ES2713954T3 - Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibióticos - Google Patents

Abstract

Un comprimido que comprende un compuesto de formula (II):**Fórmula** para su uso en la prevencion de la recurrencia de la diarrea asociada a antibioticos en un paciente.

Description

DESCRIPCION

Tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibioticos

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud se refiere a, y reivindica la prioridad con respecto de, la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n.° 60/570.697, presentada el 14 de mayo de 2004.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a la prevencion de la recurrencia de diarrea asociada al uso de antibioticos con el Compuesto I.

Antecedentes de la invencion

Las enfermedades de diarrea asociada a antibioticos (DAA) son producidas por cepas productoras de toxinas de Clostridium difficile (C. difficile), Staphylococcus aureus (S. aureus) incluyendo SARM y Clostridium perfringens (C. perfringens). La dAa representa una gran carga economica para el sistema sanitario, que se estima de forma conservadora en 3000-6000 millones de dolares de costes hospitalarios en exceso solamente en EE.UU.

Los enterococos resistentes a la vancomicina, que dan como resultado mas comunmente la colonizacion intestinal, han surgido tambien como un patogeno hospitalario principal asociado a un aumento en los costes sanitarios y la mortalidad. El ERV puede aparecer como infeccion simultanea en pacientes infectados con C. difficile, o de forma mas comun produce infeccion en determinados pacientes de alto riesgo tales como pacientes de hematologia y oncologia, pacientes en unidades de cuidados intensivos y pacientes que reciben trasplantes de organos solidos.

Los estafilococos resistentes a meticilina, tales como Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM), estan aumentando su incidencia en los hospitales y en los ambitos comunitarios. Los estafilococos se encuentran en la piel y en los tractos digestivo y respiratorio pero pueden infectar heridas abiertas y quemaduras y pueden progresar a una infeccion sistemica grave. La emergencia de estafilococos resistentes a multifarmacos, especialmente, en los hospitales, donde es frecuente el uso de antibioticos y esta presion selectiva para los organismos resistentes a farmacos es alta, ha demostrado ser un desafio para el tratamiento de estos pacientes. La presencia de SARM en la piel de pacientes y trabajadores sanitarios promueve la transmision de los organismos resistentes a multifarmacos.

Enfermedades similares, incluyendo, pero no de forma limitativa enterocolitis producida por clostridios, diarrea neonatal, enterocolitis asociada a antibioticos, enterocolitis esporadica, y enterocolitis hospitalaria son tambien problemas significativos en algunas especies animales.

La DAA es un problema significativo en hospitales e instalaciones de cuidados prolongados. C. difficile es la causa principal que produce DAA en ambitos hospitalarios, y representa aproximadamente un 20 % de los casos de DAA y la mayoria de casos de colitis asociada a antibioticos (CAA). El aumento en la incidencia de diarrea por Clostridium difficile (DACD) se ha atribuido a la frecuente prescripcion de antibioticos de amplio espectro a pacientes hospitalizados.

La forma mas grave de la enfermedad es la colitis pseudomembranosa (CMP), que se manifiesta histologicamente por colitis con placas mucosales, y clinicamente por diarrea grave, calambres abdominales, y toxicidad sistemica. La tasa de mortalidad global de DACD es baja, pero es mucho mayor en pacientes que desarrollan colitis grave o toxicidad sistemica. Un reciente estudio ha mostrado que incluso cuando la muerte no es directamente atribuible a C. difficile, la tasa de mortalidad en pacientes con DACD en comparacion con los controles correspondientes a los casos es mucho mayor.

La diarrea y la colitis se produjeron por la elaboracion de una o mas toxinas de C. difficile. El organismo prolifera en el colon de pacientes a los que se han administrado antibioticos de amplio espectro o, menos comunmente, quimioterapia contra el cancer. Se ha diagnosticado DACD en aproximadamente un 20 % de pacientes hospitalizados que han desarrollado diarrea tras el tratamiento con dichos agentes.

Existen actualmente dos tratamientos principales para la DACD: vancomicina y metronidazol. La vancomicina no se recomienda como tratamiento de primera linea de la DACD debido principalmente a que el antibiotico solamente es activo contra bacterias resistentes a multifarmacos que constituyen una grave amenaza para la vida. Por lo tanto, en un esfuerzo para minimizar la emergencia de Enterococcus resistente a vancomicina (ERV) o de Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (SARV), la comunidad medica disuade del uso de este farmaco excepto cuando es absolutamente necesario.

Se recomienda metronidazol como tratamiento inicial debido a la preocupacion de acerca de la promocion y seleccion de flora intestinal resistente a vancomicina, especialmente enterococos. A pesar de informes que indican que la frecuencia de la resistencia a C. difficile puede ser >6 % en algunos paises, metronidazol sigue siendo casi tan eficaz como vancomicina, es considerablemente menos caro, y se puede usar tanto por via oral como intravenosa. Metronidazol se asocia a efectos adversos significativos incluyendo nauseas, neuropatia, leucopenia, y reaccion toxica a alcohol. Asimismo, no es seguro para su uso en ninos o mujeres embarazadas. La recurrencia clmica se produce en hasta un 20 % de casos tras el tratamiento tanto con vancomicina como metronidazol. Se ha notificado que el tratamiento con metronidazol es un importante factor de riesgo para la colonizacion e infeccion por ERV. Ademas, el regimen de tratamiento actual es mas bien incomodo, requiriendo hasta 500 mg cuatro veces al dia durante 10 a 14 dias. Por lo tanto, existe necesidad de un tratamiento mejor para los casos de DACD asi como para los casos de otras DAA y CAA.

El Compuesto 1 contiene Tiacumicina B, que pertenece a un miembro de una familia de macrociclos de 18 miembros, las tiacumicinas. Las tiacumicinas se producen por bacterias, incluida Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenensis, que puede obtenerse de la coleccion de microbios patentados del A^rS del Northern Regional Research Center, United States Department of Agriculture, 1815 North University Street, Peoria, IL 61604, numero de registro NRRL 18085. Las caracteristicas de la hebra AB 718C-41 se proporcionan en J. Antibiotics, 1987, 567-574 y patente de los Estados Unidos N.° 4.918.174.

Las tiacumicinas, especificamente la Tiacumicina B, muestra actividad frente a varios patogenos bacterianos y en particular frente a Clostridium difficile, una bacteria Gram positiva (Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1108-1111). Clostridium difficile es una bacteria anaerobia formadora de esporas que produce una infeccion del intestino. La diarrea es el sintoma mas comun, pero se puede producir dolor abdominal y fiebre. Clostridium difficile es el agente causante principal de la colitis (inflamacion del colon) y de la diarrea que se puede producir tras la ingesta de antibioticos. Esta bacteria se adquiere principalmente en hospitales e instalaciones para cuidados cronicos. Como la Tiacumicina B muestra una prometedora actividad frente a C. difficile, se espera que sea util en el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente en aquellas del tracto gastrointestinal, en mamiferos. Los ejemplos de dichos tratamientos incluyen, pero no de forma limitativa, el tratamiento de la colitis y el tratamiento del sindrome del colon irritable. Las tiacumicinas pueden encontrar tambien uso en el tratamiento de canceres gastrointestinales.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere al tratamiento y la prevencion de la recurrencia de diarrea asociada a antibioticos, mediante la administracion de Compuesto I.

En otro aspecto relacionado, la invencion presenta un metodo para inhibir la recurrencia de una diarrea asociada a antibioticos en un paciente mediante la administracion de Compuesto I en una cantidad y para una duracion eficaz para inhibir la recurrencia de la diarrea asociada a antibioticos en el paciente.

En cualquiera de los metodos anteriores, el Compuesto I se administra de forma tipica en una cantidad comprendida entre 10 mg y 1 g, aunque se pueden requerir dosis mayores o menores. La administracion puede ser diaria (por ejemplo, de una a cuatro veces al dia) o puede ser menos frecuente (por ejemplo, una vez cada dos dias o una vez o dos veces a la semana). En una realization deseada, el Compuesto I se administra en una cantidad entre 50 y 400 mg una vez o dos veces al dia. Aunque la duracion del tratamiento con el Compuesto I se determina caso por caso, normalmente la administracion es de tres a quince dias. Se pueden garantizar duraciones de tratamiento mas cortas que los tratamientos estandares con el Compuesto I, Se prefiere la administracion oral.

Se puede llevar a cabo la administracion del Compuesto I junto con otros tratamientos. Por ejemplo, el paciente tambien puede recibir una bioterapia (por ejemplo, (Saccharomyces boulardii), o un yogur por via oral (por ejemplo, preparaciones de Lactobacillus), o Lactobacillus g G, o una inmunoterapia (por ejemplo, inmunoglobulina humana, vacuna del toxoide de C. difficile), o un segundo antibiotico (por ejemplo, vancomicina, bacitracina, o metronidazol). El Compuesto I se puede formular simultaneamente con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es un grafico que muestra la eficacia comparativa del Compuesto I, vancomicina o metronidazol en DACD inducida por calicamicina en hamsteres Syrian.

La Figura 2 es un diagrama ORTEP de la estructura del componente principal del Compuesto I.

Descripcion detallada de la invencion

Abreviaturas y definiciones

CAA = colitis asociada a antibiotico

DAA = diarrea asociada a antibiotico

ATCC = Coleccion Americana de Cultivos Tipo

13C = carbono 13

DACD= diarrea asociada a Clostridium difficile

CE = colecistitis enfisematosa

ED50 = Dosificacion eficaz 50

HPLC = cromatografia Kquida de alto rendimiento

IR = espectroscop â infrarroja

LIC = limite inferior de cuantificacion

CIM = concentracion inhibidora mmima

CIM50 = concentracion inhibidora minima para inhibir el 50 % de cepas bacterianas sometidas a ensayo CIM90 = concentracion inhibidora minima para inhibir el 90 % de cepas bacterianas sometidas a ensayo SARM = Staphylococcus aureus resistente a meticilina

NCCLS = National Committee for Clinical Laboratory Standards

RMN = resonancia magnetica nuclear

ORTEP = Grafico de elipsoides termicos de Oak Ridge

PMC = colitis pseudomembranosa

UV-vis = ultravioleta/visible

ERV = enterococos resistentes a vancomicina

SARV = Staphylococcus aureus resistente a vancomicina

El termino "dolencia asociada a antibiotico" se refiere a una dolencia resultante cuando el tratamiento con antibiotico perturba el equilibrio de la flora microbiana del intestino, permitiendo a los organismos patogenos tales como las cepas productoras de enterotoxinas de C. difficile, S. aureus y C. peifiingens crecer. Estos organismos pueden producir diarrea, colitis pseudomembranosas, y colitis, y se manifiestan mediante diarrea, urgencias, calambres abdominales, dolores rectales, y fiebre entre otros sintomas. La diarrea, cuando es grave, produce deshidratacion y las complicaciones medicas asociadas a la deshidratacion.

El termino "autismo" se refiere a un espectro de trastorno complejo del desarrollo en la infancia, caracterizado por un deterioro generalizado en la interaccion social, deficit en la comunicacion verbal y no verbal, y modelos de comportamiento repetitivos, que se desarrollan en los primeros 3 anos de vida.

El termino "Compuesto I" se refiere a una preparacion que contiene aproximadamente un 90 % (con respecto a la sustancia antibiotica completa, segun ensayo mediante HPLC) de Tiacumicina B con un intervalo entre 80-100 %. Las porciones restantes consisten esencialmente en pequenas cantidades de compuestos relacionados con la Tiacumicina B. Se describen en detalle preparaciones de este tipo en la solicitud PCT, PCT/US03/21977, que tiene el numero de publicacion internacional de WO 2004/014295 A2. Sin embargo, El compuesto I previsto exclusivamente para su uso en animales no humanos puede contener menos de un 80 % de Tiacumicina B (con respecto a la sustancia antibiotica completa, segun ensayo mediante HPLC).

El termino "revestimiento enterico" se refiere a un revestimiento que encapsula una composicion farmaceutica, y evita que la liberacion y la degradacion se produzcan en el estomago, mientras que se disuelve facilmente en el ambiente ligeramente acido o neutro el intestino delgado. Otros revestimientos similares incluyen los revestimientos dependientes del tiempo, dependientes del pH, y la erosion enzimatica de los revestimientos de matrices polimericas.

El termino "excipiente" se refiere a una sustancia inerte anadida a una composicion farmacologica para facilitar adicionalmente la administracion de un compuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero no de forma limitativa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.

El termino "halogeno" incluye F, Cl, Br e I.

El termino "macrociclos" se refiere a moleculas organicas con grandes estructuras de anillos que contienen usualmente mas de 10 atomos.

El termino "macrociclos de 18 miembros" se refiere a moleculas organicas con estructuras de anillo que contienen 18 atomos.

El termino "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura ciclica, incluyendo carbociclos y heterociclos como se ha descrito anteriormente. La expresion "de tantos miembros" esta destinada a indicar el numero de atomos esqueleticos que constituyen el anillo. Por lo tanto, por ejemplo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros.

El termino "CIM" o "concentracion inhibidora minima" se refiere a la concentracion mas baja de un antibiotico que es necesaria para inhibir el crecimiento de un aislado bacteriano in vitro. Un metodo habitual para determinar la CIM de un antibiotico es preparar varios tubos que contengan diluciones en serie del antibiotico, que se inoculan a continuacion con el aislado bacteriano de interes. La CIM de un antibiotico puede determinarse a partir del tubo con la concentracion mas baja que no muestra turbidez (sin crecimiento).

El termino "CIM50" se refiere a la concentration mas baja de antibiotico requerida para inhibir el crecimiento del 50 % de las cepas bacterianas sometidas a ensayo para una especie bacteriana dada.

El termino "CIM90" se refiere a la concentracion mas baja de antibiotico requerida para inhibir el crecimiento del 90 % de las cepas bacterianas sometidas a ensayo para una especie bacteriana dada.

El termino "ORTEP" se refiere al programa informatico Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot (Grafico de elipsoides termicos de Oak Ridge), escrito en Fortran, para dibujar ilustraciones de estructuras cristalinas. Se producen ilustraciones de tipo palos y bolas de una calidad adecuada para la publication tanto con esferas como con elipsoides de probabilidad de movimientos termicos, derivadas de parametros anisotropos de factores de temperatura, en los sitios atomicos. El programa produce tambien parejas estereoscopicas de ilustraciones que ayudan en la visualization de disposiciones complejas de atomos y sus modelos de movimiento termico correlacionados.

El termino "paciente" se refiere a un ser humano o animal que necesita tratamiento medico. Para los propositos de la presente invention, los pacientes humanos suelen estar internados en centros de atencion medica primaria tales como un hospital o residencia de ancianos. Sin embargo, el tratamiento de una enfermedad asociada al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer o terapias antiviricas puede efectuarse de forma ambulatoria, tras su salida de un centro de atencion primaria, o puede prescribirlo un medico como atencion domiciliaria, sin estar asociados a un centro de atencion medica primaria. Los animales que necesitan tratamiento medico estan normalmente al cuidado de un veterinario.

El termino "transportador farmaceuticamente aceptable" se refiere a un transportador o diluyente que es farmaceuticamente aceptable.

El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a aquellas derivadas de bases organicas e inorganicas farmaceuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio), amoniaco y N(alquil Ci-C4)4+, y similares. Los ejemplos ilustrativos de algunas de estas incluyen hidroxido de sodio, hidroxido potasico, hidroxido de colina, carbonato de sodio, y similares.

El termino "composition farmaceutica" se refiere a una mezcla de una o mas de las Tiacumicinas descritas en el presente documento, o sales fisiologicamente aceptables de las mismas, con otros componentes quimicos, tales como transportadores y/o excipientes fisiologicamente aceptables. El objetivo de una composicion farmaceutica es facilitar la administration de un compuesto a un organismo.

La expresion "transportador fisiologicamente aceptable" se refiere a un transportador o diluyente que no produce irritation significativa a un organismo y no elimina la actividad y las propiedades biologicas del compuesto administrado.

La expresion "colitis pseudomembranosa" o "enteritis" se refiere a la formation de material pseudomembranoso (es decir, celulas del epitelio de la mucosa, celulas epiteliales necroticas y leucocitos) debido a la inflamacion de la membrana mucosa del intestino grueso y delgado.

El termino "azucar" se refiere generalmente a monosacaridos, disacaridos u oligosacaridos. Un sacarido puede estar sustituido, por ejemplo, glucosamina, galactosamina, acetilglucosa, acetilgalactosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, galactosil-N-acetilglucosamina, acido N-acetilneuraminico (acido sialico), etc., asi como azucares sulfatados y fosforilados. Para los fines de esta definition, los sacaridos estan en su forma piranosa o furanosa.

El termino "Tiacumicina" como se usa en el presente documento se refiere a una familia de compuestos, todos los cuales comprenden los macrociclos de 18 miembros que se muestran a continuation en la Formula I:

El termino "Tiacumicina B" como se usa en el presente documento se refiere a los macrociclos de 18 miembros que se muestran a continuacion en la Formula II:

La presente invention se refiere al descubrimiento inesperado de que las dolencias asociadas al uso de antibioticos de las quimioterapias contra el cancer o las terapias antiviricas, tales como diarrea asociada a C. difficile, S. aureus, o C. perfringens, pueden tratarse o prevenirse mediante la administration de una cantidad eficaz de Compuesto I en los pacientes. Las dolencias sujeto asociadas a antibioticos incluyen, aunque no de forma limitativa, diarrea asociada a antibioticos, colitis pseudomembranosa, colitis, prevention de infecciones en el torrente sanguineo. Este descubrimiento puede ser especialmente relevante en pacientes con riesgo de infecciones enterococicas, incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (ERV).

La presente invencion incluye metodos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades y dolencias similares, incluida la infection producida por Clostridium spp. y que puede asociarse o no al uso de antibioticos, en especies no humanas, incluyendo pero sin limitation caballos y otros equinos, perros y gatos.

La presente invencion proporciona tambien tratamientos combinados para el tratamiento y la prevencion de las dolencias de un sujeto asociadas a antibioticos. Mediante la adicion de una cantidad eficaz de Compuesto I a los tratamientos habituales con antibioticos de amplio espectro, los tratamientos de la presente invencion evitan el crecimiento de C. difficile y otras bacterias conocidas que producen enfermedades diarreicas asociadas a antibioticos. Los antibioticos usados junto con el Compuesto I en los tratamientos combinados de la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, vancomicina, bacitracina, y metronidazol. El Compuesto I se puede formular simultaneamente con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado.

La presente invencion proporciona tambien tratamientos combinados para el tratamiento y la prevencion de las dolencias de un sujeto asociadas a antibioticos mediante la adicion de una cantidad eficaz de Compuesto I con una bioterapia. Las bioterapias usadas junto con el Compuesto I de la presente invencion incluyen, pero no de forma limitativa, Saccharomyces boulardii y yogur por via oral, preparaciones de Lactobacillus, o Lactobacillus GG. El Compuesto I se puede formular simultaneamente con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado.

La presente invencion proporciona tambien tratamientos combinados para el tratamiento y la prevencion de las dolencias de un sujeto asociadas a antibioticos mediante la adicion de una cantidad eficaz de Compuesto I con una inmunoterapia. Las inmunoterapias usadas junto con el Compuesto I de la presente invencion incluyen, pero no de forma limitativa inmunoglobulina humana o vacuna del toxoide de C. difficile. El Compuesto I se puede formular simultaneamente con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado.

La presente invencion contempla tambien composiciones y metodos para el tratamiento de los sintomas asociados a las dolencias asociadas a antibioticos, que aparecen cuando el uso de antibioticos da lugar a que determinadas bacterias tales como cepas toxigenicas de C. difficile, S. aureus y C. perfringens crecen en el intestino. Se puede combinar una cantidad eficaz de Compuesto I con preparaciones para tratar la deshidratacion resultante de la diarrea cronica, incluidos, aunque no de forma limitativa, fluidos intravenosos o bebidas sin recetas que contienen electrolitos.

La presente invencion contempla tambien composiciones y metodos para prevenir infecciones en el torrente sanguineo, que aparecen cuando el uso de antibioticos da lugar a que determinadas bacterias tales como cepas toxigenicas de C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o de Enterococcus incluidos enterococos resistentes a vancomicina (ERV) que crezcan en el intestino.

La presente invencion tambien contempla formulaciones utiles y metodos utiles para prevenir infecciones de los tejidos blandos y el torrente sanguineo, producidos por organismos con resistencia multifarmaco, tales como, especies de Staphylococcus incluido MRSA, que proliferan en condiciones de uso y seleccion de antibioticos.

La presente invencion contempla tambien composiciones y metodos para el tratamiento de los smtomas asociados al autismo. Las anomaKas en la flora gastrointestinal pueden contribuir a algunos casos de autismo. El tratamiento con antibioticos, por ejemplo, vancomicina, produjo mejoras en sujetos cuyos sintomas aparecieron despues de desarrollar diarrea cronica despues del tratamiento con antibioticos de amplio espectro. La comparacion entre la flora GI de ninos del control con ninos autistas ha demostrado cantidades significativas de bacterias anaerobias, incluidas especies de Clostridium, en ninos autistas, en comparacion con los ninos del control.

Clostridium difficile

C. difficile es un bacilo anaerobio gram-positivo formador de esporas, y es el patogeno que produce la diarrea/colitis asociada a antibioticos, y practicamente todos los casos de colitis pseudomembranosa. Estas dolencias se desarrollan como resultado del crecimiento en exceso de C. difficile toxigenico que produce una o mas toxinas, la toxina A y la toxina B en el colon. La toxina A es una potente enterotoxina y se cree que produce la mayoria de los sintomas gastrointestinales. Asimismo, las evidencias indican que las toxinas A y B actuan sinergicamente produciendo dano en los tejidos. Los efectos combinados de la toxina A y la toxina B inician una respuesta inflamatoria en la mucosa colonica, una vez que se ha establecido la infeccion por C. difficile.

De forma sintomatica, el paciente experimenta calambres/dolores abdominales, dolores rectales, urgencias, diarrea (incluyendo diarrea con sangre) y fiebre entre otros sintomas. La progresion de la enfermedad da como resultado la destruccion completa de celulas de la mucosa y la aparicion de pseudomembranas. El resultado puede ser dilatacion del colon, perforaciones, peritonitis, septicemia, e incluso la muerte. Puede aparecer cuando se ha suprimido la flora bacteriana normal en el colon, por ejemplo, tras el tratamiento con agentes antibacterianos de amplio espectro. El uso excesivo de antibioticos, especialmente penicilina, ampicilina, y cefalosporinas altera la flora intestinal normal y aumenta el riesgo de desarrollar infecciones por C. difficile, endemico a menudo en escenarios hospitalarios y residencias de ancianos.

El uso de antibioticos es el factor de riesgo principal para la DACD. Asimismo, la edad parece ser un factor de riesgo, ya que la mayoria de los casos aparecen en pacientes con 65 anos de edad o mas. Otros pacientes en riesgo incluyen pacientes postoperatorios, pacientes sometidos a quimioterapia, pacientes con trasplantes de medula osea, y pacientes con el sistema inmunitario comprometido. Estas dolencias inmunologicas pueden incluir, aunque no de forma limitativa, cancer, desnutricion, infeccion con el virus de la inmunodeficiencia humana, y trastornos en el tejido conectivo (por ejemplo, lupus eritematoso, sindrome de Sjogren). Por otra parte, estos pacientes estan tambien en riesgo de colonizacion e infeccion por ERV (Fry, Pharmanual: Emerging Pathogens and Implications for the Future (1999) pp. 50-75). Por lo tanto, estas poblaciones pueden beneficiarse tambien de los metodos de tratamiento y las composiciones descritos en el presente documento.

Clostridium perfringens

C. perfringens es una bacteria anaerobia gram positiva formadora de espora que puede producir envenenamiento por alimentos, que se caracteriza por intensos calambres abdominales y diarrea. La muerte puede ser el resultado debido a la deshidratacion y otras complicaciones. C. perfringens puede producir otra dolencia grave conocida como enteritis necrosante, tambien conocido como sindrome pigbel, que frecuentemente es fatal. La enfermedad comienza como resultado de la ingesta de una gran cantidad de C. perfringens en alimentos contaminados. Las muertes derivadas de enteritis necrosante estan producidas por la infeccion y necrosis de los intestinos y de la septicemia resultante.

Otra enfermedad grave que esta causada por C. perfringens es la colecistitis enfisematosa (CE). Se trata de una forma rara y peligrosa de la colecistitis aguda, caracterizada radiograficamente por la presencia de gas dentro de la vesicula biliar, la pared de la vesicula biliar, o en el espacio pericolecistico. La CE es mas frecuente en hombres y, significativamente, diagnostica con mayor frecuencia en pacientes diabeticos, debilitados y ancianos. Se cree que la CE esta producida por la isquemia subyacente resultado de la alteracion vascular grave, que lleva a una siembra secundaria de la vesicula biliar isquemica con flora intestinal, predominantemente del grupo Clostridia.

Especies de Staphylococcus

Las especies de S. aureus coagulasa positivos son un patogeno hospitalario establecido. Este organismo puede producir infecciones agudas y pirogenas que, si se dejan sin tratar, se pueden diseminar al tejido circundante o mediante bacteremia a otros organos. Algunas de las infecciones mas graves producidas por S. aureus incluyen: bacteremia, neumonia, osteomielitis, endocarditis aguda, miocarditis, pericarditis, cerebritis, meningitis, infecciones cutaneas tales como el sindrome de la piel escaldada, y formacion de abscesos. S. aureus, incluidas las cepas resistentes a meticilina (MRSA), tambien pueden producir diarrea asociada a antibioticos similar a la producida por C. difficile. La enterocolitis estafilococica puede implicar el ileo final y el ciego mas frecuentemente que otras causas de diarrea asociada a antibioticos, y habitualmente se produce en el escenario de la administracion de tetraciclina y cloranfenicol. Las especies de Staphylococcus coagulasa negativos forman parte de la flora normal humana. Estos organismos, especialmente S. epidermidis, son una causa bien establecida de enfermedades hospitalarias. La hospitalizacion y el uso de antibioticos puede ocasionar infecciones, tales como bacteremia, con las especies de Staphylococcus coagulasa negativos en pacientes debilitados.

Enterococcus incluido ERV

Los enterococos son organismos gram-positivos con resistencia intrinseca a varios antibioticos habitualmente utilizados, incluidas cefalosporinas, penicilinas resistente a penicilinasa, co-trimoxazol y calicamicina. Ademas, tienen la capacidad de adquirir resistencia a todos los antibioticos actualmente disponibles. Hasta hace unos pocos anos, vancomicina era el unico farmaco que se podia usar para el tratamiento de infecciones debidas a Enterococci con resistencia multifarmacos. Con la aparicion de cepas VRE, el tratamiento con la combinacion de anticuerpos se volvio dificil, y el VRE aparecio como un importante patogeno hospitalario produciendo infecciones tales como bacteremia, infecciones del tracto urinario, e infecciones de heridas.

La bacteremia enterococica hospitalaria esta asociada a una elevada tasa de mortalidad y prolongacion de la estancia hospitalaria. El uso de antibioticos tales como metronidazol, cefalosporinas de tercera generacion, y fluroquinolonas, se ha identificado como factor de riesgo para VRE (Carmeli Y, Emerging Infect Dis 2002, 8:802-7, Gerding, Clin Infect. Dis 1997, 25 Supl 2:S206-10, Lautenbach, Infect Conrol Hosp Epidemiol 1999, 20:318-23.).

Compuesto I

El Compuesto I es una preparacion que contiene aproximadamente un 90 % (con respecto a la sustancia antibiotica completa, segun ensayo mediante HPLC) de Tiacumicina B con un intervalo entre 80-100 %. Las porciones restantes consisten esencialmente en pequenas cantidades de compuestos relacionados con la Tiacumicina B. Las Tiacumicinas son una familia de compuestos relacionados (Tiacumicina A-F) que contienen los anillos macrodclicos de 18 miembros que se muestran en la Tabla 1.

Las Tiacumicinas A-F se han caracterizado espectroscopicamente y mediante otros metodos fisicos. Las estructuras quimicas de las Tiacumicinas se basan en la espectroscopia: uV-vis, IR y RMN 1H y 13C. Se han determinado algunas caracteristicas estereoquimicas utilizando experimentos de RMN 1D y 2D homonuclear y heteronuclear, vease por ejemplo J. Antibiotics, 1987, 575-588. En el caso de la Tiacumicina B, la estructura molecular se confirmo mediante difraccion de rayos X (Figura 2). Se obtuvo la estructura cristalina de la Tiacumicina B mediante rayos X a partir de un cristal en forma de paralelepipedo incoloro (0,08 x 0,14 x 0,22 mm) que ha crecido en metanol.

Tabla 1. Tiacumicina A-F

Dosificaciones

Se administro el Compuesto I por via oral en una cantidad y durante una duracion suficiente para tratar la DACD, colitis pseudomembranosa, u otras enfermedades asociadas al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer. Aunque la dosificacion exacta del Compuesto I suficiente para tratar a un paciente concreto puede diferir, una persona experta en la materia puede determinar facilmente la dosificacion. Normalmente, la cantidad de Compuesto I que se administra es una cantidad que mantiene la concentracion en las heces al menos igual a la de la CIM para el organismo diana.

Preferentemente, la cantidad de Compuesto I que se administra mantiene la concentracion en las heces equivalente a dos, tres, cuatro, o mas veces la CIM para el organismo diana. Por lo tanto, el regimen de tratamiento concreto puede variar entre cada paciente, dependiendo de las especies y del modelo de resistencia de la bacteria gram positiva identificada, y de factores biologicos unicos para cada paciente entre los que se incluyen la comorbilidad, la etiologia de la enfermedad, la edad del paciente (pediatrico, adulto, geriatrico), y el estado nutritivo e inmunitario. La dosificacion oral sugerida para el Compuesto I es de al menos aproximadamente 25, 50, 100, 200, 300, 400, o 500 mg/dia hasta un maximo de 600, 700, 800, 900, o 1000 mg/dia durante tres a quince dias. El Compuesto I puede administrarse diariamente (por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces al dia) o puede ser menos frecuente (por ejemplo, una vez cada dos dias o una vez o dos veces a la semana). Una dosis especialmente adecuada es entre 50 y 400 mg ID (dos veces al dia). El antibiotico puede estar contenido en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia transportadora adecuada, y esta generalmente presente en una cantidad de 1­ 99 % en peso del peso total de la composicion. La composicion se proporciona en una forma farmaceutica que es adecuada para la administration oral y suministra una cantidad terapeuticamente eficaz del antibiotico al intestino delgado y grueso, como se describe mas adelante.

El Compuesto I esta disponible como granulos para solution oral, proporcionado, por ejemplo, en envases que contienen 100 mg de Compuesto I, junto con excipientes farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, manitol, hidroxipropil metilcelulosa, estearato de magnesio). El contenido del envase se puede reconstituir con aproximadamente 15-30 ml de agua, y la solucion resultante consumirse tanto directamente, o bien diluirse adicionalmente con agua, zumo de arandanos, zumo de manzana, o 7-Up antes de beber. Tras su consumo, el farmaco puede ir seguido de cantidades posteriores de estas bebidas o de alimento (por ejemplo, galletas saladas, pan).

El Compuesto I esta tambien disponible en un comprimido que contiene excipientes farmaceuticamente aceptables que se generalmente consideran seguros. El comprimido puede estar disponible en presentaciones de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg.

Como alternativa, el Compuesto I esta tambien disponible en capsulas que contienen excipientes farmaceuticamente aceptables que se generalmente consideran seguros. La formulacion de capsula puede estar disponible en presentaciones de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg.

El regimen de dosificacion requerido para tratar la DACD, colitis pseudomembranosa, u otras enfermedades asociadas al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer o terapias antiviricas puede alterarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, el paciente se puede vigilar periodicamente o a intervalos regulares para medir la carga bacteriana del paciente y la dosis o frecuencia del tratamiento con antibioticos se puede ajustar de acuerdo con ello. Se puede dosificar el Compuesto I con una duracion mas corta o similar a la de los tratamientos comunmente utilizados.

Formulaciones farmaceuticas

Se pueden formular composiciones farmaceuticas del Compuesto I de acuerdo con la invencion para liberar un antibiotico sustancialmente de forma inmediata tras la administracion o en cualquier momento predeterminado o periodo de tiempo tras la administracion.

Los ultimos tipos de composiciones se conocen generalmente como formulaciones de liberacion modificada, que incluyen formulaciones que crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco en el tracto intestinal durante un periodo de tiempo prolongado, y formulaciones que tienen las caracteristicas de liberacion modificadas basandose en criterios temporales o ambientales, como se describe en Modified-Release Drug Delivery Technology, ed. M. J. Rathbone, J. Hodgraft y M. S. Roberts. Marcel Dekker, Inc. Nueva York.

Se puede emplear cualquier forma farmaceutica biologicamente aceptable, o sus combinaciones, en los metodos de la presente invencion. Los ejemplos de dichas formas farmaceuticas incluyen, sin limitacion, comprimidos masticables, comprimidos de disolucion rapida, comprimidos efervescentes, polvos reconstituibles, elixires, liquidos, supositorios, cremas, soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos bicapa, capsulas, capsulas de gelatina blanda, capsulas de gelatina dura, comprimidos osmoticos, capsulas osmoticas, pastillas, pastillas, pastillas masticables, perlas, polvos, granulos, particulas, microparticulas, granulos dispersables, ingeribles, infusiones, barritas saludables, productos de confiteria, alimentos para animales, cereales, revestimientos de cereales, alimentos, alimentos nutritivos, alimentos funcionales y sus combinaciones. La preparacion de cualquiera de las anteriores formas farmaceuticas es bien conocida por personas normalmente expertas en la materia. Adicionalmente, se pueden disenar las formulaciones farmaceuticas para proporcionar la liberacion tanto inmediata como controlada del antibiotico tras alcanzar el sitio diana. La seleccion de composiciones de liberacion inmediata o controlada depende de varios factores que incluyen las especies y la susceptibilidad a antibioticos de las bacterias gram-positivas que se estan tratando y las caracteristicas bacteriostaticas/bactericidas de las composiciones terapeuticas. Se encuentran metodos bien conocidos en la materia para preparar formulaciones, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a edicion), ed. A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, o en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York.

Las formulaciones de liberacion inmediata para el uso oral incluyen comprimidos que contienen el(los) principio(s) activo(s) en una mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o cargas inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azucar, manitol, la celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidon de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio, o fosfato de sodio); agentes de granulacion y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones que incluyen almidon de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos, o acido alginico); agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, goma arabiga, acido alginico, alginato de sodio, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, la celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilenglicol); y agentes lubricantes, abrillantadores, y antiadherentes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de zinc, acido estearico, silices, aceites vegetales hidrogenados, o talco). Otros excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes, agentes tamponantes, y similares, se encuentran, por ejemplo, en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edicion, editado por Arthur H. Kibbe, Americal Pharmaceutical Association Washington DC.

La liberacion controlada mediante disolucion o difusion se puede conseguir mediante el revestimiento adecuado de un comprimido, una capsula, aglomerado, o formulacion granulada de compuestos, o incorporando el compuesto en una matriz adecuada. Un revestimiento de liberacion controlada puede incluir una o mas de las sustancias de revestimiento mencionadas anteriormente y/o, por ejemplo, goma laca, cera de abejas, glicocera, cera de ricino, cera de carnauba, alcohol estearilico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acrilicas, acido dipolilactico, butirato acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, poli(acetato de vinilo), vinilpirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3 butilenglicol, metacrilato de etilenglicol, y/o polietilenglicoles. En una formulacion de matriz de liberacion controlada, el material de la matriz puede incluir tambien, por ejemplo, metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol estearilico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno, y/o fluorocarbono halogenado.

Una composicion de liberacion controlada puede estar tambien en la forma de un comprimido o capsula flotante (es decir, un comprimido o capsula que, tras la administracion oral, flota en la parte superior del contenido gastrico durante un determinado periodo de tiempo). Una formulacion para comprimido flotante del(de los) compuesto(s) se puede preparar granulando una mezcla del antibiotico con excipientes y un 20-75 % p/p de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o hidroxipropilmetilcelulosa. A continuacion se pueden comprimir los granulos obtenidos en comprimidos. En contacto con el jugo gastrico, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel toma parte en mantener una densidad de menos de uno, permitiendo por tanto al comprimido seguir flotando en el jugo gastrico. Se conocen en la tecnica otras composiciones de liberacion controlada utiles (vease, por ejemplo, patentes de Estados Unidos con numeros 4.946.685 y 6.261.601).

Una composicion de liberacion modificada puede comprender un nucleo revestido por compresion cuya configuracion geometrica controla el perfil de liberacion del antibiotico encapsulado. Mediante la variacion de la geometria del nucleo se puede ajustar el perfil de liberacion del antibiotico para ajustarse a un orden cero, primer orden, o una combinacion de estos ordenes. El sistema puede tambien disenarse para administrar agentes mas beneficiosos al mismo tiempo, teniendo cada uno un perfil de liberacion diferente (veanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos con numeros 4.111.202 y 3.279.995).

Se pueden preparar tambien formulaciones que liberen el compuesto I diana a regiones concretas del tracto intestinal. Se puede encapsular el compuesto I en un revestimiento enterico que evite la degradacion de la liberacion y que la liberacion se produzca en el estomago, pero que se disuelva facilmente en el ambiente a pH ligeramente acido o neutro el intestino delgado. Se puede utilizar tambien una formulacion dirigida para la liberacion del antibiotico en el colon, utilizando tecnologias tales como la erosion dependiente del tiempo, dependiente del pH, o la erosion enzimatica o la erosion enzimatica de la matriz o revestimiento polimerico.

Como alternativa, se puede preparar una formulacion multicapa que tenga diferentes caracteristicas de liberacion entre las capas. Estas formulaciones pueden dar como resultado que el antibiotico se libere en diferentes regiones del tracto intestinal.

Una formulacion multicapa de este tipo puede ser particularmente util para mantener una concentracion de antibiotico mas constante a lo largo de la longitud del tracto intestinal.

En un aspecto de esta realizacion, la capa protectora comprende uno o mas componentes, que incluyen una capa de liberacion inmediata y una capa modificante. La capa modificante esta preferentemente comprendida por un polimero semipermeable en agua. Los solicitantes han descubierto de forma sorprendente que un revestimiento de polimero semipermeable utilizado junto con un revestimiento de una capa de liberacion inmediata proporciona un perfil de administracion de antibiotico de liberacion pulsada retrasada cuando se distribuye en capas sobre el revestimiento enterico.

Por lo tanto, en esta realizacion, la capa protectora comprende un polimero semipermeable y una capa de revestimiento de liberacion inmediata: En una realizacion preferida, la capa modificante comprende una primera capa de un polimero semipermeable adyacente a la capa de revestimiento enterico y una segunda capa de revestimiento sobre la capa de revestimiento del polimero semipermeable que comprende una capa de revestimiento del polimero de liberacion inmediata.

En un aspecto de esta realizacion, un polimero semipermeable, que puede comprender un polimero insensible a pH de baja permeabilidad al agua, se distribuye en capas sobre la superficie externa de la capa enterica, a fin de obtener un tiempo de liberacion retrasada prolongada. Este revestimiento polimerico semipermeable controla la erosion del polimero enterico sensible a pH en un ambiente de pH alcalino en el que un polimero sensible al pH se disolvera rapidamente. Se puede aplicar otra capa sensible a pH sobre la superficie de una capa de baja permeabilidad al agua para retrasar adicionalmente el tiempo de liberacion.

En otro aspecto mas de la invencion, ademas de una capa protectora, la composicion comprende un acido que se incorpora en la capa farmaceutica activa o se reviste sobre la superficie activa para reducir el valor del pH del ambiente alrededor de la capa polimerica enterica. La capa acida puede tambien aplicarse sobre la capa externa de la capa polimerica enterica sensible a pH, seguido por una capa de polimero de baja permeabilidad al agua. De esta manera se puede retrasar la liberacion de la capa activa y se puede aumentar la disolucion en un entorno alcalino. En una realizacion adicional, se puede usar el revestimiento protector tanto sobre el antibiotico como sobre el revestimiento enterico.

Se pueden modificar por otros medios las propiedades de liberacion dirigida del Compuesto I que contiene la formulacion. Por ejemplo, se puede complejar el antibiotico mediante inclusion, asociacion ionica, enlaces de hidrogeno, enlaces hidrofobos, o enlaces covalentes. Ademas, se pueden usar tambien polimeros o complejos susceptibles a lisis enzimatica o microbiana como medio para liberar el farmaco.

La encapsulacion de microesferas del Compuesto I es otra formulacion farmaceutica util para la liberacion dirigida del antibiotico. Las microesferas que contienen el antibiotico se pueden utilizar solas para la liberacion del antibiotico, o como otro componente de una formulacion de liberacion en dos etapas. Las formulaciones de liberacion por etapas adecuadas pueden consistir en microesferas estables en acido, el Compuesto I encapsulante se va a liberar posteriormente en el tracto intestinal inferior premezclado con una formulacion de liberacion inmediata para liberar el antibiotico al estomago y al duodeno superior.

Se pueden preparar las microesferas mediante cualquier metodo adecuado, o a partir de cualquier material farmaceuticamente aceptable. Especialmente utiles son las microesferas proteinoides (veanse, por ejemplo, patentes de Estados Unidos con numeros 5.601.846 o 5.792.451) y microesferas que contienen PLGA (veanse, por ejemplo, patentes de Estados Unidos con numeros 6.235.224 o 5.672.659). Otros polimeros habitualmente utilizados en la formacion de microesferas incluyen, por ejemplo, poli-£-caprolactona, poli(e-caprolactona-Co-DL-acido lactico), poli(acido DL-lactico), poli(acido DL-lactico-acido Co-glicolico) y poli(s-caprolactona acido Co-glicolico) (vease, por ejemplo, Pitt et al., J. Pharm. Sci., 68:1534,1979). Se pueden preparar microesferas mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica incluyendo secado por pulverizacion, coacervacion, y emulsion (vease por ejemplo Davis et al. Microsphere and Drug Therapy, 1984, Elsevier; Benoit et al. Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies, Capitulo 3, ed. Benita, S, 1996, Dekker, Nueva York; Microencapsulation and Related Drug Processes, Ed. Deasy, 1984, Dekker, Nueva York; patente de Estados Unidos n.° 6.365.187).

Se pueden preparar polvos, polvos dispersables, o granulos adecuados para la preparacion de soluciones o suspensiones acuosas del Compuesto I mediante la adicion de agua, son formas farmaceuticas convenientes para la administracion oral. La formulacion como una suspension proporciona el principio activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados son, por ejemplo, fosfatidos que se producen naturalmente (por ejemplo, lecitina o productos de condensacion de oxido de etileno con un acido graso, un alcohol alifatico de cadena larga, o un ester parcial derivado de acidos grasos) y un hexitol o un anhidrido de hexitol (por ejemplo, estearato de polioxietileno, monooleato de sorbitol polioxietilenado, monooleato de polioxietilen sorbitan y similares). Los agentes suspensores adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, alginato de sodio y similares.

Breve descripcion de las tablas

Tabla 1. Tiacumicina A-F

La Tabla 2 es un resumen de la actividad del Compuesto I frente a cepas de laboratorio de la American Type Culture Collection (ATCC)

La Tabla 3 es un resumen de la actividad del Compuesto I frente a aislados clinicos de bacterias

La Tabla 4 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 207 aislados clinicos de C. difficile

La Tabla 5 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 102 aislados clinicos de especies de Clostridium

La Tabla 6 es un resumen de la actividad del Compuesto I y vancomicina frente a 322 aislados clinicos procedentes del tracto gastrointestinal

Tabla 7. Media geometrica, intervalos de CIM, valores de CIM50 y CIM90 del Compuesto I frente a 110 aislados clinicos de C. difficile, vancomicina, y metronidazol, en |jg/ml.

Tabla 8. Datos en bruto de CIM para el compuesto I, vancomicina (VAN), y metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clinicos de C. difficile, en jg/ml.

Ejemplos

La invencion se ilustrara ademas por referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Actividad in vitro del compuesto I frente a cepas de laboratorio y clinicas de bacterias.

Se sometio a ensayo la actividad del Compuesto I frente a cepas de laboratorio de diferentes especies de bacterias utilizando las directrices del ensayo de susceptibilidad antimicrobiana de la NCCLS. El compuesto I demostro una actividad excelente frente a Clostridium sp, Micrococcus sp. y una actividad moderada frente a Staphylococcus sp. incluyendo SARM y Enterococcus sp. incluyendo ERV (Tabla 2).

Tabla 2. Actividad del Compuesto I frente a cepas de laboratorio de la American Type Culture CoMection

(ATCC)

El compuesto I se sometio a ensayo adicionalmente frente a aislados clmicos anaerobios y frente a bacterias aerobias. Se mostro que un panel de 207 aislados clmicos de C. difficile, era muy sensibles al compuesto I. El compuesto fue tambien activo frente a cepas clinicas de Staphylococcus sp. y Enterococcus sp. Estos resultados demuestran el estrecho espectro antimicrobiano de este compuesto frente a determinados organismos patogenos gram positivos (Tabla 3 y 4).

Tabla 3. Actividad del Com uesto I frente a aislados clmicos

Tabla 4. Actividad del Com uesto I vancomicina frente a 207 aislados clmicos de C. difficile

En otro estudio, se sometieron a ensayo varios aislados clmicos de especies de Clostridium especies y se ensayaron aproximadamente 300 aislados clmicos de GI frente al compuesto I. El compuesto I era mas activo frente a C. difficile, C. perfringens y C. sordellii con la MIC90 entre 0,062 y 0,25 |jg/ml (Tabla 5 y 6). El Compuesto I fue tambien activo frente a Staphylococcus y Enterococcus con una CIM90 a 1 y 8 jg/ml, respectivamente.

Tabl . A ivi l m I v n mi in fr n i l lmi i l ridium

T l . A ivi l m I v n mi in fr n i l lini r in in l

Ejemplo 2

Eficacia comparativa del Compuesto I, metronidazol, y vancomicina en el modelo de hamster de diarrea asociada a Clostridium difficile.

Para evaluar la eficacia in vivo del Compuesto I en el tratamiento de la colitis asociada a Clostridium difficile, se sometio a ensayo el Compuesto I en un modelo de hamster de colitis inducida por calicamicina en comparacion con vancomicina y metronidazol. Se trataron los animales con dos dosis orales de calicamicina a 100 mg/kg. Tres dias despues de la segunda dosis de calicamicina, se inocularon con esporas de C. difficile toxigenico. Ocho horas despues de la infeccion, los animales recibieron el Compuesto I, vancomicina o metronidazol por via oral, durante 7 dias. Se observo a los animales diariamente para determinar la presencia o ausencia de diarrea. Se realizaron las necropsias en algunos animales que murieron durante el experimento, y se evaluo el contenido cecal para determinar la toxina A de C. difficile. Se vigilo a los hamsteres durante 20 dias, y se registro la mortalidad acumulada durante este periodo (Fig. 1). Los tres antibioticos sometidos a ensayo protegieron a los animales de la infeccion, que -en ausencia de tratamiento- fue por otra parte uniformemente fatal entre los dos y los seis dias despues de la infeccion. La DE50 del Compuesto I estuvo por debajo de 0,3 mg/kg. El tratamiento con el Compuesto I a concentraciones de 0,8 y 2,5 mg/kg fue tan eficaz como el tratamiento con vancomicina (5 mg/kg) o metronidazol (100 mg/kg).

Ejemplo 3

Administracion oral del Compuesto I a seres humanos.

Se investigo la tolerabilidad y la farmacocinetica del Compuesto I tras la administracion de una unica dosis en 16 sujetos voluntarios sanos. El ensayo clinico fue un estudio de aumento de dosis con una unica dosis, doblemente enmascarado aleatorizado, controlado por placebo.

Se administro el Compuesto I por via oral tras un desayuno por la manana a sujetos voluntarios. Se determinaron las concentraciones del Compuesto I en plasma, orina, y fecales para la evaluacion farmacocinetica.

Tras la administracion oral, se detecto poco Compuesto I en sangre; las concentraciones estuvieron proximas al limite inferior de cuantificacion (LIC = 5 ng/ml). Solo un sujeto en el grupo de dosis de 450 mg tuvo concentraciones en plasma que fueron detectables tan tarde como a la 8 horas. El nivel mas alto en plasma observado fue de 37,8 ng/ml (en la dosis mas alta, grupo de 450 mg).

La recuperacion fecal del Compuesto I sin cambiar como una dosis por ciento de compuesto administrado fue aproximadamente de 20 % en los grupos de dosificacion con 200 y 300 mg y los valores promedio para la concentracion de los maximos fecales correspondientes fueron 157 y 248 |jg/g, respectivamente.

Ejemplo 4

Actividad in vitro del Compuesto I

Se evaluaron la eficacia in vitro del Compuesto I, metronidazol, y vancomicina en comparacion con 110 aislados clinicos geneticamente diferentes de C. difficile mediante dilucion en agar. En las Tablas 7 y 8 se presentan los datos de la CIM.

Tabla 7. Media geometrica, intervalos de CIM, Valores de CIM50 y CIM90 del Compuesto I frente a 110 aislados

Tabla 8. Datos en bruto de CIM para el compuesto I, vancomicina (VAN), y metronidazol (MTZ) frente a 110 aislados clinicos de C. difficile en /ml.

Los siguientes epigrafes numerados describen adicionalmente aspectos y realizaciones de la invencion:

1. Un metodo para tratar una enfermedad asociada al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer o terapias antiviricas en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente el Compuesto I en una cantidad y por una duracion eficaz para tratar dicha enfermedad.

2. El metodo del parrafo 1, en el que dicha enfermedad esta causada por la presencia de una bacteria seleccionada entre el grupo que consiste de C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus incluido MRSA, y Enterococcus incluido VRE.

3. El metodo del parrafo 1, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste de diarrea asociada a antibioticos, colitis, colitis pseudomembranosa, infeccion en el torrente sanguineo y autismo.

4. El metodo del parrafo 1, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g. 5. El metodo del parrafo 4, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 100 mg y 400 mg una vez o dos veces al dia.

6. El metodo del parrafo 1, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

7. El metodo del parrafo 1, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

8. Un metodo para tratar o prevenir la aparicion de una dolencia asociada a antibioticos en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente el Compuesto I en una cantidad y por una duracion eficaz para inhibir la aparicion de dicha dolencia asociada a antibioticos.

9. El metodo del parrafo 8, en el que dicha dolencia asociada a antibioticos esta causada por la presencia de una bacteria seleccionada del grupo que consiste de C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus incluido MRSA, y Enterococcus incluido VRE.

10. El metodo del parrafo 8, en el que dicha dolencia asociada a antibioticos se selecciona del grupo que consiste en diarrea asociada a antibioticos, colitis, y colitis pseudomembranosa.

11. El metodo del parrafo 8, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g. 12. El metodo del parrafo 11, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 100 mg y 400 mg una vez o dos veces al dia.

13. El metodo del parrafo 8, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

14. El metodo del parrafo 8, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

15. Un metodo para tratar o prevenir la recurrencia de una dolencia a con antibioticos seleccionada del grupo que consiste de diarrea asociada a antibioticos, colitis, colitis pseudomembranosa, infeccion en el torrente sanguineo, y autismo, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente el Compuesto I en una cantidad y por una duracion eficaz para inhibir la recurrencia de dicha dolencia asociada a antibioticos.

16. El metodo del parrafo 15, en la que dicha dolencia es diarrea asociada a antibioticos, colitis, o colitis pseudomembranosa.

17. El metodo del parrafo 16, en el que dicho paciente se ha tratado con vancomicina o metronidazol en un plazo de sesenta dias desde dicha recurrencia.

18. El metodo del parrafo 16, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g.

19. El metodo del parrafo 18, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 100 mg y 400 mg una vez o dos veces al dia.

20. El metodo del parrafo 16, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

21. El metodo del parrafo 16, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

22. El metodo del parrafo 15, en el que dicha dolencia asociada a antibioticos es una infeccion en el torrente sanguineo.

23. El metodo del parrafo 22, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g.

24. El metodo del parrafo 23, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 200 mg y 800 mg una vez o dos veces al dia.

25. El metodo del parrafo 22, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

26. El metodo del parrafo 15, en la que dicha dolencia es autismo.

27. El metodo del parrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g.

28. El metodo del parrafo 27, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 50 mg y 400 mg una vez o dos veces al dia.

29. El metodo del parrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

30. El metodo del parrafo 26, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

31. Una terapia combinada que comprende (i) Compuesto I, (ii) un segundo compuesto que es util para la prevencion o el tratamiento de enfermedades asociadas al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer o terapias antivmcas, y (iii) instrucciones para administrar dicho Compuesto I y dicho segundo compuesto a un paciente diagnosticado con una enfermedad asociada al uso de antibioticos o quimioterapias contra el cancer o terapias antivmcas.

32. El metodo del parrafo 31, en el que la enfermedad es una diarrea asociada a antibiotico o colitis pseudomembranosa o infeccion en el torrente sanguineo o autismo.

33. El metodo del parrafo 31, en el que la infeccion bacteriana es una infeccion por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus incluido MRSA o Enterococcus incluido VRE.

34. El metodo del parrafo 31, en el que el paciente tambien puede recibir una bioterapia (por ejemplo, (Saccharomyces boulardii), o un yogur por via oral (por ejemplo, preparaciones de Lactobacillus), o Lactobacillus GG, o una inmunoterapia (por ejemplo, inmunoglobulina humana, vacuna del toxoide de C. difficile), o un segundo antibiotico (por ejemplo, vancomicina, bacitracina, o metronidazol).

35. El metodo del parrafo 31, en el que El Compuesto I se puede formular simultaneamente con cualquiera de los anteriores, o puede administrarse por separado.

36. El metodo del parrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g.

37. El metodo del parrafo 36, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 200 mg y 800 mg una vez o dos veces al dia.

38. El metodo del parrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

39. El metodo del parrafo 31, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

40. Un metodo para tratar o prevenir una enfermedad producida por una infeccion bacteriana del colon, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de Compuesto I en una formulacion farmaceutica que mantiene la integridad de la formulacion durante el paso a traves del tracto gastrointestinal y permite la liberacion de dicho Compuesto I en el colon o en otra porcion del tracto gastrointestinal.

41. El metodo del parrafo 40, en el que la infeccion bacteriana es por C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus incluido MRSA o Enterococcus incluido VRE.

42. El metodo del parrafo 40, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste de diarrea asociada a antibioticos, colitis pseudomembranosa, infeccion en el torrente sanguineo, y autismo.

43. El metodo del parrafo 40, en el que dicho Compuesto I esta encapsulado en un revestimiento enterico.

44. El metodo del parrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 25 mg y 1 g.

45. El metodo del parrafo 44, en el que dicho Compuesto I se administrada es una cantidad entre 50 mg y 800 mg una vez o dos veces al dia.

46. El metodo del parrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administra de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.

47. El metodo del parrafo 40, en el que dicho Compuesto I se administra por via oral.

48. Un metodo para tratar o prevenir una enfermedad producida por una infeccion bacteriana de la piel, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de Compuesto I en una formulacion farmaceutica que mantiene la integridad de la formulacion para aplicacion topica.

49. El metodo del parrafo 48, en el que la infeccion bacteriana es por una especie de Staphylococcus incluido MRSA o Enterococcus incluido VRE.

50. El metodo del parrafo 48, en el que la enfermedad es una infecciones de la piel y de los tejidos blandos. 51. El metodo del parrafo 48, en el que dicho Compuesto I se formula como solucion o crema para aplicacion topica.

52. El metodo del parrafo 48, en el que dicho Compuesto I se administra entre una y cuatro veces al dia.

53. El metodo del parrafo 48, en el que dicho Compuesto I se administrar por via topica.

54. Un metodo para tratar o prevenir una infeccion en animales no humanos por Clostridium spp., incluyendo pero no de forma limitativa, C. difficile, C. perfringens, C. botulinum, C. septicum, C. sordelli, C. cadaveris, C. paraputrificum, C. spiroforme, y C.butyricum, o por una especie de Enterococcus, donde los animales no humanos son animales domesticos incluidos, aunque no de forma limitativa, caballos y otros equinos, perros y gatos.

55. El metodo del parrafo 56, en el que dicha enfermedad esta causada por la presencia de una bacteria seleccionada entre el grupo que consiste de C. difficile, C. perfringens, especies de Staphylococcus o de Enterococcus incluidos enterococos resistentes a vancomicina (ERV).

56. El metodo del parrafo 54, en el que dicha enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste de diarrea asociada a antibioticos y colitis.

57. El metodo del parrafo 54, en el que dicho Compuesto I puede contener menos del 80 % de Tiacumicina B.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido que comprende un compuesto de formula (II):

para su uso en la prevencion de la recurrencia de la diarrea asociada a antibioticos en un paciente.

2. El comprimido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el paciente es un ser humano.

3. El comprimido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el paciente es un mamifero.

4. El comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es para administracion en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g.

5. El comprimido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el comprimido comprende el compuesto en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg para su administracion una vez o dos veces al dia.

6. El comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el comprimido es para su administracion de una a cuatro veces al dia.

7. El comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su administracion al paciente por via oral.

8. El comprimido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su administracion de una a cuatro veces al dia durante tres a quince dias.