ES2396170T3 - Nuevos compuestos péptídicos ciclicos - Google Patents

Nuevos compuestos péptídicos ciclicos Download PDF

Info

Publication number
ES2396170T3
ES2396170T3 ES08764256T ES08764256T ES2396170T3 ES 2396170 T3 ES2396170 T3 ES 2396170T3 ES 08764256 T ES08764256 T ES 08764256T ES 08764256 T ES08764256 T ES 08764256T ES 2396170 T3 ES2396170 T3 ES 2396170T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
prep
compound
mixture
solution
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08764256T
Other languages
English (en)
Inventor
Toshio Yamanaka
Hidenori Ohki
Junya Ishida
Ayako Toda
Yu Harayama
Takuya Makino
Shigeki Kunikawa
Hiroaki Mizuno
Hiroaki Ohtake
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2007902312A external-priority patent/AU2007902312A0/en
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2396170T3 publication Critical patent/ES2396170T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto peptídico cíclico de la siguiente fórmula general (I): en la que R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -NH-(alquilo C1-6), -S-(alquiloC1-6), arilo o heteroarilo; R3 es (1) grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; (2) -NR8R9 , en el que R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, grupo heterocíclico oacilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados; o, como alternativa, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupoheterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; (3) -OC(O)-NR10R11, en el que R10 y R11 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6,cicloalquilo(C1-6), arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o mássustituyentes; o, como alternativa, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C1-6, cada uno de los cuales puede tener uno o mássustituyentes adecuados; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; y representa un enlace sencillo o un enlace doble; o una sal del mismo.

Description

Nuevos compuestos peptídicos cíclicos
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto peptídico cíclico o a una sal del mismo que tiene actividad inhibidora contra la replicación del ARN del replicón del virus de la hepatitis C (en lo sucesivo en el presente documento denominado VHC). En concreto, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto peptídico cíclico
10 o a una sal del mismo, a un procedimiento para la preparación del mismo, a una composición farmacéutica que comprende el nuevo compuesto peptídico cíclico o a una sal del mismo y al compuesto para usar en un procedimiento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la hepatitis C en un ser humano o animal.
Técnica anterior
15 El número estimado de portadores de VHC es de aproximadamente 170 millones en todo el mundo (aproximadamente el 3 %) y de aproximadamente 1,5 millones en Japón. Incluso en la terapia de combinación con interferón (en lo sucesivo en el presente documento denominado IFN) y ribavirina (Virazole) disponible como primera opción de tratamiento, su eficacia es del 40 % para todos los tipos de VHC. Además, su eficacia es de únicamente
20 15 a 20 % para el virus resistente a IFN (genotipo 1b), particularmente abundante en Japón. Por otro lado, la terapia de combinación tiene frecuentes efectos secundarios. Por tanto, es difícil deshacerse del virus completamente usando los procedimientos terapéuticos disponibles en la actualidad. En el caso en el que la hepatitis crónica no se puede curar por completo, la hepatitis pasará a hepatitis cirrótica con seguridad (30 %) o a carcinoma hepatocelular (25 %). En Europa y EE.UU. la hepatitis C ha sido la principal indicación de transplante de hígado. No obstante, con
25 frecuencia se vuelve a desarrollar VHC incluso en los hígados transplantados. Por estos motivos, en la sociedad existen fuertes necesidades de nuevos agentes mejorados tanto en eficacia como en seguridad, que tengan mayores efectos antivirales y que sean capaces de inhibir la hepatitis C.
En el documento W02007/049803, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud se
30 divulga un Nuevo compuesto peptídico cíclico o una sal del mismo que tenga actividad inhibidora contra la replicación del ARN del VHC.
El VHC es un virus que tiene ARN de una hebra positiva como gen y se clasifica en la familia Flaviviridae se acuerdo con el análisis de la secuencia base del gen. De acuerdo con Fields Virology cuarta edición, D. Knipe y col., ed.,
35 Philadelphia, Lippincott William & Wilkins 2001, 1127-1161, aunque la existencia del VHC ya se había previsto en la década de 1970, el descubrimiento del VHC fue muy difícil. El VHC se denominó virus de la hepatitis No A No B durante muchos años. En 1989, de acuerdo con Choo Q-L y col., Science 244, 359-362 (1989), parte del gen de este virus se clonó del suero de un animal de laboratorio infectado y su secuencia de ADNc se identificó y confirmó, de modo que el virus se denominó “VHC”.
40 El documento WO 2006/054801 divulga un compuesto peptídico cíclico de la fórmula general siguiente (I) o una sal del mismo
en la que R1, R2 y R3 son, cada uno, hidrógeno o hidroxi, con la condición de que cuando R1 es hidrógeno, al menos uno de R2 y R3 es hidroxi.
Divulgación de la invención
La ciclosporina A se usa como inmunosupresor para el transplante de órganos. M. Thali y col., Nature 372, 363-365 (1994) notificaron que la ciclosporina A tenía actividad anti-VIH mediante la inhibición de la interacción entre la
5 ciclosporina A y la proteína formadora de partículas víricas del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH1). Además, K. Inoue y col, 6º Simposio Internacional sobre Hepatitis C y Virus relacionados, 3-6 de junio (2000), Bethesda, MD, EE.UU. notificaron que la ciclosporina A tenía actividad anti-VHC. No obstante, hasta ahora ningún otro grupo ha presentado informes que avalen este hallazgo.
10 M. Berenguer y coI., J. Hepatol 32, 673-684 (2000) notificaron que el uso clínico de ciclosporina A como inmunosupresor causaba que el VHC se multiplicara en pacientes transplantados.
Por tanto, por los motivos mencionados anteriormente se requiere un agente anti-hepatitis C mejor en cuanto a actividad, transición en sangre, selectividad y los efectos secundarios, por ejemplo en comparación con la
15 ciclosporina A.
El compuesto peptídico cíclico objeto en la presente invención es un compuesto nuevo y se puede representar mediante la fórmula general (I) siguiente:
(I)
en la que
25 R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, -O-(alquilo inferior), -NH-(alquilo inferior), -S-(alquilo inferior), arilo o heteroarilo;
R3 es (1) -OH o -SO2Ph; 30
(2)
grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
(3)
-NR8R9, en el que R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, grupo heterocíclico o acilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes; o, como alternativa, R8 y R9, junto con el átomo de
35 nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
(4) -OC(O)-NR10R11, en el que R10 y R11 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes; o, como alternativa, R10 y
40 R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
(5) -O-R12, en el que R12 es alquilo inferior o arilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes
adecuados; o 45
(6) -S-R13, en el que R13 es alquilo inferior, acilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
R4 es hidrógeno o alquilo inferior; R5 es alquilo inferior; R6 es hidrógeno, alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes
adecuados; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; y el resto
representa un enlace sencillo o un doble enlace; o una sal del mismo, siempre que cuando R3 es - OH, R6 es alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados. Realizaciones preferidas del compuesto objeto (I) son las siguientes. 1) El compuesto de la fórmula (I), en la que R4 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo o etilo; y R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
o una sal del mismo.
2) El compuesto de 1), en el que R4
es hidrógeno; y R7 es hidrógeno;
o una sal del mismo. 3) El compuesto de 1) -2), en el que R1 es metilo; y R2 es hidrógeno;
o una sal del mismo. 4) El compuesto de 1) -3), en el que el resto
es un doble enlace;
o una sal del mismo. 5) El compuesto de 1) -4), en el que R6 es hidrógeno o alquilo inferior, que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; o una sal del mismo. Realizaciones más preferidas del compuesto objeto (I) son las siguientes.
a) El compuesto de la formula general (I), en la que R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es metilo o etilo; R7 es hidrógeno; y
es un doble enlace; o una sal del mismo. b) El compuesto de a), 5 en el que R6 es –CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2OC(O)Me o –CH2Ph;
o una sal del mismo.
10 c) El compuesto de b),
en el que
15 R3 es (1) grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
(2) -NR8R9, en el que R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo inferior o acilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
20 o, como alternativa, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
(3) -OC(O)-NR10R11, en el que R10 y R11 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo inferior, cicloalquilo(inferior), arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más
25 sustituyentes; o, como alternativa, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
o una sal del mismo.
30 El compuesto (I) o una sal del mismo en la presente invención se pueden tratar mediante los procedimientos, tal como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción, Procedimientos 1-6.
Y los compuestos de partida o una sal de los mismos en la presente invención se pueden preparar mediante, por 35 ejemplo, los procedimientos como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción Procedimientos A-H.
(Ia) o una sal del mismo
Procedimiento 2
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R13 son como se ha definido anteriormente, y L es un grupo saliente; R6a es el mismo que R6 definido en lo que antecede a excepción de hidrógeno; R7a es el mismo que R7 definido en lo que antecede a excepción de hidrógeno; p1 es un grupo protector hidroxi; y p2 es un grupo protector amino.
Los procedimientos para la preparación de los compuestos objeto y los compuestos de partida se describen más adelante.
Procedimiento 1 El compuesto (Ia) o una sal del mismo se puede preparar mediante reacción del compuesto (II) o una sal del mismo con el compuesto (III) o una sal del mismo.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxanos, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
Esta reacción (especialmente cuando el compuesto (II) y/o (III) es una forma de sal) normalmente se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica. La base inorgánica adecuada puede ser un metal alcalino [p. ej., sodio
o potasio], un hidróxido de metal alcalino [p. ej., hidróxido sódico o hidróxido potásico], hidrógenocarbonato de metal alcalino [p. ej., hidrógenocarbonato sódico o hidrógenocarbonato potásico], carbonato de metal alcalino [p. ej., carbonato sódico o carbonato potásico], carbonato de metal alcalino térreo [p. ej., carbonato cálcico o carbonato de magnesio], hidruro de metal alcalino [p. ej., hidruro sódico o hidruro potásico] o similares. Una base orgánica adecuada puede ser tri(alquilamina)inferior [p. ej., trietilamina o N,N-diisopropiletilamina], bromuro de alquilmagnesio
[p. ej., bromuro de metilmagnesio o bromuro de etilmagnesio], alquil litio [p. ej., metil litio o butil litio], diisopropilamida de litio, hexametildisilazido de litio o similares.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 2
El compuesto (Ic) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (Ib) o una sal del mismo a reducción.
El procedimiento adecuado de reducción es hidrogenación catalítica.
Los catalizadores adecuados para usar en la hidrogenación catalítica son los convencionales, tales como catalizadores de platino (p. ej., placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino etc.), catalizadores de paladio (p. ej. paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario etc.) y similares.
La hidrogenación normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 3
El compuesto (Id) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (IV) o una sal del mismo a reacción de afinación reductora con el compuesto (V) o una sal del mismo.
Normalmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor, ya como triacetoxiborohidruro sódico o similar.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 4
El compuesto (Ie) o una sal del mismo se puede preparar mediante reacción del compuesto (VI) o una sal del mismo con el compuesto (VII) o una sal del mismo.
L es un grupo saliente. Ejemplos de un grupo saliente incluyen halógeno, alcanosulfonilo sustituido opcionalmente por uno o más halógeno, arilsulfonilo y similares.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 5
El compuesto (If) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (VIII) o una sal del mismo a reducción.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 6
El compuesto (Ig) se puede preparar sometiendo el compuesto (IX) a desprotección.
Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento convencional, tal como hidrólisis, reducción o similares.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento 7
Esta ciclación se lleva a cabo mediante la amidación del compuesto (X) o una sal del mismo.
Esta reacción se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de un agente de condensación (incluida carbodiimida
(p. ej., N,N-diisopropilcarbodiimida, N.N’-diciclohexilcarbodiimida, 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y similares), ácido difenilfosfínico, cloruro difenilfosfónico o similares).
Esta reacción en la presente reacción normalmente se lleva a cabo en presencia de un aditivo tal como Nhidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico u similares.
La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina (inferior), piridina, N-alquil(inferior)morfolina, N,Ndialquil(inferior)bencilamina o similares.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, acetona, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos. La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento A
El compuesto (II) objeto o una sal del mismo se puede preparar mediante reacción del compuesto (Ih) o una sal del mismo con el compuesto (XI) o una sal del mismo.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no influye de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos. Estos disolventes convencionales también se pueden usar en una mezcla con agua.
La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como carbonato de metal alcalino (p. ej., carbonato potásico etc.), bicarbonato de metal alcalino, trialquilamina (inferior), piridina, Nalquil(inferior)morfolina, N,N-dialquil(inferior)bencilamina (p. ej., N,N-diisopropiletilamina etc.), N,Ndialquil(inferior)bencilamina o similares.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento B
El compuesto (IV) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (Ii) a oxidación.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxanos, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento C
El compuesto (VI) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (Ii) o una sal del mismo a reacción de introducción de un grupo saliente.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento D
El compuesto (VIII) o una sal del mismo se puede preparar mediante reacción del compuesto (VI) o una sal del mismo con el compuesto (XII) o una sal del mismo.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento E
El compuesto (IXa) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (Ij) o una sal del mismo a protección de la reacción con hidroxilo.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxanos, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento F
El compuesto (IXb) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (IXa) o una sal del mismo a alquilación.
Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, éter dietílico, éter diisopropílico, éter de ciclopentilmetilo o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos. Las bases usadas en este procedimiento son aquellas como diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, amida sódica, amida de litio, sal de litio 2,2,4,4-tetrametilpiperidina, n-butil litio, N-metilanilida de litio.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento G
El compuesto (IXc) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (IXd) o una sal del mismo a alquilación.
La presente reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como agua, tampón fosfato, acetona, cloroformo, acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, sec-butanol, alcohol amílico, éter dietílico, dioxanos, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxico o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, preferente en los que tienen polaridades fuertes. Entre los disolventes, los disolventes hidrofílicos se pueden usar en una mezcla con agua.
La reacción se realiza, preferentemente, en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidruro de metal alcalino (p. ej., hidruro sódico etc.), base orgánica tal como trialquilamina y similares.
La temperatura de la reacción no es crucial, y la reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente en enfriamiento a calentamiento.
La presente reacción se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de haluro de metal alcalino (p. ej., yoduro
potásico, yoduro sódico etc.), tiocianato de metal alcalino (p. ej., tiocianato sódico, tiocianato potásico etc.), azodicarboxilato de dialquilo (inferior) (p. ej., azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo etc.) o similares.
Procedimiento H
El compuesto (X) o una sal del mismo se puede preparar a partir del compuesto (Ik) o una sal del mismo mediante los procedimientos siguientes.
a) Reorganización
Esta reacción es la reorganización del compuesto (Ik).
Normalmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o similares).
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, acetona, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Esta reacción de la presente invención, por y debido al sustrato, se puede llevar a cabo en condiciones leves, tales como ácido débil (ácido p-tolueno sulfónico) y temperatura media (de temperatura ambiente a calor), para dar un compuesto sometido de forma selectiva a la reacción de reorganización.
b) Protección amino
Esta reacción es de protección del resto amino que se produce mediante la reacción de reorganización.
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,Ndimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
c) Hidrólisis
La hidrólisis se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de una base (incluida una base inorgánica y una base orgánica tal como metal alcalino (p. ej., sodio, potasio etc.), un metal alcalino térreo (p. ej., magnesio, calcio etc.), el hidróxido o carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalino térreo, trialquilamina (p. ej., trimetilamina etc.), hidrazina, picolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o similares) o un ácido (incluido un ácido orgánico (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido trifluoroacético etc.), un ácido inorgánico (p. ej., ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico etc.) y ácido de Lewis (p.ej., tribromuro de boro, cloruro de aluminio, tricloruro de titanio, etc.)).
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,Ndimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
Una base o ácido líquidos también se puede usar como disolvente.
La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
d) Reacción con (XV)
Esta reacción es la amidación del compuesto (XIV) o una sal del mismo con el compuesto (XV) o una sal del mismo, de modo que esta reacción se puede llevar a cabo de un modo como el procedimiento 7 mencionado anteriormente y, por tanto, los reactivos que se van a usar y la condición de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de reacción etc.) pueden hacer referencia a los del procedimiento 7.
e) Protección del hidroxilo
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, acetonitrilo, acetona, alcohol
(p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
f) Método de degradación de Edman
La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, acetonitrilo, acetona, alcohol
(p. ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico o similares), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecta de forma adversa a la reacción, o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no está limitada y la reacción normalmente se lleva a cabo en enfriamiento a calentamiento.
Y la reacción se lleva a cabo dos veces.
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante los modos similares descritos en la literatura, por ejemplo M. K. Eberle y col., J. Org. Chem. 59, 7249-7258 (1994).
g) Reacción con (XIX)
Esta reacción es la amidación del compuesto (XIX) o una sal del mismo con el compuesto (XVII) o una sal del mismo, de modo que esta reacción se puede llevar a cabo del mismo modo que en d) mencionado anteriormente y, por tanto, los reactivos que se van a usar y las condiciones de reacción (p. ej., disolvente, temperatura de reacción etc.) pueden hacer referencia a los de d).
h) desprotección
Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento convencional, tal como hidrólisis, reducción o similares.
Más específicamente, el compuesto objeto se puede preparar mediante los procedimientos descritos en los ejemplos en la presente solicitud o procedimientos similares.
Los compuestos obtenidos mediante los procedimientos mencionados anteriormente 1-6 y A-H se pueden aislar y purificar mediante un procedimiento convencional, tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía líquida de alto rendimiento, reprecipitación y cromatografía en columna de resina desmineralizada.
Las sales adecuadas del compuesto objeto (I) son sales farmacéuticamente aceptables y no tóxicas y puede ser una sal con una sal de adición de base o de ácido, por ejemplo una sal con una base inorgánica (tal como una sal de metal alcalino, p. ej., sal de sodio, sal de potasio etc., una sal de metal alcalino-térreo, p.ej., sal de calcio, sal de magnesio etc., una sal de amonio; una sal con una base orgánica (tal como una sal de amina orgánica, p. ej., sal de trietilamina, sal de diisopropiletilamina, piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal N,N'-dibenciletilendiamina etc.), una sal de adición de ácido inorgánico (tal como, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato etc.); una sal de adición de ácido orgánico carboxílico o sulfónico (tal como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, gluconato, fumarato, metanosulfonato bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, etc.), una sal con un aminoácido básico o ácido (tal como, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico etc.) y similares.
En las descripciones anteriores y posteriores de la presente memoria, ejemplos e ilustraciones de las diversas definiciones que se van a incluir dentro del alcance de la invención se explican con detalle del siguiente modo.
Con el término “inferior” se quiere decir un grupo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomo(s), a menos que se indique lo contrario.
Un “alquilo inferior” y un resto de “alquilo inferior” es uno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, hexilo, isohexilo y similares.
Un “cicloalquilo (inferior)” es un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares.
Un “alquenilo inferior” es uno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinilo, 1 o 2propenilo, isopropenilo, 1 o 2 o 3 butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, terc-butenilo, pentenilo, terc-pentenilo, neopentenilo, hexenilo, isohexenilo y similares.
Ejemplos adecuados de “cicloalquenilo (inferior)” pueden incluir cicloalquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares.
Ejemplos adecuados de “arilo” y resto “arilo” pueden incluir fenilo que puede estar sustituido con alquilo inferior (p. ej., fenilo, mesilo, tolilo etc.), naftilo, antrilo, tetrahidronaftilo, indenilo, tetrahidroindenilo y similares.
Ejemplos adecuados de "Halógeno” significan flúor, cloro, bromo y yodo.
U “grupo heterocíclico”, como se usa en el presente documento, hace referencia a grupos heteroarilo y heterocicloalquilo y, en otras palabras, ejemplos adecuados de “grupo heterocíclico” puede ser uno saturado o insaturado, monocíclico o policíclico que contiene al menos un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno o átomo de azufre, por ejemplo, que pueden incluir:
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (p. ej., 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (p.ej., 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), azepinilo, etc.;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, 2,5-metanopiperazinilo, hexahidroazepinilo, etc.;
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolinilo, indilizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroindolilo, dihidroindazolilo, dihidroimidazopirazinilo, etc.
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p.ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo morfolinilo, sidnonilo etc.;
grupo heterocíclico insaturado condensado que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, dihidropiridooxazinilo etc.;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo
(p. ej., 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), dihidrotiazinilo, etc.;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo etc.;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo etc.;
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiadiazolilo, dihidrotiazolopiridinilo, etc.;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo furilo etc.;
grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomo(s) de oxígeno, por ejemplo oxiranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, etc.;
grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno o 1 o 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo dihidrooxatiinilo etc.;
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo benzotienilo, benzotiinilo etc.;
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene un átomo de oxígeno y 1 o 2 átomo(s) de azufre, por ejemplo benzoxatiinilo etc.;
grupo heteromonocíclico condensado saturado que contiene de 1 a 3 átomo(s) de nitrógeno, por ejemplo tetrahidropiridopirrolidinilo, etc.;
y similares.
“Heteroarilo” adecuado puede hacer referencia a los mencionados con anterioridad, en el que el grupo heterocíclico tiene sistemas de anillo aromático.
“Grupo heterocíclico que contiene N” adecuado puede hacer referencia a los mencionados con anterioridad, en el que el grupo heterocíclico contiene al menos un átomo de nitrógeno en sus miembros de anillo, tales como pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, oxazolilo y similares.
Ejemplos adecuados de “sustituyente(s) adecuado(s)” pueden incluir hidroxi, alquilo inferior, -(alquilo inferior)-O(alquilo inferior), -S(=O)r(alquilo inferior), -C(= O)NH2, cicloalquilo (inferior), -O-(alquilo inferior), halógeno, amino, arilo, grupo heterocíclico, arilalquilo (inferior), acilo y similares, y cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados de nuevo.
Ejemplos adecuados de “acilo” pueden incluir alcanoílo inferior, alquenoílo inferior, cicloalquenilcarbonilo (inferior), aroílo, carbonilo heterocíclico, alcanoílo(inferior) heterocíclico, alquenoílo(inferior) heterocíclico, alquilsulfinilo inferior, alquenilsulfinilo inferior, alquilsulfinilo, sulfinilo heterocíclico, alquilsulfonilo inferior, alquenilsulfonilo inferior, arilsulfonilo, sulfonilo heterocíclico, carboxi, carboxi protegido y similares.
Ejemplos adecuados del “alcanoílo inferior” citados anteriormente pueden ser formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, hexanoílo y similares.
“Alquenoílo inferior” adecuado citado anteriormente puede ser acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, cinamoílo y similares.
“Aroílo” adecuado citado anteriormente puede ser benzoílo, toluoílo, naftoílo y similares.
Ejemplos adecuados del “carboxi protegido” citado anteriormente pueden ser:
i) carboxi esterificado en el que el carboxi esterificado adecuado puede incluir -O-(alquilo inferior)-carbonilo (p.ej. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.), aril-O-(alquilo inferior)-carbonilo (p.ej. benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 2fenilpropoxicarbonilo, 4-fenilbutoxicarbonilo, 4-fenilpentiloxicarbonilo, 1,3-difenilhexiloxicarbonilo, etc.), y similares;
ii) carboxi amidado, en el que el carboxi amidado adecuado puede incluir carbamoílo, Nalquilo(inferior)carbamoílo (p.ej., N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-isopropilcarbamoílo, Nbutilcarbamoílo, N-pentilcarbamoílo, N-hexilcarbamoílo, etc.), N,N-dialquil(inferior)carbamoílo [p.ej., N,Ndimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etil-carbamoílo, N,N-dipropilcarbamoílo, N,N-di(tbutil)carbamoílo, N-pentil-N-hexilcarbamoílo, etc.], N-alquilo inferior-N-ar-(inferior)alquilcarbamoílo (p.ej., Nmetil-N-bencilcarbamoílo, etc), y similares.
El resto “heterocíclico” en el heterociclocarbonilo citado anteriormente, alcanoílo (inferior) heterocíclico, alquenoílo (inferior) heterocíclico, sulfinilo heterocíclico y sulfonilo heterocíclico, pueden incluir el grupo carbonilo sustituido con el grupo heterocíclico como se ha mencionado anteriormente, tal como morfolinilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, nicotinoílo, isonicotinoílo, furoílo, tenoílo, y similares.
V. Lohmann y col., Science 285, 110-113 (1999) notificaron que habían preparado líneas celulares de hepatoma humano (Huh-7) en las que se introdujeron moléculas de ARN de VHC y descubrieron que el ARN del VHC subgenómico se replicaba en las células a una velocidad alta. Se piensa que el mecanismo de replicación del ARN del VHC subgenómico en estas líneas celulares es extremadamente similar a la replicación del genoma de ARN de longitud completa del VHC en células hepáticas infectadas con el VHC. Por tanto, el procedimiento para evaluar la actividad del compuesto (I) para inhibir la replicación del ARN de acuerdo con la presente invención se basa en el método de ensayo celular que usa células Huh-7 en las que se introduce el ARN del VHC subgenómico.
Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto (I), o una sal del mismo, en la presente invención, un ejemplo de
ensayo farmacológico de un compuesto representativo en la presente solicitud se muestra a continuación.
Ejemplo de ensayo
5 Ensayo indicador del replicón del VHC
La actividad inhibidora de los compuestos de ensayo contra la replicación del replicón del VHC se evaluó cuantificando la actividad de la luciferasa, un producto génico indicador codificado en el sistema de replicón notificado por Yokota y col., EMBO J 4: 602-608 (2003). El ensayo enzimático se llevó a cabo de acuerdo con el
10 manual técnico del sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo (marca comercial) (Promega). El ensayo con replicón se llevó a cabo con el procedimiento modificado notificado por Lohmann y col., Science 285 110 (1999). Los detalles se describen a continuación.
1) Adición del agente a las células.
15 6x 103 células de replicón del VHC en medio D-MEM que contiene 5 % de suero bovino fetal se sembraron en cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos (Corning Inc.). Después de incubar las células a 37 ºC durante 16 horas en CO2 al 5 % se añadió el compuesto de ensayo.
20 2) Procedimiento de ensayo con luciferasa
Después de cultivar durante dos días más, se extrajo el medio de cultivo y se añadieron 25 !l de tampón de lisis Glo a cada pocillo y se incubaron durante 5 minutos. Dejando que se produjera la lisis, a cada pocillo se añadieron 25 !l de reactivo de ensayo Steady-Glo (marca comercial). Tras la incubación durante 5 minutos se midió la luminiscencia
25 con un luminómetro, Mithras LB940 (BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH & Co.KG), siguiendo las instrucciones del fabricante.
Resultado del ensayo
30 Las actividades de luciferasa en las células de replicón tratadas a cada concentración del compuesto se usaron para el cálculo del valor de CE50 de cada compuesto, que dio la concentración del compuesto indicando un nivel de actividad enzimática al 50 % con el control (sin grupo de fármaco, solo contiene DMSO).
Compuesto de ensayo: Compuesto objeto del Ejemplo nº
Actividad inhibidora de la replicación del replicón del VHC: CE50 (Ig/l)
1
0,15
8
0,16
10
0,18
36
0,09
39
0,12
84
0,053
102
0,053
124
0,056
125
0,06
130
0,031
145
0,022
151
0,035
176
0,032
183
0,08
186
0,03
191
0,023
203
0,026
221
0,039
228
0,046
232
0,074
235
0,039
249
0,07
Compuesto de ensayo:
Actividad inhibidora de la replicación del replicón del VHC:
Compuesto objeto del Ejemplo nº
CE50 (Ig/l)
264
0,11
Del resultado del ejemplo de ensayo mencionado anteriormente se obtiene que el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención posee una actividad anti-virus de la hepatitis C.
5 Algunos compuestos de la presente invención mostraron actividad inhibidora de la replicación del replicón del VHC en suero humano (en lugar de suero bovino fetal), también.
Además, algunos de los compuestos de la presente invención mostraron un perfil farmacocinético preferible.
10 El agente anti-VHC en la presente invención, que contiene el compuesto (I) o una sal del mismo como ingrediente activo se puede usar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en forma sólida, semisólida o líquida, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para administración oral, sublingual, bucal, nasal, respiratoria, parenteral (intracutánea, intraorgánica, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraarticular,
15 venosa-central, venosa-hepática, venosa-periférica, linfática, cardiovascular, arterial, ocular, incluida la inyección alrededor del ojo o goteo intravenoso alrededor del ojo); gotas intravenosas en el globo ocular, estructura augen o capa augen; aural, incluido el canal auditivo, la cámara papilar, los canales auditorios externos e internos, la membrana de tambor, el tímpano, interno-auditivo, incluido el ganglio espiral coclear, el laberinto etc.; intestinal, rectal, vaginal, ureteral y vesical. Con respecto a enfermedades intrauterinas y de adaptación perinatal se prefiere la
20 administración parenteral, dado que la administración se lleva a cabo en los vasos sanguíneos maternos o en huecos, tales como órganos maternos, incluidos el útero, el cuello uterino y la vagina; el embrión fetal, el feto, el neonato y tejido de combinación; y el amnios, el cordón umbilical, la arteria y la vena umbilical; la placenta y similares. El uso de estos pasos se cambia en función de la afección de cada paciente.
25 El compuesto (I) o una sal del mismo se puede administrar de forma independiente como agente terapéutico o puede desearse usar como parte de los fármacos prescritos. El “agente anti-VHC” de acuerdo con la presente invención se puede usar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en forma sólida, semisólida o líquida, en mezcla con al menos uno o algunos vehículos o excipientes orgánicos o inorgánicos adecuados, u otros agentes terapéuticos farmacológicos. El ingrediente activo se puede mezclar con, por ejemplo, vehículos
30 farmacológicamente aceptables y no tóxicos en forma sólida, tales como gránulos, comprimidos, pastillas, trociscos, cápsulas o supositorios, cremas, pomadas: aerosoles; polvos para insuflación; en forma líquida, tal como soluciones emulsiones o suspensiones para inyección; ingestión oral; gotas oculares y cualquier otra forma adecuada para usar. Y, si es necesario, se pueden incluir en las preparaciones anteriores sustancias auxiliares, tales como agentes estabilizantes, espesantes, humectantes, endurecedores y colorantes; perfumes o tampones; o cualquier otro aditivo
35 de uso habitual.
El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está(n) incluidos en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto anti-hepatitis C deseado tras el procedimiento o estado de las enfermedades.
40 El uso de la combinación de IFN y/o ribavirina con el compuesto (I) o una sal del mismo es eficaz contra la hepatitis
C.
Para aplicar la composición al ser humano, es preferible aplicarla mediante administración intravenosa,
45 intramuscular, pulmonar, oral, gotas oculares o insuflación. Aunque la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la histona desacetilasa, tal como el compuesto (I), varíe y también depende de la edad y la afección de cada paciente individual que se va a tratar, cuando un paciente individual se va a tratar, generalmente se administra para tratamiento, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0,001-400 mg del compuesto (I), por kg de peso del ser humano, en el caso de administración intramuscular, una dosis diaria de 0,1
50 20 mg del compuesto (I), por kg de peso del ser humano, en el caso de administración oral, generalmente se administra una dosis diaria de 0,5-50 mg del compuesto (I) por kg de peso del ser humano para tratar o prevenir la hepatitis C. No obstante, es posible que sea necesario superar el límite de estas dosis para obtener resultados terapéuticos.
55 La cantidad del compuesto (I) lipopeptídico o su sal farmacéuticamente aceptable contenido en la composición para una única dosificación unitaria de la presente invención es de 0,1 a 400 mg, más preferentemente de 1 a 200 mg, todavía más preferentemente de 5 a 100 mg, específicamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 mg
60 La presente invención puede incluir un artículo de fabricación, que comprende envasar el material y el compuesto (I)
identificado en el material de envasado contenido indicado anteriormente, en el que dicho compuesto (I) es terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar la hepatitis C y en el que dicho material de envasado comprende un marcador o un material por escrito que indique que dicho compuesto (I) puede o debe usarse para prevenir o tratar la hepatitis C.
Y la presente invención puede incluir un envase comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado en lo anterior y una materia escrita asociada con el mismo, en el que la materia escrita indica que el compuesto (I) puede o debe usarse para tratar o prevenir la hepatitis C.
Cabe destacar que el compuesto (I), o una sal del mismo, puede incluir uno o más estereoisómero(s), tal como isómero(s) ópticos e isómero(s) geométricos, debido a los átomos de carbono asimétricos y dobles enlaces y que todos estos isómeros y la mezcla de los mismos están incluidos dentro de alcance de la presente invención.
El compuesto (I) o una sal del mismo puede incluir un compuesto solvatado (p. ej., hidrato, etanolato etc.).
El compuesto (I) o una sal del mismo puede incluir tanto la forma cristalina como la forma no cristalina.
El compuesto (I) o una sal del mismo puede incluir la forma profármaco.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención. No obstante, la presente invención no está limitada a estas Preparaciones y Ejemplos.
Los compuestos de partida usados y los compuestos objeto obtenidos en los siguientes Ejemplos 1 a 265 se proporcionan como se menciona más adelante.
Las abreviaturas, símbolos y expresiones usadas en las Preparaciones, Ejemplos y Fórmulas en las descripciones anterior y posterior de la presente memoria (incluidas las tablas) tienen los significados siguientes.
CH2CI2 Cloruro de metileno CHCI3 Cloroformo Boc2O di-terc-butil-dicarbonato DIPEA N, N-Diisopropiltetilamina DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Et2O: Éter dietílico Etl Yoduro de etilo EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol Ej. Número de ejemplo H2O Agua HCI Ácido clorhídrico HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol KH2PO4 Hidrogenofosfato de potasio MeCN Acetonitrilo Mel Yoduro de metilo MeOH Metanol MgSO4 Sulfato magnésico anhidro NaH Hidruro sódico NaHCO3 Bicarbonato sódico NaOH Hidróxido sódico PPh3 Trifenilfosfina Pd/C Paladio sobre carbono Prep Número de preparación TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano WSC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Ac Acetilo Bn Bencilo Boc Terc-butoxicarbonilo nBu n-butilo iBu Isobutilo tBu terc-butilo Cy. Ciclo Et Etilo Fmoc 9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilo
Hex Hexilo Hexe Hexenilo Imi Imidazolilo Me Metilo
5 Mor Morfolinilo Pente Pentenilo Ph Fenilo Pip Piperidilo Pipa Piperazinilo
10 iPr IsopropilonPr Propilo Py Piridilo Pir Pirazolilo ac. acuoso
15 sat. saturado Prep. Número de preparación EM Datos de espectrometría de masas
Prep 1
20 El compuesto (A) o una sal del mismo se pueden producir a partir del compuesto (B) o una sal del mismo de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación internacional WO 2006/054801 (compuesto A) o una sal del mismo con una enzima que se puede obtener mediante fermentación de una cepa de microorganismo productora de enzimas perteneciente al género Lentzea sp., número de depósito FERM BP-10079), y el compuesto (B) o una sal
25 del mismo se pueden producir mediante fermentación de hongos (Stachybotrys chartarum Nº 19392: Número de depósito FERM BP-3364) de acuerdo con el procedimiento descrito en, por ejemplo, la solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público Hei 5-271267. Ambos microorganismos se han depositado en el Patent Organism Depositary (IPOD) National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, AIST Tsukuba Central 6, 1-1,Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, IBARAKI, 305-8566, JAPÓN.
Prep. 2
A una solución del compuesto (A) (500 mg) en CH2CI2 (25 ml) se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (98 mg) y Nmetilmorfolina (89 ul). Una vez que la mezcla se agitó durante la noche se añadieron tres porciones más de cloroformiato de 4-nitrofenilo (98 mg) y N-metilmorfolina (89 !g) a intervalos de 1 hora. Después de consumir el compuesto de partida, la mezcla se diluyó en EtOAc, se lavó con HCl ac. 1N y una solución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 1:4 y después CH2CI2:MeOH = 9:
1) para dar 30 mg del compuesto objeto minoritario (Prep 2-B) y 438 mg del compuesto objeto mayoritario (Prep 2-A).
Compuesto minoritario
EM: 1564,51
Compuesto mayoritario
EM: 1399,25
Prep 3
A una solución de 3R,5R)-1-bencil-3,5-dimetilpiperazina (810 mg) en CH2CI2 (20 ml) y NaOH 1N (8 ml) se añadió Boc2O (865 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró, El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 9:1), para dar (2R,6R)-4-bencil-2,6-dimetil-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (930 mg).
RMN: 1,29 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,46 (9H, s), 2,10 - 2,60 (4H, m), 3,30 - 4,10 (4H, m), 7,10 = 7,40 (5H, m),
EM: 305,4
Prep 4
Una solución del compuesto objeto de Prep. 3 (930 mg) en MeOH se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (50 % húmedo: 180 mg) durante 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. A una solución del residuo en CH2CI2 (10 ml) y MeOH (2 ml) se añadió formaldehído al 37 % en solución acuosa (0,2 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (1,94 g) en secuencia y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4
y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 8:1 a 0:1 00), para dar (2R,6R)-2,4,6-trimetil1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (460 mg).
RMN: 1,32 (6H, d, J= 6,5 Hz), 1,49 (9H, s), 2,10 - 2,60 (7H, m), 3,89 (2H, m),
EM: 229,3
Prep 5
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 4 (440 mg) en EtOAc (5 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El polvo resultante se recogió, se lavó, se lavó con CH2CI2 y se secó al vacío para dar (3R,5R)-1 ,3,5-trimetilpiperazina diclorhidrato (375 mg). RMN (DMSO-d6): 1,00 - 1,70 (6H, m), 2,77 (3H, s), 2,80 - 4,20 (6H, m), 9,83 (1 H, a s), 10,20 (1 H, s a),
EM (libre): 129,4
Prep 6
A una solución de 2,6-cis-dimetilpiperazina (3 g) en CH2CI2 (15 ml) se añadió TEA (3,7 ml) y BoC2O (5,73 g) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Después se trató con H2O y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:acetona = 1:1 a 2:3), para dar cis-3,5-dimetil-1piperazinacarboxilato de terc-butilo
(5,47 g),
RMN: 1,06 (6H, d, J= 6,2 Hz), 1,46 (9H, s), 2,20 - 4,30 (6H, m),
Prep 7 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 6 (5,43 g) en CH2CI2 (55 ml) se añadió benzaldehído (3,09 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (16,11 g) en secuencia y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se trató con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se extrajo con CH2CI2 dos veces. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 19:1 a 4:1), para dar cis-4-bencil-3,5-dimetil-l-piperazinacarboxilato de terc-butilo (7,30 g). RMN: 1,08 (6H, d, J= 4,5 Hz), 1,44 (9H, s), 2,30 - 3,00 (4H, m), 3,70 - 4,10 (4H, m), 7,10 - 7,60 (5H, m), EM: 305,4 Prep 8 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 7 (7,25 g) en EtOAc (25 ml) se añadió, gota a gota, cloruro de
hidrógeno 4N en EtOAc (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró, se coevaporó con MeOH y se trituró con acetona. El polvo resultante se recogió, se lavó con acetona y se secó al vacío, para dar cis-1-bencil-2,6-dimetilpiperazina diclorhidrato (4,48 g).
RMN (DMSO-d6): 1,20 - 4,80 (14H, m), 7,30 - 7,80 (5H, m) EM (libre): 205,3 Prep 9 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 8 (1,89 g) en un disolvente mixto de CH2CI2 (20 ml) y MeOH (5 ml)
se añadió DIPEA (4,75 ml), formaldehído al 35 % en solución acuosa (0,6 ml) y triacetoxiborohiruro sódico (4,34 g) en secuencia y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se extrajo con CH2CI2 cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 97,5:2,5)
para dar cis-1-bencil-2,4,6-trimetil-piperazina (0,98 g), RMN: 1,04 (6H, d, J= 6,0 Hz), 1,80-2,90 (9H, m), 3,83 (2H, s), 7:10 - 7,50 (5H, m). EM: 219,4 Prep 10 Una solución del compuesto objeto de la Prep. 9 (940 mg) en MeOH se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (50 %
húmedo) durante 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2, se trató con cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (4 ml) y se concentró para dar cis-1,3,5-trimetilpiperazina diclorhidrato (870 mg). RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,32 (6H, d, J= 6,5 Hz), 2,79 (3H, s), 2,80 - 4,40 (6H, m). EM (libre): 129,4
Prep 11 A una solución de 4-nitropirazol (2,0 g) en DMF se añadió NaH (60 % dispersión en aceite) en enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos se añadió 2-bromoetilmetiléter (2,00 ml) y NaI (2,92 g). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con una solución de tampón fosfato (pH= 7) y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O ) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se
evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar 1-(2metoxietil)-4-nitro-1H-piazol (2,15 g). RMN: 3,36 (3H, s), 3,75 (3H, t, J= 2,5 Hz), 4,,32 (3H, t, J= 2,5 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,23 (1 H, s). Prep 12
4-[2-(4-Nitro-1 H-pirazol-1-il)etil]morfolina se preparó según un modo similar a de la Prep 11, RMN: 2,40 - 2,55 (4H, m), 2,82 (2H, t, J= 6,0 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 4,26 (2H, t, J= 6,0 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,27 (1 H, s).
Prep 13 Una solución del compuesto objeto de la Prep. 11 (2,14 g) en MeOH y THF se hidrogenó sobre Pd/C al 20 % (50 % húmedo: 1,1 g) bajo 3 atmósferas de atmósfera de hidrógeno y a 50 grados durante 1,5 horas. La mezcla se filtró. Al filtrado se añadió Boc2O (2,87 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, para dar 1-(2-metoxietil)-1-pirazol-4-il]carbamato de terc-butilo (2,97 g). RMN: 1,50 (9H, s), 3,33 (3H, s), 3,72 (2H, t, J= 5,3 Hz), 4,22 (2H, t, J= 5,3 Hz), 6,10 - 6,40 (1 H, a), 7,35 (1 H, s),
7,69 (1H, a-s). Prep 14 Se preparó {1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}-carbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 13. RMN: 1,50 (9H, s), 2,40 - 2,55 (4H, m), 2,81 (2H, t, J= 6,8 Hz), 3,65 - 3,75 (4H, m), 4,19 (2H, t, J= 6,8 Hz), 6,25 (1 H,
a-s), 7,32 (1 H, s), 7,69 (1 H, a-s). Prep 15 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 13 (1,33 g) en DMF se añadió NaH (60 % dispersión en aceite; 223
mg) en enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma velocidad durante 10 minutos, gota a gota se añadió Mel (0,45 ml) . La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con una solución de tampón fosfato (pH= 7) y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con H2O ) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y
se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, para dar [1-(2
metoxietil)-1H-pirazol-4-il]metilcarbamato de terc-butilo (2,98 g). RMN: 1,52 (9H, s), 3,21 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,73 (2H, t, J= 5,4 Hz), 4,23 (2H, t, J= 5,4 Hz), 7,44 (1 H, a-s), 7,508,00 45 (1H, a).
Prep 16 Se preparó {1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-il}-carbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 15. RMN: 1,52 (9H, s), 2,45 - 2,55 (4H, m), 2,82 (2H, t, J= 6,8 Hz), 3,21 (3H, s), 3,65 - 3,75 (4H, m), 4,20 (2H, t, J= 6,8
Hz), 7,41 (1H, s), 7,45-7,95 (1H, a), Prep 17 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 15 (1,18 g) en MeOH se añadió, gota a gota, cloruro de hidrógeno
4N en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con Et2O. El sólido se recogió y lavó con Et2O y se secó al vacío, para dar 1-(2-metoxietil)-N-metil-1 H-pirazol4-amina diclorhidrato.
RMN (DMSO-d6): 2,83 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,67 (2H, t, J= 5,2 Hz), 4,28 (2H, t, J= 5,2 Hz), 5,80 - 6,30 (3H, a), 7,69 (1H, s), 8,08 (1H, s), Prep 18 Se preparó N-Metil-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1 H-pirazol-4-amina triclorhidrato según un modo similar al de la Prep. 17. RMN: 2,84 (3H, s), 2,95 - 3,50 (8H, m), 3,57 (2H, t, J= 6,8 Hz), 4,68 (2H, t, J= 6,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,24 (1H, s), 11,0
-12,0 (4H, a). Prep 19 Se preparó (1-metil-1 H-pirazol-4-il)carbamato de terc-butiletilo según un modo similar al de la Prep. 15. RMN: 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 (9H, s), 3,62 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,86 (3H, s), 7,37 (1H, s). 7,37 - 7,90 (1H, a). Prep 20 Se preparó N-Etil-1-metil-1 H-pirazol-4-amina diclorhidrato según un modo similar al de la Prep. 17. RMN (DMSO
d6): 1,23 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,20 (2H, c, J= 7,2 Hz), 3,86 (3H, s), 7,65 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,30 - 9,00 (2H, a).
Prep 21
A una solución del compuesto (A) (3,0 g) y DIPEA (3 ml) en CH2Cl2 se añadió t-butildimetilsililcloruro (1,6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 1: 1) para dar 3,28 g del compuesto objeto.
EM: 1348,88
Prep 22
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 21 (3,27 g) en piridina (31 ml) se añadió anhídrido acético (22,9 ml) y DMAP (148 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua dos veces y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (40 ml) y se trató con HCI 1 N (15 ml). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 1:1), para dar 2,91 g del compuesto objeto.
EM: 1318,62
Prep 23
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 22 (720 mg) y dímero de acetato de rodio (241 mg) en CH2Cl2 (14 ml) se añadió, gota a gota, diazoacetato de etilo (287 Il). Se añadieron dos porciones más del dímero de acetato de rodio (120 mg) y diazoacetato de etilo (145 Il) a intervalos de 2 horas. Una vez consumido el compuesto de partida, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 1:1), para dar 601 mg del compuesto objeto.
EM: 1404,54
Prep 24
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 23 (76 mg) en MeOH (8 ml) se añadió una solución de NaOH 1N (4 ml) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas. La mezcla se acidificó con inactivó con HCI 1N y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 9:1), para dar 39 mg del compuesto objeto.
EM: 1292,73
Prep 25
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 24 (230 mg) y TEA (50 Il) en THF (10 ml) se añadió cloroformiato de isobutilo (35 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Una vez filtrada la mezcla se añadió al filtrado borohidruro sódico (20 mg) en porciones. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se acidificó HCI 1N y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se
concentraron. El residuo se purificó mediante ODS para dar 85 mg del compuesto objeto.
EM: 1278,53
Prep 26
El compuesto objeto se preparó de un modo similar al de la Prep. 2.EM 1443,15
Prep 27
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 25 (82 mg) en piridina (3 ml) se añadió cloruro 4metilbencenosulfonilo (60 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI 1N dos veces y una solución de NaHCO3 acuoso dos veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 83 mg del producto crudo objeto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 1432,07 Prep 28
A una solución bifásica del compuesto (A) (1,0 g), cloruro de N,N,N,N-tetrabutilamonio (45 mg) y 2,2,6,6,-tetrametil1-piperidiniloxi, radical libre (TEMPO; 25 mg) en CH2CI2 (10 ml) y una solución acuosa mixta de NaHCO3 (0,5 M) y carbonato potásico (0,05M) (10 ml) se añadió N-clorosuccinimida (162 mg) en porciones. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche se añadieron dos porciones adicionales de cloruro de N,N,N,Ntetrabutilamonio (18 mg), TEMPO (25 mg) y N-clorosuccinimida (160 mg) a intervalos de 2 horas. Una vez consumido el compuesto de partida, la mezcla se extrajo con CH2CI2 dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(CH2Cl2:acetona = 4:1 a 2:3), para dar 86 mg del compuesto objeto.
EM: 1232,31
Prep 29
El compuesto objeto se preparó de un modo similar al del Ejemplo 43.
EM: 1247,25
Prep 30
A una solución del compuesto (A) (1,23 g) en piridina (8 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (760 mg). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua helada. La solución se trató con HCl 6N y la fase orgánica se separó. Después de extraer con EtOAc, la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 1:1), para dar 1,09 g del compuesto objeto. ESI (M+H2O)+:
1405,50,
Prep 31
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 30 (2,93 g) en DMF (30 ml) se trató con imidazol (718 mg) y una solución de tolueno 2,0M de cloruro de t-butildimetilsililo (4,22 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 1/1 de disolventes de EtOAc y hexano y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(acetona:n-hexano = 1:9 a 3:7), para dar 996 mg del compuesto minoritario objeto (Prep. 31B) y 1,87 g del compuesto mayoritario objeto (Prep. 31-A). Compuesto minoritario
EM: 1366,55,
Compuesto mayoritario
ESI (M+H2O)+: 1519,60
Prep 32
La mezcla del compuesto minoritario objeto de la Prep. 31 (100 mg) en DMF (1,4 ml) se trató con tiofenol (11 Il) y carbonato potásico (20 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 3:7), para dar 93,8 mg del compuesto objeto.
EM: 1440,63
Prep 33
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 32 144mg) en CH2CI2 (2 ml) se trató con ácido m-clorobenzoico (52 mg) a 0 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con sulfito sódico saturado, NaHCO3, agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía
en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 4:6), para dar 64,1 mg del compuesto objeto.
EM: 1472,48,
Prep 34
La mezcla del compuesto objeto del Ejemplo 49 (468 mg) en EtOH (9 ml) se trató con epóxido sódico 2,6 M /EtOH (29 Il) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de tratar con ácido acético (30 Il), la mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 45:55), para dar 354 mg del compuesto objeto.
EM: 1250,22,
Prep 35
La mezcla del compuesto mayoritario objeto de la Prep. 31 (225 mg) en DMF (4,5 ml) se trató con 2,4-difluorofenol (43 Il) y NaH (12 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 40:60), para dar 129 mg del compuesto objeto.
EM: 1460,66
Prep 36
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 30 (2,778 g) en DMF (20 ml) se trató con azida terabutilamónica (1,71 g) a 60 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n
hexano = 1:9 a 1:1), para dar 2.249 g del compuesto objeto.
EM: 1259,47
Prep 37
A la mezcla del compuesto objeto de la Prep. 36 (2,08 g) y 2,6-lutidina (893 Il) en CH2CI2 (30 ml) se añadió trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (1,17 ml) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y hexano y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:hexano = 1:9
a 3:7), para dar 1,39 g del compuesto objeto.
EM: 1373,64
Prep 38
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 37 (120 mg) en tolueno (1,2 ml) se trató con benzaldehído (18 Il) y PPh3( 34 mg) a 100 ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de borohidruro sódico (18 mg) en EtOH (1,2 ml) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se trató con ácido acético (100 Il) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 (0,2 % TEA) = 2:98 a 10:90), para dar 57 mg del compuesto objeto.
EM: 1437,74
Prep 39
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 36 (1,26 g) en tolueno (5 ml) y EtOH (5 ml) se trató con PPh3 (390 mg) a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 (0,2 % TEA) = 2:98 a 10:90), para dar 1,03 g del compuesto objeto.
EM: 1233,85
Prep 40
Una solución del compuesto objeto de Prep. 36 (0,93 g) en MeOH (10 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (50 % húmedo: 0,78 g) en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 (0,2 % TEA) = 2:98 a 8:92), para dar el compuesto objeto.
EM: 1235,86,
Prep 41
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 30 (800 mg) en acetona (40 ml) se añadió Nal (432 mg), y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 al 5 % acuoso dos veces, se secó con MgSO4 y se concentró para dar 750 mg del producto bruto objeto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 1344,46
Prep 42
A una solución de ácido 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (610 mg) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se añadió ácido 3-tienilborónico (353 mg), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (106 mg) y una solución de carbonato de cesio 2M (2,7 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar 4-(3-tienil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (350 mg) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,42 (9H, s), 2,43 (2H, a-s), 3,51 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,97 (2H, br-s), 6,17 (1H, a-s), 7,34 (1H, dd, J = 5,2, 1,4 Hz), 7,41 (1H, a-s), 7,51 (1H, dd, J = 5,2, 3,0 Hz).
Prep 43
A una solución de 4-(3-tienil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (170 mg) en EtOAc (1,7 ml) y agua (0,085 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (1,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-(3-tienil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina clorhidrato (120 mg) como un polvo gris oscuro. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 2,66 (2H, a-s), 3,27 (2H, a-s), 3,71 (2H, a-s), 6,20 (1H, a-s), 7,39 (1H, dd, J = 5,0, 1,4H), 7,54 (1 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 5,0, 2,8 Hz), 9,12 (1 H, a-s).
Prep 44
A una solución de 1-metil-1H-imidazol (2 g) en THF (15 ml) se añadió n-butil-litio 1,59 M en solución de n-hexano (18,4 ml) lentamente en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta mezcla de reacción se añadió 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,8 g) en solución de THF (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 95:5 a 90 10) para dar 4-hidroxi-4-( 1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,02 g) como polvo de color amarillo claro.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,40 (9H, s), 1,79 (2H, d, J = 13,6 Hz), 1,88-1,98 (2H, m), 3,23 (2H, a-s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,40 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Prep 45
A una solución de 4-hidroxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg) en DMF (3 ml) se añadió NaH (60 % dispersión en aceite mineral; 77 mg y MeI (120 Il) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 50:50 a EtOAc únicamente) para dar 4-metoxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (182 mg) como un aceite incoloro.
RMN: 1,46 (9H, s), 2,11 (4H, br-d), 3,02 (3H, s), 3,22-3,29 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,79-3,89 (2H, m), 6,86 (1 H, d, J= 1,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J= 1,2 Hz).
Prep 46
A una solución de 4-metoxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (182 mg) en EtOAc (0,7 ml) y agua (0,09 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-metoxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina diclorhidrato (122 mg) como un polvo incoloro. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8):1,46 (9H, s), 2,39-2,45 (4H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,26 (2H, d, J= 13 Hz), 7,01 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,83 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 9,35 (1 H, a s), 9,53 (1 H, br-s).
Prep 47
A una solución de 4-hidroxi-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg) en CH2CI2 (8 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,44 ml) y TEA (1,6 ml) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (CHCI3:MeOH = 95:5 a 90:10) para dar 4-(1-metil-1 Himidazol-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (398 mg) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8):1,36-1,45 (2H, m), 1,42 (9H, s), 3,50 (2H, d, J= 5,6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 6,05 (1 H, a-s), 6,85 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 1,0 Hz).
Prep 48
A una solución de 4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (398 mg) en MeOH (4,0 ml) se añadió Pd/C al 5 % (west; 40 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas en atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera). Después de la eliminación de Pd/C con cerite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna en gel de sílice (n-hexano:EtOAc = 80:20 a EtOAc únicamente) para proporcionar 4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo(132 mg) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,41 (9H, s), 1,53 (2H, m), 1,75 (2H, dd, J= 13,4, 2,8 Hz), 2,86-2,97 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,98 (2H, d, J = 13,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 1,2H).
Prep 49
A una solución de 4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (132 mg) en EtOAc (1,3 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (1,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)piperidina diclorhidrato (108 mg) como un polvo incoloro. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 2,07-2,11 (4H, m), 2,96-3,09 (2H, m), 3,37 (2H, d, J= 12,7 Hz), 3,52-3,62 (1 H, m), 3,85 (3H, s), 7,58 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 9,31 (1 H, a-s), 9,58 (1 H, a-s), 14,82 (1 H, a-s).
Prep 50
El ácido azetidina-3-carboxílico (2,0 g) se disolvió en un disolvente mixto de THF (20 ml) y agua (10 ml). El valor de pH de la mezcla se ajustó a 9 con NaOH 1N en baño enfriado con hielo. A la mezcla se añadió Boc2O y todo se agitó durante 1,5 horas manteniendo a un pH = 9. La totalidad se acidificó con HCI 0,5 N y se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (2,7 g).
ESI(M+Na)+: 224,2
Prep 51
A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (2.0 g) en THF (30 ml) se añadió el complejo de borano-sulfuro de dimetilo (4,0 ml; 10,0 M como borano) en un baño enfriado con hielo y la mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Gota a gota se añadió HCI 1 N (10 ml) a la mezcla en baño enfriado con hielo y el THF se eliminó a presión reducida. Todo el residuo se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g).
ESI (M+Na)+: 210,4
Prep 52
A una solución de 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) en DMF (20 ml) se añadió NaH (235 mg; 60 % de suspensión oleosa) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió Mel (665 Il) y todo se agitó durante 2 horas. A la mezcla se añadió agua y la totalidad se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio un residuo, que se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con n-hexano:EtOAc =
5: 1 para dar 3-(metoximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,04 g).
EM: 202,08 Prep 53 El 3(metoximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en cloruro de hidrógeno 4N/EtOAc (13 ml) en un
baño enfriado con hielo y la totalidad se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La concentración a presión reducida dio 3-(metoximetil)azetidina clorhidrato (559 mg). EM: 102,2
Prep 54 A una mezcla agitada de (2R)-1-aminopropan-2-ol (1,2 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,7 g) in THF (24 ml) se añadió TEA (3,3 ml) y la totalidad se agitó durante la noche. A la mezcla se añadió agua y la totalidad se acidificó con ácido cítrico. Todo se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con agua, NaHCO3, agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio [(2R)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (2,7 g).
ESI (M+Na)+: 198,2 Prep 55 A una solución de [(2R)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (2,7 g) en CH2CI2 (41 ml) y se añadió N,N,N',N'
tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (3,63 g) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,51 g) y todo se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añadió agua y todo se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio [(2R)-2-metoxipropil]carbamato de tercbutilo (2,73 g).
ESI (M+Na)+: 212,4 Prep 56 A una solución de [(2R)-2-metoxipropil]carbamato de terc-butilo (2,72 g) en DMF (41 ml) se añadió NaH (862 mg; 60
% de suspensión oleosa) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió Mel (1,79 ml) y todo se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. Se añadió agua y todo se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio un aceite residual que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc: n-hexano= 1:5 para dar [(2R)-2-metoxipropil]metilcarbamato de terc-butilo (1,94 g).
ESI (M+Na)+: 226,3 Prep 57 La mezcla de [(2R)-2-metoxipropil]metilcarbamato de terc-butilo (1,93 g) y cloruro de hidrógeno 4N en EtOAc (4,75
ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar [(2R)-2metoxi-N-metilpropan-1-amina clorhidrato (1,35 g). EM: 104,3 Prep 58 Se preparó [(2S)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 54. ESI (M+Na)+:198,2 Prep 59 Se preparó [(2S)-2-metoxipropil]carbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 55. ESI (M+Na)+: 212,4 Prep 60 Se preparó [(2S)-2-metoxipropil]metilcarbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 56. ESI (M+Na)+: 226,3
Prep 61
Se preparó (2S)-2-metoxi-N-metilpropan-1-amina clorhidrato según un modo similar al de la Prep. 57.
EM: 104,3
Prep 62
A una solución agitada de diisopropilamina (8 ml) en THF (650 ml) se añadió n-butil-litio (238 ml; 2,64 M en hexano) a -60 ºC en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos con calentamiento hasta -10 ºC. La mezcla se enfrió hasta -60 ºC de nuevo y se añadió a la mezcla 4-bencilmorfolin-3-ona en THF (100 ml). Todo se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A una solución agitada de clorocarbonato de etilo (60 ml) en THF (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a -60 ºC se añadió la mezcla anterior a la misma temperatura y todo se agitó durante 30 minutos a -40 ºC. La mezcla se inactivó con el tampón a pH 7 y todo se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio un aceite residual, que se purificó en columna de gel de sílice con EtOAc:n-hexano = 1:4-1:3 para dar 4-bencil-3-oxomorfolina-2,2-dicarboxilato de dietilo (25,0 g).
ESI (M+Na)+:358,1
Prep 63
A una suspensión en agitación de hidruro de litio aluminio (8,49 g) en THF (500 ml) se añadió 4-bencil-3oxomorfolina-2,2-dicarboxilato de dietilo (25 g) en un baño enfriado co hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, todo se calentó hasta 65 ºC (temperatura interna) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Todo se enfrió en un baño enfriado con hielo y gota a gota se añadió agua (8,5 ml) a la mezcla. Todo se agitó durante 15 minutos. A la mezcla se añadió NaOH 4 N (8,5 ml) y todo se agitó durante 15 minutos. Después de nuevo se añadió a la mezcla agua (25,5 ml) y todo se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en éter diisopropílico y se trituró para dar el sólido blanco, que se recogió mediante filtración para dar (4-bencilmorfolina-2,2diil)dimetanol (10,3 g).
ESI (M+Na)+: 260,2
Prep 64
A una solución agitada de (4-bencilmorfolina-2,2-diil)dimetanol (10,3 g) en DMF (103 ml) se añadió NaH (3,82g, 60 % suspensión oleosa) en un baño enfriado con hielo. La mezcla se dejó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Todo se enfrió hasta 10 ºC (temperatura interna) de nuevo en un baño enfriado con hielo y gota a gota se añadió Mel (6,09 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 45 minutos y se inactivó con tampón a pH 7. Todo se extrajo con EtOAc y el extracto se lavó con HCI 1N (100 ml). La capa acuosa se basificó con NaHCO3, acuoso y todo se extrajo con EtOAcEl extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración a presión reducida dio un aceite residual (10,1 g), que se purificó en cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:n-hexano = 20:1 - 4:1 para dar 4-bencil-2,2-bis(metoximetil)morfolina (6,88 g).
EM: 266,4
Prep 65
A una solución de 4-bencil-2,2-bis(metoximetil)morfolina (6 g) y HCl conc. (2,41 ml) en MeOH (60 ml) se añadió hidróxido de paladio al 20 % sobre carbón (1,2 g) y todo se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en hidrógeno (2,0 atm.). El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, para dar 2,2bis(metoximetil)morfolina clorhidrato (3,6 g). La sal de HCl obtenida se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución de NaOH 1N. La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar la forma libre, que se usó para la reacción siguiente.
EM: 176,2
Prep 66
A una solución de 4-(2-hidroxietil)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en DMF (5 ml) se añadió NaH (60 % suspensión en aceite 185 mg) y MeI (600 Il) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío para dar 4-(2-metoxietil)-4-(metoximetil)piperidina-1carboxilato de terc-butilo (460 mg) como un polvo blanco. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
ESI (M+Na)+: 310,3, Prep 67 A una solución de 4-(2-metoxietil)-4-(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg) en EtOAc (7 ml) se
añadió NaH 1N (7 ml) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 4-(2-metoxietil)-4-(metoximetil)piperidina clorhidrato (260 mg) como un polvo blanco. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN: 1,50 - 1,74 (4H, m), 2,49 (4H, 5th, J= 1,8 Hz), 2,90-3,07 (3H, m), 3,20 (2H, s), 3,21 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,34 (2H, t, J= 6,8 Hz), 8,73 (1 H, a s). EM: 188,4, Prep 68 Se preparó 4-metoxi-4-(3-metoxipropil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (según un modo similar al de la Prep.
66.
RMN: 1,32 -1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,47 -1,64 (2H, m), 1,69 -1,77 (2H, m), 2,98 -3,11 (2H, m), 3,14 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,38 (2H, t, J= 6,0 Hz), 3,68 -3,85 (2H, m). ESI(M+Na)+: 310,3, Prep 69 Se preparó 4-metoxi-4-(3-metoxipropil)piperidina clorhidrato según un modo similar al de la Prep. 67.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,37 -1,51 (2H, m), 1,53 -1,68 (2H, m), 1,78 -1,89 (2H, m), 2,78 -2,93 (2H, m), 2,98 - 3,11 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,31 (2H, t, J= 5,5 Hz), 8,90 (2H, a-s). EM: 188,4,
Prep 70 A una solución de 4-etil-piperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butilo (2,57 g) en THF (26 ml) se añadió una solución de 0,5M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (24,0) a -70 ºC. Tras 15 minutos se añadió clorometilmetiléter (1,2 ml) y se agitó a 0 ºC durante 2 horas.
Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice para dar 4-etiI-4(metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato (2,05 g) como un aceite.
RMN: 1,27 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,46 (9H, s),2,04 -2,13 (2H, m), 2,88 -3,03 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,79 3,91 (2H, m), 4,20 (2H, c, J= 7,2 Hz). ESI (M+Na)+: 324,2,
Prep 71 A una solución de 4-etiI-4-(metoximetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butilo (21 ml) en tolueno (21 ml) se añadió una solución 0,99M de hidruro de diisobutilaluminio (16,5 ml) a 0 ºC. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice para dar 4-(hidroximetil)-4(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,95 g) como un aceite.
RMN: 1,26 -1,57 (4H, m), 1,45 (9H, s), 2,20 -2,90 (1 H, a), 3,27 -3,36 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,40 -3,55 (2H, m), 3,61 (2H, s). ESI (M+Na)+: 282,3, Prep 72 Se preparó 4,4-bis(metoximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 66.
RMN: 1,42 -1,49 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,26 (4H, s), 3,33 (6H, s), 3,35 -3,41 (4H, m). ESI(M+Na)+: 296,4, Prep 73 Se preparó 4,4-bis(metoximetil)piperidina clorhidrato según un modo similar al de la Prep. 67. RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 1,59 (4H, t, J= 6,0 Hz), 2,95 -3,06 (4H, m), 3,22 (4H, s), 3,26 (6H, s), 8,87 (2H, a-s). EM: 174,4, Prep 74 A una solución de [(2R)-2,3-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (1,05 g) en CH2CI2 (21 ml) y se añadió N,N,N',N'
tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (4,12 g) y tamices moleculares 3A (2,89 g). A lo anterior se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,84 g) en porciones con enfriamiento con hielo. Y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A lo anterior se añadió NaHCO3 acuoso saturado y los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con hidrogenosulfato de potasio al 10 % dos veces, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo bruto que contenía [(2R)-2,3-dimetoxipropil]carbamato de terc-butilo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN: 1,45 (9H, s), 3,15 -3,48 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,70 -5,00 (1 H, a). Prep 75 Se preparó [(2R)-2,3-dimetoxipropil]metilcarbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 66. RMN: 1,46 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,22 -3,61 (5H, m), 3,37 (3H, s), 3,48 (3H, s). Prep 76
Se preparó (2S)-2,3-dimetoxi-N-metilpropan-1-amina clorhidrato según un modo similar al de la Prep. 67.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 2,52 (3H, s), 2,87 -3,08 (2H, m), 3,28 (3H, s); 3,36 (3H, s), 3,42 (2H, dd, J= 10,6,4,4 Hz), 3,47 (2H, dd, J= 10,6,4,6 Hz), 3,68 -3,74 (1H, m), 8,69 (1H, a-s), 9,19 (1H, a-s). EM: 134,4, Prep 77 Se preparó [(2S)-2,3-dimetoxipropil]carbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 74. RMN: 1,45 (9H, s), 3,15 -3,48 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,70 -5,00 (1 H, a). Prep 78 Se preparó [(2S)-2,3-dimetoxipropil]metilcarbamato de terc-butilo según un modo similar al de la Prep. 66. RMN: 1,46 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,22 -3,61 (5H, m), 3,37 (3H, s), 3,48 (3H, s). Prep 79
Se preparó (2S)-2,3-dimetoxi-N-metilpropan-1-amina clorhidrato según un modo similar al de la Prep. 67.
RMN de 1H (DMSO-d6, 8): 2,52 (3H, s), 2,87 -3,08 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,36 (3H, s); 3,42 (2H, dd, J = 10,6,4,4 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 10,6,4,6 Hz), 3,68 -3,74 (1H, m), 8,70 (1H, br-s), 9,20 (1H, a-s). EM: 134,4, Prep 80 A una solución del compuesto (A) (12,4g) en THF (60 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato
(10,5 g), y la mezcla se agitó a 55 ºC durante 22 horas. A la mezcla se añadió NaOH 1N y se neutralizó en enfriamiento con baño de hielo y se añadió Boc2O (10,8 g). El valor de pH de la mezcla se ajustó a 8 con NaOH 1N en enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante
se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (acetona: n-hexano = 50 : 50) para dar el compuesto objeto (7,7 g) como polvo amorfo.
EM: 1334,59,
Prep 81
A la solución del compuesto objeto de la Prep. 80 (7,7 g) en MeOH (110 ml) se añadió NaOH 1N (57 ml) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la solución se acidificó con HCI 1 N hasta un pH= 6,8 y se concentró al vacío para eliminar el MeOH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el compuesto objeto (6,4 g) como polvo amorfo. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 1352,74,
Prep 82
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 81 (6,4g) en CH2CI2 (120 ml) se añadió L-treonina metiléster clorhidrato (1,5 g), HOAt (1,5 g) y WSC(1,7 ml) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (acetona: CH2CI2 = 50 : 50) para dar el compuesto objeto (6,5 g) como polvo amorfo.
EM: 1467,63,
Prep 83
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 82 (6,5 g) en CH2CI2 (120 ml) se añadió colidina (6 ml) y cloruro de acetilo (1,6 ml) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con HCI 0,5 N y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (MeOH:CH2CI2= 4 :96) para dar el compuesto objeto (5,6 g) como un polvo amorfo.
EM: 1509,71.
Prep 84
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 83 (5,5 g) en CH2CI2 (60 ml) se añadió ácido trifluoroacético (14 ml) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó durante 2,5 horas en enfriamiento con baño de hielo. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa de carbonato potásico en enfriamiento con baño de hielo y se concentró al vacío. A la solución residual se añadió NaHCO3 acuoso saturado para ajustar a pH = 8 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (5,6 g) como sólido. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 1409,64.
Prep 85
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 84 (5,5 g) en EtOAc (70 ml) se añadió una solución de isotiocianatobenceno (940 Il) y DIPEA (2,0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, a la solución se añadió N,N-dimetilaminopropilamina (1,24 ml). La solución se agitó durante 0,5 horas. Se lavó con solución de NaHCO3 acuoso 0,5N y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener el compuesto objeto (5,5 g) como un sólido. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 1544,95,
Prep 86
El compuesto objeto de la Prep. 85 (2,8 g) se disolvió en MeCN (30 ml) se añadió HCI 1N (18 ml) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar a 30 ºC durante 2 horas, la solución se neutralizó con NaOH 1 N (19 ml), se concentró al vacío para eliminar el MeCN y se extrajo con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante n columna en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 = 10 : 90) para dar el compuesto objeto (2,1 g) como polvo amorfo.
EM: 1308,42. Prep 87 El compuesto objeto se preparó de un modo similar al de la Prep. 85. 1443,62. Prep 88 El compuesto objeto se preparó de un modo similar al de la Prep. 86. 1237,58. Prep 89 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 88 (670 mg) en CH2CI2 (15 ml) se añadió ácido 2R)-2-{[(9H-fluoren
9-ilmetoxi)carbonil](metil)amino}propanoico (265 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (221 mg) y WSC (194 Il) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó durante 4 horas a 5 ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCI 1 N, una solución NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (acetona: hexano = 45 : 55) para dar el compuesto objeto (574 mg) como polvo amorfo.
EM: 1544,57. Prep 90 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 89 (574 mg) en dioxano (6 ml) se añadió hidróxido de litio 1N (1,5
ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido cítrico al 5 % acuoso para ajustar a pH = 5 y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (200 mg) como sólido. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 1266,60. Prep 91 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 90 (178 mg) en CH2CI2 (141 ml) se añadió 1-hidroxi-7-aza
benzotriazol (23 mg) y WSC (27 Il) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con HCI 0,5 N, una solución NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (acetona: CH2CI2 = 50 : 50) para dar el compuesto objeto (102 mg) como polvo amorfo.
EM: 1248,59. Tiempo de retención: 5,4 minutos (columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60 % de MeCN/H2O; caudal: 1,0
ml/minuto) Prep 92 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 91 (102 mg) en CH2CI2 (5 ml) se añadió cloroformiato de 4
nitrofenilo (131 mg) y N-metilmorfolina (72 Il) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1N agua y una solución acuosa de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (acetona: CH2CI2 = 50 : 50) para dar el compuesto objeto (97 mg) como polvo amorfo.
EM: 1413,34. Prep 93 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 28. EM: 1246,99 Prep 94 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 28.
EM: 1277,01 Prep 95 El compuesto objeto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, se preparó según un modo similar al
de la Prep.119. EM: 1490,48 Prep 96 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 121. Se determinó que la configuración en la posición 3 de este compuesto era (R) en comparación con los espectros de
HPLC de la muestra auténtica cuya configuración en la posición 3 se confirmó que era ®, sintetizada mediante un procedimiento de síntesis alternativo como se describe más adelante (Prep. 154). RMN: 0,70 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 -0,92 (9H, m), 0,92 -1,08 (8H, m), 1,12 (6H, de tipo t, J= 6,6 Hz), 1,20 -1,48 (10H, m), 1,48 -1,65 (3H, m), 1,66 (3H, d, J= 5,2 Hz), 1,67 -2,40 (23H, m),
2,43 (1 H, d, J= 4,9 Hz), 2,91 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,35 -3,45 (2H, m), 3,45 -3,55 (2H, m), 3,73 (1 H, m), 4,05 -4,40 (2H, m), 4,52 (1 H, de tipo t, J= 7,0 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J= 7,0 Hz), 4,70 -4,90 (2H, m), 4,90 -5,02 (2H, m), 5,02 -5,12 (3H, m), 5,12 -5,58 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,03 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
EM: 1262,30 Tiempo de retención: 5,9 minutos (pureza 94 %; columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60 % MeCN/H2O caudal: 1,0 ml/minuto) Prep 97 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 2. EM: 1427,37 Prep 98 A una solución de 1N,N-diisopropilamina (0,96 ml) en THF (15 ml) se añadió, gota a gota, n-butil-litio 1,5 M en
hexano (4,6 ml) a -20 ºC y la mezcla se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura. Después de enfriar hasta 78 ºC, gota a gota se añadió a la mezcla una solución del compuesto de partida (1,0 g) en THF (10 ml) y todo se agitó durante 15 minutos. A la solución amarilla resultante se añadieron porciones de yoduro de alilo (0,63 ml) a la misma temperatura y la mezcla se calentó gradualmente hasta 5 ºC. Después de agitar a 5 ºC durante 5 minutos, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano/acetona = 7/3), para dar 0,52 g del intermedio objetivo como una mezcla del compuesto de partida. Este producto bruto se disolvió en MeOH (15 ml) y se trató con una solución de HCI 1 N acuosa (7 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/acetona = 1/1) para dar 116 mg del compuesto objeto. EM: 1274,32 Tiempo de retención: 6,2 minutos
(pureza: 95 %; columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100 mm x 4,6 mm ID, eluyente: 60 % MeCN/H2O, caudal: 1,0 ml/minuto) Prep 99 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 2. EM: 1439,91 Prep 100 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89. EM: 1498,9 Prep 101 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 90. EM: 1342,7 Prep 102 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 91. EM: 1324,7 Prep 103 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 92. EM: 1489,8 Prep 104 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89. EM: 1466,9 Prep 105 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 90. EM: 1310,7 Prep 106 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 91. EM: 1292,7 Prep 107 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 92. EM: 1457,8 Prep 108 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 119 (500 mg) en piridina (10 ml) se añadió, gota a gota, anhídrido
acético (158 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano:acetona = 7/3), para dar 116 mg del compuesto objeto. EM: 1535,01 Prep 109 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 121. EM: 1306,79 Prep 110 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 2. EM: 1471,84 Prep 111 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 119 (se usó yodoetano en lugar de
paraformaldehído). EM: 1519,70 Prep 112 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 121. EM: 1291,74 Prep 113 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 2. EM: 1456,64 Prep 114 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 30. EM: 1401,46 Prep 115 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 36. EM: 1272,45 Prep 116 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 115 en THF (15 ml) se añadió agua (0,2 ml) y PPh3 (326 mg) y la
mezcla se calentó a 70 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se concentró y se coevaporó con tolueno. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 1 % a 4/1) para dar 461 mg del compuesto objeto. EM: 1247,84
Prep 117 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 116 (46 mg) en EtOH (10 ml) se añadió acetaldehído (0,1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Tras concentrar a un volumen de 1/10 al vacío, la mezcla se diluyó con EtOH (5 ml). A la mezcla se añadió borohidruro sódico (10 mg) en porciones y todo se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2 seis veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró para dar 33 mg del compuesto objeto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 1275,83
Prep 118
A una solución del compuesto (A) (10,0 g) en 1H-imidazol (5,5 g) en OMF (100 ml) se añadió tercbutilclorodimetilsilano (9,8 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 21 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetona (100:0 -50:50). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío, para dar el compuesto objeto (11,5 g) como un amorfo incoloro.
Prep 119
A una solución de 1N,N-diisopropilamina (4,8 ml) en THF (100 ml) se añadió, gota a gota, n-butil-litio 1,5 M en hexano (4,8 ml) a -20 ºC y la mezcla se agitó durante 5 minutos a la misma temperatura. Después de enfriar hasta 78 ºC, gota a gota se añadió a la mezcla una solución del compuesto objeto de la Prep. 118 (5,0 g) en THF (20 ml) durante 10 minutos y todo se agitó durante 15 minutos. A la solución amarilla resultante se añadió paraformaldehído (616 mg) en porciones a la misma temperatura y la mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de
sílice (hexano/acetona = 7/3), para dar 2,20 g del compuesto objeto como una mezcla del correspondiente compuesto bishidroximetilado, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM: 1492,39
Tiempo de retención: 6,8 minutos
(pureza: 60 %; columna de HPLC: YMC-C8 AS-202, 150mm x 4,6 mm 10, eluyente: 100 % de MeCN, caudal: 1,0 ml/minuto)
Prep 120
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 119 (101,7 g) en CH2CI2 (2,03 1) se añadió N,N,N',N'tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (87,6 g) y tamices moleculares 3A (55 g). A lo anterior se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (50,4 g) en porciones con enfriamiento con baño de hielo. Y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez filtrados los materiales insolubles, al filtrado se añadió una solución de NaHCO3 acuoso saturado y el CH2CI2 se eliminó mediante evaporación. El residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5 % (2 veces), una solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = CH2CI2 solo hasta 70:30), para dar el compuesto objeto (51,8 g) como polvo blanco.
EM: 1507,00
Prep 121
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 120 (5,9 g) en MeOH (59 ml) se añadió HCI 1 N (29,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la eliminación de metanol al vacío, el residuo se extrajo mediante CH2CI2. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = CH2CI2 solo hasta 50:50), para dar el compuesto objeto (3,5 g) como polvo blanco.
Se determinó que la configuración en la posición 3 de este compuesto era (R) en comparación con los espectros de HPLC de la muestra auténtica cuya configuración en la posición 3 se confirmó que era ®, sintetizada mediante un procedimiento de síntesis alternativo como se describe más adelante (Prep. 158).
RMN: 0,70 (3H, d, J= 6,7 Hz), 0,75 (1 H, t, J= 5,6 Hz), 0,81 (6H, d, J= 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,90 (3H, d, J= 7,0 Hz), 0,93 (3H, d, J= 6,2 Hz), 0,94 (3H, d,. J= 6,4 Hz), 0,97-1,03 (9H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,26 (3H, s), 1,30-1,36 (5H, m), 1,52-1,65 (2H, m), 1,66 (3H, d, J= 5,5 Hz), 1,702,15 (4H, m), 2,15-2,22 (6H, m), 2,44 (1H, d, J= 4,8 Hz), 2,63 (2H, s), 2,91 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (6H, s), 3,44-3,51 (1 H, m), 3,55 (1 H, dd, J= 6,4,9,8 Hz), 3,59-3,63 (1 H, m), 3,75 (2H, s), 4,17-4,31 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J= 7,0,9,0 Hz), 4,70 (tH, 6,9),4,75-4,89 (2H, m), 4,91-5,03 (3H, m), 5,08 (1H, dd, J= 5,0, 10,1 Hz), 5,15 (1 H, dd, J= 4,2, 11,8 Hz), 5,27-5,56 (4H, m), 5,65 (1 H, d, J= 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J= 7,7 Hz), 6,86 (1 H, d, J= 7,7 Hz), 7,00 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,67 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 8,92 (1 H, d, J= 9,4 Hz).
EM: 1278,63
Tiempo de retención: 5,0 minutos
(columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100 mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60 % MeCN/H2O, caudal: 1,0 ml/minuto) Prep 122 A una solución agitada del compuesto objeto de la Prep. 119 (13,5 g) en MeCN (270 ml) se añadió anhídrido DMAP
(9,94 g) y clorotiocarbonato de O-(4-fluorofenilo) (7,76 g) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y HCI 1 N, una solución de N4HCO3 acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO4 La concentración a presión reducida dio un residuo que se purificó con cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetona/CH2Cl2= 0/100 - 50/50, para dar el compuesto objeto (6,04 g).
EM: 1647,16 Prep 123 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 92. EM: 1413,34, Prep 124 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 92. EM: 1443,87, Prep 125 A una solución del compuesto (A) (20 g) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico
(7,7 g), y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 14 horas. A la mezcla se añadió NaOH 1N y se neutralizó en enfriamiento con baño de hielo y se añadió bicarbonato de di-terc-butilo (8,8 g). El valor de pH de la mezcla se ajustó a 8 con NaOH 1N en enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato sódico acuoso saturado, HCl 0,1N y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (12,2 g) como una espuma marrón. El producto bruto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EM: 1334,7 Prep 126 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 125 (5,1 g) en MeOH (50 ml) se añadió metóxido sódico (1,24 g) en
MeOH (50 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas. A la mezcla se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío para dar una espuma marrón. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: acetona = 60 : 40) para dar el compuesto objeto (5,23 g).
EM: 1366,7 Prep 127 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 126 (6,3 g) en CH2CI2 (64 ml) se añadió 2,4,6-trimetilpiridina (1,24
g) y cloruro de acetilo (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso al 10 % y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (6,28 g).
EM: 1408,70 Prep 128 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 127 (6,28 g) se disolvió en ácido trifluoroacético al 10 % en CH2CI2
(63 ml) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, a la solución de reacción se añadió una solución de NaHCO3 1M acuosa para un pH 8.La mezcla de reacción se extrajo con
CHCI3 y la capa orgánica se lavó con una solución NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el compuesto objeto (5,65 g).
EM: 1308,69
Prep 129
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 128 (3 g) en MeCN (45 ml) se añadió isotiocianatobenceno (0,41 ml) a temperatura ambiente y el valor del pH de la mezcla se añadió a 7,5 con DIPEA (0,12 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución resultante se añadió N,Ndimetilpropanodiamina (0,19 ml) y se agitó durante 5 minutos, después se añadió HCI 1N (45 ml) y la mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla resultante se neutralizó con una solución de carbonato potásico (3,8 g in H2O 100 ml) y se concentró al vacío. El valor de pH se la solución residual se ajustó a 8 con una solución de NaHCO3 acuoso saturado y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (1,82 g).
EM: 1207,58
Prep 130
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 129 (1,58 g) en MeCN (23 ml) se añadió isotiocianatobenceno (0,23 ml) a temperatura ambiente y el valor del pH de la mezcla se añadió a 7,5 con diisopropiletilamina (0,068 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución resultante se añadió N,Ndimetilpropanodiamina (0,33 ml) y se agitó durante 5 minutos, después se añadió HCI 1N (23 ml) y la mezcla se agitó a 30°C durante 2 horas. La mezcla resultante se neutralizó con una solución de carbonato potásico (3,8 g in H2O 100 ml) y se concentró al vacío. El valor del pH de la solución residual se ajustó a 8 con una solución de NaHCO3 acuoso saturado y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío, para dar el compuesto objeto (1,1 g) como una espuma amarilla.
EM: 1136,5
Prep 131
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 130 (390 mg) se añadió N-(terc-butoxicarbonil)-N-etil-D-alanina (149 mg), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (262 mg) y diisopropiletilamina (358 Il) en enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 10 %, una solución de . NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en ácido trifluoroacético al 10 % en in CH2CI2 (5,7 ml) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, a la solución de reacción se añadió una solución de NaHCO3 1M acuoso para un pH 8.La mezcla de reacción se extrajo con CHCI3 (50 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el compuesto objeto (0,38 g).
EM: 1235,6
Prep 132
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 131 (106 mg) se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (23 mg), N(terc-butoxicarbonil)-L-treonil-N-etil-D-alanina (37,6mg) y hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametil-uronio (65 mg) y diisopropiletilamina (276 Il) en enfriamiento con baño de hielo. La mezcla se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 10 %, una solución de . NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (CHCI3: MeOH = 90: 10) para dar el compuesto objeto (0,13 g).
EM: 1436,86
Prep 133
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 132 (130 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético al 10 % en CH2CI2 (2,6 ml) en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, a la solución de reacción se añadió una solución de NaHCO3 1M acuoso para un pH 8.La mezcla de reacción se extrajo con CHCI3 (50 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo resultante en THF (1,5 ml) se añadió NaOH 1N (0,015 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido cítrico al 10 % acuoso para ajustar a pH = 4 y la solución se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con Et2O para dar el compuesto objeto (0,1 g).
EM: 1280,7 Prep 134 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 133 (100 mg) en CH2CI2 (80 ml) se añadió 1-hidroxi-7-aza
benzotriazol (21 mg) y WSC (30 mg) en enfriamiento con baño de hielo y la mezcla se agitó a 5 ºC durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, una solución de ácido cítrico acuoso al 10 %, una solución de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (CHCI3: MeOH = 95: 5) para dar el compuesto objeto (46 mg).
EM: 1262,66 Prep 135 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 134 (46 mg) en CH2CI2 (1 ml) se añadió cloroformiato de 4
nitrofenilo (14 mg) y N-metilmorfolina (9 Il). Después de la mezcla se agitó durante la noche. Una vez consumido el compuesto de partida, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N acuoso y una solución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano/EtOAc = 1/4 y después CH2CI2/MeOH = 9/1) para dar el compuesto objeto (50 mg).
EM: 1427,2 Prep 136 El compuesto objeto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, se preparó según un modo similar al
de la Prep.92, después el ejemplo 74 de forma continua. Prep 137 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 81. EM: 1478,51, Prep 138 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 82. EM: 1593,65, Prep 139 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 84 y después la Prep. 85 de forma continua. EM: 1629,09, Prep 140 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 86 y después la Prep. 85 de forma continua. EM: 1528,13, Prep 141 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 86. EM: 1322,04 Prep 142 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89.
EM: 1628,88, Prep 143 El compuesto objeto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, se preparó según un modo similar al
de la Prep.90 (se usó NaOH en lugar de hidróxido de litio). Prep 144 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89. ESI EM (M+2H+)/2: 822,10 Prep 145 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 90 (se usó NaOH en lugar de hidróxido de
litio). EM: 1407,02, Prep 146 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 118 (5,0 g) y Mel (426 Il) en DMF (100 ml) se añadió NaH (273 mg)
en enfriamiento con baño de hielo. Después de agitar durante 3 horas en enfriamiento con baño de hielo, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó sucesivamente con salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con una mezcla de hexano y acetona (1 00:0 - 50:50). Las fracciones eluidas que contienen el producto deseado se recogieron y se evaporaron al vacío, para dar el compuesto objeto (4,23g) como un amorfo incoloro.
EM: 1477,09 Prep 147 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 119. EM: 1507,10 Prep 148 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 120. EM: 1538,27 Prep 149 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 121. EM: 1292,99 Prep 150 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 92. EM: 1457,99 Prep 151 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89. EM: 1437,07 Prep 152 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 157.
EM: 1336,78 Prep 153 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 90. EM: 1280,82 Prep 154 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 91. EM: 1262,27 Tiempo de retención: 5,9 minutos (columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60 % MeCN/H2O, caudal: 1,0 ml/minuto) Prep 155 El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 89. EM: 1452,90 Prep 156 A una solución del compuesto objeto de la Prep. 155 (46 mg) en CH2CI2 (1,6 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,4
ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y el
pH se ajustó a un pH = 9 con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos
combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, para dar el compuesto objeto (31 mg).
EM: 1352,82
Prep 157
El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 90.
EM: 1296,29
Prep 158
El compuesto objeto se preparó según un modo similar al de la Prep. 91.
EM: 1278,29
Tiempo de retención: 5,0 minutos
(columna de HPLC: Shiseido UG120 C18,
100mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60 % MeCN/H2O,
caudal: 1,0 ml/minuto)
Ej. 1
A una solución del compuesto mayoritario objeto de la Prep. 2 (50 mg) en DMF (1 ml) se añadió morfolina (16 Il) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a purificación ODS para dar 35 mg del compuesto objeto. Ej. 12 A una solución del compuesto mayoritario objeto de la Prep. 2 (50 mg) en DMF (2 ml) se añadió N-etilmetilamina (15
Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso dos veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 95/5 a 90/10) para dar 46 mg del compuesto objeto.
Ej. 18
A una solución del compuesto mayoritario objeto de la Prep. 2 (50 mg) en DMF (0,4 ml) se añadió 5,6,7,8tetrahidroimizazo[1,2-a]pirazina diclorhidrato (21 mg) y DIPEA (31 Il), (1 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a purificación ODS para dar 33 mg del compuesto objeto.
Ej. 21
A una solución del compuesto objeto del Ej. 40 (su estructura está en la Tabla 3) (379 mg) en EtOAc se añadió, gota a gota, cloruro de hidrógeno 4N en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se basificó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a purificación ODS para dar 92 mg
del compuesto objeto.
Ej. 22
A una solución del compuesto objeto del Ej. 41 (73 mg) en DMF (3 ml) se añadió ácido (dimetilamino)acético (20 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (31 mg) y DIPEA (30 Il) en secuencia y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O tres veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 10010 a 95/5) para dar 57 mg del compuesto objeto.
Ej. 34
A una solución del compuesto objeto del Ej. 13 (su estructura está en la Tabla 1) (184 mg) en un disolvente mixto de CH2CI2 (8 ml) y MeOH (2 ml) se añadió una solución acuosa de formaldehído al 35 % (90 Il) y triacetoxiborohidruro sódico (85 mg) en secuencia y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se basificó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(CH2Cl2:MeOH = 100:0 a 90: 10) para dar 180 mg del compuesto objeto.
Ej. 43
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 28 (38 mg) y morfolina (10 Il) en CH2CI2 se añadió triacetoxiborohidruro sódico (30 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a purificación ODS para dar 20 mg
del compuesto objeto.
Ej. 44
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 32 (90 mg) en EtOH (1,8 ml) se trató con HCI 1N (600 Il) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano = 1:9 a 1:1), para dar 55,8 mg del compuesto objeto.
Ej. 45
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 35 (125 mg) en EtOH (2,1 ml) se trató con HCI 6N (700 Il) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano= 1:9 a 1:1), para dar 107 mg del compuesto objeto.
Ej. 46
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 38 (57 mg) en MeOH (2,1 ml) se trató con HCI 6N (0,7 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución de borohidruro sódico (18 mg) en EtOH (1,2 ml) a 0 ºC. A la mezcla se añadió TEA (200 Il) y la solución se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 (0,2 % TEA) = 0:1 00 a 1:9), para dar 46 mg del compuesto objeto.
Ej. 47
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 33 (64 mg) en EtOH (1,8 ml) se trató con HCI 1N (600 Il) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de tratar con TEA (100 Il), se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN:agua= 40:60 a 25:75) para dar 44,5 mg del compuesto objeto.
Ej. 48
La mezcla del compuesto objeto de la Prep. 30 (69,4 mg) en DMF (1,0 ml) se trató con 1,2,3-tiadiazol-5-tiolato (27 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de tratar con ácido acético (10 Il), se concentró la mezcla. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CapcellPak UG; MeCN/agua= 2/8 a 7/3) para dar 53,7 mg del compuesto objeto.
Ej. 49
La mezcla del compuesto minoritario objeto de la Prep. 30 (694 mg) en DMF (10 ml) se trató con ácido tiobenzoico (207 mg) y carbonato potásico (207 mg) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de tratar con ácido acético (70 Il), se concentró la mezcla. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano=
1:9 a 45:55), para dar 607 mg del compuesto objeto.
Ej. 50
La mezcla del compuesto objeto del Ej. 49 (68 mg) en EtOH (1,3 ml) se trató con etóxido sódico 2,6 M en EtOH (29 Il) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se añadió bromuro de bencilo (18 Il). Después agitar durante 1 hora se trató la mezcla con ácido acético (10 Il). La mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetona:n-hexano= 1:9 a 45:55), para dar 59,8 mg del compuesto objeto.
Ej. 51
A la mezcla del compuesto objeto de la Prep. 34 (64 mg) en CH2CI2 (0,5 ml) se añadió dimetilaminopiridina 1,0 M/CH2CI2 (100 Il) y 4-cloroformiato de nitrofenilo 1,0M en CH2CI2 (100 Il) a 0°C. Después de agitar a 0° C durante 30 minutos, la mezcla se trató con morfolina (44 Il) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añadió ácido acético (30 Il) y se concentró la solución. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CapcellPak UG; MeCN/agua= 2/8 a 7/3) para dar 36,3 mg del compuesto objeto.
Ej. 54
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 39 (37 mg), ácido 4-metoxibenzoico (23 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (24 mg) en N-metilpirrolidinona (0,6 ml) se añadió DIPEA (21 Il) y etil WSC clorhidrato (29 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2CI2 (0,2 % TEA) = 2:98 a 8:92), para dar 36 mg del compuesto objeto.
Ej. 64
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 22 (200 mg) en MeCN (5 ml) se añadió (trimetilsilil)diazometano (2,0M en hexano; 0,2 ml) y una solución de ácido tetrafluorobórico acuoso al 42 % (22 Il) en secuencia a 0 º C. Se añadieron seis porciones más de (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano; 0,2 ml) y solución de ácido tetrafluorobórico acuoso al 42 % (22 Il) a intervalos de 20 minutos a la misma temperatura. Después de agitar durante 6 horas, la reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua tres veces, se secó con MgSO4 y se concentró. A una suspensión del residuo en MeOH se añadió una solución de NaOH 1N acuosa (5 ml) Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El
residuo se sometió a purificación ODS para dar 22 mg del compuesto objeto.
Ej. 66
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 27 (42 mg) en DMF (3 ml) se añadió morfolina (13 Il) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 6 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua dos veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 2:3 a 0:100), para dar 23 mg del compuesto objeto.
Ej. 67
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 41 (50 mg) en DMSO (2 ml) se añadió el compuesto objeto de la Prep. 65 (23 mg) y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 12 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua dos veces, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (YMC Pack pro C8; MeCN:agua = 75:25) para dar 40 mg del compuesto objeto.
Ej. 74
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 92 (20 mg) en THF (0,5 ml) se añadió (2-metoxietil)metilamina (5 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con una solución de de carbonato potásico acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró.El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (CH2Cl2:acetona =
75:25 a 60:40), para dar el compuesto objeto (18 mg) como polvo blanco.
Ej. 80
A una solución del compuesto objeto del Ej. 78 (32 mg) en MeOH (5 ml) se añadió metóxido sódico (2 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron, para dar el compuesto objeto (27
mg).
Ej. 82
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 124 (30 mg) en DMF (1 ml) se añadió morfolina (20 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna ODS para dar 18 mg del compuesto objeto.
Ej. 98
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 92 (42 mg) en DMF (1,0 ml) se añadió (3R, 5S)-3,5-dimetilmorfolina clorhidrato (90 mg), DIPEA (160 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivó con una solución de de carbonato potásico acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró.El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 75:25 a 60:40), para dar el compuesto objeto (7 mg) como polvo blanco.
Ej. 102
Una solución del compuesto objeto del Ej. 76 (15 mg) en MeOH (1 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (50 % húmedo: 5 mg) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (10 mg), en forma de un polvo blanco.
Ej. 204
Una solución de 1,1,1 ,3,3,3-hexametil-2-(trimetilsilil)trisilano (755 mg) in tolueno (20 ml) se calentó hasta 120 ºC y la mezcla del compuesto objeto de la Prep. 122 (1,0 g) y a,a'-azobisisobutironitrilo (99,7 mg) en tolueno (10 ml) se añadió gota a gota con agitación. La totalidad se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió con HCI 1 N (4,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La totalidad se basificó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con CH2CI2 (tres veces)Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna en gel de sílice con acetona:CH2Cl2 = 0:100 a 50:50 para dar el compuesto objeto (360 mg).
Se determinó que la configuración en la posición 3 de este compuesto era (R) en comparación con los espectros de HPLC de la muestra auténtica cuya configuración en la posición 3 se confirmó que era ®, sintetizada mediante un procedimiento de síntesis alternativo como se ha descrito con anterioridad (Prep. 91).
Ej. 205
A una solución del compuesto objeto del Ej. 204 (150 mg), tamices moleculares 3A (polvo 0,3 g) y N,N,N',N'tetrametilnaftaleno-1 ,8-diamina (103 mg) en CH2CI2 (10 ml) se añadió en porciones tetrafluroborato de trimetiloxonio (35 mg) a 0 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con una solución de HCl 1N acuosa, se secó sobre MgSO4 y se concentró.El residuo se sometió a purificación ODS para dar 32 mg del compuesto objeto mayoritario (Ej. 205-A) y 7 mg del compuesto objeto minoritario (Ej. 250-B).
Ej. 207
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 117 (46 mg) en un disolvente mixto de THF (5 ml) y una solución de NaHCO3 acuoso saturado (1 ml) se añadió lentamente clorocarbonato de isopropilo (15 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a purificación
ODS para dar 18 mg del compuesto objeto.
Ej. 210
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 117 (50 mg) en CH2CI2 se añadió DIPEA (100 Il) y cloruro de dimetilcarbámico (50 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se
purificó mediante ODS para dar 18 mg del compuesto objeto.
Ej. 233
A una solución del compuesto objeto de la Prep. 135 (50 mg) en DMF (1 ml) se añadió morfolina (30 Il) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con una solución de de carbonato potásico acuoso y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2Cl2:acetona = 75:25 a 60:40), para dar el compuesto objeto (13 mg) como polvo blanco.
Ej. 238
Una solución del compuesto objeto del Ej. 21 (su estructura está en la Tabla 2) (111 mg) en MeOH se hidrogenó sobre Pd/C al 20 % (50 % húmedo: 20 mg) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH = 97:0 a 90: 10) para dar 108 mg del compuesto objeto.
Ej. 259
Una solución del compuesto objeto del Ej. 227 (38 mg) en MeOH se hidrogenó sobre Pd/C al 10 % (50 % húmedo: 20 mg) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en CH2CI2, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 35 mg del compuesto objeto.
La estructura, los datos [datos físicos; EM: ESI(M+H)+ a menos que se indique lo contrario, RMN: El pico 8 (ppm) de los datos de RMN de 1H (cloroformo-d como disolvente para medición a menos que se indique lo contrario usando (CH3)4Si como referencia interna)] y el Syn [Procedimiento para la producción (el número indica el número de Ejemplo correspondiente a la producción)] para los compuestos de Ejemplo se muestran en las Tablas siguientes. Y la estructura para los compuestos de las Preparaciones 2, 21-41 y 80~158 también se muestran en las Tablas siguientes.
Tabla 1
Ej.
Syn E
1
- 4-Mor
2
1 (Me)2N-(CH2)2-NH
3
1 4-Mor-(CH2)2-NH
4
1 4-Mor-(CH2)2-N(Me)
5
1 (4-Py) –CH2-NH-
6
1 [4-(2-Py)-1-Pipa]-
7
1 MeO-(CH2)2-N (Me)-
8
1 (4-Me-1-Pipa)
9
12 CF3-CH2-NH-
10
12 [MeO-(CH2)2]2N-
11
12 [(2R,6S)-2,6-(Me)2-4-Mor]-
12
- Et-N(Me)-
13
1 [(Et)2N-(CH2)2)2N
14
1 {4-[Et-S(O)2]-1-Pipa}
15
1 {4-[(4-Mor)-C(0 )- CH2]-1-Pipa}-
16
1
17
1 (2-Py)-(CH2)2-N(Me)
18
-
19
18
20
12 (4-Boc-1-Pipa)-
21
- 1-Pipa
22
- {4-[(Me)2N-CH2-C(O)]-1-Pipa}
23
1
24
18 [(3S,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]-
25
18 [(3R,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]-
26
12
27
12
28
18 [3,3-(Me)2-4-Mor]-
29
1
30
18 [(3R,5R)-3,5-(Me)2-4-Mor]-
31
1
32
18 [(2R,6R)-2,4,6-(Me)3-1-Pipa]
33
12 [(3R,5S)-3,5-(Me)2-1-Pipa]
34
- [(3R,5S)-3,4,5-(Me)3-1-Pipa]
35
18 [(2R,6S)-2,4,6-(Me)3-1-Pipa]
36
1
37
1 -(4-Py)-N(Me)
38
1 (2-Py)-N(Me)
39
1 -(3-Py)-N(Me)
40
1 (1-Me-4-Pyr)-CH2- N(Me)-
41
1 Ph-N (Me)
42
1
Tabla 2 Tabla 3
Ej.
Syn A
43
- 4-Mor-
44
- Ph-S-
45
- {[2 ,4-(F)2]-Ph}-O-
46
- Bn-NH-
47
- Ph-S(O)2 -
48
-
49
- Ph-C(O)-S-
50
- Bn-S-
51
- Mor-C(O)-S-
52
51 (1-Me-4-Pipa)-C(O)-S-
53
51 MeO-(CH2)2N(Me)-C(0)-S-
54
- (4-MeO-Ph)-C(0)-NH-
55
54 (3-MeO-Ph)-C(0)-NH-
56
54 [4-(Me)2N-Ph]-C(0)-NH-
57
50 [4-(EthN-Ph]-C(0)-CH2-S-
58
50 (3-MeO-Ph)-CH2-S-
59
50 [4-(Ac-NH)-Ph]-CH2- S-
60
51 {4-[4-Mor-C(0)-CH2]-1-Pipa}-C(O)-S-
62
54 [4-(4-Mor)-Ph]-C(O)-NH-
63
43 (3-Py)-CH2-N(Me)-
64
- MeO-
65
1 4-Mor-C(O)-O-(CH2)2-O-
66
- 4-Mor-(CH2)2-O-
67
- [2,2-(MeO-CH2)2]-4-Mor-
68
67 [(2R)-2-(MeO-CH2)]-4-Mor-
69
67 1-Pip-
70
67 Bn-N (Me) -
71
67 MeO-(CH2)2-N(Me)-
72
67 [MeO-(CH2)2]2N-
Ej.
Syn E R
73
204 (4-Me-Pipa)- ''''Me
74
- MeO-(CH2)2-N(Me)- ''''Me
75
74 (4-Py)-N(Me)- ''''Me
76
74 4-Mor- ''''Me
77
98 (1-Me-4-Py) -N (Me)- ''''Me
78
82 (4-Me-1-Pipa)- ''''CH2OAc
79
82 4-Mor- ''''CH2OAc
80
- (4-Me-1-Pipa)- ''''CH2OH
81
80 4-Mor- ''''CH2OH
82
- 4-Mor- ''''CH2Me
83
82 (4-Me-1-Pipa)- ''''CH2Me
84
82 MeO-(CH2)2-N(Me)- ''''CH2Me
85
82 (Me)2N- ''''CH2Me
86
74 [(2R,6S)-2,6-(Me)2-4-Mor]- ''''Me
87
74 [MeO-(CH2)2]2N- ''''Me
88
98 4-Mor-(CH2)2-N(Me)- ''''Me
89
74 MeO-(CH2)2-Pipa ''''Me
90
82 4-Mor- ''''Et
91
82 (4-Me-1-Pipa)- ''''Et
92
82 MeO-(CH2)2-N (Me) - ''''Et
93
82 (Me)2N- ''''Et
94
82 4-Mor- ''''CH2CH=CH2
95
82 (4-Me-1-Pipa)- ''''CH2CH=CH2
96
98 [(3R,5S)-3,4,5-(Me)2-1-Pipa) ''''Me
97
98 [2R,6S)-2,4,6-(Me)3-1-Pipa]- ''''Me
98
- [(3R,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]- ''''Me
99
98 [(3R,5R)-3,5-(Me)2-4-Mor]- ''''Me
100
98 [(3S,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]- ''''Me
101
98 [(2R,6S)-2,4,6-(Me)3-1-Pipa]- ''''Me
103
74 mezcla de epímeros ''''Me
104
98 ''''Me
105
98 [4-nBu-4-MeO-1-Pip]- ''''Me
106
98 mezcla de epímeros ''''Me
107
98 (4-MeO-1-Pip)- ''''Me
108
98 {4-[MeO-(CH2)2-O-1-Pip}- ''''Me
109
98 ''''Me
110
98 {4-[MeO-(CH2)3]-4-MeO-1-Pip}- ''''Me
111
82 ''''Me
112
98 (4-MeO-4-Me-1-Pip)- ''''Me
113
233 (4-Me-1-Pipa)- ''''Bn
114
233 4-Mor
115
82 4-Mor ''''CH2OEt
116
82 MeO-CH2—N(Me)- ''''CH2OEt
117
98 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
118
74 ''''Me
119
98 ''''Me
120
98 {4-[MeO-(CH2)2]-4 - (MeO-(CH2)-1-Pip-} ''''Me
121
98 [4-(1-Me-1H-5-Pyr)-1-Pip] ''''Me
122
98 [3-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
123
98 [4,4-(MeO-CH2)2-1-Pip]- ''''Me
124
98 (4-EtO-4-Me-1-Pip)- ''''Me
125
98 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
126
98 ''''Me
127
98 ''''CH2OMe
128
98 [4-(1-Me-1 H-5-Pyr)-1-Pip] ''''CH2OMe
129
98 ''''CH2OMe
130
82 ''''Me
131
82 [4,4-(F)2-1-Pip]- ''''Me
132
98 (4-Et-4-MeO-1-Pip)- ''''Me
133
98 [(2S)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
134
98 ''''CH2OMe
135
98 ''''CH2OMe
136
98 [(3S,5S)-3,5-(Me)2-4-Mor]- ''''CH2OMe
137
98 [2,2-(Me)2-4-Mor]- ''''Me
138
98 [2,2-(MeO-CH2)2-4-Mor]- ''''Me
139
98 (4-CF3-1-Pip)- ''''Me
140
82 ''''CH2OMe
141
98 ''''Me
142
98 ''''Me
143
98 ''''Me
144
98 ''''CH2OMe
145
98 CF3-CH2 -N(Me) - ''''Me
146
98 ''''Me
147
98 {(2R)-2-[(1-Pip)-CH2]-1-Pip} ''''CH2OMe
148
98 {(2S)-2-[(1-Pip)-CH2]-1-Pip} ''''CH2OMe
149
98 [(2R)-2-(MeO-CH2)-1-Pip] ''''CH2OMe
150
98 [(2S)-2-(MeO-CH2)-1-Pip] ''''CH2OMe
151
98 ''''CH2OMe
152
98 ''''CH2OMe
153
98 ''''Me
154
98 [3-(MeO-CH2)-1-Pip] ''''CH2OMe
155
82 ''''CH2OMe
156
98 ''''CH2OMe
157
98 ''''CH2OMe
158
98 ''''CH2OMe
159
98 ''''CH2OMe
160
98 [4-(4-Py)-1-Pip]- ''''CH2OMe
161
98 [4-(3-Py)-1-Pip]- ''''CH2OMe
162
98 ''''CH2OMe
163
98 [4-MeO-4-(1-Me-1-2-lmi)-1-Pip]- ''''CH2OMe
164
98 ''''CH2OMe
165
98 (Me)2N- ''''Me
166
98 [4-MeO-4-( 1-Me-1H-2-lm i)-1-Pip] ''''Me
167
98 ''''Me
168
98 ''''Me
169
98 ''''Me
170
98 NH2C(O)-CH2-N(Me) ''''Me
171
98 ''''Me
172
98 ''''Me
173
98 ''''Me
174
98 MeO-(CH2)3-N(Me)- ''''Me
175
98 (MeO-CH2)2CH-N(Me)- ''''Me
176
82 [4-(CH2=CH-CH2)-1-Pipa] ''''Me
177
82 mezcla de epímeros ''''Me
178
82 MeO-(CH2)3-N(Et)- ''''Me
179
82 ''''Me
180
98 [4-(1-Me-1 H-2-lmi)-1-Pip] ''''Me
181
82 ''''Me
182
82 ''''Me
183
98 mezcla de epímeros ''''Me
184
98 [(2S)-2-(MeO-CH2)-1-Pip] ''''Me
185
98 {(2S)-2-[(1-Pip)-CH2]-1-Pip} ''''Me
186
98 ''''Me
187
98 ''''Me
188
82 {4-[1-Pip-(CH2)2]-1-Pipa} ''''Me
189
82 (Et)2N-(CH2)2-N(Me)- }- ''''Me
190
82 {4-[(Me)2N-(CH2)2]-1-Pipa ''''Me
191
82 (4_1Pr-1-Pipa) ''''Me
192
82 4-(1-Me-4-Pip)-1-Pipa]- ''''Me
193
82 (Me)2N-(CH2)3-N (Me)- ''''Me
194
82 {4-[EtO-(CH2)2]-1-Pipa} ''''Me
195
82 {4-[(Me)2N-(CH2)3]-1-Pipa}- ''''Me
196
98 ''''Me
197
98 ''''Me
198
98 ''''Me
199
98 ''''Me
200
98 ''''Me
201
98 ''''CH2OMe
202
98 ''''CH2OMe
Tabla 4 Tabla 5
Ej.
Syn A R
204
- OH ''''Me
205-A
- OMe ''''Me
206
43 (Et)2 N- ''''Me
207
- 1PrO-C(O)-N(Et)- ''''Me
208
207 1Pr-C(O)-N(Et)- ''''Me
209
207 4-Mor-C(O)-N(Et)- ''''Me
210
- (Me)2N-C(O)-N (Et) - ''''Me
211
207 4-Mor-C(O)-NH- ''''Me
212
43 4-Mor- ''''Me
213
43 1-Pip- ''''Me
214
43 (4-Py-CH2)-N(Me)- ''''Me
215
43 (nPr)2N- ''''Me
216
43 ''''Me
217
43 MeO-(CH2)2-N(Me)- ''''Me
218
43 ''''Me
219
43 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
220
43 [(2S)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
221
43 [2,2-(MeO-CH2)2-4-Mor)- ''''Me
222
43 [2,2-(Me)2-4-Mor)- ''''Me
223
43 ''''Me
224
43 ''''Me
225
43 [(3S)-3-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
226
43 [(3R)-3-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
227
43 [(2R) -2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
228
43 [2,2-(MeO-CH2)2-4-Mor]- ''''CH2OMe
230
228 4-Mor- ''''CH2OMe
231
43 [(3R)-3-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
Ej.
Syn A G J R
232
204 (4-Me-1-Pipa)-C(O)-O- H Et ''''Me
233
- 4-Mor-C(0 )-0- H Et ''''Me
205-8
- MeO- Me mE ''''Me
Tabla 6
Ej.
Syn E
234
98
235
98 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]-
Tabla 7
Ej.
Syn E
236
259
237
259 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]-
Tabla 8
Ej.
Syn A R
61
54 (3-MeO-Ph)-C(O)-N H- -H
102
- 4-Mor-C(O)-O- ''''Me
203
259 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]-C(O)-O- ''''CH2OMe
229
259 [2,2-(MeO-CH2)2-4-Mor]- ''''CH2OMe
238
- MeO-(CH2)2-N(Me)-C(O)-O- -H
239
238 (4-Me-1-Pipa)-C(O)-O- -H
240
238 {4-[4-Mor-C(O)-CH2]-1-Pipa}-C(O)-O- -H
241
54 [4-(Me)2N-Ph]-C(O)-NH- -H
242
238 [(4-Mor)-1-Pipa]-C(O)-O- -H
243
238 Et-N(Me)-C(O)-O- -H
244
238 -H
245
238 -H
246
238 -H
247
238 [(2R,6R)-2,4,6-(Me)2-1-Pipa]-C(O)-O- -H
248
238 (4-Py)-N(Me)-C(O)-O- -H
249
238 (2-Py)-N(Me)-C(O)-O- -H
250
238 (1-Me-4-Pyr)-CH2 N(Me)-C(O)-O- -H
251
238 Ph-N(Me)-C(O)-O- -H
252
259 (4-Me-1-Pipa)-C(O)-O- ''''Me
253
259 4-Mor-C(O)-O- ''''CH2OMe
254
259 MeO-(CH2)2-N(Me)-C(O)-O- ''''CH2OMe
255
259 4-Mor-C(O)-O- ''''nPr
256
259 (4-Me-1-Pipa)-C(O)-O- ''''nPr
257
259 ''''Me
258
259 ''''Me
259
- [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
260
259 [(2R)-2-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''Me
261
259 [2,2-(MeO-CH2)2-4-Mor]- ''''Me
262
259 4-Mor- ''''Me
263
259 4-Mor- ''''Me
264
259 4-Mor- ''''CH2OMe
265
259 [(3R)-3-(MeO-CH2)-4-Mor]- ''''CH2OMe
*El Ej. 263 es una sal HCl.
Tabla 9
Ej.
Datos
1
RMN: 0,70 - 5,90 (113H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,04 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmelo mayoritario) EM: 1346,74
2
EM: 1347,79
3
EM: 1389,60
4
EM: 1403,60
5
EM: 1367,63
6
EM: 1422,69
7
RMN: 0,70 - 5,90 (115H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 9,6 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1348,78
8
RMN: 0,70 - 5,90 (116H, m), 6,83 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,86 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1361,00
9
EM: 1359,56
10
EM: 1394,98
11
EM: 1375,82
12
RMN: 0,70 - 5,90 (113H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1319,51
13
EM: 1475,73
14
ESI (M+H2O)+: 1455,59
15
EM: 1473,64
16
ESI (M+H2O)+: 1392
Ej.
Datos
17
EM: 1396,61
18
EM: 1383,58
19
EM: 1400,42
20
ESI (M+H2O)+: 1463,12
21
RMN: 0,60 - 5,90 (113H, m), 6,83 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,90 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1346,11
22
EM: 1431,78
23
EM: 1386,95
24
EM: 1375,95
25
EM: 1375,95
26
EM: 1396,90
27
EM: 1402,88
28
EM: 1376,82
29
ESI (M+Na)+: 1408,0
30
EM: 1375,82
31
ESI (M+Na)+: 1437,8
32
EM: 1388,61
33
EM: 1374,66
34
EM: 1388,67
35
EM: 1388,53
36
EM: 1492,9
37
EM: 1368,37
38
EM: 1368,91
39
EM: 1368,45
40
EM: 1385,51
Ej.
Datos
41
EM: 1367,42
42
EM: 1374,50
43
RMN: 0,50 - 2,60 (67H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 2,70 - 5,90 (28H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 9,07 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1303,95
44
RMN: 0,70 - 2,45 (69H, m), 2,60 - 5,85 (18H, m), 2,73 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,79 (1H, d, J = 7:5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,18 - 7,32 (5H, m), 7,68 (1 H, d, J - 9,1 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 9,6 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1326,59, ESI (M+H2O)+: 1343,60
45
RMN: 0,75 - 2,70 (69H, m), 2,75 - 5,80 (18H, m), 2,95 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,17 (3H, s), 6,72 - 7,08 (6H, m), 7,69 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1346,57
46
RMN: 0,70 - 2,60 (69H, m), 2,60 - 5,85 (20H, m), 2,91 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,31 - 7,34 (5H, m), 7,66 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1323,59
47
RMN: 0,70 - 2,80 (69H, m), 2,80 - 5,85 (18H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,17 (3H, s), 6,82 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,08 (1H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1358,88
48
RMN: 0,70 - 2,80 (69H, m), 2,80 - 5,85 (18H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,82 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,41 (1 H, s), 9,07 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1334,88
49
RMN: 0,70 - 2,80 (69H, m), 2,80 - 5,80 (18H, m), 2,94 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,44 (3H, s), 6,80 - 8,00 (6H, m), 8,66 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmero mayoritario)
Ej.
Datos
EM: 1354,95
50
RMN: 0,70 - 2,45 (69H, m), 2,60 - 5,80 (20H, m), 2,73 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,60 - 8,60 (10H, m). (para un confórmero mayoritario) EM: 1340,79
51
RMN: 0,70 - 2,45 (69H, m), 2,80 - 5,90 (26H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,17 (3H, s), 6,82 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,01 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1364,25
52
EM: 1376,23
53
EM: 1365,20
54
RMN: 0,70 - 2,45 (69H, m), 2,60 - 5,80 (18H, m), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,55 - 8,30 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,94 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario)
EM: 1367,09
55
EM: 1367,02
56
EM: 1380,12
57
EM: 1439,16
58
EM: 1370,14
59
EM: 1397,13
60
EM: 1489,00
61
RMN: 0,70 - 2,45 (73H, m), 2,70 - 5,80 (16H, m), 2,92 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,70 - 8,20 (9H, m), 9,20 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1369,23
62
EM: 1422,39
63
EM: 1338,85
Ej.
Datos
64
RMN de 1H (piridina-d5, 8): 0,50 - 2,90 (67H, m), 2,99 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,24 (3H, s), 3. 00 - 7,00 (19H, m),7,62 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 9,66 (1 H, d, J = 6,0 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1248,45
65
RMN: 0,50 - 2,60 (67H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,70 - 6,00 (32H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1391,20
66
RMN: 0,50 - 2,80 (67H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,90 - 5,90 (32H, m), 6,83 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,98 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1347,16
67
RMN: 0,70 - 2,50 (67H, m), 2,70 - 5,88 (30H, m), 2,92 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,36 (3H, s), 6,83 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1391,80
68
EM: 1344,46
69
EM: 1301,68
70
EM: 1337,69
71
EM: 1305,72
72
EM: 1349,78
73
EM: 1374,84
74
EM: 1363,79
75
EM: 1382,76
76
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 - 1,07 (1 OH, m), 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3, d, J = 6,5 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H,d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,45 - 2,48 (23H, m), 1,65 (3H, d, J = 5,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,09 (3H,
Ej.
Datos
s), 3,16 (3H, s), 3,39 - 3,50 (4H, m), 3,56 - 3,80 (4H, m), 3,84 - 4,00 (2H, m), 4,08 - 4,32 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J = 8,9 and 7,1 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,62 (7H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,0 and 5,1 Hz), 5,15 (2H, dd, J = 11,2 y 4,3 Hz), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 - 7,04 (1 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1346,74
77
EM: 1385,81
78
EM: 1432,85
79
ESI (M+H2O)+: 1436,83
80
EM: 1390,84
81
EM: 1377,81
82
RMN: 0,71 (3H, d, J =6,8 Hz), 0,80 (6H, s, J =6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J =6,4 Hz), 0,88 -1,05 (26H, m), 1,11 (6H, t, J =7,5 Hz), 1,20 -2,60 (27H, m), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,45 (4H, de tipo t), 3,64 (4H, de tipo t), 3,85 -4,00 (2H, m), 4,05 -4,40 (2H, m), 4,52 (1 H, de tipo t, J =7,0 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J =7,0 Hz), 4,70 -4,90 (2H, m), 4,90 - 5,05 (4H, m), 5,15 (1 H, dd, J =10,0,5,3 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,65 (1 H, d, J =3,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J =8,5 Hz), 6,89 (1 H, d, J =7,3 Hz), 7,00 (1 H, d, J =8,8 Hz), 7,65 (1 H, d; J =8,8 Hz), 9,04 (1 H, d, J =9,3 Hz), (para un confórmero mayoritario) ESI (M+H2O)+: 1408,35
83
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), O. 89 - 1,05 (26H, m), 1,11 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,20 - 2,50 (31 H, m), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,40 - 3,54 (4H, m), 3,54 - 3,70 (2H, m), 3,75 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,92 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,10 - 4,30 (2H, m), 4,52 (1 H, de tipo t, J = 8,5 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,5 Hz), 4.. 76 - 4,85 (1 H, m), 4,86 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,90 - 5,10 (4H, m), 5,16 (1 H, dd, J = 10,0,5,3 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1 H, d, J = 9,8 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1404,35
84
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,89 - 1,05 (26H, m), 1,11 (6H, t, J = 7,7 Hz), 1,20 - 2,70 (26H, m), 2,90 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,20 - 3,60 (1 OH, m), 3,76 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,10 - 4,30 (2H, m), 4,52 (1 H, de tipo t, J = 7,0 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,0 Hz), 4,70 - 4,90 (2H, m), 4,90 - 5,05 (4H, m), 5,16 (1H, dd, J = 10,0, 5,3 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 9,19 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario)
Ej.
Datos
EM: 1393,35
85
EM: 1349,34
86
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,75 - 1,15 (13H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95 (6H, d, J = 8,0 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,03 (3H, d, J = 7,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,17 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,27 - 1,64 (10H, m), 1,66 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,69 - 2,57 (13H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,44 - 4,05 (8H, m), 4,17 - 4,31 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 8,9 and 7,0 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,74 - 5,03 (4H, m), 5,06 (1H, dd, J = 10,2 y 5,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 11,2 y 4,0 Hz), 5,31 - 5,61 (2H, m), 5,37 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,67 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, J = 8,3 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 7,6H), 6,99 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1389,42
87
EM: 1407,43
88
EM: 1418,44
89
EM: 1418,46
90
EM: 1375,37
91
EM: 1388,37
92
EM: 1377,39
93
EM: 1333,36
94
EM: 1387,41
95
EM: 1400,33
96
EM: 1402,47
97
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,72 - 1,37 (1 OH, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 8,3 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,52 - 2,51 (22H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,24 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H,s), 3,17 (3H, s), 3,67 - 4,01 (6H, m), 4,05 - 4,32 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J = 8,8 y 7,0 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,74 - 5,02 (4H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,2 and 5,3 Hz), 5,15 (1 H, dd,
Ej.
Datos
J = 11,3 y 4,1 Hz), 5,22 - 5,58 (2H, m), 5,36 (2, d, J = 10,2 Hz), 5,67 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,11 (1 H, d, J = 8,9 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1402,43
98
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,73 - 1,07 (10H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87
(3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,96 (3H, d, J =
6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz),
1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,52 - 1,64 (4H, m), 1,66 (3H, d, J =
5,6 Hz), 1,70 - 2,48 (13H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s),
3,50 - 3,60 (2H, m), 3,67 - 4,04 (6H, m), 4,16 - 4,33 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 9,0 y 6,9 Hz), 4,70 (1 H, t, J =
7,1 Hz), 4,77 - 5,02 (4H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,0 y 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3 y 4,0 Hz), 5,31 - 5,59
(2H, m), 5,36 (2H, d, J = 10,2), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,4 Hz),
7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 9,14 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario)
EM: 1389,45
99
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,73 - 1,07 (10H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,87
(3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3H, d, J =
6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz),
1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,50 - 1,64 (4H, m), 1,66 (3H, d, J =
5,6 Hz), 1,69 - 2,49 (13H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s),
3,40 - 3,52 (2H, m), 3,62 - 3,98 (6H, m), 4,10 - 4,32 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8 y 7,0 Hz), 4,70 (1 H, t, J =
7,1 Hz), 4,73 - 5,02 (4H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,0 y 5,3 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3 y 4,0 Hz), 5,30 - 5,59
(2H, m), 5,36 (2H, d, J = 10,1 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz),
7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,12 (1H, d, J = 8,5 Hz). (para un confórmero mayoritario)
EM: 1389,43
100
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,73 - 1,07 (12H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 3 6,5 Hz), 0,87
(3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J =
6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, 7,4 Hz), 1,50 -
1,64 (4H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,69 - 2,47 (20H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (6H,
s), 3,17 (3H, s), 3,41 - 3,52 (2H, m), 3,78 - 3,89 (4H, m), 3,94 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,17 - 4,31 (2H, m), 4,52
(1H, dd, J = 8,9 y 6,9 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,76 - 5,02 (5H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,0 y 5,2 Hz), 5,15
(1 H, dd, J = 11,2 y 4,0 Hz), 5,35 (2H, d, J = 10,5 Hz), 5,38 - 5,54 (1 H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H,
d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,15 (1 H, d, J =
9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario)
EM: 1389,47
101
EM: 1402,50
Ej.
Datos
102
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,79 - 1,07 (14H, m), 0,80 (3H, d, 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 2,49 (26H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,42 - 3,48 (4H, m), 3,59 - 3,74 (4H, m), 3,90 - 3,99 (2H, m), 4,18 - 4,29 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8 y 7,1 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,77 - 5,02 (6H, m), 5,05 (1H, dd, J = 10,3 y 5,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 11,3 and4,2 Hz), 5,35 (2H, d J = 10,3),5,69 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,77 (1 H, J = 8,2 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,23 (1 H, d, 9,0 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1363,34
103
EM: 1400,78
104
EM: 1409,72
105
EM: 1445,63
106
EM: 1375,75
107
EM: 1389,49
108
EM: 1433,93
109
EM: 1415,79
110
EM: 1461,61
111
EM: 1417,99
112
EM: 1403,81
113
EM: 1449,7
114
EM: 1404,7
115
EM: 1421,68
116
EM: 1423,71
117
ESI (M+H2O)+: 1421,70
118
EM: 1437,67
119
ESI (M+H2O)+: 1431,66
120
EM: 1460,66
121
EM: 1438,45
122
EM: 1404,46
Ej.
Datos
123
EM: 1447,61
124
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz) 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 - 1,04 (26H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,26 - 2,14 (24H, m), 2,33 - 2,49 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,37 (2H, q, J = 13,9, 6,9 Hz), 3,72 - 3,91 (6H, m), 4,20 - 4,29 (2H, m), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,78 - 5,01 (3H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,1 Hz), 5,33 - 5,54 (3H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,06 (1 H, d, J = 8,8 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1418,08
125
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,75 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,93 - 0,97 (3H, m), 0,97 - 1,03 (14H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,7 Hz), 1,26 (1H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 - 1,38 (3H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 - 1,63 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,69 - 2,18 (10H, m), 2,22 - 2,44 (3H, m), 2,60 - 2,86 (4H, m), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,38 (6H, d, J = 3,2 Hz), 3,40 - 3,46 (1 H, m), 3,50 - 3,63 (3H, m), 3,76 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 3,85 - 3,98 (6H, m), 4,12 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 2,2, 6,5 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 3,1,10,4 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 7,0, 8,8 Hz), 4,69 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,74 - 4,83 (1 H, m), 4,83 - 4,89 (1 H, m), 4,91 - 5,03 (4H, m), 5,08 (1 H, dd, J = 5,2, 10,1 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 4,0, 11,4 Hz), 5,30 - 5,56 (4H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,07 (1H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario)
EM: 1435,92
126
EM: 1373,96
127
EM: 1403,83
128
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7,3 Hz), 0,90 - 0,97 (9H, m), 0,97 - 1,04 (11H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 - 1,63 (5H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,5 Hz), 1,70 - 2,10 (20H, m), 2,21 - 2,42 (2H, m), 2,45 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 2,69 - 2,79 (1 H, m), 2,90 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 6,8,10,5 Hz), 3,61 - 3,66 (1H, m), 3,76 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,84 (3H, s), 3,90 - 4,00 (2H, m), 4,15 - 4,34 (3H, m), 4,52 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,70 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,73 - 4,89 (2H, m), 4,90 - 5,03 (3H, m), 5,08 (1H, dd, J = 4,8, 9,6 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 4,1, 11,0 Hz), 5,30 (1 H, s), 5,30 - 5,40 (1 H, m), 5,40 - 5,60 (1 H, m), 5,65 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,00 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,17, (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1471,03
Ej.
Datos
129
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (3H, d, J = 8,0 Hz), 0,92 (6H, d, J = 6,9 Hz), 0,93 (3H, d, J = 5,4 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,97 - 1,04 (12H, m), 1,10 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,30 - 1,36 (3H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 - 1,63 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,86 - 1,98 (14H, m), 2,45 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 6,2, 9,7 Hz), 3,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 8,4, 9,5 Hz), 3,81 - 3,92 (3H, m), 4,08 - 4,17 (3H, m), 4,52 (1H, dd, J = 7,0,8,9 Hz), 4,69 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,86 (1 H, dd, J = 2,2,9,2 Hz), 5,00 (1 H, dd, J = 6,4, 8,2 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 5,3,10,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 4,0,11,4 Hz), 5,30 (1H, s), 5,31 - 5,38 (2H, m), 5,39 - 5,56 (2H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,17 (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1392,07
130
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,3 Hz) 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 - 1,04 (26H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,54 - 2,13 (18H, m), 2,18 - 2,29 (6H, m), 2,53 - 2,63 (5H, m), 2.,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,19 (3H, s), 3,68 - 3,77 (6H, m), 3,94 (2H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 4,20 - 4,29 (2H, m), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz) 4,78 - 5,01 (3H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,1 Hz), 5. 33 - 5,54 (3H, m), 5,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,21 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1378,81
131
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8H) 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 - 1,04 (26H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,54 - 2,13 (22H, m), 2,10 - 2,16 (4H, m), 2,26 - 2,48 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,52 - 3,63 (6H, m), 3,94 (2H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 4,20 - 4,29 (2H, m), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,78 - 5,01 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 11,4, 4,1 Hz), 5,33 - 5,54 (3H, m), 5,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,21 (1H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1396,01
132
EM: 1418,30
133
EM: 1436,74
134
EM: 1406,86
135
EM: 1406,59
136
EM: 1420,76
137
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz) 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 - 1,04 (26H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,21 (6H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz),
Ej.
Datos
1,54 - 2,13 (18H, m), 2,26 - 2,43 (2H, m), 2,47 - 2,62 (5H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,22 - 3,25 (2H, m), 3,37 - 3,42 (3H, m), 3,65 - 3,72 (3H, m), 3,94 (2H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 4,20 - 4,29 (2H, m), 4,53 (1H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,78 - 5,01 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 4,1 Hz), 5,33 - 5,54 (3H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,16 (1H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1390,64
138
EM: 1450,54
139
EM: 1428,46
140
EM: 1408,51
141
EM: 1346,56
142
EM: 1394,60
143
EM: 1373,38
144
EM: 1404,74
145
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz) 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 - 1,04 (26H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33. (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,54 - 2,51 (27H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,04 (6H, s), 3,08 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,61 - 3,98 (4H, m), 4,20 - 4,29 (2H, m), 4,53 (1H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,78 - 5,01 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,1 Hz), 5,33 - 5,54 (3H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,5H), 6,99 (1H, a s), 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1388,48
146
EM: 1390,41
147
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,90 - 0,96 (9H, m), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,02 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 - 1,62 (4H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,67 - 2,40 (37H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,55 (1 H, dd, J = 6,5, 9,7 Hz), 3,62 (1 H, dd, J = 6,1, 11,2 Hz), 3,70 - 3,83 (2H, m), 3,84 - 3,93 (1 H, m), 3,98 (1 H, dd, J = 5,8,10,6 Hz), 4,17 - 4,35 (3H, m), 4,52 (1H, dd, J = 6,9, 9,0 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,74 - 4,83 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 2,0,9,4 Hz), 4,90 - 5,04 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J = 5,2,10,0 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 3,8, 11,5 Hz), 5,30 - 5,38 (3H, m), 5,39 - 5,55 (3H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,25 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario)
Ej.
Datos
148
RMN: 0,70 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 - 1,03 (12H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 8,1 Hz), 1,26 (1 H, s), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,52 - 2,50 (40H, m), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,55 (1 H, dd, J = 6,3,9,7 Hz), 3,59 - 3,68 (1 H, m), 3,72 - 3,82 (2H, m), 3,86 - 4,06 (3H, m), 4,17 - 4,32 (3H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 6,9, 9,0 Hz), 4,69 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 4,74 - 4,82 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 1,7, 9,0 Hz), 4,89 - 4,98 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 6,5, 8,0 Hz), 5,08 (1 H, dd, J = 5,1,9,9 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 4,2, 11,8 Hz), 5,28 - 5,56 (4H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,24 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario)
149
EM: 1434,69
150
EM: 1434,71
151
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,48 - 0,78 (20H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,9. Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,17 - 1,50 (17H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,82 - 2,22 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,48 - 3,40 (4H, m), 3,55 (1 H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 9,4, 8,6 Hz), 3,99 - 3,83 (3H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,0 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 10,5,3,1 Hz), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,0 Hz), 4,83 - 4,74 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 5,04 - 4,91 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 5,55 - 5,28 (4H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,19 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1406,56
152
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 1,48 (20H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 - 2,17 (17H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,22 - 2,82 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,40 - 3,48 (4H, m), 3,55 (1H, dd, J = 9,6, 6,4 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 9,5, 8,6 Hz), 3,83 - 3,99 (3H, m), 4,22 (1H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 10,5, 3,2 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 4,70 (1H, de tipo t, J = 7,2 Hz), 4,74 - 4,83 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 9,4, 2,2 Hz), 4,91 - 5,04 (2H, m), 5,08 (1H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 11,5, 4,1 Hz), 5,28 - 5,55 (4H, m), 5,65 (1 H d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,17 (1 H, d, J = 9,3 Hz) (para un confórmero mayoritario). EM: 1406,50
153
EM: 1390,24
154
EM: 1434,22
155
EM: 1462,29
156
EM: 1376,22
Ej.
Datos
157
EM: 1420,56
158
EM: 1420,28
159
EM: 1464,97
160
EM: 1466,96
161
EM: 1467,10
162
EM: 1469,80
163
EM: 1499,94
164
EM: 1406,02
165
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11 H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz),
0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,22 - 2,72 (9H, m), 2,90 (6H, s), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06. (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,84 - 3,95, (2H, m), 4,21 (1H, dd, J = 6,4,2,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz), 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1 H d, J = 9,0 Hz), 8,93 (1H, br s). (para un confórmero mayoritario) EM: 1320,14
166
EM: 1470,10
167
EM: 1362,39
168
EM: 1362,39
169
EM: 1390,37
170
EM: 1363,40
171
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 2,14 (34H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,66 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,24 - 2,48 (3H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,36 - 3,56 (5H, m), 3,80 - 3,98 (3H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 10,3, 3,2 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 8,9, 7,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,76 - 5,02 (4H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,1, 5,1 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,2, 4,0 Hz), 5,28 - 5,58 (4H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,93 (1 H, d, J = 9. 6 Hz) . (para un confórmero mayoritario)
Ej.
Datos
EM: 1393,05
172
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 2,14 (34H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,66 (3H, d, J = 5,4 Hz), 2,24 - 2,48 (3H, m), 2,91 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,36 - 3,56 (5H, m), 3,80 - 3,98 (3H, m), 4,17 - 4,24 (1 H, m), 4,28 (1 H, dd, J = 10,8, 3,3 Hz), 4,48 - 4,57 (1 H, m), 4,70 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,76 - 5,02 (4H, m)', 5,07 (1H, dd, J = 10,1, 5,1 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 11,4, 4,2 Hz), 5,28 - 5,58 (4H, m), 5,67 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1376,09
173
EM: 1376,25
174
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (11 H, m), 2,22 - 2,72 (7H, m), 2,89 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,26 - 3,50 (6H, m), 3,31 (3H, s), 3,84 - 3,95 (2H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz), 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,06 (1 H, d, J = 8,8 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1378,86.
175
EM: 1408,11
176
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 2,54 (37H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (3H, d J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,66 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,86 - 3,24 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,40 - 3,60 (4H, m), 3,67 - 3,74 (1H, m), 3,87 - 3,98 (3H, m), 4,16 - 4,34 (2H, m), 4,52 (1H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,69 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,76 - 5,02 (4H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,11 - 5,28 (3H, m), 5,29 - 5,57 (9H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 5,78 - 5,94 (1 H, m), 6,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,15 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1399,92
177
EM: 1443,90
178
EM: 1378,16
Ej.
Datos
179
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11 H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,22 - 2,72 (9H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,07 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,60 (8H, s), 3,84 - 3,95 (2H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz) 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz), 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,89 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 9,16 (1 H, d, J = 9,1 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1439,34
180
EM: 1440,17
181
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11 H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,22 - 2,72 (9H, m), 2,30 (6H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,52 (4H, br s), 3,82 (4H, br s), 3,84 - 3,95 (2H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz) 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz) 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz), 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,31 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,13 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1466,98
182
EM: 1346,12
183
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,82 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 - 0,92 (12H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 - 1,01 (9H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 - 1,40 (6H, m), 1,50 - 1,63 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,8 Hz), 1,70 - 2,44 (35H, m), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,34 - 3,44 (1 H, m), 3,45 - 3,53 (1 H, m), 4,18 - 4,25 (1 H, m), 4,28 (1H, dd, J = 3,3,10,6 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 7,0, 8,8 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,76 - 4,91 (3H, m), 4,91 - 5,01 (1 H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 5,2, 10,0 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 4,2, 11,6 Hz), 5,28 - 5,38 (2H, m), 5,38 - 5,58 (2H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,23 (1 H, d, J = 9,6 Hz). (para un confórmero mayoritario)
184
EM: 1404,47
185
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 - 0,97 (18H, m), 0,97 - 1,01 (9H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,25 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,52 - 2,39 (37H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,58 - 3,68 (2H, m), 3,76 - 3,84 (1 H, m), 3,88 - 4,09 (3H, m), 4,18 - 4,32 (3H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 6,8, 9,0 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,89 - 5,00 (3H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 5,2, 10,0 Hz),
Ej.
Datos
5,15 (1 H, dd, J = 4,3, 11,5 Hz), 5,32 - 5,42 (1 H, m), 5,42 - 5,54 (1 H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 9. 0 Hz), 9,22 (1 H, d, J = 9,5 Hz). (para un confórmero mayoritario)
186
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,79 - 1,05 (10H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,51 - 1,64 (4H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,69 - 2,16 (10H, m), 2,27 - 2,87 (7H, m), 2,90 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,24 - 3,60 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 6,5, 1,9 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 10,4,3,1 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,75 - 5,04 (4H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 5,30 - 5,58 (3H, m), 5,36 (2H, d, J = 10,4 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,24 (1 H, a - s). (para un confórmero mayoritario) EM: 1408,16
187
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,05 - 0,84 (1 OH, m), 0,87 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,64 - 1,51 (4H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,5 Hz), 2,16 - 1,69 (10H, m), 2,87 - 2,27 (7H, m), 2,90 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,59 - 3,26 (6H, m), 3,98 - 3,84 (2H, m), 4,25 - 4,17 (1 H, m), 4,28 (1 H, dd, J = 10,5, 3,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 8,6, 7,1 Hz), 4,70 (1H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 5,03 - 4,76 (4H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 5,59 - 5,31 (3H, m), 5,36 (2H, d, J = 10,4 Hz), 5,67 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,18 (1H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1408,16
188
EM: 1471,95
189
EM: 1404,80
190
EM: 1431,86
191
1NMR: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 1,48 (17H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,50 - 2,18 (13H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,24 - 2,78 (10H, m), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,42 - 3,54 (4H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 3,88 - 3,98 (2H, m), 4,18 - 4,33 (2H, m), 4,48 - 4,57 (1H, m), 4,69 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,04 (4H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,1, 5,3 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 5,30 - 5,56 (4H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,29 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario)
Ej.
Datos
EM: 1402,85
192
EM: 1457,92
193
EM: 1390,87
194
EM: 1432,84
195
EM: 1445,95
196
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,90 (3H, d, J = 4,2 Hz), 0,93 (3H, d, J = 4,8 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,07 - 1,15 (9H, m), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,52 - 1,65 (2H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,70 - 2,15 (8H, m), 2,15 - 2,22 (16H, m), 2,24 - 2,42 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,29 - 3,38 (4H, m), 3,42 - 3,60 (1H, m), 3,84 - 3,97 (3H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 2,1,6,6 Hz), 4,28 (1 H, dd, J = 3,3, 10,5 Hz), 4,52 (1 H, dd, J = 6,6, 9,2 Hz), 4,70 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,78 - 4,90 (3H, m), 4,91 - 5,01 (1H, m), 5,06 (1H, dd, J = 5,6,10,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 4,1, 11,2 Hz), 5,5 - 5,4 (2H, m), 5,40 - 5,57 (1 H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 9,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1378,46
197
EM: 1378,46
198
EM: 1402,45
199
EM: 1405,98
200
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,22 - 2,72 (9H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,36 (6H, s), 3,40 - 3,57 (4H, m), 3,76 - 3,83 (2H, m), 3,84 - 3,95 (2H, m), 4,21 (1 H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz) 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,19 (1 H, d, J = 9,6 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1406,00
201
EM: 1432,48
202
EM: 1420,45
Ej.
Datos
203
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 - 1,03 (26H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,16 - 2,20 (21H, m), 2,24 - 2,96 (5H, m), 2,91 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,40 - 3,47 (2H, m), 3,47 - 3,70 (4H, m), 3,73 - 4,04 (7H, m), 4,17 - 4,29 (2H, m), 4,69 (1H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,74 - 4,83 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 9,2, 2,0 Hz), 4,91 - 5,02 (2H, m), 5,07 (1H, dd, J = 10,2, 5,3 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 5,31 - 5,39 (2H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1437,92
204
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (11 H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,89 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,48 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,22 - 2,12 (9H, m), 2,90 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,36 - 3,53 (2H, m), 3,74 (1H, br - s), 4,21 (1H, dd, J = 6,4, 2,1 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 10,6, 3,4 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,02 (3H, m), 5,07 (1 H, dd, J = 10,2, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,3,4,1 Hz), 5,33 - 5,51 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (1H, d J = 8,9 Hz), 9,28 (1H, d, J = 9,3 Hz). EM: 1248,80 Tiempo de retención: 5,4 minutos (columna de HPLC: Shiseido UG120 C18, 100mm x 4,6 mm 10, eluyente: 60% de MeCN/H2O, caudal: 1,0 ml/minuto)
205-A
EM: 1261,58
205-B
EM: 1275,59
206
EM: 1303,88
207
EM: 1361,91
208
EM: 1346,03
209
EM: 1389,17
210
EM: 1347,18
211
EM: 1361,08
212
RMN: 0,68 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 - 1,50 (24H, m), 1,50 - 1,65 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,66 - 2,20 (12H, m), 2,21 - 2,88 (20H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,35 - 3,70 (2H, m), 3,85 - 4,05 (4H, m), 4,06 - 4,20 (2H, m), 4,51 (1 H, de tipo t, J = 7,0 Hz), 4,67 (1 H, de tipo t, J =
Ej.
Datos
7,2 Hz), 4,75 - 5,10 (5H, m), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,0 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,66 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 .(1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1317,82
213
EM: 1316,13
214
EM: 1352,99
215
EM: 1331,89
216
EM: 1329,80
217
EM: 1319,96
218
EM: 1330,06
219
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 - 0,99 (8H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 - 1,51 (1 OH, m) , 1,51 - 1,65 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,67 - 2,45 (31 H, m), 2,46 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,56 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,69 (1H, d, J = 10,8 Hz), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,25 - 3,35 (1 H, m), 3,35 (3H, s), 3,36 - 3,50 (1 H, m), 3,55 - 3,75 (4H, m), 3,85 (1 H, d, J = 10,4 Hz),4 .15 - 4,40 (3H, m), 4,54. (1 H, de tipo t, J = 7,0 Hz), 4,71 (1 H, de tipo t, J = 7,2 Hz), 4,78 - 5,10 (5H, m), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,0 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,23 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1362,05
220
EM: 1362,02
221
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 - 0,97 (8H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,20 - 1,50 (1 OH, m), 1,50 - 1,65 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,67 - 2,45 (30H, m), 2,46 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,40 - 3,90 (9H, m), 4,15 - 4,40 (2H, m), 4,55 (1 H, de tipo t), 4,72 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 4,80 - 5. 10 (5H, m), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4,4,0 Hz), 5,20 - 5,60 (3H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1407,05
222
EM: 1346,04
Ej.
Datos
223
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,81 (6H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (6H, t, J = 6,6 Hz), 0,95 - 1,08 (8H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,15 - 1,50 (10H, m), 1,50 - 1,65 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,65 - 2,25 (19H, m), 2,25 - 2,44 (2H, m), 2,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,50 - 2,75 (8H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,10 - 4,30 (2H, m), 4,59 (1 H, de tipo t , J = 7,0 Hz), 4,73 (1 H, de tipo t , J = 7,2 Hz), 4,75 - 5,13 (5H, m), 5,15 (1H, dd, J = 11,4,4,0 Hz), 5,20 - 5,60 (5H, (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 9,08 (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1333,96
224
EM: 1330,05
225
EM: 1362,08
226
EM: 1362,07
227
EM: 1392,07
228
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,85 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 - 0,97 (8H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,17 - 1,49 (10H, m), 1,49 - 1,63 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,68 - 2,15 (12H, m), 2,19 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,25 - 2,43 (12H, m), 2,45 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,91 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,07. (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,45 - 3,64 (6H, m), 3,70 - 3,83 (3H, m), 4,17 - 4,25 (1H, m), 4,25 - 4,31 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J = 8,8, 7,1 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,75 - 4,84 (1H, m), 4,86 (1 H, dd, J = 9,4, 2,4 Hz), 4,91 - 5,03 (3H, m), 5,09 (1 H, dd, J = 10,2,5,1 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 5,23 - 5,57 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,96 (1 H, d, J = 9,4 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1436,11
229
EM: 1438,14
230
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (6H, d, J = 6,5 Hz), 0,84 - 1,07 (17H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 - 1,49 (1 OH, m), 1,49 - 1,63 (3H, m), 1,66 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,68 - 2,46 (25H, m), 2,50 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 2,90 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,05 (9H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,52 - 3,80 (7H, m), 4,18 - 4,31 (2H, m), 4,53 (1H, dd, J = 8,9, 7,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,74 - 4,83 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 9,3, 2,1 Hz), 4,91 - 5,03 (3H, m), 5,09 (1 H, dd, J = 10,0, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 3,9 Hz), 5,30 - 5,56 (3H, m), 5,65 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,26 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1348,01
231
EM: 1392,15
Ej.
Datos
232
RMN: 0,71 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,78 - 1,45 (43H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,50 - 2,52 (23H, m), 2,90 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,43 - 3,54 (8H, m), 3,92 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,15 - 4,32 (2H, m) 4,53 (1 H, dd, J = 8,6, 7,1 Hz), 4,69 (1 H, de tipo t, J = 7,1 H), 4,78 (1 H, dd, J = 14,4, 7,4 Hz), 9,81 - 5,00 (2H, m), 5,03 (1 H, dd, J = 10,3, 5,0 Hz), 5,18 (1 H, dd, J = 11,5, 4,2 Hz), 5,28 - 5,57 (4H, m), 5,67 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 9,32 (1 H, d, J = 9,3 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1408,16, ESI (M+Na)+: 1392,8
233
EM: 1374,7
234
EM: 1417,88
235
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,78 - 1,04 (23H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,21 - 2,86 (22H, m), 1,43 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,92 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,40 - 3,62 (6H, m), 3,72 - 4,02 (7H, m), 4,17 - 4,30 (2H, m), 4,82 - 5,05 (3H, m), 4,85 (1 H, dd, J = 9,2, 2,4 Hz), 5,07 - 5,18 (3H, m), 5,28 - 5,56 (3H, m), 5,31 (1 H, d, J = 1O.4 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 12,2, 3,2 Hz), 5,63 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 8,98 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1450,00
236
EM: 1420,06
237
EM: 1452,15
238
EM: 1351,60
239
ESI (M+Na)+: 1384,9
240
EM: 1475,79
241
EM: 1382,26
242
ESI (M+Na)+: 1472,9
243
ESI (M+Na)+: 1343,8
244
EM: 1388,97
245
ESI (M+Na)+: 1441,9
246
ESI (M+H2O)+: 1404,88
247
EM: 1390,75
Ej.
Datos
248
EM: 1370,57
249
EM: 1370,80
250
EM: 1388,69
251
EM: 1370,14
252
EM: 1376,75
253
EM: 1393,39
254
EM: 1395,41
255
EM: 1391,36
256
EM: 1404,36
257
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,79 - 1,05 (14H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,4 Hz),0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,51 - 1,69 (9H, m), 1,69 - 2,16 (9H, m), 2,26 - 2,65 (7H, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,05 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,18 - 3,58 (6H, m), 3,37 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,84 - 4,00 (2H, m), 4,18 - 4,30 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8, 6,9 Hz), 4,70 (1 H, de tipo t, J = 7,1 Hz), 4,76 - 5,04 (4H, m), 5,06 (1 H, dd, J = 10,1, 5,2 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,4, 4,0 Hz), 5,35 (2H, d, J = 1O.4 Hz), 5,69 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 9,31 (1 H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1410,26
258
EM: 1408,28
259
EM: 1394,11
260
EM: 1364,09
261
EM: 1408,14
262
EM: 1320,00
263
EM: 1320,05
Ej.
Datos
264
RMN: 0,71 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,84 - 1,07 (17H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,16 - 2,46 (45H, m), 2,51 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,06 (9H, s), 3,17 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,52 - 3,87 (7H, m), 4,18 - 4,29 (2H, m), 4,52 (1 H, dd, J = 8,8, 7,0 Hz), 4,70 (1H, t, J = 7,2 Hz) 4,74 - 4,84 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J = 9,4, 2,1 Hz), 4,91 - 5,03 (3H, m), 5,08 (1 H, dd, J = 10,2,5,1 Hz), 5,15 (1 H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 5,28 - 5,42 (1 H, m), 5,68 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,17 (1H, d, J = 9,2 Hz). (para un confórmero mayoritario) EM: 1350,09
265
EM: 1394,08
Tabla 10
Prep
A G
2-A
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O- -H
2-B
(4-NO2- Ph)-OC(O)-O- -C(O)-O-(4-NO2-Ph)
21
tBu-Si(Me )2-O- -H
24
HO2C-CH2-O -H
25
HO-(CH2)2-O -H
26
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-(CH2)2-O- -H
27
(4-Me-Ph)-SO2-O-O-(CH2)2-O- -H
29
Me-NH- -H
30
(4-Me-Ph) - SO2-O -H
31-A
(4-Me-Ph) - SO2-O -Si (Me)2tBu
31-B
CI- -Si (Me)2tBu
32
Ph-S- -Si (Me)2tBu
33
Ph-S(O)2- -Si (Me)2tBu
34
HS- -H
35
[2,4-(Fh)2-Ph]-O- -Si (Me)2tBu
36
N3 - -H
37
N3 - -Si (Me)2tBu
38
Ph-CH2-NH- -Si (Me)2tBu
39
H2N-, -H
41
I- -H
118
tBu-Si(Me)2-O- -Si (Me)2tBu
Tabla 11
Prep
A
22
HO-
23
EtO2C-CH2-O-
Tabla 12
Prep
A
28
-H
93
Me
94
CH2OMe
Tabla 13
Prep
A
40
H2N-
Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16
Prep
A
80/125
HO-
136
(4-Me-1-Pipa) –C(O)-O-
Prep
A D Q
81
HO- -OH -Boc
82
HO- -Boc
83
AcO- -Boc
84
AcO- -H
85
AcO- -C(S)-NH-Ph
126
HO- -OMe -Boc
127
AcO- -OMe -Boc
128
AcO- -OMe -H
137
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O -OH -Boc
138
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O -Boc
139
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O -C(S)-NH-Ph
Prep
A D X
86
AcO- -C(O)-CH2-NH-Me
87
AcO-
88
AcO- -H
89
AcO-
90
HO-
100
AcO-
101
HO-
104
AcO-
105
HO-
129
AcO- -OMe -C(O)-CH2-NH-Me
130
AcO- -OMe -H
131
AcO- -OMe
132
AcO- -OMe
133
HO- -OH
140
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O
141
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O -H
142
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O
143
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O
144
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O
145
(4-Me-1-Pipa)-C(O)-O
151
AcO-
152
AcO-
153
HO-
155
AcO-
156
AcO-
157
HO-
Tabla 17 Tabla 18
Prep
A G R
91
HO- -H ''''Me
92
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O -H ''''Me
95
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me}2tBu ''''Et
96/154
HO- -H ''''Et
97
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O -H ''''Et
98
HO- -H ''''CH2-CH=CH2
99
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O -H ''''CH2-CH=CH2
102
HO- -H ''''Bn
103
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O -H ''''Bn
106
HO- -H
107
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O -H
108
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me)2tBu ''''CH2OAc
109
HO- -H ''''CH2OAc
110
(4-NO2 Ph)-O-C(O)-O -H ''''CH2OAc
111
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me)2tBu ''''CH2OEt
112
HO- -H ''''CH2OEt
113
(4-NO2 Ph)-O-C(O)-O -H ''''CH2OEt
114
(4-Me Ph)-SO2-O- -H ''''Me
115
N3 - -H ''''Me
116
H2N- -H ''''Me
117
Et-NH- -H ''''Me
119
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me)2tBu ''''CH2OH
120
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me)2tBu ''''CH2OMe
121/158
HO- -H ''''CH2 OMe
122
tBu-Si(Me)2-O- -Si(Me)2tBu
123
(4-NO2 Ph)-O-C(O)-O -H ''''Me
124
(4-NO2 Ph)-O-C(O)-O -H ''''CH2 OMe
Prep
A
134
HO-
135
(4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-
Tabla 19
Prep
A G R
146
tBu-Si(Me)2-O- -Si (Me) 2tBu -H
147
tBu-Si(Me)2-O- -Si (Me) 2tBu ''''CH2OH
148
tBu-Si(Me)2-O- -Si (Me) 2tBu ''''CH2OMe
149
HO- -OH ''''CH2OMe
150
(4-NO2- Ph)-O-C (O)-O -OH ''''CH2OMe

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto peptídico cíclico de la siguiente fórmula general (I):
    en la que
    R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -NH-(alquilo C1-6), -S-(alquilo
    10 C1-6), arilo o heteroarilo; R3 es
    (1)
    grupo heterocíclico que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
    (2)
    -NR8R9 , en el que R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, grupo heterocíclico o acilo, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
    15 o, como alternativa, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados;
    R10
    (3) -OC(O)-NR10R11, en el que y R11 son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo(C1-6), arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes; o, como alternativa, R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
    20 representan un grupo heterocíclico que contiene N que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6;
    R6
    es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C1-6, cada uno de los cuales puede tener uno o más sustituyentes adecuados; 25 R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    representa un enlace sencillo o un enlace doble;
    o una sal del mismo. 30
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
    R4 es hidrógeno o metilo; R5 es metilo o etilo; y
    35 R7 es hidrógeno, metilo o etilo;
    o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
    40 R4 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno;
    o una sal del mismo. 45
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
    R1 es metilo; R2 es hidrógeno;
    o una sal del mismo.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
    resto es un doble enlace; 10 o una sal del mismo.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
    R6 es hidrógeno o alquilo C1-6, que puede tener uno o más sustituyentes adecuados; 15
    o una sal del mismo.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:
    o una sal del mismo.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:
    o una sal del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 o
    5 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
    fabricación de un medicamento. 10
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un 15 procedimiento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la hepatitis C.
ES08764256T 2007-05-02 2008-04-25 Nuevos compuestos péptídicos ciclicos Active ES2396170T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2007902312A AU2007902312A0 (en) 2007-05-02 New Cyclic Peptide Compounds
AU2007902312P 2007-05-02
PCT/JP2008/058456 WO2008139986A1 (en) 2007-05-02 2008-04-25 New cyclic peptide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2396170T3 true ES2396170T3 (es) 2013-02-19

Family

ID=39671779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08764256T Active ES2396170T3 (es) 2007-05-02 2008-04-25 Nuevos compuestos péptídicos ciclicos

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8603975B2 (es)
EP (2) EP2455098A1 (es)
JP (1) JP5459545B2 (es)
KR (1) KR20100017547A (es)
CN (1) CN101687012A (es)
AU (1) AU2008250254B2 (es)
BR (1) BRPI0810203A2 (es)
CA (1) CA2684557A1 (es)
ES (1) ES2396170T3 (es)
IL (1) IL201485A0 (es)
MX (1) MX2009011512A (es)
RU (1) RU2436795C2 (es)
TW (1) TW200911839A (es)
WO (1) WO2008139986A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102164947A (zh) * 2008-09-24 2011-08-24 安斯泰来制药有限公司 肽化合物及其制备方法
KR20110111321A (ko) * 2009-01-30 2011-10-10 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염을 예방하거나 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체
US8481483B2 (en) 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8685917B2 (en) 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
EP2900684A2 (en) 2012-09-29 2015-08-05 Novartis AG Cyclic peptides and use as medicines
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
JP2016538317A (ja) 2013-08-26 2016-12-08 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎を防止または治療するための新規シクロスポリン類似体
GB201414806D0 (en) 2014-08-20 2014-10-01 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates
US9669095B2 (en) 2014-11-03 2017-06-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection
CN112661808B (zh) * 2020-12-23 2022-05-27 浙江大学 一种酯肽类化合物及其制备方法和应用
WO2024206136A1 (en) * 2023-03-24 2024-10-03 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing bulevirtide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05271267A (ja) 1991-04-23 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｆｒ９０１４５９物質、その製法及び用途
AU759480B2 (en) 1998-07-01 2003-04-17 Debiopharm S.A. Novel cyclosporin with improved activity profile
AU2001295966A1 (en) 2000-10-19 2002-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Cell damage inhibitor
CN100344648C (zh) * 2001-10-19 2007-10-24 伊索泰克尼卡股份有限公司 环孢菌素类似物混合物及其在制备免疫调节剂中的用途
GB0320638D0 (en) * 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
JP2007015926A (ja) * 2003-10-06 2007-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｃ型肝炎治療剤
DK1793844T3 (da) 2004-10-01 2011-03-21 Debiopharm Sa Anvendelse af [D-MeAla]3-[EtVal]4-cyklosporin til behandling af hepatitis C-infektion
SI1802650T1 (sl) 2004-10-01 2012-03-30 Scynexis Inc Eter in tioeter substituirani ciklosporinski derivati za zdravljenje in preventivo pred infekcijami s hepatitisom c
ES2314731T3 (es) * 2004-11-22 2009-03-16 Astellas Pharma Inc. Analogo de ciclosporina.
PT1957518E (pt) 2005-10-26 2016-02-26 Astellas Pharma Inc Novos compostos peptídicos cíclicos

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008250254A1 (en) 2008-11-20
MX2009011512A (es) 2009-11-12
RU2436795C2 (ru) 2011-12-20
WO2008139986A1 (en) 2008-11-20
JP2010526024A (ja) 2010-07-29
EP2150269B1 (en) 2012-11-21
IL201485A0 (en) 2010-05-31
AU2008250254B2 (en) 2012-08-16
KR20100017547A (ko) 2010-02-16
RU2009144538A (ru) 2011-06-10
CN101687012A (zh) 2010-03-31
EP2455098A1 (en) 2012-05-23
US20100120672A1 (en) 2010-05-13
EP2150269A1 (en) 2010-02-10
JP5459545B2 (ja) 2014-04-02
BRPI0810203A2 (pt) 2014-10-14
TW200911839A (en) 2009-03-16
US8603975B2 (en) 2013-12-10
CA2684557A1 (en) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2396170T3 (es) Nuevos compuestos péptídicos ciclicos
US12054493B2 (en) Hepatitis B antiviral agents
US12479854B2 (en) Spiropyrrolidine derived antiviral agents
ES2456617T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
US10729688B2 (en) Hepatitis B antiviral agents
US20220081444A1 (en) 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
JP2021501768A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性を有する新規の高活性なピラゾロ−ピペリジン置換インドール−２−カルボキサミド
BRPI0612104A2 (pt) composto, mistura diastereomérica, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US20210355129A1 (en) Novel urea 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazines active against the hepatitis b virus (hbv)
JP5218051B2 (ja) 新規環状ペプチド化合物
US20220009922A1 (en) Novel urea 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
JPH10204096A (ja) マンノピラノシル誘導体、それを有効成分とする薬剤およびその製造用中間体
EA050743B1 (ru) Новые противовирусные агенты на основе производных спиропирролидина