forma más grave de la enfermedad es la colitis pseudomembranosa (PMC), que se manifiesta

histológicamente por una colitis con placas de mucosa, y clínicamente por diarrea severa, calambres abdominales, y toxicidad sistémica. La tasa global de mortalidad por CDAD es baja, pero es mucho mayor en pacientes que desarrollan colitis severa o toxicidad sistémica. Un estudio reciente ha demostrado que incluso cuando la muerte no es directamente atribuible a C. difficile la tasa de mortalidad en pacientes con CDAD es mucho mayor en comparación con la de un grupo control emparejado. [0009] La diarrea y la colitis son causadas por una o más toxinas producidas por C. difficile. El organismo prolifera en el colon de pacientes que han recibido antibióticos de amplio espectro o, menos frecuentemente, tratamientos con quimioterapia en cáncer. Se diagnostica CDAD en aproximadamente el 20% de los pacientes hospitalizados que desarrollan diarrea después del tratamiento con tales agentes. [0010] Actualmente hay dos tratamientos dominantes para CDAD: vancomicina y metronidazol. La vancomicina no se recomienda como tratamiento de primera linea para CDAD sobre todo porque es el único antibiótico activo contra algunas bacterias múlti-resistentes graves potencialmente mortales. Por lo tanto, en un esfuerzo por minimizar la aparición de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) o Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VRSA), la comunidad médica desaconseja el uso de este medicamento, excepto cuando sea absolutamente necesario. [0011] El metronidazol se recomienda como tratamiento inicial sin la preocupación por la elección de la flora bacteriana intestinal resistente a la vancomicina, especialmente enterococo. A pesar de informes de que la frecuencia de resistencia aa C. difficile puede ser> 6% en algunos países, el metronidazol se mantiene casi tan eficaz como la vancomicina, es considerablemente más barato, y puede ser utilizado por vía oral o intravenosa. El metronidazol se asocia con efectos adversos significativos que incluyen náuseas, neuropatra, leucopenia, convulsiones, y una reacción tóxica al alcohol. Además, su uso no es seguro en niños o mujeres embarazadas. Se produce una recidiva clínica hasta en un 20% de los casos después del tratamiento tanto con vancomicina como con metronidazol. Se ha informado que la terapia con metronidazol es un importante factor de riesgo para la colonización e infección por VRE. Además, el régimen actual de tratamiento es bastante complicado, ya que requiere hasta 500 mg cuatro veces al día durante 10 a 14 días. Por lo tanto, hay una necesidad de un mejor tratamiento para Casos de CDAD, así como en casos de AAD y AAC. [0012] El compuesto 1 contiene Tiacumicina S, que pertenece a un miembro la familia de macrociclos de 18 miembros, Tiacumicinas. Las Tiacumicinas son producidas por bacterias, incluyendo Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenensis la cual puede obtenerse de ARS Patent Collection del del Centro de Investigación Regional del Norte, Departamento de Agricultura de EE UU, 1815 North University Street, Peoria, IL 61604, número de acceso NRRL 18085. Las características de la cepa AS 718C-41 se encuentran en J. Antibiotics, 1987, 567-574 Y en la Patente US N° 4.918.174. [0013] Las Tiacumicinas, específicamente Tiacumicina S, muestran actividad contra una variedad de bacterias patógenas y, en particular, contra C/ostridium difficile, una bacteria Gram-positiva (Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1108-11). La patente US N ° 4.918.174 revela que Tiacumicina S y C poseen una actividad antibiótica contra una serie de bacterias Gram-positivas. La patente US N° 3.978.211 describe que Tiacumicina S presenta actividad contra cepas de Staphylococcus que son resistentes a otros antibióticos. C/ostridium difficile es una bacteria anaerobia formadora de esporas que causa una infección intestinal. La diarrea es el síntoma más común, pero pueden también ocurrir dolor abdominal y

fiebre. Clostridium difficile es uno de las principales agentes causantes de la colitis (inflamación del colon) y diarrea que pueden producirse después de la toma de antibióticos. Se adquiere principalmente esta bacteria en hospitales y centros de cuidados crónicos. Dado que la Tiacumicina B muestra una prometedora actividad contra C.difficile, se espera que sea útil en el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente en las del tracto gastrointestinal en mamíferos. Ejemplos de tales tratamientos incluyen aunque no se limitan a tratamiento de colitis y tratamiento del síndrome de intestino irritable. También se pueden utilizar tiacumicinas para el tratamiento de cánceres gastrointestinales.

RESUMEN DE LA INVENCION [0014] La presente invención se refiere al uso del Compuesto I en el tratamiento y prevención de afecciones asociadas con antibióticos tales como colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibióticos, prevención de infecciones del torrente sanguíneo, piel y tejidos blandos, y autismo. [0015] En un aspecto, la invención presenta un uso para el tratamiento o la prevención de una

enfermedad asociada con el uso de antibióticos o quimioterapia para cáncer o terapias antivirales en un paciente que lo necesita, mediante la administración al paciente del Compuesto I en una cantidad y con una duración efectivas para el tratamiento de dicha enfermedad. La enfermedad puede ser causada, por ejemplo, por la presencia de una bacteria tal como Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). Las enfermedades d ejemplo son diarrea asociada a antibióticos, colitis, colitis pseudomembranosa, infecciones-del torrente sanguíneo yautismo. [0016] En un aspecto relacionado, la invención presenta el uso en la inhibición de la aparición de una enfermedad asociada a antibióticos en un paciente que lo necesita, mediante la administración al paciente del Compuesto I en una cantidad y durante un tiempo suficientes para inhibir la aparición de la enfermedad asociada a los antibióticos. La afección asociada a antibióticos puede ser diarrea asociada a antibióticos, colitis o colitis pseudomembranosa, o puede ser otra enfermedad causada por la presencia de Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). [0017] En otro aspecto relacionado, la invención presenta el uso para la inhibición de la recurrencia de la diarrea asociada a antibióticos, en un paciente mediante la administración de Compuesto I en una cantidad y con una duración efectivas para inhibir la recurrencia de diarrea asociada a antibióticos en el paciente. [0018] La invención también presenta un uso para el tratamiento de una enfermedad causada por una infección bacteriana del colon (por ejemplo, diarrea asociada a antibióticos o colitis pseudomembranosa) mediante la administración al paciente que lo necesite de una cantidad efectiva de Compuesto I en una formulación farmacéutica que permite la liberación del Compuesto I en el tracto gastrointestinal del paciente. Esta formulación farmacéutica puede tratar infecciones gastrointestinales causadas por Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). [0019] La invención también presenta un uso para el tratamiento o la prevención de una enfermedad bacteriana asociada con el uso de quimioterapia en cáncer y con tratamientos antivirales en un paciente que lo necesita, mediante la administración al paciente del Compuesto I en una cantidad y con una duración efectivas para el tratamiento de dicha enfermedad. La enfermedad puede ser causada, por ejemplo, por la presencia de una bacteria como Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE).

[0020] La invención también incluye el uso del tratamiento de una enfermedad causada o agravada por una infección bacteriana del tracto gastrointestinal en un subgrupo de niños autistas mediante la administración a las personas con autismo que lo necesiten de una cantidad efectiva de Compuesto I en una formulación farmacéutica que permite la liberación del Compuesto I en una cantidad y con una duración efectiva para el tratamiento de dicha enfermedad. [0021] En cualquiera de los anteriores usos, el Compuesto I normalmente se administra en una cantidad entre 10 mg y 1 g, aunque puedan ser necesarias dosis mayores o menores. La administración puede ser diaria (por ejemplo, de una a cuatro veces al día) o puede ser menos frecuente (por ejemplo, una vez cada dos días o una o dos veces por semana). En una realización deseada, el Compuesto I se administra en una cantidad entre 50 y 400 mg una o dos veces al día. Mientras que la duración de la terapia con el Compuesto I se determina considerando cada caso en particular, por lo general la administración es durante tres a quince días. Con el Compuesto I se pueden garantizar tratamientos más cortos que con los de las terapias estándar. Se prefiere la administración oral. [0022] La invención también presentaun uso para la prevención de infecciones en el torrente sanguíneo mediante la administración al paciente de Compuesto I en una cantidad y durante un tiempo suficientes para prevenir o tratar dicha enfermedad. En el uso precedente el Compuesto I se administra normalmente como formulación tópica tal como una solución de lavado o una crema, normalmente entre una y cuatro veces al día, aunque puede ser más o menos frecuente. [0023] La administración del Compuesto I se puede realizar en combinación con otras terapias. Por ejemplo, el paciente también puede recibir una terapia biológica (por ejemplo, (Saccharomyces boulardii), o yogur oral (por ejemplo, preparaciones de Lactobacillus), o Lactobacillus GG, o inmunoterapia (por ejemplo, inmunoglobulina humana, vacuna con toxoide C. difficile), o un segundo antibiótico (por ejemplo, vancomicina, bacitracina, o metronidazol). El Compuesto I puede ser coformulado con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado. [0024] La invención también incluye un uso para el tratamiento o la prevención de la infección en nohumanos por especies de Enterococcus. [0025] La invención también presenta un uso para el tratamiento de una enfermedad causada por una infección bacteriana del tracto gastrointestinal en no-humanos administrando a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva del Compuesto I en una formulación farmacéutica que permita la liberación del Compuesto I en el tracto gastrointestinal del paciente. La infección puede incluir especies de Enterococcus. [0026] En un aspecto relacionado, la invención presenta un uso para la inhibición de la aparición de una enfermedad asociada a los antibióticos en un organismo no-humano mediante la administración al paciente no-humano del Compuesto I en una cantidad y durante un tiempo suficientes para inhibir la aparición de la enfermedad asociada a los antibióticos. La afección asociada a los antibióticos puede ser diarrea, colitis o colitis pseudomembranosa, o puede ser otra enfermedad causada por la presencia de Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). [0027] En un aspecto relacionado, la invención también presenta un uso para el tratamiento de una enfermedad relacionada con el tratamiento o prevención de la infección en no-humanos por especies de Enterococcus, cuando los no-humanos tratados son animales domésticos. [0028] En un aspecto relacionado, la invención también presenta un uso para el tratamiento o prevención

de la infección en no-humanos por especies de Enterococcus, cuando los no-humanos son animales domésticos, incluyendo pero no limitado a los caballos y otros equinos, perros y gatos. [0029] En un aspecto relacionado, la invención también presenta un uso para el tratamiento o la prevención de la infección en no-humanos por especies de Enterococcus, cuando los no-humanos tratados son caballos y otros equinos, y la afección a tratar o prevenir es la diarrea neonatal o de potros, enterocolitis clostridal, enterocolitis asociada a antibióticos, la enterocolitis esporádica, o enterocolitis nosocomial. [0030] El tratamiento de la presente invención permite el tratamiento eficaz de las enfermedades diarreicas asociadas con cepas enterotoxigénicas de C. diffici/e, S. aureus y C. perfringens, sin comprometer los antibióticos sistémicos y sin aumentar los enterococos resistentes a vancomicina en el intestino (VRE). La presente invención también reduce la presencia de VRE en el intestino. Otras características y ventajas serán evidenciadas a partir de la descripción.

BREVE DESCRPCION DE LOS DIBUJOS

[0031] Figura. 1 es un gráfico que muestra un estudio comparativo del Compuesto 1, vancomicina o metronidazol en CDAD inducida por clindamicina en hámsters sirios. Figura. 2 Diagrama ORTEP de la estructura del principal componente del Compuesto 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Abreviaturas y definiciones

[0032] AAC = colitis asociada a antibióticos DAA = diarrea asociada a antibióticos ATCC =American Type Culture Collection 13C = carbono 13 CDAD = diarrea asociada a Clostridium difficile . EC = colecistitis enfisema tosa EDso = dosis efectiva 50 HPLC = cromatografía liquida de alta resolución IR = espectroscopia de infrarrojo LLOQ = limite inferior de cuantificación CMI =concentración mínima inhibitoria CIMso = concentración mínima inhibitoria para inhibir el 50% de las cepas bacterianas probadas CIMoo = concentración inhibitoria mínima para inhibir el 90% de las cepas bacterianas probadas MRSA =Staphylococcus aureus resistente a la meticilina NCCLS = National Committee for Clinical Laboratory

Standards. NMR = resonancia magnética nuclear ORTEP = Programa de diagrama térmico de elipsoide de Oak Ridge PMC = colitis pseudomembranosa UV-vis =ultravioleta I visible VRE =enterococos resistentes a la vancomicina

VRSA = Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina

[0033] El término "afección asociada a antibióticos" se refiere a una afección que resulta cuando la

terapia con antibióticos altera el equilibrio de la flora microbiana del intestino, permitiendo que los

5: organismos patógenos tales como las cepas productoras de la enterotoxina de C. diffcile, S. aureus y C.

Perfringens crezcan. Estos organismos pueden causar diarrea, colitis y colitis pseudomembranosa, y se

manifiestan por diarrea, urgencia, dolor abdominal, tenesmo y fiebre entre otros síntomas. La diarrea,

cuando es grave, causa deshidratación y las complicaciones médicas asociadas con la deshidratación.

[0034] El término "autismo" se refiere a un espectro de trastorno complejo del desarrollo de la infancia,

1 O: que se caracteriza por deficiencias generalizadas en la interacción social, déficit en la comunicación

verbal y no verbal, y patrones repetitivos de comportamiento, que se desarrolla en los primeros 3 años

de vida.

[0035] El término "Compuesto 1" se refiere a un preparado que contiene aproximadamente 90% (con

respecto a la cantidad total de antibiótico, por análisis HPLC) de Tiacumicina B con un rango de entre 80

15: 100%. Las porciones restantes consisten esencialmente en pequeiias cantidades de compuestos

relacionados con la Tiacumicina B. Las preparaciones de este tipo se describen en detalle en la solicitud

PCT, PCT/US03/21977, con un número de publicación internacional WO 004/014295 A2. Sin embargo,

el Compuesto I para su uso en seres no-humanos exclusivamente puede contener menos del 80% de

Tiacumicina B (con respecto a la cantidad total de antibiótico, por análisis HPLC).

20: [0036] El término "recubrimiento entérico" se refiere a un recubrimiento que encapsula una composición

farmacéutica, y evita que se produzcan liberación y degradación en el estómago, mientras que se

disuelven fácilmente en el medio con pH ligeramente ácido o neutro del· intestino delgado. Otros

revestimientos similares incluyen revestimientos dependientes del tiempo, dependientes del pH, y de

erosión enzimática del revestimiento de la matriz polimérica.

25: [0037] El término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte aiiadida a una composición farmacológica

para facilitar aún más la administración de un compuesto. Ejemplos de excipientes incluyen pero no se

limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de

celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

[0038] El término "halógeno" incluye F, CI, Br y 1.

30: [0039] El término "macrociclos" se refiere a las moléculas orgánicas con grandes estructuras de anillos

que por lo general contienen más de 1 Oátomos.

[0040] El término " macrociclos de 18 elementos" se refiere a moléculas orgánicas con grandes

estructuras de anillos que contienen 18 átomos.

[0041] El término "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica, incluyendo carbociclos

35: y heterociclos como se describió anteriormente. El término" anillo de miembros" indica el número de

átomos del esqueleto que constituyen el anillo. Así, por ejemplo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de

6 miembros y pirrol, furano, tiofeno y son anillos de 5 miembros.

[0042] El término "CMI" o "concentración mínima inhibitoria" se refiere a la concentración más baja de un

antibiótico que es necesaria para inhibir el crecimiento de una bacteria aislada in vitro. Un método muy

40: común para determinar la CMI de un antibiótico es preparar varios tubos que contienen diluciones

seriadas de los antibióticos, que luego se inoculan con el aislado bacteriano de de interés. La CMI de un

antibiótico puede determinarse del tubo con la concentración más baja que no muestre la turbidez (sin crecimiento). [0043] El término "CIMso" se refiere a la menor concentración de antibiótico necesaria para inhibir el crecimiento de 50% de las cepas bacterianas ensayadas dentro de una determinada especie bacteriana. [0044] El término "CMI 90" se refiere a la menor concentración de antibiótico necesaria para inhibir el crecimiento de 90% de las cepas bacterianas ensayadas dentro de una determinada especie bacteriana. [0045] El término "ORTEP" se refiere al Programa de diagrama térmico de elipsoide de Oak Ridge, escrito en Fortran, para ilustrar dibujos de la estructura cristalina. Ilustraciones tipo de bolas y palillos de una calidad conveniente para publicación se producen con bien esferas o elipsoides de probabilidad del movimiento térmico, derivados de parámetros anisotrópicos del factor de la temperatura, en los sitios atómicos. El programa también produce pares estereoscópicos de ilustraciones que ayudan a la visualización de disposiciones complejas de átomos y de sus patrones de movimiento térmico correlacionados. [0046] El término "paciente" se refiere a un ser humano o un animal que necesita un tratamiento médico. A los efectos de la presente invención, los pacientes humanos suelen estar institucionalizados en un centro de atención médica primaria, como un hospital o una clínica. Sin embargo, el tratamiento de la enfermedad asociada con el uso de antibióticos o la quimioterapia en cáncer o terapias antivirales puede llevarse a cabo de forma ambulatoria, tras el alta de un centro de atención primaria, o puede ser prescrito por un médico para una atención domiciliaria, sin relación con un centro de atención médica primaria. Los animales que necesitan de un tratamiento médico están por lo general bajo el cuidado de un veterinario. [0047] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que sea farmacéuticamente aceptable. [0048] El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y sales N(C1-C4 alkyl) 4 +, Y similares. Ejemplos ilustrativos de algunos de estos incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, y similares. [0049] El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de una o más de las Tiacumicinas descritas en este documento, o sales de las mismas fisiológicamente aceptables, con otros componentes químicos, como portadores fisiológicamente aceptables y I o excipientes. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. [0050] El término "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no cause una molestia significativa a un organismo y no anule la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. [0051] El término "colitis pseudomembranosa" o "enteritis" se refiere a la formación de material pseudomembranoso (por ejemplo, material compuesto de fibrina, mucosa, células epiteliales necróticas y leucocitos) debido a inflamación de la membrana mucosa del intestino delgado y grueso. [0052] El término "azúcar" se refiere a mono-, di-u oligosacáridos. Un sacárido puede ser sustituido, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, acetil glucosa, acetil galactosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, galactosa-N-acetilglucosamina, ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico), etc, así como

azúcares sulfatados y fosforilados. A los efectos de esta definición, los azúcares se encuentran en su forma piranosa o furanosa. [0053] El término "Tiacumicina" como se usa aquí se refiere a una familia de compuestos todos ellos comprenden el macrociclo de 18 miembros mostrado a continuación en la Fórmula 1:

Formula I

[0054] El término "Tiacumicina B" como se usa aquí se refiere al macrociclo de 18 miembros mostrado a continuación en la Fórmula 11:

OH

Fónnula 11

[0055] La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que las afecciones asociadas

25 con el uso de antibióticos o las quimioterapia de cáncer o las terapias antivirales, pueden tratarse o prevenirse con la administración a los pacientes de una cantidad efectiva de Compuesto 1. Las condiciones asociadas a los antibióticos de las que se trata incluyen, aunque no se limitan a la diarrea asociada a los antibióticos, colitis pseudomembranosa, colitis, prevención de infecciones del torrente sanguíneo. Este descubrimiento puede ser especialmente relevante en pacientes con riesgo de

30 infecciones por enterococos, incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE). [0056] La presente invención también proporciona terapias de combinación para uso en el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con antibióticos de las que se trata. Mediante la adición de una cantidad efectiva del Compuesto I a tratamientos estándar de antibióticos de amplio espectro, los tratamientos de la presente invención previenen el crecimiento de C. difficile y otras bacterias que se sabe causan enfermedades diarreicas asociadas a los antibióticos. Los antibióticos que se utilizan en combinación con el Compuesto I en terapias de combinación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la vancomicina, bacitracina y metronidazol. El Compuesto I puede ser co-formulado con cualquiera de los anteriores, o puede ser administrado por separado. [0057] La presente invención también proporciona terapias de combinación para uso en el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas a los antibióticos a tratar mediante la adición de una cantidad efectiva del Compuesto I con una terapia biológica. Las bioterapias utilizadas conjuntamente con el Compuesto I de la presente invención incluyen, pero no se limitan a Saccharomyces boulardii y yogur oral, preparaciones de Lactobaci/lus, o Lactobaci/lus GG. El Compuesto I puede ser co-formulado con cualquiera de los anteriores, o puede ser administrado por separado. [0058] La presente invención también proporciona terapias de combinación para uso en el tratamiento y prevención del tema de las enfermedades asociadas a los antibióticos a tratar mediante la adición de una cantidad efectiva del Compuesto I con una inmunoterapia. Las inmunoterapias utilizadas junto con el Compuesto I de la presente invención incluyen, pero no se limitan a la inmunoglobulina humana o a la vacuna con toxoide de C. difflcile. El compuesto I pude ser co-formulado con cualquiera de los anteriores, o puede ser administrado por separado. [0059] La presente invención también contempla composiciones y usos para el tratamiento de síntomas asociados con enfermedades asociadas a los antibióticos,que resultan cuando los antibióticos permiten que ciertas bacterias, como las cepas toxigénicas de C. difflcile, S. aureus y C. perfringens crezcan en el intestino. Una cantidad efectiva del Compuesto I podría ser combinada con preparaciones para el tratamiento de la deshidratación debida a la diarrea crónica, incluyendo pero no limitándose a, líquidos intravenosos o soluciones orales sin receta médica (OTC) que contengan electrolitos. [0060] La presente invención también contempla composiciones y usos para prevenir la infección en el torrente sanguíneo, que se produce cuando los antibióticos permiten el crecimiento en el intestino de ciertas bacterias, tales como las cepas toxigénicas de C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE) . [0061] La presente invención también contempla formulaciones de utilidad y usos para la prevención de infecciones de la piel, tejidos blandos y del torrente sanguíneo, causadas por microorganismos multirresistentes a los medicamentos, tales como, especies de Staphylococcus incluyendo MRSA, que proliferan en las condiciones de uso y elección de los antibióticos. [0062] La presente invención también contempla composiciones y usos para el tratamiento de los síntomas asociados con autismo. Una flora gastrointestinal anormal puede contribuir a algunos casos de autismo. El tratamiento con antibióticos, por ejemplo, vancomicina condujo a una mejoría en sujetos cuyos síntomas aparecieron después de haber desarrollado una diarrea crónica por un tratamiento con antibióticos de amplio espectro. La comparación de la flora GI de niños de control y niños autistas ha mostrado números significativos de bacterias anaerobias, incluyendo especies de Clostridium, en niños autistas en comparación con niños del grupo control.

Clostridium difficile

[0063] C. diffcile es una bacteria gram-positiva anaerobia, bacilo formador de esporas y es el patógeno que causa la diarrea/colitis asociada al uso de los antibióticos, y casi todos los casos de colitis pseudomembranosa. Estas afecciones se desarrollan como resultado de un sobrecrecimiento de C. diffcile toxigénicos que producen una o más toxinas, la toxina A y la toxina B en el colon. La toxina A es una potente enterotoxina y se cree que causa la mayorra de los srntomas gastrointestinales. También, la evidencia indica que estas toxinas A y B actúan sinérgicamente provocando daños en los tejidos. Los efectos combinados de la toxina A y de la toxina B provocan una respuesta inflamatoria en la mucosa del colon, una vez que la infección por C. difficile se ha establecido. [0064] Sintomáticamente, el paciente experimenta calambres / dolor abdominal, tenesmo, urgencia, diarrea (incluyendo diarrea con sangre) y fiebre entre otros srntomas. La progresión de la enfermedad da como resultado la muerte de la totalidad de células de la mucosa y la aparición de pseudomembranas. La dilatación del colon, perforación, peritonitis, sepsis, e incluso puede provocar la muerte. Pueden aparecer cuando la flora bacteriana normal en el colon se suprime, por ejemplo, después del tratamiento con agentes antibacterianos de amplio espectro. El uso excesivo de antibióticos, especialmente penicilina, ampicilina, clindamicina y cefalosporinas alteran la flora intestinal normal y aumentan el riesgo de desarrollar infecciones por C. difficile, a menudo endémica en los hospitales y hogares de ancianos. [0065] El uso de antibióticos es el principal factor de riesgo para la CDAD. Además, la edad parece ser un factor de riesgo ya que la mayorra de los de los casos aparecen en pacientes mayores de 65 años. Otros pacientes en riesgo incluyen a pacientes en el postoperatorio, pacientes sometidos a quimioterapia, pacientes con trasplantes de médula ósea, y pacientes con el sistema inmunológico comprometido. Estas condiciones inmunológicas pueden incluir, pero no se limitan a, cáncer, desnutrición, infección por virus de inmunodeficiencia humana, y trastornos del tejido conectivo (por ejemplo, lupus eritematoso, srndrome de SjOgren). Además, estos pacientes también tienen riesgo de colonización e infección por VRE (Fry, Pharmanual:. Emerging Pathogens and Implications for the Future (1999) pp. 50-75). Por lo tanto, estas poblaciones pueden también beneficiarse de los métodos de tratamiento y composiciones que se describen en este documento.

Closbidium perfringens [0066] C. perfringens es una bacteria anaerobia gram-positiva formadora de esporas que puede causar intoxicación alimentaria y se caracteriza por intensos calambres abdominales y diarrea. La muerte puede sobrevenir a causa de deshidratación y otras complicaciones. C. perfringens puede causar otra enfermedad grave conocida como enteritis necrótica, también conocida como srndrome pig-bel, que con frecuencia es mortal. La enfermedad comienza como consecuencia de la ingestión de grandes cantidades de C. perfringens en alimentos contaminados. Las muertes por enteritis necrótica son causadas por infección y necrosis de los intestinos y como consecuencia de la septicemia resultante. [0067] Otra enfermedad grave que es causada por C. perfringens es la colecistitis enfisematosa (CE). Esta es una rara y peligrosa forma de colecistitis aguda, caracterizada radiográficamente por la presencia de gas dentro de la vesrcula biliar, la pared vesicular, o en el espacio pericolecrstico. La CE es más común en hombres y de manera significativa es diagnosticada más frecuentemente en pacientes diabéticos, debilitados y ancianos. Se cree que la CE está causada por una isquemia subyacente que resulta de un compromiso vascular, que conduce a una diseminación secundaria de la vesrcula biliar isquémica con la flora intestinal, predominantemente del grupo de clostridios. Especies de Staphvlococcus

[0068] La especie S. aureus coagulasa positiva es un establecido patógeno nosocomial. Este organismo puede causar infecciones agudas y piógenas que si se dejan sin tratar pueden diseminarse a los tejidos circundantes o vía bacteriemia a otros órganos. Algunas de las infecciones más graves causadas por S. aureus incluyen: bacteriemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis aguda, miocarditis, pericarditis, encefalitis, meningitis, infecciones de la piel como el síndrome de piel escaldada, y formación de abscesos. S. aureus, incluyendo cepas resistentes a meticilina (MRSA), también pueden causar diarrea asociada a antibióticos similar a la causada por C. diffcile. La enterocolitis estafilocócica puede implicar al íleon terminal y ciego con más frecuencia que otras causas asociadas a la diarrea por antibióticos, y por lo general ha ocurrido cuando se administra tetraciclina y cloranfenicol. Las especies de estafilococos coagulasa negativas forman parte de la flora normal humana. Estos organismos, especialmente S. epidermidis, se han determinado como causa de infecciones nosocomiales. La hospitalización y el uso de antibióticos puede llevar a infecciones, tales como bacteriemia, con especies de Staphylococcus coagulasa negativa en pacientes debilitados. Enterococcus incluidos VRE [0069] Los enterococos son organismos gram-positivos con resistencia intrínseca a varios antibióticos de uso común, incluyendo cefalosporinas, penicilinas resistentes a la penicilasa, cotrimoxazol y clindamicina. Además, tienen la capacidad de adquirir resistencia a todos los antibióticos disponibles en la actualidad. Hasta hace unos aflos, la vancomicina era el único fármaco que podía ser utilizado para el tratamiento de infecciones debidas a enterococos resistentes a múltiples fármacos. Con la aparición de cepas de VRE, el tratamiento con combinación de antibióticos se hizo dificil y VRE surgió como un patógeno nosocomial importante que causa infecciones tales como bacteriemia, infecciones del tracto urinario e infecciones de heridas. [0070] La bacteriemia nosocomial por enterococo se ha asociado con una tasa alta de mortalidad y una mayor estancia hospitalaria. Los usos de antibióticos como metronidazol, cefalosporinas de tercera generación y fluroquinolonas se identifican como factores de riesgo de VRE (Carmeli, Emerging Infectious Oiseases 2002, 8:802-7, Gerding, CHn Infect Ois 1997, 25 Suppl 2:. S206-10, Lautenbach, Infect Conrol Hosp Epidemiol1999, 20:318-23.). Compuesto I [0071] El Compuesto I es un preparado que contiene aproximadamente el 90% (con respecto a la cantidad total de antibiótico, por análisis HPLC) de Tiacumicina S con un rango de entre 80-100%. Las porciones restantes se componen esencialmente de pequeflas cantidades de compuestos relacionados con la Tiacumicina S. Las Tiacumicinas son una familia de compuestos relacionados (Tiacumicina A-F) que contienen el anillo macrociclico de 18 miembros como se muestra en la Tabla 1. [0072] Las Tiacumicinas A-F se han caracterizado espectroscópicamente y por otros métodos físicos. Las estructuras químicas de las Tiacumicinas se elucidan por espectroscopia UV-vis, IR y RMN 1H Y 13C. Ciertas características estereoquímicas fueron determinadas con experimentos de RMN 10 Y 20 homonuclear y heteronuclear, véase por ejemplo. J Antibiotics, 1987, 575-588. En el caso de Tiacumicina S, la estructura molecular fue confirmada por difracción de rayos X (Figura 2). La estructura cristalina de rayos X de Tiacumicina S se obtuvo de un cristal incoloro con forma de paralelepípedo (0,08 x O, 14x 0,22 mm) madurado en metanol.

Tabla 1. Tiacumicina A-F

R2 HO p A O R3 ~ O ~ ~ R1

Posición":R1: R2 R3

A: -as- H H

B: ~ p4 ~ ~ H

C: ~C{~ ~ OH

D: o~ ~. ~ ~ OH

E: * ~~ OH

T~Ú:1-'

F: 4 ~ OH

Dosificaciones [0073] El compuesto I se administra por via oral en una cantidad y durante un tiempo suficiente para el

5 tratamiento de CDAD, colitis pseudomembranosa, y otras enfermedades asociadas con el uso de antibióticos o quimioterapia para el cáncer. Aunque la dosificación exacta de Compuesto I suficiente para tratar a un paciente en particular puede diferir, la dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona con experiencia ordinaria. Por lo general, la cantidad de Compuesto I que se administra es una cantidad que mantiene la concentración del antibiótico en la materia fecal por lo menos igual a la MIC

10 para el organismo objetivo. [0074] Preferiblemente, la cantidad de Compuesto I que se administra mantiene la concentración en la materia fecal equivalente a dos, tres, cuatro o más veces la MIC para el organismo objetivo. Por lo tanto, el tratamiento en particular puede variar para cada paciente, dependiendo de las especies y del patrón de resistencia de las bacterias gram-positivas, y de los factores biológicos únicos para cada paciente, incluyendo la comorbilidad, etiología de la enfermedad, la edad del paciente (pediátrico, adulto, anciano), y el estado nutricional e inmunológico. [0075] La dosis recomendada por vía oral del Compuesto I es al menos de aproximadamente 25, 50, 100, 200, 300, 400, o 500mg I día hasta 600, 700, 800, 900 o 1000 mg I día durante tres a quince días. El Compuesto I puede ser administrado diariamente (por ejemplo, una vez, dos, tres veces o cuatro veces al día) o con menor frecuencia (por ejemplo, una vez cada dos días, o una o dos veces por semana). Una dosis particularmente adecuada es entre 50 y 400 mg BID (dos veces al día). El antibiótico puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada de cualquier sustancia soporte adecuada, que generalmente está presente en una cantidad de 1-99% en peso del peso total de la composición. La composición se presenta en una dosificación que es adecuada para administración oral y suministra una cantidad de antibiótico terapéuticamente efectiva al intestino delgado y grueso, como se describe a continuación. [0076] El Compuesto I está disponible en forma de granulado para solución oral, por ejemplo, en paquetes que contienen 100 mg de Compuesto 1, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, manitol, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio). El contenido del paquete puede reconstituirse con aproximadamente 15-30 mL de agua, y la solución resultante ser consumida directamente o bien diluirse con agua, jugo de arándano, jugo de manzana, o 7 -Up antes de beberla. Después del consumo, el fármaco se puede acompanar con cantidades subsiguientes de estas bebidas

o con alimentos (por ejemplo, galletas, pan). [0077] El Compuesto I también está disponible en forma de un comprimido que contiene excipientes farmacéutica mente aceptables que son generalmente considerados como seguros. El comprimido puede estar disponible en concentraciones de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 0400 mg. [0078] Alternativamente, el Compuesto I también está disponible en cápsulas que contienen excipientes farmacéutica mente aceptables que son generalmente considerados como seguros. La formulación en cápsulas puede estar disponible en dosis de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg. [0079] El régimen de dosis requerida para tratar CDAD, colitis pseudomembranosa, u otras enfermedades asociadas con el uso de antibióticos o quimioterapias para el cáncer o terapias antivirales puede ser modificado durante el curso de la terapia. Para ejemplo, el paciente puede ser supervisado periódicamente o a intervalos regulares para medir la carga bacteriana del paciente y la dosis o frecuencia de la terapia con antibióticos puede ajustarse en consecuencia. El Compuesto I puede ser dosificado para una duración más corta o similar a la de los tratamientos comúnmente utilizados. Formulaciones farmacéuticas [0080] Las composiciones farmacéuticas del Compuesto 1, de acuerdo con la invención, pueden ser formuladas para liberar un antibiótico inmediatamente después de la administración o en cualquier otro momento o período determinado de tiempo después de la administración. [0081] Los últimos tipos de composiciones se conocen generalmente como formulaciones de liberación modificadas, que incluyen formulaciones que crean una concentración sustancialmente constante del fármaco en el tracto intestinal durante un período prolongado de tiempo, y formulaciones que tienen características de liberación modificadas en base a criterios temporales o ambientales como se describe en Modified-Release Drug Delivery Technology, ed. M. J. Rathbone, J. Hodgratt and M. S. Roberts. Marcel Dekker, Inc. New York.

[0082] Cualquier forma de dosificación oral biológicamente aceptable, o combinaciones de ellas, pueden ser empleadas en los métodos de la invención. Ejemplos de tales formas de dosificación incluyen, sin limitación, comprimidos masticables, comprimidos de rápida disolución, comprimidos efervescentes, polvos reconstituibles, elixires, líquidos, supositorios, cremas, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, comprimidos multi-capa, cumprimidos bi-capa, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos osmóticos, cápsulas osmóticas, pastillas, pastillas, pastillas masticables, perlas, polvos, gránulos, partículas, micropartículas, gránulos dispersables, ingeribles, infusiones, barras saludables, productos de confitería, alimentos para animales, cereales, recubrimientos de cereales, alimentos, alimentos nutritivos, alimentos funcionales y sus combinaciones. La preparación de cualquiera de las formas de dosificación anteriormente mencionadas es bien conocida por las personas expertas en la técnica. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden estar diseñadas para proporcionar una liberación inmediata o controlada del antibiótico al llegar al sitio de destino. La selección de las composiciones de liberación inmediata o controlada depende de una variedad de factores, incluyendo las especies y la susceptibilidad a los antibióticos de las bacterias Gram-positivas a tratar y de las características bacteriostáticas/ bactericidas de la terapéutica. Métodos bien conocidos en la técnica para preparar formulaciones se encuentran, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmácy (20th ed.), ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, o en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York. [0083] Las formulaciones de liberación inmediata para uso oral incluyen comprimidos o cápsulas que contienen el(los) ingrediente(s) activo (s) en una mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes, pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes o rellenos (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, carbonato cálcico, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio), agentes de granulación y desintegración (por ejemplo, derivados de la celulosa como celulosa microcristalina, almidones incluso almidón de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos, o ácido algínico), agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, acacia, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilenglicol), y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tampón y similares se encuentran, por ejemplo, en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edition, editado por Authur H. Kibbe, Americal Pharmaceutical Association Washington OC. [0084] La disolución o la liberación controlada por difusión se pueden lograr mediante un recubrimiento adecuado de un comprimido, cápsula, pastilla, o granulado en la formulación de compuestos, o por incorporación del compuesto en una matriz adecuada. Un recubrimiento de liberación controlada puede incluir una o más sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y / o, por ejemplo, goma laca, cera de abejas, cera glicol, cera de ricino, cera carnauba, alcohol esteárico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrílicas, ácido dl-poliláctico,

acetato butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3-butilenglicol, metacrilato de etilenglicol y I o polietilenglicoles. En una formulación de matriz de liberación controlada, el material de matriz también puede incluir, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera carnauba y alcohol estearílico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno y I o f1uorocarbonos halogenados. [0085] Una composición de liberación controlada también puede ser en forma de un comprimido o cápsula flotante (es decir, un comprimido o cápsula que, tras su administración oral, flota por encima del contenido gástrico durante un cierto perrodo de tiempo). Una formulación de comprimido flotante del compuesto (s) puede prepararse por granulación de una mezcla de los antibióticos con excipientes y un 20-75% p/p de hidrocoloides, como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Los gránulos obtenidos se pueden comprimir en comprimidos. En contacto con el jugo gástrico, el comprimido forma una barrera de gel impermeable alrededor de su superficie. Esta barrera de gel participa en mantener una densidad menor de uno, permitiendo asr que el comprimido permanezca flotando en el jugo gástrico. Otras composiciones útiles de liberación controlada son conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, U.S. Patent N° 4,946,685 Y 6,261,601).

[0086] Una composición de liberación modificada puede estar compuesta por un núcleo recubierto por compresión cuya configuración geométrica controla el perfil de liberación del antibiótico encapsulado. Variando la geometría del núcleo, el perfil de liberación del antibiótico se puede ajustar para seguir orden cero, primer orden o una combinación de estos órdenes. El sistema también puede ser diseñado para la administración de más agentes beneficiosos al mismo tiempo, cada uno con un perfil de liberación diferente (véase, por ejemplo US Patent N° 4.111.202 Y 3.279.995). [0087] También se pueden preparar formulaciones del Compuesto I cuyo objetivo es liberarlo en determinadas regiones del tracto intestinal. El Compuesto I se puede encapsular en un recubrimiento entérico que evite la degradación en la liberación y que ésta se produzca en el estómago, pero que se disuelva fácilmente en un medio con un pH ligeramente ácido o neutro del intestino delgado. Una formulación cuyo objetivo sea la liberación de antibióticos en el colon, utilizando tecnologras tales como dependientes del tiempo, dependientes del pH, o erosión enzimática de la matriz polimérica o del recubrimiento también se pueden utilizar. [0088] Alternativamente, se puede preparar una formulación multicapa con caracterrsticas de liberación diferentes entre las mismas. Estas formulaciones pueden dar lugar a que el antibiótico sea liberado en diferentes regiones del tracto intestinal. [0089] Una formulación de varias capas de este tipo puede ser particularmente útil para mantener una concentración constante de antibióticos a lo largo del tracto intestinal. [0090] En un aspecto de esta realización, la capa protectora está compuesta por uno o más componentes, lo que incluye una capa de liberación inmediata y una capa modificante. La capa modificante se compone preferiblemente de un polímero semi-permeable al agua. Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que un recubrimiento de polímero semi-permeable usado en combinación con un recubrimiento de capa de liberación retardada proporciona un perfil retardado rrtmico en la liberación de antibióticos cuando la capa está sobre el recubrimiento entérico.

[0091] Por lo tanto, en esta realización, la capa protectora comprende un poHmero semi-permeable y una

capa de recubrimiento de liberación inmediata. En una realización preferida, la capa modificante comprende una primera capa de un poHmero semi-permeable que es adyacente a la capa de recubrimiento entérico y una segunda capa de recubrimiento sobre la capa de recubrimiento de polímero semi-permeable que comprende una capa con recubrimiento polimérico de liberación inmediata. [0092] En un aspecto de esta realización, un polimero semi-permeable, que puede comprender un poHmero de baja permeabilidad al agua e insensible al pH, se recubre sobre la superficie externa de la capa entérica, con el fin de obtener un tiempo prolongado de liberación retardada. Este recubrimiento de poHmero semi-permeable controla la erosión del poHmero entérico sensible al pH en un medio de pH alcalino en el cual un polímero sensible al pH se disolverá rápidamente. Otra capa sensible al pH se puede aplicar sobre la superficie de una capa de baja permeabilidad al agua para retrasar aún más el tiempo de liberación. [0093] En otro aspecto más de la invención, además de una capa protectora, la composición incluye un ácido que se incorpora en la capa farmacológicamente activa o recubriendo la superficie de la capa activa para reducir el valor del pH del medio alrededor de la capa de polímero entérico. La capa ácida puede también aplicarse sobre la capa externa de la capa de poli mero entérico sensible al pH, y a continuación una capa de polímero de baja permeabilidad al agua. Asi, la liberación en la capa activa puede retrasarse y la velocidad de disolución puede incrementarse en un medio alcalino. [0094] En una realización adicional, la capa protectora puede usarse tanto sobre el antibiótico como sobre el recubrimiento entérico. [0095] Las propiedades buscadas de liberación del Compuesto I que contiene la formulación puede ser modificadas para otros medios. Por ejemplo, el antibiótico puede ser complejado por inclusión, asociación iónica, enlaces de hidrógeno, unión hidrofóbica, o un enlace covalente. Además en polimeros

o complejos susceptibles de lisis enzimática o microbiana también se puede utilizar como un medio para liberar el fármaco. [0096] La encapsulación de microesferas de Compuesto I es otra formulación farmacéutica útil para la liberación especifica de antibióticos. Las microesferas que contienen antibióticos pueden ser utilizadas solas en la liberación de 105 mismos, o como un componente de una formulación de liberación en dos fases. Las formulaciones adecuadas de liberación por fases pueden consistir en microesferas estables a 105 ácidos, que encapsulen el Compuesto I que se liberará más adelante en el tracto intestinal inferior mezclado con una formulación de liberación inmediata para suministrar antibiótico al estómago y al duodeno superior. [0097] Se pueden preparar microesferas por cualquier procedimiento adecuado, o de cualquier material farmacéuticamente aceptable. Son particularmente útiles las microesferas proteinoides (véase, por ejemplo, U.S. Patent N° 6,235,224 o 5,672,659). Otros polimeros de uso común en la formación de microesferas incluyen, por ejemplo, poli-E-caprolactona, poli (e-caprolactona-Co-DL-ácido láctico), poli (DL-ácido láctico), poli (DL-ácido láctico-Co-ácido glicólico) Y poli (s-caprolactona-Co-ácido glicólico) (véase, por ejemplo, Pitt et aL, J. Pharm. SCi., 68:1534,1979). Las microesferas se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, incluyendo atomización, coacervación, y emulsión (ver, por ejemplo, Davis et al. Microsphere and Drug Therapy, 1984, Elsevier; Benoit et al. Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies, Chapter 3, ed. Benita, S, 1996, Dekker, New York; Microencapsulation and Related Drug Processes, Ed. Deasy, 1984, Dekker, New York; U.S. Patent No. 6,365,187).

[0098]Los polvos, polvos dispersables, o gránulos adecuados para preparación de soluciones acuosas o suspensiones del Compuesto I mediante adición de agua son formas convenientes de dosificación para administración oral. La formulación en forma de suspensión proporciona el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión, y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados son, por ejemplo, fosfátidos naturales (por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol alifático de cadena larga, o un éster parcial derivado de ácidos grasos) y un hexitol o anhidrido de hexitol (por ejemplo estearato de polioxietileno, monooleato de polioxietileno sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitán, y similares). Agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, alginato de sodio, y similares. Breve descripción de las tablas [0099] Tabla 1. Tiacumicina A-F Tabla 2 es un resumen de la actividad del Compuesto I frente a a las cepas de laboratorio de American Type Culture Collection (ATCC) Tabla 3 es un resumen de la actividad del Compuesto I frente a aislados clinicos de bacterias. Tabla 4 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 207 aislados clinicos de

C. difficile

Tabla 5 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 102 aislados clinicos de las especies Clostridium Tabla 6 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 322 aislados clínicos del tracto gastrointestinal Tabla 7. Media geométrica, rangos de MIC, valores MICso y MIC90 para el Compuesto I frente a 110 aislados clinicos de C. difficile, vancomicina y metronidazol, en I-/g I mi Tabla 8. Datos sin procesar de MIC para el Compuesto 1, vancomicina (VAN) y metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clinicos de C. diffici/e, en I-/g I mI. EJEMPLOS [0100] La invención se ilustra además con referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos. Ejemplo 1 Actividad in vitro del Compuesto I frente a cepas de laboratorio y clínicas de bacterias.

[0101] La actividad del Compuesto I fue ensayada frente a cepas de laboratorio de diferentes especies bacterianas utilizando directrices de ensayo de la NCCLS de sensibilidad antimicrobiana. El Compuesto I demostró una excelente actividad frente a Clostridium sp, Micrococcus sp. y moderada actividad frente a Staphylococcus sp. Incluyendo MRSA y Enterococcus sp. Incluidos VRE. (Tabla 2). Tabla 2. Actividad del Compuesto I frente a cepas de laboratorio de American Type Culture Collection (ATCC)

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[0102] El Compuesto I fue ensayado, además, frente a aislados cllnicos anaeróbicos y contra bacterias

5 aerobias. Un panel de 207 aislados cllnicos de C. difficile, mostraron ser muy sensibles al Compuesto 1. El compuesto I fue también activo frente a cepas cllnicas de Staphylococcus sp. y Enterococcus sp. Estos resultados demuestran el estrecho espectro antimicrobiano de este compuesto frente a ciertos organismos patógenos gram-positivos (Tablas 3 y 4).

10 Tabla 3. Actividad del Compuesto I frente a aislados cllnicos

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Tabla 4. Actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 207 aislados clínicos de C. difficile .

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5 [0103] En otro estudio, varios aislados clfnicos de especies de C/ostridium y más de 300 aislados de GI clfnicos fueron ensayados frente al Compuesto 1. El Compuesto I fué más activo frente a C. diffici/e, C. perfringens y C. sorde/Iií con una MIC90 entre 0,062 y 0,25 '"'9 I mL (Tablas 5 y 6). El compuesto I fue también activo frente a Staphy/ococcus y Enterococcus con MIC 90 de 1 y 8'"'9 I mL, respectivamente.

Tabla 5. Actividad del Compuesto I y vancomicina frente a aislados clínicos de especies

Closbidium

15 Tabla 6. Actividad del Compuesto I y vancomicina frente a aislados clínicos gastrointestinales

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Ejemplo 2 Eficacia comparativa del Compuesto 1, metronidazol y vancomicina en el modelo hámster en la diarrea asociada a C/ostridium difficile. [0104] Para evaluar la eficacia in vivo del Compuesto I en el tratamiento de la colitis asociada a Clostridium difficile, el Compuesto I fue ensayado en un modelo hámster con colitis inducida con clindamicina en comparación con vancomicina y metronidazol. Los animales fueron tratados con dos dosis orales de clindamicina de 100 mg / kg. Tres días después de la segunda dosis de clindamicina, fueron inoculados con esporas de C. difficile toxígeno. Ocho horas después de la infección los animales recibieron por vía oral el Compuesto 1, vancomicina o metronidazol durante 7 días. Los animales fueron observados diariamente para detectar la presencia o ausencia de diarrea. Se realizaron necropsias en algunos animales que murieron durante el experimento, y se analizaron las heces para la detección de toxina A de C. difficile. Los hámsteres fueron controlados durante 20 días, y se registró la mortalidad acumulada durante este período (Fig. 1). Los tres antibióticos ensayados protegieron a los animales de la infección que, en ausencia de tratamiento, hubiera sido uniformemente fatal entre los dos y seis días después de la infección. La ED50 para el Compuesto I estaba por debajo de 0,3 mg / kg. El tratamiento con Compuesto 1, en concentraciones de 0,8 y 2,5 mg / kg fue tan eficaz como el tratamiento con vancomicina (5 mg / kg) o metronidazol (100 mg / kg). Ejemplo 3

Administración oral del Compuesto I a humanos. [0105] La tolerabilidad y la farmacocinética del Compuesto I después de la administración de dosis única se investigó en 16 sujetos sanos voluntarios. El ensayo clfnico fue de una sola dosis, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, con incremento gradual de la dosis. [0106] El Compuesto I se administró por vía oral después de un desayuno matinal a los sujetos voluntarios. Se determinaron las concentraciones del Compuesto I en plasma, orina y heces para una evaluación farmacocinética. [0107] Después de la administración oral, se detectó una pequer'la cantidad de Compuesto I en sangre; las concentraciones estaban cerca dellfmite inferior de cuantificación (LLOQ =5 ng / mL). Sólo un sujeto del grupo de dosis de 450 mg tuvo concentraciones plasmáticas que fueron detectables hasta 8 horas más tarde. El nivel más alto observado en plasma fue de 37,8 ng / mi (en la dosis más alta, grupo de 450 mg). [0108] La recuperación fecal del Compuesto I inalterado en porcentaje de dosis administrada fue de alrededor del 20% en los grupos con dosis de 200 y 300 mg y con unos valores medios para el correspondiente pico de concentración fecal que fueron, respectivamente, de 157 y 248 ¡Jg/g.

Ejemplo 4 Actividad in vitro del Compuesto I [0109] La eficacia in vitro de Compuesto 1, metronidazol y vancomicina fue evaluada frente a 110 aislados clfnicos de C. difficile genéticamente distintos mediante dilución en agar. Los datos de MIC se presentan en las Tablas 7 y 8.

Tabla 7. Valores de la media geométrica, rangos MIC, MICso y MIC9o• para el Compuesto I frente a

110 aislados clfnicos de C. difficile, vancomicina y metronidazol, en J.lg I mL.

...

Tabla 8. Datos sin procesar de MIC para Compuesto 1, vancomiclna (VAN) y metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clfnicos de C. difficile, en J.lg Iml.

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(continuación)

ras realizaciones

5 [0110] Mientras que esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a realizaciones preferidas de la misma, se entenderá por los expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios en ella en forma y en detalles sin apartarse del esprritu y alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

Reivindicaciones

1. Una mezcla de antibióticos que comprende Tiacumicina B para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad causada por la presencia de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE).
2.

La mezcla de la reivindicación 1, donde Tiacumicina B se administra en combinación con A un segundo antibiótico B una bioterapia o e una inmunoterapia.
3.

La mezcla de la reivindicación 2, donde la bioterapia comprende la administración de Saccharomyces boulardii, yogur oral, preparados de Lactobacillus o Lactobacillus GG.
4.

La mezcla de la reivindicación 2, donde la inmunoterapia comprende una terapia con inmunoglobulina humana, o vacuna con toxoide de C. difficile.
5.

La mezcla de la reivindicación 2, donde la Tiacumicina B es co-formulada con un segundo compuesto, o administrada por separado.
6.

La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde las enfermedades están asociadas con el uso de antibióticos o quimioterapias para el cáncer o terapias antivirales.
7.

La mezcla de la reivindicación 1, donde la enfermedad es infección del torrente sanguíneo, y la mezcla se administra en forma tópica al paciente.
8.

La mezcla de la reivindicación 7, donde la mezcla es administrada de una a cuatro veces al día.
9.

La mezcla de la reivindicación 1 donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de bacteriemia, infecciones del tracto urinario, infección de heridas.
10.

La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la mezcla comprende

Tiacumicina B y compuestos relacionados con Tiacumicina B donde los compuestos relacionados con Tiacumicina B son Tiacumicina A, Tiacumicina e, Tiacumicina D, Tiacumicina E y Tiacumicina F y sales de Tiacumicinas fisiológicamente aceptables.
11.

La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la mezcla se compone de aproximadamente 90% de Tiacumicina B con respecto a la sustancia antibiótica total, por análisis HPLe.
12.

La mezcla de las reivindicaciones 10 u 11, en la que la mezcla se administra al paciente en una cantidad de 10 mg a 1 g al día.
13.

La mezcla de las reivindicaciones 10 u 11 en donde la mezcla se administra al paciente en una cantidad de 50 mg a 400 mg una o dos veces al día.
14.

La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde la mezcla se administra al paciente por vía oral.
15.

La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde la mezcla se administra al paciente de una a cuatro veces al día durante tres a quince días