ES2315546T3 - Inhibidores delas fosfodiesterasas de los nucleotidos ciclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia. - Google Patents

Inhibidores delas fosfodiesterasas de los nucleotidos ciclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia. Download PDF

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Claire Lugnier
Mustapha Abarghaz
Yan Lagouge
Patrick Wagner
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Jean-Paul Macher
Dominique Schultz
Pierre Raboisson
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que: * Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical NR2, * R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) no sustituido, * R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo arilo (C6-C18) o un grupo alquil (C1-C6)-arilo (C6-C18) o aril (C6-C18)-alquilo (C1-C4), pudiendo R1 y R2 eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, * R3 y R3 0 , idénticos o diferentes, representan el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18)-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12)-arilo (C6-C18) o un heterociclo en (C5-C18), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, un grupo NO2, CF3, CN, NR''R", SR'', OR'', COOR'', CONR''R" o NHCOR''R", siendo R'' y R", independientemente uno del otro, seleccionados de entre el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y un heterociclo en (C5-C12), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos; * R5 representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, un grupo naftilo, un heterociclo en (C5-C18), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, seleccionado de entre el radical piridilo, isoquinolilo, quinolilo y piperazinilo, con la condición de que cuando R5 es un grupo naftilo sustituido en posición 6, este último no está entonces enlazado al resto de la molécula en posición 2, o cuando R5 es un grupo piridilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 4, o cuando R5 es un grupo tetrahidro 1,2,3,4-isoquinolilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 2, cuando R5 representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR'', COOR'', alcoxi (C1-C6), (di)alquil (C1-C6)-amino, NHCOR'', CONR''R", en los que R'' y R" son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR''R", siendo R'' y R", idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo, * R7 y R8, independientemente uno del otro, representan un grupo OR10, en el que R10 es un grupo alquilo (C1-C6), preferentemente un grupo etilo o metilo, ventajosamente metilo, o R7 y R8 representan ambos un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, o uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, * R6 se selecciona de entre el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo arilo, aralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y un grupo OR10, siendo R10 tal como se ha definido anteriormente, estando el grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, fenilo, naftilo, heterociclo, heterocicloalquilo o la cadena hidrocarbonada definida anteriormente eventual-41 mente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados preferentemente de entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR'', COOR'', alcoxi (C1-C6), (di) alquil (C1-C6)-amino, NHCOR'' y CONR''R", en los que R'' y R" son tal como se han definido anteriormente, pudiendo asimismo los sustituyentes estar sustituidos, * R9 es un átomo de hidrógeno, y las sales de los compuestos de fórmula (I), con la excepción de los compuestos de fórmula (I), en la que...

Description

Inhibidores de las fosfodiesterasas de los nucleótidos cíclicos, que presentan una estructura de benzodiazepina, y su uso en terapia.
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La presente invención se refiere al uso de inhibidores de PDE2 de fórmula (I) para tratar unos trastornos del sistema nervioso central y periférico, a un procedimiento de tratamiento terapéutico mediante administración en un animal de estos inhibidores. La invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de benzodiazepinas y a sus aplicaciones en el campo terapéutico muy particularmente para el tratamiento de patologías que implican la actividad de una fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos. La invención se refiere asimismo a unos procedimientos para su preparación y a nuevos intermediarios de síntesis.
Los compuestos cuya síntesis se describe en la presente invención son nuevos y presentan unas propiedades farmacológicas muy interesantes: son unos inhibidores de fosfodiesterasas de los nucleótidos cíclicos y muy particularmente de la cGS-PDE (cGMP-Stimulated PDEs o fosfodiesterasa de tipo 2, PDE2), y en este sentido, presentan unas aplicaciones terapéuticas muy interesantes.
Las funciones de la mayoría de los tejidos están moduladas por unas sustancias endógenas (hormonas, transmisores, etc.) o exógenas. Algunas de estas sustancias ven su efecto biológico relevado al nivel intracelular por unos efectores enzimáticos, tal como la adenilato ciclasa o la guanilato ciclasa. La estimulación de estas enzimas provoca una elevación de los índices intracelulares de AMP cíclico (AMPc) o de GMP cíclico (GMPc), segundos mensajeros implicados en la regulación de numerosas actividades celulares. Estos nucleótidos cíclicos se degradan por una familia de enzimas, las fosfodiesterasas (PDE), dividida en por lo menos 7 grupos.
Uno de ellos, la PDE2, hidroliza al mismo tiempo el AMPc y el CMPc y puede ser activado por el CMPc. La PDE2 responde bajo unas condiciones fisiológicas a unas concentraciones elevadas de GMPc aumentando el índice de hidrólisis de AMPc. Este grupo se denomina PDE2 y está presente en numerosos tejidos (adipocitos, suprarrenal, cerebro, corazón, hígado, pulmón, vasos sanguíneos, etc.). Los inhibidores de PDE2 son capaces de aumentar o mantener al mismo tiempo los índices intracelulares de AMPc y de GMPc y, en este sentido, encuentran unas aplicaciones en el tratamiento de diversas patologías.
La técnica anterior describe unos derivados 1,4-benzodiapin-2-ona a título de sedativos, miorrelajantes o anticonvulsivos. Así, los documentos DE 11 36 709, DE 11 45 626, US nº 3.515.755 y US nº 3.778.433 dan a conocer dichos derivados que son diferentes de los compuestos de la presente invención.
El solicitante ha demostrado ahora los efectos inhibidores de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de ciertas benzodiazepinas, en particular inhibidores de la PDE2. La invención describe asimismo nuevos compuestos que presentan una potente actividad inhibidora de la PDE2, y que poseen preferentemente un excelente perfil de selectividad frente a las otras isoformas de PDE, en particular una acción baja sobre la PDE3. Esta selectividad puede extenderse asimismo a otras enzimas, tales como la adenosina desaminasa. Así, la invención describe asimismo nuevos compuestos que presentan una potente actividad inhibidora de la PDE2, y que poseen preferentemente un excelente perfil de selectividad sobre la PDE2 en comparación con la adenosina desaminasa. Además, los compuestos preferidos según la invención poseen unos efectos centrales importantes (anticonvulsionantes, ansiolíticos, sedativos, antidepresores) o periféricos (antirreumáticos, contra las enfermedades autoinflamatorias, contra las disfunciones del hígado debido a la edad), y están ventajosamente libres de efectos perturbadores de la memoria.
La invención describe el uso de por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa 2 según la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de patologías relacionadas con el sistema nervioso (central y periférico), en particular central.
Más específicamente, las patologías son aquéllas debidas a una desregulación de la función de uno de los neurotransmisores o a una deficiencia de la liberación de uno de los neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, noradrenalina, acetilcolina, etc.), en particular de la dopamina, tales como más específicamente una patología seleccionada de entre la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno bipolar, los trastornos de déficit de atención, las alteraciones del sueño, las alteraciones obsesivo-compulsivas (TOC o en inglés OCD - obsessive compulsive disorder), la fibromialgia, el síndrome de Tourette, la farmacodependencia (droga, medicamento, alcohol, etc.), la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la demencia de los cuerpos de Lewy ("Lewy body dementia").
Los inhibidores de PDE2 según la fórmula (I) también se pueden usar según la invención para tratar otros trastornos que implican el sistema nervioso periférico y los órganos periféricos en general, en particular las patologías de tipo natriuria reducida, la insuficiencia renal aguda, la disfunción del hígado, la insuficiencia hepática aguda, debidas en particular a la edad, y las patologías debidas o que implican unas disfunciones de la liberación de la prolactina, tales como el síndrome de la pierna sin reposo, los trastornos reumáticos, alérgicos o autoinflamatorios, tales como artritis reumatoide, rinitis y asma.
La invención se refiere por lo tanto al uso de los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos del sistema nervioso, central o periférico, de naturaleza crónica o aguda, o al uso periférico de estos inhibidores como vasoconstrictores.
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Los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) también se pueden usar para tratar la ansiedad, la depresión o la esquizofrenia.
Los inhibidores de la actividad o de la expresión de fosfodiesterasa de tipo PDE2 particularmente útiles según la invención son unos compuestos que presentan una actividad inhibidora selectiva de PDE2, es decir, que presentan una actividad inhibidora menor sobre las demás fosfodiesterasas y en particular las PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5. Algunos de los inhibidores de PDE2 se seleccionan particularmente en el marco de la presente invención por su selectividad inhibidora de PDE2 frente a la adenosina desaminasa, es decir, que presentan una actividad inhibidora más elevada para PDE2 que para la adenosina desaminasa.
Los inhibidores de PDE2 usados en la presente invención se pueden seleccionar de entre unos compuestos derivados de 1,4-benzodiazepina de fórmula (I).
En este marco, la invención describe asimismo nuevos compuestos que presenten una potente actividad inhibidora de la PDE2. La invención tiene así por objeto unos compuestos de fórmula general (I)
1
en la que:
\bullet
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical NR_{2},
\bullet
\vtcortauna R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido,
\bullet
\vtcortauna R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo arilo (C_{6}-C_{18}) o un grupo alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{18}) o aril (C_{6}-C_{18})-alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
pudiendo R_{1} y R_{2} eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno,
\bullet
\vtcortauna R_{3} y R_{3'}, idénticos o diferentes, representan el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{18}), arilo (C_{6}-C_{18})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{12})-arilo (C_{6}-C_{18}) o un heterociclo en (C_{5}-C_{18}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, un grupo NO_{2}, CF_{3}, CN, NR'R'', SR', OR', COOR', CONR'R'' o NHCOR'R'', siendo R' y R'', independientemente uno del otro, seleccionados de entre el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}), y un heterociclo en (C_{5}-C_{12}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos;
\bullet
\vtcortauna R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, un grupo naftilo, un heterociclo en (C_{5}-C_{18}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, seleccionado de entre el radical piridilo, isoquinolilo, quinolilo y piperazinilo, con la condición de que cuando R_{5} es un grupo naftilo sustituido en posición 6, este último no está entonces enlazado al resto de la molécula en posición 2, o cuando R_{5} es un grupo piridilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 4, o cuando R_{5} es un grupo tetrahidro 1,2,3,4-isoquinolilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 2,
\quad
cuando R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR', CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', siendo R' y R'', idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo,
\bullet
\vtcortauna R_{7} y R_{8}, independientemente uno del otro, representan un grupo OR_{10}, en el que R_{10} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente un grupo etilo o metilo, ventajosamente metilo, o R_{7} y R_{8} representan ambos un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, o uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi,
\bullet
\vtcortauna R_{6} se selecciona de entre el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo arilo, aralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y un grupo OR_{10}, siendo R_{10} tal como se ha definido anteriormente,
estando el grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, fenilo, naftilo, heterociclo, heterocicloalquilo o la cadena hidrocarbonada definida anteriormente eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados preferentemente de entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR' y CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, pudiendo asimismo los sustituyentes estar sustituidos,
R_{9} es un átomo de hidrógeno,
y las sales de los compuestos de fórmula (I),
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con la excepción de los compuestos de fórmula (I), en la que
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3 por un grupo metoxi,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo o un átomo de hidrógeno, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo únicamente sustituido en posición 3 por un átomo de cloro o de bromo,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3 por un grupo CH2OH,
-
\vtcortauna R1 es un átomo de hidrógeno, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo únicamente sustituido en posición 3 por un grupo CF3,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por un grupo CF3,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R7 y R8 son unos radicales metoxi, R5 es un radical fenilo sustituido en posición 3 por un grupo fenilo,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R7 y R8 son unos radicales metoxi, R5 es un radical fenilo sustituido en posición 3 por un grupo feniletinilo.
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La invención se refiere asimismo a unas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, y a un vehículo o a un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere asimismo al uso de los compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la inhibición de una fosfodiesterasa de los nucleótidos cíclicos, en particular de la fosfodiesterasa 2 (PDE2). La invención se refiere más particularmente al uso de los compuestos anteriores para el tratamiento de las patologías que implican una desregulación de los índices intracelulares de AMP cíclico y/o de GMP cíclico.
Según la invención, el término "alquilo" designa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene ventajosamente de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-decilo, n-dodecilo, etc. Se prefieren los grupos en C_{1}-C_{6}. Los grupos alquilo se pueden sustituir por un grupo arilo tal como se define a continuación, en cuyo caso se habla de grupo arilalquilo (o aralquilo). Unos ejemplos de grupos arilalquilo son en particular bencilo y fenetilo.
El término "cicloalquilo" designa un sistema hidrocarbonado cíclico, que puede comprender ventajosamente de 3 a 6 átomos de carbono y ser mono- o poli-cíclico. Se pueden citar en particular los grupos ciclopropilo y ciclohexilo.
Los grupos "arilo" son unos sistemas hidrocarbonados aromáticos mono-, bi- o tri-cíclicos, preferentemente unos sistemas hidrocarbonados aromáticos monocíclicos o bi-cíclicos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono, todavía más preferentemente 6 átomos de carbono. Se pueden citar por ejemplo los grupos fenilo, naftilo y bifenilo.
Los grupos "heterociclos" designan unos sistemas hidrocarbonados aromáticos o no que comprenden uno o varios heteroátomos cíclicos. Se trata preferentemente de sistemas hidrocarbonados cíclicos que comprenden de 5 a 18 átomos de carbono y 1 o varios heteroátomos cíclicos, en particular de 1 a 3 o a 4 heteroátomos cíclicos elegidos entre N, O o S. Entre los grupos heterocíclicos aromáticos (heteroarilos) preferidos, se pueden citar en particular los grupos tienilo, benzotienilo, benzofurilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoquinolilo, quinolilo, tiazolilo, furilo, piranilo, pirrolilo, 2H-pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo e indolilo. Entre los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos, se pueden citar en particular los grupos morfolino, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.
Los grupos arilos y heterociclos se pueden sustituir eventualmente por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. En el caso de un arilo o de un heterociclo sustituido con un grupo alquilo, se habla de grupo alquilarilo o alquilheterociclo. Ejemplos de grupos alquilarilo son en particular tolilo, mesintilo y xililo. En el caso de un arilo o de un heterociclo sustituido con un grupo alquenilo, se habla de grupo alquenilarilo o alquenilheterociclo. Unos ejemplos de grupos alquenilarilo son en particular el grupo cinnamilo. En el caso de un arilo o de un heterociclo sustituido con un grupo alquinilo, se habla de grupo alquinilarilo o alquinilheterociclo.
Los grupos arilos y heterociclos se pueden sustituir asimismo por un grupo seleccionado independientemente de entre los grupos arilo o heterociclo, a su vez eventualmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados preferentemente de entre un átomo de halógeno o un grupo NO_{2}, CN, CF_{3}, OR', COR', COOR', alcoxi, NHCOR' y CONR'R'', siendo R' y R'' tal como se han definido anteriormente.
Unos ejemplos de grupos arilos y heterociclos sustituidos por un grupo arilo o heterociclo son en particular los grupos benzotienilo, benzofurilo, furilfenilo, benciloxinaftilo, piridilfenilo, fenilfenilo y tienilfenilo. Tal como se ha indicado, los grupos anteriores se pueden sustituir. Se pueden citar a este respecto los grupos fenilo sustituidos por un grupo fenilo sustituido a su vez por un átomo de halógeno, un grupo NO_{2}, CF_{3}, metoxi o metilo.
Los grupos "alquenilos" son unos radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que comprenden uno o varios dobles enlaces. Comprenden ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos alquenilos se pueden sustituir por un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, en cuyo caso se habla de grupo arilalquenilo.
Los grupos "alquinilos" son unos radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que comprenden uno o varios triples enlaces. Comprenden ventajosamente de 2 a 6 átomos de carbono y, preferentemente, 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos alquinilo se pueden sustituir por un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente, en cuyo caso se habla de grupo arilaquinilo.
Los grupos "alcoxi" corresponden a los grupos alquilo y cicloalquilo definidos anteriormente unidos al núcleo por medio de un enlace -O- (éter). Se prefieren muy particularmente los grupos metoxi o etoxi.
Por el término "halógeno" se entiende un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Por el término "heteroátomo" se entiende un átomo seleccionado de entre O, N y S.
La invención tiene muy particularmente por objeto unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que R_{5} es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3 tal como se ha definido anteriormente. Dichos compuestos poseen unas propiedades de inhibición particularmente marcada y preferencial de la fosfodiesterasa 2.
Los grupos sustituyentes se pueden seleccionar, por ejemplo, de entre: CHO, CN, CONH2, NO2, CF3, NH2, átomo de halógeno (Cl), alquilo (C1-C6), fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilcarbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo -CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, CONHbencilo, -COOetilo, -CONHipropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', representando R' y R'', idénticos o diferentes, un radical alquilo en C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2)n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), siendo R5 un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3, se pueden citar asimismo los compuestos de fórmula (I) en la que R5 es un radical fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4 en particular por una cadena hidrocabonada que comprende eventualmente por lo menos un heteroátomo, tal como el oxígeno, como la cadena metilendioxi (-O-CH2-O-) que forma un ciclo con el radical fenilo al que está
unida.
La invención tiene asimismo por objeto particular unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que R5 es el radical 3-piridilo, 4-isoquinolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular en posición 4 por un grupo arilo, tal como el fenilo.
La invención tiene asimismo por objeto particular unos compuestos de fórmula general (I) anterior en la que Z representa un átomo de azufre o -NR2, formando R2 preferentemente un ciclo con R1 de tipo imidazol.
Unos compuestos particulares de la invención son aquellos en los que:
-
\vtcortauna Z es el átomo de oxígeno y/o
-
\vtcortauna R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical fenilo, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo OR_{10} en el que R_{10} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente un grupo etilo o metilo, y/o
-
\vtcortauna R_{3} y R_{3}', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, y/o
-
\vtcortauna R_{1} es un grupo alquilo (C1-C6) no sustituido.
Una familia de compuestos particular está representada por los compuestos de fórmula general (II) tal como se ha definido anteriormente en la que R_{3} y R_{3}' representan el átomo de hidrógeno.
Otra familia comprende los compuestos de fórmula general (I) en la que Z es el átomo de oxígeno, R_{7} y R_{8} representan, independientemente uno del otro, un grupo OR_{2} en el que R_{2} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), R_{1} representa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), R_{6} representa el átomo de hidrógeno y R_{3} y R_{3}' representan el átomo de hidrógeno.
Otra familia comprende los compuestos de fórmula general (I) en la que Z es el átomo de oxígeno, R_{7} y R_{8} representan, independientemente uno del otro, un grupo OR_{2} en el que R_{2} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y R_{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}).
Según un aspecto particular de la invención, los compuestos de fórmula general (I) anterior son aquéllos en los que por lo menos uno de los grupos R7 y R8, ventajosamente los dos, representa un radical OR_{10} representando R_{10} un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). De manera preferida, en los compuestos de fórmula general (I) según la invención y en las familias particulares mencionadas anteriormente, por lo menos uno de los grupos R_{7} y R_{8} representa, independientemente uno del otro, un grupo metoxi o etoxi, ventajosamente metoxi, más preferentemente, ambos representan un grupo metoxi o etoxi, ventajosamente metoxi.
De manera preferida, en los compuestos de fórmula general (I) según la invención y en las familias particulares mencionadas anteriormente, los grupos R_{3} y R_{3}', iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo o n-propilo. Según una variante particularmente ventajosa, en los compuestos de fórmula general (I) según la invención y en las familias particulares mencionadas anteriormente, los grupos R_{3} y R_{3}' representan un átomo de hidrógeno.
Tal como se ha mencionado, en los compuestos de fórmula general (I) según la invención y en las familias particulares mencionadas anteriormente, R_{5} es ventajosamente un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3.
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Según una primera variante de la invención, R_{5} es un grupo fenilo sustituido con:
(a)
uno o varios grupos OR', en particular metoxi o etoxi, o
(b)
un grupo COR', en particular acetilo o aldehído, o
(c)
un grupo CONR'R'', en particular CONH2, o
(d)
un grupo CN, o
(e)
un grupo trifluorometilo, o
(f)
un grupo alquilo, por ejemplo metilo, o alquinilo, por ejemplo hexinilo o propinilo, o
(g)
un grupo arilo o heterociclo, en particular un grupo fenilo, furilo, piridilo, piperidina, tiazol o tienilo, siendo dicho arilo o heterociclo a su vez eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados preferentemente de entre los grupos (a)-(g).
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Los compuestos muy particularmente preferidos se seleccionan de entre los siguientes compuestos:
3-(7,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 3a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo, 4a
3-[1-(4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4c
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4k
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4l
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4p
7,8-dimetoxi-1-etil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4q
5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-n-propil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,4r
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida, 5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5c
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5e
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5f
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5g
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5j
3-[3-(3,4-dicilorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzamida, 5k
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5l
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5n
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5o
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato de Terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6b
7,8-Dimetoxi-1-metil-5-[3-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6c
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo, 6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6e
Trifluoroacetato de 5-[3-(3-aminopropil)fenil-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6h
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanamida, 6i
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6j
5-{3-[3-(benciloxi)prop-1-inil]fenil}-1-etil-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6k
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo, 6l
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo, 6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida, 6n
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carboxamida, 6o
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 7b
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 7c
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 7d
5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 8a
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)bencil]acetamida, 8b
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida, 9a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 9b
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10d
3-(7,8-dimetoxi-2-metilamino-1,3-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 12a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17c
5-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-2-benzonitrilo, 17d
5-(3-acetilfenil)-7,8-dimetoxil-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17e
5-(4-isoquinoleinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17f
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17h
5-(3-aminofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17i
5-(3,4-diclorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17j
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17k
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17l
Clorohidrato de 5-[3-(bencilaminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17m
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]acetamida, 17n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17o
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 24b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 25b
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo, 25e
[6-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 25g
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28a
3-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28c
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28g
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29a
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29b
Benzoato de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metilo, 34a
Ácido 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico, 35a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-isopropilbenzamida, 36a
N-bencil-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36b
N-(6-amino-6-oxohexil)-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36c
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N,N-dimetilbenzamida, 36d
5-{3-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 36e
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-(3-fenilpropil)benzamida, 36f
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Los compuestos particularmente preferidos se seleccionan de entre los siguientes compuestos:
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 4p
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-il)-benzamida, 5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5b
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato de terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6b
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo, 6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6e
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6j
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo, 6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida, 6n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 9b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17b
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Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales, en particular de sales de adición básicas o ácidas, preferentemente compatibles con un uso farmacéutico. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metano o etanosulfónico, camfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la trietilamina, la terc-butilamina, etc.
La invención tiene asimismo por objeto una composición, en particular farmacéutica, que comprende un compuesto tal como se ha definido anteriormente, en particular en asociación con un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de PDE2 de fórmula (I) o las composiciones según la invención se pueden administrar de diferentes maneras y en diferentes formas. Así, se pueden administrar de manera sistémica, por vía oral, por inhalación o por inyección, tal como, por ejemplo, por vía intravenosa, intra-muscular, sub-cutánea, transdérmica, intra-arterial, etc., siendo preferidas las vías intravenosa, intra-muscular, sub-cutánea, oral y por inhalación. Para las inyecciones, los compuestos se acondicionan generalmente en forma de suspensiones líquidas, que se pueden inyectar mediante unas jeringas o unas perfusiones, por ejemplo. Para ello, los compuestos se disuelven generalmente en unas disoluciones salinas, fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con un uso farmacéutico y conocidas por el experto en la materia. Así, las composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos seleccionados de entre los dispersantes, los solubilizantes, los conservantes, etc. Unos agentes o vehículos que se pueden utilizar en unas formulaciones líquidas y/o inyectables son en particular la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, unos aceites vegetales, la acacia, etc.
Los compuestos se pueden administrar asimismo en forma de geles, de aceites, de comprimidos, de supositorios, de polvos, de cápsulas blandas, de cápsulas, de aerosoles, etc., eventualmente mediante formas galénicas o dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o retrasada. Para este tipo de formulación, se usa ventajosamente un agente tal como la celulosa, unos carbonatos o unos almidones.
Se entiende que el caudal y/o la dosis inyectada se pueden adaptar por el experto en la materia en función del paciente, de la patología en cuestión, del modo de administración, etc. Típicamente, los compuestos se administran a unas dosis que pueden variar entre 0,1 \mug y 100 mg/kg de peso corporal, más generalmente de 0,01 a 10 mg/kg, típicamente entre 0,1 y 10 mg/kg. Además, se pueden realizar unas inyecciones repetidas, si fuese necesario. Por otra parte, para unos tratamientos crónicos, pueden ser ventajosos unos sistemas de retraso o prolongados.
Los compuestos según la invención pueden actuar en particular sobre la fosfodiesterasa de tipo PDE2. Así, los compuestos de la invención pueden ser unos inhibidores (selectivos) de PDE2, es decir, que presentan una actividad inhibidora menor sobre las demás fosfodiesterasas y en particular las PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5. Algunos compuestos de la invención presentan un perfil de inhibidor específico de la PDE2, incluyendo frente a la adenosina desaminasa, y poseen asimismo para ello unas propiedades terapéuticas ventajosas.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención, inhibidores de PDE2, son particularmente interesantes en el tratamiento de patologías que se refieren al sistema nervioso central, debidas en particular a una desregulación de la función de uno de los neurotransmisores o una deficiencia de liberación de uno de los neurotransmisores (por ejemplo dopamina, noradrenalina, acetilcolina, etc.), tales como más específicamente para el tratamiento de una patología seleccionada de entre la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, el desorden bipolar, los trastornos de déficit de atención, las alteraciones del sueño, las alteraciones obsesivo-compulsivas (TOC o en inglés OCD - obsessive compulsive disorder), la fibromialgia, el síndrome de Tourette, la farmacodependencia (droga, medicamento, alcohol, etc.), la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la demencia de los cuerpos de Lewy ("Lewy body dementia").
Los compuestos según la invención inhibidores de PDE2 son particularmente interesantes en el tratamiento de otros trastornos que afectan al sistema nervioso periférico y los órganos periféricos en general, en particular las patologías de tipo natriuria reducida, insuficiencia renal aguda, disfunción del hígado, insuficiencia hepática aguda, debidas en particular a la edad, y las patologías debidas o que implican unas disfunciones de la liberación de la prolactina, tales como el síndrome de la pierna sin reposo, los trastornos reumáticos, alérgicos o autoinflamatorios, tales como artritis reumatoide, rinitis y asma.
Un objeto particular de la invención reside por lo tanto en el uso de los compuestos tal como se han descrito anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de desórdenes del sistema nervioso, central o periférico, de naturaleza crónica o aguda, o el uso periférico de estos compuestos como vasoconstrictores.
La invención se refiere asimismo al uso de los compuestos a título de agentes ansiolíticos, anticonvulsivos, sedantes o para el tratamiento de los trastornos de la memoria o de trastornos cognitivos, en particular trastornos cognitivos moderados (mild cognitive impairment).
La invención se refiere asimismo al uso de los compuestos anteriores para el tratamiento de patologías neuro-degenerativas.
En el sentido de la invención, el término "tratamiento" designa tanto un tratamiento preventivo como curativo, que se puede usar solo o en combinación con otros agentes o tratamientos. Además, puede tratarse de un tratamiento de trastornos crónicos o agudos.
La presente invención tiene asimismo por objeto el uso de los compuestos descritos para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos preferidos de la invención poseen ventajosamente una potente actividad inhibidora sobre la PDE2. Los compuestos preferidos de la invención presentan además un perfil de selectividad ventajoso, en particular una actividad baja frente a la PDE3.
Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de productos del comercio, usando una combinación de reacciones químicas conocidas por el experto en la materia.
Leyenda de las figuras
Las figuras 1 a 7 representan unas vías de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Figura 1: Síntesis de 1,4-benzodiazepinonas e imidazobenzodiazepinas correspondientes, a través de la Vía A (reacción de Friedel Crafts usando un nitrilo y AlCl_{3}/BCl_{3} como ácido de Lewis), con R_{10} = H, CN, Br, CF_{3}.
Figura 2: Síntesis de 1,4-benzodiazepinonas a través de la Vía B (reacción de Friedel Crafts usando un cloruro de ácido y SnCl_{4} como ácido de Lewis), con R_{10} \neq CN.
Figura 3: Vía C, paso por el iminocloruro 16 de la benzodiazepinona.
Figura 4: Síntesis y otras sustituciones de las benzodiazepinonas 4.
Figura 5: Halogenación regioselectiva del catecol de las benzodiazepinonas. Es posible realizar asimismo una halogenación directa (en presencia de AcOH, NXS) en posición R_{9} sobre una benzofenona de tipo 2 (esquema 1) que conduce después de la ciclización a una benzodiazepinona de tipo (23a).
Figura 6: Derivados sustituidos sobre el ciclo benzo de las benzodiazepinonas.
Figura 7: Acceso a los compuestos fenilo meta-carboxamidas sustituidos.
Figuras 8 y 9: Resultados del ensayo del laberinto en cruz sobreelevado realizado con una composición según la invención.
Figuras 10 y 11: Resultados del ensayo de Porsolt realizado con un compuesto según la invención.
Figuras 12 y 13: Resultados del ensayo claro/oscuro realizado con un compuesto según la invención.
En lo referente a los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I), y según un primer procedimiento representado en la figura 1, los compuestos de fórmula general (I) según la invención se pueden obtener usando las siguientes etapas a partir de un compuesto de fórmula general 1.
- Acceso a las orto-aminobenzofenonas 2
La reacción de Friedel Crafts a partir de un compuesto de fórmula general 1
2
en presencia de un compuesto de tipo benzonitrilo sustituido, preferentemente en un disolvente halogenado de tipo C_{2}H_{4}Cl_{2}, en presencia de una mezcla de ácido de Lewis tal como AlCl_{3}/BCl_{3} (reacción de Friedel Crafts), seguida de una hidrólisis de la imina formada en presencia de ácido clorhídrico, lo que permite formar un compuesto de fórmula 2 en la que R_{10} representa los grupos sustituyentes de R5, tal como se han definido anteriormente, o es tal como se ha definido en la figura 1,
3
- Construcción del ciclo benzodiazepinona 3 y derivados 10-11-12
La realización de la vía 1 por calentamiento a reflujo del compuesto de fórmula general 2 en presencia de clohidrato de éster de \alpha-aminoácido y de piridina a una temperatura comprendida entre 100 y 150ºC permite formar un compuesto de fórmula general 3. La realización de la vía 2, mediante la adición de un halogenuro de acetilo de tipo bromuro de bromoacetilo, y después la ciclización en presencia de amoniaco gas en un disolvente hidroxilado de tipo metanol conduce al compuesto de fórmula general 3 en la que R_{10} es tal como se ha definido anteriormente.
4
La reacción con el agente reactivo de Lawesson en el tolueno a reflujo de un compuesto de tipo 3, puede transformar un compuesto de fórmula (I) en la que Z es un átomo de oxígeno en un compuesto de fórmula (I) en la que Z es un átomo de azufre, y formar así un compuesto de tipo 10.
La transformación de un compuesto de fórmula (I) en la que Z es un átomo de azufre en un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa NR_{13} se puede realizar en particular haciendo reaccionar el compuesto azufrado 10 obtenido en la etapa anterior, en presencia de una amina de fórmula NH_{2}R_{13}, o mediante un compuesto de fórmula (NH_{2})(R_{11})(CH_{2})_{2}(Oet)_{2}, representando R_{11} y R_{13} un grupo sustituyente tal como se ha definido anteriormente.
- Otras sustituciones y transformaciones de las benzodiazepinonas 3
La reacción en presencia de un halogenuro de alquilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia de NaH, permite acceder a un compuesto N-alquilado de fórmula general 4 en la que R_{1} y R_{10} son tal como se han definido anteriormente.
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5 
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Eventualmente, la transformación de un compuesto de fórmula 4 (R_{10} = 3-CN) en compuesto 5 se obtiene mediante una oxidación de la función nitrilo del aromático, mediante la reacción con H_{2}O_{2} y NaOH a 50ºC en etanol.
Eventualmente, la transformación de un compuesto de fórmula 4 (R_{10} = 3-Br) en compuesto 6 se obtiene mediante un enlace paladio en presencia de un ácido arilborónico, o de un alquinilo monosustituido o mono funcionalizado y de una base K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3}, trietilamina según las parejas de reacción. El complejo con Pd(0) o Pd(II) es del tipo Pd (PPh_{3})_{4} o PdCl_{2}, en un disolvente de tipo DMF, EtOH.
Eventualmente, la transformación de un compuesto de fórmula 4 (R_{10} = 3-CN) en compuesto 8 se obtiene mediante una reducción de la función nitrilo por hidrogenación en el metanol en presencia de níquel de Raney.
Eventualmente, la transformación de un compuesto de fórmula 4 en compuesto 7 se obtiene mediante una alquilación sobre el carbono 3 por reacción de una base, preferentemente el BuLi, en un disolvente de tipo THF, y la adición de un electrófilo de tipo bromuro o cloruro de alquilo, cicloalquilo, bencilo sustituido o no.
Según un segundo procedimiento representado en la figura 2, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
La reacción de un compuesto de fórmula general (II)
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6 
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en la que R_{7} y R_{8} son tal como se han definido anteriormente, con un agente de acilación, tal como un compuesto de tipo cloruro de benzoilo sustituido con lo menos en posición 3, en presencia de un ácido de Lewis, en particular en presencia de SnCl_{4} en un disolvente halogenado de tipo CH_{2}Cl_{2} conduce a una benzofenona de fórmula 30
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7
en la que R_{7} y R_{8} son tal como se han definido anteriormente, y R_{10} es un grupo sustituyente sobre el fenilo;
\newpage
La reacción del compuesto de fórmula 30 en presencia de CH_{3}COOH y HNO_{3} a temperatura ambiente permite obtener un compuesto nitrado de fórmula 31
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8 
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La reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de tipo Pd/C en el metanol proporciona un compuesto de tipo 2
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9 
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La realización de la vía 1 o de la vía 2 a partir de un compuesto de tipo 2 conduce a un compuesto de tipo 3.
Según otro modo de realización (figura 3), los compuestos de fórmula general (I) según la invención en la que Z es un átomo de oxígeno se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general 13.
La reacción de un compuesto de fórmula general 13:
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10 
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en presencia de un halogenuro de alquilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia de NaH, permite acceder a un compuesto N-alquilado de fórmula general 14 en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente
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11 
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El calentamiento a reflujo del compuesto de fórmula general 14 en presencia de clorhidrato de éster de \alpha-aminoácido y de piridina, seguido de una ciclización en medio ácido, por ejemplo en presencia de ácido acético, a una temperatura comprendida preferentemente entre 100 y 150ºC, proporciona un compuesto de fórmula general 15 en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente.
12
La reacción del compuesto de fórmula general 15 en presencia de dimetilanilina (o de dimetilaminopiridina) y de oxihalogenuro de fósforo (preferentemente POCl_{3}) preferentemente a una temperatura comprendida entre 80 y 150ºC en medio CHCl_{3} anhidro y en tubo sellado, permite formar un compuesto iminocloruro de fórmula general 16.
13
Las uniones con un ácido borónico de fórmula general R_{5}-B(OH)_{2} en la que R_{5} es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base de tipo K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3} y de un complejo Pd(0) de tipo Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente de tipo DMF, EtOH, conduce a un compuesto de fórmula general 17.
Después de la hidrogenación catalizada de los nitrocatecoles 18 convenientemente sustituidos o protegidos, los compuestos 22, que corresponden a la fórmula general (I), se preparan según unas vías descritas anteriormente, estando R_{8} y R_{7} definidos tal como en la figura 5.
14 
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15
La reacción de un compuesto 22 en presencia de N-bromo o N-cloro o N-yodo succinimida, en un disolvente de tipo CH_{2}Cl_{2}, y un ácido de tipo ácido acético conduce a un compuesto de fórmula general 23, estando R_{8} y R_{7} definidos tal como en la figura 5, y en este ejemplo R_{6} o R_{9} representan un átomo de halógeno.
16
La reacción del compuesto 23 en presencia de yodometano, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia de NaH, permite acceder a un compuesto de fórmula general 24 en la que R_{6} o R_{9} representan un átomo de halógeno.
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17 
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Las uniones paladio en presencia de un ácido arilborónico, o de un alquinilo monosustituido o monofuncionalizado y de una base K_{3}PO_{4}, K_{2}CO_{3}, trietilamina según las parejas de reacción. El complejo con Pd(0) o Pd(II) es de tipo Pd(PPh_{3})_{4} o PdCl_{2} en un disolvente de tipo DMF, EtOH conduce a unos compuestos de fórmula general 25.
Los compuestos 29 que responden a la fórmula general I pero sustituidos o trisustituidos de forma diferente sobre el ciclo benzodiazepina, se preparan según un método descrito en la figura 1 y tal como se ilustra en la figura 6. Según otro modo de realización (figura 7), los compuestos de fórmula general (I) según la invención en la que Z es un átomo de oxígeno se pueden preparar a partir de un compuesto 2a.
La reacción del compuesto 2a:
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18 
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mediante calentamiento en presencia de una base de tipo NaOH, KOH, preferentemente en un disolvente de tipo alcohólico tal como metanol, etanol, glicerol forma el compuesto 32a.
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El calentamiento a reflujo del compuesto de fórmula general 32a en presencia de clorhidrato de éster de \alpha-aminoácido y de piridina, a una temperatura comprendida preferentemente entre 100 y 150ºC forma un compuesto 33a.
20 
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La reacción de un compuesto 33a en presencia del yoduro de metilo, preferentemente en un disolvente de tipo DMF en presencia de NaH, conduce a un compuesto de fórmula general 34a.
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La reacción del compuesto 34a mediante calentamiento en presencia de una base de tipo NaOH, KOH, preferentemente en un disolvente de tipo alcohólico tal como metanol, etanol, glicerol forma el compuesto 35a.
22
La reacción del compuesto 35a con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base de tipo N-metilmorfolino, de BOP en un disolvente de tipo DMF conduce a las amidas de fórmula general 36, estando R_{16} y R_{17} definidos tal como anteriormente.
23
Otro objeto de la invención es un método de tratamiento de una patología relacionada con un desorden del sistema nervioso central o periférico, en particular central, que comprende la administración a un animal, preferentemente el ser humano, de un compuesto inhibidor de la PDE2, preferentemente un compuesto inhibidor selectivo de PDE2, tal como se ha descrito anteriormente. En particular, las patologías son las identificadas anteriormente. Los inhibidores de PDE2 son preferentemente unos derivados de 1,4-benzodiazepina y en particular los compuestos de fórmula (I).
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de compuestos de fórmula (I) - Síntesis de las benzofenonas de tipo 2 3-(2-Amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo, 2a
Añadir a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una disolución de 14,4 ml de tribromuro de boro (1M/CH_{2}Cl_{2}, 14,4 mmoles), 2,0 g de 3,4-dimetoxianilina (13,06 mmoles) disuelto en 17 ml de 1,2-dicloroetano, 2,5 g de isoftalonitrilo (19,51 mmoles), y 1,92 g de AlCl_{3} (14,40 mmoles). Agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Evaporar el diclorometano. Calentar a reflujo durante 16 horas. Dejar enfriar. Adicionar 14 ml de HCl (1M) a 0ºC, agitar a 80ºC durante 2 horas. Adicionar 50 ml de agua, y extraer con 3 veces 100 ml de CH_{2}Cl_{2,} Secar las fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar a seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt/hexano: 1/3). Rendimiento: 61%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 6,17-6,48 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,56-7,91 (m, 4H Ar).
(2-Amino-4,5-dimetoxifenil)(3-bromofenil)metanona, 2b
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo por el 3-bromobenzonitrilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 6,20-6,24 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,29-7,37 (m, 1H Ar), 7,51-7,55 (m, 1H Ar), 7,61-7,65 (m, 1H Ar), 7,75-7,78 (m, 1H Ar).
(2-Amino-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona, 2c
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo por el benzonitrilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 6,21 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,94 (s, 1H Ar), 7,45-7,64 (m, 5H Ar).
(2-Amino-4,5-dimetoxifenil)([3-(trifluorometil)fenil]metanona, 2d
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo por el 3-(trifluorometil)benzonitrilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 6,21-6,31 (m, 3H, NH_{2} + 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,57-7,83 (m, 4H Ar).
(2-amino-4,5-dietoxifenil)(fenil)metanona, 2e
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo por el benzonitrilo, y la 3,4-dimetoxianilina por la 3,4-dietoxianilina se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 35%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,32 (t, 3H, -CH_{3}), 1,48 (t, 3H, CH_{3}), 3,85 (q, 2H, OCH_{2}), 4,10 (q, 2H, OCH_{2}), 6,19 (s, 1H Ar), 6,23 (s, 2H intercambiable, -NH_{2}), 6,99 (s, 1H Ar), 7,42-7,62 (m, 5H Ar).
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- Accesos a las benzadiazepinonas de tipo 3 3-(7,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 3a
Adicionar a una disolución de 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a (2,0 g, 7,09 moles) en diclorometano (15 ml) a 0-5ºC, bromuro de bromoacetato (0,76 ml, 8,72 mmoles) y después gota a gota Na_{2}CO_{3} 10% (8,5 ml). Agitar durante 1 hora a esta temperatura. Separar las dos fases y lavar la fase orgánica con 10 ml de agua, secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar a seco (2,8 g). Agitar a 0ºC con un tubo de CaCl_{2} el sólido obtenido anteriormente (2,8 g, 6,94 mmoles) en disolución en NH3 (7N)/MeOH (90 ml) durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Calentar a reflujo durante 3 horas, filtrar el precipitado (1,78 g). Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (ancho s, 2H; CH_{2}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,65 (s, 1H Ar), 7,50-7,95 (m, 4H Ar), 9,04 (ancho s, 1H NH).
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3b
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por la (2-amino-4,5-dimetoxifenil)(3-bromofenil)metanona 2b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,61 (s, 1H, 1H Ar), 6,68 (s, 1H Ar), 7,22-7,30 (m, 1H Ar), 7,46-7,50 (m, 1H Ar), 7,57-7,61 (m, 1H Ar), 7,79-7,80 (m, 1H Ar), 8,83 (s, 1H, NH).
7,8-Dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3c
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por la (2-amino-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona 2c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 4,31 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,64 (s, 1H, 1H Ar), 6,70 (s, 1H Ar), 7,37-7,59 (m, 5H Ar), 9,40 (s, 1H, NH).
7,8-Dimetoxi-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 3d
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por la (2-amino-4,5-dimetoxifenil)([3-(trifluorometil)fenil]metanona 2d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,73 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,62 (s, 1H, 1H Ar), 6,67 (s, 1H Ar), 7,50-7,55 (m, 1H Ar), 7,71-7,73 (m, 1H Ar), 7,78-7,81 (m, 1H Ar), 7,91 (m, 1H Ar), 8,67 (s, 1H, NH).
7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 3e
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por la (2-amino-4,5-dietoxifenil)(fenil)metanona 2e, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. F: 233-236ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,39 (t, 3H, CH_{3}), 1,54 (t, 3H, CH_{3}), 3,94 (q, 2H, OCH_{2}), 4,18 (q, 2H, OCH_{2}), 4,35 (s, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,51 (s, 1H intercambiable, -NH).
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- Alquilación del nitrógeno de tipo 4 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo, 4a
A una mezcla, en frío, de tolueno (10 ml) y de Aliquat 336 (34 ml), se añade yodometano (0,42 ml, 6,72 mmoles). Bajo agitación, se añade el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a (1,13 g, 3,36 mmoles) y una disolución acuosa de sosa al 50% (4 ml). Se deja subir la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La reacción se diluye con una mezcla diclorometano/agua: 50/50 (200 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa una vez con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se filtran, se evapora a seco y se cromatografía: eluyente CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1, Se obtiene un sólido blanco (1,08 g). Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,49-7,96 (m, 4H Ar).
5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 4b
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,1, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,26 (m, 1H Ar), 7,55 (m, 2H Ar), 7,84 (m, 1H Ar).
3-[1-(4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4c
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el bromuro de 4-clorobencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,46 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 6,97-7,00 (m, 2H Ar), 7,10-7,13 (m, 2H Ar), 7,46-7,55 (m, 2H Ar), 7,73-7,79 (m, 2H Ar).
3-[1-(3,4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4d
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el cloruro de 3,4-diclorobencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,73 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,52 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 6,93-6,95 (d, 1H Ar), 7,09 (s, 1H Ar), 7,23-7,26 (d, 1H Ar), 7,51-7,53 (t, 1H Ar), 7,64-7,67 (d, 1H Ar), 7,75-7,77 (d, 1H Ar), 7,86 (s, 1H Ar).
3-[7,8-dimetoxi-1-(4-metoxibencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4e
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el cloruro de 4-metoxibencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,42 (s, 1H Ar), 6,65-6,68 (d, 2H Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 6,95-6,97 (d, 2H Ar), 7,45-7,50 (t, 1H Ar), 7,62 (s, 1H Ar), 7,61-7,65 (d, 1H Ar), 7,68-7,70 (d, 1H Ar).
3-[1-(3-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4f
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el bromuro de 3-clorobencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,89 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,10 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,49 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 6,99-7,09 (m, 2H Ar), 7,11-7,18 (t, 1H Ar), 7,20 (m, 1H Ar), 7,48-7,54 (t, 1H Ar), 7,69-7,74 (m, 3H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4g
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el cloruro de (3-trifluorometil)bencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,50 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,29-7,31 (m, 3H Ar), 7,46-7,52 (m, 2H Ar), 7,69-7,75 (m, 3H Ar).
3-[1-(2-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3,-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4h
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el bromuro de 2-clorobencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,30 (sistema \Delta\delta, AS = 0,6, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,45 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 6,95-6,96 (m, 2H Ar), 7,13-7,18 (m, 1H Ar), 7,28-7,30 (m, 1H Ar), 7,48-7,51 (m, 1H Ar), 7,54 (s, 1H Ar), 7,66-7,74 (m, 2H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4i
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el bromuro de (4-trifluorometil)bencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,47 (s, 3H, OCH_{3}), 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,48 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,17-7,20 (m, 2H Ar), 7,40-7,47 (m, 4H Ar), 7,73 (m, 1H Ar), 7,87 (m, 1H Ar).
3-[7,8-dimetoxi-2-oxo-1-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4j
Sustituyendo en el ejemplo 4a el yodometano por el 2-bromoetilbenceno de bencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,88-2,94 (m, 2H, Ph-CH_{2}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 14 Hz, 2H, CH_{2}), 6,50 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 7,08-7,12 (m, 5H Ar), 7,47-7,50 (t, 1H Ar), 7,53 (s, 1H Ar), 7,67 (d, 1H Ar), 7,72 (d, 1H Ar).
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4k
A una mezcla, en frío, de DMF (4 ml) y de NaH al 60% (29 mg, 0,71 mmoles), se añade el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a (200 mg, 0,65 mmoles). La disolución se agita durante media hora a r.t., después, a 0ºC, se adiciona el yodoetano (67 \muL, 0,84 mmoles). La disolución se queda bajo agitación durante 1 hora a r.t. Se vierte una mezcla de 30 ml de H_{2}O/hielo, y después se extrae la fase acuosa mediante 3 * 30 ml de Et_{2}O. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se filtran, se evapora a seco y se cromatografía sobre sílice: eluyente: AcOEt. Se obtiene un sólido blanco (110 mg). Rendimiento: 48%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,13-1,20 (t, 3H, -CH_{3}), 3,66-3,78 (m, 1H, NCH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,29-4,40 (m, 1H, NCH_{2}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 6,61 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,57-7,61 (t, 1H Ar), 7,77-7,80 (d, 1H Ar), 7,93-7,99 (m, 2H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4l
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por el iodopropano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 49%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,75-0,82 (t, 3H, -CH_{3}), 1,42-1,58 (m, 2H, CH_{2}-CH_{3}), 3,48-3,58 (m, 1H, NCH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,83 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32-4,46 (m, 1H, NCH_{2}), 4,83 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =10 Hz, 2H, CH2), 6,61 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H Ar), 7,57-7,61 (t, 1H Ar), 7,77-7,80 (d, 1H Ar), 7,94-8,00 (m, 2H Ar).
3-(1-bencil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4m
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por el bromuro de bencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 49%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,69 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 5,13 (sistema AB, \Delta\delta = 0,85, J_{AB} = 15 Hz, 2H, CH2), 6,43 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,01-7,26 (m, 4H Ar), 7,44-7,55 (m, 2H Ar), 7,66-7,71 (m, 2H Ar).
[5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il]acetato de etilo, 4n
Sustituyendo en el ejemplo 4k el yodoetano por el bromoacetato de etilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,22 (t, 3H, CH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 3H, OCH_{3}), 4,18 (m, 2H, OCH_{2}), 4,36 (sistema AB, \Delta\delta = 0,93, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH2), 4,51 (s, 2H, NCH_{2}), 6,58 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,49-7,57 (t, 1H Ar), 7,72-7,76 (d, 1H Ar), 7,92-7,97 (m, 2H Ar).
7,8-Dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4o
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3c y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,11 (t, 3H CH_{3}), 3,58-3,70 (m, 1H NCH_{2}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 4,27 (sistema AB, \Delta\delta = 0,98, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 4,29-4,39 (m, 1H NCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,39-7,45 (m, 3H Ar), 7,62-7,65 (m, 2H
Ar).
\newpage
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4p
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 7,8-dimetoxi-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,52-7,57 (m, 1H Ar), 7,72-7,74 (m, 1H Ar), 7,88-7,91 (m, 1H Ar), 7,95 (s, 1H Ar).
7,8-dimetoxi-1-etil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4q
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 7,8-Dimetoxi-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3d, y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 71%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,14 (t, 3H, -CH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (sistema ABX, \Delta\delta = 0,61, J_{AX} J_{BX} = 13,9, 2H, -NCH_{2}), 4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 1,01, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,62 (s, 1H Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 7,51-7,57 (t, 1H Ar), 7,71-7,74 (d, 1H Ar), 7,80-7,85 (d, 1H Ar), 7,96 (s, 1H Ar).
5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-n-propil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 4r
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 3a por la 7,8-dimetoxi-5-(3-trifluometilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 3d y el yodometano por el bromopropano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 75%. F: 135-137ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,74-0,82 (m, 3H, CH_{2}CH_{3}), 1,49-1,63 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,49-3,62 (m, 1H, CH), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,0, 2H, CH_{2}),4,31-4,42 (m, 1H, CH), 6,65 (s, 1H Ar), 7,89 (s, 1H Ar), 7,53-7,99 (m, 4H Ar).
1-bencil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 4s
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 3a por la 7,8-dimetoxi-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 3d y el yodometano por el bromuro de bencilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 80%. F: 175-178ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,71 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90-3,98 (m, 4H, OCH_{3}+CH) 4,92-4,97 (m, 1H, CH), 5,19 (sistema AB, \Delta\delta = 0,80, J_{AB} = 15, 2H, CH_{2}), 6,51 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,08-7,76 (m, 9H Ar).
- Oxidación de la función nitrilo de tipo 5 3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida 5a
A una disolución de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 4a (7,5 g, 22,4 mmoles) en etanol (100 ml), se añaden gota a gota H_{2}O_{2} acuoso (30% v/w en agua, 7,6 ml) y NaOH (0,5 M, 10 ml). Agitar la mezcla durante 2 horas a 60ºC. Enfriar hasta temperatura ambiente y después añadir una disolución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (10 ml) y agitar durante 15 minutos. Evaporar el etanol; diluir el medio de reacción con agua (100 ml) y extraer el AcOEt (3 X 100 ml). Secar las fases orgánicas reunidas sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en seco. Recristalizar en etanol para obtener un sólido blanco. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,89 (s, 1H, NHH), 6,39 (s, 1H, NHH), 6,65 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,47-7,50 (t, 1H Ar), 7,77 (d, 1H Ar), 7,95 (d, 1H Ar), 8,15 (s, 1H Ar).
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida 5b
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,83 (s, 1H Ar), 7,44 (t, 1H Ar), 7,63 (d, 1H Ar), 7,86 (d, 1H Ar), 8,00 (s, 1H Ar).
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5c
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 25b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,46 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}),4,40 (sistema AB, \Delta\delta = 0,5, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,82-6,85 (m, 2H Ar), 7,00-7,15 (m, 4H Ar), 7,24-7,26 (m, 2H Ar), 7,45 (s, 1H Ar), 7,62-7,64 (d, 1H Ar), 10,21 (s, 2H, NH_{2}).
3-(9-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5d
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(9-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,18 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,89 (s, 3H, OCH_{3}),4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,87 (s, 1H Ar), 7,46 (ancho s, 1H, NH), 7,54-7,61 (t, 1H Ar), 7,85-7,89 (d, 1H Ar), 8,03-8,20 (m, 3H, 2H Ar y NH).
3-(7,8-di metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5e
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 67%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,19 (s, 3H, OCH_{3}), 3,44 (s, 3H, OCH_{3}), 3,73 (s, 2H, CH_{2}), 6,14 (s, 1H Ar), 6,22 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,34 (s, 1H Ar), 6,95-7,02 (t, 1H Ar), 7,20-7,24 (d, 1H Ar), 7,50-7,54 (d, 1H Ar), 7,62 (s, 1H Ar), 9,70 (s, 1H intercambiable, NH).
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5f
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 41, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 0,61 (t, 3H, CH_{3}), 1,28-1,42 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 3,38-3,45 (m, 1H, NCH_{2}), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16 (sistema AB, \Delta\delta = 0,79, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 4,21-4,27 (m, 1H, NCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 7,19 (s, 1H Ar), 7,43-7,58 (m, 2H, 1H NH_{2}, 1H Ar), 7,69-7,74 (d, 1H Ar), 8,00-8,17 (m, 3H, 1H NH_{2}, 2H Ar).
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5g
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4k, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 0,96 (t, 3H, CH_{3}), 3,33-3,42 (m, 1H, NCH_{2}), 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,14 (sistema AB, \Delta\delta = 0,79, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 4,21-4,28 (m, 1H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 7,16 (s, 1H Ar), 7,43 (s, 1H NH_{2} intercambiable), 7,50-7,58 (t, 1H Ar), 7,71-7,75 (d, 1H Ar), 8,00-8,14 (m, 2H, 1H NH_{2}, 1H Ar).
3-(1-bencil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5h
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(1-bencil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4m se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 38%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 4,42 (sistema AB, \Delta\delta = 0,96, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,16 (sistema AB, \Delta\delta = 0,73 J_{AB} = 15 Hz, 2H, NCH_{2}), 5,66 (s, 1H NH_{2}), 6,17 (s, 1H NH_{2}), 6,51 (s, 1H Ar), 7,09-7,19 (m, 6H Ar), 7,46-7,49 (d, 2H Ar), 7,89 (s, 1H Ar), 7,99-8,01 (d, 1H, 1H Ar).
{5-[3-(aminocarbonil)fenil]-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il]acetato de etilo, 5i
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el [5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-1-il]acetato de etilo 4n, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,22-1,27 (t, 3H CH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15-4,24 (m, 2H CH_{2}-CH_{3}), 4,38 (sistema AB, \Delta\delta = 0,90, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 4,50-4,57 (m, 2H NCH_{2}), 5,70 (s, 1H NH_{2}), 6,65 (s, 1H NH_{2}), 6,85 (s, 1H Ar), 7,50-7,55 (t, 1H Ar), 7,80-7,82 (d, 1H Ar), 7,97-7,99 (d, 1H Ar), 8,17 (s, 1H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5j
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 7d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,75-1,78 (d, 3H CH_{3}), 3,46 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76-3,80 (m, 4H, CH y OCH_{3}), 4,01 (s, 3H OCH_{3}), 5,68 (s, 1H intercambiable NH), 7,18 (s, 1H intercambiable NH), 6,72 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,48-7,56 (t, 1H Ar), 7,79-7,81 (d, 1H Ar), 7,93-7,95 (d, 1H Ar), 8,15 (s, 1H Ar).
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzamida, 5k
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por la 7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilphenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 7c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,50-3,54 (m, 2H CH_{2}), 3,71 (s, 4H, CH y OCH_{3}), 3,97 (s, 3H OCH_{3}), 6,01 (s, 1H intercambiable NH), 6,15 (s, 1H intercambiable NH), 6,60 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,21-7,50 (m, 4H Ar), 7,76-7,80 (d, 1H Ar), 7,89-7,92 (d, 1H Ar), 8,03 (s, 1H Ar).
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5l
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 29a'', se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta = 0,99 J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,70 (s, 1H intercambiable NH), 6,28 (s, 1H intercambiable NH), 6,75-6,78 (d, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,19-7,22 (d, 1H Ar), 7,47-7,52 (t, 1H Ar), 7,76-7,78 (d, 1H Ar), 7,94-7,96 (d, 1H Ar), 8,09 (s, 1H Ar).
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-9-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5m
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-9-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 25a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 2,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,62 (s, 3H, OCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}),4,41 (sistema AB, \Delta\delta = 0,5, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,74 (s, 1H Ar), 7,44-7,57 (m, 6H Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar), 8,25 (s, 1H Ar), 10,19 (s, 2H, NH_{2}).
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5n
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 28g, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{5}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 4,17 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,44-6,45 (m, 2H Ar), 7,35-7,88 (m, 4H Ar), 8,03 (s, 2H, NH_{2}), 10,39 (s, 1H, NH).
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5o
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(6,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 29b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 73%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,37 (s, 3H, NCH_{3}), 3,48 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}),4,28 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 9 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,33 (s, 2H Ar), 6,44 (s, 2H Ar), 7,39-8,01 (m, 4H Ar).
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- Enlaces paladio de tipo 6 3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato de terc-butilo, 6a
Agitar, durante 20 horas, bajo atmósfera inerta a 50ºC, una mezcla de 100 mg (0,257 mmoles) de 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b, 200 mg de prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (1,3 mmoles), 9,0 mg de Cul, 5,0 mg de PdCl_{2} 18,0 mg de PPh_{3}, 0,5 ml de TEA, 2 ml de CH_{3}CN. Evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (Et2O/CH_{2}Cl_{2}: 1/1). Recristalizar en Et_{2}O/Pentano. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,47 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta= 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 4,12-4,15 (d, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,47-7,73 (m, 4H Ar).
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6b
Sustituyendo en el ejemplo 6a el prop-2-inilcarbamato de terc-butilo por el 1-hexino, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 89%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 0,91-0,98 (t, 3H, CH_{3}), 1,40-1,60 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,36-2,43 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,29-7,36 (t, 1H Ar), 7,46-7,50 (d, 1H Ar), 7,54-7,58 (d, 1H Ar), 7,65 (d, 1H Ar).
7,8-Dimetoxi-1-metil-5-[3-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6c
Sustituyendo en el ejemplo 6a el prop-2-inilcarbamato de terc-butilo por el bromuro de propargilo, el PdCl_{2} por el Pd(OAc)_{2}, la TEA por la piperidina y el CH_{3}CN por el THF, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48 (m, 2H, CH_{2}), 1,62-1,65 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,56 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,46 (s, 2H, CH_{2}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,34-7,71 (m, 4H Ar).
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo, 6d
Sustituyendo en el ejemplo 6a el prop-2-inilcarbamato de terc-butilo por el 5-ciano-1-pentino, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 81%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,94-2,01 (m, 2H, CH_{2}), 2,54-2,63 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} =11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,32-7,37 (t, 1H Ar), 7,47-7,50 (d, 1H Ar), 7,56-7,59 (d, 1H Ar), 7,69 (d, 1H Ar).
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6e
Dejar bajo agitación una mezcla de 68 mg (0,172 mmoles) de 7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 6b, 20 mg de Pd/C al 10% en peso en 10 ml de MeOH y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a presión atmosférica de H_{2} durante 3 horas. Filtrar la suspensión sobre celita, aclarar 3 X 10 ml de CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2. Evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1). Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,88 (m, 3H, CH_{3}), 1,31 (m, 8H, 4 CH_{2}), 2,60-2,65 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,28-7,49 (m, 4H Ar).
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propilcarbamato de terc-butilo, 6f
Sustituyendo en el ejemplo 6e el 7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 6b por el 3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamate de terc-butilo 6a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,44 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 1,81 (m, 2H, CH_{2}), 2,63-2,70 (m, 2H, CH_{2}), 3,14-3,22 (m, 2H, CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 4,56 (ancho s, 1H, NH), 6,70 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,26-7,69 (m, 4H Ar).
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanonitrilo, 6g
Sustituyendo en el ejemplo 6e el 7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 6b por el 6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inonitrilo 6d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 60%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,44-1,70 (m, 6H, 3 CH_{2}), 2,34 (m, 2H, CH_{2}), 2,67 (m, 2H, CH_{2}), 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,28-7,53 (m, 4H Ar).
Trifluoroacetato de 5-[3-(3-aminopropil)fenil-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6h
Agitar durante 3 horas, bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente, una mezcla de 25 mg (0,05 mmoles) de 3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propilcarbamato de terc-butilo 6f, de ácido trifluoroacético (40 l, 0,52 mmoles) y de CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco y después cristalizar el producto en éter (13 mg). Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 1,84 (m, 2H, CH_{2}), 2,67-2,69 (m, 2H, CH_{2}), 2,72-2,81 (m, 2H, CH_{2}), 3,34 (s, 3H, NCH_{3}), 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 4,15 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,69 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,40-7,60 (m, 4H Ar), 7,83 (ancho s, 3H, NH_{3}^{+}).
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanamida, 6i
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanonitrilo 6g, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,37 (m, 2H, CH_{2}), 1,62 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,17-2,21 (m, 2H, CH_{2}), 2,60-2,64 (m, 2H, CH_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}); 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 5,46 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,28-7,50 (m, 4H Ar).
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6j
Sustituyendo en el ejemplo 17a la 5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 16a por la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b y el ácido 3-cloro-bencenoborónico por el ácido 4-clorobencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 27%. F: 131ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,32 (s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 4,16 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 6,74 (s, 1H Ar), 7,10 (s, 1H Ar), 7,51-7,80 (m, 8H Ar).
5-{3-[3-(benciloxi)prop-1-inil]fenil}-1-etil-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6k
Sustituyendo en el ejemplo 6a el prop-2-inilcarbamato de terc-butilo por el [(prop-2-iniloxi)metil]benceno, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 24%. F: ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,12 (s, 3H, CH_{3}), 3,50-3,72 (m, 7H, 1H NCH_{2} + 2H OCH_{2}Ph+ 1H CH_{2} + OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 4,24-4,38 (m, 2H, 1H \equivC-CH_{2} + 1H NCH_{2}), 4,66 (s, 1H, \equivC-CH_{2}), 4,73-4,78 (m, 1H CH_{2}), 6,63 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo, 6l
Sustituyendo en el ejemplo 17a la 5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 16a por la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b y el ácido 3-cloro-bencenoborónico por el ácido 3-cianobencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 54%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 6,72 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,47-8,00 (m, 8H Ar).
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo, 6m
Sustituyendo en el ejemplo 17a la 5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 16a por la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b y el ácido 3-cloro-bencenoborónico por el ácido 4-cianobencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 42%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,29, 2H, CH_{2}), 6,73 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,40-7,70 (m, 7H Ar), 7,97 (s, 1H Ar).
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida, 6n
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo 6l, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 5,66 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,08 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,76 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,48-7,74 (m, 5H Ar), 7,89-7,92 (d, 2H Ar), 7,99 (s, 1H Ar).
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carboxamida, 6o
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo 6m, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 44%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 5,65 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,19 (s, 1H intercambiable NH_{2}), 6,76 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,47-7,62 (m, 4H Ar), 7,71-7,80 (m, 3H Ar), 7,99 (s, 1H Ar).
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- Alquilación del carbono 3 de tipo 7 3-(3,4-diclorobencil)-1-etil-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 7a
Disponer el LDA (2M, 0,31 ml, 0,62 mmoles) a -78ºC bajo argón y agitación, adicionar gota a gota el 7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 40 (100 mg, 0,31 mmoles) disuelto en THF (4 ml). Dejar volver la temperatura hasta 0ºC durante 30 minutos, y después volver a disponer a -78ºC, para añadir el 3,4-diclorobencilo (81,5 mg, 0,35 mmoles). Dejar volver hasta r.t. y agitar durante la noche. Detener con NaCl sat. (15 ml) y extraer mediante 3 * 10 ml de diclorometano. Reunir las fases orgánicas y lavarlas con 30 ml de agua, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt/Hex: 1/1). Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,03-1,11 (t, 3H, CH_{3}), 3,50-3,68 (m, 4H, CH, CH_{2} y 1H NCH_{2}), 3,73 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 6,63 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,19-7,55 (m, 8H Ar).
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 7b
Sustituyendo en el ejemplo 7a la 7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4o por el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,46 (s, 3H, NCH_{3}), 3,50-3,57 (m, 2H, CH y 1H CH_{2}), 3,72-3,78 (m, 4H, 1H CH_{2} y OCH_{3}), 4,01 (s, 3H OCH_{3}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,21-7,26 (m, 1H Ar), 7,38-7,42 (m, 1H Ar), 7,50-7,60 (m, 2H Ar), 7,75-7,80 (d, 1H Ar), 7,88-7,91 (m, 2H Ar).
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 7c
Sustituyendo en el ejemplo 7a el 3,4 diclorobencilo por el yodometano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 45%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,62-1,79 (d, 3H CH_{3}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,78-3,80 (m, 4H, CH y OCH_{3}), 4,03 (s, 3H OCH_{3}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,52-7,60 (t, 1H Ar), 7,72-7,77 (d, 1H Ar), 7,90-7,95 (m, 2H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 7d
Sustituyendo en el ejemplo 7a la 7,8-dimetoxi-1-etil-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4o por el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a, y el 3,4 diclorobencilo por el yodometano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,72-1,75 (d, 3H CH_{3}), 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75-3,77 (m, 4H, CH y OCH_{3}), 3,99 (s, 3H OCH_{3}), 6,61 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,48-7,56 (t, 1H Ar), 7,71-7,75 (d, 1H Ar), 7,90-7,97 (m, 2H Ar).
- Reducción del nitrilo de tipo 8 5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 8a
Poner durante la noche bajo presión de hidrógeno la 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida 5a (100 mg, 0,30 mmoles), el níquel de Raney (1 punta de espátula), amoniaco (30%, 1 ml) y el metanol (10 ml). Filtrar sobre celita, y lavar mediante 3 veces 25 ml de metanol. Evaporar y recoger el resíduo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Lavar la fase orgánica mediante 3 veces 20 ml de amoniaco 30% y 1 vez mediante 20 ml de agua. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco. Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,28 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 1,79 (s, 2H CH_{2}), 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 2H CH_{2}), 4,00 (s, 3H OCH_{3}), 4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 0,98, J_{AB} 10,2H, CH_{2}), 6,72 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,36-7,56 (m, 3H Ar), 7,71 (s, 1H Ar).
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benci]acetamida, 8b
Poner bajo agitación durante la noche la 5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 8a (50 mg, 0,15 mmoles), el anhídrido acético (16 \mul, 0,18 mmoles), la piridina (29,6 \mul, 0,37 mmoles), 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco, purificar mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1). Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 2,00 (s, 3H CH_{3}), 3,38 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 3H OCH_{3}), 4,25 (sistema AB, \Delta\delta = 0,98, J_{AB} = 10,2H, CH_{2}), 4,43 (s, 2H CH_{2}), 5,99 (s, 1H intercambiable NH), 6,65 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,26-7,40 (m, 3H Ar), 7,63 (s, 1H Ar).
- Síntesis de las tiobenzamidas de tipo 9 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida, 9a
Calentar a 90ºC durante una noche una mezcla de 500 mg de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida 5a (1,41 mmoles), 285 mg de reactivo de Lawesson (0,71 mmoles) en 30 ml de tolueno. Añadir 150 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 100 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77-3,84 (m, 4H, 1H CH_{2} + OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,81 (m, 1H, CH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,40-8,20 (m, 6H, NH_{2} + 4H Ar). Masas: (M+H)^{+} = 370,09.
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il]fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 9b
Calentar a 100ºC durante una noche una mezcla de 3-(7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida 9a (0,05 mmoles), 12 mg de bromoacetofenona (0,06 mmoles) en 3 ml de EtOH. Añadir 50 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 50 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 1). Rendimiento: 90%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,36 (sistema AB, \Delta\delta = 1,02, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,76 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,44-8,00 (m, 9H Ar), 8,34 (s, 1H tiazol). Masas: (M+H)^{+} = 470,14.
- Síntesis de las benzodiazepin-tionas de tipo 10 7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10a
Poner a reflujo durante una noche la 7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3c (400 mg, 1,35 mmoles), 600 mg del reactivo de Lawesson, y 70 ml de tolueno anhidro. Evaporar en seco, purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt). Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H OCH_{3}), 4,77 (s, 2H, CH_{2}), 6,46 (s, 1H Ar), 7,20 (s, 1H Ar), 7,36-7,40 (m, 2H Ar), 7,54-7,60 (m, 3H Ar), 13,02 (s, 1H intercambiable NH).
7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10b
Sustituyendo en el ejemplo 11a la 7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3c por la 7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3e. Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 53%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,33-1,38 (t, 3H, CH_{3}), 1,50-1,54 (t, 3H, CH_{3}), 3,83-3,90 (q, 2H, CH_{2}), 4,15-4,22 (q, 2H, CH_{2}), 4,75 (s, 1H intercambiable NH), 6,47 (s, 1H Ar), 7,12 (s, 1H Ar), 7,36-7,39 (m, 2H Ar), 7,48-7,62 (m, 3H Ar).
1-etil-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10c
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 7,8-dietoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepine-2-tiona 11b, y el yodometano por el yodoetano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,16-1,21 (t, 3H CH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95-4,02 (m, 4H, OCH_{3} y 1H NCH_{2}), 4,76 (sistema AB, \Delta\delta = 1,22, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 5,05-5,12 (m, 1H NCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,91 (s, 1H Ar), 7,42-7,48 (m, 3H Ar), 7,65-7,68 (m, 2H Ar).
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10d
Calentar a reflujo durante 45 min. Una mezcla de 200 mg de 5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 3a (0,62 mmoles), 150 mg de P_{2}S_{5} (0,34 mmoles) en 4 ml de piridina. Enfríar hasta 0ºC y añadir la suspensión a 100 ml de una disolución saturada de NaCl, filtrar, aclarar con agua fría, secar a vacío, triturar en Et_{2}O, filtrar y después secar. Rendimiento: 76%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,78 (m, 2H, CH_{2}), 6,63 (s, 1H Ar), 6,68 (s, 1H Ar), 7,50-7,92 (m, 3H, 4H Ar), 9,84 (s, 1H intercambiable, NH). Masas: (M+H)^{+} = 338,10,
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- Reacción de sustitución nucleófila (de tipo 11 y 12) de aminas sobre una tiona 3-(8,9-dimetoxi-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-6-il)benzonitrila, 11a
Calentar a reflujo durante la noche una mezcla de 100 mg de 5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona 10d (0,30 mmoles), 40 mg de aminoacetaldietilacetal (0,30 mmoles) y de 3 mg de ácido para-toluensulfónico monohidrato (0,015 mmoles) en 5 ml de butanol. Añadir 55 mg de ácido paratoluensulfónico monohidrato (0,29 mmoles) y calentar a reflujo durante 6h. Evaporar el butanol a 2/3, añadir 100 ml de H_{2}O helado y basificar la disolución hasta pH = 8,9 con NaOH 1N. Extraer con 3 X 100 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt). Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (m, 4H, 1NCH_{2} + OCH_{3}), 5,33 (m, 1HCH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,99 (s, 1H Ar), 7,13 (d, J_{12} = 1,22, 1Himidazol), 7,36 (d, J_{21} 1,22, 1Himidazol), 7,48-7,84 (m, 3H, 4H Ar).
3-(8,9-dimetoxi-4Himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-6-il)benzamida, 11b
Sustituyendo en el ejemplo 5a el 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 4a por el 3-(8,9-dimetoxi-4Himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-6-il)benzonitrilo 11a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 5,33 (m, 1HCH_{2}), 6,53 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 6,99 (s, 1Himidazol), 7,27 (s, 1Himidazol),7,42-8,09 (m, 3H, 4H Ar).
3-(7,8-dimetoxi-2-metilamino-1,3-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 12a
Añadir a una disolución de 100 mg de 5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona 10d (0,30 mmoles) en 3 ml de EtOH y 0,5 ml de DMSO, 1,5 ml de metilamina 2N en el THF. Calentar una noche a 110ºC. Añadir 100 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 100 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt; AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): 2,96 (s, 3H, NCH_{3}), 3,59-3,71 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,54 (m, 1HCH_{2}), 4,89 (ancho s, 1H intercambiable, NH), 6,54 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,70-7,80 (m, 4H Ar). Masas: (M+H)^{+} 335,1.
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- Síntesis del iminocloruro de tipo 16 6,7-dimetoxi-2H-3,1-benzoxazine-2,4(1H)-diona, 13a
Verter el ácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzoico (25 g, 0,13 moles) en el THF (400 ml), después añadir el cloroformiato de bencilo (54 ml, 0,38 moles) bajo agitación muy fuerte. Poner la mezcla a reflujo durante una noche. Evaporar en seco, y después secar el residuo a vacío. Verter éter (425 ml) sobre el residuo, añadir PBr3 (11,88 ml, 0,13 moles), y poner a reflujo durante 48 horas. Filtrar la mezcla de reacción, lavar 3* con 150 ml de éter. Recoger el residuo en éter y agitar durante 1 hora, después filtrar, lavar, secar. Se obtiene 27 g de producto del título en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 6,66 (s, 1H Ar), 7,27 (s, 1H Ar), 11,58 (s, 1H intercambiable NH).
6,7-dimetoxi-1-metil-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazine-2,4-diona, 14a
Añadir bajo atmósfera inerte a una disolución de 500 mg (3,06 mmoles) de 6,7-dimetoxi-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazin-2,4-diona 13a, en 6 ml de DMF anhidro 134 mg (3,37 mmoles) de NaH al 60% en aceite. Después de 10 min. a temperatura ambiente, añadir gota a gota 219 \mul (3,52 mmoles) de Mel. Dejar durante 3 horas a temperatura ambiente. Añadir 40 ml de una mezcla agua-hielo. Filtrar el precipitado y lavar 2 veces con 2 ml de EtOH y 3 ml de Et_{2}O. Se obtiene 320 mg de producto del título en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 59%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,31 (s, 3H, -CH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}), 6,85 (s, 1H Ar), 7,32 (s, 1H Ar).
7,8-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-diona, 15a
Calentar a reflujo durante 6 horas una mezcla de 320 mg (1,35 mmoles) de 6,7-dimetoxi-1-metil-1,2-dihidro-4H-3,1-benzoxazine-2,4-diona 14a, 452 mg (3,24 mmoles) de clorhidrato de glicinato de metilo en 4 ml de piridina. Añadir 3 ml de AcOH y calentar a 130ºC durante 12 horas. Evaporar en seco. Añadir 10 ml de una mezcla H_{2}O/hielo. Dejar cristalizar durante 30 minutos a 0ºC. Filtrar y lavar 2 veces con 2 ml de H_{2}O, 2 veces con 1 ml de EtOH y 2 veces con 5 ml de Et2O. Recristalizar en EtOH. Se obtienen 240 mg de producto del título en forma de de cristales incoloros. Rendimiento: 71%. F: 260-263ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75-3,92 (m, 2H, CH_{2}), 3,98 (s, 6H, 2 x OCH_{3}), 6,39 (s, 1H intercambiable, NH), 6,69 (s, 1H Ar), 7,37 (s, 1H Ar).
5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 16a
Calentar en tubo sellado durante 3/4 de hora a 125ºC una disolución de 100 mg (0,40 mmoles) de 7,8-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-diona 15a, 280 \mul de dimetilanilina, 800 \mul de POCl3, en 10 ml de CHCl3 anhidro. Dejar volver hasta temperatura ambiente. Añadir 3 g de sílice y 5 ml de CH2Cl2. Añadir a 0ºC 1 ml de trietilamina. Evaporar en seco. Purificar mediante cromatografía (AcOEt 1/Hexano 1 y después AcOEt). Triturar en 1 ml de Et2O. Filtrar y lavar 2 veces con 2 ml de pentano. Se obtienen 93 mg de producto del título en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 87%. RMN ^{1}H (CDCl3, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (ancho s, 1H de CH_{2}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,65 (ancho s, 1H de CH_{2}), 6,71 (s. 1H Ar), 7,22 (s, 1H
Ar).
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- Enlaces paladio sobre el iminocloruro de tipo 17 5-(3-clorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17a
Calentar a 115ºC durante 12 h y bajo atmósfera inerte una mezcla de 5-cloro-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 16a (130 mg, 0,48 mmoles), 3-clorobencenoborónico (90,8 mg, 0,58 mmoles), K_{3}PO_{4} (118 mg, 0,56 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina) Pd (0) (15 mg, 0,01 mmoles) en 3 ml de DMF. Dejar volver hasta la temperatura ambiente. Añadir 30 ml de H_{2}O y extraer 3 veces con 30 ml de Et_{2}O. Secar las fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. Evaporar en seco, purificar mediante cromatografía (AcOEt). Recristalizar en EtOH. Se obtienen 103 mg de producto del título en forma de cristales blancos. Rendimiento: 62%. F: 109-111ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 1,02, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,19-7,69 (m, 4H Ar).
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17b
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el éster cíclico de 1,3-propanodiol con ácido piridina-3-borónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 58%. F: 177-179ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,34-7,40 (m, 1H Ar), 8,03-8,09 (m, 1H Ar), 8,68-8,71 (m, 2H Ar).
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17c
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-nitrobencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 43%. F: 152-155ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,64 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,59-7,64 (m, 1H Ar), 8,08-8,12 (m, 1H Ar), 8,31-8,35 (m, 1H Ar), 8,49-8,51 (m, 1H Ar).
5-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-2-benzonitrilo, 17d
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido-3-ciano-4-[(4-metoxibencil)oxi]fenilborónico 37c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,32 (s, 3H, NCH_{3}), 3,65 (s, 3H, OCH_{3}), 3,70-3,77 (m, 4H, 1HCH_{2} + BnOCH_{3}) 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,51 (m, 1HCH_{2}), 5,26 (s, 2H, PhCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,98 (m, 2HBn), 7,09 (s, 1H Ar), 7,43 (m, 2HBn), 7,55-7,87 (m, 3H Ar).
5-(3-acetilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17e
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-acetilbencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 43%. F: 148-150ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 2,64 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,48-8,23 (m, 4H Ar).
5-(4-isoquinoleinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17f
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el 2-(isoquinoléin-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxaborolano, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 34%. F: 131-135ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,53 (s, 3H, NCH_{3}), 3,55 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,45 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,60-7,69 (m, 2H Ar), 7,89-8,08 (m, 2H Ar), 8,55 (s, 1H Ar), 9,32 (s, 1H Ar).
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17g
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-hidroximetilbencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F: 143-146ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 0,25, J_{AB} = 12,8, 2H, CH_{2}), 4,60 (s, 2H, CH_{2}OH) 6,69 (s, 1H Ar), 6,91 (s, 1H Ar), 7,61-7,74 (m, 4H Ar).
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17h
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una disolución de 140 mg (0,47 mmoles) de 7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 17 g en 5 ml de DMF, 21 mg (0,52 mmoles) de NaH a 60% en aceite. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 1h. Añadir gota a gota a 0ºC, 50 \mul de Bromopropano. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Añadir 50 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 50 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 1 y después AcOEt). Recristalizar en CHCl_{3}/cHex. Rendimiento: 11%. F: 134-136ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz): \delta 0,85-0,93 (m, 3H, CH_{3}), 1,35-1,55 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 1,97-2,01 (m, 2H, CHCH_{2}), 3,31 (s, 3H, NCH_{3}), 3,42-3,47 (m, 1H, CHCH_{2}), 3;62 (s, 3H, OCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (d, J = 5,6, 2H, CH_{2}OH), 5,21 (t, J = 5,6, 1H, OH), 6,66 (s, 1H Ar), 7,08 (s, 1H Ar), 7,38-7,53 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 383,27.
5-(3-aminofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17i
Poner bajo agitación la 7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 17c (100 mg, 0,28 mmoles), 10 mg de Pd/C (10%), en 2 ml de metanol, bajo presión de hidrógeno durante 8 horas. Filtrar el conjunto sobre celita, lavar mediante 3 veces 25 ml de metanol. Evaporar en seco, purificar mediante cromatografía (AcOEt). Se obtiene así el producto del título en forma de cristales blancos. Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,60 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}), 4,38 (sistema AB, \Delta\delta = 1,03, J_{AB} = 10, 2H, CH_{2}), 6,76 (m, 3H Ar), 6,89-6,91 (d, 1H Ar), 7,10 (s, 1H Ar), 7,14-7,22 (t, 1H Ar).
5-(3,4-diclorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17j
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3,4-diclorofenilborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F: 174-177ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,52 (s, 2H Ar), 7,83 (s, 1H Ar).
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17k
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-metilbencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 20%. F: 119-121ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,39 (s, 3H, CH_{3}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 0,99, J_{AB} = 10,3, 2H, CH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,27-7,28 (m, 2H Ar), 7,35-7,38 (m, 1H Ar), 7,53 (s, 1H Ar).
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17l
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-formilbencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 25%. F: 175-178ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (s, 3H, OCH_{3}), 4,39 (sistema AB, \Delta\delta = 1,01, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,60-7,67 (m, 1H Ar), 8,01-8,05 (m, 2H Ar), 8,18 (s, 1H Ar), 10,09 (s, 1H, CHO).
Clorhidrato de 1a 5-[3-(bencilaminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17m
Calentar a reflujo durante una noche una mezcla de 200 mg (0,53 mmoles) de 5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona 17H, 60 \mul (0,56 mmoles) de bencilamina en 5 ml de MeOH. Añadir mediante porciones pequeñas y a 0ºC 53 mg (1,4 mmoles) de NaBH_{4}. Dejar bajo agitación durante 1h a temperatura ambiente. Evaporar el MeOH. Añadir 30 ml de H_{2}O, extraer con 3 x 50 ml de AcOEt. Añadir 10 ml de CH_{2}Ol_{2} y hacer burbujear a 0ºC HCl hasta saturación de la disolución. Evaporar el disolvente y después triturar a 1' Et_{2}O eliminando varias veces el sobrenadante. Recristalizar en una mezcla EtOH/Et_{2}O; filtrar y después secar. Rendimiento: 75%. F: 88-90ºC. RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz): \delta 3,41 (s, 3H, NCH_{3}), 3,50-3,69 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,13-4,23 (m, 4H, 2CH_{2}Ph), 4,47-4,54 (m, 1H, 1HCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 7,23 (s, 1H Ar), 7,38-7,98 (m, 9H Ar). Masas: (M+H)^{+} = 430,18.
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]acetamida, 17n
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3-acetamidobencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 15%, RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 2,01 (s, 3H, CH_{3}CO), 3,31 (s, 3H, NCH_{3}), 3,66 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,12 (sistema AB, \Delta\delta = 0,78, J_{AB} = 10,17, 2H, CH_{2}), 6,71 (s, 1H Ar), 7,08 (s, 1H Ar), 7,29-7,78 (m, 4H Ar), 10,01 (s, 1H, NHAc).
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3,5-metilendioxifenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17o
Sustituyendo en el ejemplo 17a el ácido 3-clorobencenoborónico por el ácido 3,5-metilendioxibencenoborónico, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 55%. F: 161-162ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74-3,79 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,72-4,76 (m, 1HCH_{2}), 6,03 (s, 2H, CH_{2}O_{2}), 6,75-7,28 (m, 5H Ar).
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- Halogenación regioselectiva y síntesis de las benzodiazepinas de tipo 24 (2-metoxi-5-nitrofenoxi)difenilsilano de terc-butilo, 18a
Añadir bajo atmósfera inerte, a 0ºC, una disolución de 7 g (41 mmoles) de 3-hidroxi-4-metoxinitrobenceno disuelto en 50 ml de DMF, sobre una disolución de 2 g (50, mmoles) de hidruro de sodio disuelto en 50 ml de DMF. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, añadir gota a gota 12,9 ml (50 mmoles) de clorodifenilsilano de terc-butilo a 0ºC. Dejar bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Diluir con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 50 ml de Et_{2}O, lavar la fase orgánica con 100 ml de HCl (1M) y NaCl (sat). Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en seco. Se obtiene así el producto del título. Rendimiento: 82%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,18 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 6,74-6,78 (d, 1H Ar), 7,34-7,82 (m, 12H Ar).
(2-metoxi-4-nitrofenoxi)difenilsilano de terc-butilo, 18b
Añadir bajo atmósfera inerte, a 0ºC, una disolución de 1 g (6,45 mmoles) de 4-nitrocatecol disuelto en 5 ml de DMF, sobre una disolución de 480 mg (7,10 mmoles) de imidazol disuelto en 5 ml de DMF. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, añadir gota a gota 1,77 ml (6,77 mmoles) de clorodifenilsilano de terc-butilo a 0ºC. Dejar bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Diluir con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 50 ml de Et_{2}O, lavar la fase orgánica con 100 ml de HCl (1M) y NaCl (sat).
Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y evaporar en seco un aceite marrón. Solubilizar este aceite en 30 ml de DMF y después añadir 2,86 g de K_{2}CO_{3} (20,69 mmoles) y agitar durante 30 minutos. Añadir el yodometano (1,37 ml, 22,04 mmoles) y dejar reaccionar durante 2 horas. Diluir con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 100 ml de Et_{2}O, lavar la fase orgánica con 100 ml de NaOH 10%. Secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (hexano/CH_{2}Cl_{2}: 2/1). Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,15 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,58 (s, 3H, OCH_{3}), 6,71-6,76 (d, 1H Ar), 7,36-7,82 (m, 12H Ar).
3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxianilina, 19a
Sustituyendo en el ejemplo 6e la 7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 6b por el (2-metoxi-5-nitrofenoxi)difenilsilano de terc-butilo 18a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 98%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,12 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,59 (s, 3H, OCH_{3}), 6,23 (s, 1H Ar), 6,24-6,30 (d, 1H Ar), 6,62-6,65 (d, 1H Ar), 7,28-7,75 (m, 10H Ar).
4-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-3-metoxianilina, 19b
Sustituyendo en el ejemplo 6e el 7,8-dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 6b por el (2-metoxi-4-nitrofenoxi)difenilsilano de terc-butilo 18b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,08 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 5,98-6,02 (m, 1H Ar), 6,18 (s, 1H Ar), 6,50-6,54 (m, 1H Ar), 7,37-7,72 (m, 10H Ar).
3-(2-Amino-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxibenzoil)benzonitrilo, 20b
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una disolución de 10 ml de tribromuro de boro (1M/CH_{2}Cl_{2}, 10 mmoles), 3,5 g de 4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-3-metoxianilina 19b (9,22 mmoles) dispuesta en 10 ml de 1,2-dicloroetano, 2,35 g de isoftalonitrilo (18,36 mmoles), y 1,34 g de AlCl_{3} (10,00 mmoles). Agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Evaporar el diclorometano. Calentar a reflujo durante 12 horas. Dejar enfriar. Añadir 10 ml de HCl (1M) a 0ºC, agitar a 75ºC durante 1 hora. Añadir 50 ml de agua, y extraer con 3 veces 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Secar las fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt/hexano: 1/3). Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,06 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 6,09 (s, 1H Ar), 6,17 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,47 (s, 1H Ar), 7,37-7,86 (m, 14H Ar).
3-(2-Amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-5-metoxibenzoil)benzonitrilo, 20a
Sustituyendo en el ejemplo 20b la 4-{[terc-butil(difenil)silil]oxil-3-metoxianilina 19b por la 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxianilina 19a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 38%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,11 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,41 (s, 3H, OCH_{3}), 5,90 (ancho s, 2H, NH_{2}), 6,01 (s, 1H Ar), 6,67 (s, 1H Ar), 7,39-7,96 (m, 14H Ar).
2-Bromo-N-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-4-metoxifenilacetamida, 21b
Añadir a una disolución de 3-(2-amino-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 20b (0,4 g, 0,79 mmoles) en el diclorometano (5 ml) a 0-5ºC, el bromuro de bromoacetato (82 l, 0,94 mmoles) y después, gota a gota, el Na_{2}CO_{3} 10% (2,4 ml). Agitar durante 1 hora a esta temperatura. Separar las dos fases y lavar la fase orgánica con 10 ml de agua, secar sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco (455 mg). Rendimiento: 92%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,15 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,29 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 2H; CH_{2}), 6,75 (s, 1H Ar), 7,37-7,74 (m, 14H Ar), 8,23 (s, 1H Ar), 11,55 (ancho s, 1H, NH).
2-Bromo-N-[4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-5-metoxifenil]acetamida, 21a
Sustituyendo en el ejemplo 21b el 3-(2-amino-5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi)-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 20b por el 3-(2-amino-4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-5-metoxibenzoil)benzonitrilo 20a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 90%, RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,14 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,28 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 2H; CH_{2}), 6,74 (s, 1H Ar), 7,37-7,87 (m, 14H Ar), 8,23 (s, 1H Ar), 11,52 (ancho s, 1H, NH).
3-(7-Hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 22b
Agitar, a 0ºC con un tubo de CaCl_{2}, la 2-bromo-N-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-4-metoxifenil]acetamida 21b (0,5 g, 0,79 mmoles) en disolución en NH3 (7N)/Me0H (10 ml) durante 30 minutos y después a temperatura ambiente 30 durante minutos. Calentar a reflujo durante 2 horas, evaporar en seco y purificar mediante cromatografía sobre sílice (MeOH/CH_{2}CL_{2}: 1/9). Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 4,12 (ancho s, 2H; CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,72 (s, 1H Ar), 7,65-7,99 (m, 4H Ar), 10,14 (ancho s, 1H, NH), 10,33 (ancho s, 1H, OH).
3-(8-Hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 22a
Sustituyendo en el ejemplo 22b la 2-bromo-N-[5-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-4-metoxifenil]acetamida 21b por la 2-bromo-N-[4-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(3-cianobenzoil)-5-metoxifenil]acétamida 21a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 30%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,64 (s, 3H, OCH_{3}), 4,13 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,72 (s, 1H Ar), 7,61-2,25 (m, 4H Ar), 10,13 (ancho s, 1H, NH), 10,33 (ancho s, 1H, OH).
3-(6-Bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 23b
Calentar durante 2 horas a 60ºC una mezcla de 3-(7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 22b (150 mg, 0,49 mmoles) y de N-bromosuccinimida (90 mg, 0,51 mmoles) en el ácido acético. Evaporar en seco y cristalizar en Et_{2}O, Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (sistema AB, \Delta\delta = 0,6, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,91 (s, 1H Ar), 7,61-7,93 (m, 4H Ar + OH), 10,36 (ancho s, 1H, NH).
3-(9-Yodo-8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 23a
Sustituyendo en el ejemplo 23b el 3-(7-hidro-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 22b por el 3-(8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 22a y la N-bromosuccinimida por la N-yodosuccinimida, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 83%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 4,08 (m 2H, NCH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar), 7,61-7,93 (m, 4H Ar), 9,22 (ancho s, 1H, OH), 10,61 (ancho s, 1H, NH).
3-(6-Yodo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 23c
Sustituyendo en el ejemplo 23b la N-bromosuccinimida por la N-yodosuccinimida, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 4,11 (m 2H, NCH_{2}), 6,77 (s, 1H Ar), 7,65-8,03(m, 4H Ar), 9,27 (ancho s, 1H, OH), 11,13 (ancho s, 1H, NH).
3-(9-Bromo-8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 23d
Sustituyendo en el ejemplo 23b el 3-(7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 22b por el 3-(8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 22a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 86%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,92 (s, 3H, OCH_{3}), 4,18 (m 2H, NCH_{2}), 6,84 (s, 1H Ar), 7,61-7,93 (m, 4H Ar), 9,22 (ancho s, 1H, OH), 11,05 (ancho s, 1H, NH).
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 24b
Solubilizar el 3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23b (120 mg, 0,31 mmoles) en 2 ml de DMF py después añadir 131 mg de K_{2}CO_{3} (0,95 mmoles) y agitar durante 30 minutos. Añadir el yodometano (44 l, 0,71 mmoles) y dejar reaccionar durante 6 horas. Añadir una mezcla hielo/agua y después filtrar el precipitado. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, NCH_{3}), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 0,9, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,84 (s, 1H Ar), 7,49-7,51 (t, 1H Ar), 7,67-7,70 (d, 1H Ar), 7,74 (s, 1H Ar), 7,81-7,83 (d, 1H Ar).
3-(9-Yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24a
Sustituyendo en el ejemplo 24b el 3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23b por 3-(9-yodo-8-hidroxi-7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 91%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,31 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}),4,31 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 7,53-8,03 (m, 4H Ar).
3-(6-Yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24c
Sustituyendo en el ejemplo 24b el 3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23b por el 3-(6-yodo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 58%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,31 (s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,96 (s, 3H, OCH_{3}),4,28 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,67 (s, 1H Ar), 7,53-8,03 (m, 4H Ar).
3-(9-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 24d
Sustituyendo en el ejemplo 24b el 3-(6-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 23b por el 3-(9-bromo-7-hidroxi-8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazapin-5-il)benzonitrilo 23d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,31 (s, 3H, NCH_{3}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}), 3,99 (s, 3H, OCH_{3}),4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 7,57-8,02 (m, 4H Ar).
- Enlaces paladio sobre las benzodiazepinonas de tipo 25 3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 25b
Calentar a 115ºC durante 16 horas, bajo atmósfera inerte, una mezcla de 67 mg (0,162 mmoles) de 3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24b, 39 mg (0,32 mmoles) de ácido bencenoborónico, 63 mg (0,30 mmoles) de K_{3}PO_{4}, 19 mg (0,016 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina) Pd (0) en 1 ml de DMF. Dejar volver hasta la temperatura ambiente, después diluir con 10 volúmenes de agua y después extraer con 3 X 100 ml de Et_{2}O. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar, evaporar en seco. Purificar mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O: 1/1). Rendimiento: 40%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,45 (s, 3H, NCH_{3}), 3,50 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (s, 3H, OCH_{3}),4,50 (sistema AB, \Delta\delta = 0,8, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,87-7,51 (m, 7H Ar), 7,33-7,80 (m, 3H Ar).
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-9-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 25a
Sustituyendo en el ejemplo 25b el 3-(6-bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24b por el 3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 51%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3,63 (s, 3H, OCH_{3}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,45 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,69 (s, 1H Ar), 7,41-8,27 (m, 9H Ar).
3[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo, 25c
Sustituyendo en el ejemplo 6a la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b, por el 3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,36 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,03 (s, 3H, OCH_{3}), 4,23-4,26 (d, 2H, NHCH_{2}), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,61 (s, 1H Ar), 7,51-7,99 (m, 4H Ar).
(2E)-3-[5(cianofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]acrilato de metilo, 25d
En un tubo sellado bajo argón, disolver 92 mg (0,2 mmoles) de 3-(9-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24a en 0,5 ml de DMF. Añadir 1 mg (4,4 \mumoles) de acetato de paladio, 23,1 (0,25 mmoles) de acrilato de metilo y 53 \mul (0,22 mmoles) de tributilamina. Irradiar con micro-ondas durante 10 min. a 200 vatios. Añadir agua, extraer con AcOEt, secar sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar en seco. Purificar mediante cromatografía sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/AcOEt: 2/8). Rendimiento: 27%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,13 (s, 3H, NCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,65-6,73 (m, 2H Ar), 7,51-7,99 (m, 5H Ar).
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo, 25e
Sustituyendo en el ejemplo 6a la 5-(3-bromofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4b, por el 3-(6-yodo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 24c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 59%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,48 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 3,36 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,23-4,26 (d, 2H, NHCH_{2}), 4,30 (sistema, AB, \Delta\delta = 1,0, J_{AB} = 10 Hz, 2H, CH_{2}), 6,61 (s, 1H Ar), 7,55-8,01 (m, 4H Ar).
[9-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 25f
Agitar durante 2 horas, bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente, una mezcla de 25 mg (0,05 mmoles) de 3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo 25c, (40 l, 0,52 mmoles) de ácido trifluoroacético y 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Evaporar en seco y después cristalizar el producto en AcOEt Hex. Rendimiento: 97%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,29 (s, 3H, NCH_{3}), 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 4,17 (m, 2H, CH_{2}), 4,26 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,90 (s, 1H Ar), 7,66-8,07 (m, 4H Ar), 8,41 (ancho s, 3H, NH_{2}).
[6-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 25g
Sustituyendo en el ejemplo 25f el 3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-9-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo 25c, por el 3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo 25e, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 96%. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta 3,33 (s, 3H, NCH_{3}), 3,75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,01(s, 3H, OCH_{3}), 4,20 (m, 2H, CH_{2}), 4,25 (sistema AB, \Delta\delta = 0,7, J_{AB} = 11 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,63 (s, 1H Ar), 7,53-7,99 (m, 4H Ar), 8,52 (ancho s, 3H, NH_{2}).
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- Síntesis de las benzodiazepinonas de tipo 29 4-Bromo-3,5-dimetoxianilina 26a
Disolver 3,06 g (20 mmoles) de 3,5-dimetoxianilina en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Enfriar hasta -10ºC y añadir mediante espátulas pequeñas, sin que la temperatura sobrepase -5ºC, 8,19 g (20 mmoles) de 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona. Dejar subir a la temperatura ambiente y agitar durante 3h. Evaporar en seco y triturar en éter. Filtrar y lavar con éter. Se obtienen 3,20 g (13,8 mmoles) de producto del título. Rendimiento: 69%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,74 (s, 2H, NH_{2}), 3,84 (s, 6H, 2 x OCH_{3}), 5,96 (s, 2H Ar).
3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo, 27a
Sustituyendo en el ejemplo 2a la 3,4-dimetoxianilina por la 3-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 43%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 6,17 (s, 1H Ar), 6,46 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 6,21-6,24 (d, 1H Ar), 7,54-7,59 (m, 1H Ar), 7,75-7,95 (m, 5H Ar).
3-(2-amino-5-metoxibenzoil)benzonitrilo, 27b
Sustituyendo en el ejemplo 2a la 3,4-dimetoxianilina por la 4-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 48%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 5,88 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 6,75-6,84 (m, 2H Ar), 7,05-7,11 (m, 1H Ar), 7,59-7,73 (m, 2H Ar), 7,83-7,99 (m, 2H Ar).
3-(2-amino-6-metoxibenzoil)benzonitrilo, 27c
Este producto se obtiene al mismo tiempo que 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a. Rendimiento: 22%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,49 (s, 3H, OCH_{3}), 5,05 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 6,23-6,25 (d, 1H Ar), 6,38-6,42 (d, 1H Ar), 7,20-7,28 (m, 1H Ar), 7,50-7,55 (m, 2H Ar), 7,74-7,77 (m, 1H Ar), 7,90-7,96 (m, 1H Ar).
(2-amino-4-metoxifenil)(fenil)metanona, 27d
Sustituyendo en el ejemplo 2a el isoftalonitrilo por el benzonitrilo, y la 3,4-dimetoxianilina por la 3-metoxianilina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 68%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 6,15-6,19 (m, 2H Ar), 6,36 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 7,38-7,50 (m, 4H Ar), 7,57-7,62 (m, 2H Ar).
(2-amino-6-metoxifenil)(fenil)metanona, 27e
Este producto se obtiene al mismo tiempo que la (2-amino-4-metoxifenil)(fenil)metanona 27d. Rendimiento: 16%, RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 4,61 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 6,27-6,30 (d, 1H Ar), 6,37-6,40 (d, 1H Ar), 7,16-7,22 (t, 1H Ar), 7,38-7,43 (m, 2H Ar), 7,49-7,53 (m, 1H Ar), 7,74-7,77 (m, 2H Ar).
(2-amino-3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona, 27f
Añadir gota a gota y a 0ºC a una disolución de 900 mg (3,5 mmoles) de 2-amino-4,5-dimetoxibenzofenona 2c en 60 ml de DMSO, 15 g de HBr al 40% en peso en agua. Calentar a 60ºC durante 24 h. Añadir 400 ml de H_{2}O y extraer con 4 X 200 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 4). Rendimiento: 65%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 6,59 (s, 2H, NH_{2}), 7,06 (s, 1H Ar), 7,47-7,65 (m, 5H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 335,98 + 337,98.
3-(2-amino-4,6-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 27g
Sustituyendo en el ejemplo 2a la 3,4-dimetoxianilina por la 3,5-dimetoxianilina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 55%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,39 (s, 3H, OCH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 5,87(s, 1H Ar), 6,08 (s, 1H Ar), 6,36 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 7,61-7,97 (m, 4H Ar).
3-(6-amino-3-bromo-2,4-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 27h
Sustituyendo en el ejemplo 2a la 3,4-dimetoxianilina por la 4-bromo-3,5-dimetoxianilina 26a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 59%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,49 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (s, 3H, OCH_{3}), 5,89(s, 1H Ar), 6,09 (s, 2H intercambiable NH_{2}), 7,51-7,96 (m, 4H Ar).
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28a
Calentar a reflujo durante 36 h y bajo atmósfera inerte una mezcla de 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a (4 g, 15,9 mmoles), de glicinato de etilo.HCl (4 g, 28,6 mmoles), y 40 ml de piridina anhidra. Añadir dos fracciones de 2 g (14,3 mmoles) de glicinate de etilo.HCl, cada diez horas. Dejar volver hasta la temperatura ambiente. Evaporar en seco. Verter 200 ml de agua. Extraer mediante 3 veces 200 ml de diclorometano. Secar las fracciones orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}. Purificar mediante cromatografía (AcOEt). Recristalizar en EtOH/EtO_{2}. Se obtiene de producto del título en forma de cristales incoloros. Rendimiento: 18%. RMN ^{1}H CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (s 2H, CH_{2}), 6,65 (m, 1H Ar), 6,73-6,77 (m, 1H Ar), 7,15-7,18 (d, 1H Ar), 7,48-7,54 (t, 1H Ar), 7,72-7,75 (m, 1H Ar), 7,80-7,84 (m, 1H Ar), 7,86 (m, 1H Ar), 9,08 (s, 1H intercambiable, -NH).
3-(6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28b
Sustituyendo en el ejemplo 28a el 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a por el 3-(2-amino-6-metoxibenzoil)benzonitrilo 27c, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 12%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB, \Delta\delta = 0,87, J_{AB} = 11 Hz, 2H, CH_{2}), 6,73-6,80 (t, 2H Ar), 7,42-7,53 (m, 2H Ar), 7,64-7,68 (m, 1H Ar), 7,72-7,75 (m, 2H Ar), 8,42 (s, 1H intercambiable, -NH).
3-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28c
Sustituyendo en el ejemplo 28a el 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a por el 3-(2-amino-5-metoxibenzoil)benzonitrilo 27b, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 35%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (s, 2H, CH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 7,12-7,13 (m, 1H Ar), 7,50-7,55 (t, 1H Ar), 7,73-7,76 (m, 1H Ar), 7,84-7,87 (m, 1H Ar), 7,92 (s, 1H Ar), 8,51 (s, 1H intercambiable, -NH).
6-metoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 28d
Sustituyendo en el ejemplo 28a el 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a por la (2-amino-6-metoxifenil)(fenil)metanona 27e, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 68%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,48 (s, 3H, OCH_{3}), 4,34 (sistema AB, \Delta\delta = 0,85, J_{AB} = 11 Hz, 2H, CH_{2}), 6,69-6,80 (m, 2H Ar), 7,26-7,48 (m, 6H Ar), 8,76 (s, 1H intercambiable, -NH).
7-metoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 28e
Sustituyendo en el ejemplo 28a el 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a por la (2-amino-4-metoxifenil)(fenil)metanona 27d, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 32%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (s, 2H, CH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar), 7,08 (m, 2H Ar), 7,33-7,48 (m, 3H Ar), 7,55-7,60 (m, 2H Ar), 8,86 (s, 1H intercambiable, -NH).
9-bromo-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 28f
Sustituyendo en el ejemplo 28a el 3-(2-amino-4-metoxibenzoil)benzonitrilo 27a, por la (2-amino-3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(fenil)metanona 27f, y el glicinato de etilo por el glicinato de metilo, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 40%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,32 (m, 2H, CH_{2}), 6,78 (s, 1H Ar), 7,41-7,67 (m, 6H, 1NH + 5H Ar). Masas: (M+H)^{+} = 375,05 + 377,03.
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28g
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por el 3-(2-amino-4,6-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 27g, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 42%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 3,46 (s, 3H, OCH_{3}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 4,18 (sistema AB, \Delta\delta = 0,6, J_{AB} = 10 Hz, 2H, NCH_{2}), 6,45 (s, 1H, 1H Ar), 6,49 (s, 1H Ar), 7,58-7,89 (m, 4H Ar), 10,44 (s, 1H, NH).
3-(7-Bromo-6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28h
Sustituyendo en el ejemplo 3a el 3-(2-amino-4,5-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a por el 3-(6-amino-3-bromo-2,4-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 27h, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 24%. RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz): \delta 3,32 (s, 2H, NCH_{2}), 3,61 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 6,41 (s, 1H, 1H Ar), 7,49-8,16 (m, 4H Ar), 9,80 (s, 1H, NH).
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29a
Sustituyendo en el ejemplo 4k el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por el 3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 28a, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 57%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 4,30 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00 J_{AB} = 16 Hz, 2H, CH_{2}), 6,74-6,84 (m, 2H Ar), 7,13-7,18 (d, 1H Ar), 7,48-7,53 (t, 1H Ar), 7,70-7,74 (d, 1H Ar), 7,88 (m, 2H Ar).
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29b
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por la 3-(6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 28g, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 77%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,38 (s, 3H, NCH_{3}), 3,53 (s, 3H, OCH_{3}), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}), 4,35 (sistema AB, \Delta\delta = 1,00 J_{AB} = 15 Hz, 2H, CH_{2}), 6,34 (s, 1H Ar), 6,47 (s, 1H Ar), 7,44-7,86 (m, 1H Ar).
3-(7-Bromo-6,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29c
Sustituyendo en el ejemplo 4a el 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo 3a por el 3-(7-bromo-6,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo 28h, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 20%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,29 (s, 3H, NCH_{3}), 3,49 (s, 3H, OCH_{3}), 3,94 (s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (ancho s, 2H, CH_{2}), 6,25 (s, 1H Ar), 7,44-7,75 (m, 4H Ar).
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- Vía de acceso a los feniles metacarboximidas sustituidos de tipo 36 Ácido 3-(2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoil)benzoico, 32a
Calentar a 140ºC durante la noche una mezcla de 1,5 g (2-amino-3,4-dimetoxibenzoil)benzonitrilo 2a (5,31 mmoles), 3,13 g de KOH (55,8 mmoles) en 25 ml de etilenglicol. Añadir 150 ml de H_{2}O hielo y añadir HCl 0,1 N hasta obtener un pH de 3-4; extraer con 4 X 150 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt). Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 6,31 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,57-8,34 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 288,07.
Ácido 3-(7-metoxi-8-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico, 33a
Calentar a reflujo durante 36 h y bajo atmósfera inerte una mezcla de 300 mg (1 mmole) de ácido 3-(2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoil)benzoico 32a, 150 mg (2 mmoles) de glicinato de etilo.HCl, y 5 ml de piridina anhidra. Añadir cuatro fracciones de 100 mg (0,79 mmoles) de glicinato de etilo.HCl, cada seis horas. Dejar volver hasta la temperatura ambiente. Evaporar en seco. Verter 100 ml de agua hielo, filtrar y después aclarar con H_{2}O frío, con EtOH y después con Et_{2}O, secar; Rendimiento: 45%. El producto se usa sin más purificación en la reacción siguiente.
Benzoato de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metilo, 34a
Añadir, a 0ºC y bajo atmósfera inerte, a una disolución de 1 g (3,2 mmoles) de ácido 3-(7-metoxi-8-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico 33a en 10 ml de DMF, 390 mg (9,6 mmoles) de NaH al 60% en aceite. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Añadir gota a gota a 0ºC, 600 \mul de yodometano. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. Añadir 200 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 200 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt y después AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,42 (s, 3H, NCH_{3}), 3;74 (s, 3H, OCH_{3}),3,93 (s, 3H, COOCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 1,01, J_{AB} = 8,3, 2H, CH_{2}), 6,65 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,49-8,27 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 369,1.
Ácido 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico, 35a
Añadir a 0ºC a una disolución de 1,8 g de benzoato de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metil 34a (4,8 mmoles) en 75 ml de MeOH y 25 ml de H_{2}O, 300 mg de pastilla de KOH. Calentar la disolución a 60ºC durante 1h. Evaporar el MeOH, añadir 100 ml de H_{2}O hielo y después acidificar la disolución a pH = 2-3 añadiendo HCl 1N gota a gota. Extraer con 4 X 150 ml de AcOEt, secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt. Rendimiento: 50%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,44 (s, 3H, NCH_{3}), 3;75 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (s, 3H, OCH_{3}), 4,37 (sistema AB, \Delta\delta = 1,07, J_{AB} = 10,9, 2H, CH_{2}), 6,66 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,50-8,39 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 369,1.
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3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-isopropilbenzamida, 36a
Añadir a una disolución de 100 mg de ácido 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico 35a (0,28 mmoles) y de 17 mg de isopropilamina (0,29 mmoles) en 4 ml de DMF, 117 mg de N-metilmorfolina (1,17 mmoles) seguido de 192 mg de BOP (0,43 mmoles). Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante une noche. Añadir 100 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 100 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 3/Hex 1 y después AcOEt). Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (DMSO, 300 MHz): \delta 1,27 (d, J_{12} = 6,5, 6H, CH(CH_{3})_{2}), 3,40 (s, 3H, NCH_{3}), 3,72 (s, 3H, OCH_{3}), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}), 4,10 (m, J_{21} = 6,5, J_{23} = 7,2, 1H, CH), 4,32 (sistema AB, \Delta\delta = 0,99, J_{AB} = 10,3, 2H, CH_{2}), 6,20 (d, J_{32} =7,2, 1H intercambiable, iprNH), 6,63 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,42-8,08 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 396,16.
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N-bencil-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36b
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina por la bencilamina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 80%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,35 (s, 3H, NCH_{3}), 3,69 (s, 3H, OCH_{3}), 3,95 (s, 3H, OCH_{3}), 4,23 (sistema AB, \Delta\delta = 0,97, J_{AB} = 10,3, 2H, CH_{2}), 4,60 (m, 2H, PhCH_{2}), 6,60 (s, 1H Ar), 6,76 (s, 1H Ar), 7,15 (m, 1H intercambiable, BnNH), 7,27-8,12 (m, 9H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 444,20.
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N-(6-amino-6-oxohexil)-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36c
Añadir a una disolución de 100 mg de ácido 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico 35a (0,28 mmoles) y de 48 mg de clorhidrato de 5-aminopentilcarboxamida (0,29 mmoles) en 4 ml de DMF, 30 mg de trietilamina, 117 mg de N-metilmorfolina (1,17 mmoles) seguido de 192 mg de BOP (0,43 mmoles). Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante una noche. Añadir 100 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 100 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 1,66-1,73 (m, 6H, (CH_{2})_{3}), 2,28 (m, 2H, COCH_{2}), 3,44-63,51 (m, 5H, NHCH_{2} + NCH_{3}), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 4,02 (s, 3H, OCH_{3}), 4,33 (sistema AB, \Delta\delta = 0,97, J_{AB} = 10,5, 2H, CH_{2}), 5,70 (ancho s, 2H intercambiable, CONH_{2}), 6,69 (m, 2H, CONH + 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,45-8,20 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 467,2.
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3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N,N-dimetilbenzamida 36d
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina por la dimetilamina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 90%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,01 (s, 3H, N(CH_{3})_{2}), 3,13 (s, 3H, N(CH_{3})_{2}), 3,43 (s, 3H, NCH_{3}), 3,77-3,85 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,82 (m, 1HCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,46-7,77 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 382,20.
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5-{3-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 36e
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina por la N-bencilpiperazina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 70%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 2,43-2,71 (m, 4H, 2CH_{2}pip), 3,43-3,57 (m, 9H, PhCH_{2} + 2CH_{2}pip + NCH_{3}), 3,77-3,85 (m, 4H, 1HCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,83 (m, 1NCH_{2}), 6,70 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,30-7,77 (m, 9H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 513,20.
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3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-(3-fenilpropil)benzamida, 36f
Sustituyendo en el ejemplo 36a la isopropilamina por la 3-fenilpropilamina, se obtiene de la misma manera el producto del título. Rendimiento: 95%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 1,97-2,04 (m, 2H, PhCH_{2}), 2,72-2,80 (m, 2H, CH_{2}), 3,44-3,53 (m, 5H, NHCH_{2} + NCH_{3}), 3,76-3,86 (m, 4H, 1NCH_{2} + OCH_{3}), 4,01 (s, 3H, OCH_{3}), 4,83 (m, 1NCH_{2}), 6,28 (ancho s, 1H intercambiable, CONH), 6,66 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,26-8,06 (m, 4H Ar). Masas: (M + H)^{+} = 472,20.
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- Síntesis de los boronicos no comerciales 37 2-hidroxi-5-yodobenzonitrilo, 37a
Añadir a una disolución de 2 g de 2-hidroxibenzonitrilo (16,8 mmoles) en 50 ml de acetonitrilo, bajo atmósfera inerte y a -20ºC, 1,65 ml de ácido trifluorometano sulfónico seguido de 4,5 g de N-yodosuccinimida (20,2 mmoles) mediante porciones pequeñas. Dejar bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Añadir 200 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 150 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2} y purificar mediante cromatografía sobre sílice (AcOEt 1/Hex 4). Rendimiento: 85%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta 6,78 (m, 1H Ar), 7,70-7,79 (m, 2H Ar), 8,17 (m, 1H intercambiable, OH).
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5-yodo-2-[(4-metoxibencil)oxi]benzonitrilo, 37b
Dejar bajo agitación a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte una mezcla de 2 g de 2-hidroxi-5-yodobenzonitrilo 37a (8,16 mmoles), 4,5 g de K_{2}CO_{3} (32,64 mmoles), 295 mg de yoduro de tetra nbutil-amonio (0,8 mmoles), 1,4 g de cloruro de 4-metoxibencilo (8,98 mmoles) en 75 ml de acetona anhidra durante 12 h. Evaporar la acetona. Añadir 150 ml de H_{2}O y extraer con 3 X 150 ml de CH_{2}Cl_{2}; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el CH_{2}Cl_{2,} Triturar con 20 ml de AcOEt, filtrar, aclarar con un mínimo de AcOEt, secar. Rendimiento: 75%. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 5,13 (s, 2H, CH_{2}Ph), 6,79 (m, 1H Ar), 6,92 (m, 2HBn), 7,35 (m, 2HBn), 7,72-7,82 (m, 2H Ar).
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Ácido 3-ciano-4-[(4-metoxibencil)oxi]fenilborónico, 37c
Añadir mediante canulación a -78ºC y bajo atmósfera inerte a una disolución de 300 mg de 5-yodo-2-[(4-metoxi-bencil)oxi]benzonitrilo 37b (0,82 mmoles) en 10 ml de THF anhidro, 1 ml de terBuLi 1,7M en el pentano enfriado hasta -78ºC. Dejar bajo agitación durante 30 min. Y después añadir mediante canulación una disolución de 930 \mul de trimetilborato en 10 ml de THF anhidro enfriado hasta -78ºC. Dejar volver la disolución hasta temperatura ambiente durante la noche. Añadir 50 ml de H_{2}O hielo y extraer con 4 X 50 ml de AcOEt; secar sobre mgSO_{4}, evaporar el AcOEt y purificar mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (AcOEt y después AcOEt 5/CH_{2}Cl_{2} 4/EtOH 1). Rendimiento: 65%.
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Ejemplo 2
Actividad farmacológica: inhibición de las fosfodiesterasas 2.1. Aislamiento de las fosfodiesterasas del músculo liso
Se ha homogeneizado un segmento de 3 g de la media aorta bovina fragmentada con la ayuda de tijeras con la ayuda de un ultra-turrax y después de un potter vidrio-vidrio en 7 volúmenes/peso de tampón A que contiene una mezcla de inhibidores de proteasas (20 mM Tris-HCl, 0,25 M sacarosa, 2 mM acetato de mg, 1 mM ditiotreitol, 5 mM EGTA, 2000 U/ml aprotinina, 10 mg/l leupeptina y 10 mg/l de inhibidor trípsico de soja). Se ha centrifugado el homogeneizado durante 1 h a 105.000 g. Se ha depositado el sobrenadante sobre una columna de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pre-equilibrada con el tampón B (tampón A desprovisto de sacarosa, de EGTA y de inhibidores de proteasas). Se ha lavado la columna hasta que no se pueda detectar ninguna absorción a 280 nm, y después se ha eluido con un gradiente lineal de NaCl (0-0,5M) en el tampón B. Se han recogido unas fracciones de 3 ml y se han determinado las actividades enzimáticas según las condiciones descritas a continuación para localizar las diferentes PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5 que han sido alicuotadas y congeladas a -80ºC (Lugnier et al., Biochem. Pharmacol., 35 (1986) 1746-1751). Se ha preparado la PDE2 según las mismas técnicas a partir de las células endoteliales bovinas (Lugnier y Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39; 75-84).
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2.2 Protocolo de medición de las actividades fosfodiesterásicas
Se ha determinado la actividad de la fosfodiesterasa de los nucleótidos cíclicos con la ayuda de un procedimiento radioenzimático utilizando AMP o GMP cíclico tritiado (1 \muM) como sustrato (Lugnier et al., 1986). La adenosina o la guanosina monofosfato tritiada formada mediante la hidrólisis del nucleótido cíclico marcado, se ha transformado, en una segunda incubación con una nucleotidasa en exceso, en adenosina o guanosina tritiada. El nucleósido formado se ha separado de los nucleótidos mediante centelleo líquido. Se han llevado a cabo las incubaciones enzimáticas en las condiciones en las que no existe más del 15% de hidrólisis del sustrato, siendo cada punto realizado por duplicado.
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2.2.1. Determinación de la inhibición de la PDE2
Se ha determinado la concentración de sustancia necesaria para inhibir 50% de la actividad enzimática (Cl_{50}), en presencia de 1 \muM de AMP cíclico, mediante la regresión no lineal a partir de los valores experimentales de velocidad de hidrólisis (Prism, GraphPad).
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2.2.2. Selectividad
Se ha efectuado una evaluación de la actividad de los compuestos sobre otras isoformas de fosfodiesterasas, en particular la PDE1 del músculo liso vascular en el estado basal o excitado por la calmodulina, la PDE3, la PDE4 y la PDE5 del músculo liso vascular.
Los resultados obtenidos se presentan en las Tablas 1 y 2 siguientes, en las que los % representan el % de inhibición de la actividad enzimática producida por 10 \mumoles de la molécula ensayada.
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TABLA 1 Compuestos de fórmula (I) 
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24
TABLA 1 (continuación)
25 
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TABLA 2
26 
\newpage
El conjunto de los compuestos ensayados muestra una fuerte actividad inhibidora de PDE2. Las moléculas preferidas según la invención presentan un excelente perfil de potencia y de selectividad frente a la fosfodiesterasa 2, en la medida en la que estos compuestos inhiben de manera más baja las demás PDE, en particular la PDE3.
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Ejemplo 3
Ensayos de comportamientos
Se ensayado el compuesto 5a en diferentes ensayos de comportamientos.
3.1. Ensayo del laberinto en cruz sobreelevado (elevated plus maze)
Este ensayo se validó en la rata por Pellow en 1986 y en el ratón en 1987 por Lister. Este ensayo se basa en el miedo al espacio, así los brazos abiertos al espacio sometidos a los animales representan un estímulo de ansiedad; por el contrario los brazos cerrados representan la seguridad. Registrando la frecuencia de cada brazo, este ensayo permite evaluar el efecto ansiolítico de una molécula en comparación con un compuesto de referencia tal como la buspirona.
Los sujetos son unos ratones Balb/c o Swiss de 10-11 semanas de edad. De manera aleatoria, se constituyen diferentes grupos de ratones, un grupo de control (tratado con el vehículo) y otros grupos tratados por unos compuestos.
El aparato es un laberinto de PVC recubierto por Plexiglas y dividido en cuatro brazos iguales exploratorios (45 X 10 cm), que están todos interconectados por una pequeña plataforma (10 X 10 cm). El aparato se dispone a 66 cm por encima del suelo. Se abren los dos brazos y se cierran los dos otros con una pared (altura: 30 cm).
Después de la administración, el ratón se dispone sobre la plataforma opuesta al brazo cerrado. El número de entradas y el tiempo pasado en cada brazo se registran durante un periodo de 8 minutos.
El tratamiento se administra 1 hora antes del ensayo. Los compuestos se administran per os a diferentes dosis. Los resultados se proporcionan en las figuras 8 y 9. N=10; *** p<0,005 y **** p<0,001 (versus control; ensayo de Dunnett).
Así, se ha observado una diferencia significativa entre los grupos, en particular para el porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos. Los ratones tratados con el compuesto del ejemplo 5a han pasado más tiempo en los brazos abiertos en todas las dosis ensayadas.
3.2. Ensayo de Porsolt (o ensayo de la natación forzada, swim test en inglés)
Este ensayo de la natación forzada se basa en la inducción de un comportamiento alternativo en los roedores sometidos a un estrés agudo. En este modelo, la rata o el ratón dispuestos en un cilindro lleno de agua adopta un estado particular de inmovilidad. El principio de esta inmovilidad se retrasa mediante unos medicamentos anti-depresivos, administrados de manera aguda y repetida.
Se usan las ratas Wistar o los ratones Swiss. Los animales, después de haber sido aislados durante una semana con un ciclo luz/oscuridad invertido, se disponen en los cilindros llenos de agua durante 6 minutos.
El periodo total de inmovilización se registra durante los últimos 4 minutos.
El tratamiento se administra 20 minutos antes del ensayo. Para 3 dosis, se necesitan 4 grupos de animales: un grupo de control tratado con el vehículo y los otros para las diferentes dosis.
Los resultados se proporcionan en las figuras 10 y 11. Se han registrado dos parámetros: el principio de la inmovilidad y la duración de la inmovilidad. N=10; *** p<0,005 (ensayo de Dunnett).
Los análisis estadísticos han revelado una diferencia significativa entre los grupos para la duración total de inmovilidad (p=0,007). Los ratones tratados con el compuesto del ejemplo 5a a 3 y a 30 mg/kg han mostrado una duración más baja de inmovilidad que los grupos de control y del ejemplo 5a a 0,3 mg/kg.
3.3. Ensayo luz/oscuridad (Light/dark test en inglés)
Este ensayo de elección de claridad/oscuridad se basa en la tendencia natural de los roedores a preferir un entorno oscuro y permite así evaluar las respuestas emocionales de los animales en una situación de luz intensa. Este procedimiento es adecuado para revelar el estado de ansiedad evocado por unos estímulos de ansiedad (equipo de Lister en 1990). Los ratones confrontados a este aparato, aún mostrando una preferencia por el compartimento oscuro, muestran asimismo algunas incursiones en el iluminado. Este procedimiento ha sido validado por Misslin et al. en 1990 que han demostrado que las propiedades ansiolíticas y ansiogénicas de diferentes sustancias actúan sobre el sistema serotoninérgico o el complejo receptor GABA-benzodiazepina.
Se usan unos ratones Balb/c o Swiss de 10-11 semanas de edad. De manera aleatoria, se constituyen diferentes grupos de ratones, un grupo de control (tratado con el vehículo) y otros grupos tratados con unos compuestos.
El aparato consiste en dos cajas de PVC (20 X 20 X 14 cm) recubiertas de Plexiglas. Una de estas cajas está a oscuras. Se dispone una luz de una bombilla de 100W 15 cm por encima de la otra caja y produce así la única luz del habitáculo (aproximadamente 440 Lux). Un túnel opaco de plástico separa la caja a oscuras de la iluminada.
Los animales se disponen en la caja iluminada, con la cabeza dirigida hacia el túnel. La duración transcurrida en la caja iluminada y el número de entradas en la caja iluminada se registran durante 5 minutos después de la primera entrada del animal en la caja a oscuras.
El compuesto o el control se administra per os 1 hora antes del ensayo.
Los resultados se proporcionan en las figuras 12 y 13. N = 10; ** p<0,01; **** p<0,001 (ensayo de Dunnett versus control).
Se ha observado una diferencia significativa entre los grupos ensayados para el tiempo pasado en la caja iluminada (p<0,001). Los ratones tratados con el compuesto del ejemplo 5a a 0,3; 3 y 30 mg/kg han pasado un tiempo significativamente más largo en la caja iluminada en comparación con los ratones de control (p<0,01, control versus ensayo de Dunnett).
El conjunto de estos resultados confirma el efecto ansiolítico y anti-depresivo de los compuestos según la invención y en particular del compuesto del ejemplo 5a, en particular a las dosis ensayadas.

Claims (21)

1. Compuesto de fórmula general (I):
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27
en la que:
\bullet
\vtcortauna Z representa un átomo de oxígeno, de azufre o un radical NR_{2},
\bullet
\vtcortauna R_{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido,
\bullet
\vtcortauna R_{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo arilo (C_{6}-C_{18}) o un grupo alquil (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{18}) o aril (C_{6}-C_{18})-alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
pudiendo R_{1} y R_{2} eventualmente formar juntos una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente otro u otros dobles enlaces y/o eventualmente interrumpida por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno,
\bullet
\vtcortauna R_{3} y R_{3'}, idénticos o diferentes, representan el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{18}), arilo (C_{6}-C_{18})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{12})-arilo (C_{6}-C_{18}) o un heterociclo en (C_{5}-C_{18}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, un grupo NO_{2}, CF_{3}, CN, NR'R'', SR', OR', COOR', CONR'R'' o NHCOR'R'', siendo R' y R'', independientemente uno del otro, seleccionados de entre el átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}), y un heterociclo en (C_{5}-C_{12}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos;
\bullet
\vtcortauna R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, un grupo naftilo, un heterociclo en (C_{5}-C_{18}), aromático o no, que comprende de 1 a 3 heteroátomos, seleccionado de entre el radical piridilo, isoquinolilo, quinolilo y piperazinilo, con la condición de que cuando R_{5} es un grupo naftilo sustituido en posición 6, este último no está entonces enlazado al resto de la molécula en posición 2, o cuando R_{5} es un grupo piridilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 4, o cuando R_{5} es un grupo tetrahidro 1,2,3,4-isoquinolilo, entonces no está enlazado al resto de la molécula en posición 2,
\quad
cuando R_{5} representa un grupo fenilo por lo menos sustituido en posición 3, siendo dicho sustituyente seleccionado de entre: un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR', CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, CHO, CONH2, fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilo carbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, -CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', siendo R' y R'', idénticos o diferentes, representando un radical alquilo de C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2) n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo,
\bullet
\vtcortauna R_{7} y R_{8}, independientemente uno del otro, representan un grupo OR_{10}, en el que R_{10} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente un grupo etilo o metilo, ventajosamente metilo, o R_{7} y R_{8} representan ambos un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi, o uno representa un átomo de hidrógeno y el otro un grupo etoxi o metoxi, ventajosamente metoxi,
\bullet
\vtcortauna R_{6} se selecciona de entre el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, un grupo arilo, aralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y un grupo OR_{10}, siendo R_{10} tal como se ha definido anteriormente, estando el grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, fenilo, naftilo, heterociclo, heterocicloalquilo o la cadena hidrocarbonada definida anteriormente eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados preferentemente de entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, un grupo OH, =O, NO_{2}, NH_{2}, CN, CF_{3}, COR', COOR', alcoxi (C_{1}-C_{6}), (di)alquil (C_{1}-C_{6})-amino, NHCOR' y CONR'R'', en los que R' y R'' son tal como se han definido anteriormente, pudiendo asimismo los sustituyentes estar sustituidos,
\global\parskip0.960000\baselineskip
\bullet
\vtcortauna R_{9} es un átomo de hidrógeno,
y las sales de los compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de los compuestos de fórmula (I), en la que
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3 por un grupo metoxi,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo o un átomo de hidrógeno, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo únicamente sustituido en posición 3 por un átomo de cloro o de bromo,
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3 por un grupo CH2OH,
-
\vtcortauna R1 es un átomo de hidrógeno, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical fenilo únicamente sustituido en posición 3 por un grupo CF3,
-
\vtcortauna fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por un grupo CF3, R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R5 es un radical
-
\vtcortauna unos radicales metoxi, R5 es un radical fenilo sustituido en posición 3 por un grupo fenilo, R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R7 y R8 son
-
\vtcortauna R1 es un radical alquilo, R3 y R'3 son unos átomos de hidrógeno, R6 es un átomo de hidrógeno, R7 y R8 son unos radicales metoxi, R5 es un radical fenilo sustituido en posición 3 por un grupo feniletinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R_{5} es un radical fenilo por lo menos sustituido en posición 3.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2, en la que los grupos sustituyentes se pueden seleccionar de entre: CHO, CN, CONH2, NO2, CF3, NH2, átomo de halógeno (Cl), alquilo (C1-C6), fenilo eventualmente sustituido, en particular por un radical acetilo, por un átomo de halógeno (Cl), por un grupo CONH2 o por un grupo CN, prop-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un radical benciloxi o terc-butilcarbamato, hex-1-inilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo CN o NH2, pentilo eventualmente sustituido, en particular por un grupo -CONH2, hexilo, piperidinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical prop-1-inilo, bencilaminometilo, acetamida (CH3CONH), aminometilo, NH2CS-, 4-fenil-1,3-tiazol-2-ilo, CONHBencilo, -COOEtilo, -CONHiPropilo, -CONH-(CH2)n-CONH2 (representando n un número entero de 1 a 6), -CONR'R'', representando R' y R'', idénticos o diferentes, un radical alquilo en C1-C6 o un átomo de hidrógeno, -(4-bencilpiperazin-1-il)carbonilo, -CONH-(CH2)n-fenilo (representando n un número entero de 1 a 6), imidazolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular por un radical fenilo.
4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R5 es un radical fenilo sustituido en las posiciones 3 y 4, en particular por una cadena hidrocarbonada que comprende eventualmente por lo menos un heteroátomo, tal como el oxígeno, como la cadena metilendioxi (-O-CH2-O-) que forma un ciclo con el radical fenilo al que está unida.
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R5 es el radical 3-piridilo, 4-isoquinolilo, piperazinilo eventualmente sustituido, en particular en posición 4 por un grupo arilo, tal como el fenilo.
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que Z representa un átomo de azufre o -NR2, formando R2 en particular un ciclo con R1 de tipo imidazol.
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que:
-
\vtcortauna Z es el átomo de oxígeno y/o
-
\vtcortauna R_{6} representa el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical fenilo, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo OR_{10} en el que R_{10} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), preferentemente un grupo etilo o metilo, y/o
\global\parskip1.000000\baselineskip
-
\vtcortauna R_{3} y R_{3}', idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, y/o
-
\vtcortauna R_{1} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) no sustituido.
8. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-C_{3}) no sustituido.
9. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R_{5} es un grupo fenilo sustituido con:
(h)
uno o varios grupos OR', en particular metoxi o etoxi, o
(i)
un grupo COR', en particular acetilo o aldehído, o
(j)
un grupo CONR'R'', en particular CONH2, o
(k)
un grupo CN, o
(l)
un grupo trifluorometilo, o
(m)
un grupo alquilo, por ejemplo metilo, o alquinilo, por ejemplo hexinilo o propinilo, o
(n)
un grupo arilo o heterociclo, en particular un grupo fenilo, furilo, piridilo, piperidina, tiazol o tienilo, siendo dicho arilo o heterociclo a su vez eventualmente sustituido por uno o varios grupos seleccionados preferentemente de entre los grupos (a)-(g).
10. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que por lo menos uno de los grupos R7 y R8, ventajosamente los dos, representa un radical metoxi.
11. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos:
3-(7,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 3a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzonitrilo, 4a
3-[1-(4-clorobencil)-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]-benzonitrilo, 4c
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4k
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 4l
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4p
7,8-dimetoxi-1-etil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona 4q
5-[3-(trifluorometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-n-propil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona,4r
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida, 5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5c
3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5e
3-(7,8-dimetoxi-1-propil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5f
3-(1-etil-7,8-dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5g
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5j
3-[3-(3,4-dicilorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzamida, 5k
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5l
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5n
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5o
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato de Terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6b
7,8-Dimetoxi-1-metil-5-[3-(3-piperidin-1-ilprop-1-inil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6c
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo, 6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6e
Trifluoroacetato de 5-[3-(3-aminopropil)fenil-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6h
6-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hexanamida, 6i
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6j
5-{3-[3-(benciloxi)prop-1-inil]fenil}-1-etil-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6k
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo, 6l
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo, 6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida, 6n
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-3-carboxamida, 6o
3-[3-(3,4-diclorobencil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 7b
7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 7c
3-(7,8-dimetoxi-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 7d
5-[3-(aminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 8a
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)bencil]acetamida, 8b
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)tiobenzamida, 9a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 9b
5-(3-cianofenil)-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, 10d
3-(7,8-dimetoxi-2-metilamino-1,3-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 12a
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-nitrofenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17c
5-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-2-benzonitrilo, 17d
5-(3-acetilfenil)-7,8-dimetoxil-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17e
5-(4-isoquinoleinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17f
7,8-dimetoxi-5-(3-hidroximetilfenil)-1-metil-3-propil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17h
5-(3-aminofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17i
5-(3,4-diclorofenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17j
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17k
5-(3-formilfenil)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17l
Clorohidrato de 5-[3-(bencilaminometil)fenil]-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17m
N-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]acetamida, 17n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17o
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 24b
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 25b
3-[5-(cianofenil)-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-6-il)fenil]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo, 25e
[6-(3-aminoetinil)-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il]benzonitrilo, 25g
3-(8-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28a
3-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28c
3-(6,8-Dimetoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 28g
3-(8-metoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29a
3-(6,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzonitrilo, 29b
Benzoato de 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)metilo, 34a
Ácido 3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzoico, 35a
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-isopropilbenzamida, 36a
N-bencil-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36b
N-(6-amino-6-oxohexil)-3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 36c
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N,N-dimetilbenzamida, 36d
5-{3-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 36e
3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)N-(3-fenilpropil)benzamida, 36f
12. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos:
7,8-Dimetoxi-1-metil-[5-(3-trifluorometil)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 4p
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-511)-benzamida, 5a
3-(6-Bromo-7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)benzamida, 5b
3-[3-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]propinilcarbamato de terc-butilo, 6a
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hex-1-inilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6b
6-[3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)fenil]hex-5-inenitrilo, 6d
7,8-Dimetoxi-5-(3'-hexilfenil)-1-N-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6e
5-(4'-cloro-1,1'-bifenil-3-il)-7,8-dimetoxi-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 6j
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carbonitrilo, 6m
3'-(7,8-dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxamida, 6n
7,8-dimetoxi-1-metil-5-[3-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)fenil]-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, 9b
7,8-dimetoxi-1-metil-5-(3-piridil)-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona, 17b
13. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto el siguiente:
3-(7,8-Dimetoxi-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-5-il)-benzamida, 5a
14. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar unas patologías que se refieren al sistema nervioso central.
16. Uso según la reivindicación anterior, caracterizado porque la patología se selecciona de entre la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, el desorden bipolar, los trastornos de déficit de atención, las alteraciones del sueño, las alteraciones obsesivo-compulsivas, la fibromialgia, el síndrome de Tourette, la farmacodependencia, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la obesidad y la demencia de los cuerpos de Lewy.
17. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar unas patologías que implican el sistema nervioso periférico, las patologías debidas o que implican unas disfunciones de la liberación de la prolactina, seleccionadas de entre el síndrome de la pierna sin reposo, o los trastornos reumáticos, alérgicos o autoinflamatorios, seleccionados de entre la artritis reumatoide, la rinitis y el asma.
18. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de desórdenes del sistema nervioso, central o periférico, de naturaleza crónica o aguda.
19. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de los trastornos de la memoria o de trastornos cognitivos, en particular trastornos cognitivos moderados.
20. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de patologías neuro-degenerativas.
21. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la obesidad.
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