ES2314731T3 - Analogo de ciclosporina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto péptido cíclico de la siguiente fórmula general (I) (Ver fórmula) R 1 es hidrógeno o hidroxi, R 2 es hidrógeno o hidroxi, y R 3 es hidrógeno o hidroxi, siempre que cuando R 1 es hidrógeno, entonces al menos uno entre R 2 y R 3 es hidroxi, o una sal del mismo.
Description
Análogo de ciclosporina.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto. Más en particular, la presente invención se refiere a un
nuevo compuesto péptido cíclico o una sal del mismo que tiene
actividad inhibidora frente a la replicación de ARN del replicón de
virus de hepatitis C (en adelante citado como HCV). En particular,
la presente invención se refiere a un nuevo compuesto péptido o su
sal, a un procedimiento para preparación del mismo, a una
composición farmacéutica que comprende el nuevo compuesto péptido
cíclico o su sal, y a un método para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de hepatitis C en un ser humano o en un animal.
El número estimado de portadores del HCV es de
aproximadamente 170 millones en todo el mundo (aproximadamente 3%)
y aproximadamente 1,5 millones en Japón. Incluso en la terapia
combinada de uso de interferón (en adelante citado como IFN) y
ribavirina (Virazol), disponible como una primera opción para el
tratamiento, la eficacia es del 40% para todos los tipos de HCV.
Además, su eficacia es solamente del 15 al 20% para todos los tipos
de HCV. Además, su eficacia es solamente del 15 a 20% para virus
resistentes a IFN (genotipo 1b), que en particular es el que más se
encuentra en Japón. Por otra parte, la terapia de combinación tiene,
frecuentemente, efectos secundarios. Es difícil, por tanto,
conseguir eliminar el virus por completo utilizando los métodos de
tratamiento actualmente disponibles. En el caso en que la hepatitis
crónica no pueda curarse por completo, la hepatitis se desarrollará
seguramente como hepatitis cirrótica (30%) o carcinoma hepatocelular
(25%). En Europa y Estados Unidos, la hepatitis C ha sido la
principal indicación para transplante de hígado. Sin embargo
frecuentemente tiene lugar un nuevo desarrollo de HCV incluso en
hígados transplantados. Por estas razones, existe una fuerte
demanda en la sociedad para encontrar nuevos agentes que posean
tanto eficacia como seguridad mejoradas, que tengan efectos
antivirales más altos y que sean capaces de inhibir la hepatitis
C.
El documento WO 0232447 describe el compuesto FR
901459 y su utilización en el tratamiento de hepatitis C.
El compuesto péptido cíclico objeto de la
presente invención es un compuesto nuevo y puede representarse por
la siguiente fórmula general (I):
donde
R^{1} es hidrógeno o hidroxilo,
R^{2} es hidrógeno o hidroxilo, y
R^{3} es hidrógeno o hidroxilo.
siempre que, cuando R^{1} es hidrógeno,
entonces al menos uno entre R^{2} y R^{3} es hidroxilo,
o una sal del
mismo.
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El compuesto (I) o una sal del mismo de la
presente invención se puede preparar por los procedimientos que se
ilustran en los siguientes esquemas de reacción.
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donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son tales como se han
definido antes.
Las sales adecuadas del compuesto objetivo (I)
son sales convencionales farmacéuticamente aceptables y
no-tóxicas, y pueden consistir en una sal de
adición de base o de adición de ácido, por ejemplo una sal con una
base inorgánica (tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo
sal sódica, sal potásica, etc, una sal de metal
alcalino-térreo, por ejemplo, sal de calcio, sal de
magnesio, etc., sal de amonio), una sal con una base orgánica (tal
como una sal de amina orgánica, por ejemplo sal de trietilamina,
sal de diisopropiletilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal
de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal
de N' N'-dibenciletilendiamina, etc.), una sal de
adición de ácido inorgánico (tal como hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato, etc.), una sal de adición de ácido orgánico
carboxílico o sulfónico (tal como formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, gluconato, fumarato,
metanosulfanato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), una sal
con un aminoácido básico o ácido (tal como arginina, ácido
aspártico, ácido glutámico. etc.) y similares.
El compuesto (II) o una sal del mismo se puede
producir por fermentación de hongos (Stachybotrys chartarum
No. 19392: número de depósito FERM BP-3364) según el
método descrito en la Solicitud de Patente japonesa abierta Hei
5-271267, por ejemplo.
El procedimiento para la preparación del
compuesto objeto (I) o una sal del mismo de la presente invención
se explica con detalle a continuación.
Procedimiento
1
El compuesto objeto (I) o una sal del mismo se
puede preparar por contacto de un compuesto (II) o una sal del
mismo con un enzima que puede obtenerse por fermentación de una
cepa productora de enzima de un microorganismo que pertenece al
género Lentzea.
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El proceso de fermentación se explica con
detalle a continuación:
El enzima se puede obtener por fermentación de
una cepa de productora de enzima de un microorganismo que pertenece
al género Lentzea tal como Lentzea sp. No. 7887 en un
medio nutriente.
La cepa No. 7887 se aisló de una muestra de
suelo recogida en la Preferctura de Ibaraki, Japón. Para el estudio
taxonómico de la cepa No. 7887, se emplearon los métodos y medios
descritos por Hamada ^{1)}.
Las observaciones se hicieron después de 14 días
de cultivo a 30ºC. Se hicieron observaciones morfológicas sobre el
crecimiento de cultivos en agar de extracto de
levadura-almidón 1/5 que contenía 0,4 g de extracto
de levadura (Daigo Kiyo, Osaka, Japón), 2 g de almidón soluble, y 16
g de agar en 1000 ml de agua del grifo (ajustada a pH 7,2 con NaOH
1N antes de esterilizada), por utilización de un microscopio óptico
y un microscopio electrónico de exploración. La utilización de
carbono se determinó sobre un medio^{2)} de Pridoham y Gottlieb.
Los nombres del color empleados en este estudio se tomaron del
manual Methuen Handbook of Colour^{3)}. La caracterización
quimiotaxonómica se llevó a cabo por el procedimiento de Suzuki y
col.^{4)}. El análisis filogenético de la secuencia de ADNr 16S
se llevó a cabo por el método de Nakagawa y col.^{5}). Las
secuencias de ADNr 16S de cepas tipo se obtuvieron a partir de base
de datos DDBJ^{6)}. El árbol filogenético se construyó por los
métodos^{7)} de unión de contiguos en empaquetamiento CLUSTAL X
(versión 1,8)^{8)}.
El micelio substrato se desarrolló bien y se
ramificó irregularmente y con penetración en el agar, formando
colonias compactas sobre la superficie del agar. El micelio aéreo se
desarrolló moderadamente en agar de extracto de
levadura-almidón 1/5, agar de
glicerina-asparagina, agar de tirosina, agar de
Czapek, agar de levadura-almidón y agar de
glucosa-asparagina, y se fragmentó en elementos de
forma de varilla. No se observaron gránulos de esclerótica,
esporangios y esporas o fragmentos móviles.
En la Tablas 1 y 2 se muestran, respectivamente,
los resultados de las características de cultivo y fisiológicas. El
color de lados inversos del crecimiento era marrón rojizo, rojo
anaranjado, rojo pardo, naranja pardo, naranja claro y naranja
pálido. No se produjeron pigmentos melanoides en caldo de
triptón-extracto de levadura y agar de
peptona-extracto de levadura-hierro.
Se produjeron pigmentos solubles en agar de extracto de
levadura-extracto de malta, agar de harina de avena
y agar de sales inorgánicas-almidón, agar de
glicerina-asparagina, agar de tirosina, agar de
Bennett, agar de Czapek, agar de levadura-almidón,
agar de glucosa-asparagina, agar de nitrato de
sacarosa. El color de la masa micelar y pigmentos solubles no eran
sensibles al pH. Se utilizaron como fuentes de carbono
L-arabinosa, D-xilosa,
D-glucosa, D-fructosa, sacarosa,
inosita, D-manita, celobiosa, dextrina,
D-galactosa, glicerina, D-manosa,
maltosa, D-melibiosa, almidón soluble, y trehalosa,
pero no se utilizaron, L-ramnoa, rafinosa, adonita,
dextrano, dulcita, inulina, lactosa, D-melecitosa,
sorbita, L-sorbosa, y xilita.
La cepa No. 7887 era capaz de crecer en el
intervalo de temperatura de 10,5 a 32,5ºC, con el óptimo de
crecimiento a 31,0ºC.
La pared celular contenía ácido
meso-diaminopimélico y no contenía azúcares
característicos (quimiotipo de pared III).
En la Tabla 3 se muestra la secuencia parcial de
cepa No. 7887. El 97,2-99,1% son valores similares
del ADNr 16S entre la cepa No. 7887 y miembros del género Lentzea,
y forman un solo racimo en el árbol filogenético.
\newpage
Basándose en las características morfológicas y
químicas y el análisis filogenético antes descrito, se consideró
que la cepa No. 7887 pertenecía al género Lentzea^{9,10,11)}. Por
esa razón, esta cepa se designó como Lentzea sp. No.
7887.
7887.
Se ha depositado un cultivo de Lentzea sp
No. 7887, con esta designación, en el en el Instituto de Depósitos
de Organismos de Patente (IPOD) de Patente Internacional de Ciencia
y Tecnología Industrial Avanzada AIST Tsukuba Central 6,
1-1 Higashi 1-chome, Tsikuba.shi.
IBARAKI, 305-8556, JAPON, el 3 de agosto, 2004 bajo
el número de FERM BP-100 79.
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\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas: G: crecimiento, A: micelio aéreo,
R: color del lado inverso. S: pigmento soluble.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
1) Hamada, M (2001): Manual de
identificación de Actinomicetos, páginas 37-47,
Editado por The Society for Actinoyicetes, Japón. Tokio. Business
Center for Academic Societies Japon (en japonés).
2) Pridoham, T.G. y G. Gottlieb
(1948): La utilización de compuestos de carbono por carbono
por algunos Actinomicetaless como ácido para determinación de
especies: J. Bacteriol. 56: 107 - 114.
3) Kornerup, A. y J.H. Wanscher
(1978): Methuen Handbook of Colour, Methuen, Londres.
4) Suzuki, K. & T. Kudo
(2001): Manual de identificación de Actinomicetos, páginas
49-82. Editado por The Society for Actinomicetes,
Japón. Tokio: Business Center for Academic Societies Japón (en
japonés).
5) Nakagawa, Y. T. Tamura y H.
Kawasaki (2001): Manual de identificación de
Actinomicetos, páginas 83-117. Editado por The
Society for Actinomicetes, Japón. Tokio: Business Center for
Academic Societies Japón (en ja-
ponés).
ponés).
6) Banco de datos de ADN de Japón:
http://www.ddbj.nig.ac.jp/.
7) Saitou, N & M. Nei: El
método de unión de contiguos: un nuevo método de árbol de
construcción de árbol filogenético. Mol. Biol. Evol. 6:
514-525, 1987.
8) Thompson, J. D.: T.J. Gibson,
F. Plewniak, F. Jeanmougin & D. G. Higgins
(1997): La interfase de ventanas Clustal X: estrategias
flexibles para alineamiento múltiple de secuencias por herramientas
de análisis de calidad. Nucleic Acids Research 24:
4876-4882.
9) Yassin, A.F., F.A. Rainey, H.
Brzezinka, K. D. Jahnke H. Weissbrodt, H.
Budzikiewicz, E. Stackebrandt, y K.P. Schaal
(1995); Lentzea gen. nov., un nuevo género del orden
de Actinomicetales: Int. J. Syst. Bacteriol. 45,
357-363.
10) Labeda, D. P. K. Hatano, R.
M. Kroppenstedt, y T. Tamura (2001): Revisión
del género Lentzea y propuesta para nov. gen. Lechevalieria Int.
J. Syst. Evol. Microbiol. 51, 1045-1050.
11) Xie, O., Y. Wang, Y.
Huang, Y. Wu, F. Ba y Z. Liu
(2002): Descripción de Lentzea flaviverrucosa sp. nov. y
transferencia de la cepa tipo de Saccharothrix aerocolonigenes
subsp. staurosporea a Lentzea albida: (Int. J. Syst
Bacteriol 50, 1315-1323.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) La preparación del compuesto objeto (I)
o una sal del mismo por contacto de un compuesto (I) o su sal con
un enzima:
El compuesto objeto (I) o una sal del mismo se
puede obtener por contacto con el compuesto (II) o una sal del
mismo en un disolvente acuoso con una solución de enzima bruto o
purificado.
Entre los ejemplos adecuados de enzima se pueden
incluir el producido por ciertos microorganismos de Lentzea o
similares, tales como Lentzea sp. No. 7887 (FERM
BP-10079).
Esta reacción se lleva a cabo normalmente en una
solución acuosa con uno o más disolventes tales como metanol o
cualquier otro disolvente que no influya adversamente en la
reacción.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo
calentamiento.
Más específicamente, el compuesto objeto se
puede preparar por el procedimiento descrito en los Ejemplos de la
presente solicitud o procesos similares.
Los compuestos obtenidos por el Procedimiento 1
antes mencionado se pueden aislar y purificar por un método
convencional, tal como pulverización, recristalización,
cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alto
rendimiento (HPLC), re-precipitación y cromatografía
en columna de resina desmineralizada.
Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto
objeto (I), o una sal del mismo, de la presente invención, en lo
siguiente se muestra un ejemplo de ensayo farmacológico de ub
compuesto representativo de la presente solici-
tud.
tud.
\newpage
Se evaluó la actividad inhibidora frente a la
replicación de replicón de HCV por determinación de la cantidad de
replicón de ARN, purificado a partir de lisato de células con un
método de columna convencional, utilizando RT-PCR
de tiempo real basado en la química de Tag-Man. El
ensayo se llevó a cabo con el método modificado por Lohman y col.,
Sciences 285:100 (1999) y Takeuchi y col.
Gastroenterology 116: 636-642 (1999). En lo
siguiente se describen detalles del mismo.
Se sembraron 7,5 x 10^{3} células de replicón
de HCV en 0,1 ml de medio D-MEM que contenía 5% de
suero bovino fetal y 300 \mug/ml de G418 (Kishine y col. B.B.R.C.
293: 993-999 (2002) en cada pocillo de una placa de
microvaloración de 96 pocillos (Corning Inc.). Después de incubada
la placa a 37ºC durante 16 horas en CO_{2} al 5%, el medio se
reemplazó con el medio antes mencionado en el que se había disuelto
el compuesto de ensayo.
Después de cultivar durante dos días más, se
extrajo el ARN total de las células siguiendo el protocolo de la
columna ARN RNeasy96 (Qiagen Inc.) de extracción de ARN.
La RT-PCR de tiempo real se
llevó a cabo por la adición de la apropiada fijación del cebador
para amplificar la parte de la secuencia de genes de HCV y la sonda
complementaria (todo producido por Takara Shuzo Co., Ltd.)
El ARN extraido en 2) se diluyó con agua libre
de nucleasa que contenía inhibidor de RNasa a 25 ng/\mul, y se
pasó a una placa de PCR de 384 pocillos, 2 \mul en cada pocillo.
Como solución de reacción para RT-PCR, se mezcló
reactivo TaqMan Ez RT-PCR Core reagent (Applied
Byosystems Inc.) siguiendo el protocolo y se añadieron 8 \mul en
cada pocillo.
Se llevó a cabo RT-PCR
utilizando el sistema de detección de secuencias ABI PRISM 7900HT
(Applied Biosystem Inc.), y se determinó el número de copias del
ARN de replicón de HCV en cada célula. Se utilizaron varias
concentraciones de soluciones patrón de ARN de HCV, diluidas en
serie 10 veces para creación de una curva de calibración. La
reacción para control negativo se llevó a cabo sin ARN.
Como posterior control para recuperación de ARN
en cada pocillo de ensayo, se determinó cuantitativamente el número
de copias de ARNm de gliceraldehido - 3- fosfato deshidrogenasa
(GAPDH) celular por RT-PCR de tiempo real con
fijación de cebador específico y sonda (todos estos producidos por
Takara Shuzo Co., Ltd.) como se ha descrito antes (parte 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el ensayo metabólico con Azul alamar
(Biosource International Inc.) para estimación de la citotoxicidad
en células de replicón de HCV. Después se cultivaron células de
replicón de HCV en las mismas condiciones que las del sistema de
evaluación de la actividad inhibidora de replicón, se añadieron 5
\mul de Azul alamar a cada pocillo, y las células se incubaron
luego a 37ºC durante 2 horas en CO_{2} al 5%. Se midió la
fluorescencia de cada pocillo por espectrofluorometría (excitación
544 nm, emisión 595 nm).
Los números de copias del ARN del replicón en la
célula del replicón tratada en cada concentración del compuesto,
corregida por los valores de GAPDH de control intrínsecos en cada
punto, se emplearon para el cálculo de valor de EC50 del compuesto,
que dio la concentración de compuesto que indicaba un nivel de ARN
del 50% para el control (sin grupo de fármaco, conteniendo
solamente DMSO). De manera similar, los valores de fluorescencia de
las células tratadas a cada concentración del compuesto se emplearon
para el cálculo del valor CC50, que daba la concentración del
compuesto que indicaba el nivel del 50% para el control (sin grupo
de fármaco conteniendo solamente
DMSO).
DMSO).
\newpage
El compuesto (2) del Ejemplo 3
Del resultado del ejemplo de ensayo antes
mencionado, se deduce que el compuesto objeto (I) o una sal del
mismo de la presente invención posee una actividad
anti-virus de hepatitis C.
El agente anti-HCV de la
presente invención, que contiene el compuesto (I) o una sal del
mismo como ingrediente activo, se puede utilizar en la forma de una
preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida
o líquida, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o
inorgánico adecuado para administración oral; sublingual; bucal,
nasal; respiratoria, parenteral (intracutánea, intraorgano,
subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intra-articular, central-venosa,
hepato-venosa, periférico-venosa,
linfática, cardiovascular, arterial, ocular, que incluye la
inyección alrededor del ojo o goteo intravenoso alrededor del ojo o
goteo intravenoso alrededor del ojo); goteo intrevenoso en el globo
ocular, estructura lenticular o capa lenticular; canal auditivo
incluyendo aural, cámara papilar, canales auditivos externos e
internos, membrana del tambor, tímpano, ganglio auditivo interno
que incluye ganglio cocleal espiral, laberinto, etc.; intestinal;
rectal; vaginal, uretral; y administración vesical. Con respecto a
enfermedades de adaptación intrauterina y perinatal se prefiere una
administración parenteral dado que la administración se lleva a
cabo en los vasos sanguíneos maternos, o en lugares vacíos, tales
como órganos maternos que incluyen útero, cervix uterina y vagina;
embrión fetal, feto, neonato, y tejidos de combinación; y amnios,
cordón umbilical, arteria y vena umbilicales; placenta y similares.
La utilización de estos pasajes se cambia dependiendo del estado de
cada paciente.
El compuesto (I) o sal del mismo se puede
administrar independientemente como agente terapéutico o puede
desearse utilizarlo como parte de los fármacos prescritos. El
agente "anti-HCV" de acuerdo con la presente
invención se puede emplear en la forma de una preparación
farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida,
en mezcla con al menos uno o algunos vehículos o excipientes
orgánicos o inorgánicos adecuados, u otros agentes terapéuticos
farmacológicos. El ingrediente activo se puede combinar, por
ejemplo, con los habituales vehículos farmacológicamente aceptables
y no-tóxicos en forma sólida, tal como gránulos,
tabletas, píldoras, pastillas, cápsulas o supositorios; cremas;
pomadas; aerosoles; polvos para insuflado; en forma líquida, tal
como soluciones, emulsiones o suspensiones para inyección;
ingestión oral; colirios; y cualquier otra forma adecuada de uso.
Y, si es necesario, pueden incluirse en las anteriores preparaciones
sustancias auxiliares, tales como agentes estabilizantes,
espesantes, humectantes, de endurecimiento y agentes colorantes;
perfumes o cualquier otro aditivo de los utilizados comúnmente.
El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se incluye en la composición farmacéutica en
una cantidad suficiente para producir el deseado efecto de
anti-hepatitis C en el proceso o estado de la
enfermedad.
El uso en combinación de IFN y/o ribavirina con
el compuesto (I) o una sal del mismo es eficaz frente a hepatitis
C.
Para aplicar la composición a seres humanos, es
preferible aplicarla por vía intravenosa, intramuscular, pulmonar,
oral, administración por gotas en el ojo o por insuflado. Aunque
varía la dosificación de la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto (I) y depende también de la edad y estado de cada paciente
individual que se trata, en el caso de administración intravenosa,
lo general es una dosis diaria de 0,001-400 mg del
compuesto (I) por kg de peso corporal, en el caso de administración
intramuscular, una dosis diaria de 0,1 a 20 mg del compuesto (I)
por kg de peso corporal, en el caso de administración oral, una
dosis diaria de 0,5-50 mg del compuesto (I) por kg
en peso corporal, para el tratamiento o prevención de hepatitis C.
Sin embargo se puede requerir sobrepasar estos límites para obtener
resultados terapéuticos.
La cantidad del compuesto (I) o su sal
farmacéuticamente aceptable contenido en la composición para una
dosificación unitaria de la presente invención es 0,1 a 400 mg, más
preferiblemente 1 a 200 mg, aún más preferiblemente 5 a 100 mg,
específicamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,
70, 75, 80, 85, 80, 85, 90, 95 y 100 mg.
\newpage
El artículo de manufactura consiste en un
material de envasado y el compuesto (I) identificado en lo anterior,
contenido dentro del citado material de envasado, donde el citado
compuesto (I) es terapéuticamente eficaz para evitar o tratar le
hepatitis C., y donde el citado material de envasado comprende una
etiqueta o un material de instrucciones escritas que indica que el
compuesto (I) puede o podría utilizarse para evitar o tratar la
hepatitic C.
El envase comercial comprende la composición
farmacéutica que contiene el compuesto (I) identificado en lo
anterior e instrucciones escritas asociadas con él, en las que estas
instrucciones escritas establecen que el compuesto (I) puede o
podría ser utilizado para prevenir o tratar la hepatitis C.
Hay que señalar que el compuesto (I) o una sal
del mismo puede incluir uno o más estereoisómeros, tales como
isómeros ópticos e isómeros geométricos, debido al (a los)
átomo(s) de carbono asimétrico(s) y doble(s)
enlace(s), y que todos estos isómeros y las mezclas de ellos
están incluidos dentro del marco de la presente invención.
El compuesto (I) o sal del mismo puede incluir
compuesto solvatado (por ejemplo hidrato, etanolato, etc.).
El compuesto (I) o sal del mismo puede incluir
tanto la forma cristalina como la forma no cristalina.
Además, el compuesto objeto (I) es útil como
intermediario para preparar un compuesto que tiene actividad
anti-virus de hepatitis C.
Los siguientes ejemplos se dan con el propósito
de ilustrar la presente invención. Sin embargo, la presente
invención no queda limitada a estos Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un cultivo de reserva de Lentzea sp.
No. 7887 y se mantuvo en la placa inclinada de agar. Se inoculó una
lazada de este cultivo de la placa inclinada en un medio de siembra
consistente en harina de maíz 1,0%, almidón modificado 6,0%,
farmamedia 1,3%, levadura seca 0,8%, KH_{2}PO_{4} 0,3% y
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,3% y FeSO_{4} \cdot 7H_{2}O
0,02% (pH 6,5 ajustado con NaOH 6N). El medio vegetativo inoculado
(60 ml) se sacudió en un sacudidor rotatotio (220 rpm, 5,1 cm de
desplazamiento) en un matraz Erlenmeyer de 225 ml a 30ºC durante
aproximadamente 72 horas. Y se transfirieron 3,2 ml del cultivo de
siembra a 160 ml del medio de siembra estéril que consistía en
sacarosa 0,5%, glucosa 0,5%, harina de avena 0,5%, extracto de
levadura 0,2%, peptona 0,5%, cacahuete en polvo 0,5%, "HUMAS"
(Aiaisi Kabushikikaisha, Osaka, Japón) como ácido húmico 0,01%,
monooleato de polioxietileno sorbitano 0,1% y CaCO_{3}, 0,2% (pH
7,0 ajustado con NaOH 6N) en matraces Erlenmeyer de 500 ml. Los
matraces se sacudieron en un sacudidor rotatorio (220 rpm, 5,1 cm de
desplazamiento) a 30ºC durante aproximadamente 72 horas, y se
inocularon 7,2 litros (45 matraces) del segundo cultivo a un medio
de producción estéril (160 litros y 200 litros) que consistía en
harina de maíz 1,0%, almidón modificado 6,0%, farmamedia 1,2%,
levadura seca 0,8%, KH_{2}PO_{4}, 0,3% y
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,3%, FeSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,02%,
Adekanol LG-109 0,05% y Silicona
KM-80 0,05% (pH 6,5 ajustado con NaOH 6N). Se dejó
fermentar el medio de producción inoculado en vasijas de
fermentación de 200 y 300 litros a una temperatura de 30ºC durante
aproximadamente 72 horas. El medio de fermentación se agitó con
agitadores convencionales a 200 rpm y se aireó a 160 litros
(vasijas de fermentación de 200 litros) o 200 litros (vasijas de
fermentación de 300 litros) por minuto, Se utilizó entonces el
caldo de cultivo como enzima para producir el compuesto (I) desde el
compuesto (II).
A la solución del compuesto (IIb) descrito a
continuación (180 g) en metanol (7,2 litros) se añadieron 360
litros del caldo de cultivo obtenido por la fermentación antes
mencionada. Se llevó a cabo la mezcla a 30ºC con agitación durante
13 horas para dar una mezcla de reacción (A). Se hizo el seguimiento
del incremento del compuesto (1), compuesto (2), compuesto (3),
compuesto (4), compuesto (5), compuesto (6) y compuesto (7) por
HPCL analítica indicada después.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de cromatografía HPLC analítica para
compuesto (1), compuesto (2), compuesto (3) y compuesto (4)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Condiciones de cromatografía HPLC analítica para
compuesto (5), compuesto (6) y compuesto (7)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1(2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró empleando tierra de
diatomeas. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se
hizo pasar (14 litros) a través de una columna de DIAION
HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) rellena con
acetona acuosa al 25%. La columna se lavó con acetona acuosa al 25%
(42 litros) y luego se eluyó con metanol (40 litros). La fracción
activa (7-37 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar (8 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., LTD. Japón) rellena con metanol acuoso al 25%. La
columna se lavó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros) y se
eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (24 litros). La fracción
activa (12-24 litros) se diluyó con igual volumen
de agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una columna de
Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd. Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%
(14 litros). La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60%
(7,5 litros). La fracción activa (5,1-7,1 litros) se
diluyó con volumen igual de agua y se hizo pasar (2 litros) a
través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (14 litros). La
fracción activa (5,8-8,1 litros) se diluyó con
igual volumen de agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una
columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 70% que contenía
0,1% de TFA (6,4 litros). La fracción activa
(2,8-3,6 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm), DAISO Co., Ltd, Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 35 %
que contenía 0,05% de TFA. La columna se lavó con agua (4 litros)
y se eluyó con acetato de etilo (1,8 litros). La fracción activa
(0-0,8 litros)se concentró a sequedad a
presión reducida. Los materiales secados se disolvieron en una
pequeña cantidad de cloroformo y se aplicaron a gel de sílice (gel
de sílice 60N, esférico, neutro, 40-100 \mum,
KANTO CHEMICAL, Inc., 120 g). Se lavó la columna con
cloroformo-metanol (98:2) y se eluyó con
cloroformo-metanol (97-3) y
cloroformo metanol (95:5). Se recogieron las fracciones activas y se
concentraron a presión reducida hasta sequedad. Los materiales
secados se disolvieron en una pequeña cantidad de acetato de etilo y
se añadieron a una gran cantidad de n-hexano.
Precipitó entonces el compuesto (1), y se filtró con filtro de
vidrio. Este precipitado se secó a presión reducida para dar 3,7 g
del compuesto (1) como polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1) tiene las siguientes
propiedades químicas:
Aspecto:
- Polvo blanco
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión;
- 157-160ºC (descomposición)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -214º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
C_{62}H_{111}N_{11}O_{14}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1235 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad:
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, Acetona, DMSO
- Piridina
- Ligeramente soluble en: H_{2}O
- Insoluble en: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada
- Positiva; reacción de vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC)
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CHCl_{3}: MeOH = 10:1
- Rf: 0,34
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr
- 3420, 3330, 2960, 1630, 1520, 1410, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debido al
conformador principal del compuesto (1) en
piridina-d_{5} son como sigue.
RMN-C^{13}
(piiridina-d_{5}, 125 MHz).
\delta = 175,1 (s), 174,4 (s), 174,4 (s),
173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,0 (s) (171,0 (s), 170,4 (s)
169,5 (s) 169,0 (s) 133,9 (d), 128,7 (d), 74,9 (d), 69,6 (d), 63,1
(t), 61,4 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,6 (d), 54,6 (d),
49,0 (t). 48,6 (d), 48,1 (d). 47,4 (d), 46,6 (d), 41,2 (t), 41,1
(t), 39,1 (q), 38,5 (t), 38,2 (t), 37,3 (d), 36,8 (t), 36,7 (t),
34,1 (q), 31,0 (q). 30,8 (q), 29,9 (q), 28,8 (q), 27,6 (d), 25,9
(d), 25,6 (d), 25,3 (d), 24,9 (d), 24,8 (d), 24,1 (q), 23,6 (q),
23,3 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8 (q), 21,5 (q), 21,2
(q), 20,9 (q), 19,7 (q), 19,3 (q), 18,3 (q), 17,4 (q), 16,2
(q),
15,4 (q).
15,4 (q).
\newpage
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, y del resultado de la investigación posterior
de identificación de la estructura química, la estructura química
del compuesto (1) ha sido identificada y asignada como sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1(2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró mediante tierra de
diatomeas. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se
hizo pasar (14 litros) a través de una columna de DIAION
HP-20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) rellena con
acetona acuosa al 25%. La columna se lavó con acetona acuosa al 25%
(42 litros) y después se eluyó con metanol (40 litros). La fracción
activa (7-37 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar (8 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd, Japón) rellena con metanol acuoso al 25%. La
columna se lavó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros) y se
eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (24 litros). La fracción
activa (0-12 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar (8 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., LtdJapón ) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (31 litros). La
fracción activa (15,8-20.7 litros) se diluyó con
igual volumen de agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una
columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuosos al
30%. La columna lavó con agua (5 litros) y se eluyó con acetato de
etilo (3,5 litros). La fracción activa (15,8-20,7
litros) se diluyó con igual volumen de agua y se hizo pasar (2
litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuosos al
30%. La columna se lavó con agua (5 litros) y se eluyó con acetato
de etilo (3,5 litros). La fracción activa (1-3
litros) se concentró a sequedad bajo presión reducida. Los
materiales desecados se disolvieron en acetato de etilo (80 ml) y
se añadieron, gota a gota, a n-hexano (2,4 litros).
Precipitó entonces el compuesto (2) y se filtró con filtro de
vidrio. Este precipitado se secó a presión reducida para dar 32,8 g
del compuesto (2) como polvo
blanco.
blanco.
El compuesto (2) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Aspecto
- Polvo blanco
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión
- 170-173ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -222º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{14}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1235 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble: H_{2}O
- Insoluble: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CHCl_{3}: MeOH = 9:1
- Rf 0,55
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr
- 3420, 3330, 2960, 1640, 1530, 1410, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (2) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como un ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (2) en
piridina-d_{5} son como sigue:
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz).
\delta = 175,3 (s), 174,5 (s), 174,4 (s),
173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,0 (s), 170,9 (s), 170,5 (s),
169,5 (s), 169,0 (s), 129,8 (d), 127,1 (d), 75,2 (d), 69,6 (d), 67,9
(t), 61,5 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,3 (d), 54,6 (d),
49,0 (t), 48,6 (d), 48,1 (d), 47,4 (d), 46,6 (d), 41,2 (t), 41,0
(t), 39,1 (q), 38,5 (t), 38,2 (t), 37,6 (d), 37,3 (t), 34,1 (q),
33,5 (d), 31,5 (t), 31,0 (q), 30,8 (q), 29,9 (q), 28,8 (q), 27,7
(d), 25,9 (d), 25,6 (d), 24,9 (d), 24,8 (d), 24,1 (q), 23,3 (q),
23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8 (q), 21,2 (q), 20,9 (q), 19,6
(q), 19,3 (q), 18,3 (q), 18,1 (q), 17,4 (q), 16,2 (q), 16,1 (q),
15,4 (q).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El grupo hidroxilo del radical
2-treonina del derivado
p-nitrofenilcarbonato del compuesto (2) se convirtió
en el éter t-butildimetilsililo. Y se hidrolizó con
NaOH 1N para dar el compuesto (2a). El compuesto (2a) se cristalizó
en acetato de etilo y la configuración absoluta se determinó por
análisis de rayos X.
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, se ha identificado la estructura química del
compuesto (2) incluyendo la estereoquímica asignándose como
sigue.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1 (2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona a
temperatura ambiente. La mezcla se filtró con tierra de diatomeas.
El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se hizo pasar
(14 litros) a través de una columna de DIAION HP-20
(Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) rellena con acetona acuosa al 25%.
La columna se lavó con acetona acuosa al 25% (42 litros) y después
se eluyó con metanol (40 litros). La fracción activa
(7-37 litros) se diluyó con un volumen igual de agua
y se hizo pasar (8 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con metanol acuoso al 25%. La
columna se lavó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros) y se
eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (24 litros). La fracción
activa (0-12 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar (8 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (31 litros). La
fracción activa (20,7-24,7 litros) se diluyó con un
volumen igual de agua y se hizo pasar (2 LITROS) a través de una
columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (9 litros). La
fracción activa (6,7-8,7 litros) se diluyó con
igual volumen de agua y se hizo pasar (1 litro) a través de columna
de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 60%
(4 litros). La fracción activa (3,0-3,7 litros se
concentró al vacío para dar 322 mg del compuesto (3) como polvo
amarillo pálido.
El compuesto (3) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas:
Aspecto
- Polvo amarillo pálido
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión
- 162-165ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -200º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{14}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1235 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble en: H_{2}O
- Insoluble en: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CDCl_{3}: MeOH = 9:1
- Rf 0,50
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr
- 3420, 3330, 2960, 1640, 1530, 1410, 1280, 110 0 cm^{-1}
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto (3) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Por ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (3) en
piridina-d_{5} son los siguientes:
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz).
\delta = 174,7 (s), 174,5 (s), 174,3 (s),
173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,1 (s), 171,0 (s), 170,9 (s),
169,5 (s), 169,0 (s), 129,8 (d), 127,1 (d), 75,2 (d), 69,6 (d),
69,1 (s), 61,5 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,0 (d), 54,6
(d), 49,0 (t), 48,9 (d), 48,1 (d), 47,4 (d), 46,6 (d), 41,3 (t),
41,3 (t), 41.0 (t), 39,1 (q), 38,6 (t), 38,2 (t), 37,6 (d), 37,3
(t), 34,1 (q), 31,8 (t), 31,0 (q), 30,4 (q), 29,9 (q), 29,8 (q),
28,8 (q), 27,6 (d), 25,9 (d), 25,6 (d), 24,9 (d), 24,8 (d), 24,1
(q), 23,3 (q), 23,3 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8 (q), 21,2 (q),
20,9 (q), 19,6 (q), 19,3 (q), 18,3 (q), 18,1 (q), 17,4 (q), 16,1
(q), 15,0 (q).
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas y el resultado de la investigación posterior de
identificación de la estructura química, la estructura química del
compuesto (3) ha sido identificada y asignada como sigue:
Se extrajo la mezcla de reacción (A) obtenida en
el Ejemplo 1(2) (360 litros) con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con tierra de diatomeas.
El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se hizo pasar
a través de una columna (14 litros) de DIAION HP-20
(Mitsubishi Chemical Co., Lyd.) rellena con acetona acuosa al 25%.
La columna se lavó con acetona acuosa al 25% (42 litros) y se eluyó
con metanol (40 litros). La fracción activa (7-37
litros) se diluyó con un volumen igual de agua y se hizo pasar a
través de una columna (8 litros) de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con metanol acuoso al 25%. La
columna se lavó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros) y se
eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (24 litros). La fracción
activa (0-12 litros se diluyó con un volumen igual
de agua y se hizo pasar a través de una columna (8 litros) de
Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (31 litros). La
fracción activa (20,7-24,7 litros) se diluyó con
igual volumen de agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una
columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co. Ltd. Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (9 litros). Se
diluyó la fracción activa (5,1-6,1 litros) con igual
volumen de agua y se hizo pasar (1 litro) a través de una columna
de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd- Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 30%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 60% (4,7 litros). La
fracción activa (2,7-2,9 litros) se concentró al
vacío para dar 740 mg del compuesto (4) como polvo amarillo.
El compuesto (4) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas:
\vskip1.000000\baselineskip
Aspecto
- Polvo amarillo pálido
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión
- 162-165ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -215º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{14}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1235 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble en: H_{2}O
- Insoluble en: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CDCl_{3}; MeOH = 9:1
- Rf 0,5
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr
- 3420, 3330, 2960, 1880, 1640, 1520, 1410, 1280, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (4) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (4) en
piridina-d_{5} son como sigue:
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz).
\newpage
\delta = 175,1 (s), 174,4 (s), 174,4 (s),
173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,0 (s), 170,9 (s), 170,4 (s),
169,5 (s), 169,0 (s), 129,8 (d), 127,1 (d), 75,2 (d), 69,6 (d),
66,1 (t), 61,5 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,7 (d), 54,6
(d), 49,0 (t), 48,6 (d), 48,1 (d), 47,4 (d), 46,6 (d), 41,2 (t),
41,2 (t), 39,1 (q), 38,5 (t), 38,2 (t), 37,6 (d), 37,3 (t), 34,1
(q), 34,0 (d), 31,6 (t), 31,1 (q), 31,0 (q), 29,9 (q), 28,8 (q),
27,7 (d), 25,9 (d), 25,6 (d), 24,9 (d), 24,8 (d), 24,1 (q), 23,2
(q), 23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8 (q), 21,3 (q), 20,9 (q),
19,7 (q), 19,3 (q), 18,4 (q), 18,1 (q), 18,1 (q), 17,4 (q),
16,1(q), 15,3 (q).
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, y el resultado de la posterior investigación de
identificación de estructura química, ha sido identificada la
estructura química del compuesto (4) y asignada como sigue.
Y se determinó la estereoquímica de
N-metil-hidroxileucina en el
compuesto (4) por comparación de los datos de
RMN-^{13}-C con los del compuesto
(2)
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1(2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con tierra de diatomeas.
El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se hizo pasar
(14 litros) a través de una columna de DIAION HP-20
(Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) rellena con acetona acuosa al 25%.
La columna se lavó con acetona acuosa al 25% (42 litros) y se eluyó
entonces con metanol (40 litros). Se diluyó la fracción activa
(7-37 litros) con igual volumen de agua y se hizo
pasar a través de una columna (8 litros) de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con metanol acuoso al 25%- La
columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros). La
fracción activa (15-28 litros) se diluyó con un
volumen igual de agua y se hizo pasar (8 litros) a través de una
columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co. Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 25%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 50%. La fracción
activa (18,8-20,8 litros) se concentró a presión
reducida para separar la acetona y se extrajo con 1 litro de acetato
de etilo. El extracto de disolvente (capa superior) se concentró a
presión reducida hasta un residuo oleoso. Los materiales secados se
disolvieron en una pequeña cantidad de cloroformo y se aplicaron a
gel de sílice (Gel de sílice 60N, esférico, neutro,
40-100 \mum, Kanto Chemical Co., Inc., 50 g). La
columna se lavó con cloroformo-metanol (97:3) y se
eluyó con cloroformo-metanol (96:4 y
cloroformo-metanol (95:5). Las fracciones activas se
recogieron y se concentraron a presión reducida a sequedad. Los
materiales secados se disolvieron en una pequeña cantidad de metanol
y se sometieron a HPLC preparativa (Mightysil RP-18
GP 250-20 (5 mm) KANTO CHEMICAL Co. Inc.). La
columna se reveló con acetonitrilo acuoso al 50% que contenía TFA
al 0,1% a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto. La fracción
activa se diluyó con un volumen igual de agua y se hizo pasar a
través de una columna (19 ml) de Daisogel SP-
120-ODS-B (15/30 mm, DAISO Co.,
Ltd., Japón) rellena con metanol acuoso al 25% que contenía TFA al
0,05%. La columna se lavó con agua (50 ml) y se eluyó con acetato
de etilo (50 ml). El eluato se concentró a sequedad a presión
reducida. Los materiales secados se disolvieron en una pequeña
cantidad de acetato de etilo y se añadieron a una gran cantidad de
n-hexano. El compuesto (5) precipitó entonces y se
filtró con filtro de vidrio. Este precipitado se secó a presión
reducida para dar 205 mg del compuesto (5) en forma de polvo
blanco.
El compuesto (5) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas.
Aspecto
- Polvo blanco
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión
- 163-167ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -199º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{15}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z 1251 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble en: H_{2}O
- Insoluble en: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60 F254 (Merck) CDCl_{3}: MeOH = 10:1
- Rf 0,42
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr
- 3420, 3330, 2960, 1630, 1530, 1410, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (5) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como ejemplo, los
desplazamientos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (5) en
piridina-d_{5} eran como sigue.
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz).
\delta = 174,7 (s), 174,5 (s), 174,3 (s),
173,4 (s), 173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,1 (s), 171,0 (s),
170,9 (s), 169,5 (s), 169,0 (s), 133,9 (d), 128,7 (d), 74,9 (d),
69,6 (d), 69,0 (s), 63,1 (t), 61,4 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7
(d), 55,0 (d), 54,6 (t), 49,0 (t), 48,9 (d), 48,1, (d), 47,4 (d),
46,6 (d), 41,3 (t), 41,3 (t), 41,1 (t), 39,1(q), 38,6 (t),
38,2 (t), 37,3 (d), 36,8 (t), 34,1 (q), 31,7 (q), 31,0 (q), 30,4
(q), 29,9 (q), 29,8 (q), 28,8 (q), 27,6 (d), 25,9 (d), 25,6 (d),
24,9 (d), 24,8 (d), 24,1 (q), 23,3 (q), 23,3 (q), 23,2 (q), 23,2
(q), 22,8 (q), 21,2 (q), 20,9 (q) 19,7 (q), 19,3 (q), 18,3 (q), 17,5
(q), 16,2 (q), 15,0 (q).
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, y el resultado de la posterior investigación
de identificación de estructura química, ha sido identificada la
estructura química del compuesto (5) y asignada como sigue.
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1(2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla se filtró con tierra de diatomeas.
Una parte del filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y se
hizo pasar (2 litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetona al 25%. La columna
se eluyó con acetonitrilo acuoso al 50% (10 litros). La fracción
activa (2,6-4,6 litros) se diluyó con igual volumen
de agua y se hizo pasar (2 litros) a través de una columna de
Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo acuoso al 25%.
La columna se eluyó con acetonitrilo acuoso al 45% que contenía 0,1%
de TFA (13 litros). La fracción activa (8,6-9,6
litros se diluyó con igual volumen de agua y se hizo pasar (2
litros) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con acetonitrilo al 25% que
contenía 0,05% de TFA. La columna se lavó con agua (5 litros) y se
eluyó con acetato de etilo (2 litros). La fracción activa
(0-0,5 litros) se concentró a sequedad a presión
reducida. Los materiales secados se disolvieron en una pequeña
cantidad de acetato de etilo y se añadieron a una gran cantidad de
n-hexano. Precipitó entonces el compuesto (6). Este
precipitado se secó a presión reducida para dar 1,3 g del compuesto
(6) como polvo amarillo pálido.
El compuesto (6) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas.
Aspecto:
- Polvo amarillo pálido
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza:
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión:
- 163-167ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -207º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{15}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1251 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble en: H_{2}O
- Insoluble en: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CDCl_{3}: MeOH = 9:1
- Rf 0,29
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr:
- 3420, 3330, 2960, 1630, 1530, 1410, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (6) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (6) en
piridina-d_{5} eran como sigue.
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz).
\delta = 175,2 (s), 174,5 (s), 174,4 (s),
173,4 (s), 173,0 (s), 172,9 (s), 171,0 (s), 170,9 (s), 170,5 (s),
169,5 (s), 169,0 (s), 133,9 (d), 128,7 (d), 75,0 (d), 69,6 (s),
67,9 (t), 63,1 (t), 61,4 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,3
(d), 54,6 (t), 49,0 (t), 48,6 (d), 48,1, (d), 47,4 (d), 46,6 (d),
41,2 (t), 41,1 (t), 39,1(q), 38,5 (t), 37,6 (d), 38,2 (t),
37,3 (d), 36,8 (t), 34,1 (q), 33,5 (d), 31,5 (t), 31,0 (q), 30,8
(q), 29,9 (q), 28,8 (q), 27,6 (d), 25,9 (d), 25,6 (d), 24,9 (d),
24,8 (d), 24,1 (q), 23,3 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8
(q), 21,2 (q), 20,9 (q) 19,7 (q), 19,3 (q), 18,3 (q), 17,4 (q), 16,2
(q),
15,4 (q).
15,4 (q).
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, y el resultado de la posterior investigación de
identificación de estructura química, se ha identificado la
estructura química del compuesto (6) y asignado como sigue.
\newpage
Y se ha definido la estereoquímica de
N-metil-hidroxileucina del compuesto
(6) por comparación de los datos de RMN.^{13}C con los del
compuesto (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de reacción (A) obtenida en el Ejemplo
1(2) (360 litros) se extrajo con un volumen igual de acetona
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con tierra
de diatomeas. El filtrado se diluyó con un volumen igual de agua y
se hizo pasar (14 litros) a través de una columna de DIAION
HP-20 (Mitsubishi Chemical Co.Ltd.) rellena con
acetona acuosa al 25%. La columna se lavó con acetona acuosa al 25%
(42 litros) y después se eluyó con metanol (40 litros). La fracción
activa (7-38 litros) se diluyó con un volumen igual
de agua y se hizo pasar a través de una columna (8 litros) de
Daisogel SP-ODS-B (15/30 mm, DAISO
Co., Ltd., Japón) rellena con metanol acuoso al 25%. La columna se
eluyó con acetonitrilo acuoso al 50% (28 litros). La fracción
activa (15-28 litros) se diluyó con igual volumen de
agua y se hizo pasar a través de una columna (8 litros) de Daisogel
SP-120-ODS-B
(15-30 mm, DAISO Co., Ltd., Japón) rellena con
acetonitrilo acuoso al 25%. La columna se eluyó con acetonitrilo
acuoso al 50%. La fracción activa (17,8-18,8 litros)
se concentró a presión reducida para eliminar la acetona y se
extrajo con 500 ml de acetato de etilo. El extracto de disolvente
(capa superior) se concentró a presión reducida hasta un residuo
oleoso. Los materiales desecados se disolvieron en una pequeña
cantidad de cloroformo, y se aplicaron a gel de sílice (Gel de
sílice 60 N, esférico, neutro, 40-100 \mum, KANTO
Co., Inc., 50 g). La columna se lavó con
cloroformo-metanol (97:3) y se eluyó con
cloroformo-metanol (96:4) y cloroformo.metanol
(95:5). Se recogieron las fracciones activas y se concentraron a
presión reducida hasta sequedad. Los materiales secados se
disolvieron en una pequeña cantidad de metanol y se sometieron a
HPLC preparativa (Mightysil RP.-18 GP 250-20 (5 mm),
KANTO CHEMICAL Co., Inc.). La columna se reveló con acetonitrilo
acuoso al 50% que contenía 0,1% de TFA, a una velocidad de flujo de
10 ml/minuto. La fracción activa se diluyó con un volumen igual de
agua y se hizo pasar (19 ml) a través de una columna de Daisogel
SP-120-ODS-B (15/30
mm. DAISO Co., Ltd. Japón) rellena con metanol acuoso al 25% que
contenía 0,05% de TFA. Se lavó la columna con agua (50 ml) y se
eluyó con acetato de etilo (50 ml). El eluato se concentró a
sequedad a presión reducida. Los materiales secados se disolvieron
en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se añadieron a una
gran cantidad de n-hexano. El compuesto (7) que
precipitó entonces, se filtró con filtro de vidrio. Este
precipitado se secó a presión reducida para dar 227 mg del compuesto
(7) como
polvo blanco.
polvo blanco.
\newpage
El compuesto (7) tiene las siguientes
propiedades físico-químicas:
\vskip1.000000\baselineskip
Aspecto:
- Polvo blanco
\vskip1.000000\baselineskip
Naturaleza:
- Substancia neutra
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión:
- 163-167ºC (descomp.)
\vskip1.000000\baselineskip
Rotación específica:
- [\alpha]^{23}_{D} -199º (c 1,0, CH_{2}Cl_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula molecular:
- C_{62}H_{111}N_{11}O_{15}
\vskip1.000000\baselineskip
Peso molecular:
- ESI-MS (+) m/z
\hskip0.5cm
1251 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Solubilidad
- Soluble en: CHCl_{3}, MeOH, acetato de etilo, acetona, DMSO, piridina
- Ligeramente soluble: H_{2}O
- Insoluble: n-hexano
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción coloreada:
- Positiva: reacción con vapor de yodo
- Negativa:
\vskip1.000000\baselineskip
Cromatografía en capa fina (TLC):
- Gel de sílice 60
F254 (Merck)
\hskip0.5cm
CHCl_{3}: MeOH = 10 :1
- Rf 0,41
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de absorción en el
infra-rojo: KBr:
- 3420, 3330, 2960, 1630, 1520, 1410, 1100 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (7) existe en varias conformaciones
estables en una solución orgánica común. Como ejemplo, los
desplazamientos químicos de RMN-^{13}C debidos al
conformador principal del compuesto (7) en
piridina-d_{5} eran como sigue.
RMN-^{13}C
(piridina-d_{5}, 125 MHz)
\newpage
\delta = 175,1 (s), 174,4 (s), 174,4 (s),
173,4 (s), 172,9 (s), 172,9 (s), 171,0 (s), 170,9 (s), 170,4 (s),
169,5 (s), 169,0 (s), 133,9 (d), 128,7 (d), 75,0 (d), 69,6 (s),
66,1 (t), 63,1 (t), 61,4 (d), 59,3 (d), 57,3 (d), 55,7 (d), 55,7
(d), 54,6 (d), 49,0 (t), 48,6 (d), 48,1, (d), 47,4 (d), 46,6 (d),
41,3 (t), 41,2 (t), 39,1 (q), 38,5 (t), 38,2 (t), 37,3 (d), 36,8
(t), 34,1 (q), 34,0 (d), 31,6 (t), 31,1 (q), 31,0 (q), 29,9 (q),
28,8 (q), 27,7 (d), 25,9 (d), 25,6 (d), 24,9 (d), 24,8 (d), 24,1
(q), 23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 23,2 (q), 22,8 (q), 21,2 (q),
20,9 (q), 19,7 (q), 19,3 (q), 18,4 (q), 18,1 (q), 17,4 (q), 16,2
(q), 15, 3 (q).
Del análisis de las anteriores propiedades
físicas y químicas, y el resultado de posterior investigación de
identificación de estructura química, se ha identificado la
estructura química del compuesto (7) y asignado como sigue.
Y se determinó la estereoquímica de
N-metil-hidroxileucina en el
compuesto (7) por comparación de los datos de
RMN-^{13}C con los del compuesto (4).
Claims (10)
1. Un compuesto péptido cíclico de la
siguiente fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es hidrógeno o hidroxi,
R^{2} es hidrógeno o hidroxi, y
R^{3} es hidrógeno o hidroxi,
siempre que cuando R^{1} es hidrógeno,
entonces al menos uno entre R^{2} y R^{3} es hidroxi,
o una sal del
mismo.
\newpage
2. Un procedimiento para producción de un
compuesto péptido cíclico (I) de la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
se definen como antes], o una sal del mismo, que comprende el
contacto de un compuesto péptido cíclico (II) de la siguiente
fórmula
(II):
o una sal del mismo, con un enzima
obtenido por cultivo de una cepa que produce enzima de
microorganismo que pertenece al género
Lentzea.
3. El procedimiento según la reivindicación
2, donde la cepa de microorganismo es Lentzea sp. No. 7887.
4. Lentzea sp No. 7887.
5. Una composición farmacéutica que
comprende, como ingrediente activo, un compuesto según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
mezcla con vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
6. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para la manufactura de un medicamento.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarlo como
un medicamento.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarlo en un
método de tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la hepatitis
C, método que comprende la administración de un compuesto según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a
una persona o a un animal.
9. Un envase comercial que comprende la
composición farmacéutica según la reivindicación 5 e instrucciones
escritas asociadas a él, donde estas instrucciones escritas
establecen que la composición farmacéutica puede o podría
utilizarse para prevenir o tratar la hepatitis C.
10. Un artículo de manufactura, que
comprende un material de envase y el compuesto (I) identificado en
la reivindicación 1 contenido en el citado envase, donde el citado
compuesto (I) es terapéuticamente eficaz para prevenir o tratar la
hepatitis C, y donde el citado envase comprende una etiqueta o un
escrito que indica que el compuesto (I) puede o podría utilizarse
para evitar o tratar la hepatitis C.
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