ES2399177T3 - Derivados de isoquinolinona como antagonistas de NK3 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto según la fórmula I en la que A representa N, CH o CR1; cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)-alquilo(C1-6), -C(O)-alquenilo(C2-6), -C(O)-alquinilo(C2-6), -C(O)-O-alquenilo(C2-6), -C(O)-O-alquinilo(C2-6)o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, halo-alquilo(C1-6), nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representaun resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dosátomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, anillo monocíclico quepuede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alqueniloC2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 o (>=O); Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno; Q representa un enlace, -CH2-, -NH- o -O-.

Description

Derivados de isoquinolinona como antagonistas de NK3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles en terapia, en particular en el tratamiento de psicosis, a 5 composiciones que comprenden dichos compuestos. Por otra parte, la presente invención divulga métodos para tratar enfermedades que comprenden la administración de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los fármacos antipsicóticos actualmente aprobados comparten la característica común de reducir la señalización de dopamina en el cerebro. Esto se consigue bien a través de un efecto antagonista o agonista parcial del receptor D2 10 de dopamina. Los antipsicóticos de primera generación (también denominados "típicos") se asocian a menudo con efectos secundarios extrapiramidales, razón por la cual la utilización de estos agentes ha disminuido. Los antipsicóticos de segunda generación o "atípicos" además de la afinidad por el receptor D2 tienen afinidad por el receptor de serotonina 2A (5-HT2A). Algunos antipsicóticos atípicos tienen afinidad por los receptores 5-HT2C, 5-HT6
o 5-HT7. Los antipsicóticos atípicos dan lugar a menos efectos secundarios extrapiramidales, pero todavía están
15 obstaculizados por efectos de aumento de peso y QTC. Ejemplos de los atípicos son clozapina, olanzapina y risperidona.
Más recientemente, los receptores de neuroquinina se han sugerido como dianas para enfermedades del SNC [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]. Las neuroquininas (o taquiquininas) son una familia de neuropéptidos que incluyen sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB). Los efectos biológicos
20 de estas sustancias se producen principalmente a través de la unión a y la activación de los tres receptores de neuroquinina NK1, NK2 y NK3. Aunque probablemente exista alguna reactividad cruzada, la SP tiene la afinidad más alta y se cree que es el ligando endógeno para NK1. De forma similar, se cree que NKA es el ligando endógeno para NK2, y se cree que NKB es el ligando endógeno para NK3.
NK3 principalmente se expresa centralmente en regiones que incluyen regiones corticales, tales como la corteza
25 frontal, parietal y cingulada; los núcleos de la amígdala, tales como los núcleos basal, central y lateral; el hipocampo; y las estructuras mesencefálicas, tales como el área tegmentaria ventral, la parte compacta de la sustancia negra y los núcleos del rafe dorsal [Spooren et al., Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]. El receptor NK3 se expresa sobre neuronas dopaminérgicas, y Spooren et al. ha sugerido que los efectos antipsicóticos de los antagonistas de NK3 están mediados por una inhibición del tono de dopamina, particularmente en el receptor D2, combinada con una
30 reducción del tono serotonérgico, particularmente en el recptor 5-HT2A.
Se han probado clínicamente dos antagonistas de NK3 estructuralmente distintos, a saber talnetant y osanetant, con respecto a los efectos antipsicóticos, y en particular antiesquizofrénicos.
El osanetant resultaba superior al placebo en pruebas clínicas, en particular sobre los síntomas positivos de la
35 psicosis, es decir delirios, alucinaciones y paranoia [Am. J. Psychiatry, 161, 2004, 975-984]. De forma similar, se ha observado en pruebas clínicas que el talnetant mejora el comportamiento cognitivo de los esquizofrénicos [Curr. Opion. Invest. Drug, 6, 717-721, 2005]. No obstante, ambos compuestos están obstaculizados por unas escasas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo escasa solubilidad, escasa biodisponibilidad, depuración relativamente alta y escasa penetración de la barrera sangre-cerebro [Nature reviews, 4, 967-975, 2005].
40 Estos resultados prestan apoyo a la noción de que el receptor NK3 es una diana prometedora para el tratamiento de,
p. ej., la psicosis, poniendo énfasis sin embargo en la necesidad de identificar compuestos con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas.
El documento WO95/32948 divulga una gama de derivados de quinolina, incluyendo talnetant, como antagonistas de NK3.
45 Más recientemente, el documento WO 2006/130080 divulga compuestos que tienen la estructura principal compuestos que se dice que son antagonistas de NK3; y los documentos WO 2006/050991 y WO 2006/050992 divulgan derivados de quinolinocarboxamidas adicionales, derivados que se dice que son antagonistas de NK3. También se divulgan moduladores del receptor NK3 en los documentos WO 2006 120478, WO0031038, WO02083664 y WO 2008131773.
El documento WO 2005/014575 divulga compuesto de la fórmula
en la que R representa heterociclos que contienen N, es decir pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Ind. J. Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979 divulga un estudio sobre la síntesis de compuestos con la siguiente 10 estructura principal
El proveedor químico Ambinter proporciona un compuesto de la estructura
y con el nombre químico (1-fenil-etil)-amida de ácido 2-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico. 15 Compendio de la invención Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que ciertos derivados de isoquinolinona son potentes
antagonistas de NK3 que se pueden utilizar como tales en el tratamiento de, of p. ej., la psicosis. Según esto, en una realización la invención se refiere a compuestos de fórmula I
en la que A representa N, CH o CR1;
5 cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)-alquilo(C1-6), -C(O)-alquenilo(C2-6), -C(O)-alquinilo(C2-6), -C(O)-O-alquenilo(C2-6), -C(O)-O-alquinilo(C2-6) o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, halo-alquilo(C1-6), nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;
X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representa un resto
10 saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 o (=O);
Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;
15 Q representa un enlace, -CH2-, -NH- o -O-;
Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes P, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, -Salquilo(C1-6) y un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales átomos de anillo puede ser N y el resto es C; o Y puede representar un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en
20 donde 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (=O), C(O)H, -C(O)-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi;
en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo(C1-6) o halo-alquilo(C1-6);
25 cada uno de R4-R8 y R9-R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, halo-alquilo(C1-6) o hidroxialquilo C1-6;
a condición de que dicho compuesto sea diferente de (1-fenil-etil)-amida de ácido 2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
30 En una realización, la invención se refiere al compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la utilización en terapia.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
35 En una realización, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de medicamentos.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables para la utilización en el tratamiento de enfermedades.
En una realización, la invención divulga un método de tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto I y sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesite.
En una realización, la invención se refiere a un método para determinar la ocupación de unión de un ligando de NK3 que comprende la utilización de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula l' en la que cada C puede ser el isótopo 11C y cada F puede ser el isótopo 18F, en donde dicho compuesto comprende al menos uno de dichos isótopos; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Definiciones
En el presente contexto, "alquilo" está destinado a indicar un hidrocarburo saturado lineal, ramificado y/o cíclico. En particular, "alquilo C1-6" está destinado a indicar un hidrocarburo tal que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-propilo, terc-butilo y ciclopropilmetilo.
En el presente contexto, "alquenilo" está destinado a indicar un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono. En particular, "alquenilo C2-6" está destinado a indicar un hidrocarburo tal que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquenilo C2-6 incluyen etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo y ciclohexenilo.
En el presente contexto, "alquinilo" está destinado a indicar un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono y opcionalmente también uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En particular "alquinilo C2-6" está destinado a indicar un hidrocarburo tal que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquinilo C2-6 incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3butinilo y 5-but-1-en-3-inilo.
En el presente contexto, "halógeno" está destinado a indicar miembros del 7º grupo del sistema periódico, p. ej. fluoro, cloro, bromo y yodo.
En el presente contexto, "alcoxi" está destinado a indicar un resto de la fórmula -OR', en la que R' indica alquilo como se definió anteriormente. En particular, "alcoxi C1-6" está destinado a indicar un resto tal en el que la parte alquílica tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
En el presente contexto, haloalquilo está destinado a indicar un alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más halógenos. En particular, halo-alquilo(C1-6) está destinado a indicar un resto en el que la parte alquílica tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Un ejemplo de haloalquilo es trifluorometilo.
En el presente contexto, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales por adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.
Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfámico, nítrico y similares.
Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilinoacéticos, así como 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Ejemplos adicionales de sales por adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en
J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora en la presente memoria por referencia.
Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
En el presente contexto, un "átomo de anillo" está destinado a indicar los átomos que constituyen un anillo y los átomos de anillo se seleccionan de C, N, O y S. Como un ejemplo, el benceno y el tolueno tienen ambos 6 carbonos como átomos de anillo mientras que la piridina tiene 5 carbonos y 1 nitrógeno como átomos de anillo.
En el presente contexto, un "resto monocíclico" está destinado a indicar una estructura en forma de anillo que comprende solamente un anillo.
En el presente contexto, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como la "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o daño así como del peso y el estado general del enfermo. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada se puede alcanzar usando experimentación habitual, al construir una matriz de valores y probar diferentes puntos de la matriz, todo lo cual está
5 dentro de las capacidades normales de un médico con experiencia.
En el presente contexto, el término "tratamiento" y "tratar" significa la atención y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. El térmico está destinado a incluir todo el espectro de tratamientos para una afección dada que esté sufriendo el paciente, tal como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o las complicaciones, para retrasar el avance de la enfermedad, el 10 trastorno o la afección, para aliviar o mitigar los síntomas y las complicaciones y/o para curar o eliminar la enfermedad, el trastorno o la afección así como para prevenir la afección, en donde prevención debe entenderse como la atención y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, la afección o el trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir el comienzo de los síntomas o las complicaciones. No obstante, los aspectos profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos aspectos separados de la
15 invención. El paciente que se ha de tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
En el presente contexto, el término "ocupación de unión" indica la fracción de sitios de unión diana ocupados por un compuesto particular.
En el presente contexto, el término "ligando de PET" indica un ligando de alta afinidad para la diana pertinente con buena distribución en el compartimento pertinente, en el presente contexto el SNC. Dicho ligando está radiomarcado
20 con un isótopo trazador radiactivo de vida corta, preferiblemente 11C o 18F, que sufre desintegración por emisión positrónica.
En el presente contexto, el término "fracción libre del plasma" indica la fracción de un compuesto en el plasma sanguíneo que no está unida a proteínas del plasma.
En el presente contexto, "barrera sangre-cerebro" (o BBB, por sus siglas en inglés) indica una barrera fisiológica
25 formada por una capa de células endoteliales. Dicha barrera evita que algunas sustancias, tales como ciertos fármacos, entren en el tejido cerebral.
En el presente contexto, P-gp (glicoproteína P) indica un transportador de salida situado en la BBB. Otros nombres para la P-gp son MDR1 y ABCB1.
Descripción detallada de la invención
30 En una realización, la invención proporciona compuestos según la fórmula I
en la que A representa N, CH o CR1 ;
cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)-alquenilo(C2-6), -C(O)-alquinilo(C2-6), -C(O)-O-alquilo(C1-6), -C(O)-O-alquenilo(C2-6), -C(O)-O-alquinilo(C2-6) o fenilo, en donde dicho 35 fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, halo-alquilo(C1-6), nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;
X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representa un resto monocíclico saturado que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, anillo monocíclico que puede estar sustituido con 40 uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo-alquilo(C1-6)
o (=O); Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;
Q representa un enlace, -CH2-, -NH- o -O-;
Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes P, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, -Salquilo(C1-6) y un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales átomos de anillo puede ser N y el resto es C; o Y puede representar un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (=O), C(O)H, -C(O)-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi;
en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6 o halo-alquilo(C1-6);
cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, halo-alquilo(C1-6) o hidroxialquilo C1-6;
a condición de que dicho compuesto sea diferente de 1-(fenil-etil)-amida de ácido 2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir los compuestos de la presente invención).
Ejemplos de tales restos saturados monocíclicos que tienen 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en los que uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O, S incluyen piperacinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Ejemplos de tal resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales átomos de anillo puede ser N y el resto es C, incluyen ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo y piperidilo.
Ejemplos de tal resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en el que 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, incluyen ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
En una realización, A representa CH.
En una realización, R1 representa alquilo C1-6, in particular etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización, X representa H, metilo opcionalmente sustituido con F o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, en donde dicho resto monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 y (=O).
En una realización, Q representa -CH2- e Y representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxilo, -S-CH3 y ciano. Ejemplos particulares de alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-metil-propilo y terc-butilo; ejemplos particulares de alquenilo C2-4 incluyen etenilo, 1propenilo y 2-propenilo; ejemplos particulares de alquinilo C2-4 incluyen etinilo, 1-propenilo y 2-propenilo.
En una realización, Q representa -CH2- e Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, (=O), C(O)H, -C(O)-O-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi.
En una realización, Q representa -NH- e Y representa alquilo C1-6, en donde P es halógeno o alternativamente Y representa un resto monocíclico que tiene 4, 5 o 6 átomos de anillo, átomos de anillo que se seleccionan de C. Ejemplos particulares de Y incluyen metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, 2-metil-propilo y butilo.
En una realización, Q representa -O- e Y representa alquilo C1-6. Ejemplos particulares de alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-metil-propilo y terc-butilo.
En una realización, Q representa un enlace e Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, (=O), halógeno e hidroxi.
En una realización, cada uno de R4-R8 representa independientemente hidrógeno o halógeno; en particular, R7 representa halógeno y R4, R5 y R8 representan hidrógeno.
En una realización, la totalidad de R4-R8 representa hidrógeno.
En una realización, cada uno de R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno; en particular, R12 representa halógeno y R9-R11 representan hidrógeno. En una realización, la totalidad de R9 -R12 representa hidrógeno. En una realización, los compuestos de la invención se definen además por la fórmula l' posterior
en la que R1 representa alquilo C1-6;
X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo
10 monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O);
Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;
Q representa un enlace, -CH2-, -NH- o -O-;
Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar
15 sustituido con uno o más sustituyentes P, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, -Salquilo(C1-6) y un resto monocíclico saturado que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales átomos de anillo puede ser N y el resto es C; o alternativamente Y puede representar un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo
20 C1-6, (=O), C(O)H, -C(O)-O-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi;
cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6;
y sus sales farmacéuticamente aceptables
En una realización relativa a la fórmula I', R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; X representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 25 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O); Q representa -CH2- o -NH-; Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, todos los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos con hasta tres halógenos, o alternativamente Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6
30 átomos de anillo, en donde 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6; y cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6, y en particular cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno. En una realización adicional dentro de esta realización, R7 representa halógeno, R5, R6 y R8 representan hidrógeno.
35 En una realización relativa a la fórmula I', R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; X representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O); Q representa
40 -CH2- o -NH-; Y representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, todos los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos con hasta tres halógenos; cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno y en particular R7 y R12 representa cada uno independientemente halógeno y R4-R6, R8 y R9-R11 representan hidrógeno. Alternativamente, R7 es halógeno y R4-R8 y R9-R11 are hidrógeno. Ejemplos particulares de Y como alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-metil-propilo y terc-butilo; ejemplos particulares de Y como alquenilo C2-4 incluyen
etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo; ejemplos particulares de Y como alquinilo C2-4 incluyen etinilo, 1-propenilo y 2propenilo. En una realización relativa a la fórmula l', R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; X representa alquilo C1-6
opcionalmente sustituido con F; Q representa -NH-; Y representa alquilo C1-6, que opcionalmente puede estar
sustituido con hasta tres halógenos; cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno y en particular, R7 es halógeno y R4-R6, R8 y R9-R11 son hidrógeno. Ejemplos particulares de Y como alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2-metil-propilo y terc-butilo.
En una realización, la invención proporciona compuestos seleccionados de la lista 1a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopentil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1c ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclobutil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1d ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclohexil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-piperidin-1-il-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1h ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-terc-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1i ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-isopropilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1j ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-morfolin-4-il-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1k ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-butil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1p ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-pentil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1q ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1r ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1s ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclobutilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
1t ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclopentilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 1u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1v ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1w ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-isobutoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1x ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1y ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
1z ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1aa ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-propil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2c ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2d ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-dimetil-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butilamino)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2h ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2i ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2j ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
2k ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
2o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2p [(S)-Ciclopropil-1-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
2q [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 2r [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2
dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
2s [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2t ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
2v [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2w [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
2x [(S)-Ciclopropil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 2y [(S)-Ciclopropil-(3, 4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin
4-carboxílico
2z [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 2aa [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
2ab [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-Iodo-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2ac 3-Yodo-bencilamida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 3a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
3b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 3c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
3d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 5,8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 4a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
4b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 4c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-cianometil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
carboxílico
4d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 4e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-propil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro
isoquinolin-4-carboxílico
4f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 4g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,2-dihidro
isoquinolin-4-carboxílico
4h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 4h ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-alil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 4i [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-1-oxo-1,2-dihidro
isoquinolin-4-carboxílico 4i ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(3-metoxi-propil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 4j [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 6,8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro
isoquinolin-4-carboxílico
4k [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 4k ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 4l [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro
propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
4m [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 4n [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2
dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 4o [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piperidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
4p [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
4q [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
4r [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
4s [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
4t [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4u [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4v [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4w [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4x [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-alil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4y [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-alil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4z [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4aa [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
4ab [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
6a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
6b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
6c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-cloro-1-oxo-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
6d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
6e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
6f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
6g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-((2R,5S)-2,5-dimetil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((S)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((R)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7i [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
7j [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7k [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
7l [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
8a [(S)-1-(4-Fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
8b [(S)-Ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
8c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
9a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-fluorometil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
10a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
10b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-fluoro-etilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
10c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-etilamino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
10d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
11a ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-hidroxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
5 Además, los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas en las que las moléculas de disolvente se seleccionan de disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, tales formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se pretende que
10 cualesquiera isómeros ópticos (es decir enantiómeros o diastereoisómeros), en forma de isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados y cualquiera de sus mezclas incluyendo mezclas racémicas, es decir una mezcla de estereoisómeros, se incluyan dentro del alcance de la invención. En particular, cuando A representa CH o CR1, A puede ser un centro asimétrico que da lugar a dos isómeros ópticos, una forma R y una forma S. En una realización, los compuestos de la presente invención tienen la forma S.
15 En una realización particular, los compuestos de la presente invención tienen la siguiente configuración absoluta en A, siendo A CH
En este contexto, se entiende que cuando se especifique la forma enantiómera, entonces el compuesto está en exceso enantiómero, p. ej. esencialmente en una forma monoenantiómera pura. Según esto, una realización de la
20 invención se refiere a un compuesto de la invención que tiene un exceso enantiómero de al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 96%, preferiblemente al menos 98%.
Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de sus sales diastereoisómeras con un ácido ópticamente activo y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los 25 antípodas ópticos se basa en la cromatografía de una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también se puede resolver mediante la formación de derivados diastereoisómeros. Se pueden utilizar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los analizados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de
30 materiales de partida ópticamente activos.
Por otra parte, cuando está presente en la molécula un doble enlace o un sistema anular totalmente o parcialmente saturado, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados, o sus mezclas, se incluyan dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros
35 geométricos. Estos también pretenden estar incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Por otra parte, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se pretende que cualesquiera formas tautómeras que sean capaces de formar los compuestos se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los antagonistas del receptor NK3 se han relacionado con diversas enfermedades además de la psicosis y la
40 esquizofrenia analizadas anteriormente. Langlois et al en J. Pharm. Exp. Ther., 299, 712-717, 2001, concluye que los antagonistas de NK3 se pueden aplicar en las enfermedades del SNC en general y en la ansiedad y la depresión en particular. Yip et al. en An. J. Phar., 122, 715-722, 1997 relaciona además a antagonistas de NK3 con diversas funciones cerebrales, tales como el procesamiento cortical, el aprendizaje y la memoria, la regulación neuroendocrina y conductual. Estudios adicionales han mostrado que los receptores NKB y NK3 están implicados en
45 el dolor y que los antagonistas de NK3 tienen un efecto antinociceptivo y analgésico [Fioramonti, Neurogastroenterol. Motil., 15, 363-369, 2003]. Mazelin et al en Life Sci., 63, 293-304, 1998 muestran que los antagonistas de NK3 tienen un efecto en la inflamación intestinal y concluyen que tales antagonistas se pueden utilizar en el tratamiento del síndrome del intestino irritable (lBS, por sus siglas en inglés). Además, los antagonistas de NK3 han demostrado en modelos in vivo que son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las vías respiratorias, tales como
50 asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, tos y broncorrestricción [Daoui, Am. J. Respir. Crit. Care Med.,
158,42-48,1998]. Maubach et al. en Neurosci., 83, 1047-1062, 1998 muestran que el agonista de NKB y NK3 senktida incrementa la frecuencia y la duración de las descargas epileptiformes y así por inferencia que los antagonistas de NK3 tienen un potencial anticonvulsivo. Finalmente, Kemel et al. en J. Neurosci., 22, 1929-1936, 2002, sugiere la utilización de antagonistas de NK3 en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Según esto, estudios clínicos, preclínicos, in vivo e in vitro apoyan que los antagonistas del receptor NK3 son importantes para el tratamiento o la prevención de diversos trastornos incluyendo psicosis, esquizofrenia, depresión, ansiedad, deterioro cognitivo, obesidad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor, convulsiones, tos, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, hipersensibilidad microvascular, broncoconstricción, inflamación intestinal, síndrome inflamatorio del intestino, PTSD, demencia y agitación y obnubilación en la tercera edad.
La esquizofrenia se clasifica en subgrupos. El tipo paranoide se caracteriza por delirios y alucinaciones y ausencia de trastorno del pensamiento, conducta desorganizada y apagamiento afectivo. El tipo desorganizado, que también se denomina 'esquizofrenia hebefrénica' en el ICD, en el que están presentes conjuntamente el trastorno del pensamiento y la afectividad apagada. El tipo catatónico, en el que son evidentes perturbaciones psicomotrices notables y los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cérea. El tipo indiferenciado en el que están presentes síntomas psicóticos pero no se cumplen los criterios para los tipos paranoide, desorganizado o catatónico. Los síntomas de la esquizofrenia normalmente se manifiestan en tres amplias categorías, es decir síntomas positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos son los que representan un "exceso" de experiencias normales, tales como alucinaciones y delirios. Los síntomas negativos son aquellos en los que el paciente sufre de una falta de experiencias normales, tales como anhedonia y falta de cognición social. Los síntomas cognitivos se refieren al deterioro cognitivo en esquizofrénicos, tales como falta de atención mantenida y déficits en la toma de decisiones. Los antipsicóticos actuales son bastante satisfactorios para tratar los síntomas positivos pero funcionan peor para los síntomas negativos y cognitivos. Por el contrario, se ha mostrado clínicamente que los antagonistas de NK3 mejoran los síntomas tanto positivos como negativos en esquizofrénicos [Am. J. Psychiatry, 161, 975-984, 204] y según el análisis anterior también se espera que aporten un efecto sobre los síntomas cognitivos.
El deterioro cognitivo incluye una disminución en las funciones cognitivas o los dominios cognitivos, p. ej. memoria de trabajo, atención y vigilancia, aprendizaje y memoria verbales, aprendizaje y memoria visuales, razonamiento y resolución de problemas, p. ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social. En particular, el deterioro cognitivo puede indicar déficits de atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad de compresión, escasa concentración, deterioro de la resolución de problemas, memoria escasa, dificultades en expresar pensamientos y/o dificultades en integrar pensamientos, sentimientos y conducta o dificultades en la extinción de pensamientos irrelevantes.
Métodos de diagnóstico por imagen tales como la tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) se han convertido en técnicas importantes en el desarrollo clínico de fármacos. Compuestos con alta afinidad para la diana pertinente marcados con radionúclidos de vida corta se administran, p. ej. intravenosamente, a animales tales como seres humanos para las medidas de PET. La estrategia convencional es examinar la inhibición de la señal del compuesto marcado (ligando de PET) mediante un compuesto de prueba no marcado. Esto permitirá la determinación de la correlación entre la concentración del compuesto de prueba en el plasma y la ocupación en la diana en cuestión. Tal información es de importancia crítica para el hallazgo de la dosis en el desarrollo clínico de fármacos. La "cantidad eficaz" de un ligando de PET es una cantidad adecuada para obtener una señal específica para la diana en cuestión. Una señal específica es la diferencia entre la señal obtenida por el ligando de PET unido al receptor solo y la señal obtenida por el ligando de PET unido al receptor en presencia de un compuesto de prueba que se une a la diana en cuestión.
Preferiblemente, un compuesto que va a utilizarse en el tratamiento de una enfermedad del SNC es capaz de entrar en el cerebro en un grado adecuado, es decir el compuesto debe poseer propiedades que le permitan pasar la barrera sangre-cerebro.
La capacidad de un compuesto para penetrar en la barrera sangre-cerebro cuenta parcialmente con las propiedades fisicoquímicas que influyen en el transporte pasivo a través de la capa celular. Otro factor que influye en la permeabilidad a través de la BBB es el transporte de salida, p. ej. mediado por el transportador P-gp situado en la capa celular, que evita que ciertos compuestos entren en el cerebro.
Por otra parte, a fin de minimizar efectos secundarios periféricos, se desea una relación alta entre las concentraciones en cerebro y plasma en estado estacionario para alcanzar una alta actividad en el SNC mientras que se mantienen cantidades pequeñas de compuesto en el plasma. Para conseguir esto, es obligatorio que una cierta fracción del compuesto esté libre de unión a proteínas del plasma, es decir es beneficiosa una gran fracción libre del plasma.
Se ha mostrado que compuestos de la presente invención, en particular 2-alquil-amino-isoquinolinas (es decir compuestos de la presente invención en los que Q es NH, tales como en los que Q es NH; Y es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X es alquilo C1-6; R4-R12 es H o halógeno; y A es CH), poseen una excelente permeabilidad de la BBB. Esto se puede explicar por el hecho de que, en general, estos compuestos se benefician de una gran permeabilidad pasiva así como afinidad nula o baja para el transportador P-gp. Además de eso, una gran fracción libre del plasma es una característica común de estos compuestos, como se muestra en los ejemplos.
En una realización, la invención proporciona compuestos útiles como ligandos de PET, es decir definidos por la fórmula I' en la que cada C puede ser el isótopo 11C y cada F puede ser el isótopo 18F, en donde cada compuesto comprende al menos uno de dichos isótopos; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención proporciona compuestos radiomarcados de fórmula l', en particular seleccionados de la lista mencionada a continuación
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((1-11C)-etilamino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin10 4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((1-11C)-propilamino)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
15 [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-(18F)-fluorometil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-(18F)-fluorometil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-(18F)-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-(18F)-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-(11C)carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4(11C)-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-(18F)-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-(18F)-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
[(S)-Ciclopropil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
En una realización, la presente invención se refiere a la utilización de un ligando de PET de la presente invención para la determinación de la ocupación de unión de un ligando de NK3 en el receptor NK3.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para determar la ocupación de unión en el receptor NK3 de un ligando de NK3 mediante la utilización de un ligando de PET de la presente invención.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de la presente invención para la utilización en terapia.
En una realización, la presente invención divulga un método para tratar una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica general; trastorno psicótico inducido por drogas o fármacos (cocaína, alcohol, anfetamina, etc.); trastorno esquizoide de la personalidad; trastorno esquizotípico de la personalidad; psicosis o esquizofrenia asociadas con depresión mayor, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno bipolar (tratamiento de mantenimiento, prevención de recaídas y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hipersensibilidad de las vías respiratorias; hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTDS; demencia y agitación y obnubilación en la tercera edad, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesite.
En una realización, la presente invención divulga un método para el tratamiento de la esquizofrenia, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesite. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una realización, la presente invención divulga un método para tratar el deterioro cognitivo, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que lo necesite. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como una disminución en la memoria de trabajo, la atención y la vigilancia, el aprendizaje y la memoria verbales, el aprendizaje y la memoria visuales, el razonamiento y la resolución de problemas, p. ej. la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento y/o la cognición social.
El efecto antipsicótico de los antipsicóticos típicos y atípicos, en particular antagonistas de D2, es ejercido a través de una inhibición de los receptores D2 postsinápticos. Sin embargo, los autorreceptores D2 presinápticos también se ven afectados por la administración de estos compuestos dando lugar a un incremento en la velocidad de descarga de neuronas dopaminérgicas, que, de hecho, contrarresta los efectos antipsicóticos. La velocidad de descarga incrementada continúa hasta que se bloquea el efecto de los autorreceptores presinápticos (el bloqueo de la despolarización), típicamente después de aproximadamente 3 semanas de tratamiento crónico con antipsicóticos típicos o atípicos. Este modelo explica el retraso de hasta 3 semanas de efecto clínico normalmente observado cuando se inicia el tratamiento con antagonistas de D2. Los antagonistas de NK3 parecen inhibir el incremento en la descarga de neuronas dopaminérgicas mediada por los autorreceptores D2 presinápticos producido por los antagonistas de D2, por lo cual se espera que la administración combinada de antagonistas de NK3 (p. ej. compuestos de la presente invención) y antagonistas de D2 dé lugar a un comienzo más rápido del efecto clínico. Es más, se sabe que los antagonistas de D2 incrementan los niveles de prolactina, lo que puede dar lugar a efectos secundarios graves, tales como osteoporosis. Se sabe que los agonistas de NK3 dan lugar a un incremento en la prolactina, a partir de lo cual se puede deducir que un antagonista de NK3 rebajará un nivel de prolactina incrementado, es decir producirá una normalización del nivel de prolactina. Una utilización combinada de antagonistas de NK3 (p. ej. compuestos de la presente invención) y antagonistas de D2 puede así aplicarse a algunas de las consecuencias asociadas con la administración de antagonistas de D2. De forma similar, los antagonistas de NK3 (p. ej. compuestos de la presente invención) se pueden administrar junto con antagonistas/agonistas inversos/moduladores negativos/agonistas parciales de una o más de las dianas receptor D2 de dopamina, receptor D3 de dopamina, receptor D4 de dopamina, fosfodiesterasa PDE10, receptor 5-HT1A de serotonina, receptor 5-HT2A de serotonina, receptor 5-HT6 de serotonina, receptor a2 adrenérgico, receptor tipo cannabinoide 1, receptor H3 de histamina, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1; o con agonistas/moduladores positivos/agonistas parciales de una o más de las dianas receptor 5-HT2C de serotonina, canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA, receptor a-7 nicotínico, receptor M1 muscarínico, receptor M4 muscarínico, receptor de glutamato metabotrópico mGluR2, receptor de glutamato metabotrópico mGluR5, receptor D1 de dopamina o receptor D5 de dopamina.
Tal administración combinada de los compuestos de la presente invención y otros compuestos antipsicóticos puede ser secuencial o concomitante. Ejemplos de antagonistas o agonistas parciales de D2 incluyen haloperidol, clorpromacina, sulpirida, risperidona, ciprasidona, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. En particular, las dosificaciones diarias pueden estar en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día. Las dosificaciones exactas dependerán de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el peso y el estado general del enfermo que se ha de tratar, la naturaleza y la gravedad de la afección que se ha de tratar, cualesquiera enfermedades concomitantes que se traten, el efecto deseado del tratamiento y otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosificación oral típica para adultos estará en el intervalo de 1-1.000 mg/día de un compuesto de la presente invención, tal como 1-500 mg/día, tal como 1-100 mg/día o 1-50 mg/día.
En una realización, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica general; trastorno psicótico inducido por drogas o fármacos (cocaína, alcohol, anfetamina, etc.); trastorno esquizoide de la personalidad; trastorno esquizotípico de la personalidad; psicosis o esquizofrenia asociadas con depresión mayor, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno bipolar (tratamiento de mantenimiento, prevención de recaídas y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hipersensibilidad de las vías respiratorias; hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino, PTSD; demencia y agitación y obnubilación en la tercera edad.
En una realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una realización, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como una disminución en la memoria de trabajo, la atención y la vigilancia, el aprendizaje y la memoria verbales, el aprendizaje y la memoria visuales, el razonamiento y la resolución de problemas p. ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica general; trastorno psicótico inducido por drogas o fármacos (cocaína, alcohol, anfetamina, etc.); trastorno esquizoide de la personalidad; trastorno esquizotípico de la personalidad; psicosis o esquizofrenia asociadas con depresión mayor, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno bipolar (tratamiento de mantenimiento, prevención de recaídas y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hipersensibilidad de las vías respiratorias; hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTSD; demencia y agitación y obnubilación en la tercera edad.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de la esquizofrenia. En particular, dicho tratamiento incluye el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos de la esquizofrenia.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento del deterioro cognitivo. En particular, dicho deterioro cognitivo se manifiesta como una disminución en la memoria de trabajo, la atención y la vigilancia, el aprendizaje y la memoria verbales, el aprendizaje y la memoria visuales, el razonamiento y la resolución de problemas, p. ej. función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos como un compuesto puro o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis bien simples o bien múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como otros adyuvantes y excipientes conocidos según técnicas convencionales tales como las divulgadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para la administración mediante cualquier ruta adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la ruta oral. Se apreciará que la ruta preferida dependerá del estado general y la edad del enfermo que se ha de tratar, la naturaleza de la afección que se ha de tratar y el ingrediente activo elegido.
Composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, se pueden preparar con revestimientos.
Formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como polvos estériles que se han de reconstituir en soluciones o dispersiones estériles antes de la utilización.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 500 mg, tal como 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg o 250 mg de un compuesto de la presente invención.
Para rutas parenterales tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o cacahuete. Si es necesario, tales soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente y el diluyente líquido se puede hacer isotónico en primer lugar con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la especialidad.
Vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico y éteres alquílicos inferiores de celulosa. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno y agua. Las composiciones farmacéuticas formadas al combinar el compuesto de la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran a continuación fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración divulgadas.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo y que pueden incluir un excipiente adecuado. Por otra parte, las formulaciones disponibles oralmente pueden estar en la forma de un polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede ser un comprimido, p. ej. colocado en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pellas o en la forma de una tableta o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero habitualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1
g.
Si se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Los comprimidos se pueden preparar al mezclar el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes seguido por la compresión de la mezcla en una máquina de formación de comprimidos convencional. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: Almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden utilizar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos habitualmente utilizados para tales propósitos, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., a condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.
En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención junto con un segundo agente antipsicótico. En una realización, dicho segundo agente antipsicótico se selecciona de antagonistas/agonistas inversos/moduladores negativos/agonistas parciales de las dianas receptor D2 de dopamina, receptor D3 de dopamina, receptor D4 de dopamina, fosfodiesterasa PDE10, receptor 5-HT1A de serotonina, receptor 5-HT2A de serotonina, receptor 5-HT6 de serotonina, receptor a2 adrenérgico, receptor tipo cannabinoide 1, receptor H3 de histamina, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1; o de agonistas/moduladores positivos/agonistas parciales de las dianas receptor 5-HT2C de serotonina, canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA, receptor a-7 nicotínico, receptor M1 muscarínico, receptor M4 muscarínico, receptor de glutamato metabotrópico mGluR2, receptor de glutamato metabotrópico mGluR5, receptor de D1 dopamina o receptor D5 de dopamina. Ejemplos particulares de tales antipsicóticos incluyen haloperidol, clorpromacina, sulpirida, risperidona, ciprasidona, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
En una realización, la invención se refiere a un estuche ("kit") farmacéutico que comprende un recipiente que contiene un compuesto de la presente invención y un recipiente separado que contiene un fármaco antipsicótico, tal como antipsicóticos típicos, antipsicóticos atípicos, antagonistas/agonistas inversos/moduladores negativos/agonistas parciales de una o más de las dianas receptor D2 de dopamina, receptor D3 de dopamina, receptor D4 de dopamina, fosfodiesterasa PDE10, receptor 5-HT1A de serotonina, receptor 5-HT2A de serotonina, receptor 5-HT6 de serotonina, receptor a2 adrenérgico, receptor tipo cannabinoide 1, receptor H3 de histamina, ciclooxigenasas, canales de sodio o transportador de glicina GlyT1; o con agonistas/moduladores positivos/agonistas parciales de una o más de las dianas receptor 5-HT2C de serotonina, canales de KCNQ, receptor de NMDA, receptor de AMPA, receptor a-7 nicotínico, receptor M1 muscarínico, receptor M4 muscarínico, receptor de glutamato metabotrópico mGluR2, receptor de glutamato metabotrópico mGluR5, receptor de D1 dopamina o receptor D5 de dopamina.
Ejemplos particulares de tales antipsicóticos incluyen haloperidol, clorpromacina, sulpirida, risperidona, ciprasidona, olanzapina, quetiapina, clozapina y aripiprazol.
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en la presente memoria, son incorporadas por la presente mediante referencia en su totalidad y hasta la misma extensión que si se indicara individualmente y específicamente que cada referencia estuviera incorporada mediante referencia y estuviera expuesta en su totalidad en la presente memoria (hasta la máxima extensión permitida por la ley), independientemente de cualquier incorporación proporcionada separadamente de documentos particulares realizada en cualquier parte de la presente memoria.
Debe considerarse que la utilización de los términos "un" y "uno(a)" y "el(la)" y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. Por ejemplo, ha de entenderse que la expresión "el compuesto" se refiere a diversos "compuestos" de la invención o un aspecto descrito particular, a menos que se indique otra cosa.
A menos que se indique otra cosa, todos los valores exactos proporcionados en la presente memoria son representativos de valores aproximados correspondientes (p. ej., se puede considerar que todos los valores ejemplares exactos proporcionados con respecto a un factor o una medida particular también proporcionan una medida aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente", cuando sea apropiado).
La descripción en la presente memoria de cualquier aspecto o el aspecto de la invención que utiliza términos tales como "que comprende(n)", "que tiene(n)", "que incluye(n)" o "que contiene(n)" con referencia a un elemento o elementos pretende proporcionar apoyo para un aspecto similar o un aspecto de la invención que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos particulares, a menos que se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto (p. ej., debe entenderse que una composición que se describe en la presente memoria que comprende un elemento particular también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se indique otra cosa o se contradiga claramente por el contexto).
Rutas sintéticas
Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I, en la que R1-R12, A, X, Q e Y son como se definió anteriormente, se pueden preparar mediante los métodos esbozados en los siguientes esquema de reacción y ejemplos. En los métodos descritos es posible hacer uso de variantes o modificaciones, que son conocidas por sí mismas para los químicos expertos en la técnica o podrían ser evidentes para el experto normal en la técnica. Por otra parte, otros métodos para preparar compuestos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
En los compuestos intermedios de las fórmulas generales Il-XXXI, R1-R12, A, X, Q e Y son como de definió bajo la fórmula I.
Para compuestos que pueden existir como una mezcla o un equilibrio entre dos o más tautómeros, solo se representa un tautómero en los esquemas, aunque puede no ser el tautómero más estable. Para compuestos que pueden existir en formas enantiómeras, estereoisómeras o isómeras geométricas, se especifica su configuración geométrica; de otro modo la estructura representa una mezcla de estereoisómeros. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-cetoésteres o enaminas de la fórmula general IV y VIl, que pueden existir en equilibrio entre las formas cetónica o enólica y la última también puede existir en formas isómeras Z y E como es bien conocido por los químicos expertos en la técnica. Tales compuestos también incluyen compuestos de la presente invención de la fórmula general I, que pueden existir como una mezcla de atropisómeros debido a la rotación restringida alrededor de los enlaces sencillos carbono-carbono similar a la atropisomería en compuestos biarílicos disustituidos en orto,orto' también muy conocida por el experto en la técnica.
Los materiales de partida de las fórmulas generales II, III, VI, XI, XX y XXI bien se obtienen a partir de fuentes comerciales como se resume en la Tabla 2 o bien se pueden preparar fácilmente mediante métodos estándar o sus modificaciones descritos en la bibliografía.
Ácidos 2-bromobenzoicos de la fórmula general II se acoplan con cetoésteres de la fórmula general III en presencia de una base fuerte tal como hidruro sódico y cobre o sales de cobre tales como bromuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo o un exceso de los cetoésteres anteriores a una temperatura adecuada tal como reflujo o a 70ºC con la formación de compuestos de la fórmula general IV (Esquema I). Tal reacción de alquilación es muy conocida en general como la reacción de acoplamiento tipo Ullmann catalizada por cobre (revisión: S.V. Ley, A.W. Thomas Angew. Chem. lnt. Ed. 2003, 42, 5400). Además, en este caso particular cuando la reacción de acoplamiento implica compuestos de metileno activados tales como los compuestos de la fórmula general IV en presencia de cobre o sales de cobre, la reacción se conoce como la reacción de Hurtley
(W.R.H. Hurtley J. Chem. Soc. 1929, 1870).
Los compuestos obtenidos de la fórmula general IV se condensan a continuación con aminocompuestos de la fórmula general VI con o sin un disolvente apropiado bajo las condiciones de calentamiento con la formación de isoquinolinonas de la fórmula general VIII a través de la formación intermedia de enaminas de la fórmula general VII que habitualmente no se separan de la mezcla de reacción. Alternativamente, las enaminas de la fórmula general VII se pueden obtener a partir de aminocompuestos de la fórmula general VI en presencia del agente deshidratante apropiado tal como tetraetoxisilano bajo condiciones de calentamiento o a temperatura ambiente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido acético. A continuación, la reacción de ciclación con la formación de isoquinolinonas de la fórmula general VIII se puede llevar a cabo bajo las condiciones de calentamiento que se mencionan anteriormente o a temperatura ambiente en presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como EDC/HOBT (Esquema 1).
Por otra parte, las isoquinolinonas de la fórmula general VllI se pueden obtener directamente a partir de los ácidos 2bromobenzoicos de partida de la fórmula general II y enaminas desprotonadas de la fórmula general V en un procedimiento en un recipiente modificado que implica una reacción de Hurtley realizada a 70ºC con la formación de los compuestos de la fórmula general VII y ciclación posterior realizada a una temperatura superior. Las enaminas de la fórmula general V están fácilmente disponibles a partir de los cetoésteres III y los aminocompuestos VI bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de enaminas de la fórmula general VII (Esquema 1).
Los compuestos de la fórmula general Vlll se hidrolizan fácilmente en ácidos de la fórmula general IX bajo condiciones para hidrólisis de ésteres bien conocidas para los químicos expertos en la técnica. Finalmente, la reacción posterior con aminas (A = C) o hidracinas (A = N) de la fórmula general XI conduce a la formación de los compuestos de la invención de la fórmula general I (Esquema 1). Tales reacciones de acoplamiento habitualmente se realizan a través de la activación del ácido con un reactivo de acoplamiento o activación apropiado tal como, pero no limitado a, cloruro de tionilo con la formación del cloruro de ácido correspondiente o en presencia de EDC/HOBT. Las hidracinas de la fórmula general I (A = N) donde R1 = H se pueden convertir en hicracidas disustituidas de la misma fórmula general en la que R1 no es hidrógeno mediante reacciones de acilación, alquilación o arilación con reactivos de acilación o alquilación apropiados tales como, pero no limitados a, cloruros de ácido, cloruros de carbamoílo, cloroformiatos o halogenuros de alquilo.
Los compuestos de la fórmula general I en la que X es metilo se pueden convertir en los compuestos de la fórmula general XII mediante una reacción de bromación regioselectiva en presencia de un reactivo de bromación tal como bromo. A continuación, el átomo de bromo se puede sustituir por diversos nucleófilos de la fórmula general X'-H o X'con la formación de los compuestos de la invención de la fórmula general I como se muestra en el Esquema 2. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que muchos nucleófilos nitrogenados, carbonados y azufrados tales como, pero no limitados a, aminas, aminas aromáticas, amidas, heterociclos, alcoholes, fenoles, cianuros o tioles están disponibles comercialmente o fácilmente en la forma neutra o aniónica desprotonada requerida para tal transformación.
Si es necesario, se puede realizar una derivación o transformación adicional en los sustituyentes R4-R12 y X usando métodos estándar de síntesis orgánica conocidos para el experto normal en la técnica.
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3. Síntesis de anhídridos homoftálicos
Esquema 4 Esquema 5
Esquema 6
Esquema 7
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar partiendo de anhídridos homoftálicos sustituidos de la fórmula general XVIII como se muestra en el Esquema 4. Los anhídridos homoftálicos bien están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar como se muestra en el Esquema 3 partiendo de los fluorobenzonitrilos o fluorobenzoatos correspondientes de la fórmula general XIII y XVII, respectivamente. Sufren una reacción de sustitución nucleófila aromática con el cianoacetato de etilo XIV en presencia de una base tal como carbonato potásico o carbonato de cesio bajo condiciones de calentamiento en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido. Los productos de acoplamiento se hidrolizan en presencia de ácidos fuertes tales como ácidos sulfúrico o clorhídrico en agua bajo condiciones de calentamiento con la formación de diácidos de la fórmula general
XVI. Finalmente, los diácidos se convierten en los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII en presencia de un agente deshidratante tal como, pero no limitado a, cloruro de acetilo sin un disolvente o en el disolvente apropiado tal como tolueno bajo condiciones de calentamiento tales como reflujo.
Los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII se pueden convertir regioselectivamente en las amidas de ácido de la fórmula general XIX a temperatura normal o bajo condiciones de calentamiento en el disolvente apropiado tal como acetonitrilo. A continuación, se tratan con anhídridos de ácido o cloruros de ácido apropiados de la fórmula general XX y XXI, respectivamente, en ausencia o presencia de una base tal como trietilamina y DMAP en el disolvente apropiado, habitualmente en acetonitrilo, a temperatura normal o bajo condiciones de calentamiento suave (T < +100°C). Esta transformación proporciona en primer lugar cetenoaminales de la fórmula general XXlI, que sufren una reacción de acilación adicional con la formación de cetenoaminales de la fórmula general XXIlI. Un calentamiento adicional a una temperatura superior tal como a +150ºC conduce a la transposición con la formación de amidas de la fórmula general XlV. Los compuestos de la fórmula general XXIII y XXIV se pueden hidrolizar fácilmente a temperatura ambiente con una base apropiada tal como hidruro sódico en metanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso como un disolvente. Los cetoácidos de la fórmula general XXV o los cetenoaminales de la fórmula general XXIII obtenidos se convierten en los compuestos de la invención de la fórmula general I finales mediante condensación con aminocompuestos de la fórmula general VI bajo las mismas condiciones que se describieron anteriormente para la condensación con cetoácidos de la fórmula general IV. En algunos casos, esta condensación se puede realizar con aminocompuestos que portan grupos protectores en el nitrógeno adicional presente en la molécula (esquema 7). A continuación, el grupo protector se retira y este nitrógeno se puede derivar adicionalmente, p. ej. mediante una alquilación reductiva como se muestra en esquema 7.
Alternativamente, las amidas de ácido de la fórmula general XIX se pueden convertir directamente en los compuestos de la invención de la fórmula general I mediante la condensación con cloruros de imidoílo apropiados de la fórmula general XXVII que están fácilmente disponibles a partir de la amida correspondiente de la fórmula general XXVI, que se preparan fácilmente mediante un acoplamiento muy conocido entre aminocompuestos de la fórmula general VI y ácidos carboxílicos correspondientes o sus anhídridos o cloruros de ácido de la fórmula general XX y XXl, respectivamente.
Además de los métodos anteriores, se puede utilizar una reacción de carbonilación, en particular, el acoplamiento de tres componentes de un haluro de arilo, monóxido de carbono y un nucleófilo, tal como una amina o un alcohol (Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1974, 39, 3318; Schoenberg, A.; Heck, R. F. J. Org. Chem.
1974, 39, 3327) en una etapa clave como se ilustra en el esquema 5. Así, los diácidos de la fórmula general XVI se convierten en cetoácidos de la fórmula general XXVIII en una reacción de acilación-descarboxilación en un recipiente en anhídrido acético (en el caso del anhídrido acético, el sustituyente X es Me) y en presencia de piridina seguido por condensación con aminocompuestos de la fórmula general VI con formación de isoquinolinonas de la 5 fórmula XXIX. Se broman regioselectivamente con N-bromosuccinimida con formación de bromuros de la fórmula general XXX. La reacción de aminocarbonilación con bromuros de la fórmula general XXX en presencia de aminas de la fórmula general XI bajo una atmósfera de monóxido de carbono promovida por un catalizador, por ejemplo acetato de paladio - Xanthphos (Kranenburg, M.; van der Burgt, Y. E. M.; Kamer, P. C. J.; van Leeuwen, P. W. N. M. Organometallics 1995,14, 3081), conduce a la formación de compuestos de la invención de la fórmula general I en la
10 que X es Me. Alternativamente, la reacción de carbonilación en presencia de alcoholes tales como alcohol bencílico bajo las mismas condiciones conduce a la formación de ésteres bencílicos de la fórmula general XXXI, que se convierten fácilmente en ácidos de la fórmula general IX mediante una reacción de hidrogenación catalizada por paladio seguido por condensación con aminas de la fórmula general XI como se describió anteriormente (véase el esquema 1).
15 Alternativamente, los anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVlII se convierten en éteres enólicos de la fórmula general XXXII al someter a reflujo en ortoésteres tales como ortoacetato de trietilo u ortoformiato de trimetilo. Dependiendo del sustituyente X (X = Me o H) y el aminocompuesto de la fórmula general VI, la reacción con VI bajo condiciones de calentamiento en el disolvente apropiado tal como etanol o acetonitrilo puede proporcionar bien ácidos de la fórmula general IX o bien compuestos descarboxilados de la fórmula general XXIX. Los últimos se
20 pueden convertir en ácidos de la fórmula general IX como se describió anteriormente (esquema 5) mediante reacciones de bromación y carbonilación. Como también se describió anteriormente, los ácidos de la fórmula general IX se convierten fácilmente en compuestos de la invención.
Esquema 8
25 donde uno o dos de R4-R12 son un grupo de salida (LG, por sus siglas en inglés) tal como, pero no limitado a, fluoruro, cloruro, bromuro, nitro, amina terciaria o yodoareno.
Los compuestos marcados con flúor-18 de fórmula Ia se pueden preparar mediante la sustitución de un grupo de salida (LG) con aniones fluoruro-18 como se muestra en el esquema 8.
Esquema 9
donde LG es un grupo de salida tal como, pero no limitado a, cloruro, bromuro o trifluorometilsulfonato y R30 es un alquilo C2-4, donde un átomo de carbono es un isótopo 11C, o el alquilo C2-4 esta sustituido con 1-2 isótopos 18F.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula Ib se pueden preparar mediante la reacción de compuestos de fórmula XXXIV con reactivos alquilantes marcados con isótopos tales como los compuestos de fórmula Q como se 35 muestra en el esquema 9.
Esquema 10
donde LG es un grupo de salida tal como, pero no limitado a, cloruro, bromuro o trifluorometilsulfonato.
Los compuestos marcados con flúor-18 de fórmula Ic se pueden preparar mediante la sustitución de un grupo de salida (LG) por aniones fluoruro-18 como se muestra en el esquema 10. Esquema 11
Los compuestos marcados con carbono-11 de fórmula Ic se pueden preparar mediante la reacción de aminocarbonilación con bromuros de la fórmula general XXX en presencia de aminas de la fórmula general XI bajo
10 una atmósfera de monóxido de carbono-11 promovida por un catalizador, por ejemplo acetato de paladio - como se muestra en el esquema 11.
Ejemplos
LC-MS analítica, método A (utilizado en la mayoría de los casos a menos que se indique otra cosa): los datos se obtuvieron con un sistema de LC/MS analítica Sciex API 150EX equipado con un espectrómetro de masas de un 15 solo cuadrupolo Applied Biosystems API150EX y una fuente de iones de fotoionización a presión atmosférica (APPI, por sus siglas en inglés), bombas de LC Shimadzu LC10ADvp (3X), un detector de serie de diodos Shimadzu SPD-M20A, SEDERE Sedex 85 -detector de dispersión de luz evaporativo (ELSD, por sus siglas en inglés) de baja temperatura, un controlador del sistema Shimadzu CBM-20A, un automuestreador Gilson 215 y un desgasificador Gilson 864 controlado mediante el software Analyst. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 x 4,6 mm con
20 un tamaño de las partículas de 3,5 μm; Volumen de Inyección: 15 μl; Temperatura de la columna: 60ºC; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: Elución con gradiente lineal con B al 10% hasta B al 100% en 2,4 minutos y a continuación con B al 10% en 0,4 minutos y con un caudal de 3,3 ml/minuto. Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos basados en el rastro UV a 254 nm.
25 LC-MS analítica, método B: los datos se obtuvieron en un sistema de LC/MS analítico Sciex AP1300 equipado con un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Applied Biosystems AP1300 con fuente de iones de fotoionización a presión atmosférica (APPl), bomba de LC Shimadzu LC10ADvp (3X), un detector de serie de fotodiodos Shimadzu SPD-M20 A, un detector de dispersión de luz evaporativo (ELSD) de baja temperatura Polymer Labs PL-ELS 2100, un controlador del sistema Shimadzu SCL10A VO, un automuestreador Gilson 215 y un desgasificador Gilson 864
30 controlado por el software Analyst. Columna: Symmetry C18 3,5 μm de 4,6 x 30 mm 30 x 4,6 mm; Volumen de Inyección: 5 μl; Temperatura de la columna: 60ºC; Sistema de disolventes: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,035); Método: Elución con gradiente lineal con B al 10% hasta B al 100% en 1,45 minutos y a continuación con B al 10% en 0,55 minutos y con un caudal de 5,5 ml/minuto:
Tiempo, min. %B
0,00 10,0
1,45 100,0
1,55 10,0
2,0 10,0
Los tiempos de retención (tR) se expresan en minutos basados en el rastro UV a 254 nm.
LC-MS analítica, método C: Las mismas condiciones que la LC-MS analítica, método A pero con las siguientes modificaciones: Disolvente B: Metanol con TFA al 0,035%; Flujo: 3,0 ml/min.; Gradiente.: 0,01 min. B al 17% (v/v); 5 0,27 min. B al 28%; 0,53 min. B al 39%; 0,80 min. B al 50%; 1,07 min. B al 59%; 1,34 min. B al 68%; 1,60 min. B al 78%; 1,87 min. B al 86%; 2,14 min. B al 93%; 2,38 min. B al 100%; 2,40 min. B al 17%; 2,80 min. B al 17%.
La purificación por LC-MS preparativa se realizó en el mismo sistema Sciex API 150EX equipado con bombas Gilson 333 y 334, una bomba Shimadzu LC10ADvp, un detector UV Gilson UV/VIS 155, un automuestreador Gilson 233XL, una fracción Gilson FC204, una interfaz de sistema Gilson 506C, un desgasificador Gilson 864, un divisor de flujo
10 DIY (aprox. 1: 1.000) y un divisor de flujo LC Packings Accurate (1:10.000 a 140 ml/min.). La MS y el recolector de fracciones se controlaron mediante el software Masschrom (ordenador Macintosh), el sistema de LC se controló mediante el software Unipoint. Para una purificación a pequeña escala (< 20 mg) las fracciones de recogieron en viales de 4 ml usando una columna Symmetry C18 5 μm de 10 x 50 mm, volumen de inyección de 0-300 μl, caudal de 5,7 ml/min. y duración de 8 min. Gradiente:
Tiempo, min. %B
0,00 10,0-50,0 (variable, dependiendo de la muestra)
7,00 100,0
7,10 10,0-50,0
8,00 10,0-50,0
15 La LC-MS de alta resolución se realizó en un instrumento Bruker Daltonics micrOTOF con una fuente de iones de electropulverización y detector de masa de tiempo de vuelo.
Los espectros de 1H NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX-500 a T = 29,8ºC (303,3 K). 13C NMR y 19F NMR se registraron con el mismo instrumento. Los espectros de 1H NMR a temperatura variable se registraron a 250 MHz en un instrumento Bruker Avance DPX-250. Se utilizó dimetilsulfóxido deuterado 20 (DMSO-d6, 99,8% de D) como disolvente a menos que se apunte otra cosa. Se utilizó tetrametilsilano como patrón de referencia interno a menos que se apunte otra cosa. Los valores de los desplazamientos químicos se expresan en valores de ppm relativos al tetrametilsilano a menos que se apunte otra cosa. Se utilizan las siguientes abreviaturas o sus combinaciones para la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, qui = quintuplete, h = heptuplete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete,
25 dq = doble cuadruplete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y an. = ancho o singlete ancho.
Los experimentos de microondas se realizaron en viales de procesamiento cerrados herméticamente o reactores utilizando un Emrys Synthesizer o Emrys Optimizer EXP de Personal Chemistry o un instrumento Milestone Microsynth de Milestone. Cuando una reacción se calentaba en un instrumento de microondas, se enfriaba hasta 25°C antes de la siguiente etapa del procedimiento.
Preparación de productos intermedios
Síntesis de anhídridos homoftálicos de la fórmula general XVIII:
Éster etílico de ácido ciano-(2-ciano-3-fluoro-fenil)-acético.
5 Una mezcla de éster etílico de ácido cianoacético (26,7 ml, 251 mmol), 2,6-difluorobenzonitrilo (33,2 g, 239 mmol) y carbonato potásico (82,5 g, 597 mmol) en dimetilsulfóxido (120 ml) se agitó a +55°C durante 16 horas y se vertió en una mezcla de hielo-agua (alrededor de 400 ml). Se acidificó con HCl ac. conc. con precaución (desprendimiento de CO2) y se extrajo con acetato de etilo (600 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se evaporó para dar 55,1 g de un sólido amarillo claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (500
10 MHz, CDCl3): 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9 Hz, J = 13,9 Hz, 1H).
Ácido 2-carboximetil-6-fluoro-benzoico.
Una mezcla de ácido sulfúrico al 62% (H2SO4 conc. 2:1 en agua, 400 ml) y éster etílico de ácido ciano-(2-ciano-3
15 fluoro-fenil)-acético (52,0 g, 224 mmol) se agitó a +150°C durante la noche (16 horas). La mezcla de reacción se vertió en hielo (alrededor de 500 g) y se añadió con enfriamiento NaOH ac. 10,8 N (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar 40,28 g de producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La muestra analítica se preparó mediante recristalización en tolueno-acetato de etilo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3,4 (an,
20 CO2H + H2O), 3,77 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,2 (t solapada (dd no res.), 1H), 7,45 (dd, J = 7,9 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 12,95 (an, CO2H).
8-Fluoro-isocromano-1,3-diona.
Se calentó ácido 2-carboximetil-6-fluoro-benzoico (130 mg, 0,65 mmol) en cloruro de acetilo (2 ml) bajo irradiación
25 de microondas a 150ºC durante 10 min. y a continuación se concentró a vacío para dar el producto del epígrafe (120 mg, 100% de rendimiento). El compuesto es higroscópico y se descompone lentamente de nuevo hasta el diácido de partida en disolventes húmedos o bajo una atmósfera húmeda. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4,29 (s, 2H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5 Hz, J = 11 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 5,3 Hz, J = 8 Hz, 1H).
Los siguientes anhídridos homoftálicos se obtuvieron análogamente mediante el procedimiento en 3 etapas descrito 30 anteriormente a partir de los fluorobenzonitrilos correspondientes y cianoacetato de etilo:
8-Cloro-isocromano-1,3-diona.
6,8-Difluoro-isocromano-1,3-diona.
5,8-Difluoro-isocromano-1,3-diona.
8-Yodo-isocromano-1,3-diona.
Síntesis de aminas quirales y racémicas de la fórmula general XI:
(S)-(-)-2-Metil-2-propanosulfinamida.
10 El producto auxiliar quiral del epígrafe se preparó según un procedimiento descrito para el enantiómero (R)-(+) por
D. J. Weix y J.A. Ellman Organic Syntheses 2005, 82, 157.
1-Ciclopropil-metilidenamida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico.
El compuesto del epígrafe se preparó según un procedimiento general descrito por G. Liu, D.A. Cogan, T.D. Owens,
15 T.P. Tang y J.A. Ellman J. Org. Chem. 1999, 64, 1278: Una mezcla de ciclopropanocarboxaldehído (35,0 g, 0,5 mol), 1-ciclopropil-metilidenamida de ácido 2-metil-2-propanosulfínico (30 g, 0,25 mol) y CuSO4 anhidro (120 g, 0,75 mol) en CH2Cl2 (1.500 ml) se agitó a temperatura normal durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (39 g, rendimiento 95%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico y [(R)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)metil]-amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico.
Los compuestos del epígrafe se obtuvieron según un procedimiento general descrito para la adición 1,2estereoselectiva de reactivos organometálicos a sulfiniliminas por D.A. Cogan, G. Liu, J.A. Ellman, Tetrahedron
25 1999, 55, 8883.
Procedimiento A: Se añadió bajo nitrógeno THF (20 ml) a cloruro de litio anhidro (1,7 g, 40 mmol) seguido por la adición lenta de i-PrMgCl (22 ml, 2 M en THF) y la mezcla obtenida se agitó a t. n. durante la noche. La solución de i-PrMgCI-LiCI obtenida se añadió gota a gota a una solución agitada de 1-bromo-3-fluorobenceno (5,6 g, 33 mmol) en THF (25 ml) a 0°C y la agitación continuó durante 2 horas. El reactivo de Grignard obtenido se añadió a una solución de 1-ciclopropil-metilidenamida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (2,5 g, 14 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) a -48°C. La mezcla se agitó a -48°C durante 5 horas y a continuación a temperatura normal durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de NH4Cl ac. sat. (50 ml.) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar una mezcla bruta, que se purificó mediante
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1/10). La mezcla de diastereoisómeros obtenida se resolvió mediante SFC para dar el isómero (S,S) del epígrafe como el producto principal (1,5 g, rendimiento 37,5%) y el isómero (S,R) del epígrafe (0,16 g, rendimiento: 4,0%).
Procedimiento B: Alternativamente, se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-3-fluorobenceno (89,0 g, 0,50 mol) a una suspensión de Mg (13,4 g, 0,55 mol) en 50 ml de THF anhidro a 50°C. La mezcla se agitó durante 2 10 horas a +50°C y a continuación se añadió gota a gota a una solución de 1-ciclopropil-metilidenamida de ácido (S)-2metil-2-propanosulfínico (78,0 g, 0,46 mol) en 100 ml de THF a 50-60°C y se agitó durante 2 horas. Se extinguió con NH4CI ac. sat. (100 ml), agua (300 ml), se filtró y tanto el sólido como el filtrado se extrajeron con acetato de etilo caliente (600 ml) y se evaporaron a vacío. El residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:1, 200 ml) a -20°C para dar 80 g del isómero (S,S) del epígrafe como un polvo blanco, 66% de
15 rendimiento, ee 100% según HPLC quiral. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS = 0 ppm): 7,34-7,28 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 8,8 Hz, 3,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,84-0,75 (m, 1H), 0,69-0,61 (m, 1H), 0,55-0,46 (m, 1H), 0,28-0,21 (m, 1H).
Hidrocloruro de (S)-(+)-C-[C-ciclopropil-C-(3-fluoro-fenil)]-metilamina
20 Se añadió a 0ºC [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (80 g, 0,3 mol) a una solución saturada de HCI en dioxano anhidro (400 ml). Después de agitar a t. n. durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se lavó con éter anhidro (2 x 100 ml) y se secó a vacío para dar 56 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco, rendimiento 93%, e.e. 100% según la HPLC quiral. [a]20,D = + 52,69 (c = 10 mg/ml, CH3OH). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, TMS = 0): 7,44-7,39 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,12-7,07 (m,
25 1H), 3,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,37-1,28 (m, 1H), 0,78-0,75 (m, 1H), 0,61-0,55 (m, 2H), 0,39-0,36 (m, 1H).
Hidrocloruro de (R)-(-)-C-[C-ciclopropil-C-(3-fluoro-fenil)]-metilamina.
El compuesto del epígrafe se preparó según el procedimiento idéntico anterior a partir de [(R)-ciclopropil-(3-fluorofenil)-metil]-amida de ácido (S)-2-metil-2-propanosulfínico (0,16 g, 0,6 mmol) para dar 0,116 g del compuesto del 30 epígrafe como un sólido blanco. [a]20,D = -49,18 (c = 10 mg/ml., CH3OH), e.e. 100%. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, TMS = 0): idéntico al enantiómero (S).
Los siguientes hidrocloruros de amina enantiómeramente puros se obtuvieron análogamente en un procedimiento en tres etapas partiendo de la condensación del aldehído correspondiente con un producto auxiliar quiral, una adición de Grignard estereoselectiva en la que la mezcla de diastereoisómeros se resolvía bien mediante recristalización o
35 bien mediante cromatografía (SFC o columna) y el diastereoisómero principal (S,S) se convertía finalmente en la amina quiral con HCI.
Estructura (sal de HCI)
Nombre químico [] 20 ,D, (10mg/ml)MeOH e.e. (HPLCquiral) 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)
C-((S)-C-ciclobutil-C-fenil)metilamina
+17,57 95,4 7,37-7,31 (m, 5H), 4,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 1,991,64 (m, 5H).
C-[(S)-C-ciclobutil-C-(3fluoro-fenil)]-metilamina
+19,45 100 7,48-7,44 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 4,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,25-2,24 (m, 1H), 2,05-1,76 (m, 5H).
C-[(S)-C-Ciclobutil-C-(4fluoro-fenil)]metilamina
+26,98 100 7,45-7,41 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 4,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 5H).
C-[(S)-C-Ciclopropil-C(3,4-difluorofenil)]metilamina
+44,26 96 7,50-7,32 (m, 3H), 3,62 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,68 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,45 (m, 1H)
C-[(S)-C-Ciclobutil-C-(3,4difluoro-fenil)]metilamina
+27,22 >99 7,41-7,32 ,m(2H), 7,25 (m, 1H), 4,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,05-1,72 (m, 5H)
(S)-1-(4-fluorofenil)propilamina
+14,83 98,7 7,53-7,50 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 9,2 Hz, 5,6 Hz, 1H), 2,13-1,91 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C-[(S)-C-Ciclopropil-C-(4fluoro-fenil)]metilamina
+47,25 98,9 7,50-7,46 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 3,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 0,83-0,76 (m, 1H), 0,67-0,54 (m, 2H), 0,40-0,31 (m, 1H)
Síntesis de amidas de ácido de la fórmula general XIX:
Ácido 2-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico.
5 Una mezcla de anhidro homoftálico (810 mg, 5 mmol) y (S)-(-)-1-fenilpropilamina (676 mg, 5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a +150ºC durante 15 min. Se recogió un precipitado blanco mediante filtración, se lavó con heptano y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe puro con un rendimiento de 72% (1,065 g). Alternativamente, se añadió gota a gota (S)-(-)-1-fenilpropilamina (13,83 g, 0,102 mol) a una solución agitada de anhídrido homoftálico (16,214 g, 0,1 mol) en acetonitrilo (100 ml) (reacción exotérmica) y
10 la mezcla de reacción obtenida se sometió a reflujo durante 5 min. Se dejó enfriar y el producto se aisló mediante filtración como anteriormente para dar 23,4 g de sólido incoloro, 79% de rendimiento. LC-MS (m/z) 298,5 (MH+); tR = 1,11. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,67 (quintuplete, J = 7,3 Hz, 2H), 3,85 (d del sistema AB, J = 15,1 Hz, 1H), 3,95 (d del sistema AB, J = 15,1 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,2 (no res. m, 1H), 7,257,34 (m, 5H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (d an., J = 7,7 Hz, 1H, NH).
15 Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente a partir de los correspondientes anhídridos homoftálicos y aminas de la fórmula general XVIII y Xl, respectivamente. Las reacciones se realizaron habitualmente a temperatura normal y los productos se aislaron mediante extracción o filtración y se utilizaron en las siguientes etapas sin purificación adicional.
Ácido 2-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-fluoro-benzoico.
LC-MS (m/z) 346,2 (MH+); tR = 1,14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,35 (m, 1H), 0,39 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 3,68 y 3,74 (dos d del sistema AB, J = 15,2 Hz, 2H, CH2), 4,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,2, 8,05 Hz, 1H), 5 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,66 (d, J =8,2 Hz, 1H, NH), 13,44 (an., CO2H).
Ácido 2-({[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-fluoro-benzoico.
LC-MS (m/z) 360,2 (MH+); tR = 1,31.
Ácido 2-cloro-6-[((S)-1-Fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico.
LC-MS (m/z) 332,2 (MH+); tR = 1,19. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,68 (quintuplete, J = 7,3 Hz, 2H), 3,54 y 3,61 (dos d del sistema AB, J = 15,3 Hz, 2H, CH2), 4,67 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19-7,4 (m, 8H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H, NH), 13,64 (an., CO2H).
Ácido 2-cloro-6-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-benzoico.
Ácido 2-{[((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-carbamoil]-metil}-6-fluoro-benzoico.
LC-MS (m/z) 328,4 (MH+); tR = 1,12.
Ácido 2-({ [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-4,6-difluoro-benzoico.
Ácido 2-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil)-metil]-3,6-difluoro-benzoico.
Ácido 2-({ [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-yodo-benzoico.
10 Síntesis de compuestos de la fórmula general XXIII:
4-Acetil-3-((S)-1-fenil-propilamino)-isocromen-1-ona.
Una mezcla de ácido 2-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (10 g), anhídrido acético (50 ml) y N,Ndimetilaminopiridina (100 mg) se calentó a reflujo suave (Tmáx. = + 124ºC) durante 7 min. y se evaporó a vacío a 15 +50°C para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo-pardo (11,1 g, pureza 98% mediante NMR). LC-MS (m/z) 322,3 (MH+); tR = 1,72. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,86-1,97 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,95 (q, J =7,1 Hz, 1H, CH-NH), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (m no res., 1H), 7,36-7,41 (m no res., 3H), 7,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH). 13C APT NMR (125 MHz, DMSO-d6, a (DMSO-d6) = 39,87 ppm): 10,68 (CH3), 30,0 (CH2), 31,57 (CH3), 57,01 (CH), 92,44 (C), 114,88
(C), 124,2 (CH), (CH), 124,26 (CH), 126,65 (CH), 127,8 (CH), 129,05 (CH), 129,93 (CH), 135,71 (CH), 138,68 (C), 141,86 (C), 158,51 (C), 160,55 (C), 194,82 (C, MeCO).
4-Acetil-3-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-fluoro-isocromen-1-ona.
5 Una mezcla de ácido 2-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-fluoro-benzoico (12,92 g, 37,41 mmol) y anhídrido acético (100 ml, 1 mol) se agitó a +65°C durante 20 horas y se evaporó a vacío (65°C, 10 mbar, 2 horas) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite marrón espeso, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación (14,30 g, rendimiento 103,5%, pureza 95% según 1H NMR). LC-MS (m/z) 370,1 (MH+); tR = 1,65. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,45-0,59 (m, 3H), 0,64 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,36 (t (dd no res.), 1H), 7,03
10 (dd, J = 8,3, 10,7 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 11,3 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, NH).
4-Acetil-3-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-fluoro-isocromen-1-ona.
LC-MS (m/z) 384,4 (MH+); tR = 1,82.
4-Acetil-8-cloro-3-((S)-1-fenil-propilamino)-isocromen-1-ona.
Se calentaron a 103ºC durante 60 min. ácido 2-cloro-6-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (11,4 g) y anhídrido acético (50 ml) y se evaporaron para dar 12,45 g de aceite marrón (pureza alrededor de 95% según 1H NMR). LC-MS (m/z) 355,2 (MH+); tR = 1,82. Se preparó una muestra analíticamente pura mediante recristalización (9
20 g en 30 ml de MeCN caliente) para dar el compuesto del epígrafe (4,41 g) como un sólido amarillo claro después del enfriamiento (hielo seco - baño de EtOH) y la filtración. LC-MS (m/z) 355,2 (MH+); tR = 1,82. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 4,92 (q, J = 7,3 Hz, 1H, CH-NH), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,39 (d (m no res.), J = 4,3 Hz, 4H), 7,59-7,66 (m, 2H), 11,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH).
25 4-Acetil-3-[((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amino]-8-fluoro-isocromen-1-ona.
LC-MS (m/z) 352,6 (MH+); tR = 1,62. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,48 (m, 2H), 0,54 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 4,39 (t (dd no res.), 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 10,8 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,53 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,7 (m, 1H), 11,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH).
4-Acetil-3-{[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-yodo-isocromen-1-ona.
Ácido (2-oxo-pirrolidin-1-il)-acético.
5 Una mezcla de 2-pirrolidona (2,66 ml, 34 mmol) y NaH (60% en aceite, 1,25 g, 31,3 mmol) en THF (75 ml) se agitó hasta que cesaba el desprendimiento de gas (30 min.). Se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (4,45 ml, 30 mmol) y se agitó a t. n. durante la noche y a continuación se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) para dar el éster terc-butílico de ácido 2-(oxo-pirrolidin-1-il)-acético intermedio (5,8 g). Se disolvió en ácido acético (40 ml) y HCl ac. conc. (6 ml) con desprendimiento de gas observado. Después de agitar a t. n. durante 2 horas, se evaporó y
10 se recristalizó en tolueno/etanol para dar 2,58 g del compuesto del epígrafe (60% de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,95 (quintuplete, J =7,7 Hz, 2H), 2,24 (t, J =8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, solapamiento con H2O (3,35 ppm), 2H), 3,91 (s, 2H), 12,77 (an., 1H).
1-{2-[8-Fluoro-1-oxo-3-((S)-1-fenil-propilamino)-1H-isocromen-4-il]-2-oxo-etil}-pirrolidin-2-ona.
15 Se añadieron cloruro de oxalilo (0,95 ml, 10,9 mmol) y DMF (1 gota) a una solución de ácido 2-oxo-pirrolidin-1-ilacético (1,56 g, 10,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (40 ml) con desprendimiento de gas observado. Después de agitar a
t. n. durante 1 hora, se añadieron ácido 2-fluoro-6-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (1,56 g, 4,95 mmol), trietilamina (2,1 ml, 14,9 mmol) y DMAP (85 mg, 0,1 eq.) y se agitó a t. n. durante la noche. Se repartió entre una mezcla de HCl ac. 0,2 M (100 ml) - salmuera (100 ml) y acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua y se evaporó
20 para dar 1,89 g del compuesto del epígrafe bruto utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, resonancias seleccionadas): 4,51 y 4,58 (dos d del sistema AB, J = 16,3 Hz, N-CH2-CO), 4,99 (q, J = 7,5 Hz, 1H, CH-NH), 11,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H, NH).
1-[2-(3-{[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-il)-2-oxo-etil]-pirrolidin-2-ona.
25 El compuesto del epígrafe se preparó análogamente y se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO2. LC-MS (m/z) 453,3 (MH+); tR = 1,48.
1-(2-{3-[((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amino]-8-fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-il}-2-oxo-etil)-pirrolidin-2-ona.
El compuesto del epígrafe se preparó análogamente. LC-MS (m/z) 435,3 (MH+); tR = 1,43.
1-{2-Oxo-2-[1-oxo-3-((S)-1-fenil-propilamino)-1H-isocromen-4-il]-etil}-pirrolidin-2-ona.
El compuesto del epígrafe se preparó análogamente. LC-MS (m/z) 405,6 (MH+); tR = 1,47. Hidrólisis de los compuestos de la fórmula general XXIII en compuestos de la fórmula general XXV:
Ácido 2-(1-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2-oxo-propil)-6-fluoro-benzoico.
10 Se disolvió 4-acetil-3-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amino}-8-fluoro-2-benzopiran-1-ona (14,30 g, 38,72 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) y se puso en un baño de hielo/agua con agitación. Se añadió NaOH (1 M en H2O, 100 ml) y la agitación continuó durante 1 hora. El baño frío se retiró y la mezcla se dejó calentar hasta t. n. (20°C) durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo-agua (200 g + 200 ml), seguido por la adición lenta de HCl ac. 2 M (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con NaCI
15 ac. sat., se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (14,65 g, rendimiento 97,7%) como una espuma de color marrón claro. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 388,3 (MH+); tR = 1,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): una mezcla de tautómeros y diastereoisómeros.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
20 Ácido 2-(1-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2 -oxo-propil)-6-fluoro-benzoico. LC-MS (m/z) 402,2 (MH+); tR = 1,36.
Ácido 2 -(1-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2-oxo-propil)-6-yodo-benzoico.
Síntesis de compuestos de la fórmula general XXIV y XXV: Los compuestos de fórmula general XXIV se obtuvieron análogamente a como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula general XXlII pero a una temperatura superior (150ºC, 15 min.) y habitualmente se hidrolizaron en compuestos de la fórmula general XXV sin aislamiento y caracterización, de modo que solo se dan a continuación dos ejemplos de compuestos XXIV.
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-1H-isocromeno-4-carboxílico.
El compuesto del epígrafe se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO2. LC-MS (m/z) 322,1
10 (MH+); tR = 1,27. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,91-2,06 (m complejo, 2H, CH2), 2,19 (s, 3H), 5,11 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d an., J = 8,3 Hz, 1H, NH), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,54 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 4,93 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,1 (d an., J = 8,4 Hz, 1 H, NH).
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 6,8-difluoro-3-metil-1-oxo-1H-isocromeno-4-carboxílico.
El compuesto del epígrafe se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre SiO2. LC-MS (m/z) 388,4 (MH+); tR = 1,39.
20 Ácido 2-[2-oxo-1-((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-butil]-benzoico.
Una mezcla cerrada herméticamente de ácido 2-[((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-metil]-benzoico (409 mg, 1,38 mmol), anhídrido propiónico (10 ml) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (15 mg) se calentó bajo irradiación de microondas a 150ºC durante 20 min. y se repartió entre HCI 1 M (50 ml) y acetato de etilo (100 mI). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 50 ml) y salmuera y se concentró a vacío. Se añadieron metanol (25 ml)-tetrahidrofurano (25 ml) y NaOH ac. 2 M (50 ml) al residuo obtenido y se agitaron a t. n. durante 1 hora. Los materiales volátiles orgánicos se retiraron a vacío y el pH se ajustó hasta 1 con HCl ac. 3 M). El producto bruto (495 mg) se separó mediante extracción con acetato de etilo (150 ml) y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): una mezcla de tautómeros y diastereoisómeros.
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente:
Ácido 2-fluoro-6-[2-oxo-1-((S)-1-fenil-propilcarbamoil)-propil]-benzoico.
LC-MS (m/z) 358,4 (MH+); tR = 1,17.
10 Ácido 2 -(1-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2 -oxo-propil)-4,6-difluoro-benzoico. LC-MS (m/z) 406,7 (MH+); tR = 1,3. Síntesis de compuestos de la fórmula general XXXIII (esquema 7):
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-amino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
15 Una solución de 4-acetil-3-((S)-1-fenil-propilamino)-2-benzopiran-1-ona (4,330 g, 13,47 mmol) y carbazato de tercbutilo (1,959 g, 14,82 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 140ºC durante 30 min. LC-MS la formación del éster terc-butílico de ácido [3-metil-1-oxo-4-((S)-1-fenil-propilcarbamoil-1H-isoquinolin2-il]-carbámico como un componente principal (tR= 1,36, UV 60%, ELSD 95%). A continuación, se calentó bajo irradiación de microondas a 180°C durante 30 min. totales (precaución: formación de CO2 gaseoso; la mezcla de
20 reacción se enfrió automáticamente tres veces y a continuación el CO2 en exceso se liberó mediante punción antes de que el calentamiento continuara para mantener la presión por debajo del límite máximo de 20 bar). Después del enfriamiento, el CO2 en exceso se retiró cuidadosamente mediante punción con una aguja, a continuación mediante remoción suave, a continuación con agitación, a continuación bajo sonicación (precaución: desprendimiento de gas muy intenso). Se formaba un precipitado blanco, que se filtró, se lavó con acetonitrilo y agua para dar el compuesto
25 del epígrafe bruto (3,07 g; Rendimiento = 67,9%). LC-MS (m/z) 336,6 (MH+); tR = 1,04. 1H NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6, DMSO-d5 = 2,5 ppm): 0,96 (t, J = 7,3 Hz, Me de Et), 1,7-1,96 (m, 2H, CH2 diastereotópico de Et), 2,38 (s, 3H, Me), 5,0 (q (dt no res.), J(d) = 6,8, J(t) = 8,1, 1H, CH-NH), 5,82 (s an. 2H, NH2), 7,27 (tm, J(t) = 6,7 Hz, J(m) = alrededor de 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,61 (t (tdd no resuelto), J(t) = 8,1 Hz, J(d) = 1 Hz, J(d)<1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 8,68 (d an., J = 8,1 Hz, 1H, NHCO).
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-amino-8-cloro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílixo.
LC-MS (m/z) 370,2 (MH+); tR = 1,2.
((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-amino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquiloni-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 366,5 (MH+); tR = 1,1.
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-amino-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 419,7 (MH+); tR = 1,06.
((S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-amino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
LC-MS (m/z) 384,4 (MH+); tR = 1,15.
15 ((S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-amino-8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 467,4 (MH+); tR = 1,12.
[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-amino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
Una solución de ácido 2-(1-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2-oxo-propil)-6-fluoro-benzoico (2,148 g,
5 5,351 mmol) y carbazato de terc-butilo (1,628 g, 12,32 mmol) en benceno (100 ml) se agitó bajo reflujo durante 20 horas. LC-MS indicaba la formación de éster terc-butílico de ácido (4-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-carbámico (tR = 1,54, UV 39%, ELSD 80%, m/z 398,4 (principal), 442,5, 498,7 (MH+)). La mezcla de reacción evaporó giratoriamente. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadió TFA (15 ml). Después de 60 min. se evaporó, se repartió entre NaHCO3 ac. sat. y acetato de etilo, se
10 evaporó para dar un residuo bruto del compuesto del epígrafe (1,7 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (m/z) 398,0 (MH+), tR = 1,24.
El siguiente compuesto se preparó análogamente:
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-amino-8-yodo-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-415 carboxílico.
4-[1-Etoxi-et-(E)-iliden]-8-fluoro-isocroman-1,3-diona.
Una suspensión de 8-fluoro-isocroman-1,3-diona (7,125 g, 39,55 mmol) y ortoacetato de trietilo (50,0 ml, 273 mmol) se calentó hasta un reflujo suave durante 5 min. y el reflujo continuó durante 10 min. Se dejó enfriar hasta t. n. con 20 formación de producto cristalino. Se enfrió adicionalmente en un baño de hielo seco-EtOH, se filtró, se lavó con etanol frío (3 x 15 ml) y se secó a vacío (50ºC, 30 min.) para dar 4,600 g del compuesto del epígrafe como un sólido de color rosa. El sobrenadante se evaporó y el residuo de aceite púrpura se extinguió con etanol (20 ml) con formación de producto cristalino, se separó mediante filtración para dar 693 mg más del producto del epígrafe, rendimiento total 53,5%. LC-MS (m/z) 251,2 (MH+), tR=1,05. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H, 25 Me de Et), 2,68 (s, 3H, Me), 4,46 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH2 de Et), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 10,7 Hz, 1H, C(7)-H), 7,72 (dt, J(d) = 5,9 Hz, J(t) = 8,3 Hz, 1H, C(6)-H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C(5)-H). 19F NMR (470,59 MHz): -110,2 ppm (dd, J =5,9 Hz, 10,7 Hz). 13C APT (125,76 MHz, DMSO-d6 = 39,89 ppm): 14,8 (CH3 de Et), 17,97 (CH3), 66,79 (CH2), 99,71 (C4), 109,04 (d, J = 7,9 Hz, C9), 114,04 (d, J = 20,6 Hz, CH, C7; 123,43 (d, J = 3,3 Hz, CH, C5), 136,28 (d, J = 10,5 Hz, CH, C6), 137,43 (s, C3=O), 157,22 (d, J = 4,3 Hz, C1=O), 161,77 (C), 162,19 (d, J = 262 Hz, C8; 178,45 (=C
30 OEt).
Éster terc-butílico de ácido (8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-1-il)-carbámico.
Una suspensión de 4-[1-etoxi-et-(E)-iliden]-8-fluoro-2-benzopirano-1,3-diona (5,25 g, 21,0 mmol), carbazato de tercbutilo (3,43 g, 26,0 mmol) en etanol (25,0 ml, 428 mmol) se calentó bajo reflujo durante 30 min. con formación de 5 gas intensa. La solución de color púrpura claro obtenida se dejó enfriar hasta t. n. con formación de precipitado blanco, se enfrió en un baño de hielo seco-etanol, se filtró, se lavó con etanol frío (3 x 10 ml) para dar 3,436 g del producto del epígrafe puro. El sobrenadante se extinguió con agua (200 ml), NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y éter diisopropílico (alrededor de 20 ml), se removió, a continuación se extinguió con heptano (100 ml) y se sometió a sonicación. Se separó un precipitado blanco de este sistema de doble capa mediante filtración para dar 470 mg más 10 del producto del epígrafe; rendimiento total 63,7%. LC-MS (m/z) 293,0 (trazas, MH+), fragmentos: 237,3, 193,2 (principal, M-Boc), 176,3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), mezcla 88:12 de rotámeros A y B: 1,29 (s, 1,1 H, tBu de B), 1,47 (s, 7,9 H, tBu de A), 2,21 (s, 2,6H, Me de A), 2,21 (s, 0,4H, Me de B), 6,52 (s, 1H, C4-H), 7,17 (dd, J = 8,3 Hz, J(H-F) = 11,6 Hz, 1H, C7-H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H, C5-H), 7,68 (dt, J = 7,8 Hz, J(H-F) = 4,9 Hz, 1H, C6-H), 9,33 (s, 0,12H, NH de B), 9,8 (s, 0,88 H, NH de A). 13C APT NMR (125,76 MHz, dmso-d6 = 39,89 ppm): 18,96 (Me), 27,99
15 (tBu de B), 28,31 (tBu de A), 80,98 (C de tBu), 103,59 (C4-H), 112,81 (d, J = 20,9 Hz, C7-H), 113,25 (d, J = 5 Hz, C9), 122,03 (d, J = 3,5 Hz, C5-H), 134,62 (d, J = 9,9 Hz, C6-H), 139,64 (C10), 143,96 (C3), 155,39 (NHCO2), 157,88 (d, J = 4,5 Hz, C1=O), 161,77 (d, J = 262 Hz, C8-F). 19F NMR (470,59 MHz): -111,47 (dd no res., J = 11 Hz, J<4 Hz, rotámero A), -111,35 (dd. no res., J = 10,5 Hz, rotámero B). VT 1H NMR (T = 80ºC (353 K), 250 MHz): todas las señales dobladas correspondientes a los rotámeros A y B han sufrido coalescencia.
20 El siguiente compuesto se obtuvo análogamente:
Éster terc-butílico de ácido (8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil-carbámico.
Éster terc-butílico de ácido (4-bromo-8-fluoro-1-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-1-il)-carbámico.
25 Una solución de éster terc-butílico de ácido (8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-carbámico (501,9 mg, 1,717 mmol) y N-bromosuccinimida (366,0 mg, 2,056 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a t. n. durante 60 min. Se vertió en 50 ml de éter, se lavó con NaHCO3 ac. al 5% con agua 3 veces, se formaba un precipitado blanco, que se filtró y se lavó con éter para dar 118 mg del producto del epígrafe bruto. El sobrenadante daba 490 mg más del producto del epígrafe como un sólido incoloro; rendimiento total 95,4%. LC-MS (m/z) 271,5 y 273,3 (fragmento
30 principal, M-Boc), tR=1,39. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1,51 (s an., 9H, tBu), 2,64 (s, 3H, Me), 7,11 (dd, J = 8,2 Hz, J = 10,6 Hz, 1H, C7H), 3,67 (s an., 1H, NH), 7,63 (dt, J(d) = 4,95 Hz, J(t) = 8,1 Hz, 1H, C6H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H, C5H). 19F NMR (470,59 MHz, CFCl3 = 0 ppm), mezcla 4:96 de rotámetros, -108,9 (s an., 0,04F), -109,98 (s an., 0,96F). 13C APT NMR (CDCI3 = 77,43 ppm): 20,15 (Me), 28,47 (tBu), 83,47 (C de tBu), 113,44 (C), 114,24 (d, J = 21,4 Hz, C7H), 122,57 (d, J = 4 Hz, C5H), 134,68 (d, J = 10,3 Hz, C6H), 138,31 (s, C), 142,69 (s, C), 155,91 (C),
35 158,42 (C), 161,63 (s, C), 163,74 (s, C).
El siguiente compuesto se obtuvo análogamente:
Éster terc-butílico de ácido (4-bromo-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil-carbámico
4-Bromo-2 -etilamino-8-fluoro-3-metil-2H -isoquinolin-1-ona.
5 Una solución de éster terc-butílico de ácido (4-bromo-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-carbámico (100,0 mg, 0,2694 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó a t. n. durante 40 min. y se evaporó. LC-MS 12-11-51.wiff: mezcla alrededor de 2:1 de la 2-amino-4-bromo-8-fluoro-3-metil-2H-isoquinolin-1-ona intermedia deseada [B] (tR= 1,01, m/z MH+ 271,3 y 273,3) y presumiblemente su derivado trifluoroacetilado (tR = 1,19, m/z MH+ 367,2 y 369,2). Alternativamente, la desprotección del grupo BOC se llevó a cabo satisfactoriamente en solución de
10 HCl conc. en metanol bajo reflujo (5 min.). Se mezcló con 2 ml de metanol, 0,3 ml de KOH al 20% en agua, se sometió a reflujo durante 5 min., se dejó enfriar y se extinguió con agua (3 ml). El precipitado se filtró hasta 46,2 mg de sólido amarillo claro como una mezcla 4:1 de los compuestos anteriores. Se suspendió en MeOH (3 ml), se añadió acetaldehído (0,20 ml, 3,6 mmol), seguido por cianoborohidruro sódico (100,0 mg, 1,591 mmol) y ácido acético (0,4 ml, 7 mmol). Se agitó durante 90 min. y se diluyó con KOH ac. al 5% (10 ml), se dejó agitar durante 20
15 min. y se filtró para dar 20 mg del producto del epígrafe. LC-MS (m/z) 299,4 y 301,4 (MH+), tR=1,42. 1H NMR (CDCl3, TMS = 0 ppm): 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H, Et), 2,77 (s solapado, 3H, Me), 2,68-3,2 (d muy an. solapado, 2H, Et), 5,89 (t, J = 6,8 Hz, 1 H, NH), 7,13 (dd, J = 8,3, J(HF) = 10,9, 1H, C7H), 7,63 (dt, J(d, H-F) = 5,05 Hz, J(t) = 8,1Hz, 1H, C6H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H, C5H). 13C APT (CDCl3 = 77,44 ppm): 13,0 (Me de Et), 19,95 (Me), 46,26 (CH2), 99,72 (d, J(C-F) = 3,5 Hz, C), 113,78 (d, J(C-F) = 21,7 Hz, C7H), 122,24 (d, J(C-F) = 4,1 Hz, C5H), 134,03 (d, J(C-F) = 10,2
20 Hz, C6H), 138,02 (C), 142,16 (C3), 158,7 (d, J(C-F) = 4,6Hz, C), 162,56 (d, J(C-F) = 264 Hz, C8F). 19F NMR (CFCl3 = 0 ppm): -110,92 (dd, J = 4,5 Hz, J = 10,9 Hz).
Ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
Una suspensión agitada de 4-bromo-2-etilamino-8-fluoro-3-metil-2H-isoquinolin-1-ona (1,526 g, 4,847 mmol), acetato
25 de paladio (108,8 mg, 0,4847 mmol), 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (=Xantphos, 280,5 mg, 0,4847 mmol) y carbonato sódico (1,541 g, 14,54 mmol) en tolueno (10 ml) se filtró con monóxido de carbono hasta 5 bares (6 veces). Se agitó en un baño de aceite caliente (122ºC, P = 6 bar) durante 19 horas, se dejó enfriar y el CO en exceso se liberó. Se extinguió con 20 ml de EtOH, se filtró y se repartió entre éter-EtOAc 3:1 (3 x 100 ml) y NaHCO3 ac. al 5% (100 ml). Cada capa orgánica se lavó con 2 x 5 ml de NaHCO3 ac. al 5%. La solución orgánica contenía
30 material de partida sin reaccionar bruto (865 mg). La solución ac. combinada se acidificó con HCl ac. 3 M (pH = 0) a 0ºC, se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml), cada capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat. (2 x 5 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó giratoriamente para dar el compuesto del epígrafe puro (190 mg; rendimiento = 15%) como un sólido oscuro. LC-MS (m/z) 265,2 (MH+), fragmentos: 221,4 (M-CO2), 178,7 (MCO2-EtNH); tR=0,74. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H, Me de Et), 2,51 (s, 3H, Me (solapado con
35 dmso-d5), 2,9 (an., 2H, CH2 de Et), 3,4 (muy an., H2O + CO2H), 6,18 (an., 1H, NH), 7,25 (dd, J = 8,0 Hz, J(H-F) = 11,7 Hz, 1H, C7H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, C5H), 7,74 (dt, J(d, H-F) = 5,1 Hz, J(t) = 8,2 Hz, 1H, C6H). 19F NMR (470 MHz, CFCl3 = 0 ppm): -110,78 (dd, J = 4,9 Hz, J = 11,5 Hz). 13C APT (125 MHz, DMSO-d5 = 39,87 ppm): 12,89 (Me de Et), 17,18 (Me), 44,69 (CH2 de Et), 110,46 (s, C), 112,76 (d, J = 5,8 Hz, C), 113,18 (d, J = 21 Hz, C7H), 120,01 (d, J = 3,6 Hz, C5H), 134,44 (d, J = 9,9 Hz, C6H), 135,94 (C), 143,13 (C), 157,79 (d, J = 4,8 Hz, C), 161,64 (d, J = 262
40 Hz, C8-F), 168,57 (C).
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente:
Ácido 2-(terc-butoxicarbonil-propil-amino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
Éster terc-butílico de ácido (3-bromometil-4-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil)-8-fluoro-1-oxo-1Hisoquinolin-2-il)-propil-carbámico
Se calientan a 80ºC durante 2 horas éster terc-butílico de ácido (4-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-8fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil-carbámico (0,2 g, 0,4 mmol; preparado como se describió en el
10 ejemplo 8), tetracloruro de carbono (50 ml), N-bromosuccinimida (0,072 g, 0,41 mmol) y peróxido de benzoílo (10 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con 10 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó giratoriamente para dar 0,3 g de producto bruto. El producto se cromatografió sobre gel de sílice con Etac:Hept 30:70 como eluyente para dar 0,15 g del compuesto del epígrafe como un aceite.
15 [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil-8-fluoro-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
0,15 mg de éster terc-butílico de ácido (3-bromometil-4-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-8-fluoro-1oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil-carbámico se agitó a temperatura normal durante la noche en 2 ml de 1,2-dicloroetano y 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
3-Yodo-bencilamida de ácido 2-amino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
Se calentó éster terc-butílico de ácido [8-fluoro-4-(3-yodo-bencilcarbamoil)-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il]carbámico en acetonitrilo (preparado como se describió en el ejemplo 8) para retirar el grupo terc-butoxicarbonilo como se describió en la síntesis de ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 2-amino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico.
Compuestos de la invención Ejemplo 1
10 1a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopentil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Una mezcla de 4-acetil-3-((S)-1-fenil-propilamino)-isocromen-1-ona (60 mg) y ciclopentilamina (0,06 ml) en acetonitrilo (0,2 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 170°C durante 15 min. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 2M (3 ml) y acetato de etilo (3 ml). La fase orgánica se absorbió sobre SiO2 y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (columna de SiO2 de 20 g, gradiente heptano-acetato de etilo, el producto se
15 obtiene con 40% de acetato de etilo) para dar 18 mg del compuesto del epígrafe como un sólido incoloro. LC-MS (m/z) 389,5 (MH+); tR = 1,52.
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente a partir de los correspondientes cetenoaminales de la fórmula general XXIIl y un aminocompuesto apropiado de la fórmula general VI:
20 1b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 361,5 (MH+); tR = 1,25. 1H NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6): 0,8 (m, 2H, Cp), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me de Et), 1,19 (m, 2H, Cp), 2,41 (s, 3H, Me), 2,95 (m, 1H, Cp), 4,98 (q (dt no resuelto), J(d) = 6,8 Hz, J(t) = 8,2 Hz, 1H, CH-NH), 7,21-7,45 (m, 7H), 7,58 (dt, J(d) = 1,3 Hz, J(t) = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 8,62 (d an., J = 7,9 Hz, NH).
1c ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclobutil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 375,3 (MH+); tR = 1,43.
1d ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclohexil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 403,1 (MH+); tR = 1,6.
1e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 418,8 (MH+); tR = 1,45. 1H NMR (250 MHz, 70°C, DMSO-d6): 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me de Et), 1,72
10 1,91 (m complejo, 2H, CH2 de Et), 2,34 (s, 3H, Me), 3,81 (dq, J(H-F) = 10,1 Hz, J = 6,0 Hz, NHCH2CF3), 4,97 (q (dt no res.), J(t) = 8,2 Hz, J(d) = 6,9 Hz, CHNH), 6,74 (t, J = 5,9 Hz, 1 H, NNH), 7,22-7,43 (m, 6H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,68 (d an., J = 8,5 Hz, 1H, NHCO).
1f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
15 LC-MS (m/z) 403,1 (MH+); tR = 1,41.
1g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-piperidin-1-il-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 404,5 (MH+); tR = 1,63.
1h ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-terc-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
La solución de terc-butilhidracina para la reacción se obtuvo batiendo hidrocloruro de terc-butilhidracina con una suspensión de Na2CO3 anhidro en acetonitrilo a 50°C seguido por filtración. La reacción se realizó a 140°C (15 min). LC-MS (m/z) 392,8 (MH+); tR = 1,55.
10 1i ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-isopropilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se observaban tres regioisómeros en la mezcla de reacción con valores de tR similares (0,75, 0,76 y 0,77, método de HPLC B; los mismos valores de Rf mediante TLC), incluyendo el producto del epígrafe y dos benzodiacepinas regioisómeras. Se separaron mediante cromatografía de desarrollo rápido (400 mg de mezcla de reacción en una columna de SiO2 de 70 g, gradiente heptano-acetato de etilo, los productos se obtenían con 30-40% de acetato de
15 etilo). Cada fracción se analizó mediante LC-MS y solo se evaporaron las fracciones puras. LC-MS (m/z) 378,3 (MH+); tR = 0,77 (método B); 1,46 (método A). 1H NMR (250 MHz, 70ºC, DMSO-d6): 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H, Me de Et), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H, iPr), 1,72-1,93 (m complejo, 2H, CH2 de Et), 2,36 (s, 3H, Me), 3,42 (m, 1 H, CH de iPr), 4,98 (q (dt no res.), CHNH), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H, NNH), 7,22-7,49 (m, 7H), 7,63 (t, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (d an., J = 7,9 Hz, 1H, NHCO).
1k ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 363,7 (MH+); tR = 1,37.
1l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-butil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 377,6 (MH+); tR = 1,48.
1m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 391,8 (MH+); tR = 1,58.
1n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 379,6 (MH+); tR = 1,25.
1o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 405,5 (MH+); tR = 1,31.
1p ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-pentil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
15 LC-MS (m/z) 391,7 (MH+); tR = 1,59.
1q ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 395,0 (MH+); tR = 1,37.
1r ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se utilizó hidrocloruro de etoxiamina en la condensación en presencia de diisopropiletilamina (1 eq.) a 150°C durante 15 min. LC-MS (m/z) 365,7 (MH+); tR = 1,29.
1s ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclobutilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-410 carboxílico
LC-MS (m/z) 420,6 (MH+); tR = 1,50.
1t ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclopentilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
15 LC-MS (m/z) 434,4 (MH+); tR = 1,59.
1u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 395,4 (MH+); tR = 1,29.
1v ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se utilizó hidrocloruro de etoxiamina en la condensación en presencia de diisopropiletilamina (1 eq.) a 170ºC durante 10 min. LC-MS (m/z) 399,3 (MH+); tR = 1,39.
1w ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-isobutoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
10 Se utilizó hidrocloruro de O-iso-butilhidroxilamina en la condensación en presencia de diisopropiletilamina (1 eq.) a 170ºC durante 10 min. LC-MS (m/z) 427,1 (MH+); tR = 1,61.
1x ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se utilizó hidrocloruro de 1-(aminooxi)propano en la condensación en presencia de diisopropiletilamina (1 eq.) a 15 170ºC durante 10 min. LC-MS (m/z) 413,1 (MH+); tR = 1,5.
1y ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 335,4 (MH+); tR = 1,16.
1z ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 363,5 (MH+); tR = 1,37.
1aa ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-propil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 399,3 (MH+); tR = 1,38. 10 Ejemplo 2
2a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se añadió acetaldehído (2,00 ml, 35,6 mmol) a una mezcla de ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 2-amino-3-metil-1oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico (3,04 g, 9,06 mmol) y cianoborohidruro sódico (1,00 g, 15,9 mmol) en 15 metanol (25 ml), seguido por la adición gota a gota de ácido acético (2,5 ml, 44 mmol) (precaución: reacción exotérmica con desprendimiento de gas). La solución incolora transparente obtenida se agitó a t. n. durante 30 min. Se añadieron más cianoborohidruro sódico (1 g), acetaldehído (1 ml) y ácido acético (2 ml) y la agitación continuó durante 2 horas. LC-MS indicaba una conversión total en el producto del epígrafe con formación de trazas del producto de doble alquilación (UV 1,3%, tR = 1,5, m/z (MH+) 392,4). La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 20 ac. al 5% (100 ml, pH = 7) y acetato de etilo (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua 3 veces y se evaporaron para dar 3,2 g de residuo sólido incoloro. El producto bruto se transfirió a una columna de SiO2 prerrellena de 100 g con 1,2-dicloroetano y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido con un gradiente de acetato de etilo al 20% a 50% en heptano. El producto del epígrafe se producía con 40-50% de acetato de etilo para dar 2,73 g de espuma incolora después de la evaporación y el secado a alto vacío a 60ºC durante 2 horas. LC-MS (m/z) 364,6 (MH+); tR = 1,33. LC-MS de alta res.: calculado para C22H26N3O2 (MH+) 364,2020, encontrado 364,2006. 1H NMR (250 MHz, 70ºC, DMSO-d6, DMSO-d5 = 2,5 ppm): 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me de Et), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me de EtNH), 1,72-1,94 (m, 2H, CH2 de Et), 2,38 (s, 3H, Me), 2,97 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H, CH2 de 5 EtNH), 5,0 (q (dt no res.), J = 6,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, CHNHCO), 6,05 (t, J = 6,6 Hz, 1H, NHEt), 7,27 (m, 1H), 7,317,5 (m, 5H), 7,62 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1H, C8-H), 8,68 (d an., J = 8,1 Hz, 1H). 13C APT (125 MHz, 25°C, DMSO-d6 = 39,88 ppm): 11,65 (CH3 de Et), 12,99 (CH3 de NHEt), 16,55 (an., CH3), 29,58 (CH2 de Et), 44,99 (CH2 de NHEt), 55,29 (CHNHCO), 114,3 (C), 123,73 (an., CH), 123,82 (C), 126,4 (CH), 126,93 (CH de Ph), 127,21 (CH), 127,47 (C8-H), 128,64 (CH de Ph), 132,89 (an., CH), 134,3 (C), 139,21 (C3), 143,92 (C1 de Ph), 160,82 (CON),
10 166,12 (CONH).
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente mediante alquilación reductiva con el aldehído correspondiente:
2b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
15 LC-MS (m/z) 378,5 (MH+); tR = 1,47.
2c ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 392,8 (MH+); tR = 1,59.
20 2d ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LC-MS (m/z) 392,7 (MH+); tR = 1,59.
2e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-dimetil-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 406,6 (MH+); tR = 1,69.
2f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 390,6 (MH+); tR = 1,47.
2g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butilamino)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 406,9 (MH+); tR = 1,69.
2h ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 398,0 (MH+); tR = 1,46.
2i ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 394,4 (MH+); tR = 1,41.
2j ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
LC-MS (m/z) 422,4 (MH+); tR = 1,59.
2k ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 408,6 (MH+); tR = 1,52.
10 2l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LC-MS (m/z) 412,3 (MH+); tR = 1,58.
2m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 426,3 (MH+); tR = 1,69.
2n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 447,7 (MH+); tR = 1,22.
2o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 461,6 (MH+); tR = 1,32.
10 2p [(S)-Ciclopropil-1-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 412,4 (MH+); tR = 1,38.
2q [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin15 4-carboxílico
LC-MS (m/z) 426,3 (MH+); tR = 1,51.
2r [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 495,7 (MH+); tR = 1,27.
2s [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 426,3 (MH+); tR = 1,47. LC-MS de Alta Resolución calc. para C24H26F2N3O2 426,1988 (MH+), encontrado 426,1980.
2t ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 382,4 (MH+); tR = 1,26.
2u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-415 carboxílico
LC-MS (m/z) 380,4 (MH+); tR = 1,17.
2v [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 398,0 (MH+); tR = 1,21.
2w [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 412,3 (MH+); tR = 1,32.
10 2x [(S)-Ciclopropil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 416,3 (MH+); tR = 1,26.
2y [(S)-Ciclopropil-(3, 4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin15 4-carboxílico
LC-MS (m/z) 430,3 (MH+); tR = 1,37.
2z [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
LC-MS (m/z) 430,4 (MH+); tR = 1,39.
2aa [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
LC-MS (m/z) 444,5 (MH+); tR = 1,5.
10 2ab [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-Iodo-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
LC-MS (método C) (m/z) 548,4 (MH+); tR = 1,86.
2ac 3-Yodo-bencilamida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
15 LC-MS (método C) (m/z) 494,4 (MH+); tR = 1,62.
Ejemplo 3
3a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
5 Se añadió cloruro de oxalilo (0,7 ml, 8 mmol) a N-propil-acetamida (1,11 ml, 10 mmol) y 2,6-lutidina (1,39 ml, 12 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido 2-({[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-6-fluoro-benzoico y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en 35 ml de HCl 1N (ac.) y 50 ml de salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se
10 concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (gradiente heptano-acetato de etilo) para dar 344 mg del compuesto del epígrafe, rendimiento 42%. LC-MS (m/z) 411,3 (MH+); tR = 1,34.
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente:
15 3b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
LC-MS (m/z) 427,1 (MH+); tR = 1,52.
3c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-420 carboxílico
LC-MS (m/z) 425,0 (MH+); tR = 1,54.
3d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 5,8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
LC-MS (m/z) 429,2 (MH+); tR = 1,37
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente como en el ejemplo 1 mediante condensación entre los cetoácidos de la fórmula general XXV y los aminocompuestos correspondientes de la fórmula general VI bajo irradiación de microondas en acetonitrilo a 170ºC. Los compuestos del epígrafe se purificaron mediante LC-MS preparativa o cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice:
Nombre químico
Estructura tR (min.)* m/z (MH+) PM
4a
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,2 383,4 382,41
4b
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,4 411,3 410,46
4c
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2cianometil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 1,26 408,5 407,42
4d
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 1,48 465,5 464,43
4e
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2-(2,2difluoro-propil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 1,41 447,7 446,44
4f
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 1,28 427,2 426,46
4g
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 0,89 466,6 465,54
4h
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(alil-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,30 361,6 360,45
4i
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(3-metoxi-propil)-3metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,27 393,6 392,50
4j
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 6,8difluoro-3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 1,53 483,0 482,42
4k
((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-prop-2inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,26 359,1 358,44
4l
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro-propil)1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,38 548,5 547,52
4m
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 0,8 (B) 423,0 422,47
4n
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 1,08 466,1 465,50
4o
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-piperidin-3-ilmetil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 0,91 466,4 465,54
4p
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-2(2-hidroxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 1,21 427,1 426,46
4q
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-3metil-1-oxo-2-(R)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 1,31 453,4 452,50
4r
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-3metil-1-oxo-2-(S)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 1,31 453,5 452,50
4s
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-3metil-1-oxo-2-tetrahidro-piran-4-il-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 1,35 467,5 466,53
4t
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2-etoxi-8fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,39 427,2 426,46
4u
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-3metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,51 441,2 440,49
4v
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2-etoxi8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,27 413,5 412,43
4w
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1,38 427,2 426,46
4x
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2-alil-8fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 0,8 (B) 423,0 422,47
4y
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2-alil-8fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 0,76 (B) 408,9 408,45
4z
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro-3metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 0,8 (B) 420,9 420,46
4aa
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 8-fluoro3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 0,75 (B) 407,3 406,43
4ab
[(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]amida de ácido 2ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 0,86 (B) 437,5 436,50
*Se utilizó el método A de LC-MS a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 5
5 5a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
Se condensaron éster terc-butílico de ácido (S)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (510 mg, 2,54 mmol) y ácido 2(1-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-2-oxo-propil)-6-fluoro-benzoico (851 mg, 2,12 mmol) análogamente al método descrito en el ejemplo 4 para dar éster terc-butílico de ácido (S)-2-(4-{[(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]
10 carbamoil}-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-pirrolidin-1-carboxílico. El grupo de protección Boc se retiró análogamente al método descrito para el ejemplo 6 con ácido trifluoroacético en 1,2-dicloroetano para dar el compuesto del epígrafe. LC-MS (m/z) 466,3 (MH+); tR = 0,96.
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente:
15 5b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 466,4 (MH+); tR = 0,98.
5c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 466,2 (MH+); tR = 0,98.
5d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (método B) (m/z) 466,3 (MH+); tR = 0,59.
10 5e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 452,4 (MH+); tR = 0,88.
5f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidro15 isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 452,3 (MH+); tR = 0,88.
5g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 438,5 (MH+); tR = 0,87.
5h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 438,4 (MH+); tR = 0,88.
Ejemplo 6
10 Síntesis de productos intermedios:
[(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
Se añadió bromo (400 mg, 2,5 mmol) en 0,5 ml de 1,2-dicloroetano a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de
15 ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico (344 mg, 0,84 mmol, véase el ejemplo 3) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 60°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 60°C. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil-8-fluoro-1-oxo-2propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (m/z) 489,5 (MH+); tR = 1,55.
6a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
Se añadieron trietilamina (280 μl, 2 mmol) y éster terc-butílico de ácido piperacin-1-carboxílico (186 mg, 1 mmol) a
5 [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico (0,84 mmol) en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura normal durante 24 horas y se vertió en 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (gradiente heptano-acetato de etilo) para dar 365 mg de una mezcla de éster
10 terc-butílico de ácido 4-(4-{[(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-3-ilmetil)-piperacin-1-carboxílico y [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico. La mezcla se disolvió en 7 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadieron 7 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura normal durante 2 horas y se concentró a vacío. Se añadieron 50 ml de NaHCO3 sat. (ac.) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica
15 se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo y a continuación acetato de etilo:metanol:trietilamina 3:1:1) para dar [(S)-ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico, rendimiento 50%. LC-MS (método B) (m/z) 495,5 (MH+); tR = 0,55.
El siguiente compuesto se obtuvo análogamente a través del derivado de 3-bromometilo correspondiente:
6b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 509,3 (MH+); tR = 1,01.
25 6c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-cloro-1-oxo-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
Se añadieron trietilamina (280 μl, 2 mmol) y 1-terc-butil-piperacina (96 mg, 0,67 mmol) a [(S)-ciclopropil-(3-fluoro
fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil-8-cloro-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico (0,56 mmol) en
10 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura normal durante 30 minutos y se vertió en 50 ml de 30 NaOH 0,5 N (ac.). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre
gel de sílice (gradiente heptano-acetato de etilo/metanol) para dar 190 mg del compuesto del epígrafe, rendimiento
60%. LC-MS (m/z) 567,8 (MH+); tR = 1,07. Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente:
6d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
Se trató pirrolidinona con hidruro sódico en THF antes de la adición del compuesto de 3-bromometilo correspondiente. LC-MS (m/z) 510,2 (MH+); tR = 1,43.
6e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,210 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
Se trató pirrolidinona con hidruro sódico en THF antes de la adición del compuesto de 3-bromometilo correspondiente. LC-MS (m/z) 494,3 (MH+); tR = 1,29
6f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,215 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 551,7 (MH+); tR = 0,97.
6g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-((2R,5S)-2,5-dimetil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 577,6 (MH+); tR = 1,05.
5 Ejemplo 7
Los siguientes compuestos se obtuvieron a partir de los compuestos correspondientes descritos en el ejemplo 5 mediante alquilación reductiva con el aldehído apropiado y cianoborohidruro sódico análogamente al método descrito para el ejemplo 2 o mediante acilación con anhídrido acético (puro) seguido por evaporación. Los compuestos del epígrafe se aislaron mediante intercambio iónico SCX, cromatografía de desarrollo rápido o LC-MS
10 preparativa.
7a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 466,4 (MH+); tR = 0,89.
7b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 480,4 (MH+); tR = 0,92.
7c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((S)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 494,4 (MH+); tR = 0,98.
7d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 494,5 (MH+); tR = 1,21.
10 7e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 466,2 (MH+); tR = 0,89.
7f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,215 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 480,4 (MH+); tR = 0,92.
7g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((R)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 494,6 (MH+); tR = 0,98.
7h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 494,3 (MH+); tR = 1,21.
7i [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 452,3 (MH+); tR = 0,88.
15 7j [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 480,4 (MH+); tR = 0,98.
7k [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico.
LC-MS (m/z) 494,5 (MH+); tR = 1,01
7l [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico. LC-MS (m/z) 480,4 (MH+); tR = 0,99. 10 Ejemplo 8
8a [(S)-1-(4-Fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
Se añadió N,N-dimetilformamida (3 ml) seguido por trietilamina (0,5 ml, 4 mmol) a una mezcla de ácido 2-etilamino
15 8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico (62 mg, 0,059 mmol), hidrocloruro de (S)-1-(4-fluoro-fenil)propilamina (40 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (=EDC, 191,7 mg, 1,0 mmol), 1hidroxibenzotriazol (135,1 mg, 1,0 mmol). La suspensión obtenida se vaporizó instantáneamente con argón y se agitó a t. n. durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con HCl 1 M (20 ml) y a continuación éter dietílico (20 ml), se batió y la capa de éter se lavó con HCl 1 M (3 x 5 ml), NaHCO3 ac. sat. (20 ml), agua (2 x 10 ml) y se
20 evaporó giratoriamente para dar 36 mg de residuo marrón claro. Se transfirió a una columna de SiO2 prerrellena de 5 g con 1,2-dicloroetano y se sometió a cromatografía de desarrollo rápido con el gradiente heptano-acetato de etilo. El producto se obtenía con 40% de acetato de etilo para dar 12 mg del compuesto del epígrafe. LC-MS (m/z) 400,1 (MH+), tR=1,3. 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz, 70°C, dmso-5 = 2,5 ppm): 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Et), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H, EtNH), 1,69-1,91 (m, 2H, Et), 2,34 (s, 3H, Me), 2,94 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H, EtNH), 4,96 (q (dt no res.),
25 J = 7,6 Hz, CHNH), 6,04 (t, J = 6,5 Hz, EtNH), 7,05-7,21 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 5,7 Hz, J = 8,4 Hz, 2H, p-FC6H4), 7,61 (dt, J(d) = 5,1 Hz, J(t) = 8,1 Hz, 1H, C6H), 8,7 (d an., J = 8,1 Hz, NHCO). 19F NMR (CFCl3 = 0 ppm): -110,9 (dd, J = 4,2 Hz, J = 11,5 Hz, C8F), -115,95 (s an. (m no res), C6H4F).
Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente: 8b [(S)-Ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico.
LC-MS (m/z) 426,4 (MH+); tR = 1,45.
El siguiente compuesto se obtuvo análogamente (a partir de éster terc-butílico de ácido (4-bromo-8-fluoro-3-metil-1oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil-carbámico seguido por desprotección del terc-butoxicarbonilo estándar):
8c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
10 LC-MS (m/z) 440,2 (MH+); tR = 1,57.
Ejemplo 9
9a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-fluorometil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
15 Se agitaron a temperatura normal durante la noche [(S)-ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-bromometil8-fluoro-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico (27 mg, 0,052 mmol), N,N-dimetilformamida (2 ml) y fluoruro potásico (0,015 g, 0,26). La mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epígrafe.
20 LC-MS (m/z) 458,3 (MH+); tR = 1,67.
Ejemplo 10
10a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
5 Se añadió hidróxido potásico (84,6 mg, 1,51 mmol) (en polvo) a éster terc-butílico de ácido (4-{[(S)-ciclobutil-(3fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-carbámico (0,5000 g, 1,005 mmol; preparado como se describió en el ejemplo 8) y bromuro de tetra-N-butilamonio (0,340 g, 1,05 mmol) en tolueno (10 ml, 90 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante 10 minutos. Se añadió 1-yodo-3-fluoropropano (0,525 g, 2,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 50°C. La temperatura se elevó hasta 80°C y la mezcla de reacción se
10 agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura normal y se lavó con 50 ml de agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para dar 0,76 g de éster terc-butílico de ácido (4-{[(S)-ciclobutil-(3fluoro-fenil)-metil]-carbamoil}-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-(3-fluoro-propil)-carbámico como un aceite. El grupo de protección Boc se retiró análogamente al método descrito en el ejemplo 6 con ácido trifluoroacético en 1,2dicloroetano para dar el compuesto del epígrafe. LC-MS (m/z) 458,2 (MH+); tR = 1,53.
15 Los siguientes compuestos de obtuvieron análogamente:
10b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-fluoro-etilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 444,6 (MH+); tR == 1,45
10c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-etilamino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 462,5 (MH+); tR = 1,54 10d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
LC-MS (m/z) 436,4 (MH+); tR = 1,49
Ejemplo 11
11a ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-hidroxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
Una mezcla de ((S)-ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
10 carboxílico (47,0 mg, 0,119 mmol, nitrito sódico (80,0 mg, 1.16 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,2 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 220°C durante 60 min. Se repartió entre EtOAc y agua (4 x 10 ml), a continuación las fases acuosas combinadas se extrajeron con éter (15 ml), que se lavó con agua (4 x 10 ml). La solución orgánica combinada se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (con un gradiente de heptano-acetato de etilo) para dar ((S)-ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-hidroxi-3-metil-1-oxo-1,2
15 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico como un sólido amarillo.
LC-MS (m/z) 392,7 (MH+); tR = 1,52
Reactivos utilizados para la preparación de los compuestos.
Nombre Proveedor Nº CAS Nº Cat.
(S)-(-)-1-Fenilpropilamina Lancaster 3789-59-1 X16320G0025
Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-Aldrich 25952-53-8 16,146-2 dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC)
1-Hidroxibenzotriazol (HOBT) ABCR 2592-95-2 AY21700
Anhídrido homoftálico ABCR 703-59-3 AY15538
1-Bromo-3-fluorobenceno Aldrich 1073-06-9 B67007
Xantphos (=4,5-bis(difenilfosfino)-Aldrich 161265-03-8 52,646-0 9,9-dimetilxanteno)
N-bromosuccinimida Aldrich 128-08-5 B8,125-5
N-terc-butilpiperacina 3B-Medical 38216-72-7 3B-2316
2-pirrolidinona Aldrich 616-45-5 P7,437-0 Aminas de la fórmula general VI utilizadas para la preparación de los compuestos.
Hidruro sódico
Aldrich 7646-69-7 45,291-2
Bromo
Merck 7726-95-6 101948
Ortoacetato de trietilo
Acros 78-39-7 13965-5000
2,6-Difluorobenzonitrilo
FLROCHEM 1897-52-5 1958
2-Cloro-6-fluorobenzonitrilo
Aldrich 668-45-1 188182
2,3,6-Trifluorobenzonitrilo
Aldrich 136514-17-5 310883
2,4,6-Trifluorobenzonitrilo
Aldrich 96606-37-0 548103
C-((S)-C-Ciclopropil-C-fenil)-
Acesys A5011S
metilamina
Carbazato de terc-butilo
Aldrich 870-46-2 B9,100-5
Bromuro de propargilo
Aldrich 106-96-7 P5,100-1
1-Yodo-3-fluoropropano
Apollo 462-40-8 PC1027
1-Fluoro-2-yodoetano
Apollo 762-51-6 PC0560
2-Yodo-1,1-difluoroetano
Apollo 598-39-0 PC1038
3 -Yodobencilamina
Aldrich 696-40-2 100064
2-Fluoro-6-yodobenzonitrilo
Fluorochem 79544-29-9 6244
Nitrito sódico
Aldrich 7632-00-0 52,437-9
Bromuro de tetrabutilamonio
Aldrich 1643-19-2 19,311-9
Nombre
Proveedor Nº CAS Nº Cat.
Ciclopentilamina
Acros 1003-03-8 111591000
Ciclobutilamina
Aldrich 2516-34-9 225185
Ciclopropilamina
Aldrich 765-30-0 12,550-4
Ciclohexilamina
Aldrich 108-91-8 240648
2,2,2-Trifluoroetilhidracina
Aldrich 5042-30-8 129046
2,2,2-Trifluoroetilamina
Aldrich 753-90-2 269042
N-Aminopiperidina
Aldrich 2213-43-6 A75900
Hidrocloruro
de terc- Aldrich 7400-27-3 194972
butilhidracina
Isopropilhidracina
Matrix 2257-52-5 19945
Propilamina
Aldrich 107-10-8 10,981-9
Butilamina
Aldrich 109-73-9 B88985
Isoamilamina
Aldrich 107-85-7 126810
2-Metoxietilamina
Aldrich 109-85-3 143693
Tetrahidrofurfurilamina
Aldrich 4795-29-3 131911
n-Amilamina
Aldrich 110-58-7 171409
2-(Metiltio)etilamina
Aldrich 18542-42-2 632929
Ciclobutilhidracina
Enamine - -
Ciclopentilhidracina
Enamine - -
Hidrocloruro de etoxiamina
Aldrich 3332-29-4 27,499-2
Hidrocloruro de butilhidroxilamina
O-iso- ABCR 6084-58-8 TCI0387
Cloruro de (aminooxi)propano
1- ABCR 6084-54-4 KO12H-939
Metilamina
Aldrich 74-89-5 39,505-6
Isopropilamina
Aldrich 75-31-0 320366
Hidrocloruro de difluoropropilamina
2,2- Flrochem 421-00-1 22069
Isopropilamina
Aldrich 75-31-0 320336
Hidrocloruroaminoacetonitrilo
de Lancaster 6011-14-9 7658
3,3,3-Trifluoropropilamina
Flurochem 2968-33-4 007712
N-(2-Aminoetil)pirrolidina
Aldrich 7154-73-6 A55357
Alilamina
Aldrich 107-11-9 241075
3-Metoxipropilamina
Aldrich 5332-73-0 M2,500-7
Propargilamina
Aldrich 2450-71-7 P5,090-0
5-Aminometil-pirrolidin-2ona
Chembridge 154148-69-3 4111537
Ciclopropanoamina
Aldrich 2516-47-4 359521
3 -(Aminometil)piperidina
AB Chem 23099-21-0 AB1087
Etanolamina
Fluka 141-43-5 02400
(R)-3-Aminotetrahidrofurano
Milestone 111769-26-7 7D-0006
(S)-3-Aminotetrahidrofurano
Milestone 104530-79-2 7D-0005
4-Aminotetrahidropirano
Combi-Blocks 38041-19-9 AM-1004
(R)-2-(Aminometil-1-NBOC-pirrolidina
Flrochem 259537-92-3 11384
(S)-2-(Aminometil-1-NBOC-pirrolidina
Flrochem 119020-01-8 11392
(S)-3-Amino-1-N-BOCpirrolidina
Aldrich 147081-44-5 634794
(R)-3-Amino-1-N-BOCpirrolidina
CNH 147081-49-0 C-3153R
Aldehídos utilizados para la alquilación reductiva en los ejemplos 2 y 7: 79
Nombre Proveedor Nº CAS Nº Cat.
Acetaldehído Aldrich 75-07-0 W200336
Propionaldehído Acros 123-38-6 13151
Butiraldehído Aldrich 123-72-8 53,819-1
Isobutiraldehído Aldrich 78-84-2 418110
Trimetilacetaldehído Aldrich 630-19-3 T71501
Ciclopropanocarboxaldehído Aldrich 1489-69-6 272213
Isovaleraldehído Aldrich 590-86-3 146455
Formaldehído, 40% en agua Merck 50-00-0 1.04003.1000
Ejemplo 12 Ensayo de unión al receptor NK3
Preparación de membranas: Se sembraron células BHK que expresan el receptor NK3 humano en placas de recolección en MEM de Dulbecco que contenía GlutaMax (862 mg/l), piruvato sódico 1 mM, suero de ternero fetal al 5 10%, Pen/Strep al 1%, 1 mg/ml de G418 y se hicieron crecer a 34°C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 10%. Para incrementar la expresión del receptor, se añadió tricotatina A 10 μM al medio 24 horas antes de la recolección de las células a una confluencia de aproximadamente 90%. Antes de la recolección, las células se lavaron dos veces con PBS sin Mg2+ o Ca2+ y posteriormente se rasparon en 10 ml de PBS por placa de recolección. La suspensión de células se centrifugó a 1500xG en tres minutos antes de la resuspensión en tampón de Tris-HCl
10 15 mM, pH 7,5, que contenía MgCl2 2 mM; EDTA 0,3 mM y EGTA 1 mM (tampón A). La suspensión celular se homogeneizó y posteriormente se centrifugó a 40.000xG en 30 minutos. La pella de membranas se resuspendió en tampón A que contenía sacarosa 250 mM, se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -80°C.
Descripción del ensayo de afinidad: El ensayo se realizó como un ensayo de competición-unión basado en SPA en un tampón de ensayo de Tris 50 mM, pH 7,4, que contenía NaCl 120 mM, MnCl2 3 mM, 40 μg/ml de bacitracina, 2
15 μg/ml quimostatina, 1 μg/ml fosforamidona y 4 μg/ml de leupeptina. Se mezcló 125I-NKB aproximadamente 0,02 nM con los compuestos de prueba antes de la adición de 4 μg de la preparación de membranas NK3 homogeneizadas y 0,025 mg de cuentas de SPA en un volumen total de 60 μl. La placa de ensayo se incubó posteriormente bajo agitación durante 90 min. a TN. La placa se centrifugó 10 minutos a 500 x G y se contó en un Topcounter 5 minutos por pocillo.
20 La unión total, que comprendía menos de 5% de radioligando añadido, se definió utilizando tampón de ensayo mientras que la unión no específica se definió en presencia de osanetant 1 μM. La unión no específica constituía aproximadamente 5% de la unión total.
Los puntos de datos se expresaron en porcentaje de la unión específica de 125I-NKB y los valores de IC50 (concentración que provoca un 50 por ciento de inhibición de la unión específica de 125I-NKB) se determinaron
25 mediante análisis de regresión no lineal utilizando un ajuste de curva de pendiente variable sigmoidal. La constante de disociación (Ki) se calculó a partir de la ecuación de Cheng Prusoff (Ki = IC50/(1+(L/KD))), donde la concentración de radioligando L libre se aproxima a la concentración de 125I-NKB añadido en el ensayo (aproximadamente 0,02 nM). Se determinó que la KD de 125I-NKB era 0,7 nM a partir de tres ensayos de saturación independientes realizados con determinaciones por duplicado, Bmáx era aproximadamente 2 pmol/mg.
30 Los compuestos de la presente invención tienen generalmente valores de Ki de 1.000 nM o menos, tales como 500 nM. Muchos compuestos, de hecho, tienen valores de Ki por debajo de 100 nM y hasta valores de un solo dígito.
Ejemplo 13 Eficacia y ensayo de potencia del receptor NK3
Se sembraron células BHK que expresaban establemente el receptor NK3 humano en 100 μI de medio en placas de 96 pocillos de base transparente y paredes negras (Costar) buscando una confluencia de 95-100% el día del
35 ensayo. El ensayo se realizó según el estuche FLIPR Calcium 4 Assay (Molecular Devices). El día del ensayo, el medio se retiró y las células se lavaron una vez con el tampón de HBSS (tampón de BSS de Hanks, pH 7,4, que contenía Hepes 20 mM) antes de que se añadieran a las células 100 μl de una solución del reactivo de ensayo de calcio disuelto en el tampón de HBSS que contenía probinicida 2,5 mM. Las placas se incubaron durante 60 min. a 34°C, CO2 al 10%, antes de la utilización en el FLIPR para el examen de la fluorescencia.
40 Una placa representativa se examinó con una curva de respuesta a la dosis con NKB en un sistema en el que inicialmente se añadía a los pocillos tampón de HBSS y 15 min. más tarde se añadían las diversas concentraciones de NKB a fin de determinar la EC50 y la EC85 de NKB. Todas las placas de compuesto utilizadas para NKB se prerrevistieron con una solución de BSA al 1% y posteriormente se lavaron tres veces con H2O. La NKB se diluyó en tampón de HBSS que contiene BSA al 0,1%.
Para la evaluación de la eficacia y la potencia de los compuestos, estos se diluyeron en tampón de HBSS antes de la prueba. Para la prueba de la actividad agonista, se añadieron 25 μI de la solución de compuesto diluida y la placa 5 se analizó durante 5 minutos en el FLlPR. Para la prueba de la actividad antagonista, la placa se incubó durante otros 45 minutos antes de la adición de 25 μI de la concentración EC85 de NKB (aprox. 4 nM) según se describió anteriormente. Las placas se analizaron posteriormente durante 5 minutos antes de que el ensayo se terminara. Se determinó el incremento máximo en la fluorescencia sobre el fondo después de cada adición de ligando. El valor de IC50 se calculó usando un ajuste de curva de pendiente variable sigmoidal y el valor de cIC50 se determinó utilizando
10 la ecuación (cIC50 = IC50/(1+(EC85/EC50))), donde EC85 y EC50 para NKB se determinaron como se describió anteriormente.
Resultados
Todas las isoquinolinonas de la presente invención caracterizadas en el ensayo de eficacia y potencia del receptor NK3 han sido antagonistas sin ninguna actividad agonista significativa observada en las dosis pertinentes. La Tabla 15 1 muestra la afinidad y la potencia para el receptor NK3.
Tabla 1
Ejemplo
Afinidad (Ki/nM) Potencia (cIC50/nM)
1a
310 570
1q
200 440
2d
46 230
2e
180 580
2h
31 36
2p
12 27
4f
76 230
4l
9,3 10
4p
160 380
4r
170 390
4t
68 180
5d
25 16
5g
180 910
6a
13 7
6b
6,6 18
6e
9,8 21
7a
78 130
7i
90 660
2i
27
2j
23
2q
7,4
2r
6,8
2s
4,7
2t
43
2w
28
Ejemplo 14 Fracción libre en plasma
La fracción libre en plasma humano se ha determinado mediante diálisis de equilibrio entre plasma de EDTA humano (Bioreclamation) y tampón de NaH2PO4 0,1 M ajustado hasta pH 7,4. El experimento se realizó en una
5 placa de diálisis de 96 pocillos (HTD96b, htdialysis). El plasma se congeló a -80°C inmediatamente después de adquirirlo. Las membranas (HTD 96a/b Dialysis Membrane Strips, MWCO 12-14 K, htdialysis) se embebieron durante una hora en PBS pura y se mantuvieron en PBS/EtOH 80:20 (v/v) en una botella cerrada a 5°C hasta la utilización.
Experimento:
10 El plasma se descongeló en agua fría y se centrifugó 5 min. a 3.000 rpm antes de la utilización para mover coágulos potenciales. El sobrenadante del plasma se transfirió a un tubo nuevo. Los compuestos de prueba se diluyeron hasta 0,2 mM en DMSO. El plasma se aderezó 1:100 con compuesto de prueba (concentración final 2 μM).
La placa de diálisis se montó con membranas según las instrucciones, después de lo cual se cargaron 150 μl de tampón de fosfato a la cara inferior de los pocillos inmediatamente después del montaje y el plasma aderezado se
15 cargo a la cara superior de los pocillos. La placa se cerró herméticamente con cinta de selladura y se incubó a 37°C con batimiento suave en 5 horas.
Después de 5 horas de incubación la placa se retiró de la incubadora. La cinta de selladura se retiró cuidadosamente y se transfirieron 70 μl desde los pocillos de tampón (cara "inferior") a placas de 96 pocillos para el análisis.
20 Las muestras se analizaron mediante LC-MS-MS en un Sciex API 4000 (Applied Biosystems).
La Tabla 2 muestra la fracción libre del plasma (%) para talnetant y 9 compuestos de la presente invención.
Tabla 2
Ejemplo
Fracción libre del plasma (%)
Talnetant
0,6
2a
16,2
2h
6,2
2k
12,4
2i
13,4
2s
6,0
2t
14,6
2w
13,2
8c
4,6
10a
8,9

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto según la fórmula I
    en la que A representa N, CH o CR1;
    5 cada R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)alquilo(C1-6), -C(O)-alquenilo(C2-6), -C(O)-alquinilo(C2-6), -C(O)-O-alquenilo(C2-6), -C(O)-O-alquinilo(C2-6)
    o fenilo, en donde dicho fenilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, halo-alquilo(C1-6), nitro, alcoxi C1-6 y NR2R3;
    X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representa
    10 un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 o (=O);
    Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;
    15 Q representa un enlace, -CH2-, -NH- o -O-;
    Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes P, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, -S-alquilo(C1-6) y un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales átomos de anillo puede ser N y el resto es C; o Y puede representar un resto saturado monocíclico que
    20 tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (=O), C(O)H, -C(O)-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi;
    en donde cada uno de R2 y R3 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, 25 alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo(C1-6) o halo-alquilo(C1-6);
    cada uno de R4-R8 y R9-R12 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NR2R3, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-6, halo-alquilo(C1-6) o hidroxi-alquilo(C1-6);
    a condición de que dicho compuesto sea diferente de (1-fenil-etil)-amida de ácido 2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico;
    30 y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, en el que A representa CH.
  3. 3.
    El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 representa alquilo C1-6 tal como etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
  4. 4.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X representa H, metilo opcionalmente
    35 sustituido con F, o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, en donde dicho resto monocíclico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 y (=O).
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Q representa -CH2- e Y representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, y en donde P se selecciona de halógeno, hidroxilo, -S-CH3 y ciano,
    o Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con
    5 uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, (=O), C(O)H, -C(O)-O-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Q representa -NH- e Y representa alquilo C1-6, en donde P es halógeno, o en el que Y representa un resto monocíclico que tiene 4, 5 o 6 átomos de anillo, átomos de anillo que se seleccionan de C.
    10 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Q representa -O- e Y representa alquilo C1-4
    o Q representa un enlace e Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde 1 de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, (=O), halógeno e hidroxi.
    15 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno,
  7. 9. El compuesto según la reivindicación 1 según la fórmula I'
    en la que R1 representa alquilo C1-6;
    20 X representa hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CRaRb-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O);
    25 Ra y Rb representan cada uno individualmente hidrógeno, -CH3 o halógeno;
    Q representa un enlace, -CH2-, -NH-, -O-;
    Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes P, en donde P se selecciona de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano, -S-alquilo(C1-6), y un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo, uno de los cuales
    30 átomos de anillo puede ser N y el resto es C; o alternativamente Y puede representar un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6, (=O), C(O)H, -C(O)-O-alquilo(C1-6), halógeno, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6 e hidroxi;
    35 cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
    X representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O);
    Q representa -CH2- o -NH-;
    Y representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, todos ellos opcionalmente sustituidos con hasta tres halógenos, o alternativamente Y representa un resto saturado monocíclico que tiene 4-6 átomos de anillo, en donde uno de dichos átomos de anillo se puede seleccionar de N y O, siendo el resto C, y resto saturado monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en donde Z se selecciona de alquilo C1-6;
    cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6.
  9. 11.
    El compuesto según la reivindicación 10, en el que cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno.
  10. 12.
    El compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 representa etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;
    X representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con F, o -CH2-X', en donde X' representa un resto saturado monocíclico que tiene 5-6 átomos de anillo uno de los cuales es N y en donde uno o dos átomos de anillo adicionales pueden ser un heteroátomo seleccionado de N, O y S, seleccionado de piperacinilo y pirrolidinilo, anillo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes W, en donde W se selecciona de alquilo C1-6 o (=O);
    Q representa -CH2- o -NH-;
    Y representa alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, todos ellos opcionalmente sustituidos con hasta tres halógenos;
    cada uno de R4-R8 y R9-R12 representa independientemente hidrógeno o halógeno.
  11. 13. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de la lista que comprende 1a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopentil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1c ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclobutil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1d ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-ciclohexil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etilamino)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-piperidin-1-il-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1h ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-terc-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1i ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-isopropilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1j ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-morfolin-4-il-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1k ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-butil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1p ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-pentil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1q ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(2-metilsulfanil-etil)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    1r ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    1s ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclobutilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico 1t ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-ciclopentilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    1u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1v ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1w ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-isobutoxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1x ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1y ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1z ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1aa ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-propil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2a ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2b ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2c ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-butilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2d ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2e ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(2,2-dimetil-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2f ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2g ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(3-metil-butilamino)-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2h ((S)-1-Fenil-propil)amida de ácido 8-cloro-2-etilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2i ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2j ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico
    2k ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2l ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2m ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 8-cloro-2-isobutilamino-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2n ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico
    2o ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2p [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico
    2q [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico 2r [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,2
    dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    2s [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 2t ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 2u ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    2v [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico 2w [(S)-Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    2x [(S)-Ciclopropil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro
    isoquinolin-4-carboxílico 2y [(S)-Ciclopropil-(3, 4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
    2z [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-metilamino-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin
    4-carboxílico 2aa [(S)-Ciclobutil-(3,4-difluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
    2ab [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-yodo-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    2ac 3-Yodo-bencilamida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 3a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    3b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico 3c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    3d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 5,8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-propil-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico 4a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2,3-dimetil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-isopropil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4
    carboxílico 4c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-cianometil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro
    isoquinolin-4-carboxílico 4e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-propil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-metoxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin
    4-carboxílico 4g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-(2-morfolin-4-il-etil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4h ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-alil-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-(3-morfolin-4-il-propil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4i ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 2-(3-metoxi-propil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 4j [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 6,8-difluoro-3-metil-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4k ((S)-1-Fenil-propil)-amida de ácido 3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    4l [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    4m [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4n [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    4o [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-piperidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4p [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-hidroxi-etil)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-carboxílico
    4q [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4r [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-tetrahidro-furan-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4s [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    4t [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4u [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metiI]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4v [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etoxi-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4w [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propoxi-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4x [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-alil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4y [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-alil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4z [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4aa [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inil-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    4ab [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-ciclopropilmetil-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(R)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    5h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-(S)-pirrolidin-3-il-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    6a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    6b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-piperacin-1-ilmetil-2-propil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    6c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-cloro-1-oxo-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    6d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-cloro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    6e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-1-oxo-3-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    6f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-(4-terc-butil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2-propil-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    6g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 3-((2R,5S)-2,5-dimetil-piperacin-1-ilmetil)-8-fluoro-1-oxo-2(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7a [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7b [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7c [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((S)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7d [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7e [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7f [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7g [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((R)-1-propil-pirrolidin-2-ilmetil)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7h [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((R)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7i [(S)-Ciclopropil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    7j [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((S)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7k [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((S)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    7l [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-2-((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    8a [(S)-1-(4-Fluoro-fenil)-propil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    8b [(S)-Ciclobutil-(4-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico
    8c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico 9a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-fluorometil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidro
    isoquinolin-4-carboxílico
    10a [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 10b [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(2-fluoro-etilamino)-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro
    isoquinolin-4-carboxílico
    10c [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-(2,2-difluoro-etilamino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico 10d [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-prop-2-inilamino-1,2-dihidro
    isoquinolin-4-carboxílico
    11a ((S)-Ciclopropil-fenil-metil)-amida de ácido 2-etilamino-8-hidroxi-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 14.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que cada C puede ser el isótopo 11C y cada F puede ser el isótopo 18F, en donde dicho compuesto comprende al menos uno de dichos isótopos;
    y sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 15.
    El compuesto según la reivindicación 14, seleccionado de la lista que comprende:
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-((1-11C)-etilamino)-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-((1-11C)-propilamino)-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-(18F)-fluorometil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-(18F)-fluorometil-1-oxo-2-propilamino-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-(18F)-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-(18F)-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin4-(11C)-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-(11C)-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 2-etilamino-8-fluoro-3-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-(18F)-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclobutil-(3-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-2-(3-(18F)-fluoro-propilamino)-3-metil-1-oxo-1,2dihidro-isoquinolin-4-carboxílico
    [(S)-Ciclopropil-(3-(18F)-fluoro-fenil)-metil]-amida de ácido 8-fluoro-3-metil-1-oxo-2-propilamino-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.
  14. 16.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14-15, para la utilización como un ligando de PET para la determinación de la ocupación de unión de un ligando de NK3 en el receptor NK3.
  15. 17.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la utilización en terapia.
  16. 18.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en 5 combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  17. 19.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de psicosis; esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a una afección médica general; trastorno psicótico inducido por drogas o fármacos (cocaína, alcohol, anfetamina, etc.); 10 trastorno esquizoide de la personalidad; trastorno esquizotípico de la personalidad; psicosis o esquizofrenia asociadas con depresión mayor, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; depresión mayor; trastorno de ansiedad general; trastorno bipolar (tratamiento de mantenimiento, prevención de recaídas y estabilización); manía; hipomanía; deterioro cognitivo; ADHD; obesidad; reducción del apetito; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; dolor; convulsiones; tos; asma; hipersensibilidad de las vías respiratorias;
    15 hipersensibilidad microvascular; broncoconstricción; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; incontinencia urinaria; inflamación intestinal; síndrome inflamatorio del intestino; PTSD; demencia y agitación y obnubilación en la tercera edad.
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