ES2400009T3 - Inhibidores de renina - Google Patents

Inhibidores de renina Download PDF

Info

Publication number
ES2400009T3
ES2400009T3 ES07838381T ES07838381T ES2400009T3 ES 2400009 T3 ES2400009 T3 ES 2400009T3 ES 07838381 T ES07838381 T ES 07838381T ES 07838381 T ES07838381 T ES 07838381T ES 2400009 T3 ES2400009 T3 ES 2400009T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
butyl
carboxylate
solution
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07838381T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2400009T7 (es
Inventor
John J. Baldwin
David A. Claremon
Colin M. Tice
Salvacion Cacatian
Lawrence W. Dillard
Alexey V. Ishchenko
Jing Yuan
Zhenrong Xu
Gerard Mcgeehan
Wei Zhao
Robert D. Simpson
Suresh B. Singh
Lanqi Jia
Patrick T. Flaherty
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vitae Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Vitae Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38786973&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2400009(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vitae Pharmaceuticals LLC filed Critical Vitae Pharmaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2400009T3 publication Critical patent/ES2400009T3/es
Publication of ES2400009T7 publication Critical patent/ES2400009T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.

Description

Inhibidores de renina.
Solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N° 60/845.291, presentada
el 18 de septiembre de 2.006.
Antecedentes de la invenci6n
Las aspartico proteasas, incluyendo la renina, la -secretasa (BACE), la proteasa del VIH, la proteasa del VLTH y las
plasmepsinas I y II, estan implicadas en diversas patologias. En hipertension, estan presentes niveles elevados de angiotensina I, el producto de escision catalizado por renina de angiotensina. Existe la creencia generalizada de que los elevados niveles de amiloide, el producto de la actividad de BACE sobre la proteina precursora amiloide, son
responsables de las placas amiloides presentes en los cerebros de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Los virus VIH y VLTH dependen de sus respectivas aspartico proteasas para la maduracion viral. Plasmodium falciparum usa plasmepsinas I y II para degradar la hemoglobina.
En el sistema renina-angiotensina-aldosferona (RAAS), el peptido biologicamente activo angiotensina II (Ang II) se genera por un mecanismo de dos etapas. La renina, una aspartico proteasa muy especifica, escinde el angiotensinogeno en angiotensina I (Ang I), que despues, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) menos especifica, procesa adicionalmente en Ang II. Se sabe que la Ang II actua sobre al menos dos subtipos de receptores denominados AT1 y AT2. Mientras que el AT1 parece transmitir la mayoria de las funciones conocidas de la Ang II, aun se desconoce el papel del AT2.
La modulacion del RAAS representa un avance importante en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares (Zaman, M. A. y col., Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 621-636). Como tratamiento de la hipertension se han aceptado los inhibidores de la ACE y los bloqueantes del AT1 (Weaber B. y col., quot;The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertensionquot;, en Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co., 1996, 489-519; Webwe M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Ademas, los inhibidores de la ACE se usan para proteccion renal (Rosenberg M. E. y col., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. y col., Kidney International, 1994, 45, S156), en la prevencion de insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. y col., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. y col., Am. J. Med. 1988, 84 (Supl. 3A), 83) e infarto de miocardio (Pfeffer M. A. y col., N Engl. J: Med. 1992, 327, 669).
El interes en el desarrollo de los inhibidores de renina proviene de la especificidad de la renina (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El unico substrato conocido para la renina es angiotensinogeno, que solo puede procesar (en condiciones fisiologicas) la renina. En cambio, la ACE tambien puede escindir la bradiquinina ademas de la Ang I y puede eludir la quimasa, una serina proteasa (Husain A., J Hypertens., 1993, 11, 1155). En pacientes, la inhibicion de la ACE conduce por tanto a la acumulacion de bradiquina que causa tos (5-20 %) y edema angioneurotico posiblemente mortal (0,1-0,2 %) (Israili Z. H. y col., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Los inhibidores de la ACE no inhiben la quimasa. Por lo tanto, la formacion de Ang II aun es posible en pacientes tratados con inhibidores de la ACE. Por otro lado, el bloqueo del receptor AT1 (por ejemplo, por losartan) sobreexpone otros subtipos de receptores AT a la Ang II, cuya concentracion se aumenta drasticamente por el bloqueo de los receptores AT1. En resumen, no solo se espera que los inhibidores de la renina sean superiores a los inhibidores de la ACE y a los bloqueantes de AT1 con respeto a la seguridad, sino que, lo que es mas importante, tambien lo sean con respecto a su eficacia en el bloqueo del RAAS. Los documentos WO 2007/070201 y WO 2006/042150 divulgan la inhibicion de diferentes estructuras de aspartico proteasas
Se ha generado solo una limitada experiencia clinica (Azizi M. y col., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. y col., Am. Heart. 1991, 122, 1094), con inhibidores de renina debido a que su caracter peptidomimetico confiere una actividad insuficiente por via oral (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs. 1995, 9, 645). El desarrollo clinico de diversos compuestos se ha detenido a causa de este problema junto con el elevado coste de produccion. Parece como si solamente un compuesto hubiera entrado en ensayos clinicos (Rahuel J. y col., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). Por tanto, no existen inhibidores de renina que sean metabolicamente estables, que se encuentren biodisponibles por via oral y que sean lo suficientemente solubles para que puedan prepararse a gran escala. Recientemente, se describieron los primeros inhibidores de renina no peptidicos que muestran alta actividad in vitro (Oefner C. y col., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Solicitud de Patente WO 97/09311; Maerki H. P. y col., II Farmaco, 2001, 56, 21). La presente invencion se refiere a la identificacion inesperada de inhibidores de renina de naturaleza no peptidica y de bajo peso molecular. Se describen inhibidores de renina activos por via oral que son activos en indicaciones mas alla de la regulacion de la presion sanguinea en que puede activarse el sistema renina-quimasa tisular que conduzca a funciones locales patofisiologicamente alteradas tales como remodelado renal, cardiaco y vascular, aterosclerosis y restenosis.
Sumario de la invenci6n
Una realizacion de la invencion es un inhibidor de aspartico proteasas, que es un compuesto representado por la Formula Estructural (I):
5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.
10 Otra realizacion de la invencion es un inhibidor de proteasa aspartica, que es un compuesto representado por la Formula Estructural (II):
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otra realizacion de la invencion es un inhibidor de proteasa aspartica, que es un compuesto representado por la 15 Formula Estructural (IIa):
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto es al menos opticamente puro al 90 %.
Otra realizacion de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por
20 ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo). La composicion farmaceutica se usa en terapia, por ejemplo, para inhibir un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto.
Otra realizacion de la invencion es un procedimiento para antagonizar una o mas aspartico proteasas en un sujeto que necesita dicho tratamiento. El procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor
25 de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I). (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo).
Otra realizacion de la invencion es un procedimiento para tratar un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto. El procedimiento comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de proteasa aspartica
desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo).
Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para la preparacion de un medicamento para antagonizar una o mas proteasas en un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto.
Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para terapia, tal como el tratamiento de un trastorno mediado por proteasa aspartica en un sujeto. Los valores para las variables de las Formulas Estructurales (I) son como se han descrito anteriormente.
Otra realizacion de la invencion es el uso de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto representado por las Formulas Estructurales (I), (II), (IIa) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) para tratar a un sujeto que tenga hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatia post-infarto, nefropatia, vasculopatia y neuropatia, una enfermedad de los vasos coronarios, hipertension post-quirurgica, restenosis despues de angioplastia, presion intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estado de ansiedad, o un trastorno cognitivo, en el que los valores de las variables de la Formula Estructural (I) son como se han descrito anteriormente.
Breve descripci6n de los dibujos
La Figura 1 muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo de la sal pamoato del compuesto 7. La Figura 2 es un diagrama que muestra los cambios en las presiones sanguineas arteriales medias de ratas transgenicas tratadas con 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg del compuesto 7.
Descripci6n detallada de la invenci6n
La invencion se refiere a un inhibidor de proteasa aspartica representado por la Formula Estructural (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, el inhibidor de proteasa aspartica de la presente invencion esta representado por la Formula Estructural (Ia):
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los valores y valores especificos para las variables en las Formulas Estructurales (I) y (Ia) se definen como se indica a continuacion:
R1 es alquilo, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) o cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilalquilo (C1-C3)); mas especificamente, R1 es alquilo (C1-C3); incluso mas especificamente, R1 es metilo; R2 es H o alquilo; mas especificamente, R2 es H o alquilo (C1-C3); incluso mas especificamente, R2 es H o metilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; mas especificamente, R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcanosulfonilo (C1- C3); incluso mas especificamente, R3 es F, Cl o metilo; y n es 0, 1, 2 o 3; mas especificamente, n es 0, 1 o 2; incluso mas especificamente, n es 1 o 2.
En una realizacion especifica, el inhibidor de proteasa aspartica esta representado por la Formula Estructural (I) o (Ia), en la que R1 es alquilo (C1-C3); R2 es H o alquilo (C1-C3); R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcanosulfonilo (C1-C3), y n es 0, 1, 2 o 3.
En otra realizacion especifica, el inhibidor de proteasa aspartica esta representado por la Formula Estructural (I) o (Ia), en la que R1 es metilo y R2 es H o metilo; los valores y valores especificos para otras variables son como se han
5 definido anteriormente para las Formulas (I) y (Ia). En otra realizacion especifica, R1 es metilo; R2 es H o metilo; y R3 es F, Cl o metilo; los valores y valores especificos para otras variables son como se han definido anteriormente para las Formula (I) y (Ia).
En otra realizacion especifica, el inhibidor de proteasa aspartica de la presente invencion es uno de los siguientes compuestos o sus enantiomeros o diastereomeros. Tambien se incluyen sales y solvatos farmaceuticamente
10 aceptables (por ejemplo, hidratos) de cada uno de los siguientes y sus enantiomeros y diastereomeros:
Comp. N°
Estructura Nombre
1
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3clorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo
2
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3fluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo
3
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3-cloro-5fluorofenil)metoxi)-etilcarbamato de metilo
4
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3,5difluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo
5
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(5-cloro-2metilfenil)metoxi)-etilcarbamato de metilo
6
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(5-fluoro2-metilfenil)metoxi)-etilcarbamato de metilo
7
2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
8
2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)-piperidin-3il)metoxi)-etilcarbamato de metilo
9
2-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)-piperidin-3il)metoxi)-etilcarbamato de metilo
10
2-((R)-(3,5-difluorofenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)-piperidin-3il)metoxi)-etilcarbamato de metilo
11
2-((S)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)-piperidin-3il)metoxi)-etilcarbamato de metilo
12
2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2(etilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
13
2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2(etilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
Otra realizacion de la invencion se refiere a un intermedio para sintetizar los inhibidores de proteasa aspartica desvelados en el presente documento, representado por las Formulas Estructurales (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId) y sales de los mismos (preferentemente sales farmaceuticamente aceptables):
y
En las Formulas Estructurales (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) y (IIId), E es H o un grupo protector amina. Los grupos protectores amina incluyen los grupos protectores carbamato, amida y sulfonamida conocidos en la tecnica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot; John Wiley & Sons, Inc., Nueva York 1999) y cuyas ensefanzas en su totalidad se incorporan en el presente documento por referencia. Los grupos protectores amina especificos incluyen terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 1-[2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo] (Teoc). Mas especificamente, el grupo protector amina es terc-butoxicarbonilo (Boc). Los valores y valores especificos para R2 son como se describen para la Formula Estructural (I).
En una realizacion especifica, el intermedio es cada uno de los siguientes compuestos o sus enantiomeros o diastereomeros. Tambien se incluyen las sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los siguientes:
Comp. N°
Nombre del Comp.
IIIa-1
(S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
IIIa-2
(S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
III-1
1-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
III-2
1-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
10 Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece mas de una vez en un compuesto, su definicion en cada caso es independiente de cualquier otra aparicion. Por ejemplo, R3, para cada aparicion, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y alcanosulfonilo.
Cuando el quot;inhibidor de proteasa asparticaquot; de la presente invencion se nombra o se representa por la estructura, 15 tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
quot;Alquiloquot;, solo o como parte de otro resto (tal como cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalcoxi, haloalquilo o alcoxi), se refiere a un radical hidrocarburo mono- o divalente alifatico saturado de cadena ramificada o lineal. Comunmente, los alquilos tienen de uno a seis atomos de carbono, tipicamente de uno a tres atomos de carbono. Por lo tanto, quot;alquilo (C1-C3)quot; se refiere a un radical que tiene de 1-3 atomos de carbono en una disposicion lineal o ramificada. quot;Alquilo
20 (C1-C3)quot; incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo.
quot;Cicloalquiloquot;, solo o como parte de otro resto (tal como cicloalquilalquilo), se refiere a un radical hidrocarburo monovalente ciclico alifatico saturado. Tipicamente, los cicloalquilos tienen de tres a diez atomos de carbono y son mono, bi o triciclicos. Los cicloalquilos triciclicos pueden estar condesados o puenteados. Tipicamente, los cicloalquilos son C3-C8 monociclicos y son mas comunmente ciclopropilo.
25 quot;Cicloalquilalquiloquot; se refiere a un radical alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo.
quot;Haloalquiloquot; incluye grupos mono, poli y perhaloalquilo en los que los halogenos se seleccionan independientemente entre fluor, cloro y bromo.
quot;Alcoxiquot; se refiere a un radical alquilo unido a traves de un atomo de enlace de oxigeno. quot;Alcoxi (C1-C3)quot; incluye metoxi, etoxi y propoxi.
30 quot;Haloalcoxiquot; es un grupo haloalquilo que se une otro resto a traves de un enlazador de oxigeno.
quot;Alcanosulfoniloquot; es un radical alquilo unido a traves de un grupo de union
quot;Alcanosulfonilo (C1-C3)quot; incluye metanosulfonilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo.
Algunos de los inhibidores de proteasa aspartica desvelados pueden existir en diversas formas tautomericas. La 35 invencion incluye todas estas formas, incluyendo las formas no representadas estructuralmente.
Algunos de los inhibidores de proteasa aspartica desvelados pueden existir en diversas formas estereoisomericas. Los estereoisomeros son compuestos que difieren unicamente en su disposicion espacial. Los enantiomeros son pares de estereoisomeros cuyas imagenes especulares no pueden superponerse, mas comunmente debido a que contienen un atomo de carbono sustituido asimetricamente que actua como un centro quiral. quot;Enantiomeroquot; se refiere a una de un par de moleculas que son imagenes especulares una de la otra y no pueden superponerse. Los diastereomeros son estereoisomeros que no se denominan imagenes especulares, mas comunmente debido a que contienen dos o mas atomos de carbono sustituidos asimetricamente. quot;Rquot; y quot;Squot; representan la configuracion de sustituyentes alrededor de uno o mas atomos de carbono quirales. Cuando un centro quiral no se define como R o S y la configuracion en el centro quiral no se define por otros medios, puede estar presente cualquier configuracion o esta presente una mezcla de ambas configuraciones.
quot;Racematoquot; o quot;mezcla racemicaquot; se refiere a un compuesto de cantidades equimolares de dos enantiomeros, en el que dichas mezclas no muestran actividad optica; es decir, no giran el plano de luz polarizada.
quot;Rquot; y quot;Squot; indican configuraciones en relacion con la molecula nucleo.
quot; quot; representa quot; quot; o quot; quot;, en el que el enantiomero representado (por ejemplo, quot; quot; o quot; quot;) es opticamente puro al menos al 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 %.
Los inhibidores de proteasa aspartica desvelados pueden prepararse en forma de isomeros individuales mediante sintesis especifica de isomeros o resolverse a partir de una mezcla isomerica. Las tecnicas de resolucion convencionales incluyen la formacion de la sal de una base libre de cada isomero de un par isomerico usando un acido opticamente activo (seguido de cristalizacion fraccional y regeneracion de la base libre), la formacion de sal de la forma acida de cada isomero de un par isomerico usando una amina opticamente activa (seguido de cristalizacion fraccionada y regeneracion del acido libre), la formacion de un ester o amida de cada uno de los isomeros de un par isomerico usando un acido, amida o alcohol opticamente puros (seguido de separacion cromatografica y retirada del auxiliar quiral), o la resolucion de una mezcla isomerica de un material de partida o un producto final usando diversos procedimientos cromatograficos conocidos.
Cuando la esteroquimica de un inhibidor de proteasa aspartica desvelado se nombra o se representa por la estructura, el estereoisomero nombrado o representado es puro al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso con respecto a los demas estereoisomeros. Cuando se nombra o se representa un enantiomero individual por la estructura, el enantiomero representado o nombrado es opticamente puro al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 %. El porcentaje en peso de la pureza optica es la proporcion del peso del enantiomero sobre el peso del enantiomero mas el peso de su isomero optico.
Cuando un inhibidor de proteasa aspartica desvelado se nombra o se representa por la estructura sin indicar la estereoquimica, y el inhibidor tiene al menos un centro quiral, se entendera que el nombre o la estructura incluye un enantiomero del inhibidor libre del isomero optico correspondiente, una mezcla racemica del inhibidor y mezclas enriquecidas en un enantiomero con respecto a su isomero optico correspondiente.
Cuando un inhibidor de proteasa aspartica desvelado se nombra o se representa por la estructura sin indicar la estereoquimica y tiene al menos dos centros quirales, se entendera que el nombre o la estructura incluye un diastereomero libre de otros diastereomeros, un par de diastereomeros libres de otros pares diastereomericos, mezclas de diastereomeros, mezclas de pares diastereomericos, mezclas de diastereomeros en las que un diastereomero esta enriquecido con respecto a los demas diastereomeros, y mezclas de pares diastereomericos en las que un par diastereomerico esta enriquecido con respecto a los demas pares diastereomericos.
Se incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de los inhibidores de proteasa aspartica en la presente invencion. Por ejemplo, puede obtenerse una sal de acido de un inhibidor de proteasa aspartica que contiene una amina u otro grupo basico, haciendo reaccionar el compuesto con un acido organico o inorganico adecuado, dando como resultado formas de sales anionicas farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de sales anionicas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro.
Las sales de los compuestos inhibidores de proteasa aspartica que contienen un acido carboxilico u otro grupo acido funcional pueden prepararse haciendo reaccionar con una base adecuada. Puede prepararse una sal farmaceuticamente aceptable de este tipo con una base que proporciona un cation farmaceuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, asi como sales preparadas a partir de bases organicas fisiologicamente aceptables, tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2hidroxietil)amina, procaina, dibencilpiperidina, dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina, glucamina, Nmetilglucamina, colidina, quinina, quinolina y aminoacidos basicos, tales como lisina y arginina.
De acuerdo con la presente invencion, tambien se incluyen sales farmaceuticamente no aceptables de los compuestos de los inhibidores de proteasa aspartica y sus intermedios sinteticos. Estas sales (por ejemplo, sal TFA) pueden usarse, por ejemplo, para la purificacion y el aislamiento de los compuestos de los inhibidores de proteasa aspartica y sus intermedios sinteticos.
Cuando un inhibidor de proteasa aspartica desvelado se nombra o se representa por la estructura, se entendera que tambien se incluyen solvatos (por ejemplo, hidratos) del inhibidor de proteasa aspartica. quot;Solvatosquot; se refieren a formas cristalinas en los que se incorporan moleculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalizacion. Los solvatos pueden incluir agua o disolventes no acuosos, tales como etanol, isopropanol, DMSO, acido acetico, etanolamina y EtOAc. Los solvatos, en los que el agua es la molecula disolvente incorporada en la red cristalina, se denominan tipicamente quot;hidratosquot;. Los hidratos incluyen hidratos estequiometricos, asi como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
Cuando un inhibidor de proteasa aspartica desvelado se nombra o se representa por la estructura, se entendera que el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, incluyendo solvatos del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de los mismos. El inhibidor de proteasa aspartica o solvatos tambien pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de que aparezca en diferentes formas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen tipicamente como quot;polimorfosquot;. Debe apreciarse que cuando se nombran o se representan por la estructura, los inhibidores de proteasa aspartica desvelados y sus solvatos (por ejemplo, hidratos) tambien incluyen todos los polimorfos de los mismos. Los polimorfos tienen la misma composicion quimica pero difieren en empaquetamiento, disposicion geometrica y otras propiedades descriptivas del estado solido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades fisicas, tales como propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y disolucion. Los polimorfos tipicamente muestran diferentes puntos de fusion, espectros de IR y patrones de difraccion de polvos de rayos X, que pueden usarse para la identificacion. Un experto en la tecnica apreciara que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en la solidificacion del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, la presion o el disolvente pueden dar como resultado diferentes polimorfos. Ademas, un polimorfo puede convertirse espontaneamente en otro polimorfo en determinadas condiciones.
Puede ser necesario y/o deseable durante la sintesis proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas de interes. Los grupos protectores representativos convencionales se describen en T.W. Greene y P. G.
M. Wuts quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot; John Wiley & Sons, Inc., Nueva York 1999, cuya ensefanza en su totalidad se incorpora en el presente documento por referencia. Pueden afadirse o retirarse grupos protectores usando procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Los compuestos de la invencion son utiles para mejorar o tratar trastornos o enfermedades en los que la disminucion de los niveles de los productos aspartico proteasas es eficaz en el tratamiento de la patologia o en el tratamiento de infecciones en las que el agente infeccioso depende de la actividad de una aspartico proteasa. En hipertension estan presentes elevados niveles de angiotensina I, el producto de la escision catalizada por renina del angiotensinogeno. Por tanto, los compuestos de la invencion pueden usarse en tratamiento de hipertension, insuficiencia cardiaca, tal como, insuficiencia cardiaca congestiva (aguda y cronica); disfuncion ventricular izquierda; hipertrofia cardiaca; fibrosis cardiaca; cardiomiopatia (por ejemplo, cardiomiopatia diabetica y cardiomiopatia post-infarto); arritmia supraventricular y ventricular; fibrilacion auricular; aleteo auricular; remodelado vascular nocivo; infarto de miocardio y sus secuelas; aterosclerosis; angina de pecho (tanto inestable como estable); afecciones por fallo renal, tales como, nefropatia diabetica; glomerulonefritis; fibrosis renal; esclerodermia; esclerosis glomerular; complicaciones microvasculares, por ejemplo, retinopatia diabetica; hipertension vascular renal; vasculopatia; neuropatia; complicaciones resultantes de la diabetes, incluyendo nefropatia, vasculopatia, retinopatia y neuropatia, enfermedades de los vasos coronarios, proteinuria, albumenuria, hipertension post-quirurgica, sindrome metabolico, obesidad, restenosis despues de angioplastia, enfermedades oculares y anomalias asociadas incluyendo presion intraocular elevada, glaucoma, retinopatia, crecimiento y remodelado vascular anomalos, trastornos relacionados con la angiogenesis, tales como, degeneracion macular de tipo neovascular relacionada con la edad; hiperaldosteronismo, estados de ansiedad, y trastornos cognitivos (Fisher N.D.; Hollenberg N. K. Expert Opin. Investig. Drugs. 2001, 10, 417-26).
Existe la creencia generalizada de que los niveles elevados de amiloide, el producto de la actividad de la aspartico proteasa bien caracterizada, la -secretasa (BACE), sobre la proteina precursora amiloide, son responsables del desarrollo y progresion de las placas amiloides en los cerebros de pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Las aspartico proteasas secretadas de Candida albicans estan asociadas con su virulencia patogenica (Naglik, J. R.; Challacombe, S. J.; Hube, B. Microbiology and Molecular Biology Reviews 2003, 67, 400-428). Los virus VIH y VLTH dependen de sus aspartico proteasas respectivas para la maduracion viral. Plasmodium falciparum usa las plasmepsinas I y II para degradar la hemoglobina.
Como alternativa o ademas de un inhibidor de aspartico proteasas descrito, una composicion farmaceutica de la invencion puede comprender un profarmaco o un metabolito farmaceuticamente activo de dicho compuesto o sal y uno o mas vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables para el mismo.
La invencion incluye un procedimiento terapeutico para tratar o mejorar un trastorno mediado por aspartico proteasas en un sujeto que lo necesite que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de aspartico proteasas descrito en este documento.
Los procedimientos de administracion incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de la invencion en diferentes momentos durante el transcurso de la terapia o de forma simultaneas en una forma de combinacion. Los procedimientos de la invencion incluyen todos los regimenes de tratamiento terapeutico conocidos.
quot;Cantidad eficazquot; significa esa cantidad de sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) que provoca la respuesta biologica deseada en un sujeto. Dicha respuesta incluye el alivio de los sintomas de la enfermedad o del trastorno que se esta tratando. La cantidad eficaz de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en dicho procedimiento terapeutico es de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia.
La invencion incluye el uso de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado para la preparacion de una composicion para tratar o mejorar un trastorno o una enfermedad o una infeccion cronica mediada por aspartico proteasas en un sujeto que lo necesite, en el que la composicion comprende una mezcla de uno o mas de los inhibidores de aspartico proteasas desvelados y un vehiculo opcional farmaceuticamente aceptable.
quot;Vehiculo farmaceuticamente aceptablequot; significa compuestos y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para su uso en la formulacion de una composicion de la invencion que, cuando se administran apropiadamente a un animal o a un ser humano, no producen ninguna reaccion adversa, y que se usan como un vehiculo para una sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion).
quot;Diluyente farmaceuticamente aceptablequot; significa compuestos y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para su uso en la formulacion de una composicion de la invencion que, cuando se administran apropiadamente a un animal o a un ser humano, no producen ninguna reaccion adversa, y que se usan como un agente diluyente para una sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion).
Un quot;trastorno o una enfermedad mediado por aspartico proteasasquot; incluye trastornos o enfermedades asociados con la expresion elevada o con la sobreexpresion de aspartico proteasas y afecciones que acompafan a dichas enfermedades.
Una realizacion de la invencion incluye administrar un inhibidor de aspartico proteasas descrito en el presente documento en una terapia de combinacion (vease USP 5.821.232, USP 6.716.875, USP 5.663.188, Fossa, A. A.; DePasquale, M. J.; Ringer, L. J.; Winslow, R. L. quot;Synergistic effect on reduction in blood pressure with coadministration of a renin inhibitor or an angiotensin-converting enzyme inhibitor with an angiotensin II receptor antagonistquot; Drug Development Research 1994, 33(4), 422-8, el articulo y las patentes mencionados anteriormente se incorporan en el presente documento por referencia) con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de la hipertension incluyendo -bloqueantes, -bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, diureticos, natriureticos, salureticos, antihipertensivos de accion central, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores duales de la ACE y de la endopeptidasa neutra (NEP), bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA), inhibidor de la aldosterona sintasa, antagonistas del receptor de aldosterona, o antagonista del receptor de endotelina.
Los -bloqueantes incluyen doxazosina, prazosina, tamsulosina, y terazosina.
Los -bloqueantes para terapia de combinacion se seleccionan de atenolol, bisoprol, metoprolol, acetutolol, esmolol, celiprolol, taliprolol, acebutolol, oxprenolol, pindolol, propanolol, bupranolol, penbutolol, mepindolol, carteolol, nadolol, carvedilol, y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los bloqueantes de canales de calcio incluyen dihidropiridinas (DHP) y no DHP. Las DHP preferidas se seleccionan del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, nigulpidina, niludipina, nimodifina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina y sus sales farmaceuticamente aceptables. Las no DHP se seleccionan de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamilo, mibefradilo, anipamilo, tiapamilo, y verampimilo y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Un diuretico es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado de amilorida, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclorotiazida, y clortalidona.
Los antiphipertensivos de accion central incluyen clonidina, guanabenz, guanfacina y metildopa.
Los inhibidores de ACE incluyen alaceprilo, benazeprilo, benazaprilat, captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, fosinoprilo, lisinoprilo, moexipirilo, moveltoprilo, perindoprilo, quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, ramiprilat, espiraprilo, temocaprilo, trandolaprilo, y zofenoprilo. Los inhibidores de ACE preferidos son benazeprilo, enalprilo, lisinoprilo, y ramiprilo.
Los inhibidores duales de ACE/NEP son, por ejemplo, omapatrilat, fasidotrilo, y fasidotrilat.
Los BRA preferidos incluyen candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, y valsartan.
Los inhibidores de aldosterona sintasa preferidos son anastrozol, fadrozol, y exemestano.
Los antagonistas del receptor de aldosterona preferidos son espironolactona y eplerenona.
Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan, enrasentan, atrasentan, darusentan, sitaxentan, y tezosentan y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Una realizacion de la invencion incluye administrar un inhibidor de aspartico proteasa desvelado en el presente documento o composicion de la misma en una terapia de combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento del SIDA, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa, otros inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la entrada (incluyendo inhibidores de la adhesion, el co-receptor y la fusion), farmacos antisentido, e inmunoestimuladores.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa preferidos son zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, tenofovir, y emtricitabina.
Los inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa preferidos son nevirapina, delaviridina, y efavirenz.
Los inhibidores de la proteasa del VIH preferidos son saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, y fosamprenavir.
Los inhibidores de la integrasa del VIH preferidos son L-870.810 y S-1360.
Los inhibidores de la entrada incluyen compuestos que se unen al receptor CD4, al receptor CCR5 o al receptor CXCR4. Como ejemplos especificos de inhibidores de la entrada se incluyen enfuvirtida (un peptidomimetico del dominio HR2 en gp41) y sifurvitida.
Un inhibidor preferido de la adhesion y la fusion es enfuvirtida.
Una realizacion de la invencion incluye administrar un inhibidor de aspartico proteasa desvelado en el presente documento o composicion del mismo en una terapia de combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, y memantina.
Una realizacion de la invencion incluye administrar un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente documento o composicion del mismo en una terapia de combinacion con uno o mas agentes adicionales para el tratamiento de la malaria incluyendo artemisinina, cloroquina, halofantrina, hidroxicloroquina, mefloquina, primaquina, pirimetamina, quinina, sulfadoxina.
La terapia de combinacion incluye la co-administracion de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente documento y dicho otro agente, la administracion secuencial del inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente y el otro agente, la administracion de una composicion que contiene el inhibidor de aspartico proteasas y el otro agente, o la administracion simultanea de composiciones diferentes que contienen el inhibidor de aspartico proteasas y el otro agente.
La invencion incluye adicionalmente el procedimiento para preparar la composicion que comprende mezclar uno o mas de los inhibidores de aspartico proteasa desvelados y un vehiculo opcional farmaceuticamente aceptable; e incluye aquellas composiciones resultantes de dicho procedimiento, incluyendo el procedimiento tecnicas farmaceuticas convencionales. Por ejemplo, antes de la formulacion, puede nanomolerse un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente documento. Tambien puede prepararse un inhibidor de aspartico proteasas desvelado en el presente documento por triturado, micronizado u otros procedimientos de reduccion del tamafo de particula conocidos en la tecnica. Dichos procedimientos incluyen, aunque sin limitacion, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos 4.826.689, 5.145.684, 5.298.262, 5.302.401, 5.336.507, 5.340.564, 5.346.702, 5.352.459, 5.354.560, 5.394.124, 5.429.824, 5.503.723, 5.510.118, 5.518.187, 5.518.738, 5.534.270, 5.536.508, 5.552.160, 5.560.931, 5.560.932, 5.565.188, 5.569.448, 5.571.536, 5.573.783, 5.580.579, 5.585.108, 5.587.143, 5.591.456, 5.622.938, 5.662.883, 5.665.331, 5.718.919, 5.747.001, en las solicitudes PCT WO 93/25190, WO 96/24336, y WO 98/35666, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse usando tecnicas y procedimientos conocidos para los especialistas en la tecnica. Algunos de los procedimientos habitualmente usados en la tecnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), cuyos contenidos completos se incorporan en el presente documento por referencia.
Las composiciones de la invencion incluyen la administracion ocular, oral, nasal, transdermica, topica con o sin oclusion, intravenosa (tanto en bolo como infusion), e inyeccion (intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, intratumoral, o parenteral). La composicion puede estar en una unidad de dosificacion, tal como un comprimido, pildora, capsula, polvo, granulo, liposoma, resina de intercambio ionico, solucion ocular esteril, o dispositivo de suministro ocular (tal como una lente de contacto y similares que facilitan la liberacion inmediata, la liberacion temporizada, o la liberacion sostenida), solucion o suspension parenteral, aerosol o pulverizacion liquida de dosis medida, gota, ampolla, dispositivo auto-inyector, o supositorio; para la administracion por via ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral, o rectal, o por inhalacion o insuflacion.
Las composiciones de la invencion que son adecuadas para la administracion oral incluyen formas solidas tales como pildoras, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberacion inmediata, liberacion temporizada, y liberacion sostenida), granulos y polvos; y formas liquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas utiles para la administracion ocular incluyen soluciones esteriles o dispositivos de suministro ocular. Las formas utiles para la administracion parenteral incluyen soluciones, emulsiones, y suspensiones esteriles.
La forma de dosificacion que contiene la composicion de la invencion contiene una cantidad eficaz de la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) necesaria para proporcionar un efecto terapeutico y/o profilactico. La composicion puede contener de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 0,5 mg (preferentemente, de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 0,5 mg) de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado o forma salina del mismo y puede constituirse en cualquier forma que sea adecuada para el modo de administracion seleccionado. Las composiciones de la invencion pueden administrarse en una forma que sea adecuada para la administracion semanal o mensual. Por ejemplo, puede adaptarse una sal insoluble de la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) para proporcionar una preparacion de tipo deposito para inyeccion intramuscular (por ejemplo, una sal decanoato) o para proporcionar una solucion para la administracion oftalmica. Tambien puede emplearse una administracion diaria o una dosificacion post-periodica, en la que la composicion puede administrarse de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al dia.
Para la administracion oral, la composicion esta preferentemente en forma de un comprimido o capsula que contiene, por ejemplo, de 1000 a 0,5 miligramos de la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion), mas especificamente de 500 mg a 5 mg. Las dosificaciones variaran dependiendo de factores asociados con el paciente particular que se este tratando (por ejemplo, edad, peso, dieta, y tiempo de administracion), de la gravedad de la afeccion que se este tratando, del compuesto que se este empleando, del modo de administracion y de la fuerza de la preparacion.
La composicion oral se formula preferentemente como una composicion homogenea, en la que la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) se dispersa uniformemente en toda la mezcla, que puede subdividirse facilmente en unidades de dosificacion que contengan las mismas cantidades de un inhibidor de aspartico proteasas desvelado. Preferentemente, las composiciones se preparan mezclando un inhibidor de aspartico proteasas desvelado con uno o mas vehiculos farmaceuticos opcionalmente presentes (tales como almidon, azucar, diluyente, agente de granulacion, lubricante, emoliente, aglutinante, y agente disgregante), uno o mas excipientes farmaceuticos inertes opcionalmente presentes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agente aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y jarabe), uno o mas principios convencionales para la formacion de comprimidos opcionalmente presentes (tales como almidon de maiz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, acido estearico, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, y cualquiera de una diversidad de gomas), y un diluyente opcional (tal como agua).
Los aglutinantes incluyen almidon, gelatina, azucares naturales (por ejemplo, glucosa y beta-lactosa), edulcorantes de maiz y gormas naturales y sinteticas (por ejemplo, gorma arabiga y tragacanto). Los agentes disgregantes incluyen almidon, metil celulosa, goma de agar, y bentonita.
Los comprimidos y las capsulas representan una forma unitaria de dosificacion oral ventajosa. Los comprimidos puedes revestirse con azucar o con una pelicula usando tecnicas convencionales. Los comprimidos tambien pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar un efecto terapeutico de liberacion controlada, prolongada. La forma de dosificacion puede comprender un componente de dosificacion interno y un componente de dosificacion externo, en la que el componente externo esta en forma de una envuelta sobre el componente interno. Los dos componentes pueden estar adicionalmente separados por una capa que resiste la disgregacion en el estomago (tal como una capa enterica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o por una capa que retrase o prolongue la liberacion. Puede usarse una diversidad de capas o materiales de revestimiento entericos y no entericos (tales como acidos polimericos, goma laca, alcohol acetilico, y acetato de celulosa o combinaciones de los mismos).
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados tambien pueden administrarse mediante una composicion de liberacion lenta, en la que la composicion incluye un inhibidor de aspartico proteasa desvelado y un vehiculo de liberacion lenta biodegradable (por ejemplo, un vehiculo polimerico) o un vehiculo de liberacion lenta no biodegradable farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, un vehiculo de intercambio ionico).
Los vehiculos de liberacion lenta biodegradables y no biodegradables son bien conocidos en la tecnica. Los vehiculos biodegradables se usan para formar particulas o matrices que retienen una sustancia o sustancias farmacologicas (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) y que se degradan/disuelven lentamente en un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, acido, basico y similares) para liberar la sustancia o sustancias farmacologicas. Dichas particulas se degradan/disuelven en los fluidos corporales para liberar la sustancia o sustancias farmacologicas (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) en los mismos. Las particulas son preferentemente nanoparticulas (por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diametro, preferentemente de aproximadamente 50-200 nm de diametro, y mas preferentemente de aproximadamente 100 nm de diametro). En un procedimiento para preparar una composicion de liberacion lenta, primero se disuelve o dispersa un vehiculo de liberacion lenta y un inhibidor de aspartico proteasa desvelado en un disolvente organico. La mezcla resultante se afade a una solucion acuosa que contiene un agente o agentes tensioactivos opcionales para producir una emulsion. Despues, el disolvente organico se evapora de la emulsion para proporcionar una suspension coloidal de particulas que contienen el vehiculo de liberacion lenta y el inhibidor de aspartico proteasas desvelado.
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados pueden incorporarse para administracion oral o por inyeccion en una forma liquida, tal como soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete y similares, o en elixires o vehiculos farmaceuticos similares. Los agentes de dispersion o suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas y naturales tales como goma de tragacanto, goma arabiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y gelatina. Las formas liquidas en agentes de suspension o dispersion adecuadamente aromatizados tambien pueden incluir gomas sinteticas y naturales. Para administracion parenteral, se desean suspensiones y soluciones esteriles. Cuando se desea la administracion intravenosa se emplean preparaciones isotonicas, que generalmente contienen conservantes adecuados.
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados pueden administrarse por via parenteral mediante inyeccion. Una formulacion parenteral puede constar de la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) disuelta en, o mezclada con, un vehiculo liquido inerte apropiado. Los vehiculos liquidos aceptables habitualmente comprenden disolventes acuosos y otros principios opcionales para ayudar a la solubilidad
o la conservacion. Dichos disolventes acuosos incluyen agua esteril, solucion de Ringer, o una solucion salina acuosa isotonica. Otros principios opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon y aceite de sesamo), y disolventes organicos (tales como solcetal, glicerol, y formilo). Puede emplearse un aceite esteril no volatil como disolvente o agente de suspension. La formulacion parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion) en el vehiculo liquido mediante el cual la monodosis final contiene del 0,005 al 10 % en peso de la sustancia farmacologica (es decir, inhibidores de aspartico proteasas de la presente invencion). Otros aditivos incluyen conservantes, agentes de isotonicidad, solubilizantes, estabilizadores, y agentes calmantes del dolor. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehiculos liquidos apropiados, agentes de suspension y similares.
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados pueden administrarse por via intranasal usando un vehiculo intranasal adecuado.
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados tambien pueden administrarse por via topica usando un vehiculo transdermico topico adecuado o un parche transdermico.
Para la administracion ocular, la composicion esta preferentemente en forma de una composicion oftalmica. Las composiciones oftalmicas se formulan preferentemente en forma de formulaciones de colirio y se cargan en recipientes apropiados para facilitar la administracion al ojo, por ejemplo, un cuentagotas equipado con una pipeta adecuada. Preferentemente, las composiciones son esteriles y de base acuosa, usando agua purificada. Ademas del inhibidor de aspartico proteasas desvelado, una composicion oftalmica puede contener uno o mas de: a) un tensioactivo tal como un ester de acido graso de polioxietileno; b) un agente espesante tal como celulosa, derivados de celulosa, polimeros de carboxivinilo, polimeros de polivinilo, y polivinilpirrolidonas, tipicamente a una concentracion en el intervalo de aproximadamente el 0,05 a aproximadamente el 5,0 % (p/v); c) (como alternativa o ademas del almacenamiento de la composicion en un recipiente que contenga nitrogeno y que incluya opcionalmente un absorbente sin oxigeno tal como Fe), un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado, acido ascorbico, tiosulfato sodico, o hidroxitolueno butilado a una concentracion de aproximadamente el 0,00005 a aproximadamente el 0,1 % (p/v); d) etanol a una concentracion de aproximadamente el 0,01 al 0,5 % (p/v); y e) otros excipientes tales como un agente isotonico, tampon, conservante, y/o agente de control del pH. El pH de la composicion oftalmica esta deseablemente dentro del intervalo de 4 a 8.
La invencion se define adicionalmente por referencia a los ejemplos, que pretenden ser ilustrativos.
Los compuestos representativos de la invencion pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sinteticos generales que se han descrito anteriormente y se ilustran en los ejemplos que se muestran a continuacion. Los procedimientos para preparar los diversos materiales de partida usados en los esquemas y los ejemplos estan ya dentro del conocimiento de los expertos en la tecnica.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
Abreviatura
Significado
Ac.
acuoso
Boc
terc-butoxi carbonilo o t-butoxi carbonilo
(Boc)2O
dicarbonato de di-terc-butilo
Salmuera
NaCl acuoso saturado
Cbz
Benciloxicarbonilo
CbzCl
cloroformiato de bencilo
CDI
carbonil diimidazol
CH2Cl2
cloruro de metileno
CH3CN o MeCN
acetonitrilo
Comp.
Compuesto
d
dia
DAMP
acetato de 4,4'-(2-piridinilmetileno)difenol
DAST
trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCC
N,N'-diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DCU
N,N'-diciclohexilurea
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DiBAlH
Hidruro de diisobutilaluminio
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMAP
4-(dimetilamino)piridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
2,4-DNP
2,4-dinitrofenilhidrazina
DPPA
Difenilfosforil azida
EDCt·HCl
clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
Equiv.
Equivalentes
Et
Etilo
Et2O
eter etilico
EtOAc
acetato de etilo
Fmoc
1-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]oxi]-
Fmoc-OSu
1-[[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]oxi]-2,5-pirrolidinadiona
h
Hora
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HATU
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU
hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
KHMDS
hexametildisilazano potasico
LiHMDS
hexametildisilazano de litio
LAB
amidotrihidroborato de litio
LAH o LiAlH4
hidruro de litio y aluminio
CL-EM
cromatografia liquida-espectroscopia de masas
LHMDS
hexametildisilazano de litio
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MsCl
cloruro de metanosulfonilo
min
minuto
EM
espectro de masas
NaH
hidruro sodico
NaHCO3
bicarbonato sodico
NaN3
azida sodica
NaOH
hidroxido sodico
Na2SO4
sulfato sodico
NMM
N-metilmorfolina
NMP
N-metilpirrolidinona
Pd2(dba)3
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
PE
eter de petroleo
Ph
Fenilo
PTSA
acido p-tolueno sulfonico
R-CBS
(R)-CBS-oxazaborolidina
Cuant.
rendimiento cuantitativo
ta
temperatura ambiente
Sat.
saturado
SOCl2
cloruro de tionilo
SPE
extraccion en fase solida
TBDPSCl
cloruro de terc-butil difenil sililo
TBME
terc-butil metil eter
TBS
t-butiidimetilsililo
TBSCl
cloruro de t-butildimetilsililo
TEA
trietilamina o Et3N
TEAF
fluoruro de tetraetilamonio
TEMPO
radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
Teoc
1-[2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo)
Teoc-OSu
1-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]pirrolidin-2,5-diona
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
tlc
cromatografia de capa fina
TMS
trimetilsililo
TMSCl
clorotrimetilsilano o cloruro de trimetilsililo
tR
tiempo de retencion
TsOH
acido p-toluenosulfonico
TsCl
cloruro de p-toluenosulfonilo
Red-Al
bis(2-metoxietoxi)aluminio dihidruro sodico
Ejemplo de referencia 1
Esquemas generales de sintesis
Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse mediante el acoplamiento de un intermedio pirano representado por la siguiente estructura:
con un intermedio piperidina representado por la siguiente estructura:
descrito en el siguiente esquema:
Preparacion del Intermedio Pirano a partir de Ester Glutamico El intermedio pirano puede prepararse a partir de ester glutamico usando el siguiente esquema de sintesis:
Preparacion del Intermedio Pirano a partir de Ester Piroglutamico
El intermedio pirano tambien puede prepararse a partir de ester piroglutamico usando el siguiente esquema de siontesis:
Preparacion del Intermedio Piperidina El intermedio piperidina puede prepararse usando el siguiente esquema de sintesis.
Como alternativa, el intermedio piperidina puede prepararse usando el siguiente esquema de sintesis:
Las condiciones especificas para sintetizar los inhibidores de proteasa aspartica desvelados con los esquemas anteriores se proporcionan en los Ejemplos 2-11.
Ejemplo de referencia 2
3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Etapa 1. 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 20 l se puso sal del acido (R)-etil piperidin-3-carboxilato tartarico (2,6 kg, 8,47 mol, 1 equiv.) y CH2Cl2 (14 l). A la solucion anterior a 0 °C se le afadio TEA (2,137 kg, 21,17 mol, 2,5 equiv.), 10 seguido de la adicion gota a gota de (Boc)2O (2,132 kg, 9,74 mol, 1,15 equiv.). La mezcla se dejo en agitacion durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con una solucion saturada de acido citrico (3 x 2,5 l), una solucion saturada de NaHCO3 (3 x 2,5 l) y salmuera (2 x 2 l). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y
el filtrado se evaporo, dando un aceite incoloro (2,2 kg, rendimiento del 100 %).
Etapa 2. acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxilico
A una solucion de 3-etilpiperidin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (2,2 kg, 8,469 mol, 1 equiv.) en 5 l de MeOH se le afadio una solucion de LiOH (629,6 g, 15 mol, 1,77 equiv.) en 7,5 l de agua a 0-5 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. El analisis por TLC mostro que el material de partida se habia consumido. El pH del sistema se ajusto a 7 mediante la adicion de una solucion saturada de acido citrico. La mayor parte del metanol se retiro. El pH se ajusto a 4-5 con acido citrico. La mezcla se extrajo 3 veces con 5 l de CH2Cl2, las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron, proporcionando un solido de color blanco (1,775 kg, 92 %).
Etapa 3. 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion agitada de acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxilico (233 g, 1,2 mol) en THF (1,2 l) se le afadio carbonildiimidazol (230 g, 1,42 mol). La mezcla se agito durante 1 h en un bafo de hielo-agua. Se afadio una suspension de trietilamina (207 ml, 1,41 mol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (138 g, 1,42 mol) en THF (900 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El analisis por TLC mostro que la reaccion se habia completado. El disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en CH2Cl2 (1,2 l) y se lavo sucesivamente con una solucion 0,5 N de clorhidrato, una solucion saturada de carbonato sodico y salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo, dando el compuesto en bruto 3(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (250 g, 91 %), que se uso en la siguiente etapa directamente sin purificacion. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 4,05-4,19 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,65 (t, 1H), 1,90 (d, 1H), 1,60-1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4. 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 1-bromo-3-clorobenceno (54,3 g, 0,286 mol) en THF anhidro (500 ml) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de n-BuLi 2,5 M en hexano (114 ml, 0,286 mol). Despues de agitar durante 1 h a -78 °C, se afadio gota a gota una solucion de 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (65,8 g, 0,242 mol) en THF anhidro (300 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. El analisis por TLC indico que la reaccion se habia completado. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, dando el producto en bruto 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (92 g, 100 %), que se uso inmediatamente en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 5. 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (92 g, 0,286 mol) en THF anhidro (300 ml) a -15 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de R-CBS-oxazaborolidina 1 M en tolueno (45 ml, 45 mmol, 0,15 equiv.). Despues de agitar durante 1 h a -15 °C, se afadio gota a gota una solucion de BH3 10 M en THF (33 ml, 0,33 mol, 1,1 equiv.). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a -15 °C. El analisis por TLC indico que el material de partida se habia consumido. Se afadio gota a gota cuidadosamente metanol (200 ml) a -15 °C. El disolvente se retiro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con AcOEt/hexano (1:30 1:15), proporcionando un aceite de color amarillo claro (82 g, HPLC 70 %, proporcion 3:1). La mezcla se disolvio en acetato de etilo justo hasta que se disolvio el alcohol (aproximadamente 5 ml/1 g), el disolvente se retiro en el evaporador rotatorio hasta que aparecieron unos pocos cristales. La solucion se enfrio a temperatura ambiente lentamente y se dejo en reposo durante 1-2 h. A la solucion anterior se le afadio hexano (aproximadamente 300 ml) y despues se filtro, los cristales se lavaron con hexano frio y se recristalizaron dos veces mas, proporcionando clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma del isomero puro (32,5 g, e.e. 99 %, rendimiento del 35 % para dos etapas).
Etapa 6. 3-((R)-(3-clorofenil)(cianometoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (32,5 g, 0,1 mol), se le afadio NaH (12 g, 0,3 mol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 40 °C y despues se afadio gota a gota bromoacetonitrilo (35,7 g, 0,3 mol). La mezcla se agito durante 0,5 h mas a 20 °C. El analisis por HPLC indico que la reaccion se habia completado en -30 %. La adicion de NaH y bromoacetonitrilo se repitio dos veces mas. El analisis por HPLC la reaccion se habia completado en -60 %. La reaccion se interrumpio con NH4Cl sat. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro, dando el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo (36,8 g), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 7. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(3-clorofenil)(cianometoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (36,8 g, 0,10 mol) en THF anhidro (350 ml), y la solucion se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. Se afadio gota a gota una solucion de BH3·Me2S (30 ml, 0,30 mol) en THF, y la agitacion continuo a reflujo durante una noche. La solucion
5 resultante se enfrio a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa y gota a gota de MeOH hasta que se detuvo el burbujeo. Despues de la evaporacion de la solucion, se obtuvo el producto en bruto (70 g), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 8. 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (70 g, en bruto, 0,1
10 mol) y DMAP (1,83 g, 15 mmol, 0,15 equiv.) en CH2Cl2 seco (150 ml), se le afadio Et3N (12,1 g, 15,8 ml, 120 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0-5 °C usando un bafo de hielo-agua, y se afadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (11,28 g, 120 mmol, 1,2 equiv.) en CH2Cl2 seco (100 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a 0-5 °C. El analisis por TLC mostro que el material de partida habia desaparecido. Se afadio agua (80 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml), las fases organicas combinadas se
15 lavaron con acido citrico al 10 % (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml), despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por HPLC preparativa, proporcionando 3-((R)-(3clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10,7 g, el rendimiento total para las tres etapas es del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,12-1,40 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,32 (m, 3H).
20 Etapa 9. 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
Se disolvio 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)-etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10,7 g, 25 mmol) en una solucion al 20 % (v/v) de TFA/CH2Cl2 (150 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El analisis por TLC mostro que la reaccion se habia completado. Se afadio gota a gota una solucion de bicarbonato sodico saturado para ajustar el pH a 8-9. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x
25 200 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, proporcionando 2-((R)-(3clorofenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (11,2 g, 100 %), que se uso en la siguiente etapa directamente sin purificacion.
Como alternativa, puede prepararse 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los siguientes procedimientos:
Etapa 1. 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvieron acido (R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxilico (25 g, 0,11 mol, 1,0 equiv.), clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina, (10,5 g, 0,14 mol, 1,25 equiv.) y EDCl·HCl (26,3 g, 0,14 mol, 1,25 equiv.) y diisopropiletilamina (48 ml, 0,28 mol, 2,5 equiv.) en diclorometano (400 ml) y se agitaron durante una noche a ta. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con HCl ac. al 5 % (2 x 150 ml), NaHCO3 ac. sat. (150 ml) y salmuera (100 ml), y se seco sobre Na2SO4. La concentracion proporciono 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (24,42 g, 82 %) en forma de un aceite transparente. El producto en bruto se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM IEN +ve m/z 295 (M+Na). RMN 1H (CDCl3) 4,19-4,00 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,89(m, 1H), 1,71-1,52 (m, 2H), 1,51-1,33 (m, 10H).
Etapa 2. 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 1-bromo-3-clorobenceno (100 g, 0,52 mol) en THF anhidro (550 ml) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de n-BuLi 2,5 M en hexano (210 ml, 0,52 mol). Despues de agitar durante 1 h a -78 °C, se afadio gota a gota una solucion de 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo (120 g, 0,44 mol) en THF anhidro (500 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 2 h. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, dando el 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (178 g), que se uso inmediatamente en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 3. 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-(3-clorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (178 g, 0,55 mol) en THF anhidro (600 ml) a -15 °C, en una atmosfera de nitrogeno, se le afadio gota a gota una solucion de R-CBS-oxazaborolidina 1 M en tolueno (82 ml, 82 mmol, 0,15 equiv.). Despues de agitar durante 1 h a -15 °C, se afadio gota a gota una solucion de BH3 10 M en THF (60 ml, 0,60 mol, 1,1 equiv.). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a -15 °C. Se afadio gota a gota cuidadosamente metanol (400 ml) a -15 °C. El disolvente se retiro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con AcOEt/hexano (1:30 1:15), proporcionando el aceite de color amarillo claro (95 g, pureza por HPLC 70 %, proporcion isomerica 3:1). La mezcla se disolvio en EtOAc justo hasta que se disolvio el alcohol (aproximadamente 5 ml/1 g), y el disolvente se retiro en el evaporador rotatorio hasta que aparecieron unos pocos cristales. La solucion se enfrio a ta lentamente y se dejo en reposo durante 1-2 h. A la solucion anterior se le afadio hexano (aproximadamente 300 ml) y despues se filtro, los cristales se lavaron con hexano frio y se recristalizaron dos veces en AcOEt-hexano, proporcionando el isomero puro 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R) terc-butilo (20 g, e.e. 99 %).
Etapa 4. 3-((R)-(3-clorofenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una suspension de NaH (7,44 g, 161 mmol) en DMF anhidra (50 ml) a 0-5 °C se le afadio gota a gota una solucion de 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (17,45 g, 54 mmol) en DMF anhidra (100 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a ta. A la mezcla anterior se le afadio gota a gota una solucion de bromoacetato de etilo (17,82 g, 11,87 ml, 107 mmol) en DMF anhidra (100 ml) a 0-5 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2-3 h a ta. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se afadio EtOAc (1000 ml). La fase organica se lavo con agua (3 x 200 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico sobre cromatografia sobre gel de silice, proporcionando 3-((R)-(3-clorofenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (14 g, rendimiento del 64 %).
Etapa 5. 3-((R)-(3-clorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(3-clorofenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (14 g, 34 mmol) en MeOH (200 ml) se le afadio en porciones NaBH4 (10,35 g, 272 mmol) mientras que la temperatura era menor de 40 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a ta durante 2-3 h. El disolvente se retiro al vacio, proporcionando un residuo que se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando el 3-((R)-(3-clorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo en bruto (12,50 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 6. 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(3-clorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (12,50 g, 34 mmol) en CH2Cl2 seco (150 ml) se le afadio Et3N (13,74 g, 18,3 ml), 136 mmol, 4 equiv.) a -5-0 °C. Despues, se afadio gota a gota una solucion de MsCl (7,75 g, 5,16 ml, 68 mmol, 2 equiv.) en CH2Cl2 seco (50 ml) a la misma temperatura. Despues de la adicion, se dejo calentar a ta gradualmente. Tras la finalizacion de la reaccion, se
afadio agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 80 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 %, NaHCO3 sat. y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 7. 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (15 g, 34 mmol) en DMF anhidra (150 ml), se afadio NaN3 solido (6,7 g, 102 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta, despues se afadio con EtOAc (500 ml), la fase organica se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, proporcionando 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (13,3 g), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 8. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (13,3 g, 33,8 mmol) en THF/H2O (20:1, 180 ml/9 ml) y se afadio en porciones trifenilfosfina (36,0 g, 135 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a ta. El disolvente se retiro a presion reducida, dando el residuo, que se purifico sobre cromatografia sobre gel de silice, proporcionando 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10,4 g, pureza: HPLC = 75 %).
Etapa 9. 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7,7 g, 21 mmol, HPLC = 75 %) y DMAP (1,27 g, 10 mmol, 0,5 equiv.) en CH2Cl2 seco (120 ml) se le afadio Et3N (6,38 g, 8,45 ml, 63 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0-5 °C en un bafo de hielo-agua, y se afadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (8,1 ml, 104,5 mmol, 5 equiv.) en CH2Cl2 seco (50 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1-2 h a 0-5 °C. La reaccion se interrumpio con agua (80 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 % (2 x 80 ml) y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por HPLC preparativa, proporcionando 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (4,4 g, HPLC 98 %, el rendimiento total para cinco etapas es del 41 %). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos analogos a los que se han descrito anteriormente:
1) 3-((R)-(3,5-difluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo usando (3,5-difluorofenil)litio en la Etapa 2.
Como alternativa, puede prepararse 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo mediante los siguientes procedimientos:
Etapa 1: Preparacion de 3-((R)-(2-amino-2-oxoetoxi)(3-clorofenil)metil)-piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(3-clorofenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)-piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,971 g, 2,36 mmol) en NH3 7 M/MeOH (20 ml), y se agito durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiro a presion reducida, dando 3-((R)-(2-amino-2-oxoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (902 mg, 100 %), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM IEN +ve m/z 383 (M+H)+.
Etapa 2: Preparacion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)-piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-amino-2-oxoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (902 mg, 2,36 mmol) en tolueno anhidro (30 ml) a 0 °C se le afadio lentamente Red-Al® (solucion al 65 % en tolueno, 1,4 ml, 7,07 mmol) durante 10 min. Despues de la adicion, la solucion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se enfrio a 0 °C y se interrumpio con Na2SO4·10H2O. La mezcla resultante se agito durante 2-3 h, se filtro a traves de Celite® y se lavo con THF (200 ml). El filtrado se seco y se concentro, dando el producto en bruto 3((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (776 mg, 89 %). EM IEN +ve m/z 369 (M+H)+.
Como alternativa, tambien puede prepararse 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-clorofenil)metil)-piperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo mediante los siguientes procedimientos:
5 A una solucion de (1,00 g, 3,07 mmol) de 3-((R)-(3-clorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (proporcion diastereomerica 98:2) en 10 ml (10 vol.) de PhCF3 se le afadieron, secuencialmente, 8,1 ml (50 equiv.) de una solucion al 50 % en peso de NaOH en agua, sulfato acido de tetrabutilamonio (0,261 g, 0,25 equiv.), y cloroetilamina HCl (1,068 g, 3 equiv.), y se agito a 50 °C durante un periodo de 20 h. El analisis por HPLC mostro una conversion del 88 % con impurezas secundarias, asi como alcohol de partida aprox. al 9 %. La reaccion se dejo
10 enfriar a TA y las fases se separaron. La adicion de 10 vol. de agua fue necesaria para garantizar la separacion limpia de las fases. La fase organica se retuvo y se aclaro con 10 vol. de salmuera. La fase organica se retuvo y se concentro al vacio. El aceite residual resultante se disolvio en 10 vol. de terc-butil metil eter (TBME), momento en el que se afadieron 10 vol. de una solucion al 20 % en peso de acido citrico en agua. (Nota: tambien funciona el acido tartarico, mientras que los acidos, tales como HCl, acido oxalico, TsOH, dan como resultado la desproteccion del
15 NBoc). El analisis por HPLC mostro que se habia conseguido la extraccion limpia de la amina deseada en la fase ac., y el alcohol de partida no deseado estaba en las fase organica; la fase TBME se descarto. La fase ac. se aclaro una vez mas con 5 vol. de TBME con el fin de garantizar la retirada del alcohol de partida no deseado. La fase organica de TBME se descarto. La fase ac. se llevo a un pH de aprox. 13 mediante la adicion de 2 vol. de NaOH al 50 % en peso en agua, momento en el que se afadieron 10 vol. de DCM (diclorometano). Se consiguio la extraccion
20 limpia del producto deseado en el DCM. El extracto organico se aclaro con 10 vol. de salmuera (no se observo purificacion por HPLC), se seco sobre NaSO4, y se concentro, proporcionando 750 mg (rendimiento del 66 %, pureza del 97 %) del producto deseado (confirmado por HPLC/EM y RMN).
Como alternativa, tambien puede prepararse 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1carboxilato de (R)-terc-butilo por el siguiente procedimiento:
Ejemplo de referencia 3
3-((R)-(5-fluoro-2-metilfenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 26
Etapa 1. 3-(5-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 2-bromo-4-fluoro-1-metilbenceno (10,6 g, 0,056 mol) en THF anhidro (150 ml) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de n-BuLi 2,5 M en hexano (22 ml, 0,056 mol). Despues de agitar durante 1 h a -78 °C, se afadio gota a gota una solucion de 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10 g, 0,037 mol) en THF anhidro (120 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 2 h. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, proporcionando 3-(5-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo en bruto (10,5 g, rendimiento del 88 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 2. 3-((R)-(5-fluoro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-(5-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10,5 g, 0,0336 mol) en THF anhidro (150 ml) a -15 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de R-CBSoxazaborolidina 1 M en tolueno (3 ml, 3 mmol, 0,09 equiv.). Despues de agitar durante 1 h a -15 °C, se afadio gota a gota una solucion de BH3 10 M en THF (17 ml, 0,0336 mol, 1 equiv.). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a -15 °C. Se afadio gota a gota cuidadosamente metanol (80 ml) a -15 °C. El disolvente se retiro a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice eluyendo con AcOEt/hexano (1:30 1:15) para proporcionar el aceite de color amarillo claro (95 g, HPLC 70 %, proporcion 3: 1). La mezcla se disolvio en un volumen minimo de EtOAc, y el disolvente se retiro sobre el evaporador rotatorio hasta que aparecieron cristales. La solucion se enfrio a ta y se dejo en reposo durante 1-2 h. A la solucion se afadio hexano, despues se filtro, los cristales se lavaron con hexano frio y se recristalizaron dos veces mas, proporcionando el isomero puro 3-((R)-(5-fluoro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)- terc-butilo (3,2 g, e.e. 99 %). RMN 1H (CDCl3) 7,1 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 4H).
Etapa 3. 3-((R)-(cianometoxi)(5-fluoro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(5-fluoro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,2 g, 0,0037 mol) en MeCN (20 ml) se le afadio NaH (0,27 g, 0,011 mol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1 h seguido de refrigeracion a -40 °C y la adicion en porciones de bromoacetonitrilo (1,3 g, 0,011 mol). La mezcla se agito durante 0,5 hora a -20 °C. La reaccion se interrumpio con H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro, obteniendo la molecula diana 3-((R)-(cianometoxi)(5-fluoro-2-metilfenil)metil)piperidin1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,2 g, 90 %).
Etapa 4. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-fluoro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una solucion de 3-((R)-(cianometoxi)(5-fluoro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,8 g, 0,005 mol) en THF anhidro (20 ml) se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno. Se afadio gota a gota una solucion de BH3·Me2S en THF, y la agitacion continuo a reflujo durante una noche. Cuando la solucion resultante se enfrio a ta, se afadio gota a gota MeOH para interrumpir la reaccion. Despues de la evaporacion de la solucion, el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna, proporcionando 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-fluoro-2metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,2 g, rendimiento del 66 %).
Etapa 5. 3-((R)-(5-fluoro-2-metilfenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-fluoro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (3,1 g, 8,5 mmol) y DMAP (0,54 g) en CH2Cl2 seco (45 ml) se le afadio Et3N (2,58 g, 3,6 ml). La mezcla resultante se enfrio a 05 °C en un bafo de hielo-agua, y se afadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (4,0 g, 43 mmol, 5 equiv.) en CH2Cl2 seco (50 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1-2 h a 0-5 °C. La
40 reaccion se interrumpio con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 % (2 x 50 ml) y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se
2H), 2,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,25 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 4
3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Etapa 1. 3-(3-cloro-5-fluorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
En una botella de tres bocas de 2 l lavada abundantemente con N2, se calento Mg (26,5 g, 1,1 mol) a 50 °C, se afadio gota a gota una solucion de 1-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (157 g, 0,75 mol) en THF anhidro (1 l), y despues la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. A una solucion de 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (120 g, 0,441 mol) en THF anhidro (1,1 l) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota el reactivo de Grignard anterior. La mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 2 h. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, dando 3-(3-cloro-5fluorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (163 g), que se uso inmediatamente sin purificacion adicional.
Etapa 2. 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una mezcla de H3B.S2Me 10 M en THF (47,7 ml, 0,477 mol) y R-CBS-oxazaborolidina 1 M en tolueno (72 ml, 0,072 mol) se disolvio en 100 ml de THF anhidro y se enfrio a -15 °C. A la solucion anterior se le afadio gota a gota 3-(3cloro-5-fluorobenzoil) piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en 400 ml de THF anhidro y se agito a -15 °C durante 2 h. La reaccion se interrumpio con metanol (500 ml). El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna. El producto se recristalizo tres veces con EtOAc/Hexanos, dando 3-((R)-(3cloro-5-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)- terc-butilo (55 g, 0,156 mol). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 7,10 (s, 1H), 7,04-6,90 (dd, 2H), 4,46-4,30 (d, 1H), 4,05-2,40 (m, 5H), 1,74 (s, 1H), 1,60 (s, 1H), 1,53-1,31(m, 11H), 1,30-1,14 (m, 1H). Etapa 3. 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(cianometoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una solucion de 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (55 g, 0,156 mol) en acetonitrilo (1,2 l) se enfrio a 0 °C, se afadio en porciones NaH (19,2 g, 0,48 mol, 60 % en aceite), y despues la mezcla se agito a ta durante 1 h. La mezcla se enfrio a -20 °C y se afadio gota a gota bromoacetonitrilo (57,7 g, 0,48 mol). Despues de 0,5 h, se afadio mas cantidad de NaH (19,2 g, 0,48 mol, 60 % en aceite) y bromoacetonitrilo (57,7 g, 0,48 mol). El analisis por TLC mostro que el 80 % del material de partida habia reaccionado. La reaccion se interrumpio con una solucion saturada de NH4Cl (200 ml) y se afadio agua (1 l). El acetonitrilo se retiro a presion reducida, se afadio CH2Cl2 (1 l), la fase acuosa se extrajo se nuevo con CH2Cl2 (3 x 500 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, dando el 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(cianometoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo en bruto (90 g), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-cloro-5-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una solucion de 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(cianometoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (90 g) en THF anhidro (1,3 l), con proteccion de N2, se calento a reflujo seguido de la adicion gota a gota de H3B.SMe2 10 M en THF (70 ml, 0,7 mol). La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante una noche. La reaccion se interrumpio con MeOH (500 ml) y el disolvente se retiro al vacio, el residuo se purifico por cromatografia en columna,
dando 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-cloro-5-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (24 g, 0,062 mol).
Etapa 5. 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-cloro-5-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (24 g, 0,062 mol) en CH2Cl2 seco (300 ml) y Et3N (31,4 g, 43 ml) se enfrio a 0 °C en un bafo de hielo-agua, y se afadio gota a 5 gota una solucion de cloroformiato de metilo (11,8 g, 0,124 mol) en CH2Cl2 seco (100 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1-2 h a 0-5 °C. Se afadio agua (200 ml) para interrumpir la reaccion. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 % (2 x 80 ml) y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna, dando 3-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)(2
10 (metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (19 g, 0,043 mol). RMN 1H (CD3OD) 7,17(s, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,90-3,78 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,92-2,68 (dd, 2H), 1,52-1,74 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,35-1,10 (m, 3H),
Ejemplo de referencia 5
3-((R)-(3-fluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Etapa 1. 3-(3-fluorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se afadio gota a gota una solucion de 1-bromo-3-fluoro-benceno (57,7 g, 0,33 mol) en THF anhidro (480 ml) a Mg
(10,6 g, 0,44 mol) a ta en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a 50-60 °C durante 1 h. El reactivo de
Grignard resultante se uso en la siguiente etapa. El reactivo de Grignard se afadio gota a gota a una solucion de 320 (metoxi(metil) carbamoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (60 g, 0,22 mol) en THF anhidro (600 ml) a -78 °C
en una atmosfera de nitrogeno. Despues de la adicion, la mezcla se dejo en agitacion a ta durante 1,5 h. La mezcla
se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases organicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, dando 3-(3
fluorobenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (67,5 g, 100 %), que se uso inmediatamente en la 25 siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 2. 3-((R)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de R-CBS-oxazaborolidina 1 M en tolueno (33 ml, 33 mmol, 0,15 equiv.) y BH3 10 M en THF (22 ml,
0,22 mol, 1,0 equiv.) a -15 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de 3-(3
fluorobenzoil) piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (67,5 g, 0,22 mol) en THF anhidro (300 ml). Despues de la 30 adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a ta. Se afadio gota a gota cuidadosamente metanol (200 ml) a 0
°C. El disolvente se retiro a presion reducida, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se disolvio
en EtOAc justo hasta que se disolvio el alcohol (aproximadamente 5 ml/ 1 g), el disolvente se retiro en el evaporador
rotatorio hasta que aparecieron unos pocos cristales. A la solucion anterior se le afadio eter de petroleo
(aproximadamente 300 ml) en agitacion, que se dejo en agitacion a ta durante 2 h y despues se filtro, los cristales se 35 lavaron con eter de petroleo y se recristalizaron, proporcionando el 3-((R)-(3-fluorofenil)(hidroxi)metil)piperidin-1
carboxilato de (R)-terc-butilo puro (26 g, 39 %).
Etapa 3. 3-((R)-(2-etoxi-2-oxoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una suspension de NaH (4,8 g, 120 mmol) en THF (400 ml) a 0-5 °C se le afadio gota a gota una solucion de 3((R)-(2-etoxi-2-oxoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (30,9 g, 100 mmol) en THF anhidro (100 ml), la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a ta. A la mezcla a anterior se le afadio gota a gota una solucion de bromoacetato de etilo (20,04 g, 13,40 ml, 120 mmol) en THF anhidro (100 ml), y la reaccion se calento a reflujo durante 3-5 h. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y despues se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase organica se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, proporcionando 3-((R)-(2-etoxi-2-oxoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (29,88 g 76 %), que se uso para la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 4. 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-etoxi-2-oxoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (29,88 g, 75,9 mmol) en MeOH (300 ml) se le afadio en porciones NaBH4 (23 g, 605,2 mmol) mientras que la temperatura era menor de 40 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a ta durante 2-3 h. El disolvente se retiro al vacio, dando un residuo que se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico sobre cromatografia sobre gel de silice, proporcionando 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (11 g, 41 %).
Etapa 5. 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (11 g, 31,16 mmol) en CH2Cl2 seco (140 ml) se le afadio Et3N (12,60 g, 16,68 ml, 124,65 mmol, 4 equiv.) a -5-0 °C. Despues, se afadio gota a gota una solucion de MsCl (7,1 g, 4,72 ml, 62,32 mmol, 2 equiv.) en CH2Cl2 seco (40 ml) a la misma temperatura. Despues de la adicion, se dejo calentar a ta gradualmente. Se afadio agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 80 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 %, NaHCO3 sat. y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando 3-((R)-(3-fluorofenil)(2(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (13,8 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 6. 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (13,8 g, 32 mmol) en DMF anhidra (150 ml), se afadio NaN3 solido (6,1 g, 96 mmol, 3 equiv.), y la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y despues se afadio con EtOAc (500 ml), la fase organica se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 80 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, dando 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (12 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 7. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una suspension de 3-((R)-(2-azidoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (12 g, 31,75 mmol) y Pd(OH)2/C (1,2 g) en MeOH (240 ml) se agito en una atmosfera de H2 durante 1 h. La mezcla se filtro y se evaporo a presion reducida, dando el 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo deseado (10 g).
Etapa 8. 3-((R)-(3-fluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(3-fluorofenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (10 g, 28,41 mmol) y DMAP (1,8 g, 14,21 mmol, 0,5 equiv.) en CH2Cl2 seco (150 ml) se le afadio Et3N (8,62 g, 11,42 ml, 85,23 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0-5 °C en un bafo de hielo-agua y se afadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (10,95 ml, 142,05 mmol, 5 equiv.) en CH2Cl2 seco (60 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1-2 h a 0-5 °C. Se afadio agua (80 ml) para interrumpir la reaccion. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 % (2 x 80 ml) y salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por gel de silice, proporcionando 3-((R)-3-fluorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1carboxilato de (R)-terc-butilo (11,3 g, 97 %).
Ejemplo de referencia 6
3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Etapa 1. 5-cloro-2-metilbencenamina
5 Un matraz de 2 l se cargo con la solucion de 4-cloro-1-metil-2-nitrobenceno (60 g, 0,35 mol) en MeOH (1 l), se afadio Raney Ni, el aire del matraz se reemplazo tres veces por H2, y la mezcla se agito durante 3 h a ta. La solucion se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (500 ml), y la solucion se lavo con salmuera y se seco sobre Na 2SO4. La retirada del disolvente dio 5-cloro-2-metilbencenamina (50 g, 0,35 mol). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 7,02-6,93 (d, 2H), 6,70-6,60 (d, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). 10 Etapa 2. 2-bromo-4-cloro-1-metilbenceno
Se disolvio 5-cloro-2-metilbencenamina (50 g, 0,355 mol) en una solucion de HBr (1,5 M, 100 ml), se enfrio a 0 °C, y se afadio gota a gota una solucion de NaNO2 (27,6 g, 0,4 mol) en agua (200 ml). Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 1 h. En otro matraz, se afadio CuBr (30 g, 0,21 mol) a la solucion de HBr (1,5 M, 30 ml), se calento a 60 °C, y despues a la solucion anterior se le afadio la mezcla. La mezcla se calento a reflujo durante 1 h y
15 despues se enfrio a ta. La reaccion se interrumpio con agua (500 ml), la fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2Cl2, se seco sobre Na2SO4, y la retirada del disolvente y la purificacion por cromatografia en columna proporcionaron 2 bromo-4-cloro-1-metilbenceno (53 g, 0,26 mol). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 7,53 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 3. 3-(5-cloro-2-metilbenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
20 A una solucion de 2-bromo-4-cloro-1-metilbenceno (53 g, 0,26 mol) en THF anhidro (600 ml) a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno se le afadio gota a gota una solucion de n-BuLi 2,5 M en hexano (103 ml, 0,26 mol). Despues de agitar durante 1 h a -78 °C, se afadio gota a gota una solucion del 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin1-carboxilato de (R)-terc-butilo (67 g, 0,246 mol) en THF anhidro (300 ml). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 2 h. La mezcla se inactivo con una solucion saturada de NH4Cl (500
25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, dando el 3-(5-cloro-2-metilbenzoil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (86 g), que se uso inmediatamente en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 4. 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Una mezcla de BH3·Me2S 10 M en THF (25,4 ml, 0,254 mol) y R-CBS-oxazaborolidina 1 M en tolueno (38 ml, 0,038 mol) se disolvio en 100 ml de THF anhidro y se enfrio a -15 °C. A la solucion anterior se le afadio gota a gota 3-(5cloro-2-metilbenzoil) piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en 200 ml de THF anhidro y se agito a -15 °C durante 2 h. La reaccion se interrumpio con metanol (300 ml). El disolvente se retiro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia en columna, dando 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)terc-butilo (32 g), que contenia isomero al 30 %.
Etapa 5. 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una suspension de NaH (5,64 g, 0,141 mol) en el disolvente mixto de DMF (70 ml) y THF (70 ml) a -25 °C se le afadio gota a gota una solucion de 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(hidroxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (16 g, 47 mmol) en THF anhidro (100 ml), y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a ta. A la mezcla anterior se le afadio gota a gota una solucion de bromoacetato de etilo (15,6 g, 94 mmol) en THF anhidro (70 ml) a -10- -5 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2-3 h a ta. La reaccion se interrumpio con una solucion saturada de NH4Cl (100 ml) y se afadio EtOAc (500 ml). La fase organica se lavo con agua (5 x 50 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna, proporcionando 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (8 g, 18,8 mmol).
Etapa 6. 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-etoxi-2-oxoetoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (8 g, 18,8 mmol) en MeOH (300 ml) se le afadio en porciones NaBH4 (5,6 g, 0,15 mol) mientras que la temperatura era menor de 40 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito durante una noche. El disolvente se retiro al vacio, dando el residuo, que se repartio entre agua y EtOAc. La fase organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, dando 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en bruto (7 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 7. 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-hidroxietoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7 g, 18,3 mmol) en CH2Cl2 seco (100 ml) se le afadio Et3N (54 g, 10 ml, 0,73 mmol) a -5-0 °C. Despues, se afadio gota a gota una solucion de MsCl (4,2 g, 36,5 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml) a la misma temperatura. Despues de la adicion, se dejo calentar a ta gradualmente. La mezcla de reaccion se lavo con una solucion al 10 % de acido citrico (30 ml), NaHCO3 y salmuera, despues se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro, dando 3-((R)-(5-cloro-2metilfenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (8,4 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 8. 3-((R)-(2-azidoetoxi)(5-cloro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-(metilsulfoniloxi)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (8,4 g, 18,3 mmol) en DMF anhidra (150 ml), se afadio NaN3 solido (3,56 g, 54,8 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a ta, se diluyo con EtOAc (500 ml), la fase organica se lavo con agua (5 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vacio, dando 3-((R)-(2azidoetoxi)(5-cloro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7 g).
Etapa 9. 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-cloro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
Se disolvio 3-((R)-(2-azidoetoxi)(5-cloro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7 g, 17,1 mmol) en EtOAc (300 ml), se afadieron 0,8 g de Pd(OH)2, el aire de la botella se reemplazo 3 veces por H2, y la reaccion se agito a ta durante 3 h. La solucion se filtro y se concentro, dando 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-cloro-2metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (6,2 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 10. 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
A una solucion de 3-((R)-(2-aminoetoxi)(5-cloro-2-metilfenil)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (6,2 g, 16,2 mmol) y DMAP (0,2 g, 1,62 mmol) en CH2Cl2 seco (70 ml) se le afadio Et3N (8 g, 81 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0-5 °C en un bafo de hielo-agua, y se afadio gota a gota una solucion de cloroformiato de metilo (3,1 g, 32,4 mmol) en CH2Cl2 seco(30ml). Despues de la adicion, la mezclade reaccion seagitodurante 1-2 h a 0-5 °C. La reaccion se interrumpio con agua. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico en primer lugar por cromatografia en columna y despues por HPLC preparativa, dando 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil) (2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)- terc-butilo (1,5 g). RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (d, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,46-4,30 (d, 1H), 4,29-4,15 (d, 1H), 3,95-3,83 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (s, 4H), 2,90-2,65 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (s, 1H), 1,59 (s,1H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,20 (m, 3H).
Ejemplo de referencia
2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidina
Etapa 1. acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxi-5-oxopentanoico
5 En un matraz de fondo redondo se afadio gota a gota Et3N (303 g, 3 mol) a una solucion agitada de Boc2O (261,6 g, 1,2 mol) y 5-metil ester del acido 2-amino-pentanodioico (161 g, 1 mol) en agua (800 ml) y dioxano (800 ml). Despues de 18 h, la solucion se extrajo con eter de petroleo (2 x 1000 ml), la fase acuosa se enfrio sobre hielo y se acidifico cuidadosamente a pH 3 mediante la adicion lenta de una solucion al 10 % de acido citrico. Despues, el uretano se extrajo en EtOAc (3 x 1000 ml), los extractos combinados se lavaron con salmuera, despues se secaron
10 (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presion reducida, dando acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxi-5oxopentanoico (238 g, 91,2 %), que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 2. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxipentanoato de (S)-metilo
A una solucion agitada de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxi-5-oxopentanoico (35,2 g,0,135 mol) en THF (500 ml) a -10 °C se le afadio N-metilmorfolina (15 ml, 0,135 mol) seguido de cloroformiato de etilo (14,72 g, 15 0,135 mol). Despues de 10 min, se afadio en una porcion NaBH4 (15,37 g, 0,405 mol). Despues, a la mezcla se le afadio gota a gota MeOH (1200 ml) durante un periodo de 20 min a 0 °C. La solucion se agito durante 20 min mas y despues se neutralizo con KHSO4 1 M. El disolvente organico se retiro y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron de forma consecutiva con KHSO4 1 M (300 ml), H2O (300 ml), NaHCO3 acuoso al 5 % (300 ml) y se secaron (Na2SO4). El disolvente se evaporo, dando un residuo, que se purifico
20 por cromatografia en columna, dando el 4-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxipentanoato de (S)-metilo deseado (24 g, 72 %)
Etapa 3. 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se disolvio 4-(terc-butoxicarbonilamino)-5-hidroxipentanoato de (S)-metilo (24 g, 97,2 mmol) e isopropenil metil eter (88,8 g, 854,6 mmol) en acetona (2000 ml) y se afadio BF3·Et2O (0,82 ml, 5,84 mmol) a ta. La mezcla se agito
25 durante 1 h a ta. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de Et3N (11,6 ml). La solucion de reaccion se lavo con NaHCO3 acuoso saturado (200 ml), se evaporo, y se obtuvo 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidin-3carboxilato de (S)-terc-butilo (25,1 g, 90 %) en forma de un aceite, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 4. acido (S)-3-(3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidin-4-il)propanoico
30 Se afadio una solucion acuosa de hidroxido sodico (195 ml, 4,0 M en H2O, 0,261 mol, 3,0 equiv.) a una solucion de 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (25,1 g, 0,087 mol), y la mezcla de reaccion turbia resultante se agito a 23 °C durante 3,5 h. La mezcla se concentro a presion reducida hasta -50 ml de volumen y despues se repartio entre HCl 0,5 M (360 ml) y EtOAc (2 x 360 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida, dando acido (S)-3-(3-(tercbutoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidin-4-il)propanoico (21,6 g, 91 %), que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 5. 2,2-dimetil-4-(3-((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-oxopropil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
Un matraz de 2000 ml se cargo con acido (S)-3-(3-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidin-4-il)propanoico (21,6 g, 79 mmol) y 750 ml de THF seco. La solucion se enfrio a 0 °C, y despues se afadieron secuencialmente trietilamina (23,94 g, 237 mmol, 3,0 equiv.) y cloruro de pivaloilo (9,76 ml, 79 mmol, 1,0 equiv.). La solucion se agito durante 4 h a 0 °C. Despues de este tiempo, se afadieron (R)-4-bencil-2-oxalozolidinona (13,26 g, 75,2 mmol, 0,95 equiv.) y LiCl seco (3,68 g, 86,4 mmol, 1,1 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion durante 13 h con calentamiento concomitante a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, se afadieron 560 ml de HCl 0,5 M, la mezcla se transfirio a un embudo de decantacion y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 370 ml), y las fases organicas combinadas se lavaron con K2CO3 al 10 % (2 x 370 ml), y salmuera (2 x 370 ml), despues se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida, eluyendo con EtOAc al 0-29 % en hexanos. Esto proporciono 26,3 g (81 %) de 2,2-dimetil 4-(3-((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3oxopropil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un jarabe transparente.
Etapa 6. 4-((R)-5-terc-butoxi-2-((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3carboxilato de (S)-terc-butilo
A 0 °C se afadio una solucion 1,0 M de TiCl4 en CH2Cl2 (8,55 ml, 0,7 equiv.) a CH2Cl2 (100 ml) seguido de la adicion de una solucion 1,0 M de TiCl(Oi-Pr)3 en hexanos (4,28 ml, 0,35 equiv.) y se agito durante 5 min. Se afadio DIPEA (2,87 ml, 1,35 equiv.) y se agito durante 15 min. Se afadio una solucion de 2,2-dimetil-4-(3-((R)-4-metil-2oxooxazolidin-3-il)-3-oxopropil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (5,28 g, 12,22 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C. A la solucion se le afadio acrilato de t-butilo (2,22 ml, 1,25 equiv.), y la mezcla se dejo en agitacion durante 48 h con calentamiento concomitante a ta. La mezcla se concentro, se repartio entre EtOAc (300 ml) y una solucion al 1 % de HCl (100 ml). La fase organica se lavo con una solucion sat. de NaHCO3 (60 ml) y salmuera (60 ml) y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se purifico por ISCO (columna de 120 g, gradiente de EtOAc al 0-35 % en Hexanos), proporcionando 4,12 g (60 %) de 4-((R)-5-terc-butoxi-2-((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un solido de color amarillento. EM IEN +ve m/z 583 (M+Na).
Etapa 7. 4-((R)-5-terc-butoxi-2-(hidroximetil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se disolvio 4-((R)-5-terc-butoxi-2-((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-carbonil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3carboxilato de (S)-terc-butilo (4,12 g, 7,36 mmol) en 4:1 de THF y metanol (200 ml) y se enfrio a 0 °C. Se afadio lentamente borohidruro sodico (557 mg, 2 equiv.). Despues de 10 min, la mezcla se calento hasta ta lentamente. La mezcla se agito durante 2 h a ta. La mezcla se concentro, se disolvio de nuevo en EtOAc (300 ml), se lavo con una solucion al 1 % de HCl (100 ml) y salmuera (60 ml), y se seco sobre Na2SO4. Despues de la filtracion y la concentracion, el residuo se purifico por ISCO (columna de 40 g, gradiente de EtOAc al 10-65 % en Hexanos, se comprobo el analisis por TLC con tincion de Ninhidrina), proporcionando 2,86 g de 4-((R)-5-terc-butoxi-2(hidroximetil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un solido de color blanco. EM IEN +m/v 410 (M+Na).
Etapa 8. 4-((R)-5-terc-butoxi-5-oxo-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-5-terc-butoxi-2-(hidroximetil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-tercbutilo (244 mg, 0,63 mmol) en DCM anhidro (6 ml) se le afadio piridina (2 ml) y una cantidad catalitica de DMAP, y la solucion se enfrio a 0 °C. Se afadio cloruro tosico (360 mg, 1,88 mmol) y se agito a ta durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (40 ml), se lavo con HCl 1 N (2 x, 50 ml + 20 ml) seguido de H2O, NaHCO3 ac. y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. Despues de la evaporacion del disolvente, el residuo se purifico sobre una columna de gel de silice, eluyendo con EtOAc al 0-20 % en hexano, proporcionando 4-((R)-5-terc-butoxi5-oxo-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (317 mg, rendimiento del 93 %).
Etapa 9. 4-((R)-5-hidroxi-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-5-terc-butoxi-5-oxo-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-tercbutilo (317 mg, 0,58 mmol) en DCM anhidro (8 ml) a -78 °C en una atmosfera de N2 se le afadio gota a gota DiBAlH (1 M en hexano, 1,75 ml, 1,75 mmol). Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 30 min mas. La reaccion se interrumpio con MeOH (2 ml) seguido de una solucion ac. al 50 % de sal de Rochelle y se agito durante 2 h. La solucion resultante se extrajo con DCM (3 x 20 ml), las fases organicas combinadas se concentraron, se disolvieron en THF/MeOH (10 ml, 4/1, v/v), se enfriaron a 0 °C, se afadio NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) y se agitaron a
esta temperatura durante 30 min. La reaccion se interrumpio por NH4Cl acuoso, despues se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto 4-((R)-5-hidroxi-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (255 mg, 92 %). Se uso sin purificacion adicional.
Etapa 10. 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-5-hidroxi-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (254 mg, 0,54 mmol) en DMF anhidra (8 ml) a 0 °C en una atmosfera de N2 se le afadio NaH (43 mg, 1,08 mmol). Despues de la agitacion a esta temperatura durante 1 h, la reaccion se interrumpio con NH4Cl ac. y despues se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en EtOAc y H2O, y la fase acuosa separada se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purifico sobre una columna de gel de silice, proporcionando 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)metil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (136 mg, 84 %).
Ejemplo de referencia 8
2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidina
Etapa 1. 2-etil-4-alil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo
A una solucion de HMDS en THF anhidro (200 ml) se le afadio gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (130 ml) y la mezcla se agito a -78 °C durante 1 h. A una solucion de 2-etil 5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (80 g, 0,311 mol) en THF anhidro (1600 ml) agitada a -78 °C se le afadio hexametildisilazida de litio en THF. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara a -78 °C durante 1 h, se afadio 3-bromopropeno (38,47 g, 0,318 mol) en THF (200 ml) y la agitacion continuo durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio (600 ml) a -78 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se separo por cromatografia en columna, proporcionando 2-etil 4-alil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo (15 g, 16 %).
Etapa 2. (2S,4R)-1-hidroxi-4-(hidroximetil)hept-6-en-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de 2-etil 4-alil-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo (30 g, 0,1 mol) en MeOH/H2O (700/70 ml) se le afadio NaBH4 (25 g, 0,66 mol), la mezcla resultante se agito durante 1 h a ta y se inactivo con NH4Cl ac. sat. (300 ml). El disolvente organico se retiro al vacio y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron, proporcionando (2S,4R)-1-hidroxi-4-(hidroximetil)hept-6-en-2-ilcarbamato de terc-butilo en bruto (22 g, 85 %). Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 3. 4-((R)-2-(hidroximetil)pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de (2S,4R)-1-hidroxi-4-(hidroximetil)hept-6-en-2-ilcarbamato de terc-butilo (6,8 g, 26,2 mmol) en acetona (150 ml) se le afadio PTSA (0,45 g, 2,62 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a -20 °C seguido de la adicion de 2,2-dimetoxipropano (4,1 g, 39,4 mmol). La mezcla resultante se agito y se dejo calentar a ta durante 1 h. Despues, se afadio TEA (0,5 ml) y se agito durante 5 min mas. El disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se disolvio en Et2O (300 ml), se lavo con HCl 1 N (80 ml), NaHCO3 ac. sat. (80 ml) y salmuera (80 ml)
sucesivamente, se seco, se filtro y se concentro al vacio, dando 4-((R)-2-(hidroximetil) pent-4-enil)-2,2dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto (7,5 g, 96 %). Se uso sin purificacion adicional.
Etapa 4. 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-2-(hidroximetil)pent-4-nil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (11,5 g, 38,4 mmol), imidazol (7,84 g, 115,2 mmol) y DMAP (234 mg, 1,92 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se le afadio gota a gota una solucion de TBSCl (8,68 g, 57,6 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante una noche. La reaccion se lavo con agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml), las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna, proporcionando 4-((R)-2-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (9 g, 57 %).
Etapa 5. 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxipentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
Una solucion de 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-tercbutilo (26 g, 63 mmol) en THF (200 ml) se enfrio en un bafo de hielo, seguido de la adicion gota a gota de BH3SMe2 10 M (6,3 ml). Despues de agitar durante 5 h, se afadio cuidadosamente una solucion al 10 % de NaOH (32 ml) seguido de H2O2 al 30 % (32 ml). La mezcla de reaccion se agito a ta durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietilico (500 ml) y la fase acuosa se extrajo con eter dietilico (3 x 250 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna, proporcionando 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxipentil)-2,2dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (19,6 g, 72 %).
Etapa 6. 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-(metilsulfoniloxi)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxipentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)terc-butilo (32 g, 74,2 mmol) y Et3N (22,5 g, 226 mmol) en CH2Cl2 (400 ml) se le afadio una solucion de MsCl (10,1 g, 89 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a 0-5 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a ta y en agitacion durante 1 h. La reaccion se lavo con agua (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con acido citrico al 10 % (60 ml), NaHCO3 sat. (60 ml) y salmuera (100 ml), despues se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, dando 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)5-(metilsulfoniloxi)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (37,7 g, 100 %), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion.
Etapa 7. 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solucion de 4-((R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-(metilsulfoniloxi)pentil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (37,7 g, 74,2 mmol) en THF (1000 ml) se le afadio en porciones fluoruro de tetraetilamonio hidrato (41 g, 185,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se diluyo con EtOAc (1000 ml), se lavo con agua (300 ml) y salmuera (500 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio, dando el producto en bruto, que se purifico por cromatografia en columna, proporcionando 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (12,0 g, 54 %).
Ejemplo 9
(S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
Etapa 1. Preparacion de (S)-1-hidroxi-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)oxazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (643 mg, 2,15 mmol) en MeOH (10 ml) se le afadio p-TSA (37 mg, 0,22 mmol), y despues la solucion se agito a ta durante 12
h. Se afadio TEA (2 ml) seguido de Boc2O (46 mg, 0,21 mmol). Despues de la adicion, la solucion de reaccion se agito durante 30 min mas. El disolvente organico se retiro a presion reducida, dando el producto en bruto (S)-1hidroxi-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butil. Se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM IEN +ve m/z 260 (M+1).
Etapa 2. Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilo
El producto en bruto anterior, (S)-1-hidroxi-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo, se disolvio en DCM anhidro (22 ml). A esta solucion se le afadieron piridina (2 ml) y TsCl (1,230 g, 6,45 mmol). Despues de la agitacion a ta durante 4 h, se afadio otro lote de piridina (3 ml) y TsCl (0,700 g, 3,67 mmol) y se agito durante 12 h mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (80 ml), se lavo con HCl 1 N (75 ml), seguido de H2O (2 x 30 ml), NaHCO3 ac. saturado y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La suspension resultante se purifico a traves de cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (eluida con un sistema gradiente: EtOAc al 0-35 % en hexano), proporcionando 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilo, 670 mg, rendimiento del 75 % durante dos etapas. EM IEN +ve m/z 436 (M+Na).
Etapa 3. (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
La solucion de 4-metilbencenosulfonato de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilo (132 mg, 0,32 mmol) y NaN3 (62 mg, 0,95 mmol) en DMF anhidra se calento a 80 °C en una atmosfera de N2 durante 1,5 h, se enfrio a ta, se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O (3 x 20 ml) seguido de salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida. La suspension resultante se purifico a traves de cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (eluida con un sistema de gradiente: EtOAc al 0-30 % en hexano), proporcionando (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (58 mg, rendimiento del 64 %). EM IEN +ve m/z 307 (M+Na).
Etapa 4: (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo
La hidrogenacion de (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (146 mg, 0,51 mmol) se realizo en MeOH (10 ml), Pd al 10 %/C (25 mg) con una atmosfera de 275,79 kPa (40 psi) de H2 durante 2
h. Despues de la filtracion, se obtuvieron 114 mg de (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo, rendimiento del 86 %. EM IEN +ve m/z 259 (M+H).
Ejemplo 10
(S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Etapa 1. (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
A una solucion de (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc- butilo (30 mg, 0,11 mmol) en THF anhidro (4 ml) a -78 °C se le afadio una solucion 1,0 M de LHMDS en THF (253 l, 0,25 mmol), y despues se agito a esta temperatura durante 30 min. A esta mezcla se le afadio MeI (125 l, 0,22 mmol), despues la temperatura se dejo calentar a 0 °C, y se mantuvo en reposo durante 12 h en el frigorifico. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl ac. saturado, se extrajo con EtOAc (30 ml), la fase organica separada se lavo con H2O (2 x 10 ml) y salmuera, se seco (Na2SO4) y se filtro. El filtrado se concentro, la suspension resultante se purifico a traves de cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (eluida con un sistema de gradiente, EtOAc al 0-30 % en hexano), proporcionando (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (31 mg, rendimiento del 100 %). EM IEN +ve m/z 321 (M+Na).
Etapa 2. (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
La hidrogenacion de (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato (62 mg, 0,51 mmol) se realizo en EtOAc (20 ml), Pd al 10 %/C (15 mg) en una atmosfera de 275,79 kPa (40 psi) de H2 durante 2 h. Despues de la filtracion, se obtuvieron 52 mg de (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo, rendimiento del 91 %. EM IEN +ve m/z 273 (M+H).
Procedimiento Alternativo I:
Como alternativa, puede prepararse (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de tercbutilo mediante los siguientes procedimientos:
Etapa 1. 5-Cloro-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida
A una solucion agitada magneticamente de (1S,2S)-pseudoefedrina (60 g, 363,1 mmol) en THF (600 ml) a temperatura ambiente se le afadio en una porcion trietilamina (65,4 ml, 472 mmol). La suspension de color blanco resultante se enfrio a 0 °C. A la mezcla se le afadio gota a gota una solucion de cloruro de 5-cloropentanoilo (49 ml, 10 381 mmol) en THF (130 ml) durante 45 min usando un embudo de adicion. Despues, la mezcla se dejo en agitacion a 0 °C durante 30 min. Se afadio H2O (40 ml) y la mezcla resultante se concentro a -10 % del volumen original. La solucion resultante se repartio entre H2O/EtOAc, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (600 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida, formando el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo
15 palido. La amida en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (ISCO; columna de 3 x 330 g; CH2Cl2 a MeOH al 5 %/CH2Cl2), proporcionando el producto en forma de un aceite viscoso transparente. El MeOH residual se retiro a traves de destilacion azeotropica con tolueno (3 x 100 ml), proporcionando 5-cloro-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida (96,2 g, 339 mmol, 93 %). CLEM (m/z = 266,0)
Etapa 2. (R)-2-(3-Cloropropil)-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpent-4-enamida
A una suspension agitada magneticamente de LiCl (83 g, 1,96 mol) en THF (700 ml) a temperatura ambiente se le afadio en una porcion diisopropilamina (104 ml, 736 mmol). Se afadio gota a gota nBuLi (2,5 M en hexano, 281 ml, 703 mmol) durante 30 min usando un embudo de adicion. La mezcla de color amarillo claro se agito a -78 °C durante 20 min y despues se calento a 0 °C durante 15 min. Despues, la mezcla se enfrio a -78 °C y se afadio gota a gota 5-cloro-N-((1S,2S)-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida (92,8 g, 327 mmol) en THF (330 ml) durante 30 min usando un embudo de adicion. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h y despues se calento a 0 °C durante 25 min. Despues, se afadio lentamente bromuro de alilo (41,5 ml, 490 mmol) durante 2 min mediante una jeringa y despues la reaccion se calento a temperatura ambiente. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 50 min y se determino completa por CL/EM. La mezcla se enfrio a 0 °C y se afadieron NaHCO3 acuoso saturado (400 ml) y H2O (200 ml). Se afadio EtOAc, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1500 ml total). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (4 x 150 ml) y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, formando (R)-2-(3-cloropropil)-N-((1S, 2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)N-metilpent-4-enamida en forma de un aceite de color naranja (101,2 g, 312 mmol, 95 %). El material en bruto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL/EM (m/z = 306,0).
Etapa 3. (R)-2-(3-Cloropropil)pent-4-en-1-ol
Una solucion agitada magneticamente de diisopropilamina (184 ml, 1,29 mol) en THF (600 ml) se enfrio a -78 °C. Se afadio gota a gota nBuLi (2,5 M en hexano, 482 ml, 1,21 mol) durante 35 min usando un embudo de adicion. La mezcla turbia se agito a -78 °C durante 15 min y despues se calento a 0 °C durante 15 min, tiempo durante el cual la solucion se volvio transparente y de color amarillo claro. Se afadio en cuatro porciones iguales borano-amoniaco (90 %, 42 g, 1,24 mol), un minuto despues. (Precaucion: desprendimiento vigoroso de gas). La mezcla turbia se calento a temperatura ambiente durante 20 min y despues se enfrio de nuevo a 0 °C. Se afadio gota a gota (R)-2(3-cloropropil)-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpent-4-enamida (100,2 g, 309 mmol) en THF (300 ml) durante 10 min usando un embudo de adicion. La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2,5
h. La reaccion se enfrio a -10 °C y se interrumpio con HCl (3 M, 1500 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2000 ml en total). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 3 N y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, formando el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (ISCO; columna de 330 g; Hexano al EtOAc al 30 %/Hexano), proporcionando (R)-2-(3-cloropropil)pent-4-en-1-ol en forma de un aceite transparente y viscoso (32,6 g, 200 mmol, 65 %); RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 5,82 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 1H).
Etapa 4. (R)-3-Alil-tetrahidro-2H-pirano
Se afadio DMF (350 ml) en un matraz de fondo redondo que contenia NaH (60 % p/p, 15 g, 0,376 mmol) y una barra de agitacion magnetica. La suspension se enfrio a 5-10 °C en un bafo de hielo y se agito durante 5 min. Se afadio mediante un embudo de adicion una solucion de (R)-2-(3-cloropropil)pent-4-en-1-ol (30,6 g, 188 mmol) en DMF (350 ml) durante 25 min. Precaucion: Desprendimiento de gas y exotermia. La suspension cremosa resultante se agito durante 30 min. La reaccion se calento a temperatura ambiente y la suspension de color beige resultante se agito durante 2 h, momento en el que se determino completa por TLC. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se inactivo mediante la adicion de H2O (250 ml) y HCl (3 N, 250 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con eter de petroleo (4 x 250 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, formando el producto en bruto en forma de un aceite de
color amarillo. El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (ISCO; columna de 120 g; Hexano a EtOAc al 30 %/Hexano), proporcionando (R)-3-alil-tetrahidro-2H-pirano en forma de un aceite transparente (19,8 g, 157 mmol, 83 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5,72-5,82 (m, 1H), 5,00-5,06 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,08 (t, J = 12 Hz, 1H), 1,85-1,98 (m, 3H), 1,59-1,69 (m, 3H), 1,15-1,21 (m, 1H). Etapa 5. (R)-2-(Tetrahidro-2H-piran-3-il)acetaldehido
A una solucion agitada magneticamente de (R)-3-alil-tetrahidro-2H-pirano (18,7 g, 148 mmol) en acetonitrilo (740 ml) a temperatura ambiente se le afadio en una porcion RuCl3·2H2O (1,43 g, 5,92 mmol). La solucion de color pardo oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 min y despues se afadio en una porcion NaIO4 (69 g, 326 mmol). Se afadio en pequefas porciones H2O (10 x 8 ml) a intervalos de 5 min. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, momento en el que se determino completa por TLC. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de Na2S2O3 acuoso saturado (250 ml) y H2O (1000 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (4 x 400 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, formando el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El material en bruto se purifico por cromatografia ultrarrapida (ISCO; columna de 120 g; Hexano al EtOAc al 40 %/Hexano), proporcionando (R)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetaldehido en forma de un aceite de color amarillo (14,3 g, 111 mmol, 60 %); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 9,78 (t, J = 2, 1H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,29-1,33 (m, 1H).
Etapa 6. (R,E)-N-(2-(Tetrahidro-2H-piran-3-il)etilideno)metanamina
A una solucion agitada magneticamente de (R)-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)acetaldehido (11 g, 85,8 mmol) en Et2O (215 ml) a temperatura ambiente se le afadio MeNH2 (2 M en THF, 215 ml, 429,2 mmol) y tamices moleculares (4 A, en polvo, activados, 21,5 g). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues, la mezcla resultante se filtro y se concentro a presion reducida, formando (R,E)-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-3-il)etilideno)metanamina en forma de un aceite de color amarillo (11,3 g, 80 mmol, 93 %). El material en bruto se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,67 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 11,0, 9,8 Hz, 1H), 1,95-2,14 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,21-1,30 (m, 1H). Etapa 7. (S)-1-ciano-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)etil(metil)-carbamato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 2 l se cargo con tolueno (400 ml), una barra de agitacion magnetica, (R,E)-N-(2(Tetrahidro-2H-piran-3-il)etilideno)metanamina (11,3 g, 80,1 mmol) y 2,2-dimetilpropanoato de 3-{(E)-[((1R,2R)-2{[({(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}amino)carbonotioil]amino}ciclohexil)imino]metil}-5-(1,1-dimetiletil)4-hidroxifenilo (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10012-10014) (0,9 g, 1,6 mmol). La mezcla se enfrio a -78 °C y se afadio gota a gota trimetilsilanocarbonitrilo (21,4 ml, 160,2 mmol) durante 15 min usando un embudo de adicion. Despues, se afadio gota a gota alcohol isopropilico (12,3 ml, 160,2 mmol) durante 10 min. La reaccion se agito a -78 °C durante 3 h, despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. Despues, se afadio dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (35,0 g, 160,2 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturado (400 ml) y EtOAc (300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavo con EtOAc (100 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida, dando el producto en bruto. El material en bruto se dividio en dos partes y cada una se purifico por cromatografia ultrarrapida (ISCO; columna de 120 g; EtOAc del 0 % al 10
%/Hexano durante 30 min, despues EtOAc al 10 %/Hexano durante 47 min, despues EtOAc del 10 % al 20 %/Hexano durante 2 min, despues EtOAc al 20 %/Hexano durante 11 min). Los dos lotes purificados se combinaron, proporcionando (S)-1-ciano-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)etil(metil)carbamato de terc-butilo (18,9 g, 70 mmol, 86 %) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5,00 (s a, 1H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 5 1H), 3,19 (dd, J = 11,3, 8,6, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,60-1,82 (m, 5H), 1,50 (s, 9H), 1,28-1,33 (m, 1H). Etapa 8. (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvio (S)-1-ciano-2-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)etil(metil)carbamato de terc-butilo (397 mg, mezcla 4:1 de diastereomeros en el estereocentro alfa-amino) en una solucion de NH3 4 M en MeOH (15 ml) y se paso a traves de 10 un cartucho de Niquel Raney (CatCart®, 50 mm) en un aparato de hidrogenacion en linea (H-Cube) con los siguientes ajustes: temperatura ambiente (14 °C), caudal 1,0 ml/min, presion de H2 a 30 atm. La solucion se hizo circular de nuevo de manera que la solucion del producto se retroalimentara en el aparato. Despues de treinta minutos, el analisis por TLC (1:9 de MeOH/CH2Cl2, tincion con KMnO4) mostro la conversion completa del material de partida. Despues de 60 min de tiempo de reaccion total, la solucion se evaporo, produciendo 371 mg (92 %) de
15 (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite transparente de color rosa. CL-EM (ELSD) m/e 273,6 (M+H)+.
Procedimiento Alternativo II:
Como alternativa, tambien puede prepararse (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo mediante los siguientes procedimientos:
Etapa 1. 6-(3-Cloropropil)-5-oxo-3-fenil-hexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilato de (3R,7aS)-metilo
La amina (3R,7aS)-3-fenil-dihidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H,3H,6H)-ona (35,77 g, 0,176 mol, 1,0 equiv, en bruto, [J. Org. Chem. 1986, 51, 3140]) se disolvio en 100 ml de THF y la mezcla se enfrio a -10 °C (bafo de hielo/acetona) en un matraz de 3 bocas de 1 l equipado con un termopar, un agitador situado en la parte superior, un condensador de reflujo y un entrada de nitrogeno. Se afadio una solucion de NaNTMS2 (2,0 M, 193,6 ml, 0,387 mol, 2,2 equiv.) a traves de un embudo de adicion por goteo durante un periodo de 1 h mientras que se mantuvo la temperatura interna entre -5 y 0 °C. La mezcla de reaccion de color naranja-pardo oscuro se agito durante 30 min. Se afadio mediante una bomba de jeringa una solucion de cloroformiato de metilo (17,5 g, 14,3 ml, 0,185 mol, 1,05 equiv.) en 9 ml de THF durante un periodo de 1 h. Despues de que se completara la adicion, la mezcla se agito a 0 °C durante 1 y despues se muestreo por CL/EM. Este mostro una conversion de -90 % de la amida de partida con respecto al intermedio -dicarbonilo a 1,28 min. Se afadio una segunda porcion de una solucion de cloroformiato de metilo (1,75 g, 1,43 ml, 0,0185 mol, en 1,8 ml de THF) durante -10 min y la mezcla se agito durante una hora mas a 0 °C. Despues de este tiempo, la amida de partida se consumio. Se afadio 1-bromo-3-cloropropano (69,3 ml, 111 g, 0,704 mol, 4,0 equiv.) y la mezcla se calento a reflujo durante 17 h. Despues de este tiempo, el analisis por CL/EM mostro la formacion del compuesto alquilado deseado. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adicion de HCl 0,5 M. Se observo exotermia a -5 °C. La mezcla se transfirio a un embudo de decantacion que contenia 100 ml de EtOAc y las fases se separaron. La fase organica se lavo con salmuera, y se evaporo. El 6-(3cloro-propil)-5-oxo-3-fenil-hexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilato de (3R,7aS)-metilo en bruto (62,05 g, contaminado con Cl(CHt)3Br) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Etapa 2. acido (3R,7aS)-6-(3-cloropropil)-5-oxo-3-fenil-hexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilico
El 6-(3-cloropropil)-5-oxo-3-fenil-hexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilato de (3R,7aS)-metilo (36,90 g) se disolvio en 300 ml de THF y la mezcla se enfrio a 0 °C. Una solucion de LiOH.H2O (22,97 g, 0,548 mol, 5,0 equiv.) en agua (273 ml, 2,0 M) se enfrio a -5 °C y se afadio a la solucion. La mezcla se agito a 10 °C y el progreso de la hidrolisis se controlo por CL/EM. Despues de 3 h, el ester metilico se consumio por completo. Se afadio EtOAc (100 ml) y se afadio HCl concentrado hasta un pH de lt;2. La mezcla se transfirio a un embudo de decantacion y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 100 ml de EtOAc, las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El acido (3R,7aS)-6-(3-cloropropil)-5-oxo-3-fenilhexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilico se aislo en forma de un solido de color castafo (32,65 g, rendimiento del 92 %) despues de la retirada del disolvente residual al vacio.
Etapa 3. (3R,6R,7aS)-6-(3-Cloropropil)-3-fenil-dihidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H,3H,6H)-ona
El acido (3R,7aS)-6-(3-cloropropil)-5-oxo-3-fenil-hexahidropirrolo[1,2-c]oxazol-6-carboxilico (32,65 g, 0,101 mol) se suspendio en 300 ml de tolueno anhidro. La temperatura de la mezcla se elevo a 120 °C durante un periodo de -1 h, y se mantuvo a 120 °C durante 2 h. Despues de este tiempo, el analisis por CL/EM mostro la formacion de la amida deseada. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se transfirio a un embudo de decantacion. La mezcla se lavo con 100 ml de una solucion semi-saturada de NaHCO3 y salmuera. Durante este proceso, se formo algo de material insoluble formado en la interfaz. Este material se descarto. La solucion de tolueno se agito con 5 g de carbono activado (Norit, neutro) durante 1 h, despues se filtro a traves de una capa de Celite y se evaporo. El jarabe de color ambar se puso en la linea de vacio durante una noche. Esto proporciono 26,7 g (rendimiento del 94 %) de (3R,6R,7aS)-6-(3-cloropropil)-3-fenil-dihidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H,3H,6H)-ona.
Etapa 4. (3R,5S)-3-(3-Cloropropil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
La (3R,6R,7aS)-6-(3-cloropropil)-3-fenil-dihidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H,3H,6H)-ona (13,6 g, 47,9 mmol, 1,0 equiv.) se disolvio en una mezcla de THF (100 ml):acido formico (85 %, 62,5 ml):H2O (31 ml) y la solucion se calento a 40 °C durante 3,5 h. Despues de este tiempo, la amina se consumio y el alcohol deseado se contamino con cantidades variables del ester formiato. La solucion se evaporo usando un evaporador rotatorio, manteniendo la temperatura del bafo por debajo de 25 °C. Al residuo se le afadio una solucion de LiOH 1,9 M hasta que se consiguio un pH gt;12 y la mezcla se agito durante 20 min. Despues de este tiempo, no se observo ester formiato. Se afadio EtOAc (250 ml) y la mezcla se transfirio a un embudo de decantacion. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 4 x 50 ml de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Al residuo se le afadieron Hexanos (-200 ml) y la mezcla bifasica se calento a -40 °C. Los hexanos se retiraron por decantacion y el procedimiento se repitio dos veces. El jarabe resultante se puso en una linea de vacio, en la que solidifico, produciendo (3R,5S)-3-(3-cloropropil)-5-(hidroximetil) pirrolidin-2-ona en forma de un solido de color blanquecino (7,51 g, rendimiento del 82 %). Pueden obtenerse 0,80 g mas de material saturando la solucion acuosa anterior con NaCl y extrayendolo con 4 x 50 ml de CH2Cl2.
Etapa 5. 4-nitrobencenosulfonato de ((2S,4R)-4-(3-Cloropropil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo
La (3R,5S)-3-(3-cloropropil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (8,31 g, 43,4 mmol, 1,0 equiv.), cloruro de pnitrobencenosulfonilo (10,57 g, 47,7 mmol, 1,1 equiv.) y DMAP (0,53 g, 4,4 mmol, 0,1 equiv.) se afadieron a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se disolvieron en THF (100 ml) en una atmosfera de nitrogeno. Se afadio mediante una jeringa trietilamina (8,77 g, 12,1 ml, 86,7 mmol, 2,0 equiv.) y la solucion resultante se agito durante 17 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, se observo la formacion completa del nosilato deseado mediante el analisis por CL/EM. La mezcla se diluyo con 50 ml de EtOAc y las aminas se inactivaron mediante la adicion de 100 ml de HCl 1,0 M. Las fases se separaron, y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El solido de color amarillo palido se lavo con eter y el disolvente residual se retiro al vacio. Esto proporciono 14,02 g (rendimiento del 86 %) de 4-nitrobencenosulfonato de ((2S,4R)-4-(3-cloropropil)-5oxopirrolidin-2-il)metilo.
Etapa 6. (3R,5S)-5-(Azidometil)-3-(3-cloropropil)pirrolidin-2-ona
El 4-nitrobencenosulfonato de ((2S,4R)-4-(3-cloropropil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo (18,05 g, 45,2 mmol) y NaN3 (3,23 g, 49,7 mmol, 1,1 equiv.) se agitaron en 100 ml de DMF durante 19 h. Despues de este tiempo, se habia formado un solido de color blanco y el analisis por CL/EM mostro la formacion de la azida deseada. La DMF se retiro al vacio y el residuo se repartio entre EtOAc/H2O (100 + 100 ml). La mezcla se transfirio a un embudo de decantacion y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 100 ml mas de EtOAc y los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. La (3R,5S)-5-(azidometil)-3-(3cloropropil)pirrolidin-2-ona se aislo en forma de un jarabe de color amarillo palido (9,08 g, rendimiento del 94 %).
Etapa 7. 5-(azidometil)-3-(3-cloropropil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de (3R,5S)-terc-butilo
La (3R,5S)-5-(azidometil)-3-(3-cloropropil)pirrolidin-2-ona (9,08 g, 41,9 mmol, 1,0 equiv.), Boc-anhidrido (11,43 g, 52,4 mmol, 1,25 equiv.) y DMAP (1,28 g, 10,4 mmol, 0,25 equiv.) se disolvieron en acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se agito durante 3 h a temperatura ambiente. Despues de este tiempo, se formo el carbamato deseado. La solucion se evaporo y el producto se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre silice, eluyendo con al EtOAc 0-27 % en hexanos. Esto proporciono 10,1 g (rendimiento del 67 %) de 5-(azidometil)-3-(3-cloropropil)-2-oxopirrolidin-1carboxilato de (3R,5S)-terc-butilo en forma de un jarabe incoloro.
Etapa 8. (2S,4R)-1-azido-7-cloro-4-(hidroximetil)heptan-2-ilcarbamato de terc-butilo
El 5-(azidometil)-3-(3-cloropropil)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de (3R,5S)-terc-butilo (10,11 g, 31,9 mmol, 10, equiv.) se disolvio en 200 ml de MeOH. Se afadio NaBH4 solido en porciones de -1 g a una velocidad para mantener la temperatura de reaccion a -27 °C. Se afadieron porciones posteriores de NaBH4 unicamente despues de que la carga previa se disolviera por completo. Despues de la adicion de -3 g de NaBH4 (-80 mmol, 2,5 equiv.) durante un periodo de 3 h, el analisis por CL/EM mostro una conversion de gt;95 % en el alcohol deseado. El reactivo de hidruro residual se inactivo enfriando la mezcla a 0 °C y afadiendo cuidadosamente HCl 1,0 M hasta que ceso el desprendimiento de H2. El metanol se retiro al vacio y la mezcla se diluyo con -200 ml de EtOAc. La mezcla se transfirio a un embudo de decantacion y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con mas cantidad de EtOAc, y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a traves de una capa de silice y se evaporaron. Esto produjo -10 g de (2S,4R)-1-azido-7-cloro-4-(hidroximetil)heptan-2ilcarbamato de terc-butilo que tenia la suficiente pureza para emplearse en la etapa posterior sin purificacion adicional.
Etapa 9. (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
El (2S,4R)-1-azido-7-cloro-4-(hidroximetil)heptan-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,59 g, 4,97 mmol, 1,0 equiv.) se disolvio en 15 ml de DMF y la solucion se enfrio a 0 °C. Se afadio mediante una jeringa una solucion de NaNTMS2 (1,0 M, 14,9 mmol, 3,0 equiv.) a una velocidad tal que la temperatura interna de la reaccion permaneciera por debajo de 5 °C. Despues de agitar durante 2 h, el analisis por CL/EM mostro la formacion del producto ciclado. Se afadio dimetilsulfato (940 mg, 0,71 ml, 7,5 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche con calentamiento concomitante a temperatura ambiente. El analisis por CL/EM mostro la formacion del carbamato metilado deseado. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion al 10 % de K2CO3 (-30 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 h. Los materiales volatiles se retiraron al vacio y el residuo se repartio entre EtOAc/agua. Las fases se separaron, y la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El producto se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre silice (40 g), eluyendo con EtOAc al 0-7 % en hexanos. Esto proporciono 1,21 g (rendimiento del 82 %) del (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2il(metil) carbamato de terc-butilo deseado en forma de un liquido incoloro.
Etapa 10. (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
El (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (2,1 g, 7,04 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C (10 %, -200 mg) se afadieron a un matraz. Se afadio THF (30 ml) y el matraz se equipo con una entrada de gas conectada a un globo de gas hidrogeno. El matraz se evacuo y se cargo de nuevo con H2 del globo. Esto se repitio dos veces y la mezcla de reaccion se agito durante 17 h a temperatura ambiente. El analisis por CL/EM mostro la conversion completa en la amina deseada. El catalizador se retiro por filtracion a traves de una capa de Celite y la mezcla se evaporo. Esto proporciono 1,82 g (94 %) de (S)-1-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3-il)propan2-il(metil)carbamato de terc-butilo.
Procedimiento Alternativo III:
Como alternativa, puede prepararse (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de tercbutilo mediante los siguientes procedimientos:
Procedimiento Alternativo IV:
Como alternativa, tambien puede prepararse (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo por el siguiente procedimiento, en el que puede usarse un catalizador de hidrogenacion quiral en una 10 serie de etapas de hidrogenacion para proporcionar intermedios enantiomericamente enriquecidos:
Por ejemplo, la hidrogenacion de la dihidropiran-eno-amina para formar la dihidropiran-amina puede realizarse en metanol, a 25 °C, usando una presion de aproximadamente 606,74-758,42 kPa (88-110 psi) de hidrogeno, usando un catalizador al 1-2 % en mol generado a partir de [Rh(nbd)2]BF4 y SL-M004-1 (SL-M004-1: ( R, R)-2,2'-bis( -N,N15 dimetil-aminofenilmetil)-(S,S)-1,1'-bis[di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]ferroceno, disponible en Solvias, Inc. Fort Lee, NJ). La hidrogenacion de la dihidropiran-amina para formar la tetrahidropiran-amina puede realizarse a 50 °C, usando aproximadamente 80 bar de presion de hidrogeno y una carga de catalizador al 4 % en mol de un catalizador generado a partir de [Rh(COD)2]O3SCF3 y SL-A109-2 (disolvente: THF) o [Rh(nbd)2]BF4 y SL-A109-2 (disolvente: metanol) (SL-A109-2: (S)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfina],
20 disponible en Solvias, Inc. Fort Lee, NJ).
Ejemplo 11
(S)-2-(3-Cloropropil)pent-4-en-1-ol
Etapa 1. 5-Cloro-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida
Se preparo 5-cloro-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida a partir de cloruro de 5cloropentanoilo (7,8 ml, 60,4 mmol) y (1R, 2R)-pseudoefedrina (9,9 g, 60,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10a, Etapa 1.
Etapa 2. (S)-2-(3-Cloropropil)-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpent-4-enamida
Se preparo (S)-2-(3-Cloropropil)-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropart-2-il)-N-metilpent-4-enamida a partir de 5-cloro-N((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-N-metilpentanamida (17,7 g, 60,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10a, Etapa 2.
Etapa 3. (S)-2-(3-Cloropropil)pent-4-en-1-ol
Se preparo (S)-2-(3-cloropropil)pent-4-en-1-ol a partir de (S)-2-(3-cloropropil)-N-((1R,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)N-metilpent-4-enamida (18,2 g, 56,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 10a, Etapa 3.
Ejemplo 12
20 (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo
Etapa 1. (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo
A una solucion a 0 °C de (2S,4R)-1-azido-7-cloro-4-(hidroximetil)heptan-2-ilcarbamato de terc-butilo en bruto (3,20 g, 10,0 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se le afadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 2,0 g, 50,0 mmol), 5 min mas 5 tarde la temperatura se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1,5 h mas. Se afadio yoduro de etilo (4,68 g, 2,4 ml, 30,0 mmol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con NH4Cl ac. sat. a 0 °C, se extrajo con EA (70 ml), la fase organica separada se lavo sucesivamente con H2O (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro, proporcionando un aceite, que se purifico por cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice y se eluyo con acetato de etilo/hexano (0-20 %), proporcionando 1,8 g
10 de (S)-1-azido-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo. EM IEN +ve m/z: 313 (M+H)+.
Etapa 2. (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo
Se preparo (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo usando procedimientos analogos a los que se han descrito en el Ejemplo 10e, Etapa 10 usando (S)-1-azido-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo.
15 Ejemplo 13
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3
clorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 1)
Etapa 1. 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo.sal TFA
20 La solucion de 3-((R)-(3-clorofenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (2,247 g, 5,26 mmol) en un disolvente mixto de DCM/TFA (24 ml, 3:1, v/v) se agito a ta durante 30 min. Los disolventes se retiro al vacio, produciendo ((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de 2-((R)-(3-clorofenilo)·sal TFA con rendimiento cuantitativo. EM IEN +ve m/z 327 (M+H).
Etapa 2. (S)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamato de (4-nitrofenilo)
25 A una solucion de (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo (20,8 mg, 0,081 mmol) en DCM anhidro (9 ml) se le afadio cloroformiato de 4-nitrofenilo (17,1 mg, 0,085 mmol) seguido de TEA (12,2 mg, 17 l, 0,12 mmol). La solucion resultante se agito a ta durante 5 min (se controlo por CL-EM) y se diluyo, dando 12 ml. Se uso una alicuota de la solucion de la mezcla de carbamato (2 ml) para la siguiente etapa sin purificacion.
30 Etapa 3. 2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-amino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3clorofenil)metoxi)etilcarbamato 46
A una solucion de (S)-2-(N-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamato de (4nitrofenilo) (2 ml, 0,013 mmol) se le afadio 2-((R)-(3-clorofenil((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato·sal TFA (7,0 mg, 0,016 mmol) seguido de un exceso de TEA (0,3 ml). La mezcla se agito durante 30 min y despues el disolvente se retiro al vacio. El aceite resultante se purifico por HPLC preparativa, dando 2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-amino)-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3-clorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (5 mg, rendimiento del 63 %). EM IEN +ve m/z 611 (M+H).
Etapa 4. 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3clorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo·sal TFA
El 2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-amino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3-clorofenil)metoxi) etilcarbamato (5 mg, 0,008 mmol) se disolvio en DCM/TFA (3/1 ml). La solucion se agito durante 30 min y se concentro. La mezcla en bruto se purifico por HPLC preparativa, proporcionando 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3-clorofenil)metoxi)etilcarbamato·sal TFA (2,8 mg, rendimiento del 54 %). RMN 1H (CD3OD) 7,36-7,32 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H). 4,20 (d a, J = 13,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,78 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 5H), 3,15 (dd, J = 10,8, 9,2 Hz, 1 H), 2,92 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,45-1,07 (m, 5H). EM IEN +ve m/z 511 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo procedimientos analogos a los que se han descrito anteriormente y se aislaron en forma de sus sales TFA:
1) 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3fluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 2) usando sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(3fluorofenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 2) 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3-cloro-5fluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 3) usando sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(3-cloro5-fluorofenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 3) 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(3,5difluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 4) usando sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(3,5difluorofenil) ((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 4) 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(5-cloro-2metilfenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 5) usando sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(5-cloro-2metilfenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 5) 2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)(5-fluoro-2metilfenil)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 6) usando sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(5-fluoro2-metilfenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 6) 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil) piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 7) usando (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il) propan-2il(metil)carbamato de terc-butilo en la Etapa 1. 7) 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 8) usando (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2il(metil)carbamato de terc-butilo en la Etapa 1 y sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo en la Etapa 2. 8) 2-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 9) 9) 2-((R)-(3,5-difluorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcabamoil)) piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 10) 10) 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(etilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 13) 11) 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(etilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 12)
Como alternativa, tambien puede prepararse 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 7) por el siguiente procedimiento (usando procedimientos analogos a los que se describen en el Ejemplo 14) y se aislo en forma de su sal TFA:
Ejemplo 14
2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo (compuesto 11)
Etapa 1. 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
Se disolvio 3-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)(2-(metoxicarbonilamino)etoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,0 g, 2,27 mmol) en una solucion de TFA/CH2Cl2 al 20 % (v/v) (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El analisis por TLC mostro que el material de partida desaparecio y se afadio
10 gota a gota una solucion de bicarbonato sodico saturado para ajustar el pH = 7-8. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro al vacio, proporcionando 2-((R)(5-cloro-2-metilfenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (780 mg, 100 %).
Etapa 2. 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(Boc-metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3
il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
15 Un matraz de 50 ml se cargo con terc-butil (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de metilo (60 mg, 0,22 mmol) disuelto en CH2Cl2 seco. A la solucion se le afadieron CDI (36 mg, 0,22 mmol) y DIEA (142 mg, 1,1 mmol) a 0 °C y se agito durante 1 h. Se afadio sal del acido trifluoroacetico de 2-((R)-(5-cloro-2metilfenil)((R)-piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (75 mg, 0,22 mmol) y se agito durante una noche. La mezcla se concentro, dando el producto en bruto. El residuo se purifico por cromatografia para dar el producto (60 mg, 43 %).
Etapa 3. 2-((R)-(S-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo
Un matraz de 25 ml se cargo con 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(Boc-metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H
5 piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (60 mg, 0,094 mmol). Se afadio una solucion al 20 % de TFA/CH2Cl2 (8 ml) y se agito durante 0,5 h a 0 °C. La mezcla se concentro, dando el residuo, que se purifico por HPLC preparativa, dando el producto deseado 2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo (4,35 mg, 9 %) en forma de su sal TFA. RMN 1H (MeOD): 1,25 (m, 2H), 1,35-1,50 (m, 4H), 1,60-1,80 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (s,
10 3H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,45 (d, 1H). 7,15 (m, 2H), 7,30 (s, 1H).
Los siguientes son ejemplos de inhibidores de proteasa aspartica de la invencion. Cuando la estereoquimica en un centro quiral no se define en el nombre del compuesto, esto indica que la muestra preparada contiene una mezcla de isomeros en este centro.
Comp. N°
Nombre del Comp. tR (min) por CL-EMa (3 min) Masa Encontrada RMNb 1H seleccionado
1
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)(3clorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,29 511 (M+) 7,36-7,32 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,20 (d a, J = 13,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,893,78 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,483,42 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,283,24 (m, 5H), 3,15 (dd, J = 10,8, 9,2 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,45-1,07 (m, 5H)
2
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)(3fluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,22 495 (M+1) 7,39 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21 (d a, J = 14,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,903,79 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,493,43 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 10,8, 10,0 Hz, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,681,53 (m, 4H), 1,46-1,07 (m, 5H)
3
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)(3-cloro-5fluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,32 529 (M+) 7,19 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19 (d a, J = 14,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,79 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 11,2, 9,2 Hz, 1 H), 2,91 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,701,52 (m, 4H), 1,45-1,17 (m, 5H)
4
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)(3,5difluorofenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,25 513 (M+1) 6,96-6,91 (m, 3H), 4,19 (d a, J = 13,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,79 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 10,8, 10,0 Hz, 1H), 2,92 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 4H), 1,45-1,09 (m, 5H)
(Continuacion) (Continuacion)
Comp. N°
Nombre del Comp. tR (min) por CL-EMa (3 min) Masa Encontrada RMNb 1H seleccionado
5
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)(5-cloro-2metilfenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,34 525 (M+) 7,32 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 4,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,29 (d a, J = 14,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 4H), 3,19 (dd, J = 10,8, 9,6 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,711,53 (m, 4H), 1,45-1,24 (m, 5H)
6
2-((R)-((R)-1-((S)-2-amino-3((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)5-fluoro-2metilfenil)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,28 509 (M+1) 7,20 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H). 4,16 (d a, J = 12,4 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,77 (d a, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,483,42 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 11,2, 9,6 Hz, 1 H), 3,00 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (m, 1 H), 1,86 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,45-1,21 (m, 5H)
7
2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2(metilamino)-3-((R)-tetrahidro2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,3 525 (M+) 7,37-7,29 (m, 3H), 7,21 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,20 (d a, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,873,78 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 6H), 3,15 (td, J = 10,8, 9,6 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,65-1,17 (m, 9H)
8
2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,34 539 (M+) 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 2H), 3,873,84 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,29-3,21 (m, 6H), 3,15 (dd, J = 11,2, 9,6 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,65-1,21 (m, 9H)
9
2-((R)-(3-cloro-5-fluorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxiletilcarbamato de metilo 1,35 543 (M+H) 7,17-7,14 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,19 (d a, J = 12,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,873,78 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,57 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,44 (td, J = 10,8, 3,6 Hz, 1 H), 3,32-3,26 (m, 6 H), 3,15 (dd, J = 11,2, 9,6 Hz, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,78-1,19 (m, 11 H)
Comp. N°
Nombre del Comp. tR (min) por CL-EMa (3 min) Masa Encontrada RMNb 1H seleccionado
10
2-((R)-(3,5-difluorofenil)((R)-1((S)-2-(metilamino)-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,26 527 (M+H) 6,93-6,96 (m, 3 H), 4,19 (d a, J = 13,2 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,85 (d a, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,79 (d a, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,56 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,43 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 1 H), 3,34-3,23 (m, 6 H), 3,15 (dd, J = 11,2, 9,6 Hz, 1 H), 2,88 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 1,97 (m, 1H), 1,781,17 (m, 11 H)
11
2-((S)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,795 539,1, 561,0 1,93 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,85(m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,43 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,32 (s, 1H)c
12
2-((R)-(5-cloro-2-metilfenil)((R)-1-((S)-2-(etilamino)-3-((R)tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,4 552 (M+H) 7,30 (d, J = 2,0, 1 H), 7,19-7,14 (m, 2 H), 4,33-4,28 (m, 2 H), 3,88-384 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,58 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,44 (td, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 9 H), 2,86 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,97 (m, 1 H), 1,79-1,22 (m, 8 H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
13
2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2(etilamino)-3-((R)-tetrahidro-2Hpiran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)etilcarbamato de metilo 1,36 539 (M+H) 7,37-7,30 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,21 (d a, J = 12,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,873,79 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,58 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,44 (td, J = 10,8, 3,2 Hz, 1 H), 3,34-3,11 (m, 9 H), 2,90 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,78-1,15 (m, 8 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
a. Procedimiento por CL-EM
Columna: Chromolith SpeedRod, RP-18e, 50 x 4,6 mm; Fase movil: A: TFA al 0,01 %/agua, B: TFA al 0,01 %/CH3CN; Caudal: 1 ml/min; Gradiente:
Tiempo (min)
A % B %
0,0
90 10
2,0
10 90
2,4
10 90
2,5
90 10
3,0
90 10
b.
Se uso d4-MeOH como disolvente de RMN 1H.
c.
Se uso MeOH como disolvente de RMN 1H.
Ejemplo 15
2:1 de 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3il)metoxi)-etilcarbamato de metilo:sal pamoato
Etapa 1.
A una solucion de 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)-etilcarbamato de metilo (8,27 g, 15,7 mmol) en IPA (50 ml) se le afadio acido pamoico (3,12 g, 7,85 mmol). La mezcla resultante se calento a 40 °C durante una noche, se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 10 horas, lo que dio una suspension de color amarillo. El solido se filtro, se lavo con IPA (100 ml) y se seco al vacio, dando 2:1 de 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo:sal pamoato en bruto (10,9 g, 96 %).
Etapa 2.
La sal pamoato anterior (7,44 g) se calento a reflujo en etanol (74 ml) hasta que se disolvio. La solucion resultante se filtro en caliente, se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El solido se filtro y se lavo con etanol (25 ml), dando 0,5 equiv. de sal pamoato en forma de un cristal de color amarillo palido (5,52 g, 74 %); p.f.: 155,5-156,5 °C.
Etapa 3.
El cristal de sal pamoato recristalizado (7,85 g) se calento a reflujo en etanol (70 ml) hasta que se disolvio, se filtro en caliente, se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante una noche. El solido se filtro y se lavo con etanol (20 ml), dando un cristal fino de color amarillo palido (6,99 g, 89 %).
Ejemplo 16
2: 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)etilcarbamato de metilo:sal pamoato
El cristal de sal pamoato recristalizado (0,19 g), obtenido a partir del Ejemplo 15, Etapa 3, se calento en metanol (5 ml) a 60 °C hasta que se disolvio totalmente. Despues, la solucion se enfrio a temperatura ambiente y se sembro con 2:1 de cristales de 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)-etilcarbamato de metilo:sal pamoato (-5 mg). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 h. El solido se filtro y se seco al vacio, dando un cristal fino de color amarillo palido (53,0 mg, 28 %).
Difraccion de Polvo de Rayos X
Los patrones de difraccion de polvo de rayos X de 2:1 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)-etilcarbamato de metilo:sal pamoato, que se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, se determinaron usando el siguiente procedimiento:
La muestra se exploro usando los siguientes parametros:
Intervalo de exploracion: 2-40 grados dos-theta Potencia del generador: 40 kV, 40 mA Fuente de radiacion: Cu Ka Tipo de escaner: Continuo Tiempo por etapa: 10 segundos Tamafo de etapa: 0,017 grados dos-theta por etapa Rotacion de la muestra: 1 s de tiempo de revolucionOptica del haz incidente: Rendijas Soller de 0,04 radianes, rendija divergente de 0,25 grados, 10 mm de mascara del haz, rendija anti-dispersion de 0,5 gradosOptica del haz difractado: Rendijas fijas (modulo X'celerator), Rendijas Soller de 0,04 radianes Tipo de detector: Philips X'Celerator RTMS (Real Time Multi Strip)
La difraccion de polvo de rayos X de un lote de 2:1 de 2-((R)-(3-clorofenil)((R)-1-((S)-2-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro2H-piran-3-il)propilcarbamoil)piperidin-3-il)metoxi)-etilcarbamato de metilo:sal pamoato se muestra en la figura 1.
Ejemplo 17
ESTUDIOS DE ACTIVIDAD IN VITRO
Los inhibidores de aspartico proteasas desvelados tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben
la accion de la renina, una enzima natural. La ultima pasa desde los rifones a la sangre donde realiza la escision del angiotensinogeno, liberando el decapeptido angiotensina I que despues, la enzima convertidora de angiotensina, escinde en la sangre, pulmones, rifones y otros organos para formar el octapeptido angiotensina II. El octapeptido aumenta la presion sanguinea tanto directamente uniendose a su receptor, causando vasoconstriccion arterial, como indirectamente liberando desde las glandulas suprarrenales la hormona de retencion de iones sodio aldosterona, acompafado por un aumento en el volumen de fluido extracelular. Ese aumento puede atribuirse a la accion de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimatica de la renina provocan una reduccion en la formacion de angiotensina I. Como resultado se produce una cantidad menor de angiotensina II. La concentracion reducida de esa hormona peptidica activa es la causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina.
La accion de los inhibidores de renina in vitro puede demostrarse experimentalmente mediante un ensayo que mide el aumento en la fluorescencia de un sustrato peptidico inactivado internamente. La secuencia de este peptido corresponde a la secuencia del angiotensinogeno humano. Se uso el siguiente protocolo de ensayo. Todas las
en tampon de ensayo, y la solucion se mezclo por pipeteo. El aumento en la fluorescencia a 495 nm (excitacion a 340 nm) se midio durante 60-360 minutos a ta usando un lector de microplaca Perkin-Elmer Fusion. Despues se determino la pendiente de la parte lineal de la representacion del aumento de la fluorescencia como funcion del tiempo, y la tasa se uso para calcular el porcentaje de inhibicion en relacion al control no inhibido. Despues se representaron los valores de porcentaje de inhibicion como una funcion de la concentracion de inhibidor, y se determino la CI50 a partir de un ajuste de estos datos a una ecuacion de cuatro parametros. La CI50 se definio como la concentracion de un inhibidor particular que reduce la formacion de producto en un 50 % en relacion a una muestra de control que no contiene inhibidor. En los sistemas in vitro, los inhibidores de aspartico proteasas desvelados muestran actividades de inhibicion a concentraciones minimas de aproximadamente 5 x 10-5 M a aproximadamente 10-12 M. Los inhibidores de aspartico proteasas especificos muestran actividades de inhibicion a concentraciones minimas de aproximadamente 10-7 M a aproximadamente 10-12 M. (Wang G. T. y col. Anal. Biochem. 1993, 210, 351; Nakamura, N. y col. J. Biochem. (Tokio) 1991, 109, 741; Murakami, K. y col. Anal Biochem. 1981, 110, 232).
La accion de los inhibidores de renina in vitro en plasma humano tambien puede demostrarse experimentalmente por la disminucion en los niveles de actividad renina plasmatica (ARP) observados en presencia de los compuestos. Las mezclas de incubacion contenian en el volumen final de 250
acido N,N-bis(2-hidroxietil)-2aminoetanosulfonico 95,5 mM, pH 7,0, EDTA 8 mM, sulfato de neomicina 0,1 mM, 1 mg/ml de azida sodica, fluoruro de fenilmetanosulfonilo 1 mM, DMSO al 2 % y un 87,3 % de plasma humano combinado de genero mixto estabilizado con EDTA. Para lotes de plasma con baja ARP (menos de 1 ng/ml/h) se afadio -2 pM de renina humana recombinante para conseguir una ARP de 3-4 ng/ml/h. La escision del angiotensinogeno endogeno en plasma se realizo a 37 °C durante 90 min. y el producto angiotensina I se midio por radioinmunoensayo competitivo usando el kit DiaSorin ARP. Despues se usaron las incubaciones no inhibidas que contenian DMSO al 2 % y controles completamente inhibidos con 2 M de isovaleril-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OH para obtener el porcentaje de inhibicion de cada concentracion de inhibidores y ajustar los datos de respuesta a dosis en un modelo de cuatro parametros a partir del cual se determinan los valores de CI50, definidos como concentraciones de inhibidores a las que sucede una inhibicion del 50 %.
Los estudios de actividad enzimatica in vitro se realizaron para los compuestos 1-12 y los datos se muestran en la Tabla 1.
�abla 1� Datos de CI50 y ARP in vitro para inhibidores de aspartico proteasas
Comp� N�
CI50 ARP
1
��� ���
2
��� ��
3
��� ���
4
��� ���
5
���� ����
6
��� �
7
���� ���
8
���� ���
Comp� N�
CI50 ARP
9
���� ���
10
��� ���
11
��� ���
12
��� nt
� representa menos de 50 nM; �� representa menos de 20 nM; ���representa menos de 10 nM; ���� representa menos de 1 nM; nt: no ensayado.
Ejemplo 18
ESTUDIOS DE ACTIVIDAD IN VIVO
La eficacia hemodinamica cardiaca y sistemica de los inhibidores de renina puede evaluarse in vivo en monos 5 C�nomol�us normotensos, desprovistos de sodio. Se controla la presion sanguinea arterial por telemetria en animales conscientes con libertad de movimientos.
Mono C�nomol�us (ejemplo profetico): En los estudios deben usarse seis monos C�nomol�us virgenes macho que pesen entre 2,5 y 3,5 kg. Al menos 4 semanas antes del experimento, los monos se anestesian con clorhidrato de ketamina (15 mg/kg, i.m.) y clorhidrato de xilazina (0,7 mg/kg, i.m.), y se les implanta en la cavidad abdominal un 10 transmisor (Modelo n° TL11 M2-D70-PCT, Data Sciences, St. Paul, MN). Se inserta el cateter de presion en la aorta abdominal inferior mediante la arteria femoral. Los cables de bipotencial se colocan en configuracion Lead II. Los animales se alojan a temperatura (19-25 °C), humedad (gt;40 %) y condiciones de luz (ciclo de 12 h de luz y oscuridad) constantes, se alimentan una vez al dia, y se les permite acceso libre al agua. Se reduce el sodio de los animales sometiendolos a una dieta baja en sodio (0,026 %, Expanded Primate Diet 829552 MP-VENaCl (P),
15 Special Diet Services, Ltd., RU) 7 dias antes del experimento y se administra furosemida (3 mg/kg, intramuscular i.m., Aventis Pharmaceuticals) a las -40 h y -16 h antes de la administracion del compuesto de ensayo.
Para la dosificacion oral, los inhibidores de renina se formulan en metilcelulosa al 0,5 % a niveles de dosis de 10 y 30 mg/kg (5 ml/kg) por tubos de alimentacion infantil. Para suministro intravenoso, se implanta un cateter silastico en la vena cava posterior mediante la vena femoral. El cateter se fija a la bomba de suministro mediante un sistema de
20 fijacion y una junta giratoria. El compuesto de ensayo (niveles de dosis de 0,1 a 10 mg/kg, formulado al 5 % de dextrosa) se administra por infusion continua (1,67 ml/kg/h) o por inyeccion en embolada (3,33 ml/kg en 2 min.).
Se registran continuamente las presiones sanguineas arteriales (sistolica, diastolica y media) y la temperatura corporal a 500 Hz y 50 Hz, respectivamente, usando el software Dataquest� A.R.T. (Advanced Research Technology). El ritmo cardiaco se obtiene a partir del rastreo de la presion sanguinea fasica. Durante el periodo de
25 registro, los monos se mantienen en una estancia diferente sin presencia humana para evitar cambios en la presion consecuentes del estres. Todos los datos se expresan como la media � SEM. Los efectos de los inhibidores de renina sobre la presion sanguinea se evaluan por ANOVA, teniendo en cuenta los factores dosis y tiempo en comparacion con el grupo de vehiculo.
Ratas doble transgenicas: La eficacia de los inhibidores de renina tambien puede evaluarse in vivo en ratas doble
30 transgenicas disefadas para expresar renina humana y angiotensinogeno humano (Bohlender J, Fukamizu A, Lippoldt A, Nomura T, Dietz R, Menard J, Murakami K, Luft FC, Ganten D. High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension 1997, 29, 428-434). La actividad in vivo para el compuesto 7 se realizo de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Los experimentos se realizaron en ratas doble transgenicas (dTGR) de 6 semanas de edad. El modelo se ha
35 descrito en detalle previamente. En resumen, la construccion de renina humana usada para generar animales transgenicos estaba compuesta por el gen completo de renina humana genomica (10 exones y 9 intrones), con 3,0 kB de la region promotora 5' y 1,2 kB de secuencias 3' adicionales. La construccion de angiotensinogeno humano estaba compuesta por el gen completo de angiotensinogeno humano (5 exones y 4 intrones), con 1,3 kB de secuencias flanqueantes 5' y 2,4 kB de secuencias flanqueantes 3'. Las ratas se adquirieron de RCC Ltd (Fullinsdorf,
Suiza). Se implantaron quirurgicamente transmisores de radiotelemetria a las 4 semanas de edad. El sistema telemetrico proporcionaba registros de 24-h de la presion arteria sistolica, media, diastolica (SAP, MAP, DAP, respectivamente) y el ritmo cardiaco (HR). Empezando en el dia 42, los animales se transfirieron a jaulas de telemetria. Se obtuvo una lectura telemetrica de 24 h. A las ratas despues se les dosifico por via oral en los
5 siguientes 4 dias consecutivos (dias 43-46). Las ratas se controlaron de forma continua y se les permitio libre acceso a alimento para ratas convencional con un 0,3 % de sodio y agua potable.
La actividad in vivo de la rata transgenica para el compuesto 7 se muestra en la Figura 2. Como se muestra en la Figura 2, el compuesto 7 mostro efecto significativo sobre la disminucion de las presiones sanguineas de ratas transgenicas a una dosificacion de 3-10 mg/kg.
10 Aunque la presente invencion se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones especificas de la misma, los especialistas en la tecnica entenderan que pueden hacerse diversos cambios en la forma y detalles sin alejarse del alcance de la invencion abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente formula estructural:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    5 R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R2 es H o alquilo; R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alcanosulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
    10 R1 es alquilo (C1-C3); R2 es H o alquilo (C1-C3); R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcano (C1C3)sulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.
    15 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto esta representado por la siguiente formula estructural:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
    R1 es alquilo (C1-C3); R2 es H o alquilo (C1-C3);
    20 R3 es F, Cl, Br, ciano, nitro, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcano (C1C3)sulfonilo; y n es 0, 1, 2 o 3.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es metilo y R2 es H o metilo.
    25 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 3, en el que R3 es F, Cl o metilo y n es 1 o 2.
  4. 6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto esta representado por una formula estructural seleccionada entre:
    y
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, representado por la siguiente formula estructural:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 representado por la siguiente formula estructural:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto es al menos opticamente puro al 90 %.
  7. 9.
    Una composicion farmaceutica que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
  8. 10. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, que comprende adicionalmente un -bloqueante, un bloqueante, un bloqueante de canales de calcio, un diuretico, un natriuretico, un saluretico, un antihipertensivo de accion central, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor dual de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra, un bloqueante del receptor de angiotensina, un antagonista dual bloqueante del receptor de angiotensina y del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un antagonista del receptor de aldosterona o un antagonista del receptor de endotelina.
  9. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para antagonizar una o mas aspartico proteasas.
  10. 12.
    El compuesto de la reivindicacion 11, en el que la aspartico proteasa es renina.
  11. 13.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricacion de un medicamento para antagonizar una o mas aspartico proteasas en un sujeto que lo necesite.
  12. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para tratar un trastorno mediado por aspartico proteasas.
  13. 15.
    El compuesto de la reivindicacion 14, en el que dicho trastorno es hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatia post-infarto, nefropatia, vasculopatia y neuropatia, una enfermedad de los vasos coronarios, hipertension post-quirurgica, restenosis despues de angioplastia, presion intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estado de ansiedad o un trastorno cognitivo.
  14. 16. El compuesto de la reivindicacion 14, que comprende adicionalmente administrar uno mas agentes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en un -bloqueante, un -bloqueante, un bloqueante de canales de calcio, un diuretico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor dual de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra, un bloqueante del receptor de angiotensina, un antagonista dual bloqueante del receptor de angiotensina y del receptor de endotelina, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un antagonista del receptor de aldosterona y un antagonista del receptor de endotelina.
  15. 17. El compuesto de la reivindicacion 14, en el que la aspartico proteasa es -secretasa, plasmepsina o la proteasa del VIH.
  16. 18.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricacion de un medicamento para tratar, en un sujeto, un trastorno mediado por aspartico proteasas.
  17. 19.
    Un compuesto representado por una formula estructural seleccionada entre:
    y
    o una sal del mismo, en la que:
    5 R2 es H o alquilo; y E es H o Boc.
  18. 20. El compuesto de la reivindicacion 19, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo; (S)-1-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo; 10 1-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-ilcarbamato de terc-butilo; y 1-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo.
  19. 21.
    El compuesto de la reivindicacion 19, en el que E, junto con el nitrogeno que protege, es un grupo carbamato, amida o sulfonamida.
  20. 22.
    El compuesto de la reivindicacion 21, en el que el grupo protector amino es Boc, Cbz y Teoc.
    61 62
ES07838381T 2006-09-18 2007-09-18 Inhibidores de renina Active ES2400009T7 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84529106P 2006-09-18 2006-09-18
US845291P 2006-09-18
PCT/US2007/020164 WO2008036247A1 (en) 2006-09-18 2007-09-18 Renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2400009T3 true ES2400009T3 (es) 2013-04-05
ES2400009T7 ES2400009T7 (es) 2013-11-18

Family

ID=38786973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07838381T Active ES2400009T7 (es) 2006-09-18 2007-09-18 Inhibidores de renina

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8198453B2 (es)
EP (2) EP2581366A1 (es)
JP (1) JP5331695B2 (es)
KR (1) KR20090064582A (es)
CN (1) CN101528723B (es)
AR (1) AR062797A1 (es)
AU (1) AU2007297729C1 (es)
BR (1) BRPI0718460A2 (es)
CA (1) CA2663263A1 (es)
CL (1) CL2007002689A1 (es)
DK (1) DK2074108T3 (es)
ES (1) ES2400009T7 (es)
HR (1) HRP20130144T4 (es)
MX (1) MX2009002740A (es)
NZ (1) NZ575803A (es)
PE (1) PE20080843A1 (es)
PL (1) PL2074108T6 (es)
PT (1) PT2074108E (es)
RS (1) RS52679B (es)
SI (1) SI2074108T1 (es)
TW (1) TWI403510B (es)
WO (1) WO2008036247A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005294123C1 (en) * 2004-10-07 2010-01-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
JP2010503682A (ja) * 2006-09-18 2010-02-04 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
EP2167609A1 (en) * 2007-06-20 2010-03-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2008156817A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
JP2011525488A (ja) * 2008-06-20 2011-09-22 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド レニン阻害剤およびその使用方法
US20100010228A1 (en) * 2008-06-26 2010-01-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Process for the asymmetric reduction of 3-benzoylpiperidines
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
AU2016256776B2 (en) * 2009-03-18 2018-04-12 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
CA2835771C (en) 2009-03-18 2017-01-24 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
AU2013248242B2 (en) * 2009-03-18 2016-08-18 Incarda Therapeutics, Inc Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
CN114847965A (zh) 2016-02-01 2022-08-05 英凯达治疗公司 电子监测联合吸入药理学疗法管理心律失常
CA3060702A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
ES3040411T3 (en) 2018-03-22 2025-10-30 Incarda Therapeutics Inc A novel method to slow ventricular rate
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
KR102891439B1 (ko) 2019-08-01 2025-11-25 인카다 테라퓨틱스, 인크. 항부정맥 제제
CN117567292B (zh) * 2023-12-01 2026-01-16 江苏宝众宝达药业股份有限公司 一种制备高纯度5-氯-2-甲基苯胺的方法

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3071618A (en) 1956-02-02 1963-01-01 Pfizer & Co C Diquaternary ammonium salts of n, n, n', n'-tetra substituted alkylene diamines
GB1351761A (en) 1971-02-04 1974-05-01 Wilkinson Sword Ltd Substituted p-menthane carboxamides and compositions containing them
US4136163A (en) 1971-02-04 1979-01-23 Wilkinson Sword Limited P-menthane carboxamides having a physiological cooling effect
JPS5115098A (ja) 1974-07-26 1976-02-06 Asahi Chemical Ind Akurirukeiseniseihinno shorihoho
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4594343A (en) 1984-10-19 1986-06-10 Shanklin Jr James R 1-[(aminoalkyl and aminoalkylamino)carbonyl and thiocarbonyl]-α,α-diarylpyrrolidine, piperidine and homopiperidineacetamides and acetonitriles
GB8810067D0 (en) 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
BR9106438A (pt) 1990-05-11 1993-05-18 Pfizer Composicoes terapeuticas sinergisticas e processos
US5821232A (en) 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
DE4018070A1 (de) 1990-06-06 1991-12-12 Bayer Ag Morpholinoharnstoff-derivate
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
CA2097317C (en) 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
WO1993016081A1 (en) 1992-02-13 1993-08-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
WO1993025190A1 (en) 1992-06-10 1993-12-23 Eastman Kodak Company Surface modified nsaid nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
CA2192836A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Anthony R. Haight Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane
US6162927A (en) 1994-08-19 2000-12-19 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5767144A (en) 1994-08-19 1998-06-16 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US6946481B1 (en) 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
RU2167865C2 (ru) 1995-09-07 2001-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
AU7697298A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Eli Lilly And Company Process for preparing heterocyclic compounds
WO1999054321A1 (en) 1998-04-21 1999-10-28 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
US6437146B1 (en) 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
GB9826540D0 (en) * 1998-12-02 1999-01-27 Darwin Discovery Ltd Process
AU2492500A (en) 1999-01-06 2000-07-24 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Aspartic protease inhibitors, compositions, and associated therapeutic methods
JP2000302757A (ja) 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
KR20020082896A (ko) 2000-03-21 2002-10-31 스미스클라인 비참 코포레이션 프로테아제 억제제
US6900329B2 (en) 2001-03-21 2005-05-31 Schering Corporation MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2003006423A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
NZ533107A (en) 2001-11-08 2007-04-27 Upjohn Co N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
AU2003231765B9 (en) 2002-04-26 2010-01-28 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
AU2003238046A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 3- and 4- aminomethylpiperidines for use as beta-secretase in the treatment of alzheimer's disease
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
EP1537072A1 (en) 2002-09-10 2005-06-08 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted aminoethers for the treatment of alzheimer s disease
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US20070135406A1 (en) * 2003-12-05 2007-06-14 Olivier Bezencon Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives with a new side-chain
US20070093492A1 (en) 2004-03-09 2007-04-26 Weir-Torn Jiaang Pyrrolidine derivatives
US20060063930A1 (en) 2004-08-20 2006-03-23 Agoston Gregory E Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
AU2005294123C1 (en) 2004-10-07 2010-01-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CA2595986A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7-{4-[2-(2,6-dichlor0-4-methylphenoxy)-ethoxy]phenyl}-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene-6-carboxylic acid cyclopropyl-(2,3-dimethylbenzyl)amides as inhibitors of renin for the treatment of hypertension
JP2008528691A (ja) * 2005-02-02 2008-07-31 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としての１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン
WO2006123725A1 (ja) 2005-05-19 2006-11-23 Astellas Pharma Inc. ピロリジン誘導体またはその塩
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
WO2007117557A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
JP2010503682A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ビテ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
WO2008156817A2 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
EP2167609A1 (en) 2007-06-20 2010-03-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US7773441B2 (en) * 2008-06-18 2010-08-10 Micron Technology, Inc. Memory malfunction prediction system and method
JP2011525488A (ja) 2008-06-20 2011-09-22 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド レニン阻害剤およびその使用方法
CN102088850A (zh) 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090064582A (ko) 2009-06-19
TWI403510B (zh) 2013-08-01
RS52679B (sr) 2013-06-28
CA2663263A1 (en) 2008-03-27
AU2007297729A1 (en) 2008-03-27
HRP20130144T1 (en) 2013-03-31
US8198453B2 (en) 2012-06-12
PT2074108E (pt) 2013-03-07
JP2010503684A (ja) 2010-02-04
HK1129115A1 (en) 2009-11-20
ES2400009T7 (es) 2013-11-18
EP2074108B3 (en) 2013-06-26
PL2074108T3 (pl) 2013-05-31
WO2008036247A1 (en) 2008-03-27
CN101528723A (zh) 2009-09-09
EP2074108B1 (en) 2012-11-21
NZ575803A (en) 2011-11-25
US8580823B2 (en) 2013-11-12
CL2007002689A1 (es) 2008-04-18
PE20080843A1 (es) 2008-08-11
AR062797A1 (es) 2008-12-03
US20090312369A1 (en) 2009-12-17
HRP20130144T4 (hr) 2013-10-25
BRPI0718460A2 (pt) 2013-12-03
JP5331695B2 (ja) 2013-10-30
CN101528723B (zh) 2013-04-10
AU2007297729B2 (en) 2011-07-28
MX2009002740A (es) 2009-06-26
SI2074108T1 (sl) 2013-04-30
PL2074108T6 (pl) 2013-11-29
EP2074108A1 (en) 2009-07-01
DK2074108T3 (da) 2013-03-11
WO2008036247A8 (en) 2008-06-26
AU2007297729C1 (en) 2012-02-02
TW200829574A (en) 2008-07-16
EP2581366A1 (en) 2013-04-17
US20120225906A1 (en) 2012-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2400009T3 (es) Inhibidores de renina
EP2081927B1 (en) Piperidine derivatives as renin inhibitors
KR101379663B1 (ko) 아스파르트산 프로테아제 억제제
TW200825058A (en) Cysteine protease inhibitors
US20100160424A1 (en) Renin inhibitors
US20100317697A1 (en) Renin Inhibitors
US20110160300A1 (en) Renin Inhibitors and Methods of Use Thereof
AU2011244858A1 (en) Renin inhibitors
US20100144825A1 (en) Renin Inhibitors
HK1129115B (en) Renin inhibitors
WO2008156831A2 (en) Renin inhibitors