BRPI0806311A2 - uso de tocoferol como um co-catalisador, métodos para manufaturar polìmeros e elastÈmero de polisiloxano hidrófilo e polissiloxano hidrófilo resultante - Google Patents
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Abstract
<UM>USO DE TOCOFEROL COMO UM CO-CATALISADOR, METODOS PARA E ELASTÈMERO DE E POLISSILOXANO HIDRóFILO RESULTANTE<MV>. Refere-se a presente invenção ao uso de tocoferol como um co-catalisador na polimerização por abertura de anel de siloxanos cíclicos. A presente invenção refere-se ainda a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano cíclico que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma ligação dupla de carbono-carbono, que tem a fórmula geral (I) H~ 2~C=CH (CHR)~n ^ -O-^ (CHR^ 1^CR^ 2^R^ 3^ )~ m~R^ 4^ ou (II) H~ 2~C=CH-(CHR)~n-R^ 5^, em que n é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a 5, R, R^ 1^ , R^ 2^ , R^ 3^ e R^ 4^ são cada um independentemente hidrogênio ou um alquila C~ 1~ a C~ 6~, R^ 5^ é um grupo carbonila que contém hidrocarbonetos saturados cíclicos, na presença de um primeiro catalisador para obter um monómero, e polimerizar o dito monómero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.
Description
PSQ DE TOCOFEROL COMO UM CO-CATALISADOR, MÉTODOS PARA MANUFATURAR POLÍMEROS E ELASTÔMERO DE POLISSILOXANO HI- DRÓFILO E POLISSILOXANO HIDRÔFILO RESULTANTE
Refere-se a presente invenção ao uso de tocoferol, bem como a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos. A invenção refere-se tam- bém a polissiloxanos hidrófilos, a um método para ma- nufaturar elastômeros de siloxano hidrófilos, bem como aos elastômeros de siloxano hidrófilos.
Antecedentes
Os polissiloxanos são aplicados de muitas ma- neiras na indústria, por exemplo, como tensoativos, a- gentes de dispersão de revestimentos, estabilizadores de dispersão, agentes de liberação, aditivos alimentí- cios, agentes de vedação, tubos e aplicações medici- nais. Os polissiloxanos são igualmente aplicados de muitas maneiras na indústria medicinal, por exemplo, em aplicações de distribuição de drogas, tanto como revestimentos em pílulas e como dispositivos intra-vaginais ou intra-uterinos implantáveis. 0 polissiloxano mais comumente usado é o polidime- tilsiloxano (PDMS), o qual é um material altamen- te hidrófobo, estável e resistente à temperatura. 0 PDMS é especialmente adequado para o uso como membra- nas reguladoras de liberação de drogas. Entretanto, como o PDMS é hidrófobo, ele não pode ser usado para todas as drogas, na dependência da condição hidrófila ou da condição hidrófoba da droga. Entretanto, quando se preparam polissiloxanos por polimerização de abertura de anel de siloxanos cí- clicos com catalisadores de base de fosfazeno, é reque- rida uma grande quantidade de catalisador, conduzindo à reticulação dos polímeros durante o armazenamento.
Os fenóis retardados estericamente, tais como α-tocoferóis e seus derivados, foram usados nas reações de polimerização para reduzir a reação e impedir a for- mação de géis e oligômeros. 0 tocoferol também costuma ser usado como um estabilizador em polímeros devido ao seu efeito anti-oxidante.
Entretanto, existe ainda uma necessidade em proporcionar um co-catalisador adequado para reduzir a quantidade de catalisador usado durante a polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos. Existe i- gualmenté uma necessidade em proporcionar um componente capaz de reduzir fortemente, se não evitar completamen- te, a reticulação dos polímeros assim obtidos duran- te o armazenamento.
No que se relaciona com as aplicações médi- cas, a velocidade de liberação da droga tradicional- mente foi regulada pela mudança dos parâmetros do sistema de liberação de droga, por exemplo, pela mu- dança da área de superfície, da espessura da mem- brana, da quantidade de droga ou da quantidade de cargas na membrana que regula a liberação. Entre- tanto, na eventualidade de se desejar uma mudança significativa na velocidade de liberação ou se as dimensões do dispositivo de liberação não puderem ser modificadas, a constituição do polímero precisa ser modificada.
É sabido que as propriedades de difusão do po- lidimetilsiloxano podem ser variadas quando se adiciona ao polímero grupos substituintes que diminuem ou aumen- tam a velocidade de liberação.
A adição de grupos de óxido de polietileno (PE- O) no polímero PDMS pode aumentar a velocidade de Iibe- ração das drogas. Ullman et ai. apresenta em Journal de Controlled Release 10 (1989) 251-260 membranas feitas de copolímero de blocos que compreendem óxido de polie- tileno e PDMS, e a liberação de diferentes esteróides através destas membranas. De acordo com a publicação, a liberação de esteróides hidrófilos é aumentada e a li- beração de esteróides lipófilos é diminuída, quando a quantidade dos grupos PEO aumenta. Nesse estudo os grupos PEO são conectados aos átomos de silício dos grupos de siloxano por meio de uma ligação de uréia.
A patente Fl 107339 expõe a regulagem da ve- locidade de liberação de drogas por uma composição de elastômero baseado em siloxano que compreende pe- lo menos um elastômero e possivelmente um polímero não reticulado, bem como um método para manufaturar a dita composição de elastômero. O elastômero ou o polímero da composição compreende grupos de óxido de polialquileno como enxertos terminados em alcoxila ou blocos das uni- dades de polissiloxano, ou uma mistura destes. Os en- xertos ou blocos terminados em alcoxila são conectados às unidades de siloxano por meio de ligações de silí- cio-carbono .
A publicação de Hu et al. "Synthesis and drug release property de polissiloxane containing pendant long alkyl ether group", Gaofenzi Xuebao, (1) 62-67, 1997 Kexue (CA 126:200090) apresenta um polímero ba- seado em silicone que foi enxertado com grupos de éter depois da etapa de polimerização, deixando assim o ca- talisador de hidrólise (Pt) dentro do polímero. O polí- mero é de utilidade quando misturado com borracha de silicone. A publicação somente expõe grupos de éter simples. O polímero enxertado tal como exposto diminui a velocidade de liberação das drogas.
A patente US 6.346.553 expõe copolímeros de al- quilmetilsiloxano-polialquilenoxido-dimetilsiloxano, os quais são adequados para o uso como agente ativo de su- perfície para emulsões de óleo-água e emulsão de sili- cone -água, e um método para manufaturar os ditos copo- límeros. Os copolímeros podem ser manufaturados por uma reação de hidrossililação entre uma olefina de cadeia normal ou de cadeia ramificada e um siloxano cíclico, utilizando-se catalisador de platina, destilação do siloxano cíclico alquilado, polimerização da mistu- ra do dito tetrametildissiloxano e possivelmente outro siloxano cíclico na presença de um catalisa- dor ácido. O polímero obtido é finalmente hidros- sililado com um polímero de polialquilenóxido terminalmente não-saturado.
A patente US 6.294.634 apresenta um método para manufaturar composições de siloxano por aquecimento de uma mistura de dimetilsiloxano, siloxano cíclico alqui- la-substituído e um siloxano cíclico que compreende um grupo de oxialquileno, na ausência de sol- vente. O catalisador polimerização pode ser, por exemplo, hidróxido de metal alcalino, alcóxido ou silanolato, ácidos de Lewis, fosfazenos ácidos ou fosfazenos básicos. A composição compreende somente pequenos resíduos de platina ou é com- pletamente isenta de platina.
A patente US 3.427.271 expõe polissiloxanos or- gânicos que são formados de unidades de dimetilsiloxa- no, unidades de metil-oxialquilsiloxano e unidades de siloxano que são substituídas com grupo metila e um grupo de alquila superior. A reação de polime- rização utiliza catalisador de platina. Objeto e Sumário da Invenção
Em vista do exposto anteriormente, constitui um objetivo da presente invenção proporcionar um co- catalisador adequado para reduzir a quantidade de catalisador. Constitui igualmente um objetivo re- duzir a reticulação dos polímeros durante o arma- zenamento.
Um objetivo da presente invenção é o de pro- porcionar um elastômero isento de platina com o qual a velocidade de liberação da droga é facilmente contro- lada.
Ainda mais outro objetivo consiste em propor- cionar um elastômero que também é dotado de proprieda- des mecânicas suficientes.
A presente invenção refere-se, deste modo, ao uso de tocoferol como um co-catalisador na polimeri- zação de abertura de anel de siloxanos cíclicos.
A presente invenção refere-se ainda a um méto- do para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma li- gação dupla de carbono-carbono que tem a fórmula geral (I) ou (II)
(I) H2C=CH- (CHR) n-0- (CHR1CR2R3) mR4 (II) H2C=CH-(CHR)n-R5,
em que η é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a 5, R, R1 , R2 , R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um alquila C1 a C6, R5 ê um grupo carbo- nila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador para obter um monô- mero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.
A presente invenção também proporciona um po- lissiloxano hidrófilo que tem a fórmula (III) (III) EB-[Bi-B2-B3] k-EB
em que EB é um grupo bloqueador extremo, Bi, B2 e B3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de uma cadeia de -Si-O- que compreende um gru- po hidrófilo e ura grupo metila, uma cadeia -Si-O- que compreende dois grupos metila e uma cadeia -SI-O- que compreende um grupo vinila e um grupo metila, os ditos B1, B2 e B3 são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do polissiloxano, e k é um inteiro de 15 até 50 000, capaz de ser obtido pelo método de acor- do com a presente invenção.
A invenção refere-se ainda a um método para ma- nufaturar um elastômero de siloxano hidrófilo, que compreende reticular um polissiloxano de acordo com a presente invenção, na presença de um catalisador de reticulação, bem como a um elastômero de siloxano hi- drófilo capaz de ser obtido pelo dito método.
Descrição Breve dos Desenhos
A Figura 1 mostra um exemplo de síntese de mo- nômeros de acordo com uma concretização da presen- te invenção.
A Figura 2 mostra um exemplo de polimerização de abertura de anel aniônica de acordo com uma concre- tização da presente invenção.
A Figura 3 mostra uma disposição para medição da liberação de droga.
A Figura 4 apresenta alguns resultados de per- meação de droga medidos com elastômeros de acordo com a presente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se ao uso de tocofe- rol como um co-catalisador na polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos.
Tal como será ilustrado posteriormente na parte Experimental, a utilização de tocoferol como um co- catalisador na polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos, a quantidade de catalisador ne- cessária para esta redução é reduzida. Além disso, a reticulação dos polímeros durante o armazenamento é enormemente reduzida quando o tocoferol foi usado como um co-catalisador na polimerização de abertura de anel.
De acordo com uma concretização da presente in- venção o dito tocoferol ê selecionado a partir do grupo que consiste de D'L-alfa-tocoferol, RRR-alfa-tocoferol, acetato de D'L-alfa-tocoferol e acetato de RRR-alfa- tocoferol. Naturalmente, também podem ser usadas as misturas destes compostos.
De acordo com outra concretização o siloxano cíclico é selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxa- no de tetrametila.
A presente invenção refere-se ainda a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma ligação dupla de carbono-carbono que tem a fórmula geral (I) ou (II)
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em que η é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a 5, R, R1, R2, R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um alquila C1 a C6, R5 é um grupo carbo- nila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador, para obter um mo- nômero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.
Os detalhes e concretizações listados anterior- mente também se aplicam ao método de acordo com a pre- sente invenção.
Desta forma, a presente invenção refere-se a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos que proporcionam polímeros de siloxano polidimetílico que não exibe qualquer reticulação indesejada durante a po- limerização e o armazenamento do polímero. Estes polí- meros podem ser reticulados para formarem um elastômero mais hidrófilo do que os elastômeros de PDMS. Tal elas- tômero permite um controle fácil e exato da velocidade de liberação da droga a partir do sistema de distribui- ção de droga baseado em polímero.
De acordo com uma concretização da invenção a metade hidrófila que contém monômero é purificada antes da polimerização. Isto permite a manufatura de um elastômero de silicone hidrófilo que é essen- cialmente isento de resíduos de catalisador a par- tir da reação de hidrólise. Quando se utiliza um catalisador de platina nesta primeira etapa, o e- lastômero resultante produzido de acordo com esta concretização é essencialmente isento de platina, desde que nenhuma platina seja usada na etapa de reticulação.
O monômero obtido pode ser purificado com qualquer método conhecido, tal como por destilação sob pressão reduzida. O objetivo da purificação é a eli- minação de material de partida não-saturado que não reagiu, produtos alquilados formados do mesmo e es- pecialmente a eliminação dos resíduos do catalisa- dor, tais como resíduos de platina. No Presente- mente, a destilação é a maneira mais simples de excluir totalmente o catalisador de platina dos elastômeros finais e é deste modo o método prefe- rido na presente invenção.
De acordo com uma concretização o siloxano cíclico que contém hidreto é selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrameti- la. Também outros siloxanos cíclicos podem ser usados na copolimerização, tais como ciclote- trassiloxano de octametila.
De acordo com outra concretização, a molé- cula hidrófila é selecionada a partir do grupo que consiste de éter etílico de alila, éter metílico de alila, éter propílico de alila, éter butílico de alila, éter pentílico de alila, éter vinílico de bu- tila, éter vinílico de propila, éter vinílico de terc-pentila e acetato de alila.
A temperatura de reação na reação de hidrossi- lação pode variar entre a temperatura ambiente até 250-300°C, preferentemente ela varia de 20°C até 170°C, e com maior preferência de 50°C até 170°C, ainda com maior preferência de 50°C até 95°C. Poderá ser necessário aquecer a reação a 100°C ou ainda mais, especialmente se a atividade do catalisador tiver sido reduzida pela presença de água na mistura de reação ou pela mistura do catalisador no diluente.
Os catalisadores adequados são, por exemplo, catalisadores de hidrossililação baseados em platina ou baseados em complexo de platina que se encontram descritos, por exemplo, nas paten- tes US 3.220.972; US 3.715.334; US 3.775.452; US 3.814.730; US 4.421.903 e US 4.288.345. Alguns ca- talisadores adequados são cloroplatinato, pla- tina-acetilacetonato, complexo de divinildis- siloxano de platina, hexametildiplatina e com- plexos de halogenetos de platina com diferen- tes compostos dotados de ligações duplas, tais como etileno, propileno, vinilsiloxanos orgâ- nicos ou estireno. Também outros catalisadores, tais como rutênio, ródio, paládio, ósmio e irídio bem como os seus complexos poderão ser usados.
De acordo com a uma concretização preferida o primeiro catalisador é um catalisador de platina. Uma vez que o monômero é preferentemente purificado antes da polimerização, o polímero obtido e ainda o elastô- mero obtido são isentos de platina, desde que não se utilize platina na etapa de reticulação.
A polimerização pode ser uma homopolimerização ou uma copolimerização, caso este em que um comonômero está presente na etapa de polimerização. O comonômero pode ser, por exemplo, um comonômero de vinila sele- cionado a partir do grupo que consiste de vinila que contém siloxanos cíclicos e lineares de baixo peso mo- lecular, tais como ciclotetrassiloxano de 1,3,5,7- tetravinil-1,3,5,7-tetrametila. 0 siloxano cíclico po- de ser desta forma copolimerizado com diferentes silo- xanos cíclicos e/ou siloxanos lineares.
Tipicamente, a polimerização por abertura de anel é catalisada por catalisadores tanto ácidos quan- to básicos. Exemplos de catalisadores básicos adequa- dos são hidróxidos de metais alcalinos e os seus com- plexos com álcoois, alcóxidas de metais alcalinos, si- lanolatos de metais alcalinos e diferentes halogenetos nítricos fosforosos. Os catalisadores preferidos são os silanolatos de potássio e bases de fosfazeno. Exemplos de catalisadores ácidos adequados são os ácidos fortes, tais como ácido sulfúrico, ácido acético ou ácido trifluorometano sulfônico, ácidos de Lewis, tais como trifluoreto de boro ou cloreto de alumínio, ou resinas permutadoras de íons fortemente ácidas.
A polimerização pode, por exemplo, ser reali- zada em um solvente, sem um solvente ou como uma emul- são. Em alguns casos, um solvente adequado pode ser usado a fim de regular a velocidade de reação e a fim de conseguir um determinado grau de polimerização. Se for usado um solvente, alguns solventes adequados são hidrocarbonetos líquidos tais como hexano e heptano, silicones tais como polidiorganossiloxanos, silanóis tais como trialquilsilanol e em alguns casos álcoois, tais como álcoois que compreendem de 1 a 8 átomos de carbono. Em alguns casos, a água presente na reação facilita o controle da reação.
Ainda de acordo com outra concretização um bloqueador extremo encontra-se presente na etapa de polimerização. O dito bloqueador extremo pode ser se- lecionado a partir do grupo que consiste de siloxanos lineares de baixo peso molecular, tais como dimetil- siloxano de 1,1,3,3-tetravinila.
O bloqueador extremo pode ser usado para re- gular a massa molar do polímero ou para introduzir grupos funcionais nas extremidades da cadeia do políme- ro.
De acordo com uma concretização da invenção o dito segundo catalisador é selecionado a partir do gru- po que consiste de bases de fosfazeno, silanolatos de amônio, silanolatos de potássio, silanolatos de sódio, silanolatos de lítio e as suas misturas.
As bases de fosfazeno são catalisadores efici- entes nas reações de polimerização e a quantidade de catalisador usada pode ser um tanto pequena, por exem- plo, 1-2000 ppm com base na quantidade de siloxano, preferentemente 2-1000 ppm e com maior preferência 2- 500 ppm. Na prática, a quantidade de catalisador é tam- bém dependente da velocidade de reação e da massa molar desejada do polímero. A quantidade de catalisador pode ser, por exemplo, de 2 até 200 ppm.
Qualquer base de fosfazeno adequada pode ser usada como um catalisador, especialmente aquelas que estão na forma líquida ou que podem ser dissolvidas em um líquido. Alguns exemplos de bases de fosfazeno comercialmente disponíveis são l-terc-butil-4,4,4- tris(dimetilamino)-2,2-bis [tris(dimetilamino)-fosfo- ranilidenamino] -2Δ5, 4A5-catenadi (fosfazeno) , 1-terc- butil-2 ,2,4,4, 4-pentaquis (dimetilamino) -2Δ5, 4A5-cate- nadi(fosfazeno) e l-terc-octil-4,4,4-tris(dimetilami- no) -2 , 2-bis[-tris(dimetilamino)-fosforanilidenoami- no] - 2Δ5,4A5-catenadi(fosfazeno) .
O tempo de reação na etapa de polimerização pode variar desde 3 0 minutos até várias horas, na de- pendência da atividade do catalisador e do produto requerido. A temperatura de polimerização pode vari- ar desde a temperatura ambiente até 250°C, preferen- temente de 80 a 200°C e com maior preferência de 120 a 150 °C.
A reação de polimerização pode ser controlada ao coletarem-se amostras a intervalos regulares e pe- la análise das mesmas com qualquer método conhecido, tal como seguindo-se a massa molar por cromatografia de permeação de gel. A reação de polimerização pode ser terminada pela adição de um reagente de neutrali- zação adequado que desativa o catalisador. Tipica- mente, as reações são realizadas sob atmosferas iner- te, tal como nitrogênio.
A presente invenção também se relaciona com polissiloxanos hidrófilos que têm a fórmula (III)
(III) EB- [B1-B2-B3] k-EB
em que
EB é um grupo bloqueador extremo, Bi, B2 e B3 é sele- cionado independentemente a partir do grupo que con- siste de uma cadeia de -Si-O- que compreende um grupo hidrófilo e um grupo metila, uma cadeia de -Si-O- que compreende dois grupos metila e uma cadeia de -Si-O- que compreende um grupo vinila e um grupo metila, Os referidos B1, B2 e B3 são distribuídos aleatoriamen- te ao longo da cadeia do polissiloxano e k é um intei- ro de 15 a 50.000.
Este polissiloxano hidrófilo pode ser obtido pelo método de acordo com a presente invenção.
De acordo com uma concretização da invenção o grupo hidrófilo é selecionado a partir do grupo que consiste de propiletiléter, etilbutiléter, propilci- cloexanona, propilmetiléter, dipropiléter, propilbuti- léter, propilpentiléter, etilpropiléter, etil-terc- pentiléter e propilacetato.
De acordo com outras concretização da in- venção o grupo bloqueador extremo é selecionado a partir do grupo que consiste de siloxanos lineares de baixo peso molecular.
De acordo com uma concretização da invenção, o material polimérico é curável, isto é, capaz de ser reticulado com um catalisador de reticulação. De acor- do com uma concretização, o catalisador capaz de ser reticulado é peróxido. Na eventualidade de não ser ne- cessário que o elastômero seja isento de platina, po- derá utilizar-se um catalisador de reticulação basea- do em platina. Os detalhes e concretizações listados anteriormente também se aplicam a este polissiloxano hidrófilo de acordo com a presente invenção.
A invenção refere-se ainda a um método para manufaturar um elastômero de siloxano hidrófilo, que compreende a reticulação de um polissiloxano de acordo com a presente invenção, na presença de um catalisador de reticulação, bem como a um elastôme- ro de siloxano hidrófilo capaz de ser obtido pelo dito método. De acordo com uma concretização, o catalisa- dor de reticulação pode ser, por exemplo, um catalisa- dor de reticulação de peróxido ou um catalisador de reticulação de platina. Na eventualidade de se desejar um elastômero isento de platina, deverá empregar-se preferentemente reticulação de peróxido.
De acordo ainda com outro aspecto a presen- te invenção refere-se ao elastômero de siloxano hi- drófilo que pode ser obtido por meio do método des- crito anteriormente.
Os detalhes e concretizações listados anteri- ormente também se aplicam a este método e ao elastôme- ro de acordo com a presente invenção.
0 elastômero é manufaturado tipicamente por reticulação utilizando-se quaisquer catalisadores e/ou iniciadores conhecidos, tais como peróxidos, irradiação, hidrossililação ou condensação. Por exemplo, podem utilizar-se peróxidos de vinila or- gânicos específicos ou não específicos, tais como di-terc-butilperóxido e 2,5-bis(terc-butilperóxi- do)- 2,5-dimetilexano ou benzoilperóxido, terc- butilperoxi-2-etilexanoato e/ou 2,4-diclorobenzoi- lperóxido. A quantidade de catalisador varia, por exemplo, de 0,1 até 5 partes, em peso, por 100 partes de siloxano.
O elastômero baseado em siloxano tal como usa- do neste contexto pode significar um elastômero feito de unidades de siloxano di-substituídas, em que os substituintes podem ser alquilas inferiores substituí- dos ou não-substituídos, preferentemente grupos de al- quilas C1 a C6 ou fenila. Uma determinada quantidade dos substituintes vinculados aos átomos de silício são grupos de oxialquila substituídos que são vinculados aos átomos de silício por uma ligação de silício- carbono.
Por alquilas Cl a C6 neste contexto entendem- se metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, e todos os seus isômeros.
No que se expõe em seguida, quando são mencio- nados grupos de oxialquila substituídos, entende-se os grupos de oxialquila substituídos que são vinculados aos átomos de silício por uma ligação de silício- carbono.
De acordo com uma concretização a composição de elastômero pode ser formada de um único polímero basea- do em siloxano reticulado. De acordo com outra concre- tização, a composição de elastômero pode ser formada de dois elastômeros interpenetrantes. 0 primeiro elastôme- ro pode compreender então grupos de oxialquila substi- tuídos tais como descritos anteriormente, e o segundo elastômero pode ser um elastômero baseado em siloxano, tal como PDMS. O segundo elastômero também pode compre- ender grupos de oxialquila substituídos conforme des- crito anteriormente.
A composição de elastômero de acordo com a presente invenção pode ser usada como uma membrana (ou película) ou matriz para regular a velocidade de libe- ração de uma droga. Por droga entende-se qualquer espé- cie de ingrediente farmaceuticamente ativo que pode ser administrado a mamíferos. As membranas ou películas po- dem ser manufaturadas por meio de qualquer método co- nhecido, tal como por fundição, extrusão, prensagem, moldagem, revestimento, pulverização ou imersão.
A velocidade de liberação de droga do elastô- mero pode ser controlada pela quantidade de grupos de oxialquila substituídos e/ou pelas propriedades da droga. De acordo ainda com outra concretização, a composição de elastômero pode ser uma mistura que compreende um elastômero baseado em siloxano (por e- xemplo, PDMS) e pelo menos um polímero de polissilo- xano ou copolímero que compreende grupos de oxialqui- Ia substituído. Da mesma forma o elastômero baseado em siloxano pode compreender esses grupos de oxial- quila substituído.
De acordo com uma concretização a composição de elastômero também compreende um enchimento, tal como sílica amorfa, a fim de aumentar a resistência da película preparada a partir da composição de elas- tômero. Outros enchimentos possíveis incluem óxido de alumínio, óxido de titânio, mica, carbonato de cálcio, várias fibras e sulfato de bário. A quanti- dade de enchimento depende da natureza do enchimento e do uso do elastômero. Enchimentos de reforço, tais como sílica, são usado tipicamente em uma quantidade de 1 a 50, preferentemente de 15 a 40 partes, em pe- so, e os outros enchimentos em uma quantidade de 1 a 200 partes, em peso.
Parte Experimental
Realizaram-se polimerizações em um banho de óleo em um vaso de vidro de fundo redondo de 100 ml com agitação mecânica e sob atmosfera de nitrogênio. Introduziram-se dentro do vaso monômero e outros produtos químicos de partida, tais como D'L-a- tocoferol (0,01%, em peso), comonômero de vinila (por exemplo, tetrametiltetravinilcicloterassiloxano (MV4) , 0,01 mol-%) ou copolímero de vinila e bloqueador extre- mo (por exemplo, dissiloxano divinílico de tetrameti- la) . Através de alteração dos produtos químicos de i- nício de estequiometria uns com os outros foi possível variar-se o peso molecular do polímero e densidade de reticulação do elastômero preparado. A temperatura de polimerização foi 1500C e mistura de certo modo vigo- rosa (200-400 rpm) . Quando a temperatura da solução de reação alcançou 150°C, adicionaram-se 50 ppm de catalisador l-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2- bis [tris (dimetilamino) -fosforanilidenamino] -2Δ5, 4Δ5- catenadi (fosfazeno) com micro-seringa através do septo abaixo da superfície da solução. A polimeri- zação por abertura de anel começou seja imediatamente e prosseguiu até ao final rápida ou gradualmente du- rante cerca de 3 0 min. Depois que a polimerização a- tingiu a meta, o catalisador foi desativado pela adi- ção de uma quantidade equivalente de tris(trimetil- silil)fosfato. No estágio inicial da reação a visco- sidade subiu rapidamente e em algumas experiências a viscosidade começou a declinar levemente durante a polimerização. Este fenômeno foi atribuído à quan- tidade crescente de moléculas cíclicas de baixo peso molecular e moléculas lineares na medida em que a polimerização prosseguiu para o seu equilíbrio ter- modinâmico .
Exemplo 1 Produtos químicos de partida
Substituinte: Aliletiléter (Aldrich) Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: l-terc-butil-4,4,4- tris (dimetilamino)-2,2- bis [tris(dimetilamino) - fosforanili-denamino] -2Δ5, 4A5-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika) Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche) Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l, 3 , 5 , 7- tetra-metilciclotetrassiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador extremo: Poli(dimetilssiloxano) de ter- minação em vinila, DMS-V21 (ABCR) Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri- metilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Síntese de monômero
Pesaram-se heptametilciclotetrassiloxano e Α- Ι iletiléter em um vaso de vidro de fundo redondo de 50 ml, equipado com condensador de refluxo, sendo de 1,1:1 (vinila:SiH) a relação estequiométrica usada. Colocou-se o vaso em um banho de óleo e purgou-se ni- trogênio através do vaso. O banho de óleo foi aqueci- do até 650C e o catalisador (20 ppm Pt) foi adicionado com uma micro-seringa através do septo dentro da solu- ção de reação. Depois de uns poucos minutos ocorreu uma exotermia e a cor do meio mudou de límpido para acastanhado. A reação foi seguida com FT-IR pelo desa- parecimento de SiH (2100 cm"1) e absorções de vinila (1650 cm"1). Recolheram-se amostras regularmente a cada hora e depois de 2,5 horas a reação terminou de acordo com FTIR (o pico de vinila desapareceu a 1650 cm"1).
O monômero assim preparado (1,1-3,3-5,5-7- heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrassioxano) foi destilado sob pressão reduzida (P < 10 mbar). Desco- briu-se que a maior parte do pré-destilado era consti- tuído de heptametilciclotetrassiloxano que não reagiu. Realizou-se também destilação para remover a platina do monômero (destilado) . A pureza do mo- nômero foi analisada por cromatografia de gás (sistema SC de rede 6890 N da Agilent Technologies, detector FID) e verificou-se que era 95% puro (% área). Polimerização de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propiletil- éter-ciclotetrassiloxano
Realizou-se polimerização por abertura de anel em um vaso de vidro de fundo redondo de 10 0 ml com agitação superior, sob atmosfera de nitrogênio. A temperatura da polimerização foi ajustada para 150°C. Carregou-se o vaso com 25 g de monômero (98,69%, peso), 0,01% em peso de D'L-a-tocoferol, 0,10%, em peso, de MV4 e 1,20%, em peso, de bloqueador extremo. Depois que o meio de reação atingiu a tempe- ratura visada, adicionou-se catalisador de fosfazeno (50 ppm) através do septo. A polimerização iniciou-se lentamente, até que depois de 10 minutos não se obser- vou elevação apreciável na viscosidade. Continuou-se com a polimerização com uma mistura mais lenta durante 30 minutos, depois do que o catalisador foi desativado com uma quantidade equivalente de tris(trimetilsi- lil)fosfato.
O polímero foi então separado em relação aos componentes voláteis em um evaporador de película es- fregada de trajeto curto (P < 1 mbar, T 90°C) . Isto foi realizado para remover do polímero o monômero que não reagiu e as moléculas cíclicas e lineares de baixo peso molecular.
Exemplo 2
Produtos químicos de partida
Substituinte: n-Butilviniléter (BASF) Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: (1-terc-butil-4,4,4- tris (dimetilamino)-2,2- bis [tris(dimetilamino)- fosforanili-denamino] -2Δ5, 4Δ5-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)
Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7- tetra-metilciclotetrassiloxano, MV4 (Gelest) Bloqueador extremo: 1,1,3,3-tetravinildimetildissilo- xano (ABCR)
Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri- metilsilil)fosfato (Fluka Chimika) Síntese de monômero
Utilizaram-se as mesmas etapas que no Exemplo 1 para a síntese de monômero. O substituinte (n- butilviniléter) usado fez com que a reação prosseguisse muito mais rápida (tempo total 0,5 h) e completa. Não se observaram Si-H extras de acordo com FTIR (a 2050 cm"1). O produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutil- éter-ciclotetrassiloxano foi purificado por meio de destilação.
Polimerização_de_1,1-3,3-5, 5-7-heptametil-7-
etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano
Utilizaram-se as mesmas etapas que foram usa- das no Exemplo 1 para a síntese do polímero. Os produ- tos químicos carregados foram 25 g de 1,1-3,3-5,5-7- heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrassiloxano (99,4%, em peso), 0,10%, em peso, de comonômero de vinila (MV4) e 0,80%, em peso, de bloqueador extremo. Para iniciar a polimerização a quantidade de catalisador necessária foi de 100 ppm a qual foi carregada em duas etapas a- través do septo durante um período de tempo de 30 mi- nutos. A polimerização resultou em um polímero com peso molecular mais baixo quando comparado ao Exem- plo 1. Exemplo 3
Produtos químicos de partida Substituinte: éter de n-butilvinila (BASF) Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: (l-terc-butil-4,4,4- tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)- fosforanili-denamino] -2Δ5, 4As-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)
Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche) Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7- tetra-metilciclotetrassiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador extremo: 1,1,3,3- tetravinildimetildissilo-xano (ABCR)
Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri- metilsilil)fosfato (Fluka Chimika) Síntese de monômero
Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no exemplo 1. Desta vez com substituinte diferente (éter de n-butilvinila) a reação foi muito mais rápida e foi completa depois de 0,5 h. De acordo com FT-IR, não houve grupos de Si-H remanescentes.
Polimerização_de_1,1-3,3-5, 5-7-heptametil-7- etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano
Para a polimerização utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A polimerização começou mais rápida (de acordo com a viscosidade) e foi mais completa do que nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 4
Produtos químicos de partida
Substituinte: 2-Alilcicloexanona (Aldrich)
Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: (1-terc-butil- 4,4,4-tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)- fosforanili-denamino] -2Δ5, 4A5-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)
Co-catalisador: D'L-α-tocoferol (Roche)
Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7- tetra-metilciclotetrassiloxano, MV4 (Gelest)
Síntese de monômero
Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A reação de hidrólise ocorreu gradualmente durante 2 horas (de acordo com FTIR), a cor mudou para amarelado simultane- amente. O produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propilci- cloexanona-ciclotetrassiloxano foi purificado por des- tilação.
Polimerização de 1,1-3,3-5, 5-7-heptametil-7- propilci-cloexanona-ciclotetrassiloxano
Para a polimerização utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A polimerização não foi iniciada até que a quantidade de catalisador, que foi adicionado gradualmente, fosse de 600 ppm. A polimerização prosseguiu mais lentamente do que nas 5 experiências 1 a 3.
Exemplo 5
Produtos químicos de partida
Substituinte: éter de n-butilvinila (BASF) Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: (l-terc-butil-4,4,4- tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)- fosforanili-denamino] -2Δ5,4A5-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)
Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche)
Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7- tetra-metilciclotetrassiloxano, MV4 (Gelest)
Bloqueador extremo: 1,1,3,3- tetravinildimetildissilo-xano (ABCR) Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri- metilsilil)fosfato (Fluka Chimika)
Síntese de monômero
Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no exemplo 1. 0 tempo de reação foi mais rápido do que nos exemplos 1 e 2, isto é, aproximadamente 10 minutos. No final da reação, o meio não continha quaisquer grupos SiH, de acordo com FTIR. O produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-
etilbutiléter-ciclotetrassiloxano, foi purificado por meio de destilação.
Polimerização_de_1,1-3, 3-5, 5-7-heptametil-7- etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano
Para a polimerização utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A reação de poli- merização foi bem sucedida.
Exemplo 6
Produtos químicos de partida
Substituinte: Aliletiléter (Aldrich) Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)
Catalisador da síntese de monômero: Pt- diviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)
Catalisador de polimerização: (1-terc-butil- 4,4,4-tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)- fosforanili-denamino] -2Δ5,4A5-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)
Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche) Comonômero de vinila: 1,3,5-trivinil-l, 3 , 5-tri- metilciclotetrassiloxano, MV3 (Gelest)
Bloqueador extremo: poli(dimetilsiloxano) termina- do em vinila, DIÂMETROS-V21 (ABCR)
Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri- metilsilil)fosfato (Fluka Chimika) SiIica fumada de reforço: Aerosil R106 (Degussa) Agente de cura: terc-butilperoxi-2-etilexanoato TBPEH (Interchim Áustria)
Síntese de monômero
Carregaram-se o aliletiléter e heptametilci- clotetrassiloxano em um vaso de vidro de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo. A estequiome- tria de vinila/SiH foi 1,1:1. Colocou-se o vaso em um banho de óleo e a reação foi realizada sob atmosfera de nitrogênio. Aqueceu-se o banho de óleo a 650C e o catalisador (20 ppm Pt) foi adicionado através do sep- to. Depois de uns poucos minutos observou-se uma exo- termia e simultaneamente a cor do meio de reação mudou de translúcida para acastanhada. Seguiu-se a reação com FT-IR pelo desaparecimento das absorções de SiH (2100 cm"1) e vinila (1650 cm"1) . Coletaram-se amos- tras regularmente a cada hora e depois de 2,5 horas a reação foi concluída de acordo com FTIR (o pico de vi- nila a 1650 cm"1 tinha desaparecido) . 0 monômero assim preparado 1,1-3, 3-5.5-7-heptametil-7-propiletileter- ciclotetrassioxano), foi destilado sob pressão reduzi- da (p < 10 mbar) . Constatou-se que a maior parte do pré-destilado era heptametilciclotetrassiloxano que não reagiu. Realizou-se também destilação para se re- movera platina do monômero (destilado). A pureza do monômero foi analisada com GC e constatou-se como sen- do 95% pura (% de área). Polimerização de 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7- propile-tiléter-ciclotetrassiloxano).
Realizou-se polimerização por abertura de anel em um vaso de vidro de fundo redondo de 100 ml com agitação superior, sob atmosfera de nitrogênio. A temperatura da polimerização foi ajustada para 150°C. Carregou-se o vaso com 25 g de monômero (98,09%, peso), 0,01% em peso de D1L-a-tocoferol, 0,70%, em peso, de MV3 e 1,20%, em peso, de bloqueador extremo. Depois que o meio de reação atingiu a temperatura visada, adicionou- se catalisador de fosfazeno (50 ppm) através do septo. A polimerização iniciou-se lentamente, até que depois de 10 minutos não se observou elevação apreciável na viscosidade. Continuou-se com a polimerização com uma mistura mais lenta durante 3 0 minutos, depois do que o catalisador foi desativado com uma quantidade equiva- lente de tris(trimetilsi-lil)fosfato.
O polímero foi então separado em relação aos componentes voláteis em um evaporador de película es- fregada de trajeto curto (P < 1 mbar, T 90°C). Isto foi realizado para remover do polímero o monômero que não reagiu e as moléculas cíclicas e lineares de baixo peso molecular.
Preparação de elastômero
O polímero separado foi combinado em um moi- nho de amassar com 25%, em peso, de sílica fumada e 1,5%, em peso, de peróxido de TBPEH. Quando a base no moinho estava homogênea, ela foi usada para pre- parar folhas de espessuras diferentes em uma prensa quente (120°C) entre películas de liberação. Estas folhas foram subseqüentemente pós-curadas em forno a vácuo (100°C, P < 10 mbar, 1 h) para remover os produ- tos de decomposição de peróxido.
Exemplos 7-16
Nestes exemplos prepararam-se diferentes mo- nômeros modificados hidrofilamente polimerizáveis. Estes monômeros foram então copolimerizados com co- monômeros vinil- funcionais. Os polímeros preparados foram então misturados com sílica e curados utilizan- do-se um peróxido específico de vinila, e testaram-se quanto ao seu uso em aplicações medicinais para liberação de drogas.
Preparação de monômero
Os monômeros usados foram sintetizados por hi- drossilação de heptametil de ciclotetrassiloxano (HCMTS, Clariant) e moléculas hidrófilas que continham ligação dupla selecionadas. Os grupos hidrofilos foram na sua maior parte estruturas semelhantes a éter com uma ligação dupla terminal. Utilizou-se complexo de platina-divinil tetrametil dissiloxano (Pt-DVTMDS, ABCR) como um catalisador para hidrossilação, em algu- mas ocasiões também se testaram catalisadores de pla- tina sólida e paládio. A relação molar vinila/Si-H foi a maior parte das vezes 1,1:1. As reações foram pri- meiro realizadas em frascos de 8 ml mediante simples aquecimento da mistura de reação sob agitação em banho de óleo. Se esta experiência em pequena escala foi bem sucedida, a etapa seguinte consistiu em aumentar a reação e produzir material suficiente a ser destilado e polimerizado. A maior parte das vezes a temperatura foi cerca de 65°C e a quantidade de catalisador usado foi de 20 ppm.
Alguns componentes encontram-se menciona- dos adiante com os seus nomes abreviados. Por exemplo,
HMCTS significa heptametil ciclotetrassiloxano, Pt-DWMDS significa complexo de dissiloxano tetra- metílico de divinil platina,
MV4 significa 1, 3,5,7-tetravinil-l,3,5,7-tetrametil ciclotetrassiloxano,
MV3 significa 1,3,5-trivinil-l,3,5-trimetil ciclo- trissiloxano,
D4gAME significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7- propilmetiléter ciclotetrassiloxano,
D4gAEE significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7- propiletiléter ciclotetrassiloxano,
D4gBVE significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7- etilbutiléter ciclotetrassiloxano
D4gACHN significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-propilci- cloexanona ciclotetrassiloxano,
DMS-V21 significa polidimetilssiloxano de termina- ção em vinila, e
TBPEH significa terc-butilperoxi-2-etilexanoato. Nestes exemplos, testaram-se quatro derivados di- ferentes quanto à síntese de monômeros. Suas estrutu- ras, nomes, abreviaturas e fabricantes estão expostos na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Uma vez que a hidrossilação ocorre mais facil- mente nas ligações duplas terminais, todas as moléculas testadas tiveram uma delas. A Figura 1 apresenta um esquema de reação de síntese de D4gAME-monômero a par- tir de ciclotetrassiloxano de heptametila e éter metí- Iico de alila por meio de hidrossilação como um exemplo de síntese de monômeros.
As reações de hidrossilação foram monitoradas por FT-IR (Nicolet 760). Observou-se que a reação fi- cou pronta quando desapareceu forte absorção de Si-H IR a 2100 cm"1 ou absorção de C=C a 1650 cm-1. Na maior parte dos casos o tempo de reação foi cerca de três ho- ras e ainda assim permaneceu um pouco de espécime que não reagiu, mas em menos de meia hora o butil vinil é- ter hidrossilado não deixou absolutamente quaisquer 5 grupos de Si-H para a mistura de reação.
Tabela 2
<table>table see original document page 35</column></row><table>
A síntese de monômero foi realizada de forma bem sucedida com éter metilico de alila, éter etílico de alila, éter vinílico de n-butila e cicloexanona de ali- la. Todos eles reagiram bem a 650C com 2 0 ppm do cata- lisador Pt-DVTMDS. Os tempos de reação variaram muito como pode ser observado a partir da Tabela 2. Reali- zaram-se reações em maior escala (100 g) em balões de vidro de fundo redondo de 250 ml com condensador de re- fluxo e entrada de nitrogênio anexado. Catalisador teve de ser adicionado cuidadosamente à mistura de reação, por causa da exotermia apreciável durante as primeiras etapas de hidrossilação.
Purificação de monômeros
Antes da polimerização os monômeros tiveram de ser destilados para conseguir pelo menos 95% de pureza (determinada como % de área a partir dos picos de cromatografia de gás) . A destilação foi rea- lizada utilizando-se equipamento de microdestilação, banho de óleo e bomba de vácuo. A pressão foi reduzi- da abaixo de 10 mbar e muitas vezes a temperatura do banho de óleo teve de ser elevada para cerca de IlO0C até o produto principal ser destilado. Depois da des- tilação, o destilado de monômero coletado foi revisado quanto à pureza com GC-MS e submetido a secagem com crivos moleculares 4A pela adição de cerca de 2 0%, em volume, de crivos aos recipientes de monômero.
Polimerização
Iniciaram-se as experiências de polimerização em frascos de 8 ml com aproximadamente 2 g de monômero seco e 5 ppm de catalisador. Testaram-se diferentes monômeros e condições de reação. A reação foi uma po- limerização de abertura de anel aniônica, onde houve a possibilidade dos catalisadores de base de silanolato de potássio e de fosfazeno serem de utilidade. A Figura 2 mostra um esquema simplificado de polimerização de abertura de anel aniônica do D4AEE. Depois de resulta- dos bem sucedidos nesta pequena escala, realizaram-se cargas maiores de 10-50 g em frascos de 3 0 ml e em ba- lões de vidro de três gargalos de 100 ml com reagentes, tais como bloqueadores extremos, co-monômeros de vinila e aditivo tal como D'L-a-tocoferol.
Todos os reagentes testados e seu propósito na polimerização estão representados na Tabela 3. Utili- zou-se apenas um de cada tipo em uma experiência. Tabela 3
<table>table see original document page 37</column></row><table>
As polimerizações foram realizadas sob atmosfe- ra de nitrogênio e agitação vigorosa. A temperatura foi estabelecida para 150°C. 0 tempo de polimerização variou de meia hora até duas horas, na dependência do monômero e da temperatura. A maior parte das reações foram muito rápidas, mas continuou-se com agitação e aquecimento durante meia hora depois de ter ocorrido a polimerização para conseguir-se o melhor grau possível de rendimento e polimerização. No final a reação foi esfriada rapidamente com tris(trimetilsilil)fosfato (Flika Chimika).
Adicionou-se ao meio de reação um comonômero de vinila, tal como 1,3,5, 7-tetravinil-l, 3 ,5,7- tetrametil ciclotetrassiloxano (MV4) . Testaram-se i- gualmente outras substâncias que continham vinila (vi- de Tabela 3) . Obtiveram-se bons polímeros utilizando- se copolímero de vinilmetilsiloxano-dimetilsiloxano, mas quando estes polímeros foram armazenados, ocorreu alguma reticulação depois de uns poucos dias. Uma boa solução para este problema foi a adição de D'L-a- tocoferol (vitamina Ε) , que é um antioxidante e esta- bilizador. Ele teve o efeito de prevenir a reticula- ção indesejável e também teve um efeito de co- catalisação na polimerização; houve necessidade de menos catalisador para iniciar a polimerização por abertura de anel. Na Tabela 4 estão ilustradas umas poucas experiências de polimerização por abertura de anel com D4gBVE, onde pode ser observada facilmente a diferença de experiências realizadas com e sem o D'L- α-tocoferol.
Tabela 4
<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>
Na Tabela 5 expõe-se um sumário das experiên- cias de polimerização realizadas para todos os monômeros derivados.
Tabela 5
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Remoção de compostos de baixo peso molecular Os compostos de baixo peso molecular tiveram de ser removidos do polímero antes de outro processa- mento. Se estes compostos forem deixados, o elastôme- ro resultante terá resistência à tração deficiente e quantidade de material extraível demasiadamente gran- de. Substâncias de baixo peso molecular foram evapora- das do polímero utilizando-se equipamento de micro- destilação e bomba de vácuo em pequena escala. Esta não foi a maneira mais efetiva de se removerem os vo- láteis, de forma que algumas amostras de polímero fo- ram combinadas para serem capazes de criar volume su- ficientemente grande para usar dispositivo de destila- ção de percurso curto (VTA, VKL 70-4-SKR-T Short Path Distillation Unit). A unidade de destilação de percur- so curto foi equipada com uma bomba de vácuo e difusão e um sistema de circulação de óleo (Huber, Unistat 385w Circulation Thermolat).
Quando o aparelho de micro-destilação foi usa- do em pequena escala, elevou-se a temperatura para 120 °C e a pressão foi menor do que 2 mbar. Quando se utilizou o equipamento de destilação de percurso curto em maior escala, a temperatura foi de 90°C e a pressão cerca de 0,2 mbar.
Preparação de elastômero
Depois de separação, o polímero foi combinado em um pequeno misturador de laboratório com 25%, em pe- so, de sílica seca (Aerosil R 106) e 1,5%, em peso, de terc-butilperoxi-2-etilexanoato (TBPEH). Adicionou-se sílica gradualmente em grandes quantidades, e a base foi misturada durante 15 minutos para se conseguir um material homogêneo.
Prepararam-se membranas de amostra para testes de permeabilidade utilizando-se prensa térmica de labo- ratório (Enerpac) com molde espaçador redondo de 0,4 mm de espessura, Prensou-se o material entre revestimen- tos de liberação e placas de metal com pressão de óleo de 100 bar, a 120°C, durante seis minutos.
Prepararam-se placas para teste mecânico de forma assemelhada às amostras de permeabilidade, sendo que utilizou-se um espaçador diferente, em forma de re- tângulo (6.1 cm χ 6.2 cm) com 2 mm de espessura.
Promoveu-se subseqüentemente a pós-cura de pe- lículas de elastômero a IOO0C e sob pressão de 10 mbar durante uma hora. Especialmente películas de Poli (D4gAEE) de 2 mm de espessura alcançaram uma coloração um pouco amarelada durante a pós-cura. Caracterização
Análise de monômero com GC-MS
Utilizou-se um equipamento de espectrome- tria de massa-cromatografia de gás (GC-MS) (Agi- Ient Technologies) para caracterizar os monômeros sin- tetizados. Diluíram-se amostras em n-hexano (aproxima- damente 0,1 mg/ml) e recolheram-se duas injeções a par- tir de cada amostra. Os rendimentos e pureza foram ava- liados como % de área de picos de GC e as impurezas principais e produtos colaterais foram identificados a partir dos espectros de MS, se necessário. A impureza maior em todas as experiências foi o material de parti- da, ciclotetrassiloxano de heptametila.
Análise de polímero com GPC
Determinaram-se número e massas molares de mé- dia de massa e polidispersividade a partir dos polí- meros sintetizados utilizando-se cromatografia de permeação de gel (GPC). O equipamento de GPC usado consistiu de bomba (Waters 515), injetor (Waters 717Plus), Rl-Detector (Waters 2414) e forno de coluna (Perkin-Elmer Model 101 LC Column Oven). A análise foi realizada com cinco colunas e padrões de polis- tireno. As massas molares foram determinadas sob uma faixa de 162 - 1000000 g/mol.
As amostras foram preparadas pela diluição de polímero em tolueno (J.T.Baker). Também foi usado to- lueno como uma solução carreadora. O fluxo foi ajus- tado em 0,3 ml/minuto. Fez-se passar tolueno através do equipamento na noite antes da realização das medi- ções para estabilizar o fluxo e para limpar as colunas e injetor.
Análise de permeabilidade da droga
Realizaram-se medições de permeabilidade uti- lizando· se células de difusão representadas esquema- ticamente na Figura 3. O sistema consistiu de duas câmaras de vidro similares, a célula doadora lea célula receptora 2, circundadas por camisas de água 3 e equipadas com agitadores magnéticos 4. A célula doadora 1 teve concentração saturada de estradiol em solução de ciclodextrina a 1% (número de referência 6) . O estradiol espalhou-se através da membrana de elastômero 5 ajustada entre as células para a célula receptora 2 que continha uma solução (ciclodextrina 1%) . As espessuras de membrana usadas foram de 0,2 e 0,4 mm, sendo cada membrana medida com precisão.
O tempo de teste foi de cinco dias, e todos os dias recolheram-se amostras de 2,8 μΐ proveniente da solução da célula receptora por meio do orifício de amostragem 7. Depois da amostragem, a quantidade de solução coletada foi reposta com ciclodextrina pura a 37 °C. A temperatura foi mantida estável a 37 0C com banho de água (Lauda) para simular as condições no corpo humano.
As amostras de solução coletadas foram anali- sadas quanto a estradiol por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Partindo-se daos resultados de concentração de HPLC, calcularam-se as permeações por traçado das concentrações medidas no sentido do tempo e encontrando-se a inclinação da linha de ten- dência linear dos pontos traçados. Resistência à tração e alongamento
As amostras para medições de resistência à tra- ção foram cortadas por matriz a partir de peças de e- lastômero prensadas com a espessura desejada (2 mm). As amostras de teste foram espécimes ISO 37 tipo 2. A resistência à tração foi medida utilizando-se o apare- lho Monsanto T2000 com célula 100 N ou 1 kN. Anexou-se ao equipamento um extensímetro (Extensão de aferição 20 mm) para ter a capacidade de medir o alongamento. A taxa de extensão foi de 500 mm/minuto. Antes da análise as amostras foram mantidas sob temperatura e umidade ambiente constantes durante 24 horas (23°C, 50%). Material extraí- vel
A quantidade de material extraível por hexa- no a partir do elastômero foi determinada por pesa- gem de 0,3 g do elastômero para o frasco de 3 0 ml e adicionando-se 20 ml de n-hexano. Realizaram-se três medições paralelas. As amostras foram sacudidas du- rante 24 horas sob temperatura ambiente e no dia se- guinte decantou-se a solução de hexano. As amostras sólidas foram enxaguadas com hexano novo uma vez mais e submetidas a secagem em forno a vácuo a 400C e sob pressão mais baixa do que 10 mbar durante uma hora. Depois de secagem, as amostras foram estabilizadas sob temperatura ambiente durante uma hora mais e, en- tão, submetidas a pesagem. Os extraíveis foram calcu- lados como percentagem de diferença de massas entre as amostras antes e depois do tratamento.
Adicionalmente, as extrações foram analisadas com GPC e GC (Agilent Technologies 6890 N Network GC System, FID detector) para se poder avaliar a quanti- dade de (D4-D6) cíclicos comuns na solução extraída e possíveis fragmentos maiores das espécies extraídas. Resultados
Síntese e polímeros
Partindo-se de todos os quatro candidatos a monômeros derivados testados, dois foram eventualmente processados através de rota de síntese completa do mo- nômero para o elastômero.
A síntese de polímero foi executada com êxito com D4gAEE e D4gBVE. As massas molares foram na sua maior parte da ordem de 140.000 g/mol.
Permeabilidade das drogas
A permeação visada foi dez vezes aquela do elastômero de referência, um PDMS não modificado. Na Figura 4 estão marcados os resultados das medi- ções de permeação do estradiol para membranas de elastômero poli (D4gAEE) , poli (D4gBVE) e PDMS de refe- rência. O tempo em horas está ilustrado na abscissa e a quantidade de estradiol liberado em μg está ilustra- da na ordenada. Os quadrados significam po- li (D4gAEE) , os triângulos significam poli(D4gBVE) e os losangos para o elastômero PDMS de referência.
Resistência à tração e alongamento
Os resultados das medições de resistência à tração e alongamento encontram-se expostos na Tabela 6. As primeiras amostras foram medidas sem pós-cura e com célula de 1 kN, enquanto outro conjunto das a- mostras foi analisado depois de pós-cura e com célula de 100 N. Os polímeros usados para amostras pós- curadas foram separados com unidade de destilação de percurso curto mais efetiva.
Tabela 6
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Material extraivel
Os extraiveis foram medidos tanto com, como 5 sem, pós-cura. Os resultados encontram-se expostos na Tabela 7. Os polímeros usados para amostras de pós- curadas foram separados com unidade de destilação de percurso curto mais efetivo.
Tabela 7
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Claims (11)
1. Uso de tocoferol, caracterizado por ser u- sado como co-catalisador na polimerização por abertura de anel de siloxanos cíclicos.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado por o dito tocoferol ser selecionado a par- tir do grupo que consiste de D'L-a-tocoferol, RRR-a- tocoferol, acetato de D'L-α-tocoferol e acetato de RRR- α-tocoferol.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado por o siloxano cíclico ser selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrametila.
4. Método para manufaturar polímeros de po- lissiloxano hidrófilo, caracterizado por compreen- der fazer-se reagir um siloxano cíclico que con- tém hidreto com uma molécula hidrófila que compre- ende uma ligação dupla de carbono-carbono que tem a fórmula geral (I) ou (II) (I) H2C=CH- (CHR)n-O- (CHR1CR2R3)mR4 (II) H2C=CH-(CHR)n-R5, em que n é um inteiro de O a 4, m é vim inteiro de 0 a -5, R, R1 , R2 , R3 e R4 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um alquila C1 a C6, R5 é um grupo carbo- nila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador, para obter um mo- nômero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o siloxano cíclico ser selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrametila.
6. Polissiloxano hidrófilo, caracterizado por ser obtido por meio do método da reivindicação 4.
7. Método para manufaturar um elastômero de siloxano hidrófilo, caracterizado por compreender a re- ticulação de um polissiloxano de acordo com a reivindi- cação 6 na presença de um catalisador de reticulação.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o catalisador de reticulação ser se- lecionado a partir do grupo que consiste de catalisador de reticulação de peróxido e catalisador de reticulação de platina.
9. Elastômero de siloxano hidrófilo, caracte- rizado por ser obtido por meio do método conforme defi- nido na reivindicação 7.
10. Elastômero de siloxano hidrófilo, de acor- do com a reivindicação 9, caracterizado por ser isento de platina.
11. Polissiloxano hidrófilo, caracterizado por ter a fórmula (III) (III) EB- [B1-B2-B3]k-EB em que EB é um grupo bloqueador extremo, Bi, B2 e B3 é selecio- nado independentemente a partir do grupo que consiste de uma cadeia de -Si-O- que compreende um grupo hidró- filo e um grupo metila, uma cadeia -Si-O- que compreen- de dois grupos metila e uma cadeia -SI-O- que compreen- de um grupo vinila e um grupo metila, os ditos B1, B2 e B3 são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do polissiloxano, e k é um inteiro de 15 até 50 000, capaz de ser obtido pelo método de acor- do com a presente invenção.
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